· December 2019: E. V. Blynskaya Сергей Валерьевич Тишков

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.
net/publication/339843421
Теоретические и практические основы лиофилизации лекарственных

препаратов
Book · December 2019
CITATIONS READS
0 1,689
3 authors, including:
E. V. Blynskaya Сергей Валерьевич Тишков

Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusova, Russia, Moscow
75 PUBLICATIONS 66 CITATIONS
30 PUBLICATIONS 19 CITATIONS
SEE PROFILE
SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Сергей Валерьевич Тишков on 11 March 2020.
The user has requested enhancement of the downloaded file.

Ê.Â. Àëåêñååâ
Å.Â. Áëûíñêàÿ
Ñ.Â. Òèøêîâ
ÒÅÎÐÅÒÈ×ÅÑÊÈÅ
È ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÎÑÍÎÂÛ
ËÈÎÔÈËÈÇÀÖÈÈ
ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÏÐÅÏÀÐÀÒÎÂ
К. В. Алексеев,
Е. В. Блынская,
С. В. Тишков
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И
ПРАКТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ
ЛИОФИЛИЗАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Монография
Москва
2019
УДК 61
ББК 5
А 47
Авторы:
Алексеев Константин Викторович, доктор фармацевтических наук, профессор, за-
меститель директора по инновационной деятельности ФГБНУ «НИИ фармакологии
имени В. В. Закусова»; заведующий кафедры фармации ЧОУ ВПО Московский ме-
дицинский университет «РЕАВИЗ».
Блынская Евгения Викторовна, доктор фармацевтических наук, заведующая лабора-
торией готовых лекарственных форм ФГБНУ «НИИ фармакологии имени
В. В. Закусова».
Тишков Сергей Валерьевич, научный сотрудник лаборатории готовых лекарственных
форм ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова».
Рецензенты:
А. И. Марахова, доктор фармацевтических наук, профессор института биохимииче-
ской технологии и нанотехнологии РУДН
К. С. Гузев, доктор фармацевтических наук, ведущий специалист отдела обеспече-
ния качества, уполномоченное лицо ЗАО «Ретиноиды»
Теоретические и практические основы лиофилизации лекарственных препаратов:

монография / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, С. В. Тишков – Москва: ООО «Типо-
графия «Миттель пресс», 2019 – 219 с.
ISBN 9785604269275
В монографии описаны способы математического моделирования процесса лиофи-

лизации, особенности этапов заморозки и первичной сублимации. Представлена
общая характеристика вспомогательных веществ, используемых в технологии лио-
филизированных лекарственных форм. Освещены вопросы современного производ-
ства лиофилизатов, изложены вопросы оптимизации и основные проблемы, возни-
кающие во время технологического процесса, пути их решения, выбора упаковки и
системы укупорки. Приведены примеры разработки состава оригинальных лиофили-
зированных лекарственных препаратов разработанных в ФГБНУ «НИИ фармаколо-
гии имени В. В. Закусова».
ISBN 9785604269275
Оглавление
Оглавление..........................................................................................2
Список сокращений ............................................................................6
Введение .............................................................................................7
Глава 1. Лиофилизация как технологический процесс ....................... 9

1.2 Лиофилизация. Особенности технологического процесса ...........12
1.3 Общее описание цикла лиофилизации ..........................................16
Глава 2. Теоретические основы процесса лиофилизации

лекарственных препаратов...................................................................19
2.1 Теоретические основы этапа замораживания ...............................19
2.2 Теоретическое обоснование введения дополнительного этапа
термоциклирования ...............................................................................22
2.3 Теоретические основы этапа первичной сушки (сублимации) ....24
2.4 Теоретические основы стадии вторичной сушки ..........................26
Глава 3. Математическое моделирование процесса лиофилизации

...........................................................................................................28
3.1 Математическое моделирование этапа замораживания.............28
3.2. Математическое моделирование этапа сублимации ..................38
3.3 Математическая модель процесса вторичной сушки (десорбции)
..................................................................................................................50
Глава 4. Первичная упаковка в технологии лиофилизации .............57

4.1 Флаконы.............................................................................................58
4.1.1 Влияние вида и конфигурации флаконов....................................58
4.1.3 Конфигурация поверхности контакта с пробкой.........................60
4.1.4 Остаточные напряжения стекла ...................................................61
4.2 Ампулы...............................................................................................61
4.3 Предварительно заполняемые шприцы и картриджи ..................62
4.3.1 Двухкамерные предварительно заполненные шприцы ............63
4.3.2 Процесс производства лекарственных препаратов с
двухкамерными предварительно заполненными шприцами............64
4.4 Укупорка и герметизация флаконов с лиофилизатами.................67
4.4.1 Особенности укупорки при лиофилизации ................................67
Оглавление 3
4.4.2 Материал резиновых пробок .......................................................70

4.4.3 Системы герметизации флаконов лиофилизатов.......................74
4.5 Особенности восстановления лиофилизатов в первичной
упаковке...................................................................................................75
Глава 5. Технологические факторы, влияющие на лиофилизацию и

дефекты, возникающие во время технологического процесса.......78
5.1 «Коллапс» структуры лиофилизата .................................................78
5.2 Обратное плавление ........................................................................81
5.3 Другие дефекты лиофилизатов .......................................................82
5.4 Факторы, влияющие на стабильность лиофилизата при хранении
..................................................................................................................85
Глава 6. Фармацевтическая разработка лиофилизированных

лекарственных форм .............................................................................88
6.1. Особенности фармацевтической разработки
лиофилизированных лекарственных форм..........................................89
6.2 Оптимизация производительности лиофилизации в
ограниченном «пространстве проектных параметров» .....................95
6.2 Выбор вспомогательных веществ в технологии лиофилизации 102
6.3 Особенности стерилизации лиофилизированных лекарственных
форм.......................................................................................................109
6.4 Подбор и применение восстанавливающего раствора ..............113
Глава 7. Фармацевтическая разработка лиофилизата ГК–2 для

приготовления раствора для внутривенных инъекций ..................115
7.1 Фармацевтическая субстанция ГК–2 .............................................115
7.2 Вспомогательные вещества для разработки составов
лиофилизированных лекарственных форм ГК–2...............................118
7.3 Разработка и обоснование лекарственной формы ГК–2.............119
7.4 Обоснование выбора состава лиофилизата ГК–2 для
приготовления раствора для внутривенных инъекций с
использованием функции обобщенной желательности Харрингтона
................................................................................................................120
7.5 Исследование физико–химических свойств составов
лиофилизатов ГК–2 ...............................................................................124
4 Оглавление
7.6 Использование математического моделирования при разработке

технологического процесса получения лиофилизата ГК–2 для
приготовления растворов для внутривенных инъекций...................128
7.6.1 Обоснование наиболее оптимальной конфигурации первичной
упаковки и выбор укупорки для получения лиофилизата ГК–2 для
приготовления раствора для внутривенных инъекций.....................128
7.6.2 Разработка и оптимизация стадии замораживания в технологии
получения лиофилизата для инъекционного введения ГК–2...........135
7.6.3 Разработка и оптимизация стадии десорбции в технологии
получения лиофилизата ГК–2 для приготовления растворов для
внутривенных инъекций ......................................................................142
7.7 Подбор восстанавливающего раствора при создании
лиофилизата ГК–2 для приготовления растворов для внутривенных
инъекций ...............................................................................................149
Глава 8. Другие примеры разработки лиофилизатов.................... 151

8.1 Разработка состава и технологии лиофилизата для приготовления
раствора для внутривенных инъекций «Ноопепт»............................151
8.2 Разработка состава и технологии лиофилизата РУ 1205 для
приготовления растворов для инъекций............................................153
8.3 Способы улучшения растворимости и модификации
высвобождения фармацевтических субстанций, используемые в
технологии лиофилизации...................................................................155
8.3.1 Липосомальные лиофилизированные лекарственные
препараты..............................................................................................155
8.3.2 Применение неводных растворителей и полимерных
сорастворителей ...................................................................................156
8.3.3 Лиофилизированные лекарственные формы
пролонгированного высвобождения на основе полимеров
полимолочной и полигликолевой кислоты........................................159
Глава 9. Лиофилизация в технологии глазных лекарственных форм

................................................................................................................164
9.1 Лиофилизаты для приготовления капель глазных ......................165
9.2 Офтальмологическая лиофилизированная система доставки ...168
Глава 10. Таблетки–лиофилизат ..................................................... 172

Оглавление 5
10.1 Теоретические аспекты создания лекарственной формы

таблетки–лиофилизата.........................................................................172
10.2 Вспомогательные вещества, использующиеся в технологии
получения таблеток–лиофилизатов....................................................176
10.4 Разработка состава и технологии таблеток–лиофилизатов ГК–2
................................................................................................................180
10.5 Особенности математического моделирования при разработке
таблеток–лиофилизатов ГК–2 ..............................................................190
Глава 11. Лиофилизированные лекарственные формы для

наружного применения ......................................................................198
11.1 Пластины лекарственные.............................................................198
11.2 Губки лекарственные....................................................................201
11.3 Ксерогели.......................................................................................203
Заключение...........................................................................................206
Список используемых источников.....................................................208
Список сокращений 6
Список сокращений
ВВ – вспомогательные вещества
ГЛФ – готовая лекарственная форма
ГП–β–ЦД – гидроксипропил–β–циклодекстрин
ГПМЦ – гидроксипропилметилцеллюлоза
ГПЦ – гидроксипропилцеллюлоза
ГФ – государственная фармакопея
ГЭЦ – гидроксиэтилцеллюлоза
ДПШ – двухкамерные предварительно заполняемые шприцевые сис-
темы
ДСК – дифференциальная сканирующая калориметрия
ККТ – критическая контрольная точка
КПК – критический параметр качества
КПП – критический параметр процесса
ЛП – лекарственный препарат
ЛС – лекарственное средство
ЛФ – лекарственная форма
ОДТ – ородиспергируемая таблетка
ОЛСД – офтальмологическая лекарственная система доставки
ПВС – поливиниловый спирт
РЭМ – растровая (сканирующая) электронная микроскопия
ТЛ – таблетки–лиофилизат
ТПС – твёрдый поверхностный слой
ФС – фармацевтическая субстанция
NGF – nerve grow factor (фактор роста нервов)
PLGA – полимолочная гликолевая кислота
Введение 7
Введение
Принципы лиофилизации остаются неизменными, с начала при-
менения данного технологического процесса, однако прогресс в об-
ласти фармацевтической технологии и изменения в нормативно-
правовой базе дают новый толчок к её развитию. Концепция процес-
са разработки и производства лиофилизатов в фармацевтической
технологии претерпела смещение парадигмы от эмпирических мето-
дов к подходу, основанному на первоначальном определении основ-
ных физико-химических свойств компонентов лекарственной формы,
с последующим более методичным подходом к разработке процесса
и мониторингу каждого этапа трансфера технологии. Внедрение об-
щего технического документа как составной части регистрационного
досье при разработке и регистрации ЛП заставляет искать новые ме-
тоды для создания процесса лиофилизации в ограниченном про-
странстве проектных параметров, например математического моде-
лирования и планирования.
Изучение фундаментальных физических законов обуславливаю-
щих технологию лиофилизации позволяет контролировать даже та-
кие стохастические процессы как образование кристаллов льда и
размеры пор лиофилизата. Применение методов математического
моделирования процессов замораживания, первичной сублимации,
этапа вторичной сушки представляет возможным спрогнозировать
длительность каждого этапа технологического процесса и оценить
факторы, влияющие на ФС. Понимание поведения ФС и ВВ при за-
мораживании раствора и дальнейшей сублимации даёт возможность
подобрать оптимальный состав ЛФ и скорректировать цикл лиофи-
лизации с минимальным количеством экспериментов.
Разработчикам и технологам на производстве на всех этапах раз-
работки и масштабирования технологического процесса необходимо
рассматривать риски возникновения различных проблем при непра-
вильном подборе режимов лиофилизации и пути предотвращения
производства продукта неудовлетворительного качества. При этом
выбор технологии лиофилизации, состава и температурных режимов
сублимации, основывается на физико–химических и технологиче-
ских свойствах ФС и особенностях применения ЛФ. Так, например,
при сублимации пептидных ФС, помимо целостности молекулы ФС,
следует уделять особенное значение их конформационной стабиль-
Введение 8
ности. В технологии лиофилизации продуктов биологического про-

исхождения, необходимо подбирать режим замораживания таким
образом, чтобы сохранить биологические мембраны в нативном со-
стоянии во время кристаллизации внутриклеточной жидкости. По
представленным причинам в данной монографии нашли своё отра-
жение как общие проблемы и методы лиофилизации, так и частные
случаи применения данного процесса в фармации.
Введение 9
Глава 1.
Лиофилизация как технологический
процесс
Исторический обзор
В научной среде лиофилизацию как метод разработали в XIX–ом
веке, поскольку в данный период времени особенно активно разви-
вались биологические исследования микроорганизмов. Однако жиз-
недеятельность образцов зачастую зависела от температуры из–за их
термолабильности, что ограничивало изучение многих микроорга-
низмов. Попытки усовершенствовать хранение этих биологических
образцов путём воздушной или контактной сушки часто оказывались
безуспешными, ввиду значительной потери вирулентности или ак-
тивности.
В это же время в сфере технологии происходило активное разви-
тие методов сжижения атмосферных газов и позже было предложено
средство для консервации биологических образцов путем заморажи-
вания их при низких температурах, однако в процессе хранения
клетки микроорганизмов по прежнему теряли активность. Первона-
чально считалось, что потеря вирулентности или активности орга-
низмов связана с чрезмерным переохлаждением при замораживании,
но позже выяснилось, что разрушению клеток микроорганизмов спо-
собствовал в основном процесс таяния кристаллов льда. Соответст-
венно требовался метод обработки теплочувствительных материалов
для длительного хранения образцов при температурах, близких по
значениям к окружающей среде.
В 1890 году немецкий анатом и гистолог Рихард Альтман (Altman)
смог получить высушенные ткани при давлении ниже атмосферного
и при температурах около –20 ˚C. К настоящему времени не извес-
тен характер проведённого процесса и конструкция его сушильного
аппарата, однако с его публикации (Die Elementarorganismen und ihre
Beziehungen zu den Lellen.) берёт начало период сохранения биологи-
ческих образцов путем сушки в условиях вакуума и при температуре
ниже 0 ˚C.
Успешное высушивание ткани Альтманом, по–видимому, не сра-
зу побудило других исследователей сохранять биологические клетки
и ткани в аналогичных условиях, потому что только в 1905 году Бе-
10 Глава 1. Лиофилизация как технологический процесс
недикт и Мэннинг (Benedict and Manning) сообщили о высыхании

животной ткани при давлениях менее 1 атм. Представленное давле-
ние создавалось с помощью химического насоса, который достигал
низкого давления в сушильном шкафу, путём вытеснения воздуха
системой с парами этилового эфира. После выпаривания этилового
эфира, систему герметизировали и его остаточные пары абсорбиро-
вали в отдельной емкости, содержащей концентрированную серную
кислоту. Снижение давления в системе определялось с помощью U–
образной трубки. Предполагается, что при построении калибровоч-
ной U–образной трубки использовалась ртуть.
Когда давление в камере уменьшалось, водяной пар из образца
также поглощался концентрированной серной кислотой, тем самым
уменьшая содержание влаги в образце. Несмотря на довольно изо-
бретательный дизайн, химический насос работал не достаточно эф-
фективно. Бенедикт и Мэннинг сообщали, что для снижения содер-
жания влаги в образце желатина до 20% по массе требовалось около
2 недель.
Несколько лет спустя исследователь Шаккелл (L.F. Shackell)
опубликовал статью под названием «Совершенный метод высушива-
ния». Аппарат, используемый Шакеллом, был похож на конструк-
цию Бенедикта и Мэннинга; однако потребность в этиловом эфире
для вытеснения воздуха в камере была устранена с помощью меха-
нического вакуумного насоса. Данное устройство помогло Шакеллу
достичь давления в системе менее 1 мм рт. ст. примерно за 2 мин
Аппарат Шаккелла все еще использовал концентрированную серную
кислоту в отдельном сосуде для предотвращения попадания водяно-
го пара в вакуумную насосную систему. Также представляет интерес
то, что сушильный аппарат, описанный Шаккеллом, имеет те же ос-
новные компоненты, что и сублимационные сушилки, которые в на-
стоящее время используются для производства лиофилизированных
продуктов: сушильная камера, камера конденсатора и вакуумная
система.
Но основной вклад Шакелла заключался в том, что он впервые
смог достичь стабилизации биологических образцов и предотвратить
химические реакции в течение значительного периода времени. Он
показал, что биологическая активность или химическая реактивность
таких образцов могут быть восстановлены путем добавления воды.
Эти результаты достигались только в том случае, если образец был
Глава 1. Лиофилизация как технологический процесс 11
заморожен, до помещения в систему сушки и если давление в су-

шильной системе уменьшалось до значений менее 1 мм рт.ст.
Эксперименты Шаккелла, с учетом характера его аппарата, пока-
зали выдающиеся результаты. Например, он высушил из заморожен-
ного состояния мозговую ткань у кролика, инфицированного бешен-
ством. Затем высушенную ткань мозга превратили в водный эмуль-
сионный раствор, который ввели здоровому кролику. Впоследствии у
кролика развились обычные симптомы бешенства, приведшие к ле-
тальному исходу. В еще одном эксперименте Шакелл заморозил
кровь собаки до начала свертывания, затем сублимировал её. Свер-
тывание наблюдалось только после восстановления водой получен-
ного лиофилизата. Хотя процесс, разработанный Шакеллом, не имел
официального назначения, позже, примерно в 1920 году, лиофилиза-
ция была названа в качестве основного процесса стабилизации тер-
молабильных материалов. Однако, несмотря на предоставление на-
учному сообществу новой методики стабилизации термолабильных
биологически активных веществ, проведённые Шакеллом экспери-
менты не проясняли задействованные механизмы процесса лиофили-
зации.
Спустя короткое время, после того, как Шакелл опубликовал свои
результаты, другие исследователи использовали новые технологии
лиофилизации для стабилизации термолабильных веществ. Напри-
мер, Хаммер (Hammer) показал, что Escherichia coli (E. Coli) можно
стабилизировать до 54 дней, если использовать лиофилизацию, но
при высушивании на воздухе, в температурных условиях окружаю-
щей среды, стабильность культуры длится только несколько дней.
Позднее, в патенте, выданном в 1934 году (патент США №979956),
описано сушильное оборудование, которое заменяет систему сушки
серной кислотой Шакелла на холодовую ловушку (конденсатор), ох-
лажденную сухим льдом. Примерно в то же время, Флосдорф
(Flosdorf) и Мадд (Mudd) использовали смесь метилцеллозольва и
сухого льда не только в качестве среды для охлаждения холодной
ловушки (конденсатора), но и для замораживания материала. В то
время как насосные системы, изученные этими исследователями, не
находили широкого признания, их результаты служили стимулом
для других. После многочисленных неудачных попыток разработать
эффективную насосную систему для большого количества водяного
пара, Струма (Struma) и Макгроу (McGraw) разработали сушильный
аппарат, в котором использовалась система с механическим охлаж-
дением, захватывающая водяной пар, прежде чем он мог войти в ва-

куумную насосную систему.
И только в 1939 году, примерно через 30 лет после первоначаль-
ного введения Шакелом процесса лиофилизации, Грейвс (Greaves)
опубликовал документ, описывающий использование механического
охлаждения в сушильном оборудовании. Он также предоставил пер-
вое научное понимание процесса сушки путем определения ключе-
вых рабочих параметров.
Научные обоснования и гипотезы процессов происходящих во
время лиофилизации получили особенное развития в связи с иссле-
дованиями, проведенными Рейем, Мериманом и другими в 1950–е и
1960–е годы. В дальнейшем и до сегодняшнего дня совершенствова-
ние технологии лиофилизации продолжалось, поскольку разработан-
ные специализированные программы и методы для контроля техно-
логических процессов, постоянно используются и разрабатываются
новые ВВ, позволяющие достигать требуемых физико–химические и
технологических свойств, а также стабилизировать ФС. Современ-
ные научные исследования ставят задачу получения лиофилизиро-
ванных ЛФ с большей долей контроля над всеми стадиями производ-
ства и автоматизацией этих процессов, в том числе с помощью ней-
ронных сетей и развитого математического аппарата моделирования
этапов лиофилизации [90].
Несмотря на давнюю историю, лиофилизация — это постоянно
совершенствующийся технологический процесс, изучение которого
представляет собой одну из наиболее востребованных задач фарма-
цевтической технологии [111, 40].
1.2 Лиофилизация.
Особенности технологического процесса
Происхождение термина лиофилизация обычно связывают с по-
ристой природой высушенного продукта «(от др.–греч. λύω — рас-
творяю и φιλέω — люблю)», и характерной для него быстрой реаб-
сорбции растворителя и восстановления вещества до его первона-
чального растворённого состояния.
В простейшей форме лиофилизация определяется как стабилизи-
рующий процесс, в котором вещество сначала замораживается, а за-
тем количество растворителя снижается сначала сублимацией (пер-
вичная сушка), а затем десорбцией (вторичная сушка) до значений,
которые больше не будут поддерживать биологического роста или

химических реакций. Хотя это определение уточняется в последую-
щих главах, ключевым термином в нём является то, что лиофилиза-
ция используется как стабилизирующий процесс.
Стабилизирующим считается процесс, кинетика которого в опре-
делённом веществе сильно изменена (снижена). Для примера, рас-
смотрим вакцину, которая сохраняет 90% ее эффективности в тече-
ние 2 дней при хранении при 4 ˚C. Если уменьшить влажность вак-
цины до уровня, когда кинетика химических процессов замедлится с
1 сек до 1 ч, то получившаяся вакцина будет стабильна почти 20 лет,
а не только 2 дня.
Таким образом, лиофилизат в герметичной упаковке может хра-
ниться длительное время, не изменяя своих свойств. В дальнейшем,
перед употреблением, в сухой продукт вводится растворитель (на-
пример, вода для инъекций), и происходит полное восстановление
исходных свойств веществ (рис. 1.1.). Растворитель должен быть
также специально подготовлен и иметь определённые свойства.
Рис. 1.1. Производство и применение лиофилизированных ЛП [97]
Лиофилизация применяется во многих сферах: пищевой промыш-

ленности, для приготовления биологических препаратов, в медицине
для получения препаратов сухой плазмы крови, многих тканей и др.,
а особое место лиофилизация занимает в фармации, как метод полу-

чения ГЛФ, так и полупродуктов. Лиофилизация в технологии про-
изводства ЛП может применяться во всех основных видах ЛФ: в
твёрдых лекарственных формах (как полупродукт в таблетках и кап-
сулах и в технологии таблеток–лиофилизатов, а также для производ-
ства губок лекарственных и т. д.), в мягких лекарственных формах
для производства ксерогелей, а также и в основном в технологии ЛП
для парентерального применения (рис. 1.2.).
Рис. 1.2. Классификация лиофилизированных лекарственных форм
В Российской государственной фармакопее XIV (ГФ XIV) имеет-

ся определение лиофилизата (в т. ч. «лиофилизированный порошок»)
для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных

форм – твёрдая дозированная лекарственная форма, полученная ме-
тодом лиофилизации, предназначенная для приготовления раствора
или суспензии для парентерального применения [11].
В Европейской фармакопее в разделе парентеральные препараты
говорится о том, что «лиофилизированные продукты для паренте-
рального применения считаются порошками для инъекций или инфу-
зий» [74].
В USP 41–NF 36 указано, что «Вещества для приготовления инъ-
екций – сухие твердые вещества, которые при добавлении подходя-
щего растворителя образуют растворы, отвечающие всем требовани-
ям растворов для инъекций» [113].
Согласно ОФС 1.4.1.0031.18 «Лиофилизаты» ГФ XIV: Лиофили-
заты – твердая лекарственная форма в виде порошка или пористой
массы, полученная лиофилизацией лекарственных средств жидкой
или мягкой консистенции.
Лиофилизаты могут содержать одно или несколько действующих
веществ с добавлением или без добавления вспомогательных ве-
ществ.
Лиофилизаты используют для получения других лекарственных
форм:
Лиофилизат для приготовления раствора и лиофилизат для при-
готовления спрея – лиофилизат, предназначенный для получения
раствора или спрея путем его растворения в соответствующем рас-
творителе;
Лиофилизат для приготовления суспензии и лиофилизат для при-
готовления эмульсии – лиофилизат, предназначенный для получения
суспензии или эмульсии путем его диспергирования в соответст-
вующем растворителе;
Лиофилизат для приготовления капель и лиофилизат для приго-
товления концентрата – лиофилизат, предназначенный для получе-
ния капель или концентрата путем его растворения или диспергиро-
вания в соответствующем растворителе.
Лиофилизаты могут быть использованы в качестве ФС при произ-
водстве лекарственных препаратов в других лекарственных формах.
Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс
удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки
(сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. пре-
вращения его в пар, минуя жидкую фазу.
По пути введения и способу применения ФС, полученные из лио-

филизатов, предназначенных для их приготовления, наиболее часто
используют для парентерального применения, но могут быть также
использованы для приема внутрь, наружного или местного примене-
ния. Для описания полученной ЛФ (восстановленной лекарственной
формы) используют термин «Лиофилизат для приготовления...» с
указанием наименования получаемой лекарственной формы и пути
ее введения (способа применения), например, «лиофилизат для при-
готовления раствора для инфузий», «лиофилизат для приготовления
суспензии для внутримышечного введения»; «лиофилизат для приго-
товления капель глазных» и др.
Лиофилизаты могут быть в виде порошка, аморфной пористой
массы, пористой массы, уплотненной в таблетку, или иметь иную
форму.
Лиофилизаты, как правило, являются дозированной лекарствен-
ной формой. Упаковка дозированных лиофилизатов может быть од-
нодозовой, многодозовой, или представлять собой комплект упаков-
ки, если лиофилизат выпущен совместно с растворителем [11].
1.3 Общее описание цикла лиофилизации

Лиофилизация – это многоступенчатая операция, в которой, каж-
дый этап процесса имеет свои критические точки. В настоящее время
подразделяют лиофилизацию на следующие стадии процесса:
Специальная подготовка обрабатываемого материала (твердый,
жидкий, пастообразный, эмульсионный), зачастую это приготовле-
ние раствора или суспензии с фильтрующей стерилизацией и соблю-
дением необходимых требований для сохранения активности ФС.
Стадия замораживания, во время которой материал переходит в
твёрдое состояние при низких температурах (рис. 1.3.). В течение
этого наиболее критического периода жидкости либо кристаллизу-
ются, либо концентрируются в аморфном состоянии, т. е. преобра-
зуются в стекловидное состояние. Вода образует сложную ледяную
сеть, но некоторая её часть встроена в стекловидные структуры или
остаётся более или менее прочно связанной с ФС и ВВ. Растворен-
ные вещества концентрируются и могут окончательно выкристалли-
зоваться. В то же время, объемное расширение системы в сочетании
с повышением осмотического давления, вызванным увеличением
концентрации межкристаллического раствора могут вызывать мощ-

ные механические напряжения действующие на ФС.
Стадия первичной сублимации или первичной сушки следует по-
сле замораживания материала и инициируется возникновением ва-
куума в камере, при постепенном нагреве замороженной матрицы в
объёме достаточном для сублимации льда (рис. 1.3.). В течение этого
периода необходимо установить правильный баланс между объёмом
подающегося тепла (теплопередачей) и сублимацией воды (массооб-
меном), чтобы во время сушки не происходило чрезмерного перегре-
ва замороженного материала и возникновения побочных, таких как
обратное плавление, вспучивание или разрушение (коллапс).
Рис. 1.3. Схематическое описание этапов процесса лиофилизации:

(А) – температурные кривые; (Б) – содержание воды в зависимости
от времени
Стадия десорбции или вторичная сушка начинается после субли-

мации льда и проходит при температуре выше нуля и более, низком
давлении для извлечения связанной влаги (рис. 1.3.). Особенность
данного этапа в том, что необходимо добиться определённых значе-
ний остаточной влажности лиофилизата, так как для каждой ФС су-
ществуют определённый интервал значений остаточной влажности

при которых она сохраняет стабильность.
После окончания лиофилизации происходит кондиционирование
и извлечения лиофилизата из оборудования. Во время этой операции
необходимо соблюдать особые условия для сохранения свойств лио-
филизатов, достигнутых на предыдущих этапах технологического
процесса. Для небольших партий флаконов часто используемой
практикой является укупорка в вакууме или нейтральном газе внутри
камеры. А крупные партии лиофилизатов во флаконах или ампулах
могут укупориваться в герметичной газовой камере или в изоляторе
с помощью дистанционного управления. В течение представленной
стадии вода, кислород, свет и загрязняющие вещества являются осо-
бенно важными угрозами и должны четко устанавливаться и контро-
лироваться.
Глава 2. Теоретические основы
процесса лиофилизации лекарственных
препаратов
Теоретической основой технологического процесса сублимацион-
ного высушивания является понимание принципов осуществления и
рациональный подход к совершенствованию каждого этапа (замора-
живание, первичная сублимация, вторичная сушка) лиофилизации в
отдельности, а также во взаимосвязи упомянутых стадий.
2.1 Теоретические основы
этапа замораживания
Стадия замораживания лиофилизации имеет первостепенное зна-
чение, поскольку она определяет морфологию и размеры кристаллов
ледяной фазы и физическое состояние ФС и ВВ, находящихся в про-
странстве между кристаллами льда.
Способ замораживания, а также введение дополнительной стадии
термоциклирования влияют на многие параметры процесса и качест-
во ГЛФ, включая скорость первичной и вторичной сушки, площадь
поверхности, кристаллизацию растворенных веществ, агрегацию или
денатурацию ФС, стабильность при хранении, восстановление и
меж– и внутрисерийную однородность.
Для жидкостей в стеклянных флаконах можно использовать раз-
личные методы замораживания, хотя некоторые из них не подходят
для полномасштабного производства стерильных фармацевтических
ЛП. Основные методы перечислены ниже в порядке увеличения ско-
рости охлаждения:
1. Медленное направленное замораживание: образование ледя-
ных кристаллов на дне флакона путем контакта с сухим льдом
и последующим медленным замораживанием на предваритель-
но охлажденной полке;
2. Вакуумная заморозка;
3. Заморозка флаконов на полке, при температуре замерзания до
температуры ниже «эвтектической»;
4. Заморозка флаконов в морозильной камере или на охлаждён-
ной полке лиофилизатора;
5. Заморозка погружением в охлажденную теплопередающую
жидкость (например, сухой лед в спирте);
20 Глава 2. Теоретические основы
процесса лиофилизации лекарственных препаратов
6. Заморозка с помощью распыления жидкого азота или продува-

ния охлаждённым воздухом с жидким азотом;
7. Замораживание погружением в жидкий азот;
Наиболее используемый метод из перечисленных – заморажива-
ние на полке лиофилизатора, поскольку данный метод позволяет из-
бежать, образование конденсата на полках во время загрузки флако-
нов и доступен для всех лиофилизаторов. Во время замораживания
происходят следующие события: первичное образование кристаллов
льда «зарождение кристаллов» и рост кристаллов, однако в это же
время в других частях флакона происходит вторичное образование
кристаллов льда, которое завершается относительно медленным об-
щим переходом раствора в твёрдое состояние, поскольку тепло кри-
сталлизации передается через уже затвердевший слой и дно флакона
на полку.
В разбавленных растворах, которые зачастую используются при
лиофилизации ЛС, лед может формироваться в процессе охлаждения
либо в виде четко определенного фронта, движущегося вверх в жид-
кости от охлаждённой полки, либо в виде отдельных зародышей ле-
дяных кристаллов, появляющихся одновременно во всей массе пере-
охлажденной жидкости. В первом случае, и особенно, когда скорость
охлаждения низкая, может происходить некоторая криоконцентра-
ция продукта, которая вызывает градиент растворенного вещества
снизу вверх, что приводит к увеличению концентрации твердого ве-
щества в верхнем слое. В результате, чаще всего возникает тонкая
пленка, на поверхности лиофилизата, что может создавать проблемы
на этапе восстановления и определенно препятствует переносу водя-
ного пара в ходе сублимации (рис. 2.1.).
Во втором случае, когда образование кристаллов льда начинается
одномоментно по всему пространству переохлаждённой жидкости,
структура замороженной массы становится более однородной, и это
может привести к получению более мелкопористого сухого лиофи-
лизата, однако образование кристаллов льда может происходить при
разных температурах и давать разные структуры льда среди обрабо-
танных флаконов. Поэтому целесообразно контролировать структуру
замороженного слоя для всех флаконов, особенно этап образования
кристаллов льда и сделать его одновременным для всей партии с ис-
пользованием акустических стимуляторов ультразвука.
Глава 2. Теоретические основы 21
Рис. 2.1. Сканирующая электронная микроскопия (А) – верхней по-

верхности лиофилизата (B) – внутренней средней части лиофилизата
Описанные выше два основных типа поведения при замерзании

можно обозначить как направленное «медленное» замораживание и
«быстрое» замораживание с переохлаждением всего раствора лио-
филизата. «Медленное» замораживание приводит к направленной
пластинчатой морфологии со связанными порами, а «быстрое» соз-
дает сферические кристаллы льда. Лиофилизаты при «медленном»
замораживании имеют более высокую удельную площадь поверхно-
сти и высокую скорость первичной сушки из–за связанной, непре-
рывной природы пор.
После процесса первичного и вторичного образования кристаллов
льда происходит рост кристаллов, охватывающий весь объем жидко-
сти, в случае одинаковой степени переохлаждения, потому что в
данном случае раствор имеет номинально одинаковую степень пере-
охлаждения. Тем не менее, только часть замерзшей воды кристалли-
зуется во время начального образования кристаллов льда, из–за экзо-
термического характера реакции, а переохлаждения недостаточно
для полного перехода в твёрдое состояние. При последующем охла-
ждении, концентрация раствора при замораживании продолжается до
тех пор, пока раствор не достигнет эвтектической температуры при
максимальной концентрации замораживания ВВ и ФС. В этот мо-
мент любое дальнейшее термодинамически предпочтительное кон-
центрирование раствора прекращается из–за высокой вязкости. Под-
вижность воды в этой фазе слишком мала, чтобы допустить даль-
нейшую миграцию воды на поверхность льда для кристаллизации.
Процесс замораживания может отрицательно повлиять на ФС в

результате непосредственно низкой температуры, ускорения реакций
разложения, кристаллизации продукта, денатурации или агрегации
продукта, сдвигов рН, разделения фаз и денатурации на границе кри-
сталлов льда [66].
Более подробно процесс замораживания будет рассматриваться в
разделе «4.1. Математическое моделирование этапа замораживания».
2.2 Теоретическое обоснование введения

дополнительного этапа термоциклирования
После завершения этапа замораживания, полученная структура
может быть дополнительно термически обработана в этапе термо-
циклирования или по–другому «отжига», чтобы привести к кристал-
лизации, полиморфных наполнителей, которые находятся в частично
аморфном состоянии (таких как маннит и глицин) и/или для увели-
чения размера кристаллов льда. Представленная дополнительная
стадия может значительно увеличить начальную скорость сублима-
ции и повысить однородность лиофилизата, а также улучшить его
внешний вид. Завершение кристаллизации полиморфных ВВ при за-
морозке может дополнительно увеличить стабильность ЛП за счет
снижения высвобождения влаги в результате перекристаллизации
остаточной аморфной или гидратированной формы во время хране-
ния. «Отжиг» представляет собой стадию выдержки при температуре
выше точки эвтектики и может проводиться во время начального ох-
лаждения или после полного замораживания, путём разогрева и по-
вторного охлаждения.
Механизм гомогенизации структуры льда основан на увеличении
количества свободной энергии системы при возрастании температу-
ры и напрямую связан с давлением пара кристаллов льда. Так для
кристаллов льда игольчатой формы (с малыми внутренними радиу-
сами кривизны) разница парциальных давлений в «сердцевине» и «на
концах кристалла» заставляют материал льда перетекать в корпус. И
структура с течением временного интервала становится, более сфе-
рической. Структуры с отрицательными внутренними радиусами,
например, вогнутая поверхность, на стыке двух соприкасающихся
сфер льда, будут иметь более низкое давление, чем окружение, что
приведет к потоку материала в эти области. Спекание и аккреция
(сферически симметричное проращивание) частиц льда с большой

площадью поверхности в единую структуру с более низкой площа-
дью поверхности являются проявлениями этого принципа. Области
кристаллов льда с меньшими радиусами будут плавиться преимуще-
ственно из–за их более высокой свободной энергии, потому что бо-
лее мелкие кристаллы льда имеют более высокое давление пара, чем
более крупные [66].
В некоторых случаях для достижения максимальной скорости
сублимации требуется только очень короткий период «отжига» это
связано с преимущественным плавлением мельчайших кристаллов
льда при начальном нагреве. Повторное охлаждение не приводит к
росту новых кристаллов, однако происходит рост кристаллов вокруг
оставшихся крупных кристаллов. (рис. 2.2.).
Рис. 2.2. Оптическая микроскопия кристаллов льда, полученных при –

40оС, (А) – без применения термоциклирования,
(Б) – с применением термоциклирования
Термоциклирование открывает отверстия на поверхности лиофи-

лизата, поскольку верхний слой, как было рассмотрено ранее, состо-
ит преимущественно из ВВ и ФС, а при увеличении температуры и
соответственно вязкости аморфной фазы происходит дренаж верхней
пленки в нижележащие соединения. Данный переход аморфной фазы
не только увеличивает скорость сушки, но также увеличивает ста-
бильность ФС.
После «отжига», температура полки изменяется на желаемую ра-
бочую температуру для первичной сушки, которая представляет со-
бой следующий этап [105].
Различные методы замораживания и «отжига» представляют со-

бой эффективные методы воздействия на характеристики лиофили-
зата и производительность технологического процесса, однако для
каждого компонентного состава требуются свои условия и темпера-
турные режимы.
2.3 Теоретические основы этапа первичной

сушки (сублимации)
Первичная сушка (первичная сублимация) представляет собой са-
мую дорогостоящую часть
процесса лиофилизации по
времени и потребляемой
энергии, так как во время
первичной сушки большая
часть воды удаляется из
продукта и одновременно
инициируется введение
вакуума в камере (рис.
2.3.).
Оптимизация цикла лио-
Рис. 2.3. Процесс сублимации льда филизации, как правило,
нацелена на минимизацию
времени сушки. Данный показатель регулируется двумя основ-ными
параметрами: тем-пературой полки и дав-лением в камере. Есть и
другие параметры, ко-торые не являются уп-равляемыми с точки
зрения процесса, но требуют пристального внимания, так как они
значительно влияют на основной процесс сушки: состав, высота
лиофилизата, конфигурация отверстий пробки, конфигурация флако-
нов находящихся на полке, ёмкость конденсатора, температура кон-
денсатора, расположение конденсатора, изменчивость температуры
внутри и вне полки. Наиболее эффективная сублимация может быть
достигнута при одновременном соблюдении следующих рекоменда-
ций приведённых ниже.
1. Установка и удерживание температуры полки в верхних пре-
делах стабильности системы и продукта.
2. Поддержание давления в границах эффективного массоперено-

са и сохранения температурного режима ниже точки эвтектики
лиофилизата.
Таким образом, заданная температура продукта должна быть ус-
тановлена на несколько градусов ниже эвтектической температуры.
Даже после достижения заданной температуры продукта, существует
несколько комбинаций температуры полки и давления в камере, при-
водящих к повышению эффективности данного этапа.
В настоящее время для оптимизации процесса считается рацио-
нальным увеличение значений давления в камере (например, на 0,1–
0,5 мбар) для значительного повышения теплопередачи к границе
сублимации, благодаря усилению газовой проводимости во время
конвекции. При этом температура нагревателей может быть сущест-
венно снижена, что предотвратит расплавление еще замороженного
ядра. Рекомендуемым является значение давления в камере, состав-
ляющее около 10–30% от давления пара льда при заданной темпера-
туре продукта (табл. 2.1.).
Таблица 2.1. Давление насыщенного пара льда при минусовых

температурах
Температура Давление пара (мм. рт. ст.)
(˚С) 0 –2 –4 –6 –8
0 4579 3880 3280 2765 2326
–10 1950 1632 1361 1132 939
–20 776 640 526 776 351
–30 286 232 187 151 121
–40 96,6 76,8 60,9 48,1 37,8
–50 29,6 23,0 17,8 13,8 10,6
–60 8,08 6,14 4,64 3,49 2,61
–70 1,94 1,43 1,05 0,77 0,56
В течение всего периода лиофилизации уровень вакуума является

главным ключом к регулированию теплопередачи и позволяет пре-
дотвратить нежелательные явления, связанные с перегреванием лио-
филизата. Так в случае нежелательного увеличения температуры
лиофилизата резкое повышения вакуума предотвращает увеличение
температуры эффективнее, чем охлаждение полок.
На завершающей стадии первичной сушки ведущим параметром
является подбор оптимальной скорости нагрева лиофилизата. При
низких показателях скорости нагрева и сублимации увеличиваются

энергозатраты данного этапа, при высоких – повышается вероят-
ность разрушения лиофилизата высокими значениями остаточной
влаги. Следовательно, для перехода к этапу вторичной сушки необ-
ходимо постепенное медленное повышение температуры, коррели-
рующее с изменением скорости испарения остаточной влаги [67,
108].
Рассмотренный выше главный этап процесса лиофильной сушки
позволяет понимать и алгоритмизировать особенности рецептуры и
технологии данного метода. Сложность и многофакторность физико–
химических взаимодействий компонентов и систем процесса субли-
мационной сушки обуславливают высокую частоту потенциальных
нежелательных явлений в ходе ее осуществления.
2.4 Теоретические основы стадии

вторичной сушки
Вторичная сушка (десорбция или по–другому досушивание), как
правило, осуществляется при температурных режимах, обеспечи-
вающих одновременное эффективное удаление влаги и сохранение
стабильности ФС. Выбор данного режима и продолжительность его
осуществления определяется ключевым параметром данного этапа –
остаточной влажностью лиофилизата.
Допустимый уровень остаточной влажности должен быть опреде-
лен, прежде всего, на основе данных стабильности лиофилизата.
Дальнейшую оптимизацию процесса рекомендуется осуществлять,
базируясь на обратной зависимости величины остаточной влажности
от температурных показателей и давления. Как правило, акцент де-
лается на температуру полки, поскольку принято считать, что ско-
рость удаления связанной воды для ЛС во время этапа вторичной
сушки, определяется температурными факторами. Вторичная сушка
обычно проводится при более высоком вакууме, когда температура
лиофилизата достигает температуры выше нуля. Некоторыми иссле-
дователями показано, что изотермическая десорбция осуществляется
наиболее интенсивно и позволяет снизить конечную остаточную
влажность при уровне давления около 10–2 мбар, однако более высо-
кие значения вакуума (10~3 мбар) не приводят к существенному
улучшению работы. Вторичная сушка считается завершенной, когда

остаточная влажность в продукте, достигает желаемого уровня. В
этот момент пробирки закрываются пробками внутри камеры, камера
аэрируется, и температура полки поддерживается на уровне около
4˚C до выгрузки флаконов [7].
Глава 3. Математическое моделирование
процесса лиофилизации
Разработка и получение стабильных лиофилизатов, соответст-
вующих всем заданным параметрам, довольно сложная задача, зани-
мающая много времени и требующая дорогостоящих экспериментов
для подбора режимов замораживания, сублимационного высушива-
ния. Однако для решения этих практических задач можно применить
математическое моделирование процессов замораживания и лиофи-
лизации.
Методы математического моделирования процессов лиофилиза-
ции дают возможность заранее просчитать и спрогнозировать про-
цессы, которые могут происходить с лиофилизатом во время замо-
розки, сублимации и во время этапа досушивания. Необходимые
данные для уравнений, возможно, получить благодаря таким мето-
дам исследований, как дифференциальная сканирующая калоримет-
рия (ДСК), термометрический анализ, а также другими способами в
совокупности со справочными данными. Всё это во много раз упро-
щает разработку технологии процессов лиофилизации, повышает
мобильность при переносе технологии с одних площадок на другие.
Так, при изменении условий лиофилизации математическое модели-
рование даёт возможность просчитать и математически обосновать
необходимые корректировки в режимах заморозки и сублимирова-
ния, чтобы получить продукт заданного качества.
3.1 Математическое моделирование этапа

замораживания
Для оптимизации процессов лиофилизации этап замораживания
имеет критическое значение, поскольку скорость последующей пер-
вичной сублимации тесно связана с морфологией ледяного кристалла
и соответствующими структурными параметрами, которые форми-
руются во время этапа замораживания. Таким образом, главной про-
блемой для процесса оптимизации этого этапа является управление
морфологией кристаллов льда (т.е. средними размерами ледяных
кристаллов, формой и частными размерами кристаллов, распределе-
нием и т. д.) [8].
Глава 3. Математическое моделирование процесса лиофилизации 29
Температурный профиль во время процесса замораживания схе-

матизирован на рис. 3.1. Сначала образец охлаждают путем сниже-
ния температуры с постоянной скоростью до некоторого уровня пе-
реохлаждения, при котором начинается зарождение кристаллов льда.
Однако во время данного процесса температура начинает быстро
увеличивается за счёт скрытой теплоты, генерируемой зарождением
кристаллов льда, пока не достигнет равновесия с температурой за-
Рис. 3.1. Схема температурного профиля во время этапа охлаждения и

замораживания
мерзания. После завершения образования новых кристаллов темпе-

ратура умеренно уменьшается из–за поглощения скрытой теплоты,
создаваемой ростом кристаллов льда до полного замораживания
льда, и продолжает уменьшаться до полного затвердевания крио
концентрированной фазы.
Для симулирования этих профилей температуры замерзания, ма-
тематическое моделирование может быть разделено на два этапа, а
именно этап охлаждения, а затем этап заморозки.
30 Глава 3. Математическое моделирование процесса лиофилизации
Этап охлаждения
Необходимо сымитировать этап охлаждения, чтобы получить ис-
ходное состояние температурного профиля на всём протяжении ос-
новной массы флакона для последующего этапа замораживания. На
этапе охлаждения от t = 0 до отмеченного времени начала кристалли-
зации, tn , моделируется при следующих условиях:
 t = 0: температура на всём протяжении флакона равномерна и
равна примерно 288,15 – 293,15 К (15 – 20˚C).
 t = 0–300 с: дно флакона в контакте с полкой лиофильной
сушки и поддерживается при постоянной температуре, рав-
ной 280,15–285,15 К или 7–12˚С.
 t = 300 с до tn: нижняя часть флакона охлаждается с опреде-
лённой скоростью охлаждения, например в 0,72 K/мин.
Основным уравнением для моделирования этапа охлаждения
служит уравнение теплопроводности (второй закон Фурье) которое
применяется для всего объема рецептуры:
𝜕𝑇
𝜌Ср−𝑙𝑖𝑞𝑢𝑖𝑑 = ∇(𝑘∇𝑇)
𝜕𝑡
(3.1)
где ρ – плотность, кг/м3;

Cp – теплоемкость, Дж/(кг∙K);
T – температура, K;
t – время, с;
k = теплопроводность, Вт∙(м/K).
Из–за довольно небольших температурных диапазонов, участ-
вующих в течение этого периода (диапазон ΔT между 25 и 50 K),
предполагается что плотность раствора и удельные значения тепло-
емкости постоянны на всем протяжении охлаждения раствора. Это
предположение также принято для моделирования этапа заморозки.
Этап заморозки
Во время этапа заморозки образование ледяных кристаллов начи-
нается в фиксированный момент времени tn, соответствующий тем-
пературе зарождения кристаллов льда (начала кристаллизации), Тn, и
впоследствии рост ледяных кристаллов развивается умеренно. Ко-
нечно, невозможно предсказать температуру начала кристаллизации,
и поэтому она не рассматривается как фиксированный параметр в

модели. Однако в некоторых исследованиях данная проблема реша-
ется использованием ультразвукового устройства, фиксирующего
температуру начала кристаллизации кристалла льда. Модель пред-
ставляет собой сочетание двух основных исследований: модели рос-
та кристаллов льда в однородно переохлажденной жидкости и моде-
ли равномерного роста кристалла льда, независимого от переохлаж-
𝑣𝑝
𝑘𝑖 = дения. Эти два основных направления роста кристаллов льда необ-
𝑠�𝑇𝑓 −𝑇 𝑜 �
ходимо соединить и представить температуру начала кристаллизации
ключевым параметром, который фиксирует соответствующие темпе-
ратурные градиенты и темпы роста ледяных кристаллов. Моделиро-
вание замерзания основано на уравнении теплопроводности, упоми-
наемом ниже с двумя значениями, такими как тепло, вырабатывае-
мое из скрытой теплоты начала кристаллизации льда, Qn, и тепло,
вырабатываемое из скрытой теплоты роста кристаллов льда, Qc.
𝜕𝑇
𝜌С𝑝−𝑎𝑝𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡 = ∇(𝑘∇𝑇) + 𝑄𝑛 + 𝑄𝑐
𝜕𝑡 (3.2)
Предполагается, что скорость начала кристаллизации льда про-

порциональна степени переохлаждения Тf – Т*, так что значение Qn
может быть выражено следующим образом
𝑄𝑛 = ∆𝐻𝑓 𝑘𝑖 �𝑇𝑓 − 𝑇 ∗ � (3.3)
где ΔHf – cкрытая теплота кристаллизации, Дж/кг;

T* – температура в переохлажденной жидкости, K;
Тf – температура фронта замораживания.
Это значение становится равным нулю, как только переохлаждён-
ная вода полностью кристаллизуется.
Постоянная скорость начала кристаллизации ki [кг/(м3·с·K)] мо-
жет оцениваться по скорости продвижения фронта замерзания
(м/с), а именно:
𝑣𝑝
𝑘𝑖 =
𝑠�𝑇𝑓 −𝑇 𝑜 �
(3.4)
где T˚ представляет собой однородную температуру переохлаж-
дения, К; s - толщина зоны переохлаждения, м.
Расчетное значение ki предполагается постоянным в течение всего

этапа замораживания, (Тf – Т˚) – это среднее значение степени пере-
охлаждения в представленной системе, которая получена из темпера-
туры самопроизвольного начала кристаллизации.
Кроме того, значение, Qc, соответствует скрытой теплоте, выде-
ляющейся при кристаллизации льда, выражено классическим урав-
нением:
𝜕
𝑄𝑐 = ∆𝐻𝑓 (𝑝𝑋𝑖𝑐𝑒 )
𝜕𝑡 (3.5)
где X ice – ледяная фракция.

Как показано на рис. 3.2., в период роста кристаллов льда, образец
может быть разделен на три зоны, соответствующие трём различным
физическим состояниям, а именно: ледяной зоны (Ср–ice), пористой
(смешанной) зоны (Cp–mushy) и зоны находящейся в жидком состоянии
(Cp–liquid).
Рис. 3.2. Модель физических состояний модельного состава в образце.

Tf – температура фронта замораживания; ΔT– разница температур; Y –
расстояние от дна флакона к верхней границе замороженного раствора
Пористая зона представляет собой суспензию льда в переохлаж-
дённом растворе (ледяная фракция, Xice) и обусловливается разницей
температур (ΔT) между фронтом замерзания и жидкой зоной. ΔT
подходящий параметр, значение которого определяется из экспери-

ментальных данных.
Более того, предполагая, что скорость роста ледяного кристалла
полностью контролировалась передачей тепла, и что ледяная фрак-
ция, Xice, коррелирует линейно с температурой в области фазового
перехода, выражение этого значения может быть записано следую-
щим образом:
𝜕 𝜕𝑋𝑖𝑐𝑒 𝜕𝑇 ∆𝑋𝑖𝑐𝑒 𝜕𝑇
∆𝐻𝑓 (𝑝𝑋𝑖𝑐𝑒 ) = −∆𝐻𝑓 𝑝 = −∆𝐻𝑓 𝑝
𝜕𝑡 𝜕𝑇 𝜕𝑡 ∆𝑇 𝜕𝑡 (3.6)
Затем эти значения необходимо собрать в одно уравнение путем

использования значения кажущейся теплоемкости Cp–apparent , опреде-
ляющейся следующим образом [93].
𝐶𝑝−𝑙𝑖𝑞𝑢𝑖𝑑 : 𝑇 > 𝑇𝑓 + ∆𝑇
𝐶𝑝−𝑙𝑖𝑞𝑢𝑖𝑑 +𝐶𝑝−𝑖𝑐𝑒 ∆𝐻𝑓
𝑝𝐶𝑝−𝑎𝑝𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡 = � + ∆𝑋𝑖𝑐𝑒 : 𝑇𝑓 ≤ 𝑇 ≤ 𝑇𝑓 + ∆𝑇
2 ∆𝑇
𝐶𝑝−𝑖𝑐𝑒 : 𝑇 < 𝑇𝑓
(3.7)
Изменения кажущейся теплопроводности и значения объемной

плотности представлены в зависимости от температуры линейным
законом по всей области между жидкостью и твердой зоной [116].
Условия на границах фаз

Как показано на рис. 3.3., на границе образца можно принять сле-
дующие условия (условия рассчитаны для примера, они могут
изменяться в каждом частном случае):
 Температура окружающей среды, Tambient = 280 K.
 Конвективный теплообмен между воздухом и стеклом флакона,
h1 = 11 Вт/(м2 ·K).
 Конвективный теплообмен между воздухом и верхней жидкой
зоной, h2 = 6 Вт/(м2·К).
Эти значения коэффициента теплопередачи, выражающие непре-
рывность теплового потока на границе стенки образца, введены в
следующие уравнения:
𝜕𝑇
−𝑘 = ℎ(𝑇 − 𝑇𝑎𝑚𝑏𝑖𝑒𝑛𝑡 )
𝜕𝑡 (3.8)
где h – конвективный коэффициент теплопередачи, Вт/(м2·K).
Рис. 3.3. Схема геометрии образца; h – конвективный коэффициент

теплопередачи
Оценка размеров ледяных кристаллов
На основе анализа литературы и типа морфологии ледовых фаз,
можно принять следующий тип отношения для интерпретации дан-
ных ледовой морфологии:
𝐿∗ = 𝑎𝑅−0,5 𝐺 −0,5 (3.9)
где L* – средний размер кристаллов льда, м;

a – эмпирическая константа, которая выводится по эксперимен-
тальным данным, м·с/K;
R – скорость замерзания, м/с;
G – температурный градиент в замороженной зоне (K/м).
Значения R оцениваются по температурным профилям в разных
местах (каждый 1 мм) от дна пробирки. Для каждой позиции (li) вре-
мя (ti) коррелирует с проходящим фронтом замерзания в котором оп-
ределена равновесная температуры замерзания (Тf).
Значения G измеряются по температурным профилям для каждого

выбранного времени (tі), соответствующие слоям, для которых зна-
чения температуры более низкие, чем Tf, давая непосредственно ве-
личину градиента температуры G.
Эти вычисляемые данные являются средними значениями, полу-
ченными путем усреднения частных размеров ледяных кристаллов в
основной массе образца. Кроме того, оцениваются размеры распре-
деления ледяных кристаллов в зависимости от местоположения. В
целом можно отметить, что размеры ледяных кристаллов имеют тен-
денцию к увеличению в зависимости от высоты флакона, за исклю-
чением верхнего слоя флакона, где размеры ледяных кристаллов ста-
новятся меньше. Эта зависимость наиболее выражена в составах, в
которых зарождение кристаллов льда совершается при более высо-
ких температурах, соответствующих более низкой степени переох-
лаждения. Более того, такое поведение подтверждается микрофото-
графиями морфологии кристаллов льда, и доказывается различными
исследованиями по первичной сублимации в технологии лиофилиза-
ции. Можно заключить, что эти изображения поддерживают и под-
тверждают данные моделирования, как указано в эскизе на рис.3.4.
Рис. 3.4. Схематичное изображение кристаллов льда

Оценка проницаемости сублимационного слоя
Как показано в предыдущих разделах, возможно, оценить средние
размеры ледяного кристалла как функцию температур начала кри-
сталлизации. Чтобы интерпретировать зависимость скорости субли-
мации от морфологии кристаллов льда, проводится оценка прони-

цаемости массопереноса воды через массу высушенного слоя как
последний этап моделирования процесса заморозки. Для этого про-
цесса принимается условие, что повышение температуры начала кри-
сталлизации увеличит проницаемость сублимированных материалов
массообмену водяным паром и способствует ускорению скорости
этапа первичной сублимации во время лиофилизации. Проницае-
мость водяного пара, отмеченная как К, определяется следующим
уравнением:
𝐾𝑀𝑤
𝑚
�= 𝑔𝑟𝑎𝑑𝑃
𝑅𝑔 𝑇 (3.10)
где Mw – молекулярный массы воды, кг/кмоль;

Rg – идеальная газовая постоянная, Дж/ (кмоль·K);
P – общее давление, Па.
В связи с этим экспериментальные значения K приблизительно
оцениваются по экспериментальной величине скорости первичной
сушки, , за соответствующий период сублимации на толщину вы-
сохшего слоя, edry, по следующему соотношению:
𝑒𝑑𝑟𝑦 𝑅𝑔 𝑇𝑠
𝐾𝑒𝑥𝑝 = 𝑚
�
𝑃𝑠 −𝑃𝑐 𝑀𝑤 (3.11)
где Ps – общее давление сублимационного фронта, Па;

Pс – общее давление камеры, Па.
Кроме того, высушенная зона проницаемости K, может теорети-
чески оцениваться по средним значениям ледяного кристалла, исходя
из предположения, что сухая структура лиофилизата представляет
собой пучок трубчатых капилляров (диаметром ). В этом случае,
оценивают значение числа Кнудсена (Kn), затем следуя молекуляр-
ной теории диффузии в системе Кнудсена, высчитывают проницае-
мость высушенного слоя К, по следующим уравнениям [80]:
𝜀
𝐾𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙 = 𝐷𝑘 Ω (3.12)
𝜏
где Dk – кнудсеновский коэффициент молекулярной диффузии,

м2/с;
ε – пористость высушенного слоя;

τ – фактор кривизны (извилистости);
Ω – общий расход потока;
диффузия Кнудсена выражается:
1 8𝑅𝑔 𝑇𝑠
𝐷𝑘 = � 𝑑̅𝑝
3 𝜋𝑀 𝑤
(3.13)
и коэффициент суммарного вклада потока Ω, равен:
1
Ω=
1+𝑑�𝑝 ⁄𝜆
(3.14)
где λ – средняя свободной траектории и задаётся:
(3.15)
где kB – постоянная Больцмана, Дж/K;

dm – диаметр молекулы воды, м.
Для этих расчетов предполагается, что имеющиеся размеры ледя-
ных кристаллов соответствует диаметру пор ( ) Форм–фактор
это эмпирическая константа, которая определяется на основе экспе-
риментальных данных. Также из этих вычислений можно наблюдать
отношения между значениями K и температурой начала кристалли-
зации льда для каждого набора данных.
Кроме того, существуют данные, которые подтверждают адекват-
ность этой модели по оценке морфологических параметров ледяного
кристалла и, следовательно, по оценке проницаемости для водяного
пара через высушенный слой во время этапа сублимации лиофилиза-
та внутри флаконов [98, 99].
3.2. Математическое моделирование этапа

сублимации
Самым продолжительным, сложным и имеющим наибольшее ко-
личество критических значений является этап первичной сублима-
ции. Поэтому особое внимание следует уделить математическому
моделированию процесса сублимации, так как это позволяет деталь-
но рассчитать все параметры лиофилизации еще до эксперименталь-
ного цикла.
Математические модели могут быть использованы для оптимиза-
ции цикла лиофилизации, а также в качестве инструментов техноло-
гического мониторинга (с применением датчиков на основе моде-
лей). Модели для процессов первичной сублимации в технологии
лиофилизации разрабатывались первоначально как многомерные
уравнения.
Многомерные модели для лиофилизации во флаконах довольно
сложны, и их решение оказалось весьма трудоемким и не подходя-
щим для приложения в реальном времени. По этим причинам была
разработана новая одно-
мерная нестационарная
модель состояния, в ко-
торую введен правиль-
ный всеобъемлющий п-
ереходный баланс энер-
гии, чтобы описать пе-
редачу тепла через стек-
ло флакона.
Подробная одномерная
модель
Модель разработана
на основе ранее опубли-
кованных работ, касаю-
Рис. 3.5. Схема геометрии флакона с по-
мощью мерной системы координат и без-
щихся многомерного мо-
размерной системы координат после осе- делирования сублима-
вой иммобилизации движущейся границы ции при типичном цикле
раздела фаз лиофилизации в усло-
виях радиальных тепло-
вых градиентов, обычно небольших, даже когда излучение от окру-

жающей среды берётся в расчёт, а также очень ограничено межфаз-
ное искривление. Это согласуется с результатами, полученными в
серии экспериментов, когда температура в нижней центральной час-
ти флакона была равна температуре нижнего края в пределах неоп-
ределенности измерений температуры (±0,5 ˚C). Конечно, многомер-
ная модель для лиофилизации во флаконах является сложной и имеет
очень трудоемкое численное решение. К тому же, в последующих
работах упущены радиальные градиенты, которые приняли сосредо-
точенный подход параметров вдоль радиальной координаты флако-
на. Позже были предложены различные мономерные модели, но ни
одна из них не включала ни теплообмена с окружающей средой из–за
теплового излучения, ни теплопередачи через боковую стенку. Одна-
ко, новая мономерная модель, описанная в этом разделе, вводит пол-
ный энергетический баланс, описывая передачу тепла через стекло
флакона, в присутствии излучения из камеры лиофилизации. Схема
флакона представлена на рис. 3.5. Перемещающаяся граница раздела
фаз, обозначаемая H(t), считается плоской. Начало оси z задаётся на
крышке флакона. В энергетическом балансе значение температур в
верхней секции усреднено, и соответствующее сопротивление теп-
лопередаче должно использоваться для продукта в радиальном на-
правлении. Однако рассчитывать данный эффект довольно трудоём-
ко, но учитывая, что радиальные градиенты очень ограничены, энер-
гетический баланс высушенного слоя можно заменить температурой
(T) на оси с, с незначительной ошибкой.
Это позволит основывать модель температур на оси и на наруж-
ной поверхности флакона, для того, чтобы просчитать полное ради-
альное сопротивление, передаче тепла, используя «линейный закон»
для значений температуры между стеклом и продуктом на границе
раздела фаз, как в сухом, так и в замороженном слое.
Массовый баланс в высушенном слое

Ниже представлено уравнение для водяного пара «w», текущего
непрерывно через высушенный слой:
(3.16)
где t – время, с; pw – давление водяного пара, Па; TI – температура

высушенного слоя, К; R – константа идеального газа, Дж/кмоль∙К; εP
– пористость высушенного слоя; Mw – молекулярная масса водяного
пара, кг/кмоль; Nw – поток массы водяного пара, кг/м2∙с; z – осевая
координата, м; psw – массовая концентрация сорбируемой воды с 0 <
z < H(t), где H(t) – положение раздела фаз между высушенными и
замороженными слоями (см. рис. 3.5.), плотность газа выражена с
использованием закона об идеальном газе (так как процесс осущест-
вляется при очень низком давлении).
Аналогичный баланс может быть записан для инертного компо-
нента с индексом «in», где, конечно, нет процессов адсорб-
ции/десорбции:
𝜕 𝑃𝑖𝑛 𝑅 𝜕𝑁𝑖𝑛
� � = −� �
𝜕𝑡 𝑇𝐼 𝜀𝑝 𝑀𝑖𝑛 𝜕𝑧
(3.17)
где 0 < z < h(t).
Выражения для потоков материала изнутри через поры высушен-
ного слоя задаются следующими уравнениями, согласно модели газа
с взвешенными частицами [60, 72]:
𝑀𝑤
𝑁𝑤 = − (𝑘𝑎 ∇𝑝𝑤 + 𝑘𝑏 𝑝𝑤 ∇𝑝)
𝑅𝑇𝐼
(3.18)
𝑀𝑖𝑛
𝑁𝑖𝑛 = − (𝑘𝑐 ∇𝑝𝑖𝑛 + 𝑘𝑏 𝑝𝑖𝑛 ∇𝑝)
𝑅𝑇𝐼 (3.19)
Где
−1
1−𝑦𝑤 �1−�𝑀𝑤 ⁄𝑀𝑖𝑛 � 1
𝑘𝑎 = � + �
𝐷𝑤,𝑖𝑛 𝐾𝑤 ,
𝐾𝑖𝑛 𝑘 𝑀𝑤
𝑘 𝑏 = 𝑘𝑎 + , 𝑘𝑐 = 𝑘𝑎 � ,
𝐷𝑤,𝑖𝑛 𝑣 𝑀𝑖𝑛
𝑅𝑇 𝑅𝑇 𝜀𝑃
𝐾𝑤 = 𝑐1 � , 𝐾𝑖𝑛 = 𝑐1 � , 𝐷𝑤,𝑖𝑛 = 𝛿𝑤,𝑖𝑛
𝑀𝑤 𝑀𝑖𝑛 𝜏𝑃
(3.20)
где N – поток массы, кг/м2∙с; M – молекулярная масса, кг/кмоль,

ka, kb, kc – коэффициенты диффузии; K – кнудсеновская диффузия,
м2/с; C1 – постоянная, зависящая только от структуры пористой сре-
ды и обозначающая проницаемость относительного потока Кнудсе-
на, м; Dw,in – эффективный коэффициент бинарной диффузии, м2/с;
δw,in – свободный коэффициент бинарной диффузии, м2/с; τP – коэф-
фициент извитости.
Скорость адсорбции/десорбции воды на границе раздела фаз меж-
ду поверхностными порами и газовой фазой, можно описать сле-
дующим уравнением:
𝜕𝑝𝑠𝑤 ∗ ∗ )
= 𝑘𝑠𝑤,1 𝑝𝑤 (𝑝𝑠𝑤 − 𝑝𝑠𝑤 ) − 𝑘𝑠𝑤,2 (𝑝𝑠𝑤 − 𝑝𝑠𝑤
𝜕𝑡 (3.21)
где представляет собой массовую концентрацию сорбируе-

мой воды, чтобы водяной пар находился в равновесии в порах на
границе раздела фаз. Значения ksw,1 и ksw,2, соответственно, описыва-
ют адсорбцию и механизмы десорбции. Если десорбция преобладает,
т.е. для , затем уравнение
(3.6) можно упростить с учетом только скорости десорбции. Другие
законы, описывающие механизм десорбции были предложены Ляпи-
сом и Брутини (Liapis and Bruttini) [83].
При времени t = 0 высушенный слой отсутствует, а парциальное
давление воды, , и инертного газа, , обнаруживаются в камере
лиофильной сушки. Для времени t > 0 перемещение границы фаз
присутствует в осевом положении по z = H(t), где функция
представляет термодинамическое равновесие между замерзшей во-
дой и паром; в последнем случае Ti – температура движущегося
фронта. Пока отступает граница раздела фаз во время сублимации,
она оставляет пористый слой с начальной концентрацией связанной
воды . Начальные и граничные условия для уравнений равнове-
сия математически выражены с помощью следующих выражений:
0
t = 0, z = 0, 𝑝𝑤 = 𝑝𝑤 (3.22)
t = 0, z = 0, (3.23)
t > 0, z = 0, 𝑝𝑤 = 𝑝𝑤,0 (3.24)
t > 0, z = 0, 𝑝𝑖𝑛 = 𝑝𝑖𝑛,0 (3.25)
t > 0, z = H(t), 𝑝𝑤 = 𝑝𝑤 (𝑇𝑖 ) (3.26)
𝜕𝑃𝑖𝑛
t > 0, z = H(t), �𝑧=𝐻(𝑡) = 0 (3.27)
𝜕𝑍
0
t > 0, z = H(t), 𝑝𝑠𝑤 |𝑧 = 𝐻(𝑡) = 𝑝𝑠𝑤 (3.28)
Энергетический баланс в высушенном слое

Энергетический баланс в высушенном слое учитывает пористость
продукта и газ, протекающий через него, как псевдо гомогенную си-
стему. Таким образом, используют эффективные свойства, учитывая
вклад двух различных фаз:
𝜕𝑇𝐼 𝑘𝐼,𝑒 𝜕 2 𝑇𝐼 ℎ𝐼,𝑖𝑛𝑡 2

=� � 2 −� � �𝑇𝐼 − 𝑇𝐼,𝑔𝑙 � −
𝜕𝑡 𝑝𝐼,𝑒 𝑐𝑝,𝐼,𝑒 𝜕𝑧 𝑝𝐼,𝑒 𝐶𝑝,𝐼,𝑒 𝑅𝑔𝑙,𝑖𝑛𝑡
𝑐𝑝,𝑔 𝜕 ∆𝐻𝑤 𝜕𝑝𝑠𝑤
� � (𝑇𝐼 𝑁𝑡𝑜𝑡 ) + � �
𝑝𝐼,𝑒 𝑐𝑝,𝐼,𝑒 𝜕𝑧 𝑝𝐼,𝑒 𝑐𝑝,𝐼,𝑒 𝜕𝑡
(3.29)
с 0 < z < H(t), где общая масса потока Ntot дается как сумма потока
пара NW и инертного потока Nin; k – теплопроводность, Дж/м∙с∙К. Те-
пло сопротивления переносу в радиальном направлении может быть
отнесено к теплопроводности флакона и продукта в объединённом
уравнении, пренебрегая кривизной стенки флакона:
1 𝑑 𝑅𝑔𝑙,𝑖𝑛𝑡
= +
ℎ𝐼,𝑖𝑛𝑡 𝜆𝑔𝑙 𝑘𝐼,𝑒
(3.30)
где h – коэффициент теплопередачи, Дж/м2∙с∙К;

d – толщина стекла флакона, м;
λgl – теплопроводность стекла флакона, К/Дж∙с∙;
Rgl – радиус флакона, м.
Как обсуждалось выше, для учёта всех сопротивлений продукта и

стенки флакона, необходимо принимать в расчет возможную усадку
продукта, которая создаст дополнительное сопротивление. По мере
того как температура на оси и на внешней стенке, которые исполь-
зуются для расчета вклада излучения, появляются в предыдущих
уравнениях, дополнительные сопротивления могут быть вставлены в
уравнение. (3.30), как предложили некоторые исследователи.
Начальные условия и условия на границе для уравнения (3.29):
t = 0, z = 0, TI = T0 (3.31)
𝜕𝑇𝐼
t >0, z = 0, −𝑘𝐼,𝑒 � = 𝜎𝐹�𝑇𝑠4ℎ𝑒𝑙𝑓 − 𝑇𝐼4|𝑧=0 � (3.32)
𝜕𝑍 𝑧=0
t>0, z = H(t), 𝑇𝐼|𝑧=0 = 𝑇𝑖 (3.33)
где F – формфактор (функция определяющая амплитуду рассеян-

ных лучей) для теплообмена излучением;
σ – постоянная Больцмана, Вт/м2∙К4.
Граничное условие (3.32) описывает теплообмен излучения на
верхней высушенной поверхности. Если резиновая пробка, которая
служит относительно плохим проводником тепла, помещается в про-
бирку, то высохший слой можно считать практически изолирован-
ным в верхней части. В соответствии с этим предположением, усло-
вие (3.32) станет .
Энергетический баланс в замороженном слое

Теплопроводность в замерзшей массе и накопление тепла, так же
как и теплообмен со стороны флакона, рассматриваются в уравнении
энергетического баланса для замороженного продукта:
𝜕𝑇𝐼𝐼 𝑘𝐼𝐼 𝜕2 𝑇𝐼𝐼 ℎ𝐼𝐼,𝑖𝑛𝑡 2

=� � −� � �𝑇𝐼𝐼 − 𝑇𝐼𝐼,𝑔𝑙 �
𝜕𝑡 𝑝𝐼𝐼 𝑐𝑝,𝐼𝐼 𝜕𝑧 2 𝑝𝐼𝐼 𝑐𝑝,𝐼𝐼 𝑅𝑔𝑙,𝑖𝑛𝑡 (3.34)
с H(t) < z < L. Аналогично отношению (3.30), внутреннего тепла

коэффициенту передачи hII, int задаются значения:
(3.35)
Заключения, сделанные для уравнения (3.30) справедливы и в

данном случае; относительно влияния усушки, оно может быть уме-
стно в случае чистого льда, но для замороженного раствора должно
быть незначительно. Начальные и граничные условия для уравнения
(3.34):
t = 0, 0< z <L, TII = T0 (3.36)

t > 0, z = H(t), 𝑇𝐼𝐼|𝑧=𝐻(𝑡) = 𝑇𝑖 (3.37)
(3.38)
(3.39)
где Kv – общий коэффициент теплопередачи, Дж/м2∙с∙К;

dB – толщина дна флакона стеклянного, м.
Можно рассмотреть два разных случая:
1) если ампулы расположены непосредственно на полке, в состоя-
нии (3.38) соприкосновения полки с флаконом коэффициент тепло-
передачи Kv можно рассчитать как сопротивление стекла на дне фла-
кона в сочетании с внешним сопротивлением теплопередаче 1/hV, что
может быть обозначено как сумма вкладов конвективного и излуче-
ния [86, 91, 104]:
1⁄2
𝑘𝛼 Λ0 𝑝�273.15⁄𝑇𝑔 � 𝜎�𝑇𝑠2ℎ𝑒𝑙𝑓 +𝑇𝑔2𝑙 ��𝑇𝑠ℎ𝑒𝑙𝑓 +𝑇𝑔𝑙 �
ℎ𝑣 = 1⁄2 +
𝑘+𝑙𝛼 Λ0 𝑝�273.15⁄𝑇𝑔 � 1+��𝑒𝑠ℎ𝑒𝑙𝑓 +1��𝑒𝑠ℎ𝑒𝑙𝑓 �+��𝑒𝑔𝑙 +1��𝑒𝑔𝑙 �
(3.40)
где – это свободная молекулярная теплопроводность газа при

273,15 K, Tg равно среднему значению температуры между нижней
поверхностью флакона и поверхностью полки, Тgl – это температура
нижней поверхности флакона, α коэффициент размещения с учетом
эффективности передачи энергии между молекулами газа и эффек-

тивной поверхностью стекла и полки, и k – средняя теплопровод-
ность газа в температурном интервале Tshelf–Tgl.
В уравнении (3.40) прямое проведение от полки к стеклу в точках
контакта не учитываются. Если этим вкладом нельзя пренебречь, ко-
эффициент тепла hdc должен быть добавлен к hV.
2) если пробирки помещаются в лоток, который затем выгружает-
ся на полку, это дополнительное сопротивление должно быть рас-
смотрено в уравнении (3.39). Уравнение (3.40) будет использовано
для коэффициента теплопередачи флакона/подноса, заменяя Ttray на
Tshelf.
Массо– и теплоперенос на
сублимационной границе раздела фаз
Скорость продвижения сублимационной границы фаз vz, связана
со скоростью сублимации и может быть определена через матери-
альный баланс прохождения пара через границу раздела фаз [119,
104]:
𝑁𝑤|𝑧=𝐻 𝑆 = −𝑝𝐼𝐼 𝑣𝑧 𝑆 + 𝑝𝐼,𝑒 𝑣𝑧 𝑆 (3.41)
Уравнение (3.41) указывает, что разница между скоростью исчез-

новения массы замороженного слоя и скоростью образования массы
высушенного слоя равно скорости потока пара на границе раздела
фаз. Если скорость передвижения границы раздела фаз выражается
как , динамический рост границы раздела фаз во время
сублимации можно записать как
𝑑𝐻 1
=− 𝑁𝑤 |𝑧 = 𝐻
𝑑𝑡 𝑝𝐼𝐼 −𝑝𝐼,𝑒
(3.42)
при z = H(t) и начальном условии h = 0, когда t = 0.

Тепловые балансы в замороженном продукте и в пористом слое
соединяются в движущемся фронте границы раздела фаз уравнени-
ем, которое дает изменение энтальпии через представленную грани-
цу:
где Сp – удельная теплоемкость.

При разработке уравнения (3.43) учитывалось влияние разных
факторов: физическое тепло водяного пара, покидающего границу
раздела фаз, и скрытое тепло, связанное с изменением проводимости
фазы в слоях I и II и изменениями в теплоемкости продукта из–за
конвертации, части замороженной массы до высушенной. Получено
объединяющее уравнение (3.41) – (3.43) с окончательной формой
энергетического баланса при движении границы фаз:
(3.44)
где z=H(t) и ;
и .
Энергетический баланс во флаконе

Теплообмен во флаконе моделируется с учетом условий накопле-
ния и проводимости. Передача тепла излучением от окружающей
среды камеры, и внутренний теплообмен с продуктом учитывается в
разработке уравнений баланса. Для части флакона находящегося в
контакте с высушенным продуктом мы получаем:
при 0 < z < h(t), в то время как часть флакона контактирует с за-
мороженным слоем уравнение теплового баланса достигается отно-
шением:
при H(t) < z < L. Для

флаконов, расположен–
ных в центре полки
предполагается, что они
полностью окружены
соседними флаконами
(см. рис. 3.6.), поэтому
хорошо защищены от
теплообмена с окру-
жающей средой. В этом
случае значениями теп-
лового излучения в
уравнениях (3.45) и
Рис. 3.6. Схема расположения флаконов. (3.46) можно пре-
Термопары, вставленные во флаконы, от- небречь, что приводит к
мечены черным цветом. Пунктирными
кругами обозначены флаконы, находящие- совершенно изолиро-
ся на границе ванной системе отдале-
нной от бортика камеры.
И наоборот, значения, моделирующие излучение, должны быть при-
няты во внимание, имитируя флаконы, находящиеся на краю полки,
которые не экранируются соседними флаконами.
В начале фазы высушивания предполагается, что продукт нахо-
дится в тепловом равновесии, т. е. при такой же начальной темпера-
туре T0. В верхней и в нижней части флакона граничные условия
аналогичны условиям, заданным для достижения энергетического
баланса в замороженном слое. В соответствии с движущейся грани-
цей раздела фаз z = h (t), температура в боковой стенке флакона и его
первая производная вводится как непрерывная функция от z. На-
чальные и граничные условия могут быть записаны:
t = 0, 0< z <L, TI,gl = TII,gl=T0 (3.47)

𝜕𝑇𝐼,𝑔𝑙
t > 0, z = 0, 𝜆𝑔𝑙 �𝑧=0 = 𝜎𝐹�𝑇𝑠4ℎ𝑒𝑙𝑓 − 𝑇𝐼4,𝑔𝑙|𝑧=0 � (3.48)
𝜕𝑧
t>0, z = H(t), 𝑇𝐼𝐼|𝑧=𝐻(𝑡) = 𝑇𝐼𝐼,𝑔𝑙|𝑧=𝐻(𝑡) (3.49)
𝜕𝑇𝐼,𝑔𝑙 𝜕𝑇𝐼𝐼,𝑔𝑙
t > 0, z = H(t), � = �𝑧=𝐻(𝑡) (3.50)
𝜕𝑧 𝑧=𝐻(𝑡) 𝜕𝑧
𝜕𝑇𝐼𝐼,𝑔𝑙
t > 0, z = L, 𝜆𝑔𝑙 �𝑧=𝐿 = 𝐾𝑣 �𝑇𝑠ℎ𝑒𝑙𝑓 − 𝑇𝐼𝐼,𝑔𝑙|𝑧=𝐿 � (3.51)
𝜕𝑧
Расчеты результирующего уравнения

Уравнения модели определяют проблему движущейся границы,
также известную как проблема Стефана. Решение результирующей
системы уравнений будет подразумевать использование пространст-
венной сетки, развивающейся во времени, поскольку положение суб-
лимационной границы раздела фаз не фиксировано. Чтобы преодо-
леть эту проблему, можно использовать математический метод, со-
стоящий в осевой иммобилизации подвижной межфазной границы.
После процедуры, предложенной Шиханом и Ляписом (Sheehan and
Liapis) (1998), иммобилизация может быть выполнена путем введе-
ния двух осевых переменных, ξI, ξII ϵ [0, 1], получая таким образом
фиксированную во времени пространственную сетку:
𝑧
𝜉𝐼 = , 0 < 𝑧 < 𝐻(𝑡) (3.52)
𝐻(𝑡)
𝑧−𝐻(𝑡)
𝜉 𝐼𝐼 = , 𝐻(𝑡) < 𝑧 < 𝐿
𝐿−𝐻(𝑡) (3.53)
где L – общая толщина продукта, м.

Для решения задачи каждая функция (z, t), а именно температуры,
давления и т. д. и его производные преобразуются соответственно к
изменению координат по уравнениям (3.52) и (3.53).
Численное решение задачи может быть выполнено, дискретизируя
пространственные области системы, и преобразуя, таким образом,
систему PDE в систему ODE. Ортогональный метод коллокаций был

использован для вычисления решения в узлах дискретизированной
области: неизвестное решение дифференциального уравнения рас-
ширяется как глобальный интерполятор, такой как тригонометриче-
ская или полиномиальная функция:
𝑛+1
𝑓(𝑥) ≅ ∑𝑗=0 𝑓�𝑥𝑗 �𝑙𝑗 (𝑥)
(3.54)
где x0 и xn + 1 – точки, где граничные условия определены, {xj} на-

бор из n различных интерполяционных узлов и lj – лагранжевы ин-
терполяционные многочлены степени n удовлетворяющие условию:
𝑙𝑗 (𝑥𝑖 ) = 𝛿𝑖𝑗
(3.55)
и, следовательно, определяются
𝑥−𝑥𝑖
𝑙𝑗 (𝑥) = ∏𝑛𝑖=1,𝑖≠𝑗
𝑥𝑗 −𝑥𝑖
(3.56)
Наилучшим выбором для интерполяции узлов являются корни ор-

тогональных многочленов, такие как многочлены Якоби, Лагерра и
Эрмита [76]. Для конечной области, как и в случае переменных для
нашей задачи, подходящий выбор – многочлены Якоби (A > –
1, B > – 1). После предыдущих соображений, пространственная об-
ласть описывается координатами (3.37) и (3.38),они дискретизирова-
ны следующим образом:
 Домен I (0 < ξI < ): NI осевые узлы, , заданные корнем

.
 Домен II (0 < ξII < ): NII осевые узлы, , заданные корнем

.
Найдено, что ряд узлов NI = NII = 8, что дает независимые сетки,

тогда как выбор параметров (a, b) выполнены в соответствии с гео-
метрическими соображениями. Что касается временной интеграции
дискретизированной системы ODE, были использованы формулы
многоэтапного метода, основанного на обратном дифференцирова-
нии.
Сравнение моделей с экспериментальными результатами, полу-
ченными с помощью серии циклов лиофилизации проведены в
Laboratoire d’Automatique et de Ge´nie des Proce´de´s (LAGEP), CPE
Lyon (France) в пилотном блоке Usifroid, результаты подтверждают
математические уравнения, обоснования и допущения, используемые
при выведении представленных моделей.
Математическое моделирование этапа первичной сушки процесса
лиофилизации имеет основополагающее значение для оптимизации и
теоретического расчёта основных параметров, в частности рассмот-
рена одномерная модель нестационарного состояния. Подробная мо-
дель более точно подходит для предсказания динамики фазы процес-
са первичной сушки, позволяет исследовать условия эксплуатации, а
именно температуры полки и давления в камере, чтобы свести к ми-
нимуму продолжительность первичного этапа сублимации [10, 101,
116].
3.3 Математическая модель процесса

вторичной сушки (десорбции)
Долгое время оптимизация вторичной сушки проводилась исклю-
чительно эмпирическим путём с использованием большого количе-
ства экспериментов по подбору различных температурных режимов
и изменением других параметров. Однако применение математиче-
ского моделирования стадии десорбции позволило сократить коли-
чество экспериментов и с помощью табличных значений и предвари-
тельно полученных данных рассчитать скорость десорбции, коэффи-
циенты теплопередачи и другие значения, необходимые для оптими-
зации процесса досушивания.
Среди множества описанных и представленных методов матема-
тического моделирования, можно выделить метод Майересси [75], в
котором простое нелинейное уравнение основано на подходящей
конструкции эксперимента и позволяет прогнозировать конечную
влажность в зависимости от параметров процесса (температуры и

продолжительности сушки) для конкретного продукта с определен-
ной концентрацией раствора ЛФ. Несмотря на то, что этот тип стати-
стического моделирования может оказаться полезным для определе-
ния рабочих условий для желаемого конечного уровня влажности,
метод требует огромного количества экспериментов, результаты за-
висят от продукта, и невозможно экстраполировать данные за преде-
лами проверенных значений. Поэтому в данной статье предлагается
упрощённая математическая модель для описания влияния рабочих
переменных на состояние продукта, то есть на температуру и оста-
точную влагу.
Простую смешанную модель можно использовать для описания
прогрессии температуры лиофилизата и количества остаточной влаги
в зависимости от длительности вторичной сушки. В такой модели
радиальные и осевые градиенты температуры и концентрации счи-
таются пренебрежимо малыми и, таким образом, энергетический ба-
ланс для лиофилизата, содержащегося во флаконе, определяется сле-
𝑑𝑇𝑝
𝜌𝑝 𝑐𝑝,𝑝 𝑉𝑝 = 𝐾𝑣 𝐴𝑣 �𝑇𝑓𝑙𝑢𝑖𝑑 − 𝑇𝑝 � + 𝑉𝑝 𝜌𝑝 𝑟𝑑 ∆𝐻𝑑𝑒𝑠
𝑑𝑡 (3.57)
где Tfluid – температура жидкости, которая циркулирует на полках

морозильной камеры, – кажущаяся плотность продукта, кг/м3,
– объем лиофилизата, м3, – удельная теплоемкость продукта,
Дж/кг·K, – тепло десорбции, Дж/кг, – площадь поперечно-
2
го сечения флакона, м , – температура продукта, K, – общий
коэффициент теплопередачи, Вт/K·м2, – скорость десорбции во-
ды, кг(вода)/кг(сухой лиофилизат) с, а баланс массы просто определяется сле-
𝑑𝐶𝑠
= −𝑟𝑑
𝑑𝑡 (3.58)
где rd – скорость десорбции воды на единицу массы, cs – остаточ-

ная влажность, кг(воды)/кг(сухой лиофилизат).
Модельные уравнения могут быть решены в случае, если извест-
ны два основных параметра, которые определяются с помощью не-
скольких экспериментов, также необходимы некоторые физико–

химические параметры, а именно:
1. Общий коэффициент теплопередачи от нагревающейся полки
до лиофилизата в контейнере (Kv);
2. Кинетические параметры, используемые для моделирования
зависимости скорости десорбции воды от концентрации оста-
точной влаги и температуры продукта.
Параметр Kv является эффективным коэффициентом теплопере-
дачи, учитывающим все механизмы теплопередачи в лиофилизат, а
именно:
1. Проводимость в точках контакта между полкой (или лотком,
если он используется для загрузки флаконов в морозильную
камеру) и флаконом;
2. Проводимость в газе, содержащемся в зазоре между дном
флакона и полкой (или лотком);
3. Излучение с полки и стен камеры (в случае, если флакон раз-
мещен по краям полки, перед стенками камеры);
4. Проводимость тепла через металлический каркас, который
иногда используется для загрузки флаконов на полки.
Величина Kv зависит от давления в камере и может быть описана
следующим уравнением:
𝐶2 𝑃𝑐
𝐾𝑣 = 𝐶1 +
1+𝐶3 𝑃𝑐 (3.59)
где – параметр, использованный в уравнении (3), Вт/K·м2, –

2
параметр, использованный в уравнении (3), Вт/K·м Па, – пара-
метр, использованный в уравнении (3), 1/Па, – давление в камере,
Па,
Коэффициенты C1, C2 и C3 зависят от системы сушки флаконов и
от положения флакона на полке.
Кинетика удаления воды (из аморфного твердого вещества) зави-
сит от:
1. Молекулярной диффузии воды в стеклянном твердом теле из-
нутри частицы к поверхности;
2. Испарения на поверхности лиофилизата;
3. Переноса водяного пара через пористый высушенный слой
лиофилизата;
4. Переноса водяного пара из свободного пространства во флако-

не в конденсатор.
Поскольку структура и пористость высушенного лиофилизата не
ограничивают скорость вторичной сушки, предполагается, что ос-
новным значением для определения скорости обладает десорбция
воды из твердого вещества.
Ранее были предложены различные уравнения для моделирования
зависимости rd от остаточной влаги, считая, что скорость десорбции
пропорциональна либо остаточной влаге:
𝑟𝑑 = 𝑎𝑘𝑑 𝐶𝑠 (3.60)
либо к разнице между остаточной влажностью и равновесным

значением остаточной влажности:
𝑟𝑑 = 𝑎𝑘𝑑 �𝐶𝑠 − 𝐶𝑠,𝑒𝑞 �

(3.61)
где а – удельная поверхность высушенного продукта, м2/кг (сухой

лиофилизат), – кинетическая константа скорости десорбции, 1/кг (сухой
2
лиофилизат) с·м , – массовая доля сорбированной воды в твердом
теле, которая находилась бы в локальном равновесии с парциальным
давлением воды в сушильной камере, кг(воды)/кг(сухой лиофилизат), cs – ос-
таточная влажность, кг(воды)/кг(сухой лиофилизат) .
Уравнение (3.60) использовалось в настоящей работе, поскольку
оно намного проще (не требует знания значений Cs, eq), и в связи с
тем, что ранее было продемонстрировано адекватное описание про-
цесса [96]. В любом случае применимость такой гипотезы может
быть легко протестирована с помощью нескольких экспериментов, а
другую модель можно использовать для учета зависимости скорости
десорбции от остаточной влаги вместо уравнения (3.60).
Кинетическая константа kd зависит от температуры продукта в
соответствии с уравнением Аррениуса:
𝐸𝑎,𝑑
𝑘𝑑 = 𝑘𝑑,0 𝑒𝑥𝑝 �− �
𝑅𝑇𝑝 (3.62)
где – энергия активации реакции десорбции, Дж/моль, R –

идеальная газовая постоянная, Дж/К·моль, – температура продук-
та, K
Влияние давления в камере на кинетику сушки согласно преды-
дущим работам (см. [85]) считается пренебрежимо малым, в диапа-
зоне 0–20 Па, поскольку более высокие значения давления в камере
могут значительно уменьшать поток пара через пористую структуру,
ограничивая скорость сушки.
Методы, используемые для определения Kv и некоторых других
теоретических значений:
 Гравиметрический тест: партия флаконов, наполненных водой
(или раствором, содержащим ФС), замораживается, а затем суб-
лимируется в течение временного интервала (Δt), тем самым вы-
зывая потерю массы (Δm), которая должна измеряют в каждом
флаконе с использованием аналитического баланса. Также необ-
ходимо измерить температуру льда на дне флакона (ТB), а коэф-
фициент Kv рассчитывается с помощью следующего уравнения:
(3.63)
где – общий коэффициент теплопередачи, Вт/K·м, – сред-

нее значение потока сублимации растворителя, кг/м·с, – теплота
сублимации, Дж/кг(вода), t – время, с, – температура продукта в
нижней части флакона, K, m – масса, кг .
Тест повышения давления (PRT) можно использовать для опреде-

ления Kv; клапан в канале между сушильной камерой и конденсато-
ром закрывается на несколько секунд, и извлекаются различные па-
раметры (например, Kv), которые ищут наилучшее соответствие ме-
жду вычисленным и измеренным значения повышения давления.
Хотя другие методы дают «среднее» или эффективное значение
Kv для всех флаконов партии, гравиметрический тест позволяет учи-
тывать неравномерность партии. Испытание должно проводиться
при том же значении давления в камере, при котором используется в
фазе вторичной сушки; в случае изменения давления в камере во
время вторичной сушки, также изменяются параметры, входящие в
уравнение (3.59), и, таким образом, требуются, по меньшей мере, три

различных испытания, каждое из которых выполняется при другом
значении давления в камере, для нахождения наилучшего соответст-
вия между измеренными и рассчитанными значениями Kv.
Для измерений кинетической константы реакции десорбции ис-
пользовался датчик давления, установленный в лиофильной сушке
[63]. Измерение скорости десорбции основано на кривой повышения
давления во время исследования – тест повышения давления (PRT):
𝑀𝑤 𝑉𝑐 𝑑𝑃𝑐
�
𝑅𝑇𝑐 𝑑𝑡 𝑡=𝑡
0,𝑃𝑅𝑇
𝑟𝑑,𝑃𝑅𝑇 = 100 ∗
𝑚𝑑𝑟𝑖𝑒𝑑 (3.64)
где, – скорость десорбции воды, измеренная с помощью

испытания на повышение давления, кг(воды)/кг (высушеного лиофилизата)·с,
– молярная масса растворителя, кг·моль/л, – свободный объем
камеры, м3, – температура пара в сушильной камере, К, –
масса высушенного продукта, кг.
Расчёт допустимых значений температуры

в зависимости от влажности лиофилизата
Оптимизация вторичной сушки определяется как набор рабочих
условий (температура нагревательной жидкости и продолжитель-
ность вторичной сушки), которая позволяет получить целевое значе-
ние остаточной влаги в лиофилизате с учетом максимальной темпе-
ратуры, допускаемой лиофилизатом. Это требует знания того, как
изменяется эвтектическая температура в зависимости от остаточного
содержания влаги в продукте. В случае растворов с аморфными ком-
понентами в составе можно использовать упрощенную версию урав-
нения Гордона–Тейлора, предложенную Хэнкоком и Зографи [65]:
𝐶𝑠 𝑇𝑔,𝑤 +𝐾(1−𝐶𝑠 )𝑇𝑔,𝑠

𝑇𝑔 =
𝐶𝑠 +𝐾(1−𝐶𝑠 ) (3.65)
где – остаточная влажность, кг(воды)/кг(высушенного лиофилизата), –

температура стеклования, K, – температура стеклования смеси,
K, – температура стеклования льда, K, K – эмпирический коэф-

фицент.
Также для оптимизации этапа досушивания должны использо-
ваться следующие условия для расчета модели и оптимизации стадии
вторичной сушки:
1. Выбор вектора интересующих значений Tfluid, где Tfluid–i – i –
значение температуры жидкости.
2. Расчет максимально допустимого значения температуры про-
дукта в зависимости от остаточного содержания влаги (с ис-
пользованием уравнения (3.65)).
3. Выбор значения Cs, 0.
4. Расчет эволюции Tp и Cs с использованием модели процесса
для i - значения температуры жидкости Tfluid,i.
5. Определение времени (tdl), необходимого для получения целе-
вого значения остаточной влаги (Cst), когда Tfluid = Tfluid,i.
6. Значения (tdi, Tfluid,i) должны подбираться таким образом, чтобы
температура лиофилизата оставалась ниже предельного значе-
ния на протяжении всего этапа сушки.
7. Повторение шагов (4) – (5) для всех значений Tfluid > i, пред-
ставляющих интерес.
8. Повторение шагов (4) – (7) при разных значениях Cs, 0, по-
скольку эта переменная, поскольку она может быть неодинако-
вой для разных флаконов в партии (этот вопрос будет обсуж-
даться в следующих разделах) [84].
Глава 5. Технологические факторы, влияющие на лиофилизацию 57
и дефекты, возникающие во время технологического процесса
Глава 4. Первичная упаковка

в технологии лиофилизации
Флаконы и ампулы, безусловно, являются важным компонентами
системы упаковки лиофилизации. На первый взгляд, функция флако-
нов и ампул состоит в том, чтобы обеспечить сосуд для лиофилизи-
руемого раствора и поверхность, которая взаимодействует с резино-
вой пробкой для образования эффективного уплотнения. Однако
первичная упаковка играет гораздо более важную роль в процессе
лиофилизации. Цель представленной главы – продемонстрировать и
описать влияние флаконов, ампул, пробок и других систем первич-
ной упаковки на процесс лиофилизации и возможные последствия
для качества и стабильности лиофилизата и ФС.
Несмотря на то, что некоторые флаконы, используемые для лио-
филизации, изготавливаются из формованного пластика и многие
полимеры являются перспективными для парентеральных ЛФ, по-
давляющее большинство флаконов для лиофилизации производят из
силиконоксидного стекла. Поскольку с точки зрения теплопроводно-
сти стекло обладает более высоким, чем полимер коэффициентом
теплопроводности, а значит, более эффективно происходят процессы
лиофилизации:
 стекло ~ 1,05 Вт/м·К
 полимер ~ 0,2 Вт/м·К
Влияние растворения и
выщелачивания стекла на лиофилизацию
Факторами, оказывающими одно из самых существенных влияний
на процесс лиофилизации, является растворение, и выщелачивание
стекла, происходящее перед процессами замораживания и сублима-
ции. Растворимость стекла увеличивается при более высоких значе-
ниях рН. Хотя стекло практически не растворяется в воде, молекулы
воды реагируют со стеклянной поверхностью следующим образом:
=Si–O–Si= + H2О => =Si–OH + HO–Si= (4.1)
Стекло также растворяется в некоторых органических соединени-

ях, особенно с веществами, которые образуют комплексы, содержа-
щие гидроксигруппы (ОН). Подобные молекулы обычно встречаются
58 Глава 4. Первичная упаковка в технологии лиофилизации
в лиофилизированных составах с цитратами, глюконатами и тартра-

тами, и некоторыми сахарами. В дальнейшем подобные комплексы,
скорее всего, будут включены в промежуточный слой между кри-
сталлами льда вместе с затвердевающим составом рецептуры. А на-
личие данных соединений в промежуточном слое может влиять на
термические свойства композиции. Для предотвращения или ограни-
чения смешивания подобных комплексов с лиофилизируемым соста-
вом существует несколько технологических решений, таких как ис-
пользование флаконов с силиконовым покрытием внутренней по-
верхности флакона или удаление первоначального поверхностного
слоя флакона до операции наполнения. Поскольку использование
флаконов с силиконовым покрытием негативно сказывается на теп-
лопередающих свойствах флакона и ведёт к удорожанию себестои-
мости ЛП, в основном производят удаление поверхностного слоя
флакона.
В то время как растворение приводит к удалению стекла с по-
верхности, выщелачивание представляет собой процесс ионного об-
мена, в котором ионы гидрония (H3O+) заменяют щелочные ионы,
такие как Na+ и K+ в структуре стекла. Когда вода реагирует со стек-
лянной поверхностью, как представлено в уравнении (4.1), первой
реакцией является выщелачивание ионов с поверхности. Поскольку
эти ионы заменяются ионами H3O+, результат состоит в том, что вода
будет становиться более щелочной и это приведёт к дальнейшему
растворению поверхностного слоя стекла.
4.1 Флаконы
Первичная упаковка влияет не только на процесс сублимации, но
также на эффективность окончательного обжимного уплотнения ре-
зиновой пробки для обеспечения адекватной защиты от окружающей
среды. Далее рассматриваются эффекты физических свойств двух
типов стеклянных флаконов и ампул на процесс лиофилизации и на
качество конечного продукта.
4.1.1 Влияние вида и конфигурации флаконов

Флаконы, используемые при приготовлении лиофилизатов, изго-
тавливаются двумя различными способами: литьевого формования и
формования из дрота.
Глава 4. Первичная упаковка в технологии лиофилизации 59
Иллюстрации формованного флакона и флакона из дрота демон-

стрируются на рис. 4.1. Исследование каждого флакона показывает,
что основание обычно вогнуто относительно поверхности. Процент
площади поперечного сечения, находящегося в непосредственном
контакте с поверхностью полки обычно составляет от 2% до 5%.
Представленная небольшая область контакта, в зависимости от дав-
ления в камере, обеспечивает отведение тепла при охлаждении и за-
мораживании растворов, а также теплопередачу энергии во время
процесса сублимации (первичной сушки) и десорбции лиофилизата
(вторичной сушки). Изменение значения процента площади попе-
речного сечения среди флаконов определяет характер распределения
частот для коэффициента скорости теплопередачи.
Рис. 4.1. Формованные и флаконы из дрота, используемые в производ-

стве лиофилизатов
Стремление увеличить скорость теплообмена за счет увеличения

площади поверхности контакта с полкой может вызвать дополни-
тельные риски. Поскольку стекло представляет собой переохлажден-
ную жидкость, увеличение площади контакта может привести к не-
однородности частотного распределения коэффициентов теплообме-
на (C0) и увеличению количества «дефектных» лиофилизатов. Час-
тичный «коллапс» в лиофилизатах образуется в результате использо-
вания флаконов, имеющих низкое значение C0 или небольшую пло-
щадь контакта; больший по размерам «коллапс» лиофилизированной
структуры происходит из–за использования флаконов с высокой

площадью контакта с поверхностью полки и высоким значением C0.
Формованные флаконы обычно предпочтительнее, чем флаконы
из дрота для изделий объемом > 50 мл. Для удобства транспортиров-
ки (уменьшения трения) данной первичной упаковки, нижняя по-
верхность флаконов такого типа включает в себя выступы, сформи-
рованные вдоль периметра контакта. Хотя такие формованные дета-
ли могут уменьшить трение между флаконом и поверхностью, они
также могут уменьшить область прямой теплопередачи и C0 флако-
нов (эффекты уменьшения C0 были описаны ранее в этом пункте).
4.1.3 Конфигурация поверхности контакта

с пробкой
Существует заметное различие в структуре внешней поверхности
контактирующей с резиновой пробкой формованных флаконов и
флаконов из дрота. Основное различие между флаконами показано
на рис. 4.2.
Рис. 4.2. Различия в отделке флакона между формованными и флако-

нами из дрота
Один из самых простых способов изучения наружного покрытия,

в частности определения площади контакта с резиновой пробкой:
использование чернильных пятен отпечатываемых на бумаге. Как
видно из рис. 4.2., целостная область чернильного пятна, проиллюст-
рированная поперечным сечением верхнего фланца, у формованного
флакона обеспечивает равномерную площадь контакта. Чернильное
пятно флакона из дрота показывает два разных кольца, что указывает
на наличие небольшого углубления в профиле поверхности и демон-
стрирует более низкую степень герметизирующего уплотнения.
4.1.4 Остаточные напряжения стекла

Нарушение целостности флаконов, содержащих раствор маннита,
будет также обсуждаться в пункте 5.3. Появление трещин и разру-
шение конструкции флаконов с раствором маннита связано с явлени-
ем перекристаллизации, которое начинается при температуре около –
27˚С. Для того, чтобы нарушилась целостность стеклянного флакона,
силы, приводящие к процессу рекристаллизации, должны создавать
механическое напряжение в стекле. Особенно если стекло уже под-
вергалось напряжению, например, при охлаждении во время изго-
товления флакона. Во флаконе подобные явления наблюдают как
интерференцию света в результате изменения показателя преломле-
ния стекла демонстрирующих повышение показателей напряжения в
некоторых областях в стекла. Одним из методов выявления таких
областей в стекле является исследование стекла под поляризованным
светом. Зоны, в которых имеется напряжение, проявляются как поло-
са цветов. Для крупнозернистых стеклянных флаконов часто наблю-
дались стресс–линии, начиная с горлышка и до нижней части флако-
нов. Размещение таких флаконов, особенно с небольшими объемами
наполнения, на холодных поверхностях может привести к значи-
тельным градиентам температур по линиям напряжения и увеличе-
нию вероятности разрушения флакона.
4.2 Ампулы
Стеклянные ампулы, как показано на рис. 4.3., часто используют-
ся в качестве упаковочной системы для лиофилизированных продук-
тов. Ампулы обычно изготавливаются из стекла первого гидролити-
ческого класса и аналогичны по конструкции флаконам из дрота.
Одной из особенностей сушки в ампулах является замена уплотни-
тельного фланца трубки длинным штоком, который используется для

формирования стеклянного уплотнения.
Рис. 4.3. Общий вид стеклянных ампул с лиофилизатами
В ампуле также содержится отметка, как показано на рис. 4.3., ко-

торая обозначает место возможного вскрытия первичной упаковки
для дальнейшего восстановления лиофилизированного продукта.
Представленная особенность ампул делает их менее привлекатель-
ными для применения из–за возможного введения химического и
биологического загрязнения в лиофилизат. Кроме того, открытие
стеклянной ампулы путём разрушения стеклянного горлышка всегда
будет предоставлять возможность введения в контейнер стеклянных
фрагментов. Однако в технологии использования ампул отсутствуют
проблемы, которые связаны с возможной контаминацией лиофилиза-
та в результате проникновения газа или посторонних веществ.
4.3 Предварительно заполняемые шприцы

и картриджи
Предварительно заполненные шприцы все чаще используются в
фармации как система для самостоятельного применения и в амбула-
торном уходе за больными. Однако стандартные однокамерные
предварительно заполненные шприцы применятся только для жид-
ких ЛФ. При этом многие ФС недостаточно стабильны в жидком со-

стоянии и должны находиться в лиофилизированном состоянии во
время хранения, и восстановлены непосредственно перед введением.
4.3.1 Двухкамерные предварительно заполненные

шприцы
Восстановление лиофилизированных ЛП во флаконе является от-
носительно сложным процессом и включает в себя использование
одно– или многодозовых флаконов с лиофилизатом, второго контей-
нера с растворителем, иглу для переноса жидкости и другую иглу со
шприцем для инъекции или инфузии. Подобная процедура делает
самостоятельное применение лиофилизатов очень сложным и недос-
тупным для некоторых групп пациентов.
По этим причинам в технологии лиофилизации ЛП стали приме-
няться двухкамерные предварительно заполненные шприцевые сис-
темы (ДПШ), которые позволяют пациентам использовать лиофили-
заты для инъекционного введения самостоятельно и тратить гораздо
меньше времени на восстановление препарата при купировании ост-
рых приступов заболевания. ДПШ содержит лиофилизированный ЛП
в шприцевой камере или картридже и растворитель в отдельной вто-
рой камере. Обе камеры разделены средним поршнем (плунжером),
который при нажатии перемещается в положение перетекания и по-
зволяет растворителю заполнить «головную» камеру, где он восста-
навливает лиофилизат. После восстановления полученный раствор
можно вводить инъекционно.
Однако в настоящее время в виде ДПШ выпускается небольшое
число лиофилизированных ЛП, поскольку процесс производства ЛФ
в подобной упаковке дорогостоящий, сложный в изготовлении и
имеющий большое число ограничений.
В процессе разработки и масштабирования технологии лиофили-
зации существуют особенности, которые следует учитывать: напри-
мер, раствор лиофилизируется в средней части цилиндра шприца (на
затворе), а не в нижней части контейнера с достаточно хорошим теп-
лообменом, как в случае с флаконами. Следовательно, существует
часть рисков связанных с замедленным проведением тепла к границе
высушенного слоя лиофилизата от полки лиофильной сушки. В зави-
симости от требуемой температуры полки, разница в температурах
может варьироваться между 5˚C и 15˚C. Для компенсации отсутствия
контакта с полкой, данные системы, как правило, требуют гораздо

более высокого давления в камере лиофилизатора.
В соответствии с вышесказанным для успешной лиофилизации в
двухкамерных шприцах необходимо обеспечивать температурные
режимы, подобные режимам во флаконах, что требует большего кон-
троля температуры лиофилизата и большего количества времени на
изменение температур. Принципы регулирования температуры замо-
роженного раствора, температуры «отжига», и температуры субли-
мации применяются как для лиофилизации во флаконах, так и для
лиофилизации в ДПШ. Однако, из–за упомянутой замедленной теп-
лопередачи, температура полки и давление в камере, фактически
применяемые в циклах лиофилизации ДПШ, могут весьма отличать-
ся от тех, которые используются для сублимационной сушки во фла-
коне.
Процесс сублимационной сушки идёт от верхнего слоя к нижней
части замороженного материала и лиофилизат в верхней части обес-
печивает дополнительное сопротивление массопереносу водяного
пара и сублимации из нижней части замороженного материала, по-
этому сложнее лиофилизировать очень большие объёмы раствора с
высоким лиофилизируемым слоем, которые часто встречаются при
сублимационной сушке ДПШ. В случае применения флаконов, по-
добные затруднения, как правило, решаются путём подбора флако-
нов большего диаметра. Однако такой подход является ограничен-
ным в случае ДПШ. Данное обстоятельство, в свою очередь, может
ограничить объем материала, который возможно последовательно
лиофилизировать в больших количествах в двухкамерных шприцах.
4.3.2 Процесс производства лекарственных

препаратов с двухкамерными предварительно
заполненными шприцами
В процессе производства ЛП с иглами, обращёнными к полке
лиофильной сушки (рис. 4.4.), используют ДПШ в качестве объемно-
го картриджа и первое требование заключается в том, чтобы внут-
ренние стенки стеклянных цилиндров были промы-
ты/силиконизированы (стадия I) и стерилизова-
ны/дегидрогенизированы (II). Перед наполнением в стеклянном ци-
линдре вставляется средний поршень, создающий две камеры (III).
На следующем этапе раствор продукта заполняют через узкое отвер-
стие стеклянного цилиндра в головной камере (IV), и на это отвер-

стие (V) камеры помещают укупорочное средство таким образом,
чтобы сублимация воды во время последующей лиофилизации была
все еще возможна.
Рис. 4.4. Предлагаемые механизмы процесса:

(A) - лиофилизации с иглой ориентированной вниз
(B) - лиофилизации в алюминиевом картридже
В качестве альтернативы, ДПШ можно укупоривать полкой лио-

филизатора после завершения цикла. Затем продукт лиофилизируют
внутри стеклянного циллиндра шприца, а головную камеру закры-
вают перед удалением из сушилки (VI). После закрытия отверстия в
головной камере (VII), ДПШ переворачивают (VIII), чтобы обеспе-
чить заполнение второй камеры растворителем (IX). Наконец, конеч-
ный поршень вставлен сверху (X), а ДПШ помещены в лотки (XI)

для перехода к визуальному контролю и окончательной сборке (XII).
Вставка среднего плунжера перед заполнением раствором гаран-
тирует, что камера разбавителя остается свободной от продукта. Од-
нако следует отметить, что заполнение лиофилизируемым раство-
ром, а также сублимационная сушка должны выполняться в ориента-
ции иглой вверх. Данное положение приводит к ряду ограничений.
Помимо сложного процесса производства ЛП, ограниченного из–за
конструкции головки, плохого тепло– и массопереноса во время суб-
лимационной сушки, также возможна изменчивость между партиями
от серии к серии, например, в отношении уровня остаточной влажно-
сти.
Сложность процесса обусловлена большим количеством этапов
обработки, в связи с индивидуальной обработкой ДПШ, включаю-
щей операции поворота и требующей различных транспортных сис-
тем, таких как системы зажимов, кассет и лотков.
Обработка игл ДПШ ограничена системами, в которых имеется
отверстие для головки подходящих размеров, применяемое для про-
хождения иглы наполнения. Предложенное условие выполняется,
например, с помощью конструкции головки с отверстием в виде па-
трона с гофрированной шейкой. Помимо этого, обработка иглой тре-
бует наличия отверстий для головки ДПШ со специальными и слож-
ными закрывающими крышками, так как часто желательно закрыть
систему в контролируемой атмосфере, например, внутри морозиль-
ной камеры.
Тепло и массоперенос для сублимационной сушки ДПШ в поло-
жении иглы наверху являются неудовлетворительными, так как про-
дукт находится на изолирующем среднем плунжере, на расстоянии
от полки и соответственно источника тепла. Это является причиной
того, что теплопроводность и конвекция (как правило, основные ме-
ханизмы теплопередачи при лиофилизации обычных флаконов) ста-
новятся незначительными, а передача тепла в основном обусловлена
излучением. Кроме того, тепловое излучение, в случае данного ос-
новного механизма теплопередачи для этой установки, может небла-
гоприятно влиять также на периодическую, внутрисерийную и еди-
ничную однородность, поскольку ДПШ на периферии полки получа-
ет дополнительное излучение от стен камеры и двери по сравнению с
ДПШ, расположенными в центре.
И последнее, но не менее важное: для создания как продукта, так

и разбавителя ДПШ требуется больший объем на единицу по срав-
нению с обычными флаконами, поэтому общий недостаток ДПШ
заключается в том, что для одного и того же лиофилизатора размер
партии ДПШ будет намного меньше по сравнению с обычными фла-
конами [97].
4.4 Укупорка и герметизация флаконов

с лиофилизатами
Для лиофилизации применяются пробки, не использующиеся в

технологии производства жидких ЛФ или стерильных порошков. А
также иногда особенные типы герметизирующих систем позволяю-
щих проводить обжим в камере лиофилизатора. Данные процессы
являются неотъемлемыми факторами оказывающими влияние на ка-
чество лиофилизатов и их стабильность во время хранения.
4.4.1 Особенности укупорки при лиофилизации
В процессе лиофилизации
флаконы заполняют ЛС в
жидком состоянии. Пробки
для сублимационной сушки
помещают на флакон в по-
ловину длины, так что между
внутренней частью флакона и
областью вокруг флакона
имеется вентиляционное от-
верстие. Через представлен-
Рис. 4.5. Различные пробки для ное отверстие во время
жидких ЛФ и для сублимационной сублимации жидкость
испаряется под воздействием пониженного давления и тепла, кото-

рое передается полкой лиофильной сушки. В конце цикла лиофили-
зации пробки полностью вдавливаются во флаконы с помощью уже
упомянутых полок (рис. 4.5. и 4.6.).
Пробки для лиофилизации должны сохранять устойчивость в по-

зиции частичного закрытия флакона, чтобы обеспечить надлежащий
перенос массы (сублимацию) и предотвратить их непреднамеренное
удаление из флаконов во время транспортировки между дозирующей
жидкость станцией и камерой лиофилизации. После установки фла-
конов на полки лиофилизатора, они могут перемещаться так, чтобы
была возможность перемещать
пробки из их частично закрытого
состояния в полностью укупорен-
ное.
Размеры закрывающей пробки,
включая диаметр и высоту зоны
под выступом к отверстию для
выпуска воздуха, должны обеспе-
чивать достаточную площадь
поверхности для контакта с
флаконом таким образом, чтобы
резиновое уплотнение не подвер- Рис. 4.6. Флаконы и пробки для
галось опасности контаминации лиофилизации
во время выгрузки флаконов из
камеры лиофилизации до момента обжатия флаконов. На практике
между этими двумя временными точками может проходить несколь-
ко ч. Однако, если размеры затвора слишком велики, то могут быть
затруднения для первоначального введения и полного укупоривания
лиофилизационной пробки.
Рис. 4.7. Камера лиофильной сушки (слева). Полки с флаконами

после неудачного укупоривания пробок, т.к. они прилипли к полке,
которая их сжимала (справа)
Ряд проблем на данном технологическом этапе может решить вы-

бор покрытия лиофилизированных пробок. Например, покрытие
«Antistick» предназначено для предотвращения прилипания пробок
во время транспортировки всей массы и внутри линий подачи. Ос-
новной функцией линии подачи в отношении лиофилизационных
пробок является предотвращение адгезии пробок к полкам лиофили-
затора при укупоривании. Если пробки на этом этапе прилипают к
полкам, флаконы, содержащие лиофилизат, остаются прикреплен-
ными к полкам, когда они оттягиваются на первоначальные позиции
после укупоривания пробок. Данные затруднения приводят к неже-
лательным проблемам при выгрузке из лиофилизатора и недопусти-
мой потере продукта (рис. 4.7.).
Ввиду чувствительности к влаге многих лиофилизированных пре-
паратов, особое значение для лиофильных пробок приобретают тол-
щина проникновения влаги через них и контроль над данным показа-
телем.
Рис. 4.8. Пробки для лиофилизации в различных конструкционных

решениях
Пробки для сублимационной сушки, также как и пробки для жид-

ких ЛФ подразделяются по размерам и форме. Наиболее часто при-
меняются пробки 13 и 20 мм, которые могут быть получены согласно
стандартам ИСО 8362-5:2016 («Емкости для инъекционных лекарст-
венных средств и принадлежности к ним. Часть 5. Пробки для инъ-
екционных флаконов, подлежащих сублимационной сушке») и ИСО
8536-6:2009 («Аппараты медицинские для вливания. Часть 6. Кол-
пачки для лиофильной сушки под флаконом для вливания»). Помимо
этих стандартов, производителями предлагаются пробки для субли-

мационной сушки различной формы, особенно в отношении конст-
рукции затвора и вентиляционных отверстий. Каждая из этих конст-
рукций («дизайн с одним отверстием», «дизайн с двумя ножками»,
«трехфазный дизайн» и т. д.) имеет особые преимущества по таким
параметрам как: объём массопереноса при лиофилизации, устойчи-
вость во флаконе и при укупорке, во время восстановления содержи-
мого флакона (рис. 4.8.) [90, 102].
4.4.2 Материал резиновых пробок

Основной характеристикой материала для пробки является его
эластичность. Эластичность достигается путем сшивания полимер-
ных цепей эластомерного (полимер обладающий свойствами эла-
стичности и вязкости) материала с использованием сшивающих
агентов. Представленный процесс сшивания, также называемый
«вулканизация» или «отверждение», использует катализаторы, кото-
рые образуют химические связи между молекулами полимера. Вул-
канизация происходит под воздействием температуры и давления
при нагревании. Во время вулканизации полимер принимает форму
заготовки изделия. Перед вулканизацией полимеры находятся в со-
стоянии полной пластической деформации и принимают любую
форму при механическом воздействии. При поперечном сшивании
полимер превращается в резину. После вулканизации образующийся
резиновый материал обладает свойствами упругости и, после меха-
нической деформации он восстанавливает свою первоначальную
форму.
Перечень компонентов, которые используются в резиновых со-
единениях, можно систематизировать следующим образом:
 Полимер, который составляет основу изделия. В состав резины

может входить один упругий полимер, либо смесь различных
полимеров. Тип полимера(ов) оказывает основное влияние на
свойства резинового материала.
 Система вулканизации, которая состоит из определенного на-
бора химических веществ, способствующих реакции сшивания.
Представленный набор содержит не только сшивающий агент,
который образует химические связи, но также и другие химиче-
ские вещества, которые активируют или ускоряют реакцию сшива-
ния. Существует множество различных типов сшивающих агентов,

из которых сера, является наиболее известным и используемым ка-
тализатором. Другими видами являются фенолформальдегидные
смолы, пероксиды и амины. В качестве реагентов для активации
процесса вулканизации используют цинка стеарат или цинка оксид в
сочетании со стеариновой кислотой. Поэтому ион цинка может быть
легко обнаружен в водных экстрактах из целого ряда резиновых ма-
териалов. Особое внимание следует уделять использованию катали-
заторов в изделиях медицинского назначения для парентерального
применения. Фактически, эти катализаторы обычно представляют
собой органические молекулы, такие как тиурамы, сульфенамиды и
тиазолы, которые относительно легко извлекаются, а некоторые из
них, как и 2–меркаптобензотиазоли, непосредственно опасны для
здоровья, в то время как другие могут приводить к образованию
опасных продуктов реакции, как, например, нитрозамины. Поэтому
при использовании многих современных систем вулканизации в
производстве резиновых изделий избегают использования подобных
катализаторов.
 Наполнитель: придает механическую прочность материалу ре-
зины. В современных резиновых пробках для ЛП наиболее ча-
сто используемыми наполнителями являются неорганические
минералы, такие как алюмосиликат (глина) и силикат магния
(тальк). Углеродная сажа, которая обычно используется в дру-
гих резиновых материалах, исключается для использования в
качестве наполнителя для укупорочных материалов паренте-
ральных ЛФ, что связано с потенциальным выделением арома-
тических веществ, которые могут представлять опасность.
 Пигмент: придаёт цвет изделиям. Большинство пробок приме-
няемых в фармации имеют серый, красный или чёрный цвет.
Серая пробка получается путем включения титана оксида (бе-
лый) и незначительных количеств определенных видов сажи.
Красная пробка производится при использовании железа окси-
да. Пигменты для резиновых изделий, соприкасающихся с ЛФ
для парентерального применения не должны обладать органи-
ческой природой потому, что в случае их добавления они мо-
гут быть экстрагированы в ЛС.
 Другие ингредиенты. В этом классе представлены различные
материалы, которые влияют на физические свойства резины,
например пластификаторы или на физико–химическую стой-
кость резинового соединения, как антиоксиданты, или поверх-

ностное состояние формованных изделий, таких как миграци-
онные пластификаторы или воски.
Галобутиловые упругие полимеры

Чистые соединения галобутила (галоген содержащие бутилкаучу-
ки) или смеси с другими компонентами, где галобутил является ос-
новным полимером, применяются с целью создания укупорочных
элементов первичной упаковки для ЛФ с парентеральным путём вве-
дения, поскольку от них требуется долгосрочный контакт с ФС (че-
рез пробки и уплотнители шприцев и картриджей).
Поскольку галобутил обладает некоторыми особенностями: во–
первых, он имеет самую низкую газопроницаемость среди исполь-
зуемых полимеров, а данный параметр имеет первостепенное значе-
ние для первичной упаковки ЛФ для парентерального применения.
Во–вторых, при производстве галобутила используют небольшое
число очищенных отверждающих систем, в связи с тем, что для вул-
канизации требуется минимальное число компонентов. В–третьих,
галобутиловые полимеры, благодаря низкому уровню ненасыщенно-
сти, имеют наилучшие характеристики стабильности материала при
хранении, что даёт возможность использовать наименьшее количест-
во антиоксидантных добавок, тем самым ещё больше уменьшая уро-
вень возможных экстрагируемых веществ.
Данное соединение обычно получают путем полимеризации изо-
бутилена и изопрена с последующим хлорированием или бромиро-
ванием полученного сополимера. Однако в настоящее время имеется
еще более стабильный бромированный сополимер изобутилена и па-
ра–метилстирола. Данный более новый полимер в настоящее время
используется только в небольшом количестве резиновых пробок для
укупорки ЛФ парентерального применения.
Полиизопреновые соединения
Несмотря на то, что галобутиловые соединения характеризуются
непроницаемостью для газов и влаги, химической чистотой и высо-
кой стабильностью, данные материалы не достигают уровня эла-
стичности, требуемого при применении в много дозовых ЛФ. Данная
проблема встречается при многократном использовании иглы для
отбора необходимой дозы ЛП через резиновую пробку, например
инсулина или с резиновыми уплотнениями на картриджах, содержа-

щих инсулин или гормон роста, поскольку при упомянутых операци-
ях невозможно обеспечить повторное герметичное запечатывание
пробки и отсутствие в растворе галобутиловых соединений. Для та-
ких ЛП можно использовать натуральные резиновые смеси или сме-
си галобутилового и натурального каучука или слоёв этих двух мате-
риалов. Однако, натуральный каучук в практически полностью ис-
ключён из использования в фармацевтической и медицинской прак-
тике, поскольку, он связан с риском аллергии на латекс, его в боль-
шинстве случаев заменил синтетический полиизопрен.
В то время как по механической прочности галобутиловые соеди-
нения уступают полиизопреновым соединениям, они превосходят их
по другим параметрам, которые делают их более эффективными для
фармацевтического применения. Проницаемость кислорода и водя-
ного пара полиизопреновых соединений на один–два порядка боль-
ше, чем у галобутиловых материалов. Полиизопреновые соединения
также требуют менее чистых и/или более концентрированных сши-
вающих агентов. Остатки системы отверждения в ряде случаев могут
экстрагироваться на поверхности полиизопреновых компонентов
(«цветение»). Характеристики устойчивости полиизопреновых со-
единений обычно улучшают за счет включения большего числа ан-
тиоксидантов и других соединений.
В ряде случаев, резиновые пробки, изготовленные из отдельных
слоев галобутиловых соединений и полиизопреновых соединений,
способны использовать преимущества этих двух типов полимеров.
Например, в случае использования резиновых уплотнений картрид-
жей инсулина, где резиновый диск может иметь слои, состоящие из
галобутилового материала, обращенного к ЛС, и с полиизопреновой
внешней стороной, не находящейся в контакте с ЛС. Материал внут-
ренней стороны обеспечивает герметичное повторное закрывание
при прокалывании, а с внешней стороны галобутил обеспечивает не-
проницаемость для газа и водяного пара.
Другие соединения
Примерами использования других полимеров для производства
изделий медицинского назначения являются: силиконовый каучук
для использования с ЛФ, применяемыми в офтальмологии, или
пробки на основе стирол–бутадиенового полимера, если требуется
газовая стерилизация препарата, потому что данный полимер обла-

дает повышенной газопроницаемостью [97].
4.4.3 Системы герметизации флаконов

лиофилизатов
После укупорки флаконов в лиофилизаторе используют два спо-
соба герметизации: обжимом (закаткой) флаконов металлическими
колпачками или альтернативными методами. Обжим колпачков на
флаконах происходит после выгрузки их из лиофилизатора и не от-
личается от подобной герметизации других ЛФ для парентерального
применения, фиксации металлических колпачков осуществляется на
горловине флакона.
Альтернативой металлическим обжимным колпачкам являются
пластиковые системы герметизации лиофилизатов (например, West
LyoSeal® или Daikyo Plascap®). При стандартной системе обжима
металлические крышки наносятся на флаконы с закрытыми пробка-
ми после удаления из камеры лиофилизации.
Представленный способ герметизации создает определённые рис-
ки некачественной закатки колпачка и контаминации во время уку-
порки резиновых пробок на полках и в процессе переноса флаконов с
полок лиофильной сушки на линию обжима колпачков. Пластиковые
уплотнения снижают представленные риски, а также возможность
перехода влаги через резиновую пробку.
Рис. 4.9. Внешний вид флакона: (A) - со вставленной пробкой (B) - с

пластиковой системой укупоривания (С) - после закрытия колпачка
Рис. 4.9. и 4.10. показывают внешний вид и принцип действия

данной системы обжима. Пластиковые колпачки наносятся на пробку
перед введением флаконов в камеру лиофилизации, уплотнение за-
крепляется после завершения процесса лиофилизации, когда полка
камеры опускается.
Рис. 4.10. Использование пластикового уплотнения в технологиче-

ском процессе лиофилизации
Поскольку пластиковые колпачки применяются на полках устрой-
ства, системы герметизируются перед выходом из камеры лиофили-
затора. Колпачки LyoSeal® содержат полипропилен (полимер с низ-
кой поверхностной энергией), который исключает риск прилипания к
полке камеры после закрытия. Кроме того, использование пластико-
вых колпачков исключает отдельную операцию обжима флаконов из
всего технологического процесса лиофилизации.
4.5 Особенности восстановления лиофилизатов

в первичной упаковке
Восстановление лиофилизированного ЛС важная часть подготов-

ки раствора для парентерального введения и выполняется непосред-
ственно перед применением данных ЛФ пациентом. Данная проце-
дура включает в себя смешивание с фиксированным количеством
жидкости на водной основе (то есть разбавителя) и перемешивание
полученной смеси до тех пор, пока ЛС не растворится или дисперги-
руется. Однако представленный процесс может достигаться разными

способами с использованием, различающихся систем.
Рис. 4.11. Компоненты систем восстановления:

(А) - Адаптер флакона, показывающий иглу и внутреннее устройст-
во; (Б) - Парные адаптеры для флаконов Mix2Vial® для переноса из
флакона, заполненного разбавителем; (В) - Система адаптеров для
флаконов MixJect® с присоединенной иглой для расфасованной PFS,
заполненной разбавителем; (Г) - переходник флакона с воздушным
фильтром/вентиляционным отверстием; (Е) - Адаптер флакона со
сменным отверстием и воздушным фильтром
Восстановление обязательно включает в себя введение иглы в за-
крытый флакон. Адаптер для флаконов (соединительное устройство)
может сделать данный процесс более безопасным и легким за счет
исключения этапов переноса растворителя и готового раствора через
шприц, а также устранения факторов риска, связанных с представ-
ленными этапами (например, использование неправильного количе-
ства разбавителя), с восстановлением (см. рис. 4.11.). Адаптеры для
флаконов обычно изготавливают из полимера (например, поликар-
боната) в соответствующем конструкционном исполнении с пропус-
кающими иглами (рис. 4.11.а). Показанная конструкция может зна-
чительно снизить риск образования трещин или осколков резиновой
заглушки во время проникновения иглы шприца во флакон. Кроме
того, предотвращается нежелательное пенообразование при переме-
шивании, поскольку поток разбавителя направляется вниз по боко-
вой стенке флакона через отверстия, вдоль установленной иглы.
Адаптер флакона одновременно прикрепляется к алюминиевому уп-
лотнению и вставляет проникающую иглу через резиновую пробку.
Противоположный конец адаптера флакона, который обычно

представляет собой внутреннее соединение наконечник Люэра, затем
соединяется с шприцем наконечником Люэра, заполненным разбави-
телем для восстановления. Для исключения данных этапов, адаптеры
флаконов могут использоваться в паре (рис. 4.11.Б). Такая конфигу-
рация предназначена для использования вакуума, уже имеющегося
во флаконе с лиофилизированным продуктом, и при наличия разба-
вителя в форме флакона. Адаптерные системы для флаконов также
существуют для поддержки процессов, в которых разбавитель пред-
варительно упакован в ДПШ. Эти системы обычно имеют предвари-
тельно прикрепленную иглу (Рис. 4.11.В). Другие преимущества,
связанные с использованием системы адаптеров флаконов:
• Контроль извлекаемого объёма. Использование ампульного

адаптера уменьшает зависимость эффективности извлечения лекар-
ственного препарата от положения иглы шприца, поскольку положе-
ние иглы не фиксировано и обеспечивает постоянный объем изъятия.
• Уменьшение проблем с нерастворенными частицами. Использо-
вание адаптера флакона с встроенным фильтром позволяет улавли-
вать нерастворенные частицы, предотвращая попадание их в ци-
линдр шприца.
• Устранение вакуума. Адаптеры для флаконов с вентиляционным
отверстием позволяют воздуху проходить через фильтр, что устраня-
ет необходимость вручную создавать давление во флаконе перед из-
влечением и устраняет риск чрезмерного повышения давления в чув-
ствительных ЛП (рис. 4.11.Д).
• Поддержание стерильности в многодозовых ЛФ. Использова-
ние адаптера флакона, который содержит соединение со сменным
портом (рис. 4.11.Е), обеспечивает замкнутую и стерильную систему
между введениями ЛП. Кроме того, использование представленной
системы для флаконов такого типа приводит только к одному про-
никновению адаптера – в отличие от нескольких проникновений при
использовании иглы шприца, что значительно снижает риск конта-
минации и отделения кусочков резиновой пробки.
Из представленного выше возможно сделать вывод о преимуще-
ствах использования системы флакона–адаптера обеспечивающего
гораздо более безопасный и эффективный процесс восстановления.
Глава 5. Технологические факторы,

влияющие на лиофилизацию
и дефекты, возникающие во время
технологического процесса
Главное назначение подбора состава и технологических режимов
лиофилизации состоит в том, чтобы обеспечить качество получаемой
ГЛФ. Для получения лиофилизатов соответствующих требуемым
свойствам необходимо рассмотреть подходы к решению таких наи-
более часто встречающихся технологических проблем, как разруше-
ние первичной структуры лиофилизата («коллапс»), возникновение
явления обратного плавления и других дефектов, возникающих во
время лиофилизации.
5.1 «Коллапс» структуры лиофилизата

Термин «коллапс» зачастую определяется как любой процесс, при
котором структуры, созданные в ходе сублимационной сушки, раз-
рушаются при прохождении границы сублимационного раздела фаз.
Однако существует другая интерпретация данного термина, согласно
с которой: «коллапсом» возможно назвать только разрушение
аморфных структур лиофилизата, вследствие превышения темпера-
туры на границе раздела фаз, а в случае кристаллических компонен-
тов следует говорить об эвтектическом расплавлении. В практиче-
ском аспекте данные проявления коллапса различаются тем, что при
плавлении кристаллических ВВ жидкость в дальнейшем начинает
кипеть повышая давление в камере, а аморфные структуры расши-
ряются и при увеличении текучести, заполняют поры лиофилизата,
что приводит к увеличению сопротивления массопереносу влаги. В
результате, конечный продукт имеет тенденцию удерживать более
высокое содержание влаги, чем продукт, высушенный без разруше-
ния, а остаточная влажность может иметь неравномерное распреде-
ление. Данное явление приводит к замедлению растворения лиофи-
лизата из–за потери пористости и соответствующего уменьшения
поверхности лиофилизата и несоответствию требованиям ОФС
1.4.1.0007.15 «Лекарственные формы для парентерального примене-
ния». Также зачастую разрушение лиофилизированной пористой
и дефекты, возникающие во время технологического процесса____________
массы, может являться причиной инактивации многих ФС. (рис. 5.1.)

[81].
Рис. 5.1. Фотографии высушенных образцов α–амилазы: № 1 и 2 с

«коллапсом» и «микроколлапсом» , № 3 и 4 без «коллапса»
Основным технологическим подходом для предотвращения «кол-

лапса» является поддержание структурной целостности максимально
замороженной концентрированной аморфной фазы, окружающей
ледяные кристаллы, на этапе первичной сушки.
Рис. 5.2. Оптическая микроскопия в замороженной камере микро-

скопия 2% раствора сахарозы, (А) - сушка ниже температуры стеклова-
ния, (Б) - сушка выше температуры стеклования («коллапс»)
80 Глава 5. Технологические факторы, влияющие на лиофилизацию
Аморфная фаза существует в так называемом «стекловидном» со-

стоянии, которое представляет собой одновременно твердый и хрупкий
материал с незначительной подвижностью в течение времени. Харак-
терная температура, при которой начинается стеклование (Тg), корре-
лирует с температурой, при которой замороженный лиофилизат пре-
терпевает разрушение структуры. Поэтому очень важно во время пер-
вичной сушки поддерживать температуру образца ниже Тg состава для
предотвращения разрушения структуры лиофилизата (рис. 5.1., 5.2.).
Для выбора рационального температурного режима необходимо
использовать стандартные температуры стеклования и разрушения
основных вспомогательных веществ, используемых в лиофилизации
(табл. 5.1.).
Таблица 5.1. Температуры стеклования и разрушения основных

вспомогательных веществ, используемых в лиофилизации
Классы ве- Компоненты Tg/˚С (темпера- Тс/˚С (температура
ществ состава тура стеклова- разрушения)
ния)
Сахара Сахароза – 32 – 31
Трегалоза – 29 – 28,5
Лактоза – 28 – 30,5
Мальтоза – 30 –
Аминокислоты Глицин – 62 –
β – Аланин – 65 –
Гистидин – 33 –
Полиолы Глицерол – 65 –
Сорбитол – 46 – 54
Маннитол – 35 –
Полимеры ПЭГ 6000 – – 13
Декстран – – 11
ПВП – 20,5 – 24
Буферные Натрия ацетат 64 –
компоненты и Натрия цитрат 41 –
соли KH2PO4 55 –
K2HPO4 65 –
Трис*HCl 65 –
NaCl * 2H2O 60 –
CaCl2 95 –
ZnCl2 88 –
Для предотвращения «коллапса» структуры лиофилизата жела-

тельно подбирать составы с высокой Tg, так как рекомендуемым ус-
ловием для проведения процесса лиофилизации являются средние
значения температуры продукта, а данный показатель не всегда дос-
тижим при низких значениях температуры стеклования в некоторых
лиофилизаторах [111].
Другим способом предотвращения возникновения «коллапса» яв-
ляется включение вспомогательных веществ, которые кристаллизу-
ются и придают лиофилизату жесткую макроскопическую структуру.
При следующем способе, распад аморфной фракции лиофилизата
проявляется только в микроскопических масштабах на участках ме-
жду кристаллами. Данное явление получило название «микрокол-
лапс», который проявляется в частичном разрушении аморфной
структуры между кристаллическим наполнителем. Представленный
технологический прием рекомендуется только в тех случаях, когда
все другие варианты не приносят желаемых результатов, потому что
даже «микроколлапс» может привести к потере активности ФС.
5.2 Обратное плавление

Также, помимо «коллапса», характеризующегося изменением
структуры лиофилизата по границе зоны сублимации, в процессе
первичной сушки часто возникает явление обратного плавления. Об-
ратное плавление – это плавление льда и всех компонентов в лиофи-
лизате при повышении температуры полки выше температуры эвтек-
тики. Данная проблема возникает в случае изменения температуры
плавления эвтектической смеси сравнительно с температурами мо-
нокомпонентов и может привести к деградации белковой или пеп-
тидной структуры ЛС. Кроме того вследствие кипения расплавлен-
ной фазы к увеличению давления в камере лиофилизации и соответ-
ствующих характеристик теплопроводности, что также приведёт к
усугублению процесса и инактивации ФС. Для предотвращения воз-
никновения обратного плавления, температура лиофилизата на гра-
нице раздела фаз должна быть ниже температуры плавления эвтек-
тики (Те) кристаллического компонента состава все время первичной
сушки [7, Ошибка! Источник ссылки не найден.].
5.3 Другие дефекты лиофилизатов

Нарушение целостности флакона при воздействии лиофилизата
Неправильно подобранная рецептура композиции в сочетании с
процессом лиофилизации может привести к растрескиванию флако-
нов, как показано на рис. 5.3.В. При появлении трещин во флаконах
наблюдалось увеличение электрического сопротивления системы. В
дальнейшем обнаружено, что повышенное электрическое сопротив-
ление связано с процессом рекристаллизации льда. Быстрое охлаж-
дение состава с маннитом дало аморфную матрицу, которая в про-
цессе нагревания могла привести к рекристаллизации льда.
Рис. 5.3. Дополнительные дефекты продукта, возникающие в резуль-

тате приготовления и/или процесса лиофилизации. (А) – исчезающая
«таблетка» лиофилизата, в результате превышения температуры фа-
зового перехода Tg; (Б) – лиофилизат с плохой несущей структурой; (В)
– нарушение целостности флакона при использовании маннита в каче-
стве ВВ; (Г) – вспенивание; (Д) - пример частичного «коллапса»; (Е) -
вздутие лиофилизата
Если состав с маннитом медленно охлаждался, то формировалась

матрица, которая не приводила к перекристаллизации льда, и не на-
блюдалось разрушения («поломки») флакона. Позднее было уста-
новлено, что разрушение связано с высвобождением тепла, вызван-
ного перекристаллизацией маннита.
Вспенивание поверхности лиофилизата

Конечная структура лиофилизата может содержать пену на верх-
ней поверхности, как показано на рис. 5.3.Г. Вспенивание нежела-
тельно, поскольку в этом слое формируется лиофилизат, который
может иметь иной состав, чем основная композиция, и приводит к
таким нежелательным реакциям как агрегация белков. Образование
пены на верхней поверхности лиофилизата происходит по двум воз-
можным причинам, одной из которых является неправильное запол-
нение флаконов. В некоторых препаратах, особенно в препаратах,
содержащих белки и пептиды, быстрое наполнение флаконов вызы-
вает образование пены на поверхности. Пена будет сохраняться в
процессе замораживания, и присутствовать в конечном лиофилизи-
рованном продукте.
Вторая причина вспенивания возникает непосредственно в про-
цессе замораживания. Если композиция содержит значительные
количества растворенных газов, в частности СО2, газ будет кон-
центрироваться в области между кристаллами льда, где он может
достигать насыщения. При этом в случае нахождения части лио-
филизата (область между кристаллами) в жидком состоянии, по-
вышенное давление газа может деформировать матрицу и обеспе-
чить путь для выхода газа, что приводит к образованию характер-
ной поверхности. Если «вспенивание» проявляется во время про-
цесса замораживания, концентрация газа может быть уменьшена
путем барботирования состава газом с низкой растворимостью,
таким как азот или гелий. Даже при барботировании следует про-
являть осторожность, чтобы чрезмерное пенообразование не при-
водило к разрушению ФС в препарате.
Твёрдый поверхностный слой

или «глазурь» на поверхности лиофилизата
Образование твёрдого поверхностного слоя (ТПС) или «глазури»
на поверхности лиофилизата сильно зависит от природы процесса
замораживания. Как показано на рис. 5.3.Б, возникновение гетеро-
генной матрицы является основным фактором формирования данно-
го явления в процессе замораживания. В частности, ТПС образуется
во время зарождения крупных кристаллов льда, которые стремятся
сконцентрировать незамерзший раствор и выталкивают растворен-
ные вещества к верхней поверхности лиофилизата.
Такие поверхности лиофилизата влияют на перенос водяного пара
сквозь высушенный слой лиофилизата и содержат повышенную кон-
центрацию растворённых веществ. Доусон и Хокли [90] использова-
ли сканирующую электронную микроскопию для исследования ТПС
и смогли не только исследовать структуру поверхностного слоя, но и
определить его состав. Например, в одном случае они обнаружили,
что ТПС содержит по большей части белковые составляющие. По-
скольку соединения ФС не равномерно распределялись по всему
объёму лиофилизата, а концентрировались в верхней пятой части
флакона. Данные результаты имеют большое значение, поскольку
состав ТПС может значительно отличаться от состава однородного
Явление «вздутия» лиофилизата

«Вздутие» – это дефект лиофилизата (показан на рис. 5.3.Е), в ко-
тором верхняя поверхность лиофилизата расширяется во время на-
чального периода процесса первичной сублимации. Причиной рас-
ширения поверхности лиофилизата является неполное заморажива-
ние состава перед понижением давления до начала процесса первич-
ной сублимации [92]. Так как вздувающаяся часть лиофилизата ис-
ходит из незамерзшей части матрицы, этот дефект следует рассмат-
ривать как частный случай «обратного плавления», несмотря на то,
что он связан с только с верхней частью лиофилизата. Если ЛП со-
держит пептидные составляющие, то следует предполагать в этом
слое агрегацию и возможное образование твердых частиц. Кроме то-
го, агрегация белка может привести, в зависимости от объема напол-
нения, к значительному снижению эффективности конечного ЛП.
Потеря активности, возникающая в результате «вздутия», будет чаще
встречаться с составами, которые имеют более низкую высоту на-

полнения флаконов.
Изменение цвета лиофилизата

Появление бурого окрашивания зависит от времени и температу-
ры лиофилизации, это необратимая реакция примером которой яв-
ляются препараты, содержащие углеводы и аскорбиновую кислоту.
Обесцвечивание лиофилизата влияет только на внешний вид продук-
та, побурение же часто вызывает потерю активности ФС.
Стабильность лиофилизатов
Основным эффектом лиофилизации композиции или ФС, как ука-
зано в главе 1, является значительное повышение ее стабильности.
Долгосрочная стабильность достигается за счет замедления кинети-
ческих процессов, т.е. механизма, который контролирует биологиче-
ский рост или регулирует химические реакции, так что срок годности
препаратов может быть увеличен не только до нескольких ч или
дней, но также и до нескольких месяцев или лет. Замедление кинети-
ки различных процессов обычно достигается за счет уменьшения ос-
таточной влажности материала или температуры его хранения.
5.4 Факторы, влияющие на стабильность

лиофилизата при хранении
Лиофилизаты обладают особыми факторами риска не только во
время технологического процесса производства, но также и во время
хранения, поскольку данные ЛФ имеют особенно большую площадь
поверхности вследствие высокой пористости, термолабильные ФС и
соответствующие аспекты стабильности. Ниже приведен общий об-
зор ключевых свойств, которые могут повлиять на стабильность или
кинетику химических и биологических процессов в лиофилизате.
Компонентный состав
В главе 2 подчеркивается важность получения ФС и ВВ лиофили-
зата в кристаллическом состоянии. Причина заключается в двух ас-
пектах: во–первых многие вещества находящиеся в аморфном со-
стоянии на момент окончания технологического процесса, во время
хранения переходят в кристаллическую фазу, что сопровождается
выбросом тепла и дополнительной влаги дестабилизирующих ФС.
Во–вторых, кристаллические материалы имеют более высокую ста-

бильность, чем вещества с аморфной структурой, поскольку они до-
полнительно стабилизированы связями дальнего порядка.
Остаточная влажность
Высокие значения остаточной влажности в лиофилизате способ-
ствуют нежелательным реакциям между составляющими компози-
ции. Например, доказано, что чрезмерная остаточная влажность спо-
собствует реакции между аминогруппой казеина и восстановитель-
ной группой глюкозы вызывающей потемнение лиофилизата. При
снижении остаточного содержания влаги, взаимодействие между ка-
зеином и глюкозой становится незначительным.
Общее правило заключается в том, что меньшие значения оста-
точной влажности означают лучшие показатели качества и/или ста-
бильности лиофилизатов. Однако подобные эмпирические правила
всегда имеют исключения, а в следующих примерах при более высо-
ких значениях остаточной влажности показано улучшение качества
или стабильности различных лиофилизированных продуктов: на-
пример, для лиофилизированного циклофосфамида увеличение со-
держания влаги в лиофилизате, содержащем маннит или натрия кар-
бонат (Na2CО3), повышает стабильность [98]. К тому же обнаружено,
что избыточная влажность препятствует окислению липидов в неко-
торых лиофилизированных ЛФ. Роль, которую играет вода в ингиби-
ровании окисления, очень сложна, но, как правило, увеличенное со-
держание влаги образует монослой, имеющий тенденцию ограничи-
вать адсорбцию кислорода на поверхности. При этом следует учиты-
вать, что полное удаление влаги из живых клеток несовместимо с
сохранением их жизнеспособности. Живые бактерии, как правило,
нуждаются в сахарах для буферизации содержания влаги, которая
должна поддерживаться между 1% и 3%.
Исходя из вышесказанного, можно сделать заключение, что при
рассмотрении показателей остаточной влажности и стабильности, не
существует общей закономерности между значениями данных пока-
зателей. Подбор значений остаточной влажности для обеспечения
стабильности лиофилизированного состава должен производиться
индивидуально. Кроме того, следует документировать как верхний,
так и нижний пределы остаточной влажности.
Первичная упаковка
Первичная упаковка, рассмотренная в главе 4, может стать клю-
чевым фактором влияющим на стабильность в некоторых ЛП. На-
пример, было обнаружено, что хранение вакцины БЦЖ (Bacillus
Calmette–Guerin) во флаконах, а не в ампулах, является неприемле-
мым, поскольку система укупорки флакона не может поддерживать
давление на уровне 20 мм. рт. ст., необходимое для стабильности
продукта. Таким образом, упаковка этой конкретной вакцины огра-
ничивалась ампулами. Характер атмосферы при укупорке флаконов
также является фактором, который может влиять на стабильность
Приведённые выше свойства для данной ЛФ, влияющие на ста-
бильность, лучше всего рассматривать как специфические для каж-
дой ФС и лиофилизата [97].
Глава 6. Фармацевтическая
разработка лиофилизированных
лекарственных форм
К настоящему моменту неотъемлемой частью регистрационного
досье, в частности общего технического документа, является раздел
фармацевтическая разработка, который имеет документально–
методическую базу и входит в структуру проектного и предпроект-
ного менеджмента, способствует оценкам рисков при создании и
внедрении готовых ЛП. Основополагающими документами по дан-
ной тематике являются: руководство ICH Q8 «Фармацевтическая
разработка» (ICH Q8 Pharmaceutical Development), которое разрабо-
тано в рамках Международной конференции по гармонизации требо-
ваний к регистрации ЛС для человека (ICH – International Conference
Harmonization) и «Руководство по разработке и производству лекар-
ственного препарата (фармацевтическая разработка)», регламенти-
рующее порядок фармацевтической разработки на территории Евра-
зийского экономического союза [88].
В настоящее время перспективным является использование фар-
мацевтической разработки как методической основы улучшения ка-
чества фармацевтических продуктов применительно к различным
ЛФ. В частности, к лиофилизированным ЛФ, имеющим значительное
количество критических параметров и контрольных точек, влияю-
щих на качество продукта.
Фармацевтическая разработка применительно ко всем ЛФ должна
включать в себя, как минимум, следующие элементы:
 Определение профиля целевого продукта, поскольку это имеет
отношение к качеству, безопасности и эффективности, рас-
сматривая, например, путь введения, ЛФ, биодоступность, до-
зировку, и стабильность;
 Выделение необходимых критических параметров качества
(CQAs) фармацевтического продукта, для возможности изуче-
ния и контроля характеристик продукта, которые имеют воз-
действие на его качество;
 Определение качественных параметров лекарственных суб-
станций, наполнителей и т. п., входящих в препарат, а также
Глава 6. Фармацевтическая разработка 89
лиофилизированных лекарственных форм_____________________________
выбор типа и количества наполнителей для получения фарма-

цевтического продукта, желаемого качества;
 Выбор соответствующего технологического процесса;
 Установление стратегии контроля;
 Управление жизненным циклом ЛП и постоянное улучшение,
т. е. повышение способности выполнять нормативные требова-
ния и оптимизация производства.
Исходя из представленных элементов для лиофилизированных
ЛФ можно выделить два основных направления, по которым должна
осуществляться фармацевтическая разработка: разработка состава и
его критических параметров качества, а также выбор и оптимизация
основного технологического процесса в рамках «пространства про-
ектных параметров» [109].
6.1. Особенности фармацевтической разработки

лиофилизированных лекарственных форм
В качестве примера фармацевтической разработки применительно

к лиофилизации в данном разделе показаны составляющие процесса
для ЛФ лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.
Для изучения лиофилизатов выделяют основные методологиче-
ские приёмы, которые следует проанализировать применительно к
данным ЛФ. К таким приёмам относится определение критического
параметра качества (CQA), являющегося физическим, химическим,
биологическим, или микробиологическим свойством или характери-
стикой, которая должна находиться в пределах соответствующих
границ, диапазона, или распределения, для обеспечения желаемого
качества продукта. КПК в технологии лиофилизации связаны с ФС
лекарственной формы, наполнителями, крио– и лиопротекторами,
растворителями, растворами для лиофилизации и ГЛФ. И из этого
определения вытекает такой важный показатель как критический
параметр процесса (КПП).
Критический параметр процесса (Critical Process Parameter) –
параметр процесса, изменчивость которого влияет на критический
параметр качества и поэтому должен подлежать контролю и монито-
рингу для того, чтобы гарантировать, что процесс приведёт к полу-
90 Глава 6. Фармацевтическая разработка
чению желаемого качества. В технологии лиофилизации к таким па-

раметрам процесса относятся: температура полки лиофилизатора во
время всех стадий лиофилизации, скорость охлаждения и нагрева
камеры во время заморозки и между стадиями процесса первичной и
вторичной сушки, длительность процесса заморозки и сублимации,
давление в камере, укупорка и т. д. Соответственно определяется и
контролируется КПП с использованием инструментов, представлен-
ных в руководстве ICH Q9 «Управление рисками для качества», а
именно анализ опасности и критические контрольные точки (Hazard
Analysis of Critical Control Points – НАССР). В данном разделе основ-
ное внимание уделено понятию критическая контрольная точка
(ККТ) и тому, как с помощью ККТ совершенствовать управление
рисками, более подробно критические параметры процесса обсуж-
даются в рамках «пространства проектных параметров» для процес-
сов лиофилизации в следующем разделе [89].
Критическая контрольная точка – точка, где необходимо про-
вести контроль для предупреждения или ликвидации опасности или
уменьшить ее до допустимого уровня. На начальном этапе перечень
потенциальных параметров, воздействующих на лиофилизацию
(оценка рисков), может быть весьма обширным, но в процессе углуб-
ленного изучения процесса может быть сужен, что позволит оптими-
зировать технологический процесс производства лиофилизатов с вы-
сокой долей вероятности снижения рисков.
Для каждой ЛФ полученной с помощью лиофилизации имеются
свои особенности, вытекающие из области применения, например
для таблеток–лиофилизатов другие требования по микробиологиче-
ской чистоте, чем у лиофилизатов для приготовления растворов для
инъекций, но при этом критическим параметром качества является
механическая прочность или в некоторых случаях гигроскопичность.
Одним из наиболее используемых и простых методов анализа
оценки рисков может служить диаграмма причин и следствий, т.н.
диаграмма Ишикавы («Рыбий скелет»). С помощью диаграммы
Ишикавы можно оценить переменные, основываясь на вероятности,
серьезности и способности к обнаружению, используя анализ дейст-
вия режима отказа (FMEA) или подобные инструменты, основанные
на первоначальном знании и исходных экспериментальных данных.
Диаграмма Ишикавы для лиофилизатов, представленная на рис. 6.1.
Рис. 6.1. Диаграмма Ишикавы для лиофилизатов
Анализ диаграммы наглядно показывает, что причинами возник-

новения возможных рисков производства лиофилизата являются:
исходное сырье, стадия лиофилизации, приготовления раствора, роз-
лива и стерилизации, заводские и биофармацевтические факторы, а
также аналитические методы. Основное влияние на качество ГЛФ
лиофилизата оказывают два основных фактора: технологические
факторы и ВВ. Эти два фактора взаимосвязаны и влияют друг на
друга, в частности состав и количество ВВ в технологии лиофилиза-
ции определяют выбор температурных режимов заморозки и субли-
мационной сушки.
Также ВВ оказывают определяющее воздействие на возможность
лиофилизации, на стабильность исходной субстанции и на биофар-
мацевтические аспекты.
При этом для большинства лиофилизированных ЛФ зачастую
должен быть осуществлён подбор как криопротектора, так и лиопро-
тектора, и соотношения между ними и субстанцией. Лиопротектор и
криопротектор, действуя на разные звенья процесса (криопротектор
на стадии замораживания и первичной сублимации, лиопротектор на
стадии замораживания и вторичной сублимации), не только допол-
няют друг друга функционально, но также снижают степень нега-
тивного воздействия ВВ [102].
В процессе разработки ГЛФ, как уже было отмечено выше, необ-
ходимо ввести в качестве критического параметра процесса скорость
заморозки, температуру первичной сушки, длительность сублимации
и другие факторы, которые влияют на агрегацию и деструкцию ФС.
И соответственно в качестве критических точек следует назвать, та-
кие стадии как приготовление раствора, стерилизация фильтровани-
ем, замораживание, первичная сушка, вторичная сушка и укупорка.
КПК, такие как внешний вид, прозрачность раствора, рН, оста-
точная влажность, микробиологическая чистота и другие параметры
показывают влияние КПП на стабильность субстанции во время
лиофилизации. Оценка этих показателей должна происходить на всех
этапах разработки, а не только в готовом продукте, поскольку это
даёт возможность узнать этап, на котором происходят основные де-
структивные процессы и уточнить факторы, оказывающие большее
воздействие на субстанцию.
Такие КПК как прозрачность и рН после лиофилизации, имеют
особое значение для лиофилизатов, т. к. это одни из самых чувстви-
тельных признаков, по которым возможно оценить процессы, проис-

ходящие во время заморозки и сублимации. Изменение рН после
лиофилизации выше допустимых значений, так же как и мутность
восстановленного лиофилизата, говорят о деструктивных процессах,
происходящих во время цикла лиофилизации. Поэтому чем меньше
значение рН перед лиофилизацией и после восстановления отлича-
ются друг от друга, тем меньше воздействия на ФС оказывается во
время процесса.
Показатели остаточной влажности и степени кристаллично-
сти, позволяют оценить стабильность лиофилизата при хранении.
Остаточная влага также позволяет уменьшить процессы, происходя-
щие с субстанцией во время хранения. Степень кристалличности, во–
первых позволяет оценить критические процессы, которые происхо-
дят во время заморозки и первичной сушки. Во–вторых, благодаря
этому параметру возможно спрогнозировать могут ли происходить
процессы кристаллизации во время хранения с высвобождением свя-
занной влаги, уменьшающие сроки хранения и разрушающие ФС.
Рис. 6.2. Блок–схема фармацевтической разработки лиофилизиро-

ванных лекарственных форм
Осмолярность раствора, приготовленного из лиофилизата, также

является параметром, характеризующим биофармацевтические ас-
пекты, однако ввиду возможности применения раствора обладающе-
го собственной осмотической активностью данный критический по-
казатель может быть скорректирован пред применением. Показатель
«время регидратации» (растворения) применяется для обеспечения
наиболее быстрого приготовления ЛФ и соответствия ГФ XIV.
Стерильность и апирогенность должны соблюдаться на всех эта-
пах технологического процесса от подготовки ВВ и оборудования, до
предупреждения контаминации в сушильной камере и во время уку-
порки.
Таблица 6.1. Контрольные точки производства лиофилизатов
Стадии производства
Контрольные Приготовление Заморажи- Первичная Вторичная Укупор-
точки произ- раствора и ва-ние рас- сушка лио- сушка лио- ка
водства фильтрация твора филизата филизата
Контроль + + + + +
температуры
Количество + – – – –
компонентов
Контроль – – + + +
давления
Продолжи– + + + + –
тельность
производст–
венных ста-
дий
Количест- – – – – +
венный ана-
лиз компо-
нентов
Микробио- + – – – +
ло-гическая
чистота и
бактериаль-
ные эндоток-
сины
Момент либо повод для документирования
Правильность соблюдения технологических режимов в критиче-

ских контрольных точках предопределяют успешность процесса
лиофилизации и получения продукта, соответствующего заданным
параметрам.
В общих чертах, аспекты описанные в данном разделе можно вы-
разить в виде блок–схемы представленной на рис. 6.2.
Комплексный анализ диаграммы Ишикавы показывает, что наи-
больший риск может наблюдаться на стадиях приготовления раство-
ра и фильтрации, замораживания раствора, первичной сушки лиофи-
лизата, вторичной сушки лиофилизата, а также укупорки флаконов.
Для определения контрольных точек производства в деле оценки ка-
чества лиофилизата для приготовления раствора для инъекций пред-
ложены следующие критерии, представленные в табл. 6.1.
6.2 Оптимизация производительности

лиофилизации в ограниченном «пространстве
проектных параметров»
Целью разработки и оптимизации процесса лиофилизации являет-
ся создание цикла, обеспечивающего следующие условия:
1. Приемлемое качество лиофилизатов, однородное внутри пар-
тии и от партии к партии;
2. Эксплуатация оборудования в пределах возможностей с соот-
ветствующими запасами прочности для обеспечения надежно-
сти производства;
3. Максимально эффективное использование лиофильной сушки
благодаря минимально возможному времени цикла и полной
загрузке лиофилизатора;
Для достижения всех условий оптимизации, необходимо разраба-
тывать цикл лиофилизации учитывая «пространство проектных па-
раметров» лиофилизации.
«Пространство проектных параметров» определяется руково-
дством ICH Q8 – «Фармацевтическая разработка» как «многомерное
сочетание и взаимодействие входных переменных (например, свой-
ства материала) и параметров процесса, которые были продемонст-
рированы для обеспечения гарантии качества».
Для первичной сублимации критическими параметрами процесса,

составляющими расчетное пространство, являются давление в каме-
ре и температура жидкости на входе в полку.
В качестве выходных данных соответственно рассматривается
полученная температура лиофилизата, скорость сушки и все пара-
метры качества ЛФ. Также входными переменными, которые могут
повлиять на производительность во время первичной сушки, высту-
пают выбор флакона, пробки, состава или условий проведения этапа
замораживания и «отжига».
Главная задача для представленного проектного пространства со-
стоит в уменьшении времени сушки при сохранении качества ГЛФ.
Минимизация времени первичной сублимации обозначает макси-
мальное увеличение значений скорости сублимации во время техно-
логического процесса. Скорость первичной сублимации возможно
измерить, удалив флаконы в течение цикла и взвесив их. Обеспече-
ние наиболее высокой скорости сушки для заданной температуры
продукта возможно осуществить, используя комбинации более низ-
кого давления в камере и более высокой температуры жидкости на
входе в полку. Однако существует максимальная температура про-
дукта для первичной сушки, выше значений которой структура лио-
филизата будет разрушаться. Эта максимально допустимая темпера-
тура составляет КПП или «границу» в проектном пространстве. Дан-
ный параметр, возможно, определить ДСК или другим подходящим
методом.
Можно предположить, что скорость сублимации ограничена тех-
ническими возможностями лиофилизатора. Однако следует учиты-
вать, что максимальная скорость сушки, которую может поддержи-
вать лиофильная сушка, сильно зависит от давления в камере. Пре-
вышение максимально допустимой скорости сушки вызывает повы-
шение давления в камере и, тем самым, повышение температуры
продукта. Избыточный поток пара представляет собой вторую гра-
ницу в области проектного пространства, а скорость сублимации
второй КПП.
Область в пределах этих ограничений представляет собой «безо-
пасную зону», в которой может происходить технологический про-
цесс при значениях ниже температуры разрушения лиофилизата.
Особенно важно учитывать, что «безопасная зона» уменьшается по
мере продвижения к более высоким скоростям сушки, поэтому необ-
ходимо полностью осознавать соответствующие границы в проект-

ном пространстве для достижения целей по производству качествен-
ного продукта, оставаясь при этом в пределах возможностей обору-
дования.
Стадия вторичной сушки предназначена для удаления незамерз-
ших молекул воды связанных с ФС, так как лед был удален в фазе
первичной сублимации. Пространство проектных параметров пред-
ставленной части процесса лиофилизации регулируется изотермами
сорбции материала. На данном этапе температура поднимается вы-
ше, чем в фазе первичной сушки, обычно выше 0 ˚C, чтобы разру-
шить любые физико–химические взаимодействия, которые образова-
лись между молекулами воды и высушенным слоем лиофилизата.
Обычно давление также снижается на этой стадии (в диапазоне не-
скольких микробар), чтобы стимулировать десорбцию, однако ино-
гда поддерживается то же давление, что и при первичной сушке.
В конце данной стадии содержание остаточной влаги в лиофили-
зате составляет примерно от 0,5 до 4%. Для каждой ФС требуется
определённое значение остаточной влажности, диапазон значений
которой и определяет одну из границ проектных параметров процес-
са десорбции.
При вторичной сушке остаточная влажность лиофилизата зависит
только от природы твердого вещества, температуры (на этом этапе
температура лиофилизата практически эквивалентна температуре
полки) и относительной влажности в лиофилизаторе (прямая функ-
ция парциального давления воды при температуре ледяного конден-
сатора).
Поэтому оптимизацию процесса в пространстве проектных пара-
метров можно представить следующим образом:
Во–первых, повышение температуры полки до значений, не пре-
вышающих температуру стеклования аморфных материалов, по-
скольку при возрастании подвижности молекул может произойти
кристаллизация наполнителей с вытеснением поглощенной воды из
кристаллической решетки, которая может привести к деградации мо-
лекул ФС. Затем выдерживают данные условия в течение длительно-
сти необходимой для достижения целевой остаточной влажности.
Для оптимизации вторичной сушки представляется рациональным
статистическое моделирование с помощью простой математической
модели сушки и ряда экспериментов, имеющих температуру, время и
концентрацию наполнителя в качестве независимых переменных.

Для конкретной ФС и ВВ с определенным соотношением компонен-
тов можно экспериментально вывести нелинейное уравнение для
прогнозирования остаточной влажности в зависимости от этих пара-
метров процесса. Предлагаемый способ требует моделирования зави-
симости скорости десорбции и остаточной влажности в продукте.
Для этой цели могут использоваться различные математические
уравнения, в частности, представленные в разделе 3.3, наиболее про-
стое, из которых предполагает, что скорость десорбции зависит от
содержания остаточной влаги. Интегрируя полученное дифференци-
альное уравнение и повторяя процесс после определения скорости
десорбции, возможно, решить уравнения, чтобы узнать как началь-
ное содержание влаги в начале вторичной сушки, так и фактическое
содержание влаги в продукте [118].
Анализ «рисков» для процессов лиофилизации

Другим важным аспектом является степень контроля качества
лиофилизата и определение всех соответствующих рисков. При рас-
смотрении изменений в установленных условиях производства ЛФ
для анализа рисков необходимо обращать внимание на особые свой-
ства лиофилизата, которые не являются частью обязательных мето-
дов контроля, например на кристалличность лиофилизатов с помо-
щью порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Первичная сушка (сублимация) – это этап, который концентриру-
ет большую часть рисков процесса лиофилизации. Именно на этой
стадии производственного процесса, часто возникают различные
сбои, которые могут испортить партию: коллапс, разрушение, плав-
ление лиофилизата и т. д. Для учёта рисков, связанных с первичной
сушкой, необходимо понимание того, что происходит на предыду-
щем этапе замораживания.
При замораживании лиофилизата в разных флаконах имеется су-
щественная разница в температурах переохлаждения, что может
быть представлено как распределение вероятностей образования
кристаллов льда различных размеров. При большом переохлаждении
размеры кристаллов льда значительно меньше, чем в случае неболь-
шого переохлаждения.
Во время первичной сушки, когда кристаллы льда сублимируют-
ся, следует избегать того, чтобы уже высушенная фаза подвергалась
воздействию температуры выше точки эвтектики, поскольку струк-

тура лиофилизатов может потерять свою целостность что, в свою
очередь, приведет к потере активности ФС и большому времени вос-
становления.
Во время процесса сублимации устанавливается баланс массо– и
теплопередачи; тепло для сублимации обеспечивается комбиниро-
ванным воздействием проводимости, конвекции и излучения от на-
гретых полок. Процесс сублимации, будучи эндотермическим, про-
изводит охлаждающий эффект на лиофилизат. Баланс подвода и от-
вода тепла определяет равновесную температуру поверхности суб-
лимации на границе раздела фаз.
Во время процесса сублимации возникают два основных фактора
риска: первый обусловлен подачей тепла, а второй переносом субли-
мированных паров, также влияющих на отвод тепла.
Стратегии корректировки цикла лиофилизации при осуществле-
нии представленных рисков антагонистичны и нередко данные риски
могут возникнуть в одном цикле в разные промежутки времени. Так,
например, в некоторых случаях возникают процессы, вызывающие
разрушение структуры лиофилизата в конце первичной сушки, из–за
увеличивающейся толщины сухого слоя, которая в совокупности с
малыми размерами кристаллов льда и соответствующим уменьшени-
ем проводимости слоя для образующихся паров воды, влечёт за со-
бой уменьшение массового расхода сублимации и эффекта охлажде-
ния. В свою очередь данный процесс приводит к возрастанию темпе-
ратуры поверхности сублимации, что вызывает коллапс структуры
Упомянутые выше риски зависят от двух переменных упомяну-
тых ранее: сопротивления теплопередачи (степень сложности подво-
да тепла от полки к границе сублимации) и сопротивления потоку
пара в высушенном слое.
Сопротивление теплопередаче зависит от наличия различных ба-
рьеров между границей сублимации и теплопереносящей жидкостью,
циркулирующей внутри полок. В связи с тем, что существует три
разных механизма теплопередачи, каждый из них имеет разные па-
раметры. Проводимость напрямую зависит от твердых слоев, мате-
риалов и контакта между этими слоями (толщина металла полки,
возможное использование поддонов, форма и толщина дна флакона,
высота продукта и т. д.). На конвекцию оказывают большое влияние
размеры промежуточного пространства между флаконом и поддоном

или полкой, а также плотность остаточного газа в камере (напрямую
связанная с давлением). Излучение может вызывать неоднородность
партии в зависимости от того, где каждый флакон находится относи-
тельно окружающих поверхностей (рис. 6.3.).
Рис. 6.3. Тепло– и массоперенос во время первичной сублимации, и

пример значений температурного профиля во флаконе
Массоперенос в основном зависит от морфологии сухой структу-

ры лиофилизата, поэтому температура образования кристаллов льда,
кристалличность ФС и ВВ и другие температурные воздействия во
время замораживания являются ключевыми определяющими факто-
рами процесса.
С точки зрения самого процесса существуют две наиболее важные
переменные, представляющие собой одновременно границы «про-
странства проектных параметров»: температура поверхности субли-
мации (от неё зависит активность ФС и растворимость лиофилизата,
первичная сублимация должна проходить ниже точки «эвтектики») и
массовая скорость сублимации, необходимая для оптимизации про-
изводительности процесса.
Другим важным фактором риска помимо температуры процесса,

требующим контроля является значение остаточного количества за-
мерзшей воды для определения конечной точки первичной сушки.
Фактически, если вторичная сушка начинается до окончания преды-
дущего этапа, температура лиофилизата может превышать макси-
мально допустимое значение, что приводит к плавлению или разру-
шению структуры, в то время как если вторичная сушка задержива-
ется, длительность цикла и эксплуатационные расходы увеличивают-
ся.
И в качестве последнего фактора риска, необходимо контролиро-
вать содержание остаточной влаги в конце вторичной сушки; для
большинства лиофилизатов целевой уровень остаточной воды очень
низок, обычно от менее 1% до 3%.
При использовании технологии лиофилизации невозможно полу-
чить прямое измерение температуры поверхности границы сублима-
ции, не влияя на динамику процесса и не нарушая стерильные усло-
вия, необходимые для некоторых продуктов. Примером обычно ис-
пользуемого, но инвазивного устройства мониторинга является вве-
дение тонкой термопары или значительно более громоздкого рези-
стивного датчика температуры внутри флакона. Однако представ-
ленный метод изменяет условия образования и роста кристаллов
льда, а также теплопередачи для лиофилизатов. В связи с представ-
ленными свойствами значения кинетики сушки выше в контроли-
руемом флаконе, и результаты не являются характерными для всей
системы, тем не менее, данный метод широко используется для кон-
троля первичной сублимации и определения конечной точки стадии.
Температурные датчики достоверно контролируют температуру льда
только во время замораживания, на ранней стадии первичной сушки
и во время вторичной сушки, однако во время исчезновения кристал-
лов льда, когда ФС подвергается наибольшему риску, информация не
может быть достоверной, в связи с большим числом погрешностей.
Массу сублимированного льда во время первичной сушки, воз-
можно, измерить количественно, например, методом TDLAS (на-
страиваемая диодная лазерная абсорбционная спектроскопия), осно-
ванным на одновременном измерении концентрации водяного пара
(селективное инфракрасное поглощение) и скорости пара в канале,
соединяющем камеру и конденсатор (сдвиг длины волны по эффекту
Доплера). Основными недостатками данного датчика являются заяв-
ленная точность (обычно около 90%), значительный дополнительный

размер, необходимый в воздуховоде, соединяющем камеру и конден-
сатор, его стоимость и невозможность дооснащения его в сущест-
вующей установке.
Есть несколько других датчиков, которые применяют для контро-
ля первичной сушки. Большинство из них основаны только на изме-
рении парциального давления растворителя (воды), но их возможно-
сти ограничены определением конца первичной сушки и они не мо-
гут дать исчерпывающей информации о кинетике процесса [114].
6.2 Выбор вспомогательных веществ в тех-

нологии лиофилизации
Поддержание биологической активности и стабильности ФС во
время производства, распределения, хранения и транспортировки
должно быть приоритетным направлением при оптимизации рецеп-
тур лиофилизированных ЛС. Для этого необходим точный баланс
компонентов рецептуры (например, наполнителей, буферных аген-
тов, стабилизаторов, и/или модификаторов тоничности) и применяе-
мых технологических методик.
Вспомогательные вещества (ВВ), используемые при получении
ЛП в различных областях фармации, имеют различную классифика-
цию и особенности применения, например, при лиофилизации ФС
биологического происхождения часто используются комплексные
ВВ, имеющие сложный химический состав (обезжиренное молоко,
желатин+сахароза, пептон, агар и т. д.), которые не используются в
других областях применения лиофилизации. В представленной главе
роль и классы ВВ продемонстрированы на примере лиофилизиро-
ванных ЛП для приготовления растворов для инъекций или инфузий.
Типичная рецептура (состав) лиофилизатов для приготовления
ЛФ для парентерального введения может содержать наполнитель,
буфер, модификатор изотоничности, криопротекторы и лиопротек-
торы. В отличие от существующей дифференцировки по химическо-
му строению (ГФ XIV) (полимеры, полиолы, сахара, аминокислоты,
соли и буферные растворы и т. д.), представляется рациональным
распределить ВВ по их функциональному предназначению (рис.
6.3.).
Рис. 6.3. Функциональная классификация вспомогательных ве-

ществ, применяемых в процессе лиофилизации
Наполнители
Лиофилизированные ЛП зачастую являются микродозированны-
ми, поэтому для обеспечения технологических аспектов производст-
ва и для большего заполнения объёма флакона используют наполни-
тели. Они позволяют получить лиофилизат, обладающий удовлетво-
рительным внешним видом и соответствующий всем установленным
нормам качества. Наиболее часто как наполнитель используют ман-
нит, глицин и гидроксиэтилкрахмал. Как правило, данная группа ВВ
характеризуется высокой температурой распада (около –10oC) и вы-
сокой Tg (температурой стеклования), а также фармакологической
нейтральностью [9].
Модификаторы тоничности
Модификаторы тоничности используют для создания осмотиче-
ского давления раствора, соответствующего давлению в крови. Для
данной цели применяют декстрозу, маннитол, глицерин, натрия хло-
рид и другие соли. Вне зависимости от своей химической природы,
концентрация любых используемых модификаторов должна быть
минимальной, чтобы избежать вероятного осаждения при замерза-

нии. Необходимо отметить, что натрия хлорид может создать про-
блемы во время лиофилизации путём уменьшения температуры
«коллапса» рецептуры, даже если часть соли не кристаллизуется.
При его использовании также повышается вероятность агрегации в
процессе лиофилизации частиц в партии, соответственно маннит или
глицин, используемые в качестве кристаллического наполнителя,
могут служить технологически оптимальной альтернативой натрия
хлориду.
В случае невозможности регулирования изотоничности до про-
цесса лиофилизации, добавление модификаторов с изотоническим
растворителем непосредственно перед применением также является
часто используемым технологическим приемом.
Криопротекторы и лиопротекторы
Поскольку механизм разрушения ФС при замерзании отличается
от такового, характерного для этапа сублимации и вторичной сушки,
из этого следует, что некоторые ВВ могут стабилизировать ФС при
замерзании (криопротекторы), а другие могут стабилизировать её во
время сушки (лиопротекторы). Это происходит по причине разницы
в физико–химических аспектах стабилизационного взаимодействия
данной группы ВВ и молекул ФС в высушенном, растворённом или
замороженном состоянии. Некоторые криопротекторы и лиопротек-
торы характеризуются способностью защищать структуру ФС и при
замерзании, и при сублимации, что позволяет рекомендовать исполь-
зование подобных монокомпонентных протекторных систем. Наибо-
лее часто такую роль выполняют невосстанавливающие сахара (на-
пример, сахароза и трегалоза), которые могут выступать как крио – и
лиопротектор [59].
Криопротекторы
По функциональному назначению криопротекторы представляют
собой вещества, защищающие ФС преимущественно на этапе замо-
раживания процесса лиофилизации от переохлаждения и сопутст-
вующих термических и механических воздействий. Криопротекто-
рами являются ВВ из самых разнообразных химических классов,
объединенные способностью стабилизировать ФС при заморажива-
нии, такие как: полиолы (маннит), сахара (сахароза, лактоза, мальти-
тоза), полимеры (декстран, ПВП и ПЭГ), аминокислоты (глицин,

альбумин) [68].
Учитывая химическое разнообразие представленных ВВ, из об-
щих механизмов стабилизации исключается специфические химиче-
ские взаимодействия. Существует несколько теорий механизма ста-
билизации ФС во время замораживания, в настоящее время всё
больше исследователей заявляют о влиянии ВВ на поверхностное
натяжение воды. Данная теория получила название «Исключение
растворённого вещества» (Excluded Solute), она предполагает пре-
имущественную гидратацию поверхности молекулы ФС, вследствие
уменьшения поверхностного натяжения воды после добавления ВВ.
Термодинамика данного процесса аналогична тому, что происходит
на границе раздела воздух–вода, растворенное вещество частично
исключается из границы раздела, что увеличивает поверхностное
натяжение раствора. Данные явления увеличивают свободную энер-
гию развёртывания нативной конформации ФС и увеличивают её
стабильность.
Вторым механизмом криозащиты является уменьшение адсорб-
ции ФС на поверхности кристаллов льда. И дополнительным факто-
ром, стабилизирующим ФС в конце замораживания, является увели-
чение вязкости замораживаемого концентрата. Ближе к концу замер-
зания ФС диспергируется в матрице ВВ, в которой вязкость стано-
вится очень высокой и замедляет молекулярную подвижность и со-
ответственно скорость денатурации или агрегации. К тому же суще-
ствуют примеры стабилизации ФС, благодаря предотвращению кри-
сталлизации буферного компонента, тем самым устраняя большой
сдвиг pH, дестабилизирующий ФС.
Криопротекция липосом
Липосомы представляют собой сферические везикулы, в которых
водная фаза окружена одной или несколькими бислойными мембра-
нами, построенными из фосфолипидных молекул, например, фосфа-
тидилхолина [39, 41]. При замораживании, лиофилизации и после-
дующей регидратации в воде происходит реорганизация липосом и
освобождение значительной части внутреннего содержимого во
внешний раствор. Обязательным условием целостности везикул при
лиофилизации и хранении сухого препарата является наличие крио-
протектора, который обеспечивает снижение температуры фазового
перехода липидов, входящих в состав бислоя мембраны, и стабили-

зирует их в жидкокристаллическом состоянии.
Основной критерий для выбора эффективного криопротектора –
его способность стабилизировать инкапсулированную в липосомы
ФС при дегидратации. В качестве криопротекторов–стабилизаторов
липосом обычно используют углеводы: сахарозу, лактозу, трегалозу
и др. Сахароза эффективно использовалась для лиофилизации липо-
сом, содержащих воду, а также различные химические и биологиче-
ские соединения: 5–фторурацил, ибупрофен, доксорубицин, циклос-
порин, гемоглобин и др.
В определенной степени защитный эффект сахаров обусловлен
способностью углевода действовать как промежуточная матрица ме-
жду отдельными везикулами, предотвращая их сближение. Послед-
нее может быть связано с тем, что одной из предпосылок к мембран-
ному слиянию является близкий контакт двух бислоев [1].
Лиопротекторы
Использование криопротекторов зачастую является недостаточ-
ным для сохранения ЛС во время лиофилизации, так как в процессе
первичной сублимации и в основном вторичного досушивания про-
исходит другой тип воздействия на ФС и необходимо применение
ВВ обеспечивающих стабилизацию ЛС за счёт других механизмов
действия. Поскольку на данных стадиях процесса критическим фак-
тором считается удаление воды из гидратированной оболочки ФС,
которая является частью замороженного концентрата. Стабилизация
ЛС на показанных этапах вероятно будет основана на двух механиз-
мах действия:
1) Механизм взаимодействия ВВ с молекулярной структурой ФС
для образования водородных связей и замещения молекул во-
ды при удалении их с поверхности в процессе сушки и образо-
вания защитного слоя на поверхности;
2) Кинетический механизм предполагает эффективное связыва-
ние внутренних движений ФС в аморфной структуре ВВ, сни-
жая скорость разворачивания термодинамически нестабильной
системы до незначительных уровней.
Для данных целей наиболее широко используются сахара, как
группа с высокой прочностью водородных связей и аморфной струк-
турой, повышающей расстояние между частицами ФС в твердом со-
стоянии и, следовательно, предотвращающей агрегацию. Полифунк-

циональность группы сахаров обуславливает нижний предел опти-
мальных концентраций для лиопротекции от 0,3 М или выше. Диса-
хариды, такие как трегалоза, сахароза, мальтоза, лактоза в целом бо-
лее эффективны, чем моносахариды, такие как глюкоза или большие
сахариды, такие как мальтогексаоза. Например, трегалоза или маль-
тоза широко применяются как стабилизаторы фосфофруктокиназы
для сублимационной сушки. При отсутствии этих стабилизаторов
фермент полностью инактивируется; в присутствии ВВ он сохраняет
до 80% первоначальной активности после лиофилизации. Также хо-
рошо зарекомендовал себя гидроксипропил – β–циклодекстрин (ГП–
β–ЦД), что объясняется сравнительно высокой температурой разру-
шения при сублимации (~–9 oC), аморфным характером, хорошей
растворимостью в воде и способностью к комплексообразованию.
Необходимо отметить, что ВВ с высокой степенью кристаллизации,
такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), проявляют не слишком выра-
женные лиопротекторные свойства, однако они могут быть эффек-
тивными в смеси с сахарами.
Солюбилизаторы (ПАВ)
Неионогенные поверхностно–активные вещества широко исполь-
зуются для стабилизации ФС, подавляют агрегацию, и помогают в
восстановлении ЛФ растворителем. Полисорбат 80 и Полисорбат 20,
также известный как Твин–80 и Твин 20, соответственно, широко
представлены на рынке для использования в фармацевтических ком-
позициях в диапазоне 0.0003–0,3%. Другие примеры включают Brij
35, Triton X–10, Pluronic F127, и натрия додецил сульфат.
Буферные системы
К данному классу относится группа ВВ, используемая для созда-
ния, определённого pH раствора с целью стабилизации молекулы
ЛС. Основная проблема с выбором буферной системы для стабили-
зации ФС заключается в возможном осаждении солей буфера при
замораживании и их способности вызывать резкие колебания рН
среды. Например, кристаллизация двухосновной натриевой соли
фосфорной кислоты приводит к снижению рН<4, поэтому использо-
вание такого буфера, как правило, не рекомендуется, однако иногда
их добавление в рецептуру возможно. В качестве альтернативы мож-
но использовать Трис–буфер или гистидиновый буфер, которые не

вызывают резких колебаний рН при замораживании.
Неводные растворители
Основным и часто используемым растворителем является вода
для инъекций. Кроме воды, для приготовления растворов использу-
ются и неводные растворители (спирт этиловый, хлороформ и др.)
Применение неводных растворителей позволяет увеличить кон-
центрацию препарата в растворе, скорость сублимации, уменьшить
время растворения готового продукта.
Вид и концентрация растворителя, входящего в состав раствора,
подлежащего высушиванию, влияют на все этапы лиофилизации; его
выбор очень важен и может воздействовать на скорость и степень
кристаллизации, упорядоченность кристаллической структуры. Так,
установлено, что добавление изопропилового спирта к раствору,
подвергающемуся в дальнейшем лиофилизации, приводит к уско-
ренной кристаллизации натрия цефазолина. Обнаружено, что размер
и форма кристаллов, образующихся в процессе замораживания, из-
меняются в зависимости от концентрации растворите-
ля/растворяющей системы. Например, при использовании в качестве
растворителя трет–бутанола форма кристаллов варьирует в зависи-
мости от его концентрации. С помощью дифференциальной скани-
рующей калориметрии и микроскопии изучены замороженные об-
разцы растворов с растворяющей системой трет–бутанол/вода. Вы-
явлено, что в присутствии трет–бутанола (3–19%) формируются
игольчатые кристаллы. Образование таких кристаллов способствует
формированию неплотной пористой структуры продукта, что уско-
ряет высушивание и облегчает растворение высушенного материала.
Также изучены условия лиофилизации растворов лактозы и саха-
розы с добавлением 5% и 10% водных растворов трет–бутанола. Об-
наружено, что в процессе сублимационной сушки растворов лактозы
и сахарозы с трет–бутанолом могут поддерживаться более высокие
температуры полок сублимационной установки, в результате чего
увеличивается скорость высушивания. Растворы с трет–бутанолом
полностью замораживаются во всех лиофильных установках, а так-
же быстро сублимируются, все это приводит к уменьшению времени
высушивания [99].
Прибавление 8% этилацетата, 10% диметилкарбоната или 10% н–

бутанола в растворы перед сублимацией способствует увеличению
скорости сублимационного высушивания. Время сушки удлиняется,
если в составе раствора присутствуют 10% этилового спирта, 10% н–
пропанола или 10% метилового спирта. Растворы, которые включают
20% этилового спирта, приобретают в процессе лиофилизации неха-
рактерную форму/структуру, и процесс лиофилизации сильно затя-
гивается.
Некоторые гидрофобные вещества (например, алпростадил) мед-
ленно или плохо растворяются в воде или в соответствующем рас-
творителе. Использование неводных растворителей/растворяющих
систем значительно облегчает увлажнение гидрофобных субстанций,
сокращает время получения раствора или формирования дисперсии и
уменьшает количество растворителя, которое следует удалить в про-
цессе сушки.
Потенциальные неудобства и проблемы использования неводных
растворителей включают: необходимость особых условий хранения
огнеопасных и/или взрывоопасных растворителей, наличия специ-
альных средств обслуживания и оборудования, проведения контроля
остаточных растворителей в готовом продукте. Кроме того, исполь-
зование органических растворителей плохо влияет на вакуумную
систему, приводит к порче вакуумного масла и требует конструктив-
ных дополнительных приспособлений в сублимационных установках
для улавливания паров растворителей.
Контролю на содержание остаточных растворителей подвергают-
ся ФС и ВВ, а также ЛП независимо от способа применения, если
при их получении или очистке используются органические раствори-
тели или они могут образоваться в процессе производства. Предель-
но допустимое содержание органических растворителей в ЛС опре-
деляется степенью их возможного риска для здоровья человека [3].
6.3 Особенности стерилизации

Согласно правилам GMP предпочтительным методом стерилиза-
ции ЛФ для парентерального применения является термическая (теп-
ловая) обработка. Однако в случае лиофилизации предложенные ме-
тоды используются в основном для стерилизации первичной упаков-
ки, а для обработки модельных составов применяют стерилизующую

фильтрацию.
Фильтрация представляет собой технологический процесс, кото-
рый не приводит к температурному воздействию фильтруемого рас-
твора и ФС, что является наиболее важным для термолабильных ве-
ществ, для которых и используется лиофилизация.
Основной принцип фильтрации заключается в пропускании рас-
твора через пористую поверхность раздела, так что частицы находя-
щиеся в растворе захватываются или удерживаются, пока жидкость
проходит через него. При фильтрации растворов происходит удер-
живание микроорганизмов, эндотоксинов и механических частиц,
продуктов распада микрорганизмов. В этом состоит важное отличие
стерилизующей фильтрации от других методов стерилизации, при
которых механические частицы и продукты распада микроорганиз-
мов остаются в простерилизованном материале.
При выборе фильтра и решении вопроса о применении стерили-
зующей фильтрации следует оценить, абсорбционную способность
фильтров, взаимодействие материалов фильтра и компонентов рас-
твора, определить вид фильтра. При разработке данного технологи-
ческого процесса необходимо, также разработать оптимальную сис-
тему фильтрации, состоящую из различного количественного соче-
тания фильтров одного или нескольких размеров. Представленные
факторы и другие характеристики системы фильтрации, должны
учитываться при разработке показанного КПП.
Рис. 6.4 (А) - Плоские сборные фильтры с фильтродержателями;

(Б) - Одноразовые мембранные фильтры
Конструкция фильтра основана на нескольких факторах, включая

его основной компонент – мембрану, которая имеет основное влия-
ние на форму и функцию фильтра.
Фильтрующие мембраны состоят из различных конструкционных
материалов с определенными характеристиками пор и химическим
составом и разработаны с использованием специальных технологий
производства (рис. 6.4.).
Уникальные свойства материалов и полимеров, из которых изго-
товлены мембраны или фильтры (например, стойкость к химическим
веществам, нагреву, облучению и т. д.), также влияют на конструк-
цию фильтров. Мембраны классифицируются как цельные или со-
ставные и изготавливаются из ацетата целлюлозы, смешанного
сложного эфира целлюлозы, полиэтил (простого эфира) сульфона
(PES), нейлона, политетрафторэтилена (PTFE), поливинилиденфто-
рида (PVDF), нитроцеллюлозы (CN) и т. д.
Особенное значение имеет совместимость фильтруемого раствора
с материалом мембраны, поскольку в процессе фильтрации происхо-
дит соприкосновение двух сред в течение длительного времени (от 8
до 30 ч). Водные растворы могут иметь широкий интервал pH (2–12);
иногда возникает необходимость фильтрования спиртов, кетонов,
масел.
В качестве примера можно привести фильтры, используемые для
стерилизации растворов, на основе нитрата целлюлозы, которые не-
устойчивы по отношению к кетонам, сложным эфирам, низшим
спиртам. Интервал pH применяемый для фильтрования водных рас-
творов представленных фильтров составляет 1–10. Фильтры из аце-
тата целлюлозы устойчивы в кислых и щелочных средах (pH 1–10) и
выгодно отличаются от фильтров из нитрата целлюлозы инертно-
стью по отношению к этиловому спирту. Фильтры из поликапроами-
да не изменяются в пределах pH 5–12 и в бутанольных растворах.
Поликарбонатные фильтры отличаются отсутствием гигроскопично-
сти, они устойчивы к большинству органических растворителей,
амидам и галогенпроизводным углеводородам. Нейлоновые фильтры
не требуют применения смачивающих веществ, термостойки, устой-
чивы к большинству растворителей.
Одним из ключевых факторов, определяющих конструкцию и
форму фильтров, является возможность достижения желаемой (уве-
личенной) эффективной площади фильтрации, которая будет способ-

ствовать масштабированию и ускорению процесса фильтрации. Со-
ответственно, данный параметр может изменяться или модифициро-
ваться в зависимости от предполагаемого применения и объемов рас-
творов или используемого оборудования.
Дисковые или плоские фильтры стали первой конфигурацией
фильтров, используемой в фармацевтической промышленности, в
основном в виде дисков диаметром 293 мм в больших держателях из
нержавеющей стали. Плоские мембраны имеют широкий диапазон
размеров 4, 13, 25, 33, 47, 50, 90, 142 и 293 мм, что делает их универ-
сальным инструментом фильтрации для продуктов различного при-
менения (рис. 6.4.А). Плоские диски нужного размера нарезаются из
большого мембранного листа (рулона). Затем представленные мем-
бранные диски помещают в одноразовый пластиковый держатель
фильтра (например, Swinnex или Millab) или держатель из нержа-
веющей стали перед стерилизацией или конечной фильтрацией. Для
того, чтобы избежать потенциального повреждения плоских мем-
бран, работа с ними требует осторожного обращения и манипулиро-
вания, особенно из–за небольшой толщины и хрупкости данного ма-
териала. Возможно возникновение повреждения или многократного
сгибания мембран во время сборки в держателях или при попадании
влаги, что вызывает проблемы и дополнительные риски во время
процесса фильтрации. Для минимизации этих рисков, могут исполь-
зоваться плоские диски, находящиеся в простерилизованных однора-
зовых устройствах (рис. 6.4.Б) доступных в различном размерном
исполнении и с отличающийся степенью пористости мембраны.
Использование перечисленных ранее полимеров обеспечивает
уникальные рабочие характеристики устройства. В некоторых случа-
ях блоки фильтров содержат цветовую полосу, которая указывает
тип мембраны, которая находится внутри устройства.
В мембранных фильтрах осуществляется, в зависимости от соот-
ношения размера пор и размера частиц, глубинный, экранный или
смешанный механизм удержания. Вследствие жесткости каркаса и,
следовательно, неизменности размера пор, а также благодаря пре-
имущественно ситовому механизму разделения, мембранному филь-
тру может быть приписан определенный размер пор. Однако, в на-
стоящее время признано также существование адсорбционных явле-
ний в обычных микропористых мембранах. Для стерилизации ис-

пользуются мембранные фильтры с размером пор 0,22 мкм и менее
[53].
Уникальной устойчивостью по отношению почти ко всем жидко-
стям, в том числе концентрированным кислотам и щелочам, облада-
ют фильтры на основе фторопласта. Представленные фильтры не
смачиваются водой, поэтому рекомендуются обычно для фильтрова-
ния органических растворителей [21].
При существующем многообразии материалов фильтров необхо-
димо проводить тщательный подбор и исследование стабильности
ЛФ при стерилизации с использованием различных видов мембран.
Оценку совместимости фильтрующего материала с ЛФ осуществля-
ют по следующим показателям: цветность, прозрачность, отсутствие
механических включений, изменение pH раствора, а также количест-
венное содержание ФС (оценивается показатели до и после стерили-
зации) и др.
6.4 Подбор и применение восстанавливающего

раствора
В предыдущем разделе растворители рассматривали в качестве
среды, в которой проводили сублимацию, однако не менее важной
задачей разработчика является подбор восстанавливающего раство-
ра. Зачастую в качестве растворителя готовых лиофилизатов приме-
няют воду для инъекций, если лиофилизат обладает достаточной ос-
молярностью и различные изоосмотичные растворы при использова-
нии гипоосмолярных лиофилизатов.
К тому же температурные свойства композиции (эвтектическая
точка) могут иметь более приемлемые значения для лиофилизации,
если электролит, такой как натрия хлорид, содержится в растворите-
ле, а не в составе лиофилизата. Например, добавление натрия хлори-
да в количестве, необходимом для получения изотонического рас-
твора, оказывает значительное влияние на Tc (точку эвтектики). На-
пример, если без натрия хлорида (0,9% мас./об.) в ЛП Тс составляет –
20˚С, то, при получении изотонической композиции, данные ВВ мо-
гут понизить Тс до <–50˚С. Такое уменьшение Tc может сделать
лиофилизацию композиции практически невозможной или значи-
тельно увеличить продолжительность процесса лиофилизации, по-
влиять на внешний вид лиофилизата и увеличить время регидрата-

ции.
При подборе растворителя необходимо также ориентироваться на
совместимость с ФС, поскольку растворитель может вызвать гидро-
лиз или выпадение в осадок компонентов рецептуры. Функциональ-
ное назначение растворителя не ограничивается только получением
соответствующего раствора или созданием определённой осмотич-
ности, растворитель может также создавать определённый рН, со-
держать сорастворители, ПАВ, консерванты или стабилизирующие
вещества.
В качестве примера ЛП, содержащего сложный растворитель,
можно привести состав Sandostatin LAR® Depot (октериодин ацетат) в
дозировке 10 мг, где в лиофилизате содержится: октериодина ацетат
11,2 мг, сополимер ПЛГА 188,80 мг; маннит 41,0 мг; а в каждом
комплекте упаковки содержится растворитель следующего состава:
натрия карбоксиметилцеллюлоза 5 мг; маннит 6 мг и вода для инъек-
ций до 2 мл.
Соответственно подбор подходящего растворителя – ещё одна
важна стадия разработки лиофилизатов, требующая проведения цик-
ла испытаний и позволяющая получить ЛС, в соответствии с требо-
ваниями ГФ XIV и сохранением стабильности достаточное время
после растворения.
Глава 7. Фармацевтическая разработка лиофилизата ГК–2 для приготов-
ления раствора для внутривенных инъекций
Глава 7. Фармацевтическая разработка

лиофилизата ГК–2 для приготовления
раствора для внутривенных инъекций
Процесс лиофилизации, как сказано ранее, многогранен и имеет
множество различных особенностей, которые проявляются при соз-
дании тех или иных ЛФ в каждом частном случае. Так на выбор тем-
пературных режимов и способов лиофилизации основное влияние
оказывают свойства ФС и вид ЛФ, получаемой в дальнейшем из
лиофилизата. Ниже приводятся некоторые практические аспекты со-
здания различных лиофилизированных ЛФ.
Для примера можно привести фармацевтическую разработку ЛП,
обладающего нейропротекторным действием [18, 19, 20], с рабочим
шифром ГК–2. В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в
отделе химии лекарственных средств под руководством член-корр.
РАН, профессора, д.фарм.н. Т. А. Гудашевой синтезирован
низкoмолeкулярный дипeптидный миметик 4–й пeтли NGF – гексаме-
тилендиамид бис–(мoнoсукинил–глутамил–лизин), получивший рабо-
чий шифр ГК–2. В исследованиях «in vitro» и на животных изучено
влияние ГК–2 на основные эффекты, вызываемые нативным NGF –
нейропротeкторное и дифферeнцировочное действие [46, 48]. Предпо-
лагается предпочтительный инъекционный путь введения для исполь-
зования дипептида ГК–2, однако пептидные субстанции обладают низ-
кой устойчивостью в традиционных жидких ЛФ, где происходит гидро-
лиз и другие виды деструктивных процессов, таких как окисление, де-
заминирование в водной среде. Сроки хранения многих пептидных ЛС,
находящихся в жидком виде, не превышают 24–48 ч [59], поэтому в
данном случае применили технологию лиофилизации.
7.1 Фармацевтическая субстанция ГК–2

Фармацевтическая субстанция гексаметилендиамид бис–
(мoнoсукинил–глутамил–лизин) (ГК–2) (рис. 7.1.) во время проведе-
ния фармакологических исследований проявила активность преиму-
щественно при внутрибрюшинном введении [34, 20] и поскольку она
преимущественно для внутрибольничной терапии ишемического ин-
116 Глава 7. Фармацевтическая разработка лиофилизата ГК-2
для приготовления раствора для внутренних инъекций
сульта и постинсульных состояний принято решение о разработке

ЛФ для инъекционного внутривенного введения.
Рис. 7.1. Структурная формула ГК–2
Субстанция ГК–2 представляет собой бесцветные частицы анизо-

метрической формы и исходя из прямой микроскопии в поляризо-
ванном свете с аморфной структурой.
Рис. 7.2. (А) Микрофотография частиц субстанции ГК–2 (50х);

(Б) Прямая оптическая микроскопия в поляризационном свете (50х)
Средний размер частиц порошкового материала определяли на

приборе Sympatec HELOS, на рис. 7.3. представлены данные, полу-
ченные при исследовании размеров частиц ГК–2 методом лазерной
дифракции.
Глава 7. Фармацевтическая разработка лиофилизата ГК-2 117
для приготовления раствора для внутренних инъекций__________________
Поскольку предполагается использование ГК–2 в виде ЛФ для

инъекционного введения (возможно с применением лиофилизации),
основным значением при изучении физико–химических свойств ФС
обладают такие характеристики как рН водного раствора, раствори-
мость, осмолярность, остаточная влажность, кристалличность, тем-
пература фазовых переходов.
Рис. 7.3. Распределение среднего размера частиц субстанции ГК–2,

определённые на лазерном дифракционном анализаторе Sympatec
HELOS
Технологические характеристики субстанции ГК–2 изучали по

стандартным методикам, описанным в ГФ XIV. Результаты изучения
представлены в табл. 7.1.
Таблица. 7.1. Технологические параметры субстанции ГК–2

№ Показатели Размерность Результаты
1 Осмолярность мОсм/л 1,198±0,156
2 pH – 4,0–5,0
3 Остаточная влажность % 1,90±0,05
4 Растворимость 1 г в–ва: мл 1:5
растворителя
5 Прозрачность раствора – Прозрачный
6 Цветность раствора – Бесцветный
Исходя из изученных технологических свойств, следует отметить:
субстанция ГК–2 легко растворима в воде (1:5), мало растворима в
96% этаноле, хлороформе и гексане (1:10000) и практически не рас-

творима в ацетоне, этилацетате, диэтиловом эфире, дихлорметане. В
водных растворах при хранении установлена гидролитическая неус-
тойчивость и увеличение за счёт этого мутности растворов. При этом
субстанция обладает низкой осмолярностью, высокой термолабиль-
ностью (температура хранения +2 – +10˚С) и светочувствительно-
стью. С помощью лазерной дифракции установлено, что ФС облада-
ет большим распределением по фракционному составу, при том, что
основная фракция обладает малой дисперсностью (352 нм). В ре-
зультате исследований оптической микроскопии в поляризованном
свете наблюдалось отсутствие кристаллической структуры субстан-
ции, обозначающее низкую устойчивость ФС при хранении.
В результате приведённых исследований сделано заключение о
необходимости разработки ЛФ ГК–2 в виде лиофилизата для приго-
товления инъекционных растворов. Для обеспечения стабильности
ФС необходимо применение особых температурных режимов субли-
мации и добавление регуляторов тоничности, а также криопротекто-
ров и лиопротекторов.
7.2 Вспомогательные вещества для разработки

составов лиофилизированных лекарственных
форм ГК–2
Особенности и функциональное назначение представленных ВВ,
подробно описаны в пункте 6.2, отличительная характеристика при-
менения в данном случае, состоит в том, что для достижения необхо-
димого результата использовались комбинации крио– и лиопротек-
торов, усиливающих свои свойства при определённых соотношени-
ях. Среди криопротекторов наиболее часто находят применение по-
лиолы (маннит, сорбит), полимеры, такие как среднемолекулярные
полиэтиленгликоли, а в качестве лиопротекторов в основном сахара
(сахароза, лактоза, трегалоза).
Маннит и другие полиолы – наиболее применяемые криопротек-
торы в технологии лиофилизации из–за своей способности кристал-
лизоваться во время замораживания и сохранять макроскопическую
структуру лиофилизата в широком диапазоне температур.
В частности, также актуально рассмотрение возможности приме-
нения среднемолекулярных полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молярной
массой от 1500 до 6000 г/моль, которые обладают набором свойств,

делающих их незаменимыми при лиофилизации. Во–первых, данные
полимеры обладают высокой температурой эвтектики (от –17 до –
28˚С), что даёт возможность проводить первичную сублимацию рас-
творов при более высоких температурах. Во–вторых, ПЭГ характе-
ризуются высокой стабилизирующей способностью ФС и других ВВ
за счёт образования водородных связей с пептидами. В–третьих,
среднемолекулярные ПЭГ повышают растворимость трудно раство-
римых ФС из–за солюбилизирующей способности.
В представленном исследовании разработаны модельные составы
и технология получения ЛФ лиофилизата для приготовления раство-
ров для инъекций с использованием полиолов и полиэтиленгликолей
в качестве криопротекторов в соединении с лиопротектором для по-
лучения лиофилизата, соответствующего требованиям ГФ XIV.
7.3 Разработка и обоснование лекарственной

формы ГК–2
Выбор лиофилизированной ЛФ для ФС ГК–2 осуществлён с це-
лью увеличения стабильности пептидной структуры субстанции гид-
ролитически неустойчивой в водной среде. При этом для создания
лиофилизированной ЛФ подбирали модельный состав, устойчивый к
изменениям условий технологического процесса, а также темпера-
турные режимы всех стадий лиофилизации, обеспечивающие наи-
лучшие технологические свойства готового лиофилизата.
Основными параметрами при выборе температурных режимов
лиофилизации, влияющими на качество конечного продукта являют-
ся режимы замораживания и температура первичной сублимации.
Модельные составы исследовались при двух режимах заморажива-
ния: «быстром» и «медленном», скорость снижения температуры ко-
торых составляла 1,15˚С/мин и 0,383˚С/мин соответственно при «бы-
стром» и «медленном» режиме замораживания. Режимы применя-
лись при получении всех соотношений, чтобы отобрать композиции
наиболее устойчивые к различным условиям заморозки. Выбор дан-
ных режимов сделан для того, чтобы смоделировать возможные воз-
действия на модельные составы, например во время масштабирова-
ния и трансфера технологий.
Температурный режим первичной сублимации, подобран исходя
из эвтектических температур замораживания модельных смесей, ис-
следованных на ДСК, поскольку температура первичной сублимации

для предупреждения «коллапса» должна быть более чем на два гра-
дуса ниже эвтектической температуры лиофилизата, как обсужда-
лось в предыдущих разделах. Температура десорбции определена
исходя из стабильности субстанции и требуемого уровня содержания
воды в полученном лиофилизате, поэтому, учитывая свойства суб-
станции ГК–2, а именно термолабильность (т. к. субстанция может
подвергаться деструкции при температуре выше 10˚С) выбран режим
досушивания при 8±2˚С и соответственно время десорбции 21 ч.
7.4 Обоснование выбора состава лиофилизата ГК–2

для приготовления раствора для внутривенных
инъекций с использованием функции обобщенной
желательности Харрингтона
В данной разработке лиофилизация ФС без ВВ оказалась невоз-
можной, т. к. полученный лиофилизат не соответствовал показате-
лям, изложенным в ГФ XIV, поэтому на первом этапе исследовали
сублимацию различных ВВ и смеси ФС с криопротекторами и лио-
протекторами, однако оптимальное соотношение показали только
комбинированные модельные составы содержащие крио– и лиопро-
тектор, соответственно полиолы (маннит, сорбитол), среднемолеку-
лярные ПЭГ и сахарозу. Модельные составы с сорбитолом и сахаро-
зой показали низкую устойчивость ФС и не соответствовали ГФ XIV,
к тому же из–за низкой температуры эвтектики (менее 50˚С) исполь-
зование сорбитола нецелесообразно.
Разработаны составы с различными количественными соотноше-
ниями компонентов крио/лиопротектора с суммарным содержанием
ВВ от 10 до 100 мг.
Таблица 7.2. Составы с сахарозой, маннитом и среднемолекулярными

ПЭГ, сохранившие стабильность ФС при двух режимах лиофилизации
№ ГК–2, Сахароза, ПЭГ–1500, ПЭГ–4000, ПЭГ–6000, Маннит, Tэ,˚C

мг мг мг мг мг мг
1 1 20 80 – – – –29
2 1 90 10 – – – –32
3 1 80 20 – – – –31,2
4 1 70 30 – – – –30,8
5 1 20 – 80 – – –24
6 1 90 – 10 – – –31
7 1 80 – 20 – – –30
8 1 70 – 30 – – –29
9 1 20 – – 80 – –21
10 1 90 – – 10 – –30,5
11 1 80 – – 20 – –29
12 1 70 – – 30 – –28
13 1 90 – – – 10 –32,3
14 1 80 – – – 20 –32,6
15 1 70 – – – 30 –32,9
Среди разработанных модельных составов, для дальнейшего ис-

следования и выбора наиболее оптимальной рецептуры отобраны 15
композиций (см. табл. 7.2.), показавших прозрачность в сравнении с
растворителем (в качестве эталона) при повторном разведении водой
после лиофилизации, т.е. сохранившие стабильность и структуру ФС
в процессе лиофилизации при двух режимах замораживания. Также
модельные составы показали удовлетворительный внешний вид и
кристалличность после лиофилизации [8].
Оптимальный состав определяли методом математической обра-
ботки данных, используя функцию обобщенной желательности Хар-
рингтона. Для определения значения обобщённой желательности
изучались следующие параметры: время растворения (с), значения
рН после лиофилизации, остаточная влажность (%).
Значение обобщённой желательности получали из суммы частных
желательностей (d) по каждому параметру, т.к. функция обобщённой
желательности Харрингтона представляет собой среднее геометри-
ческое частных желательностей. Частная и соответственно обобщен-
ная желательности, равные нулю, определяются как абсолютно не-
удовлетворительные, а желательности, равные единице, как наиболее

приемлемые [10].
Таблица 7.3 Значения параметров, частных желательностей и обоб-

щённой желательности Харрингтона
№ Время Отклонение Значения d1 d2 d3 D

растворе- рН после остаточной
ния, с лиофилиза- влажности,
ции (рН 5,8) %
1 8,36±0,33 0,1500±0,0060 8,36±0,33 0,777 0,664 0,439 0,610

2 21,22±0,85 0,0500±0,0020 21,22±0,85 0,675 0,768 0,536 0,653
3 19,51±0,78 0,0600±0,0020 19,51±0,78 0,690 0,759 0,665 0,704
4 35,81±1,43 0,0200±0,0008 35,81±1,43 0,521 0,794 0,442 0,568
5 4,57±0,18 0,0100±0,0004 1,80±0,07 0,802 0,802 0,800 0,801
6 34,5±1,38 0,0500±0,0020 2,17±0,09 0,537 0,768 0,754 0,678
7 30,92±1,24 0,0600±0,0024 2,26±0,09 0,577 0,759 0,742 0,688
8 34,82±1,39 0,0800±0,0032 2,34±0,09 0,533 0,740 0,731 0,661
9 41,51±1,66 0,0300±0,0012 2,48±0,10 0,452 0,786 0,710 0,632
10 35,82±1,43 0,0200±0,0008 2,95±0,12 0,521 0,794 0,631 0,639
11 30,41±1,22 0,0400±0,0016 4,07±0,16 0,583 0,777 0,393 0,563
12 38,36±1,53 0,0900±0,0036 3,38±0,14 0,491 0,730 0,547 0,581
13 16,22±0,65 0,1500±0,006 2,36±0,09 0,719 0,664 0,728 0,703
14 27,26±1,09 0,1300±0,0052 2,69±0,11 0,616 0,687 0,676 0,659
15 33,83±1,35 0,1400±0,0056 2,86±0,11 0,544 0,676 0,647 0,620
Анализ полученных значений функции частных и обобщённых

желательностей показал, что абсолютно неудовлетворительные мо-
дельные составы (0˂D˂0,2) отсутствуют. Составы 3, 5, 7 имеют са-
мые близкие значения функции обобщённой желательности (D) к
единице, однако состав №5 обладает наибольшей функцией обоб-
щённой желательности 0,801, данное значение находится в проме-
жутке 0,8–1,0 и соответствует отличному значению желательности.
Модельные составы, также сравнивались по технологическим пара-
метрам лиофилизации на рис. 7.4., где продемонстрированы графики
изменения температур на полках и в препаратах при «быстром» и
«медленном» замораживании.
Рис. 7.4. Изменение температуры полок и раствора ГК–2 при:

(А) - «медленном» режиме замораживания (составы с маннитом);
(Б) - «быстром» режиме замораживания (составы с маннитом);
(В) - «медленном» режиме замораживания (составы с ПЭГ);
(Г) - «быстром» режиме замораживания (составы с ПЭГ)
Установленные различия обусловлены, эвтектическими темпера-
турами, которые были измерены на ДСК, так для состава 3 (t= –
31,2˚C), 5 (t= – 24,0˚C), 7 (t= – 32,0˚C). Исходя из приведённых дан-
ных, самым приемлемым выбран состав 5, поскольку он обладает
наибольшим значением желательности Харрингтона и в то же время
характеризуется оптимальным технологическим процессом.
В этом примере исследовались рецептуры с различными соотно-
шениями и количеством крио– и лиопротекторов, методом матема-
тического обобщения Харрингтона, подобран состав, обеспечиваю-
щий стабильность ФС в течение всего цикла лиофилизации и отве-
чающий требованиям ГФ XIV, обладающий наиболее приемлемыми
технологическими характеристиками и оптимальным технологиче-
ским процессом.
7.5 Исследование физико–химических свойств

составов лиофилизатов ГК–2
Помимо технологических свойств модельных составов при лио-
филизации проверялись физико–химические свойства, такие как кри-
сталличность после лиофилизации и фазовые переходы во время за-

мораживания модельных составов.
Кристалличность структуры лиофилизата изучена оптической
микроскопией в поляризованном свете и на рис. 7.5. показаны кри-
сталлы лиофилизатов модельных составов после сублимационного
высушивания, кроме аморфной массы на 3.В (рис. 7.5.), полученной
путём конвективного высушивания.
Рис. 7.5. Оптическая микроскопия в поляризационном свете лиофи-

лизатов (50х), мг:
(1.А) - ГК–2:сахароза:ПЭГ 1500 (1:70:30);
(2.А) - ГК–2:сахароза:ПЭГ 4000 (1:20:80);
(3.А) - ГК–2:сахароза: ПЭГ 6000 (1:80:20);
(1.Б) - ГК–2:сахароза:ПВП 12 (1:70:30);
(2.Б) - ГК–2:сахароза: маннит (1:70:30);
(3.Б) - ГК–2: сахароза: маннит (1:80:30);
(1.В) - ГК–2:сахароза:глицин (1:70:30);
(2.В) - ГК–2:сахароза:глицин (1:90:10);
(3.В) - ГК–2:ПВП 12 1:30, смесь полученная путём конвективной
сушки
Кристалличность определяли путём рассеивания поляризационно-

го света и определения двойного лучепреломления – анизотропии.
Все отобранные образцы лиофилизатов показали кристаллическую

структуру (преломление света в определённых направлениях), одна-
ко для сравнения был получен образец (ГК–2:ПВП 12), приготовлен-
ный обычным высушиванием в сушильной камере (3.В, рис. 7.5.),
показавший аморфную структуру.
Данные оптической микроскопии в поляризованном свете нагляд-
но демонстрируют физическое состояние, в котором находятся мо-
дельные составы после лиофилизации и можно сказать о стабилизи-
рующем влиянии лиофилизации, поскольку более высокая кристал-
личность вещества способствует уменьшению реакционной способ-
ности и соответственно более длительным срокам хранения.
Для определения температур фазовых переходов во время лиофи-
лизации и природы этих процессов используют ДСК. Благодаря это-
му методу, исходя из кривой ДСК, можно определить увидеть со-
гласно каким механизмам происходит замораживания модельных
составов путём кристаллизации или стеклования в аморфном состоя-
нии (рис.7.6.).
Рис. 7.6. Кривые фазовых переходов ДСК:

(А) - раствор 1 мг ГК–2 в 1 мл;
(Б) - ГК–2:сахароза: маннит, 1:70:30 (мг);
(В) - ГК–2:сахароза: ПЭГ 4000, 1:20:80 (мг)
Рассмотрев полученные температурные кривые, удалось опреде-

лить эвтектические температуры модельных смесей, использованные
в предыдущих разделах, а также сделали вывод о влиянии ВВ на
кристаллизацию или стеклование модельного состава, поскольку со-
отношение ВВ влияет на природу фазовых переходов.
Благодаря методам ДСК и поляризационной микроскопии полу-
чены дополнительные сведения, характеризующие лиофилизаты, в
рамках фармацевтической разработки лиофилизата ГК–2 для приго-
товления растворов для внутривенных инъекций.
7.6 Использование математического

моделирования при разработке
технологического процесса получения
лиофилизата ГК–2 для приготовления
растворов для внутривенных инъекций
Математическое моделирование используются при разработке и
оптимизации модельных составов не только в качестве полного мо-
делирования определённых стадий процесса, но и при ограниченном
применении некоторых формул.
Так, например, при оптимизации стадии замораживания в рамках
оптимизации разработки составов и технологии лиофилизата ГК–2
для приготовления инъекционных растворов, применяется часть
уравнений моделирования замораживания. В частности используется
уравнение определения сопротивления массопереноса, которое свя-
зано с размерами кристаллов льда, исследуемыми опытным путём
методом прямой оптической микроскопии замороженных образцов в
холодной камере.
7.6.1 Обоснование наиболее оптимальной

конфигурации первичной упаковки и выбор укупорки
для получения лиофилизата ГК–2 для приготовления
раствора для внутривенных инъекций
На стадии замораживания определяется размер кристаллов льда,
их расположение, гомогенность, что в свою очередь будет характе-
ризовать размер пор, извилистость и в конечном итоге паропрони-
цаемость или обратное значение, сопротивление массопереносу. В то
же время, значимое воздействие на размер кристаллов и соответст-
венно на скорость сублимации оказывает конфигурация флаконов
(диаметр основания флакона, толщина стенок и т. д.). При этом от
конфигурации флаконов зависит толщина сублимационного слоя,
что также оказывает вместе со скоростью сублимации существенное
влияние на сопротивление массопереносу воды и продолжительность
цикла лиофилизации. Поэтому учёт всех факторов – необходимое
условие для подбора конфигурации флаконов и моделирования про-
цесса замораживания в цикле лиофилизации.
Эксперименты по оптимизации замораживания проводились в два

этапа, на первом этапе проводили подбор конфигурации флакона для
улучшения производительности лиофилизации, на втором этапе
осуществляли оптимизацию процесса замораживания путём включе-
ния дополнительной стадии «термоциклирования» и подбора темпе-
ратурных режимов.
Для подбора необходимого типа флаконов по конфигурации и не-
обходимой толщине и формы стенок изучали флаконы объёмом 2 мл
с диаметром флакона 16 мм и средней толщиной дна в самой узкой
части 0,95 мм, объёмом 5 мл/d = 16 мм/l = 1,1; 7мл/d = 24 мм/l =
0,9мм; 10мл/d = 24 мм/l = 1 мм. Высота наполнения раствора для
флаконов 7 и 10 составляла 5 мм, а для флаконов 2 мл и 5 мл, соот-
ветственно 8 мм.
Эксперименты по замораживанию проводили с использованием
модельного состава ГК–2:сахароза:ПЭГ в соотношении (мг) 1:20:80
во флаконах из дрота и стекла НС–3 (ВИПС–МЕД, Россия). Каждый
флакон заполняли 1 мл композиции, что приводило к высоте запол-
нения флаконов равной 5 мм для 10 и 7 мл флаконов и h = 8, для 2 мл
и 5 мл флаконов. Данный показатель особенно важно учитывать, по-
скольку время замораживания, степень переохлаждения и градиенты
температуры внутри раствора, которые определяют температуры за-
рождения и скорости образования кристаллов льда, в основном зави-
сят от этой начальной высоты заполнения.
Режимы замораживания:
Все установленные флаконы подвергались замораживанию при
двух скоростях замораживания 0,383 и 1,15˚С/мин.
Заполненные флаконы помещались внутрь лабораторной лио-
фильной сушки, а затем они подвергались двум режимам заморажи-
вания:
 замораживание до –45˚C при 0,383˚C/мин (режим 1);
 замораживание с предварительно охлажденными полками до –
45˚C при 1,15˚C/мин (режим 2);
Прямая оптическая микроскопия в холодной камере

Метод прямой оптической микроскопии в холодной камере, вы-
бранный для характеризации структуры кристаллов льда, является
предпочтительнее метода криоСЭМ (сканирующая электронная мик-
роскопия замороженных сколов) из–за его низкой стоимости, про-
стоты реализации, а также в связи с лучшим сохранением исходной
структуры замороженного материала [85].
Кроме того, для оценки результатов оптической микроскопии,
значения диаметров кристаллов льда сравнивались со значениями
среднего диаметра пор (пористости). Проницаемость лиофилизата в
конце периода первичной сушки также оценивали по эксперимен-
тальным средним скоростям сублимации, которые коррелировали со
средними диаметрами кристалла льда, ранее определяемыми с по-
мощью оптической микроскопии.
Замороженный образец подготавливали микротомом (прибор для
приготовления тонких срезов для микроскопического исследования),
а затем он наблюдался под микроскопом в холодной камере, под-
держиваемой при –30 ˚C. Изображения, полученные с цифровой ка-
мерой, записаны, обработаны и проанализированы с помощью про-
грамм Visilog и Scion. Значения среднего диаметра рассчитывались
путем оценки поверхности эквивалентного круга, который имел ту
же поверхность, что и одна частица, схематизированная как много-
угольник правильной формы. Образцы исследовались в верхней,
нижней и средней частях лиофилизата, чтобы получить приемлемую
воспроизводимость распределения среднего диаметра кристаллов
льда.
Определение сопротивления массопереноса

Экспериментальные значения сопротивления массопереноса во-
дяного пара через сухой слой, отмеченные как Rp, рассчитывались по
скоростям сублимации и по средним значениям температуры про-
дукта путем применения следующего соотношения:
(7.1)
где m представляет собой среднюю скорость сублимации для од-
ного флакона, Pi – давление водяного пара на фронте сублимации,
предполагаемое в равновесии с оценкой температуры в этой точке,

Pchamber, общее давление газа в камере, измеренное датчиком общего
давления (давление воды в камере считалось равным общему давле-
нию), а As – площадь сублимации для одного флакона, равная внут-
ренней прямой площади поверхности флакона. Значения Pi рассчи-
тывались по средней температуре лиофилизата путем применения
закона Антуана. Средняя скорость сублимации для одного флакона
m определялась исходя из общей потери массы флакона и полного
времени сублимации, указанного гигрометром по средней точке рез-
кого снижения давления воды.
Из теории молекулярной диффузии в режиме Кнудсена теорети-
ческие значения сопротивления массопереноса водяного пара опре-
делялись следующим соотношением [74]:
(7.2)
где T представляет собой среднюю температуру продукта при

сублимации, равную –26 ˚C, ε = 0,9 для пористости лиофилизата, τ –
коэффициент извитости, значение которого было найдено равным 1,5
по литературным данным для подобных составов [95, 64] и Rp0 явля-
ется поправочным членом, интерпретируемым как сопротивление
массопереноса в нулевом пористом слое (ecs = 0) из–за поверхност-
ных эффектов [Ошибка! Источник ссылки не найден.].
Влияние типа флакона

Изучаемые образцы, заполненные необходимым объёмом мо-
дельного раствора во флаконы 2, 5,7 и 10 мл, замораживались при
0,353˚С/мин до –45˚С (режим 1). Полученные кривые интегральных
функций распределения размеров кристаллов представлены на рис.
7.7.
Рис. 7.7. Интегральная функция распределения размеров кристал-

лов льда для разных типов и размеров флаконов.
Режим замораживания 1. h = 5 и 8 мм
Полученные данные о распределении представляют собой сред-

ние значения, определенные по разрезам в верхней, средней и ниж-
ней части замороженного образца (рис 7.8).
Рис. 7.8. Морфология замороженного слоя типичная для различных

типов флаконов (А) - 10 мл, (А) - 7 мл, (В) - 5 мл, (Г) - 2 мл
В этих условиях наблюдалось среднее распределение диаметров

ледяных кристаллов, которое было выше для флаконов по 10 мл и 7
мл, чем для флаконов объемом 2 и 5 мл, а флаконы по 10 мл и 7 мл
представляли близкие значения распределения.
Рис. 7.9. Режим замораживания №1. h = 8 мм. (А) - Интегральная

функция распределения размеров кристаллов льда в верхней и нижней
частях 5 мл флаконов; (Б) - Морфология кристаллов льда в верхней ча-
сти флакона (50х)
Кроме того, для оценки температуры образования кристаллов

льда и оценки реальных скоростей замораживания раствора исполь-
зовались зарегистрированные профили температуры снаружи от
продукта, представленные ниже.
Кроме того, относительно диаметров кристаллов льда не наблю-
далось значительного различия между верхними и нижними частями
каждого флакона для флаконов по 10 мл и 7 мл. Тем не менее, дан-
ные, представленные на рис. 7.9., показывают, что в случае флаконов
объемом 5 мл и 2 мл средний размер кристалла льда уменьшался
примерно на 20 мкм между верхней и нижней частью флакона, ниж-
ние значения размеров соответствуют кристаллам на дне флакона.
Тенденция распределения кристаллов может быть объяснена мак-
симальными значениями степеней переохлаждения и более высоки-
ми скоростями образования кристаллов льда, наблюдаемыми в ниж-
ней зоне флакона из–за специфических форм и/или толщины стенок
флакона (особенно дна флакона) изучаемых типов флаконов, предос-

тавляемых производителями, имеющими различные технологии из-
готовления.
Средние скорости сублимации, определенные, как указано выше
(определение сопротивления массопереноса), приведены в табл. 7.4.
для различных режимов замораживания и конфигураций флаконов
по 2 мл, 5 мл, 7 мл и 10 мл.
Таблица 7.4. Средние размеры кристаллов льда и корреляция

со временем сублимации
Вид фла- Режимы Основной Скорость Среднее Произво-

конов заморажи- размер кри- сублимации, время пер- ди-
вания сталлов мг/(м2·с) вичной тельность
льда, нм сублима- сублима-
ции, ч ции, фл/ч
Флаконы Режим № 1 130,00±5,20 124,34±4,97 10,00±0,40 36,10±0,40
2 мл Режим № 2 83,00±3,32 138,16±5,53 9,00±0,36 40,11±0,36
Флаконы Режим № 1 113,0±4,52 177,63±7,11 7,00±0,28 51,57±0,28
5 мл Режим № 2 99,00±3,96 155,42±6,22 8,00±0,32 45,12±0,32
Флаконы Режим № 1 78,00±3,12 207,23±8,29 6,00±0,24 25,00±0,24
7 мл Режим № 2 61,00±2,44 177,63±7,11 7,00±0,28 21,43±0,28
Флаконы Режим № 1 110,00±4,4 177,63±7,11 7,00±0,28 21,43±0,28
10 мл Режим № 2 76,00±3,04 155,42±6,22 8,00±0,32 18,75±0,32
Из этих данных видно, что «быстрый» режим замораживания

приводил к более мелкокристаллической морфологии кристаллов
льда и, как следствие, к более медленным скоростям сублимации на
10% ниже по сравнению с «медленным» режимом замораживания.
Данные табл. 7.4. показывают, что флаконы 2 мл и 5 мл, а также
10 мл и 7 мл, несмотря на то, что имели одинаковую высоту заморо-
женного слоя, показывали разные скорости сублимации, поскольку
имели разную толщину дна флаконов и технологические особенно-
сти, влияющие на распределение тепла во флаконе. Кроме того, тем-
пературы образования кристаллов льда измеряли с помощью внеш-
них термопар, прикрепленных к стенке флакона, и они имели соот-
ветствующие значения: –8,9 ± 2,45 ˚C, –7,78 ± 0,92 ˚C; –5,27 ± 2,09 ˚C
и –4,95 ± 1,96 ˚C для 2 мл флаконов, 5 мл, 7 и 10 мл флаконов. Что
говорит о том, что температура зарождения кристаллов льда является
ключевым параметром роста и морфологии кристаллов льда.
В соответствии с данными табл. 7.4., несмотря на то, что скорость

сублимации была наибольшей во флаконах объёмом 5 мл, время суб-
лимации показано наименьшим в 10 мл флаконах, из–за большей
площади поверхности, меньшей высоты и большей теплопроводно-
сти стенок и дна флакона. Однако увеличение производительности
лиофилизации на полке за единицу продукции при одном и том же
режиме замораживания из–за комбинации факторов (скорость лио-
филизации и количество флаконов на полке) отмечается у флаконов
на 5 мл. Данный результат объясняется наиболее оптимальной кон-
фигурацией флаконов, включая оптимальный средний диаметр. Для
дальнейшей разработки состава и технологии выбраны 5 мл флако-
ны.
7.6.2 Разработка и оптимизация стадии

замораживания в технологии получения лиофилизата
для инъекционного введения ГК–2
На втором этапе процесса оптимизации этапа замораживания
флаконы подвергались замораживанию при двух скоростях 0,383 и
1,15˚С/мин, а затем для каждой скорости замораживания использова-
лись три режима «отжига»: заполненные флаконы помещались
внутрь лабораторной лиофильной сушки, впоследствии они подвер-
гались шести режимам замораживания в комбинации с «отжигом»:
• замораживание до –45˚C при 0,383˚C/мин (режим 1);

• замораживание с предварительно охлажденными полками до
–45˚C при 1,15˚C/мин (режим 2);
И трём режимам «отжига»:
• замораживание до –45˚С при двух режимах замораживания с
«отжигом» в течение 3 ч при –20˚C (режим «отжига» 1);
• замораживание до –45˚С при двух режимах, описанных выше
с «отжигом» в течение 1 ч при –10˚C (режим «отжига» 2);
• замораживание до –45˚C при двух режимах замораживания с
двойным отжигом в течение полутора ч на каждую температурную
точку при температурах –20 и –10˚C (режим «отжига» 3).
Основной задачей «отжига», помимо дополнительной кристалли-
зации лиофилизируемой смеси, является увеличение размера кри-
сталлов (пор) при лиофилизации, соответствующая оптимизация
процесса и уменьшение времени цикла сублимации, поэтому для

подбора оптимального режима лиофилизации ГК–2 использовали
«отжиг» в сочетании с двумя режимами замораживания – «быст-
рым» и «медленным»
Рис. 7.10. Интегральные кривые распределения средних размеров

кристаллов льда при режиме замораживания №1 и различными режи-
мами «отжига»; флаконы из дрота по 5 мл
На рис. 7.10., 7.11. представлены интегральные кривые усреднён-

ных значений размеров кристаллов льда при распределении в верх-
ней части образца, на его дне и в средней части для трёх режимов
«отжига», первый – при –10˚C в течение 1 ч, а второй – при –20˚C в
течение 3 ч, третий режим использовал двойную систему «отжига»
при –20˚С, в течение 1,5 ч и при – 10˚С 1,5 ч.
Поэтому для выбора режима «отжига» необходимо опираться
только на сравнительные данные.
Рис. 7.11. Интегральные кривые распределения средних размеров кри-

сталлов льда при режиме замораживания №2 и различными режимами
«отжига»; флаконы из дрота по 5 мл
Таким образом, в среднем для условий «отжига» проиллюстриро-

вано (рис. 7.11.) увеличение средних размеров кристаллов льда на 30
мкм и значительный эффект гомогенизации ледовой морфологии по
всей высоте флакона, причем этот рост был выше в нижней части
флакона (50 мкм), чем в верхней части флакона (20 мкм) (рис.7.12.
(1, 3)).
Так эффект гомогенизации и увеличения размеров кристаллов

льда наиболее существенно проявлен при 3 режиме «отжига» вне
зависимости от режимов замораживания, поэтому для оптимизации
режима замораживания можно рекомендовать двойной «отжиг» (1,5
ч при –20˚С и 1,5 ч при –10˚С).
Однако ввиду длительности и трудоёмкости самого процесса
двойного «отжига» и оптимального результата полученного при ре-
жиме 2 необходимо провести сравнение времени первичной и вто-
ричной сублимации, а также времени и производительности лиофи-
лизации для всех режимов замораживания и «отжига» (табл. 7.5.).
Рис. 7.12. Морфология кристаллов льда при различных режимах

термоциклирования: (А) - режим №1, (Б) - режим №2, (В) - режим №3;
и замораживания: (1) – режим №1, (2) – режим №2
При подборе режима замораживания учитывали эффект гомоге-
низации, оказывающий благоприятное влияние на проницаемость
высушенного слоя и на время сублимации. В связи с представлен-
ными данными сделан вывод о предпочтительном использовании
при лиофилизации режима «отжига» №2 в комбинации с различны-
ми режимами замораживания, поскольку данный режим обеспечива-
ет наилучшую производительность лиофилизации при наименьших
затратах времени на охлаждение, несмотря отличающиеся скорости
замораживания.
Таблица 7.5. Средние размеры кристаллов льда и корреляция с временем сублимации и производительно-
стью для флаконов с лиофилизатом
Режимы Режимы Основной Скорость суб- Среднее вре- Средняя об- Произ-
заморажи- «отжига» размер кри- лимации, мя первич- щая длитель- водитель-
вания сталлов мг/м2·с ной сублима- ность цикла ность за цикл
льда, нм ции, ч лиофили- лиофили-
зации, ч зации, фл/ч
Режим № 1 Режим № 1 147,0±5,8 226,07±9,04 5,50±0,22 25,00±1,00 20±0,80
Режим № 2 165,0±6,6 248,68±9,95 5,00±0,20 22,00±0,88 22,72±0,91
Режим № 3 208,0±8,3 310,85±12,43 4,00±0,16 23,00±0,92 21,73±0,87
Режим № 2 Режим № 1 123,0±4,9 191,30±7,65 6,50±0,26 25,00±1,00 20,00±0,80
Режим № 2 134,0±5,4 207,23±8,29 6,00±0,24 22,00±0,88 22,72±0,91
Режим № 3 163,0±6,5 248,68±9,95 5,00±0,20 23,00±0,92 21,73±0,86
Режим № 1 – 113,0±4,5 177,63±7,11 7,00±0,28 24,00±0,96 20,83±0,83
Режим № 2 – 99,0±3,9 155,42±6,22 8,00±0,32 24,00±0,96 20,83±0,83
Лазерная микроскопия и построение 3D – модели

поверхности лиофилизата
Для оценки результатов оптической микроскопии, значения диа-
метров кристаллов льда сравнивались со значениями среднего диа-
метра пор, оцененными по параметрам структуры лиофилизата, а
именно пористости. Для сравнения размеров кристаллов льда с диа-
метрами пор высушенные лиофилизаты исследовались конфокаль-
ным микроскопом, после чего строилась 3D модель срезов, и морфо-
логию образовавшихся ячеек сравнивали с морфологией кристаллов
льда (рис. 7.13.). Проницаемость лиофилизата в конце периода пер-
вичной сушки также оценивали по экспериментальным средним ско-
ростям сублимации и строили корреляционную кривую со средними
диаметрами кристалла льда, ранее определяемыми с помощью опти-
ческой микроскопии.
Рис. 7.13. (А) - Лазерная оптическая микроскопия лиофилизата,

(Б) - компьютерная 3D модель структуры пор среза
Интерпретация и моделирование массопереноса воды

Характеристика морфологии матрицы лиофилизата влияет на ус-
тойчивость к массопереносу водяного пара (Rp), и определяется
уравнением (7.2), обратно пропорциональным проницаемости высу-
шенного слоя. Данное заключение исходит из наблюдавшегося ра-
венства между средними размерами пор в лиофилизате, который вы-
числяли путём построения компьютерной 3D модели на основе ла-
зерной микроскопии (рис. 7.13.), и средними размерами ледяных
кристаллов. Значения сопротивления массопереноса водяного пара

для различных условий замораживания оценивали по средним значе-
ниям скорости сублимации, вычисленным по формуле (7.1) и сред-
ним размерам кристаллов льда, полученными с помощью оптической
микроскопии в холодной камере.
Представленные данные, которые соответствуют максимальной
толщине сухого слоя, равной 5 мм, в конце периода сублимации на-
несены на инверсию средних размеров кристаллов льда на рис. 7.14.
Рис. 7.14. Зависимость средних значений сопротивления массопе-

реноса водяного пара от среднего диаметра пор. Экспериментальные и
теоретические значения по формуле. (7.2) (сплошная линия)
Таким образом, на представленном графике показана линейная

зависимость между этими двумя параметрами, которые могут быть
скоррелированы следующим уравнением (единицы СИ):
(7.3)
где Rp выражается в м2·с·Пa/кг и средний диаметр пор dp в м.

Эмпирическая корреляция, соответствует толщине лиофилизирован-
ного слоя (h = 8 мм), подтверждает пропорциональность эксперимен-
тальных значений сопротивления массопереноса водяного пара с ин-
версией средних диаметров кристаллов льда, т. е. обратно пропор-
циональна средним значениям диаметров пор. Представленное урав-

нение позволяет рассчитать значения сопротивления массопереноса
в случае изменений размеров кристаллов льда при переносе техноло-
гии на другое производственное оборудование и корректировании
температурных режимов замораживания лиофилизатов.
Таким образом, осуществлён подбор режимов замораживания и
«отжига» исходя из наиболее важных показателей, таких как произ-
водительность и время лиофилизации. Рассчитано уравнение на ос-
нове построенной эмпирической корреляционной зависимости для
данного модельного состава, позволяющее корректировать техноло-
гию лиофилизации при использовании оборудования разных типов.
И с помощью применения методов математического моделирования
удалось уменьшить время первичной сублимации с восьми ч до пяти
ч. Также удалось во много раз увеличить производительность лио-
филизации, обосновав тип флакона и подобрав режим заморажива-
ния.
7.6.3 Разработка и оптимизация стадии десорбции

в технологии получения лиофилизата ГК–2
для приготовления растворов
для внутривенных инъекций
Оптимизация вторичной сушки зачастую проводиться исключи-
тельно эмпирическим путём с использованием большого количества
экспериментов по подбору различных температурных режимов и из-
менением других параметров, однако, применение математического
моделирования стадии десорбции позволяет сократить количество
экспериментов и с помощью табличных значений и предварительно
полученных данных рассчитать скорость десорбции, коэффициенты
теплопередачи и другие значения, необходимые для оптимизации
процесса досушивания. Для оптимизации режимов десорбции при
получении лиофилизата ГК–2 для приготовления раствора для внут-
ривенных инъекций использовали математическую модель описан-
ную в разделе 3.3.
Эксперименты по десорбции проводили с использованием мо-
дельного состава ГК–2:сахароза:ПЭГ в соотношении мг, 1:20:80 в 5
мл флаконах из дрота с диаметром 16 мм и средней толщиной дна в
самой узкой части 1,1 мм (ВИПС–МЕД, Россия). Каждый флакон
заполняли 1 мл композиции, что приводило к высоте заполнения и

соответственно высушенного слоя 8 мм для всех циклов лиофилиза-
ции. Конец первичной сублимации оценивали, используя датчики
Пирани и Баратрона [104]. Температура продукта в нижней части
флаконов измерялась с помощью миниатюрных термопар T–типа
(Tersid, Milano, Италия).
В опытах, используемых для определения кинетической модели
реакции десорбции и зависимости кинетической константы от тем-
пературы продукта, а также при испытаниях, проведенных для целей
проверки модели, поток десорбции измеряли с использованием PRT
(«теста» повышения давления; клапан в канале между сушильной
камерой и конденсатором закрывается на несколько секунд, и извле-
каются различные параметры (например, Kv), которые показывают
наиболее приемлемое соответствие между вычисленным и измерен-
ным значением повышения давления), тогда как остаточную влагу
измеряли гравиметрическим методом с использованием влагомера
Sartorius MA–35. В этих испытаниях первичная сушка проводилась
при 6 Па, а заданная температура для теплоносителя была равна –
26˚С. Вторичная сушка выполнялась с использованием различных
заданных значений для Tfluid (в разных сериях), а давление в сушиль-
ной камере составляло около 6 Па.
Режимы досушивания
Лиофилизация модельного состава осуществлялась при следую-
щих режимах технологического процесса:
 охлаждение флаконов на полке лиофилизатора до –45˚C со
скоростью 0,383˚C/мин;
 выдерживание при достижении изотермического плато в тече-
ние 2 ч;
 первичная сублимация при температуре полки, равной –26˚C, и
при общем давлении газа P = 6,8–8,0·10–2 мбар.
Впоследствии модельные составы высушивались при четырёх ре-
жимах десорбции:
• Вторичная сушка при температуре 8˚C и давлении 6 Па (режим
1);
• Вторичная сушка при температуре 15˚C и давлении 6 Па (ре-
жим 2);
• Вторичная сушка при температуре 30˚C и давлении 6 Па (ре-

жим 3);
• Вторичная сушка при постепенном повышении температуры в
зависимости от остаточной влажности и давлении 6 Па (режим
4).
При применении математической модели (уравнения (3.57) –
(3.58)) расчета и оптимизации вторичной сушки, сначала определяли
параметры модели, т. е. значения Kv и Сs0. Общий коэффициент теп-
лопередачи и остаточная влажность при окончании первичной суб-
лимации определялись в соответствии с процедурой, описанной в
разделе 3.3. Результаты, полученные при Pc = 6 Па, показаны на рис.
7.15.
Рис. 7.15.(А) - Распределение по зонам с различными значениями

коэффициента теплоотдачи Kv для партии 5 мл флаконов;
(Б) - Пространственный график распределения остаточной влажно-
сти среди флаконов партии в начале вторичной сушки
Следует подчеркнуть, что для расчета модели этапа досушивания

и оптимизации лиофилизации необходимо знать значение Cs0, то
есть остаточной влаги в лиофилизате в конце первичной сублимации
(в начале вторичной сушки). Поскольку среди флаконов партии лио-
филизата существует большой разброс в значениях остаточной вла-
ги, на начало процесса и для расчёта этапа досушивания необходимо
опираться на группу флаконов, имеющих наибольшие значения оста-
точной влаги.
Из рис. 7.15.Б, где показано распределение значений Cs0 в одной
партии (изучено путем остановки процесса в конце первичной суб-
лимации и измерением остаточной влаги), определяли местораспо-

ложение группы флаконов, которые имеют наивысшую начальную
величину остаточной влаги.
Исходя из представленных рисунков, значения Сs0 и Kv являются
связанными, поскольку, чем больше теплоотдача, тем меньше значе-
ние остаточной влажности, а коэффициент теплоотдачи Kv не явля-
ется одинаковым для всех флаконов партии, так как зависит от по-
ложения флакона на полке лиофильной сушки. На рис. 7.15.А проде-
монстрировано, что значение Kv отличается в зависимости от распо-
ложения флаконов в партии, так как этот параметр фактически явля-
ется эффективным коэффициентом, учитывающим все механизмы
теплообмена к лиофилизату.
Следующий этап моделирования досушивания заключается в про-
верке корреляции значений остаточной влаги и скорости десорбции
на предмет линейной зависимости (уравнение (3.62)). Для этого осу-
ществлялись несколько испытаний по проведению лиофилизации с
определёнными значениями температуры нагревательной жидкости
согласно режимам №1, №2 и №3 (описанным выше). Согласно мето-
дике использовали тест повышения давления для оценки скорости
вторичной сушки, результаты продемонстрированы на рис. 7.16.
Рис. 7.16. Кинетика скорости десорбции во время этапа досушива-

ния при различных температурах теплоносителя (пунктирные линии)
при
Pc – 6 Па ((А) - Tfluid, sp – 8˚C; (Б) - Tfluid, sp – 15˚C; (В) - Tfluid, sp – 30˚C)
Рис. 7.17., показывающий корреляционную зависимость rd от dCs,

доказывает линейность уравнения (62) и обозначает возможность
применения данной математической модели для проведенных испы-
таний.
Рис. 7.17. График скорости десорбции относительно остаточной

влаги для разных температур нагрева полки
На заключительном этапе оптимизации вторичной сушки прово-

дили расчёт режима №4, основанного на теоретических моделях де-
сорбции, определённых ранее, и допустимых значениях повышения
температуры для модельного состава, как показано в уравнении
(3.65).
Рис. 7.18. Предельно допустимые значения температуры для мо-

дельного состава ГК–2:сахароза:ПЭГ 4000, мг 1:20:80 в зависимости от
содержания остаточной влаги в лиофилизате
На рис. 7.18. продемонстрированы температурные значения стек-

лования лиофилизата, зависящие от остаточной влаги, содержащейся
в модельном составе ГК–2:сахароза:ПЭГ 4000, мг 1:20:80. По пред-
ставленной корреляции мы имеем возможность осуществлять непре-
рывное повышение температуры во время десорбции, исходя из тео-
ретических значений остаточной влаги.
Сравнительные результаты, полученные при использовании четы-
рёх режимов досушивания, продемонстрированы на рис. 7.19., где
теоретические (полученные с использованием теста повышения дав-
ления) и практические значения (измеренные гравиметрией с извле-
чением флаконов из камеры) демонстрируют небольшое различие
между собой.
Рис. 7.19. Сравнение между рассчитанными (линиями) и измерен-

ными (символами) значениями скорости десорбции (график A), оста-
точной влаги (график Б) при температурных режимах 1,2,3 и 4 и Pc = 6
Па
Описанное различие между теоретическими и практическими по-

казателями во время десорбции считается удовлетворительным и по-
казывает применимость математической модели для состава ГК–2, а
для выявления наиболее оптимального режима досушивания в тех-

нологии лиофилизации составлена табл. 7.6. со сравнительными дан-
ными по скорости вторичной сушки, продолжительности и произво-
дительности, для выбора наиболее оптимального режима.
Таблица 7.6. Режимы десорбции и корреляция между показателями

десорбции и производительностью лиофилизации
Режимы Средняя Скорость Среднее Средняя Произво-
десорбции темпера- десорб- время общая дитель-
тура де- ции, десорб- длитель- ность за
сорбции, К мг/м2·с ции, ч ность цик- цикл
ла лиофи- лиофили–
ли-зации, ч зации,
фл/ч
Режим № 1 276,78±5,88 10,92±0,44 15,00±0,48 28,00±1,04 17,85±0,77
Режим № 2 282,31±6,60 14,56±0,58 14,00±0,36 27,00±0,92 18,51±0,87
Режим № 3 292,31±8,32 16,38±0,66 11,00±0,32 24,00±0,88 20,83±0,91
Режим № 4 306,29±4,92 21,84±0,87 7,00±0,24 20,00±0,80 25,00±1,00
По результатам, представленным в табл. 7.6., можно сделать вы-
вод о наибольшей приемлемости режима досушивания, основанного
на динамическом подъёме температуры в зависимости от уровня ос-
таточной влаги и соответствующей температуры для модельного со-
става.
Таким образом, при разработке состава и технологии лиофилизата
ГК–2, осуществили оптимизацию этапа вторичной сушки путём под-
бора наименее продолжительного режима процесса. В результате
математического моделирования рассчитаны теоретические значения
остаточной влажности, а также скорости десорбции, которые сравни-
вались со значениями полученными экспериментально. Также разра-
ботан наиболее оптимальный режим десорбции, в котором происхо-
дит постепенное динамическое повышение температуры во время
процесса (на 2 К ниже допустимых значений) и обладающий наи-
меньшей продолжительностью процесса – 7 ч, в отличие от времени
без оптимизации – 15 ч.
В общем значении математические методы моделирования лио-
филизации позволяют разработать наиболее оптимальный техноло-
гический процесс при наименьшем количестве экспериментов и за-
трат времени.
7.7 Подбор восстанавливающего раствора

при создании лиофилизата ГК–2 для приготовления
растворов для внутривенных инъекций
Разработанная ЛФ ГК–2 представляет собой лиофилизат, который
необходимо восстанавливать в растворителе перед внутривенным вве-
дением, поэтому необходимо подобрать оптимальный растворитель, в
котором ФС будет стабильна достаточное время перед введением. По-
скольку модельный состав ГК–2 имеет низкую осмолярность, необхо-
димо, чтобы раствор обеспечивал изотоничность, при отсутствии взаи-
модействий с ФС и ВВ, находящимися в лиофилизате.
Таблица 7.7. Оценка стабильности растворов, полученных после рас-

творения лиофилизата ГК–2 с разными растворителями
Раство- Параметры качества
ритель, Срок Количественное
Осмоляр– Значение рН
состав хране- Прозрач- содержание ГК–2
ность, после регид-
ния, ч ность, от теоретического,
мосм/л рата-ции
+/– %
Вода 0 + 5,8±0,2 100,0±2,0
для 1 + 5,8±0,2 99,8±2,0
79,62±
инъек- 3 + 5,8±0,2 99,7±2,0
3,18
ций 8 + 5,8±0,2 99,5±2,0
24 + 5,8±0,2 99,3±2,0
Раствор 0 + 6,8±0,3 100,0±2,0
NaCl 1 + 6,8±0,3 98,8±2,0
387,62±
0,9% 3 + 6,8±0,3 96,7±1,9
15,50
8 – 6,8±0,3 96,5±1,9
24 – 6,8±0,3 94,3±1,9
Раствор 0 + 6,4±0,3 100,0±2,0
Рингера 1 + 6,4±0,3 97,8±2,0
402,62±
3 – 6,4±0,3 97,7±2,0
16,10
8 – 6,4±0,3 97,7±0,2
24 – 6,4±0,3 97,7±2,0
Раствор 0 + 5,8±0,2 100,0±2,0
глюкоза 1 + 5,8±0,2 99,8±2,0
356,62±
5% 3 + 5,8±0,2 99,7±2,0
14,26
8 + 5,8±0,2 99,5±2,0
24 + 5,8±0,2 99,3±2,0
Продолжение таблицы 7.7. Оценка стабильности растворов, получен-

ных после растворения лиофилизата ГК–2 с разными растворителями
Раство- Параметры качества
ритель, Срок Количественное
Осмоляр– Значение рН
состав хране- Прозрач- содержание ГК–2
ность, после регид-
ния, ч ность, от теоретического,
мосм/л рата-ции
+/– %
Раствор 0 + 5,8±0,2 100,0±2,0
маннит 1 + 5,8±0,2 99,8±2,0
354,08±
5% 3 + 5,8±0,2 99,7±2,0
14,16
8 + 5,8±0,2 99,5±2,0
24 + 5,8±0,2 99,3±2,0
В результате исследований стабильности восстановленных лио-

филизатов для инъекций ГК–2, наиболее удовлетворительными рас-
творителями признаны раствор глюкозы 5% и маннита 5%, посколь-
ку они имеют удовлетворительную осмолярность, прозрачность, рН,
а также ФС в растворе стабильна в течение суток (больший срок хра-
нения не рассматривали из–за особенностей применения ГК–2). Од-
нако вследствие того, что раствор глюкозы 5% более доступный вос-
становитель, можно рекомендовать его для применения с лиофилиза-
том ГК–2 для приготовления раствора для внутривенной инъекции.
Глава 8. Другие примеры разработки
лиофилизатов
Стадия лиофилизации ЛФ имеет разнообразное значение, в дан-
ном разделе рассматриваются различные примеры использования
лиофилизации для создания ЛФ для инъекционного введения с ФС,
обладающими разными свойствами и требующими различные техно-
логические решения. Поскольку всё чаще используются продукты
пептидной и белковой природы, а также различные липосомальные
препараты, водонерастворимые ФС, лиофилизация находит всё более
широкое применение как метод приготовления ЛП.
8.1 Разработка состава и технологии

лиофилизата для приготовления раствора
для внутривенных инъекций «Ноопепт»
В качестве первого примера приведём разработку состава и тех-
нологии лиофилизированного ЛП «Ноопепт» содержащего ФС эти-
ловый эфир N–фенилацетил–L–пролилглицина (рис.8.1.), которая
проводилась в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».
[43, 44].
Рис. 8.1. Структурная формула «Ноопепт»
Лекарственный препарат «Ноопепт» - этиловый эфир N-

фенилацетил-L-пролилглицина, относящийся к новой группе соеди-
нений, обладает различными типами психотропной активности, в
том числе антиамнестическим, антигипоксическим и анорексиген-
ным действием. [26].
152 Глава 8. Другие примеры разработки лиофилизаторов
Описана эффективность субстанции ноопепт на модели малого

ишемического инсульта, вызванного фотоиндуцированным тромбозом,
при котором объем поражения коры головного мозга не превышал 2%
объема полушария мозга. Было выявлено уменьшение объема поражае-
мой зоны и показано, что в основе нейропротекторного действия препа-
рата ноопепт лежит способность предотвращать развитие таких метабо-
лических нарушений, как накопление свободно-радикальных форм ки-
слорода, внутриклеточного кальция и избыточного глютамата. Эти
принципиально важные свойства препарата в сочетании с выявленной у
него антикоагулянтной и фибринолитической активностью при отсут-
ствии антиагрегантного действия (т. е. влияния на первичный гемостаз)
исключают развитие при его использовании повышенной кровоточиво-
сти, опасной в условиях геморрагического инсульта.
Лиофильно высушенный ноопепт представлял собой белые капли
или белый застывший на стенках ампулы порошок. Ввиду того, что
лиофильно высушенный порошок ноопепта растворялся хуже, чем суб-
станция, было предложено ввести в состав лекарственной формы ВВ.
Для подбора оптимальной рецептуры приготовлены несколько соста-
вов, заложенных на хранение при 40˚С на срок, эквивалентный 2 годам
при нормальных условиях.
В процессе
хранения в смеси с
глицином обнару-
живали посторон-
ние примеси, цвет-
ность раствора
превышала эталон-
ный раствор 2.
Смесь с ПВС обла-
дала плохой раство-
римостью и при
растворении полу-
Рис. 8.2. Температурные режимы лиофили-
чали мутный раст-
зации ноопепта
вор, что неприем-
лемо для инъекционной ЛФ. Смесь с ПВП хорошо растворима, но
получившийся раствор обладал опалесценцией. Смесь с маннитом
растворялась хорошо с образованием прозрачного раствора, уровень
рН сохранялся в диапазоне 5–7, что позволило выбрать маннит как
ВВ для лиофилизированной ЛФ.
Глава 8. Другие примеры разработки лиофилизатов 153
С целью подбора оптимального количества маннита разработчи-

ками приготовлены и лиофильно высушены рецептуры с различным
его содержанием. С увеличением количества маннита улучшалась
растворимость ЛФ, но в то же время увеличивалась остаточная
влажность лиофилизированной массы, что приводило к усилению
гидролиза в готовом продукте. Поэтому целесообразно использована
рецептура, где соотношение ноопепта и маннита составляло 1:10. В
результате проведенных исследований определен состав на 1 ампулу:
ноопепт 1 мг, маннит 10 мг. Температурный режим лиофилизации
представлен на рис. 8.2. [45, 28, 121].
ЛФ ноопепта выдерживала хранение в ампулах объемом 2 мл
производства Thuringer pharmaglas GmbH ISO 9187-1:2010 (произ-
водства Германии) или ISO 9187-2:2010 (производства Словакии), в
естественных условиях в течение двух лет, и соответствовала показа-
телям спецификации.
8.2 Разработка состава и технологии лиофилизата РУ

1205 для приготовления растворов для инъекций
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский уни-

верситет» Минздрава России синтезирована и изучена субстанция
под кодовым наименованием РУ 1205, дигидрохлорида 9– (2 – мор-
фолиноэтил ) – 2– (4–фторфенил) – имидазо[1,2 – α] бензимидазола
(рис. 8.3.), обладающего анальгетической активностью. [50, 51].
Рис. 8.3. Структурная формула РУ–1205
Субстанция РУ 1205 является соединением с каппа-опиоидной

агонистической анальгетической активностью и не обладающим
наркогенным потенциалом. При определении анальгетических

свойств РУ 1205 было установлено, что величина обезболивающей
активности ED50 соединения на центральной модели аналгезии, оп-
ределяющей супраспинальный уровень болевой чувствительности,
превосходит буторфанол в 6 раз [49].
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» проведена
разработка состава и технологии лиофилизированной ЛФ РУ 1205.
С целью разработки технологии и подбора ВВ для лиофилизата
РУ 1205 разработаны модельные образцы данной ЛФ в различных
соотношениях со вспомогательными веществами: клептоза, неосорб
(сорбитол), сахароза, декстроза, ПВП 12, ПВП 15, маннитол, гидро-
ксиэтилированный крахмал. Особенностью данной разработки стало
наличие труднорастворимой ФС, поэтому основным этапом разра-
ботки был подбор соотношения ФС с ВВ при которых ЛФ была бы
полностью регидратированной, прозрачной и соответствовала ГФ
XIV. Оптимальное соотношение ФС: ВВ составило 1 : 53, после это-
го был осуществлён подбор ВВ для уменьшения времени регидрата-
ции. Так для дальнейшего изучения и анализа выбран состав (РУ
1205: маннитол), показавший наилучшие результаты по времени ре-
гидратации 14 с. Представленный состав изучался на соответствие
ГФ XIV для ЛФ инъекционного введения и, проанализировав полу-
ченные результаты, был сделан вывод, что полученная лекарственная
форма лиофилизат РУ 1205 (после растворения в воде для инъекций)
не содержит механических включений, прозрачна, не содержит по-
сторонних примесей, апирогенна и стерильна, рН соответствует зна-
чению 2,9 – 3,3 [19].
Разработан оптимальный процесс лиофилизации РУ 1205 с описа-
нием этапа замораживания и температурных режимов сублимации.
Так, охлаждение вели со скоростью 13,3˚С/ч. Замороженный продукт
выдерживали при –40˚С в течение 2 ч. Охлаждение полки до –40˚С
происходило примерно в течение 30–40 мин, а охлаждение продукта
в течение 60–90 мин. За 30 мин до начала сушки начинали охлажде-
ние конденсатора. После охлаждения конденсатора до –45˚С вклю-
чали вакуумный насос. Вакуум в пределах 0,01 Мбар достигал в те-
чение 60–90 мин. При создании вакуума температура замороженного
продукта опускалась ниже температуры полки. По мере сушки тем-
пература продукта постепенно повышалась до –25˚С..– 20˚С. При
этом постепенно повышали температуру полки так, чтобы она не
превышала в каждый момент температуру продукта более чем на 5–
10˚С. На интервале температур от –40˚С до – 25˚С скорость подъема

температуры полки составляла 0,6˚С/ч. В интервале температур от –
25˚С..–20˚С до +15˚С..+20˚С повышение температуры полки и про-
дукта возрастала и составляла 1,2˚С/ч. При этом скорость повышения
температуры продукта незначительно опережала скорость повыше-
ния температуры полки. При температуре от +15˚С до +25˚С ско-
рость повышения температуры полки также составляла около
1,2˚С/ч. При этом температура продукта постоянно ниже температу-
ры полки на 5–10˚С. При температуре +25˚С препарат досушивали в
течение 2–3 ч.
8.3 Способы улучшения растворимости

и модификации высвобождения фармацевтических
субстанций, используемые в технологии
лиофилизации
В большинстве случаев лиофилизацию применяют в сочетании с

другими методами по улучшению свойств ФС, одним из которых
является включение молекул ФС в липосомы, мицеллы, получение
клатратных комплексов с β–циклодекстринами. Также для лиофили-
затов часто применяют добавление органических растворителей и
сорастворителей, однако в рамках данного раздела будут рассмотре-
ны липосомальные ЛФ, добавление органических растворителей и
сорастворителей, включение ФС в биодеградируемые полимеры
(ПЛГА).
8.3.1 Липосомальные лиофилизированные

лекарственные препараты
Липосомы представляют собой небольшие самообразующиеся

фосфолипидные везикулы сферической формы, размером от 50 до
1000 нм. Их внутреннее гидрофильное ядро подходит для инкапсу-
лирования водорастворимых агентов, в то время как гидрофобные,
жирорастворимые и амфифильные ЛС могут быть включены в ли-
пидный бислой [69]. Использование положительно или отрицательно
заряженных липидов при получении липосом обеспечивает им соот-
ветствующий поверхностный заряд. Благодаря включению в заря-
женные липосомы, ФС приобретают новые фармакокинетические

свойства по сравнению со свободными препаратами [47].
Для предотвращения опсонизации и поглощения липосом клетка-
ми ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) их поверхность модифи-
цируют гидрофильными полимерами, в частности, ПЭГ, сшитым с
молекулами фосфолипидов, которые формируют защитный слой и
препятствуют распознаванию везикул белками плазмы. Повышая
осмотическое давление в примембранной области, ПЭГ препятствует
поглощению липосом макрофагами и обеспечивает доставку ФС к
мишени путем пассивного нацеливания. В результате отмечается
значительное снижение клиренса и увеличение продолжительности
циркуляции липосом в крови [42].
Направленная доставка противоопухолевых препаратов к опухо-
левым клеткам–мишеням является весьма многообещающим спосо-
бом терапии злокачественных новообразований. По сравнению с
обычными инъекционными растворами применение липосомальных
ЛФ имеет следующие преимущества: включение ЛС в липосомы
снижает концентрацию свободных препаратов в кровяном русле и
препятствует их ферментативному разрушению и, следовательно, их
быстрому выведению почками, за счет изменения фармакокинетики
и биораспределения препарата снижается общая токсичность и воз-
растает терапевтический индекс; кроме того, липосомы преодолева-
ют множественную лекарственную устойчивость, они биодегради-
руемы и не вызывают иммунного ответа [6, 22]. В НИИ ЭДиТО
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и
ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава
России завершены доклинические исследования ЛП «Борхлорин ли-
посомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъек-
ций 1,0 мг» и получено разрешение для проведения клинических ис-
следований [27].
8.3.2 Применение неводных растворителей

и полимерных сорастворителей
Сорастворители, солюбилизаторы применяемые для получения

инъекционных растворов, – это соединения, способствующие повы-
шению растворимости ФС, они должны быть совместимы с тканями
и физиологическими жидкостями организма, выдерживать стерили-
зацию, а также обладать оптимальным комплексом технологических

(физико–химических и структурно–механических) свойств. В каче-
стве сорастворителей в первую очередь используют высокомолеку-
лярные соединения (ВМС), нашедшие применение в медицине в свя-
зи с их индифферентностью. Наиболее широко применяют ПВП,
ПЭГ, ДМСО, а также ряд других растворителей [92].
В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина»
Минздрава России создан метод получения производного индо-
ло[2,3–a]карбазола – ЛХС–1208 и разработана лиофилизированная
лекарственная форма коллективом исследователей.
Согласно исследованию коллектива авторов, субстанция ЛХС–
1208 нерастворима в воде и большинстве органических растворите-
лей, но хорошо растворима в ДМСО. Для получения модельных ЛФ
разработчики использовали минимально возможную концентрацию
ДМСО (5%), исходя из того, что для биологического исследования
(внутривенное введение) концентрация субстанции ЛХС–1208 в рас-
творе должна составлять не менее 2 мг/мл.
Подобраны составы модельных ЛФ ЛХС–1208 с использованием
таких солюбилизаторов как Cremophor ELP – состав 1, Kolliphor
HS15 – состав 2, Kollidon 17PF – состав 3, концентрация ЛХС–1208 –
3 мг/мл, которые обеспечивают концентрацию ФС на уровне 0,2–
0,3% от состава ЛФ, и стабильны в растворе в течение 1 суток. Одна-
ко при исследовании состава, содержащего Kolliphor HS15, на ин-
тактных мышах разработчиками выявлена высокая токсичность дан-
ного солюбилизатора (мыши погибли уже при введении однократной
внутривенной дозы 20 мг/кг), что заставило отказаться от его приме-
нения.
Стабильность моделей ЛФ, содержащих в качестве солюбилиза-
тора Cremophor ELP и Kollidon 17PF, исследовали во времени при
хранении в холодильнике (температура (4±2)˚С) в течение 1 суток.
Оценку стабильности проводили по параметрам: внешний вид рас-
твора, значение рН, содержание ЛХС–1208 в % от свежеприготов-
ленного. ЛФ, содержащая в своем составе Kollidon 17PF, стабильна
по указанным выше параметрам в течение 1 суток. ЛФ, содержащая в
качестве солюбилизатора Cremophor ELP, сохраняла надлежащий
внешний вид и значение рН, но концентрация ФС через 1 сутки сни-
жалась на 1%. На основании этого разработчиками была выбрана
ЛФ, содержащая в своем составе Kollidon 17PF.
Оптимальный режим лиофилизации концентрата ЛХС–1208 с

Kollidon 17PF выбирали эмпирически после проведения ряда экспе-
риментов в разных режимах на сублимационной сушке Minifast 10 и
последующего физико–химического контроля готового продукта на
основании проведенных исследований. На продолжительность суб-
лимационной сушки оказывала влияние толщина слоя исходного
раствора, а также время и температура досушивания препарата. По-
сле сублимации модельной ЛФ ЛХС–1208 часть флаконов с препара-
том была отбракована авторами исследования в связи с тем, что
часть лиофилизата подтаяла (в данном исследовании «подтаявшими»
называют лиофилизаты в которых произошёл «коллапс»).
Для проведения исследований по усовершенствованию режима
сублимационной сушки ЛФ ЛХС–1208 использовали объемы напол-
нения флаконов: 2, 3, 4, 5, 6 мл и различные режимы лиофилизации:
1) Предварительное длительное (12 ч) замораживание раствора

ЛХС–1208 в низкотемпературной камере при температуре –
45оС и установкой флаконов на полки сублимационной сушки,
предварительно охлажденных в течение 1 ч при температуре –
47оС (режим 1);
2) Замораживанием при температуре –45оС на полках сублимаци-
онной сушки, предварительно охлажденных в течение 1 ч при
температуре –47оС (режим 2);
3) Замораживанием на полках сублимационной сушки при темпе-
ратуре –45оС без их предварительного охлаждения (режим 3).
Исследователи оценивали эффективность предложенных режимов
по уровню бракованной продукции (число «подтаявших» флаконов
по отношению к общему числу высушенных флаконов), который оп-
ределяли визуально. В результате серии экспериментов выбран оп-
тимальный температурный режим лиофилизации, не требующий
предварительного замораживания раствора ЛХС–1208 и предвари-
тельного охлаждения полок сублимационной сушки (режим 3), и оп-
ределен наиболее приемлемый объем заполнения флаконов – соста-
вивший 3 мл. Данный режим был отработан разработчиками на суб-
лимационной сушке Minifast 10. Проведение лиофилизации согласно
выбранному режиму на данной установке обеспечивало получение
качественного лиофилизата, представляющего собой сухую порис-
тую массу желтого цвета, из раствора, дозированного по 3 мл [21].
8.3.3 Лиофилизированные лекарственные формы

пролонгированного высвобождения на основе
полимеров полимолочной и полигликолевой кислоты
В качестве лиофилизатов для приготовления растворов для инъ-
екций используются также ЛП на основе биоразлагаемых полимеров,
поскольку лиофилизация обеспечивает стабилизацию микро– и на-
ночастиц без нарушения их структуры и целостности [13, 1, 2].
Наиболее применяемыми биоразлагаемыми полимерами являются
полимеры и сополимеры акриловых и метакриловых кислот, полиал-
килцианокрилатные полимеры, а также полимеры и сополимеры мо-
лочной кислоты [12, 13, 4, 5, 36]. На последней группе соединений
остановимся подробнее.
Биоразлагаемые полиэфиры полимолочной гликолевой кислоты
(PLGA) являются одними из наиболее часто используемых полиме-
ров для доставки ФС и биомолекул. Полилактидглиголиды могут
быть получены:
 синтетическим путем, синтез PLGA происходит из молочной и
гликолевой кислот, образующих между собой сложноэфирную
связь;
 путем ферментативного брожения декстрозы или мальтозы,
сусла зерна или картофеля, которые являются возобновляемым
сырьем биологического происхождения [24, 25, 31, 35].
Физико–химические свойства PLGA определяются молярным со-
отношением и последовательным расположением молочной и глико-
левых кислот. Молочная кислота существует в L– и D–изомерных
формах. Кроме того, существует ее рацемическая форма. Продукт,
получаемый в процессах ферментации (брожения), содержит до
99,5% L–изомера и 0,5% D–изомера [87, 96].
Молочная кислота, представляющая собой бесцветные кристаллы,
гигроскопична, легко образует циклический димер – лактид. Лактид
также существует в виде оптически активных L– и D–форм и неак-
тивного рацемата и может полимеризоваться с образованием высо-
комолекулярных полимеров (polylactide – PLA).
Полигликолид (polyglycolide – PGA) является простейшим поли-
эфиром, в котором благодаря близкому расположению сложноэфир-
ных групп сильно выражены межмолекулярные взаимодействия, об-
ладает высокой степенью кристалличности, высокой величиной точ-
ки плавления (~300˚С), а также чрезвычайной гидролитической не-

стабильностью [100].
Сополимеры могут быть получены с различными молекулярными
массами и структурой макромолекул, позволяющей варьировать сте-
пень взаимодействия между макромолекулами. На основе лактида и
гликолида возможно получение целого семейства сополиэфиров,
свойства которых будут отличаться в пределах определенного диапа-
зона [23, 20].
Таким образом, PLGA получают с различными молекулярными
массами и структурой, а также может инкапсулировать молекулы
практически любого размера. Полимер растворим в большинстве
растворителей, в том числе хлорсодержащих растворителях, тетро-
гидрофуране, ацетоне, этилацетате. В воде PLGA разлагается в ре-
зультате гидролиза эфирных связей. По этой причине, параметры,
описывающие порошок полимера (молекулярная масса, содержание
влаги), могут изменяться с течением времени. Широко изучено вли-
яние этих свойств полимера на скорость высвобождения ФС из по-
лимерной матрицы [103].
Биодеградирование всех полимерных соединений можно разде-
лить на два типа:
1) Поверхностная эрозия, характеризуется медленным проникно-
вением воды в частицу с образованием гетерогенной диспер-
сии по всей матрице. Уменьшение диаметра частиц при данном
способе биодеградации происходит с постоянной скоростью.
2) Массовая эрозия характеризуется равномерным распределени-
ем воды в матрице и сохранением своего первоначального раз-
мера [37].
Постепенное высвобождение включенного препарата происходит
путем диффузии из полимерной матрицы, биодеградации полимер-
ной матрицы или сочетания этих механизмов [38].
Чем больше соотношение лактида к гликолиду, тем гидрофобнее
будет вещество и тем соответственно у него хуже растворимость.
Сроки разложения меньше для полимеров с более низкой молеку-
лярной массой, большей гидрофильностью и большим содержанием
аморфной части, а также при более высоком содержании гликолида в
сополимерах. Торговые марки PLGA–полимеров содержат информа-
цию о вязкости, поскольку именно вязкость, неразрывно связанная с
молекулярной массой полимера, характеризует подвижность фраг-
ментов полимерной цепочки, определяет физические свойства поли-
мера и внутреннее взаиморасположение отдельных сегментов. Сопо-

лимеры PLGA с различным соотношением лактида и гликолида име-
ют различные скорости биодеградации, поэтому становится возмож-
ным подобрать их оптимальное соотношение для обеспечения необ-
ходимой скорости биодеградации в пределах от недель до месяцев.
Сополимеры являются более аморфными, чем их гомополимеры, и
более легко поддаются гидролизу [61, 62].
На начальном этапе гидролиза происходит расщепление длинно-
цепочковых водорастворимых полимеров до коротких фрагментов. В
результате полимерные фрагменты отделяются и гидролизуются до
молочной кислоты, при этом молярная масса частиц начинает
уменьшаться. Молочная кислота метаболизируется до диоксида уг-
лерода и воды, а гликолевая кислота выводится в неизменном виде
почками. Данное свойство биодеградируемых полимеров на основе
PLGA выражается в отсутствии аллергических и воспалительных ре-
акций в организме, а также в обладании низкой токсичностью [39].
Применение полимеров в качестве носителей микро– и наноча-
стиц стало возможным благодаря: 1) способности образовывать ста-
бильные микро– и наночастицы, 2) эффективной степени включения
ФС различной физико–химической природы и фармакологических
свойств в полимерную матрицу, 3) отсутствию токсичности и полной
биодеградируемости в организме [52].
На сегодняшний день для получения пролонгированных микро–
(нано–) частиц используются различные методики. Однако ни одна
из них не является совершенной в отношении размера частиц, эф-
фективности инкапсулирования ФС и кинетики высвобождения ЛС.
Наиболее широко применяется метод двойного эмульгирования–
выпаривания растворителя. Этот метод включает две главные стадии
– образование капелек в первичной эмульсии и последующее удале-
ние растворителя из капелек вторичной эмульсии с осаждением мик-
ро–нано- частиц. Стабильность частиц, а также кинетика высвобож-
дения ФС регулируется путем использования эмульгаторов (стабили-
заторов), таких как поливиниловый спирт (ПВС). Поэтому эта мето-
дика считается наиболее приемлемой.
После получения микро– наночастиц, содержащих ФС и ПЛГА,
обычно происходит их растворение в воде для инъекций и смешива-
ние с крио– лиопротекторами и другими ВВ, а также дальнейшая
лиофилизация с целью получить стабильную ЛФ с возможностью
длительного хранения.
В качестве примера используемой ЛФ приведём – «Октреотид–

депо», лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышеч-
ного введения, пролонгированного действия. Для получения данной
ЛФ сначала получают частицы с ПЛГА смешиванием ФС октериоти-
да с ПЛГА и соосаждением или выпариванием, затем снова раство-
ряют полученные частицы в воде для инъекций смешивают с D–
маннитом — 85 мг; карбоксиметилцеллюлозы натриевой соли — 30
мг; полисорбатом 80 — 2 мг и лиофилизируют получившийся рас-
твор до получения массы с необходимой остаточной влажностью.
Лиофилизацию проводят в 5 мл флаконах, также отдельно готовят
растворитель в 2 мл ампулах с водой для инъекций и добавляют 16
мг маннита, для обеспечения изотоничности. Также следует отме-
тить, что некоторые производители включают карбоксиметилцеллю-
лозу натрия в состав растворителя.
Получение и дальнейшую лиофилизализацию микрочастиц с
ПЛГА можно продемонстрировать на примере нестероидного проти-
вовоспалительного препарата (НПВП) капрофен (6–хлор–альфа–
метил– 9H–карбазол–2–уксусная кислота)
Наночастицы матричной структуры (наносферы), содержащие ка-
профен, разработаны на кафедре фармации и фармацевтической тех-
нологии в Университете Барселоны Иоана XIII, группой исследова-
телей, методом смешения растворителя в оптимизированных услови-
ях, определенных в предварительных исследованиях [96]. Органиче-
ский раствор ПЛГА (1,98 – 7,02 мг/мл) в 10 мл ацетона, содержащем
капрофен (0,08 – 0,92 мг/мл), выливали в 20 мл водного раствора по-
локсамера 188 (5,80 – 14,20 мг/мл) при умеренном перемешивании и
доводили до 3,5 pH. Затем ацетон выпаривали и дисперсную фазу с
наночастицами концентрировали до 20 мл при пониженном давлении
(Buchi B–480, Flawil, Швейцария). В результате, получившиеся нано-
частицы центрифугировали (3000 об/мин, в течение 30 мин центри-
фуга Sigma 301K) и дважды промывали дистиллированной водой
[58].
Оптимизированные наночастицы, заполненные капрофеном, по-
вторно ресуспендировали в 3 мл, водой для инъекций и лиофилизи-
ровали. Добавляли три разных криопротектора (ГП–β–ЦД, трегалоза
и α–гликозил стевиозид, 5%, масса/объем). Конечная концентрация
криопротектора выбралась исходя из соображений изотоничности
суспензий наночастиц (300 мОсмоль/л). Для получения ЛФ проведе-
на коррекция рН до значений 7,4 с использованием 0,1 М раствора

щёлочи.
Технологические режимы лиофилизации включали в себя: стаби-
лизацию (+10˚C в течение 1 ч), замораживание (– 55˚C в течение 4 ч),
первичную сублимацию I (≤25˚C в течение 37 ч), первичную субли-
мацию II (+20 ˚C в течение 5 ч) и вторичную сушку (+20˚C в течение
6 ч) с использованием лиофилизатора Telstar LyoQuest (Telstar, Бар-
селона, Испания).
В дальнейшем для использования лиофилизат регидратируют пу-
тем медленного введения воды для инъекций, обеспечивающей над-
лежащее смачивание. Затем флакон осторожно встряхивают в тече-
ние 2 мин до полной дезинтеграции и растворения лиофилизата.
Также в качестве примера получения лиофилизированных нано-
частиц с ПЛГА, можно привести технологию получения назальных
капель с оксакарбазепином, применяемых для предотвращения эпи-
лептических припадков, разработанную в Университете Катании
(Италия) на кафедре изучения лекарственных средств [96].
Наночастицы с ПЛГА, заполненные оксакарбазепином, получают
с использованием метода смешения растворителя с последующим
осаждением полимера. Выбранный полимер (75 мг) растворяют в
ацетоне (20 мл), органическую фазу добавляют по каплям до 40 мл
смесь воды и этанола (1:1, об./об.), содержащую 0,5% (мас./об.)
Tween® 80 и перемешивают, получая молочную коллоидную суспен-
зию. Затем органический растворитель выпаривают при глубоком
вакууме при 40 ˚С. Наночастицы наполняют оксакарбазепином путем
совместного растворения оксакарбазепина (1% мас./мас. препара-
та/полимера) с полимером в органической фазе. Различные составы
очищают ультрацентрифугированием (15000 × g) в течение 1 ч при
10˚C. После промывания, полученные наночастицы суспендируют в
5 мл воды для инъекций добавляют глюкозу 5% мас./об для предот-
вращения нестабильности состава и поддержания исходного физико–
химических характеристик. Полученные образцы характеризуют в
зависимости от размера, распределения и поверхности, дифференци-
альной сканирующей калориметрией (ДСК) и Фурье инфракрасной
спектроскопией [57].
Использование биодеградируемых полимеров для пролонгации
действия лиофилизированных ЛФ, увеличивает значимость лиофи-
лизации как технологического этапа создания ЛП.
Глава 9. Лиофилизация в технологии
глазных лекарственных форм
Около 92% всех офтальмологических препаратов являются вод-
ными растворами или суспензиями. Чтобы улучшить совместимость,
водные капли глазные должны быть изотоническими и изогидрич-
ными. Безболезненная область находится в интервале рН от 7,0 до
9,0 и с осмоляльностью от 250 до 300 мОсмоль/л. Поскольку многие
препараты в этой области недостаточно стабильны, установленное
значение рН намного ниже физиологического диапазона для многих
капель глазных у многих производителей ЛС [70].
Объем слезной жидкости в нормальных условиях составляет при-
близительно 7 пкл, из которых 1 пкл относится к роговичной слезной
пленке и приблизительно 3 пкл к каждому маргинальному мениску.
При использовании капель глазных в зависимости от показаний при-
меняют от 20 до 50 пкл жидкости. Применение таких объемов вызы-
вает рефлекторное моргание глаза, что увеличивает отток ЛС через
носовую полость и, следовательно, риск системных побочных эф-
фектов. Соответственно, чем больше применяемый объем, тем боль-
ше скорость дренажа через носовую полость. Системные побочные
эффекты имеют особую важность при использовании, например, бе-
та–блокаторов у пациентов с астмой [73].
Поскольку голова должна находиться в запрокинутом назад по-
ложении во время введения капель глазных, у некоторых пациентов
(особенно пожилых) часто возникают проблемы с правильным при-
менением капель глазных без посторонней помощи. Контакт нако-
нечника капельницы с роговицей во время нанесения может привес-
ти к травмам и боли. Часто капля не попадает в глазную полость, или
вместо капли применяется несколько. Многие пациенты прикасаются
к наконечнику капельницы пальцами, ресницами, веками или конъ-
юнктивой во время применения, что приводит к микробному загряз-
нению наконечника капельницы и всего раствора.
Микробиологическое качество капель глазных обеспечивается
консервантами, которые зачастую оказывают раздражающее дейст-
вие на конъюнктивы и роговицу. Их использование может быть оп-
равдано только положительным соотношением польза/риск, по-
скольку в результате инфекция обычно бывает более тяжелой, чем
изменения, вызванные консервантами [77]. Кроме того, необходимо
Глава 9. Лиофилизация в технологии глазных лекарственных форм 165
учитывать несовместимость консервантов с ФС, контейнерами, уп-

лотнительными материалами, а также рН–оптимумом их эффекта.
В случае, когда растворы с ФС не стабильны при хранении, целе-
сообразно выбрать в качестве ЛФ лиофилизат. В ГФ XIV приведено
определение - порошки и лиофилизаты для приготовления капель
глазных – порошки и лиофилизаты, которые непосредственно перед
использованием растворяют или диспергируют в соответствующей
назначению жидкости для получения капель глазных [55]. Отдельно
выделяют лиофилизаты для приготовления жидких инъекционных
глазных лекарственных форм.
9.1 Лиофилизаты для приготовления капель

глазных
Лиофилизат для приготовления капель глазных представляет со-

бой твердую глазную лекарственную форму, которую растворяют
непосредственно перед использованием. Лиофилизат должен отве-
чать тем же требованиям, что предъявляются к каплям глазным. К
ним относятся стерильность, стабильность, изотоничность, отсутст-
вие механических примесей [53]. Это означает, что лиофилизат дол-
жен содержать агент, обеспечивающий изотоничность слезной жид-
кости, соответствие осмотическому давлению растворов натрия хло-
рида концентрации 0,9±0,2% (которое составляет приблизительно
286 мосмоль/кг) и консервант, обеспечивающий стерильность. Полу-
чение раствора предлагается проводить в асептических условиях без
последующей стерилизации, поэтому необходимо добавить в рецеп-
туру консервант.
Технологические подходы к лиофилизации и требования к пара-
метрам качества лиофилизатов для приготовления капель глазных
почти не отличаются от таковых для лиофилизатов для приготовле-
ния растворов для инъекций. В качестве примера такого лиофилизата
можно привести ЛП «Полудан», имеющий состав: калия полирибоа-
денилат (полирибоадениловой кислоты калиевая соль) – 0,1 мг; ка-
лия полирибоуридилат (полирибоуридиловой кислоты калиевая
соль) – 0,107 мг и вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат
– 0,408 мг, натрия гидрофосфат – 2,0 мг, натрия хлорид – 8,5 мг.
В качестве примера разработки состава и технологии лиофилиза-
тов для приготовления капель глазных рассмотрим исследование по
166 Глава 9. Лиофилизация в технологии глазных лекарственных форм
получению лиофилизата для приготовления капель глазных на осно-

ве комплекса включения гидроксипропил–β–циклодекстрина (ГП–β–
ЦД) с дисульфирамом (ДСФ). Разработка проведена на базе ИТХТ
им. М.В. Ломоносова РТУ МИРЭА.
Комплекс включения ДСФ (производства Sintexim) и солюбилиза-
тора ГП–β–ЦД марки Сavitron w7 со степенью замещения 0,6
(Ashland) получали методом сорастворения. Поскольку лиофилиза-
ция комплексов включений из спирто–водных смесей требует низких
температур замораживания и сублимацации, а также негативно ска-
зывается на работе систем понижения давления и конденсаторе, ис-
следователями предложено в качестве предварительной стадии по-
лучения лиофилизата для приготовления капель глазных осуществ-
лять упаривание спиртового раствора комплекса включения ГП–β–
ЦД с ДСФ до сухого порошка.
Для приготовления лиофилизата выбран фосфатный буфер сме-
шанный с физиологическим раствором рН 7,4, так как он обеспечи-
вает не только требуемое значение рН, но и наиболее близкое к слез-
ной жидкости значение осмоляльности (281 мосмоль/кг). В качестве
консерванта использован бензалкония хлорид. Предложен следую-
щий состав лиофилизата (в г/100 г лиофилизата):
Компонент Масса, г
Дисульфирам 8,55;
ГП–β–ЦЦ 85,5;
Хлорид натрия 1,37;
Гидрофосфат натрия 4,07;
Дигидрофосфат калия 0,34;
Бензалкония хлорид 0,17;
Эвтектическая температура раствора для приготовления лиофили-

зата определялась методом ДСК.
На рис. 9.1. представлена зависимость теплового эффекта от тем-
пературы при замораживании образца. Скорость замораживания об-
разца составляла 10 К/мин, что по классификации скоростей замора-
живания, предложенной О. Смитом, является медленным охлажде-
нием. Экзотермический эффект, соответствующий кристаллизации
образца, наблюдается в диапазоне температур от –7˚С (Тн – темпера-
тура, при которой начинает замерзать вода в образце) до –32˚С (Тк –
температура, при которой образец полностью замерзает).
Рис. 9.1. Типичная термограмма ДСК модельного раствора

для лиофилизации при медленном охлаждении
В рамках задачи по разработке лиофилизированной ЛФ изучено

влияние объема заполнения флакона на время растворения лиофили-
зата и на остаточное содержание влаги в лиофилизате.
Исходя из данных, представленных на рис.9.2., сделан вывод о
том, что в случае запол-
нения флакона на 2,5 мл
время растворения лиофи-
лизата и остаточное со-
держание влаги в образ-це
значительно ниже, чем в
случае заполнения фла-
кона на 5 мл и 10 мл.
Наилучшие результаты
по-лучены в случае запол-
нения флакона на 2,5 мл.
В результате иссле-
Рис. 9.2. Влияние объема заполнения дований разработ-чиками
флакона на время растворения лиофи- получен комплекс вклю-
лизата и остаточное содержание влаги в чения ГП–β–ЦД с ДСФ,
лиофилизате который выделен в виде
сухого порошка и охарак-
теризован как легко-растворимый в воде [53].
Лиофилизаты для приготовления капель глазных – это перспек-
тивная ЛФ, которая расширяет возможности применения термо- и
влагочуствительных ФС.
9.2 Офтальмологическая лиофилизированная

система доставки
Для устранения недостатков капель глазных, в настоящее время
разработана новая лекарственная форма – офтальмологическая лио-
филизированная система доставки (ОЛСД). Данная ЛФ является
однодозовой стерильной системой, применяемой в офтальмологии,
состоящей из лиофилизированных капель, гидрофобной подложки,
мембраны и ручки (рис. 9.3.).
Лиофилизированная
капля содержит полимер
(гелеобразующий агент),
при необходимости низ-
комолекулярный каркас и
одно или несколько ФС,
которые могут пред-
варительно растворяться,
диспергироваться или
суспендироваться. После
контакта с растворяющей
жидкостью полимер об-
Риc. 9.3. ОЛСД 1 – Замороженная высу- разует гель, тем самым
шенная капля, 2 – ПТФЭ–мембрана, 3 – продлевая высвобож-
Бумажный носитель дение ЛС. Если коли-
чество используемого
полимера является достаточным для стабилизации структуры лиофи-
лизата, то полимер одновременно выполняет функцию формирую-
щего матрицу наполнителя. Если это не происходит, необходимо до-
бавить достаточное количество структурирующих агентов.
Скорость растворения и высвобождение ФС в ОЛСД можно кон-
тролировать, выбирая подходящий полимер. Grunthal исследовал
пригодность полимеров, таких как желатин, гиалуроновая кислота,
гипромеллоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт, для
получения ОЛСД и свойств различных пленок. Пленка из политет-
рафталиевого эфира (ПТФЭ) показала наименьшее полное поверхно-
стное натяжение всех протестированных пленок. Он химически
инертен, физиологически безвреден и устойчив в температурном
диапазоне от –200˚C до +250˚C [94]. Ручка из бумаги используется
для лучшей обработки во время нанесения.
Во время нанесения лиофилизат удерживается между большим и

указательным пальцами. Указательный палец расположен на стороне
пленки, обращенной от глаза за каплей. Нижнюю крышку слегка
опускают, и каплю наносят путем снятия нижней кромки в конъюнк-
тивальный мешок. Лиофилизат растворяется в слезной жидкости, и
ФС высвобождается (рис. 9.4.).
Рис. 9.4. Применение ОЛСД (А) - Положение большого и указатель-

ного пальцев (Б) - 1 мин после введения препарата
Применяемая система имеет ряд преимуществ перед традицион-

ными каплями глазными. Некоторые из них связаны с низким содер-
жанием воды в лиофилизатах, такие как:
• Отсутствие консервантов;
• Повышенная химическая стабильность, особенно для чувстви-
тельных к гидролизу веществ;
• Лучшая совместимость, так как нет необходимости регулиро-
вать pH и осмоляльность;
Дополнительные преимущества:
• Точная дозировка. Путем введения точной разовой дозы исклю-
чается передозировка несколькими каплями, утечка ЛС из–за из-
быточного объема жидкости, а также влияние вязкости, поверх-
ностного натяжения и свойств капельницы на объем применён-
ной капли.
• Простое и безопасное применение. Применение лиофилизата не
требует запрокидывания головы и может выполняться как в вер-
тикальном, так и в лежачем положении. Мягкая и гибкая опорная
мембрана минимизирует риск механического повреждения глаз.
• Снижение системных побочных эффектов. Так как никакого

дополнительного объема жидкости не вводится, отток препарата
снижается через носоглоточный канал.
• Лучшая биодоступность ЛФ. Благодаря использованию полиме-
ров, повышающих вязкость, время контакта с роговицей может
быть увеличено, тем самым улучшая абсорбцию.
Совместимость с гипромеллозой – ОЛСД тестировали по сравне-
нию с обычными каплями глазными (Lacrisic®, Alcon–Thilo, D–
Freiburg) и исследование не выявило существенных различий между
двумя ЛФ [108].
В исследованиях с ОЛСД, содержащих 68 мкг флуоресцеина, из-
меряли концентрацию флуоресцеина в роговице и передней камере.
Сравнивали концентрации в первые три ч после применения. Как в
роговице, так и в передней камере концентрация была значительно
выше после введения лиофилизатов [109].
Steinfeld исследовал биодоступность в первые 30 мин после при-
менения и долгосрочную биодоступность через 12 ч после введения.
Средняя концентрация в роговице после введения ОЛСД была в 4
раза выше через 2 мин, в 16 раз выше через 14 мин и в 5 раз выше
через 30 мин. Концентрация в передней камере была в 6 раз выше в
глазу при использовании ОЛСД через 14 мин Результаты долгосроч-
ной биодоступности показали, что после введения ОЛСД средняя
концентрация в передней камере составляла до 8 ч, а в роговице – до
12 ч.
Lux исследовал биодоступность флуоресцеин содержащего ОЛСД
при 204 мкг по сравнению с применением трех капель водного рас-
твора флуоресцеина без консервантов, содержащего 68 мкг красите-
ля, при нанесении капель с интервалом 15 мин. Средняя биодоступ-
ность роговицы в 11 раз выше после применения лиофилизата, а в
передней камере концентрация была в среднем почти в 9 раз выше,
чем после введения обычных капель глазных [117].
Weichselbaum исследовал совместимость ОЛСД с разными поли-
мерами (ГПМЦ, ГЭМЦ, ГЭЦ, натрия гиалуронат, натрия гиалуронат
+ маннит, ПВП) и определял различное время удерживания в конъ-
юнктивальном мешке в зависимости от типа и концентрации поли-
мера, в частности он рассчитал среднее время удерживания от 10
мин (для ОЛСД, состоящего из 2% ПВП 90– или 0,5% раствора гиа-
луроната натрия) до 2 ч (для ОЛСД, полученного из 1,5% раствора
ГПМЦ E4M), при этом не было никаких признаков раздражения глаз

[109].
Производство ОЛСД состоит из следующих этапов:
• Приготовление раствора;
• Производство аппликаторов;
• Нанесение капель и загрузка сушильной камеры;
• Сублимационная сушка;
• Выгрузка из сушильной камеры, упаковка и маркировка.
Поскольку стерилизация в конечном контейнере для этой ЛФ
возможна только путем радиационной стерилизации и, следователь-
но, является дорогостоящей, необходимо сделать некоторые этапы
производства в асептических условиях в чистом помещении класса А
[110].
ОЛСД довольно перспективная разработка, поскольку обладает
большими преимуществами по сравнению с традиционными каплями
глазными, обладает высокой точностью дозирования и удобством
применения. При этом в технологии ОЛСД используются группы ВВ
и технологические приёмы, характерные для приготовления лиофи-
лизатов для получения ЛФ для парентерального применения. Однако
при всех преимуществах данной ЛФ, она обладает рядом недостат-
ков, в частности сложность производства и высокая себестоимость
продукции.
Глава 10. Таблетки–лиофилизат
Оральный путь введения ЛП наиболее применяемый и удобный
при продолжительном лечении, однако, в ряде случаев дисфагия и
затруднение глотания таблеток и желатиновых капсул препятствует
приверженности пациентов предписаниям врача. Такие ЛФ, как таб-
летки, диспергируемые в полости рта или по–другому ородисперги-
руемые таблетки (ОДТ), могут облегчить проблему проглатывания
таблеток. Также не меньшее значение придаётся разработке ОДТ для
диффундирования через буккальную полость и слизистую оболочку
пищевода при прохождении слюны в желудок. В последнем случае,
биодоступность ЛС для ОДТ может быть выше в несколько раз, чем
для стандартных ЛФ. Кроме того, могут быть уменьшены побочные
эффекты, вызванные метаболитами первого прохождения через пе-
чень [71].
Три основные технологии обычно применяются для производства
ОДТ:
 сублимационная сушка (лиофилизация и др.);
 компактирование (прессование или термоформование);
 прямое прессование;
 комбинированные методы, объединяющие несколько техноло-
гий производства ОДТ.
В случае производства ОДТ методом лиофилизации, следует го-
ворить о ЛФ таблетки–лиофилизата (ТЛ), которой ГФ XIV дает сле-
дующее определение: «таблетка–лиофилизат – твердая лекарствен-
ная форма, получаемая путем лиофилизации в виде пористой массы,
имеющая форму таблетки и предназначенная для помещения в по-
лость рта, где происходит быстрое высвобождение действующих ве-
ществ при контакте со слюной перед проглатыванием».
10.1 Теоретические аспекты создания лекарст-

венной формы таблетки–лиофилизата
Оптимизация состава и технологии ТЛ необходима для создания

ЛП отвечающего двум основным требованиям: прочности (твёрдо-
сти) и дезинтеграции во рту, этот баланс и достигается комбинацией
методов совершенствования процесса лиофилизации и подбора ре-
цептуры. Время дезинтеграции регламентировано ГФ XIV и не
Глава 10. Таблетки–лиофилизат 173
должно превышать 3 мин в стакане, содержащем 200 мл воды при

температуре 15–25˚С. Иногда представленные параметры объединя-
ют в показателе под названием «Индекс таблеток–лиофилизатов»
(ИТЛ), который учитывает оба вышеупомянутых фактора и исполь-
зуется для принятия решения о том, какой модельный состав подхо-
дит для данной ФС:
Твёрдость таблеток
ИТЛ =
Время дезинтеграции
В идеале значение ИТЛ для модельного состава должно быть как

можно выше. Тем не менее, таблетки–лиофилизаты с низкой меха-
нической прочностью могут иметь высокие значения ИТЛ, если их
время дезинтеграции меньше, поэтому необходимо учитывать каж-
дый параметр. Прочность и скорость дезинтеграции зависят в основ-
ном от таких факторов как форма и размер пор, и того, какой каркас
(матричная структура) образуют ВВ во время сублимации. Каркас
зависит не только от типа ВВ, но также от концентрации (рис. 10.1.)
и режимов замораживания, температуры начала кристаллизации.
Рис. 10.1. Микрофотографии сканирующей электронной микроско-

пии мальтодекстрина (А) - 10%, (Б) - 20%
Температуру начала кристаллизации отрегулировать в точности
практически невозможно, т. к. процесс спонтанный и имеет множе-
ство влияющих на него факторов, однако режим заморозки контро-
лируется повсеместно. При быстром режиме замораживания образу-
ется множество мелких кристаллов льда, процесс сублимации идёт
174 Глава 10. Таблетки–лиофилизат
медленнее, однако ТЛ будет прочнее, при этом время дезинтеграции

увеличивается. Если процесс замораживания происходит медленно и
ступенчато, то образуются крупные кристаллы, которые будут спо-
собствовать менее длительной сублимации и дезинтеграции в полос-
ти рта, однако таблетка будет более хрупкой. В соответствии с этим
необходимо проводить оптимизацию процесса, чтобы получить ЛФ,
соответствующую всем необходимым требованиям, обеспечиваю-
щую удобство применения и сохраняющую стабильность при хране-
нии.
Примеры технологий таблеток–лиофилизатов включают запатен-
тованные технологии Zydis®, Lyoc®, Quicksolv®, R.P. Scherer (Basking
Ridge, NJ) и др. Составы Zydis® представляют собой ЛС, физически
захваченного в водорастворимую матрицу, которую лиофилизируют
с получением продукта, быстро растворяющегося при помещении в
рот. Матрица состоит из водорастворимой смеси сахаров и полиме-
ров, составленной для обеспечения свойств быстрой дезинтеграции и
достаточной физической прочности, чтобы выдерживать воздействия
внешней среды. Из–за низких показателей прочности, таблетка нахо-
дится в отслаиваемой
блистерной упаковке, которая
позволяет удалить продукт, не
повреждая его (рис. 10.2.).
Наиболее приемлемые свойст-
ва ФС для технологии Zydis® –
это химическая стабильность,
нерастворимость в воде, и
небольшой размер частиц
(предпочтительно ниже 50
мкм). Водорастворимые ФС
Рис. 10.2. Упаковка Zydis® могут образовывать эвтек-
тическую смесь с высокой
температурой замерзания, вследствие этого данную технологию
применяют в основном для нерастворимых ФС с дозировкой ограни-
ченной до 60 мг. Большие размеры частиц нерастворимых ФС могут
создавать проблемы, такие как седиментация во время производства
[78].
Lyoc® (Farmalyoc; Laboratoire L. Lefon, Maisons – Alfort, France)
является запатентованной технологией получения пористой, твердой
ЛФ, способом лиофилизации эмульсии масло–в–воде, размещенной
непосредственно в блистерной ячейке. Быстрорастворимые свойства

являются результатом подготовки метода – замораживания утолщен-
ной (пастообразной) эмульсии, содержащий ФС с наполнителем или
в микрочастицах с покрытием. ЛФ полученная данной технологией,
вмещает высокую дозировку ЛС, быстро распадается, но обладает
плохим механическим сопротивлением.
Технология Quicksolv® (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Бельгия)
представляет собой метод производства ЛФ путем замораживания
водной дисперсии/раствора матрицы, содержащей ФС, и затем суш-
ки её путем удаления воды с использованием избытка спирта (экс-
тракция растворителем). ГЛФ распадается очень быстро, но ограни-
чивается низким содержанием ФС и может использоваться только с
теми веществами, которые нерастворимы в экстракционном раство-
рителе.
Поскольку в процессе лиофилизации удаляется около 90% массы
замороженного раствора, в результате ТЛ обычно получаются очень
легкие и очень пористые, что позволяет им быстро растворяться (рис.
10.3.) [79].
Рис. 10.3. Схематический производственный процесс таблеток

Zydis®
Ввиду некоторых особенностей свойств ФС, например, благодаря

сочетанию растворимости ФС и особенностей температурных
свойств эвтектической смеси зачастую необходимо разрабатывать
собственный технологический процесс, отличающийся от запатенто-
ванных технологий производства таблеток–лиофилизатов. Примеры
ТЛ производимых методом лиофилизации по технологии Zydis® и их
составы приведены в табл. 10.1. [82].
Таблица 10.1. Примеры ТЛ приготовленные по технологии Zydis®
Лекарствен- Компания Состав лекарственных препаратов

ные препараты производитель
«Claritin R. P. Scher- Микронизированный Лоратидин (10

Reditab» er/Schering мг), лимонная кислота, маннит, же-
Plough, USA. латин, мятное масло
«Feldene Melt» Pfizer Inc, USA. Пироксикам (10 или 20 мг), маннит,
желатин, аспартам, лимона эссенция
«Maxalt–MLT» R.P.Scherer/Merc Ризатриптан (5 или 10 мг), маннит,
k & Co., USA. желатин, аспартам, мятная эссенция
«Pepcid RPD» Merck & CO., USA. Фамотидин (20 или 40 мг), маннит,
желатин, аспартам
«Zyprexa Zydis» R.P.Scherer/Eli Оланзапин (5, 10, 15 или 20 мг), ман-
Lilly, нит, желатин, аспартам, натрия ме-
USA. тилпарабен, натрия пропилпарабен
«Zofran ODT» R.P.Scherer/Glax Ондансетрон (4 или 8 мг), маннит,
o Wellcome, UK желатин, аспартам, натрия метилпа-
рабен, натрия пропилпарабен, клуб-
ничная эссенция
«Motilium» Johnson & John- Домперидон (10 мг), желатин, ман-
son, USA нит, аспартам, мятная эссенция, по-
локсамер 188
10.2 Вспомогательные вещества, использующиеся в

технологии получения таблеток–лиофилизатов
ТЛ зачастую содержат ВВ имеющие различное функциональное
назначение при взаимном влиянии друг на друга в функциональном
и температурном аспекте. Цель использования ВВ для ТЛ заключа-
ется в образовании разветвлённой пористой матричной структуры
быстро распадающейся при контакте со слюной и имеющей высокую
температуру фазовых переходов. Полимеры, такие как желатин, дек-

стран или альгинаты обеспечивают прочность за счёт сцепленной
между собой молекулами и аморфной структуры, они обеспечивают
сопротивление во время транспортировки и использования. Кристал-
личность, твердость и требуемый внешний вид придают полиолы,
такие как маннит или сорбит. Вода, используемая в производствен-
ном процессе, обеспечивает пористую морфологию таблеток и соот-
ветствующую скорость дезинтеграции. Различные камеди добавля-
ются для предотвращения осаждения диспергированных частиц ЛС
во время производственного процесса. Наконец, упаковка в блистеры
защищает препарат от влаги во время хранения. Ингредиенты, ис-
пользующиеся в технологии ТЛ, приведены на рис. 10.4. [56].
Рис. 10.4. Функциональная классификация вспомогательных ве-

ществ, применяемых в процессе производства
таблеток–лиофилизатов
Матрицеобразующие наполнители
Основная группа ВВ в технологии ТЛ представляет собой матри-
цеобразующие агенты, которые выполняют роль основных наполни-
телей, образующих структуру таблетки и формирующих быстрорас-
творяющийся носитель для ФС. Наиболее часто как матрицеобра-
зующие агенты используют желатин, альгинаты, декстрины и другие
полимеры. Представленные ВВ характеризуются аморфной структу-
рой компонентов, высокой температурой стеклования (Тg), что по-
зволяет использовать высокие температуры сублимации, а также
фармакологической нейтральностью. Однако для увеличения проч-
ности и твёрдости, требуется добавление кристаллических наполни-
телей, которые используются в сочетании с матрицеобразующими
агентами для производства ТЛ, соответствующих ГФ ХIV.
Кристаллические наполнители
В этот функциональный класс объединены ВВ, используемые в
технологии ТЛ совместно с матрицеобразующими компонентами для
увеличения прочности, твёрдости, устойчивости к таким нежела-
тельным явлениям как коллапс структуры лиофилизата (иногда име-
нуемое как усадка), повышающим температуру разрушения ТЛ и со-
ответственно устойчивость к температурным факторам во время
лиофилизации. Подбор соотношений между матрицеобразующими
ВВ и кристаллическими наполнителями позволяет создавать ЛФ с
необходимыми механическими свойствами. К кристаллическим на-
полнителям относят маннит, сорбитол, глицин, полиэтиленгликоли
среднемолекулярные, однако полиолы маннит и сорбитол выполня-
ют ещё и такую важную функцию в технологии ТЛ, как улучшение
вкусовых качеств, что обеспечивает высокий комплайенс.
Диспергирующие агенты
Технологию ТЛ зачастую применяют с нерастворимыми и плохо-
растворимые ФС или микросферы, поэтому для равномерного рас-
пределения дисперсии и равномерной лиофилизации, а также одно-
родности дозирования применяют диспергирующие агенты напри-
мер, ксантановую или аравийскую камеди.
Сорастворители, усилители всасывания

Неионогенные поверхностно–активные вещества являются наи-
более используемыми ВВ для улучшения растворения и всасывания
через буккальную полость, которые также выполняют функцию ста-

билизации ФС и восстановления её структуры во время растворения.
Натрия лаурилсульфат, полоксамеры (например, Pluronic F 127),
Твин 80 и др. наиболее часто применяются в качестве улучшителей
растворения в малых дозах около 0,0003–0,3%.
Криопротекторы и лиопротекторы
Криопротекторы и лиопротекторы в технологии ТЛ выполняют те
же функции, что и в других лиофилизированных ЛФ и подробно ра-
зобраны в разделе 6.2.
Связующие вещества
Несмотря на используемые матрицеобразующие вещества и кри-
сталлические наполнители модельные составы могут оставаться дос-
таточно хрупкими, ломкими и не выдерживать требований по меха-
нической прочности и истираемости, а при увеличении количества
ВВ полученная таблетка растворяется медленнее, чем необходимо. В
подобных ситуациях могут потребоваться вещества полимерной
природы, в малых количествах увеличивающие прочность, улуч-
шающие внешний вид ТЛ и повышающие усилие деформации. На-
пример, ГПМЦ или среднемолекулярные ПВП оказывают подобное
действие, не увеличивая существенно время дезинтеграции.
Регуляторы рН
К данному классу относится группа ВВ, используемая для созда-
ния определённого pH раствора, с целью стабилизации молекулы ФС
и улучшения вкусовых качеств. Основная проблема с регуляторами
рН заключается в возможном осаждении солей буфера при замора-
живании и их способности вызывать резкие колебания рН среды, что
может негативно сказаться на ФС.
Другие группы ВВ
ВВ увеличивающие привлекательность ЛП для пациентов – под-
сластители и ароматизаторы – широко используются и имеют много
наименований и торговых марок и их функция в ТЛ практически не
отличается от применения в других ЛФ.
Консерванты используются для увеличения срока хранения ЛП и
защиты от микробной контаминации. В связи с тем, что данные
классы препаратов используются в небольших количествах, они поч-
ти не влияют на температурные показатели замораживания и субли-

мации [106].
10.4 Разработка состава и технологии таб-

леток–лиофилизатов ГК–2
В качестве примера приведем разработку состава и технологии
ТЛ гексаметилендиамид бис–(мoнoсукинил–глутамил–лизин) (ГК–
2), проведённую в «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». ГК–2
обладает основными эффектами нативного NGF нейропротекторным
и дифференцировочным действием при отсутствии негативных про-
явлений.
Наиболее актуальное значение ГК–2 имеет для гериатрических и
перенёсших инсульт пациентов, у которых зачастую имеются про-
блемы с глотанием и жеванием. К тому же ФС ГК–2 имеет пептид-
ную структуру и высокую термолабильность, поэтому механические
и температурные воздействия на ФС, например во время прессования
или стадии высушивания при влажном гранулировании, может при-
водить к деградации молекулы и потере структурной целостности
снижая терапевтическую эффективность ЛФ.
Параметры, влияющие на технологические характеристики ТЛ,
определяются в равной степени как технологией производства, так и
ВВ, входящими в состав ЛФ. Так, прочность и распадаемость ТЛ оп-
ределяется не только матрицеобразующими ВВ и кристаллическими
наполнителями, но и в первую очередь морфологической структурой
кристаллов льда, образующихся во время этапа замораживания. По-
этому при разработке ТЛ необходимо определить оптимальный ре-
жим замораживания на модельном составе, затем проводить подбор
оптимального состава ЛФ. В разделе 10.5 подробно рассматривается
подбор режима замораживания для модельных составов ТЛ ГК–2.
Температура первичной сублимации, как и в случае лиофилизатов,
основывалась на значениях температуры эвтектики (температура
полного перехода раствора в твёрдое состояние), которые определя-
лись методом ДСК для каждого модельного состава. Температура
десорбции ограничивалась свойствами ФС и не превышала 10˚С.
Модельные составы разрабатывались с учётом наличия в составе
матрицеобразующих веществ и кристаллического наполнителя.
Таблица 10.2. Модельные составы таблеток–лиофилизатов ГК–2, мг
№ ГК-2 Маннит Мальто- Жела- Натрия Полок- Полок- ПЭГ

декстрин тин альгинат самер самер 6000
407 188
1 5 30 10 1
2 5 30 10 2
3 5 30 10 3
4 5 30 10 1
5 5 30 10 2
6 5 30 10 3
7 5 30 10 1
8 5 30 10 2
9 5 30 10 3
10 5 30 20 1
11 5 30 20 2
12 5 30 20 3
13 5 30 20 1
14 5 30 20 2
15 5 30 20 3
16 5 30 20 1
17 5 30 20 2
18 5 30 20 3
19 5 30 30 1
20 5 30 30 2
21 5 30 30 3
22 5 30 30 1
23 5 30 30 2
24 5 30 30 3
25 5 30 30 1
26 5 30 30 2
27 5 30 30 3
28 5 30 1 1
29 5 30 1 2
30 5 30 1 3
31 5 30 1 1
32 5 30 1 2
33 5 30 1 3
Продолжение таблицы 10.2. Модельные составы таблеток–

лиофилизатов ГК–2, мг
407 188
34 5 30 1 1
35 5 30 1 2
36 5 30 1 3
37 5 30 2 1
38 5 30 2 2
39 5 30 2 3
40 5 30 2 1
41 5 30 2 2
42 5 30 2 3
43 5 30 2 1
44 5 30 2 2
45 5 30 2 3
46 5 30 3 1
47 5 30 3 2
48 5 30 3 3
49 5 30 3 1
50 5 30 3 2
51 5 30 3 3
52 5 30 3 1
53 5 30 3 2
54 5 30 3 3
55 5 30 5 1
56 5 30 5 2
57 5 30 5 3
58 5 30 5 1
59 5 30 5 2
60 5 30 5 3
61 5 30 5 1
62 5 30 5 2
63 5 30 5 3
64 5 30 10 1
65 5 30 10 2
66 5 30 10 3
Продолжение таблицы 10.2. Модельные составы таблеток–

лиофилизатов ГК–2, мг
407 188
67 5 30 10 1
68 5 30 10 2
69 5 30 10 3
70 5 30 10 1
71 5 30 10 2
72 5 30 10 3
73 5 30 15 1
74 5 30 15 2
75 5 30 15 3
76 5 30 15 1
77 5 30 15 2
78 5 30 15 3
79 5 30 15 1
80 5 30 15 2
81 5 30 15 3
Поскольку при использовании только кристаллического наполни-

теля таблетки–лиофилизаты теряют целостность, при использовании
только матрицеобразующих веществ получается легко деформируе-
мая таблетка, не обладающая приемлемой прочностью. В качестве
кристаллического наполнителя выбрали маннит, поскольку он обла-
дает достаточной прочностью, фармакологической индифферентно-
стью и приятными вкусовыми качествами, также подобрали опти-
мальную концентрацию в модельных составах. Однако, вид и коли-
чество матрицеобразующих веществ, а также вид сорастворителей
полимерной природы становились переменными факторами в разра-
ботке состава ТЛ (табл. 10.2.).
Исходя из технологических свойств ТЛ, отбирали наиболее при-
емлемый модельный состав с использованием функции обобщенной
желательности Харрингтона. Для определения значения обобщённой
желательности изучались следующие характеристики: механическая
прочность (Н), распадаемость (с), остаточная влажность (%), гигро-
скопичность (%), сопротивление массопереносу (м2·с·Па/кг). Резуль-

таты изучения технологических свойств описаны в табл. 10.3.
Таблица 10.3. Результаты изучения технологических свойств табле-

ток–лиофилизатов ГК–2
№ Распадае- Механи- Влаж- Гигроско– Сопротивление

мость, с ческая ность, % пичность, массопереносу
прочность, % м2 с Па/кг
Н
1 14,00±0,56 3,80±0,15 1,83±0,07 3,25±0,13 84780±3391
2 11,00±0,44 3,90±0,16 1,89±0,08 1,63±0,07 84780±3391
3 3,00±0,12 1,90±0,08 1,92±0,08 0,81±0,03 84796±3392
4 2,00±0,08 3,50±0,14 1,83±0,07 0,81±0,03 84780±3391
5 19,00±0,76 2,20±0,09 1,95±0,08 0,00±0,00 84780±3391
6 5,00±0,20 1,60±0,06 2,01±0,08 1,63±0,07 84864±3395
7 2,00±0,08 1,50±0,06 1,77±0,07 1,63±0,07 84780±3391
8 5,00±0,20 3,80±0,15 1,89±0,08 1,63±0,07 84780±3391
9 11,00±0,44 3,10±0,12 1,83±0,07 0,81±0,03 84864±3395
10 16,00±0,64 4,20±0,17 1,22±0,05 5,69±0,23 101736±4069
11 6,00±0,24 4,00±0,16 1,28±0,05 2,81±0,11 101736±4069
12 9,00±0,36 3,10±0,12 1,31±0,05 2,81±0,11 101736±4069
13 4,00±0,16 4,60±0,18 1,29±0,05 2,81±0,11 101736±4069
14 3,00±0,12 6,50±0,26 1,29±0,05 3,25±0,13 101736±4069
15 17,00±0,68 8,00±0,32 1,30±0,05 4,07±0,16 101736±4069
16 44,00±1,76 4,80±0,19 1,22±0,05 4,07±0,16 101736±4069
17 40,00±1,60 5,90±0,24 1,31±0,05 4,07±0,16 101736±4069
18 4,00±0,16 10,50±0,42 1,22±0,05 0,81±0,03 101736±4069
19 41,00±1,64 5,60±0,22 2,44±0,10 2,53±0,10 127170±5087
20 13,00±0,52 5,90±0,24 2,80±0,11 5,09±0,20 127170±5087
21 15,00±0,6 4,60±0,18 2,87±0,11 4,07±0,16 127170±5087
22 50,00±2,00 10,70±0,43 2,68±0,11 1,63±0,07 127170±5087
23 46,00±1,84 10,60±0,42 2,44±0,10 1,63±0,07 127170±5087
24 17,00±0,68 12,20±0,49 2,74±0,11 3,25±0,13 127170±5087
25 254,00±10,16 5,00±0,20 2,44±0,10 4,07±0,16 127170±5087
26 246,00±9,84 7,50±0,30 2,50±0,10 4,07±0,16 127170±5087
27 6,00±0,24 4,30±0,17 2,44±0,10 3,25±0,13 127170±5087
28 7,00±0,28 3,70±0,15 3,05±0,12 0,81±0,03 161082±6443
29 2,00±0,08 3,60±0,14 3,08±0,12 4,66±0,19 161082±6443
30 2,00±0,08 3,90±0,16 3,11±0,12 3,25±0,13 161082±6443
31 5,00±0,20 4,50±0,18 3,05±0,12 3,25±0,13 161082±6443

32 9,00±0,36 4,00±0,16 3,09±0,12 3,25±0,13 161082±6443
33 3,00±0,12 2,80±0,11 3,09±0,12 1,63±0,07 161082±6443
34 2,00±0,08 5,90±0,24 2,99±0,12 3,25±0,13 161082±6443

35 3,00±0,12 6,60±0,26 3,05±0,12 4,07±0,16 161082±6443
36 12,00±0,48 4,20±0,17 3,07±0,12 3,25±0,13 161082±6443
37 3,00±0,12 8,90±0,36 3,66±0,15 4,37±0,17 406944±16278
38 28,00±1,12 6,40±0,26 3,48±0,14 4,22±0,17 406944±16278
39 23,00±0,92 13,50±0,54 3,72±0,15 4,08±0,16 406944±16278
40 43,00±1,72 6,40±0,26 3,67±0,15 3,25±0,13 406944±16278
41 106,00±4,24 10,80±0,43 3,74±0,15 4,07±0,16 406944±16278
42 300,00±12 9,60±0,38 3,78±0,15 6,50±0,26 406944±16278
43 92,00±3,68 11,20±0,45 3,54±0,14 0,81±0,03 406944±16278
44 250,00±10,00 4,30±0,17 3,66±0,15 3,94±0,16 406944±16278
45 34,00±1,36 4,90±0,20 3,72±0,15 3,79±0,15 406944±16278
46 3600,00±144 9,00±0,36 3,96±0,16 3,94±0,16 406944±16278
47 960,00±38,4 10,50±0,42 4,15±0,17 3,79±0,15 406944±16278
48 3600,00±144 10,70±0,43 4,27±0,17 3,65±0,15 406944±16278
49 3600,00±144 6,40±0,26 3,84±0,15 3,65±0,15 406944±16278
50 3600,00±144 11,60±0,46 3,90±0,16 3,51±0,14 406944±16278
51 3600,00±144 9,50±0,38 4,02±0,16 3,37±0,13 406944±16278
52 3600,00±144 5,60±0,22 3,78±0,15 3,23±0,13 406944±16278
53 3600,00±144 10,20±0,41 3,90±0,16 3,09±0,12 406944±16278
54 3600,00±144 12,40±0,50 3,96±0,16 2,95±0,12 406944±16278
55 14,00±0,56 7,30±0,29 2,44±0,10 3,51±0,14 139887±5595
56 6,00±0,24 4,20±0,17 2,45±0,10 3,37±0,13 139887±5595
57 16,00±0,64 4,20±0,17 2,62±0,10 3,23±0,13 139887±5595
58 5,00±0,20 1,40±0,06 2,38±0,10 3,09±0,12 139887±5595
59 9,00±0,36 4,20±0,17 2,44±0,10 2,95±0,12 139887±5595
60 14,00±0,56 2,90±0,12 2,53±0,10 2,81±0,11 139887±5595
61 3,00±0,12 4,10±0,16 2,50±0,10 2,67±0,11 139887±5595
62 14,00±0,56 4,30±0,17 2,56±0,10 2,53±0,10 139887±5595
63 13,00±0,52 8,30±0,33 2,57±0,10 2,39±0,10 139887±5595
64 19,00±0,76 3,30±0,13 3,06±0,12 1,63±0,07 148365±5935
65 3,00±1,48 5,50±0,22 3,11±0,12 2,11±0,08 148365±5935
66 45,00±1,80 3,40±0,14 3,14±0,13 2,44±0,10 148873±5955
67 26,00±1,04 10,50±0,42 3,17±0,13 1,63±0,07 148365±5935
68 5,00±0,20 7,20±0,29 3,17±0,13 1,63±0,07 148365±5935
69 24,00±0,96 5,20±0,21 3,19±0,13 0,81±0,03 148365±5935
Продолжение таблицы 10.3. Результаты изучения технологиче-

ских свойств таблеток–лиофилизатов ГК–2
№ Распадае- Механи- Влаж- Гигроско– Сопротивление
мость, с ческая ность, % пичность, массопереносу
прочность, % м2 с Па/кг
Н
70 8,00±0,32 6,20±0,25 2,93±0,12 1,63±0,07 148365±5935
71 46,00±1,84 4,20±0,17 2,99±0,12 1,63±0,07 148365±5935
72 37,00±1,48 8,50±0,34 3,07±0,12 0,00±0,00 148788±5952
73 47,00±1,88 5,10±0,20 3,35±0,13 1,63±0,07 152604±6104
74 52,00±2,08 9,00±0,36 3,54±0,14 3,25±0,13 152604±6104
75 28,00±1,12 3,50±0,14 3,60±0,14 4,07±0,16 152604±6104
76 12,00±0,48 7,10±0,28 3,48±0,14 3,25±0,13 152604±6104
77 9,00±0,36 4,60±0,18 3,51±0,14 4,88±0,20 152604±6104
78 17,00±0,68 4,70±0,19 3,57±0,14 4,07±0,16 152604±6104
79 73,00±2,92 6,40±0,26 3,29±0,13 3,25±0,13 152604±6104
80 19,00±0,76 6,40±0,26 3,36±0,13 1,63±0,07 152604±6104
81 18,00±0,72 10,70±0,43 3,51±0,14 1,63±0,07 152604±6104
Полученные результаты значений технологических характеристик

переводили в безразмерные относительные значения частных жела-
тельностей (d). Значение обобщённой желательности (D) находили
из средней арифметической частных желательностей (d) по каждому
конкретному технологическому параметру. Частная и соответствен-
но обобщенная желательности, равные нулю, определяются как аб-
солютно неудовлетворительные, а желательности, равные единице,
как наиболее приемлемые. Рассчитанные частные и обобщённые же-
лательности представлены в табл. 10.4.
Таблица 10.4. Значения параметров, частных желательностей

и обобщённой желательности Харрингтона
№ d1 d2 d3 d4 d5 D
1 0,801 0,476 0,742 0,626 0,952 0,700
2 0,801 0,480 0,735 0,725 0,952 0,721
3 0,802 0,390 0,732 0,766 0,952 0,699
4 0,802 0,463 0,742 0,766 0,952 0,725
5 0,801 0,404 0,729 0,802 0,952 0,709
6 0,802 0,376 0,722 0,725 0,952 0,684
7 0,802 0,372 0,749 0,725 0,952 0,688
Продолжение таблицы 10.4. Значения параметров, частных

желательностей и обобщённой желательности Харрингтона
8 0,802 0,476 0,735 0,725 0,952 0,720

9 0,801 0,445 0,742 0,766 0,952 0,719
10 0,801 0,493 0,802 0,440 0,948 0,667
11 0,801 0,485 0,796 0,655 0,948 0,719
12 0,801 0,445 0,794 0,655 0,948 0,706
13 0,802 0,511 0,796 0,655 0,948 0,727
14 0,802 0,589 0,795 0,626 0,948 0,741
15 0,801 0,644 0,795 0,569 0,948 0,740
16 0,799 0,519 0,802 0,569 0,948 0,709
17 0,799 0,565 0,794 0,569 0,948 0,720
18 0,802 0,725 0,802 0,766 0,948 0,805
19 0,799 0,553 0,669 0,673 0,942 0,715
20 0,801 0,565 0,618 0,490 0,942 0,664
21 0,801 0,511 0,609 0,569 0,942 0,668
22 0,798 0,731 0,635 0,725 0,942 0,760
23 0,799 0,728 0,669 0,725 0,942 0,767
24 0,801 0,771 0,626 0,626 0,942 0,744
25 0,782 0,528 0,669 0,569 0,942 0,682
26 0,783 0,626 0,660 0,569 0,942 0,705
27 0,801 0,498 0,669 0,626 0,942 0,691
28 0,801 0,471 0,581 0,766 0,932 0,690
29 0,802 0,467 0,576 0,524 0,932 0,638
30 0,802 0,480 0,571 0,626 0,932 0,663
31 0,802 0,506 0,581 0,626 0,932 0,673
32 0,801 0,485 0,575 0,626 0,932 0,665
33 0,802 0,431 0,574 0,725 0,932 0,669
34 0,802 0,565 0,590 0,626 0,932 0,690
35 0,802 0,593 0,581 0,569 0,932 0,681
36 0,801 0,493 0,577 0,626 0,932 0,668
37 0,802 0,675 0,480 0,546 0,802 0,648
38 0,800 0,585 0,512 0,557 0,802 0,639
39 0,800 0,802 0,470 0,568 0,802 0,672
40 0,799 0,585 0,478 0,626 0,802 0,646
41 0,794 0,734 0,466 0,569 0,802 0,659
42 0,779 0,698 0,459 0,372 0,802 0,595
43 0,795 0,745 0,501 0,766 0,802 0,711
44 0,783 0,498 0,480 0,578 0,802 0,613
45 0,799 0,523 0,470 0,589 0,802 0,622
Продолжение таблицы 10.4. Значения параметров, частных

желательностей и обобщённой желательности Харрингтона
№ d1 d2 d3 d4 d5 D
46 0,372 0,679 0,426 0,578 0,802 0,549
47 0,719 0,725 0,394 0,589 0,802 0,627
48 0,372 0,731 0,372 0,599 0,802 0,546
49 0,372 0,585 0,448 0,599 0,802 0,542
50 0,372 0,756 0,437 0,609 0,802 0,570
51 0,372 0,695 0,416 0,619 0,802 0,556
52 0,372 0,553 0,459 0,628 0,802 0,544
53 0,372 0,716 0,437 0,637 0,802 0,569
54 0,372 0,776 0,426 0,646 0,802 0,577
55 0,801 0,619 0,669 0,609 0,938 0,717
56 0,801 0,493 0,668 0,619 0,938 0,687
57 0,801 0,493 0,644 0,628 0,938 0,684
58 0,802 0,367 0,676 0,637 0,938 0,653
59 0,801 0,493 0,669 0,646 0,938 0,693
60 0,801 0,436 0,656 0,655 0,938 0,676
61 0,802 0,489 0,660 0,664 0,938 0,694
62 0,801 0,498 0,652 0,673 0,938 0,697
63 0,801 0,655 0,651 0,681 0,938 0,738
64 0,801 0,454 0,579 0,725 0,936 0,677
65 0,799 0,549 0,571 0,698 0,936 0,696
66 0,799 0,458 0,566 0,679 0,936 0,667
67 0,800 0,725 0,562 0,725 0,936 0,739
68 0,802 0,615 0,561 0,725 0,936 0,716
69 0,800 0,536 0,559 0,766 0,936 0,703
70 0,801 0,577 0,599 0,725 0,936 0,716
71 0,799 0,493 0,590 0,725 0,936 0,691
72 0,799 0,662 0,577 0,802 0,936 0,745
73 0,798 0,532 0,532 0,725 0,935 0,687
74 0,798 0,679 0,501 0,626 0,935 0,692
75 0,800 0,463 0,491 0,569 0,935 0,627
76 0,801 0,612 0,512 0,626 0,935 0,681
77 0,801 0,511 0,506 0,506 0,935 0,629
78 0,801 0,515 0,496 0,569 0,935 0,642
79 0,796 0,585 0,542 0,626 0,935 0,682
80 0,801 0,585 0,531 0,725 0,935 0,700
81 0,801 0,731 0,506 0,725 0,935 0,725
Анализируя значения функций обобщённых желательностей,

можно сделать вывод об отсутствии «абсолютно неудовлетворитель-
ных» модельных составов (0˂D˂0,2). Состав № 18 обладает наиболее
близким значением функции обобщённой желательности (D) к еди-
нице, находящимся в интервале 0,8–1,0 и соответствующим «отлич-
ному» значению желательности. Также модельные составы сравни-
вались по температурным параметрам лиофилизации, продемонстри-
рованным на рис. 10.5.
Рис. 10.5. Параметры лиофилизации модельных составов с различны-

ми соотношениями матрицеобразующих наполнителей: (А) - мальто-
декстрин, (Б) – желатин, (В) – натрия альгинат
Поскольку эвтектические температуры модельных составов не

обладают большим различием из–за преобладания маннита, то тем-
пературные профили первичной сублимации у препаратов схожи.
При этом модельные составы с желатином обладают почти в два раза
большим сопротивлением массопереносу из–за особенностей пове-
дения в растворе, обуславливающих размеры пор ТЛ и увеличиваю-
щих время первичной сублимации. Поэтому на графике (рис. 10.5.)
показано, что составы с желатином могут находиться на стадии пер-
вичной сублимации 48 ч, а составы с мальтодекстрином 10 ч. Поэто-
му с учётом всего вышеприведённого, наиболее приемлемым выбран
состав № 18, поскольку он обладает наибольшим значением жела-
тельности Харрингтона, наилучшими технологическими характери-
стиками и оптимальным технологическим процессом.
10.5 Особенности математического

моделирования при разработке
таблеток–лиофилизатов ГК–2
Этап замораживания и конфигурация первичной упаковки (бли-
стеров) имеют большее значение для ТЛ, чем для лиофилизатов на-
ходящихся во флаконах, поскольку этап замораживания влияет не
только на процесс первичной сублимации, а также на основные тех-
нологические показатели (распадаемость, механическая прочность,

остаточная влажность). Этап замораживания определяет размеры и
форму кристаллов льда и, соответственно, структуру ТЛ, которая в
свою очередь обуславливает механическую прочность, скорость ад-
сорбции воды и распадаемость [84, 85]. Поэтому подбор оптималь-
ной конфигурации блистеров и режимов замораживания представля-
ет собой одну из наиболее важных задач при разработке состава и
технологии таблеток, полученных методом лиофилизации [119].
Подбор необходимого типа блистеров по конфигурации осущест-
влялся на блистерах с размерами ячеек и объемами заполнения,
представленными в табл. 10.5.
Таблица 10.5. Типы блистеров, исследуемые при подборе режима за-

мораживания в технологии лиофилизации таблеток–лиофилизатов
ГК–2
Тип бли- Диаметр бли- Глубина ячейки Объём заполнения
стера № стерной ячейки, блистера, мм ячейки блистера,
мм мл
№1 14,3 5,55 0,5
№2 10,5 4,68 0,2
№3 6,1 3,42 0,15
№4 10,1 5,02 0,2
Высота замороженного слоя соответствовала глубине ячейки бли-

стера.
Эксперименты по замораживанию проводили с использованием
модельного состава ГК–2:мальтодекстрин:маннит в соотношении мг,
25:50:150 в 1 мл воды. Блистеры заполняли исходя из размеров ячей-
ки 22,5% раствором, в табл. 10.5. отображено количество модельного
раствора для заполнения ячейки блистера.
Режимы замораживания
Блистеры подвергались замораживанию при трёх скоростях замо-
раживания 0,383, 1,15 и 2,1˚С/мин:
• замораживание до –45˚C при 0,383˚C/ мин (режим 1);
• замораживание до –45˚C при 1,15˚C/мин (режим 2);
• замораживание с предварительно охлаждёнными полками до –45
˚C со скоростью 2,1˚C/мин (режим 3).
Блистерные ячейки, предназначенные для исследования процес-
сов замораживания, заполнялись необходимым объёмом модельного
раствора в количестве, указанном в табл. 10.5., и замораживались

при разных температурных режимах. Полученные кривые инте-
гральных функций распределения размеров кристаллов при режиме 2
представлены на рис. 10.6.
Рис. 10.6. Интегральная функция распределения размеров кристал-

лов льда для разных типов блистеров при режиме замораживания №2
Данные о распределении представляют собой средние значения,

определенные по разрезам в верхней, средней и нижней части замо-
роженного образца (рис 10.6.). Исходя из представленных значений
можно сказать, что наибольшими размерами кристаллов обладают
блистеры №1, далее по мере убывания размеров кристаллов следуют
блистеры №4, №2 и №3.
Рис. 10.7. Морфология замороженного слоя при режиме заморажи-

вания №2 типичная для различных конфигураций блистеров: (А) - №1,
(Б) - №2, (В) - №3, (Г) - №4; (200х)
Таблица 10.6. Средние размеры кристаллов льда и корреляция со временем сублимации
Вид Режимы Средние раз- Механи– Распадае– Среднее Сопротивление Остаточная

блис– замора- меры кри- ческая мость, с время суб- массопереносу м2 влажность,
теров живания сталлов, нм прочность, ли–мации, с Па/кг %
кг ч
№1 №1 315,43±7,36 0,21±0,01 3,00±0,12 10,00±0,48 69346,7±4755,2 4,89±0,20
№2 286,76±6,31 0,48±0,02 8,00±0,32 11,00±0,56 76281,3±5547,7 4,75±0,19
№3 262,86±5,89 0,55±0,02 13,00±0,52 12,00±0,60 83216±5944,0 4,68±0,19
№2 №1 217,57±5,44 1,02±0,04 18,00±0,72 10,00±0,48 84780±5425,9 2,75±0,11
№2 197,79±4,66 1,19±0,05 23,00±0,92 11,00±0,56 93258±6330,2 2,45±0,10
№3 181,31±4,08 1,36±0,05 28,00±1,12 12,00±0,64 101736±7234,6 2,34±0,09
№3 №1 142,43±4,75 1,53±0,06 35,00±1,40 15,00±0,72 94639,9±4542,7 1,45±0,06
№2 133,53±4,27 1,70±0,07 40,00±1,60 16,00±0,80 100949,2±5047,5 1,78±0,07
№3 125,67±3,88 1,87±0,07 45,00±1,80 17,00±0,88 107258,6±5552,2 1,95±0,08
№4 №1 166,69±4,12 0,94±0,04 35,00±1,40 14,00±0,68 118692±7686,7 3,64±0,15
№2 155,58±3,68 0,98±0,04 40,00±1,60 15,00±0,76 127170±8591 3,78±0,15
№3 145,86±3,33 1,02±0,04 45,00±1,80 16,00±0,84 135648±9495,4 3,15±0,13
Технологические характеристики, а также время первичной суб-
лимации и сопротивление массопереносу, определенные как указано
в разделе 6.3.6.1, приведены в табл. 10.6. для различных режимов
замораживания и конфигураций.
Представленные данные в дальнейшем сравнивали между собой
(рис. 10.8.) для нахождения зависимостей между технологическими
характеристиками модельных ТЛ ГК–2 и средними размерами кри-
сталлов льда, обнаруженными при разных режимах замораживания.
Рис. 10.8. 3D – графики зависимостей:

(А) - механической прочности и распадаемости от средних размеров
кристаллов льда; (Б) - сопротивления массопереносу водяного пара и
времени первичной сублимации от средних размеров кристаллов льда;
(В) - значения остаточной влажности и времени первичной субли-
мации от средних размеров кристаллов льда; (Г) - зависимости средних
размеров кристаллов льда от диаметра и глубины блистерной ячейки
Представленные графики зависимостей и данные табл. 10.6. де-

монстрируют, что при увеличении скорости замораживания умень-
шаются размеры кристаллов льда, и в соответствии со структурой
кристаллов льда, увеличивается сопротивление массопереносу водя-
ного пара и время первичной сублимации, в то же время увеличива-
ется механическая прочность и время на дезинтеграцию. К тому же

было определено, что на размер кристаллов существенное влияние
оказывает размер и конфигурация ячеек блистеров, поскольку в за-
висимости от глубины и диаметра ячейки различаются температуры
переохлаждения растворов, которые и определяют структуру табле-
ток ГК–2, полученных путём лиофилизации.
В соответствии с данными табл. 10.6., несмотря на то, что ско-
рость сублимации и распадаемость была наилучшей в блистерах №
1, при этом ТЛ показали наименьшую механическую прочность и
наибольшую остаточную влажность. В то же время блистеры №2 по-
казали наибольшую механическую прочность, время сублимации и
время распадаемости, при наименьшей остаточной влажности. Сде-
лан вывод, что основные технологические характеристики зависят от
размеров и гомогенности кристаллов льда, кроме значений остаточ-
ной влажности, главным образом зависящей от объёма раствора в
ячейке блистера. При этом, если рассматривать все технологические
характеристики и время сублимации наиболее оптимальными пара-
метрами обладают блистеры под номером №2, и соответственно ре-
жим замораживания №2. Поэтому для дальнейшей разработки соста-
ва и технологии таблеток ГК–2 полученных путём лиофилизации
выбран данный тип блистеров и режим замораживания.
Интерпретация и моделирование массопереноса воды

Характеристика структуры матрицы ТЛ влияет на технологиче-
ские свойства ЛФ, в частности на устойчивость к переносу массы
водяного пара (сопротивление массопереноса) Rp и определяется
уравнением (7.1), обратно пропорциональным проницаемости высу-
шенного слоя. Заключение сделано на основании наблюдавшегося
равенства между средними размерами пор в лиофилизате, вычисляе-
мыми путём построения компьютерной 3D модели на основе лазер-
ной микроскопии (рис. 10.9.), и средними диаметрами ледяных кри-
сталлов.
Значения сопротивления массопереноса водяного пара для раз-
личных условий замораживания высчитывали исходя из средних
значений скорости сублимации, по формуле (7.1) и средних размеров
кристаллов льда, полученных с помощью оптической микроскопии в
холодной камере.
Рис. 10.9. (А) - Лазерная оптическая микроскопия поверхности табле-

ток–лиофилизатов, (Б) - компьютерная 3D модель структуры пор среза
Представленные данные, соответствуют блистерам №2 и макси-

мальной толщине сухого слоя, равной 4,68 мм, в конце периода суб-
лимации, и нанесены на инверсию средних размеров кристаллов льда
на рис. 10.10.
Рис. 10.10. Зависимость средних значений сопротивления массопере-

носа водяного пара от среднего диаметра пор. Экспериментальные и
теоретические значения по формуле (7.2).
Таким образом, на этом графике показана линейная зависимость

между этими двумя параметрами, которые могут быть скоррелиро-
ваны следующим уравнением:
0,014365
𝑅𝑝 = + 20000
𝑑�𝑝
(10.1)
где Rp выражается в м2·с·Пa/кг и средний диаметр пор dp в м.

Эмпирическая корреляция, соответствует толщине лиофилизирован-
ного слоя таблеток (h = 4,68 мм) и подтверждает пропорциональ-
ность теоритических значений сопротивления массопереноса водя-
ного пара и инверсию средних диаметров кристаллов льда, т. е. об-
ратную пропорциональность средним значениям диаметров пор ТЛ.
Выведенное выше упрощённое уравнение позволяет рассчитывать
значения сопротивления массопереносу водяного пара во время пер-
вичной сублимации при изменении размеров кристаллов льда в слу-
чае применения другого оборудования или изменения температур-
ных режимов замораживания таблеток–лиофилизатов ГК–2.
Глава 11. Лиофилизированные лекарственные
формы для наружного применения
Технология лиофилизации используется при получении следую-
щих лекарственных форм для наружного применения: пластин ле-
карственных, губок лекарственных, ксергелей.
11.1 Пластины лекарственные

Пластины лекарственные (Lamina medicinalis) – твердая лекарст-
венная форма, представляющая собой пластину определенного раз-
мера, состоящую из основы и равномерно распределенного в ней
действующего вещества или веществ, предназначенную для накла-
дывания на раневую поверхность и оказания местного действия в
течение продолжительного периода времени.
Получают данные ЛФ преимущественно методом лиофилизации,
обычно полуфабрикаты деаэрированного геля выливают на подлож-
ки толщиной 10–12 мм в зависимости от природы полимера, криоза-
мораживают при температуре ниже точки эвтектики и лиофильно
высушивают до требуемых значений влажности.
Матричные системы на основе аэрированного желатина структу-
рируют лиофилизацией с предварительной аэрацией геля путем хао-
тичного встряхивания до образования пенистой структуры.
При разработке рецептур пластин лекарственных в качестве ВВ
используются в основном формообразователи: биодеградирующие
полимеры природного и синтетического происхождения: гидрокси-
пропилметилцеллюлозу, желатин, карбомер, коллаген коротковолок-
нистый, крахмал, метилцеллюлозу марки 15, метилцеллюлозу марки
35, натрий–карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат, оксипропил-
метилцеллюлозу, пектин, поливиниловый спирт, полимер биорас-
творимый (сопролимер акриламида, винилпиролидона, этилакрила-
та).
Так в табл. 11.1. представлены физико–химические свойства пла-
стин лекарственных, полученных исследователями ФГБОУ ВО
«Пермская государственная фармацевтическая академия», при лио-
филизации пластин с формообразователями (3% раствор).
Таблица 11.1. Физико–химические свойства лиофилизированных полимерных систем [32]
Формообразователь Эластич- Плотность Время биодег- рН водной

№ Описание пластины
полимерный ность г/см3 радиции, мин вытяжки
Губчатая пластина белого цве-
1 ГПМЦ ++ 0,040±0,001 194,50±1,45 6,9
та
Губчатая плотная желтоватого
2 Желатин – 0,035±0,007 95,33±6,46 6,7
оттенка
3 Желатин Губчатая белого цвета + 0,029±0,005 93,33±4,99 6,7
Липкая с рыхлой поверхно-
4 Желатин ++ 1,517±0,064 97,29±10,35 5,2
стью, тянется
5 Карбомер Хрупкая желтоватого оттенка – 0,185±0,017 более 200 7,3
6 Коллаген Губчатая белого цвета + 0,064±0,013 более 200 6,8
7 Крахмал Губчатая белого цвета ++ 0,060±0,010 более 200 6,9
8 МЦ 15 Губчатая белого цвета ++ 0,047±0,006 более 200 6,8
9 МЦ 35 Губчатая белого цвета + 0,042±0,003 72,00±2,27 7,2
10 Натрий КМЦ Губчатая желтоватого оттенка + 0,047±0,009 101,14±11,44 6,8
11 Натрия альгинат Губчатая белого цвета ++ 0,044±0,013 более 200 6,7
12 ОПМЦ Губчатая бежевого оттенка + 0,052±0,015 32,33±4,68 3,3
Пектин цитрусо-
13 Губчатая бежевого оттенка + 0,044±0,016 9,0±1,90 3,5
вый
Пектин яблоч-
14 Плотная белого цвета – 0,041±0,013 более 200 6,8
ный
Липкая с рыхлой поверхно-
15 ПВС ++ 1,702±0,075 95,29±9,21 6,5
стью, тянется
200 Глава 11. Лиофизированные лекарственные формы
для наружного применения
На фармацевтическом рынке основной ассортимент пластин ле-

карственных представлен на основе коллагена (пластины биодегра-
дируемые, коллагеновые, кровеостанавливающие, ранозаживляю-
щие, противоожоговые; пластина биодеградируемая коллагеновая
Тромбокол; коллагеновые пластины для десен FARMADONT
(ФАРМАДОНТ) и натрия альгината (покрытие на раны и ожоги Аль-
гипор–А [32].
При разработке новых высокоэффективных ЛП и совершенство-
вании составов и технологии особое значение имеют функциональ-
ные ВВ. Одним из таких ВВ являются формообразователи пластин
лекарственных, которые способны обеспечить структурно–
механические свойства ЛФ, создают оптимальную микросреду для
регенерации раны, обладают абсорбционной способностью в отно-
шении избыточного раневого экссудата, предотвращают проникно-
вение и развитие микроорганизмов, обеспечивают газообмен (возду-
хообмен), способствуют созданию оптимальной влажности раневой
поверхности, обладают ан-тиадгезивными свойствами, имеют доста-
точную механическую
прочность, эластичны, мо-
делируют поверхность ко-
жи со сложным рельефом
[15, 16].
Пластины биодегради-
руемые коллагеновые рано-
заживляющие представ-
ляют собой пластины бело-
го цвета пористой струк-
туры, со специфическим
запахом уксусной кислоты,
с рельефной поверхностью.
Рис. 11.1. Пластины коллагеновые Упаковывают пластины
ранозаживляющие
размерами 50х50 мм, 90х90 мм, по 1 шт. в стерильные упаковки из
полиформа и ламинированной бумаги (рис. 11.1.). Пластины в инди-
видуальной упаковке вместе с инструкцией по применению поме-
щают в картонную пачку. Изделия подвергают радиационной стери-
лизации [23].
Глава 11. Лиофизированные лекарственные формы 201
для наружного применения__________________________________________
11.2 Губки лекарственные

Губки лекарственные (Spongia medicinalis) – лекарственная фор-
ма, представляющая собой пористый абсорбирующий материал,
пропитанный действующим веществом или являющийся им.
Согласно ОФС 1.4.1.0024.18 ГФ XIV «Губки лекарственные» –
стерильная дозированная лекарственная форма, представляющая со-
бой пористый абсорбирующий материал, пропитанный действую-
щим веществом (веществами) или являющийся им, с добавлением
или без добавления ВВ, предназначенная для наружного или местно-
го применения.
Производство губок лекарственных включает, как правило, про-
цесс приготовления раствора соединения, образующего основу губки
лекарственной, и введения в него действующего вещества (веществ)
и ВВ с последующей сублимационной сушкой полученной компози-
ции и приданием ей необходимой формы и размеров.
Наибольшее применение в виде губок лекарственных получили
гемостатические ЛП, на их примере наиболее удобно разобрать осо-
бенности технологии.
Первоначально были разработаны биологические клеи, основан-
ные на коагулирующих факторах человеческого или животного про-
исхождения. Тканевые клеи обычно применяются вместе с отдель-
ными компонентами, содержащими тромбин, который ферментатив-
но воздействует на фибриноген с образованием фибрина, и на фактор
ХIII с образованием активного
фактора ХII 1а, который попе-
речно сшивает фибрин для полу-
чения стабильного фибринового
сгустка.
При применении на обширном
кровоточащем участке тканевые
клеи обычно наносятся на колла-
геновый лист непосредственно
перед тем, как этим листом по-
крывают рану. Этот материал
Рис. 11.2. Губки гемостатические предлагается в лиофилизи-
– внешний вид и упаковка рованной форме, готовой к
употреблению. Фибриноген и фактор ХIII соединяются с коллагеном
путем пропитки плоского коллагенового материала раствором, со-

держащим фибриноген и фактор ХIII, сопровождающейся лиофили-
зацией названного материала.
На фармацевтическом рынке предлагаются губки кровеостанав-
ливающие с аминокапроновой кислотой, фурацилином, борной ки-
слотой и другими факторами свёртывания крови или анестетиками
(рис. 11.2.), основанные на коллагене, желатине и амбеновые (ком-
понент плазмы крови).
Значительный интерес также вызывают губки гемостатические,
для получения которых в качестве исходного сырья используют по-
лисахариды и, в первую очередь, целлюлозу. Получена высокоокис-
ленная целлюлоза, которую можно использовать в качестве неток-
сичного кровоостанавливающего, антимикробного и ранозаживляю-
щего средства.
В медицинской практике давно используются губки на основе
целлюлозы и ее производных «стериспан», «спонгостан», «гельфо-
ам», «спонгиопост», «спон – жель», «сургицель». Последний из пе-
речисленных ЛП используют при умеренном маточном кровотече-
нии во время операции кесарева сечения, а также в стоматологии при
экстракции зубов [23, 24].
Гемостатические губки, содержащие натуральный бычий колла-
ген, коммерчески доступны, например, Colgen (IMMUNO AG) в виде
повязки для кровоточащих ран. Данные продукты воздействуют на
внутренний и внешний гемостатические пути без образования клея,
что делает их довольно медленно действующими. Однако их твердая
структура придает им механическую прочность.
При соединении коллагена с фибриногеном и тромбином или дру-
гой ФС, материал нуждается в тщательном приготовлении путем ис-
ключения любого присутствия воды. В связи с тем, что в присутст-
вии малейшего количества воды фибриноген может быть превращен
в фибрин, и вещество в дальнейшем не будет пригодным для покры-
тия тканей. Вследствие этого подобные материалы обычно предла-
гаются в лиофилизированной форме герметически упакованными
вместе с десеикантом (осушителем).
Когда фибриноген в гемостатической губке отсутствует, тромбин
или его предшественник может быть абсорбирован на пористую
структуру, биологически способного к абсорбции коллагена. Это ве-
щество имеет общее содержание воды ниже 50% по массе. Его полу-
чают путем инъекции водного раствора тромбина или его предшест-

венника вместе с тромбинстабилизирующим агентом в твердый ма-
териал в нескольких местах. Тромбинстабилизирующие агенты
предпочтительно являются аминокислотами, ПЭГ или полисахари-
дами. Относительно высокое содержание воды, получается, из–за
введения в коллагеновую губку раствора тромбина. Хотя губка мо-
жет быть высушена при повышенной температуре, проводится толь-
ко умеренное высушивание путём лиофилизации из–за риска денату-
рации тромбина и коллагена.
Кроме предварительной обработки высокими концентрациями
щелочи материала, служащего источником коллагена, сам коллаген
обычно обрабатывают бета– или гамма–облучением. Эти обычные
меры по инактивации любого вируса или приона, который может
присутствовать в сырье.
К тому же для стабилизации тромбина используют сорбит, глице-
рин, ПЭГ, полипропиленгликоль, моно– или дисахариды и др. ВВ,
способные к стабилизации активности тромбина [120].
11.3 Ксерогели
В семидесятые годы было впервые описано индуктивное действие
факторов, полученных из кровяных пластинок и других цитокининов
(J.Frank (1977)) и с тех пор многие исследования подтвердили кли-
ническую пользу этих факторов (J.L.Glover et al. (1977)). Необходи-
мые для ускорения заживления равновесие и концентрация разных
факторов роста часто нарушены, особенно у престарелых людей и
пациентов с диабетом и аутоиммунными нарушениями. Таким обра-
зом, доказана польза топикального наложения на раны факторов за-
живления ран, таких как фактор роста, полученный из кровяных пла-
стинок (ФРКП) (PDGF), трансформирующий фактор роста (ТФР)
(TGF–β), фактор XIV (F XIV), фактор роста кератоцитов (ФРК)
(KGF–2), эпидермальный фактор роста (ЭФР) (EGF), если перечис-
лить только немногие.
Однако факторы роста, а также ферменты, которые ускоряют за-
живление ран в первой фазе очистки, являются белками и поэтому
довольно неустойчивыми и чувствительными молекулами. При хра-
нении в водных растворах при комнатной температуре многие белки
подвергаются структурным изменениям, они могут агрегировать и быстро
терять активность. Например, ЭФР в водных модельных составах теряет
40% активности в течение двух недель. Для достижения более продол-

жительной стабильности при хранении белковые растворы надо хра-
нить в определенных условиях при низких температурах (–20˚С или 4–
8˚С). Поэтому у таких водных продуктов есть технические, экономиче-
ские или связанные с обращением недостатки. Например, Регранекс®,
гель с рекомбинантным ФРКП (PDGF–BB) человека, следует хранить в
холодильнике. Также очищенный раствор эурокинина (собственных
факторов роста пациента), надо хранить при заморозке, что приводит к
дополнительным проблемам, поскольку его надо осторожно разморо-
зить перед нанесением. Данные способы применения уменьшают при-
верженность лечению пациента.
Альтернативой хранения при низких температурах является стабилиза-
ция чувствительных веществ в сухих продуктах. В фармацевтической тех-
нологии применяется способ лиофилизации для заключения чувствитель-
ных веществ белковой природы в сухие аморфные матриксы (носители)
для обеспечения низких скоростей агрегации. К тому же в сухой среде за-
медляются реакции химической деградации, и увеличивается температур-
ная стабильность. Таким образом, есть большая необходимость в разработ-
ке сухих продуктов с активными ингредиентами, устойчивых к хранению.
Такие сухие продукты надо реконструировать (восстановить влагосодер-
жание) перед или во время применения, поскольку для заживления ран
необходимо накладывать влажные продукты, такие как растворы или
предпочтительно гидрогели. В составе геля Варидаза® N гель (Varidase® N
Gel) ФС (ферментативной природы) отделена от геля и производится в ви-
де сухого порошка. Перед наложением порошок необходимо растворить в
воде и получившийся раствор добавить к гелю, однако ФС в данном виде
долго не хранится. Данный подготовительный этап отнимает время и мо-
жет приводить к проблемам в воспроизводимости дозировки. Поэтому
предпочтительно чувствительную ФС и гель располагать в одной системе,
представляющей собой сухую форму хранения. Ксерогель – пористый по-
хожий на губку матрикс, получаемый из гидрогеля, например, посредством
лиофильной сушки, включающий не менее одного желеобразующего ве-
щества, где матрикс способен набухать и образовывать гидрогели при кон-
такте с водными растворами.
Сухие мази (ксерогели, полуфабрикаты) предназначены для разведе-
ния. При приготовлении сухих концентратов мазей в качестве основы
используют порошковидные вещества, легко набухающие в воде и об-
разующие при добавлении ее массы мазеобразной консистенции.
Обыкновенно сухой ксерогельный или пленочный носитель содер-

жит один или более полимер, способный к набуханию, растворению
или разрушению. Основной материал, то есть упомянутые полимеры,
присутствующие в ксерогеле, могут быть подходящими желеобразую-
щими агентами, приемлемыми для дермального, глазного, назального
или другого желаемого применения. Желатинирующие или желеобра-
зующие ВВ, которые обладают оптимальными свойствами высвобож-
дения, механическими показателями, физиологической инертностью и,
предпочтительно, являются полимерами, такие как альгинаты, ксантан,
коллаген, желатин и т. д. Носитель может содержать, если требуется,
один или более дополнительный наполнитель, такой как сахара, много-
атомные сахарные спирты (sugar alcohols), поверхносто–активные ве-
щества, аминокислоты, антиоксиданты, полиэтиленгликоли.
Получают ксерогели путём диспергирования или растворения ФС в
носителе, при необходимости производится стерилизация, лиофилиза-
ция или нанесение на полимерный носитель. Часто ксерогели применя-
ются для нанесения на открытые раневые поверхности и регидратация
происходит непосредственно за счёт жидкости раневой поверхности.
При лиофилизации фитостериновой основы получают сухие концен-
траты мазей. При смешивании концентрата фитостерина с теплой водой
(50 – 60˚С) вновь образуется масса, обладающая первоначальными
свойствами.
Сублимационным высушиванием также получают ксерогели интер-
ферона на основе карбомеров, что обеспечивает стабильность ЛП при
хранении [33]. При добавлении воды к ксерогелю с ФС происходит вос-
становление геля.
Таким образом, ксерогели или пленки с включенными ФС явля-
ются многообещающими подходами к обеспечению устойчивости, в
том числе и белковых молекул, необходимых для наружного приме-
нения в высушенных ЛФ и чтобы избежать хранения при низких
температурах. Такие системы позволяют сочетать активные вещества
и матрикс в единой готовой к употреблению системе, что позволяет
расширять сферу применения многих ФС [122].
Заключение
Лиофилизация как процесс известен довольно давно и нашёл своё
применение во многих сферах производства и науки, однако лиофи-
лизация ЛП остаётся одним из наиболее актуальных направлений
развития, как фармацевтической промышленности, так и фармацев-
тической технологии в целом. В настоящее время требуется более
технологичный, научно обоснованный и исследовательский подход в
производстве лиофилизированных ЛФ. Возникает потребность в ав-
томатизированных методах проверки и корректировки технологиче-
ских режимов процесса лиофилизации, исходя из изменяющихся ус-
ловий производства, что возможно при использовании более деталь-
ного аппарата математического моделирования. Необходимо расши-
рять возможности использования различных комбинаций ВВ, темпе-
ратурных режимов и других технологических приёмов для улучше-
ния стабилизации пептидных ФС, ферментов, липосомальных препа-
ратов и др.
Лиофилизация – дорогостоящий процесс и, следовательно, разра-
ботчики состава и технологии лиофилизированных ЛФ, должны
стремиться к уменьшению числа экспериментов для достижения оп-
тимальной технологии и рецептуры. Поэтому особое внимание сле-
дует уделить методам математического моделирования и планирова-
ния эксперимента, уже отработанным соотношениям ВВ и темпера-
турных режимов замораживания и первичной сублимации. Разработ-
ка и оптимизация технологии лиофилизации должна проводиться в
рамках «пространства проектных параметров» для каждой стадии
получения лиофилизата.
Особенные сложности вызывает трансфер технологии из лабора-
торных и пилотных установок на производственные площадки, по-
скольку изменение температурных режимов и условий заморозки
очень сильно влияет на весь производственный процесс. Условия
создания вакуума, различия в первичной упаковке имеют решающее
значение для получения продукта заданного качества. Поэтому в
технологии лиофилизации особую важность имеет соблюдение оп-
ределённых рекомендаций отображённых в «Руководстве по разра-
ботке и производству лекарственного препарата (фармацевтическая
разработка)» Евразийского экономического союза (ЕАЭС) ICH Q8 и
Q9, в особенности методологический аппарат, продемонстрирован-
ный в этих документах, например, диаграмма Ишикавы.
Заключение 207
Технология лиофилизации имеет как общие закономерности, так

и частные особенности применения для ЛФ внутривенного, внутри-
мышечного введения (в основном связанные с апирогенностью и
стерилизацией), для лиофилизации организмов и продуктов биоло-
гического происхождения (связанные со сложностью элементного
состава и действием замораживания на биологические мембраны),
для белковых и пептидных ФС (конформационная стабильность осо-
бенно на этапе досушивания), ЛП для наружного применения (адге-
зионные способности высушенного материала).
Поэтому необходимо учитывать как частные особенности разра-
батываемой ЛФ, так и обобщать, и переносить опыт, накопленный в
других областях применения лиофилизации.
Список используемых источников
1. Алексеев, К. В. Наноразмерные системы доставки лекарствен-
ных веществ [Текст] / К. В. Алексеев, Р. Н. Аляутдин, Е. В.
Блынская [и др.] //Вестник новых медицинских технологий. –
2009. – Т. 16. – №. 2. - С. 17-20.
2. Алексеев, К. В. Основные направления в технологии получения
наноносителей лекарственных веществ [Текст] / К. В. Алексеев,
Р. Н. Аляутдин, Е. В. Блынская [и др.] //Вестник новых меди-
цинских технологий. – 2009. – Т. 16. – №. 2. - С. 142-145.
3. Аршинова, О. Ю. Вспомогательные вещества в технологии
лиофилизации лекарственных препаратов [Текст] / О. Ю. Ар-
шинова О. Ю., Н. А. Оборотова, Е. В. Санарова // Разработка и
регистрация лекарственных средств. – 2013. – №. 2. – С. 20–25.
4. Балабаньян, В. Ю. Фармакологические и фармацевтические
аспекты создания наноразмерных форм факторов роста нерв-
ной ткани, феназепама и паклитаксела: автореферат дис. ...
д.фарм.наук: 14.03.06 – М., 2015. – 47 с.
5. Балабаньян, В. Ю. Изучение фармакодинамики наноразмерной
формы феназепама на основе поли (бутил) цианоакрилатных
наночастиц [Текст] / В. Ю. Балабаньян, В. А. Разживина, О. О.
Максименко [и др.] //Фармакокинетика и фармакодинамика. –
2012. – №. 2.
6. Барышникова, М. А. Иммунолипосомы и мишени их действия
[Текст] / М. А. Барышникова, А. Ю. Барышников // Россий-
ский химический журнал. – 2012. – Т. LVI. – № 3–4. – C. 60–67.
7. Блынская, Е. В. Технологические подходы к совершенствова-
нию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарст-
венных препаратов [Текст] / Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К.
В. Алексеев// Российский биотерапевтический журнал. 2017. №
1. С. 6–11.
8. Блынская, Е. В. Математическое моделирование этапа замора-
живания в технологии лиофилизированых лекарственых форм
[Текст] / Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев [и др.] //
Российский биотерапевтический журнал. 2018. Т. 17. №. 2. С.
15–21
9. Блынская, Е. В. Вспомогательные вещества в технологии лио-
филизации пептидов и белков [Текст]/ Е. В. Блынская, С. В.
Тишков, К. В. Алексеев [и др.] //Фармация. 2017. Т. 66. №. 1. С.
14–18.
Список используемых источников 209
10. Блынская, Е. В. Математические модели процесса сублимации

и оптимизация режимов лиофилизации [Текст] / Е. В. Блын-
ская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев [и др.] //Российский биоте-
рапевтический журнал. 2018. Т. 17. №. 3. С. 20–29.
11. Блынская, Е. В. Применение полиэтиленгликоля в технологии
лиофилизации для приготовления раствора для инъекций на
основе субстанции ГК–2 [Текст]/ Е. В. Блынская, С. В. Тишков,
К. В. Алексеев, [и др.] // Фармация. 2018. 24–29 № 6
12. Блынская, Е. В. Получение наносомальной лиофилизированной
лекарственной формы гатифлоксацина [Текст] / Е. В. Блынская,
В. Ю. Балабаньян, Р. Н. Аляутдин [и др.] //Фармация. – 2010. –
№. 5. – С. 35-39.
13. Блынская, Е. В. Получение наносомальной лиофилизированной
лекарственной формы гатифлоксацина [Текст] / Е. В. Блынская,
В. Ю. Балабаньян, Р. Н. Аляутдин [и др.] //Фармация. – 2010. –
№. 5. – С. 35-39.
14. Блынская, Е. В. Создание лиофилизата ГК–2 для приготовле-
ния раствора для инъекций с применением полиолов [Текст] /
Е. В. Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев [и др.] // Разра-
ботка и регистрация лекарственных средств. 2018. №.2. С. 20–
25.
15. Большаков, И. Н., Биодеградируемые раневые покрытия на ос-
нове полисахаридных полимеров в лечении обширной ожого-
вой травмы (клинические исследования). [Текст] / И. Н. Боль-
шаков, А. В. Еремеев, Д. В. Черданцев [и др.] // Вопросы ре-
конструктивной и пластической хирургии. 2011. № 3 (38). С.
56–62.
16. Винник, Ю. С. Современные раневые покрытия в лечении
гнойных ран. [Текст] / Ю. С. Винник, Н. М. Маркелова, Н. С.
Соловьева [и др.] // Новости хирургии. 2015. Т. 23. № 5. С. 552–
558.
17. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV из-
дание [электронное издание] / Режим доступа: http:femb.ru/feml
18. Гудашева, Т. А. Стратегия создания дипептидных лекарств
[Текст] //Вестник Российской академии медицинских наук. –
2011. – №. 7. – С. 8–16.
19. Гудашева, Т. А. Стратегия создания дипептидных нейропсихо-
тропных лекарственных препаратов [Текст] / Т. А. Гудашева,
210 Список используемых источников
А. П. Сколдинов //Экспериментальная и клиническая фармако-

логия. – 2003. – Т. 66. – №. 2. – С. 15–19.
20. Гудашева, Т. А., Новые низкомолекулярные миметики фактора
роста нервов [Текст] / Т. А. Гудашева, Т. А. Антипова, С. Б.
Середенин //Доклады академии наук. – Наука. – 2010. – Т. 434.
– №. 4. – С. 549–552.
21. Гулякин, И. Д. Создание лекарственного препарата на основе
гликозидного производного индолокарбазола [Текст]: дис.
канд. фарм. наук: 14.00.01 – М., 2017. – 136 с.
22. Дмитриева, М. В. Липосомальная лекарственная форма Бор-
хлорина [Текст] / М. В. Дмитриева, Н. А. Оборотова, О. Л. Ор-
лова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. – 2014.
– Т. 13. – № 1. – С. 31–36.
23. Ермолов, А. С. Применение биологически активных раневых
покрытий, стимулирующих регенерацию эпителия ожоговых
ран IIIА степени/ А. С. Ермолов, В. Б. Хватов, Л. П. Истранов
[Текст] //Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2008.
– №. 3. – С. 166–170.
24. Жаворонок, Е. С. Полимерные микрочастицы для медицины и
биологии [Текст]: монография / Е. С. Жаворонок, С. А. Кедик,
А. В. Панов [и др.] / под ред. проф. С.А. Кедика. – М.: ЗАО
ИФТ, 2014. – 480с.
25. Жилякова, Е. Т. Гармонизация требований к глазным каплям в
свете современного развития фармацевтического производства
[Текст] / Е.Т. Жилякова, М. Ю. Новикова, О. О. Новиков [и др.]
// Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014. №6.
С.24–29.
26. Жердев, В. П. Клиническая фармакокинетика ноопепта у боль-
ных с интеллектуально-мнестическими расстройствами [Текст]
/ В. П. Жердев, С. C. Бойко, Г. Г. Незнамов [и
др.]//Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2005. – №. 2.
27. Зангиева, М. Т. Разработка и исследование иммунолипосо-
мальных конструкций in vitro [Текст] / М. Т. Зангиева, А. А.
Матюшин, Д. В. Соколова [и др.] // Российский биотерапевти-
ческий журнал. – 2014. – Т. 13. – № 2. – С. 19–28.
28. Зимина, И. А. Разработка состава и технологии препарата ноо-
тропного и нейропротективного действия [Текст] / И. А. Зими-
на, К. В. Алексеев, Т. П. Калмыкова [и др.] // Сборник трудов
НИЦ БМТ ВИЛАР. – М, – 2004 – №22. – с. 45–48.
29. Истранов, Л. П. Местные гемостатические средства на основе

коллагена [Текст] / Истранов Л. П., Абоянц Р. К., Белозерская
Г. Г. [и др.] //Фармация. – 2007. – №. 7. – С. 29–32.
30. Истранова, Е. В. Антимикробная активность коллагеновых гу-
бок / Истранова Е. В., Абоянц Р. К., Истранов Л. П. [Текст]
//Фармация. – 2011. – №. 1. – С. 34–37.
31. Кедик, С. А. Полимеры для систем замедленной доставки ле-
карственных веществ (обзор). Полимеры и сополимеры молоч-
ной и гликолевой кислот [Текст] / С. А. Кедик, Е. С. Жаворо-
нок, И. П. Седишев [и др.] // Разработка и регистрация лекарст-
венных средств. – 2013. – №2(3). – С.18–35.
32. Ковязина, Н. А. Исследование физико–химических свойств
пластин лекарственных на основе биодеградируемых криост-
руктурированных полимеров [Текст] //Медицинский альманах.
– 2017. – №. 6 (51).
33. Клявина, Е. А. Технология и исследование лекарственных
форм интерферона: автореферат дис. ... канд. фарм.наук :
15.00.01 / М., 1991. – 23 с.
34. Крайнева, В. А. Оригинальный дипептидный миметик фактора
роста нервов ГК–2 ограничивает проявления геморрагического
инсульта у крыс [Текст] / В. А. Крайнева, Т. А. Гудашева, С. О.
Котельникова [и др.] //Бюллетень экспериментальной биологии
и медицины. 2012. Т. 154. №. 11. С. 598–601
35. Кузнецова, И. Г. Использование сополимера молочной и гли-
колевой кислот для получения наноразмерных лекарственных
форм [Текст]/ И. Г. Кузнецова, С. Е. Северин // Разработка и
регистрация лекарственных средств. – 2013. – №5. – C. 30–38.
36. Курахмаева, К. Б. Антипаркинсоническое действие фактора
роста нервов, сорбированного на полибутилцианоакрилатных
наночастицах, покрытых полисорбатом-80 [Текст] / К. Б. Ку-
рахмаева, Т. А. Воронина, И. Г. Капица [и др.] //Бюллетень экс-
периментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 145. – №. 2.
– С. 221-224.
37. Матюшин, А. А. Получение и изучение анти–CD5 иммуноли-
посом митоксантрона in vitro [Текст] / А. А. Матюшин, О. В.
Хугаева, М. А. Барышникова [и др.] // Российский биотерапев-
тический журнал. – 2015. – Т. 14. – № 1. – С. 33–42.
38. Медвецкий, А. И. Разработка состава и анализ микрочастиц
алпразолама пролонгированного действия на основе поли–
D,L–лактид–ко–гликолида [Текст]: дис. ... канд. фарм. наук. –

Пятигорск, 2013. – 125 с.
39. Меерович, И. Г. Применение липосом в фотохимиотерапии
[Текст]/ И. Г. Меерович, Н. А. Оборотова // Российский биоте-
рапевтический журнал. 2003. Т. 2. № 4. С. 3–8.
40. Нежута, А. А. Теоретические и практические основы техноло-
гии сублимационного высушивания биопрепаратов [Текст] / А.
А. Нежута, Э. Ф. Токарик, А. Я. Самуйленко [и др.] - Курск:
Изд-во КГСХА, 2002. - 239 с.
41. Оборотова, Н. А. Липосомальные лекарственные формы в кли-
нической онкологии [Текст] / Н. А. Оборотова, А. Ю. Барыш-
ников // Успехи современной биологии. – 2009. – № 5. – С. 464.
42. Оборотова, Н. А. Липосомальные лекарственные формы проти-
воопухолевых препаратов (обзор) [Текст] // Химико–
фармацевтический журнал. – 2001. – Т.35. – № 4. – С. 32–38.
43. Островская, Р. У. Оригинальный ноотропный и нейропротек-
тивный препарат ноопепт [Текст] / Р. У. Островская, Т. А. Гу-
дашева, Т. А. Воронина [и др.]//Экспериментальная и клиниче-
ская фармакология. – 2002. – Т. 65. – №. 5. – С. 66–72.
44. Островская, Р. У. Ноонепт стимулирует экспрессию NGF и
BDNF в гиппокампе крысы [Текст] / Р. У. Островская, Т. А. Гу-
дашева, Т. А. Воронина [и др.] //Бюллетень экспериментальной
биологии и медицины. – 2008. – Т. 146. – №. 9. – С. 310–313.
45. Островская, Р. У. Эволюция проблемы нейропротекции [Текст]
//Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003. – Т.
66. – №. 2. – С. 32–37.
46. Поварнина, П. Ю. Оригинальный дипептидный миметик фак-
тора роста нервов ГК–2 восстанавливает нарушенные когни-
тивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера
[Текст] / П. Ю. Поварнина, О. Н. Воронцова, Т. А. Гудашева [и
др.] //Acta Naturae (русскоязычная версия). 2013. Т. 5. №. 3 (48).
47. Райков, А. О. Липосомы для направленной доставки противо-
опухолевых препаратов [Текст] / А. О. Райков, А. Хашем, М. А.
Барышникова // Российский биотерапевтический журнал. –
2016. – Т. 15. – № 2. – С. 90–96.
48. Середенин, С. Б. Исследование нейропротекторного действия
дипептидного миметика фактора роста нервов ГК–2 при ин-
дукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне
средней мозговой артерии [Текст] / С. Б. Середенин, Д. Н. Си-
лачев, Т. А. Гудашева [и др.]//Бюллетень экспериментальной

биологии и медицины. – 2011. – Т. 151. – №. 5. – С. 518–519.
49. Спасов, А. А. Изучение взаимодействия соединения РУ–1205 с
анализаторами нейромедиаторных систем [Текст] / А. А. Спа-
сов, О. В. Гречко, Д. М. Штарёва, [и др.] //Вестник Волгоград-
ского государственного медицинского университета. – 2014. –
№. 2 (50).
50. Спасов, А. А. Анальгетические свойства производного морфо-
линоэтилимидазобензимидазола [Текст] / А. А. Спасов, О. Ю.
Гречко, Д. М. Штарёва [и др.] //Экспериментальная и клиниче-
ская фармакология. – 2013. – Т. 76. – №. 9. – С. 15–18.
51. Спасов, А. А. Противоэпилептическая активность нового про-
изводного бензимидазола РУ–1205 [Текст] / А. А. Спасов, К.
Ю. Калитин, О. Ю. Гречко [и др.] //Бюл. эксперим. биологии и
медицины. – 2015. – Т. 160. – №. 9. – С. 320.
52. Тимченко, Т. В. Поли–D,L–лактид–ко–гликолид: методы полу-
чения, свойства и использование для разработки лекарственных
препаратов со средствами микро– и нанодоставки [Текст] / Т.
В. Тимченко, Л. И. Щербакова, В. А. Компанцев //Современные
проблемы науки и образования. – 2015. – №. 4. – С. 559–559.
53. Тюкова, В. С. Комплекс включения дисульфирама с гидрокси-
пропил-бета-циклодекстрином для терапии катаракты: авторе-
ферат дис. ... канд. фарм.наук: 14.04.02 – М., 2018. – 22 с.
54. Федотов А. Е. Производство стерильных лекарственных
средств [Текст] : монография /А. Е. Федотов. – Москва :
АСИНКОМ, 2012. – 400 с.
55. Abduljalil, K. Modelling ocular pharmacokinetics of fluorescein
administered as lyophilisate or conventional eye drops [Текст]
//European journal of clinical pharmacology. – 2008. – Т. 64. – №.
5. – С. 521–529.
56. Ahmed, I. S., Nafadi M. M., Fatahalla F. A. Formulation of a fast–
dissolving ketoprofen tablet using freeze–drying in blisters tech-
nique [Текст] / I. S. Ahmed, M. M. Nafadi, F. A. Fatahalla //Drug
development and industrial pharmacy. 2006. Т. 32. №. 4. С. 437–
442.
57. Alai, M. Novel lansoprazole–loaded nanoparticles for the treatment
of gastric acid secretion– related ulcers: in vitro and in vivo phar-
macokinetic pharmacodynamic evaluation [Текст] / M. Alai, W. J.
Lin // AAPS J. – 2014. – Vol. 16(3). – P. 361–372.
58. Avgoustakis, K. Pegylated poly(lactide) and poly(lactide–co–

glycolide) nanoparticles: preparation, properties and possible appli-
cation in drug delivery [Текст] // Curr. Drug Deliv. – 2004. – Vol.
1. – P. 321–330.
59. Banga, A. K. Therapeutic peptides and proteins: Formulation, Proc-
essing, and Delivery Systems [Текст] / 3rd ed. Atlanta: CRC Press,
2015:139–67.
60. Barresi, A. A. Monitoring of the primary drying of a lyophilization
process in vials [Текст] /A. A. Barresi [et al.] //Chemical Engineer-
ing and Processing: Process Intensification. – 2009. – Т. 48. – №. 1.
– С. 408–423.
61. Bharali, D. J. Nanoparticles and cancer therapy: A concise review
with emphasis on dendrimers [Текст] / D.J. Bharali, M. Khalil, M.
Gurbuz [et al.] // International Journal of Nanomedicine. – 2009. –
Vol. 4. – P. 1–7.
62. Biodegradable polylactide microspheres enhance specific immune
response induced by Hepatitis B surface antigen [Текст] / S. Qiu, Q.
Wei, Z. Liang et al£ // Hum Vaccin Immunother. – 2014. – Vol.
10(8). – P. 2350–2356.
63. Brülls, M., Rasmuson A. Heat transfer in vial lyophilization [Текст]
/ M. Brülls, A. Rasmuson //International Journal of Pharmaceutics.
– 2002. – Т. 246. – №. 1. – С. 1–16.
64. Caillet, A. Characterization of ice cream structure by direct optical
microscopy. Influence of freezing parameters [Текст] / A. Caillet,
C. Cogné, J. Andrieu [et al.] // LWT–Food Science and Technology.
2003. Т. 36. №. 8. С. 743–749.
65. Canuto, C. Spectral methods in fluid dynamics. [Текст] / C. Canuto
[et al.] / – Springer Science & Business Media, 2012.
66. Carpenter, J. F. Rational design of stable lyophilized protein formu-
lations: theory and practice. Rational design of stable protein formu-
lations. [Текст] / J. F. Carpenter, B. S. Chang, W. Garzon– Rodri-
guez, T.W. Randolph // Pharm Biotechnol 2002:109–33. PMID:
11987749.
67. Chang, B.S. Freeze–drying process development for protein phar-
maceuticals [Текст] / B. S. Chang, S. Y. Patro //Lyophilization of
biopharmaceuticals. – American Association of Pharmaceutical Sci-
entists, Arlington, 2004. – С. 113–138.
68. Chang, L. L. Mechanism of protein stabilization by sugars during
freeze‐drying and storage: Native structure preservation, specific
interaction, and/or immobilization in a glassy matrix? [Текст] / L.

L. Chang [et al.] //Journal of pharmaceutical sciences. – 2005. – Т.
94. – №. 7. – С. 1427–1444.Chi, E. Y. Excipients and their Effects
on the Quality of Biologics [Текст] / E. Y. Chi //VA, USA: Ameri-
can Association of Pharmaceutical Scientists. FDD Tech Corner. –
2012.
69. Derycke, А. S. L. Liposomes for photodynamic therapy [Текст] / A.
S. L. Derycke, P. A. M. de Witte. // Advanced drug delivery re-
views. 2004. V. 56. Р. 17–33.
70. Dinslage, S. Lyophilisates for drug delivery in ophthalmology:
pharmacokinetics of fluorescein in the human anterior segment
[Текст] / S. Dinslage [et al.] //British journal of ophthalmology. –
2002. – Т. 86. – №. 10. – С. 1114–1117.
71. Dobetti, L. Fast–melting tablets: Developments and technologies
[Текст] / L. Dobetti //Pharm Technol Eur. 2000. Т. 12. №. 9. С. 32–
42.
72. Drăgoi, E. N. On the use of artificial neural networks to monitor a
pharmaceutical freeze–drying process [Текст] / E. N. Drăgoi, S.
Curteanu, D. Fissore //Drying Technology. – 2013. – Т. 31. – №. 1.
– С. 72–81.
73. Entwicklung eines Mini–Gefriertrockners Kontrollierte Herstellung
und Charakterisierung von Trägerlyophilisaten zur Anwendung am
Auge [Текст]: дис. – Universitäts–und Landesbibliothek Bonn,
2004.
74. European Pharmacopoeia, the sixth edition. [Текст] Supplement
6.5, Council of Rurope, Strasbourg (2009).
75. Fissore, D. Monitoring of the secondary drying in freeze–drying of
pharmaceuticals [Текст] / D. Fissore, R. Pisano, A. A. Barresi
//Journal of pharmaceutical sciences. – 2011. – Т. 100. – №. 2. – С.
732–742.
76. Funaro, D. Polynomial approximation of differential equations.
[Текст] – Springer Science & Business Media, 2008. – Т. 8.
77. Furrer, P. Ocular tolerance of preservatives and alternatives [Текст]
/ P. Furrer, J. M. Mayer, R. Gurny //European journal of pharma-
ceutics and biopharmaceutics. – 2002. – Т. 53. – №. 3. – С. 263–
280.
78. Goel, H. Orally disintegrating systems: innovations in formulation
and technology [Текст] / H. Goel [et al.] //Recent patents on drug
delivery & formulation. 2008. Т. 2. №. 3. С. 258–274.
79. Gohel, M. Formulation design and optimization of mouth dissolve

tablets of nimesulide using vacuum drying technique [Текст] / M.
Gohel [et al.] //AAPs PharmSciTech. 2004. Т. 5. №. 3. С. 10–15.
80. Hamdami, N. Effective thermal conductivity of a high porosity
model food at above and sub–freezing temperatures [Текст] / N.
Hamdami, J. Y. Monteau, A. Le Bail //International Journal of Re-
frigeration. – 2003. – Т. 26. – №. 7. – С. 809–816.
81. Hancock, B. C. The relationship between the glass transition tem-
perature and the water content of amorphous pharmaceutical solids
[Текст] / B. C. Hancock, G. Zografi //Pharmaceutical research. –
1994. – Т. 11. – №. 4. – С. 471–477.
82. Hirani, J. J. Orally disintegrating tablets: a review [Текст] / J. J.
Hirani, D. A. Rathod, K. R. Vadalia //Tropical journal of pharma-
ceutical research. 2009. Т. 8. №. 2.
83. Hottot, A. Determination of mass and heat transfer parameters dur-
ing freeze–drying cycles of pharmaceutical products [Текст] / A.
Hottot, S. Vessot, J. Andrieu //PDA Journal of Pharmaceutical Sci-
ence and Technology. – 2005. – Т. 59. – №. 2. – С. 138–153.
84. Hottot, A. Freeze drying of pharmaceutical proteins in vials: model-
ing of freezing and sublimation steps [Текст] / A. Hottot, R. Peczal-
ski, S. Vessot [and et.] // Drying Technology. 2006, 24 №5: 561–
570.
85. Hottot, A. Freeze drying of pharmaceuticals in vials: Influence of
freezing protocol and sample configuration on ice morphology and
freeze–dried cake texture [Текст] / A. Hottot, S. Vessot, J. Andrieu
// Chemical Engineering and Processing: Process Intensification.
2007. Т. 46. №. 7. С. 666–674.
86. Hottot, A. Freeze–drying of pharmaceutical proteins in vials: Mod-
eling of freezing and sublimation steps [Текст] / A. Hottot [et al.]
//Drying Technology. – 2006. – Т. 24. – №. 5. – С. 561–570.
87. Husmann, M. Polymer erosion in PLGA microparticles produced by
phase separation method [Текст] / M. Husmann, S. Schenderlein,
M. Luck et al. // Int. J. Pharm. – 2002. – Vol. 2. – P. 277–280.
88. ICH Q8. International Conference on Harmonization (ICH) of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use [Текст], Geneva, 2005.
89. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Re-
quirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,
Topic Q9: Quality Risk Management [Текст], ICH, Geneva, Swit-

zerland, 2005.
90. Jennings, T. A. Lyophilization: introduction and basic principles.
[Текст] – CrC Press, 1999.
91. Kast, W. Mass transfer within the gas–phase of porous media
[Текст] / W. Kast, C. R. Hohenthanner //International Journal of
Heat and Mass Transfer. – 2000. – Т. 43. – №. 5. – С. 807–823.
92. Kawakami, K. Solubilization behavior of a poorly soluble drug un-
der combined use of surfactants and cosolvents [Текст] / K. Kawa-
kami, N. Oda, K. Miyoshi [etс] // European journal of pharmaceuti-
cal sciences. – 2006. – Vol. 28. – P. 7–14.
93. Liu, J. Physical characterization of pharmaceutical formulations in
frozen and freeze–dried solid states: techniques and applications in
freeze–drying development [Текст] //Pharmaceutical development
and technology. – 2006. – Т. 11. – №. 1. – С. 3–28.
94. Lux, A. A comparative bioavailability study of three conventional
eye drops versus a single lyophilisate [Текст] A. Lux [et al.]
//British journal of ophthalmology. – 2003. – Т. 87. – №. 4. – С.
436–440.
95. Maltini, E. Freeze Drying and Advanced Food Technology [Текст]
/ E. Maltini, S. A. Goldblith, L. Rey [eds.]// Academic Press, New
York, 1975, p. 121.
96. Musumeci, T. Oxcarbazepine free or loaded PLGA nanoparticles as
effective intranasal approach to control epileptic seizures in rodents
[Текст] / T. Musumeci [et al.]//European Journal of Pharmaceutics
and Biopharmaceutics. – 2018.
97. Nakagawa, K. Modeling of freezing step during freeze‐drying of
drugs in vials [Текст] / Nakagawa K. [et al.] //AIChE Journal. –
2007. – Т. 53. – №. 5. – С. 1362–1372.Nakagawa, K. Modeling of
freezing step during vial freeze‐drying of pharmaceuticals—
influence of nucleation temperature on primary drying rate [Текст]
/K. Nakagawa [et al.] //Asia‐Pacific Journal of Chemical Engi-
neering. – 2011. – Т. 6. – №. 2. – С. 288–293.Nema, S. Pharmaceu-
tical Dosage Forms–Parenteral Medications: Volume 1: Formula-
tion and Packaging [Текст] / S. Nema, J. D. Ludwig / – CRC Press,
2010. – Т. 1
98. Nuijen, B. Pharmaceutical development of a parenteral lyophilized
formulation of the novel antitumor agent aplidine [Текст] / B. Nui-
jen, M. Bouma // PDA J Pharm Sci Technol. 2000. № 3. Р. 193–

208.
99. Odds, F.C. Activities of an intravenous formulation of itraconazole
in experimental disseminated Aspergillus, Candida, and Cryptococ-
cus infectionsn [Текст] / F. C. Odds, М. Oris, P. Van Dorsselaer //
Antimicrob Agents Chemother. – 2000. – Vol. 44(11). – P. 3180–
3183.
100. Parra, A. Design and elaboration of freeze–dried PLGA nanoparti-
cles for the transcorneal permeation of carprofen: ocular anti–
inflammatory applications [Текст] / A. Parra, M. Mallandrich, B.
Clares [et al.] //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. – 2015. – Т.
136. – С. 935–943.
101. Pisano, R. In‐line optimization and control of an industrial
freeze‐drying process for pharmaceuticals [Текст] / R. Pisano [et
al.] //Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2010. – Т. 99. – №. 11.
– С. 4691–4709. Qin, F. G. Simulation and experiment of the un-
steady heat transport in the onset time of nucleation and crystalliza-
tion of ice from the subcooled solution [Текст] / F. G. Qin [et al.]
//International Journal of Heat and Mass Transfer. – 2003. – Т. 46. –
№. 17. – С. 3221–3231.
102. Rey, L. Freeze–drying/lyophilization of pharmaceutical and bio-
logical products. [Текст] / L. Rey / – CRC Press, 2016.
103. Rudzinski, D. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug deliv-
ery devices [Текст] / D. Rudzinski, K. Soppimath // J. Controlled
Release. – 2001. – Vol. 70. – P. 1 – 20.
104. Sadikoglu, H. Mathematical modelling of the primary and secon-
dary drying stages of bulk solution freeze–drying in trays: Parame-
ter estimation and model discrimination by comparison of theoreti-
cal results with experimental data [Текст] / H. Sadikoglu, A. I.
Liapis //Drying Technology. – 1997. – Т. 15. – №. 3–4. – С. 791–
810.
105. Searles, J. A. Annealing to optimize the primary drying rate, reduce
freezing induced drying rate heterogeneity, and determine T(g)′ in
pharmaceutical lyophilization. [Текст]/ J. A. Searles, J. F. Carpen-
ter, T. W. Randolph //J Pharm Sci 2001; 90(7): 872–87. PMID:
11458336.
106. Serp, D. Low‐temperature electron microscopy for the study of
polysaccharide ultrastructures in hydrogels. II. Effect of temperature
on the structure of Ca2+‐alginate beads [Текст] / D. Serp, M.

Mueller, Stockar von U. [et al.] // Biotechnology and bioengineer-
ing. 2002. Т. 79. №. 3. С. 253–259.
107. Shoukri, R. A. In vitro and in vivo evaluation of nimesulide lyophi-
lized orally disintegrating tablets [Текст] / R. A. Shoukri, I. S. Ah-
med, R. N. Shamma //European Journal of Pharmaceutics and Bio-
pharmaceutics. 2009. Т. 73. №. 1. С. 162–171.
108. Suverkrup, R. J. Fast Precise Freeze Drying of Hyaluronic Ac-
id/Dextran Ophthalmic Lyophilisate Carrier Systems (OLCS)
[Текст] / R. J. Suverkrup, O. Krasichkova, M. Diestelhorst
//Investigative Ophthalmology & Visual Science. – 2006. – Т. 47. –
№. 13. – С. 5130–5130.
109. Süverkrüp, R. The ophthalmic lyophilisate carrier system (OLCS):
development of a novel dosage form, freeze–drying technique, and
in vitro quality control tests [Текст] / R. Süverkrüp [et al.]
//European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. – 2004.
– Т. 57. – №. 2. – С. 269–277.
110. Suverkrup, R. Form of administration for applying pharmaceutical
substances and auxiliary substances, and process for the preparation
there of [Текст]/ R. Suverkrup, , S. Grunthal, M. Diestelhorst /: пат.
6228381 США. – 2001.
111. Tang, X. C. Design of freeze–drying processes for pharmaceuticals:
practical advice [Текст] / X. C. Tang, M. J. Pikal //Pharmaceutical
research. – 2004. – Т. 21. – №. 2. – С. 191–200.
112. The Common Technical Document for the Registration of Pharma-
ceuticals for Humman Use [Текст]:Quality – M4Q (R1). Quality
Overall Summary of Module 3: Qulity, 2002.
113. The Untied States Pharmacopeia, XXXI. The Untied Stales Phar-
macopeia Convention, Rockville: Inc. (2008).
114. Trelea, I. C. An interactive tool for the optimization of freeze–
drying cycles based on quality criteria [Текст] / I. C. Trelea [et al.]
//Drying Technology. – 2007. – Т. 25. – №. 5. – С. 741–751.
115. Velardi, S. A. Development of simplified models for the freeze–
drying process and investigation of the optimal operating conditions
[Текст] / S. A. Velardi, A. A. Barresi //Chemical Engineering Re-
search and Design. – 2008. – Т. 86. – №. 1. – С. 9–22.
116. Velardi, S. Pharmaceuticals freeze–drying in vials: a new heat trans-
fer model including the effect of the vial sidewall. [Текст] / S. Ve-
lardi [et al.] / – 2005.
117. Weichselbaum A. Herstellung und Prüfung von Lyophilisaten auf

hydrophoben Trägerfolien: Haftfestigkeit und Bioverfügbarkeit
[Текст]: дис. – Verlag nicht ermittelbar, 2002.
118. Willemer, H. Trouble shooting Lyophilisation [Текст] / H. Wille-
mer. // Pharm Tech Europe. 1999. V. 11. № 5. Р. 15–22.
119. Zhai, S. Pure ice sublimation within vials in a laboratory lyophiliser;
comparison of theory with experiments [Текст] / S. Zhai, H. Su, R.
Taylor [at el.] /2005, Chem Eng Sci, 60: 1167–1176.
120. Антимикробная гемостатическая губка: пат. 2396984 Рос. Фе-
дерация: МПК A61L 15/32 / Истранов Леонид Прокофьевич,
Абоянц Рубен Карапетович, Истранова Елена Викторовна; зая-
витель и патентообладатель Истранов Леонид Прокофьевич,
Абоянц Рубен Карапетович, Истранова Елена Викторовна
(RU); заявл. 25.09.2008; опубл. 20.08.2010, Бюл. № 23. – 6 с.
121. Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ин-
сульта, способ её изготовления и применение: пат. 2330680 Рос.
Федерация: МКП A61K 38/05 / Середенин Сергей Борисович,
Островская Рита Ушеровна, Пятин Борис Михайлович, Воро-
нина Татьяна Александровна, Гудашева Татьяна Александров-
на, Алексеев Константин Викторович, Грушевская Любовь Ни-
колаевна; заявитель и патентообладатель Государственное уч-
реждение Научно–исследовательский институт фармакологии
имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук
(RU); заявл. 09.12.2005; опубл. 10.08.2008, Бюл. №22. – 8 с.
122. Противовирусное средство в мазевой форме на основе интер-
ферона–альфа–2: пат. 2159609 Рос. Федерация: МПК
A61K9/06/ Майданюк С.А., Гурьев В.П., Колокольцев А.А., Бе-
лова Н.В., Ковригина М.А. заявитель и патентообладатель Го-
сударственный научный центр вирусологии и биотехнологии
"Вектор"; заявл. 06.07.1998; опубл. 27.11.2000, Бюл. № 3. – 4 с.
Подписано в печать 23.12.2019. Формат 70х100 1/16. Заказ № 2412.
Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная.
Объём 13 п.л. Тираж 500 экз.
Отпечатано в ООО «Типография «Миттель Пресс»

Адрес: 127254, г. Москва, ул. Руставели, д.14, стр. 6.
Тел./факс +7 (495) 619-08-30, 647-01-89.
Е-mail: mittelpress@mail.ru
View publication stats

· December 2019: E. V. Blynskaya Сергей Валерьевич Тишков

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

· December 2019: E. V. Blynskaya Сергей Валерьевич Тишков

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

Теоретические и практические основы лиофилизации лекарственных

Book · December 2019

E. V. Blynskaya Сергей Валерьевич Тишков

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Теоретические и практические основы лиофилизации лекарственных препаратов:

В монографии описаны способы математического моделирования процесса лиофи-

Глава 1. Лиофилизация как технологический процесс ....................... 9

Глава 2. Теоретические основы процесса лиофилизации

Глава 3. Математическое моделирование процесса лиофилизации

Глава 4. Первичная упаковка в технологии лиофилизации .............57

4.4.2 Материал резиновых пробок .......................................................70

Глава 5. Технологические факторы, влияющие на лиофилизацию и

Глава 6. Фармацевтическая разработка лиофилизированных

Глава 7. Фармацевтическая разработка лиофилизата ГК–2 для

7.6 Использование математического моделирования при разработке

Глава 8. Другие примеры разработки лиофилизатов.................... 151

Глава 9. Лиофилизация в технологии глазных лекарственных форм

Глава 10. Таблетки–лиофилизат ..................................................... 172

10.1 Теоретические аспекты создания лекарственной формы

Глава 11. Лиофилизированные лекарственные формы для

ности. В технологии лиофилизации продуктов биологического про-

недикт и Мэннинг (Benedict and Manning) сообщили о высыхании

заморожен, до помещения в систему сушки и если давление в су-

дением, захватывающая водяной пар, прежде чем он мог войти в ва-

которые больше не будут поддерживать биологического роста или

Рис. 1.1. Производство и применение лиофилизированных ЛП [97]

Лиофилизация применяется во многих сферах: пищевой промыш-

а особое место лиофилизация занимает в фармации, как метод полу-

Рис. 1.2. Классификация лиофилизированных лекарственных форм

В Российской государственной фармакопее XIV (ГФ XIV) имеет-

для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных

По пути введения и способу применения ФС, полученные из лио-

1.3 Общее описание цикла лиофилизации

концентрации межкристаллического раствора могут вызывать мощ-

Рис. 1.3. Схематическое описание этапов процесса лиофилизации:

Стадия десорбции или вторичная сушка начинается после субли-

ществуют определённый интервал значений остаточной влажности

6. Заморозка с помощью распыления жидкого азота или продува-

Рис. 2.1. Сканирующая электронная микроскопия (А) – верхней по-

Описанные выше два основных типа поведения при замерзании

Процесс замораживания может отрицательно повлиять на ФС в

2.2 Теоретическое обоснование введения

(сферически симметричное проращивание) частиц льда с большой

Рис. 2.2. Оптическая микроскопия кристаллов льда, полученных при –

Термоциклирование открывает отверстия на поверхности лиофи-

Различные методы замораживания и «отжига» представляют со-

2.3 Теоретические основы этапа первичной

2. Поддержание давления в границах эффективного массоперено-

Таблица 2.1. Давление насыщенного пара льда при минусовых

В течение всего периода лиофилизации уровень вакуума является

низких показателях скорости нагрева и сублимации увеличиваются

2.4 Теоретические основы стадии

улучшению работы. Вторичная сушка считается завершенной, когда

3.1 Математическое моделирование этапа

Температурный профиль во время процесса замораживания схе-

Рис. 3.1. Схема температурного профиля во время этапа охлаждения и

мерзания. После завершения образования новых кристаллов темпе-

где ρ – плотность, кг/м3;

и поэтому она не рассматривается как фиксированный параметр в

Предполагается, что скорость начала кристаллизации льда про-

𝑄𝑛 = ∆𝐻𝑓 𝑘𝑖 �𝑇𝑓 − 𝑇 ∗ � (3.3)

где ΔHf – cкрытая теплота кристаллизации, Дж/кг;