Получение радионуклидов и оценка

радиофармпрепаратов для мишенных терапии и

диагностики

Баймуханова Аягоз
мнс НЭОЯСиРХ ЛЯП
1
Статистика причин смертности в мире (2017 год)

2
Статистика онкологических заболеваний в мире (2020 год)

3
Лечение онкологических заболеваний

4
 Ядерная медицина
раздел клинической медицины, который занимается применением радионуклидных
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ препаратов в диагностике и лечении

Ядерная медицина Радиология

(радиофармпрепарат) (внешнее облучение)

«Самонаводка» «Геометрическое»
на мишень прицеливание

10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 м

5
 Ядерная медицина

Т
Е Диагностика
Р Позитронно-
Терапия А
эмиссионная
Альфа Н
О
томография (PET)
Бета С Однофотонная
Оже Т эмиссионная
И компьютерная
Ктомография (SPECT)
А

6
 Радионуклиды для тераностики

Терапия Диагностика

7
 Диагностические методы
Positron Emission Tomography (PET)
Позитронная Эмиссионная Томография (ПЭТ)

Пониженный
метаболизм
глюкозы
Больной эпилепсией

Повышенный
Аннигиляция позитрона метаболизм
глюкозы
Опухоль мозга
8
 Диагностические методы
Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)

Метастазы в кости. ОФЭКТ/КТ с Tc-99m

9
 Требования к диагностическим радионуклидам
Требования к изотопам PET
• высокая доля β+ распадов
• минимальная средняя энергия
испускаемого позитрона (пространственное
разрешение)
• отсутствие других излучений
(радиационная нагрузка)
• период полураспада = 1.5 * время
диагностического исследования
Требования к изотопам SPECT
• одна линия γ-квантов с высоким квантовым
выходом и энергией 100-500 кэВ
• тип распада (в порядке уменьшения
предпочтительности):
IT, EC, β+, β-
• отсутствие других излучений
(радиационная нагрузка)
• период полураспада = 1.5 * время
диагностического исследования
10
 Радиофармпрепараты для диагностики и терапии

Типы:

• радионуклид находится в свободном виде (J, Xe, Rb);

• радионуклид встроен в органическую молекулу (C, N, O, F, J);

• радионуклид находится в виде неорганического соединения (TcO4-, RaCl2);

• радионуклид находится в комплексе, присоединенном к молекуле фармпрепарата.

11
Современный радиофармпрепарат для диагностики и терапии

12
 Современный радиофармпрепарат
68
Ga 44
Sc Y
86 89
Zr
t1/2 1.13 ч t1/2 3.97 ч t1/2 14.74 ч t1/2 78.4 ч

0.1 -50 KDa

 
50 -100 KDa 100 -150 KDa
 
 

часы дни
Биологический период полувыведения 13
Современный радиофармпрепарат

Структура PSMA-617:

• Радионуклид – Lu - 177, Ac - 225, Ga - 68

• Хелатор – DOTA

• Биологический вектор - PSA

14
 Производство радиофармпрепарата
Циклотрон Терапия
Реактор Радиохимическое разделение Синтез РФП Диагностика
Генератор Оценка качества Тераностика

15
Производство радиофармпрепарата

Циклотрон
Реактор
Генератор

Выбор радионуклида
Выбор способа производства
Изготовление мишени
Облучение мишени

16
 Производство радиофармпрепарата.
Радионуклидные генераторы
Т1/2>1,5 года Т1/2<1,5 года
• 172Hf 172Lu • 68Ge 68Ga
• 44Ti 44Sc • 113Sn 113mIn
• 32Si32P • 44mSc44Sc
• 60Fe 60mCo • 86Zr 86Y
• 90Sr 90Y • 119Te 119Sb
• 125Sb 125mTe • 72Se 72As
• 137Cs 137mBa • 95Zr95Nb
• 194Hg194Au • 178W178Ta
• 243Am 239Np и т.д.

Схема распада Ge-68

17
 Производство радиофармпрепарата

Экстракция – жидкостно-жидкостная, твердофазная

Радиохимическое разделение
Ионный обмен
Осаждение
Электрохимия

Растворение мишени
Выделение радионуклида
Очистка и кондиционирование

18
 Производство радиофармпрепарата

Синтез РФП
Оценка качества

Выбор хелатора и биологического вектора

Выбор условий синтеза
Синтез РФП
Оценка качества РФП

19
 Производство радиофармпрепарата

Терапия Мишенная радионуклидная терапия

Диагностика
Тераностика

Введение в организм
Изучение воздействия на организм

20
 Мишенная радионуклидная терапия
Частица Характеристика распада Радионуклиды
Энергия Пробег ЛПЭ
излучени
я на
распад

α 5-9 МэВ 40-100 50-230 149

Tb
μm кэВ/μm 211
At
212
Pb → 212Bi
213
Bi
223, 224
Ra
225
Ac
227
Th

β 0.05-2.3 0.05-12 0.2 32

P
МэВ mm кэВ/μm 67
Cu
90
Y
125, 131
I
177
Lu
153
Sm
186
Re

Оже 0.2-200 2-500 4-26 111

In
электроны кэВ nm кэВ/μm 123, 125
I
99m
Tc
Pouget J.-P. et al. (2011) Clinical radioimmunotherapy—the role of radiobiology
Nat. Rev. Clin. Oncol. DOI:10.1038/nrclinonc.2011.160

21
Критерии выбора радионуклида для мишенной терапии

Физические Химические
Биологические
Период полураспада Метод наработки
Подходящий вектор
Тип излучения Радионуклидная чистота
In vivo стабильность
Энергия излучения Химическая чистота
Токсичность
Дочерние радионуклиды Подходящий хелатор

22
Радиобиологические эффекты

Возможные поражения структуры ДНК

23
 Радиобиологические эффекты

Для частиц с низким ЛПЭ

Для частиц с высоким ЛПЭ

Кривые выживания клеток

24
 Относительная биологическая эффективность
𝑅𝐵𝐸(𝑥)=¿¿

Зависимость относительной биологической эффективности от линейной передачи энергии

25
Клинические исследования с α- эмиттерами
Glioblastoma
At-211, Bi-213 223-RaCl2 (Xofigo)

Leukemia
Thyroid cancer
Ac-225, At-211, Bi-213
Bone metastases
Lung cancer Ra-223, Ra-224

Liver cancer Breast cancer

Ra-224, Th-227
Neuroendocrine tumors
Ac-225, Pb-212

Ovarian cancer
Ra-224, Pb-212

Bladder carcinoma
Bi-213
Prostate cancer
Ac-225, Th-227
www.clinical-trials.gov

26
 Клинические исследования с α- эмиттерами

10,5 ГБк 12 ГБк 13,4 МБк

Zacherl M. et.al. First clinical results for PSMA targeted alpha therapy using 225Ac-PSMA-I&T in advanced mCRPC patients.
J Nucl Med. 2020
DOI: 10.2967/jnumed.120.251017

27
Клинические исследования с α- эмиттерами

Zhang J. et.al. Peptide Receptor Radionuclide Therapy Using 225Ac-DOTATOC Achieves Partial Remission in a Patient With
Progressive Neuroendocrine Liver Metastases After Repeated β-Emitter Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Clin Nucl Med 2020;45: 241–243

28
Клинические исследования с α- эмиттерами

57,8 ГБк (1,562 Ки)

9,8 МБк

Zhang J. et.al. Peptide Receptor Radionuclide Therapy Using 225Ac-DOTATOC Achieves Partial Remission in a Patient With
Progressive Neuroendocrine Liver Metastases After Repeated β-Emitter Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Clin Nucl Med 2020;45: 241–243

29
 α излучатели (терапия)
Радионукли T1/2 Основная Eα Средняя Eα Средний Энергия - Производство
квантов
д (МэВ), (%) (МэВ) пробег
keV (%)
(μm)
149
Tb 4.12 ч 3.69 (16.7) 0.815 43 352.24 (29.4) 152
Gd(p, 4n)
nat
Ta(p, x)
211
At 7.21 ч 5.87 (42) 2.49 57 209
Bi(α, 2n)
212
Pb → 212Bi 60.55 мин 6.05 (36) 2.22 71 224
Ra → 212Bi
440.45 (25.9)
213
Bi 45.59 мин 5.90 (2.2) 0.129 78 225
Ac → 213Bi
269.46 (13.9)
223
Ra 11.43 д 5.87 (100) 5.75 54 227
Th → 223Ra
240.98 (4.1)
224
Ra 3.63 д 5.68 (100) 5.78 56 228
Th → 224Ra
225
Ac 9.92 д 5.83 (100) 5.86 58 226
Ra (p, 2n) 225Ac *
232
Th (p, x) 225Ac *
229
Th → 225Ac

227
Th 18.7 д 6.02 (100) 5.95 53 235.96 (12.9) 227
Ac → 227Th
30
 Проблематика α излучателей

225
Ac 223
Ra

Трудности при производстве

генератор 229Th 225Ra(-),
Большой 2+ катион -
реакции 226Ra (p, 2n) и 226Ra (, n) 225Ra(-),
Spallation Th – 227Ac, Хелатор
Spallation Th  225Ra(-) – 5-10 мбарн.

211
At 212
Pb

Плохо развитая химия Постэффекты распада

- Хелатор 212
Pb(-)212Bi – Хелатор
31
Практическая часть

32
 IV валентные металлы в ядерной медицине

45
Ti (IV) (3.08 h), 89Zr (IV) (78.4 h) для PET
69
Ge (IV) (39 h) / 71Ge (IV) (11.43 d) для тераностики
Выделение 225Ac (III) (10 d) из облученных мишеней natTh (IV)
Генераторные радионуклиды

Исследование поведения ионов металлов IV и соседних групп в водных и неводных

растворителях для получения радионуклидов и синтеза радиофармпрепаратов

33
 IV валентные металлы в ядерной медицине
Радионуклидный Использование Получение Схема
генератор материнского
радионуклида Смола Раствор

44
Ti → 44Sc PET Sc (p, 2n) AG 1x8 HCl / C2H2O4

68
Ge → 68Ga PET Ga (p, xn) SnO2, TiO2 HCl
86
Zr → 86Y PET Y (p, 4n) Dowex 1x8, HCl / C2H2O4
ZR resin
95
Zr → 95Nb TRT Zr (n, γ) - -
229
Th → 225Ac TRT Продукт MP1, AG 50 HNO3
распада 233U Dowex 1x8, UTEVA, RE, UTEVA (3 HNO3
колонки) HNO3
Dowex 1x8, UTEVA, RE, TODGA, (NH4)3C6H5O7
TEHDGA
Aminex-А5
228
Th → 224Ra TRT Продукт КРФ-20т-60 HNO3
распада 232U
227
Ac → 227Th TRT Продукт UTEVA, DGA HNO3, HCl
распада 235U AG 1x8, TEVA, UTEVA HNO3, HCl
34
Выделение 225Ac и 223Ra из облученных мишеней natTh

35
 225
Ac Актиний – 225, радий – 223 223
Ra
α 9.9 d α 11.43 d

221
Fr 219
Rn
α 4.8 m Ac-225 α 3.96 s
0.15 Ки/месяц
217
At 215
Po
α 32.38 ms α 1.78 ms

15% РФП с Ас-225 85% генератор Bi-213

213
Bi 45.6 m 211
Pb
α β-
β- 36.1 m

2.2 m 209
Tl 213
Po 3.7 µs 211
Bi 2.17 m
α β-
β- α
209
Pb 4.77 m 207
Tl 211
Po 516 ms
β- 3.2 h
β- α

209
Bi 207
Pb
stable stable
36
 Облучение природного тория

Облучение металлического тория

проводилось на фазотроне ЛЯП ОИЯИ.
m= 1 г.
Е = 600 МэВ.
t = 30 мин.
I =1 µA.

Облученная ториевая мишень была Фазотрон ЛЯП ОИЯИ

растворена в 5М CCl3COOH с добавлением 26M
HF и HNO3

37
 Облучение природного тория
Выход, Выход,
Интенсивн кБк/μA⸱ч Интенсивн кБк/μA⸱ч
Радионуклид T1/2, д , keV Радионуклид T1/2, д , keV
ость, % ость, %

84
Rb 32.82 882 68.9 6800 126
Sb 12.35 667 99.6 11700

88
Y 106.6 1836 99.2 980 129m
Te 33.6 696 3 175000
95
Zr 64 757 54.38 3800 131
I 8.02 365 81.5 7500
95
Nb 34.99 766 99.8 2300 136
Cs 13.16 819 99.7 1700

103
Ru 39.24 497 91 12200 139
Ce 137.6 166 79.9 820

111
Ag 7.45 342 6.7 22270 140
Ba 12.75 537 24.39 12500

114m
In 49.51 558 4.4 14000 140
La 1.68 1596 95.4 28800

115
Cd 53.46 528 27.5 26000 206
Bi 6.24 803 99 8300

117m
Sn 14 159 86.4 5400 206
Po 8.8 1032 31.7 15700
120m
Sb 5.76 1172 100 8900 223
Ra 11.43 269 13.9 14000

124
Sb 60.2 603 97.8 3400 225
Ac 9.9 218 13.4 13000

38
 Коэффициенты распределения
1. Коэффициенты распределения Th(IV), Ac(III), Ra(II) на Dowex 50×8 в трихлоруксусной среде

2. Коэффициенты распределения Ac(III) и Ra(II) на Dowex 50×8 в среде хлорводородной и трихлоруксусной кислот при
избытке тория

• Ac(III) и Ra(II) не имеют значительную сорбцию во всех концентрациях хлорводородной кислоты и содержания тория.
• В среде трихлоруксусной кислоты при избытке тория на Dowex 50×8 Аc(III) и Ra(II) лучше сорбируется чем Th(IV)

27
 Схема разделения
• Мишень была растворена в CCl3COOH с
добавлением 26M HF и HNO3 и профильтрована

• Раствор мишени был нанесен на

катионообменную колонку (Dowex 50x8, 200-
400 mesh).
• Колонка была промыта 5 М CCl3COOH.
• 225
Ac и 223Ra были элюированы 7 М HNO3 с
катионообменной колонки на анионообменную
колонку, колонки DGA и SR Resin.

• Ac был элюирован с колонки DGA с 10 M

225

HCl.
• На колонке SR Resin были разделен 223Ra от
Sr(II) и Ba(II).

40
Схема разделения и профиль вымывания актиния и лантоноидов

41
Схема разделения и профиль вымывания радия, бария и стронция

42
Радионуклидный генератор 68Ge → 68Ga
Радионуклидный генератор 86Zr → 86Y

43
 68
Ga и 86Y в ядерной медицине
Позитронная Эмиссионная Томография
Тераностические пары 177Lu (6.64 д) / 68Ga (67.71 мин) и 90Y (64 ч) / 86Y (14.74 ч)

68
Ge
(270.93 д)
68
Ga
EC 100 %
(67.71 мин)
 1.19 %
+

EC 1.8%
+ 87.72 %
1077 кэВ EC 8.92 %

68
Zn

Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

44
 Коэффициенты распределения
№ C2 H2 O4 HCl Kd Kd
[M] [M] Dowex 1ˣ8 Dowex 50ˣ8

1 0.005 0 8 134 58
2 0.005 0.025 7 999 18
3 0.005 0.0375 18 569 7
4 0.005 0.05 31 176 6.5
5 0.005 0.065 14 096 9.4
6 0.005 0.08 5 426 5.3
7 0.005 0.1 8 366 10
8 0.005 0.125 5 100 4.8
9 0.005 0.25 1 729 3.6
10 0.005 0.3 877 3.2
11 0.005 0.5 93 2.7
12 0.005 0.75 72 -
13 0.005 1.0 48 -
14 0.005 2.0 34 -
Коэффициенты распределения (Kd) 68Ge
на Dowex 1ˣ8 (200-400 mesh, Cl-) и Dowex 50ˣ8 (200-400 mesh, H+) 45
Радионуклидный генератор 68Ge → 68Ga

Параметры колонки: h= 50 мм, d= 3 мм

Смола: Dowex 1ˣ8, 200-400 mesh, Cl-
Раствор: 0.005M C2H2O4/0.33M HCl, V=8 мл
Выход 68Gа ~ 80-85%
46
 Радионуклидный генератор 68Ge → 68Ga

Проскок 68Ge для прямого (сплошная) и

Профиль элюирования 68Gа
реверсного (штрих) генераторов

47
 Облучение natY для получения 86Zr

nat
Y (p, 4n) 86Zr → 86Y

Мишень: natY
Масса: m=1г
Энергия протонов: Ер= 70 МэВ
Время облучения: t = 5 минут

Часть карты радионуклидов с реакциями,

проходящими при облучении
48
 Коэффициенты распределения

Коэффициенты распределения (Kd) Коэффициенты распределения (Kd)

Zr (IV) на Dowex 50ˣ8 (точка-штрих) и Dowex 1ˣ8 (линия); Zr (IV) на Dowex 1ˣ8 (точка-штрих) и UTEVA (линия);
Y (III) на Dowex 50ˣ8 (штрих) и Dowex 1ˣ8 (<1) в растворах Y (III) на Dowex 1ˣ8 (штрих) и UTEVA (<1)
0.005M C2H2O4 и различных концентрациях HCl в растворах C2H2O4
49
 Радиохимическая схема выделения

Выделение изотопов циркония из облученных иттриевых мишеней

50
 Радионуклидный генератор 86Zr → 86Y

Схема радионуклидного генератора 86Zr → 86Y, Схема радионуклидного генератора 86Zr → 86Y,
основанного на Dowex 1ˣ8 основанного на ZR resin

51
Радионуклидный генератор 86Zr → 86Y

Расчет накапливания изотопов иттрия и распада изотопов циркония

при элюировании 86Y каждые 22 ч. Линия - 86Zr и 86Y, точки - 88Zr и
88
Y, штрих - 89Zr
52
 Параметры радионуклидного генератора 86Zr → 86Y
Параметры Sr (p, n) 86Y Y (p, 4n) 86Zr → 86Y

Выход, MBq/μAh 155 970

Фактор разделения Не указан 0.7·107
Радионуклидные Первое Второе Третье
примеси в конечном элюирование элюирование элюирование
продукте (% от
радиоактивности 86Y)  
87
Y 0.2-0.75 0.006 не обнаружен не обнаружен
87m
Y 1.4-3 <0.3 не обнаружен не обнаружен
88
Y 0.02-0.06 0.02 0.05 0.14
Эффективность 90% ≥ 99% для Y / Zr
nat 86

химического разделения ≥ 70% для 86Zr / 86Y (Генератор, основанный на Dowex 1x8)
≥ 95% для 86Zr / 86Y (Генератор, основанный на ZR resin)
Мишень Обогащенный стронций Натуральный иттрий
Энергия протонов, МэВ 12 → 8 70 → 45 ± 5

53
Аналитические методы для оценки сорбции радионуклидов

54
 Определение коэффициентов распределения
методом радиоактивных индикаторов и ICP MS

𝐶 𝑒𝑞 1 𝐴 0 − 𝐴 𝑒𝑞 𝑉
𝐾 𝑑= = ∗
𝐶 𝑒𝑞 2 𝐴 𝑒𝑞 𝑚

- фаза 1,
- фаза 2,
- активность начального раствора,
- активность равновесного раствора,
- объём равновесного раствора,
- масса равновесного раствора.

55
 Определение коэффициентов распределения методом ICP-MS

229
Th

225
Ra

225
Ac

Коэффициенты распределения ряда элементов в системе C3H4O4 – Dowex 1x8

56
 Определение коэффициентов распределения методом ICP-MS

229
Th

225
Ra

225
Ac

Коэффициенты распределения ряда элементов в системе C3H4O4 – Dowex 50x8

57
 Радионуклидный генератор 229Th → 225Ra → 225Ac
Тандем
Основная часть Система кондиционирования
1

Th
2
229 4 Прямое направление 8
Dowex  1x8 Dowex
  50x8

3 Реверсное направление

6
225
Ra 5
Трубка
9 10

7
225
Ac
Фильтр

Смола

1 – давление и разрежение, 2 – раствор для элюирования дочернего радионуклида, 3 – резервуар со смолой, 4 – анионообменная колонка,
5 , 6 – раствор для элюирования материнского радионуклида, 7 – раствор для кондиционирования и элюирования дочернего радионуклида,
8 – тандемная колонка с катионообменной смолой, 9 – емкость для раствора без радионуклида, 10 – емкость для раствора с радионуклидом.
58
 Планы

1. Публикация статьи: Design and testing of the radiochemical separation strategy for isolation of
Ac and Ra isotopes from proton irradiated thorium targets for application in Targeted Alpha
Therapy (TAT)
2. Изучение сорбционного поведения Th, Ac, Ra в различных химических системах
3. Разработка радионуклидного генератора 229Th → 225Ac
4. Поиск новых перспективных альфа-эмиттеров для мишенной альфа-терапии
5. Изучение пост-эффектов радиоактивного распада на примере 212Pb → 212Bi
6. Разработка и реализация методик определения термодинамических и кинетических констант
радиофармпрепаратов и их прекурсоров с радионуклидами 211At, 223Ra и 225Ac

59
 Получение радионуклидов и оценка
радиофармпрепаратов для мишенных терапии и
диагностики

Баймуханова Аягоз
мнс НЭОЯСиРХ ЛЯП
60