1

ОЧЕРКИ
КЛИНИЧЕСКОЙ
БИОХИМИИ

2 – е издание

Чиж Григорий Алексеевич

 2

Предисловие. Немного слов от автора

У большинства студентов биохимия ассоциируется с бессонными ночами,
бесконечной зубрёжкой и тоннами бессвязной информации. Множество фактов и
формул, которые сложно уместить в одной голове и на листах тетрадок. Сколько
слёз иной раз проливают девочки – перфекционистки, мамины отличницы,
готовясь к очередному зачёту. Ну а экзамен и подавно не вызывает
положительных эмоций, даже у экзаменаторов. Но тем не менее, экзамен сдаётся
(не с первой попытки, так с третьей – пятой), а предмет благополучно
забывается. На старших курсах медицинского университета, а у кого – то лишь
во времена активной врачебной практики, приходит понимание важности
базовых предметов. И весьма справедливо, ведь они могут подсказать ответ на
самые сложные вопросы и найти выход в различных клинических ситуациях, не
говоря уже о том, что чрезвычайно сложно изучать клинические дисциплины без
фундаментальной теоретической подготовки. Биохимия не исключение. Да и что
там клинические ситуации со множеством переменных! Банально
интерпретировать результаты биохимического анализа крови невозможно без
понимания основ биохимии. Без понимания того, «откуда что берётся». А как
достичь правильного диагноза, если не иметь адекватного видения всей картины?

На старших курсах медицинского университета я принял решения осуществить

«ревизию» своих знаний по биохимии. И, к своему удивлению, я обнаружил, что
биохимия пролегает тесной нитью через все дисциплины, которые следуют за ней
по учебному плану и что исчерпать эту науку невозможно, ведь всегда найдётся
то, что ты не знаешь. Понимание биохимии делает восприятие клинических (да и
многих фундаментальных дисциплин) более полным и полноценным. Находясь на
финале своего обучения в университете, я с уверенностью могу сказать: без
биохимии невозможно адекватное восприятие клинических дисциплин и
формирование клинического мышления. Но со мной могут не согласиться. К
сожалению, на втором курсе (а кому – то это не даётся и к концу обучения)
сложно оценить в полной мере значение этой науки. Многие не могут проложить
 3

мостик от теоретической биохимии к клинической практике, не понимают, зачем

им заучивать эти бесконечные формулы и метаболические пути. И я хочу
показать, зачем.

Цель данного пособия – помочь проложить тебе мостик от теории, от

бесконечных формул, к клинической практике. При освещении базовых вещей
различных разделов биохимии, продемонстрировано их клиническое значение и
показано, как и где могут пригодиться те или иные знания этой сложной науки.
Полезно это будет для всех: как тем, кто только приступает к изучению
биохимии, так и тем, кто уже давно сдал и забыл, что это такое, хотя
обращаться я буду преимущественно к студентам. Объяснение будут
подкреплены иллюстрациями. Не буду скрывать, что иллюстрации взяты из
интернета, просто потому, что там их легко найти. Я не пытаюсь присвоить
их себе. По возможности, я буду указывать источник той или иной
иллюстрации, не претендуя на оригинальность и стараясь не нарушать ничьих
авторских прав. Для меня важнее донести материал доходчиво, а не
претендовать на чужие картинки.

И последнее. Я верю, что только постоянно совершенствуя свои знания и давая им

критическую оценку, возвращаясь к ранее пройденному материалу, можно
двигаться вперёд и держатся на плаву в нашей непростой профессии. Я буду очень
рад, если смогу помочь своему коллеге вспомнить давно забытое и узнать то, что
однажды спасёт жизнь его пациенту, а его самого – от непростительных
ошибок. Медицина их не прощает…

Чиж Григорий Алексеевич

 4

Содержание:

Часть I. Теоретические и клинические аспекты процессов, лежащих в основе

роста клеток

Глава 1. Метаболизм азотистых оснований

1.1. Образование пуринов…………………………………………………………..11

1.2. Распад пуринов и дальнейшая судьба одиноких азотистых оснований ......... 15
1.3. Синтез пиримидинов........................................................................................ 16
1.4. Распад пиримидинов ........................................................................................ 19
1.5. Биологическое значение нуклеотидов в клетках… ....................................... 21

Глава 2. Биосинтез макромолекул

2.1. Структура ДНК .............................................................................................. 27

2.2. Метаболизм ДНК. Репликация ..................................................................... 31
2.3. Синтез РНК и полипептидов ............................................................................ 37
2.4. Клинические аспекты биосинтеза макромолекул ........................................... 45
2.5. Клеточный цикл и роль структурных нарушений ДНК в онкогенезе ............... 50
2.6. Биохимические аспекты цитостатической терапии, направленной на угнетение
метаболизма ДНК.......................................................................................................55

Часть II. Биоэнергетика клетки

Глава 3. Катаболизм и биоэнергетика

3.1. Судьба углеводов в суровом организме. В главных ролях – глюкоза ............... 58

3.2. Пути превращения глюкозы в клетке ...................................................... 64
3.3. Гликолиз ...............................................................................................................66
3.4 Промежуточный этап получения энергии ........................................................ 69
3.5. Цикл трикарбоновых кислот ............................................................................... 70
 5

Глава 4. Катаболизм липидов

4.1. Внешний обмен липидов .................................................................................... 74

4.2. Путешествие липидов - от кишки до клеток .................................................... 76

4.3 Распад триацилглицеридов............................................................................. 77
4.4. В – окисление жирных кислот ................................................................ 80
Глава 5. Окислительное фосфорилирование и электрон – транспортная цепь ........ 82

Часть III. Биохимическая природа распространённых заболеваний

Глава 6. Нарушения обмена пуринов и пиримидинов

6.1. Подагра .................................................................................................................86

6.2. Уратная нефропатия .......................................................................................... 88
6.3. Синдром Леша – Нихана ................................................................................ 89
6.4. Синдром лизиса опухоли................................................................................ 90
6.5. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит ................................................... 91
6.6. Оротовая ацидурия .............................................................................................. 94

Глава 7. Сахарный диабет как нарушение всех видов обмена веществ

7. 1. Сахарный диабет ............................................................................................... 97.

7.2. Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета .................... 110

Глава 8. Биохимические изменения при употреблении алкоголя

8.1. Угнетение гликолиза как основа нарушения метаболизма глюкозы и жирных

кислот при употреблении этилового спирта………………………………………112

8.2 Лабораторные изменения при злоупотреблении алкоголем………………....114

8.3. Клинические последствия злоупотребления алкоголем…………………….120

Глава 9. Некоторые частые наследственные нарушения обмена углеводов

9.1.Гликогенозы……………………………………………………………………..124
 6

9.2. Фруктоземия…………………………………………………………………..131

9.3. Галактоземия…………………………………………………………………..136

Глава 10. Клинические аспекты азотистого метаболизма

10.1. Остаточный азот ............................................................................................... 141

10.2. Клиническое значение остаточного азота. СКФ................................... 149
10.3. Метаболические последствия хронической почечной недостаточности. .... 151
10.4. КФК как маркер поражения мышечной ткани ................................................ 152

Глава 11. Наиболее значимые энзимопатии в рамках азотистого метаболизма

11.1 Нарушение обмена мочевины…………………………………………………..155

11.2 Тирозинемия……………………………………………………………………...160

11.3. Нарушение обмена аминокислот с разветвлённой цепью…………………….165

11.4 Нарушение обмена метионина…………………………………………………..169

11.5. Фенилкетонурия………………………………………………………………….172

11.6. Клинические аспекты обмена триптофана…………………………………….176

11.7. Памятка о том, как не прошляпить врождённые нарушения азотистого обмена...

…………………………………………………………………………………………..180

Глава 12. Немного о кислотно – щелочной равновесии

12.1. Лирическое вступление…………………………………………………………182

12.2. Метаболические и клинические аспекты ацидоза…………………………….187

12.3. Специфические типы метаболического ацидоза………………………………188

12.4. Респираторный ацидоз…………………………………………………………...194

12. 5. Метаболические и клинические аспекты негазового алкалоза……………….196

12.6. Респираторный алкалоз…………………………………………………………...202

 7

12.7. Лирическое заключение……………………………………………………… 207

Глава 13. Клинические аспекты пигментного обмена

13.1. Метаболизм гема и его клиническое значение ............................................. 208

13.2. Порфирии… ................................................................................................... 210
13.3. Распад гема .................................................................................................. 215
13.4 Желтухи… ...................................................................................................... 218
Глава 14. Белки плазмы крови

14.1. Альбумины….. ................................................................................................. 223

14.2 Белки острой фазы… ........................................................................................ 225

Глава 15. Клинические аспекты обмена липидов

15.1 Липопротеиды плазмы крови… .......................................................................... 238

15.2 Роль холестерола как необходимого фактора для существования и как фактор
развития сердечно – сосудистых заболеваний .................................................. 243
15.3 Атеросклероз ....................................................................................................... 246
15.4 Осложнения атеросклероза. Биохимические аспекты некроза ......................... 248

Глава 16. Биохимия соединительной ткани. Дисплазия и иные нарушения

16.1. Биохимическая характеристика соединительной ткани…………………….253
16.2. Коллагенопатии………………………………………………………………...269
16.3. Фибриллинопатии. Синдром Марфана……………………………………….274
16.4. Белки клеточной адгезии и их значение при патологии ……………………278

16.5. Самые яркие эпизоды из жизни интегринов………………………………….286

16.6. Мукополисахаридозы…………………………………………………………..290
Вместе заключения…………………………………………………………………...296
Библиографический список………………………………………………………….298
 8

Предисловие ко второму изданию

Система медицинского образования в России не совершенна, хотя и не могу
сказать, что всё очень плохо. Могу сказать, что здесь, как и многие вещи в нашей
стране, зависят от нас самих. Но есть вещи, которые меня в тенденции
преподавания в наших университетах коробят и вызывают недоумение.
Например, почему на фундаментальных дисциплинах так мало уделяется
внимания клиническому значению изучаемых нами тем, фактов, циклов и прочего
академического конгломерата информации? Как может изучаемый материал
вызывать интерес, если нет понимания его значения для будущей работы? И
почему предмет преподаётся в отрыве от остальных дисциплин и от реальной
клинической практики?
Я попытался решить эту проблему и написал учебное пособие для студентов
самых разных курсов, где попытался дать им то, чего не хватало мне в период
изучения биохимии: освещения биохимии через призму клинической практики и в
связи с другими учебными дисциплинами.
В пособии отражён опыт литературного поиска интересующей информации и
ответов на мои бесконечные вопросы, а также опыт почти 4 –х летнего
преподавания студентам младших курсов факультативов по биохимии. В
некоторых главах мне пришлось углубляться в другие дисциплины, в частности, в
физиологию и это было неизбежно: фундаментальные дисциплины очень тесно
переплетаются между собой и только в совокупности могут сформировать
целостное представление о том, что же представляет собой человеческий
организм.
В этом издании освещены далеко не все интересные разделы, некоторые идеи пока
что остались не реализованными. Но я доволен тем, что уже получилось. И если
книга получит должное одобрение читателей (и определённую долю адекватных
критических замечаний), то с этим она получит вторую жизнь.
 9

Часть I. Теоретические и клинические аспекты процессов,

лежащих в основе роста клеток

Глава 1. Метаболизм азотистых оснований

В этой главе я попробую тебе объяснить, как из аминокислот и глюкозы
получается материал, кодирующий твою биологическую сущность – нуклеиновые
кислоты (ДНК и РНК). Это понадобится тебе для понимания очень важных
вещей. Например, как одна мутация в метаболизме нуклеотидов способна
подарить ребёнку тяжелейший иммунодефицит, или сделать из него глубокого
инвалида. Почему не живут долго и счастливо многие из тех, кто злоупотребляет
вином и красным мясом, шоколадом и прочими радостями. Почему иногда
умирают (во всяком случае, часто умирали раньше) при проведении
противоопухолевой химиотерапии. В главе, посвящённой нарушению метаболизма
азотистых оснований ты узнаешь и о редких заболеваниях, о которых забывают
90 % врачей, принимая их за другие, более известные и очевидные заболевания. Но
для начала надо постичь базу. И ты угадал, сегодня у нас обмен нуклеотидов.
Сегодня ты узнаешь о них многое, но далеко не всё.

Определение.

Договоримся о терминологии.

Нуклеотидом мы будем называть соединение, представляющее собой

совокупность трёх частей:

- азотистое основание (аденин, гуанин, цитизин, урацил, тимин);

- 5 – углеродный сахар рибоза (дезоксирибоза)

- остатки фосфорной кислоты (от одного до трёх).

Убери фосфат – получишь нуклеозид. Убери рибозу и получишь азотистое

основание – пуриновое или пиримидиновое «кольцо». Эта терминология
необходима для понимания названий целого ряда ферментов, которыми я буду
сегодня насиловать твой мозг. А пока взгляни на картинку ниже, для наглядности.
 10

(взято с Википедии)

Как я уже намекнул, азотистых оснований много в вкусной, но не всегда

здоровой пище: бекон, красное мясо, ветчина, фасоль, спаржа, сыр, яйца, пиво,
грибы и так далее. Бьюсь об заклад, что - то в твоём рационе из этого, хоть иногда,
да присутствует (если ты на стипендии. Если нет – работай над этим)

Попадая в твой ЖКТ, в 12 –перстную кишку нуклеиновые кислоты, содержащиеся

в пище, расщепляются рибонуклеазами, нуклеотидазами и прочими ферментами из
поджелудочной железы (кстати, береги её). Продукты расщепления в виде
нуклеотидов и нуклеозидов (иногда и вовсе азотистых оснований) попадают в
энтероциты (клетки слизистой оболочки тонкой кишки). В энтероцитах есть один
наш с тобою друг, к которому мы не раз ещё вернёмся. Его зовут ксантиноксидаза,
который переводит пурины (аденин, гуанин) в мочевую кислоту. Та может
 11

всосаться в кровь и выйти с мочой через почки. Может пропустить себя в просвет
кишки и выйти с калом (так, кстати, бывает и весьма ощутимо, если есть ХБП*).
Пиримидины утилизируются своим путём, о котором мы поговорим позже. Но
главное, что ты должен понять: экзогенных источников нуклеотидов для организма
НЕТ! Нуклеотиды, попадающие с пищей, не усваиваются, а лишь дают некоторое
количество уратов – солей мочевой кислоты. Не перевелись ещё люди, которые
ведут активную пропаганду «Нет ГМО» и осуществляющие на этом нехилую
спекуляцию при продажи пищевых продуктов. Пусть в пище будет хоть трижды
перекрещенная и модифицированная ДНК – твоя кишка всё равно превратит всё в
кусок химуса и уратов, и ты даже не поймёшь, что съел шедевр генной
инженерии…

1.1. Образование пуринов. «Откуда ж тогда взять мономеры для нуклеиновых

кислот? Как и откуда берутся нуклеотиды? Как они используются дальше?» - и
ещё тысяча вопросов, которые добровольно не пришли бы в твою голову, если бы
не предстоящий зачёт по биохимии. Именно на них мы будем с тобой искать ответ.

Пурины – гуанин и аденин – формируются буквально из ничего. Всё, что нам нужно
для создания пуринового кольца – глюкоза (поступающая в пентозо – фосфатный
цикл), глицин, 2 молекулы глутамина, одна молекула аспартата, пару молекул
активной метилированной формы фолиевой кислоты, + немного терпения и
приправы в виде 5 молекул АТФ. (см. рис 1)

__________________________________________________________________________________

ХБП – хроническая болезнь почек. Суть: фиброзное ремоделирование нефронов в результате

длительного повреждения почек самой разной этиологии. Клинически ХБП представляет собой
хроническую почечную недостаточность, степень которой оценивают по скорости клубочковой
фильтрации – скорости элиминации креатинина из плазмы в мочу.
 12

рис. 1. *

Я не хочу грузить тебя серией реакций синтеза пуринов, её на экзамене полностью

никто не спросит. Но кое – что ты знать должен.

Синтез пуринов проходит 2 основных этапа. (рис. 2)

1 этап – формирование инозин – монофосфата (ИМФ)

2 этап – из ИМФ – получение ГМФ и АМФ

 - источник изображения - https://slide-share.ru/lekciya-23-206180

 13

Необходимо знать ключевые моменты этого синтеза.

Первый из них – лимитирующая реакция синтеза пуринов – формирование

фосфорибозил – пирофосфата. (рис.3) Для тех, кто в танке: лимитирующая
реакция – та реакция, скорость которой определяет скорость всего процесса, а
также та, что подвергается наиболее жёсткой регуляции (обратной связи и прочего)

рис.2

рис 3.

Неплохо было бы понять, откуда берётся первый атом азота.

 14

Рис.4
Далее следует ещё порядка 9 реакций, которые из 5 – фосфорибозил -1 - амина
сделают инозин – монофосфат. На этом закончится первый этап синтеза. Для
экзамена тебе нужно знать, какие молекулы участвуют в формировании пуринового
кольца и эти две реакции. (рис 3,4) Для жизни и того меньше.

2 этап. Чрезвычайно важен и интересен. Два брата, два параллельно идущие, как
ты со своим другом, ̶п̶о̶ ̶н̶а̶к̶л̶о̶н̶н̶о̶й̶ – к синтезу АМФ и ГМФ. (рис.5).
Что интересно – конечные продукты этого чрезвычайно интересного (никому)
синтеза – ГТФ и АТФ – помогают дружественному параллельному циклу, даруя
энергию для синтеза нуклеотида. См. ниже: ГТФ является источником энергии для
синтеза АМФ (и АТФ по сути), а АТФ – для ГМФ и ГТФ.

(рис 5)
 15

1.2. Распад пуринов и дальнейшая судьба одиноких азотистых оснований...

Не менее важная серия процессов, во многом ключевой для понимания ряда
заболеваний. Большинство нуклеотидов подвергаются повторному использованию
(отдать некому, выкинуть жалко), заново включаясь в синтез нуклеотидов. Но
сначала нужно понять, до чего могут дойти пурины…

Как мы видим, аденозин (аденин + рибоза) стремится стать гипоксантином.

Но на пути к этому ему нужно перевоплотиться назад в инозин монофосфат. В этом
ему поможет аденозиндезаминаза. Хорошо запомни этот фермент, мы к нему не
раз ещё вернёмся. Гипоксантин, кстати, может стать просто ксантином, чем обязан
ксантиноксидазе.

Гуанозин считает стадию гипоксантина для себя недостойным. (не может

смириться с тем, что именно АТФ, а не ГТФ является основным источником
 16

энергии в клетке). В силу этого он не церемониться и становится ксантином, минуя

стадию гипоксантина. И здесь есть два пути. Либо гипоксантин и ксантин станут
мочевой кислотой и оставят после себя лишь воспоминания, удалившись в мочу
(или в суставы и почечные канальцы в виде уратов), либо… камбэкнуться в ИМФ
(а затем в АМФ) и ГМФ. В этом им поможет братан, которого во дворе прозвали
как гипоксантин – гуанин – фосфорибозилтрансфераза. (ГГФРТ). Запомни этот
фермент.

Получившиеся вновь ГМФ и ИМФ(АМФ) превращаются в ГТФ и АТФ путём

присоединения фосфорных остатков. Здесь всё просто.

Резюме: для нас клиническое значение будут иметь нижеперечисленные ферменты.

Дезаминаза (аденозиндезаминаза)
Ксантиноксидаза
Гипоксантин – гуанин – фосфорибозил трансфераза
Фосфорибозилпирофосфат – трансфераза (она же фосфорибозилдифосфат
–трансфераза)

1.3. Синтез пиримидинов.

Здесь всё проще и сложнее одновременно. Реакций здесь меньше, они
понятнее, а значит, тебя могут спросить их на экзамене. Не пугайся, а просто
смотри и запоминай.

С карбомоилфосфатом мы ещё встретимся. Забегая далеко вперёд (дальше, чем

твоё отчисление) сообщу тебе, что это соединение – исходный продукт для синтеза
мочевины в печени. Той самой мочевины, в которую превращается весь «вредный»
азот в организме. Отнесись внимательнее к ферментам: оротатфосфорибозил –
трасфераза и оротатмонофосфат (ОМФ) – декарбоксилаза. О них мы поговорим,
когда речь зайдёт об оротовой ацидурии. (см. далее)

Получившийся УМФ, с обострённым чувством собственной важности даёт начало:

- УТФ (путём реакции присоединения двух фосфорных остатков)

 17

- ЦТФ (через образование УТФ и путём изнасилования ЦТФ – синтетазой)

рис. 6.*

Все образованные соединения - АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ – используются для синтеза
рибонуклеиновых кислот, как показано на рис. 6 и 7, функцию которых ты должен
был помнить не давеча как с 3 класса средней школы. Но у нас есть ещё и ДНК. Та
штука, которая определяет твой фенотип и всё, что из него вытекает. ДНК –
полимераза установила фейс – контроль для синтеза ДНК. Он заключается в том,
что все субстраты должны быть дезоксирибонуклеотидом. (рис. 8)

*- https://biokhimija.ru/obmen-pirimidinov/sintez-pirimidinov.html
 18

рис.7

рис.8
 19

Есть исключение из правил. Это касается УТФ. Чтобы попасть в ДНК, ему нужно
притвориться не просто дезоксирибонуклеотидом. Ему нужно притвориться
ТТФ(тимидинтрифосфат),см. рис 9.Что он и делает:

рис.9.
Далее остаётся присоединить остатки фосфорной кислоты и получить
тиминтрифосфат.

1.4. Распад пиримидинов.

В нашей жизни ничего не вечно. Пиримидины тоже гибнут, но распадаясь,
оставляют после себя ряд предшественников, которые участвуют в метаболизме,
но уже другими путями

Комментируя сложную схему распада (рис. 10) пиримидинов, я акцентирую

внимание на двух важных вещах:

- пиримидины, по сравнению с пуринами, не подвергаются реутилизации

- продукты их распада – аланин и бутират – в серии превращений становятся

пировиноградной кислотой и оксалацетатом. Их дальнейшая судьба связана с
участием в цикле трикарбоновых кислот и процессе получения энергии, которые
мы активно будем обсуждать во второй части настоящей книги.
 20

Рис. 10. См. подробнее https://biokhimija.ru/obmen-pirimidinov/sintez-pirimidinov.html )

 21

1.5. Биологическое значение нуклеотидов в клетках. Функции,

выходящие за рамки синтеза нуклеиновых кислот

Обсудив с тобой предметы сложной и высокой материи, мы переходим с тобой к

самому интересному и «вкусному» (только не блевани) разделу настоящей лекции.

Нуклеотиды, как ты уже понял, являются кирпичами для нуклеиновых кислот, что
важно для реализации генетической информации и превращении её в реальный
фенотип, со своими уникальными морфологическими особенностями. Этот
процесс заслуживает отдельной лекции. (см. главу 2)

Но этим не исчерпывается значение нуклеотидов.

Детоксикация. Кое – кто из них используется в организме для

детоксикации ксенобиотиков – лекарств, токсинов и иных химикатов,
поступающих в организм, а также для детоксикации липофильных (т.е.
растворимых в липидах и нерастворимых в воде) соединений – гормонов,
билирубина. Суть детоксикации (обезвреживания) – перевести плохо растворимое
в воде вещество в хорошо растворимое, что необходимо для последующего
выведения через почки, с мочой из организма. Достигается это присоединением
полярной химической группе к исходному хулигану. Сначала формируется
гидроксильная группа (если таковой нет – это этап образования более полярных
соединений). А затем наступает этап коньюгации…Посмотрим, как это выходит на
примере тестостерона (рис. 11):

рис. 11
 22

А вот схема для менее дотошных, чем автор данной лекции:

Никто: «Ух ты, классно и понятно»

Твой экзаменатор: «А откуда ты возьмёшь такую форму нуклеотида,
которая будет способна конъюгировать с ксенобиотиками?»
Ты:

рис. 12

Важное значение эта форма УДФ имеет и для метаболизма билирубина: благодаря
УДФ – диглюкорониду токсичный липофильный билирубин становится
 23

полярным, растворимым в крови и моче, конъюгированным билирубином. (см III

часть)

Гликоген. Неоценимое значение УДФ имеет и для образования гликогена (рис.

13):

Рис.13.
Гликоген – это сравнительно инертная макромолекула, которая является
резервуаром источника энергии в печени и мышцах. Через восприятия сигнала от
инсулина, глюкоза, через активацию (в виде присоединение фосфорного остатка и
изомеризацию) прыгает на гликоген благодаря посредничеству УТФ.
Вторичные сигнальные молекулы. Мононуклеотиды играют важную роль в
процессе реализации клеточных функций и межклеточного взаимодействия.
Клетка, будучи кирпичом биологического коммунизма, воспринимает сигналы
 24

от вышестоящих регуляторных систем, которые контролируют её деятельность.

Это может выражаться в изменении экспрессии генов. Или этим путём может
реализоваться действие нейромедиаторов в твоей черепной и позвоночной
коробках.
Такие молекулы, как цАМФ, цГМФ, являются одними из важных
вторичных мессенджеров (рис. 14). Клетка, воспринимая сигнал извне (будь то
гормон, нейромедиатор или любой другой разбойник), изменяет внутри себя
концентрацию этих мессенджеров. Те вмешиваются в серию внутриклеточных
последовательных реакций, и тем самым усиливают первоначальный сигнал.

Рис. 14. P.s. автор иллюстрации неизвестен

Здесь пример воздействия адреналина на метаболизм гликогена. Концентрация

цАМФ растёт, что приводит к активации протеинкиназы А. Та активирует
гликоген – фосфорилазу, что приводит к высвобождению из гликогена глюкозы и
получению дополнительного источника энергии для выполнения различных нужд
организма.

Примеров, когда нуклеотиды играют важную роль в организме, чрезвычайно

много. Вспомнить хотя бы о том, кто в клетках является главным источником
энергии (АТФ). Нуклеотиды в ходе своего метаболизма могут становиться
 25

источником иных метаболитов, которые могут принимать участие в

энергетическом метаболизме (а – кетоглутарат, пировиноградная кислота -
ацетил – Коа) и так до бесконечности. Придёт время, и мы обсудим те случаи, когда
метаболизм пуринов и пиримидинов, в силу тех или иных причин, нарушается.
Иногда это имеет очень серьёзные последствия…
 26

Глава 2. Биосинтез макромолекул

В основе жизнедеятельности клетки лежит процесс интерпретации
данных с дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетке (ДНК). Прежде чем узнать,
почему разные клетки интерпретируют эту информацию по – разному, я напомню
базовые моменты:
- ДНК – это полимер, состоящий из дезоксирибонуклеотидов -

нуклеотидов, у которого отобрали ОН – группу от

второго атома рибозы. Получается это в ходе следующей реакции (рис. 15):

рис. 15

Акцентирую внимание на том, что здесь важную роль играет НАДФН,

восстанавливающий тиоредоксин в тиоредоксин – редуктазе. Источником НАДФН
является пентозо – фосфатный цикл глюкозы (часть II).
В отличие от РНК, в состав ДНК входит нуклеотиды с тимином, а не с урацилом.
Источник тимина можно найти в реакции, изображённой на рис. 16:
 27

рис.16
Акцентирую внимание на роли НАДФН (ПФЦ), а также о важной роли фолиевой
кислоты и витамина В12 (восстанавливает фолиевую кислоту до активной формы).
На данной картинке о В12 не указано, но в голове об этом надо помнить.
Последнее напоминание. Субстратом для синтеза нуклеиновых кислот
служат пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (урацил, цитозин, тимин)
нуклеотиды. Их азотистое основание является сборной солянкой из различных
аминокислот (аспартат, глутамин, глицин), фолиевой кислоты, подчас даже
аммиака. Источник нуклеотидов – это эндогенный синтез, часто с повторным
использованием пуринов. Главная мысль отсюда в том, что белковая
недостаточность будет чревата ухудшением пролиферативных клеточных
процессов, что имеет самые разные последствия и проявления.

2.1. Структура ДНК.

2.1.1. Уровни структуры ДНК.

Тебе следует помнить об уровнях структуры ДНК. Первичная структура

– последовательность дезоксирибонуклеотидов (ДРН) в виде единой
полинуклеотидной цепи.
Вторичная структура ДНК – это две полинуклеотиндые цепи,
соединённые между собой водородными связями и упакованные в виде спирали и
«суперспирали».
 28

Третичная структура – хромосома – свёрнутая ДНК в комплексе с

белками. (так называемый хроматин). Так она занимает меньше места и
обеспечивает более избирательную экспрессию генов. К слову, что такое ген?

Ген – участок ДНК, кодирующий первичную последовательность конечных

продуктов. Продуктов в виде полипептидов, РНК, обладающими структурной или
каталитической функции. К слову, один и тот же участок ДНК служит матрицей
для образования разных продуктов. Ген в структурном отношении представляет из
себя совокупность кодоном – участков ДНК (3 брата - 3 нуклеотида), кодирующего
одну аминокислоту.

Не все участки ДНК (не все её гены) обязательно что – то кодируют. Большинство
генов вообще ничего не кодируют, и вовсе не транслируются. Такие участки
называются интронами. А кодирующие гены – экзоны.

В ДНК можно найти подвижные элементы – транспозоны – которые

перемещаются с места на места внутри генома. С такими мы встретимся в
созревающих лимфоцитах. К слову и забегая вперёд, там постоянно происходит
реаранжировка генома, необходимая для обеспечения разнообразия синтеза
антител. Хотя, по современным данным, большинство транспозонов в клетке
человека неактивны.
2.1.2. Белки хроматина.
Топоизомеразы. ДНК любит показать свою индивидуальность и делает
это путём сверхспирализации себя. В состоянии сверхспирализации молекула ДНК
наиболее стабильна в энергетическом отношении. То есть в силу того, что она
приобретает такую конформацию, которая для поддержания самой себя требует
утилизации минимального (насколько это возможно) количества энергии. Чтобы
«считать» с неё информацию, её нужно распаковать, что прокариотическим
(бактерии), что эукариотическим клеткам. Для этого есть ферменты, получившие
название топоизомеразы (рис. 17), которые обладают некоторыми различиями,
что для прокариотической, что для эукариотической
 29

клеток. Без топоизомераз клетка не сможет экспрессировать гены, в силу чего и

погибает.

рис.17*

Таким образом, топоизомеразы нужны для того, чтобы молекула ДНК, в ходе своей
спонтанной суперспирализации, не превратилась в кусок го*на, который
невозможно считать.

Гистоны. Гистоны выводят ДНК на новый уровень и накручивают её на себя

словно ленту на кулак. Выделяют такие фракции гистонов, как Н1, Н2А, Н2В, Н3,
Н4. Гистоны глубоко консервативны, т.е. их структура идентична гистонам более
простых организмов. Известно, что в гистонах много лизина и аргинина, что
придаёт гистонам свойства оснований и позволяет безнаказанно
взаимодействовать с фосфатными остатками дезоксирибонуклеиновых кислот.

* - https://studopedia.org/2-85283.html)
 30

* -(изображение взято с интернет – портала https://autogear.ru/article/361/592/gistonovyie-i-negistonovyie-belki-

vidyi-funktsii/) Рис. 18

В целом, функция гистонов сводится к компактному упаковыванию ДНК (рис. 18) и

к регуляции процессов считывания ДНК – процессов репликации, транскрппции.
Структура гистонов изменяется при действии на них различных транскрипционных
факторов. Их действие сводится к химической модификации N – конца гистона ( в
виде ацетилирования, фосфорилирования, деацетилирования, метилирования), что
приводит к изменении конформации гистоновых белков в целом. В ряде случаев,
это приводит к увеличению доступности соответствующих генов для процессов
транскрипции. В виде упрощённой схемы это выглядит так (рис. 19):

Рис. 19
 31

2.2. Метаболизм ДНК. Репликация

Проследим цепь событий. У нас есть клетка, которая живёт своей

жизнью и которой, в общем – то, всё равно, что происходит вне её, она выполняет
свою функцию, перекидываясь с товарищами цитокинами и метаболитами и
меряется с ними размерами своих цитоподий. Внезапно, она получает «пинок» от
старшего товарища по ткани в виде паракринных факторов роста (EGFR -
epidermal growth factor receptor, IGF – 1 (инсулино – подобный фактор роста и
проч.). Или поймала своим рецептором гормон, неважно. Ей приказано делиться.
Химический сигнал (словно восклицание соседки «а когда замуж), выводит из себя
клетку, когда воздействует на её рецепторы к факторам роста. Серией реакций
внутри клетки (обычно это каскад митоген – активных протеин – киназ, далее
MAPK – сигнальный путь), привёл к тому, что гистоны (после ацетилирования)
всеми фракциями отсоединились от ДНК, сделав её доступной для изнасилования
в виде репликации, а клеточный цикл неожиданно, словно твоё отчисление из
ВУЗа, достигло пресинтетической и синтетических фаз клеточного цикла. И мы
имеем перед собой обнажённую ДНК в виде двойной спирали, из которой нужно
сделать таких две. На первый взгляд миссия более чем невыполнимая, но, как и
везде, нужно подходить к этому процессу последовательно. И с прелюдией.
Предлагаю не тянуть с этим.
В главных ролях: ДНК – полимераза; ДНК – хеликаза; ДНК – топоизомеразы; ДНК
– праймаза; ДНК – гираза; ДНК – связывающие белки.
Во второстепенных ролях: факторы, инициирующие транскрипцию ДНК, коих
великое множество. Белки клеточного цикла, о которых мы поговорим позднее.
Этапы репликации ДНК.
1 этап- инициация
2 этап – элонгация
3 этап - терминация
 32

Репликация ДНК как таковая начинается с инициации.

Уже известный нам товарищ, ДНК – хеликаза, присоединяется к точке инициации.

(точке, характеризующейся множеством ТА - пар в структуре), к сайту связывания
репликативного комплекса, после предварительной денатурации данного участка
ДНК. Присоединившись на сайт связывания, Хеликаза движется от 5` к 3` - концу,
раскручивая ДНК по мере продвижения. Параллельно действуют ДНК –
связывающие белки, удерживающие разъединяющиеся цепи ДНК от
необдуманных поступков, и уже известные топоизомеразы (ДНК – гираза или ДНК
– топоизомераза 2), которая снимает топологическое напряжение (стремление к
спирализации и замыканию в себе) с цепей ДНК.

(Первоисточник изображения неизвестен)

ДНК – полимераза не спешит работать. Она до последнего будет тянуть

с синтезом нуклеиновой кислоты. Связано ли это с её тенденцией к
 33

«созидательному созерцанию в виде прокрастинации или с её природным

высокомерием, но она возьмётся за работу только после того, как будет установлен
праймер. Праймер – это своеобразная РНК – затравка, это фрагмент РНК,
синтезированный РНК - праймазами. Он нужен для того, чтобы ДНК – полимеразе
было что удлинять, ибо главная причина её долгого включения в работу –
неспособность синтезировать РНК – фрагмент de novo, т.е. с нуля. Она может лишь
удлинять имеющийся фрагмент. С формированием праймеров связан переход фазы
инициации в фазу элонгации (удлинения) цепи. Фаза элонгации. ДНК – хеликаза
связывается с РНК – праймазой, и это взаимодействие служит для синтеза
лидирующей цепи ДНК взаимодействие.

(источник изображения неизвестен)

Синтез лидирующей цепи осуществляет ДНК – полимераза 3. Синтез на

данной цепи осуществляется непрерывно, путём тупого присоединения
дезоксирибонуклеотидов к 3 – штрих – концу предыдущего нуклеотида. Это
называется от 5` к 3` - концу.
 34

Элонгация. Но события разворачиваются так, что ДНК – полимераза 3

работает на «2 семьи» и синтезирует также и отстающую цепь, т.е. фрагментами
Оказаки, по маленьким праймерам. Но что самое шокирующее: синтез происходит
одновременно и скоординировано по времени. (а ты жалуешься, что тебе трудно
совмещать учёбу с работой,). Секрет ДНК – полимеразы 3 прост: на отстающей
цепи также работает комплекс ДНК – хеликазы + ДНК – праймазы (всё вместе это
можно назвать праймосомой) Далее фрагменты Оказаки сшиваются ДНК – лигазой.
Чтоб ты понимал, зачем нужны эти фрагменты Оказаки: ДНК – полимераза
способна работать только в направлении от 5 штрих – до 3 – штрих конца цепи.
Отстающая цепь характеризуется противоположным направлением нуклеотидов и
если бы её синтез тоже был непрерывным, репликативная вилка бы полностью
распалась. А РНК – праймаза может синтезировать цепи в направлении 3`-5`. Она
делает небольшой фрагмент, который затем просто удлиняется ДНК –
полимеразой. А РНК – участок потом вырезается эндонуклеазой и РНК - азой.
Образовавшийся пробел достраивается ДНК – полимеразой (не 3, а уже другой) с
конца противоположного фрагмента Оказаки, и потом всё это склеивается ДНК -

- лигазой.
(иллюстрация - https://mylektsii.ru/2-96993.html)
 35

Получилось много текста, и резюмируя его, напомню основные моменты:

 Для начала репликации нужно найти сайт связывания репликативного
комплекса
 ДНК – хеликаза необходима для разъединения цепей, иначе считать их
невозможно
 ДНК – праймаза и ДНК – полимераза необходимы для синтеза и удлинения
нуклеиновой кислоты (ДНК), а ДНК – топоизомераза и ДНК – связывающие
белки – для того, чтобы цепи ДНК не приняли «нечитаемую» конформацию
 Одна дочерняя цепь синтезируется непрерывно, другая – прерывисто (с
помощью фрагментами Оказаки)

Нюансы и интересные факты:

- в ДНК есть также концевые фрагменты, состоящие из множества повторяющихся

пар нуклеотидов и не несущие существенной смысловой нагрузки. Эти фрагменты
несут название теломеров. В ходе репликации эти концевые теломеры не
воспроизводятся полностью. Преодолевая лимит Хейфлика (т.е. число делений без
структурных потерь в цепях ДНК), теломеры укорачиваются до такой степени, что
репликация в определённый момент становится невозможной. Но есть клетки, в
которых есть теломеразы – ферменты, достраивающие теломеры. Такие теломеразы
есть в эмбриональных и опухолевых клетках.

- в бактериальных клетках после репликации хромосомы переплетены между собой

в виде сыра «косичка», которое невозможно рассоединить простыми
человеческими усилиями. Цепи вновь образованной ДНК переплетены
нековалентно, но каждая из них замкнута ковалентными связами. Весь этот
конгломерат цепей не распутать без участия ДНК – топоизомеразы IV
(топоизомераза II типа). Они вносят кратковременный разрыв в обе цепи ДНК в
одной хромосоме. Вторая хромосома может пройти через этот разрыв.
 36

(источник иллюстрации – Основы биохимии Ленинджера, т.3, 2015 г)

- Топоизомераза IV является важной лекарственной мишенью для препаратов

широкого (очень) спектра действия – хинолонов и фторхинолонов. Препараты
избирательны по отношению к топоизомеразе IV и не проявляют интереса к
топоизомеразам эукариот, что делает их применение очень удобным и подчас
спасающим. Как ты понимаешь, если вновь образовавшиеся хромосомы похожи на
сыр «косичку», адекватно считать с них информацию бактериальная клетка не
может. И ей ничего не остаётся, как, в конечном итоге, погибнуть. Несмотря на
кажущуюся селективность данных препаратов, их нельзя назвать абсолютно
безопасными, но об этом ты узнаешь в своё время.
 37

2.3. Синтез РНК и полипептидов.

2.3.1. Синтез РНК. Транскрипция. Синтез РНК в общих чертах напоминает
репликацию ДНК, с некоторыми нюансами:

- РНК – полимераза сама по себе самодостаточна, и ей не нужен праймер для начала

работы.
- Субстратом для образования РНК являются рибонуклеотиды с аденином,
гуанином, цитозином и урацилом(вместо тимина).
- Если при репликации копируется вся цепь ДНК, то в случае с транскрипцией
читается лишь определённый участок ДНК, её ген, кодирующий определённый
полипептид.
- Синтез РНК начинается при связывании РНК – полимеразного комплекса с
промотором. Это участок ДНК, который сигнализирует о том, что «для синтеза
данного полипептида нужно начать отсюда». Промотор богат ТАТА –
последовательностями нуклеотидных пар, за что получил кличку «ТАТА – бокс».

В остальном, даже стадии транскрипции повторяют за репликацией в виде

инициации, элонгации и терминации. Но опять же, с некоторыми нюансами.

Инициация. Сначала нужно образовать транскрипционный комплекс. В него

входят белки, обладающие хеликазной (т.е. «распутывающей нити») активностью;
белки, связывающие ТАТА – бокс; белки, стабилизирующие всю эту машину;
белки, связывающие РНК
– полимеразу 2 с ДНК в области её промотора (делающая это точно и
безукоризненно), и, конечно же, РНК – полимераза 2 типа (да, у эукариот их 3) и
белки, которые её фосфолирируют.
Более того, есть даже белки в этой машине для синтеза РНК, которые обладают
репаративной активностью, т.е. во время транскрипции осуществляют
эксцизионную репарацию. В целом все эти белки можно обозвать факторами
транскрипции, которым на Западе дали различные буквенные обозначения, но они
нас сейчас мало интересуют. Получается здоровая такая бюрократическая машина,
но с совсем не бюрократическими целями.
 38

Инициация запускается в области промотора, но сама структура промотора не

имеют ничего общего с кодирующей областью ДНК и с кодируемым ею
полипептидом соответственно. Запускается она путём множественного
фосфорилирования РНК – полимеразы 2 участниками транскрипционного тандема.
Элонгация. Удлинение цепи без регистрации и смс, путём простого
присоединение нуклеозидтрифсофатов по направлению к 3 – штрих концу. РНК –
полимераза 2 типа на стадии элонгации обладает нереально высокой активностью,
которая поддерживается связанными с нею белками (так называемые факторы
элонгации.
Терминация. Когда весь здоровенный комплекс натыкается на сайты терминации,
РНК – полимераза дефосфорилируется и слезает с ДНК, выдавая готовую пре-
матричную РНК. Из неё уже можно получить что – то дельное.

(источник иллюстрации – интернет – портал https://history.vn.ua/pidruchniki/zadorozhnij-biology-9-class-2017-

rus/25.php)

Комментарии.
- У эукариот выделяют три РНК – полимеразы, но главную роль в генной
экспрессии действительно играют именно РНК – Полимераза II. В свою очередь,
РНК – полимераза I образует пре – рибосомные РНК, которые участвуют в
образовании рибосом – подпольных фабрик по синтезу белка. РНК – полимераза
 39

III участвует в образовании специализированных РНК, функции которых до конца

не охарактеризованы.

- РНК – полимеразы тоже плачут. Не часто используемый, но чрезвычайно сильный

антибиотик рифампиин (из группы ансамицинов) способен подавлять синтез
бактериальных РНК путём связывания с В – субъединицей бактериальных РНК-
полимераз. В результате её инактивации, не происходит высвобождение промотора
при транскрипции (по сути, не начинается транскрипция). Это позволяет
использовать рифампицин в самых тяжёлых случаях – при стафилококковом
остеомиелите, эмпиеме плевры и даже различных формах туберкулёза…

2.3.2. Процессинг как промежуточный этап на пути синтеза белка

После образования первичного транскрипта (первичной, или пре – РНК)

происходит её обработка в виде процессинга. Он включает в себя:

- Кэпирование (присоединение 7 – метилгуанозина, связанного с 5` – концевым

остатком мРНК). Функция этой метки – защита мРНК от рибонуклеаз, да и в целом
он имеет значение для инициации трансляции.

- Полиаденилирование – присоединение множества нуклеотидов с аденином на

конец пре- мРНК, имеет ту же цель, что и Кэпирование – защита от рибонуклеаз
ядра и цитоплазмы (недолгая, но какая есть) и инициации трансляции. Данные
участки способствуют правильной взаимоориентации малой субъединице рибосом
и мРНК

- Сплайсинг. Это самая интересная часть, которая заключается в вырезании

продуктов считывания интронов – не смысловых участков ДНК, не несущих в себе
информации. Вырезание интронов происходит под действием сплайсосом (кстати,
РНК по своей природе). На выходе мы получаем пептид, состоящий из экзонов, но
интересно даже не это. А то, что существует явление альтернативного сплайсинга.
 40

Это тот вариант, когда могут нарезаться самые разные комбинации экзонов и
получаться на выходе самые разные белки из одного первичного транскрипта, из
одного гена. Это очень удобно для клетки.

(источник иллюстрации – Основы биохимии Ленинджера, т.3., 2015 г.)

2.3.3. Трансляция.
Процесс сложнее, чем кажется на первый взгляд. Как и на второй. В силу того, что
для его осуществления клетке нужно много чего сделать.

В первую очередь, нужно перевести аминокислоты в такую форму, в которой они

смогут участвовать в биосинтезе белка. Их нужно активировать. Для этого
происходи присоединение к аминокислоте (любой) S-KoA группы с последующим
присоединением к ней тРНК. Схематично и упрощённо, с отсутствием
изображения стадии ацилирования аминокислоты, процесс выглядит следующим
образом:
 41

(источник иллюстрации – Основы биологической химии, Тимин, 2008 г.)

Только в такой форме аминокислоты способны пройти «face – контроль» на входе

в рибосомы. Для этого процесса, кстати, нужны ионы магния. Без него машина под
названием аминоацил – РНК – синтетаза не работает. Ох чёрт, мы же ещё их не
собрали!

Инициация. мРНК, образованная в ядре в процессе транскрипции и процессинга,

наконец то попадает на место сходки. И сразу взаимодействует с меньшей
субъединицей рибосомы и с инициаторной активированной аминоацил- тРНК.
После присоединения большой субъединицы рибосомы образуется инициаторный
комплекс. Важно сказать, что инициаторной кислотой будет являться N-
формилметионил- аминоацил – тРНК.

Но и это ещё не всё. Для инициации трансляции нужна энергия в виде ГТФ и
присутствие факторов инициации трансляции.

(иллюстрация взята с Википедии, статья «Трансляция(биология)»

 42

Элонгация. Факторы элонгации, коих в клетке достаточно, осуществляют точное

присоединение вновь прибывающих аминоацил – тРНК в предыдущей молекуле.
Здесь, кстати, тоже соблюдается принцип комплементарности (complement =
дополнение), между мРНК и тТРНК. Примечательно, что элонгация полипептида –
это тот процесс, который требует для осуществления энергии, но источником
которой служит не АТФ…а ГТФ. Сложно сказать, с чем связаны данные
гастрономические особенности клетки в этом отношении.

Терминация и высвобождение осуществляется тогда, когда тРНК натыкаются на

стоп – кодон. В результате этой встречи, рибосома понимает, что никто не вечен, и
распадается на субъединицы. А довольный полипептид проходит следующие круги
капиталистического синтеза и попадает в ЭПР и комплекс Гольджи, где
происходит следующее:

2.3.4. Укладка полипептидов. Посттрансляционный процессинг

полипептидов

Для того, чтобы стать полноценными, в функциональном отношении, белками,

полипептиды должны принять третичную (нативную) структуру. Этот этап
занимает важное место в жизни белка и в целом несёт название фолдинга (от англ.
– folding – укладка). К белкам, помогающим другому белку стать «большим»,
относятся белки – шапероны, или белки теплового шока.

Сворачивание белка проходит через кинетически – предпочтительные стадии,

определяемые особенностями первичной структуры (у разных полипепитдов они
разные). Это значит, что процесс будет протекать тем быстрее, чем меньше энергии
необходимо на его формирование. Линейка из аминокислот не может просто так
взять и превратиться в третичную структуру, это требует затраты энергии и
определённые пространственные и химические превращения. Белковой молекуле
надо помочь, и делают это белки - шапероны.
 43

(источник иллюстрации – интернет – портал https://studref.com/609138/matematika_himiya_fizik/folding)

Шапероны предотвращают агрегацию белковых молекул путём защиты от других

пептидов и связыванием гидрофобных групп. Используя энергию АТФ, шапероны
помогают пептиду преодолеть энергетический барьер на пути к формированию
нативной белковой молекулы.

Для тех, у кого не получилось стать нормальным белком, клетка предусмотрела

механизм убиквинин- протеасомной деградации.
 44

(источник иллюстрации: «Регуляция активности протеасом в клетке с помощью специфического

выключения гена, кодирующего одну из субъединиц протеасомы метода РНК-интерференции». Монахов
М.В, Институт Молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 2004 г.)

К «неудачному» в структурно – функциональном отношении пептиду

присоединяется убиквин, под действием убиквин – активирующего фермента. С
этого момента неудачный пептид является прокажённым, с убиквининовой меткой.
Эта метка нужна для протеасом, которые захватывают пептиды и подвергают их
гидролизу. Если так не делать, то клетка заполниться хламом в виде неудачно
свёрнутого белка (как твоя комната в общаге на второй неделе учёбы), в которой
невозможно будет осуществлять нормальную жизнедеятельность (ну ты понял).

Но бывают и более удачные варианты развития событий. Большая

часть белка подвергается другому варианту посттрансляционного процессинга в
ЭПР и комплексе Гольджи. Здесь возможны самые разные варианты химического
извращения, присоединения глюкозы и её производных с образованием
гликопротеидов различной природы.
На этих органеллах возможна сборка и липопротеидов, которые будут играть
важную роль в обмене липидов (холестерола в частности, см. часть III).
 45

2.4. Клинические аспекты биосинтеза макромолекул.

2.4.1 Антибактериальные и синтетические противомикробные

препараты, угнетающие синтез белка в бактериальных клетках
Биосинтез белка и репликация ДНК, как ты мог догадаться, протекает и в
бактериальных клетках, причём достаточно интенсивно. Отдельные представители
размножения со скоростью 3 деления в час, и это нереально быстро. Размножение
бактерий сопряжено с развитием повреждений тканей в месте данного безобразия,
что вызывает воспалительную реакцию и становится патологоанатомической
основой большинства инфекционных заболеваний бактериальной этиологии.
Данные заболевания требуют назначения антибактериальных препаратов (без
вариантов). К счастью, пока ещё существуют и действуют антибактериальные
препараты. Большинство из них воздействуют на метаболизм белка или
нуклеиновых кислот в бак. клетках.
Ингибиторы топоизомеразы II типа (ДНК – гиразы IV). Роль данных
ферментов ты уже знаешь, но я напомню: ДНК – топоизомеразы 2 типа разрывает
обе цепи молекулы ДНК и пропускают в образующуюся брешь другой участок
молекулы ДНК, что предотвращает такой вариант спирализации (скручивания)
молекулы ДНК. В данном состоянии её невозможно считать, а значит, невозможна
репликация и транскрипция (см. предыдущие параграфы). Есть данные, что
отсутствие ДНК – гиразы приводит к пространственному разобщению цепей ДНК
в ходе их спирализации. Как уже было сказано, ДНК – гираза играет важную роль
при репликации ДНК, стабилизируя цепи ДНК при их разъединении.
 46

(источник иллюстрации: https://en.ppt-online.org/377884)

Для бактериальных клеток фермент имеет колоссальное значение, и в отсутствии

его репликация невозможно. Именно поэтому человечество создало препараты,
способные угнетать данные ферменты, и это хинолоны/фторхинолоны.

моксифлоксацин
 47

Представителей данных противомикробных синтетических много,

наиболее «ходовые» – ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин,
моксифлоксацин. Общим для них является достаточно широкий спектр действия,
за исключением анаэробных бактерий, листерий, спирохет (это сифилис и
туберкулёз), хотя офлоксацин и ципрофлоксацин проявляют определённую
активность в отношении возбудителя туберкулёза. Препараты обладают
серьёзными преимуществами: они хорошо проникают в ткани, даже если
попадают через таблетки, к ним долго развивается устойчивость бактерий, у них
адекватный профиль токсичности. Но только у детей их применять нельзя (либо
по жизненным показаниям, off – label через консилиум), т.к. есть данные о
негативном влиянии на хрящевые зоны роста. У пожилых иногда рвётся Ахиллово
сухожилие на фоне их применения. В силу сложившейся в мире опасной ситуации в
виде широкого распространения антибиотикорезистентности среди
микроорганизмов, фторхинолоны сейчас являются препаратами «резерва», и
используются преимущественно тогда, когда другие антибактериальные
препараты неэффективны. Это обусловлено тем соображением, что широкое и
чрезмерное применение отдельных групп антибактериальных препаратов
приводит к риску возникновения антибиотикорезистентности микроорганизмов
к данной группе препаратов на определённой географической территории.
Примечательно и то, что фторхинолоны не ингибируют топоизомеразы
эукариотических клеток в терапевтических дозах. Это делает их сравнительно
безопасными, хотя это и не означает, что они лишены побочных явлений.

2.4.1. Ингибиторы биосинтеза белка бактерий. У бактерий рибосом отличаются

меньшим коэффицентом седиментации (70 s vs 80 s у эукариотических клеток).
Существует ряд препаратов, селективно угнетающих биосинтез белка на
бактериальных рибосомах. Некоторые из них имеют на сегодняшний день широкое
применение..
 48

Макролиды – неравнодушны к пептидил – трансферазному центру 50 s -

субъединицы рибосом бактерий. Связываясь с ним, нарушаются процессы
транслокации аминокислот (нарушается фаза элонгации), и белок не собирается.
Несмотря на то, что биосинтез белка протекает во всех бактериальных клетках,
макролиды не обладают достаточно широким спектром противомикробной
активности. Он ограничивается преимущественно грамм – положительной
микрофлорой. Но особенно актуальны макролиды против атипичных микробов
(микоплазмы, хламидии, в том числе уретральные), а это немало.

Азитромицин
Представители: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, телитромицин,
старый как мир эритромицин, офламицин, и прочие. Препараты достаточно
безопасные, что обусловило их широкое использование.
К особенностям макролидов относят их высокую способность
проникать в очаг воспаления. Происходит это путём проникновения макролидов в
макрофаги, которые добираются до очага воспаления (под действием
соответствующих хемоаттрактантов) к концу первых суток от повреждения
ткани. Так достигается высокое содержание макролидов непосредственно в очаге
воспаления. К другой особенностью относят способность макролидов проникать
в клетки атипичных (не имеющих клеточной стенки бактерий), микоплазм,
хламидий. Особо важное значение это имеет для педиатрии: макролиды –
практически единственные антибиотики, которыми можно победить
респираторный микоплазмоз у детей младшего возраста. Другие, эффективные
по отношению к микоплазме препараты, у детей используются лишь по
жизненным показаниям в силу их профиля токсичности.
 49

Аминогликозиды. Угнетают 30s – субъединицей рибосом, что затрудняет

движение рибосомы по нити м РНК. В целом, они нарушают считывания кода
мРНК. В добавок, повреждают бактериальную мембрану клеток, но это уже другая
история.

Амикацин

От широкого применения аминогликозидов останавливает их нефротоксичность,

ото – и вестибулотоксичность, но механизм поражения слухового и
вестибулярного аппарата до настоящего времени понятен слабо. Есть данные,
что аминогликозиды активно накапливаются в пери – и эндолимфе внутреннего
уха, достигают токсической концентрации в ней, угнетают биосинтез белка и
нарушают целостность мембран в клетках внутреннего уха. В отношении почек
известно, что токсическое действие обусловлено путём экскреции
аминогликозидов – канальцевой секреции и токсическим повреждением эпителия
канальцев почек.
Аминогликозиды – препараты с узким терапевтическим диапазоном, поэтому
применяются по строгим показаниям, когда речь идёт о роли грам –
отрицательной флоры в развитии конкретного инфекционного заболевания у
конкретного пациента.
 50

Тетрациклины. Похожий эффект у тетрациклинов. Среди них сейчас

используется в основном только доксициклин.

Данные препараты обладают высокой биодоступностью (в силу высокой

липофильности) и исходно широким спектром заболеваний. Но получилось так,
что многие бактерии приобрели к нему устойчивость в результате
неконтролируемого применения. Их применения у детей ограничено в силу
токсического действия тетрациклинов на хрящевые зоны роста, что делает
разрешённым их применение лишь после 8 лет.
Тетрациклины нашли широкое применение в лечении некоторых, но весьма
опасных, зоонозных инфекций – туляремии, бруцеллёза.

2.5. Клеточный цикл и роль структурных нарушений ДНК в онкогенезе.

Рост и пролиферация клетки в обычных условиях находится под жёстким

контролем более высоких регуляторных систем. Другими словами, пока клетке «не
скажут – делись, мать -» – та не делится. Вся жизнь клетки подчинена клеточному
циклу которая включает вышеуказанные фазы (см. рисунок).
Рассмотренная нами, в предыдущих параграфах, репликация ДНК
является содержимым S – синтетической фазы, тогда как биосинтез белка –
прерогатива всех остальных фаз. Движущей силой клеточного цикла является
последовательная активация сменяющих друг друга циклин – зависимых
протеинкиназ, набор которых в зависимости от фазы цикла различается, во многом
в результате действия на клетку различных биохимических сигналов (факторов
роста, цитокинов, гормонов и проч.):
 51

(источник иллюстрации: интернет – портал http://toxicology.narod.ru/book28.html )

Различные рецепторы к факторам роста (эпидермальному, фибробластитческому,

тромбоцитарному, инсулиноподобным) при взаимодействии со своим лигандом
индуцируют активацию каскада внутриклеточных биохимических реакций,
приводящих к изменению транскрипции различных циклин – зависимых киназ и
других участников, обусловливающих продвижение клеточного цикла по фазам.
Реакции, запускающие смены фаз клеточного цикла, сложны и многогранны, но их
суть сводится к активации определённых транскрипционных факторов, которые, в
свою очередь, обеспечивают считывание генов, ответственных за экспрессию
«белков – участников» клеточного цикла. В нижележащей схеме факторы роста
обозначены как «факторы выживания»:
 52

(источник иллюстрации: ФЛАВОНОИДЫ: БИОХИМИЯ, БИОФИЗИКА, МЕДИЦИНА - Тараховский Ю.

С. – 2013)
Представляя эту схему, не могу не отметить, что для многих клеток взаимодействие
с их микроокружением (в частности, с внеклеточным матриксом) является важным
условием (необходимым) для пролиферации. К таким клеткам можно отнести
клетки эпителиальной гистологической структуры. Они требуют для своей
пролиферации контакта с внеклеточным матриксом соединительной ткани,
который реализуется путём взаимодействия белков этого матрикса с интегринами
Как показано на схеме, они участвуют в активации белков Ras – центральных
внутриклеточных протеинкиназ сигнальных путей путей МАРК (МАРК – mitogen
activated protein kinase - митоген – активируемые протеин киназы – киназы,
активируемые митогенными факторами и приводящие к митозу клеток). По
последним данным, гормоны щитовидной железы, в частности тетрайодтиронин,
служит лигандом интегриновых ICAM – белков (белков межклеточной адгезии),
тем самым способствуя пролиферации клеток.
 53

Это, во многом, определяет важную роль гормонов щитовидной железы в развитии

нервной системы у эмбриона/плода и у детей и объясняет задержку
психомоторного развития при врождённом гипотиреозе – врождённой
недостаточности щитовидной железы. С другой стороны, это объясняет
повышенный риск возникновения и прогрессирования злокачественной опухоли на
фоне гипертиреоза. *

Бывает так, что в генах, кодирующих участников этой передачи ростового сигнала,
происходит мутация, т.е. стойкое и необратимое изменение структуры того или
иного гена. Это происходит при воздействии самых разных причин физической
(радиация в виде ионизирующего излучения), химической (нитриты, карцерогены
в примесях сигарет, различные фенолы и пр.), и биологических факторов (вирус
Эпштейн – Бар, онкогенные типы вируса папилломы человека (16,18,31 и пр.),
Helicobacter pylori, в сочетании с дефектом систем репарации («починки
имеющихся дефектов путём вырезания «сломанных» фрагментов и синтезом на их
месте новых или же другими путями), или системы апоптоза (генетически
детерминированной гибели клетки). Результат – функциональная аномалия клетки.
Она живёт и растёт теперь только по своим законам. Если точнее происходит
гиперпродукциия и/или чрезмерная спонтанная активность определённого
участника МАРК – путей (начиная от рецепторов к факторам роста, белков Ras,
PKC и прочие) и полной автономии, независимости от каких – либо митогенных
сигналов и отрицательной обратной связи. Такие гены называются
протоонкогенами. В нормальных условиях они обеспечиваю выживание клетки
тогда, когда это необходимо в рамках гистогенеза и строго при воздействии
митогенных сигналов извне. К наиболее известным протоонкогенам относят.

 Гипертиреоз – повышение функциональной активности щитовидной железы, повышенная

продукция тиреоидных гормонов (Т3,Т4), формирующее своеобразную клиническую
симптоматику
 54

- рецепторы к факторам роста (rEGFR,r FGFR,r IGF и проч), в результате которого

происходит его спонтанная активация и реализация внутриклеточного каскада,
приводящего к неконтролируемой пролиферации клеток:

- мутации в «нижележащих точках», приводящие к гиперэкспрессии

внутриклеточных участников трансдукции сигнала (допустим, белков RAS, BRAF,
протеин – киназа В, Bcl- 2)
Но, наряду с этим, происходит и так, что мутация задевает гены, кодирующие белки
онкосупрессоры. Это белки, способные заблокировать клеточный цикл в случае
наличия неисправимых повреждений ДНК и включить программу апоптоза. Она
необходима тогда, когда клетка имеет необратимые повреждения ДНК. Хотя, надо
сказать, что апоптоз – естественный и важный процесс эмбриогенеза и ряда
физиологических процессов.
К наиболее известным белкам – онкосупрессорам относят p53, pRb, PTEN. И их
функция различна. Так, р53 запускает программу апоптоза путём активации
каспазы – 3, 8, 9 и других молекул – участников апоптоза. рRb или белок
ретинобластомы, останавливает движение клеточного цикла в фазе G1, не давая
клетке пройти дальше. Происходит это инактивацией соответствующих факторов
репликации, в частности eF-2 (эукариотический фактор элонгации – 2). PTEN
является инактиватором различных участников МАРК – путей. Инактивация этих
факторов в результате мутации их гена – важный элемент формирования
большинства опухолей у человека.
Как результат мутаций в протоонкогенах и генах - онкосупрессорах, мы
получаем клетку, неадекватно реагирующие на ростовые сигналы. Способные к
автономному росту, инвазии (внедрению) в окружающие ткани, а в исходе – к
метастазированию в отдалённые уголки организма.
 55

2.6. Биохимические аспекты цитостатической терапии, направленной на

угнетение метаболизма ДНК.

2.6.1. Химиотерапия злокачественных новообразований различной природы

на примере ингибиторов топоизомераз

На сегодняшний день достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных

новообразований. Разработаны схемы и режимы химиотерапии для
новообразований различной локализации и морфологической природы. Несмотря
на различие этих схем, принцип действия химиотерапевтических препаратов, в
глобальном и общем смысле, является универсальным для данных лекарственных
средств. Он заключается в остановке клеточного цикла и угнетении пролиферации
опухолевых клеток, и каждая группа препаратов делает это по - своему. Главным
недостатком «традиционной» химиотерапии является низкая селективность
препаратов: они угнетают пролиферацию всех пролиферирующих клеток
организма. Наиболее интенсивно в организме пролиферируют опухолевые клетки.

Ингибиторы топоизомераз. В опухолевых клетках, в силу высокой

пролиферативной активности, прослеживается высокая активность топоизомераз,
преимущественно I и II типов. Теканы (топотекан, иринотекан) ингибируют
топоизомеразу I типа. Антрациклины (доксорубицин, идарубицин эпирубицин),
эпиподофиллотоксины (этопозид, тенопозид) являются ингибиторами
топоизомераз II типа. В силу высокой важности топоизомераз для поддержания
«считываемой» пространственной ориентации нитей ДНК при репликации, их
ингибирование является фатальным для опухолевой клетки. Указанные выше
группы препаратов нашли широкое применение в онкологии. Так, антрациклины
входят в схемы лечения солидных опухолей (в частности рак лёгкого, желудка),
гематологических опухолевых заболеваний.

К сожалению, данные типы топоизомераз присутствуют и в здоровых тканях

организма. Это лежит в основе развития побочных эффектов, часто
специфический именно для ингибиторов топоизомераз. Так, в последние годы
 56

появляется всё больше сообщений о развитии антрациклиновой

кардиотоксичности. Антрациклин – индуцированная кардиотоксичность –
феномен, характеризующийся постоянно прогрессирующим снижением фракции
выброса левого желудочка миокарда, т.е. так называемую кардиомиопатию.
Опасность заключается и в том, что зачастую очень сложно проследить
развитие сердечной недостаточности в силу их поздней манифестации. С целью
снижения кардиотоксичности химиотерапии антрациклинами, разработаны
новые препараты – эпирубицин и идарубицин.

2.6.2. Химиотерапия аутоиммунных заболеваний на примере

антиметаболитов в контексте лекарственного влияния на синтез ДНК

Механизмы аутоиммунных заболеваний сложны. Но достаточно часто они

включают в себя пролиферацию аутореактивных лимфоцитов. Это обусловлено
угнетением негативной селекции аутореактивных (опасных в отношении тканей
собственного организма) лимфоцитов, избеганием ими апоптоза. Лимфоциты
относятся к группе быстро пролиферирующих клеток, поэтому в лечении
множества аутоиммунных (иммунопатологических) заболеваний нашли
цитостатики. Одними из наиболее известных являются антиметаболиты
фолиевой кислоты, в частности метотрексат.

Метотрексат является ингибитором дигидрофолатредуктазы и

тимидилатсинтетазы.
 57

Конкурентное ингибирование данных ферментов приводит к снижению синтеза

одного из субстратов, необходимых для репликации ДНК –
дезокситимидинтрифосфата. Данный механизм действия обусловливает
применение метотрекстата как в лечении опухолевых заболеваний
(преимущественно гемобластозов), так и аутоиммунных, в частности
ревматоидного артрита, болезни Крона и неспецифического язвенного колита
(один из препаратов резерва), диффузные болезни соединительной ткани и пр.
Хотя, справедливости ради стоит отметить, что сейчас применяются более
безопасные и эффективные препараты. Но метотрексат и по сей день не потерял
своего значения. Особое место он занимает в лечении ревматоидного артрита –
аутоиммунного поражения суставов и периартикулярных тканей, которое без
лечения заканчивается контрактурой суставов, ограничением подвижности,
инвалидностью, амилоидозом внутренних органов и множеством других проблем.
 58

Часть II. Биоэнергетика клетки

3. Катаболизм и биоэнергетика

Речь пойдёт о распаде макромолекул – преимущественно липидов и сахаров –

до мономеров и воды с пеплом. А также обо всём, что с этими путями связано (а
связано очень много). Тема важная. Тема интересная. Порою, её понимание даёт
ответы на ряд вопросов и вскрывает происхождение ряда ужасных картин,
которые ты можешь наблюдать в стационаре и в жизни, даёт адекватное
понимание диететики и в целом делает тебя адекватнее. В этот раз ты узнаешь,
как и почему вафельки со сгущёнкой и шоколадкой не сделаю тебя сладкой
конфеткой, а приведут к отложению ненужного жира в боках. Как выживает
мозг, когда у тебя 5 пар. А если серьёзно, то ещё я расскажу, почему бессмысленна
безуглеводная диета, почему развивается ацидоз и какие из этого последствия. Мы
коснёмся базы, необходимой для понимания множества клинических проблем.
Места, объясняющие процессы распада углеводов и липидов местами могут
показаться нудными, если знаешь их, пропусти (только попробуй).

3.1. Судьба углеводов в суровом организме. В главных ролях –

глюкоза.

Взгляни на эту красоту. На это настоящее чудо

биохимии, на одну из самых активных молекул нашего организма. По количеству
реакций, в которых она фигурирует, можно по - началу подумать, что наша жизнь –
способ существования глюкозы.

Мы имеем дело с 6 – атомный гидроксиальдегидом, имеющим 5

гидроксильных групп. Это делает её чрезвычайно водолюбивой и открывает
 59

просторы для биохимического синтеза. В нашем организме функционирует L –

форма глюкозы, только такая форма способна участвовать в ферментативных

реакциях. (здесь она слева)

3.1.1. Внешний обмен углеводов.

Об её источниках с пищей тебе хорошо известно. Это различные овощи

и фрукты, оциллококцинум, сладости пряности и прочее. Гораздо интереснее, что
с ней происходит при приёме per os.

Глюкоза попадает в виде полимеров – крахмала, целлюлозы, гликогена. Не из всех

их можно с одинаковой эффективностью вылущить глюкозу. Крахмал и гликоген
начинается расщепляться ещё в ротовой полости, благодаря а- амилазе из слюнных
желёз. Происходит разрушение а – 1,4 гликозидных связей (связь между первым
атомом углерода одной молекулы и 4 атомом соседней молекулы углевода). К
слову, в организме расщепляются только такие связи.

Процесс продолжается в кишечнике (просвете 12 – перстной кишки), где

под действием а – амилазы поджелудочной железы происходит образование
углеводных мономеров и димеров. В качестве мономеров не обязательно
получается только глюкоза. Это может быть и фруктоза, и галактоза, но, как мы
увидим дальше, все они имеют одинаковую судьбу. Далее начинается их
абсорбция.

В абсорбции молекул моносахаров в кишечнике важную роль играет вторичный

активный транспорт.
 60

(изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/uglevody/trasnport-monosaharov.html )

Здесь всё максимально просто. Глюкоза (как и другие мономеры) нагло

использует натрий. Увидев в нём внутренний потенциал в виде
электрохимического градиента, она заманивает его на специальный белковый
переносчик в мембране энтероцита. Тут то она и берёт его в оборот, заставляя
оборачиваться вокруг своей оси ещё и белок – переносчик. Это происходит в
результате изменения его конформации – пространственной взаимной ориентации
компонентов его большой молекулы. Как результат, и глюкоза, и натрий
оказывается внутри клетки. Поскольку натрий двигается по своему градиенту,
высвобождаясь от белка – переносчика, он высвобождает малое количество
энергии. Этого количество достаточно, чтобы глюкоза расплатилась с
переносчиком за такси через клеточную мембрану и спокойно ушла вглубь
энтероцита. Увидев большой город в виде цитоплазмы энтероцита, глюкоза имеет
два пути: остаться здесь (потом расскажу, что произойдёт) или двигаться дальше к
своей мечте, для чего она прыгает в кровь. И тут начинаются высокие материи.

3.1.2. Путешествия глюкозы

Существует гомеостатический механизм, обеспечивающий поддержание

физиологического уровня глюкозы в крови, и он сложнее, чем кажется на первый
взгляд. Главным её компонентом и сигналом, её хэдлайнером, является глюкоза. А
 61

один из главных датчиков – «подчиняющихся» элементов этой игры - В – клетки

поджелудочной железы. С них и начнём.

Шаг 1. Попадание глюкозы в клетку. В – клетки поджелудочной активно

экспрессируют ГЛЮТ – 2 – переносчик глюкозы. Попадая в В – клетки, глюкоза
претерпевает фосфорилирование. (активацию):

(изображение взято с портала https://biokhimija.ru/uglevody/trasnport-monosaharov.html )

Данная реакция необходима по нескольким причинам:

- Глюкозо – 6 – фосфат (Г6ф) – это активная форма глюкозы, необходимая для

осуществления реакций в клетки с её участием

- Образование Г6Ф необходимо для постоянного притока глюкозы в клетки.

(глюкоза и Г6Ф – разные молекулы, что имеет значение для диффузии глюкозы в
клетку и поддержания концентрационного градиента)

В печени и В – клетках поджелудочной железы работает Гексокиназа – 4 или

Глюкокиназа. Этот фермент характеризуется тем, что не ингибируется
конечным продуктом реакции – Г6Ф. Это значит, что образование Г6Ф будет
пропорциональным количеству глюкозы. Отсюда вытекают и иные особенности,
о которых мы скажем позже. Примечательно, что образование Г6Ф невозможно
без магния!!!

Попадая в В – клетки, Г6Ф вовлекается в гликолиз, активно включается

в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК). Чуть позже мы разберём их более детально.
Главное, на что здесь надо обратить внимание, это на результат ЦТК в В – клетках.
Ты наверняка где – то слышал о том, что ЦТК сопряжено с митохондриальным
 62

дыханием, а то – с синтезом АТФ – главное источника энергии в клетки. При

резком повышении глюкозы в В - клетке растёт интенсивность ЦТК, что приводит
к росту концентрации АТФ и повышению соотношения АТФ/АДФ.

Шаг 2. Секреция инсулина. Сдвиг соотношения АТФ/АДФ изменяет активность

мембранных калиевых каналов – снижает (тем самым закрывая калиевые каналы).
Этот канал очень интересный в силу наличия в нём множества рецепторных
мишеней. (см. далее)

Как результат, возникает деполяризация мембраны. Это становится пинком для

открытия кальциевых каналов L – типа. Кальций, универсальный посредник
экзоцитоза, индуцирует экзоцитоз и здесь: повышение концентрации кальция
истерически провоцирует выброс инсулина.

Резюмируя, проследим цепь реакций: попадание глюкозы в кровь  попадание

глюкозы в В – клетки поджелудочной  интенсификация ЦТК и рост АТФ 
аллостерическое ингибирование калиевых каналов молекулами АТФ
деполяризация мембраны рост концентрации кальция в клетке(выход из
внутриклеточных депо)  экзоцитоз инсулина

Шаг 2.1. Другой регулирующий механизм

Секреция инсулина зависит и от концентрации цАМФ в В – клетках. цАМФ

участвует в фосфорилировании белков, ответственных за секрецию инсулина
(иными словами, чем больше цАМФ в клетке, тем активнее белки экзоцитоза и тем
 63

выше секреция инсулина). Это относительно новые данные, не удивляйся, что их

нет в библиотечных учебниках. Зато теперь ты знаешь, что секреция инсулина
может усиливаться через изменение концентрации цАМФ. А увеличивается он
воздействием кишечных гормонов на В – клетки. К ним относится инкретины. Они
воздействуют на свои рецепторы, что приводит к увеличению цАМФ.

Инкретины — класс гормонов, продукция которых организмом

начинается после приёма пищи и которые являются стимуляторами секреции
инсулина. К инкретинам относятся пептидные гормоны глюкозозависимый
инсулинотропный полипептид (ГИП) и энтероглюкагон (синоним
глюкагоноподобный пептид-1; ГПП-1)

Инкретины вырабатываются в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70 %

секреции инсулина после приема пищи у здоровых людей обусловлено именно
эффектом инкретинов. У больных сахарным диабетом 2-го типа этот эффект
значительно снижен

Куда стекает кровь от кишечника? Надеюсь для тебя не будет открытием, что в
воротную вену печени, в эту биохимическую лабораторию, которая способна не
только эффективно перерабатывать этанол и ибупрофен при месячных, но и
осуществлять кучу других функций. Одной из них является контроль уровня
глюкозы в крови путём высвобождения глюкозы из гликогена. В прочем, печень не
единственная, кто получает лакомый кусок. Глюкозы обычно хватает на все клетки.
А вот что с ней происходит дальше, мы сейчас и посмотрим.
 64

3.2. Превращения глюкозы в клетке.

Попадая в клетку, как мы и обсуждали ранее, глюкоза претерпевает

превращение в Г6ф. Это делает её молекулой лёгкого поведения, которая вступает
в самые разные, подчас поражающие извращением, реакции.

Первая группа реакций: синтетические

- Глюкоза – субстрат пентозофосфатного пути – источника рибозо – 5 фосфата

(нуклеотиды) и НАДФН (восстановительного эквивалента, участвующего в целой
серии синтетических реакций)

(изображение взято с интернет – портала https://studopedia.info/1-52648.html)

- Сахара могут быть элементом гликокаликса и частью некоторых поверхностных

рецепторов в клетке. В процесс синтеза таких рецепторов глюкоза вписывается уже
будучи производным самой себя, например, N – ацетилсиаловой кислотой.
Сиаловая кислота вписывается в процесс на стадии посттрансляционной
модификации протеинов (когда к белку в комплексе Гольджи, после трансляции на
рибосомах присоединяется небелковый компонент). Пример таких рецепторов –
вирусные рецепторы (рецепторы к нейраминидазе вируса гриппа). Это тот самый
 65

рецептор клеток мерцательного эпителия дыхательных путей, который позволяет

вирусу гриппа проникать в клетку и реализовать свой пролиферативный
потенциал.

N – ацетилнейраминовая кислота

(изображение взято с Википедии)

- Синтез гликогена в печени и мышцах – запасающей формы глюкозы. Данный

процесс осуществляется следующим образом:

(изображение взято с интернет – портала http://topuch.ru/obmen-uglevodov/index3.html )

 66

(изображение взято с интернет – портала https://helpiks.org/4-1010.html)

Здесь присутствует знакомый нам по предыдущей лекции УДФ – глюкуронид

(глава 1). Примечательно, что исходным субстратом для синтеза данного
кофермента – УДФ ГЛК – является сама глюкоза (глюкоза рибозо – 1 – фосфат
 УТФ  УДФ  УДФ – глюкоза) Всё переплетено…

Вторая группа реакций: катаболические реакции.

Но основное предназначение глюкозы – светить другим, сгорая самой. Получается

это у неё неплохо, поэтому мы получаем просто нескончаемый поток энергии.
Поговорим, как это происходит.

3.3. Гликолиз

Схема проста, смысл тоже: из одной молекулы глюкозы должно получится две
молекулы пировиноградной кислоты. Это ты знаешь ещё с 5 класса своей
коррекционной школы:

Глюкоза 2 ПВК + 2 АТФ

Гликолиз включает в себя два этапа:

 67

(столь удобная схема взята с Википедии. Статья: гликолиз)

Реакции просты для запоминания (просто прописывай их в перерывах между

отработками), дам пару комментариев.

- Фосфофруктокиназная реакция здесь главная реакция. Она является

лимитирующей реакцией, и её скорость является определяющей скорость
гликолиза. Это настолько важная реакция, что на неё даже расходуется АТФ.

- Первый этап заканчивается на раздроблении сахара на 2 триуглеродных (С3)

фрагмента – глицеральдегид – 3 фосфат и дифосфоглицерат. Они взаимно
превращаются друг в друга. 95 % продуктов реакции – глицеральдегид. По мере
 68

истощения пула кетона дифосфоглицерата, глицеральдегид любезно и по –

джентельменски превращается в указанное соединение.

Глицеральдегид – 3 фосфат является мостиком между углеводным и липидным

обменом, а также мостиком к твоим бокам. Глицеральдегид является субстратом
для синтеза глицерола, а тот – для синтеза триацилглицеридов – основной
запасающей формы жиров. Так что возьми с полки ещё одну шоколадку и
продолжаем.

- для экзамена тебе нужно знать, в каких реакциях образуется АТФ, в каких
используется. В каких реакциях образуется НАДН, а в каких используется и при
каких обстоятельствах. Взгляни, всмотрись в схему и перепиши её пару раз.

Интересен фермент енолаза. В клетках нервной ткани и диффузной

нейроэндокринной системы обнаружили особую фракцию – нейро – специфическая
енолаза. Одно время её пытались использовать как онкомаркер мелкоклеточного
рака лёгкого. Были попытки использовать его для оценки повреждения ЦНС при
черепно – мозговой травме.

- Фосфоенолпируват – один из промежуточных этапов глюконеогенеза – синтеза

глюкозы из неуглеводных предшественников через ПВК. После
фосфоенолпирувата, глюконеогенез становится повторением реакции гликолиза,
только в обратном направлении. (за исключением фосфофруктокиназной реакции
– она неповторима и незаменима).
 69

- Гликолиз бывает аэробным – осуществляемый в присутствии кислорода и

способствующий образованию ПВК. А может быть анаэробным –
физиологическим (в эритроцитах, на исходе работы скелетных мышцах) и
патологическим (гипоксия различного генеза).

Разница в исходе гликолиза. Если есть кислород, гликолиз закончится на

образовании пировиноградной кислоты, который станет Ацетилом – КоА и даст
много – много энергии. А если у нас гипоксия, будет функционировать лактат –
дегидрогеназа, и из ПВК образуется лактат (молочная кислота). Этот фермент
имеет колоссальное значение, а реакция обладает важным патогенетическим
значением в развитии многих важных патологических процессов.

3.4. Промежуточный этап

Мы коснёмся промежуточного этапа к образованию конечных метаболитов и к

твоему отчислению. Здесь мы имеем дело с пируватдегидрогеназным комплексом.
Это конгломерат 5 ферментов, которые последовательно превращают ПВК в
Ацетил – КоА – субстрат для цикла Кребса (ЦТК).
 70

(изображение взято с интернет – портала

https://studwood.ru/1630087/meditsina/okislitelnoe_dekarboksilirovanie_okislenie_piruvata_atsetil
_proishodit_uchastii_ryada_fermentov_kofermentov )

Сможешь ли ты это выучить? Мне всё равно, я лишь хочу акцентировать

внимание на том, что здесь активно участвует тиамин (В1). Сладкоежкам и
алкоголикам рекомендуют получать дополнительную дотацию витамина В1 в
силу того, что при указанных поведенческих особенностях биоэнергетика может
несколько страдать: в первом случае, часть глюкозы уйдёт в бока, а во втором
глюкоза в принципе не нужна для ЦТК. (и тоже уйдёт в бока, если ты выпиваешь
в прикуску с чем – то сладким и жирным) (уровень доказательности – мнение
отдельных экспертов).

И мы подошли к самому главному и любимому всеми студентами (даже

троечниками). К циклу трикарбоновых кислот.

3.5. Цикл трикарбоновых кислот.

Его суть проста: пока Ацетил – Коа сгорает в серии реакций, в некоторых из них
высвобождаются восстановительные эквиваленты – 2 НАДН и ФАДН2. Они
являются донорами электронов для электрон – транспортной цепи. Электрон –
транспортная цепь, в свою очередь, является базой формирования энергии АТФ.
Не надо говорить на экзамене, что смысл ЦТК – сжечь Ацетил КоА до воды и
углекислоты. Углекислота – это побочный продукт ЦТК. Но имеющий для
клинической практики важное значение.

Также, хочу акцентировать внимание на том, что ЦТК является множественным по

значению циклом: здесь можно найти молекулы, активно участвующие в
различных анаболических процессах. (например, сукцинат является субстратом
для синтеза гема; ацетил – КоА – для синтеза жирных кислот, кетоновых тел и
холестерола; а – кетоглутарат – для синтеза глутамата и реакций
трансаминирования).
 71

Комментарии к ЦТК, которые пригодятся на экзамене и по жизни:

- ЦТК – это вечеринка для молекул из самых разных серий метаболизма. Здесь
можно найти субстрат для ряда анаболических реакций:

(глюконеогенез)
 72

синтез самых разных кетокислот из соответствующих аминокислот.

- Глутамат можно превратить в глутамин, тем самым утилизировать азот,

образующийся в клетках и являющийся токсичным в больших концентрациях). (см.
главу 5)

- Оксалоацетат можно превратить в аспартат. Аспартат участвует в цикле

мочевины (процесс превращение азота в нечто безопасное и растворимое), в
синтезе пуриновых колец, (пиримидиновых вроде тоже).

Здесь можно найти продукты метаболизма ряда веществ:

- Фумарат является одним из продуктов метаболизма тирозина, а также

метаболизма пиримидиновых нуклеотидов.

- Сукцинил КоА- продукт В – окисления жирных кислот с нечётным числом

углеродных атомов.

- А – кето- глутарат – это продукт реакций трансаминирования.

- Обрати внимание на то, что одним из субстратов является оксалоацетат. Ему тоже
нужно откуда – то браться. Есть чудесный фермент – Аспартат Аминотрансфераза
(АсТ). Это органо – специфичный фермент, обнаруживающийся преимущественно
в печени и в сердце, и имеет колоссальное значение для биоэнергетики: без него
ЦТК не «заработает», потому как ЦТК надо запустить двумя субстратами: Ацетил
- КоА и Оксалоацетатом.
 73

- Если Ацетил - КоА будет слишком много (кетонемия при сахарном диабете,
массивное поступление жиров, алкогольной атаке), он будет расходоваться на
синтетические процессы. Это может быть синтез холестерола, кетоновых тел.
Ничто в нашем организме не пропадает без дела, кроме жира на боках,
естественно…
 74

Глава 4. Катаболизм липидов.

Я оборвал метаболизм глюкозы на самом интересном и интимном месте, но

если мы не рассмотрим метаболизм липидов, ты не посмеешь сказать, что мы
разобрались в энергетическом обмене. В двух словах, мы должны это сделать.

4.1. Внешний обмен липидов.

Источник липидов в пище тебе тоже хорош известен. Это всё, что вкусно и вредно.
Ну и рыба ещё. Расщепление липидов происходит в 12 – перстной кишке, но тут
уже есть чуть больше нюансов, чем с глюкозой. Липиды очень гидрофобны и
собираются, как бабули на скамейке, в мицеллы, обращаясь кнаружи
гидрофильными участками молекул. И в этот интимный круг никак не пробиться,
если предварительно не эмульгировать их. Для этого в организме придумали
желчные кислоты. Они способствуют распаду липидных капель на миллиарды ещё
более тонких капель, что делает их доступными действию панкреатических
ферментов.

В панкреатическом соке, если долго вглядываться, можно найти липазу. Она

расщепляет боковые жирные кислоты ТАГ, оставляя после себя 2 –
моноацилглицерид.

Хотя в ряде случаев, всё это разрезается до жирных кислот и глицерина.

 75

Продукты расщепления просто превосходно всасываются в энтероциты. Но

выбросить жирные кислоты в кровь просто так нельзя. В энтероцитах происходит
их ресинтез. Во многом (как ни странно) он повторяет процесс расщепления.

Ресинтез. Чтобы присоединить жирную кислоту к глицерину/2 – МАГ необходимо

навести на кислоту марафет. Этим элементом косметики для неё является S-KoA –
группа.

(изображение взято с интернет – портала http://metodich.ru/jirnie-kisloti-jk-vhodyat-v-boleshinstvo-lipidov-

organizma-che/index.html )
 76

В энтероците собираются ещё и фосфолипиды, не менее важные для организма (я

бы сказал, самые важные) липиды. Их синтез происходит просто: к
диацилглицеролу присоединяется холин.

( изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/lipidy/resintez-lipidov.html )

Весь этот комок липидов собирается в кучу под названием хиломикроны.

4.2. Путешествие липидов от кишки до клеток

Липиды, всосавшиеся в кишке, достигают системы верхней полой вены.

Но если ты помнишь анатомию, для тебя не должно это быть сюрпризом. Это
объясняется просто: хиломикрноы всасываются в систему лимфатических
капилляров и сосудов. Выбросить их в систему воротной вены будет насилием над
печенью, поэтому мы насилуем лимфатическую дренажную систему. Путь
хиломикронов в анатомическом отношении принимает следующий характер:

- лимфатические капилляры кишки лимфатические сосуды брюшной

полости левый грудной лимфатический проток венозный угол(место слияния
левой внутренней яремной и левой подключичной вен, а также место впадения
грудного лимфатического протока плечеголовная вена система верхней полой
вены

Попадая в систему лёгочных сосудов, а затем в малый круг, хиломикрноы

разносятся по тканям. Во многих тканях (более всего в жировой ткани) имеется
фермент липопротеидлипаза. Этот товарищ расщепляет хиломикроны, вычленяя
оттуда триглицериды, фосфолипиды, жирные кислоты и вот это вот всё. Те
благополучно достигают клеток и спокойно попадают внутрь, в цитозоль. Важно
отметить, что для активации липопротеинлипазы тканей необходим апопротеин С
 77

– II. Хиломикроны приобретают его при взаимодействии с липопротеидами

высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.

p.s. обмен липопротеидов мы пока опустим и подробно разберём его в другой

лекции. А заодно узнаем о биохимических предпосылках атеросклероза –
настоящей чумы нашего времени. (см. часть III)

4.3. Распад триацилглицеридов в тканях

Триацилглицериды (ТАГ) является запасной формой энергии, в силу

того, что при окислении жирных кислот получается просто огромнейшее
количество энергии. Но чтобы их окислить, их нужно достать из лап глицерина.

ТАГ – липаза является гормон – чувствительным ферментом, которая

очень остро реагирует на критику и на действие контр – инсулярных гормонов, в
первую очередь, адреналина и глюкагона. В целом, он связан с активацией
внутриклеточной протеинкиназы А. К слову, с активацией протеинкиназы – А. К
слову, с активацией протеинкиназы – А сопряжена и активация процесса распада
гликогена в печени и мышечной ткани, по аналогичному с активацией ТАГ –
липазы, механизму:
 78

(изображение взято с интернет – портала https://studopedia.su/20_16477_kaskadniy-

mehanizm-aktivatsii-tag-lipazi.html )

Не для зубрёжки. Литературная минутка.

*… Большой и неуютный цитозоль. Здесь кипит жизнь, ничего не стоит на месте.

Туда – сюда шныряют тРНК, унося с собой несчастную аминокислоту. А вот там
можно заметить убиквитин - лиазу, которая поймала нарушителя понятий и
упаковывает его в протеасомы.

Здесь у каждого есть своё место. Это биологический мегаполис, в

водоворот которого случайным образом (хотя что в нашей жизни вообще
случайно) попала жирная кислота. Одинокая, потерянная и несчастная. Слоняясь
по клетке и зайдя не в тот угол, она встречается с ацилКоа –синтетазой. Это
встреча не проходит для неё бесследно. Теперь она жирная кислота, но с клеймом
в виде S- KoA группы. Теперь она способна вступать в неприличные связи с
 79

обитателями цитозоля клетки. Но ей хочется большего, и, как и в макромире, это

не всегда приводит к добру…»

Ацил – Коа встречает на своём пути карнитин. Пообщавшись, жирная

кислота узнаёт о существовании чрезвычайно увлекательного места под
названием «митохондрия» ( в переводе с женского это «я хочу от тебя ребёнка и
связать с тобой всю свою жизнь»). Будучи легкомысленной и наивной, и в то же
время чрезвычайно (в химическом отношении) активной, она не долго ломается и
принимает предложение карнитина вписаться в эту удивительную семейную
вечеринку.

Карнитин является «своим» на этой вечеринке и проносит с собой жирную

кислоту, кружась с ней в Карнитинацилтрансферазном – I танце. Достигая пика
их любви, карнитин увлекает жирную кислоту через транслоказу в митохондрию.
Но на этом их ожидания начинают разниться и карнитин, оставив жирную
кислоту с багажом воспоминаний (о котором стыдно рассказывать, но приятно
вспоминать), уходит. Преодолев карнитинацилтрансферазу – II, ацилкарнитин
перестаёт существовать как пара и распадается на карнитин и Ацил – Коа.
 80

4.4. В – окисление жирных кислот.

(изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/lipidy/beta-okislenie.html )

Комментарии:

- сверху представлена схема расщепления насыщенных жирных кислот, т.е. тех

кислот, которые исходно не имеют в своей структуре двойных (ненасыщенных)
ковалентых связей. Если мы имеем дело с исходно ненасыщенной кислотой, для неё
первый цикл начнётся со второй реакции.
 81

- конечный продукт – молекулы Ацетил – КоА – необходимого субстрата для цикла

трикарбоновых кислот

- получение энергии обусловлено получением восстановлением ФАД до ФАДН2 и

НАД до НАДН + Н. Данные восстановительные эквиваленты играют роль
донаторов электронов в электрон – транспортной цепи, и в конечном счёте, для
получения энергии.

- В целом, окислением одной жирной кислоты можно получить, в среднем, 90 – 130

молекул АТФ. Братан, это очень много, особенно для одной молекулы.

- На последней стадии окисления образуется не ацетил – КоА, а пропионил – КОА.

Путём нехитрых превращений, она останется сукцинилом – КоА – активным
участником того же ЦТК

(изображение взято с интернет - портала https://biokhimija.ru/lipidy/beta-okislenie.html )

Метаболизм углеводов и липидов характеризуется наличием ещё и сложных

анаболических реакций, которыми я пока не хочу нагромождать и без того
огромнейшую главу. Какие - то моменты по анаболизму я поясню чуть позже,
когда коснусь проблемы заболеваний. (часть III)
 82

Глава 5. Окислительное фосфорилирование и электрон –

транспортная цепь.

В главных ролях:

Комплекс 1 – НАДН – оксидаза; Комплекс 2 – Сукцинатдегидрогеназа (-

ФАДН2); Комплекс 3 – убихинон – цитохром С – редуктаза; Комплекс
4 – цитохром С – оксидаза;

5 – АТФ - синтаза

(иллюстрация взята с Википедии)

 83

Вся эта пьеса заключается в перекидывании электронов от менее

отбитого к более отбитому – молекуле кислорода. Перенос электронов
осуществляется от более электроотрицательного (больший минус) к менее
отрицательному (меньшему минусу или большему плюсу), по сути, здесь действует
стандартная электродинамика. Движение электронов к более положительному
участнику сопровождается выбросом энергии. Её не хватит, чтобы накормить тебя
после экзамена по биохимии, зато хватит, чтобы перекинуть протоны против
градиента концентрации в межмембранное пространство митохондрий. (см.
рисунок)

В межмембранном пространстве скапливаются протоны. Обратно в матрикс

митохондрий им не вернутся. По мере движения электронов, протоны
скапливаются в межмембранном пространстве, где нарастает электрический и
химический потенциал. Достигая определённой величины, он прорывает АТФ –
синтазу (она открывается при определённом потенциале). Протонный градиент
становиться источником энергии для синтеза АТФ, переводя энергию,
высвобождающуюся при движении протонов, в энергию магроэргических связей
АТФ.

Но где первоисточник электронов и протонов?

Ответ: восстановительные эквиваленты в виде НАДН и ФАДН2.

НАДН, образуясь в 6 реакции гликолиза, ряде реакций ЦТК, В – окислении жирных

кислот, передаёт свои электроны на НАДН – оксидазу.

Сукцинатдегидрогеназа забирает электроны от ФАДН2 (В – окисление жирных

кислот, ЦТК). И с 1 и с 2 комплексов, электроны передаются на убихинон. Тот, в
свою очередь, как шестёрка, передаёт всё на цитохром С. (Убихинон – Цитохром С
– редуктаза). Но у цитохрома С есть старший брат – «цитохром – С - оксидаза» Но
и ему электроны не приносят счастья. Правой рукой он кидает их в кислород,
который, впитывая их и протоны, образует воду.
 84

Всё, что ты должен усвоить из этой главы: кислород – конечный

акцептор электронов. Если его в клетке нет, ЭТЦ останавливается. Протонный
градиент не создаётся, АТФ не синтезируется, клетка страдает от острой
нехватки энергии, в результате чего останавливаются в своей работе её
ферментативные системы, натрий – калиевая АТФ – аза. Клетка испытывает
глубокие повреждения, нарушается её целостность и метаболизм, что является
биохимической основой ишемического (по сути гипоксического) некроза.

(иллюстрация взята с интернет – портала https://studopedia.su/20_16709_biologicheskoe-

okislenie-dihatelnaya-tsep.html)
 85

Часть Ш. Биохимическая природа распространённых

заболеваний
Любое заболевание начинается с тончайших, неуловимых глазом, изменений.
Изменений на молекулярном уровне, начиная с генов и нарушений в протекании
метаболических путей. Биохимия – азбука заболеваний. Различные молекулярные
нарушения являются буквами, кирпичиками, формирующее заболевание во всех его
проявлениях. Они лежат в основе, у истоков «макроскопических» и клинических
проявления. Более того: пути полного преодоления заболеваний лежат во
вмешательстве в молекулярные механизмы их формирования: именно там нас
ждёт множество мишеней для лекарственной терапии, как уже известных, так
и тех, что только предстоит открыть. Здесь много потенциала для
потенциальных нобелевских лауреатов. Ведь процесс расшифровки наукой
биохимической основы заболеваний, по моим впечатлениям, нескончаемый.

В этой, третьей части книги я поделюсь выжимкой того, что известно на

сегодняшний день о некоторых распространённых, в той или иной степени,
заболеваниях, природа возникновения которой хорошо объясняется с позиции
биохимии. Здесь будет акцентировано внимание на роли метаболических
нарушений в развитии заболеваний.

От нашего внимания не ускользнут и вопросы, касающиеся интерпретации

результатов биохимического анализа крови. Необходимость этого продиктована
тем, что лабораторные показатели в определённой степени адекватности
отражают динамику развития многих патологических состояний.

Сказать по правде, это именно то, ради чего я занялся написанием данной книги.
В учебной программе поразительно мало уделяется внимания и времени вопросам
молекулярной природе заболеваний. Но мы с вами сделаем первый шаг к
исправлению этой досадной ошибки.
 86

Глава 6. Нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов.

6.1. Подагра и гиперурикемия. В чём отличие подагры от простой

гиперурикемии? Гиперурикемия – это лабораторный феномен, суть которого –
увеличение содержания в крови мочевой кислоты. Не во всех случаях
гиперурикемия приводит к возникновению клинически значимых симптомов.
Подагра – это заболевание, характеризующееся отложением кристаллов мочевой
кислоты в тканях. Больше всего достаётся почкам и суставом. Подагра не случается
без гиперурикемии. Но как же последняя приводит к такому тяжёлому
заболеванию?

Мочевая кислота имеет свой предел растворимости. В чрезмерно кислой среде

(ниже 5,7) она оседает в виде кристаллов уратных солей в мягких тканях. Оседая в
суставах, они вызывают чрезвычайно болезненные ощущения. Первым достаётся
пальцам ног. Ураты являются по отношению к тканям чужеродным соединением.
В силу этого, в тканях реализуется типовой патологический процесс – воспаление,
которое в данном случае имеет скорее разрушающее, нежели защитное действие.
Но почему так происходит? Бывают случаи, когда мочевой кислоты
образуется слишком много.
А) повышенное образование пуринов и их повышенный распад
(логичное следствие).
Здесь причиной – генетически детерминированная чрезмерная
активность фосфорибозилпирофосфат – трансферазы (катализ первой реакции
синтеза пуринов), которая становиться менее чувствительной к отрицательным
регуляторным факторам – ГМФ, АМФ.

(изображение взято с интернет - портала http://scask.ru/k_book_bio2.php?id=231 )

 87

Б) недостаточная реутилизация
Бывает так, что распадающиеся пурины утилизируются хуже, чем
положено (не по плану) в силу дефектов гипоксантин – гуанин – фосфорибозил
трансферазы (фермента, переводящего гипоксантин в ИМФ, а гуанин в ГМФ). В
результате мы получаем большое количество мочевой кислоты.
Ситуация может усугубляться, если с пищей поступает большое количество
нуклеиновых кислот, которые, распадаясь на пурины, превращаются в энтероцитах
в мочевую кислоту и в таком виде всасываются в кровь. Алкоголь нарушает
выведение мочевой кислоты (по пока неясным для меня самого причинам). При
гиперурикемии противопоказаны диуретики (препараты, усиливающие выведение
мочи, в особенности тиазидной группы), так как повышают риск уратной
нефропатии. Как видишь, гиперурикемия создаёт сплошные трудности. В
отношении подагры надо сказать, что это инвалидизирующее заболевание,
снижающее качество жизни и увеличивающее риск сердечно – сосудистых
заболеваний.
Терапевтический подход. По вышеуказанным причинам, первым вектором
лечения подагры будет соблюдение диеты, которая заключается в отказе от
потребления тех продуктов, которые в большом количестве содержат пуриновые
основания. Исключаются пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень,
красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой
воды не менее 2 л в сутки.
Медикаментозный подход заключается в применении аллопуринола –
конкурентного ингибитора ксантиноксидазы, той самой, что переводит ксантины
в мочевую кислоту. Это терапия первой линии.

(изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/obmen-purinov/bolezni-purinovogo-

obmena.html)
 88

В силу того, что аллопуринол отнимает всё внимание ксантиноксидазы,

превращаясь в хорошо растворимый аллоксантин, ксантин и гипоксантин, будучи
обиженными на сложившуюся ситуацию, покидают организм с мочой.

6.2. Уратная нефропатия создаёт массу проблем. Надо сказать, что сам термин
«уратная нефропатия» сегодня используется реже, чем ранее, кем - то и вовсе
считается неправильным. Несмотря на это, именно так мы назовём поражение
почек при гиперурикемии. Часто именно ураты формируют мочевые камни,
становясь основой для мочекаменной болезни и вторичного пиелонефрита *.
Около половины людей, страдающих подагрой, страдают ещё и мочекаменной
болезнью.
Механизм камнеобразования, в данном случае, провоцируется повышением
кислотности (понижением рН) мочи. Это делает возможным переход мочевой
кислоты в плохо растворимую форму:

((изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/obmen-purinov/bolezni-purinovogo-

obmena.html)

Мочекаменная болезнь опасна наличием риска возникновения острой задержки

мочи, которая становится причиной острой постренальной почечной
недостаточности, что является угрожающим жизни патологическим состоянием.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------
Вторичный пиелонефрит – воспалительное поражение чашечно – лоханочной системы,
возникшее на фоне нарушения уродинамики («движения мочи» по мочевыводящим путям),
часто на фоне мочекаменной болезни, но не только. Возникающий стаз мочи делает
возможным задержку и размножение бактерий в чашечно – лоханочной системе. Более
подробно ищи в учебниках по урологии
 89

6. 3. Синдром Леша – Нихана.

В случае наличия мутации гена, кодирующего гипоксантин – гуанин –

фосфорибозил трансферазу, реализуется синдром Леша - Нихана. Наследуется
это Х – сцепленно, а это значит, что достаётся только парням. Но не часто (реже
чем могло бы быть, но чаще, чем хотелось бы), это грозит одному человека из 380
тысяч.
Особенность этого синдрома в том, что здесь имеется грозная неврологическая и
психическая симптоматика с самого раннего возраста: умственная отсталость и
снижение темпов психомоторного развития; нарушения двигательных функций по
типу хореатетоза, аутоагрессивное поведение. (ребёнок пытается нанести себе
вред, что в условиях умственной отсталости закономерно. Но по той же причине
такие попытки не всегда удачны). К сожалению, патофизиологические механизмы
развития поражения ЦНС при болезни Лёша—Нихена не ясны по сей день. «Так,
несмотря на широкий спектр проблем, связанных с гиперпродукцией МК,
причинно - следственная связь между ними и неврологическими и поведенческими
проявлениями не установлена, и терапия аллопуринолом, проводимая с момента
рождения, не влияет на поражение ЦНС» («Болезнь Лёша—Нихена: клинические
проявления и варианты течения, анализ собственного опыта» М.С. Елисеев, В.Г. Барсакова,
Журнал «Современная ревматология №3, 10)
Помимо поражения нервной системы, такие дети не лишены и уратной
нефропатии, а также подагры. Оба этих патологических состояния развиваются по
рассмотренным нами выше механизмам.
Последнее, что здесь стоит отметить: спектр клинических проявлений варьирует в
зависимости от степени утраты активности фермента. Так, при активности
фермента ниже 1,5 % от необходимой, развивается полный спектр вышеописанных
клинических проявлений, в том числе и аутоагрессивное поведение, когнитивную
недостаточность. Это является следствием поражения коры головного мозга. При
сохранении активности фермента в интервале от 1,5 до 8% от необходимой,
признаки поражения коры, чаще всего, не прослеживаются.
 90

Но имеются иные неврологические нарушения, проявляющиеся разной степени

выраженности экстрапирамидной и пирамидной моторной дисфункцией, и
связанные с гиперурикемией. Сохранение активности фермента свыше 8 %
проявляется лишь уратной нефропатией, (нефролитиазом – образованием камней
в мочевыводящих путях) п подагрой.

6.4. Синдром лизиса опухоли.

Ряд опухолевых заболеваний (чаще это гемобластозы – лейкозы,

лимфомы, реже солидные опухоли – рак желудка, лёгкого, молочной железы и т.д.)
может давать картину острой почечной недостаточности в ответ на проводимую
химиотерапию. Распадаясь и разрушаясь от действия химиопрепаратов
(флударабин, метотрексат, да и многие другие), опухолевые клетки выбрасывают
в кровь большое количество мочевой кислоты, калия и фосфора. Последствия
бывают достаточно серьёзные:
- гиперурикемия провоцирует развитие нефролитиаза почечных
канальцев и развитие ренальной почечной недостаточности.
- гиперкалиемия провоцирует развитие тяжёлых сердечных аритмий,
вплоть до остановки сердца (усугубляется вторичной гипокальциемией) в связи с
угнетением атриовентрикулярной проводимости в сердце
- гиперлактатемия (связана с высокой активностью в опухолевых
клетках анаэробного гликолиза и обусловливающее высокое содержание в них
лактата), с риском развития метаболического ацидоза
К метаболическим изменениям при синдроме лизиса опухоли также
относят повышение уровня остаточного азота в крови (в частности мочевины, что
выступает как проявление повышенного катаболизма белков клеток), вторичную
гипокальциемию на фоне гиперфосфатемии, изменение кислотности крови –
ацидоз.
Гиперурикемия при несоответствии возможностям почек, провоцирует
мочекислый нефролитиаз с развитием мочекислой нефропатии (по указанному в
1.6.2 механизму) и острой ренальной почечной недостаточности.
 91

В настоящее время, при проведении химиотерапии осуществляется

профилактика синдрома лизиса опухоли, которая отчасти достигается высокой
инфузионной (гидратационной) поддержкой таких пациентов и соблюдения
режимов химиотерапии, скорости введения химиопрепаратов. Есть сообщения об
успешном профилактическом применении аллопуринола у таких пациентов. Но
несмотря на это, риск развития лизиса опухоли и последующих тяжёлых
метаболическпх изменений нельзя не учитывать, когда мы имеем дело с
химиотерапией злокачественных новообразований и чем интенсивнее режим
химиотерапии. Лечение таких пациентов осуществляется в условиях реанимации
и заключается в интенсивной инфузионной поддержке, иногда применяются
попытки гемодиализа (однако, есть данные об его неэффективности, более
подробно смотри в специализированной литературе по онкологии и интенсивной
терапии).

6.5. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит.

Незаслуженно забываемый многими фермент аденозиндезаминаза

может быть причиной тяжёлого комбинированного иммунодефицита у детей
раннего возраста, в случае мутации гена, кодирующего данный фермент.
Аденозидезаминаза (АДА) превращает аденозин в инозин, тем самым участвуя в
катаболизме адениловых нуклеотидов. При отсутствии АДА, в клетках
накапливается аденозин и дезоксиаденозин. Накопление данных мтаболитов
угнетает рибонуклеотидредуктазу - ту самую, что отвечает за синтез
рибонуклеиновых кислот. Без них невозможен синтез ДНК, а значит угнетается
пролиферация клеток. Первыми отхватывают клетки крови (быстро
пролиферирующие), в особенности лимфоциты. Что В, что Т – лимфоциты. В
результате развивается комбинированный иммунодефицит, т.е. дефект клеточного
и гуморального адаптивного иммунитета. Всё это проявляется чрезвычайно
частым развитием инфекций, гнойных, тяжёлых, которые для обычных детей не
совсем характерны и приобретают рецидивирующий характер, не склонный к
разрешению. Происходить это всё начинает с 6 (приблизительно) месяцев, когда
 92
заканчивается действие материнских антител, получаемых младенцем при грудном
вскармливании. Дети болеют тяжело, часто, и причём такими инфекциями,
которыми иммунокомпетентный ребёнок болеть не будет (такие инфекции
называют оппортунистическими).
В настоящее время есть данные об успешной генотерапии (введение в взятые от
пациента стволовые клетки костного мозга генетического вектора, кодирующего
дезаминазу) с последующим возвращением и серией ТГСК. Это два наиболее
адекватных варианта лечения таких заболеваний, но, как ты понимаешь, они не
везде доступны.
Не могу не отметить, что ТКИД лишь в 50 % случаев вызывается мутацией
в гене, кодирующем дезаминазу. ТКИД как группа заболеваний, обусловлен
нарушением процесса созревания или пролиферации лимфоцитов и существует 15
генетических вариантов данного заболевания. Иногда виноват дефект другого
фермента катаболизма пуринов – пуриннуклеозидфосфорилазы, с которой мы
встречались ранее.
Также причина ТКИД может быть результатом дефекта субъединицы
IL2RG – общей субъединицы для многих рецепторов к цитокинам (ИЛ –
2/4/7/9/15/21), запускающим клеточный ответ в лимфобластах в виде
пролиферации и созревания. Бывает изолированный дефект рецептора к ИЛ – 7.
А может быть дефект JAK 3 (янус – тирозинкиназа), которая является
внутриклеточным посредником сигнала, полученного вышеуказанными

рецепторами.
 93

Отдельной группой причин служит дефект рекомбиназ, осуществляющих

реаранжировку генома лимфоцитов – того самого процесса, который
обусловливает разнообразие спектра антител и Т – лимфоцитарных рецепторов
к самым разным антигенам и процесса, необходимого для созревания В – и Т -
лимфоцитов.

Несмотря на разнообразие причин, приводящих к ТКИД, клинический фенотип

один: рецидивирующие и тяжёлые инфекции, обусловленные недостаточным
созреванием Т – и В – лимфоцитов.
 94

6.6. Оротовая ацидурия I/ II типов

Нарушения пиримидинового обмена менее зрелищны. Одним из главных (и в то

же время редких) нарушений пиримидинового обмена это оротовая ацидурия. Она
обусловлена дисфункцией одного или двух (I тип) ферментов:

- Оротат – фосфорибозилтрансферазы (превращение оротата в ОМФ)

- Оротат – фосфорибозил – декарбоксилазы (превращения ОМФ в УМФ)

Это ферменты конечных этапов синтеза УМФ – предшественника всех остальных

пиримидинов. Нетрудно догадаться (если потрудиться взглянуть на схему ниже и
главу 1.2), что данная энзимопатия будет сопровождаться накоплением оротовой
кислоты.
 95

Специфичное клиническое проявление для этой энзимопатии – оранжевая моча,

которая характерна для первого типа и обусловлено непосредственным
накоплением оротовой кислоты в моче. Но важно не это. А то, что данный дефект
чреват нарушением синтеза пиримидинов, а значит – угнетением синтеза
рибонуклеиновых кислот. Характерным будет развитие тяжёлой мегалобластной
анемии (анемии, обусловленной несовершенным гемопоэзом в результате
нарушения репликации ДНК – клетка попыталась поделить себя на двое, а ДНК
нет. Выглядит это примерно вот так:

Обычно такое характерно для витамина В - 12 и фолиевой кислоты – важных

витаминов, необходимых для репликации клеток. Их роль заключается в
осуществлении превращения дезоксиуридилтрифосфата в
дезокситиминтрифосфата – субстрата для ДНК – полимеразы и синтеза ДНК. В9
является коферментом тимидилат – синтетазы, а В12 – посредником
восстановления активной формы В9. (см. главу 2) Дефицит данных витаминов –
частая причина развития мегалобластной анемии. Логично предположить, что
лечения такой анемии при оротовй ацидурии будут начинать с введения данных
витаминов, и это справедливо.
 96

Однако эффекта будет чуть меньше, чем никакого. Ибо причина в том, что у нас в
принципе нечего превращать в дТТФ. У нас нет уридина в клетках, и он не появятся
в силу наличия ферментного блока.
Зато появится мегалобластная анемия, иммунодефицит, ну и конечно же –
нефролитиаз (кристаллы оротовой кислоты также любят создавать камушки в
почечных канальцах).
Выход есть. В таких случаях назначается пожизненное лечение
рекомбинантным уридином. По «запасному» пути экзогенный уридин
превратиться в УМФ и далее по расписанию. Здесь важно вовремя заподозрить
возможность наличия у ребёнка такого дефекта.

Есть заболевание, которое клинически и лабораторно имеет черты оротовой

ацидурии, но имеет в своей природе совершенно другие варианты нарушения
метаболизма. О них я скажу в своё время.
 97

Глава 7. Сахарный диабет как нарушение всех видов

обмена веществ
7. 1. Сахарный диабет.

Заболевание, о котором слышал даже последний троечник. Суть

заболевания в том, что имеющаяся в крови глюкоза не может проникнуть в клетки
инсулин – зависимых тканей (жировая, мышечная). Весь шум из – за инсулина.
Либо его нет, либо по каким – то причинам он не действует на клетку (не
секретируется должным образом; «сломались» инсулиновые рецепторы в клетке
или мутировали гены протеинкиназ, ответственных за пострецепторную передачу
с инсулиновых рецепторов, да мало ли причин). Бывает так, что усиливается
действие контр – инсулярных гормонов: глюкагона, глюкокортикостероидов (так,
выделяют даже глюкокортикостероидный сахарный диабет) тироксина,
адреналина. Бывает так, что диабет становится продолжением иного заболевания,
например, поджелудочной железы. В наихудшем случае, диабет бывает первым
появлением очень опасного и трудно поддающегося лечению заболевания: рака
поджелудочной железы…

Классификация сахарного диабета на сегодняшний день является чрезвычайно

широкой, хотя и не претерпела существенных изменений с 1999 года (расширились
лишь представления о других специфических формах сахарного диабета).
Сахарный диабет имеет широкий спектр причин, и представления о диабете
выходят далеко за рамки деления на диабет 1 – ого и 2 – ого типов.
 98

7.1.1. Роль инсулина в регуляции метаболических процессов.

7.1.1.1. Механизм действия инсулина

Инсулин – ведущий гормон анаболических процессов. Всё, что делает инсулин с

метаболизмом, направлено на выживание клетки, на анаболические и пластические
процессы. По разным данным, механизм действия инсулина заключается в
воздействии на мембранные рецепторы инсулина, обладающие тирозинкиназной
активностью. Дальнейшие изменения связаны с активностью рецептора и
фосфорилированием субстратов инсулинового рецептора. И здесь начинается
самое интересное и самое сложное.

Внутриклеточные изменения при активации инсулинового рецептора

развиваются по двум направлениям – фосфатидилинозитол – 3 – киназному пути и
по МАРК – пути. (см. главу 2).
 99

(иллюстрация взята с интернет – портала https://biokhimija.ru/gormony/mehanism-

insulin.html ; лучшей и более простой иллюстрации, на мой взгляд, просто не существует, выражаю
безмерное уважение людям, которые создали эту схему).

События, связанные с образованием фосфатидилинозитол – 3,4,5 – трифосфата,

запускают реализацию в клетке метаболических изменений. Они затрагивают все
виды обмена. Главным последствием является активации протеинкиназы – В. Она
индуцирует изменения транскрипции в ДНК определённых генов путём изменения
активности соответствующих транскрипционных факторов (их химической
модификация - путём фосфорилирования). Протеинкиназа – В также обеспечивает
перемещение переносчика глюкозы в мембрану клеток. Протеинкиназа – В

активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ в клетке. Для

различных метаболических путей последняя реакция имеет разное значение.
Кратко метаболические изменения при действии инсулина можно свести к
следующим моментам.
 10
0
7.1.1.2. Изменения углеводного метаболизма

В целом, сводится к повышению утилизации клетками глюкозы

- транслокация переносчиков глюкозы ГЛЮТ – 4 в плазмалемму клетки. Данное

изменение обеспечивают поступление глюкозы в инсулин – зависимые ткани –
мышечную и жировую.

- торможение распада гликогена путём ингибирования фосфорилазы гликогена

(отрицательное действие на фоне снижения цАМФ и ингибирования
протеинкиназы – А – активатора фосфорилазы гликогена)

- активация ключевого фермента гликолиза – фосфофруктокиназы. Поскольку

цАМФ распадается до АМФ, последний связывается с фосфофруктокиназой,
аллостерически усиливая её активность. (Напомню, что по такому же механизму,
АТФ угнетает фосфофруктокиназу, тормозя процесс гликолиза)

- торможение процессов глюконеогенеза. По той же причине, что и в случае с

фосфофруктокиназой, изменяется активность фруктозо – 1,6 – бифосфатазы.
Последняя строго подавляется (тоже аллостерически) АМФ, которого в клетке, при
действии инсулина, становится много.

7.1.1.3. Изменения липидного метаболизма

В целом, сводится к повышению запасания ТАГ

- снижение уровня цАМФ снижает активность протеинкиназы – А, необходимой

для активации ТАГ – липазы. Соответственно, при действии инсулина замедляется
распад ТАГ и повышается их сохранение в клетке

- активация ключевых ферментов биосинтеза жирных кислот

Так, инсулин катализирует необходимый этап для синтеза жирных кислот.
 10
1

В дальнейшем, малонил – КоА вовлекается в сложный процесс биосинтеза жирных

кислот, заключающейся в конденсации малых углеродных цепей и формированием
длинной цепи, которая в конце пути станет жирной кислотой. Ниже – первые этапы
этого сложного, во всех отношениях, процесса.

.
 10
2
В дальнейшем, образованные жирные кислоты соединяются с глицерофосфатом.

Источником глицерол – 3 – фосфата является уже известный тебе гликолиз. При

повышенном поступлении глюкозы происходит образование множества
восстановительных эквивалентов в цикле Кребса, что останавливает течение
второго этапа гликолиза. Глицерол – 3 – фосфат в этих условиях используется для
синтеза ТАГ. Это объясняет формирование лишнего веса при избыточном
потреблении углеводов.

(изображение взято с интернет – портала https://biokhimija.ru/lipidy/resintez-lipidov.html )

 10
3
7.1.1.4. Действие инсулина на аминокислотный и белковый обмен.

- торможение глюконеогенеза снижает степень вовлечения аминокислот в

процессы превращения их в соответствующие кетокислоты и тем самым снижает
вовлечения аминокислот в процессы образования глюкозы. Это позволяет им
интенсивнее вовлекаться в биосинтез белка

- по разным данным, инсулин катализирует течение всех фаз биосинтеза белка

путём активации факторов элонгации

Изменения, связанные с активацией МАРК – путей, в определённой степени

освещены в главе 2, в разделе, посвящённому клеточному циклу (параграф 2.5).
Реализация в случае с инсулином связана с активацией Ras – протеина. Тот
активирует белок Raf1, запускающий серию фосфорилирования внутриядерных
транскрипционных факторов и изменения экспрессии генов пролиферации. В
результате осуществляется пролиферация клеток и их движение по клеточному
циклу.

7.1.2 Метаболические последствия гипергликемии и отсутствия инсулина

В отсутствии инсулина (его действия) в печени и почках усиливается

глюконеогенез, что приводит к постоянному расходованию аминокислот и
усилению белкового катаболизма (так, аспарагин в реакции трансаминирования
(АсТ), становится оксалацетатом, который превращается в фосфоенолпируват).
Снижение пула оксалацетата делает течение ЦТК менее интенсивным, тем самым
ухудшая биоэнергетику клетки. А глюконеогенез при этом, несмотря на снижение
уровня АТФ, в отсутствии инсулина, усиливается. И концентрация глюкозы в
клетке растёт. Но утилизировать её клетке всё равно сложно, в силу отсутствия
стимулирующего влияния инсулина на фосфофруктокиназу – ключевой фермент
гликолиза, катализирующий термодинамически необратимую стадию данного
процесса.
 10
4

(изображение взято с интернет – портала https://dendrit.ru/page/show/mnemonick/pentozofosfatnyy-put-glyukoneogenez-bios/ ).

Второй момент: в отсутствии инсулина, жиры начинают интенсивно расщепляться

(организм пытается получить энергию хоть где ни будь). Повышение образование
жирных кислот из ТАГ приводит к повышению их уровня в плазме. Усиливается
их В – окисление, образуется много ацетил – Коа, но вот проблема…относительно
уменьшающегося в количестве оксалацетата, ацетил - КоА становиться
 105

чрезвычайно много. Природа не терпит пустоты, и из этого избытка ацетил – Коа

образуются кетоновые тела.

(взято с интернет – портала https://studopedia.ru/15_22554_sintez-ketonovih-tel-ketogenez.html )

Проследим системные последствия данных изменений

- в условиях повышенного белкового катаболизма (во многом связанного с

усилением глюконеогенеза) возникает белковая недостаточность. Особенно
страдает иммунная система. Белок необходим для синтеза антител, интерлейкинов
и прочих штук, которыми располагает иммунная система, реализуя защитный ответ
против чужеродных антигенов. Есть данные, гипергликемия является
непосредственной причиной нарушения функции лейкоцитов. Всё это приводит к
тому, что страдающие диабетом также часто страдают и инфекционными
заболеваниями различной локализации. Это могут быть фурункулы и карбункулы
кожи,
 106

пиелонефриты, пневмония. Не удивительным у них является и носительство

синегнойной палочки, особенно при хронических неспецифических заболеваниях
лёгких (бронхоэктатическая болезнь). Туберкулёз у таких больных тоже далеко не
редкость.

- в условиях усиленного кетогенеза возникает метаболический ацидоз, так как

кетоновые тела – это существенный источник протонов и степень их диссоциации
коррелирует со степенью закисления внутренней среды. Изменение концентрации
протонов до поры до времени компенсируется работами буферных систем
(бикарбонатной, белковой и проч.), но в конечном итоге её становится
недостаточно. Развивается метаболический ацидоз, имеющий решающее значение
в декомпенсации сахарного диабета.

- гипергликемия превращается в глюкозурию при преодолении порога в 9 – 11

ммоль/л (по разным данным). Будучи сильно водорастворимым соединением, она
поступает в почки и оказывает диуретический эффект, т.к. тянет за собой воду. С
мочой теряются и электролиты. Всё это приводит к гиповолемии.
 107
По последним данным, парадоксальным образом при неконтролируемом сахарном
диабете почечная реабсорбция глюкозы увеличивается (имеет место
дезадаптация защитного механизма, позволяющего почкам экскретировать
глюкозу при повышении уровня сахара в крови), а почечный порог глюкозы
смещается к более высоким значениям гликемии. Ключевую роль в этом играет
повышенная активность белков-транспортеров глюкозы, преимущественно
SGLT2, что способствует возрастанию реабсорбции глюкозы в почках и
поддержанию хронической гипергликемии. [Глифлозины: особенности сахароснижающего
действия и негликемические эффекты нового класса препаратов М.В. Шестакова , О.Ю. Сухарева, 2016
год.]

- в ответ на ацидоз из клеток выходит калий, пытаясь компенсировать этот

беспредел, но у него это получается слабо. И он беспрепятственно покидает клетки.

При декомпенсации сахарного диабета в виде гипергликемии и лактат – ацидоза,

инсулинотерапия приводит к возвращению калия в клетку, что может стать
причиной угрожающей жизни гипокалиемии. В этом случае, лабораторная оценка
уровня калия в крови не всегда отражает реальное содержание ионов калия в
организме.

(иллюстрация взята из презентации Рахматова С.А. Откуда он её сам взял, мне неизвестно)
 108
В целом, стимуляция кетогенеза, гипергликемия, потеря воды и электролитов –
натрия, калия, хлора, бикарбонатов (результат ацидоза в том числе), составляют
потенциально смертельный метаболический тандем. Все эти изменения чреваты
развитием полиорганной недостаточности. Ведущими линиями декомпенсации
будут метаболический ацидоз и циркуляторная гипоксия. Последняя является
причиной ухудшения почечного кровотока и развитием азотемии (чем опасна
азотемия – см. следующие разделы). Главной мишенью и решающим элементом в
декомпенсации, существенно снижающим прогноз, будет поражение нервной
системы, как в результате циркуляторной гипоксии, как в результате
метаболического ацидоза, так и в результате вторично развивающейся на этом
метаболическом фоне острая преренальная почечная недостаточность.

Надо сказать, что наиболее часто декомпенсация характерна для страдающих

диабетом I типа: для них очень характерно развитие диабетического кетоацидоза.
Для диабета II типа и иных, специфических типов диабета развитие кетоацидоза
является редкостью (но здесь стоит избегать слова «никогда»).

Длительное течение сахарного диабета приводит к развитию поражения сосудов

среднего и мелкого калибра, что носит названия диабетической ангиопатии. В
целом, это выражается в реализации дистрофических и фиброзно –
пролиферативных процессах в стенках сосудов, что существенно ухудшает
микроциркуляцию и транскапиллярный обмен между сосудами и тканями, а
также кровоснабжение сосудистых стенок. Наиболее выраженные изменения
возникают в почках (диабетическая нефропатия и нефросклероз – одна из ведущих
причин хронической почечной недостаточности), в сетчатке глаза
(диабетическая ретинопатия - постепенное ухудшение зрения, вплоть до
слепоты), сосудах, питающих нервные волокна (нейропатия: развитие
вегетативных нарушений – нарушение функции тазовых органов; развитие
двигательных и чувствительных н е в р о л о г и ч е с к и х нарушений; в ряде
случаев, это проявляется как усугубление течение ишемической болезни сердца за
счёт безболевой ишемии миокарда и асимптомном течении инфаркта миокарда).
 109

Сахарный диабет имеет системные проявления и это особенно заметно при

«взаимодействии» с другими заболеваниями. В ряде случаев, он играет роковую
роль, усугубляя их течение. В особенности это касается атеросклероза и ,
гипертонической болезни. Это связано с уже мною названной диабетической
ангиопатией. При её наличии, атеросклероз становится более
распространённым, и затрагивает сосуды мышечного типа / среднего калибра,
что не характерно для него при отсутствии сахарного диабета. О роли сахарного
диабета в течении других заболеваниях и его последствиях можно говорить
бесконечно. Особого внимания заслуживает высокий риск возникновения и
усугубление течения инфекционных заболеваний, в особенности таких, как
туберкулёз, синегнойная инфекция, кандидоз и другие виды микозов. Больные
диабетом требуют особого подхода и в хирургической практике. Операция
является для организма стрессовой ситуацией, на которую он отвечает
неспецифично – выбросом глюкокортикостероидов и активацией симпато –
адреналовой системой. Как ты уже понял, в этих условиях возникает
гипергликемия, в силу чего такие пациенты нуждаются в дополнительной
поддержке в виде инфузии глюкозы и введения инсулина до, на протяжении
операции и после. Я уже не говорю про необходимость постоянного мониторинга
уровня сахара в крови.

Многие заболевания у пожилых пациентов зачастую проявляются атипично,

иначе говоря стёрто – без выраженной, характерной для конкретного
заболевания симптоматики. Одним из немногих симптомов, например, пневомнии,
инфаркта миокарда, острых гнойных заболеваний брюшной полости и т.д.
может быть гипергликемия (т.е. повышение уровня сахара относительно
«привычного» для конкретного больного уровня) и декомпенсация сахарного
диабета, опять же, в связи с неспецифичным ответом организма на возникающие
повреждения в органах и тканях. Будь внимательнее.
 110

7.2. Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета.

Ниже представлены некоторые группы сахароснижающих препаратов.

Препаратов, которые нашли применение в терапии инсулино – резистентного
сахарного диабета. Их применение направлено на улучшение действия инсулина,
образование которого при диабете второго типа и других вариантах, не
относящихся с инсулинзависимому сахарному диабету, не прекращается, а по
началу даже является повышенным. Препараты имеют точки приложения на самые
разные уровни реализации действия инсулина – от его секреции из В – клеток до
воздействия на клетки. Привожу лишь некоторые данные, уместные для освещения
в рамках биохимии.

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимеприд) –

ингибируют калиевые каналы в В – клетках поджелудочной, приводя к
деполяризации мембран В – клеток. Это приводит к открытию кальциевых каналов,
внутриклеточных депо кальция, что приводит к повышению внутриклеточного
кальция. В результате возникает экзоцитоз инсулина, в обход ЦТК

- инкретино-миметики (ингибиторы дипептидазы и глюкагоноподобный

пептид – эксенатид, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) –
осуществляют активацию соответствующих рецепторов на мембране В – клеток;
последующий рост цАМФ приводит к усилению секреции инсулина)
 111
(напоминаю о том, что К – каналы могут ингибироваться при повышении уровня
в В – клетках цАМФ, которое осуществляется при действии инкретинов)

- бигуаниды (метформин) – активирует АМФ – зависимую протеинкиназу

печени. (АМФ – ЗПК). В целом, механизм бигуанидов связывают с повышением в
клетках АМФ, что созвучно с изменениями, происходящими при действии
инсулина, но, в силу тех или иных причин, не реализуемых при диабете II типа.

Показано, что АМФ – ЗПК активирует транскрипционные факторы, подавляющие

экспрессию генов, кодирующих ферменты глюконеогенеза – ФЕПКК и глюкозо –
6 – фосфатазы. С этим связывают и повышение транслокации ГЛЮТ – 4 –
переносчика глюкозы в плазмалемму клеток и повышение утилизации глюкозы.

- глифлозины (канаглифлозин, дапаглифлозин и пр.)- останавливают

реабсорбцию глюкозы в почках путём ингибирования SGLT2 – транспортёра, что
усиливает удаление глюкозы с мочой и снижает выраженность гипергликемии.
Препараты новые, на них возлагаются большие надежды. Окончательно в
клиническую практику они пока вошли недостаточно широко, но это вопрос
времени.

(источник иллюстрации – презентация «Кардиоваскулярная безопасность менеджмента

сахарного диабета», д.м.н., профессор, МВА Танбаева Гульнур Зейнеловна,, 2018)
 112

Глава 8. Биохимические изменения при употреблении

алкоголя

Этанол мог бы служить неплохим источником энергии. Окисление этилового

спирта даёт количество энергии, сопоставимое с энергией, получаемой при
анаэробном гликолизе. В силу этого, чрезмерное употребление живительных
напитков чревато различными изменениями в организме. Но обо всём по порядку.

(изображение взято с портала https://biokhimija.ru/uglevody/obmen-jetanola.html )

8.1. Угнетение гликолиза как основа нарушения метаболизма глюкозы и

жирных кислот при употреблении этилового спирта.

При окислении одной молекулы этанола мы получаем две молекулы НАДН + Н,

которая может использоваться в работе ЭТЦ. Что ж плохого?

- следует помнить, что накопление НАДН по механизму отрицательной обратной

связи угнетает цикл трикарбоновых кислот, В – окисление жирных кислот. (это
легко объясняется законом действующих масс).

- В условиях угнетения ЦТК, имеющийся в клетках ПВК будет становиться

лактатом (много НАДН – кофермента данной реакции). Лактат будет удаляться в
 113

кровь, чем будет провоцировать гиперлактатемию и, в перспективе,

компенсированный (до поры до времени) молочнокислый ацидоз.

- Снижение содержание ПВК также снижает процессы образования оксалацетата

– одного из исходных метаболитов ЦТК. Это усугубляет численное превосходство
Ацетил – КоА, который расходуется на анаболические реакции:

* синтез жирных кислот

* синтез кетоновых тел

* синтез холестерола

Все эти процессы происходят в печени. При длительном употреблении алкоголя

нарушается экспорт жиров в кровь, в силу чего жирные кислоты скапливаются в
гепатоцитах. Это лежит в основе жирового гепатоза печени.

- В условиях молочнокислого ацидоза тормозиться выведение мочевой кислоты.

Это результат взаимной конкуренции лактата и мочевой кислоты за эксреторные

системы в почках. Людям, страдающим подагрой, нельзя алкоголь. Дабы избежать
мочекислой нефропаии.

- Ряд реакций по окислению этанола осуществляется цитохромами Р450, в

частности такими изоформами, как CYP2E1. В условиях алкогольной
интоксикации угнетается метаболизм лекарств, который осуществляется через
данные цитохромы (не только вышеуказанный). Это чревато ростом риска
побочных эффектов лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется
через печень и систему цитохромов, в том числе изоформы CYP2E1
(бензодиазепины, психотропные средства тетрациклиновые антибиотики,
антидепрессанты, парацетамол и НПВС, и многие другие). В ряде случаев, такая
комбинация взаимно усиливает потенциальный гепатотоксический эффект,
приводя к деструкции гепатоцитов и некрозам печени.

- Ну и самое опасное. Ацетальдегид неспецифическим образом взаимодействует

с тиоловыми группами ферментов и ряда активных протеинов, которые имеются в
протеиновом компоненте ЛПОНП. Ацетальдегид взаимодействует с глутатионом,
 114

снижая антиоксидантную защиту гепатоцитов. В результате усиления СРР

развивается токсический гепатит.

- продукты окисления этилового спирта – ацетальдегид и уксусная кислота –

вносят свой вклад в развитие метаболического ацидоза

8.2. Лабораторные изменения при злоупотреблении алкоголем как

выражение адаптационно – компенсаторных биохимических процессов при
алкоголизме

Достоверных маркеров, которые были бы способны сами по себе служить

основанием для обвинения в алкоголизме нет. Но существуют показатели, которые
достоверно увеличиваются при алкогольном поражении внутренних органов (в
особенности печени), что, в совокупности с клинической картиной способно
многое рассказать об образе жизни твоего пациента (или тебя, лол).

8.2.1. Y – глумтамил – трансфераза(транспептидаза) или же ГГТП

ГГТП катализирует перенос y-глутамилового остатка с y - глутамилового пептида

на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. ГГТП участвует в
метаболизме глутатиона – пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты,
цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах и
зарекомендовавший себя как элемент антиоксидантной защиты клеток.
Наибольшая активность данного фермента обнаружена в почках, но, несмотря на
это, главным источником сывороточной ГГТП является печень и гепатобилиарная
система в целом, что и обусловливает её роль в виде чувствительного маркера
поражения гепатоцитов и внутрипечёночных желчных капилляров. Почему же
именно этот фермент имеет важное значение при алкоголизме, и почему именно
он так «популярен» в отношении диагностики алкоголизма? Как много вопросов и
как мало ответов (пока что).
 115

«Активизация в организме злоупотребляющего алкоголем оборота "цистеин -

глутатион – ГГТ», по словам Горюшкина И.И.*, «является необходимым
биохимическим процессом, обеспечивающим утилизацию высокого уровня
этилового спирта и процессов, сопряжённых с вовлечением ацетил – КоА в цепь
биохимических событий. Ключевым соединением липидного обмена, является
ацетил-КоА, и его содержание, в условиях повышенного поступления этилового
спирта, прямо пропорционально растёт. Поэтому закономерно, что с увеличением
употребления алкоголя одновременно должна расти активность и в зависящих от
ацетил-КоА звеньях обмена.

Известно, что в качестве реакционной группы кофермент КоА содержит

сульфгидрильную - SH. Тогда как активное состояние самих
сульфгидрильных групп в организме поддерживается за счет их
восстановительного обмена (оборота) с цистеином и глутатионом». *

Переводя на язык, понятный выпускнику коррекционной школы, поясню. В ходе

повышенного поступления этанола, растёт образование ацетил – КоА. Это
происходит в силу необходимости инактивации образующейся уксусной кислоты,
что продемонстрировано в параграфе 8.1

____________________________________________________________________

* Горюшкин Игорь Иванович - Патогенез алкоголизма: гамма-глутамилтрасфераза,

аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрасфераза, 2018
 116

Чтобы обеспечить бесперебойное образование этого промежуточного метаболита,

задницу с дивана поднимает ГГТП и усиливается цистатион – глутатионовый
шунт.

Горюшкин И.И, в своей монографии (рекомендую ознакомиться) прекрасно

продемонстрировал значение этого фермента в метаболизме этанола и патогенез
биохимических и патохимических изменений при алкоголизме, см. схему ниже.

Исходя из схемы, повышенный «метаболито – оборот» глутатиона и цистеина

необходим для успешной «инактивации» и превращения продуктов окисления
этилового спирта в ацетил – КоА, в жирные кислоты, а также для предупреждения
свободорадикальных процессов в печени и других клеток. До определённого
момента, адекватный уровень цистеина препятствует и жировой инфильтрации
печени. У меня заняло около часа решение вопроса о том, каким же образом
цистеин, по мнению Горюшкина И.И., препятствует стеатогепатозу, если
способствует образованию ацетил – КоА и жирных кислот?!
 117

Это была непростая загадка, но я предлагаю следующую версию.

Накоплены многочисленные данные о цитопротективном и липидорегулирующем

влиянии таурина, которые настолько велики, что предотвращают развитие
стеатогепатоза. Аспекты цитопротективного действия таурина заключаются,
по мнению многих исследований, в положительном влиянии на холестериновый
обмен (холестерина, который также в большом количестве образуется при
хроническом алкоголизме), в антиоксидантном действии, оказывающем
положительное влияние на эндоплазматический ретикулум, страдающий при
жировой дистрофии печеночных клеток. Гепатопротекторный эффект таурина
настолько поразил исследователей этой проблемы, что они предлагают лечить
неалкогольный стеатогепатоз печени именно им. Насколько эффективен он в
нашем случае, в случае алкогольного поражения печени, мне пока не очень
понятно. Но существуют экспериментальные данные, согласно которым
введение таурина лабораторным мышам на фоне их длительной алкоголизации,
снижало темпы формирования поражения печени в виде гепатоза и
фиброза**/***. Хотя конкретных биохимических механизмов этого волшебного во
всех отношениях действия таурина, мне не встретилось. Что – то я увлёкся…
 118

8.2.2. Аспартатаминотрансфераза

Роль АсТ нами обсуждается в главе 10. Забегая вперёд, скажу, что АсТ – это В6 –
зависимый фермент, катализирующий трансаминирование аспартата, т.е. перенос
аминогруппы с аспартата на глутамат, или же наоборот, перенос аминогруппы на
оксалацетат с образованием аспартата. Разберёмся, что происходит.

В условиях повышенного поступления этанола, как я уже сказал, происходит

образование большого количества ацетил КоА, что тормозит процессы гликолиза.
В условиях накопления Ацетил – КоА тормозится пируват – киназная реакция –
т.е. процесс образования ацетил – КоА из ПВК. Последней ничего не остаётся, как
подвергнуться карбоксилазной реакции с образованием оксалацетата.

Здесь имеет место реализация закона действующих масс и активация

пируваткарбоксилазы в результате повышение концентрации субстрата реакции, т.е.
пирувата. Схематично все изменения, касающиеся АсТ, продемонстрированы схемой
ниже (эта схема уже указанного мною автора - Горюшкина И.И из его монографии,
ссылку на которую я дал страницами ранее).
 119

(источник указан под **** в конце 8 главы)

Примечательно, что активность АлТ в этих условиях является нормальной, так как в
результате расхода пиридоксаль – фосфата (В6) и глутамата, а также накопления
ПВК, тормозится реакция превращения аланина в эту самую ПВК.

Таким образом, я продемонстрировал тебе (не без помощи сторонних источников

информации – см. конец главы), почему именно ГГТП и АсТ являются наиболее
ранними и чувствительными маркерами начальных этапов алкоголизма: это
напрямую вытекает из биохимических изменений, происходящих при
злоупотреблении этиловым спиртом. Назначая те или иные биохимические
исследования, всегда нужно понимать, что ты ищешь и что лежит в основе изменения
тех или иных показателей. Без знаний биохимии тут никуда. Но именно поэтому ты
и читаешь этот литературный шедевр.
 120

8.3. Клинические последствия злоупотребления алкоголем

Лабораторные показатели и их изменения без оценки клинической картины и того,

что ты увидел своими глазами при общении с пациентом, не дадут тебе право
клеймить его алкоголиком или вешать ярлык других заболеваний. Оценка
лабораторных показателей немыслима без комплексной оценки состояния здоровья
пациента. В случае с алкоголизмом, есть ряд клинических паттернов, которые при
сочетании алкогольного анамнеза и лабораторных показателей, способны навести
тебя на верный путь в диагностическом процессе.

Признаюсь, я и сам люблю выпить, пропустить вечером с любимой или друзьями

бутылку другую чего – нибудь слабоалкогольного. При этом я респектую тем, кто
отказался от употребления алкоголя вовсе и понимаю их мотивацию. (хотя и
получается так, что я почти не общаюсь с трезвенниками). Но я отдаю себе
отчёт, чем чревато превращения алкогольной тусовки из мини – праздника в
каждодневную привычку. Далеее ты поймёшь почему.

По литературным данным, безопасная суточная доза чистого спирта не более 5 - 10

г/ сут, но здесь есть нюанс. Для каждого человека своя величина «токсической дозы
алкоголя», которая, при систематическом попадании в тебя, приводит к
потенциально обратимым соматическим изменениям. Это во многом определяется
активностью ферментов, осуществляющих метаболизм этанола, предшествующим
преморбидным фоном и различными генетически детерминированными
особенностями, у каждого они свои. С алкоголем можно легко не угадать. Ну и
помни, что всё, чем ты закусываешь во время распития, останется на твоих боках,
think about it.

К наиболее значимым алкоголь – индуцированным соматическим заболеваниям,

говоря навскидку и не залезая в литературу, в рамках данной главы я бы отнёс
следующие вещи:
- алкогольная болезнь печени – от жирового гепатоза (жировой дистрофии
печени) до цирроза печени – грубой деформации печени, возникающей в результате
неполноценной регенерации
 121

при длительном патологическом воздействии на печень. В параграфе 8.2. частично

отражены биохимические процессы, лежащие в основе данного состояния
- дилатационная кардиомиопатия – потенциально обратимое состояние,
обусловленное дистрофическими изменениями миокарда, являющиеся
выражением грубого нарушения биоэнергетики миокарда в условиях постоянного
употребления спирта. Выражается в снижении фракции выброса миокарда и
развитию застойной сердечной недостаточности;
Это можно оценить клинически (по признакам лево – и правожелудочковой
сердечной недостаточности; лабораторно – по умеренному повышению КФК –
МВ, тропонинов, натрий - уретического пептида; по ЭХО – кардиографии – по
повышению конечно – систолического объёма и расширению камер сердца.
- поражение поджелудочной железы в виде хронического панкреатита, фишка
которого в данном случае является образование кальцификатов в железе и
расширение Вирсунгова протока;
- энцефалопатия Вернике – остро возникающая неврологическая симптоматика в
виде спутанности сознания, нистагма, частичной офтальмоплегией и атаксией,
вызванной дефицитом тиамина. Причина в том, что алкоголь замедляет всасывания
витамина В1 из ЖКТ в кровь.
 122

Напомню, что именно тиамин является коферментом, обеспечивающим окисление

ПВК и а – кетоглутарата и, тем самым, биоэнергетику клетки. В условиях его
отсутствия будет страдать нервная ткань как одна из наиболее чувствительных к
энергетическому дефициту.

- как педиатр по специальности, не могу обойти вниманием и фетальный

алкогольный синдром – комплекс нервальных и экстреневральных аномалий,
проявляющихся поражением нервной системы плода, нарушением роста тела. Он
возникает, если беременная мамочка злоупотребляет алкоголем,

Алкоголь и его метаболиты угнетают пролиферацию нейробластов

вентрикулярной зоны, угнетает нейронную и глиальную миграцию, клеточную
адгезию, синаптогенез, одним словом, они бесчинно вмешиваются в процессы
внутриутробного нейрогенеза. Есть данные, что такие нарушения связаны с
антагонистическим действием этанола на NMDA – рецепторы. Последствия
таких нарушений для ребёнка трудно переоценить…

- вторичная иммуносупрессия, имеющая многофакторный генез

Имеются данные о том, что алкогольный иммунодефицит обусловлен снижением

уровня иммуноглобулинов M и G, снижением количества и функциональной
активности Т – и В – лимфоцитов, фагоцитов, что связано, отчасти, с
мембранотоксическим действием этанола на клетки иммунной системы*

Описано увеличение синтеза IgA и аутоантител к антигенам печени, ЦНС и

внутренних органов, механизмы которого остаются до конца не выясненными.
Этанол способен вызывать конформационные переходы белковых молекул, в том
числе альбумина, что потенциально способно привести к утрате их третичной
структуры, а в ряде случаев – и привести к выработке аутоантител. *

Клиническое значение алкоголь – индуцированной иммуносупрессии в том, что

для людей, страдающих алкоголизмом, достаточно характерно является развитие
гнойно – воспалительных заболеваний. Фурункулёз, карбункулёз, деструктивные
формы пневмонии и даже туберкулёз – всё это, словно тень, преследует человека
по мере увеличения роли пьянства в его жизни.
 123

Стоит ли говорить о том, что при длительной алкогольной интоксикации данные

заболевания протекают особенно тяжело?

- Доктор Ягода А.В** считает, что, как минимум 1/3 пациентов

кардиологического профиля (в особенности страдающие гипертонической
болезнью) попали туда «благодаря» своему пристрастию к алкоголю. У меня нет
причин не верить ему, К сожалению, бытовое пьянство зачастую накладывает
свой отпечаток на развитие соматических заболеваний, и почему это происходит,
я отчасти указал выше.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-

В главе использовались следующие источники. К слову говоря, очень рекомендую с ними ознакомиться.

* Патологическая биохимия. Таганович А.Д. и соавт, 2015

** Руководство по клиническому мышлению для начинающих. А.В, Ягода, 2018

*** Таурин и его секреты в экспериментальной гепатологии. Кононов И.Н. и соавт., 2017
**** Патогенез алкоголизма: гамма-глутамилтрасфераза, аспартатаминотрансфераза,
аланинаминотрасфераза. Горюшкин И.И, Журнал «Самоиздат», 2020 г.
 124

Глава 9. Клинические аспекты наследственных нарушений обмена

углеводов.

Наследственных нарушений много, они встречаются чаще, чем хотелось бы, но

реже, чем ты читаешь в книжках. Тем не менее, на некоторых стоит остановиться.

9.1. Гликогенозы. Сборная солянка из заболеваний, характеризующихся

нарушением либо распада гликогена, либо высвобождением глюкозы из гликоген
– содержащих клеток. Общие черты:

- Страдают либо печень, либо мышцы, либо и печень и мышцы, т.е. ткани,
содержащие гликоген.

- Патологоанатомическая картина – накопление гликогена в клетках с нарушением

жизнедеятельности клетки и увеличением в размерах поражённого органа.

- Гликогеноз сопряжён с тяжёлыми метаболическими расстройствами, которые

чреваты задержкой психомоторного и физического развития ребёнка

Но обо всём по порядку.

9.1.1. Метаболизм гликогена в клетках. Ещё немного о гомеостазе глюкозы

в крови

Гликоген – это полимер из глюкозы, назначение которого исключительно

запасающее. Это «подушка безопасности» для организма, запас на «чёрный
день» или на учебный день из 4 – х пар в разных частях города. Когда в организм
поступает достаточно глюкозы, часть из них идёт на построение гликогена в
печени (в большей степени) и в некоторых других тканях. При необходимости, а
именно при отсутствии экзогенной глюкозы и голодании, включаются
механизмы, направленные на повышение уровня сахара в крови. Сахара,
необходимого всем тканям для адекватной жизнедеятельности, тканям, которых
не волнует, как и откуда ты достанешь для них глюкозу. Механизмов два.

Первый из них – глюконеогенез (глава 7.1.2.) – построение глюкозы из

неуглеводных веществ – оксалацетата, глюкогенных аминокислот, пирувата и
т.д. По своей сути представляет собой совокупность тех же реакций, что мы
 125
видели, когда обсуждали гликолиз, только эти реакции идут в обратном
направлении.
Второй из них – гликогенолиз – процесс расщепления гликогена до мономеров в
виде глюкозы с их последующим экспортом (печень) или использованием
(мышечная ткань).

(иллюстрация взята из презентации по Обмену углеводов (ч.2.) к.б.н., доцент И.В. Андреевой)
На любом этапе этого процесса может быть генетически детерминированный блок.
В зависимости от того, какой элемент процесса по распаду гликогена дал сбой,
выделяют следующие типы гликогенозов.
 126

(https://www.xumuk.ru/biologhim/155.html)

Ферментов много, но результат один, и в принципе, достаточно закономерный.

Далее мы коснёмся описания двух самых распространённых форм глюкогеноза, но
не стоит расслабляться, они встречаются все. Хотя и не так часто, как могли бы.
 127

9.1.2. Гликогеноз 1 типа (болезнь Гирке) может быть обусловлен дефектом

фермента глюкозо – 6 – фосфатазы (Ia), либо транспортных белков,
обеспечивающих экспорт глюкозы из гепатоцитов в кровь (транспортёра Г6Ф – Ib,
) . При распаде гликогена, при воздействии стимулирующих факторов (глюкагон,
катехоламины и пр.), глюкоза, в виде глюкозо – 6 фосфата, высвобождается из
гликогена в виде глюкозо – 6 – фосфата. Но не может выйти из клетки.
Тем самым вынуждена вступать в разные неприличные реакции внутри клеток.
Это приводит к ряду системных метаболических изменений, представленных на
схеме. Источник схемы указан под ней, в очередной раз напоминаю, что не претендую на авторство
чужих иллюстраций (тем более её пришлось редактировать, лол)

(«Характеристика липидного обмена и состояние сердечно-сосудистой системы при

гликогенозах I и III типов», Н. В. Поленова, Т. В. Строкова, А. В. Стародубова 10.17116/terarkh201789888-94 )
),
 128

Повышение образование ПВК чревато усилением образования лактата с развитием

молочнокислого ацидоза. Другими значимыми метаболическим изменением
является гиперурикемия, гипертриглицеридемия и гипогликемия. Всё это является
важным лабораторным профилем данного заболевания, позволяющим подозревать
у ребёнка нарушения метаболизма гликогена.
К значимым поздним последствиям здесь можно отнести:
- задержка психомоторного развития (в результате длительной гипогликемии и
ацидоза)
- гепатомегалии, потенциально цирроз печени и портальная гипертензия
- тубулопатии
- аденома печени с риском малигнизации
- нейтропения младенцев

Последние два явления характерно для Ib – подтипа болезни Гирке. Это связано с
тем, что данный подтип является следствием дефекта белка—транспортера Г6Ф.
Микросомальный транспорт Г6Ф играет роль в антиоксидантной защите клеток, в
том числе и нейтрофилов, а генетическая поломка транслоказы Г-6-Ф ведет к
нарушению клеточных функций, в частности апоптоза, что может служить как
объяснением формирования аденомы и аденокарциномы, так и дисфункции
нейтрофилов у больных ГБ подтипа Ib. Пациенты с данным типом болезни в
большей степени страдают от частых бактериальных инфекций, воспалительных
заболеваний кишечника и аутоиммунными тиреоидитами, ассоциированными с
нейтропенией и нарушенной функцией лейкоцитов. *
На осмотр к педиатру такого ребёночка могут привести с жалобами на
увеличенный живот (гепатомегалия), задержку физического развития («не растёт
что – то он у нас, доктор, хотя ест как не в себя…», на эпизоды рвоты, иногда
судорог (что характерно для гипогликемии и ацидоза). А не растёт ребёночек,
кстати, ещё по одной интересной причине.
* - «Характеристика липидного обмена и состояние сердечно-сосудистой системы при гликогенозах I и III типов»,
Н. В. Поленова и соавт. , 2017.

Существуют данные, свидетельствующие о нарушении канальцевой

 129
реабсорбции веществ при гиперурикемии и гиперурикемии. Оказывается,
мочевая кислота выступает конкурентным ингибитором транспортных
систем, участвующих в реабсорбции аминокислот, фосфатов, глюкозы,
альбуминов в проксимальном почечном канальце. Высокая активность
глюкагона, кортизола, приводящая к такой же высокой активности
глюконеогенеза, наряду с потерей белка, формирует у ребёнка отрицательный
азотистый баланс. Стоит ли ожидать от ребёнка интенсивного роста, если он
систематически теряет необходимый белок с аминокислотами и фосфаты, и
длительно находится в состоянии отрицательного азотистого баланса?
(риторический вопрос, конечно)

9.1.3. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) является следствием дефекта гена

кислой альфа – глюкозидазы (мальтазы), той самой, что распиливает на кусочки
ответвления гликогена и, кстати, говоря, мальтозу. Поговаривают, что
лизосомальная мальтаза есть во всех клетках организма, что делает гликогеноз
второго типа по – настоящему системным заболеванием.

Мальтоза

При гликогенозе 2 – ого типа главным образом страдают печень и органы,

содержащие в себе мышечную ткань – язык, сердце, скелетная мускулатура,
гладкая мускулатура сосудов. Патоморфологически здесь имеет место накопление
гликогена в указанных структурах с развитием в них дистрофических изменений
по типу вакуольной дистрофии, в сочетании с которой невозможна нормальная
функция органа.

Клиническим проявлением, исходя из описанных тут вещей, надо ожидать

 130
следующее:
- увеличение печени (визуально – ассиметрично увеличенный живот)
- кардиомегалия и постепенное развитие гипертрофической кардиомиопатии
- нарушение внешнего дыхания в результате: повышения внутрибрюшного
давления и менее эффективной работы правого купола диафрагмы), слабости
дыхательных мышц
- синдром «вялого ребёнка», мышечная гипотония, задержка физического и
психомоторного развития
- мальформации и аневризмы сосудов – риск ишемических осложнений (например,
в виде инсультов) в детском возрасте (а ты думал у детей не бывает инсультов?)
- увеличение языка – вносит свой вклад в нарушение внешнего дыхания, а также
затрудняет общение ребёнка с внешним миром – плохая артикуляция на фоне
макроглоссии
Как мы видим, список проблем от одной мутации очень велик. Но, есть и
положительные моменты.
Гликогеноз 2 типа стал одним из первых редких наследственных и ранее
полностью неизлечимых заболеваний, для которого была создана
целенаправленная терапия. Идея терапевтического подхода до безумия проста и
логична. Если у нас отсутствует фермент и это создаёт проблемы, почему бы
не ввести этот фермент извне. Примерно так зародилась заместительная
энзимотерапия (ЗЭТ). Принцип ЗЭТ состоит в замещении in situ недостающего
фермента гликопротеином, созданным при помощи генной инженерии. В данном
случае вводят рекомбинантную альфа – глюкозидазу. Введенный внутривенно
заместительный гликопротеин соединяется с рецептором CI-MPR
(своеобразным лизосомальным рецептором), который обеспечивает его
внедрение в лизосому. Важно понимать, что чем раньше начато лечение, тем
выше будет качество жизни пациента, т.к. все описанные выше изменения
потенциально обратимы при раннем начале и пожизненном применении ЗЭТ.

Главная ответственность здесь лежит на врачах первичного звена – врачей –

педиатров. Однако, болезнь Помпе способна проявиться и гораздо позднее
 131
(поздняя форма болезни Помпе), но это уже другая история.

По – большому счёту, все виды глюкогенозов характеризуются вполне сходными

друг с другом метаболическими изменениями и клиническими последствиями,
различается лишь причина, по которой развивается тот или иной вид данного
метаболического кошмара, в каждом случае различается фермент, дефект
которого приводит к цепи роковых событий. Как ты мог заметить на примере
болезни Помпе, найти «виновника» действительно важно. Особенно потому, что
ещё не для всех видов глюкогеноза создана ЗЭТ.

9.2. Фруктоземия.

Организму было проще научиться превращать все виды углеводных мономеров в

глюкозу, чем создавать ферменты для утилизации и расщепления каждого вида
мономеров. Поэтому, такие вещества, как фруктоза, галактоза, попадая в организм,
подвергаются серии извращённых по своей сути реакций перемене ̶п̶о̶л̶а̶
химической принадлежности, превращающих фруктозу и галактозу в глюкозу.
Посмотрим, что бывает, если один из элементов этой машины летит к чертям.

9.2.1. Метаболизм фруктозы.

В главных ролях метаболизма фруктозы:

- Фруктокиназа

- Фруктозо – 1 фосфат – альдолаза

- фруктозо – 1,6 – альдолаза

- фруктозо – 1,6 – дифосфотаза

- изомераза

Угадай, кто будет волновать нас больше всего? Верно! Чаще всего фруктоземия
является результатом дефекта фруктозо 1 – фосфат – альдолазы и накопления
фруктозо – 1 фосфата. Чем это чревато?
 132

(https://studfile.net/preview/6659418/page:77/)

9.2.2. Метаболические изменения при фруктоземии.

В результате продолжающегося поступления фруктозы наступает истощение

запасов АТФ и фосфата в результате фосфорилирования поступающей, но
полноценно не метаболизируемой фруктозы. Это первый вклад в создание
энергетического дефицита клеток.

В результате дефекта фруктозо 1 – ф альдолазы (иначе её называют В – альдолазой)

фруктозо – 1 – фосфат накапливается в клетке в огромнейших количествах. Такое
накопление имеет несколько следствий:

- ингибирование высвобождения глюкозы из гликогена в результате ингибирования,

по одним данным, гликогенфосфорилазы гликогена,

…по другим данным - фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо – 1 фосфат в

 133

глюкозо – 6 - фосфат

- фруктозо – 1 – фосфат в высоких концентрациях ингибирует гликолиз и

глюконеогенез, что и в том и в другом случае приводит к гипогликемии. Однако,
конкретного и внятного описания молекулярной природы этого феномена я нигде
не увидел. Могу лишь предположить, что фруктозо – 1 – фосфат является
аллостерическим ингибитором ключевых ферментов гликолиза
(фосфофруктокиназы) и глюконеогенеза (фруктозо – 1,6 – дифосфатазы). Другого
объяснения у меня нет, если есть у тебя – напиши мне, а то я уже голову сломал.

- в условиях гипогликемии происходит повышенная утилизация жиров и жирных

кислот. Организму нужно откуда – то брать энергию, и поэтому он побуждает
печень к утилизации липидов и синтезу кетоновых тел как адекватных (до поры до
времени) источников энергии.

Напомню, как это происходит. Здесь нужно обратиться к главе, посвящённой В –

окислению жирных кислот. Они окисляются до промежуточного метаболита
ацетил – КоА. Однако, как и в случае с сахарным диабетом, образующегося ацетил
– КоА оказывается слишком много относительно незначительного количества
оксалацетата – второго метаболита, запускающего ЦТК. В этих условиях и
начинается конденсация ацетил – КоА с образованием кетоновых тел.

Но синтез кетоновых тел – слабо контролируемый процесс. Накопление кетоновых

тел приводит к снижению рН крови и тканей и развитию метаболического ацидоза.
В результате мы получаем грубые нарушения клеточной биоэнергетики, что
реализуется в возникновении повреждений различных органов. Всё это не может не
сказаться на физическом, психомоторном развитии детей.
 134

9.2.3. Клинические последствия фруктоземии.

Главными клиническими особенностями фруктоземии являются

гипогликемические кризы при поступлении большого количества фруктозы. Такое
бывает, когда ребёнок начинает получать прикорм в виде фруктовых соков,
овощных пюре, и. как правило, клинические проявления развиваются через 30 -40
минут после употребления вышеуказанных продуктов. Они заключаются в развитии
тошноты и рвоты, тремора, который может трансформироваться в судороги,
вялости, психомоторного возбуждения ребёнка с последующим угнетением
сознания (вплоть до комы). Такая картина также сопряжена с рядом лабораторных
проявлений:

- метаболический ацидоз

- синдром печёночного цитолиза в виде роста концентрации АлТ, АсТ, прямой

фракции билирубина, снижения белка, аминоацидемии

- высоченном уровне фруктозы в крови

 135

При продолжающемся поступлении фруктозы усугубляется энергодефицит по

вышеописанным механизмам. Это опасно нарушением работы ионных насосов, из
– за которого калий начинает активно покидать клетку. Гиперкалиемия является
одним из главных факторов развития жизнеугрожающих аритмий, так как калий
удлиняет рефрактерный период кардиомиоцитов, что потенциально способно
привести как к развитию фибрилляции желудочков (блок проводящей системы –
повышение активности эктопических очагов возбуждения миокарда), так и
остановки сердца.

Если дело не доходит до столь неотложной ситуации (активность фермента ведь

может угнетаться в различной степени) , но поступление фруктозы продолжается,
главный удар берёт на себя печень: ведь именно в ней развиваются дистрофические
изменения, как в силу большого поступления жирных кислот, с утилизацией
которых она не справляется, так и в силу того, что именно на ней лежит функция
по превращению фруктозы в глюкозу. И именно в ней происходит накопление
фруктозо – 1 фосфата, а, значит, и накопление гликогена, который не способен
разбиться на глюкозу в силу описанных выше причин. Мы получаем картину,
напоминающую гликогеноз. Те же гипогликемические кризы, то же увеличение
печени, тот же цирроз печени и портальная гипертензия в раннем возрасте как
закономерный исход…

Печально, что и лечение на настоящий момент ограничивается лишь диетой –

полным исключением фруктозо и сахарозо – содержащих продуктов. Но, быть
может, когда ты будешь это читать, будет создана ЗЭТ и для этого заболевания.
А может быть именно ты будешь человеком, который её создаст?
 136

9.3. Галактоземия.

9.3.1. Метаболизм галактозы.

(https://biokhimija.ru/uglevody/vzaimoprevrawenija-saharov.html)

Увлекательное (нет) превращение галактозы в глюкозу осуществляется в ткани

печени, кишечника и молочной железы. В последней она участвует в
формировании лактозы – важного компонента женского молока. Судьба глюкозы,
если ты внимательно следил за повествованием нашей биохимической саги, может
быть различна – участие в неприличных внутриклеточных процессах по
образованию энергии (гликолиз) и рибозы нуклеотидов (ПФЦ), экспорт в кровь, а
в случае с УДФ – глюкозой – участие в реакциях конъюгации и обезвреживании
ксенобиотиков. Галактоза в плане своих возможностей весьма ущербна, потому и
превращается в глюкозу. Но значит ли это, что она неспособна создать проблемы?
 137
9.3.2. Месть галактозы: различные дефекты ферментов её метаболизма как
основа галактоземии.
Поломка возможна в любом ферменте вышеуказанного чарующего биосинтеза, и
это разнообразие возможных поломок обусловливает разнообразие клинических
форм галактоземии. Но суть патологических изменений метаболизма галактозы, в
своей сущности, для них всех одинаковы. Говоря об общих чертах, коснёмся
следующего.
Накапливающийся галактоза при участии НАДФ*Н и НАД * Н (и без того
дефицитных и важных участников биоэнергетики и синтеза в клетке) приводит к
образованию галактитола (Д – галактита) – чрезвычайно активного осмотического

(водопритягивающего) вещества. Это – ведущая метаболическая фишка дефекта

галактокиназы (когда галактоза не может превратиться в галактозо – 1 – фосфат),
и галактоземии II типа.
Галактоземия II типа характеризуется образованием галактитола, который
поражает хрусталик глаза. Галактитол оседает в нём, а в силу того, что он является
осмотически активным веществом, галактитол притягивает к себе воду, которая
заполняет собой хрусталик. Результатом является катаракта в детском возрасте,
чуть ли не ведущей причиной которой является именно галактоземия. Считается,
что катаракта является чуть ли не единственным проявлением галактоземии II
типа, но я бы не был так уверен, и дальше ты поймёшь почему.
И лучше б галактозе действительно не превращаться в галактозо – 1 – фосфат, так
как именно на его уровне начинается всё самое интересное…
 138
Классическая форма галактоземии обусловлена дефектом галактозо – 1 –
фосфат – уридилтрансферазы – того самого фермента, что и превращает галактозу
в галактозо – 1 – фосфат. (Гал – 1 – Ф)
Накопление Гал – 1 – Ф опасно в силу его подавляющего влияния на обмен
глюкозы Главным образом оно заключается в ингибировании образовании
глюкозы из гликогена в результате блока фосфоглюкомутазы (превращающей
глюкозо – 1 – фосфат в глюкозо – 6 – фосфат). В результате возникает
гипогликемия и энергодефицит клеток, так как именно глюкозо – 6 – фосфат
является субстратом для гликолиза.
Если ведущим проявлением галактоземии II типа является катаракта, то при
галактоземии I типа, помимо катаракты, возникает ещё и ряд неврологических
осложнений (я убеждён, что они теоретически могут быть и при галактоземии
II типа, но их описания мне не встретилось). Помимо хрусталика глаза, галактитол
способен оседать и в нейронах, приводя к их набуханию. Второй фланг, по
которому идёт повреждение нейронов, это энергодефицит, гипогликемия. Помним
о том, что нервная ткань является одной из наиболее чувствительной к дефициту
глюкозы. Неврологические проявления неспецифичны и проявляются угнетением
ЦНС (в виде угнетения сознания, вялости, снижения мышечного тонуса).
Существуют данные, что галактоземия нарушает бактерицидную функцию
нейтрофилов, что предрасполагает к развитию у младенцев тяжёлых
бактериальных инфекций. Этот факт всегда следует держать в голове.
Галактоза также провоцирует потерю аминокислот и глюкозы с мочой, так как
является конкурентным ингибитором их реабсорбции в почечных канальцах, иначе
говоря, занимает их место в транспортных переносчиках. Данный факт вносит свой
вклад в реализацию клинических проявлений галактоземии.
Галактоземия III типа обусловлена мутацией в гене УДФ – Гал – эпимеразы.
При этой форме следует ожидать все выше описанные изменения, однако её
встречаемость 1 к миллиону. Тогда как классическая галактоземия встречается у
каждого 40 – тысячного младенца (1:40000)
 139
Когда мы думаем о галактоземии?
В нашей стране, при рождении ребёнка осуществляется очень классная и,
нестандартно для нашей страны, полезная вещь: неонатальный скрининг на 5
распространённых врождённых заболеваний обмена веществ: муковисцидоз,
адреногенитальный синдром, фенилкетонурия, врождённый гипотиреоз и
галактоземия.
Своевременная диагностика данных заболеваний, в частности, галактоземии
даёт больше шансов на своевременное начало лечение и на адекватное качество
жизни нового человечка. Но бывает так, когда по каким – то причинам (аутизм
родителей, отказывающихся от скрининга или ещё что - то), когда он не
проводился в роддоме и не провёлся в поликлинике. В этом случае врачу, имеющему
дело с таким ребёнком, надо быть очень настороженным. Поставим себя на
место педиатра, которому привели ребёнка с следующими жалобами.
«Доктор, помогите. После кормления у ребёнка возникает жидкий стул, его рвёт.
Ещё он стал каким – то сонливым, постоянно спит. И вяленький такой, мой
первый таким не был…в последние дни и вовсе отказывается от груди, орёт,
сучит ножками. Мне кажется он не прибавляет. Ой, он тут ещё кажется каким
– то жёлтым. Это нормально?»
При этом ты смотришь на него и понимаешь, что в плане веса он не выигрывает,
о прибавках массы тут, спустя пару недель после рождения, и речи нет. Живот
его ассиметрично увеличен. Мышечный тонус вялый, проще сказать, что его
особо то и нет, хотя ты знаешь, что у младенцев он должен быть высоким.
Кожные покровы иктеричные (жёлтые), хотя срок реализации физиологической
желтухи уже прошёл.
Смотришь в карту. Видишь, что скрининг на галактозу не проводили. Орёшь.
Вспоминаешь, что в грудном молоке много лактозы. При расщеплении лактозы
получается сахароза. Складываешь А + Б, где А – грудное кормление и связанные
с ними симптомы, Б – несделанный скрининг на галактоземию и данные общего
осмотра ребёнка. И понимаешь, что ребёнок в большой опасности. Задержка
психомоторного развития, печёночная недостаточность, а может и вовсе грам
– отрицательный сепсис, являющийся совсем не редкостью у таких детей. Ох…
 140
Как и в случае с фруктоземией, всё решается достаточно просто: диетой. У
маленьких детей это осуществляется переходом на искусственное вскармливание
и применение безлактозных смесей. Далее – консультация диетолога и
ограничение применения продуктов, содержащих галактозу, фрктозу. И вроде бы
так просто (в теории, конечно же), но последствия, если этого не сделать,

чрезвычайно внушительные. Катаракта, задержка ПМР, атаксия и речевая

дисфункция, сенсоневральная глухота, уже названные бактериальные инфекции, и
многое другое.

Важно понимать, что мы обсудили только небольшую часть заболеваний,

которая проявляется угнетением сознания, жалобами со стороны ЖКТ,
задержкой физического и психомоторного развития и в основе которых лежат
нарушения метаболизма тех или иных веществ. Дальше я покажу, что многие
виды нарушения обмена веществ по своей клинической картины достаточно
неспецифичны и имеют черты, описанные для заболеваний выше. Но при этом они
чрезвычайно другие по своей молекулярной природе. Впереди ещё много важного и
интересного.
 141

Глава 10. Клинические аспекты метаболизма азот – содержащих

молекул.

10. 1. Остаточный азот.

10.1.1. Утилизация аммиака. Катаболизм аминокислот сопряжён с

выделением азота в виде аммиака, который является чрезвычайно токсическим
соединением в повышенных концентрациях. Аммиак образуется в реакциях
дезаминирования аминокислот, дезаминирования АМФ, биогенных аминов, и,
конечно же, при гниении белков в кишке. Интенсификация этих процессов, в
совокупности с патологией печени, даст картину гипераммониемии (состоянии
повышенной концентрации аммиака в крови).

Биохимическая основа его токсичности во многом заключается в интенсификации

глутамадегидрогеназной реакции в сторону образования глутамата:

Глутамат и глутамин являются основными транспортными системами

азота. Забирая азот из тканей, они доставляют его в печень, где вовлекают его в
дальнейшие биохимические реакции. И всё замечательно, этот механизм действует
во всех клетках, защищая нас от действия аммиака. Но, как и всегда, есть нюанс.

Взгляни внимательно на субстраты реакций. Вспомни закон действующих масс.

Если до тебя не дошло, поясню: патологически высокая интенсивность
образования глутамата сопряжено с двумя нехорошими вещами:

- снижение содержания в клетках а – кетоглутарата – незаменимого компонента

ЦТК
 142

- расход НАДН – восстановительного эквивалента, необходимого элемента в

работе ЭТЦ

В результате данных изменений снижается образование АТФ, и клетка

становится вынуждена перейти на анаэробный гликолиз. Гликолиз
интенсифицируется повышенным расходом АТФ, идущим на синтез глутамина:

Всё это, казалось бы, имеет шанс дать начало метаболическому ацидозу. Но не в
этот раз: повышение содержание аммиака и его несоответствие возможностям
клетки по утилизации аммиака, приводят к защелачиванию внутриклеточной среды
(алкалоз). Алкалоз в тканях увеличивает сродство гемоглобина к кислороду.
Гемоглобин будет неохотно отдавать кислород тканям, что приведёт к
усугублению энергетического дефицита в клетках.

Особенно сильно достаётся ЦНС. Помимо того, что она особенно чувствительна к
энергодефициту, в ней нарушается синтез нейромедиаторов. Особенно ГАМК, что
является основой судорожной готовности. Нарушается работа ионных насосов, что
вносит вклад в нарушение проведения импульсов. В целом, всё это приводит к
развитию печёночной комы и смерти. Но почему «печёночной»?

Именно печень не допускает такого варианта развития событий и утилизирует весь

оставшийся азот, который поступает в неё в виде глутамина, глутамата
(преимущественно), аланина и аспартата.
 143

10.1.2. Метаболизм азота в печени.

Глутамин, глутамат, аспартата и аланин, словно курьеры, доставляют азот в печень.

Встречаясь с ними, они встречаются с такими ферментами, как : глутаминаза,
глутаматдегидрогеназа аспартатаминотрансфераза (АсТ) и
аланинаминотрансфераза (АлТ).

Как результат данной встречи, происходит высвобождение аминогруппы из

глутамата, аспартата и аланина соответственно, в виде иона аммония:

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html )

Стоит ли объяснять, почему концентрация таких ферментов, как Аст, АлТ,

высока именно в печени?
 144

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html )

Что происходит дальше? Образовавшийся азот в виде аммония ищет себе

пристанище. И находит его в орнитиновом цикле – цикле образования мочевины.

Несколько комментариев.

- Как и везде, мы видим в циклах пересечения множества биохимических путей. В

данном случае, образующийся фумарат, путём превращения в оксалацетат даёт
начало глюконеогенезу – важному гомеостатическому по отношению к
содержанию глюкозы в крови, процессу.

- лимитирующая реакция – реакция катализируемая карбамоилфосфатсинтетазой.

- данный процесс возможен ТОЛЬКО в печени. Страдает печень – страдает

образование мочевины. В анализах это будет отображаться в виде снижения уровня
мочевины. Хотя и без этого будет ясно, что пациенту будет сложно в процессе
лечения. Но это уже другая история.
 145

(источник иллюстрации: https://biokhimija.ru/azot-krovi/ostatochnyj-azot.html )

Растворимая мочевина, будучи довольная собой, растворимая и безмятежная,

полетит в почку. Там она будет играть важную роль в подержании проточно –
поворотной системы почки – механизме, позволяющем почке поддерживать водно
– электролитный баланс. Механизм сложный, знай, что он есть. И что он может
нарушаться, причём слабых точек здесь ровно столько же, сколько и ферментов. О
нарушениях орнитинового цикла мы поговорим в конце этой части.
 146

10.1.3. Креатин, креатинин и некоторые аспекты биомеханики

Другой герой группы «остаточный азот» образуется в несколько менее

извращённых обстоятельствах, чем мочевина. И причиной его образования – жажда
скелетной мускулатуры в наличии быстрого источника энергии.

Активная мышечная работа подразумевает интенсификацию процессов сначала

гликолиза, потом ЦТК, потом анаэробного гликолиза, но эта карусель запускается
не сиюминутно, по взмаху нашей волшебной палочки и виду твоего уезжающего
автобуса. Бывает случаи, когда действовать надо быстро. Для этого в печени и
почках образуется креатин, который запасается в мышцах.

Не многие знают, что отдых мышечной ткани после интенсивной мышечной

работы необходим для пополнения запасов энергетического буфера в виде
креатинфосфата:
 147

(источник иллюстрации – Википедия. Статья: креатинфосфат)

Фосфатная группа в креатинфосфате имеет такой же высокий химический

потенциал, как и в молекуле АТФ, и при необходимости легко переносится на АТФ.
АТФ нужен мышечным тканям для разъединения актина и миозина после их
взаимного скольжения. Как это не парадоксально, но расслабление мышечной
ткани (не тебя в целом), это активный процесс.

Механизм мышечного сокращения достаточно интересен и универсален для всех

видов мышечной ткани (скелетной, сердечной, гладкой). Он заключается во
взаимодействии миозина (его боковых «головок») и актиновых микрофиламентов
и представляет из себя их взаимное скольжение. В результате этого скольжения,
волокна как бы идут навстречу друг другу. В итоге, продольный размер мышечной
клетки уменьшается, а в силу этого – уменьшается и продольный размер мышцы.
В силу этого, приходят в движения кости, так как при сокращении один конец
мышцы (точка фиксации) всегда тянет за собой другой конец (подвижная точка).
Оба конца мышцы прочно прикреплены к разным костям. Важный момент: для
взаимодействия актина и миозина нужно убрать тропонины, плотно сидящие на
центре связывания миозиновых головок на актиновых волокнах. Тропонины
изменяют конформацию при взаимодействии с ионами кальция. Они поступают в
 148

саркоплазму в большом количестве при возбуждении мембраны мышечного

волокна, выходя из внутриклеточных депо.

(источник иллюстрации – интернет – портал https://studizba.com/lectures/2-biologicheskie-discipliny/129-myshechnaya-

tkan/1837-molekulyarnyy-mehanizm-myshechnogo-sokrascheniya.html)

Креатинфосфата хватает приблизительно на 9 – 10 секунд, что достаточно для

запуска колесницы энергетического метаболизма мышечной ткани в виде
гликолиза. Креатин, в свою очередь, неферментативным путём превращается в
креатинин, в силу своей энергетической и химической нестабильности.
 149

Креатинин – метаболически инертное вещество в силу своей

химической стабильности. Ему ничего не остаётся, как исчезнуть с мочой. Однако,
он едва ли предполагает, какую важную роль порою он играет при ведении
больных. Также, как многие из нас не совсем понимают своё предназначение, но,
как знать, возможно играют в этом мире такую же важную роль, как креатинин в
клинической медицине (нет, не переоценивай себя).

10.2. Клиническое значение остаточного азота. СКФ.

Повышение в крови содержания креатинина (особенно) и мочевины

является достоверным индикатором почечных проблем, в ряде случаев - почечной
недостаточности. Принцип прост: почка в силу тех или иных причин не
осуществляет фильтрацию и образование первичной мочи (в которую, как ты в
отработки, прыгают креатинин и мочевина) в той степени, в которой должна это
делать. Это приводит, и весьма закономерно, к росту креатинина и мочевины.
Креатитин в этом смысле, как показывает практика, более чувствительный
индикатор состояния функции почек. Более того, на основе измерения скорости его
элминиации (удаления из плазмы крови) построено исследование скорости
клубочковой фильтрации.
 150

СКФ является основой стадирования хронической болезни почек (читай –

хронической почечной недостаточности), которая определяет тактику ведения
таких больных (от безсолевой диеты и ингибиторов АПФ до гемодиализа и
трансплантации почки).

Измерение СКФ является обязательным условием перед осуществлением

инструментального исследование с контрастным веществом. Без данных СКФ ни
один онколог не начнёт химиотерапию, да и для назначения лекарственных
препаратов в принципе полезно оценивать СКФ для корректировки дозы.

Азотемия или почечная недостаточность бывает обусловлено

преренальными, ренальными и постренальными причинами.

Преренальные – ухудшение кровоснабжения почек, как правило на фоне

нарушений системной гемодинамики (шок, кровопотеря, сепсис), реже – тромбоз
собственно почечных артерий (тромбоэмболические осложнения при
инфекционном эндокардите)

Ренальные – собственно поражение почек. Это может быть травма, инфекционный

(лептоспироз, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом), токсический
(лекарственное – антибиотики аминогликозиды, гликопептиды (ванкомицин),
нестероидные противововоспалительные препараты!,) варианты поражения. Часто
причиной может быть и иммуновоспалительное поражение (гломерулонефрит), а
также резус – конфликт при переливании несовместимой группы крови,
миоглобинурия при crash – синдроме (синдром длительного сдавления с
последующим рабдомиолизом) и т.д.

Постренальные – это те причины, которые мешают вторичной моче покинуть

мочевыводящие пути и вызывают острую задержку мочи. Это может быть
следствием мочекаменной болезни (см. главу 6), опухолевого поражение
внепочечным мочевыводящих путей, повреждение мочеточников при операциях на
малом тазу. Вариантов бесчисленное множество, проявления одни и те же.
 151

10.3. Метаболические последствия почечной недостаточности

10.3.1. Гиперкалиемия. В почках функционирует юкста – гломерулярный

аппарат, функция которого – регуляция системного давления на основе изменений
кровотока почки и электролитного состава вторичной мочи. Механизм, который
позволяет почке реализовать столь важную функция, носит название ренин –
ангиотензиновой системой. (иногда добавляют слово «альдостероновой»)

(https://biokhimija.ru/gormony/mineralokotikoidy.html)
Относительно альдостерона важно знать следующее. Ангиотензин – 2 стимулирует
секрецию альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников, и чем больше
снижен кровоток почки, тем более выражена интенсивность действия РАС и тем
сильнее выброс альдостерона. Альдостерон действует на эпителиоциты
дистальных отделов канальцев нефрона, усиливая там транспорт натрия в
кровоток. Взамен, по типу антитранспорта, во вторичную мочу уходят ионы калия.
К чему я?
 152

Повреждение клеток – мишеней данной системы – почечных канальцев,

приводит к сбою работы данной системы. В результате растёт уровень калия в
крови. Однако, при преренальной почечной недостаточности, она, наоборот,
работает в усиленном режиме, тем самым поддерживая объём циркулирующей
крови за счёт усиленной реабсорбции натрия. Но следует помнить, что снижение
перфузии почек рано или поздно приведёт к ишемическому повреждению
почечной ткани и плавному присоединению ренальной почечной недостаточности.

Главное клинически значимое последствие: ухудшение прохождения

возбуждения по проводящей системе сердца; удлинение рефрактерного периода
сокращения кардиомиоцитов в результате чего ухудшается сократимость
сердца. При выраженной гиперкалиемии существует риск фибрилляции
желудочков или остановки сердца.

- метаболический ацидоз (глава 12)

10.4. КФК как маркер поражения мышечной ткани

В силу такой важной функции, как обеспечение адекватной биоэнергетики,

которую выполняет КФК в мышцах, логично предположить, что данного фермента
там много. Как и во всех случаях повреждения клеток, КФК можно также
обнаружить в крови в высокой концентрации при поражении мышечной ткани. Но
есть нюанс. КФК – это гетерогенная группа ферментов, которая включает в себя
КФК – ММ (скелетная мускулатура), КФК – МВ (сердечная мышца) и КФК – ВВ
(ЦНС). Определение этих фракций имеет для диагностики важное значение, в
зависимости от ведущей локации повреждения, мы будем наблюдать подъём в
крови разных фракций.

Причины повышения КФК + КФК – ММ:

Прежде всего, это рабдомиолиз при самых разных состояниях.

- ишемия конечностей и краш – синдром, травматическое повреждение мышц

Длительная компрессия магистральных сосудов (чаще всего при сдавлении чем

либо тяжёлым для этого) конечностей, вызывает ишемию мягких тканей и
рабдомиолиз, связанный как с непосредственным действием повреждающего
 153
фактора, так и с таким фактором, как ишемия. Рабдомиолиз опасен накоплением
токсических продуктов распада тканей, нарушением проницаемости миоцитов.
При восстановлении кровотока происходит попадание в системную гемодинамику
продуктов распада тканей, большого количества миоглобина. Последний фактор
приводит к обструктивной нефропатии (ренальный вариант острого почечного
повреждения)

- судорожная активность, злокачественная гипертермия

Генерализованные судороги – серьёзная проверка на прочность для скелетной му

скулатуры. Это работа, которая осуществляется без учёта потребностей
миоцитов в кислороде, по сути являясь истощающей и часто приводящей к
повреждению мышечной ткани и рабдомиолизу.

- воспаление иммунопатологического природы - полимиозит, дерматомиозит,

системная склеродермия

Данные заболевания связаны с неадекватным ответом и деструктивным

ответом на взаимодействия с аутоантигенами собственных тканей. В случае
дерматомиозита это тРНК – аминоацилсинтетаза, а именно её антигены Jo – 1, Pl – 7, Pl
– 12, EJ и т.д), антигены ядрышка PM – Scl, р56. Почему так происходит, сказать в двух
словах сложно. В целом, это связано с нарушением толерантности иммунной системы к
конкретным антигенам, в силу либо недостаточной селекции аутореактивных клонов, либо
инактивации T – reg – популяции лимфоцитов, и всё это в результате воздействия триггеров,
которых может быть, как вирусная инфекция, так и что угодно, причины до конца не
выяснены. Антитела к вышеуказанным антигенам составляют так называемый
«миозитный профиль» и используются в серологической диагностике дерматомиозита.
Примечательно, что для каждого варианта системных заболеваний соединительной ткани,
свой набор антител. Возвращаясь к нашей реальности, скажу. Что одним из
проявлений дерматомиозита служит рост КФК – ММ. Она может служить
своеобразным скринингом для данного заболевания.
 154
- воспаление инфекционного и паразитарного генеза

К одним из наиболее частых относят трихиннелёз – паразитарное заболевание,

возникающее у любителей поедать сырое, термически необработанное мясо,
приобретённое неизвестно где. Трихинеллы мигрируют из ЖКТ и оседают в
мышцах, чаще всего в трапециях и мышцах плечевого пояса, но теоретически это
могут быть любые мышцы, в том числе дыхательная мускулатура. В месте
своего пребывания они вызывают инфильтративные изменения, которые к 4 – 5
недели сменяются образованием фиброза, покрытого соединительно тканной
капсулой. В неудачных для человека ситуациях, трихинеллы могут не
ограничиваться лишь поперечно – полосатой мускулатурой.
- метаболические изменения в виде гипертиреоза, гипертрофии надпочечников; в
виде дефицита фосфорилазы (мышечные гликогенозы, глава 9)

- наследственно обусловленные – миодистрофии различного варианта.

Распространённым вариантом является миодистрофия Дюшена, возникающая из

- за мутации гена дистрофина. Дистрофин – внутриклеточный белок миоцитов,
имеющий важное значение для структуры мышечной ткани. Отсутствие
дистрофина приводит к постепенной дегенерации скелетной мускулатуры,
манифестирующим в детстве и постепенно приводящим к генерализованной
миопатии. Любопытно, что часто такие дети умирают от пневмонии и ДН,
обусловленной и спровоцированной нарушением внешнего дыхания в результате
слабости дыхательной мускулатуры. Во всех случаях рабдомиолиза, будет
повышение фракции КФК – ММ. Однако, есть состояния, в которых повышается
уровень другой фракции – КФК – МВ. Об этом мы поговорим позже..
 155

Глава 11. Наиболее значимые и редко обсуждаемые

энзимопатии в контексте азотистого обмена
11.1. Нарушения обмена мочевины

В прошлой главе мы доблестно обсуждали значение процесса обезвреживания

аммиака для организма, а также касались процесса образования мочевины.
Пришло время обсудить нарушения орнитинового цикла.

Нарушение образования мочевины является результатом активности следующих

ферментов:

- N- ацетилглутаматсинтаза (считается наиболее тяжёлым вариантом)

- карбомоилфосфатсинтетаза I (гипераммониемия I типа, на схеме фермент не

указан)
 156
- орнитинкарбомоил- трансфераза (гипераммониемия II типа, Х – сцепленная)

- аргининсукцинатсинтетаза (цитруллинемия I и II типов)

- аргининсукцинатлиаза (аргининемия)

Мы не касались (чтобы не добить твой мозг окончательно) определённых

моментов в обмене азотистых соединений в печени, но сейчас самое время
прояснить ряд моментов.

Поступающий в печень, либо образующийся в ходе реакций трансаминирования,

глутамат под действием N –ацетилглутамат – синтазы превращается в N –
ацетилглутамат.
 157
Как мы видим, ацетилглутамат является ко – активатором карбомоилфосфат –
синтетазы I. Также существуют данные. что N – ацетилглутамат в серии реакций
превращается в орнитин – один из компонентов цикла мочевины. Это значит, что
при высоком уровне распада белка и повышении азотистой нагрузки, будет
образовываться большое количество глутамата и интенсифицироваться процесс
образования мочевины, т.е. обезвреживания аммиака.

Считается, что чем «проксимальнее» дефект гена, кодирующего фермент цикла

мочевины, тем тяжелее протекает заболевание. Тем не менее, они все ведут к
одним и тем же, закономерным в данном случае, биохимическим изменением:
гипераммониемии. Различить формы нарушений орнитинового цикла можно по
биохимическому профилю. Чтобы максимально упростить изложение, осветим,
что:

- при гипераммониемии II типа будет наблюдаться оротовая ацидурия (мы

коснулись её в главе, посвящённой нарушением обмена пиримидинов), снижение
цитруллина и аргинина

- При цитруллинемии будет обнаруживаться высокий уровень цитруллина в крови

и моче при сниженном или нормальном уровне орнитина и оротовой кислоты

- при аргининемии – аргинин в крови и моче при сниженном или нормальном

уровне цитруллина, орнитина и оротовой кислоты

- при при гипераммониемия I типа будет наблюдаться снижение «вышележащих»

компонентов орнитинового цилка

В отношении оротовой ацидурии у неискушённого читателя может возникнуть

недоумение, ведь мы рассмотрели её в рамках нарушения обмена пиримидинов.
Поясню. В условиях блока на уровне – орнитинкарбомоил - трансферазы,
карбомоилфосфат диффундирует в цитозоль клетки, где используются для синтеза
пиримидинов, в том числе мочевой кислоты.

Это является дифференциальным признаком данной гипераммониемии. В отличии

от ородовой ацидурии, обусловленной блоком оротатфосфорибозил –
трансферазы, здесь присутствует гипераммониемия.
 158

Заподозрить нарушение обмена мочевины клинически удаётся далеко не всем и не

всегда, что связано с редкостью данной патологи. Её не часто заподазривают.
Однако, для всех видов нарушений орнитинового цикла есть ключевые
клинические признаки, позволяющие подумать и заподозрить о нарушении обмена
мочевины:

• Манифестация в первые месяцы жизни и связь метаболических «кризов» с

началом белкового питания (прикорма – 4 - 6 мес)

• Картина угнетение центральной нервной системы (синдром вялого ребёнка): -

заторможенность, угнетение сознания вплоть до комы

- вялое сосание, иногда отказ от груди/смеси

- судорожный синдром различной вариации

- гипотония и гипорефлексия

- задержка психомоторного развития

• Низкий темп массовых и ростовых прибавок

 159
• Расстройства ЖКТ в виде срыгиваний, рвоты, диареи

Напомню, что токсичность аммиака связывается с истощением пула глутамата

(который пытается его связать и обезвредить) и а – кето – глутарата (то, во что
должен превращаться глутамат) с последующим угнетением ЦТК, что особенно
травматично для нервной ткани. Помимо этого, повышение содержания глутамата
в клетках ведёт к их набуханию, отёку и нарушению функционирования. Картина
усугубляется алкалозом тканей, в силу того, что аммиак связывает протоны с
образованием иона аммония. В условиях повышения рН наблюдается повышение
сродства гемоглобина к кислороду, и он хуже отдаёт его тканям, тем самым
усугубляя энергетический дефицит и все функции нейронов. В этих условиях, о
гармоничном развитии и функционировании ЦНС не может быть и речи.

(слайд с лекции Гаврилова И.В,)

Особого внимания заслуживает гипераммониемия II типа, которая является

наиболее частым вариантом и является Х – сцепленной, т.е. передаётся от мамы.
Женщины – гетерозиготы могут не подозревать об имеющимся дефекте в их
геноме в силу наличия нормального аллеля гена (одного аллеля вполне достаточно
для нормальной работы орнитинового цикла). Единственным проявлением,
зачастую, является замедленный темп роста в детском возрасте. Для мальчиков это
заболевание является фатальным, часто не оставляя им шансов в самом раннем
 160
возрасте. Существует лечение нарушений орнитиновго цикла. Медикаментозное
лечение направлено на обхождение ферментативного блока, а также на связывание
токсичного аммиака. С этой целью применяют бензоат натрия,
фенилацетатнатрия которые связывают аммиак с образованием растворимых и
нетоксичных солей и выводятся почками. К сожалению, данные препараты не
зарегистрированы в РФ. Наиболее эффективна пересадка печени, но не все дети
доживают до возраста, когда возможна пересадка.

Важно помнить, что катаболические ситуации (стресс, инфекции, приём

глюкокортикостероидов, травма и прочее) будет способствовать усилению
белкового катаболизма и метаболическому кризу. Такая закономерность
характерна и для других нарушений азотистого обмена.

11.2. Тирозинемия.

Тирозин является условно заменимой кислотой и характеризуется весьма

интересным и сложным метаболизмом. Он даёт начало пигменту меланину;
катехоламинам; тиреоидным гормонам. Катаболизируясь, он проходит ряд этапов,
конечным из которых является образование фумарата и ацетоацетата.

Существует несколько вариантов нарушения его метаболизм. Они

характеризуются различными проявлениями и степенями тяжести – от лёгкой, не
требующей вмешательства, до тяжелейшей. Разберём наиболее актуальные и
опасные для жизни.

11.2.1. Тирозинемия I типа.

Блок на уровне фумарилацетоацетатгидролазы является наиболее тяжёлым

вариантом нарушения обмена тирозина. Блок данного фермента ведёт к
накоплению токсичных метаболитов: малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата,
сукцинилацетоацетата и сукцинилацетона. Токсичность имеет разные векторы,
которые суммируются и выдают просто невообразимый результат на жизнь
маленького, ни в чём не повинного, но уже больного ребёнка.
 161

( https://spnavigator.ru/document/a0de0447-ebec-49e0-8079-8318f0749098)

Первый вектор: мутагенность. Фумарилацетоацетат ингибирует ДНК –

гликозилазы эукариотических клеток, т.е. ингибирует ферменты эксцизионной
репарации ДНК. Другим механизмом является истощение запасов глутатиона в
клетках, что также вносит вклад в развитие повреждений ДНК (глутатион является
компонентом антиоксидантной системы и защищает клетки от окислительного
стресса и свободно - радикальных реакций). Третьим фактором является усиление
активности ERK – киназы (extracellular signal kinase), которая опосредует
пролиферацию и движение клеток путём эпигенетических изменений (регуляции
транскрипции соответствующих генов).
 162

( https://spnavigator.ru/document/a0de0447-ebec-49e0-8079-8318f0749098 )

Всё это является факторами развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Существуют описания развития данного вида рака у детей 5 – летнего возраста. В
других случаях, накопление фумарилацетоацетата приводит к грубым
структурным изменениям в печени с исходом в цирроз печени.

Другой вектор связан с накоплением сукцинилацетона. Сукцинилацетон является

антагонистам гамма – левулиновой кислоты, которая является предшественником
порфиринов и ключевым метаболитом синтеза гема.

В результате снижается уровень гема, необходимого для синтеза

цитохрома/гемопротеинов, и увеличивает уровень железа в митохондриях с
развитием митохондриальной токсичности. Само отсутствие гема является
достаточно серьёзным испытанием для клеток, а накопление высокого количества
левулиновой кислоты является ещё одним ударом для нервной системы, т.к. в
больших количествах проявляет нейротоксичность.

Примечательно и то, что сукцинилоацетон подвергается выведению через почки.

Ешё более примечательно, что подвергаясь реабсорбции в проксимальных
канальцах, сукцинилоацетат вызывает их дисфункцию с последующим
формированием гипофосфатемического рахита и иных вариаций тубулярной
патологии.
 163

Накопление токсических метаболитов не может не сказаться на процессах

развития нервной системы. Как и в случае нарушений обмена мочевины, здесь мы
увидим явления угнетения нервной системы. Во многом это связано с тем, что
токсичные метаболиты конкурентно ингибируют транспортные системы клеток,
которые предназначены для переноса аминокислот. Заболевание дебютирует рано,
в виде печёночной недостаточности (нарушения гемостаза, гипогликемия.
гепатоспленомегалией, повышением ферментов и билирубина) и рахитоподобных
изменений скелета в первые месяцы жизни (синдром Фанкони).

11.2.2. Тирозинемия 2 типа характеризуется менее злокачественным течением.

Она связана с нарушением реакции, катализируемой тирозин – трансферазой и
накоплением непосредственно тирозина. Тирозинемия 2 типа получила название
синдрома Ригнера – Ханхарта, и характеризуется сочетанием энцефалопатии,
умственной отсталости, фотофобии, язвенного кератита, кератоза ладоней и стоп.

Поражение нервной системы при данном типе в плане патогенеза не до конца

изучено никем, патогенез язвенных поражений роговицы пока тоже не совсем ясен.
Однако, интересным представляется кератоз. Тирозин составляет примерно 25%
состава кератиновых белков. В условиях тирозинемии продукция этих белков
увеличивается, что лежит в основе кератоза.

11.2.3. Тирозинемия 3 – ого типа. Выделяют тирозинемию 3 - ого типа,

связанного с более «проксимальным» и менее фатальным нарушением обмена
тирозина. Речь идёт о структурных изменениях фермента гидроксифенил-
пируват диоксигеназы. Данное заболевание также, как и другие типы
тирозинемии, характеризуется поражением нервной системы, если не соблюдать
диету. Как показывает жизнь, это не самый плохой вариант.
 164

( https://biokhimija.ru/narushenie-aminokislot/tirozin.html )
 165

11.2.4. Что по лечению?

В отношении консервативной терапии детей с тирозинозом предложено

использование нитизинона. Этот препарат является спасением для детей с
тирозинемией 1 – ого типа, так как при применении нитизинона происходит блок
на уровне гидроксифенил-пируват диоксигеназы. По большому счёту, мы
переводим тирощинемию 1 –ого типа в тирозинемию 3 – ого типа. Профит
заключается в прекращении синтеза токсичных метаболитов (малеилацетоацетата,
фумарилацетоацетата, сукцинилацетоацетата и сукцинилацетона). Это,
безусловно, снижает выраженность заболевания и повышает эффективность
обычных диетических мероприятий.

(нитизинон)

11. 3. Нарушение метаболизма аминокислот с разветвлённой цепью.

Существуют аминокислоты, способные доставить проблем уже одной схемой

своего метаболизма, непостижимого для заучивания. Речь идёт об аминокислотах
с разветвлённой цепью, имеющих в своей структуре гидрофобные компоненты – о
лейцине, валине и изолейцине, а также их «ниже лежащих» метаболитов. Сами по
себе аминокислоты являются алифатическими и незаменимыми. В силу наличия
метильных групп, данные аминокислоты, входя в состав протеиновых цепей,
обеспечивают поддержание в белковых молекулах т.к.н. гидрофобных связей,
обеспечивающих дополнительную стабилизацию нативной (третичной +)
структуры белка.
 166

https://biokhimija.ru/narushenie-aminokislot/lejcin-izolejcin.html
 167
11.3.1. Лейциноз. (болезнь кленового сиропа)

Дефект в структуре дегидрогеназы а – кетокислот с разветвлённой цепью (обзовём

его ДКРЦ) порождает грубые метаболические нарушения в виде ацидемии. В мире
выделяют 5 типов лейциноза, однако для нас важно знать следующее:

Манифестация заболевания происходит в первые дни жизни и проявляется

нарушениями со стороны нервной системы в виде возбуждения ребёнка, дистонии,
судорожного синдрома, необъяснимой рвотой. У такого ребёнка берут анализ
крови и видят кетонемический ацидоз. Первой мыслью в этих условиях будет
спросить, не связано ли это с нарушением углеводного обмена. Однако,
патологических изменений содержания глюкозы, как правило, нет. Врачи ищут
причину таких клинических «приколов», но время идёт. К 3 -4 суткам возбуждение
сменяется угнетением ЦНС. Бывает, что лишь накопление лейцина и его
метаболитов в моче с формированием запахом кленового сиропа указывает на
истинную причину проблемы.

Иные варианты нарушений могут быть на более низких уровнях метаболизма.

11.3.2. Пропионовая ацидемия заключается в блоке реакции, катализируемой

пропионил – КоА – карбоксилазой. В результате накапливаются вышеуказанные
аминокислоты, а также метионин, треонин (их метаболизм также сопряжён с
образованием пропионил – КоА).
 168

Манифестирует заболевание тяжёлым кетоацидозом. Он связан с накоплением

кетокислот – метаболитов пропионовой кислоты, собственно пропионовой
кислоты, и истощением буферных систем. Примечательно, что при данном
заболевании обнаруживается гипогликемия и вторичная гипераммониемия, что
затрудняет дифференциальную диагностику.

Для пропионовой ацидемии характерно развитие тубулопатия, т.к. пропионовая

кислота экскретируется почечными канальцами и конкурентно ингибирует
транспортные системы почечных канальцев. Поэтому весьма заканомерно
развитие дегидратации (угнетение реабсорбции натрия и воды). Примечательно,
что при данной форме описывают угнетение костного мозга, а при длительном
течении формирование кардиомиопатии. Ах да, поражение ЦНС никто не отменял,
здесь также наблюдается синдром угнетения.

11.3.3. Метилмалоновая ацидемия. Особого внимания заслуживает

метилмалоновая ацидемия – результат дефекта метилмалонил- КоА- мутазы.
Интересно это тем, что метилмалоновая кислота является промежуточным
метаболитом, т.к. является результатом окисления не только аминокислот, но и
жирных кислот с нечётным числом атомов углерода (они проходят стадию
метаболизма через метилмалониловую кислоту),

Примечательно, что существуют и другие причины метилмалоновой ацидемии,

например, дефицит витамина В 12, т.к. Аденозилкобаламин, метаболит витамина
B12, является кофактором данного фермента. Такая картина часто сопровождается
наличием мегалобластной анемии и фуникулярного миелоза (поражение задних
корешков спинного мозга), см. дефицит В12.

В отношении врождённых форм, картина такая же, как и для пропионовой

ацидемии и лейциноза.

Как же ориентироваться в таких сложных процессах?

Дело в том, что данная группа заболеваний характеризуется сходной и

стереотипной клинической картиной в виде энцефалопатии (синдрома угнетения,
судорог, задержки психомоторного развития),
 169

рвоты, потерей веса или слабыми прибавками. Всё это обусловлено

кетоацидозом, который связан с накоплением кетокислот, в случае каждого
заболевания – своим спектром. Прояснить ситуацию может оценка экскреции
органических кислот с мочой, говорят также и о повышенном уровне
аминокислот в крови.

Важно помнить, что «катаболический стресс» в результате воспалительных

заболеваний, травм, голодание, и любые факторы, провоцирующие скачок
концентрации глюкокортикостероидов и катехоламинов, будут провоцировать
метаболический криз органических ацидемий в результате усиления
интенсивности процессов их метаболизма и накоплением метаболитов выше
уровня ферментативного блока. Такие кризы проявляются с различными
клиническими фишками, но главное, что их объединяет – развитие энцефалопатии
в виде судорог и угнетения сознания. Многие забывают, что врождённые
нарушения обмена аминокислот (как и нарушения орнитинового цикла) могут
быть причинами метаболической комы у детей. И каждый новый метаболический
криз может стать для ребёнка последним…

11. 4. Нарушение обмена метионина.

Метионин играет очень важную роль в ряде биохимических процессов в силу того,
что является донором метильной группы. Это используются в синтезе таких
соединений, как:

- адреналин и норадреналин

- холин (компонент фосфолипидов клеточных мембран)

- карнитин (штука, переносящая жирные кислоты)

- тимин, цитизин

- вспомни сам

Осуществляется это при условии активации метионина, т.е. образования S –

аденозин-метионина (активной формы)
 170

Метаболизм метионина заключается в образовании S – аденозин – гомоцистеина.

Далее, под действием S-AГ – гидролазы, мы получаем гомоцистеин. У него два
пути: либо стать метионином (метионин- синтаза В 12 – зависимая), либо
превратиться в цистатион и подвергнутся дальнейшему метаболизму.

Гомоцистеинемия
является результатом
ферментативного
блока цистатион – В –
синтазы, в некоторых
случаях – дефекта
метионинсинтазы и
метионин –
редуктазы. Первый
вариант более
характерен для
врождённой
ситуацииии, два
последующих – чаще
приобретённые.

Причинами
приобретённой гомоцистеинемии являются:

- авитаминоз В6, В9, В12

- гипотиреоз

- применение цитостатической терапии (метотрексат), применение изониазида,

карбамазепина, метилксантинов (в том числе кофеина), фенитоина

- курение
 171

Описано развитие ранних (т.е. в детском возрасте) тромботических осложнений

при гомоцистеинемии. Мне встретилось следующее описание причины таких
событий:

«Гомоцистеин провоцирует окислительное повреждение белков, входящих в

состав ЛПНП, и, в меньшей степени, других фракций, ЛП. Окислительное
повреждение приводит к тому, что ЛП не могут связаться с рецепторами (в печени
или иных тканях) и задерживаются в крови в высокой концентрации. Также
гомоцистеин провоцирует повреждение эндотелия, по – видимому, тоже в
результате индукции окислительных процессов. Третьим аспектом является
протромботическое действие гомоцистеина. Всё это провоцирует развитие раннего
атеросклероза и тромботических осложнений…

… Гомоцистеин является потенциальным прокоагулянтом благодаря способности

ингибировать антитромбин III, протеин С и активировать V и XII факторы, что
имеет особую важность для развития атеротромботических и кардиогенных
ишемических инсультов. Воздействуя на тканевое дыхание и вызывая окисление
липопротеидов низкой плотности и других компонентов атеросклеротической
бляшки, гомоцистеин провоцирует оксидантный стресс в эндотелиальных клетках.
Кроме того, ингибируя фермент NO-синтетазу, он блокирует синтез оксида азота
— мощного эндогенного вазодилататора» *

Накапливаются данные о том, что применение витаминов группы В (фолиевая

кислота, В12, В6) являются важным аспектом профилактики ишемических
катастроф. *

Другие осложнения гомоцистеинемии обусловлены тем, что избыток гомоцистина

тормозит образование нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя
активные группы лизина и оксилизина, участвующие в образовании поперечных
сшивок коллагена.

* - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ, January 2014 М. Ю. Андрианова и соавт.

 172

В результате нарушается образование органической матрицы в костях, и ребёнок

приобретает марфаноидный фенотип. Многим угрожает дислокация хрусталика
глаза и развитие слепоты.

11.5. Фенилкетонурия

Пока я готовил эту главу, я раздумывал, писать ли про ФКУ. У студентов она на
слуху, заболевание часто обсуждают на занятиях, да и лень объяснять простые
вещи столько раз. Но потом я вспомнил, что в отличие от других, выше описанных
заболеваний, ФКУ встречается достаточно часто – 1:10000. Это серьёзная
цифра. Поэтому обделить вниманием одно из часто встречающихся врождённых
нарушений обмена в данном случае будет неправильно. Отношение к ней должно
быть максимально серьёзное.

Единственный и неповторимый фенилаланин, который считается незаменимой

аминокислотой, в ходе своего метаболизма становится тирозином. Да, он может
участвовать в построении полипептидов при биосинтезе белка, но процесс
образования тирозина нас сейчас интересует больше, да и основная масса
фенилаланина обычно идёт именно по этому пути. В этом превращении участвует
фермент - Fe – зависимая фенилаланингидроксилаза, которая, при участии
тетрагидробиоптерина (ТГБП), присоединяет гидроксильную группу к
фенилаланину, делая его неотразимым тирозином. Однако, не всё тут так просто.

В образовании тирозина важную роль играет второй участник –

дигидробиоптеринредуктаза.
 173

Именно она участвует в восстановлении кофактора образования тирозина - ДГБП.

Проблема начинается тогда, когда превращение фенилаланина в тирозин

становится невозможным по причине генетически обусловленного блока.

Ранее считалась, что единственной причиной этого блока является дефект гена
фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Такой расклад является подавляющим в 98 %
(приблизительно), однако возможно ещё минимум несколько причин.

Как уже было сказано, для образования тирозина нужен и ТГБП. Исходя из этого
выделяют ещё и птерин-зависимаую форму ФКУ. Это гетерогенная форма
заболевания, но суть её в нарушении образовании/ восстановлении ТГБП.
Заболевание выделяется отдельно не просто так.

Помимо классических проявлений ФКУ, для данной формы характерно нарушение

в системе катехоламиновой и серотонинергической медиаторных систем. И
связано это с тем, что ТГБП является не только кофактором ФАГ, но и
кофактором тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Первый из них
осуществляет превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) –
предшественник катехоламинов, а второй – даёт начало синтезу серотонина,
который мы ещё обсудим.

Что же всё - таки происходит?

В условиях ферментативного блока, фенилаланин встаёт на путь окисления.

Поскольку это единственный возможный в данных условиях путь метаболизма, в
организме происходит накопление токсичных продуктов процесса окисления
фенилаланина. Опасность данных продуктов заключена в их нейротоксическом
эффекте. Поскольку они являются кислотами, организму нужно их
нейтрализовать, дабы не допустить ацидоза. В нервной ткани на такую
нейтрализацию способен только глутамин, который образуется из глутамата. Такое
обезвреживание идёт по типу трансаминирования, которое мы обсуждали в
прошлой главе.
 174

https://biokhimija.ru/narushenie-aminokislot/fenilalanin.html

Весь запас глутамата и необходимого для ЦТК альфа – кетоглутарата расходуется

именно на трансаминирование фенилацетата. Последствием этого является
нарушение протекания ЦТК в нейронах, ухудшение их биоэнергетики, их функции
и задержка психомоторного развития, оставляющая свой тяжёлый отпечаток на
долгие – долгие годы жизни ребёнка. Помимо глутамата, расходуется множество
восстановительных эквивалентов НАДН, что, как увидит внимательный читатель,
будет также усугублять биоэнергетику клетки. В отношении птерин – зависимой
формы ФКУ, патогенез сложнее, поскольку, как уже было сказано, помимо
угнетения биоэнергетики нейронов, страдают и нейромедиаторные системы.
 175

( https://spnavigator.ru/document/19fe5e2d-473c-469a-b9e2-7970e1cd6f4e )

Клинические последствия такого грубого метаболического своеобразия трудно

переоценить. Важно сказать, что именно ФКУ является одной из ведущих причин
умственной отсталости у детей. Во всяком случае, среди метаболически -
обусловленных причин умственной отсталости, ФКУ несомненный лидер.

Заподозрить у ребёнка ФКУ можно в следующем случае.

Нормальный ребёнок первого года жизни активен, насколько это возможно, когда
ты лежишь. Он дрыгает ручками, ножками (когда с них спадает повышенный
тонус), хватает висящие над ним игрушки своими маленькими шаловливыми
ручками. Любит поорать, улыбается при виде мамки или смешного члена семьи.
Постоянно пытается уползти. Охотно ест. А в случае с ФКУ всё как - то не так.
Ребёнок становится вялым, ему ничего не интересно, от еды он может
отказываться, а когда ест – срыгивает. Беспокойный, плаксивый, орёт без
видимой причины. Голову он начинает держать поздно, сидеть и ползти тоже.
Это связано с недоразвитием пирамидных трактов в силу вышеуказанных причин.
Тонус мышц у него низкий. Может испугать мамочку судорогами, в виде
«салаамовых» судорог, «кивков».
 176

В какой – то момент его моча приобретает мышиный запах. Бывает всё ещё ярче.
Птерин – зависимая форма любит проявляться ещё и яркой неврологической
симптоматикой в виде тремора, атаксии, позднее – нарушения походки (когда
ребёнок наконец – то начинает ходить), патологические рефлексы (Бабинский,
Россолимо и проч), гиперсаливация, нарушение терморегуляции, псевдобульбарные
расстройства в виде затруднения глотания, поперхиваний во время приема пищи.

ФКУ, как уже было сказано в главе о галактоземии, является одним из

заболеваний, входящих в программу неонатального скрининга. Описанные выше
проявления являются большой редкостью, так как скрининг чаще всего
проводится. Лечение заключается в диете – ограничении продуктов, содержащих
фенилаланин. Но бывает так, что, несмотря на диету, мы видим
прогрессирование симптоматики, отсутствие адекватного психомоторного
развития, задержку прибавки массы тела. Это значит, что мы имеем дело с
птерин – зависимой формой ФКУ, и нам не обойтись без биоптерина.

Сапроптерина дигидрохлорид («Куван») в таблетированной форме на момент

написания этой главы является одним из немногих, если не единственным,
зарегистрированным в РФ препаратом для лечения птерин – зависимых форм
ФКУ.

11. 6. Клинические аспекты метаболизм триптофана.

Триптофан является особенной аминокислотой. Особенным его, как и нас всех,

делает то, чем он может стать, ведь ценность вещей во многом обусловлена их
потенциалом. Так и тут. Триптофан в основном используется для биосинтеза
белков организма и гормона мелатонина, но помимо этого, из него может
образовываться несколько интересных штук. Разберём по порядку, что к чему.

Есть несколько путей превращения триптофана, каждый из которых по – своему

важен.

- кинурениновый путь (основной)

- серотониновый путь

- индольный путь (побочный)

 177

https://studopedia.ru/14_23569_obmen-aromaticheskih-aminokislot.html

Сверху представлены основные пути метаболизма триптофана, в виде схемы

уровня коррекционной школы (хотя для шпаргалки самое то). Но боюсь, мне
придётся немножко изнасиловать твой мозг более сложными схемами. Ради тебя
же.

11.6.1. Кинурениновый путь. Большая часть триптофана (более 90! %)

утилизируется по кинурениновому пути, конечным пунктом которого является
ниацин. Ниацин, насколько тебе известно, входит в состав НАД+. В свою очередь,
НАД+ является важным кофактором в ряде реакций гликолиза, ЦТК, да и в целом
в процессах биоокисления. Но интересен в этом контексте не только НАД+. Есть
данные, что 3-гидроксиантраниловая кислота (см. схему ниже), формирующиеся в
этом пути, активируют гликолиз (каким конкретно образом – никто не
указывает), а хинолиновая кислота ингибирует глюконеогенез (аналогично)
 178

(enjoy. Эта иллюстрация гуляет по разным интернет – порталам, но впервые я её увидел в учебнике по
биохимии авторов Берёзова и Коровкина, 2004 г. В своё время она оказывала на меня неплохое
снотворное действие,..)

Очевидно, что достаточное количество триптофана снижает потребность

организма в витамине В3 (РР – пеллагра предупреждающего витамина), но в
условиях недостаточного поступления триптофана (или в ряде метаболических
нарушений) мы получим клиническую картину, которая напоминает
гиповитаминоз В3 в виде так называемой пеллагры и пеллагро – подобных
состояний. Когда я только начинал писать эту главу, я думал, что про
кинурениновый путь каких – то интересных клинических данных нет. Но не тут
то было.

11.6.2 Гидроксикинуренинурия (Синдром Кнаппа – Комровера)

Чрезвычайно редкое (несмотря на аутосомно – доминантный тип наследования) и

не самое известное орфанное заболевание, обусловленное недостаточность В6 –
зависимой кинурениназы
 179

(см. выше реакцию образования 3 – оксиантраниловой кислоты: именно эта

реакция катализируется кинурениназой и именно она в данном случае не
протекает так, как должна). В организме пациентов накапливаются кинуренин,
ксантуреновая кислота и гидроксикинуренин (на схеме указан как оксикинуренин).
Дальнейшие патофизиологические изменения во многом обусловлены
недостаточным образованием НАД+ и возникновением соответствующих
нарушений биоэнергетики. Больше всего страдают нервная ткань и кожа.
Посмотрим, что из этого вытекает.

Поражения нервной системы могут быть весьма вариабельны, но все они исходят
из нарушений биоэнергетики в результате недостаточности НАД+ (как это влияет
– см. выше). Наиболее характерным, естественно, является задержка
психомоторного и речевого развития (последнее так и не достигает своего пика),
вегетативная дистония, церебеллярная атаксия, сомнамбулизм, и даже эпилепсия в
виде фармакорезистентной формы болезни (т.е. не поддающейся лечению
стандартной антиконвульсантной терапией). В выраженности неврологических
проблем синдром Кнаппа – Комровера вполне может потягаться с ФКУ. Но у
нашего синдрома есть ещё ряд «козырных карт». Это кожные проявления и
поражения сзилистых, которые снижают и без того не самое высокое качество
жизни.

Они проявляются:

- различными формами экземы (иногда напоминающие атопический дерматит (но

при этом мы говорим о разных заболеваниях);

- себорейным дерматитом (когда эпидермис головы отшелушивается чрезвычайно

быстро и дарует тебе снежок, падающий на плечи (зато круглый год частичка зимы
всегда с тобой, чтоб её);

- фотодерматозом (высокая чувствительность кожи к солнечному свету);

- стоматитом, хейлитом, глосситом (с такими вещами и здоровый человек будет

испытывать сложности в плане речеобразования)

Помнишь мы обсуждали, что галактоземия является причиной катаракты в детском

 180

возрасте? Так вот. Этим может похвастаться и гидроксикинуренинурия.

Есть данные свидетельствующие о наличии у таких детей ещё и аллергических

(атопических) заболеваний, нейросенсорную тугоухость и ещё пугающий спектр
проблем, но объективными критериями для данного синдрома могут служить:

- задержка в умственном и психомоторном развитии;

- воспалительное поражение рта в виде стоматита и т.д.

- повышение в моче уровня кинуреновой кислоты, 3-гидроксикинуреновой

кислоты, кинуренина.

Такие дети нуждаются в дотации ниацином, пиридоксином (как кофактором

кинурениназы), но заболевание с большим трудом поддаётся даже
симптоматической терапии.

11.7. Памятка о том, как не прошляпить врождённые нарушения обмена

аминокислот и их метаболитов.

Клинические особенности нарушений метаболизма в виде энзимопатий (мы

говорим обо всех описанных в данной главе, за исключением ФКУ) в наибольшей
степени проявляются у маленьких детей. Заподозрить такие нарушения можно
по сочетанию факторов:

- тяжесть состояния ребёнка никак не вяжется с его анамнезом: благополучным

течением беременности и родов, нет данных за гипоксические повреждения;

- родители занимались инцестом и практикуют близкородственные браки

- ребёнок подозрительно вялый: уровень бодрствования стремится к

отрицательному значению; очень важно оценить тонус мышц, он будет снижен;

- энцефалопатия в виде судорожного синдрома (миоклонии, минимальные

судорожные проявления в виде причмокивания, глотательных движений); хотя
стоит сказать, что процессы глотания и сосания у таких деток тоже могут
быть нарушены, ребёнок и вовсе может отказываться от груди

- связь с введением прикорма или определённого продукта;

 181

Показана связь клинических проявлений (метаболических кризов) при нарушениях

метаболизма мочевины: при введении белкового прикорма повышается
потребление аминокислот и их катаболизм с образованием азотистых
соединений. Поскольку азот не может утилизироватьсья в мочевину, он
накапливается.

- кризы часто сопровождаются нарушениями, казалось бы, со стороны ЖКТ в

виде срыгивания и рвоты, диареи; (актуально для нарушений цикла мочевины)

- некоторые заболевания проявляются уже при рождении, в силу высокой

катаболической направленности метаболизма и распада белков, что особенно
характерно для органических ацидемий;

- лабораторно у таких детей часто обнаруживают сдвиги КЩР: в одних случаях

(ацидемия) – это кетоацидоз, в других (гипераммониемия) – алкалоз.
Дифференциальную диагностику затрудняет часто наблюдающаяся у таких
детей гипогликемия, являющаяся вторичной по отношению к исходным
проблемам;
 182
Глава 12. Немного о кислотно – щелочном равновесии
12.1. Лирическое вступление. Биологическая система – совокупность миллиардов
клеток нашего организма - способна функционировать лишь при определённом
уровне кислотности – содержания протонов (Н+) во внутренней среде – клетках и
бескрайнем межклеточном пространстве. Логарифмическое выражение
кислотности – рН – поддерживается на уровне, близком к 7,4. Такой уровень
является оптимальным для работы большинства ферментативных систем нашего
организма и для оксигенации венозной крови в лёгких. При сдвиге рН их функция
нарушается. Но почему?

Большинство (почти 99%) ферментов нашего организма представлены

белками. Белки – это полимеры. Мономеры – кирпичики белков – это
аминокислоты, которые имеют в своей структуре полярные химические группы –
СОО – и NH3+ - группы. Это группы есть и в активном центре ферментов – том
самом участке, который осуществляет биохимический катализ реакций, и в
остальной части. Изменение кислотности приведёт к изменению степени
связывания аминокислотами протонов и гидроксид – ионов (ОН -) воды. Это
неизбежно сказывается на структуре белков (часто в виде денатурации – утрате
биологически активной структуры) и изменению активности активного центра
фермента. Всё обусловлено изменением конформации* белка. Страдают не только
ферменты. Страдают белки, выполняющие структурную функцию, ионные насосы.
Последствия сдвига КЩР, в силу этого, чрезвычайно фатальные. Но в нашем
организме есть буферные системы, защищающие нас от закисления или
защелачивания среды.

* - конформация молекулы – определённое состояние взаимной ориентации составляющих

её атомов, обусловленное энергией химических связей и различными внутримолекулярными
взаимодействиями между группами атомов в одной молекулы
 183

Самая значимая группа – бикарбонатная. Связано это с тем, что концентрация

бикарбонатных ионов в организме чрезвычайно высока. Говоря об этой системе как
таковой, надо сказать, что это совокупность HCO3 – ионов и угольной кислоты
крови. Если образование протонов повышено – они связываются с бикарбонатными
ионами и затем распадаются до СО2 и воды. Если образование СО2 увеличено,
сдвиг равновесия перемещается в сторону образования бикарбонатов под

действием карбоангидразы, в том числе и почечной.

Буферные системы (помимо бикарбонатной их ещё четыре, но

интересовать нас будет именно бикарбонатная) – системы быстрого реагирования.
Они моментально отвечают на повышение или снижение содержание кислот
(которое, кстати, увеличивается в ходе клеточного метаболизма как
физиологическое явление). Но эти системы истощаются. И их одних, самих по себе,
недостаточно для поддержания КЩР. Им помогают системы медленного
реагирования – почки и лёгкие.

Бикарбонатные ионы восстанавливаются в проксимальных отделах почечных

канальцев, под действием карбоангидразы. В результате образуется угольная
кислота, которая диссоциирует (распадается) на протон и бикарбонатный ион
(HCO3-).
 184

Протон секретируется в канальцы, подкисляя мочу, а бикарбонат–

возвращается в кровь, пополняя запас бикарбонатов. Важно отметить, что почка
может и удалять бикарбонаты, если их избыток. Это важно, ведь для поддержания
КЩР важно не столько содержание бикарбонатов, как таковых, сколько отношение
бикарбоната к угольной кислоте (в норме оно движется к 1: 20, где – 1 – это
угольная кислота, а 20 – это бикарбонат).

Почка восстанавливает пул бикарбонатной буферной системы. Логично

предположить, что обширное поражение почек (хроническое - в виде различных
вариантов хронической болезни почек – гломерулонефриты, диабетическая
нефропатия и проч., или же острое (ОПН)) будут чреваты, наряду со многими
изменениями, и нарушением КЩР, в частности метаболическим ацидозом.
Важным процессом, с помощью которого почки поддерживают КШР, является и
аммониогенез. Данный процесс экскретирует протоны в мочу, сохраняя тем

самым пул бикарбонатов в организме

В отношении лёгких, второй системы отсроченного реагирования, можно

сказать следующее. Она удаляет избыток углекислоты (СО2). Движущая сила
данного процесса в лёгких – разность концентрации углекислоты в притекающей
венозной крови и альвеолярном воздухе, порождающая диффузию углекислоты из
крови в просвет альвеол.
 185

(источник иллюстрации: портал Medach. Статья «Буферные системы крови» ,2020)

Накопление углекислоты в крови приведёт к усилению лёгочной вентиляции (путём

тахипноэ), что обусловлено воздействием повышенной концентрации СО2 крови на
хеморецепторы каротидного синуса с последующей афферентной стимуляцией
дыхательного центра в продолговатом мозге (вспоминай анатомию),
 186

К другим буферным системам относят:

- гемоглобиновую систему

Представлена оксигемоглобином, восстановленным гемоглобином и их

калиевыми солями.

(источник иллюстрации: портал Medach. Статья «Буферные системы крови» ,2020)

Насколько ты помнишь (нет), в ходе окислительных процессов в клетках

образуется множество кислот (ПВК, СО2, лактат и пр.). Всё это приводит к
повышению кислотности (снижению рН) в тканях. Как ты уже понял, это опасно,
хотя и имеет положительное значение в виде повышения притока крови к активно
работающим клеткам (миогенный механизм регуляции микроциркуляции, см. цикл
физиологии). Чрезмерному закислению препятствует калиевая соль гемоглобина
эритроцитов (почему калия – потому что в эритроцитах, как и в любых клетках,
много калия, запомни это таким образом). Между гемоглобином и тканями
происходит взаимовыгодный обмен: в ткани летит калий, а на гемоглобин летит
протон, тем самым делая его восстановленным гемоглобином.

В лёгких ситуация несколько иная: туда притекает кровь с большим

содержанием СО2, что делает там среду несколько более щелочной. В этих
условиях происходит обратная реакция, см. схему.

Примечательно, что между внутриклеточным и внеклеточным

пространствами осуществляется динамический обмен ионами калия и водорода.
Когда протонов становиться больше во внеклеточном пространстве, клетка
поглощает протон, обменивая его на калий. Всё это происходит с помощью
транспортных механизмов цитоплазматических мембран клеток.
 187
- внутриклеточную белковую систему

Бикарбонатная система не способна быть «всегда и везде», в клетках их

полномочия ограничены. Поэтому она делегировала свои обязанности по
поддержанию рН клеток именно белковой системы. Тут самое время вспомнить,
что белки состоят из амфотерных кислот, которые могут связывать избыток
протонов, образующихся в ходе окислительных процессах в клетке (см. тему с
ЦТК).

- фосфатный буфер (действует преимущественно в почках, обеспечивая

регуляцию рН мочи). В почках он выполняет функцию сбережении бикарбоната
натрия за счет дополнительного иона водорода (по сравнению с NaHCO3) в составе
выводимого NaH2PO4. Такое вот самопожертвование.

HРO42– + НА ⇄ H2PO4–+ А–

Все перечисленные системы работают сообща и одновременно, однако

изменения именно в бикарбонатной, в силу указанных выше причин, является
своеобразным индикатором имеющихся в организме нарушений КЩР.

12.2. Метаболические и клинические аспекты ацидоза. На уровне клеток

последствия ацидоза (как респираторного, так и метаболического) будут вытекать,
во многом, из нарушения работы натрий – калиевой АТФ – азы. Её блок развитием
осмотического набухания клеток и повышением уровня внутриклеточного
кальция.

На уровне нервной системы это опасно развитием пароксизмальной

активности различных участков нервной системы и развитием судорожного
синдрома. На уровне миокарда – ухудшение сократительной способности
кардиомиоцитов. На уровне лёгких – расстройство газообмена: в условиях ацидоза
сродство гемоглобина к кислороду снижается. Это ухудшает оксигенацию в
малом кругу кровообращения и развитием артериальной гипоксемии. Такое
развитие событий ухудшает и без того угнетённую, в условиях нарушения
микроциркуляции, биоэнергетику клеток.
 188

12.2.1. Метаболический ацидоз является следствием гипоксии тканей самого

различного генеза.

- циркуляторной гипоксии – уменьшение притока кислорода к тканям

- гемической гипоксии (анемия) – пример – отравление угарным (СО) газом.

- собственно тканевой гипоксии – ситуация, когда в силу тех или иных причин
первоначальным слабым звеном является непосредственно биоэнергетика клетки,
при адекватной доставке кислорода. Это ситуация. Когда клетка не может, по
каким - то причинам, утилизировать нормальные количества кислорода. например,
при воздействии цианидов, динитротолуола или тиреотоксического криза (данные
факторы являются своего рода ингибиторами ЭТЦ в одних случаях являясь
непосредственными инактиваторами цитохромов ЭТЦ, в других – разобщителями
протонного транспорта и окислительного фосфорилирования. Другая ситуация –
ингибирование жизненно - необходимых ферментов, участвующих в окислении
энергоёмких субстратов (например, при отравлении ртутью или свинцом,
имеющим сродство к SH – группам ферментов, осуществляющих катализ
окислительных реакций (например, ПВК – дегидрогеназный комплекс)

К примерам циркуляторной гипоксии относятся состояния, сопровождающиеся

снижением объёма циркулирующей плазмы. Об этом далее.

12.3. Специфические варианты метаболического ацидоза.

12.3.1. Почечный канальцевый ацидоз.

Нарушение почечного механизма по поддержанию КЩР может нарушаться при

поражении клубочков, и для этого существует множество причин. Однако,
существует заболевания, которые с раннего детства проявляются нарушением
почечных механизмов поддержания КЩР. Речь идёт о группе генетически –
детерминированных заболеваний, получивших название почечный тубулярный
ацидоз.

1 тип связан с нарушением экскреции ионов водорода в процессе аммониогенеза.

 189
2 тип связан с нарушением реабсорбции бикарбонатов

3 тип настолько редкий, что его нигде не описывают

4 тип связан с нечувствительностью почек к альдостерону или секреции

альдостерона, который усиливает процесс аммониогенеза, экскрецию протонов в
мочу и реабсорбцию натрия и бикарбнатов.

Хронически текущий ацидоз протекает бессимптомно, однако не бесследно. Дети,

живущие в условиях длительно текущего метаболического ацидоза, неизбежно
отстают в физическом развитии. Неизбежно часто страдают тяжёлыми и
декомпенсированными формами острых, интеркуррентных заболеваний
(инфекционных, хирургических).

Сопутствующие электролитные нарушения (гипо – или гиперкалиемия),

гиперкальциурия, гипоцитратемия неизбежно приводят к различным
осложнениям. Так, гиперкальциурия, в сочетании с пониженной экскрецией
протонов и защелачиванием мочи (первый тип) становится основой нефролитиаза.
Гипокалиемия (1 и 2 тип) сопряжена с мышечной слабостью у детей и снижением
их физического развития в результате снижения числа локомоций (напомню, что
для физического и психического развития детей очень важное значиение имеет
двигательная активность). В свою оченедь, гиперкалиемия, сопровожающая 4 тип
ПТА, становится основой возникновения тяжёлых, жизнеугрожаюищх сердечных
аритмий.

12.3.2. Диабетический кетоацидоз. Сопряжён с высоким содержанием кетоновых

тел, являющийся следствием острого дефицита инсулина, более подробно смотри
главу 7.

12.3.3. Лактат – ацидоз как один из ярких примеров ацидоза с высоким

анионным дефицитом.

Лактат является продуктом анаэробного гликолиза, протекающего в тканях в

отсутствие адекватного для метаболических потребностей клетки, кислорода.
 190

В настоящее время выделяют два основных типа лактоацидоза.

Тип А связан с гипоперфузией тканей, и является чрезвычайно тяжёлым

состоянием

Тип В не ассоциирован с гипоперфузией и имеет несколько подтипов:

В1 – соматически обусловленный (возникает на фоне сахарного диабета,
печёночной и почечной недостаточности, травмах, неопластических процессах)
В2 – токсически обусловленный – связан с применением препаратов, вызывающий
анионный дефицит (в результате вытесенния бикарбоната плазмы). Описано
развитие ацидоза при применении ацетоаминофена (парацетамол), салицилатов,
бигуанидов (метформин), кокаина, теофиллина, налидиксовой кислоты и пр.
В3 - включает врождённые аномалии и энзимопатии, связанные с нарушением
митохондриального окисления пирувата

К примерам лактоацидоза типа А относятся шоки. Шок – состояния резкого

снижения перфузии тканей в ответ на чрезвычайный для организма
повреждающий фактор.

Иными словами, когда крови, притекающей к тканям во всём организме,

недостаточно, ибо приток кислорода и нутриентов неадекватен их
метаболическим потребностям. Отсюда и происхождения названия такого
патологического процесса (shock – удар). Он действительно подобен «удару», от
которого организм не всегда способен оправиться.

Зарубежные патофизиологи выделяют 4 основных типа шока.

 191
- дистрибутивный (перераспределительный) – который связан с изменениями
сосудистого тонуса. Связан с перераспределением жидкой части крови в
периваскулярные ткани и снижением эффективного ОЦК, необходимого для
адекватной гемодинамики в сочетании с отёком различных органов и нарушением
их функции (к таким можно отнести септический (возникающий на фоне сепсиса
и связан к воздействием цитокинов и бактериальных токсинов на эндотелий
сосудов – повреждение эндотелия приводит к повышению сосудистой
проницаемости; разновидностью дистрибутивного шока является
анафилаксический – когда в ответ на введение аллергена резко падает тонус
сосудов и возникает острое несоответствие между объёмом сосудистого русла
и ОЦК, при котором также невозможна адекватная гемодинамика. В этом
случае причина является массивный выброс медиаторов воспаления (таких как
гистамин, лейкотриены, тростагландины и пр. в системный кровоток с
развитием резкой артериальной гипотензии)

- кардиогенный – острое и значимое поражение миокарда, приводящее к

снижению сердечного выброса и ухудшению гемодинамики. Встречается при
инфаркте миокарда, при токсическом поражении миокарда

- обструктивный – нарушение венозного возврата по магистральным венам,

приводит к снижению сердечного выброса, ибо сердце не может выбросить
больше крови, чем в него притекает (логично, не правда ли?). Встречается,
главным образом, при пневмотораксе

- геморрагический – связан либо с массивным кровотечением, либо с большими

потерями воды и электролитов (различные виды диареи, недостаточность
секреции АДГ и пр.), патофизиологическое выражение которого – снижение ОЦК.

Отдельно стоит сказать о септическом шоке, как я уже упомянул, имеет черты
дистрибутивного, иногда, правда, сочетающегося с кардиогенным. Сепсис
является выражением неадекватного, дисрегуляторного ответа иммунной
системы и организма в целом на инфекционные агенты. Иначе говоря, это
ситуация, когда ответ на вторжение микроба выходит за пределы очага его
внедрения и вовлекает в процесс ответа на инфекцию все органы и ткани с
реализацией генерализованного, всеобъемлющего нарушения микроциркуляции
 192
тканей. «Основной причиной гиперпродукции лактата рассматривается
дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода периферическими
тканями, что приводит к развитию митохондриальной дисфункции и активации
клетками анаэробного метаболизма. Наряду с повышенной продукцией лактата,
ключевым моментом в развитии нарушений кислотно-щелочного равновесия
является нарушение его элиминации (клиренса) вследствие органной
дисфункции/недостаточности».* (ЛАКТАТАЦИДОЗ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ:

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ КОРРЕКЦИИ, Осипов Ю.С, и соавт., ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XV,
№ 1, 2019)

При шоках будет возникать явление полиорганной дисфункции (ПОН), т.е.

повреждения органов с нарушением их функций. Этот процесс можно проследить
с помощью лабораторных исследователей.

Для различных органов есть свои «маркеры» повреждения. Для печени это АлТ,
АсТ, гамма – глутамил транспептидаза, некоторые формы ЛДГ (можно оценить
общую ЛДГ), в некоторых случаях щелочная фосфатаза (поражение билиарных
внутрипечёночных сосудов). Для миокарда – тропонины, КФК – МВ. Для
мышечной ткани КФК – ММ. Для почки – рост уровня остаточного азота
(мочевины и креатинина). Но что является несомненным в отношении ПОН, так
это возрастающий уровень лактата крови, если исключён диабетический
кетоацидоз. Это очень чувствительный сигнал о том, что организм находится
в состоянии, когда для своего выживания требует активации анаэробного
гликолиза, надеюсь теперь это для тебя очевидно.

Лактоацидоз типа В загадочное (на первый взгляд) явление. В отличии от типа А,

он возникает в условиях нормооксии организма и отсутствии нарушений
гемодинамики. Ярким примером является лактоацидоз, возникающий при
злокачественных новообразованиях. Способность опухоли к анаэробному
гликолизу в условиях нормооксии была продемонстрирована ещё в 30 – х годах
прошлого столетия, это так называемый «феномен Варзбурга». Несмотря на то, что
на уровне всего организма может и не быть гипоксии, в условиях, в которых растёт
опухоль, наблюдается обратная ситуация: темпы роста и размножения опухолевых
клеток (как мы помним, неконтролируемых процессов) опережают темпы
формирования адекватной опухоли микроциркуляции. Для опухоли характерно
 193
явление опухолевой прогрессии, одним из проявлений которой является
выживание фенотипа опухолевых клеток, предпочитающих анаэробный гликолиз.
У опухолевых клеток просто нет иного выбора: если они хотят выжить, им
придётся научиться жить посредством анаэробного гликолиза (это почти тоже
самое, как тебе выжить в общаге на твою стипендию). И они выживают. Ещё и
успешно прогрессирует. Интенсивный анаэробный гликолиз по уже известным
тебе механизмам приводит к продукции большого количества лактата, что и
обусловливает данный тип лактоацидоза.

Механизм этого процесса представлен ниже, на схеме.

В условиях гипоксии (а также автономного влияния факторов роста и иных

онкогенов) происходит активация внутриклеточного белка HIF – 1a (hypoxia –
induced factor – 1a или гипоксией индуцированный фактор). Данный протеин
диффундирует в ядро, где меняет транскрипцию ряда генов, в первую очередь
лактат – дегидрогеназы (+) и пируватдегидрогеназного комплекса (-).
Образующийся лактат выносится на экспорт в кровь посредством активации
монокарбоксилатным транспортером – 4 (MCT4).

(«The Critical Impact of HIF-1on Gastric Cancer Biology Yoshihiko Kitajima and Kohji Miyazaki»,
2013)
 194
И напоследок. Специфические типы метаболического ацидоза, перечисленные
выше, являются ацидозом с высоким анионным дефицитом. Это важно для
дифференциальной диагностики причин нарушения КЩР. Дабы понять, зачем нам
это,приведу следующее уравнение.

Анионный дефицит = [Na+] – ([Cl-] + [HCO3-])

В норме этот дефицит составляет 8 – 20 ммоль/л. Он используется для оценки

количества в крови не измеряемых анионов, в роли которых могут выступать
лактат, кетоновые тела, различные лекарства и токсины (карбенициллин,
тикарциллин, ацетоаминофен, этанол, салицилаты). Диагностическое значение
данного показателя обусловлено тем, что накопление «экзогенной» кислоты ведёт
за собой замещение HCO3- иона на эту кислоту. Расчёт этого дефицита является
важным в диагностике лактоацидоза.

12.4. Респираторный ацидоз

В отличии от метаболического ацидоза, при респираторном ацидозе все

изменения обусловлены ростом СО2 в крови. В этой ситуации наблюдается сдвиг
равновесия буферной системы в сторону образования углекислоты. В этих
условиях нарушается соотношение HCO3- / CO2, что ведёт к сдвигу рН плазмы и
реализации ацидоза. Почему же респираторного?

Как ты уже понял, выведение СО2 происходит через лёгкие, в процессе внешнего
дыхания. Состояния, сопровождающиеся нарушением внешнего дыхания,
газообмена, будут чреваты накоплением углекислоты. К таким состояниям можно
отнести все проблемы, касающихся лёгких. Тут тебе и асфиксия; тромбоэмболия
лёгочной артерии; лобарная пневмония; ателектаз лёгкого; напряжённый
пневмоторакс; интерстициальная пневмония; отёк лёгкого и всё, что на твой
взгляд, чревато развитием дыхательной недостаточности. Кстати говоря, помимо
сугубо лёгочных проблем, причина такого расклада может быть и патология ЦНС,
в частности продолговатого мозга (именно того участка, где и залегает наш
дыхательный центр) при отёке мозга, ЧМТ с повреждением задней черепной ямки.
Паралич дыхательной мускулатуры – классика жанра при передозировке
 195
миорелаксантов, при отравлении токсикантами – ингибиторами синаптической
передачи (например, при ботулизме). Бывают и по – настоящему экзотические, но
коварные причины, например, бешенство, синдром Гийена – Барре с восходящим
параличом, да и много чего ещё, стоит лишь включить фантазию. Резюмируя
причины, составим маленькую схему.

Причины респираторного ацидоза

- лёгочные (всё, что приводит к значимому ухудшению внешнего дыхания и

газообмена)

- внелёгочные – патология ЦНС/дыхательной мускулатуры

Клинические последствия те же, что и для метаболического ацидоза. Только в

случае с респираторным ацидозом, в клинической картине будут проявления
основного заболевания, приведшего к развитию дыхательной недостаточности.

Данные виды ацидоза различать принципиально важно, так как пути их

коррекции различаются. Поскольку при метаболическом ацидозе, у нас
происходит истощение пула бикарбонатов (т.е. это прям центральный и
ключевой элемент), нам необходимо восполнить пул этого бикарбоната извне
(внутривенной инфузией) растворами натрия бикарбоната (4%, 5%). Я не буду
грузить твой мозг методиками расчёта необходимого объёма бикарбоната,
пусть это делают реаниматологи. Могу лишь сказать, что коррекция КЩР
должна строго контролироваться динамическим исследованием газов крови.

В отношении респираторного ацидоза, компенсировать его раствором NaHCO3

не выйдет, можно сделать хуже. Лечебная тактика будет направлена на
коррекцию патологических состояний, приведших к развитию этого ацидоза.

В первую очерёдь, конечно же, необходима искусственная вентиляция лёгких.

Это может быть как лицевая маска, так и интубация трахеи ( в случае слабости
дыхательной мускулатуры, при поражении ЦНС). Далее – в зависимости от
специфики заболевания. Признаюсь, я дилетант, чтобы диктовать тебе лечение
тех или иных заболеваний, но приведу пару схематичных примеров коррекции
 196
респираторного ацидоза. При ТЭЛА скомпенсировать ацидоз не получится без
тромболитической терапии или тромбоэкстракции; при РДС новорождённых –
введения сурфактанта; при пневмотораксе – без плевральной пункции и активной
аспирации; при ХОБЛ или бронхиальной астмы – без бронхолитической терапии;
при аспирации инородного дела – без бронхоскопии и удаления этого тела; при
отёке лёгких…тут сложнее, ибо причин и видов его больше, чем один, лол.

Надеюсь, смысл ты уловил.

12.5. Метаболические и клинические аспекты негазового алкалоза

Алкалоз, в противоположность ацидозу, характеризуется сдвигом рН в щелочную

сторону, что также чревато рядом метаболическим нарушений и потенциально
опасно для организма, как в силу конформационных изменений белковых

молекул, так и в силу тяжёлых, сопутствующих патофизиологии алколоза и,

являющихся неотъемлемой его частью, электролитных нарушений. Алкалоз
возникает в тех случаях, когда по каким – либо причинам происходит высокая
элиминация кислот (Н+) или повышение содержания бикарбонатных ионов.

12.5.1. Метаболический алкалоз. В отношении потери Н+ и реализации

метаболического алкалоза придают большое значение потерям ионов хлора (Cl-),
настолько большое, что выделяют даже хлорид - чувствительный и хлорид -
нечувствительный варианты алкалоза. Различаются они как по патохимическим
«фишкам», так и по лечебным подходам. Первый поддаётся коррекции введением
хлор – содержащих растворов (NaCl 0,9%, Рингер), второй – нет.

12.5.1.1. Хлорид - чувствительный метаболический алкалоз. Потеря

электролитов, особенно хлоридов (кстати говоря, входящих в состав
желудочного сока), ведёт за собой метаболический алкалоз. Но чтобы понять, как
именно, надо вспомнить (а кому – то узнать) важное правило, сформулированное
неким Гэмблом (к сожалению, мне не удалось найти никакой информации по
этому учёному). В отличии от этой книги, его правило звучит просто и лаконично:
плазма должна быть электронейтральна, т.е. количества анионов и катионов
плазмы (надеюсь ты помнишь, что это такое) должны быть эквиваленты и
 197
равны друг другу. Cl- - ионы составляют весомую часть анионного пула плазмы,
наряду с натрием и бикарбонатом.

И в условиях высокой потери хлора, заряд плазмы способен смещаться в

положительную сторону (Kt > An) . Организм этого не терпит, так как изменение
заряда плазмы крови способно повлечь за собой нарушение функции клеток (в
первую очередь, эндотелия). Как именно организм отвечает на потерю хлора, есть
минимум две версии.

1. На изменение заряда плазмы отвечает почка, и отвечает она усилением

продукции бикарбоната с
помощью уже известной тебе
карбоангидразы. Это
происходит ровно до того
момента, пока содержание
бикарбоната в моче не
достигнет пороговой
величины. После которой начинается реабсорбция бикарбоната в почечных
канальцах.
2. Высокой продукцией бикарбоната с последующей диффузией его в кровь,
отвечает желудочный эпителий, который обменивается с внеклеточной
жидкостью ионами хлора. Из слизи просвета желудка в эпителиоцит
диффундирует бикарбонат, в обмен на выброс хлора в просвет ЖКТ.

Немного патофизиологии (для самых стойких и любопытных). Рекомендую

самостоятельно нарисовать схему и изобразить на ней нижеописанные мною
изменения.

Представим длительную неукротимую рвоту. В ответ на потери хлора в

организм происходит повышение пула бикарбоната в крови. Это же повлечёт за
собой защелачивание среды и рост рН крови и тканей. Важно отметить, что
содержание бикарбоната в крови, в условиях интактности тубулярного
аппарата почки, приводит и к повышенному его содержанию в моче. Поскольку
его и так много, ни к чему ему реабсорбироваться, верно? Чревато бикарбонат -
 198
урия потерей натрия: он увлекается вслед за бикарбонатом. В этих условиях мы
получаем картину чудовищной по своей сути гипонатриемии.

Натрий, как ты знаешь, является осмотически активным веществом, т.е.

веществом, притягивающим воду, и во многом обусловливающий величину ОЦК.
Гипонатриемия и снижение ОЦК провоцирует выброс альдостерона (смотри
РААС, глава 10 и соотв. раздел по физиологии). Тот пытается всеми силами
заставить нефрон и собирательные трубочки всасывать натрий, пусть даже и
ценой потери калия. Но «пуля – дура» (с). Эта пуля поражает электролитный
баланс с исходом в гипокалиемию. Между тем, за натрием в ОЦК двигается и
бикарбонат.

Но что если рвоту никак не укротить и потери натрия и хлора продолжаются?

А рост бикарбонатов не прекращается? В условиях продолжающейся рвоты, мы
получаем картину гипохлоремии, гипонатриемии и гипокалиемии по описанным
выше механизмам (пока сам писал – чуть не уснул. Надеюсь ты держишься). А
бикарбоната в крови становится всё больше, потому что:

- альдостерон усиливает реабсорбцию бикарбоната в почках (ниже поясню как)

- бикарбонат участвует в «обменных отношениях» с желудочным соком,

выступая в роли валюты, которая обменивается на ионы хлора. Всё это с целью
поддержания вышеуказанного нами правило электронейтральности плазмы.

И медленно, но верно, расчёт рН внутренней среды, приводя к тяжёлым

последствиям.

Касаясь причин хлордефицитного алкалоза, стоит отметить наиболее значимые, к

которым лично я бы отнёс:

- неукротимую рвоту, сопряжённую с потерей большого количества хлора,

входящего в состав желудочного сока.

Данные процессы являются неотъемлемым атрибутом острых кишечных

инфекций (самые популярные для многих регионов мира остаются холера,
дизентерия (шигеллёзная, амебиазная), ротавирусная инфекция (казуистика в
 199
отношении её роли в реализации гипохлоремического алкалоза, но чего только не
встретишь у детей). Иной причиной неукротимой рвоты является
внутричерепная гипертензия и состояния, которые сопровождаются этим
неприятнейшим симптомом. Речь идёт о менингитах, нейроинфекциях, ЧМТ,
опухоли головного мозга и других внутричерепных патологических состояний,
приводящих к нарушению ликвородинамики. Возникает алкалоз также при при
токсикозе беременных, при кишечной непроходимости, пищевых
токсикоинфекциях; при желудочном свище, при многократном повторном
отсасывании содержимого желудка (назогастральное зондирование). Нередко
повторяющаяся рвота у детей бывает при пилоростенозе, при тяжелом
коклюше.

- применение мочегонных препаратов, в особенности тиазидных и петлевых

диуретиков

Механизм данных препаратов (к первой группе можно отнести гипотиазид, ко

второй – всем известный фуросемид, торасемид), сопряжён с ингибированием
транспортных белков в канальцах почек (петле Генле и дистальный отдел
нефрона), тех белков, что осуществляют реабсорбцию натрия и хлора. Приводя
к потери натрия, хлора, диуретики не увеличивают выведение бикарбоната, так
как системы их реабсорбции остаются нетронутыми. Однако, потери натрия
приводят к снижению ОЦК при неизменном абсолютном значении бикарбонатов.
И пускай повышенное количество бикарбонатов попадает в мочу, они
вытягиваются оттуда альдостероном, продукция которого возрастает в
условиях сниженного ОЦК и гипонатриемии. Не видишь здесь порочных кругов?

По своей сути, описанные события являются выделительным алкалозом. Именно

под таким названием он может тебе встретиться в других литературных
источниках. Это название отражает главный патогенетический механизм –
потерю электролитов в результате выделения их из организма посредством
рвоты или усиленного диуреза.
 200
12.5.1.2. Хлорид - нечувствительный метаболический алкалоз.

Этот тип алкалоза целиком и полностью обусловлен уже затронутым нами

альдостероном, а если точнее, с состоянием альдостеронизма (вариант
гиперкортицизма).

Об алкалозе мало кто пишет внятно. Мне самому эта тема даётся тяжело. Но
недавно мне встретилась адекватная информация по этому поводу. Речь идёт о
«Патофизиологии обмена веществ», 2013 г. под редакцией В.Н. Цыгана.
Ссылаться буду именно на него. Главная отсылка – это то, что под действием
высоких концентраций минералокортикоидов в крови, в дистальном извитом
канальце нефрона, помимо реабсорбции натрия в кровь и потерей калия с мочой,
происходит реабсорбция бикарбонат ионов.

Но цепочка событий тут непростая.

Гиперальдостеронизм  реабсорбция натрия в кровь и потеря калия с мочой +

экскреция протонов в мочу  гипокалиемия и усиление выведение протонов с
мочой в результате аммониогенеза в почечных канальцах.

Главным моментом, приводящим к алкалозу при гипоальдостеронизме, считается

усиление секреции протонов в мочу. По данным литературы, этот процесс
усиливается именно при гипокалиемии (тоже обусловленным
гиперальдостеронизмом), но конкретные причины влияния гипокалиемии на
течение аммониогенеза не совсем ясны.

Причины гиперальдостеронизма бывают следующими:

- чрезмерная активация ренин – ангиотензиновой системы (гл. 10) при

неконтролируемой, злокачественной артериальная гипертензии (это конечно же
не означает, что любая артериальная гипертензия протекает с алкалозом. Но в
декомпенсации состояния таких больных, альдостерон – индуцированный алкалоз
имеет важное значение)

- аденома надпочечниковой коры, в частности клубочковой зоны – места синтеза

альдостерона в норме. Аденома по своей гистологической природе является
 201
доброкачественной опухолью, не утратившая способность секретировать
альдостерон, но приобретшая смелость делать это автономно.

- гиперкортицизм, а именно синдром/ болезнь Кушинга (в т.ч. экзогенный, т.е.

лекарственно – индуцированный)

Высокие дозы глюкокортикостероидов приводят к реализации

минералокортикоидного эффекта, т.е. эффекта, характерно для альдостерона.
Связано это с тем, что ядерный рецептор минералокортикоидов одинаково
чувствителен как к кортизолу, так и к альдостерону. Но не всё так просто. Всё
дело в том, что в эпителиоцитах почечных канальцев, имеющих
альдостероновые рецепторы, бонусом существует фермент – 11B –
гидроксистероиддегидрогеназа (11В- ГСДГ), инактивирующая
глюкокортикостероиды. Альдостерон обычно избегает этой участи. Но
возможности этого фермента ограничены. При чрезмерно высокой
концентрации стероидов, происходит «перегрузка» 11В- ГСДГ, его попросту не
хватает для утилизации огромного числа стероидов. Тут и начинают
проявляться минералокортикоидные эффекты кортикостероидов.

Важно (никому) отметить, что активность стероидов как таковых,

здесь не играет роли, важна лишь их концентрация. Это объясняет, почему
дексаметазон, будучи одним из наиболее эффективных, активных и токсичных
лекарственных форм глюкокортикостероидов, практически не вызывает
минералокортикоидного эффекта.

Он применяется в дозах 4 – 12 мг/сут. В то время, как гидрокортизон,

преднизолон, будучи менее активными, и, казалось бы, менее токсичными
стероидами, электролитные нарушения вызывают чаще дексаметазона, т.к.
применяются в более высоких дозах (преднизолон – 30 – 120 мг/сут).

12.5.1.3. Другие варианты метаболического алкалоза. Важной причиной

метаболического алкалоза является экзогенная перегруза бикарбонатом, которую
осуществляют в попытках скорректировать ацидоз. Часто это результат
превышения необходимой дозы раствора бикарбоната натрия. Иногда это
 202
является следствием злоупотребления (злоупотреблять можно не только
алкоголем) минеральных вод для питья, содержащих в себе большое количества
щелочей. Реже же это бывает результатом высокой анионной разницы –
присутствием в крови, помимо бикарбоната и хлора, ещё и других анионов, таких
как лактат, пенициллины (карбенициллин, тикарциллин). Они секретируются
почками, сохраняя при этом бикарбонат.

12.6. Респираторный алкалоз.

Дышать мало – плохо, дышать много – оказывается, тоже плохо. Гипервентиляция

является важной причиной алкалоза. Настолько важной, что аж отдельный
вариант выделили. Причина проста, как мир. Гипервентиляция (увеличения
частоты и объёма дыхания) сопряжена с высокими, чрезмерными потерями
углекислоты, что чревато формированием относительного избытка бикарбонатов
(по сути, оснований) и развитием того же самого алкалоза. Опасность потери
углекислоты, опять же, завязана вокруг продолговатого мозга.

Основные (но далеко не исчерпывающие) причины респираторного алкалоза

кроются в названии этого патологического процесса. Повторюсь, перечислю
только основные причины, дабы не перегружать твой мозг.

- гипервентиляция при гипоксии – пневмониях, тромбоэмболии лёгочной артерии,

бронхиолит, приступ бронхиальной астмы или ХОБЛ

Гипоксия по вышеуказанной схеме возбуждает дыхательный центр. Следствием

является учащение частоты дыхания. Опасность тахипноэ кроется в высоком
 203
расходе дыхательной мускулатурой и без того низкого запаса кислорода, а
также в усилении потерь углекислоты с воздухом. Эта колесница запускает
чудовищный каскад самоусугубляющихся расстройств внешнего дыхания

- гипервентиляция при ИВЛ

С ИВЛ также, как и с лечением ацидоза, можно легко не угадать. Неправильно

подобранный режим ИВЛ, сопряжённый с гипервентиляцией, запускает каскад
вышеуказанных изменений, обусловленный потерей СО2. Как ты уже понял,
утечка СО2 приводит к снижению возбудимости дыхательного центра.
Задышит ли пациент самостоятельно после его экстубации? Часто это
лотерея. Но говорить подробнее не буду, пусть меня поправят реаниматологи,
если я не прав, интересно узнать их мнение по данному вопросу.

- стимуляция дыхательного центра

Существуют препараты, именуемые аналептикам. Их механизм заключается в

стимуляции работы дыхательного центра путём блокады аденозиновых – А1
рецепторов – рецепторов, запускающих гиперполяризацию нейронов и,
соответственно, снижение их возбудимости и функции. К данным аналептикам
относят кофеин, метилксантины (эуфиллин), коразол, всеми любимые
салицилаты (самый известный и ходовой из них – аспирин)

Другая группа причин заключается в органических поражениях головного мозга в

виде инсультов, опухолей, энцефалитов в тех случаях, если затронутым в той или
иной степени является продолговатый мозг.
 204

12.6.2. Физиологические изменения при алкалозе, лежащие в основе

клинических проявлений. Изменение рН внутренней среды напрямую влияют на
оксигенацию гемоглобина и снабжение кислородом тканей. В условиях кислой
среды (снижение рН), что обычно наблюдаются в интенсивно работающих
тканях, сродство гемоглобина к кислороду снижается, и он легко отдаёт
кислород нуждающимся в нём тканям. В условиях же более щелочной среды,
сродство гемоглобина к кислороду увеличивается, и ему уже не хочется
отдавать такое сокровище «кому попало». Всё это прекрасно
проиллюстрировано посредством кривой диссоциации оксигемоглобина.

(https://studfile.net/preview/10641970/page:4/)

В щелочной среде диссоциация гемоглобина затруднена, что иллюстрируется

уравнением Холдейна:

H+ + HbO2 ⇌ H+Hb + O2
 205
В соответствии с принципом равновесия Ла – Шателье, уменьшение
концентрации протонов приведёт к затруднению диссоциации оксигемоглобина
в тканях. И наоборот, закисление среды приводит к усиленной диссоциации
оксигемоглобина с последующей отдачей кислорода тканей. С этим разобрались.

Уяснив в голове патофизиологические механизмы гипоксии тканей при алкалозе

внутренней среды, перейдём далее. Метаболический алкалоз может быть
острым или хроническим по своему возникновению. В случае острого
возникновения он несёт в себе опасность в виде снижения возбудимости
дыхательного центра, что проявляется брадипноэ (урежение дыхания).
Физиологический механизм прост: снижение содержания углекислоты при
алкалозе снижает импульсацию от хеморецепторных зон (каротидный синус), и,
тем самым, снижает афферентную стимуляцию дыхательного центра. Таким
образом, брадипноэ, вместе с повышением рН внутренней среды, ведёт к
гипоксическим изменениям в тканях.

Другая опасность кроется в сопутствующих электролитных нарушениях. Выше

описанные изменения при альдостеронизме – важной причине негазового
алкалоза, также несут в себе опасность довести человека до летального исхода,
и важным вектором этого благородного стремления является гипокалиемия.
Снижение калия приводит к тахикардии и повышает риск аритмий сердца
(предсердных и желудочковых ткахикардий), в силу укорочения рефрактерного
периода кардиомиоцитов (кто проходил – тот понял, о чём речь).

(на данном рисунке отражена роль калия в формировании потенциала кардиомиоцитов.

Заметно, что при снижении калия в клетках, укорачивается фаза плато и реполяризации, что
 206
позволяет кардиомиоцитам как можно быстрее вновь стать возмудимыми и готовыми к
сокращению)

На уровне клинической картины проявления определяются остротой

вощникновения алкалоза.

При остром возникновении, алкалоз проявляется достаточно чётко и обусловлен

остро возникшей гипоксией в результате нарушения диссоциации
оксигемоглобина и брадипноэ: угнетением сознания (от сопора до комы),
мышечная слабость и гипорефлексия, полиурия, нарушение перистальтики
кишечника (до динамической кишечной непроходимости доходит редко, но если
доходит – мало не кажется никому!). Важным аспектом является и угнетение
сосудодвигательного центра. Снижение парциального давления и концентрации
СО2 чревато снижением стимуляции сосудодвигательного центра
продолговатого мозга. А это приводит к:

- падению артериального давления

- спазму церебральных сосудов

В результате возникает неврологическая симптоматика, которая, по большому

счёту, обусловлена ишемией мозга, т.е. недостаточным притоком крови к
нервной ткани. Это может проявляться по - разному: сначала возникает эпизод
повышения нервно – мышечной возбудимости, вплоть до судорожной
готовности, но постепенно и неизбежно это сменяется угнетением ЦНС.

Другая линия проявлений обусловлена электролитными нарушениями. В первую

очередь они касаются сердца: сердечные аритмии могут быть причиной
внезапно появившейся одышки, угнетения сознания и слабости, так как часто
они сопряжены и ведут за собой расстройства системной гемодинамики. А ты
уже знаешь, что ведёт за собой последнее.
 207
12.7. Лирическое завершение темы КЩР

Фух… мы с тобой пробежались по очень важному и очень нелюбимому многими

студентами разделу. Как ты видишь, пришлось выйти за рамки биохимии и
коснуться разделов физиологии, фармакологии, патофизиологии. Это в
очередной раз доказывает, что биохимия пролегает тесной и невидимой нитью
между различными дисциплинами и связывает их воедино.

Я не касался смешанных вариантов КЩР, дабы не отбить у тебя желание

продолжать изучать эту книгу и дабы самому не сойти с ума, многое из этого
раздела до подготовки книги было для меня неизвестно или непонятно,
приходилось заново изучать какие – то вещи.

Такое внимание к КЩР не случайно. У меня сложилось впечатление, что любое

хоть сколько - нибудь серьёзное соматическое/ хирургическое/ онкологическое/
инфекционное и пр. заболевание способно привести к нарушению КЩР, в чём и
заключается его потенциальная летальность. Декомпенсация заболевание как
раз и проявляется нарушением гомеостаза и выходом за пределы своего
изначального возникновения, и я надеюсь, что смог тебя в этом убедить.
 208
Глава 13. Клинические аспекты пигментного обмена.
13.1. Метаболизм гема и его клиническое значение. Гем входит в состав ряда
жизненно важных белков, без которых функционирование организма невозможно.
Так, гемоглобин присутствует в эритроцитах; в его состав входят 4 полипептидные
цепи, с каждой из которых связана одна гемовая группа. Этот белок
транспортирует О2 и СО2 в крови.

Миоглобин – присутствует в клетках мышечной ткани; представляет собой одну

полипептидную цепь, с которой связана одна гемовая группа. Этот белок запасает
кислород в мышцах и отдаёт его при выполнении мышечной работы.

Цитохромы – белки-ферменты, содержатся в митохондриях клеток, участвуют в

переносе электронов на кислород в дыхательной цепи. (см. главу 5)

Пероксидаза и каталаза – белки-ферменты, ускоряют расщепление пероксида

водорода Н2О2 на Н2О и О2.

Синтез гема. Ранее уже упоминалась о синтетической роли ЦТК для многих
метаболических путей (глава 3, 5). Не обошлось и без пигментного обмена.
 209

Сукцинил – S-КоА – один из метаболитов ЦТК, участвует в синтезе гема.

Ключевая реакция – реакция образования 5 – аминолевулиновой кислоты. Она
ингибируется конечным продуктом синтеза – непосредственно гемом. Как видно
из схемы, здесь задействован витамин В6 (пиридоксин).

Клиническое значение синтеза гема – в различных вариантах его нарушения. Речь

идёт о порфириях.
 210

13.2.Порфирии или световая оспа. Порфирии – сравнительно редкие нарушения

реакций синтеза гема, наследственного или приобретённого характера. Разные
варианты порфирии характеризуются дефектом конкретного фермента на разных
этапах синтеза, ферментным блоком на различном уровне. Каким бы не был
дефект, результат один: снижение синтеза гема и сидеробластная анемия.

Если гема образуется меньше, ничто не ингибирует начальные реакции синтеза

гема, синтез аминолевулиновой кислоты. Этот процесс начинает работать с
высоченной скоростью и приводит к накоплению в организме промежуточных
метаболитов синтеза гема до аномальных концентраций, обусловливающие
выраженные клинические проявления. Они различаются в зависимости от
ферментативного блока.

Врождённые (первичные) порфирии могут быть обусловлены ферментативным

блоком на различных этапах синтеза гема:

- Порфобилиноген – дезаминазы (острая преходящая порфирия)

- Уропорфириноген – 3 – косинтазы(врождённая эритропоэтическая порфирия)

- Копропорфириноген – 3 оксидазы (наследственная копропорфирия)

- Протопорфириноген – оксидазы (пёстрая порфирия)

- Феррохелатазы (протопорфирия)

Клинически порфирии подразделяются на порфирии с преимущественным

поражением кожи, и с преимущественным поражением нервной системы. Чем это
определяется?
Различия в клинических проявлениях при различных нозологических формах
зависят от уровня биосинтеза гема, на котором функционирует данный фермент со
сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет
преобладать в формирующемся избытке метаболитов.
 211

(Российский реестр
лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена
ПУСТОВОЙТ Я.С. и соавт.)

Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление

изомеров собственно порфиринов – метаболитов синтеза гема, тропных (имеющих
тенденцию к накоплению) к дерме кожи и приводящих к фотодерматозу.
Взаимодействуя с фотонами солнечного света, они запускают каскад свободно –
радикальных реакций, чем вызывают фототоксическую реакцию в виде дерматоза.
При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла синтеза
гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов
(порфобилиноген и d- аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие
нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, обусловливающем
сенсорно-моторнойую полинейропатию
 212

(изображение взято с интернет – портала http://blood.ru/clinic/praktikuyushchemu-vrachu/rossijskij-reestr-lekarstvennykh-

preparatov-primenyaemykh-u-bolnykh-s-narusheniyami-porfirinovogo-obmena/o-reestre.html )

Для манифестации порфирии важно действие порфириногенных факторов

(триггеров приступов порфирии) среди которых самым важным является
лекарственное воздействие. Во многом оно связано с механизмами, имеющими
значение для порфиринового обмена.

Речь идёт о препаратах, метаболизирующихся через цитохромы печени. Они

являются наиболее важными индукторами приступов порфирии, часто имеющих
крайне тяжёлое и длительное течение. Индукторы цитохромов повышают
потребность в геме, так как гем является простетической группой оксидаз
цитохромной системы. Запуск синтеза гема проявляется повышением
концентрации порфиринов, что приводит к манифестации приступа данной
болезни.
 213

Практически все порфириногенные лекарства являются индукторами CYP3A4

и/или CYP2C9, например, противоэпилептические препараты, блокатор
кальциевых каналов нифедипин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и рифампицин,
кетоконазол, прогестерон, тестостерон. (Российский реестр лекарственных препаратов,

применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена ПУСТОВОЙТ Я.С. и соавт.)

Другие индукционные факторы приведены ниже:

- Алкоголь

- менструальный цикл, беременность (у женщин)

- инсоляция

- бактериальные и вирусные инфекции (особенно HCV, HBV, CMV)

- гипогликемия различного генеза

- воздействие тяжёлых металлов, в перую очередь, свинца. Воздействие мышьяка

- Также приступы порфиии особенно обостряются в пубертатном возрасте в связи

с секрецией большого количества стероидных гормонов. Они также
метаболизируются через систему цитохромов, что провоцируют порфириновые
кризы путём индукции синтеза цитохромов.

Клиническая диагностика данных заболеваний сложна. Даже острой

перемежающейся порфирии, обусловленной дефектом
порфобилиногендезаминазы и являющейся наиболее часто встречающимся
вариантом. Но все авторы, как один, указывают, что наиболее ранним признаком
той же ОПП является боли в животе без чёткой связи с соматической
иннервацией. Тем не менее, иногда такие боли служат поводом для
необоснованный лапароскопических/лапаротомических операций.
Нейротоксические эффекты аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена
связывают с влиянием на сосудистую стенку и возникновением сосудистых
спазмов; с демиелинизирующим действием на нейроны; с дефицитом свободного
гема в нейронах, что чревато нарушением их биоэнергетики; с неадекватной
секрецией АДГ.
 214

ОПП — одна из частых причин синдрома неадекватной секреции АДГ, который

связан с поражением гипоталамуса и приводит к гипонатриемии и
гипоосмолярности плазмы и, вследствие этого, к выраженным общемозговым
проявлениям (угнетению или помрачнению сознания, эпилептическим припадкам).
Это, безусловно, вносит свой вклад к «базовому» нейротоксическому эффекту
указанных мною метаболитов. Особенно негативно сказыватеся введение таким
больным большого количества растворов, содержащих натрий. Такое введение
опасно развитием осмотического демиелинолиза с очагами в самых разных
отделах головного мозга.

Самым же главным проявлением, как уже было сказана, является

полинейропатия. Она может проявляться

- внезапно появившимися двигательные нарушения в виде атаксии, парезов

(различной выраженности), прогрессирующей мышечной слабостью

- бульбарными нарушениями (нарушениями процессов глотания, афонии,

отсутсвии нёбного рефлекса),

- затруднённым мочеиспусканием (нарушением тазовых функций),

- вегетативными нарушениями – ортостатическая гипотензия и нестабильность

АД, гипергидроз

Миелинолиз и синдром неадекватной секреции АДГ также обусловливает

психотическими нарушениями и судорожными припадками (то, что можно грубо
назвать энцефалопатией).

Лечить эту беду обычно пытаются препаратами гема (аспарагинат гема), тем
самым, по механизму отрицательной обратной связи, блокируя летальный синтез.
Также, по данным литературы, применяют глюкозу, но её ингибирующий эффект
менее эффективен, чем препарат гема и в целом вызывает вопросы.
 215
13. 3. Распад гемоглобина

(иллюстрации взяты с интернет – портала https://biokhimija.ru/hemoglobin/raspad-gema.html)

 216

Выше представлена схема распада гемоглобина, который начинается в

моноцитарно – макрофагальной системе (преимущественно селезёнке)

Дам несколько (много) комментариев.

- Гемоглобин при распаде эритроцитов, особенно во внутрисосудистом

пространстве, захватывается гаптоглобином – одним из множества белков острой
фазы. Далее гаптоглобин захватывается макрофагами (в большей степени
селезёнкой), где и подвергают гемоглобин распаду.

- Коферментом гемоксигеназы или дециклизующего гем – фермента является уже

известный тебе НАДФН из пентозо – фосфатного цикла глюкозы. Ионы железа,
забирающиеся при распаде гема, не выбрасываются и не идут в карман
чиновникам. Оно утилизируется для нужд организма, ибо он не разбазаривает
железо куда попало.

- Что до билирубина, то на этапе распада гемоглобина он является нерастворимым

и потенциально токсичным соединением. Однако на альбуминах есть сайт
связывания билирубина. Собственно, он и используется в утилизации билирубина.

- Далее билирубин попадает в гепатоциты, и там путём присоединения УДФ –

глюкуроной кислоты, переводится в растворимую форму – билирубин –
моноглюкуронид и диглюкуронид. (спасибо глюкуронилтрансферазе).

p.s. К другим липофильным метаболитам также присоединение сульфатированного

остатка – фосфоаденинфосфосульфата (ФАФС). Это два различных варианта
конъюгации слаборастворимых метаболитов в печени с целью детоксикации, и
билирубин здесь – не исключение.
 217

Этот билирубин теперь является конъюгированным, т.е. прямым. И именно в таком

виде билирубин переносится в желчь, и экскретируется в кишку.

В кишке билирубин, под действием В – глюкуронидаз бактерий, становится

стеркобилиногеном и частично всасывается в кровь. В таком виде он поступает в
мочу, и называется уробилиноген -- уробилин. В целом, стеркобилиноген
обусловливает цвет кала (это важно для диагностики желтух)

- у детей система конъюгации несовершенна, и характеризуется низкой

активностью до 2- х (у недоношенных до месяца) недель, что лежит в основе
физиологической желтухи новорождённых.

Если в метаболизме билирубина идёт что – то не так, происходит развитие

синдрома желтухи.
 218

13.4. Желтухи

(https://studopedia.su/18_60616_etiologiya-i-patogenez-zheltuhi.html)

Желтуха – это синдром, заключающийся в гипербилирубинемии и

проявляющийся пожелтением кожи и слизистых. Желтуха является очень важным
синдромом, с которым сталкиваются врачи практически всех специальностей.
Желтуха имеет различную этиологию и уровень возникновения, что лежит в основе
упрощённой классификации:

- надпечёночная (гемолитическая) желтуха

- печёночная (паренхиматозная желтуха

- подпечёночная (механическая) желтуха

Причиной надпечёночных желтух, чаще всего, является гемолиз

различной этиологии: аутоиммунный, под действием ядов, результат
несовершенного гемопоэза при наследственных гемолитических анемиях или
осмотических катастрофах, гемолитической болезни новорождённых и т.д.). Развитие
билирубинемии при гемолитической желтухе, по одним данным, связано с тем, что
альбуминов не хватает на образовавшееся количество
 219

непрямого билирубина, по другим – с неспособностью гепатоцитов утилизировать

повышенное количество билирубина.

Причины подпечёночных (механических) желтух – это механическое

препятствие оттоку желчи, в результате которого происходит выброс желчных
ферментов в кровь.

Механическая желтуха – это практически всегда экстренное и серьёзное по своим

последствиям состояние, даже не столько в силу желтухи, сколько в силу причин,
её вызывающих. Это может быть первичный аутоиммунный холангит (приводящий
к первичному билиарному циррозу); холецистит и холангит, желчекаменная
болезнь (частая причина «острого живота» и показание к лапаротомии);

https://studopedia.su/18_60616_etiologi
ya-i-patogenez-zheltuhi.html

Бывает так, что в основе

механической желтухи лежат опухолевые процессы. Это рак головки
 220

поджелудочной железы; рак Фатерова соска; холангиокарцинома (опухоль

Клацкина); лимфома, в общем любая опухоль или её метастаз, способный вызвать
обструкцию желчевыводящих путей.

В отношении паренхиматозных (собственно печёночных) лежат более

разнообразные факторы.

- На уровне утилизации непрямого билирубина (предмикросомальные) – это

зачастую лекарственно - обусловленные варианты, когда лекарство (например,
рифампицин) мешает поглощению билирубина.

Микросомальные (на уровне конъюгации) – от врождённых и относительно

безобидных причин, как синдром Жильбера, Криглера – Найяра, до серьёзных в
виде гепатита различной этиологии.

Постмикросомальные - при гепатите, лекарственных воздействиях, синдроме

Дабина – Джонсона.

Также выделяют внутрипечёночную обструкцию как причину паренхиматозной

желтухи, что характерно для цирроза печени, гепатита, опухолей печени и т.д.

Помогает лабораторная диагностика (см.выше)

Каждая желтуха является опасной по – своему (хотя это практически всегда

опасная ситуация), либо в силу самой желтухи, либо в силу состояний, её
вызывающих).
 221

К желтухам, опасными сами по себе, относятся надпечёночные желтухи, что

связано с повышением концентрации непрямого билирубина. Непрямой билирубин
является липофильным соединением, хорошо проникающим через клеточные
мембраны и приводящим к повреждению клеток.

По одним данным, непрямой билирубин (НБ) вызывает дестабилизацию

клеточных мембран, по другим – реализацию свободорадикальных реакций за счёт
наличия двойных связей в своей структуре. Как бы там ни было, повышение НБ
чревато развитием энцефалопатии (ядерной желтухи), и чаще всего это
характерно для новорождённых. Одним из наиболее частых причин надпечёночной
желтухи у детей является гемолитическая болезнь новорождённых,
обусловленная резус или АВ0 – конфликтом, реализующимся в результате
сенсибилизации иммунной системы матери к эритроцитарным антигенам
формирующегося плода. Но почему именно новорождённых, спросит какой –
нибудь лечебник?
Дело в том, что у новорожденного, особенно недоношенного, есть ряд факторов,
усугубляющим гипербилирубинемию. В первую очередь, это высокая
проницаемость гематоэнцефалического барьера. На эту особенность может
накладываться перинатальная патология в виде кровоизлияния в мозг,
нейроинфекций, асфиксии, дегидратации, т.е. всех тех факторов, что в той или
иной мере повышают проницаемость ГЭБ.
Другими причинами надпечёночной желтухи могут быть иные варианты
гемолитических (и не только) анемий, как врождённых (наследственный
сфероцитоз, дефецит глюкозо – 6 – фосфат – дегидрогеназы, серповидно -
клеточная анемия, так и приобретённых (чаще всего – изоиммунных).
Примечательно, что гемолитическии анемии характеризуется своим
биохимическим профилем.
 222

Помимо НБ, при гемолитической анемии следует ожидать рост фермента ЛДГ,
в большом количестве содержащегося в эритроцитах, т.к. для них характерен
анаэробный гликолиз; гиперкалиемия, т.к. калий в большом количестве
содержиться внутри клеток и эритроциты – не исключение; гиперурикемия.
Особенно такая картина характерна для внутрисосудистого гемолиза, за одним
исключением: НБ при внутрисосудистом гемолизе может и не повышаться, т.к.
гемоглобин эритроцитов захватывается гаптоглобином. Однако, в силу того,
что его количества ограничены, часть гемоглобина может фильтроваться в
первичную мочу и обусловливать гемоглобинурию.
В остальном же, значение желтух чаще всего диагностическое, нежели
патогенетическое. Желтуха является характерным, но не специфичным
проявлением различных вариантов патологии печени. Однако, следует помнить,
что истинная желтуха обязательно начинается с прокрашивания склеры глаз и
слизистых оболочек ротовой полости.
 223

Глава 14. Белки плазмы крови.

Печень является фантастической по масштабам биохимической

станцией. Здесь утилизируется просто нереальное количество продуктов, а
сложность взаимодействия веществ на уровне окисления в печени заставляет
чувствовать у себя наличие лишней хромосомы. Сейчас я постараюсь усугубить у
тебя это ощущение.

14.1.Альбумины. Альбумины – низкомолекулярные белки плазмы, составляют

основной пул белков плазмы. Выполняют транспортную функцию, и переносят
всё, что плохо лежит – билирубин, лекарства, нутриенты, токсины, словом всё, что
влезет. Но есть ещё одна важная функция: это поддержание онкотического
давления плазмы (иначе говоря, удерживание воды). Связано это с тем, что
альбумины хорошо связывают воду и в целом обусловливают адекватность
гемодинамики и транскапиллярного обмена.
 224

Движение жидкости между капилляром и тканью – неотъемлемый элемент

обмена веществ между кровью и клетками. Во многом, вектор движения
жидкости является результирующей гидростатического давления сосудов,
тканей и такого же онкотического давления в тканях и сосудах. Альбумины
составляют львиную долю онкотического давления плазмы крови.

Но случись беда, и отхватывают они также первыми. Они являются

одними из резервных белков, которые будут утилизироваться в условиях
недостаточного поступления белка извне. Это те белки, которые будут интенсивно
покидать мочу при нефротическом синдром (и в целом при поражении почечных
клубочков), при ожогах и обширных ранах и травмах, выраженном воспалении и
экссудации. Покидая организм, они разрешают образовываться отёкам, ибо уже
ничто не удерживает воду (ничто их больше не ждёт) в дистальном отделе
микроциркуляторного русла тканей (вглядись в картинку выше).

Существует ещё один важный клинический аспект, связанный с

альбуминами, связан с фармакокинетикой лекарственных препаратов. Очень
многие лекарства, при поступлении в кровь, связываются с белками плазмы крови
– чаще всего именно с альбуминами. Это связывание с белками отражается на их
фармакологической активности: в таком состоянии препараты неактивны, и
составляют так называемый пул лекарственного препарата: по мере истощения
свободной (несвязанной, активной) фракции препарата, последние
высвобождаются из связи с белками и вновь приобретают фармакологическую
активность. Важно помнить о том, что при снижении содержания альбумина,
фармакокинетика некоторых препаратов меняется: увеличивается доля свободной
фракции, и это повышает риск токсических побочных эффектов, при, казалось бы,
адекватной дозы (в соответствии с рекомендациями)
 225

14.2. Белки острой фазы. При повреждении тканей (при воспалении, ишемии,
некрозах и любых других обстоятельствах), лейкоцитами (макрофагами)
вырабатывают провоспалительные цитокины, которые, в высоких концентрациях
оказывают системное действие. Воздействуя на клетки печени (гепатоциты и
Купферовские клетки), они провоцируют усиление синтеза и секреции белков
острой фазы.

В отношении секреции белков острой фазы нужно сказать, что здесь действуют уже
известные нам механизмы. Взаимодействие цитокинов с рецепторами приводит к
каскаду внутриклеточных изменений – серии взаимодействия различных
протеинов с протеинкиназной активностью - приводящих к активации
полифункционального NF-kB (nuclear factor – kappa –chain - enhancer of activated B
cells). Переводя на человеческий язык, NF-kB является ключевой фигурой в
регуляции (позитивной) экспрессии генов иммунного ответа, а также белков,
участвующих в изменении фазы клеточного цикла и реализации апоптоза.

* - ( http://www.med24info.com/books/immunologiya/provospalitelnye-citokiny-23082.html )
 226

В данном случае, он является необходимым условием для синтеза белков острой

фазы. Но с чего же всё начинается?

Прижизненный некроз, будучи патологическим вариантом клеточной гибели,

всегда сопряжён с развитием демаркационного (ограничивающего) воспаления.
Это одно из важнейших отличий от апоптоза. Дабы понять разницу, предлагаю
тебе следующую, несколько дилетантскую, но понятную аналогию:

Представим себе маленький кирпичный (или досочный) домик твоей собаки.

Снести домик можно аккуратно, по кирпичикам и доскам, которые ты аккуратно
сложишь в отдельную кучу. Это кучу заберут специально обученные люди (не
спрашивай, как они оказались на твоём участке или в доме), не оставив при этом
и следа как своего существования, так и былого существования материала, из
которого был создан дом. Это была попытка описать апоптоз. Аккуратное
уничтожение клетки, её дезорганизация и вакуолизация органелл и клеточных
компартментов с образованием апоптозных телец, поглощаемых и
утилизируемых макрофагами – это то, что придаёт апоптозу индивидуальность.
Апоптоз не сопровождается воспалением и системными проявлениями, в отличие
от некрозов.
 227

Домик можно снести иначе. Взять экскаватор ОМ – 202 и разнести домик в

щепки. В этом случае мы получим неупорядоченную кучу мусора, превращающую
окружающую землю на протяжении пары метров в непригодное для отдыха
места. При некрозах в тканях происходит нечто похожее.

При некрозах формируется детрит – органические остатки погибших клеток в

виде конгломерата остатков клеточных органелл. В таких условиях обнажаются
те антигены клеток, которые иммунная система склонна распознавать как
чужеродные. Макрофаги тканей распознают антигенные детерминанты
погибших клеток, претерпевает активацию и секретирует огромное количество
цитокинов, в том числе вышеупомянутые интерлейкин – 1 и фактор некроза
опухоли. Именно они попадают в системный кровоток и провоцирует подъём
белков острой фазы в крови (хотя это далеко не единственная их функция). В очаг
повреждения, под действием хемоаттрактантов, подтягиваются лейкоциты,
формируя лейкоцитарный вал. Его суть – ограничить очаги некрозов от
окружающих тканей и уничтожить эти очаги. Последний шаг осуществляется
путём ферментативного катализа и генерации свободных радикалов.
Нейтрофилы, обладая в своём арсенале такими ферментами, как
миелопероксидаза, каталаза, осуществляют экзоцитоз ферментов, однако при
этом сами погибают. Совокупность клеточного детрита и погибших
нейтрофилов вместе с воспалительным экссудатом (жидкостью - плазмы,
перешедшей из крови в очаг воспаления) составляет гной, или гнойный экссудат.
Любой гнойный процесс будет сопровождаться системными проявлениями, в виде
лихорадки и интоксикации, имеющей самые разные выражения: головные боли,
слабость, боли в суставах и мышцах, эмоциональная лабильность. В основе этих
проявлений лежит действие уже известных тебе цитокинов – ИЛ – 1, ФНО – а и
ИЛ – 6. Место их продукции – очаг повреждения (некрозы). Путь реализации их
системного эффекта представлен на вышеуказанном рисунке: данный каскад
является достаточно универсальным для многих клеток.
 228

14.2.1. Биологическая роль и клиническое значение белков острой фазы.

Биологическая роль белков острой фазы (БОФ) заключается в разносторонней
защите от инфекционных агентов. БОФ усиливают эффективность иммунного
ответа, ограничивают условия для жизнедеятельности инфекционных патогенов,
причём каждый белок это делает по своему..

Говоря о классификации, БОФ делятся на позитивные и негативные. Отличия

обусловлены изменением концентрации при повреждении тканей: первая группа в
этих условиях имеет тенденцию к повышению концентрации (С - реактивный
белок, церулоплазмин, плазминоген, гаптоглобин, а1 – антитрипсин, антитромбин
III, фракция С3 системы комплемента и многие другие), вторая – к снижению
(трансферрин, транстиретин).

Примечательно, что функция некоторых БОФ выходит за пределы защиты от

инфекционных агентов, что выражается в развитии тяжёлых наследственных
заболеваний при наличии дефицита экспрессии соответствующих генов (см. далее)

С – реактивный белок (СРБ). По разным данным, биологической функцией СРБ

является активация классического пути комплемента посредством связывания C1q.
Каждая субъединица СРБ содержит Са2+ - зависимый сайт связывания
фосфорилхолина и сайт связывания комплемента C1q. Связывание
фосфорилхолина индуцирует конформационное изменение на противоположном
участке молекулы с последовательным связыванием C1q и активацией
классического пути комплемента; Другой функцией является связывание с
рецепторами Fcγ иммуноглобулина и, тем самым, усиление опсонизации
биологических частиц.

В целом, СРБ способен связывать широкий спектр лигандов – компонентов

микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей, препятствуя тем самым
их распространению. А продукты такого взаимодействия, в свою очередь,
активируют систему комплемента, стимулируя процессы фагоцитоза и удаления
 229

вредных продуктов. СРБ может так же взаимодействовать и с Т-лимфоцитами,

фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления.

(механизм клеточной деструкции под действием

системы комплемента, фото в цвете)

При повреждении тканей, бактериальных, грибковых (менее выраженно – при

вирусных заболеваниях), уровень СРБ может превышать все допустимые нормы
(от 5 мг/л) в самых разных пределах. Показано повышение уровня СРБ при таких
состояниях, как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, болезнях
периферических артерий, онкологических заболеваниях, аутоиммунных
процессах. В настоящее время существуют работы, результаты которых
свидетельствуют о важной роли СРБ в развитии атеросклероза.

В целом, можно утверждать, что СРБ является практически наиболее

чувствительным маркером повреждения тканей самой разной этиологии. В силу
этого, он нашёл широкое применение в клинической практике и используется для
лабораторной оценки динамики течения воспалительных (инфекционных,
иммунопатологических и др.) заболеваний. Особое значение это имеет и для
ведения пациентов хирургического профиля.
 230
14.2.1.2. Биологическая роль меди. Место церулоплазмина в рядах БОФ.
Болезнь Вильсона – Коновалова. Метаболизм меди в организме выражается в
участии ионов меди в различных окислительно – восстановительных реакциях.
Так, медь является кофактором лизилоксидазы, необходимой для формирования
поперечных сшивок в коллагене и эластине.

Важным медь – содержащим белком является цитохром – С – оксидазы

(участника электрон –транспортной цепи, см. главу 5). Незаменимой медь
является в антиоксидантной защите (супероксиддисмутаза).

Но наиболее известным медь – содержащим белком является церулоплазмин,

который нашёл особое место в рядах БОФ. Установлено, что уровень
церулоплазмина в сыворотке крови значительно изменяется

- при различных инфекционных заболеванияx;

-острых и хронических воспалительных процессах, сопровождающихся

деструктивными и некротическими изменениями в тканях;

- при злокачественном опухолевом росте;

- при ишемической болезни сердца. ([Л.А. Куценко, И.П. Кайдашев МЕСТО ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА СРЕДИ
БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ КАК МАРКЕРА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, 2011 г.)
 231

Церулоплазмин обладает противовоспалительной активностью, что выражается в

его способности инактивировать миелопероксидазу. Это имеет важное значение
для предотвращения повреждения клеток в очаге воспаления под действием
образующихся там свободных радикалов (веществ, обладающих высокой
биологической активностью и способных приводить к разрушению клеточных
мембран). Однако, наиболее известными функциями церулоплазмина, считается
окисление ионов железа (Fe2+ ---Fe3+) и транспорт ионов меди в организме.
Именно с нарушением последней функции ассоциировано наиболее известное
заболевания, связанное с метаболизмом меди – гепатоцеллюлярная дистрофия или
болезнь Вильсона – Коновалова.

Болезнь Вильсона – Коновалова, вопреки заблуждению некоторых студентов, не

связана с нарушением в структуре церулоплазмина. Это наследственное,
аутосомно – рециссивное заболевание, выражающееся в дефекте переносчика
меди – Cu- ATФ7В - азы, осуществляющей перенос меди из гепатоцитов в желчные
капилляры. Но её функция не ограничена переносом меди в желчь. АТФ7В- аза
также обеспечивает встраивание меди в церулоплазмин.

Всё это приводит к повышению содержания свободной меди в организме. Медь в

свободной форме является крайне токсичным элементом, поскольку связывается
с сульфгидридными группами различных белков и способствует образованию
свободных радикалов. Это приводит к реализации перекисного окисления
липидов(ПОЛ).

ПОЛ приводит к нарушению целостности клеточных мембран, развитие водно –

электролитных нарушений в клетке.Так, натрий устремляется в клетку по
своему электрохимическому градиенту, способствуя набуханию клеток.
 232

В свою очередь, поступление натрия в клетку сопряжено с повышением и

внутриклеточной концентрации ионов кальция – кофакторов ряда лизирующих
ферментов в клетке. В ряде случаев это приводит к апоптозу, при высокой
активности ПОЛ – к некротическим изменениям. Всё это приводит к деструкции
гепатоцитов и развитии хронического гепатита и цирроза печени в детском
возрасте. Но патологическое действие свободной меди на этом не
ограничивается. В ЦНС отложение меди приводит к дистрофическим изменениям
нейронов и развитию разнообразным неврологических расстройств.
По большому счёту, при болезни Вильсона – Коновалова страдают многие
паренхиматозные органы: почки, сердце, а по некоторым данным даже скелет. В
результате развивается хроническая почечная недостаточность,
кардиомиопатия и остеопороз. Такие изменения в совокупности обусловливают
тяжёлое состояние организма и плохой прогноз для данного заболевания.
Лечится эта дичь пениилламином, эффективно связывающим медь и
осуществляющим элиминацию меди из организма.
 233

14.2.1.3. А1 – антитрипсин. А1 – антитрипсин является своеобразным

«модулятором» иммунного ответа, так как обладает способностью блокировать
активность протеолитических ферментов: систем кинина, комплемента,
фибринолитической системы, протеаз, выделяемых нейтрофилами, т.е. молекул,
поддерживающих воспаление и потенциально деструктивны для тканей. В
отношении эластазы нейтрофилов, данный БОФ имеет наибольшее значение: А1 –
антитрипсин является главной защитой против эластазы нейтрофилов, и особое
значение это имеет в лёгких. Наиболее очевидным роль антитрипсина для лёгких
становится очевидным при длительном курении, хронических воспалительных
лёгочных заболеваниях (хроническая обструктивная болезнь лёгких,
интерстициальные заболевания лёгких), которые, на определённых этапах своего
протекания (например, при обострении), охарактеризуются нейтрофильной
инфильтрацией в межальвеолярном пространстве (это стереотипный ответ на
любое повреждение ткани в начальном периоде). В отношении курения достоверно
известно, что продукты, поступающие вместе с табачным дымом, усиливают
действие протеаз, в том числе, эластазы, что приводит к относительной
недостаточности а1 – антитрипсина (его становится меньше, чем возможности
эластазы). Чем это вообще опасно? Эластин является ключевым элементом
биомеханики внешнего (лёгочного) дыхания. Здесь необходимо углубиться в
физиологию для полного понимания проблемы.

Акт дыхания. грубо говоря, включает в себя два этапа: вдох и выдох.

Вдох заключается в расширении альвеол лёгких. Здесь участвуют дыхательные

мышцы (диафрагма, наружные межрёберные и иные вспомогательные мышцы, о
которых ты знаешь с курса анатомии), которые в прямом смысле растягивают
грудную клетку, расширяют её.
 234

Поскольку лёгкая характеризуется наличием париетального (спаянного со

стенками грудной клетки) и висцерального (спаянного с лёгкими) листками плевры,
расширение грудной клетки неизбежно приводит к расширению лёгких:
висцеральная плевра притягивается за париетальной (не сбейся, лучше нарисуй
себе схему). Всё это возможно в силу того, что между листками плевры есть
отрицательное давление, благодаря которому возможно движение листков
плевры, а именно висцеральному – к париетальному

.*

Однажды я встретил очень простое, но интересное описание, иллюстрирующее

отрицательное давление. Возьми пустой шприц. Перекрой пальцем канюлю, на
которую нужно надевать иглу.

 - https://ppt-online.org/202168
 235

И попробуй оттянуть поршень, не убирая палец с канюли. Ты увидишь чудо:

поршень вернётся к канюле! Нечто похожее происходит и с листками плевры при
вдохе.

При расширении альвеол увеличивается суммарная площадь дыхательной

поверхности, а, значит, снижается давление воздуха в альвеолах. Оно становится
ниже атмосферного. Такое снижение давление создаёт основу для воздушного
градиента: воздух из атмосферы, словно пылесосом, захватывается
дыхательными путями.

Выдох обусловлен несколько иным механизмом. На две трети она обусловлена

эластической тягой лёгких, которая создаётся эластином. Она заключается в
следующем: волокна эластина, подобно пружине, способны растягиваться. Но при
достижении определённого растяжения, они возвращаются в исходное состояние
спирали. В лёгких это приводит к сужению альевол и «выдавливанию» воздуха из
нижних дыхательных путей наружу.

Снижение эластической тяги лёгких опасно развитием эмфиземы и её частого

осложнения в виде пневмоторакса.

Эмфизема лёгких – патологическое состояние, характеризующееся снижением

эластической тяги лёгких, снижением экспираторного потока воздуха, деструкцией
альвеолярно – капиллярных стенок и необратимыми нарушениями внешнего
дыхания и лёгочной перфузии. Альвеолы становятся похожими на воздушный
мешок, воздуху из которого просто некуда выйти. В результате формируются так
называемые буллы. К другим изменениям при эмфиземе относится редукция
сосудов малого круга кровообращения. Это имеет два последствия: снижение
интенсивности насыщения крови кислородом и артериальной гипоксемией. Второе
– увеличение давление в лёгочной артерии, повышении нагрузки на правый
желудочек и постепенное развитие так называемого «лёгочного сердца».
 236

А) – альвеолы и ацинусы в обычном, здоровом состоянии

Б) – альвеолы при эмфиземе; увеличение количества воздуха в альвеолах

препятствует поступлению воздуха из внешней среды

Такие буллы, если они располагаются субкортикально (вблизи висцеральной

плевры), склонны к прорыву воздуха в плевральную полость, т.е. туда, где воздуху
не место от слова «совсем». Прорыв воздуха приводит к нарушению внешнего
дыхания – движению листков плевры относительно друг друга, сдавлению лёгкого
воздухом, что составляет суть пневмоторакса и является жизнеугрожающим
состоянием.
 237

Здесь мы видим скопление воздуха в плевральной полости, который сдавливает

лёгкое и приводит к смещению средостения вправо. Такое смещение опасно
сдавлением полых вен и нарушением гемодинамики по типу «обструктивного»
шока.

Зачем я всё это расписал? Дело в том, что эмфизема лёгких и спонтанный
пневмоторакс – неотъемлимый компонент наследственной недостаточности а1 –
антитрипсина. Особенно у молодых людей, такие эпизоды должны быть поводом
убедиться в отсутствии этого наследственного заболевания.

Казалось бы, один белок, а сколько информации…то ли ещё будет.

Мы коснулись лишь небольшой части белков плазмы крови. Однако изучение

остальных белков выходит слишком далеко за пределы биохимии, поэтмоу
оставим это физиологам. А мы с тобой и так уже достаточно увлеклись, я с
трудом понимаю, что расписываю – биохимию или физиологию…В целом, данные
предметы очень сложно разделить, они как инь и янь фундаментальной медицины,
как пупок и пуповина. Однако, есть белки плазмы крови, которые нам точно стоит
разобрать.
 238

Глава 15. Клинические аспекты обмена липидов.

15.1. Липопротеиды и дислипидемии. Так уж сложилось, что обмен

липопротеидов и холестерина для студентов предстаёт как что – то заоблочное и
невнятное. Между тем, суть процессов путешествия липидов в крови прост. И
чтобы это понять, надо узнать, какие фракции липопротеидов существует.

* - https://zinref.ru/000_uchebniki/03200medecina/129_ehndokrinologiya-metabolizm-felig-bakster-

1985/031.htm
 239

Функции этих фракций сводятся к следующему:

- Хиломикроны тащат жиры, всосавшиеся и ресинтезированные в энтероцитах, в

ткани, содержащие липопротеинлипазу. Под действием липопротеинлипазы, из
хиломикронов высвобождаются жирные кислоты, которые диффундируют в ткани.
Остатки хиломикронов двигают в печень.

- Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП) обеспечивают

транспорт эндогенных липидов (ТАГ, холестерин, фосфолипиды) из печени в
другие ткани. Логично предположить, что они синтезируются в печени. Это верное
предположение.

- Липопротеиды высокой плотности – лпипопротеиды, которые легко забирают

лишний холестерин и жиры от тканей и отправляют в печень.

Надо сказать, что для каждой фракции есть свои особенности. Первое – это
плотность. Плотность определяется белком, и связано с тем, что липопротеид
представляет собой своеобразный конгломерат, состоящей из липидов и белков. И
чем белка там больше, тем плотность выше.

( Комментарий: липиды сосредоточены таким образом,

что гидрофобные участки ориентированы внутрь, где реализуются гидрофобные
связи. Большая жёлтая штука на картинке – это белок. Он придаёт липопротеидам
растворимость и способность двигаться по крови.
 240

Разберём важные нюансы.

- Для того, чтобы липопротеидлипаза захотела общаться с хиломикронами, им

нужен ключик. Такой ключик хиломикронам передают, словно шпору на экзамене,
ЛПВП. Обмениваясь с хиломикронами, ЛПВП подкидывают им Аро – С – II –
протеин, необходимый для активации липопротеинлипазы (ЛПЛ). К слову, ЛПЛ не
валяется, где попало. Она рассредоточена в сосудистом эндотелии! Примечательно,
что ЛПВП передают хиломикронам ещё один протеин – Аро – Е. Он необходим для
утилизации хиломикронов в печень, посредством взаимодействия с Аро – Е –
рецепторами. К слову, ЛПВП оставляют немножко Аро
Е и для себя, им же тоже нужно каким – то образом контактировать с
гепатоцитами.
- Несколько важных моментов относительно взаимоотношений ЛПВП и ЛГБТ –
липопротеинов. Важно понимать, что они тоже находятся во взаимодействии
между собой. И это не махач стенка на стенку прямо в кровеносном русле. Это
 241

диалог двух взрослых липопротеидов. Он заключается в обмене липопротеидами –

теми же Аро – Е и С – II, но и это не главное. А главное то, что ЛПВП отбирают у
ЛПНП и ЛПОНП холестерол. И превращают его в эфиры холестерина, которые
можно унести в печень и там кинуть в общий биохимический котёл. Такое
превращение опосредуюется ЛХАТ или лецитин – холестерин –
ацетилтрансферазой.

Донатором ацетиловой группы выступает лецитин. Он становится лизолецитином,

где подбирается альбумином и уходит восвояси.

Надо сказать, что холестерина в ЛПНП много. Потому то их повышение и опасно

для организма. Холестерин сам по себе очень необходим всем клеткам, а
некоторым железам (надпочечникам, гонадам) необходим вдвойне. Но об этом
позже.

- Для ЛГБТ – липопротеидов характерно наличие В – 100 – Аро – протеина. Он

является ничем иным, как лигандом к рецепторам ЛПНП клеток. Связываясь с
ними, холестером оказывается в клетке, посредством рецепторно –
опосредованного эндоцитоза.
 242

Механизм эндоцитоза имеет для обмена холестерола чрезывачайно важное

значение. Бывает так, что рецепторы к ЛПНП не функционируют. Либо их мало в
следствие нарушения синтеза. И тогда возникает картина гиперхолестеринемии –
прямого пути к атеросклерозу сосудов различной локализации. Но это не
единственный вариант нарушения липидного обмена - дислипидемий.

Дислипидемии представляют собою нарушение соотношения фракций

липопротеидов, триацилглицеридов в крови. Некоторые являются фундаментом
для формирования атеросклероза (см. параграф 15.3).
 243

15.2. Роль холестерола как необходимого фактора для существования и как

фактор развития сердечно – сосудистых заболеваний. Начнём с основ.
Холестерол клетке нужен. Очень. Связано это с тем, что холестерол нагло
встраивается, как тот тип в очередь в поликлинике, и диктует свои правила. В
данном случае, поддерживает целостность клеточных мембран, за счёт уже
известного тебе механизма гидрофобной связи.

 ** - http://propionix.ru/kholesterin-osnovnyye-ponyatiya
 244

Без холестерола, липиды мембраны начинают растекаться в разные стороны и

становиться похожими на желе. Всё потому что притяжения между ними не
хватает. А холестерол, как щепотка липидной страсти, дарует им это притяжение.
Поэтому без холестерола невозможна жизнь клетки, в силу того, что расхождение
липидов в клетках чревата нарушением целостности клеточной мембраны. А это
ни для одной клетки хорошо не кончается.

Как образуется холестерол? Ты не поверишь, но здесь ключевую роль играет

ЦТК, точнее, метаболит, без которого ЦТК не пашет. Это ацетил – KoA.

Синтез холестерола и билет, где есть этот вопрос – страшный сон для студента и
вполне обосновано. Сам я никогда не мог его запомнить. Но что знал всегда и знал
железно, так это то, что для образования холестерола нужно много НАДФН. А его
источником, как тебе известно, является пентозо – фосфатный цикл глюкозы. Не
говоря уже об молекулах АТФ.

Собрать циклопентанпергидропенантреновое кольцо (пока печатал это слово –

сматерился раза три) из такой мелочи, как ацетил – Коа, ох как непросто.
 245

А сколько всего на выходе получается из холестерола. Это и стероидные гормоны

(андрогены, эстрогены, глюкокортикостероиды, прогестерон, альдостерон);
витамин Д в своей структуре имеет следы холестерола. Желчные кислоты (а ты
попробуй без них перевари твоё любимое сало!). В общем, не вещество, а сказка.
Но, есть нюансы.
 246

15.3. Атеросклероз - гроза всех людей зрелого возраста (хотя атеросклероз

молодеет), которые питаются в своё удовольствие. Суть его проста: постепенная
закупорка сосудов, которая:

а) приводит к постепенному ухудшению кровоснабжения органа, в сосудах

которого есть атеросклеротическая бляшка. Чревато развитием периодический
болевых синдромов и ухудшения функции. (об этом далее)

б) атеросклеротическая бляшка – это бомба замедленного действия. Часто она

повреждается в силу различных (часто гемодинамических) причин и становится
причиной атеротромбоза: атеросклеротического тромба, состоящего из
тромбоцитов, кусков атеросклеротической бляшки, врезавшихся в неё
эритроцитов. Это чудо плывёт по течению, пока окончательно не перекроет какую
- нибудь сосуд, подходящей по диаметру, чем окончательно перекроет кровоток и
приведёт к развитию ишемии.

Но как так получается?

Атеросклероз изучается давно, и мало где было предложено столько

этиопатогенетических теорий, сколько в данном случае. Освещу лишь основные
патогенетические моменты:

1. Повреждение эндотелия. Чаще всего атеросклероз поражает бифуркации, места

отхождения крупных ветвей так как там сила гидродинамического удара
наивысшая (бифуркация сонной артерии, базиллярной артерии, брюшной аорты,
чревного ствола и брыжеечных артерий, почечная артерия, восходящий отдел
аорты и коронарные артерии). Нередко достаётся и сосудам нижних конечностей.

Повреждение эндотелия может иметь и много других механизмов. Учёные говорят

о существовании вирусной и инфекционной этиологии как причины деструкции
эндотелия. Говорят, и очень много и обоснованно, о роли метаболических
изменений, и наиболее изученным является сахарный диабет: тут атеросклероз
поражает как крупные сосуды, так и среднего и мелкого калибра и ситуация, сама
 247

по себе, чрезвычайно фатальная. (а если добавить артериальную гипертензию, то

вообще красота)

Любое повреждение ведёт за собой воспаление. В двух словах, в очаге

повреждения скапливаются макрофаги, готовые уничтожать. Но уничтожать пока
нечего.

2. Гиперхолестеринемия. Как сама по себе, так и в рамках повышение фракции

ЛПНП. Бывает так, что тканям достаточно холестерола, и они снижают плотность
рецепторов к ЛПНП. Бывает так, что они сами по себе не пашут, в силу
генетических особенностей (например, семейная гиперхолестеринемия). Чем же
так опасен холестерин в данном случае?

Дело в том, что макрофаги способны поглощать ЛПНП и холестерин

бесконтрольно, с помощью секвендж – рецепторов. Именно отсутствие
отрицательного контроля на процесс этого поглощения и является роковым. Дело
в том, что макрофаг с поглощёнными липидами ничего сделать не может. Но жрать
их всё равно продолжает, становясь пенистой клеткой. Пока не лопнет (это не
шутка и не литературный приём). Такие пенистые клетки формируют бляшку.
Активируя фибробласты, макрофаги побуждают их к синтезу внеклеточного
матрикса – коллагена. Эта совокупность пенистых клеток, отложения липидов в
стенке сосуда, фиброз – всё ложится в основу формирования липидной пробки,
постепенно закупоривающий просвет сосудов.

Страшно? Всё страшное впереди.

Клинические варианты атеросклероза.

Липидные блямбы могут образовываться в разных местах. В зависимости от

того, где они формируется, наблюдается самая разная клиника атеросклероза.

- Ишемическая болезнь сердца – одна из наиболее частых форм атеросклероза,

обусловленная поражением коронарных артерий. Часто формирует
атеросклеротический кардиосклероз.
 248

- Цереброваскулярная болезнь или хроническое нарушение мозгового

кровообращения по типу дисциркуляторной энцефалопатии. Всё логично: чем
хуже перфузируется мозг, тем хуже он работаетб

- Реноваскулярная артериальная гипертензия. Приводит к трудно

контролируемой артериальной гипертензии повышению артериального давления
в результате интенсивного функционирования ренин – ангиотензин –
альдостероновой системы.

- Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей. Становится причиной

перемежающейся хромоты, постепенно ухудшающейся функцией и атрофией
мышц нижней конечности.

- Кишечная форма. О ней часто забывают. Эта форма даёт нарушения функции
ЖКТ, которые часто могут быть расценены как функциональные (т.е. не
имеющие органической основы).

- Атеросклероз аорты (конечно же, ей тоже достаётся очень часто).

15.4. Осложнения атеросклероза. Биохимические аспекты некроза

Сразу скажу, что ниже перечисленные заболевания встречаются,

конечно же, не только при атеросклеротическом поражении сосудов. Но оно
настолько часто ассоциируется с ниже рассмотренными заболеваниями, что у
многих представляются в голове тождественным понятием, не терпящим другие
механизмы развития. Иногда несправедливо…

15.4.1. Биохимические аспекты ишемического некроза клетки. Простая

истина: всё, что в организме не получает кровоснабжения, не может
функционировать. Как уже было сказано, атеросклеротическая блямба может
повреждаться в силу разных причин (иногда самопроизвольно), и становиться
причиной формирования здоровенного тромба, способного закупорить всё, что
видит. Это частый сценарий развития (90%) инфаркта миокарда I типа.
 249

Инфаркт – это имешический некроз. Иначе говоря, нерегламентированная,

незапланированная гибель клетки на фоне отсутствия или критического снижения
кровотока Нам не о чем говорить, если мы не разберёмся, как возникает
разрушение клетки (некроз) при ишемии (да и в целом).

Проследим цепь событий: кровь несёт кислород. Кислород нужен тканям. Но

бывает так, что кислорода нет, потому что нет кровотока. Его
может не быть по разным причинам. (воспаление, тромбоз, перерезка сосуда на
протяжении или его придавливание, бактериальной расплавление, отсутствие
адекватной перфузии при кровтоечениях и шоке. Причин, как и твоих комплексов
– масса. А следствие – одно. Часто фатальное. )

Отсутствие кислорода ведёт к торможению и остановке работы электрон –

транспортной цепи, ибо кислород – её конечный акцептор, забирающий

электроны.

А значит, тормозится перетаскивание протонов в межмембранный матрикс

митохондрий и тормозится окислительное фосфорилирование (образование АТФ
– образование ЭНЕРГИИ!!!)

Также аноксия тормозит цикл трикарбоновых кислот. Его суть, как ты помнишь,
формирование НАДН и ФАДН -2 для работы ЭТЦ. А зачем их образовывать, если
не утилизированы предыдущие восстановительные эквиваленты?

Последствия отсутствия АТФ фатальны:

 250

- в первую очередь перестают работать Na-K – АТФ – аза. Это ведёт к движению
натрия и его скопления внутри клетки. Натрий – осмотически активное вещество
и оно тянет на себя воду из межклеточного пространства. Представь, что твою
комнату затопило. Ты сможешь продолжать в ней нормально функционировать?
А чем клетка отличается от твоей комнаты? (вопрос риторический)

- отсутствие кислорода запускает анаэробный гликолиз. Он опасен развитием

клеточного и тканевого ацидоза. Это усугубляет набухание клетки, а также, на
фоне изменения кислотности в клетке, выключает большинство ферментов,
необходимых для функционирования клетки (синтеза белка, что ведёт к
разобщению органелл, нарушению проницаемости мембраны).

- В клетке скапливаются свободные радикалы, поскольку системы их инактивации

также не работают (они нуждаются в АТФ). Это чревато деструкцией
мембран. Одним словом, клетка гибнет.

15.4.2. Лабораторные аспекты диагностики инфаркта миокарда. Процессы

повреждения кардиомиоцитов можно проследить с помощью лабораторных
тестов.

Первыми повышается содержание белка, связывающего жирные кислоты. Чего

греха таить, миокард любит жирные кислоты, и активно использует их для
окисления и получения энергии по известному механизму В – окисления жирных
кислот (глава 4).

Но на практике, БСЖК пока не активно используют. Зато вовсю пользуются

тропонинами.

Тропонины имеют важное значения для процесса взаимоскольжения нитей актина

и миозина в кардиомиоцитах. Точнее, они выступают как замок для этого
сокращения, который снимается ионами кальция. Так или иначе, тропонинов в
кардиомиоцитах много. И при повреждении клетки миокарда, они прыгают в кровь
одними из первых. Функции тропонинов мы рассмотрели ранее. (см. главу 10 про
креатинкиназу).
 251

Процессы трансаминирования происходят и в миокарде, но не так интенсивно, как

в печени. Связано это с тем, что миокард умудряется получать энергию даже от
аминокислот. Поэтому повышение АлТ и АсТ в крови – частые свидетели инфаркта
миокарда. К сожалению, неспецифические и в настоящий момент в лабораторной
диагностике не имеют практически никакого значения.

КФК – МВ. Фракция креатинкиназы, содержащейся в кардиомиоцитах. Важный

фермент, как и в скелетной мускулатуре, обеспечивающий запасной источник
энергии. Собственно, в миокарде его тоже много, но там своя фракция, и это надо
учитывать. К тому же, она тоже повышается в крови не сразу, а лишь к концу
первых суток достигает максимума. Но тоже весьма показательна для оценки
динамики органического поражения миокарда.

Перечисленные маркеры выбрасываются в кровь не только при инфаркте миокарда.

Иные органические заболевания сердца, сопровождающиеся деструкцией
кардиомиоцитов (миокардит, токсическая кардиомиопатия) тоже будут
сопровождаться изменением данных показателей, но, справедливости ради, скажу,
что рост их будет в меньшей степени, чем при ИМ. Об этом стоит помнить.

.
 252

Глава 16. Биохимия соединительной ткани. Дисплазия

соединительной ткани и иные нарушения в указанных рамках

Любая ткань формируется по своим законам и своему сценарию, отдельные

аспекты которого ты уже изучил во второй главе. В организме всего 4 типа
тканей (эпителиальная, соединительная, мышечная, нервная), но внутри них -
несколько десятков видов тканей, которые характеризуются своей
неповторимой (хоть и на диагностике по гистологии так не кажется)
архитектоникой, своим уникальным рисунком, своей структурой. Когда мы
говорим о дисплазии как таковой, мы подразумеваем, что на каком – то из этапов
или в каком – то процессе, важном для формирования нормальной ткани, что –
то пошло не так.

Применительно к соединительной ткани, дисплазия в широком смысле слова

означает генетически – обусловленные состояния компонентов соединительной
ткани – волокон, межуточного вещества, рецепторов и иных компонентов,
укладывающихся в состав соединительной ткани.

В данной главе я пытался осветить самые важные нарушения метаболизма

соединительной ткани. У меня не получилось охватить их все, поэтому пришлось
выбирать самое важно и самое интересное. Но есть и плохие нововсти: природу
расписанных заболеваний будет сложно понять без знакомства с нормальной
биохимией соединительной ткани. Так что запасайся чаем. И пустырником. Тебя
ждёт долгое, но увлекательное чтиво. (или нет).

Эта глава далась мне тяжелее всех.

 253

16.1. Биохимическая характеристика соединительной ткани

Соединительная ткань вездесуща. Она присутствует во всех органах и тканях,

заполняя собой пустоты и связуя воедино разнородные элементы между собой (как
это делает алкоголь на ваших вечеринках с твоими отбитыми однокурсниками).
Между тем, сама группа соединительных тканей неоднородна, и как ты помнишь
(нет) с цикла гистологии, включает в себя ещё несколько подгрупп.

Это и собственно соединительная (волокнистая) ткань, и жировая ткань, и

хрящевая + костная, и даже кровеносную систему относят к соединительной ткани
(если за 5 лет после моего цикла гистологии ничего в мире не изменилось). При
этом, несмотря на такую разнородность, у них есть общие черты.

В первую очередь, бросается в глаза сравнительно малый объём клеток в

сравнении с другими тканями. Межклеточный матрикс устанавливает матриархат
и занимает собой большее место в ткани, нежели клетки и имеет сложный
химический состав. Именно он, по большому счёту, и будет нас интересовать в
этой главе.

Основные компоненты межклеточного матрикса можно назвать так:

- структурные белки в виде коллагена и эластина

- гликозаминогликаны, протеогликаны

-неколлагеновые структурные белки (фибронектин, ламинин, тенасцин,

остеонектин и др.), выполняющую роль адгезивных белков, склеивающих
компоненты ткани в единое целое

Межклеточный матрикс выполняет разнообразные функции, ибо обеспечивает:

- механические контакты между клетками

- механическую прочность таких структур, как кости, хрящ, сухожилия и суставы,

составляет основу фильтрующих мембран (например, в почках), - изолирует
 254

клетки и ткани друг от друга

- своеобразное микроокружение, необходимое для роста и созревания клеток

- пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, например, при
эмбриональном развитии.

(источник иллюстрации (http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/336.htm).

16.1.2. Волокнистые структуры соединительной ткани

Коллагеновые и эластические волокна формируют основную массу внеклеточного

вещества соединительной ткани, обусловливая её механические и пластические
свойства.

Основу коллагеновых волокон составляет, как ясно из названия, белок коллаген.

Типов коллагена на сегодняшний день насчитали 28, но у них между собой много
общего. Все они построены по схеме правозакрученной тройной спирали, т.е.
спирали, построенной тремя длиннющими, как список твоих пересдач, а – цепями.
Эти спирали собираются кучками в большие волокна, В структуру коллагена
входит большое количество глицина, лизина и пролина. Как мы увидим далее, это
имеет важное значение.
 255

Как и любой компонент внеклеточного матрикса, коллагены синтезируется

клетками (фибробластами, фиброцитами) и претерпевают в ходе этого синтеза
целую серию реакций, вызывающих при подготовке к экзамену слёзы у особо
впечатлительных студентов (слёзы эстетического восторга, естественно!).

Важное значение в ходе этого синтеза имеют события, касающиеся

посттрансляционной модификации сформировавшегося полипептида
(тк.называемого проколлагена). Речь идёт о следующих процессах:

- гидроксилирование аминокислотных остатков, в частности лизина (с

образованием гидроксилизина) и пролина (с образованием гидроксипролина).
Необходимости гидроксилирования аминокислот вытекает из необходимости
поддержания прочной структуры. Последняя достигается поддержанием
водородных связей между ОН – группами разных цепей коллагена. Конечно их
одних было бы недостаточно, но водородные связи являются хорошим подспорьем
ковалентным связям (дисульфидные мостики) для поддержания нативной
третичной структуры.

(источник: Биохимия под редакцией Е.С, Северина, 2004 г.)

- гликозилирование гидроксилизина (как показывает жизнь, это тоже имеет важное

значение для поддержания прочности коллагеновых волокон)

После посттрансляционного изнасилования проколлаген и его укладки в тройную

спираль, клетка отправляет его на экспорт через комплекс Гольджи.
 256

Схематично синтез коллагена выглядит следующим образом (для мамкиных

зубрил):

Синтез препроколлагена на рибосомах  присоединение сигнального С – пептида

к препроколлагену, теперь это проколлаген  гидроксилирование пролина и
лизина (водородные связи) гликозилирование гидроксилизиновых остатков 
формирование дисульфидных связей  проколлаген становится тройной
спиралью  из ЭПР проколлаген перемещается в комлпекс Гольджи  экспорт во
внеклеточное пространство  отщепление концевых последовательностей с
образованием тропоколлагена  поскольку именно N – и С – концевые
последовательности не давали коллагену агрегироваться в кучу химуса, ничто
больше не мешает ему собраться в фибриллы  вот тебе и коллаген

Важно отметить, что в структуре коллагена выделяют 2 а – 1 и одну а – 2 цепи,

кодируемых генами COL1A1 и COL1A2 соответственно (параграф 16.2.)
 257

Эластин является вторым фибриллярным белком, и, в отличие от коллагена, он

обеспечивает не столько прочность, сколько эластичность соединительной ткани.
Его синтез не моэет похвастаться чрезвычайной сложностью. Зато сам эластин
может похвастаться наличием в своей структуре вот таких штук:

Десмозин обеспечивает способность

расстягиваться эластическим волокнам в двух направлениях и во многом именно
он обусловливает резиноподобные свойства эластических волокон. Поговаривают,
что для образования такой прикольной штуки необходимо окислить 4 молекулы
лизина. Соединяясь воедино, они образуют своеобразное пиррольное кольцо,
которое ты видишь в середине вышеуказанного рисунка. Десмозин входит в состав
полипептидных цепей, формирующих эластин: наряду с десмозином, в
полипептиде обнаруживаются изодесмозин, лизиннорлейцин, и большое
количество неполярных (гидрофобных) аминокислот, в частности валина и

аланина.
(https://ppt-online.org/99879)
 258

Существуют данные, что в образовании десмозина участвует лизиноксидаза.

Лизилоксидаза является Cu2+ и В6 – зависимым ферментом. Нетрудно догадаться,
что бывает при отсутствии данных кофакторов.

Образовавшийся полипептид эластин далее собирается в цепочки (в

протофибриллы). Фибробластам кажется, что этого недостаточно, и они решают
присобачить к протофибриллам эластина гликопротеин фибриллин, имеющий,
кстати, чрезвычайно важное значение. Конгломерат фибриллина с эластином уже
можно назвать микрофибриллами, котороые укладываются в эластические волокна
и формируют эластический каркас межуточной ткани, обеспечивающим, наряду с
коллагеновыми волокнами, формирование полноценной стромы органов и тканей.

Отдельного внимания заслуживает фибриллин.

Гликопротеин фибриллин кодируется геном FBN – 1 и является основным

структурным компонентом микрофибрилл, которые участвуют в создании
эластичных тканей и в норме поддерживают клеточный каркас. Фибриллин-1
вовлечен в регуляцию работы трансформирующего фактора роста (TGFb) и таким
образом способен влиять на сигнальный каскад, отвечающий за созревание
соединительной ткани. * В ряде источников есть указания на адгезирующую
функцию фибриллина, т.е. участие в межклеточной адгезии (преимущественно
клеток с матриксом), но точные механизмы пока не расшифрованы. Одно ясно
точно: без синтеза фибриллина невозможно формирование адекватного
волокнистого и эластического каркаса соединительной ткани в органах, и, по –
видимому, адекватное созревание соединительной ткани в целом. К чему это
приводит, мы увидим чуть позже, не засыпай.

Знаю, что описание структуры компонентов соединительной ткани может

показаться чрезвычайно нудным. Мне самому влом изучать источники и
выжимать из них суть, так как всё давно описано у Северина, Берёзова, Тимина и
других авторов. Но без понимания нормы, «прочувствовать» патологию
невозможно, и ДСТ – не исключение. Поэтому соберись с силами, попей чаю. И
продолжай. Дальше будет интереснее, отвечаю.
 259

16.1.3. Биохимия адгезивных белков соединительной ткани.

Адгезивные белки обеспечивают фиксацию клеток в межклеточном матриксе за

счет опосредования взаимодействия компонентов межуточного вещества с
мембранными рецепторами. Наиболее значимыми в этом отношении считаются
ламинин и фибронектин.

Фибронектин является интегрирующим компонентом межуточного вещества.

(источник иллюстрации
https://www.biohimist.ru/shpargalki-po-biokhimii/54-otvety-na-ekzamenacionnye-voprosy-po-biohimii/899-
fibronektin-stroenie-funkcii.html)

Фибронектин может связывать коллаген, протеогликаны, гиалуроновую

кислоту, углеводы плазматических мембран, гепарин как между собой, так и с
клеточными мембранами, в результате чего он собирает все эти компоненты в
упорядоченную систему межклеточного матрикса, ещё и фиксируя клетки к
матриксу. Происходит эта фиксация клеток через взаимодейсвтие фибронектина с
интегриновыми рецепторами клетки.

Фибронектин, по разным данным, также играет роль в реализации воспаления и

повреждении ткани, когда выбрасывается в кровь, путём своего опсонизирующего
и хемотаксического (хемотаксис = привлечение клеток в очаг с помощью
хичиеского градиента) эффектов, хотя это и является своего рода минорной
функцией этого белка, его не совсем очевидный, на первый взгляд, апгрейд.

Велика роль фибронектина и в миграционных процессах. И нет, он не является чем

 260

– то вроде отдела УФМС. Фибронектин как адгезивный белок, опосредует

миграционные клеточные путешествия, выступая, своего рода, палочкой -
выручалочкой для клеток, которые способны присоединяться к RGD-участкам
фибронектина. Особенно важен миграционынй потенциал фибронектина в пероид
эмбриогенеза: именно благодаря нему, клетки способны перемещаться в куче
аморфной массы, которую эмбриологи называют внутризародышевой мезенхимой.
Иногда фибронектин оказывает «медвежью услугу», помогая метастазировать
опухолевым клеткам.

(фибронектин, фото в цвете. Источник исллюстрации https://en.ppt-online.org/218713)

(мезенхима, фото в цвете. Сложно поверить, но всего через пару недель из того, что ты видишь
на картинке, сформируется целый организм со сложно организованными тканями. В частности,
из этой аморфной массы (не из тебя на летних каникулах, а той, что на картинке) сформируются
все типы соединительной ткани (волокнистая, хрящевая, костная, кровеносная), а также
различные варианты мышечной. Без миграции клеток к месту своей конечной локации этого
всего не будет, и важную роль, как ты уже понял, с третьего раза, играет фибронектин)
 261

Миграционный потенциал фибронектина важен и для привлечения фибробластов в

очаг повждения, что необходимо для заживления ран и некротических участков (в
часто виде фиброза, но тем не менее).

Ламинин также является важным адгезивным белком, и его особенность в

том, что он составляет важный компонент базальной мембраны во всех органах и
тканях организма, в том числе гломерулярный барьер почки.

Исходя из схемы, ты видишь, что

базальная мембрана обеспечивает связывание клеток эпителиальной природы к
подлежащей соединительной ткани, что обеспечивает нормальную архитектонику
ткани. Ламинин является связующим звеном между коллагеном IV типа,
протеогликанами и клетками, позволяя существовать базальной мембране как
единое целое.

Важное значение ламинину придают и в морфогенетических процессах: так,

считается, что рост и регенерация аксонов нейронов осуществляется вдоль
ламининовых волокон, секретируемых шванновскими клетками (клетка глии).

Примечательно, что эпителий не может существовать без базальной мембраны.

И без подлежащей соединительной ткани. Ни одна рана на теле не сможет
эпителизироваться, пока на месте повреждения не будет сформирована
соединительная ткань и построена базальная мембрана. Во многом это
обусловлено и интегриновыми рецепторами, которые, при связывании с
внеклеточным матркисом, способны запускать сигнальные каскады в клетке,
приводящие к её пролиферации. Иногда это имеет и патологическое значение.
 262

16.1.4. Интегрины. Сигнальная функция интегринов

В отношении морфогенеза и клеточной адгезии, а во многих аспектах – и

клеточные функции (в том числе пролиферации) очень важное значение имеют
интегрины. Это трансмембранные гликопротеиды, состоящие из различной
комбинации a и b – цепей, на основе разнообразия сочетания которых выделяют
множество видов этих интегринов. На данном рисунке продемонстрировано
взаиморасположение интегрина с другими компонентами соединительной ткани.

(источник Биохимия Ленинджера, том 1)

Так, фибронектин связывается с цистеиновым доменом интегрина с помощью RGD

- (Аrg-Glу-Аsр) – участка с внеклеточным доменом интегрина, устанавливая тем
самым связь внеклеточного матрикса с клеткой. Но для более прочной адгезии,
внутриклеточный домен интегрина связан с цитоскелетом клетки посредством
талина и винкулина. Помимо прочности адгезии, такая тесная связь интегрина с
цитоскелетом позволяет первому
 263

осуществлять регуляцию клеточных функций, во многом(но не во всём) именно

через изменения цитоскелета. Таким образом, посредством интегринов, клетка
реагируют на тончайшие изменения внеклеточной среды.

Интегрины обусловливают очень много клеточных эффектов, и их функции

выходят за пределы клеточной адгезии. Хотя, безусловно, это важный аспект. Мы
поделим их функции следующим образом:

1. Адгезивная функция. Помимо указанного выше, добавлю, что некоторые виды

интегринов (αIIbß3.) обеспечивают тромбоцитарный гемостаз за счёт
способности связывать фибриноген, цепью переброшенный между
тромбоцитами. Это обусловливает адгезию тромбоцитов между собой с
формированием сгустка.

Взаимодействие интегринов с ICAM – молекулами лейкоцитов обеспечивает

адгезию лейкоцитов и их проникновение в очаг повреждения ткани.

2. Сигнальная функция интегринов. *

Под сигнальной функцией интегринов понимается их способность опосредовать

влияние внеклеточного матрикса на внутриклеточные процессы, которые
модифицируют поведение клеток. Приведу наиболее важные аспекты сигнальной
функции интегринов

- миграционные процессы клеток в эмбриогенезе (фибронектин – специфичный

интегрин а5в1 и ряд других)

- αvβ3 и α9β1 – интегрины способны опосредовать проведение митогенных

сигналов, приводящих к активации циклинов А и D1 и их мРНК
(матрикс-опосредованная активации рецепторов). Интегрины при изменении своей
конформации в результате взаимодействия со своими лигандами, обеспечивают
активацию специальной протеинкиназы. Этим ферментом оказалась фосфокиназа
клеточного контакта (FAK-focal adhe- sion kinase).
* - СТРУКТУРА И СИГНАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ИНТЕГРИНОВ Обзор. © 2003 г. А.Е. Берман*,
Н.И. Козлова, Г.Е. Морозевич
 264

Ниже предаставлена доля участия интегринов в митогенных каскадах клетки.

(источник иллюстрации: Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

Обзор
Копнин Б.П.
НИИ канцерогенеза),

Как видно из схемы, интегрины запускают активацию FAk – киназы, которая, в

свою очередь, активирует киназу SRC. Через серию фосфорилирования других
протеинкиназ, это приводит к экспрессии циклинов и ЦЗК, обеспечивающих
продвижение клетки по клеточному циклу. Чуть позже мы коснёмся клинического
значения данного факта.

16.1.5. Основное вещество межуточного матрикса. Протеогликаны,

гликозаминогликаны.

Данный компонент матрикса представляет из себя своего рода гель или цемент, в
который погружены остальные компоненты соединительной ткани. Он имеет
колосальное значение как в норме, так и при заболеваниях.
 265

Протеогликаны представляют собой углеводно (95%) – белковые (5%)

комплексы, основу которых составляет гиалуроновая кислота. Последняя является
одним из 5 важнейших гликозаминогликанов (аминированных сахаров),
составляющих основу межуточного матрикса.

В качестве типовых структурных блоков гликозаминогликаны содержат

аминосахара и уроновые кислоты (глюкуроновая, галактуроновая, идуроновая
кислоты), последние из которых являются продуктом окисления моносахаридов.
Большинство полисахаридов этой группы в различной степени этерифицировано
остатками серной кислоты, которые усиливают их кислотные свойства.

К важнейшим гликозаминогликанам (ГАГ) относят сульфатированные ГАГ -

дерматансульфат, гепарин, кератансульфат и хондроитинсульфат, а также
несульфатированные ГАГ – гиалуроновая кислота. Они все способны притягивать
многочисленные ионы, которые, в свою очередь, связывают воду. Это позволяет
придавать соединительной ткани определённую форму, что становится понятным,
если вспомнить о несжимаемости воды.

Биосинтез ГАГ начинается на этапе формирования углеводного компонента, а

именно – двухкомпонентных кирпичиков – аминированного сахара и гексуроновой
кислоты.

Синтез гликозаминогликанов (ГАГ) осуществляется посредством метаболического

насилия над D – глюкозой. Одним из важных аспектов синтеза ГАГ является синтез
глюкозамин 6 – фосфата. Синтез глюкозамин - 6 - фосфата начинается со
структурной перестройки глюкозы-6-фосфата в фруктозу-6-фосфат под действием
глюкозо 6 – фосфатизомеразы (см. гликолиз), чтобы облегчить взаимодействие с
аминокислотой глутамином. Фермент глюкозаминсинтетаза облегчает
перемещение амидной группы (NH3) от глутамина к фруктозе-6-фосфату. Фермент
глюкозо-6-фосфатизомераза изомеризирует это соединение, чтобы
сформировать глюкозамина 6-фосфат. Образовавшаяся молекула является
предшественником всех гексозаминов и их производных.
 266

Глюкозамина 6-фосфат затем ацетилируется коэнзимом А, что приводит к

формированию N-ацетилгликозамина, который может впоследствии быть
преобразован в N-ацетилгалактозамин* (http://www.plaintest.com/miscellaneous/osteoarthrosis-
glycosamine)

Помимо N-ацетилгликозамина, в качестве аминосахара может выступать и N –

ацетилгалактозамин, претерпевающий сульфатирование. (что наблюдается
сульфатированных ГАГ, их основу составляет именно N –ацетилгалактозамин).
Сульфатирование мономерных звеньев ГАГ (для образования сульфатированных
ГАГ) происходит за счет сульфатных группировок активной серной кислоты –
ФАФС (фосфоаденозинфосфосульфата) при участии витамина А. Синтез ФАФС,
как тебе известно, осуществляется из нуклеотидов (глава 1).
 267

Помимо N – ацетилглюкозамина, составной частью ГАГ является глюкуроновая

кислота. Её синтез также сопрежён с превращениями глюкозы в клетки, в данном
случае – в УДФ – глюкуронат (метаболически активная форма глюкуроновой
кислоты). Ранее мы касались глюкуроновой кислоты, когда обсуждали роль УДФ
– глюкуроната в детоксикации ксенобиотиков (глава 1).

Получив эти два соединения, мы получаем составной кирпичик ГАГ

Слева направо: глюкуроновая кислота а – 1,4 – гликозидной связью с N - ацетилглюкозамином

 268

Получив здоровенный углеводный компонент, клетка присоединяет его к белковой

части в рамках посттрансляционной модификации. Здесь ничего сложного.

Синтез ГАГ протекает интенсивно не только в соединительной ткани: большие

количества ГАГ обнаруживаются в мышечных и нервных клетках, эритроцитах,
эндотелиоцитах. Это объясняет множественность нарушений при
мукополисахаридозах (см. далее).

Про распад ГАГ я могу сказать куда меньше. Он осуществляется под действием
строго специфичных лизосомальных гликозидаз. Их в организме чрезвычайно
много, для каждого ГАГ существует своя гликозидаза. Мы поговорим о них в
параграфе, посвящённому нарушению метаболизма ГАГ, т.к. в их основе лежит
именно нарушения катаболизма ГАГ.
Строение Гексуроно-вая Гексозамин Тип связи
важнейших кислота
ГАГ
гепарин глюкуронат-2- N-
N- α 1.α
1-41-4
сульфат ацетилгалактоза
ацетилгалактоза 2. α 1-4
мин-6-сульфат
мин-6-сульфат

гиалуроновая Глюкуро-новая N- 1.β 1-3

кислота ацетилглюкозам 2. β 1-4
ин
хондроитин-6- Глюкуро-новая N- 1.β 1-3
сульфат ацетилгалактоза 2. β 1-4
мин-6-сульфат
хондроитин-4- Глюкуро-новая N- 1.β 1-3
сульфат ацетилгалактоза 2. β 1-4
мин-4-сульфат
Дерматансуль- Идуроно-вая N- 1.β 1-3
фаты ацетилгалактоза 2. β 1-4
мин-4-сульфат
 269

16.2. Коллагенопатии

16.2.1. Несовершенный остеогенез. Коллаген I составляет почти 90 % всего

коллагена в организме и занимает свою нишу в коже и в костях. Как уже было
отмечено ранее, при синтезе коллагена используется очень много аминокислоты
глицина (того самого, которым экс – министр Скворцовав своё время предлагала
лечить ишемический инсульт, прости господи). По большому счёту, весь коллаген
построен из триплетов, в каждом из которых мы, ткнув наугад, найдём глицин.
Заменив глицин на любую другую аминокислоту в a – цепи коллагена (что
возможно в результате точечной мутации в соответствующих генах COL1A1 или
COL1A2), мы получим дефект (качественный или количественный) выработки
коллагена I типа. Описаны ещё около 18 мутаций, но они встречаются настолько
редко, что нет смысла о них говорить.

Дефект выработки коллагена I типа приводит к ломкости костей и

предрасположенности к переломам костей и иным деформациям ещё в самом
раннем возрасте. Это ожидаемо, ведь именно коллаген I типа составляет
органическую основу матрикса костной ткани. являясь по сути, её
структурообразующим протеиновым элементом, который обеспечивает её
прочность при растяжении. Однако, не всё так просто.

Клинический фенотип при несовершенном остеогенезе чрезвычайно вариабелен,

что определяется характером мутации. Так, изолированный дефект в гене COL1A1
при I типе несовершенного остеогенеза, приводит лишь к количественным
дефектам синтеза коллагена, когда так наличие мутаций в обоих генах COL1A1/А2
приводит ещё и к качественным дефектам при II – IV типах, которые, закономерно,
протекают более тяжело, как правило, с ранней инвалидизацией и смертью
больных детей. Выраженность клинических проявлений также определяется
соотношением нормальных и дефектных цепей в коллагене, а также на какую
аминокислоту произошла замена глицина.
 270

В условиях реальной жизни, диагностика таких состояний будет сугубо

клиническая. Именно тебе, юное дарование, возможно, придётся
диагностировать такую штуку. О несовершенном остеогенез стоит подумать,
если:

- наследственный анамнез по переломам (актуально в силу аутосомно –

доминантного, реже аутосомно – рецессивного механизма наследования данной
проблемы)

- переломы при минимальном механическом воздейсвтии на ребёнка. Переломов

может быть очень много за непродолжительный (6 – 12 мес) промежуток
времени

- отставание в физическом развитии по длине тела

- внекостные проявления в виде голубых склер, нарушение формирования дентина

зубов (они любят выпадать), тугоухость

- дисплазия тазобедренного сустава в виде протрузии (внедрении, впячивании)

ацетабулярной впданиы (места, куда помещается головка бедренной кости) в
полость малого таза  с нарушениями походки

- частые компрессионные переломы позвоночника, трубчатых костей, реже –

костей черепа и рёбер. Переломы находятся на разных стадиях формирования

- денситометрия (если знаешь, что это) – снижение плотности костей,

коррелирует с риском переломов

Одним словом, дефект коллагена I типа приводит к нарушению остеогенеза. Но не

стоит забывать, что это, к счастью, не самая частая ситуация. И существует ещё
множество заболеваний, способные привести к нарушению костеобразования. И
все их стоит держать на уме, никогда не знаешь, с чем встретишься.
 271

16.2.2. Синдром Элерса – Данлоса.

Пациентам с синдромом Элерса – Данлоса (СЭД) всегда рады в одном месте: в

цирке. Эти ребята могут гнуть свои суставы как хотят. Согнуть колено голенью
вперёд до прямого угла или разогнуть большой палец, чтобы он доставал до
предплечья? Ерунда. Правда и платят за такую «суперспособность» эти ребята
тоже достаточно дорого, я бы сказал, переплачивают.

Структурные дефекты коллагена в связках, суставах, коже делают суставы

гипермобильными, а кожу – чрезмерно эластичной. И всё бы ничего, только
повреждаются такие суставы очень часто. Переломы костей, вывихи тут является
обычным делом. А малейшие повреждения кожи чреваты обширностью и
длительностью заживления.

Особенность данного синдрома заключается и в его гетерогенности. В случае СЭД

может нарушаться синтез I, III или V типов коллагена. В некоторых случаях
имеется дефект лизиноксидазы – того самого фермента, что обеспечивает
гидроксилирование лизина и формирование водородных связей в коллагане. В ещё
более редких случаях – это дефект N – пептидазы проколлагена, при котором тоже
ничего хорошего. Любопытно, что даже среди заболевших, пациенты являются

( https://medicalplanet.su/Patfiz/patogenez_sindroma_elersa-danlo.html )
 272

по - своему уникальными: выделяют аж 6 типов СЭД, который характеризуется

своими клиническими особенностями. Общим является только одно: дефект
синтеза коллагена.

16.2.3. Цынга. Авитаминоз С.

Предлагаю тебе ещё раз вспомнить некоторые этапы синтеза коллагена.

Аскорбиновая кислота, она же витамин С, наряду с ионами железа, является

важным кофактором гидроксилирования аминокислоты пролил, значение этого
прцоесса для прочности коллагена я разжёвывал уже раза два точно, третий не
буду.

Логично предположить, что в условиях отсутствия витамина С коллаген не будет

таким прочным, а ткани, содержащие любые виды коллагена, тем более.

Будут ли твои кости в таких условиях ломаться чаще, чем у любителей спортивных
мини – велосипедов или мотоциклов? Думаю, нет. Но то, что зубов будет меньше,
чем хотелось бы, это да, так как в условиях нарушения гидроксилирования пролина
в коллагене, будет ослабевать дентин, его будет меньше, и зубы не будут также
прочно держаться в своей лунке. Бонусом к такому подарку судьбы будет и
повышенная ломкость капилляров, т.к. коллаген– он и в микрососудистом русле
коллаген. Справедливости ради стоит сказать, что даже в нашей высокоразвитой
стране цынга является достаточно редким явлением. Всё же её достаточно во
многих продуктах, похожих на овощи и фрукты, распространение коих
повсеместное.
 273

16.2.4. Синдром Альпорта.

В гломелурярной мембране почек, а также в хрусталике глаза нашёл свою нишу

коллаген IV типа. Там он обеспечивает нормальную архитектонику ткани, в
клубочках не пропускает того, чего не следует. Но проблемы в нашей жизни
случаются с каждым. Существуют счастливчики, унаследовавшие от матери Х –
хромосому с дефектным COL4A5 – геном, который неправильно кодирует а5 –
цепь коллагена. Коварство данного заболевания в том, что манифестировать оно
может когда угодно. А манифестирует оно гематурией (просачиванием
эритроцитов из крови в просвет канальца в мочу). Само по себе явление не является
прям жизнеугрожающим, но постепенно грубые нарушения в структуре
гломерулярной мембраны почек, наряду с гематурией, приводят к развитию
хронического гломерулонефрита (фокально – сегментарный или же иной вариант)
с неизбежным развитием хронической почечной недостаточности, что само по себе
одно из самых неприятных явлений в этой жизни. В ряде случаев, при синдроме
Альпорта поражение почек сочетается с патологией хрусталика и сенсоневральной
глухотой. по - видимому, в результате отложения дефектного коллагена в
соответствующих структурах. (хотя в отношении глухоты врать не буду – точные
механизмы для меня не понятны).

Любая гематурия без очевидных причин является поводом подозревать

возможность наличия синдрома Альпорта у жертвы твоего медицинского
курирования. Особенно если есть отягощённый семейный анамнез, т.е. ранняя
хроническая почечная недостаточность в семье. Иногда наблюдается
протеинурия, что вполне закономерно в условиях нарушения пространственной
организации гломерулярной мембраны. И особенно должно настораживать
наличие нарушений со стороны органов зрения и слуха. Возможно ли
манифестация этих нарушений раньше гематурии? Теоретически, в этой жизни
возможно всё. Можно ли вылечить человека с этим синдромом раз и навсегда?
Только если пересадкой почки, но проблем с глазом и слухом это не решит.
 274

16.3. Фибриллинопатии. Синдром Марфана.

Ранее мы обсуждали важную роль фибриллина в формировании эластических

волокон соединительной ткани. Так вот, мутация в гене фибриллина (чаще всего
FBN 1) приводит к развитию синдрома Марфана, синдрому с достаточно
характерным фенотипом и законмерными патологическими нарушениями. Чтобы
понять особенность данного синдрома, стоит вспомнить, где же эластические
волокна приобретают наиболее важное значение.

Несмотря на их повсеместное распространение, наиболее выраженно их

содержание в проксимальных отделах аорты, в связках и цилиарном теле
хрусталика глаза, в лёгких, в меньшей степени – створки клапанов и хорды.

В аорте они необходимы для сглаживания давления, возрастающего при

сердечном выбросе. Давление, создаваемое левым желудочком (у обычных людей
120 мм рт. ст), могло бы быстро привести к уничтожению аорты, если бы
кинетическая энергия сердечного выброса не превращалась в потенциальную
энергию за счёт мгновенного расстягивания эластических волокон аорты. Эта
же потенциальная энергия передаётся дальше, на дальнейшие участки
сосудистой стенки, что лежит в основе формирования пульсовой волны. Со
створками клапанов и хордами история такова, что при повышении давления в
желудочках велик риск регургитации (т.е. заброса крови из желудочков в
предсердия, что не является нормальным). Этому препятствует эластическая
тяга хорд, которые переброшены от сосочковых мышц миокарда до створок
клапанов и препятсвующие этой самой регургитации, они как бы тянут створки
обратно в желудочек, не давая им отклоняться в полость предсердий.

В отношении цилиарного тела и связок, здесь нужно углубляться в биомеханику

зрения.
 275

Посредством изменения натяжения поддерживающих связок хрусталика,

изменяется преломление хрусталика, что позволяет глазу адаптироваться к
восприятию предметов, располагающихся от глаза на разных расстояниях, т.е.
прцоесс аккомодации. Это позволяет только различать предметы на разных
расстояниях, а понимать, что они располагаются на разных расстояниях, можно
только при условии целостности зрительной коры головного мозга.

Эластические волокна лёгких и их роль обсуждается в главе 14, где я рассказывал

о дефекте а1 – антитрипсина.

Таких счастливчиков, которые приобрели путём аутосомно – доминантного

насильственного наследования синдром Марфана, приблизительно один на пять
тысяч человек, что можно назвать достаточно частым явлением. Вероятность
встречи с таким пациентом выше, чем твои шансы поступить в бюджетную
ординатуру.

Фенотип, как я уже сказал, у таких людей уникален и характеризуется как

костными, так и внекостными проявлениями. Но если внекостные проявления, о
которых мы скажем далее, можно объяснить снижением качества и количества
эластических волокон, то вот костные изменения этим не объясняются. Но есть
нюанс, о котором я не сказал тебе ранее.

Фибриллин очень непростой белок, и помимо участия в формировании

эластических волокон и клеточной адгезии, он способен к секвестрации очень
важного цитокина – трансформирующего фактора роста – В (TGF – B). Данный
 276

цитокин усиливает продукцию межклеточного матрикса, но это далеко не всегда

приводит к правильному её формированию. Секвестрация TGF - B цитокина
фибриллином обеспечивает своего рода регуляцию содержания этого цитокина в
тканях. Говоря проще, фибриллин препятствует чрезмерному воздействию TGF –
B на фибробласты, обеспечивая более дозированное и равномерное действие
данного белка, т..е контролируя его биодоступность.

(Для тех, кто вообще в танке. Представь ситуацию: мать (в роли фибриллина)
принесла тебе кучу конфет (TGF – B), но заявила, что ты (юный фибробласт)
можешь брать по одной конфетке в день, ибо у тебя диабет (компенсированный).
Но случается непоправимое, и у твоей мамы появляется личная жизнь и она
больше не следит за твоей диетой. И ты съедаешь за раз месячный запас этих
конфет. И тебе конец. С фибриллином и TGF – B в тканях ситуация примерно
такая же). Эту способность свзяывают с наличием доменом в фибриллине,
которым он может связывать TGF – B, но точные биохимические нюансы мне не
известны. Тем не менее, гипотеза избыточной активации TGF – B – сигнального
вполне объясняет наблюдаемые при синдроме Марфана изменения костной ткани,
т.е. избыточное и неадекватное образование соединительной ткани. Имеются
данные успешного предотвращения изменений в аорте и хрусталике посредством
введения антител к TGF – B.

Клинические проявления. Внешне такие люди характеризуются высоким

ростом, длинных конечностей, длинные пальцы, узнать их чрезвычайно легко.
Поскольку этический комитет заброкует эту книгу, если я выложу фотографии
пациентов с данным синдромом, просто вбей в гугле и ты больше никогда их не
пропустишь.

При данном синдроме также имеется гипермобильность суставов, так как связки
не имеют должной эластичности и не возвращают сустав в исходное
физиологическое положение, если ты решишь поиграться с суставом. К другим
костным деформациям также отностися долихоцефалия (длинная голова) с
выпуклостями и деформациями, а тажке деформация позвоночника (кифоз,
сколиоз).
 277

Но это всё лишь внешние проявления, и сами по себе они не несут

непосредственной угрозы (с этим можно жить), хотя и снижают качество жизни.

Более серьёзными являются внекостные проявления. В первую очередь,

дислокация хрусталика, его смещение кнаружи и кверху, что обусловлено
слабостью связочного аппарата цилиарной мышцы. Хрусталик болтается как не
знаю (знаю) что, и никакую аккомодацию не обеспечивает (как и адекватное
зрение). Но даже это не является ведущей причиной проблем у таких пациентов.

Наиболее серьёзные изменения в аорте. Отсутствие достаточного эластического

каркаса, наряду с чрезмерной активацией сигнального пути TGF – B в толще аорты
приводит к тому, что вместо медии аорты, полной эластических сосудов, готовой
к любому сердечному выбросу, как Хабиб перед ирландцем, при синдроме
Марфана вместо мидии формируется фиброзная ткань, не способная оказывать
сопротивление высокому давлению крови. В результате формируется растяжение
фиброзного каркаса проксимальной аорты и тяжёлая аортальная недостаточность
– клапанный порок, при котором часть крови, выброшенная в аорту, вовзращается
в левый желудочек, ибо аортальный клапан не способен её удержать. Последствия
для гемодинамики чрезвычайные, так как об адекватном снабжении органов и
тканей можно говорить лишь условно (ну, это при декомпенсации, естественно).

Другой проблемой становится пролапс атриовентрикулярных клапанов, чаще

всего митрального. Его опасность – риск перейти в недостаточность
соответствующего клапана, что чревато уже описанной нами регургитации крови
в предсердия. Это ведёт за собой целый ворох кардиологических проблем и
приближает пациента к койке ближайшего морга. Но и на сердце проблемы не
кончаются.

Своими глазами, работая на отделении торакальной хирургии, видел пациента с

рецидивирующим спонтанным пневмотораксом. Ему было лет 19, но эпизодов
спонтанного пневмоторакса в его жизни было достаточно. Его внешность была
очень похожа на ту, что описывали в книгах: высокий, худощавый, с длинными
пальцами и кифотически – изменённой грудной клеткой. Бросалась в глаза и
некоторая инфантильность, хотя вполне вероятно, что это отпечаток частых
 278

госпитализаций и длительной болезни. Взглянув в его карту, я подтвердил свои

догадки: в сопутсвтующих забоелваниях был указан синдром Марфана. У молодых
людей с данным синдромом пневмоторакс случается чаще, чем хотелось бы.

Несмотря на описанные мною ужасы, стоит сказать, что такое наблюдается не

всгеда. Считается, что синдром Марфана гетерогенен как в отношении характера
мутаций, так и клинического фенотипа. Дело в том, что ген фибриллина FBN 1
достаточно велик и допускает наличие различных вариантов аллелей, которые и
обусловливают различную пенетрантность данного состояния. И что интересно:
изменения скелета не коррелируют с изменениями внутренних органов. Поэтому
стоит быть чрезвычайно внимательным при обнаружении изменений в аорте или
клапанах на ЭХО – КГ, дислокации хрусталика или рецидивирующего
пневмоторакса у молодых пациентов, возможно за этим кроется синдром Марфана.
Иногда единственным проявлением синдрома Марфана в течение жизни может
служить пролапс митрального клапана, хотя не каждый пролапс ассоциирован с
синдромом Марфана. И пусть тебя не смущает, что далеко не всегда в жизни всё
так, как описываются в книжках или на фотографиях в интернете.

16.4. Белки клеточной адгезии и их значение при патологии

16.4.1. Фибронектин как индикатор эндотелиальной дисфункции

Наследственной патологии, которая была бы вызвана дефектом синтеза или

структуры фибронектина, на сегодняшний день не описано. Полагаю, дети с таким
дефектом были бы нежизнеспособными, если вспомнить, что фибронектин
обеспечивает миграцию клеток в эмбриогенезе – важного элемента развития
зародыша.

Однако, про фибронектин всплывает иная информация, которая потенциально

может стать важным элементом лабороторной диагностики множества
патологических состояний, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.
 279

Фибронектин в организме существует в двух фракциях: в тканевой (где он

выполняет свои функции в виде межклеточной адгезии и пр., это так называемый
клеточный фибронектин) и в плазменной. Источником плазменного фибронектина
98 % является печень. И лишь 1 – 2 % плазменного пула фибронектина являются
ткани. Повышение уровня плазменного фибронектина может свидетельствовать о
развитии патологических процессов. Но каких? И в чём биохимическое
обоснование такого феномена?

Вопрос корреляции уровня плазменного фибронектина и развития тех или иных

патологических состояний интересовал и интересует многих исследователей. Ими
получены данные, что рост плазменного фибронектина характерен для сахарного
диабета, сопровождающегося характерной для него микроангиопатией. (глава 7).
Не менее характерно это и для прогрессирюующего атеросклероза артерий. Эти
состояния объединяет наличие при них эндотелиальной дисфункции, и
фибронектин плазмы в данном случае является отражением процессов,
происходящих в стенке сосудов: разрастание компонентов межуточного вещества
и соединительной ткани в целом.

Эндотелий не является обычным инертным пластом, выстилающим сосуды

изнутри. Эндотелиальные клетки являются чрезвычайно активными элементами
поддержания реологии крови, баланса в системе гемостаза, тонуса сосудов.
Эндотелиальная дисфункция заключается в невозможности адекватно
обеспечивать регуляцию вышеуказанных физиологических параметров и
выражается в неспособности эндотелия поддерживать равновесие между
образованием вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных
факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических и
пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, — с другой, т.е.
сдвиг происходит во вторую сторону, что и порождает целый ворох проблем.
Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения
кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз
сосудов.
 280

Исходя из этого, другой группой исследователей была обнаружена корреляция

риска тромботических явлений, в частности, атеротромбоза, с повышением уровня
плазменного фибронектина. В данном случае, такое повышение может быть
отражением усиления мембранной активации тромбоцитов при повреждении
эндотелия. Насколько сам фибронектин имеет патогенное значение в реализации
тромбозов, пока не совсем ясно, но продукты его деградации – фрагменты
фибронектина – являются протромботическим фактором.

Фибронектин, под действием матриксных металлопротеиназ 2 и 9 распадаются до

фрагментов, которые, в силу своего связывания с фибрином, становятся
дополнительным компонентом в стимуляции активности тромбоцитов, что может
привести к внутрисосудистому тромбообразованию. Исходя из этого, нормальный
уровень фибронектина в условиях тромбообразования может сбивать с толку в
виду повышенной деградации и диктует необходимость дополнительной оценки
содержания фрагментов фибронектина в крови.

Таким образом, фибронектин может иметь определённое диагностическое

значение в лабораторном элементе диагностики патологических состояний,
сопровождающих эндотелиальной дисфункцией: атеросклероза, артериальной
гипертензии, варикозного поражения вен, хронической сердечной
недостаточности, сахарного диабета с микроангиопатией, хронической
обструктивной болезни лёгких (хотя у меня пока сомнения на этот счёт),
хроническая болезнь почек и пр. Насколько это способно изменить алгоритмы
введения таких пациентов? Кардинально нет, но в качестве дополнения и для
мониторинга выраженности патологического состояния, почему бы и нет.

При написании данного параграфа были использованы статьи, которые указаны в

библиографическом списке под номерами 25- 27.
 281

16.4.2. Ламинин и гломерулопатии

Ламинин как причина различных заболеваний является куда интереснее, чем

кажется на первый взгляд. И его структура гораздо сложнее. Известно, что он
является комбинацией А, В и гамма – цепей, каждой из который существует ещё
по несколько видов: 5 видов А – цепи, 4 вида В – цепи и 3 типа гамма –цепи, итого
12 видов и 12 генов, кодирующих ламинин. Разобраться во всех этих типах крайне
сложно, так как разные виды ламинина обусловливают отдельное заболевание,
если что – то в их синтезе идёт не так.

Так, Ламинин-521, состоящий из а5, В2 и гамма - 1 цепей, является одним из

важнейших гликопротеинов гломерулярной базальной мембраны и играет важную

(https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/201)

роль в ее структуре и функции. Ламинин – 521 обеспечивает стабильность

гломерулярной базальной мембраны путём одновременного связывания с
интегринами эндотелиальных клеток, выстилающих почечные сосуды клубочков
изнутри и коллаген IV типа, и тем самым поддерживая селективность
гломерулярной мембраны в отношении фильтрации и образования первичной
мочи. Роль ламинина особенно заметна в случае генетических дефектов.
Аутосомно-рецессивная мутация гена LAMB2, кодирующего синтез β2 - цепи
ламинина, сопровождается развитием врожденного нефротического синдрома с
офтальмологическими и неврологическими расстройствами, известного как
синдром Пирсона.

Нефротический синдром характеризуется нарушением селективности

гломерулярной мембраны почечных клубочков, которое выражается в потери
большого количества белка, преимущественно альбумина, с последующей
гипопротеинемией.
 282

Канальцы не справляются с большим количеством белка (им не реабсорбировать

такое количество белка, но они пытаются), что выражается в развитии
дистрофических изменений в эпителии канальцев. Так или иначе, организм теряет
белок, что для развивающегося детского организма является чрезвычайно
неблагоприятным фактором. Физическое развитие будет страдать, ибо не из
чего делать надстройки растущему организму. Иммунитет, в частности
функция антителообразования, будет страдать. Это выражается в частом
возникновении и тяжёлом течении бактериальных инфекций у детей.
Фармакокинетика лекарственных препаратов будет несколько иной, чем у других
детей, т.к. свободная фракция препарата (не связанного с белком) будет всегда
повышенной. Особенно это опасно для часто применяющихся у детей
обезболивающих и жаропонижающих препаратов по поводу и без (речь об НПВС,
всеми любимом ибупрофене, парацетамоле, анальгине и запрещённом нынче у
детей аспирине и нимесулиде). Одним словом, гипопротеинемия у детей создаёт
массу проблем. А если это ещё нефротический синдром в рамках синдрома
Пирсона, так вообще туши свет.

Синдром является достаточно серьёзным, т.к. развитие нефротического синдрома

происходит в первые месяцы жизни. Заболевание характеризуется высокой
летальностью, что становится вполне понятным, если знать, что у таких детей
развивается морфологическая картина, очень похожа на мезангиально –
пролиферативный гломерулонефрит (быстро прогрессирубщий гломерулонефрит
с характерными «полулуниями» в толще гломерулярной капсулы, как правило, не

оставляющего шансов).
 283

(на снимке видно, что клубочек попросту зарастает мезангием. Сосуды от такой
наглости редуцируются, в таких условиях адекватная работа почки невозможна).
На фоне быстро прогрессирующей почечной недостаточности в грудном возрасте,
внепочечные проявления мало кого заботят. Но вот что пишут исследователи,
проводившие аутопсию детей, погибших от синдрома Пирсона, про изменения
органа зрения: «узкие, не реагирующие на свет и атропин, зрачки вследствие
аплазии или атрофии m. dilatator pupillae. Аутопсия, однако, продемонстрировала,
что глазной фенотип не ограничивается только микрокорией и представлен
комплексом пороков развития, включая аномалии хрусталика, атрофию
цилиарных мышц, изменения роговицы и сетчатки» * (см. библиографический
список, 28).
Синдром Пирсона является однйо из частых причин врождённого нефротического
синдрома, наряду с нефротическим синдромом финского типа (нефрин –
дефицитный), стероид – резистентного подоцин – дефицитного вариантами, но их
описание выходит за пределы данной главы и моей компетенции.

16.4.3. Ламинин и мерозин – дефицитная врождённая мышечная дистрофия

Ламинины находят своё пристанище во всех базальных мембранах организма.
Отдельные виды ламинина, как уже было сказано, способны занимать свою нишу,
что характерно и для ламинина – 211 (2а,1в и 1 – гамма цепь), кодируемый LAMA2,
LAMB1 и LAMC1 – генами. Ламинин – 211 – он же мерозин - основная изоформа
ламинина в базальной мембране скелетных мышц человека. Ламинин-211
связывается с гликозилированным α-дистрогликаном (DAG1), интегрином α7/β1 и
с другими рецепторами поверхности мышечных клеток, чем обеспечивает
структурную организацию мышечной ткани (ну или вносит свой вклад в неё).
Отсутствие мерозина обусловливает тяжелейшую мышечную слабость с самого
рождения, с первых недель жизни, которая проявляется мышечной гипотонией,
ограничением движений, замедлением моторного развития ребёнка. И если
ребёнок выжил на первом году, далее его поджидает опасность респираторных
инфекций из – за слабости дыхательных мышц и нарушения внешнего дыхания.
 284

Страдает мимическая мускулатура (слабое сосание), жевательная мускулатура, а

также гладкомышечная ткань кишечника, что создаёт комплексное нарушение
питания и усугубляет и без того тяжёлое физическое развитие ребёнка. Но и на
этом беды не кончаются.
Но бывает и частичный дефицит мерозина. В этом случае все описаныне выше
нарушения более сглаженны и ребёнок имеет больший шанс на выживание.

Как видно на изъятом из https://www.researchgate.net/figure/Schematic-of-the-cardiac-cytoskeletal-

network-The-427-kDa-protein-dystrophin-links_fig5_23385268 художественном шедевре, в

структурной организации мышечной ткани участвует большое количество белков,
и мутации в генах ламинина – 211 – лишь один из возможных вариантов среди
 285

причин врождённой мышечной дистрофии. Она может быть обусловлена и

дефектом дистрофина (дистрофия Дюшена – Беккера), и в коллагене VI типа
(болезнь Ульриха), и дефицитом интегрина – а7/в1, к которому крепится ламинин.
Вариантов достаточно для изучения.
Болезнь Ульриха является одним из множества вариантов коллагенопатий,
которых мы коснулись в параграфе 16.2. Моё внимание данное заболевание
привлекло тем, что оно является одной из причин врождённого вывиха бедра,
врождённой косолапости. Эти заболевания встречаются часто, но их причина
зачастую остаётся не выясненной. Такие дети нуждаются в ортопедическом и
физиотерапевтическом лечении с самых первых дней. Примечательно, что
коллагенопатия VI клинически часто сочетается с гипермобильностью суставов,
и, в отличии от мерозин – негативной дистрофии, не характеризуется значимым
ростом КФК – ММ, которая, как ты помнишь из главы 10, является
чувствительным маркером поражения мышечной ткани. В остальном, болезьн
Ульриха чревато теми же изменениями и нарушениями, что и патология
ламинина – 211. Такие дети живут недолго и несчастливо. Хотя кто я такой,
чтобы говорить за них. Только вот мне не весело от одной мысли об их
страданиях.

p.s. под пунктом 29 библиографического списка в конце книги указан источник, на

который я опирался при написании данного параграфа. Там можно больше
прочитать про мышечные дистрофии, та статья просто огонь, автору счастья
и здоровья
 286

16.5. Самые яркие эпизоды из жизни интегринов

16.5.1. Тромбоцитопатия Гланцмана

На данной картинке изображена скромная схема тромбоцитарного гемостаза. Нас

интересуют сейчас GP – IIb/IIIa – интегриновые рецепторы, которые способны
связывать фибриноген. Связывание фибриногена обеспечивает агрегацию
тромбоцитов в единый тромбоцитарный сгусток, что является неотъемлимым
элементом тромбоцитарного гемостаза. Без такого связывания, тромбоцитарный
сгусток расклеится к чёртовой матери или вовсе не будет образовываться.
Соответственно, можно умереть от кровотечения, что иногда и случается.

Такие пациенты имеют очень насыщенную жизнь. У них запросто может случиться
спонтанное носовое и маточное (не важно, пацан ты или нет) кровотечение.
Описывают и эпизоды желудочно – кишечного кровотечения, что само по себе
внушает страх, независимо от причины. Таких пациентов спокойно и спонтанно не
прооперируешь, да им даже зубы выбивать нельзя, опасно развитием
 287

кровотечения. Малейшее механическое воздействие на кожу неизбежно приведёт

к образованию петехий. Если хочешь блеснуть на этой теме умными словами,
запомни «петехиальный» или микроциркуляторный тип кровоточивости: именно
он характерен для патологии тромбоцитарного звена гемостаза, к которому
относится и настоящее заболевание.

16.5.2. Интегрины и канцерогенез. Связь с гипертиреозом.

В последнее десятилетие случилось достаточно интересное открытие:

продемонстирована связь гипертиреоза с повышенным риском возникновения
карциномы самой различной локализации, в частности яичников, молочной и
толстой кишки. И некоторое время не могли понять, почему. А потом кааак
поняли…

Ты наверняка что – то слышал про гормоны щитовидной железы, про их

неотъемлимую роль в биоэнергетике клетки: они усиливают экспрессию генов,
кодирующих натрий – калиевой АТФ – азу, ряд ферментов окисления углеводов и
липидов, тем самым увеличивая расход АТФ и интенсифицируя процесс
получения энергии, в том числе с помощью ЦТК. Конечно, побочным эффектом
такого влияния является повышение потребления кислорода (во многом из – за
того, что тиреоидные гормоны являются разобщителями окислительного
фосфорилирования и работы ЭТЦ), что не всегда хорошо (привет, ИБС), ну да
ладно. Так или иначе, главную роль приписывают именно их влиянию на
биоэнергетику клеток.

Но оказалось, что помимо сугубо геномного механизма действия и влияния на

биоэнергетику, (главным образом, опосредованно Т3 - трийодтиронином)
существуют ещё и негеномные эффекты, опосредованные, главным образом, Т4
(тироксином или тетрайодтиронином). Вернёмся к уже знакомой схеме.
 288

Напомню, что сохранение жизнеспособности клеток многих типов нуждается в

интегрин-опосредованной адгезии к внеклеточному матриксу (о чём мы говорили
в парагрфае 16.1.) иначе они подвергаются апоптозу. Известно, что интегрины
контролируют фиксацию и адгезию клеток, но, как мы уже обсуждали, есть и
сигнальная функция интегринов. Для переживания клеток, высокочувствительных
к апоптозу, может быть необходимым захват как рецепторов для интегринов, так и
рецепторов для факторов роста. Интегрины различны по способности усиливать
жизнеспособность клетки. И в этом отношении антиапоптическое действие
интегрина CD 51/CD61(αVβ3) более выражено. Значение этого феномена в том, что
гибель клеток, лишенных надлежащих адгезивных контактов, создает условия для
нормального морфогенеза. И тут начинается самое интересное.

Оказалось, что тироксин (Т4) является лигандом для интегрина avB3 (CD51/61).
 289

И в условиях высокой концентрации тироксина, его взаимодействие с данным

лигандом будет столь же высоким. Как мы видим, это приведёт к активации SRC –
киназы, что чревато активацией МАРК – митогенного каскада, т.е. к пролиферации
клетки. Есть данные, что и трийодтиронин способен оказывать
антиапоптотическое действие путём прямого активирование Src и PI3K – киназ. *
(пункт 30 в библиографическом списке). Как бы там ни было, результат один:
тиреоидные гормоны оказывают антиапоптотическое дейсвтие, что лежит в основе
их проканцерогенного эффекта при гипертиреозе.

16.6. Мукополисахаридозы.

Мы завершаем своё путешествие по закаулкам соединительной ткани, и у нас

остался финальный босс – мукополисахаридозы. Заболевание на слуху далеко не у
каждого студента, в силу его нечастой встречаемости, но колоссальнейшего
значения. Мукополисахаридоз, как ФКУ или врождённый гипотиреоз, нужно
начинать лечить как можно раньше, так как на кону адекватое развитие ребёнка.
Только и тут не обошлось без сложностей, которых мы далее коснёмся.

Мукополисахаридозы (МПС) являются одним из вариантов болезней накопления

и связаны с дефектом (качественным или количественным) лизосомальных
гликозидаз, расщепляющих углеводные связи в углеводном компоненте
протеогликанов, т.е. занимающихся катаболизмом гликозаминогликанов.

На сегодняшний день известно свыше 15 типов МПС, каждый из которых

обусловлен дефектом конкретного фермента, конкретной гликозидазы. Я приведу
лишь несколько из них. Все они характеризуются сходными клиническими
проявлениями, отличительной чертой которых является мультисистемность
поражений. Практически ни один орган не остаётся незатронутым, но обо всём по
порядку.
 290

Тип
Тип Название Фермент Ген Лечение
наследования
Синдромы
Гурлера, Шейе IDUA Аутосомно-
МПС I α-L-идуронидаза Ларонидаза
или Гурлера- 4p16.3 рецессивный
Шейе
Синдром IDS X-сцепленный
МПС II Идуронат-2-сульфатаза Идурсульфаза
Хантера Xq28 рецессивный
Синдром SGSH Аутосомно-
МПС IIIA Гепаран-N-сульфатаза Разрабатывается
Санфилиппо A 17q25.3 рецессивный
Синдром α-N- NAGLU Аутосомно-
МПС IIIB
Санфилиппо В ацетилглюкозаминидаза 17q21 рецессивный
Ацетил-КоА α-
Синдром HGSNAT Аутосомно-
МПС IIIC глюкозамин-ацетил-
Санфилиппо С 8p11.1 рецессивный
трансфераза
Синдром N-ацетилглюкозамин-6- GNS Аутосомно-
МПС IIID -
Санфилиппо D сульфатаза 12q14 рецессивный
Синдром Галактозамин-6 GALNS Аутосомно-
MПС IVA Элосульфаза
Моркио А сульфатсульфатаза 16q24.3 рецессивный
Синдром GLB1 Аутосомно-
MПС IVB β-Галактозидаза -
Моркио В 3p21.33 рецессивный
Синдром ARSB Аутосомно-
MПС VI Арилсульфатаза B Галсульфаза
Марото-Лами 5q11.q13 рецессивный
GUSB Аутосомно-
МПС VII Синдром Слая β-Глюкуронидаза Разрабатыва
7q21.11 рецессивный
AH
Синдром Аутосомно-
МПС IX Гиалуронидаза I 3p21.3- -
Натовича рецессивный
p21.2

На данной таблице представлены названия каждого варианта МПС, затронутый

фермент, тип наследования и наличие или отсутсвтие заместительной
энзимотерапии.

Патофизиологические аспекты (куда же без них).

ГАГ, как я уже упоминал, очень гидрофобны и притягивают на себя воду в силу
своего строения и наличия очень большого количества полярный ОН – групп. Это
лежит в основе нарушения образования соединительной ткани, в том числе синтеза
коллагена: его откладывается тоже очень много.
 291

Результат: фибротическое поражения различных органов: миокарда и эндокарда,

интимы сосудов, в том числе коронарных. Всё это составляет основу
кардиомиопатий, аритмий.

Отложение ГАГ может быть где угодно: в суставах (дизостоз), глазах,

соединительной ткани головного и спинного мозга с развитием утолщения твёрдой
мозговой оболочки и компрессионными осложнениями. В ЦНС это приводит к
гидроцефалии, так как нарушается ток ликвора; в перспективе это нарушение
психического и интеллектуального развития, да и вообще это жизнеугрожающая
ситуация. На периферии это различные туннельные синдромы, в частности хорошо
известный карпорадиальный синдром с компрессией срединного нерва. Зачастую
он становится первой ниточкой на пути к расследованию и постановке диагноза
МПС.

Клинических синдромов и проявлений при различных МПС очень много:

• Фенотипические особенности в виде низкого роста, аномалий лица, увеличенный

язык и губы, короткая шея, короткое туловище, непропорционально длинны
конечности

• Особенности скелета в виде деформации позвоночника (кифозы, сколиозы или

всё вместе), воронкообразной грудной клетки

• Поражения суставов с формированием тугоподвижности и контрактур

• Нарушения дыхательной системы в результате обструкции (большой язык и

уплощённый надгортанник + сужение трахеи и бронхов (в результате отложения
во всех них ГАГ), утолщение голосовых связок; наряду с деформациями грудной
клетки, и позвоночника это всё становится причиной дыхательной
недостаточности и рецидивирующих пневмоний;

• Клапанные пороки, в частности аортальная и митральная недостаточность

 292

• Кардиомиопатия

• Компрессия позвоночника (как правило, поясничного, реже шейного отдела) с

формированием спастической пара – тетраплегии

• Нарушение развития нервной системы, зачастую – двухсторонняя

нейросенсорная тугоухость, страдает интеллект, регуляция движений

• Поражение глаз в виде катаракты, ретинопатии, атрофии зрительного нерва,

глаукомы

• Рецидивирующие паховые, пупочные грыжи

• Синдром карпального канала с нарушением функции срединного нерва руки

Пссс…не хочешь немного нарушения этики? Шучу, все лица закрыты, а картинки
взяты из общего доступа.Я хочу представить тебе некоторые изображения,
которые натолкнут тебя на мысль о МПС у конкретного пациента, если ты
повстречаешься с таким.

Контрактура кисти при МПС 3 типа

 293

Скелетные особенности пациентов с МПС

При любых типах МПС нарушения опорно – двигательного аппарата будут всегда,
и, что не мало важно, даже при успешной ферменто - заместительной терапии
(ФЗТ) им может понадобиться хирургическое пособие по коррекции
сформировавшихся нарушений.

Аномалии черепа. Здесь обращает на себя внимание следующее:

- J – образная форма турецкого седла

- уплощение черепа (задняя часть как будто сплющена)

- вдавления на своде черепа – косвенный признак повышенного внутричерепного

давления и внутричерепной гипертензии

- на левом снимке заметен гипертелоризм – увеличение расстояния между бровями

 294

Гипоплазия эпифизов конечностей.

Контрактура лучезапястного и локтевого суставово, проявляется нарушением

пронации и супинации. По разным данным, это результат нарушения созревания
хряща в виде расслоения. Это может быть результатом апоптоза хондроцитов,
вызванного высвобождением оксида азота (NO) TNF-α как ответ на накопление в
тканях дерматан сульфата

Кифоз.
 295

Конечно же, позвоночник не может остаться в стороне и тоже подвергается

патологическим изменением, наиболее часто – в виде торако – люмбального
кифоза. Кифоз формируется вследствие медленного роста позвонков в передне-
верхнем направлении за счет дисплазии передних апофизов тел позвонков. В
результате появляется передняя клиновидность тел с формированием кифоза.
Кифоз имеет склонность к прогрессированию. Одно из грозных осложнений –
параплегия нижних конечностей в результате компрессии спинного мозга на
тораколюмбальном уровне.

Для ряда МПС существует заместительная ферментная терапия, и заключается во

внутривенном введении рекомбинантно полученного фермента ребёнку раз в
неделю. Проблема кроется в дороговизне препарата: та же ларонидаза стоит
порядка одного миллиона за флакон, это один из самых дорогих препаратов,
которые только видело человечество. Конечно, иногда их может оплатить
государство, но и на этом пути есть ряд бюрократических моментов. в которые не
хочется углубляться. Более того, ЗФТ не гарантирует отсутсвтие необходимости
ортопедических и хирургических мероприятий. А для некоторых видов МПС всё
по – прежнему безрадостно, ибо лечения пока нет.
 296

Вместо заключения

Мы рассмотрели лишь ограниченное количество вопросов, которые можно

рассмотреть с позиции биохимии. В том случае, если данное издание будет
пользоваться хоть каким – нибудь спросом, будет продолжение.

Смею надеяться, что пособие принесло пользу тем, кто только начинает свой
непростой путь в медицине, ибо я не понаслышке знаю, как им сложно. Во многом,
ставка было сделана на то, чтобы вызвать у читателя интерес к той или иной
теме и клинической проблеме и побудить его к более углублённому изучению
возникших в ходе прочтения вопросов. Такой подход мне видится наиболее
эффективным в освоении теоретических знаний, составляющих содержание как
фундаментальных, так и клинических наук. Только живой интерес является
эффективной движущей силой самообразования, и, смею полагать, не только в
медицине.

Заканчивая повествования, хочу пожелать читателям не терять этого интереса

на своём профессиональном пути, не терять любовь к обучению вне зависимости
от жизненных обстоятельств и смены жизненных интересов. Только регулярное
впитывание новой и повторение уже известной ранее информации способно дать
врачу «спасательный» круг, позволяющий ему удержаться на плаву в потоке всё
обновляющейся информации и тенденций в медицине. За маленькими шагами
скрывается большое будущее. Но только ты сможешь выбрать, каким будет
именно твоё будущее…
По всем вопросам (кроме сугубо личных) и по поводу донатов, ко мне
можно обращаться по электронному адресу: ya.grisha234@yandex.ru

Если вам показалось, что я нарушил ваши авторские права:

1) Вам показалось
2) Обращайтесь по вышеуказанному адресу

Успехов
Библиографический список источников, использовавшихся при написании данного
литературного шедевра (скрытая реклама данных книг и порталов):

1. Наглядная биохимия. Я. Кольман, К. – Г.Рем, 5 – е издание, 2018 г.

2. Основы биохимии Ленинджера, том. 3. Д. Нельсон. 2015 г.
3. Патофизиология почки. Джеймс А. Шейман, 2016 г.
4. Патофизиология обмена веществ под редакцией В.Н, Цыгана, 2013 г.
5. Патологическая биохимия. А.Д. Таганович, 2015 г.
6. Руководство по клиническому мышлению. А. Ягода, 2017 г.
7. Клиническая биохимия. Дж. Маршалл, 2018 г.
8. Молекулярная биология клетки. Джеральд М. Фаллер, 2017 г.
9. Внутренние болезни под редакцией Рябова, 2015 г.
10. Патофизиология лёгких. М.А, Гриппи, 2018 г.
11. Неотложная кардиология под редакцией П.П, Огурцова, 2016
12. Аутоиммунные заболевания. Диагностика и лечение. 2 – е издание. А.В,
Москалёв и соавт, 2020
13. Клиническая патофизиология. С. Зилбернагль, 2014 г.
14. Интернет – портал Medach. Статья «Буферные системы крови», 2020
15. Российский реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных с
нарушениями порфиринового обмена ПУСТОВОЙТ Я.С. и соавт., 2017
16. Таурин и его секреты в экспериментальной гепатологии. Кононов И.Н. и
соавт., 2017
17. Патогенез алкоголизма: гамма-глутамилтрасфераза,
аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрасфераза. Горюшкин И.И.
Журнал «Самоиздат», 2020 г.
18. Интернет – портал https://biokhimija.ru (Биохимия для студента)
19. «Характеристика липидного обмена и состояние сердечно-сосудистой
системы при гликогенозах I и III типов», Н. В. Поленова и соавт , 2017.
20. Баранов А.А., Полякова С.И., Байдакова Г.В., Бушуева Т.В., Вашурина.
Наследственная тирозинемия I типа (серия «Болезни детского возраста от А
до Я». Союз педиатров России.- Педиатрия.- 2012
21. (ЛАКТАТАЦИДОЗ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ:
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ КОРРЕКЦИИ, Осипов Ю.С,
 и соавт., ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XV, № 1, 2019)
22. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
КОМПЛЕКСНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ, January
2014 М. Ю. Андрианова и соавт.
23. Характеристика липидного обмена и состояние сердечно-сосудистой системы
при гликогенозах I и III типов», Н. В. Поленова, Т. В. Строкова, А. В.
Стародубова
24. СТРУКТУРА И СИГНАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ИНТЕГРИНОВ Обзор. © 2003 г.
А.Е. Берман*, Н.И. Козлова, Г.Е. Морозевич
25. Содержание фибронектина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 1-
го типа с микроангиопатиями, болеющих с детства, и у лиц с ожирением К.м.н.
Л.А. МОГИЛЬНИЦКАЯ

26. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО

ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Юлия Сергеевна Мельникова и
соавт., Казанский медицинский журнал № 4, том 96, 2015 г.
27. КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ И СИСТЕМНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ВИБРАЦИОННОЙ
БОЛЕЗНИ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Л. А.
Шпагина и соавт., 2014
28. Pierson M., Cordier J., Hervouuet F., Rauber G. An Unusual
Congenital and Familial Congenital Malformative Combination Involving the Eye and Kidney. J
Genet Hum 1963; 12: 184–213.
29. Чаусова П.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. Клинико-генетическая
характеристика врожденных мышечных дистрофий (часть 1). Нервно-
мышечные болезни 2020;10(1):10–21.
30. РОЛЬ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА,
КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ И МИГРАЦИИ. Гены & Клетки: Том VI, №4,
2011 год, стр.: 26-33 Авторы:Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.И
И ещё кучу всего. Источник илллюстраций указан в тексте под каждым
рисунком