Вы находитесь на странице: 1из 218

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ПСИХИАТРОВ

Терапия антидепрессантами и другие методы лечения


депрессивных расстройств.
Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора
доказательных данных

Члены Рабочей группы:


Норман Сарториус (руководитель), Томас Багай, Барбара Барретт, Дэвид Болдуин, Урсула Бранд,
Хайнц Грунце, Гай Гудвин, Мартин Кнапп, Брайен Леонард, Джеффри Либерман, Йошибуми Накане,
Роджер Пиндер, Вольфганг Фляйшхакер, Алан Шатцберг, Яромир Швестка.

Авторы текста:
Томас Багай, Барбара Барретт, Пьер Бауманн, Дэвид Болдуин, Карим Галиб, Хайнц Грунце, Гай Гудвин,
Мартин Кнапп, Брайен Леонард, Джон Маркович, Франк Падберг, Роджер Пиндер, Норман Сарториус.
Важный вклад в некоторые главы внесли: Урсула Бранд, Питер Дженсен, Шигенобу Канба, Анита
Рихер-Ресслер, Макс Финк, Константинос Фунтулакис, Тошияки Фурукава.

Редакторы английского текста:


Томас Багай, Хайнц Грунце, Норман Сарториус.

Website: www.cinp-anti-depressant-task-force.de

Перевод на русский язык подготовлен в Московском НИИ психиатрии Росздрава под редакцией
В.Н. Краснова.

Печатается с разрешения CINP по итоговой версии Доклада от декабря 2007 г.

Издано при поддержке фармацевтической компании «Сервье».

Москва – 2008
Antidepressant medications and other treatment
of depressive disorders: a CINP Task Force report
based on review of evidence

Members of the Task Force:


Norman Sartorius (Chairperson), Thomas C. Baghai, Barbara Barrett, David S. Baldwin, Ursula Brand,
Wolfgang Fleischhacker, Guy Goodwin, Heinz Grunze, Martin Knapp, Brian E. Leonard, Jeffrey Lieberman,
Yoshibumi Nakane, Roger M. Pinder, Alan F. Schatzberg, Jaromir Svestka

This text has been written by:


Thomas C. Baghai, David S. Baldwin, Barbara Barrett, Pierre Baumann, Kareem Ghalib,
Guy Goodwin, Heinz Grunze, Martin Knapp, Brian E. Leonard, John C. Markowitz,
Frank Padberg, Roger Pinder and Norman Sartorius.
Substantial contributions to some of the chapters have been made by Ursula Brand, Max Fink, Toshiaki
Furukawa, Konstantinos N. Fountoulakis, Peter Jensen, Shigenobu Kanba, Anita Riecher-R ssler.

The text has been edited by:


Thomas C. Baghai, Heinz Grunze and Norman Sartorius
The names of the persons who have produced the first draft of the chapters are given in the table of contents.

Website: www.cinp-antidepressants-task-force.de

Address for correspondence: Thomas C. Baghai, MD, Ludwig-Maximilians-University Munich,


Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich, Germany.
Phone: +49-89-5160-5731 Fax: +49-89-5160-5330
E-mail: Baghai@med.uni-muenchen.de

With copy to:


Norman Sartorius, MD, PhD, Chairperson of CINP Task Force, 14 chemin Colladon, 1209 Geneva,
Switzerland.
Phone: +41-22- 788 23 31 Fax: +41-22-788 23 34
E-mail: sartorius@normansartorius.com

Heinz Grunze, MD, Dpt. of Psychiatry and Psychotherapy, Nussbaumstr. 7, D-80336 Munich, Germany.
Phone: +49-89-5160-573 Fax: +49-89-5160-5330
E-mail: Heinz.Grunze@med.uni-muenchen.de
Доклад Рабочей группы CINP 2007 3

Содержание

Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств:


Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных

1. Предисловие (Брайен Леонард) ...................................................................................................4


2. Заметки редакторов (Томас Багай, Хайнц Грунце, Мартин Кнапп) ...........................................5
3. Введение (Норман Сарториус) .....................................................................................................6
4. Методология написания обзора (Барбара Барретт, Урсула Бранд, Хайнц Грунце,
Мартин Кнапп) .............................................................................................................................10
4.1. Процесс согласования........................................................................................................10
4.2. Источники данных.............................................................................................................12
4.3. Дополнительные источники информации .......................................................................13
4.4. Ограничения.......................................................................................................................13
5. Диагностика и эпидемиология (Томас Багай, Хайнц Грунце, Норман Сарториус) ...................17
5.1. Диагностика депрессивных расстройств...........................................................................17
5.2. Признаки, имеющие особое значение для терапии депрессивных расстройств.............18
5.3. Эпидемиология депрессивных расстройств......................................................................29
6. Стандарты лечения (Хайнц Грунце) .............................................................................................30
6.1. Диагностика .......................................................................................................................31
6.2. Доступ к психиатрическим службам .................................................................................33
6.3. Расширенная помощь ........................................................................................................33
7. Цели лечения – реакция, ремиссия, выздоровление (Хайнц Грунце)........................................34
7.1. Купирующее (острое) лечение...........................................................................................35
7.2. Стабилизирующее и поддерживающее лечение ...............................................................38
7.3. Преодоление побочных эффектов.....................................................................................40
8. Механизмы действия и будущие направления в развитии антидепрессантов
(Томас Багай, Пьер Бауманн, Брайен Леонард, Роджер Пиндер)...............................................41
8.1. Развитие антидепрессантов на основе моноаминовой гипотезы депрессии...................41
8.2. Новейшие достижения, позволяющие по-новому понять механизм
действия антидепрессантов ...............................................................................................43
8.3. Роль фармакогенетики в понимании принципов работы антидепрессантов..................48
9. Фармакологическая терапия (Томас Багай, Пьер Бауманн, Константинос Фунтулакис,
Тошияки Фурукава, Гай Гудвин, Хайнц Грунце, Питер Дженсен, Шигенобу Канба,
Брайен Леонард) ...........................................................................................................................49
9.1. Купирующая фармакотерапия депрессивного расстройства ...........................................49
9.2. Стабилизирующее и поддерживающее лечение антидепрессантами,
тимостабилизаторами и другими препаратами ................................................................90
10. Специфические для пола и возраста состояния (Томас Багай, Карим Галиб,
Хайнц Грунце, Франк Падберг, Анита Рихер-Ресслер) ...............................................................94
10.1. Гендерные различия (Хайнц Грунце, Анита Рихер-Ресслер)............................................94
10.2. Возрастные различия (Томас Багай, Карим Галиб, Франк Падберг) ...............................96
11. Суицидальность и антидепрессанты: депрессия и суицид (Хайнц Грунце) ...............................108
12. Другие методы лечения депрессий (Томас Багай, Макс Финк, Джон Маркович,
Франк Падберг).............................................................................................................................114
12.1. Психотерапия (Джон Маркович) ......................................................................................114
12.2. Электросудорожная терапия (Томас Багай, Макс Финк).................................................115
12.3. Другие нефармакологические методы (Томас Багай, Франк Падберг) ...........................118
13. Антидепрессанты в лечении тревожных расстройств (Дэвид Болдуин).....................................123
14. Экономика здравоохранения: стоимость болезни (Барбара Барретт, Мартин Кнапп)..............123
14.1. Предпосылки......................................................................................................................123
14.2. Явные издержки депрессии ...............................................................................................123
14.3. Методология экономической оценки ...............................................................................125
14.4. Экономическая оценка фармакологических стратегий ...................................................126
14.5. Оценка рентабельности лечения антидепрессантами и программируемой помощи......130
4 Доклад Рабочей группы CINP 2007

14.6. Экономическая оценка фармакотерапевтических стратегий ..........................................131


14.7. Значение экономической оценки для выбора фармакологического лечения.................132
14.8. Экономическая оценка психологических методов лечения ............................................132
15. Заключения и выводы...................................................................................................................134
16. Выражение благодарности............................................................................................................136
17. Декларация интересов ..................................................................................................................136
18. Список литературы .......................................................................................................................136
19. Приложения ..................................................................................................................................182
19.1. Приложение 1: Мнения и предложения, которые не могли быть полностью
использованы в данном обзоре (Томас Багай, Макс Финк, Хайнц Грунце,
Дэвид Хили, Ульрих Хегерл, Флоранс Тибо, Маркус Козел, Мин-Су Ли,
Шигенобу Канба, Норман Сарториус) .............................................................................182
19.2. Приложение 2: Дополнительная информация по видам экономической оценки
(Барбара Барретт, Мартин Кнапп) ....................................................................................185
19.3. Приложение 3: Дополнительная информация об электросудорожной терапии
(Томас Багай, Макс Финк) ................................................................................................187
19.4. Приложение 4: Подробная информация о транскраниальной магнитной
стимуляции (Франк Падберг) ...........................................................................................193
19.5. Приложение 5: Дополнительная информация о стимуляции блуждающего нерва
(Франк Падберг) ................................................................................................................195
19.6. Приложение 6: Дополнительная информация по акупунктуре (Томас Багай)................196
19.7. Приложение 7: Дополнительная информация о методах хронотерапии:
светотерапия и терапия бодрствованием (Клаус Мартини).............................................197
19.8. Приложение 8. Дополнительная информация о психотерапии (Джон Маркович) ........199
19.9. Приложение 9: Дополнительная информация об использовании
антидепрессантов в лечении тревожных расстройств (Дэвид Болдуин) .........................202
19.10. Приложение 10: Перечень региональных совещаний и представленных на них стран..204
19.11. Приложение 11: Предложения относительно организации национальных
совещаний с обсуждением обзора.....................................................................................204
19.12. Приложение 12: Дополнительная информация о Европейской федерации
Ассоциаций семей лиц с психическим заболеванием (EUFAMI) ...................................205
19.13. Приложение 13: Список советников.................................................................................206
20. Список сокращений......................................................................................................................211

1. Предисловие ласти психофармакологии, CINP считает основ-


ной своей задачей распространение информа-
Согласно данным Всемирной организации здра- ции о существующих лекарственных средствах для
воохранения, депрессия является одной из наи- повышения качества помощи при психических
более тяжких болезней, поражающих человече- расстройствах. Рабочая группа намеревалась не
ство. Социальные и экономические потери от это- столько создать монографию или набор научных
го хронического страдания являются значитель- руководств, сколько предложить всестороннюю и
ными и часто недооцененными и связаны с нео- объективную информацию, важную для клини-
казанием помощи или недостаточным лечением. ческой практики и охватывающую все аспекты
Рабочая группа CINP была создана в 2004 г. для применения антидепрессантов. Рабочая группа со-
оценки всех аспектов терапии антидепрессанта- стояла из 15 экспертов в области психиатрии, пси-
ми. Необходимость этого определяется тем, что, хофармакологии, организации здравоохранения,
несмотря на доступность эффективных антиде- экономики и семейной медицины. В основном
прессивных средств в последние 50 лет, суще- Группу составили ведущие члены CINP. Рабочей
ственная часть депрессивных больных по-пре- группе также было предложено опираться в своей
жнему остается нелеченой или недостаточно ле- работе на консультантов в различных странах, вы-
ченой. Как единственная в своем роде междуна- бранных на основе их выдающегося опыта в той
родная организация, ставящая целью содействие области знаний, которая освещается в данном об-
научным исследованиям, просвещению и при- зоре. Данный отчет Рабочей группы является
менению в клинической практике знаний в об- всесторонним обзором всех аспектов применения
Доклад Рабочей группы CINP 2007 5

антидепрессантов. И как таковой он может слу- рения текста членами Рабочей группы обзор был
жить важнейшим источником информации для представлен для ознакомления и комментариев
всех профессионалов в области охраны психиче- Консультативной группе, составленной из экс-
ского здоровья, а также и для других специалистов, пертов различных стран со всего мира. Одновре-
сталкивающихся с проблемой терапии аффек- менно обзор был переведен на китайский, фран-
тивных расстройств. Данный документ был одоб- цузский, русский и испанский языки и данные пе-
рен Исполнительным комитетом и Президиу- реводы были представлены экспертам на регио-
мом CINP на конференции в Чикаго в июле нальных совещаниях, проведенных в Каракасе,
2006 г. С целью обеспечения наибольшей пользы Мюнхене, Париже, Шанхае и Санкт-Петербурге.
для специалистов в области охраны психическо- На этих совещаниях присутствовали экперты
го здоровья этот отчет был опубликован в качестве страны-устроительницы и эксперты из других
приложения к журналу CINP – International Journal стран, говорящие на том же языке или принад-
Of Clinical Psychopharmacology, а также размещен лежащие к одной и той же научной традиции. В
на сайте CINP. Для обеспечения доступа к этой ин- свою очередь, участники этих совещаний брали на
формации неанглоговорящих специалистов пред- себя обязательства провести национальные сове-
полагается перевод этого материла на китайский, щания для ознакомления с представленными ма-
французский, русский и испанский языки. CINP териалами и оценки их в сопоставлении с местным
надеется предложить публикации по поводу дру- опытом, обстоятельствами и научными данными,
гих основных групп препаратов, используемых в которые могли быть недоступны в международных
терапии психических нарушений. Подобной дея- периодических изданиях. Подобные националь-
тельностью мы надеемся повысить результатив- ные совещания проводились в течение 2007 года.
ность CINP как ведущей международной орга- Их проведение предполагается и в 2008 году.
низации, посвятившей себя распространению и CINP будет оценивать и публиковать материалы
улучшению в мировом масштабе знаний о над- этих совещаний, вероятно, совместно с результа-
лежащем использовании психотропных препа- тами новых исследований или работ, которые
ратов для оптимального лечения психических были пропущены при написании первых вари-
болезней. антов членами Консультативной группы и Рабо-
чей группы CINP. Было бы желательно проведе-
Брайен Е. Леонард ние региональных совещаний совместить с ре-
Президент CINP гиональными конференциями CINP; это не всег-
да представляется возможным из-за ограничений
2. Заметки редакторов во времени и необходимости завершить работу над
обзором в течение года. Тем не менее региональ-
Этот обзор является результатом работы многих ные и национальные совещания проводятся с уча-
людей. Имена тех, кто участвовал в подготовке стием отдельных членов CINP.
первой версии, внесены в раздел содержания. После продолжительных дискуссий и некоторых
Однако в настоящем виде главы существенно сомнений Рабочая группа приняла решение до-
отличаются от их первоначального вида. Эти гла- полнить описания антидепрессивных препаратов
вы пересматривались, и некоторые не один раз, с разделами, в которых приводится информация по
целью внесения многочисленных комментариев диагностике депрессии (гл. 5.1.) и ее эпидемио-
и предложений, высказанных Консультативной логии (гл. 5.3.), а также об основах ухода за боль-
группой и членами Рабочей группы CINP. Состав ными, страдающими депрессией (гл. 6), и о тех ви-
Консультативной группы приведен в гл. 16. До- дах терапии, которые могут быть использованы са-
полнительно мы хотели бы выразить нашу при- мостоятельно или в комбинации с антидепрессан-
знательность за особо полезные комментарии и тами (главы 9.1. и 12). В итоге в свете многочис-
предложения, а также за дополнительные мате- ленных дискуссий и различий во мнениях по по-
риалы, предоставленные профессорами Bauman, воду того, включать ли описание других видов те-

Möller.
Blier, Burrows, Dunn, Furukawa, Halaris, Kutcher и рапии, Рабочая группа решила привести краткое
описание этих видов в тексте обзора, а более
Методология подготовки первого варианта это- подробную информацию опубликовать в виде
го обзора и отбор источников описаны в гл. 4.1. приложений (19.3.–19.8.). При этом основным ар-
Принципиальным отличием нашей работы от гументом было то, что целью Рабочей группы было
подобных документов являлись действия, которые написание обзора доказательной базы и имею-
были нами предприняты после завершения работы щегося опыта, а не подготовка руководств по те-
над обзором литературы. Во-первых, после одоб- рапии, которые должны создаваться на нацио-
6 Доклад Рабочей группы CINP 2007

нальном или даже региональном уровне и учи- заболеваний, а также нетрудоспособность, кото-
тывать конкретные местные обстоятельства и рая более значительна, чем вызываемая такими
данные. распространенными хроническими заболева-
При оценке доказательной базы мы уделяли осо- ниями, как сахарный диабет или хронические кол-
бое внимание данным, полученным в рамках лагенозы. Доклады ВОЗ указывают на то, что де-
контролируемых рандомизированных испыта- прессивные расстройства входят в число заболе-
ний антидепрессивных препаратов. Результаты ваний, вызывающих наиболее значимую потерю
этих исследований признаются очень важными, активных лет жизни за счет болезни, преждевре-
а их статистическая значимость часто признает- менной смерти и инвалидизации. Депрессивные
ся достаточным основанием для включения их в расстройства также значительно повышают риск
рекомендации для клинической практики. Тем не суицида и суицидальных попыток.
менее различия на уровне статистической значи- Высока вероятность того, что в предстоящие де-
мости не всегда соответствуют различиям кли- сятилетия депрессивные расстройства станут еще
ническим, а строгие научные доказательства не более распространенными по многим причинам,
являются единственными и достаточными при вы- включающим увеличение средней продолжи-
работке терапевтических решений. По этой при- тельности жизни в народонаселении многих стран
чине данный обзор разрабатывался с учетом кон- (увеличение плотности населения – один из наи-
сультаций с ведущими специалистами в области более значимых факторов риска депрессивных рас-
охраны психического здоровья, представителями стройств1), увеличение продолжительности жизни
организаций родственников психически боль- людей с хроническими соматическими заболева-
ных и специалистами из других областей меди- ниями, часто сопровождающимися депрессивны-
цины. Эти консультанты дали многочисленные со- ми расстройствами (например хронические за-
веты, описывали собственный опыт и ссылались болевания желудочно-кишечного тракта, сер-
на информацию и данные, которые были опуб- дечно-сосудистые заболевания и инсульты), по-
ликованы в неанглоязычной литературе. Мы на- вышение числа ятрогенных психических заболе-
деемся, что этот процесс интенсивных консуль- ваний, включая депрессию, и постоянно возра-
таций позволил в данном обзоре отразить как до- стающий уровень стресса наряду с ослаблением со-
казательные научные данные, так и мудрость циальной поддержки, как в развитых, так и в раз-
клинического опыта. вивающихся странах. По прогнозу ВОЗ, унипо-
лярная депрессия к 2020 году не только в Европе
От имени Рабочей группы CINP и Северной Америке, но и во всем мире займет
Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус второе место среди заболеваний, связанных с не-
Мюнхен, Женева трудоспособностью (World Health Organization,
Январь 2007 2001).
Четвертый критерий, важный для здравоохра-
3. Введение нения и для последующих действий – это нали-
чие эффективных методов, подходящих для ши-
Критерии, используемые для оценки того, явля- рокого применения и способных уменьшить или
ется ли данная проблема важной для обществен- ликвидировать проблему. До недавнего времени
ного здоровья (а значит, приоритетной и для этот критерий не удовлетворялся для большинства
служб здравоохранения), включают: а) распро- психических заболеваний, несмотря на то, что
страненность проблемы, б) тяжесть её послед- службы здравоохранения имели положительный
ствий, в) вероятность сохранения и расширения опыт в предотвращении некоторых психических
данной проблемы при отсутствии внимания к ней, расстройств (например, кретинизм в йододефи-
г) наличие эффективных способов влияния, спо- цитных областях был эффективно ликвидирован,
собных разрешить проблему или значительно ее а прогрессивный паралич в районах высокой ин-
уменьшить. фицированности сифилисом был доведен до ми-
Депрессивные расстройства давно вышли за
рамки первых трех критериев. Они относятся к 1
Несмотря на то, что многие депрессивные симптомы в
наиболее часто встречающимся психическим за- позднем возрасте предполагают назначение лечения, нет
болеваниям и их широкая распространенность со- доказательств, что распространенность большого
поставима с наиболее тяжелыми соматическими депрессивного расстройства коррелирует с возрастом (Patton
et al., 2001; Steffems et al., 2000). Одним из возможных
заболеваниями. Последствия депрессий при от-
объяснений может быть неадекватность для диагностики
сутствии лечения чрезвычайно тяжелы и включают депрессий у лиц позднего возраста тех же критериев, что
раннюю смертность от различных соматических валидны для депрессий у лиц среднего возраста.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 7

нимального уровня), лечение психических забо- поддержкой, а также использование других ме-
леваний было, в общем и целом, не очень эф- дикаментозных средств поможет некоторым из тех
фективным. Электросудорожная терапия (ЭСТ) больных, у кого не удалось добиться ответа на пер-
имела хорошие результаты в лечении пациентов вый назначенный антидепрессант, хотя и здесь ре-
с определенными формами депрессивных рас- зультаты в части случаев останутся неудовлетво-
стройств и шизофрении, но число не получивших рительными. Таким образом, существует еще зна-
пользы от ЭСТ в значительной степени превышало чительная сфера деятельности по повышению
число тех, для кого этот метод оказался эффек- эффективности и безопасности антидепрессантов,
тивным: таким образом, данное вмешательство не и есть надежда, что будущие исследования при-
удовлетворяло критерию широкой применимости. несут возможность улучшить медикаментозную те-
Психотерапия в значительной степени была эф- рапию и другие методы лечения депрессивных рас-
фективна, но количество специалистов, компе- стройств. И даже если имеющиеся сейчас анти-
тентных в её применении, было и все еще остается депрессанты не всегда оправдывают ожидания,
незначительным в большинстве стран, а психо- они, несомненно, являются мощным инстру-
терапевтические техники лишь недавно получи- ментом, который может быть использован в об-
ли четкие дефиниции для того, чтобы стать пред- щей и специализированных службах психиче-
метом, преподаваемым студентам медицинских ского здоровья.
учебных заведений и врачам общей практики в Снижение стигматизации депрессии и возра-
рамках повышения квалификации. Более того, стающее убеждение в эффективности терапии
психотерапия может получить широкое распро- антидепрессантами могут побудить пациентов
странение даже в странах, отличающихся от дру- искать помощи у работников здравоохранения и
гих по уровню обеспечения и приобретения ле- стимулировать специалистов непсихиатрическо-
карственных средств (Bolton et al., 2003). го профиля заниматься больными, страдающими
Введение антидепрессантов изменило значение депрессией, выписывать им антидепрессанты и во-
депрессивных расстройств в сфере здравоохра- обще наблюдать этих пациентов, но эта пробле-
нения и те приоритеты, которые существовали в ма может быть решена лишь при участии органов
медицинских учреждениях. В дополнение к тому, здравоохранения. Большое число пациентов и док-
что депрессивные расстройства – это распро- торов, поддерживающих это мнение, со временем
страненные и тяжелые заболевания, затрудняю- увеличивалось и данная позиция подкреплялась
щие лечение многих соматических заболеваний, увеличивающимся многообразием и количеством
постепенно становится очевидным, что терапия антидепрессантов и вселяющими оптимизм дан-
антидепрессантами может помочь существенной ными об эффективности и уменьшении побочных
доле пациентов с депрессивными расстройствами эффектов. Данная позиция также находила под-
даже когда они назначаются работниками пер- держку у общественности и в СМИ. В некоторых
вичной медицинской сети и врачами общего про- странах важную роль сыграли и публичные вы-
филя. Стало возможным говорить о депрессии не ступления (Berndt, 2005). Премьер-министру Нор-
как о заболевании, которое является специфич- вегии потребовалось несколько недель для лече-
ным для определенной медицинской области, а ния депрессии, после чего он в хорошем состоя-
как о расстройстве, которое, как и многие другие нии вернулся к делам. Многие известные артисты
заболевания, можно эффективно лечить с по- и звезды описывали свою депрессию и способы
мощью лекарственных средств. выхода из этого состояния.
Со времени введения имипрамина в клиниче- Пока происходящие изменения в сознании об-
скую практику хорошо известно, что антидепрес- щественности – от взгляда на депрессию как на не-
санты это не некое чудесное средство. Антиде- кую форму неизлечимого сумасшествия к пред-
прессанты действительно помогают примерно в ставлениям о депрессии как физическом недуге,
2/3 случаев, если они адекватно применяются поддающемся лечению таблетками, которые мо-
(Klerman and Cole,1965): во всяком случае, это зна- жет выписать даже врач общей практики – пози-
чимо лучше, чем положительный эффект плаце- тивны. Вместе с тем перемена мнений, происхо-
бо, который выявляется примерно у одной трети дящая в нашей жизни отчасти спонтанно, а от-
лиц с депрессией, как можно констатировать по части под влиянием различных сект и антипси-
данным клинических исследований. Между тем хиатрических движений, имеет также и негатив-
остается еще одна треть пациентов с депрессией, ные последствия в виде упрощенных представле-
где назначение антидепрессантов не приносит ний о депрессивных расстройствах как о баналь-
улучшения. Дополнительное применение пси- ном явлении. В психиатрической эпидемиологии
хотерапии, а еще лучше вместе с социальной опубликованы данные исследований, показы-
8 Доклад Рабочей группы CINP 2007

вающих, что за весь период жизни депрессивные вающей терапии хлорпромазином не более одного
расстройства выявляются приблизительно у 80% доллара США – правительство их не закупает и об-
людей, и они могут быть легко истолкованы не- щество соглашается с позицией, что даже один до-
просвещенной публикой, будто депрессия явля- ллар в месяц является слишком большой тратой
ется составляющей нормальной жизни. на человека, который в глазах большинства это-
Депрессивные расстройства нередко воспри- го не достоин.
нимаются как состояния, не являющиеся болез- В то же самое время в результате исследований
нью: вернее, они воспринимаются как состояния и технологических достижений появляется все
вроде временных изменений настроения, которые больше активных субстанций, которые могли бы
не требуют специального медицинского внимания. применяться для лечения депрессий, и знания об
А препараты, провозглашаемые как чудодейст- их механизме действия растут, что позволяет рас-
венный способ излечения – не эффективней ширить возможности лечения с применением
плацебо. И самое худшее – это убеждение в том, психофармакологических средств со все боль-
что препараты изменяют личность человека и шим учетом индивидуальных показаний для кон-
делают людей зависимыми от лекарств. И только кретных пациентов (см. табл. 1). Результаты ис-
в союзе докторов и производителей препаратов следований, направленных на определение степени
поддерживалась идея о депрессивном заболевании эффективности новых субстанций, показывают,
и его медикаментозном лечении. Результаты ис- что они по меньшей мере так же эффективны, как
следований, свидетельствующих об эффектив- и их предшественники, и обладают преимуще-
ности лечения депрессивных расстройств, по- ствами, которых нет у других препаратов.
могающего больным и приносящего пользу их Число сравнительных исследований препаратов
окружению и семьям, не были широко известны возрастает, но они чаще всего спонсируются фар-
и в достаточной мере общественностью не под- мацевтическими компаниями, и данные этих ис-
держивались: наиболее хорошо было известно то, следований довольно противоречивы. Спонси-
что стоимость препаратов высокая и производи- рованные государством исследования недоста-
тели и распространители препаратов зарабатывают точны, хотя они могли бы разрешить эти проти-
на этом огромные деньги. В некоторой степени воречия. Все еще слишком мало работ, показы-
мнение о дороговизне препаратов, применяемых вающих влияние новых препаратов на депрес-
при лечении депрессий, происходит от стигмы, со- сию пациентов, за пределами высокоиндустриа-
путствующей психическим расстройствам и спо- лизированных стран2.
собствующей недооценке возможностей людей,
имеющих данные расстройства. Даже когда пре- 2
Лишь недавно в исследования, спонсируемые
параты, применяемые в психиатрии, очень недо- международными компаниями, стали включать пациентов
из Индии и других стран третьего мира; результаты,
роги – стоимость месячного курса поддержи- полученные в каждой из стран, обычно не сообщаются.

Используемые в табл. 1 аббревиатуры (первичное действие объяснено в тексте): (+) = умеренное связывание рецепто-
ров; (++) = значительное связывание рецепторов; (+++) = выраженное связывание рецепторов; +5-HT1 = стиму-
ляция серотониновых рецепторов 1 типа; 5-HT2 = антагонизм к серотониновым рецепторам 2 типа; 5-HT2c = селек-
тивный антагонист 5-HT2c; 5-HT3 = антагонизм к серотониновым рецепторам 3 типа; α1 = антагонизм к α1-рецеп-
торам; α2 = антагонизм к α2-рецепторам; all. 5HTT = связывание с аллостерическим сайтом транспортера серотонина;
APD = амфетаминовый предшественник; DA = антагонист рецепторов дофамина (D2); DNRI = ингибитор обрат-
ного захвата дофамина и норадреналина; DRI = ингибирование обратного захвата дофамина; GM = глютаматерги-
ческий модулятор; H1 = блокада гистаминовых рецепторов 1 типа; M1 = блокада холинергических мускариновых ре-
цепторов; MAI = ингибирование МАО типа А; MBI = ингибирование МАО типа В; MAOI = необратимый ингиби-
тор МАО А и В; MAOBI = необратимый ингибитор МАО типа В; MT = мелатонинергический антидепрессант; MT1/MT2
= агонист рецепторов мелатонина 1 и 2 типов; NAR = способность к высвобождению норадреналина; NARI = се-
лективный ингибитор обратного захвата норадреналина; NaSSA = норадренергический и селективный серотони-
нергический антидепрессант; NRI = ингибирование обратного захвата норадреналина; N-TCA = трициклический
антидепрессант с первичным норадренергическим действием; N-TetraCA = тетрациклический антидепрессант с пер-
вичным норадренергическим действием; RIMA = обратимый ингибитор МАО типа А; SMA = серотонинмодулирующий
антидепрессант; SNRI = селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; S/N-TCA = три-
циклический антидепрессант с серотонинергическим и норадренергическим действием; M-TCA = модифицированный
ТЦА с возможным нейропротективным действием и влиянием на нейропластичность; SRI = ингибирование обрат-
ного захвата серонина; SRS = стимуляция обратного захвата серотонина; SSRI = селективный ингибитор обратно-
го захвата серотонина; S-TCA = трициклический антидепрессант с первичными серотонинергическими эффектами;
S-TetraCA = тетрациклический антидепрессант с первичными серотонинергическими эффектами.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 9

Tаблица 1. Наиболее распространенные антидепрессанты3, включая первичный модус действия и


влияние на другие рецепторные системы

Фармакологическая Генерическое Первичное Вторичное Дополнительные


группа название фармакологическое фармакологическое эффекты
действие действие

SSRI / СИОЗС Citalopram SRI (++)


SSRI / СИОЗС Escitalopram4 SRI
SSRI / СИОЗС Fluoxetine SRI(++) 5-НТ2с
SSRI / СИОЗС Fluvoxamine SRI(++)
SSRI / СИОЗС Paroxetine SRI(+++) (M1)
SSRI / СИОЗС Sertraline SRI(+++) DRI
SNRI / ИОЗСН Venlafaxine SRI/NRI(+/+)
SNRI / ИОЗСН Duloxetine SRI/NRI
SNRI / ИОЗСН Milnacipran SRI/NRI
NARI /ИОЗН Reboxetine NRI (M1)
(NARI) /ИОЗН Viloxazine (NRI)
NaSSА / НаССА Mirtazapine α2 5-HT2,3; +5-HT1 H1, α1, α2
MT / МТ Agomelatine5 MT1/MT2 5-HT2c
RIMA /ОИМАО Moclobemide MAI (M1)
MAOI /ИМАО Selegiline6 MBI APD
MAOI / ИМАО Phenelzine MAI
MAOI / ИМАО Isocarboxacid MAI/MBI
MAOI / ИМАО Tranylcypromine7 MAI/MBI APD
MAOI / ИМАО Pirlindol8 MAI/MBI
SMA / СМА Nefazodone9 SMA 5-HT2a, SRI
SMA /СМА Trazodone SMA 5-HT2, SRI α1
DNRI/ИОЗДН Bupropion DNRI NRI
DA / ДА Trimipramine DA 5-HT2 H1, M1, α1, α2
GM / ГМА Tianeptine GM
S-TCA/ C-ТЦА Clomipramine SRI NRI, D2 M1, α1
S/N-TCA/СН-ТЦА Amitriptyline SRI/NRI H1, M1, α1, α2
S/N-TCA/CН-ТЦА Amitriptylinoxid SRI/NRI H1, (M1), α1, α2
S/N-TCA/СН-ТЦА Dibenzepine SRI/NRI
S/N-TCA/СН-ТЦА Dosulepine/Dothiepin SRI/NRI
S/N-TCA/СН-ТЦА Doxepin SRI/NRI H1, M1, α1
S/N-TCA/СН-ТЦА Imipramine SRI/NRI M1, α1
S/N-TCA/CН-ТЦА Melitracen10 SRI/NRI M1
S/N-TCA/СН-ТЦА Protriptyline SRI/NRI
N-TCA/ Н-ТЦА Desipramine NRI (M1)
N-TCA/Н-ТЦА Lofepramine NRI M1, α1
N-TCA/Н-ТЦА Nortriptyline NRI SRI M1, α1
S-TetraCA/С-етра ЦА Mianserin SRI NAR H1, α1, α2
N-TetraCA/Н-Тетра ЦА Amoxapine NRI
N-TetraCA/Н-Тетра
ЦА Maprotiline NRI H1, (M1), α1

3 7
Зверобой пока не включен в перечень антидепрессантов, В некоторых странах необратимые ингибиторы МАО уже
поскольку его эффективность при тяжелых депрессиях не недоступны.
8
доказана. Использование Пирлиндола под торговым названием
4
Наряду со свойствами ингибитора обратного захвата Пиразидол ограничено Россией и другими Восточно-
серотонина Эсциталопрам также связывает аллостерический Европейскими странами (Mosolov, 1998).
9
сайт транспортера серотонина. Нефазодон устранен с рынка в некоторых странах.
5 10
Пока доступен не во всех странах Европы, недавно Мелитрацен имеет в низких дозах активирующие свойства,
рассмотрен Европейской медицинской комиссией. используется преимущественно в странах Азии в
6
Одобрен как лекарство при болезни Паркинсона, но не как комбинации с антипсихотиком Флупентиксолом.
антидепрессант.
10 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Некоторые исследования также выявили раз- щались (или были опубликованы в труднодо-
личия в дозировках и эффективности препаратов, ступных источниках), и смогут создать солидную
назначаемых пациентам, живущим в странах с раз- базу данных, с помощью которой впоследствии
ным климатом, разным питанием и разной струк- CINP достигнет консенсуса по данному вопросу
турой общей заболеваемости, но, по большому сче- и сделает это широко известным. Стремление к до-
ту, еще слишком мало исследований, которые по- стижению единодушия проявилось в первую оче-
зволили бы окончательно ответить на вопрос эф- редь в отношении следующих вопросов:
фективности препаратов у пациентов разных по- Эффективны ли антидепрессанты в ликвидации
пуляций. симптомов депрессии и профилактике рециди-
Недостаток исследований психотропных пре- вов депрессивных эпизодов? (Эти вопросы
паратов в странах третьего мира – лишь часть боль- освещены преимущественно в гл. 9 и 7)
шой проблемы преобладания исследований в не- Превышают ли пользу антидепрессантов их
большом количестве высокоразвитых стран. В не- побочные эффекты, наблюдаемые обычно в
давнем исследовании было показано, что только ходе терапии? (гл. 7.3 и 9.1.1.3)
6% публикаций в научной литературе, посвя- Является ли лечение антидепрессантами эко-
щенных теме психического здоровья, поступает не номически эффективным по отношению к ин-
из стран с высоким доходом; США и Великобри- дивидууму и обществу? (гл. 14)
тания составляют 50% общедоступной научной ли- Какие сферы научных исследований связаны с
тературы по вопросам психического здоровья терапией антидепрессантами и их приоритетным
(Saxena et al., 2006). использованием? (гл. 8)
В свете этого нет ничего удивительного, что Существуют ли депрессивные расстройства, не
CINP, понимая ответственность за обеспечение отвечающие на лечение антидепрессантами?11
клинической интерпретации нейропсихофарма- (гл. 12)
кологических находок (Ban, 2006 а), почувствовал Этот Обзор предоставляет данные и обобщен-
необходимость провести детальный технический ный опыт, которые помогут ответить на эти во-
обзор терапевтического применения антидепре- просы и будут содействовать процессу достижения
ссантов. консенсуса для определения действия органов
Антидепрессанты используются сегодня при здравоохранения и образования работников си-
различных состояниях, хотя такого рода реко- стемы здравоохранения, общества в целом и стра-
мендации основываются не столько на доказа- дающих от депрессивных расстройств.
тельных данных, сколько на клиническом опыте
и консенсусе (см. табл. 3). Предлагаемый обзор 4. Методология написания обзора
концентрируется на использовании антидепре-
ссантов именно в терапии депрессий, как они 4.1. Процесс согласования
определяются в МКБ-10 (World Health Organiza-
tion, 1992) и DSM-IV (American Psychiatric Asso- Для Рабочей группы CINP, созданной в мае
ciation, 1994), (см. табл. 2). 2005 г., сложность заключалась в сочетании обзора
В процессе работы над обзором стало очевидно, доказательных данных по использованию, ре-
что необходима дополнительная глава о приме- зультативности и безопасности антидепрессивных
нении антидепрессантов при тревоге и хрониче- препаратов с накопившимся опытом клиницистов
ской боли, поскольку эти явления часто связаны и других участников лечебного процесса (напри-
с депрессией, что позволяет предполагать те же па- мер родственники) по их применению. Эта про-
тофизиологические механизмы и пути воздей- блема должна была быть решена в процессе об-
ствия. суждения подготовленного обзора опубликован-
Обзор основан на опубликованных доказатель- ных доказательных данных экспертами в раз-
ных данных; тем не менее он открыт для обсуж- личных частях мира. Так, после первоначального
дения и комментариев экспертов из области пси- совещания с некоторыми членами Рабочей груп-
хиатрии, фармакологии, здравоохранения. До-
полнительные экспертные мнения могут быть 11
Например, рекомендации NICE (Национальный институт
представлены федеральными комиссиями, ор- клинической экспертизы, Великобритания) признают
ганизациями по делам пациентов и семей больных, применение антидепрессантов в первичной медицинской
представителями фарминдустрии. сети при умеренно выраженных и тяжелых, но не при
легких депрессиях. В последних случаях NICE рекомендует
Создатели этого обзора надеялись, что сочета- наблюдение или психологические методы помощи, а
ние литературных данных и обсуждения в широ- антидепрессанты - только при стойкости расстройств
ких кругах привлекут тех, чьи сведения не осве- (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2004).
Доклад Рабочей группы CINP 2007 11

Таблица 2. Классификация и критерии большого депрессивного расстройства (DSM-IV,


Американская психиатрическая ассоциация, 1994) и депрессивного эпизода (МКБ-10, Всемирная
организация здравоохранения, 1992). Адаптированный вариант (Bauer et al., 2002c)

DSM-IV МКБ-10

Большое депрессивное расстройство А. Депрессивный эпизод (F 32)


A. Однократный эпизод (296.2х) B. Рекуррентное депрессивное расстройство (F 33)
B. Рекуррентное, повторный эпизод (296.3х) По тяжести12:
Легкий (F-.0): по крайней мере 2 основных симптома
+ по крайней мере 2 дополнительных симптома; вы-
раженность симптомов незначительна
Умеренный (F-.1): по крайней мере 2 основных сим-
птома + по крайней мере 3 дополнительных симпто-
ма; некоторые симптомы могут быть выраженными
Тяжелый (F-.2): все 3 основных симптома + по край-
ней мере 4 дополнительных симптома; некоторые сим-
птомы весьма выражены
Критерии большого депрессивного эпизода (кратко): Критерии депрессивного эпизода (кратко): минималь-
A. Свыше двух последних недель большую часть дня, по- ная длительность эпизода – 2 недели.
чти ежедневно наблюдается 5 из нижеследующих при- Основные симптомы:
знаков (1 и 2 должны быть обязательно): 1. Снижение настроения
1. Подавленное настроение 2. Потеря интереса и удовольствия
2. Потеря интереса или активности практически во 3. Снижение энергии, повышенная утомляемость
всех сферах жизни Дополнительные симптомы:
3. Значительное снижение или прибавка веса (более 1. Трудности концентрации и внимания
чем на 5% за месяц) или увеличение или снижение 2. Снижение самооценки и уверенности в себе
аппетита, наблюдаемое практически ежедневно 3. Идеи вины и неполноценности
4. Недостаточный или избыточный сон 4. Ажитация или заторможенность
5. Психомоторная заторможенность или возбуждение 5. Суицидальные тенденции и попытки
(ажитация) 6. Нарушения сна
6. Слабость или недостаток энергии 7. Потеря аппетита
7. Чувство неполноценности или чрезмерное или
неадекватное чувство вины (не только самоотчет в
отношении болезни)
8. Снижение способности мыслить или концентри-
ровать внимание или трудности в принятии ре-
шений (по субъективной оценке или по мнению
окружающих)
9. Повторяющиеся мысли о смерти (не только страх
смерти), суицидальные мысли или тенденции или
продумывание способа суицида
B. Симптомы вызывают клинически значимый ди-
стресс (трудности функционирования) или нарушают со-
циальное, профессиональное функционирование или
другую важную сферу активности
С. Симптомы не являются следствием органических при-
чин или заболеваний
D. Симптомы не могут быть объяснены тяжелой утра-
той (несмотря на то, что она может предшествовать раз-
витию большого депрессивного расстройства)

пы д-р T.C. Baghai и д-р H. Grunze при помощи ных состояний, подготовленным проф. M. Knapp
д-ра F. Padberg подготовили обзор доказательных и д-ром B. Barrett. Совокупный обзор был пред-
данных по фармакологии и терапевтическому ставлен Рабочей группе CINP в январе 2006 г. и пе-
применению антидепрессантов. Этот черновой об-
зор был дополнен обзором доказательных данных 12
Тяжесть расстройства по МКБ-10 не обязательно включает
по экономическим аспектам терапии депрессив- степень нетрудоспособности и нарушения функций.
12 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Tаблица 3. Показания к терапии тайский, французский, испанский). Он будет


антидепрессантами помимо депрессивных окончательно готов к следующему этапу проекта13.
расстройств (на основе клинического опыта, Этот этап начался с ряда конференций, которые
консенсуса и доказательных данных) прошли в Аргентине, Австрии, Австралии, Бра-
зилии, Венесуэле, Германии, Гонконге, Дании, До-
Основные Конкретные расстройства миниканской республике, Казахстане, Китае,
категории России, Сербии, Сингапуре, Словакии, Тайване,
заболеваний Украине, Филиппинах, Франции, Хорватии, Че-
хии, Чили, Эквадоре, Японии. На них присут-
Тревожные Генерализованное тревожное ствовало 8-12 экспертов страны – устроительни-
расстройства расстройство цы совещания и 8-10 представителей из сопре-
(см. гл. 19.9) Паническое расстройство
дельных стран, которые высказали желание при-
Социальная фобия
нять участие в обсуждении документа и провести
Посттравматическое стрессовое
расстройство аналогичные совещания в своих странах.
Обсессивно-компульсивное Список участников конференций, проведенных
расстройство в С.-Петербурге, Мюнхене, Шанхае, Каракасе и
Париже, дан в Приложении 10. Полученные от
Болевые Хроническая боль участников этих конференций комментарии,
расстройства Соматоформные расстройства предложения и ссылки на опубликованные на ан-
(см. гл. 5.2.1.3.5) глийском и др. языках местные исследования
легли в основу дальнейшей работы над черновым
Расстройства Шизофрения
вариантом обзора. Обзор в дальнейшем оцени-
шизофрени- Шизоаффективные расстройства
ческого Постшизофреническая депрессия вался Исполнительным комитетом и Советом
спектра CINP, которые рекомендовали документ к печа-
ти и согласовали текст Консенсуса, представ-
Другие Расстройства адаптации ленного в гл. 15.
показания Расстройства личности
Акатезия 4.2. Источники данных
Расстройства пищевого поведения
Расстройства контроля влечений
Данные, необходимые для создания настоящего
Инсомния
технического обзора, взяты из различных источ-
ников. Это база данных Medline до октября
2006 г., библиотека Кокрана, обзорные статьи
ресмотрен в свете комментариев, высказанных во из журналов, индексируемых системой Medline,
время совещания. Несколько глав было добавле- мета-анализы (см. блок-схему 1)14, главы из руко-
но с привлечением экспертов соответствующих об- водств, известных авторам чернового варианта об-
ластей, в том числе глава по применению психо- зора или указанные др. членами Рабочей группы,
фармакотерапии в детском возрасте (черновой ва- а также материалы, предоставленные фармацев-
риант был предложен д-ром K.D. Ghalib) и глава тическими компаниями. Также была проведена
по психотерапии (черновой вариант сделан д-ром оценка нескольких национальных и междуна-
J.C. Markowitz). родных руководств по лечению, включая Прак-
Основной целью рабочего обзора являлось тическое руководство Американской психиа-
освещение современных научных данных об обос- трической ассоциации (АРА) по лечению паци-
нованном применении антидепрессантов в тера- ентов с депрессивным расстройством (American
пии депрессии. Но в нем также отражены и дру- Psychiatric Association, 2000), руководства Ка-
гие показания для назначения антидепрессантов надской психиатрической ассоциации и Канад-
(см. табл. 3). ской сети по проблемам лечения расстройств
Исправленный черновой вариант был разо- настроения и тревоги (CANMAT). Клиническое
слан консультантам (см. Приложение 13: Список
советников). Последующие исправления мате- 14
Обращаясь к мета-анализам как первичным источникам
риала основаны на полученных комментариях. Го- данных, авторы осознавали методологические ограничения
товится перевод текста на несколько языков (ки- такого подхода (Anderson, 2000b; Stern et al., 2000;
Thompson, 1994). Мета-анализы, выполненные в
соответствии с конкретным методом, обычно имеют
13
Более полное представление об организации достаточную научную основательность, как например
национальных конференций дано в Приложении 10. методология Кокрана.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 13

Блок-схема 1. Обзор кокрановского метода (по Gipriani et al., 2005b)

Стратегия поиска:
Соответствующие исследования, которые были определены в рамках поиска Cochrane Collaboration Depre-
ssion, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register (CCDANCTR), the Cochrane Central Register of Control-
led Trials (CENTRAL), Medline (1966–2004) and Embase (1974–2004).
Статьи неанглоязычные также включались.

Критерии отбора:
Включались только рандомизированные контролируемые испытания.
При исследованиях с перекрестным дизайном оценивались только результаты первой рандомизации.

Сбор и анализ данных:


Данные отбирались независимо двумя рецензентами по стандартной форме.
Количество больных, положительно реагировавших на лечение, вычислялось из общего числа включенных
в программу; при анализе учитывались больные, вышедшие из программы.
Данные о вышедших из исследования и учитывающиеся при оценке эффективности, рассматривались в соо-
тветствии с первичным исследованием. В тех случаях, когда данные о вышедших из исследования не вклю-
чались в оценку в первичном исследовании, они рассматривались как отрицательный результат терапии.
Анализировалась шкальная последовательная оценка результативности, включая конечную оценку или по-
следнюю проведенную оценку.
Переносимость оценивалась при вычислении процента больных, не закончивших исследования и испы-
тывавших побочные явления, из общего числа рандомизированных больных.
Первичный анализ проводился с использованием метода фиксированного эффекта и представлением коэф-
фициента погрешности Peto odds ratio (PetoOR) и стандартизованным средним отклонением (standardized mean
difference -SMD).

руководство по лечению депрессивных рас- ской федерации ассоциаций семей больных с


стройств (Канадская психиатрическая ассоциа- психическими болезнями15. (Более полная ин-
ция и Канадская сеть по проблемам лечения формация представлена в гл. 19.12, Приложение
расстройств настроения и тревоги (CANMAT), 12).
2001); Практическое руководство Германской
психиатрической, психотерапевтической и не- 4.4. Ограничения
врологической ассоциации (DGPPN) по пси-
хиатрии, психотерапии в лечении аффективных Как было указано в предыдущей части, данный
расстройств (van Calker Berger, 2000); Руководство технический обзор основан на доступных мате-
Всемирной федерации обществ биологической риалах, полученных в базе данных Medline и дру-
психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению гих доказательных данных, привлекших внимание
униполярных депрессивных расстройств, части 1 авторов обзора. Таким образом, данный обзор мо-
и 2 (Bauer et al., 2002b; Bauer et al., 2002a), а так- жет находиться под влиянием различных точек
же Руководство по аффективным расстройствам зрения. Например, принятие решений в совре-
(Stein et al., 2006). менной медицине должно основываться на объек-
тивных данных, т.е. данных, полученных в ос-
4.3. Дополнительные источники информации новном при проведении рандомизированных
контролируемых исследований (РКИ). Но даже
В Рабочей группе помимо научных экспертов эти данные не безупречны, и переносить резуль-
были представлены члены EUFAMI – Европей- таты РКИ в повседневную клиническую практи-
ку иногда достаточно трудно. Одна из основных
15
EUFAMI – некоммерческая организация, причин заключается в том, что популяция паци-
зарегистрированная в Бельгии и представленная сейчас 48 ентов, включаемых в РКИ, существенно отлича-
ассоциациями-членами из 1 неевропейской и 26 европейских ется от «обычной» популяции в «реальных усло-
стран. Она создана в 1992 году членами нескольких семей и
организаторами помощи. Деятельность EUFAMI направлена виях». Для того чтобы избежать этих противоре-
на отстаивание прав пациентов и их семей, пропаганду чий, Национальный институт психического здо-
качественного обслуживания и бытоустройства больных, на ровья США (US National Institute of Mental Health
противодействие стигматизации.
14 Доклад Рабочей группы CINP 2007

(NIMH)) в последние годы разработал и само- часть общей выборки. Более того, образование и
стоятельно спонсировал клиническое исследова- исследование в области фармакотерапии кон-
ние, известное как Варианты последовательной тролируются преимущественно фармацевтиче-
смены терапии при купировании депрессии (Se- ской промышленностью (Ban, 2006b). Поэтому
quenced Treatment Alternatives to Relieve Depression важно помнить, что результаты исследований III
(STAR*D) (Menza, 2006). Результаты первона- фазы, спонсируемых фармацевтическими ком-
чальной фазы этого исследования упоминаются паниями, нельзя принимать буквально. В по-
в данном обзоре. С учетом определенных техни- следнее время значительное внимание было уде-
ческих и правовых обстоятельств16 следует отме- лено явному и скрытому влиянию законных ин-
тить, что включаемые в РКИ пациенты чаще все- тересов спонсоров исследования на его результа-
го являются хронически больными, устойчивыми ты (противоречия спонсорства) (Healy, 2006; He-
к терапии, и тесно связаны с врачами или лечеб- res et al., 2006; Lexchin et al., 2003; Lexchin and Light,
ными учреждениями. Данная ситуация ведет к це- 2006; Montgomery et al., 2004a; Perlis et al., 2005; Pro-
лому ряду последствий, включая низкую тера- cyshyn et al., 2004).
певтическую реакцию на активный препарат и вы- С другой стороны, неудачные исследования
сокий уровень плацебо-ответа. Более того, в те- обычно либо не публикуются или публикуются по
чение последних нескольких десятилетий проис- остаточному принципу и после большой задерж-
ходит отмечаемое в РКИ постоянное усиление ки, ввиду незаинтересованности в этом спонсора
плацебо-ответа с синхронным падением уровня и возможных помех маркетингу. Некоторые ком-
реакции на активное вещество. По этой причине пании, но не все, принимают политику свободной
практически невозможно трактовать результаты доступности данных всех контролируемых и спон-
тех исследований, которые не включают группу сируемых компанией исследований на своих ин-
плацебо. тернет-страницах. Однако использование такой
Статистическая значимость и клиническая ре- информации лишь некоторых, но не всех, ком-
зультативность не являются синонимическими по- паний могло бы несправедливо исказить изло-
нятиями и не всегда тесно коррелируют друг с дру- женные в данном обзоре результаты и взгляды. Та-
гом. Так называемое расхождение в эффективно- ким образом, члены Рабочей группы решили ис-
сти между результативностью клинических ис- пользовать при написании данного обзора толь-
следований и первичной медицинской практики, ко рецензированные, опубликованные статьи и
возможно, связано с комплайенсом больных, информацию из книг. Неопубликованные мате-
поддержкой семьи и близких и отрицательными риалы и абстракты рассматривались, если они
отзывами об антидепрессантах в масс-медиа были представлены на больших конференциях или
(Wade, 2006). Другим источником путаницы в в качестве дополнительной информации. В главе
интерпретации является использование изы- по лечению детей и подростков (гл. 10.2.1) отра-
сканных статистических методик для демонстра- жены отдельные неопубликованные материалы,
ции терапевтической эффективности и результа- представленные на интернет-сайтах фармацев-
тивности без привлечения дополнительных пси- тических компаний. В целом эти материалы не по-
хопатологических исследований в рамках по- влияли существенно на данный технический об-
вторной психиатрической нозологической оцен- зор. Рабочая группа надеется, что политика от-
ки. Для трактовки результатов исследований мо- крытых данных, поддерживаемая лишь некото-
жет также иметь значение, что на рубеже 90-х го- рыми компаниями, станет обычным источни-
дов на смену моноцентровым клиническим ис- ком информации для обзоров и даст возмож-
следованиям пришли мультицентровые цен- ность верно оценивать специфическую терапию.
трально координируемые исследования, в кото- Рабочая группа CINP отдает себе отчет, что боль-
рых самостоятельный вклад представляет малую шинство цитируемых здесь доказательных данных
получено в клинических исследованиях, которые
16
Различные особенности, которые встречаются у проводились в белой популяции в странах Евро-
пациентов в обычной клинической практике, включая пы и Северной Америки. Поэтому результаты мо-
психиатрическую коморбидность, сопутствующие
гут быть нерепрезентативны для других популя-
соматические заболевания, сочетания различных
психофармакологических и других препаратов, ций и способствовать еще большему разбросу, как
суицидальность, беременность и т.п., – являются в плане биологических различий (например в
критериями исключения в РКИ и требуют специального метаболизме), так и в межкультуральных разли-
отбора подгрупп пациентов. В некоторых странах тот факт,
чиях в проявлении депрессивных состояний. Эти
что в РКИ предоставляется бесплатное лечение, определяет
преимущественное включение в исследование пациентов из различия могут сказываться на соблюдении ре-
особых социальных слоев, не имеющих страховки. жима приема препаратов и отражаться на качестве
Доклад Рабочей группы CINP 2007 15

комплайенса и результативности лечения. На- вания и т.д. Таким образом, значимые результаты
пример, Sugahara сообщает о приверженности к те- могут быть скрыты за высоким положительным
рапии антидепрессантами у 66,8% амбулаторных плацебо-ответом. Трудно в пределах данного об-
больных непсихиатрического профиля в Японии зора предоставить детальную информацию по
на протяжении 13 недель (Sugahara et al., 2005), тог- каждому отдельному исследованию в отноше-
да как в Западной Европе и Северной Америке нии потенциальных ошибок. В заключение надо
уровень комплайенса значительно хуже (Brown et сказать, что сам по себе обзор не является безо-
al., 2005; Demyttenaere, 1998). шибочным и неоспоримым, а может лишь на-
В большинство РКИ включают пациентов с ди- править читателя к первоисточникам. Ответст-
агнозом «большой депрессии» или депрессив- венные решения о методе терапии должны при-
ных расстройств в соответствии с Diagnostic and ниматься не на основании обобщения данных, а
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th revision исходя из критической оценки источников.
(DSM-IV) или МКБ-10 (International Statistical В любом случае внедрение РКИ стало большим
Classification of Diseases and Related Health Problems, шагом вперед в области клинической психофар-
10th revision (ICD-10). Выделение специфиче- макологии, хотя бы потому, что в подтверждении
ских подгрупп пациентов, страдающих различ- эффективности антидепрессантов они заместили
ными депрессивными расстройствами, на осно- собой методические рекомендации (консенсусы
ве этих операциональных диагностических систем экспертов), засоренные многочисленными дру-
может влиять на показатели результативности гими факторами. Ключевым моментом в офици-
лечения. Дополнительно, как уже указывалось альной регистрации препарата остается обосно-
выше, относительно высокий уровень плацебо- ванность полученной эффективности препарата.
ответа у больных депрессивными расстройствами Например, Европейское агентство по медика-
может влиять на исследования по оценке эффек- ментам (European Medicines Agency (EMEA) для
тивности соединений с возможным антидепре- получения одобрения антидепрессанта рекомен-
ссивным действием, не позволяя отличить их дует предоставлять данные как краткосрочных ис-
действие от плацебо-эффекта. И, наконец, по- следований с несколькими рукавами, включающих
скольку подавляющее большинство РКИ связано как минимум 3 дозировки препарата, активный
с диагнозом большого депрессивного расстройства препарат сравнения и плацебо, а также рандоми-
(депрессивного эпизода), остается неясным, мо- зированные исследования с отменой препарата,
жем ли мы использовать эти данные в отношении подтверждающих эффективность поддерживаю-
других форм (малых) депрессивных расстройств щей терапии сроком не менее 6 месяцев (Com-
или депрессий, коморбидных другим психическим mittee for Proprietary Medicinal Products, 2002.). Тем
или соматическим заболеваниям. не менее даже этим сложным по дизайну иссле-
Другое важное методологическое положение, ча- дованиям присущи собственные недостатки, и не-
сто забываемое, состоит в том, что если данные которые эксперты при оценке преимуществ новых
двух исследований выявляют значительное по- соединений отдают предпочтение исследованиям
зитивное влияние, это не значит, что эти два ме- с активным препаратом сравнения без плацебо-
тода имеют одинаковую эффективность. Иссле- контроля (Barbui et al., 2001). Впрочем, и среди ре-
дования не всегда сопоставимы по количеству гулирующих агентств нет определенного кон-
включенных пациентов и по статистическим сенсуса относительно того, что считать доказа-
оценкам. Когда включается большое число пла- тельным и рассматривать как достаточные аргу-
цебо наблюдений, различия по шкале депрессии менты в поддержку того или иного антидепре-
Гамильтона в 2 балла могут быть значимыми, но ссанта и что делает антидепрессант «полезным».
клинически не явными. С другой стороны, под- Например, EMEA посвятило несколько глав
счеты могут быть очень оптимистичными, но своих рекомендаций аспектам безопасности и
проведенными на малой выборке; в этом случае использованию антидепрессантов у пациентов
различие даже в 6 баллов по Шкале депрессии Га- позднего возраста, у подростков и в особых груп-
мильтона может терять значимость. Должна быть пах, в частности при терапевтической резистен-
предельно понятна надлежащая работа над обзо- тности.
ром по детализации методологии каждого упо- В табл. 4 представлены сравнительные данные
мянутого испытания и предоставлением читате- по регуляторным требованиям в трех регионах
лю первоисточников. Уровень плацебоположи- мира. Ограничения, упомянутые в этой главе, еще
тельных ответов может сильно отличаться за счет не раз потребуют уточнения в процессе совмест-
различных допущений в сопутствующей тера- ной работы. Особое внимание будет уделено ком-
пии, установочных параметрах, тяжести заболе- ментариям и замечаниям, сделанным на различ-
16 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 4. Требование к лицензированию терапии антидепрессантами в трех регионах

EU (EMEA) (Европейское US (FDA) (Администрация Южная Африка (МСС) (Кон-


агентство по оценке меди- США по пищевым про- трольный совет по медицинским
цинских продуктов, 2002) дуктам и лекарствам, 2006) средствам, 2007)

А: Острое купи- ЕМЕА дает конкретные «Отчеты об адекватных и МСС не дает никаких специфи-
рующее лечение рекомендации по заявке контролируемых иссле- ческих рекомендаций для заяв-
на использование анти- дованиях обеспечивают ки на антидепрессанты, но
депрессантов: первичную основу для предлагает следующие общие
Преимущество по сравне- определения, имеются рекомендации:
нию с плацебо в трех кли- ли «существенные дока- «Данные, представленные в под-
нических исследовани- зательства» для под- держку безопасности и эффек-
ях, включая проверку держки заявок на эф- тивности медицинского сред-
внутренней валидности фективность новых ле- ства, должны основываться на
с плацебо и активным карств» клинических испытаниях, про-
контролем, при реко- FDA не требует никакого водимых в соответствии с меж-
мендованной длительно- специфического дизайна дународными руководствами
сти 6 недель. По крайней для антидепрессантов, GCP. Исследования должны
мере три различные фик- но последние по времени быть тщательно спланирова-
сированные дозы тести- процедуры лицензиро- ны и проведены, а также иметь
руемого средства должны вания имели следующие приемлемую статистическую
быть использованы для характеристики: обработку.»
определения наимень- Превосходство над плаце- «Дизайн испытаний в соответ-
шей эффективной дозы, бо в двух надежных ис- ствующем клиническом иссле-
равно как и оптималь- следованиях (рандоми- довании должен быть таким,
ной дозы. зированных, двойных чтобы безопасность и эффек-
слепых, с адекватным ко- тивность медицинского сред-
личеством пациентов и ства могли быть установлены в
В: Поддержание Рандомизированное изу-
статистически обосно- сравнении с плацебо и/или за-
эффекта чение явлений отмены
ванных). Исследования регистрированным в Великоб-
(Предупреждение после «острого» ответа
могут включать актив- ритании, США, Швеции, Ка-
ухудшения) на тестируемое средство с
ный терапевтический наде, Австралии и ЕС сред-
ре-рандомизацией для
контроль или контроль с ством.»
проверки как данного
разными дозами препа- Регистрация антидепрессанта в
средства, так и плацебо.
рата. избранных странах является
Рекомендуемая длитель-
Нет никаких специфиче- важной для лицензирования.
ность – до 6 недель.
ских рекомендаций для са- «Совет считает себя связанным
Примечание: Для заявки на
мостоятельной профи- со следующими руководящими
острое (купирующее) ле-
лактической заявки. органами: FDA (США), MHRA
чение необходимо выпол-
(Великобритания), MPA (Шве-
нение пунктов А и В.
ция), TGA (Австралия), Health
Canada (Канада), EMEA (Ев-
С: Предупрежде- Двойное слепое сравнение ропейский Союз), MWH (Япо-
ние рецидива с плацебо, минимальная ния).»
(Профилактика) длительность 1 год. Никаких специфических рекомен-
даций по поводу отдельных про-
филактических заявок.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 17

ных региональных конференциях, которые после Таблица 5. Симптоматология депрессивных


рассмотрения Рабочей группой будут включены в расстройств (American Psychiatric Association
технический обзор для его усовершенствования и 1994; WHO, 1992; WHO, 2005а)
последующего расширения спектра его приме-
нения. Никакой обзор сам по себе не может быть Категория депрессивных Перечень симптомов
абсолютно идеальным и достаточным, но может симптомов
помочь читателям обратиться к первоисточникам. Аффективные симпто- Подавленное настрое-
Ясно, что ответственное решение в выборе тера- мы ние*
пии не должно основываться на обзорах, какими Ангедония*
бы доступными они не были. Принимается оно, Тревога17
исходя из собственной критической оценки пер- Психомоторные нару- Заторможенность
воисточников. шения Ажитация
Потеря энергии и ак-
5. Диагностика и эпидемиология тивности*
Когнитивные наруше- Чувство вины
ния и нарушения па- Чувство малоценности
5.1. Диагностика депрессивных расстройств
мяти Конгруентные и некон-
груентные настроению
Несмотря на активно проводимые в последние де- бредовые идеи
сятилетия биологически ориентированные ис- Затруднения концен-
следования в области психиатрии, этиология де- трации
прессивных расстройств до конца не выяснена, до- Снижение памяти
пускается мультифакторный генез. Более того, не- Психовегетативные на- Нарушения сна (ин-
сомненную роль в биологической вариабельности рушения и соматиче- сомния, ранние про-
играют психологические и социальные факторы ские жалобы буждения)
в качестве основных причин нарушения гомео- Суточные колебания
Потеря аппетита и веса
статических механизмов центральной нервной си-
Сексуальные дисфун-
стемы. Так называемые катехоламиновая и серо- кции
тонинергическая гипотезы (Burke, Preskorn, 1995), Запоры
которые постулируют дефицит моноаминов (но- Болевые синдромы
радреналина и серотонина) в синаптической Гипертония
щели, играют важнейшую роль в понимании па- Тахикардия
тофизиологии депрессии.
Депрессивные состояния, требующие специ- * Ядерные симптомы депрессии
фической антидепрессивной терапии, класси-
фицируются в соответствии с диагностическими му различия в клинической картине депрессивных
критериями действующих диагностических си- расстройств могут оказывать влияние не только на
стем, таких как DSM IV (Diagnostic and Statistical выбор специфической терапии, но и на безопас-
Manual of Mental Disorders, 4th revision (DSM-IV) ность и клиническую эффективность лечения.
(American Psychiatric Association, 1994) или МКБ 10 Стремление пациентов к ограничению еды и
(International Classification of Diseases, 10th revision снижению веса может также повлиять на клини-
(ICD-10) (World Health Organization, 1992). ческие проявления депрессивных расстройств. Та-
В табл. 5 приводятся различные симптомы, ких пациентов чаще направляют к врачам обще-
характерные для депрессивных расстройств. соматического профиля, чем к психиатрам.
Существует 5 основных критериев для диагно- Существует достаточно свидетельств, что скри-
стики большого депрессивного расстройства, сог- нинговые инструменты помогают точно выя-
ласно критериям DSM IV, и 2 основных и как ми- влять депрессивных больных, обратившихся к
нимум 2 дополнительных для депрессивного эпи- врачам первичного звена (Berg, 2002). С этой
зода, согласно критериям МКБ-10 (см. табл. 2). целью были предложены The PRIME-MD Patient
Иногда, с учетом стандартизированных диагно- Health Questionnaire (PHQ-9) (Nease, Jr. and Ma-
стических процедур, субсиндромальное депрес-
сивное состояние у больных пожилого возраста не
соответствует в полной мере диагностическим 17
Тревога не включена в диагностические системы МКБ-10
критериям по DSM-IV или МКБ-10, даже тогда, и DSM-IV, но существует широкий клинический консенсус
когда очевидна необходимость терапии антиде- относительно тревоги как симптома, часто
прессантами (см. гл. 10.2.2). В дополнение к это- сопровождающего депрессию.
18 Доклад Рабочей группы CINP 2007

loin, 2003) и даже более простые опросники (Ar- личия между развернутой депрессией и подпоро-
roll et al., 2005). говой достаточно существенны, но это не очень
В сравнении с ранее использовавшимися кате- помогает в практической работе, поскольку под-
гориями, основанными на психопатологии и но- пороговая депрессия, лечение которой в некото-
зологии, представленными Куртом Шнайдером рых странах не подлежит страхованию, в равной
или Эмилем Крепелином, применение опера- степени может приводить к снижению трудо-
циональных диагностических систем МКБ-10 и способности и требовать лечения. Сложные ди-
DSM-IV может привести к возможности выстав- агностические проблемы присущи депрессив-
ления диагноза значительно большей части на- ным расстройствам, в особенности у детей и под-
селения. Выделение по Курту Шнайдеру таких ка- ростков, а также у больных пожилого возраста. Эти
тегорий, как витальная депрессия, депрессивная пси- затруднения усиливаются при наличии особых ко-
хопатия18 и реактивная депрессия, может иметь зна- морбидных состояний, таких как тревога или
чение при оценке результативности антидепре- психопатия. Ниже описываются определенные
ссивной терапии. В любом случае диагностические подтипы депрессивных симптомов, которые мо-
системы позволяют сравнивать в мировом мас- гут влиять на процесс антидепрессивной терапии.
штабе похожие группы населения, страдающие де- Для других подтипов депрессии, которые сходно
прессивными расстройствами, и оценивать влия- реагируют на лечение, дифференцированного
ние лекарственной терапии. описания не понадобилось.
Ниже приводится описание влияния диагно-
стических категорий и подгрупп на оценку ре- 5.2.1.1. Тяжесть заболевания
зультативности терапии, которое основывается не
только на доказательной базе, но и на согласо- Депрессивные эпизоды подразделяются на легкие,
ванном мнении в рамках Рабочей группы CINP. умеренные или тяжелые (МКБ-10). Субсиндро-
Отдельные подгруппы депрессии рассматри- мальная депрессия значительно повышает риск
ваются избирательно с учетом предполагаемых развития развернутого депрессивного расстрой-
связей клинических особенностей и терапевти- ства, соответствующего критериям МКБ-10 и
ческого выбора. DSM-IV и требующего терапевтического вмеша-
тельства. В дополнение к клиническому заклю-
5.2. Признаки, имеющие особое значение для чению с использованием диагностических кри-
терапии депрессивных расстройств териев МКБ-10 или Шкалы общего клиническо-
го впечатления (CGI, пункт 1 – тяжесть состоя-
Данная глава основывается преимущественно на ния) (National Institute of Mental Health, 1976) раз-
клиническом консенсусе рабочей группы CINP от- деление групп по тяжести может осуществляться
носительно клинического опыта, открытых ис- с применением шкал депрессии Гамильтона (Ha-
следований, описаний случаев и, реже, на ре- milton, 1967) или Монтгомери-Асберг (Montgomery
зультатах РКИ. Соответственно, изложенная ин- and Asberg, 1979).
формация должна пополнять актуальные зна- Подразделение по тяжести проявлений болез-
ния, но не может служить руководством по лече- ни имеет большое клиническое значение, по-
нию. Табл. 6 суммирует диагностические указания скольку существует единое мнение о приемлемо-
относительно диагностических подгрупп и ко- сти терапии легкой и умеренной депрессии ме-
морбидности для специфических классов анти- тодом психотерапии без дополнительной биоло-
депрессантов. гической терапии (психофармакотерапии или
электросудорожной терапии). В некоторых руко-
5.2.1. Униполярная депрессия водствах в отношении депрессии средней тяжести
упоминаются в качестве средств первого выбора
Значительная часть депрессивных расстройств также и небиологические виды терапии, хотя та-
протекает по эпизодическому типу. Диагности- кие больные в равной степени хорошо отвечают
ческим порогом является наличие симптоматики на антидепрессанты. Лечение пациентов с легкой
не менее 2 недель, за исключением кратковре- или умеренной депрессией возможно средствами
менных рекуррентных депрессивных эпизодов, не фитотерапии, такими как экстракт зверобоя (St.
вошедших в МКБ. Меньшая продолжительность Johns worth) (Kasper, 2001; Laakmann et al., 1998)
эпизодов относит их к «подпороговой» группе. Раз- или бензодиазепинами без применения антиде-
прессантов (хотя подобный подход не рекомен-
18
«Психопатия» используется здесь как исторический дуется) (Laakmann et al., 1998). Кроме того, су-
термин, а не как диагностическая категория. ществуют данные, что преимущественно в груп-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 19

Таблица 6. Диагностические показания для конкретных классов антидепрессантов в соответствии с


клиническим опытом, открытыми исследованиями, наблюдениями серии случаев, отдельными
сообщениями, а также консенсусом Рабочей группы CINP по антидепрессантам

Диагностические под- Специфические показания Специфические признаки


группы или сочетания

Легкие или умеренные Обычное лечение опробированными Хорошая переносимость фитотерапии


униполярные депре- антидепрессантами, но возможно и при- Хорошую эффективность показывает
ссии менение экстракта зверобоя только экстракт зверобоя
Тяжелые униполярные Антидепрессанты двойного действия Более высокая эффективность в сравнении
депрессии с меланхо- (ТЦА, ИОЗСН, НаССА) с антидепрессантами СИОЗС
лическими признака- ЭСТ Более высокая эффективность по срав-
ми нению с антидепрессантами
Депрессии с психоти- Обычная комбинация терапии антиде- Высокая чистота терапевтической устой-
ческими симптомами прессантами и антипсихотиками чивости
Потенцирование литием Стратегия потенцирования должна быть
Наиболее высокая эффективность ЭСТ рассмотрена на ранних стадиях для уси-
Некоторые исследования подтверждают ления эффекта
высокую эффективность монотерапии
СИОЗР
Психомоторное воз- Комбинация антидепрессантов с бензо- Выраженный седативный эффект быстро
буждение и затормо- диазепинами или седативными антиде- устраняет беспокойство
женность/кататони- прессантами в случае ажитации Полезно избегать седации при психомо-
ческие признаки Неседативные активирующие антиде- торной заторможенности
прессанты группы СИОЗР или ИОЗН в Кататонические признаки предполагают
случае психомоторного торможения быстрый эффект ЭСТ
Хорошая эффективность ЭСТ
Признаки атипии В первую очередь лечение антидепрес- Лучшая клиническая эффективность по
сантами групп ИМАО, СИОЗР сравнению с другими антидепрессантами
Сезонные особенности Терапия ярким светом как раннее по- При терапии ярким светом может усили-
тенцирование стратегии в случаях уме- ваться суицидальность
ренных депрессий
Терапия ярким светом как монотерапия
при легких депрессиях
Депрессии с хрониче- Антидепрессанты со смешанным серо- Возможно достижение ремиссии высокого
ским болевым син- тонинергическим и норадренергиче- уровня
дромом ским действием (ТЦА, ИОЗСН, ИОЗН,
НаССА)
Расстройства адапта- Раннее использование психосоциаль- РКИ редки, но клинические исследования
ции ной терапии в сочетании с антидепрес- показывают долговременную эффектив-
сантами ность антидепрессантов
Биполярные депрессии Антидепрессанты группы СИОЗР и Использование ТЦА и антидепрессантов
ИМАО в качестве терапии первого вы- группы ИОЗСН может повысить риск
бора инверсии аффекта
Рекомендуется комбинация с тимоста-
билизаторами
Возможна терапия тимостабилизато-
рами
Дистимия и двойная Рекомендуется комбинация антидепрес- Комбинированная терапия обычно по-
депрессия сантов с психотерапией вышает эффективность, особенно при
хронических депрессиях
Рекуррентные крат- Нет общепринятых рецептов лечения, Высокий риск суицидальных идей
ковременные депрес- обоснованных РКИ
сии
20 Доклад Рабочей группы CINP 2007

пе больных с тяжелой выраженностью депрес- ция, обозначаемые некоторыми авторами как


сии наилучшие результаты дает применение ЭСТ, кататонические признаки, могут наблюдаться
ТЦА или препаратов двойного действия – таких также у пациентов с депрессией (Fink, 1992; Stark-
как венлафаксин, дулоксетин или миртазапин. stein et al., 1996; Taylor et al., 2003). Сообщается о
необычайной эффективности ЭСТ в этих случа-
5.2.1.2. Психотическая депрессия ях (Fink, 1990; Rohland et al., 1993). Назначение
(депрессия с психотическими проявлениями) бензодиазепинов (лоразепама) в активный период
терапии может привести к быстрому купированию
Психотические симптомы при депрессии, такие кататонической симптоматики. Рутинным для
как галлюцинации или бред, бредовая ипохондрия, клинической практики является применение се-
бредовое чувство вины или нигилистические дативных антидепрессантов или комбинации не-
идеи, преимущественно совпадают с настроени- седативных антидепрессантов с седативными
ем (mood), но могут быть и неконгруентны по- бензодиазепинами для лечения пациентов с ажи-
давленному настроению. Депрессия, сопровож- тацией, а препаратов активирующего действия –
дающаяся психотическими проявлениями, сви- для пациентов с доминированием психомоторной
детельствует об особой тяжести состояния и вы- заторможенности.
соком суицидальном риске. Этот дополнительный
фактор риска должен оказывать влияние на выбор 5.2.1.3.2. Меланхолические проявления
терапевтического плана. Для получения хоро-
шего терапевтического ответа пациентам с пси- Согласно DSM-IV, меланхолические проявле-
хотической симптоматикой рекомендуется ком- ния встречаются преимущественно в старшей
бинированное лечение антидепрессантами и ней- возрастной группе, характеризуясь утратой спо-
ролептиками (Coryell, 1996). Тем не менее имеются собности получать удовольствие, депрессивными
сообщения, что эта комбинация не имеет преи- бредовыми идеями и многообразными тягостны-
муществ при лечении пациентов пожилого воз- ми соматическими симптомами (табл. 2), а так-
раста с подобной симптоматикой (Mulsant et al., же выраженными психомоторными симптомами.
2001). ТЦА и СИОЗС рекомендуются в комбина- Лечение депрессий с меланхолическими прояв-
ции с антипсихотиками, амоксапин проявляет сла- лениями сходно с таковым при тяжелой депрессии.
бую, но статистически значимую эффективность Пациенты зачастую дают положительный ответ на
(Anton and Burch, 1990; Rothschild et al., 1993). Мо- стратегию литиевого потенцирования и деприва-
нотерапия СИОЗС указывается как эффективная цию сна.
в процессе активной и поддерживающей терапии
(Zanardi et al., 1996; Zanardi et al., 1997). 5.2.1.3.3. Атипичные проявления
Более того, в этой подгруппе пациентов, как спо-
соб первого выбора (Сoryell, 1998), показано при- Четкого согласия в том, что считать атипичной де-
менение ЭСТ (Американская психиатрическая ас- прессией, нет (Fountoulakis et al., 1999). Во фран-
социация, Комитет по ЭСТ, 2001), особенно в ком- коязычных странах термин «атипичный» упо-
бинации с фармакотерапией, как высокоэффек- требляется в отношении депрессивного состояния
тивный способ, дающий более качественное и про- с психотическими симптомами. В соответствии с
должительное улучшение (Birkenhager et al., 2004). DSM-IV для диагностики атипичной депрессии
Наряду с этим раннее применение лития в каче- необходимо присутствие по меньшей мере двух
стве потенцирования эффекта показано именно симптомов из следующих: увеличение аппетита и
этой группе пациентов в случае неэффективности прибавка в весе, гиперсомния, резкая вялость или
лечения антидепрессантами (Bauer et al., 2003; Pri- чувствительность к межличностным реакциям
ce et al., 1983). отвержения. Опросник депрессивной симптома-
тики (ID5-C30) также применим для диагности-
5.2.1.3. Другие клинические особенности, ки атипичной депрессии и включает ранний воз-
возможно, влияющие на терапию раст начала, высокую коморбидность тревож-
антидепрессантами ным симптомам и значительную тяжесть сим-
птомов по сравнению с обычной депрессией (No-
5.2.1.3.1. Выраженные психомоторные vick et al., 2005). Эмпирический опыт свидетель-
возбуждение и заторможенность ствует, что ингибиторы МАО (ИМАО) и СИОЗС
превосходят по эффективности другие терапев-
Психомоторная заторможенность, ступор, обез- тические методики (Andrews and Nemeroff, 1994;
движенность или, напротив, выраженная ажита- Henkel et al., 2006; Sogaard et al., 1999). Необрати-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 21

мые ингибиторы МАО в некоторых странах не ре- нергическим механизмом действия, таких как
комендуются как средство первого выбора, т. к. их ТЦА амитриптилин (Saarto et al., 2005). В допол-
прием предполагает особые меры предосторож- нение к этим данным в последние годы опубли-
ности. кованы сведения об эффективности антидепре-
ссантов второго и третьего поколения при лече-
5.2.1.3.4. Сезонность проявлений нии болевых синдромов, сопровождающихся де-
прессией или без нее. Была показана эффектив-
Повторяющиеся у пациентов ежегодные депрес- ность антидепрессантов различных фармаколо-
сии преимущественно в начале зимы или весной гических классов, таких как СИОЗС, СИОЗН, На-
зачастую сменяются симптомами биполярного аф- ССА (Mattia et al., 2002) и СИОЗСиН (Barkin et al.,
фективного расстройства (гл. 5.2.2). Депрессивные 2005; Gendreau et al., 2005). Похоже, что антиде-
синдромы часто дополняются признаками, кото- прессанты с двойным механизмом действия (се-
рые являются атипичными согдасно DSM-IV (см. ротонинергическим и норадренергическим) осо-
гл. 5.2.1.3.3). Если депрессивные симптомы до- бенно эффективны в терапии боли и соматических
стигают степени умеренной выраженности, то ни- заболеваний с болевым синдромом. Совсем не-
каких специфических различий в терапевтической давно обсуждался факт более высокого процента
тактике нет. В отличие от депрессивных прояв- ремиссий в данной подгруппе пациентов с «боль-
лений, не имеющих сезонной зависимости, све- шой депрессией» (Fava, 2003с). В настоящее вре-
тотерапия (фототерапия) в данном случае может мя антидепрессанты являются важным дополне-
быть эффективным способом лечения и тактикой нием к терапевтическим стратегиям лечения бо-
первого выбора (гл. 15.3.7). В соответствии с до- левых синдромов.
казанной эффективностью (Kasper et al., 1990; Ro-
senthal et al., 1985), светотерапия может исполь-
зоваться изолированно для лечения легкой де- 5.2.1.3.6. Депрессивные синдромы
прессии19 в качестве отдельного курса, но необ- при расстройствах адаптации
ходимо учитывать возможное усиление суици-
дальных мыслей в ходе светотерапии (Praschak- За счет факта сходства симптоматики расстройств
Rieder et al., 1997). адаптации и симптомов депрессивного рас-
стройства, а также того, что эпизоды депрессии
5.2.1.3.5. Депрессивные синдромы при болевых могут развиваться после ситуации значительно-
расстройствах го психосоциального стресса, необоснованно
назначать пациентам, страдающим расстрой-
Большая депрессия и болевые синдромы – частые ством адаптации, другую терапию, нежели па-
коморбидные состояния. Приблизительно 70% па- циентам с эпизодом большой депрессии. Это
циентов с большой депрессией предъявляют со- особенно важно в период купирующей терапии.
матические жалобы (Simon et al., 1999b). (Для об- Даже с учетом небольшого количества исследо-
зора см. также Fava, 2002.) Усиление болевых ваний по контролю эффективности лечения рас-
проявлений возможно вследствие соматических стройств адаптации ретроспективные обзоры и
заболеваний и/или болевого синдрома при де- клинический опыт свидетельствуют (Hameed et al.,
прессии и затрудняет терапию. Наряду с такими 2005), что нет существенной разницы в терапев-
психическими расстройствами, как сомато- тическом ответе этих двух диагностических ка-
формные расстройства, смешанные психические тегорий. Различия есть в более раннем и более ин-
и соматические заболевания, такие как фибро- тенсивном использовании поддерживающей пси-
миалгия, или соматические заболевания (напри- хотерапии в случае расстройств адаптации и воз-
мер нейропатическая боль) также часто сопро- можно более коротком курсе противорецидивной
вождаются сниженным настроением и обостре- терапии в случае стабилизации психосоциальных
нием боли. Наилучшие свидетельства эффектив- показателей.
ности при лечении нейропатической боли суще-
ствуют для первого поколения антидепрессантов 5.2.2. Другие формы депрессивных расстройств
со смешанным серотонинергическим и норадре-
5.2.2.1. Биполярная депрессия
19
В литературе не существует четкого определения «легкой Диагностические критерии для депрессии при би-
депрессии». Выделение депрессивного синдрома может
быть сделано с помощью шкал CGI или HAMD (Laakmann полярном расстройстве I типа идентичны опи-
et al., 1996, 1998). санным для эпизода униполярной депрессии
22 Доклад Рабочей группы CINP 2007

(гл. 1 и табл. 3). В дополнение к этим симптомам ко трехкратное превышение частоты «переклю-
должен наблюдаться хотя бы один маниакальный чения» при применении ТЦА в сравнении с
или смешанный эпизод, включающий период СИОЗС было описано (Peet, 1994). Для предот-
неадекватно и устойчиво повышенного или с вращения риска «переключения» была предложена
элементами раздражительности настроения и по- обязательная комбинация со стабилизаторами
вышенной активности, в течение не менее одной настроения всех антидепрессантов, но особенно
недели (или даже меньше, в случае необходимо- это касается ТЦА и антидепрессантов двойного
сти госпитализации). В течение этого периода от- действия (СИОЗСН)20.
мечается неадекватно завышенная самооценка или Несмотря на то что это обзор применения ан-
переоценка собственных возможностей на фоне тидепрессантов, следует упомянуть имеющиеся
сниженной потребности во сне, гиперактивности, свидетельства эффективности монотерапии ста-
психомоторного возбуждения, скачки мыслей и билизаторами настроения – литием и ламотрид-
идей, отвлекаемости и речевого напора, которые жином, а также антипсихотиками оланзапином и
нарушают социальное функционирование. В слу- кветиапином (Yatham, 2005). Более того, потен-
чае смешанного эпизода эти симптомы наблю- цирование антидепрессантами не повышало эф-
даются наравне с депрессивными, по меньшей фективность терапии стабилизаторами (Sachs et al.,
мере в течение 1 недели. В случае II типа бипо- 2007). Но по настоящий день не существует до-

восходит перапию антидепрессантами (Möller et


лярного аффективного расстройства в анамнезе казательств, что терапия стабилизаторами пре-
пациента должен присутствовать по меньшей
мере один эпизод гипомании, т.е. маниакальные al., 2006).
проявления незначительной выраженности, для-
щийся не менее 4 дней. Даже мгновенный гипо- 5.2.2.2. Дистимия и большой депрессивный эпизод
маниакальный симптом может быть основанием на фоне дистимии («двойная депрессия»)21
для лечения больного в соответствии с критериями
лечения биполярной, а не униполярной депрессии Диагностические критерии для дистимии и
(Akiskal et al., 2000; Cassano et al., 1988). И, нако- большого депрессивного эпизода отличаются
нец, высказано предположение о едином конти- преимущественно по тяжести проявлений и
нууме между биполярным расстройством II типа продолжительности. Дистимия характеризуется
и униполярной тяжелой депрессией (Akiskal and хроническим снижением настроения, не дости-
Benazzi, 2006). гающим выраженности депрессии, однако не
Проявления депрессии при биполярном рас- уступающей последней в степени снижения тру-
стройстве идентичны таковым при униполярном доспособности. Дополнительный, наклады-
течении. Поскольку в период первого депрессив- вающийся большой депрессивный эпизод может
ного эпизода информация о маниакальных со- наблюдаться у пациента, уже страдающего ди-
стояниях неизвестна, то диагноз БАР почти у 50% стимией, и диагностируется как «двойная де-
молодых пациентов с депрессией ставится позже прессия» или «двойное большое депрессивное
(Angst, 2006; Goldberg, 2003). Тем не менее такое расстройство». Дифференциальная диагности-
процентное распределение ставится под сомнение ка для данных состояний особенно трудна в
(Patten, 2006). Несмотря на фактическое сходство, случае, если дистимия следует за эпизодом боль-
в случае униполярной депрессии существуют бо- шой депрессии, поскольку симптомы в этом слу-
лее четкие научные представления об эффектив- чае неотличимы от проявлений частичной ре-
ности антидепрессивной терапии, таким образом, миссии большой депрессии, что в данном случае
препараты, вызывающие улучшение в случае уни- и диагностируется. Только после наступления
полярной депрессии, могут использоваться и при полной ремиссии спустя 6 месяцев последующая
биполярном депрессивном расстройстве. С уче- сохраняющаяся депрессивная симптоматика
том малого риска переключения депрессии в ма- расценивается как дистимия. Поскольку для
нию и подтвержденной высокой эффективности всех этих диагностических категорий эффек-
преимущество отдается СИОЗС или ингибиторам тивны те же самые антидепрессанты, то тера-
МАО (Gijsman et al., 2004) и бупропиону (Sachs et певтическая тактика идентична и при большом
al., 1994) и в комбинации со стабилизаторами на-
строения они рассматриваются как средства пер- 20
В клинической практике эти рекомендации чаще
вого выбора (Grunze et al., 2002). Частота случаев применяются в США, нежели в Европе. Их научный базис
«переключения» («инверсии аффекта») в научных до сих пор дебатируется.
21
С научной точки зрения нет достаточных обоснований для
публикациях различная, что связано с отсутстви- определения «двойной депрессии» как особой подгруппы
ем единого определения «переключения». Одна- депрессивных расстройств.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 23

депрессивном расстройстве, и при дистимии, и 5.2.3. Депрессивные расстройства и коморбидные


при двойной депрессии. В дополнение к этому психические расстройства
может использоваться нейролептическая тера-
пия, такая как амисульприд22 (Roccа et al., 2002; Коморбидные психические расстройства широко
Zanardi et al., 2005). С учетом хронической при- распространены при депрессивных расстрой-
роды существования дистимии может быть эф- ствах настроения (Pincus et al., 1999) и суще-
фективным раннее применение психотерапев- ственно влияют на результативность терапии.
тических методов. Терапевтические задачи долж- Количество коморбидных сочетанных состоя-
ны формулироваться более сдержанно, по- ний пропорционально тяжести и хроничности де-
скольку для этой категории пациентов менее ха- прессивных расстройств (Rush et al., 2005c). Ле-
рактерно полное выздоровление (Judd et al., чение депрессии, которая сочетается с другими со-
1998). Сочетанное применение фармакотера- стояниями, требует особого внимания и специ-
пии и поддерживающей психотерапии является альных планов терапии.
оптимальным в ведении хронически депре-
ссивных больных (Keller et al., 2000; Rush and 5.2.3.1. Другие психические расстройства24
Thase, 1999; Markowitz, 1993).
5.2.3.1.1. Тревожные расстройства
5.2.2.3. Рекуррентные короткие депрессии23
Распространенность коморбидных тревожных
Рекуррентные короткие депрессии характери- расстройств, таких как паническое расстрой-
зуются депрессивными эпизодами, возникаю- ство, фобии и генерализованное тревожное
щими ежемесячно продолжительностью всего расстройство, в течение всей жизни у пациен-
несколько дней (Pezawas et al., 2001). Сочетание тов с депрессивными расстройствами составляет
большого депрессивного расстройства и рекур- 40% (Hasin et al., 2005). До настоящего време-
рентной короткой депрессии относительно ши- ни не существует четкого представления о том,
роко распространено. Учитывая большой риск являются ли эти состояния самостоятельными
суицидальных мыслей и тенденций, при комби- диагностическими единицами или же составной
нированной и рекуррентной короткой депрессии частью смешанного тревожно-депрессивного
оправданы специфичные для этих состояний те- синдрома или болезни. Больные, страдающие
рапевтические подходы. Большинство исследо- депрессивными расстройствами и коморбидным
ваний направлены на оценку эффективности те- паническим расстройством, по клиническому
рапии антидепрессантами только при большом де- течению и тяжести состояния отличаются от па-
прессивном расстройстве. Для изучения рекур- циентов, страдающих только депрессией (Grun-
рентной короткой депрессии и комбинированной haus et al., 1994). Коморбидные состояния мо-
депрессии необходим особый дизайн исследова- гут снижать клиническую эффективность фар-
ний. макотерапии антидепрессантами (Grunhaus et
В публикациях содержатся сведения об отри- al., 1986), что необходимо учитывать при под-
цательных результатах исследований с СИОЗС в готовке плана лечения.
лечении и профилактике КЦД (Angst and Dobler- Успешной терапевтической стратегией является
Mikola, 1985; Montgomery et al., 1994), однако это назначение антидепрессантов, эффективных как
может быть связано с методологическими про- при депрессии, так и при тревожных расстрой-
блемами и трудностями в подборе больных (Pe- ствах, таких как СИОЗС пароксетин (Montgome-
zawas et al., 2001). Терапевтические алгоритмы для ry, 1992), и применение сопутствующих специ-
рекуррентной короткой депрессии еще не выра- фических психотерапевтических приемов для
ботаны (Pezawas et al., 2005). коррекции депрессии и тревожных расстройств
(см. также гл. 13 и 19.9).
22
Амисульприд не применяется в США, использование
других антипсихотиков при дистимии не рекомендуется. 5.2.3.1.2. Злоупотребление психоактивными
23
Согласно DSM-IV, рекуррентная кратковременная веществами
депрессия может быть диагностирована только как
подпороговое большое депрессивное расстройство (MDD).
Согласно МКБ-10, рекуррентная кратковременная Употребление алкоголя, никотина и запре-
депрессия (КДР) является диагностической категорией, щенных препаратов – довольно распростра-
принадлежащей рекуррентному депрессивному ненный феномен, коморбидный депрессивно-
расстройству. Комбинация тяжелых депрессивных
расстройств и КДР иногда обозначается как
комбинированная депрессия (КД) (Pezawas et al., 2001). 24
Расстройства, соответствующие оси I по DSM-IV.
24 Доклад Рабочей группы CINP 2007

му расстройству, с процентом коморбидности 5.2.4. Депрессивные расстройства и коморбидные


40%, 30% и 17% соответственно (Hasin et al., соматические заболевания26
2005). У депрессивных больных с коморбидным
злоупотреблением психоактивных веществ 5.2.4.1. Общесоматические заболевания27
большая вероятность раннего начала депрес-
сии, более выраженная депрессивная симпто- Депрессия часто сопутствует тяжелым и хрони-
матика, в значительно большей степени нару- ческим соматическим заболеваниям. Соматиче-
шается трудоспособность и большее количество ские расстройства и их терапия могут непосред-
суицидальных попыток, чем у больных депрес- ственно вызывать депрессивную симптоматику
сией без коморбидности (Davis et al., 2006). Не (Patten and Barbui, 2004). Выбор терапии должен
только фармакокинетические и фармакодина- исходить из оценки тяжести депрессии, факторов
мические особенности, но и психосоциальные риска коморбидных соматических заболеваний и
последствия злоупотребления оказывают су- предписанных для соматического заболевания
щественное влияние на процент пациентов с препаратов.
улучшением и выздоровевших, поэтому необ- Следует учитывать сходство депрессивных син-
ходим комбинированный терапевтический под- дромов, развивающихся при большом депре-
ход, воздействующий не только на депрессию, ссивном расстройстве, расстройствах адаптации
но и на коморбидное состояние. или органических депрессиях при патологических
Это особенно верно для психотерапевтиче- состояниях или в результате действия опреде-
ского и психологического воздействия, но так- ленной медикаментозной терапии (например сте-
же применимо и для фармакологической ле- роиды, интерферон, химиотерапия). Если при-
чебной тактики, например, выбирая антиде- чиной развития депрессивного состояния послу-
прессанты с низким фармакологическим по- жили органические причины («органическая де-
тенциалом взаимодействия, свойственным прессия») и есть методы лечения этого органиче-
СИОЗС и антидепрессантам двойного дей- ского заболевания, то в случае сопутствующего
ствия. легкого или умеренно тяжелого депрессивного
синдрома терапия основного заболевания является
5.2.3.2. Расстройства личности25 тактикой лечения первого выбора (например за-
местительная терапия гормонами щитовидной
Около одной трети больных депрессией стра- железы при гипотиреоидизме). В случае тяжелой
дают сопутствующими расстройствами лично- депрессии или риска суицида необходимо до-
сти. Наиболее часто встречаются обсессивно- полнительное лечение антидепрессантами.
компульсивное (16%), параноидное (10%) и ши- Эта тактика верна и в случае органических при-
зоидное (7%) личностные расстройства (Hasin et чин, которые невозможно избежать (например им-
al., 2005). мунодепрессивная терапия в случае трансплан-
Широко описан феномен ухудшения эффек- тации), и некурабельных состояний (инсульт). Воз-
тивности биологических методов антидепре- можные органические причины для развития де-
ссивной терапии при такой коморбидности, в то прессии приведены в табл. 7.
время как депрессия может быть положительным
прогностическим фактором коррекции личност- 5.2.4.1.1. Сердечно-сосудистые заболевания
ных расстройств (Shea et al., 1992). Раннее при-
менение в ходе лечения психотерапии может Многочисленные исследования подтверждают
быть очень полезным. факт взаимосвязи соматических заболеваний и ри-
ска развития депрессивных симптомов комор-
бидных депрессивных расстройств или рас-
стройства адаптации (Glassman et al., 2003; Glass-
man, 2005; Glassman et al., 2006). Известна ис-
ключительно высокая коморбидность депре-
25
Расстройство, соответствующее оси II по DSM-IV. ссивной симптоматики и сердечно-сосудистых за-
26
Концепция коморбидности не обязательно включает
причинную взаимозависимость между соматическими
болеваний (Purebl et al., 2006), однако уровень рас-
заболеваниями и депрессией. В одних случаях познавания депрессии у больных сердечно-сосу-
коморбидность может быть выявлена, в других – нет. дистыми заболеваниями относительно низкий.
Следует добавить, что могут сосуществовать различные Кроме того, коморбидная депрессия значительно
соматические и психиатрические фенотипы.
27
Лечение депрессий при хронической боли описаны в гл.
влияет на исход лечения ишемической болезни
5.2.1.3.5. сердца и инфаркта миокарда (Frasure-Smith et al.,
Доклад Рабочей группы CINP 2007 25

Таблица 7. Органические факторы, имеющие возможное этиологическое отношение к


депрессивным расстройствам (см. также Evans et al., 2005; Katona, 1997; World Psychiatric Association,
2006)

Категория органических болезней Органическое заболевание

Неврологические заболевания Инсульт


Деменция
Эпилепсия
Хорея Гентингтона
Гидроцефалия
Инфекции ЦНС
Новообразования ЦНС
Болезнь Паркинсона
Нарколепсия
Синдром апноэ во сне
Черепно-мозговая травма
Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия)
Эндокринные заболевания Заболевания надпочечников (Болезнь Иценко-Кушинга, Бо-
лезнь Аддисона)
Гиперальдостеронизм
Гипер- или гипопаратиреоидизм
Гипер- или гипотиреоидизм
Послеродовые гормональные изменения
Другие соматические заболевания Новообразования
Сердечно-легочные заболевания
Порфирия
Уремия
Авитаминозы (витамина В12, С, ниацина или тиамина)
Фармакогенная депрессия28 Анальгетики (ибупрофен, индометацин, опиаты, фенацетин)
Антибиотики (стрептомицин, сульфаниламиды, тетрациклины)
Антигипертензивные средства (Бета-блокаторы, клонидин, пре-
параты дигиталиса)
Химиопрепараты (аспарагиназа, азатиоприн, блеомицин, три-
метоприм, винкристин)
Иммунодепрессивные средства (микофенолатамофетил, такро-
лизм, кортикостероиды)
Классические антипсихотики (галоперидол, бенперидол)

1993; Musselman et al., 1998), в особенности если 2006). Депрессия повышает смертность от сер-
депрессивная симптоматика отличается устой- дечно-сосудистых заболеваний независимо от
чивостью (Carney et al., 2004). Однако нам не из- других факторов риска (Penninx et al., 2001) и мо-
вестны дифференцированные факторы риска или жет рассматриваться как независимый дополни-
предикторы осложнений у больных с сочетанной тельный фактор риска сердечно-сосудистых за-
депрессией и инфарктом миокарда (Jaffe et al., болеваний (Wulsin and Singal, 2003). Тяжесть де-
прессии (Penninx et al., 2001) или наличие боль-
28
До настоящего времени не ясно, могут ли депрессивные шого депрессивного расстройства (Schulz et al.,
синдромы, развивающиеся после лечения классическими 2000) могут рассматриваться как самые значи-
антипсихотиками, являться признаками заболевания как
такового или побочными эффектами терапии. тельные факторы. Другие формы депрессии расс-
26 Доклад Рабочей группы CINP 2007

матриваются как менее опасные. Возможно, что щего течение сахарного диабета (American Diabetes
другим важным фактором является активация Association, 2005).
центральной стресс-регуляторной системы – у
большинства пациентов с депрессией отмечается 5.2.4.1.3. Заболевания почек
преимущественная активация гипоталамо-гипо-
физарно-надпочечниковой системы (Lederbogen Тяжелое острое или хроническое почечное за-
et al., 1999). Необходимо подчеркнуть важность болевание может вызвать расстройство адаптации
полноценного лечения депрессии в этой под- с депрессивным синдромом (Kimmel и Peterson,
группе больных. Существуют сообщения как о 2005). Они также могут быть сопряжены с пси-
снижении уровня летальности или риска по- хосоциальными трудностями, в свою очередь,
вторного инфаркта миокарда у больных, прини- способными спровоцировать возникновение
мающих СИОЗС (Taylor et al., 2005), так и о не- эпизода большого депрессивного расстройства.
возможности подтвердить снижение риска сер- В обоих случаях в плане лечения необходимо пре-
дечной патологии в результате приема антиде- дусмотреть антидепрессанты. Также наряду с
прессивной терапии (Berkman et al., 2003; Shim- психотерапевтическим консультированием мо-
bo et al., 2005). жет понадобиться применение антидепрессантов.
Важно применять терапию антидепрессантами, Терапия антидепрессантами при почечной не-
имеющими наименьшее взаимодействие с дру- достаточности затруднена вследствие следующих
гими лекарственными средствами и не оказы- причин: сниженный почечный клиренс может
вающими никакого влияния на кардиологический провоцировать проявление побочных и токси-
статус, ритм и силу сердечных сокращений. К ним ческих эффектов антидепрессантов. Известны
относится большинство СИОЗС, СИОЗН и пре- повышение чувствительности к действию анти-
параты двойного действия. Поскольку депрессия депрессантов (Finkelstein et al., 2002), а также зна-
может ухудшить коронарный кровоток (Lederbo- чительная непредсказуемость и индивидуаль-
gen et al., 2001), внушает доверие тактика приме- ная вариабельность эффекта (Dawling et al.,
нения СИОЗС для коррекции агрегации тромбо- 1982).
цитов (Maurer-Spurej et al., 2004) и может прине- Поэтому необходим тщательный подбор дозы
сти дополнительную пользу пациентам с сердеч- препарата; лечение рекомендуют начинать с по-
но-сосудистым заболеванием и коморбидной де- ловины стандартной дозы. Рекомендуются ан-
прессией. тидепрессанты с низким потенциалом межле-
карственного взаимодействия через систему ци-
5.2.4.1.2. Эндокринные расстройства, сахарный тохромов Р-450, такие как СИОЗС сертралин или
диабет циталопрам. Тщательный мониторинг побоч-
ных эффектов и, иногда, измерение уровня пре-
Депрессия может рассматриваться как фактор парата в крови – важные инструменты контро-
риска развития сахарного диабета II типа (Eaton ля возможной передозировки препарата. С дру-
et al., 1996), принимается и теория двунаправ- гой стороны, при декомпенсации почечной не-
ленного положительного взаимовлияния (Eaton, достаточности на конечной стадии заболева-
2002; Evans et al., 2005). Также описано негативное ния, когда необходимыми становятся процеду-
влияние депрессии на терапевтический ком- ры гемодиализа, гемоперфузии и гемофильтра-
плайенс, риск сосудистых осложнений и развитие ции, возможно снижение уровня антидепре-
нетрудоспособности. С другой стороны, эндо- ссантов в крови и для коррекции дозы может по-
кринные нарушения, которые, как известно, при- требоваться мониторинг уровня препарата в
сутствуют при депрессии в виде гиперкортизоле- крови, оценка эффективности и побочных эф-
мии, могут способствовать развитию диабета. фектов.
Показана эффективность лечения антидепре-
ссантами больных сахарным диабетом, но остается 5.2.4.1.4. Заболевания печени
неясной их потенциальная способность снижать
уровень глюкозы и гликолизированного гемог- У больных с хроническими гепатитами суще-
лобина в крови (Evans et al., 2005). С другой сто- ственно повышен риск развития депрессии,
роны, необходимо учитывать, что антидепре- особенно в случаях лечения интерфероном (As-
ссанты и антипсихотики с седативным действи- nis и De La Garza, II, 2006), и в определенных слу-
ем за счет антигистаминергического действия чаях это даже требует профилактической анти-
могут способствовать усилению и развитию ме- депрессивной терапии (Schaefer et al., 2002;
таболического синдрома, значительно ухудшаю- Schaefer et al., 2003). Коморбидность депрессии
Доклад Рабочей группы CINP 2007 27

и заболеваний печени требует принятия опре- 5.2.4.2.1. Эпилепсия


деленных мер предосторожности. Антидепре-
ссанты метаболизируются в печени, лишь не- Описано взаимовлияние депрессии и эпилепсии
большое количество некоторых препаратов, на- (Kanner, 2005a). Резистентные к терапии пациен-
пример 2 % поступившего пароксетина, секре- ты после темпоральной лобэктомии зачастую
тируется почками и выводится с мочой (Tossani страдают постхирургической депрессией (Kanner,
et al., 2005). Антидепрессанты занимают пятое 2003) и им может понадобиться фармакотерапия
место в ряду препаратов, оказывающих небла- антидепрессантами. В противоположность этому,
гоприятное влияние на печень (Andrade et al., описано исчезновение депрессии после лечения
2005). Гепатотоксическое действие антидепре- эпилепсии методом резекции (Spenser et al., 2003).
ссантов проявляется в кратковременном повы- Поскольку даже низкие терапевтические дозы
шении активности печеночных ферментов и антидепрессантов могут инициировать судорож-
возможном молниеносном течении печеноч- ные припадки у пациентов с эпилепсией, обяза-
ной недостаточности. При депрессиях на фоне тельна осторожная тактика лечения с использо-
заболеваний печени необходимо использовать ванием антидепрессантов наименьшей активно-
препараты с минимальным воздействием на пе- сти. Это в первую очередь касается ТЦА, т.к. они
чень. ТЦА и ИМАО совместно с нефазодоном могут снижать судорожный порог. СИОЗС спо-
обладают большим гепатотоксическим эффек- собны удлинять приступы, например во время
том, нежели новейшие препараты – такие как ЭСТ (Curran, 1995), или вызвать снижение уров-
СИОЗС (Lucena et al., 2003). Используя СИОЗС ня натрия в крови и, следовательно, снижение по-
и другие современные средства, также необхо- рога судорожной готовности (Pisani et al., 1999).Тем
димо тщательно подбирать терапевтическую не менее флуоксетин и флувоксамин, вероятно, в
дозу для предотвращения побочных эффектов и наименьшей степени связаны с риском судорож-
токсического эффекта, поскольку клиренс ан- ных припадков (Pisani et al., 1999).
тидепрессантов и их метаболитов снижен, вслед- Должны быть продуманы возможные пути фар-
ствие чего увеличено время полувыведения (De- макокинетического взаимодействия антидепрес-
molis et al., 1996; Joffe et al., 1998; Suri et al., 2005). сантов и антиконвульсантов, особенно карбама-
Как дополнительный метод при нарушении зепина.
функции печени возможно применение милна-
ципрана без необходимости подбора дозы (Mon- 5.2.4.2.2. Инсульт и деменция
tgomery et al., 1996; Puozzo et al., 1998).
Известно, что пациенты, страдающие тяжелой де-
5.2.4.2. Неврологические заболевания прессией и нуждающиеся в госпитализации, на-
ходятся в группе риска по развитию цереброва-
Депрессия коморбидна большинству невроло- скулярных заболеваний (Nilsson and Kessing,
гических заболеваний, уровень распростра- 2004). Пациенты, госпитализированные с ин-
ненности варьирует от 20 до 50% среди паци- сультом, зачастую страдают не только от невро-
ентов с эпилепсией, инсультом, деменцией, логических нарушений, но также и от депрессив-
болезнью Паркинсона и рассеянным склерозом ных проявлений, требующих лечения. Была пред-
(Kanner, 2005b). Заместительная терапия не- ложена концепция «атеросклеротической депрес-
врологических расстройств, например прием сии» (Krishnan and McDonald, 1995). Симптомы де-
кортикостероидов, повышает риск депрессии прессии часто обнаруживаются при болезни Аль-
как побочного эффекта терапии. Более того, цгеймера (Derouesne and Lacomblez, 2004) и дру-
фармакотерапия антидепрессантами обяза- гих формах деменции, но трудноотличимы от
тельна при умеренной и тяжелой выраженности симптоматики органической апатии, отсутствия
депрессии. Необходимо учитывать, что проти- активности и эмоциональной лабильности. Более
воположный эффект антидепрессантов проя- того, депрессивная симптоматика является неза-
вляется в повышении риска ухудшения невро- висимым фактором риска развития в последую-
логического состояния получавших лечение щем болезни Альцгеймера (Green et al., 2003;
пациентов. К примеру, у пациентов, прини- Ownby et al., 2006). Наличие депрессии в анамне-
мающих высокие дозы антидепрессантов, ве- зе ассоциируется с более быстрым формированием
роятность припадков значительно повышается. когнитивных нарушений у больных болезнью
Это особенно важно при применении ТЦА; вы- Альцгеймера и выраженными нейропатологиче-
сокий риск был описан и в случае лечения ма- скими изменениями в области гиппокампа (Rapp
протилином. et al., 2006). Было высказано предположение, что
28 Доклад Рабочей группы CINP 2007

для депрессии и болезни Альцгеймера характер- но быть осторожным (Cummings и Masterman,


ны одни и те же факторы риска, такие как пол, воз- 1999). Имеются данные об умеренной связи при-
раст, функциональное состояние сосудистой си- менения СИОЗС с развитием побочных эффек-
стемы и аполипопротеин E4 (APOE4) (Gallarda, тов в виде экстрапирамидных двигательных рас-
1999). стройств у пациентов с повышенной чувстви-
Тем не менее симптоматическая терапия по- тельностью (Schillevoort et al., 2002). В эти рас-
стинсультной депрессии антидепрессантами мо- стройства включаются острая дистония, акатизия
жет быть необходима (Hackett et al., 2004), но надо и утяжеление паркинсонизма (NN, 2001). На ос-
учитывать, что данные мета-анализа свидетель- новании этих наблюдений было сделано предпо-
ствуют об отсутствии какого-либо положительного ложение о наличии взаимодействий между серо-
влияния на когнитивное функционирование и ра- тонинергическими и дофаминергическими си-
ботоспособность пациентов (Anderson et al., 2004). стемами (Lambert et al., 1998).
Описан хороший эффект профилактической те-
рапии миртазапином в предотвращении постин- 5.2.4.2.4. Диссеминированный
сультных депрессий (Niedermaier et al., 2004; энцефалит/рассеянный склероз
Ween, 2005). Конечно же, недопустимы нежела-
тельные явления, свидетельствующие об ухудше- Несмотря на то, что у пациентов с рассеянным
нии течения деменции, например за счет анти- склерозом часто бывают аффективные нарушения
холинергического эффекта или повышения риска без депрессии, такие как патологический смех или
цереброваскулярных расстройств. Следовательно, плач (Feinstein et al., 1999), тревога или эйфория
СИОЗС, СИОЗН, СИОЗСиН, НаССА расцени- (Diaz-Olavarrieta et al., 1999), была обнаружена
ваются как более благоприятные в сравнении с связь между рассеянным склерозом и депрессией
ТЦА. (Pattern et al., 1997). В этих случаях следует иметь
в виду терапию антидепрессантами.
5.2.4.2.3. Болезнь Паркинсона
5.2.4.2.5. Мигрень
Несмотря на то, что сведения о риске развития
большой депрессии у пациентов с болезнью Пар- Депрессия является одним из наиболее часто
кинсона несколько противоречивы (Hantz et al., встречающихся коморбидных заболеваний при
1994), есть данные, подтверждающие повышенную хронической мигрени (Mercante et al., 2005). Ко-
распространенность депрессии при болезни Пар- морбидная мигрень в значительной степени сни-
кинсона (БП) от 20-40% (Lieberman, 2006) до жает качество жизни больных депрессией (Hung
50% (McDonald et al., 2003). Кроме того, депрессия et al., 2006). В случае сочетания мигрени и боль-
может предшествовать диагностике болезни Пар- шого депрессивного расстройства терапия анти-
кинсона (Schuurman et al., 2002). Несмотря на то, депрессантами не только улучшает депрессивную
что не было публикаций данных контролируемых симптоматику, но также может предотвращать
исследований и лечение антидепрессантами при приступы мигрени. ТЦА (амитриптилин) и
болезни Паркинсона дает неспецифические эф- СИОЗС (флуоксетин) были эффективны в обыч-
фекты (Weintraub et al., 2005), лечение улучшает со- ных антидепрессивных дозах (Campo-Arias, 2004),
стояние пациентов и улучшает качество жизни но также было описано обострение приступов ми-
(NN, 2002). В большинстве случаев СИОЗС и грени в процессе терапии СИОЗС (Bickel et al.,
ИОЗСиН эффективны и хорошо переносятся 2005). Следует иметь в виду, что при лечении ми-
(Lemke, 2002; Menza et al., 2004). Также потенци- грени с использованием триптанов потенциаль-
ально эффективное лечение депрессии во время но увеличивается риск развития серотонинового
применения ингибитора МАО-В селегилина для синдрома в случае сопутствующего применения
лечения БП (Bodkin et al., 2002) может быть вклю- СИОЗС, ингибиторов МАО или лития. Вследствие
чено в схему лечения, несмотря на то, что тера- относительно малого количества данных о раз-
певтическое влияние на депрессию в большинстве витии серотонинового синдрома, который про-
случаев невелико (Amsterdam, 2003). Необходимо текал в легкой или средней степени тяжести,
учитывать потенциальную эффективность анти- совместное применение триптанов и СИОЗС
холинергического эффекта ТЦА при БП, но в свя- или лития является относительным противопо-
зи с тем, что сопутствующие заболевания сердца, казанием, тогда как применение ингибиторов
гиперплазия простаты или глаукома часто встре- МАО должно быть полностью исключено, в свя-
чаются у пожилых пациентов с БП, применение зи с недостаточным количеством опубликованных
таких препаратов у этой группы пациентов долж- данных (Gardner and Lynd, 1998).
Доклад Рабочей группы CINP 2007 29

5.2.4.3. Инфекционные заболевания прессию у раковых больных (Miovic and Block,


2007). Лечение должно включать имеющиеся
Инфекционные заболевания часто сопровож- фармако- и психотерапевтические подходы и су-
даются синдромами психических нарушений, та- щественно улучшать качество жизни больных
кими как депрессия. Это в одинаковой степени мо- (Miovic and Block, 2007). Разумеется, неблаго-
жет быть как в острой фазе болезни, так и после приятные взаимодействия антидепрессантов с
адекватного лечения соматического состояния. К химиотерапией (см. гл. 5.2.4.1.3) могут провоци-
примеру, было опубликовано сообщение о раз- ровать отрицательные эффекты в связи с недо-
витии тревожно-депрессивного состояния после статочностью функций почек (см. гл. 5.2.4.1.3) или
успешного лечения малярии (Dugbartey et al., печени (см. гл. 9.1.1.1). Преимущество должно от-
1998). Также отмечается высокая вероятность ко- даваться препаратам с низким потенциалом взаи-
морбидных психических нарушений, таких как де- модействия, таким как циталопрам, сертралин или
прессии, у больных, инфицированных гепатитом венлафаксин. Наряду с этим в одном РКИ пока-
С (Butt et al., 2006). К тому же специфическая те- зана хорошая эффективность миансерина в таких
рапия соматического расстройства (интерферон случаях (Van Heeringen and Zivkov, 1996).
или антибиотики) связана с повышением риска
развития тяжелой депрессивной симптоматики. 5.3. Эпидемиология депрессивных расстройств
Инфекционные заболевания, поражающие нер-
вную систему, такие как болезнь Лайма (Fallon and Депрессивные расстройства очень распростране-
Nields, 1994) или нейросифилис (Pavlovic and Mi- ны и к 2020 г. будут являться второй по счету при-
lovic, 1999), ассоциируются с психическими рас- чиной наибольшего количества лет нетрудоспо-
стройствами, включая депрессивный эпизод. собности (ЛН) (Всемирная организация здраво-
Особого внимания заслуживает взаимосвязь охранения, 2002). В Европе депрессия является
между инфекцией вирусом иммунодефицита важнейшей причиной нетрудоспособности с уров-
(ВИЧ) и СПИДом и депрессивными расстрой- нем распространенности 5% в год (Paykel et al.,
ствами: депрессия ассоциируется с поведенческим 2005) и, согласно последним публикациям, по-
риском ВИЧ инфекции (Hutton et al., 2004), а ВИЧ прежнему недостаточно распознаваемым и лече-
инфекция ассоциируется с депрессией и суици- ным состоянием (Lecrubier, 2007). Ее распро-
дальным поведением (Jin et al., 2006; Porche and страненность на протяжении жизни исчисляется
Willis, 2006). Детальнее см. в Maj et al., 1993. 16%, распространенность в течение 12 месяцев
Лечение как инфекционного состояния, так и около 7% (Ebmeier et al., 2006; Kessler et al., 2003).
депрессии должно проводиться адекватно с оцен- Международный консорциум психиатрической
кой всех возможностей, включая фармакотерапию эпидемиологии (ICPE) провел обследование
антидепрессантами. Необходимо также учитывать 37 000 взрослых в 10 странах (в Америке, Европе,
взаимодействие между антидепрессантами и со- Азии) с использованием WНО-CIDI (Комбини-
матической терапией – антибиотиками. рованное диагностическое интервью Всемирной
организации здравоохранения) (Robins et al., 1988;
5.2.4.4. Новообразования и паранеопластический Wittchen, 1994).
синдром Распространенность депрессии в течение жиз-
ни имела большую вариабельность от 3% в Япо-
Стрессовые события жизни, включая тяжелое нии до 16,9% в США, в большинстве стран она ко-
соматическое заболевание, в частности онколо- лебалась от 8 до 12% (Andrade et al., 2003). При рас-
гическое, часто связаны с депрессивными сим- ширенном исследовании ВОЗ домашних хозяйств
птомами и большим депрессивным расстрой- с применением WMH-CIDI более 60 000 взрослых
ством (Monroe and Simons, 1991). Депрессия чаще в 14 странах (в Америке, Европе, на Среднем Вос-
всего возникает у пациентов, страдающих раком токе, Африке и Азии), 12-месячная распростра-
(Rodin et al., 2007). В недавнем сообщении пока- ненность расстройств настроения колебалась от
зано, что частота депрессивных симптомов у 0,8% (Нигерия) до 9,6% (США) (Dimyttenaere et
больных раком составляет 19%, а большого де- al., 2004).
прессивного расстройства – 8% (Weddin et al., Результаты этого исследования, а также ре-
2007). Более того, многие виды химиотерапии мо- зультаты ICPE подчеркивают огромное влияние
гут быть причиной фармакогенной депрессии психосоциальных и культуральных факторов в ма-
(см. табл. 10). нифестации и диагностике депрессии. Европей-
Онкологи играют ключевую роль в скрининге ское исследование эпидемиологии психических
психических расстройств, включая тревогу и де- расстройств (ESEMeD), проведенное с исполь-
30 Доклад Рабочей группы CINP 2007

30 но, к сожалению, только 50% пациентов получают


какое-либо специальное лечение в зависимости от
25 тяжести заболевания и пола, которое можно расс-
матривать как адекватное только в 25% случаев
20 (Hamalainen et al., 2004; Kessler et al., 2003).
Таким образом, врачам и прочим работникам ме-
15
дицинских служб необходимы знания о диагно-
10 стике и лечении депрессивных расстройств.
Особая важность для здравоохранения состоит
5 в том, что в ближайшие годы распространен-
ность депрессии будет увеличиваться (Sartorius,
0 2001). Основанием для этого прогноза стали де-
мографические факторы (например увеличение
Ankara, Turkey Nagasaki, Japan ожидаемой продолжительности жизни), снижение
Athens, Greece Paris, France уровня смертности у больных с хроническими со-
Bangalore, India Rio de Janeiro, Brazil матическими заболеваниями, часто коморбид-
Berlin, Germany Santiago, Chile
Groningen, Netherlands Seattle, USA
ными депрессии, ятрогенные влияния (широкое
Ibadan, Nigeria Shanghai, China распространение использования лекарственных
Mainz, Germany Verona, Italy средств, что повышает частоту депрессий), влия-
Manchester, UK ние социальных изменений (уменьшение под-
держки семьи и увеличение числа людей, живущих
Рис. 1. Показатели распространенности в одиночку) и повышение уровня стрессовых на-
депрессий в первичной сети в различных грузок, наблюдаемое во многих странах. Хотя
центрах ВОЗ (согласно Goldberg et al., Ustun et распространенность депрессии во всем мире оста-
al., 1995) ется приблизительно на одном уровне (2-7%), уро-
вень совершаемых суицидальных попыток и за-
зованием тех же методов, что и исследование вершенных суицидов может отличаться для раз-
ВОЗ, выявило уровень 12-месячной распростра- ных стран. Недавнее увеличение уровня суицидов
ненности расстройств настроения, который со- в странах Восточной Европы является примером
ставил 4,2% в 6 Европейских странах, что соиз- влияния социальных изменений на частоту суи-
меримо с результатами ВОЗ (Alonso et al., 2004). цидов (Sartorius, 1995).
Низкая распространенность в Нигерии может
быть объяснена тем, что большинство диагно- 6. Стандарты лечения
стических критериев депрессии и шкалы, ис-
пользуемые в развитых странах, не подходят для Согласно данным ВОЗ, менее 25% (в некоторых
измерения функциональных расстройств в сель- странах менее 10%) пациентов с депрессией по-
ских сообществах Африки и что многие симпто- лучают хотя бы минимальное адекватное лечение:
мы депрессии неправильно интерпретируются «Барьеры, препятствующие эффективному ле-
как признаки ВИЧ инфекции. При коррекции чению, включают в себя нехватку ресурсов, спе-
этой ошибки с использованием подходящих шкал циально обученного персонала, а также социаль-
и критериев симптоматики в исследовании Bol- ные стигмы, ассоциируемые с психическими за-
ton et al. частота вновь выявленных заболеваний болеваниями, включая депрессию.
при осмотре населения составила 21% для депре- Доказано, что программы улучшения качества
ссии в Уганде (Bolton et al., 2004). первичной медицинской помощи пациентам с де-
Средний возраст начала заболевания от 20 до 30 прессией совершенствуют:
лет (Ebmeier et al., 2006). Были выявлены отчет- качество помощи,
ливые половые различия – женщины заболевали удовлетворение лечением,
в два раза чаще, чем мужчины (Kessler, 2003). Сред- здоровье,
няя продолжительность депрессивного эпизода со- функционирование,
ставляла 16 недель, около 90% пациентов страда- экономическую продуктивность и
ло депрессией средней тяжести и тяжелыми фор- благосостояние семьи при разумных расходах».
мами, вызывавшими выраженное снижение фун- (Всемирная организация
кционирования (Kessler et al., 2003). здравоохранения, 2005a)
Таким образом, высокоэффективное и хорошо Для выполнения данной задачи, точно так же,
переносимое лечение необходимо всем пациентам, как и в случае других психических заболеваний
Доклад Рабочей группы CINP 2007 31

(Goodwin, 2003), основы помощи пациентам с уни- Таблица 8. Частота клинических признаков
полярной депрессией должны включать в себя: депрессии, различающихся по ее выраженности
установление верного диагноза как можно бы- на основе выборки 486 пациентов
стрее в течение заболевания, (адаптировано по Beck, 1967)
получение всеми нуждающимися расширен-
ной помощи. Клинические признаки Выраженность депрессии
Для достижения этих целей, сформулированных
ВОЗ, важнейшим моментом является просвеще- Отсут- Легкая Умерен- Тяже-
ние населения и работников здравоохранения, что ствует ная лая
позволит увеличить число пациентов с правиль- (%) (%) (%) (%)
но установленным диагнозом и своевременно
Печальное лицо 18 72 94 98
начатым лечением. При выставлении диагноза де- Застывшая поза 6 32 70 87
прессии больному должен быть обеспечен полный Рыдания во время
доступ к психиатрическим и дополнительным беседы 3 11 29 28
службам. Даже в высокоразвитых странах суще- Замедленная речь 25 53 72 75
ствует огромный разрыв между относительно вы- Сниженное настроение 16 72 94 94
соким уровнем распространенности депрессивных Суточные колебания
расстройств и редкой обращаемостью и поздним настроения 6 13 37 37
Суицидальные желания 13 47 73 94
Möller, 2005).
началом антидепрессивной терапии (Henkel and
Затруднения принятия
решений 18 42 68 83
К сожалению, эти стандарты реализуются в от- Переживание
ношении незначительного количества больных. безнадежности 14 58 85 86
Нередко диагноз и лечение предоставляется дру- Чувство неадекватности 25 56 75 90
гими источниками, например знахарями. Осознаваемая вина 27 46 64 60
Утрата интереса 14 56 83 92
6.1. Диагностика Утрата мотивации 23 54 88 88
Утомляемость 39 62 89 84
При сравнении рекомендаций и клинической Нарушения сна 31 55 73 88
Утрата аппетита 17 33 61 88
практики в различных странах становится оче-
Запоры 19 26 38 52
видно, что не достигнут всеобщий консенсус в во-
просе, кто именно должен ставить диагноз де-
прессии. В то время как в большинстве европей-
ских руководств, включая руководство WFSBP матическими жалобами, обычно являющимися ча-
(Bauer et al., 2002b), содержится прямое или ко- стью депрессивного синдрома. Важная роль вра-
свенное упоминание специально обученного пси- ча первичной помощи также подчеркивается в не-
хиатра, ставящего диагноз депрессии, в некоторых мецком исследовании (Wittchen et al., 2002), де-
обзорных трудах специалистов из США призна- монстрирующем, что 10,9% пациентов в случай-
ется роль врачей первичного звена медицинской ной выборке посещающих врача первичной по-
помощи в установлении диагноза и начале первого мощи страдают депрессиями. Однако только у 55%
этапа лечения. Консультация психиатра необхо- из них лечащие врачи признали наличие депре-
дима, если у пациента не отмечается явного улуч- ссии, несмотря на то, что 72% врачей первичной
шения состояния в течение восьми недель после помощи, участвовавших в исследовании, счита-
начала лечения или если врач первичной помощи ли свою компетенцию в области диагностирова-
считает случай серьезным (Wittchen and Pittrow, ния депрессий хорошей.
2002). Помимо потенциальных соображений эко- С целью изучения уровня распознаваемости де-
номической эффективности, основной аргумент прессии как психического нарушения врачами
в данном случае состоит в том, что обычно врачу первичного звена датские исследователи оцени-
первичной помощи удобней диагностировать и ле- вали точность диагностики депрессии в соответ-
чить депрессию, т.к. он несет ответственность за ствии с клиническими рекомендациями для де-
общий уход за пациентом, включая другие теку- прессий. Они установили, что нераспознавае-
щие заболевания, и таким образом оказывается мость, неверные диагнозы и неправильное лече-
способным эффективнее наблюдать за совме- ние касалось не только больных с легкой или крат-
стимостью лекарственных препаратов. Кроме ковременной депрессией, но и больных с выра-
того, пациенты обычно предпочитают сначала об- женной депрессивной симптоматикой, которые
ращаться к врачу первичной помощи в связи с со- обращались к общесоматическим врачам при-
32 Доклад Рабочей группы CINP 2007

близительно с частотой 8,2 раза в год в течение мозга, лимбических структур, должны быть в лю-
всего периода депрессивного состояния (Van Os бом случае исключены.
et al., 2006). Подчеркивалась необходимость учеб- При установлении диагноза большого (унипо-
ных программ, которые могли бы помочь в вы- лярного) депрессивного расстройства следует
явлении депрессий и оказании первичной помо- оценить тяжесть симптоматики, функциональ-
щи (Van Os et al., 1999). ного ухудшения и снижения качества жизни.
Таким образом, аргументы в пользу консульта- При возможности это необходимо сделать на
ции психиатра на ранних этапах включают в себя основании не только беседы с пациентом, но и
сложность установления дифференцированного анамнеза, предоставленного родственниками, и
диагноза в случае депрессивных расстройств, объективных данных, например недавних отпу-
включая все соображения, приведенные выше, а сков по состоянию здоровья. Не только для ха-
также, что важнее всего, необходимость наличия рактеристики депрессивного синдрома, но и для
соответствующих опыта и знаний для оценки выбора соответствующего лечения и его условий,
возможности самоубийства или, в редких случа- во время первого посещения врача необходимо
ях, также и убийства. оценить наличие психотических симптомов и, что
При условии ограниченности материальных важнее всего, суицидальных мыслей или планов
ресурсов, выделяемых на здравоохранение, на- у пациента. Прежде всего суицидальность, как
пример в развивающихся странах, где психиатры серьезная опасность в случае депрессивных рас-
часто буквально сидят на голодном пайке, паци- стройств, определяет план дальнейшего лече-
ентам необходимо обеспечить по крайней мере до- ния, и в некоторых случаях необходимо задержать
ступ к персоналу, обладающему необходимыми пациента в стационаре даже против его желания.
знаниями и опытом, для того чтобы диагности- При условии, что более чем 10% пациентов с де-
ровать депрессию, например специально обу- прессивными расстройствами совершали по-
ченным медицинским сестрам. пытки самоубийства (Angst et al., 2005), острая суи-
При наличии материальных ресурсов реко- цидальность является чрезвычайной медицинской
мендуется рассмотреть соответствие основных ситуацией, требующей немедленных и последо-
симптомов депрессии критериям DSM-IV (Аме- вательных действий. Для получения полной кли-
риканская психиатрическая ассоциация, 1994) нической картины перед началом лечения следует
или МКБ-10 (Всемирная организация здраво- проводить интервью с пациентом и, если воз-
охранения, 1992) для повышения уровня уве- можно, с его родственниками для выяснения
ренности в диагнозе депрессии и надежности ди- анамнеза заболевания и истории его лечения, рав-
агностики. В этом, в особенности в случае воз- но как и обстоятельств течения и лечения всех со-
никновения сомнений, могут помочь структу- путствующих психических и соматических забо-
рированные интервью, например Структури- леваний, включая лечение непсихиатрическими
рованное клиническое интервью для диагно- медикаментами. Поскольку психосоциальные
стического и статистического руководства по факторы могут повлиять на начало депрессивного
психическим заболеваниям (SCID). В силу боль- эпизода и воспрепятствовать успешному лечению,
ших временных затрат на проведение SCID в события последнего времени в жизни пациента
условиях первичной помощи применение более следует тщательно записывать, потому что такие
краткого Международного нейропсихиатриче- записи могут помочь при психотерапевтическом
ского мини-интервью (MINI) может обеспе- вмешательстве на раннем этапе, помимо меди-
чить вполне надежные диагнозы по DSM-IV каментозного лечения.
или МКБ-10. Сопутствующие заболевания, в В особенности в случае, если пациент слабо вос-
особенности тревожные расстройства и злоу- приимчив к лечению, правильность поставлен-
потребление алкоголем или наркотиками, часто ного диагноза должна подвергаться постоянным
могут скрывать лежащее в основе симптомов де- повторным проверкам. Например, успеху лечения
прессивное расстройство; с другой стороны, может воспрепятствовать продолжающееся злоу-
при установлении диагноза депрессии пациен- потребление алкоголем или наркотиками или
ты обязательно должны быть обследованы на расстройства личности. В дополнение к этому, не
предмет выявления других основных психиче- только при первичном ознакомлении с анамне-
ских расстройств, так как это влияет на выбор ле- зом пациента, но и далее в процессе лечения па-
чения. Органические расстройства, такие как не- циент и его родственники должны интервьюи-
врологические заболевания, например рассе- роваться на предмет выявления вновь появляю-
янный склероз или какие-либо иные поражения щихся (гипо)маниакальных симптомов, по-
подкорковой и корковой областей головного скольку в большинстве случаев биполярное рас-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 33

Блок-схема 2. Принцип доступа к помощи (согласно руководству ВАР)

Необходимо предоставлять возможность осмотра профессиональным психиатром29 с учетом возможностей


применения как медицинского, так и психологического лечения депрессивных расстройств.
Пациент должен иметь доступ к врачебному вмешательству на ранних стадиях заболевания, включая воз-
можность госпитализации.
Обязательно использование законных методов задержания для успешного ведения рискованных состояний
в острых случаях серьезной депрессии, сопряженной с суицидальностью.
Необходимо проводить постоянное амбулаторное наблюдение, поскольку многим пациентам может также
понадобиться более сложное вмешательство в условиях сообществ.

стройство проявляется первоначально в виде де- зависимости от выбора того или иного типа ме-
прессивного эпизода. Появление (гипо)маниа- дицинского вмешательства и лечения, общие
кальных симптомов обычно ведет к изменению компоненты психиатрического лечения и пси-
плана лечения, например прекращению приема хотерапевтической поддержки должны начи-
антидепрессантов и переходу на тимостабилиза- наться на первом же этапе вмешательства и
торы. продолжаться в течение всего периода лечения
(Bauer et al., 2002b). На первом этапе необходи-
6.2. Доступ к психиатрическим службам мо установить терапевтический альянс. Это оз-
начает, что психиатр или врач общего профиля
Следующие принципы доступа к психиатриче- принимает на себя всю ответственность за ди-
ским службам были взяты из руководства BAP по агностирование, физический осмотр, прочие
лечению биполярных расстройств (Goodwin, анализы и исследования, а также объяснение
2003), но они также применимы к униполярной плана лечения пациенту и его родственникам. Он
депрессии (блок-схема 2). должен выделить время на то, чтобы выслу-
Ранее уже рассматривался вопрос, кому следу- шать жалобы пациента и всегда четко, понятно
ет устанавливать диагноз и начинать лечение: и правдиво сообщать пациенту свое мнение.
врачу первичной помощи, врачу общего профи- Вместе с пациентом он должен разработать план
ля или специально обученному психиатру. В от- лечения и определить подходящую для этого об-
ношении свободного доступа к обследованию становку, а также, в случае назначения амбула-
психиатром, включая возможность прямой гос- торного лечения, установить график посещений.
питализации, необходимо заметить, что полити- На острой стадии рекомендованы посещения раз
ка в области здравоохранения и страхования в раз- в неделю или раз в две недели (Bauer et al.,
ных странах пока не всегда придерживается этих 2002b), на последующей стадии и после исчез-
стандартов, или же этот процесс может ослож- новения симптоматики адекватной считается ча-
няться нехваткой материальных ресурсов. В лю- стота посещений приблизительно раз в месяц
бом случае, учитывая последствия неадекватно (Bauer et al., 2002b). В случае предоставления в
установленного диагноза и неадекватного лечения то же время психотерапевтической поддержки со
(включая обстановку лечения), что ведет к уве- стороны психотерапевта необходимо столь же ча-
личению времени заболевания, хронификации и, сто проводить встречи и обсуждения состояния
в конечном итоге, к потенциальному суициду, не- и динамики пациента между лечащим врачом и
обходимо принять меры по внедрению этих стан- психотерапевтом. Дополнительно следует указать
дартов по всему миру. на необходимость в преемственности инфор-
мации между психиатром и врачом первичного
6.3. Расширенная помощь звена о соматическом статусе больного и реко-
мендованных лабораторных исследованиях в
Во всех руководствах, например Американской процессе терапии антидепрессантами.
психиатрической ассоциации (АРА, 2000), Другие аспекты расширенной помощи, напри-
WFSBP (Bauer et al., 2002b, Bauer et al., 2002a), су- мер контроль использования терапевтических
ществует общее понимание того факта, что вне медикаментов, рассматривается подробнее в гл.
9.1.1.1.3.
На уровне первичного медицинского звена
29
Поскольку в мире существует немного профессиональных была показана краткосрочная рентабельность
психиатров, психологи и хорошо обученные медсестры
могут помочь осуществлять заботу о депрессивных
интегрированных мероприятий по улучшению
пациентах. качества, включающих комбинации просвещения
34 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Блок-схема 3. Другие принципы, извлеченные из труда Goodwin (Goodwin et al., 2003), гласят:

Имейте представление о заболевании и проводите обучение пациента и его родственников.


Будьте в курсе новых подходов к диагностике и лечению путем постоянного медицинского образования.
Старайтесь основывать лечение на объективных данных, а не на собственных представлениях.
Используйте объективные доказательства при назначении препаратов для лечения острой стадии заболевания,
установления рисков рецидива и преимуществ психотерапевтической поддержки для пациента.
Информируя пациента и его родственников о заболевании, вы можете улучшить соблюдение режима лече-
ния.
Кроме того, пациенты и их родственники должны быть информированы о возможных побочных действи-
ях медикаментов и о потенциальной возможности возникновения симптомов, ставящих под вопрос изна-
чально поставленный диагноз, например появление (гипо)маниакальных симптомов.
Информируйте пациентов о стрессовых факторах, о влиянии нарушений сна, важности регулярной дея-
тельности и ранних признаках рецидива.
Информируйте пациентов о негативных исходах лечения при злоупотреблении алкоголем или наркотика-
ми и в случае необходимости проводите соответствующие консультации и предлагайте лечение.
Оценивайте и лечите функциональные нарушения, предоставляйте пациенту и его семье реалистичную ин-
формацию о способности пациента работать и функционировать внутри семьи. Определяйте возможность
предоставления психосоциальной поддержки сообществ и помогайте пациенту наладить с ними контакты.

врачей и пациентов, сестринский патронаж, ин-


тенсивную поддержку специализированной пси-
хиатрической службы и мониторинг привержен-
ности больного режиму приема лекарств. Однако
в процессе продолжительного наблюдения эти
преимущества терялись. В этом случае эффек-
тивными и рентабельными оказались простые и
относительно недорогие мероприятия – под-
держка по телефону, сестринские консультации и
подсчет количества таблеток (Gilbody et al., 2003a; Рис. 2. Долговременное лечение депрессии
Gilbody et al., 2003b). (по Kupfer, 1991; с модификацией)

7. Цели лечения – реакция, ремиссия, ществует общепризнанного определения ремис-


выздоровление сии (Israel, 2006).
Цели клинического лечения могут быть разде-
Традиционно этапы лечения подразделяются на лены на острые, промежуточные и долговре-
острое (купирующее), продолжающееся (стаби- менные. Конечной целью острого лечения явля-
лизирующее) и поддерживающее (профилакти- ется достижение ремиссии, что означает не
ческое) лечение. только отсутствие симптомов (в смысле отсут-
Клинические испытания фокусируются на ствия соответствия критериям диагноза забо-
уменьшении симптоматики, которое измеряется левания, а также отсутствия или наличия ми-
соответствующими шкалами, например количе- нимальных остаточных симптомов), но также и
ством баллов по шкале Гамильтона (Шкала де- явные улучшения психосоциального функцио-
прессии Гамильтона, HDRS; Hamilton, 1967), и в нирования и занятости. Промежуточные цели
зависимости от этого определяется реакция на ле- состоят в дальнейшей стабилизации и предот-
чение и ремиссия (обычно сокращение изна- вращении рецидива, исключении субсиндро-
чального количества баллов на 50% считается мальных симптомов и восстановлении пре-
«реакцией», а разовое падение счета – «ремисси- жнего функционального уровня. Долговремен-
ей»). Очевидно, что клиническое лечение депре- ная цель состоит в предотвращении дальнейших
ссии гораздо шире этих критериев, которые лишь эпизодов, поддержании функциональных воз-
предоставляют объективные данные эффектив- можностей и удовлетворительного качества
ности лечения. жизни (AHCPR, Agency for Health Care Policy and
Хотя ремиссия и признается как оптимальная Research, 1999; Американская психиатрическая
результативность терапии депрессии, однако не су- ассоциация, 2000; Bauer et al., 2002b).
Доклад Рабочей группы CINP 2007 35

Блок-схема 4. Определение терапевтической реакции и ремиссии (Thase, 2003)

Традиционное определение терапевтической реакции на антидепрессивную терапию включает 50% улучшение


симптоматики30.
Ремиссия определяется как отсутствие симптомов депрессии и полное восстановление преморбидного уров-
ня функционирования. В большинстве РКИ ремиссия определяется пороговым значением клинической шка-
лы, выраженным в абсолютных единицах (например HAM-D баллы ≤7).
Полным выздоровлением (восстановлением) считается полный возврат социального и трудового фун-
кционирования без какой-либо остаточной депрессивной симптоматики.

Блок-схема 5. Выбор специфического лекарства

При возможности выбора среди имеющихся различных антидепрессантов в первую очередь должна учитываться
доказанная эффективность. Далее должны приниматься во внимание не только тип депрессии, но и преды-
дущий опыт применения антидепрессантов, особенно возможные проблемы, связанные с переносимостью при
наличии коморбидных расстройств, и, в конечном итоге, предпочтения пациента после объяснения ему плю-
сов и минусов предполагаемого препарата.

С точки зрения пациента, важнейшие критерии да специализированная помощь недоступна, на-


ремиссии – это присутствие признаков хорошего пример в общесоматическом стационаре, важ-
психического здоровья, например оптимизма и нейшими критериями выбора препарата должны
уверенности в себе, возвращение к прежнему, быть удобство его применения, хорошая перено-
нормальному состоянию и обычному фун- симость и незначительный потенциал лекар-
кционированию (Zimmerman et al., 2006). ственного взаимодействия. В этом плане препа-
Однако наиважнейшая цель на всех стадиях за- ратами первого выбора являются селективные ин-
болевания состоит в том, чтобы предотвратить гибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
самоубийство как наиболее опасный и, к сожа- другие препараты нового поколения с благопри-
лению, все еще часто встречающийся исход ятным профилем побочного действия (Voellinger
депрессии (Angst et al., 2005). et al., 2003). Вне зависимости от выбранного пре-
Очень важно регулярное отслеживание и доку- парата следует иметь в виду, что оценивать доста-
ментирование достижения этих целей лечения, по- точность его действия следует лишь спустя не-
скольку таким образом принимаются решения о сколько недель после его приема. До настоящего
дальнейшем лечении. времени не существует определенных биологи-
ческих прогностических показателей возможной
7.1. Купирующее (острое) лечение терапевтической реакции при антидепрессивной
терапии. Однако отдельные изменения психиче-
Начало лечения антидепрессантами всегда явля- ской симптоматики в виде раннего улучшения
ется первой частью общего плана лечения, вклю- двигательной заторможенности или снижение
чая факультативно психотерапию, психообразо- тревоги могут быть связаны с клиническим про-
вание и психосоциальную поддержку. филем выбранного класса препаратов и, соо-
В зависимости от места оказания помощи (ам- тветственно, использоваться как прогностиче-
булаторно или стационарно), медицинского со- ский показатель последующей терапевтической
стояния пациента и прошлых опытов применения реакции (Katz, 2004). Это также справедливо в от-
лекарств, способ титрации препарата может зна- ношении сравнения эффективности ТЦА и пси-
чительно варьироваться. В амбулаторной практике хотерапии – у амитриптилина наблюдается опе-
рекомендуется начинать лечение с минималь- режающее действие в отношении вегетативной
ных эффективных доз, для лучшей переносимо- симптоматики при депрессии, тогда как при пси-
сти. При отсутствии побочных эффектов или
при редукции побочных эффектов в течение не- 30
Терапевтический ответ и ремиссия обычно измеряются на
скольких дней, можно производить следующее основе использования таких инструментов, как оценочная
увеличение дозы в пределах указанных стандарт- шкала депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) или шкала
ных дозировок (см. табл. 11), до тех пор пока сим- депрессии Гамильтона (HAMD). В сравнительных РКИ
важно определить временной интервал, после которого
птоматика не начнет ослабевать. В условиях, ког- достигнуты терапевтический ответ или ремиссия.
36 Доклад Рабочей группы CINP 2007

хотерапии отмечается отсроченный эффект в от- син и пароксетин (OR, 12.16; 95% CI: 6.17–23.35
ношении эмоционального фона, суицидальных и OR, 8.47: 95% CI: 5.63–12.65 соответственно)
мыслей, продуктивности и возобновления инте- (Trenque et al., 2002). Синдром отмены может
реса к привычным занятиям (DiMascio et al., также проявляться у новорожденных, матери ко-
1979). Раннее появление признаков является так- торых принимают СИОЗС. В базе данных отме-
же значимым прогностическим показателем по- чено 93 вероятно связанных с СИОЗС случаев нео-
следующей результативности лечения (Stassen et натального синдрома отмены. Это количество
al., 1996, 1997; Stassen and Angst, 1998). было сочтено достаточным для того, чтобы усмо-
Если до этого пациент принимал флуоксетин треть причинно-следственную связь. 64 из них
или ингибиторы МАО, необходимо соблюсти 2- были связаны с приемом пароксетина, 14 с флу-
недельный перерыв для выведения препарата (до оксетином, 9 с сертралином, 7 с циталопрамом
4 недель в случае перехода с флуоксетина на ин- (Sanz et al., 2005a). Следует также отметить, что но-
гибиторы МАО), особенно если планируется про- вейшее фармакологическое средство агомелатин
водить лечение серотонинергическим препаратом. не ассоциируется с симптомами отмены (Mon-
Иначе возможно возникновение серотониново- tgomery et al., 2004c). Синдром отмены антиде-
го синдрома, который иногда приводит к леталь- прессантов напоминает признаки гриппа и до не-
ному исходу (Haddad, 2001). Серотониновый син- которой степени похож на признаки активации,
дром характерен не только для СИОЗС, но и для появляющиеся при формировании серотонинер-
других соединений с серотонинергическм дей- гического синдрома. Симптомы могут включать
ствием, например для венлафаксина в комбина- возбуждение, нарушение сна, потливость, не-
ции с ИМАО (Phillips and Ringo, 1995). При пе- приятные гастроинтестинальные ощущения и
реключении на обратимые ингибиторы МАО, головную боль и могут держаться до 2 недель. Эта
например моклобемид, достаточен перерыв в не- симптоматика увеличивает риск раннего рецидива
сколько (2-3) дней (Dingemanse et al., 1995; Din- (Fava, 2003; Harvey et al., 2003) и может негативно
gemanse et al., 1998). Для более детальной инфор- влиять на терапевтический альянс (Garner et al.,
мации о переносимости ИМАО см. гл. 9.1.3.2. 1993). Внезапное прекращение лечения ТЦА мо-
С другой стороны, мгновенное прекращение ан- жет привести к возникновению холинергическо-
тидепрессивной терапии обычно не может быть го синдрома у восприимчивых пациентов, осо-
рекомендовано, однако быстрое переключение все бенно у пожилых и пациентов с неврологической
же предлагается (Wohlreich et al., 2005b; Wohlreich симптоматикой (Garner et al., 1993).
et al., 2005a). При переключении с одного препа- Сведения о предположительной эффективности
рата на другой рекомендуется постепенное изме- назначаемого препарата несколько различаются
нение дозировок обоих препаратов, назначае- при сравнении нескольких экспертных обзоров и
мых внахлест, кроме тех особых случаев назначе- руководств. Для лечения острых состояний име-
ния препаратов, например необратимых ингиби- ется несколько рекомендаций относительно того,
торов МАО, требующих обязательного периода как долго следует ожидать действия препарата пер-
вымывания (Larsen, 1988). вой линии и когда следует менять препарат в за-
Внезапное прекращение лечения может при- висимости от времени и достигнутых результатов.
вести к симптомам отмены (9.1.1.3.2), которые Было подсчитано, что все доступные антидепре-
были описаны для всех типов антидепрессантов, ссанты в 50–75% случаев вызывают терапевтиче-
но особенно характерны для ингибиторов МАО, ский ответ у пациентов со средней или тяжелой де-
венлафаксина, СИОЗС, в первую очередь для прессией, что означает, что 25–50% пациентов не
пароксетина, и в меньшей степени для флуоксе- реагируют в полной мере на препараты первой ли-
тина и эсциталопрама (Baboolal, 2004; Haddad, нии.
1998; Rosenbaum et al., 1998; Schatzberg et al., Более высокий уровень болевых синдромов и со-
2006). Частота возникновения синдрома отмены матизации предполагает более продолжитель-
после терапии антидепрессантами колеблется в ный период достижения ремиссии. По данным
пределах 10-60% в зависимости от класса препа- шведского популяционного исследования, выра-
рата и методики исследования со средним значе- женность болевых синдромов коррелирует с тя-
нием в 20% (Warner et al., 2006). Обзор базы дан- жестью депрессии (Andersson et al., 1993). При вто-
ных по контролю за лекарственными средствами ричном анализе исследования комбинации тера-
Франции показал, что СИОЗС в большей степе- пии имипрамином и межличностной психотера-
ни, чем другие антидепрессанты, ассоциируются пии болевой синдром может считаться маркером
с риском формирования синдрома отмены (OR, депрессии, устойчивой к терапии (Karp et al.,
5.05; 95% CI: 3.81–6.68) и в частности венлафак- 2005). Авторы этого исследования подчеркивают,
Доклад Рабочей группы CINP 2007 37

что больные, страдающие рекуррентной депре- ответа на антидепрессанты (Furukawa et al., 2000;
ссией, должны быть отдельно скринированы на Furukawa et al., 2001a; Furukawa et al., 2001b; Smith
предмет хронических болевых синдромов, по- et al., 2002). Однако надо иметь в виду, что депре-
скольку наличие этих синдромов предполагает бо- ссивные пациенты, проходящие лечение в мест-
лее агрессивное лечение с использованием анти- ных центрах психического здоровья, нередко
депрессантов двойного механизма действия. длительное время получают бензодиазепины, что
Судить о том, действует ли препарат в должной не соответствует рекомендациям (Clark et al.,
мере, можно применяя проверенные оценочные 2004; Valenstein et al., 2004). Как дополнительное
шкалы. Как было отмечено Rush и Kupfer (Bauer средство потенцирующей терапии могут рассма-
et al., 2002b; Kupher et al., 1983), об отсутствии ре- триваться депривация сна и светотерапия.
акции на препарат можно судить, если изначаль- В установлении истинной устойчивости к те-
ная тяжесть симптоматики уменьшилась меньше рапии в случае отсутствия реакции или недоста-
чем на 25%, о частичной реакции – при 26-49% точных доз может помочь терапевтический мо-
уменьшения начальной симптоматики и реакции ниторинг препаратов (ТМП) (см. также гл.
на лечение – при снижении симптоматики >50%. 9.1.1.1.3). ТМП основан на гипотезе, что суще-
В руководстве WFSBP рекомендуется проводить ствует доказуемая связь между концентрацией
наблюдение в течение 6 недель при лечении в препарата в плазме и его клиническими эффек-
острой стадии и 8-10 недель для окончательного тами (терапевтические эффекты, побочные эф-
определения редукции симптоматики (Bauer et al., фекты и токсичность). Эта гипотеза в целом на-
2002c). Это несколько отличается от рекоменда- дежно подтверждена для лития и для ТЦА – нор-
ций, разработанных в ходе консенсуса на круглом триптилина, амитриптилина, дезипрамина и
столе и опубликованных Hirschfield et al., которые имипрамина (Baumann et al., 2005). Но результаты
предлагали сменять антидепрессант в случае от- не вполне согласуются с данными, касающими-
сутствия реакции после четырех недель лечения. ся других трицикликов, СИОЗИС и некоторых
Пациентам, у которых реакция остается лишь ча- недавно введенных в практику антидепрессантов,
стичной, после 6-8 недель лечения следует на- за исключением Венлафаксина (Corruble and
значать более высокие дозы, что может сопро- Guelfi, 2000). По экономическим причинам ТМП
вождаться либо назначением препаратов, уси- (измерение уровня в плазме одного психоактив-
ливающих эффект антидепрессантов, либо дей- ного вещества, включая его метаболиты, стоят от
ствиями по переходу на другой препарат (Hirsch- 20 до 80 евро) (Baumann et al., 2005), эта проце-
feld et al., 2002; Quitkin et al., 2005). Эти рекомен- дура должна быть оставлена за случаями, где мож-
дации основаны, помимо прочего, на данных но продемонстрировать связь между длительным
Nierenberg et al. (Nierenberg et al., 2000), которые поддержанием концентрации в сыворотке и по-
доказали, что у пациентов, не достигших умень- бочными эффектами и при наличии на данном
шения тяжести симптоматики хотя бы на 30% в те- этапе клинических проблем, например недо-
чение четырех недель лечения флуоксетином, статочный терапевтический ответ, побочные эф-
вероятность реакции на лечение после восьми не- фекты, предположительно связанные с передо-
дель составляет лишь 12-27%. Подобные данные зировкой и т.п. Более того, измерение уровня пре-
были получены (Stassen et al., 1998) в ходе кон- парата в сыворотке должно производиться толь-
тролируемого исследования по сравнению мо- ко при постоянных условиях (по крайней мере на
клобемида и флуоксетина, в ходе которого нача- протяжении пяти периодов полувыведения пре-
ло улучшения наступало в течение первых трех не- парата, для большинства препаратов спустя одну
дель лечения более чем у 70% пациентов и не было неделю после повышения или снижения дозы) и
доказательств наступления выраженного улуч- когда концентрация препарата оказывается на
шения после этого срока. Тем не менее существуют минимуме (за порогом). Некоторые факторы
данные о том, что некоторым, особенно пожилым, могут нарушать концентрацию антидепрессантов
пациентам требуется больше времени на реакцию в плазме, включая его абсорбцию и экскрецию,
на антидепрессант (до 12 недель) (Furukawa et al., биодоступность и связывание с белками плазмы.
2000). Для преодоления периода до начала улуч- Эти факторы детерминируют период полувыве-
шения симптоматики вследствие начала дей- дения препаратов, точнее, полужизни препара-
ствия антидепрессантов и для быстрого облегче- та в плазме. Соответственно короткий (около 2-
ния нарушений, таких как возбуждение, наруше- 10 часов) для венлафаксина, тразодона, транил-
ние сна, можно кратковременно назначить бен- ципромина, моклобемида либо более длительный
зодиазепины, поскольку также есть некоторые период, например 3-15 дней для флуоксетина и
данные о том, что они могут ускорить время его метаболита норфлуоксетина.
38 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Некоторые потенциальные фармакокинетиче- что у пациентов, которые во время поддержи-


ские взаимодействия между антидепрессантами и вающей терапии получали только половину
другими препаратами могут быть обусловлены дозы купирующей фазы (речь идет об имипра-
общими закономерностями метаболизма при уча- мине или пароксетине, соответственно) часто-
стии ингибирования фермента цитохрома Р-450 та рецидивов оказалась значимо выше, чем у тех,
(CYP) (см. гл. 9.1.1.1.2). Генетически детермини- кто принимал полную дозу (Franchini et al.,
рованный полиморфизм CYP2D6 и CYP2D19 1998; Frank et al., 1990). Таким образом, частая
имеет существенное клиническое значение для ан- клиническая практика снижения доз для под-
тидепрессантов, являющихся субстратами этих держивающей терапии не имеет доказательной
энзимов, включая трициклические антидепре- основы и может увеличивать риск ухудшения со-
ссанты (ТЦА), некоторые СИОЗС, венлафаксин стояния. Ситуация может быть иной, когда пол-
и миртазапин. Приблизительно 5-8% представи- ный ответ в течение купирующей терапии уже
телей белой расы являются т.н. плохими метабо- был достигнут низкими дозами антидепрессан-
лизаторами (ПМ), 1-7% – сверхбыстрыми мета- тов; в этом случае может быть оправдано про-
болизаторами (СМ) (Baumann et al., 2005); у пер- должение лечения низкими дозами препарата
вых это приводит к повышению уровня в сыво- (Furukawa et al., 2003).
ротке, а позднее к недостаточному поддержанию
концентрации. В азиатских популяциях ПМ встре- 7.2. Стабилизирующее и поддерживающее
чаются значительно реже (около 1% – среди тай- лечение
цев, китайцев и японцев, до 4,8% – индийцев) (Ki-
tada, 2003). Однако другие энзимы вариабельны, После первичной ремиссии острого депрессив-
что требует дальнейших исследований (Morrison ного состояния дальнейшее лечение должно
and Levy, 2004). обеспечить стабилизацию, предотвратить ранние
Сопутствующий прием препаратов (по пово- рецидивы, улучшить динамику функционального
ду соматических заболеваний) через те же эн- состояния и стимулировать восстановление пси-
зимы влияет на метаболизацию. Например, не- хических функций. Обычно рекомендуется про-
которые СИОЗС, которые ингибируют CYP2D6, должать монотерапию или комбинированное
особенно флуоксетин и пароксетин, а также бу- лечение эффективным антидепрессантом в те-
пропион, могут проявлять клинически значимое чение не менее трех-шести месяцев (Hirschfeld,
ингибирование с последовательным повыше- 2000, также см. табл. 9), однако для пациентов
нием сывороточного уровня других веществ, на- с длительными эпизодами в анамнезе предус-
пример антиаритмиков, антогонистов бета- мотрено более продолжительное дальнейшее
блокаторов типа пропранолола или метопро- лечение (Ramana et al., 1995). Результаты про-
лола, а также опиоидов, например кодеина. спективного исследования с последующим 15-
Другие антидепрессанты, включая имипрамин, месячным наблюдением пациентов с депрес-
нефазодон и ребоксетин31, метаболизируются с сиями показывают, что сохраняющиеся резиду-
участием CYP3A4; некоторые антидепрессанты, альные симптомы являются предвестниками
например норфлуоксетин (метаболит флуок- последующих ранних рецидивов, которые проис-
сетина) и флувоксамин, также проявляют свой- ходят в 76% (13/17) всех случаев присутствия
ства ингибирования этого энзима (Baumann et остаточных симптомов и в 25% (10/40) случаев
al., 2005). Таким образом, ТМП может служить при отсутствии этих симптомов (Ramana et al.,
важным инструментом в мониторинге взаимо- 1995). Поэтому рекомендовано продолжать ле-
действий в случаях потенцирования или ком- чение вплоть до полного подавления всех сим-
бинации разных видов терапии (Baumann et птомов (Prien, 1990).
al., 2005). Тем не менее у пациентов с невылеченным
Если выбранное лечение антидепрессантом эпизодом в анамнезе индивидуальная продолжи-
эффективно и достигнута симптоматическая тельность дальнейшего лечения определяется по
ремиссия, рекомендуется продолжать прием ан- результатам опроса, помогающего выяснить,
тидепрессанта в неизменной дозе, хотя побочные сколько прошло времени до спонтанного выздо-
эффекты требуют последовательного снижения ровления. Например, если предыдущий невыле-
доз. Рекомендуется сохранять полную дозу ку- ченный эпизод длился 9 месяцев, дальнейшее ле-
пирующего препарата на этапе поддерживающей чение данного эпизода должно длиться не менее
терапии. Frank et al. и Franchini et al. показали, такого же срока. В большинстве же случаев долж-
но быть рекомендовано лечение от 6 месяцев до
31
Ребоксетин присутствует на рынке в Европе, но не в США. 2 лет (Burrows, 1992; Burrows et al.,1993).
Доклад Рабочей группы CINP 2007 39

Таблица 9. Избранные рекомендации по продолжительности лечения антидепрессантами после


реакции на лечение в острой стадии (Geddes et al., 2003)

Рекомендуемая продолжи- Кол-во эпизодов, указывающее на


тельность дальнейшего лече- необходимость проведения более
ния после медицинского вме- продолжительного «поддерживаю-
шательства при остром эпи- щего» лечения
зоде (месяцы)

Британское Соглашение о консенсусе по 4-6 ≥2


борьбе с депрессией (Paykel and Priest,
1992)
Американское агентство политики в обла- 4-9 ≥3
сти здравоохранения и научных исследо-
ваний (Agency for Health Care Policy and
Research, 1993)
Британская ассоциация психофармаколо- 6 ≥3 в последние 5 лет (≥ 6 в целом)
гии (Anderson et al., 2000)
Американская психиатрическая ассоциация 4-5 Не определено
(American Psychiatric Association, 2000)
Корейское руководство (Lee et al., 2006) 6-12 От 2 лет и более для пациентов:
– с тремя и более эпизодами
– с двумя эпизодами + наличие
аффективных расстройств в се-
мейном анамнезе
– с коморбидной дистимией
– с рецидивом в анамнезе в тече-
ние одного года после прекра-
щения терапии
– с тяжелым депрессивным эпи-
зодом
– с плохим ответом на купирую-
щую терапию в анамнезе

Бразильское руководство (Fleck et al., 2003) 6 3 и более за последние 5 лет (или 5


и более в целом)

Австралийское и Новозеландское руко- 12 При рекуррентной депрессии: до


водство (Ellis, 2004) 3 лет

В случае если было принято решение о прове- ся ремиссии. Согласно некоторым руководствам,
дении длительного поддерживающего лечения например руководству WFSBP, пациентам с ре-
(профилактики), переход от стабилирующего к цидивирующими эпизодами в отсутствие иных ри-
поддерживающему лечению обозначен достаточ- сков необходимо поддерживающее лечение в те-
но нечетко. Однако если к профилактике нет чение 5-10 лет. В данном руководстве рассматри-
показаний или если пациент отказывается про- вается пожизненное профилактическое лечение
должать медикаментозное лечение, активно ре- для пациентов с высокой степенью риска реци-
комендуется постепенное снятие препарата путем дивов, особенно если две или три попытки пре-
снижения дозы в конце периода дальнейшего кратить прием препарата привели к новому эпи-
лечения. Фаза снижения дозы должна занимать не зоду в течение 1 года (Bauer et al., 2003).
менее 4-6 месяцев (Bauer et al., 2002с). На данный момент не было проведено контро-
Поддерживающее лечение обычно рекоменду- лируемых исследований по определению опти-
ется в случае рецидивирующих эпизодов, особенно мальной продолжительности периода поддержи-
если предыдущий эпизод имел место в течение 5 вающего лечения или прогностических факторов,
лет до настоящего или если было трудно добить- в соответствии с которыми возможно было бы
40 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 10. Факторы риска возможного 7.3. Преодоление побочных эффектов


рецидива депрессивного эпизода под влиянием
внешних воздействий (по Nierenberg et al., 2003) В этой главе рассматриваются общие принципы
преодоления побочных эффектов. Специфические
Факторы риска депрессивного рецидива для различных препаратов побочные эффекты
подробно описаны в соответствующих главах
Резидуальные симптомы (см. гл. 9.1.2–9.1.11). Жалобы пациентов о по-
Более трех предшествующих депрессивных эпизодов
бочных эффектах препаратов всегда следует вос-
Хроническая депрессия (эпизод 2 года и более)
Депрессивные расстройства в семейном анамнезе
принимать серьезно, чтобы предвосхитить не-
Коморбидные расстройства (например тревожное рас- соблюдение режима лечения и бесконтрольное
стройство, злоупотребление психоактивными веще- прекращение приема препаратов. Но пациенты не
ствами) всегда самостоятельно сообщают о побочных эф-
Позднее начало (в возрасте старше 60 лет) фектах, поэтому рекомендуется активный расс-
Два или более курса купирующей терапии при попыт- прос. Врачи должны быть осведомлены о профи-
ке достижения ремиссии лях побочных эффектов препаратов.

7.3.1. Частота возникновения побочных


установить индивидуальные сроки для пациентов. эффектов
В обзорах тематической литературы (Fava, 2003)
в последнее время поднимался вопрос, не может Легкие побочные эффекты распространены и ча-
ли по крайней мере значительная подгруппа па- сто проявляются в большинстве исследований
циентов с депрессиями не только не получить препаратов. Они отличаются в зависимости от
пользы от поддерживающего лечения, но даже по- класса препарата, например СИОЗС более склон-
страдать от ухудшения состояния в течение про- ны вызывать возбуждение, тревогу, диарею, бес-
должительного заболевания. Fava указывает, что сонницу, тошноту и рвоту, тогда как ТЦА вызы-
механизм данного парадокса может включать в вают сухость во рту, головокружение и запоры. В
себя возрастающую толерантность к антидепрес- мета-анализе, проведенном Trindade, говорится
сантам в ходе продолжительного лечения, про- об одинаковом количестве побочных эффектов
явления резистентности при каждой очередной по- при сравнении СИОЗС и ТЦА в контролируемых
пытке применения того или иного антидепрес- исследованиях, хотя эти эффекты имеют раз-
санта и появление ведущих к дестабилизации личную природу (Trindade et al., 1998). Однако в
симптомов отмены при внезапном прекращении недавно проведенных мета-анализах отличается
употребления антидепрессантов. Fava предпола- тенденция лучшей общей переносимости но-
гает, что продолжительное медикаментозное ле- вых антидепрессантов при сравнении со стары-
чение может провоцировать биологические про- ми (Anderson, 2000; Anderson, 1998; Peretti et al.,
цессы, противодействующие начальным острым 2000; Wilson and Mottram, 2004), что также отра-
воздействиям лекарств и, таким образом, могущие жалось немного лучшей комплаентностью в от-
снизить клиническую эффективность препарата. ношении СИОЗС в контролируемых исследова-
При внезапной отмене препарата данные про- ниях (Anderson, 2000; Anderson, 1998; Peretti et al.,
цессы в течение некоторого времени продолжают 2000; Wilson and Mottram, 2004). Интервью с па-
действовать беспрепятственно и повышать пред- циентами может внести ясность, являются ли со-
расположенность к рецидиву. Например, паци- матические симптомы побочными эффектами
енты с депрессиями легкой и средней тяжести под- или они часть депрессивного синдрома. У паци-
вергаются риску ухудшения состояния при про- ентов, принимающих СИОЗС, симптомы могут
должении лечения антидепрессантами (Geddes et возникать вследствие синдрома активации, вклю-
al., 2003). В то время как многочисленные иссле- чая беспокойство и ажитации или самостоя-
дования (в т.ч. Frank et al., 1990; Robinson et al., тельного прерывания лечения, которое они
1991), включая мета-анализ долговременного ле- скрывают (Fava, 2006).
чения (Geddes et al., 2003), явно подтверждают эф-
фективность поддерживающего лечения антиде- 7.3.2. Последствия, связанные с лечением
прессантами у участников клинических испыта-
ний, роль продолжительного стабилизирующего Если побочные эффекты переносимы и пациент
лечения антидепрессантами пациентов с менее тя- либо полно, либо хотя бы частично реагирует на
желыми формами депрессии все равно не до кон- лечение и хочет продолжать прием препарата, не-
ца выяснена. смотря на побочные эффекты, целесообразно
Доклад Рабочей группы CINP 2007 41

будет в качестве первого шага осторожно снижать следние годы фармакологическая промышлен-
дозу антидепрессанта. Если побочные эффекты ность разработала большое число антидепрес-
возникают на изначально низкой дозе, может сантов со схожими терапевтическими и нежела-
помочь мониторинг уровня препарата в крови или тельными побочными эффектами. Обнаружено
выявление замедленного метаболизма (Baumann в опытах in vitro на срезах ткани головного моз-
et al., 2005). Если после снижения дозы препара- га крысы, что имипрамин уменьшает транспорт
та побочные эффекты не уменьшаются или теря- меченного тритием норадреналина и серотони-
ется эффективность, следует сменить препарат с на, тогда как ипрониазид, первый клинически
предварительным медленным снижением дозы, эффективный ИМАО, ингибировал внутриней-
прекращением приема и затем титрацией дозы но- рональный метаболизм этих биогенных аминов
вого антидепрессанта. В целом СИОЗС и сме- – все это дало толчок появлению моноаминовой
шанные серотонинергические/норадренергиче- теории депрессии (Ban, 2001).
ские антидепрессанты обладают более приемле- Однако несмотря на совершенствование фар-
мым профилем побочных эффектов, чем ранние макологии антидепрессантов, приведшей к син-
поколения, например ТЦА или необратимые ин- тезу высокоселективных блокаторов обратного
гибиторы МАО (Preskorn, 1995; Kahn and Halbreich, захвата норадреналина (ингибиторы обратного
2005). Но новые антидепрессанты не во всех слу- захвата норадреналина, например мапротилин и
чаях переносятся так же хорошо, как об этом при- ребоксетин) либо серотонина (селективные ин-
нято думать, и синдром активации, наблюдаемый гибиторы обратного захвата серотонина, СИОЗС,
особенно при приеме СИОЗС, может быть след- например флуоксетин) (Brunello et al., 2002; Nutt,
ствием их применения, например у подростков 2002), вскоре стало очевидным, что не все анти-
(см. гл. 10.2.1.5). Частота этих побочных эффек- депрессанты блокируют транспорт моноаминов.
тов может недооцениваться, поскольку клиниче- Действительно, миансерин, вещество тетраци-
ские испытания обычно учитывают только спон- клической структуры, был первым эффектив-
танные жалобы пациентов на эти побочные яв- ным антидепрессантом, который не оказывал
ления, в то время как в естественных условиях они влияния ни на транспорт моноаминов перенос-
могут встречаться гораздо чаще. Важнейшую роль чиков, ни на моноаминооксидазу (Tatsumi et al.,
в преодолении побочных эффектов играет пси- 1997). Позднее было обнаружено, что тетраци-
хообразование пациентов. Опыт побочных эф- клический антидепрессант миансерин имеет уни-
фектов меньше пугает пациентов, если они знают кальный механизм действия, по которому он уве-
про возможность их появления, в особенности в личивает высвобождение норадреналина за счет
случае побочных эффектов, исчезающих в тече- блокады пресинаптических α2-адренорецепто-
ние нескольких дней после появления, например ров. Эти рецепторы, которые стимулируются
повышенной сонливости. В таком случае хорошо внутрисинаптическим норадреналином, в обыч-
информированные пациенты лучше переносят та- ном состоянии уменьшают высвобождение ионов
кие побочные эффекты и продолжают прием кальция и, таким образом, уменьшают кальций-
препарата. зависимое высвобождение норадреналина. Пре-
Если возникают тяжелые побочные эффекты, параты, специфически блокирующие пресина-
рекомендуется прекратить прием антидепрессанта птические α2-адренорецепторы, способны уве-
и начать прием нового с согласия пациента. личивать внутринейрональную концентрацию
кальция и, таким образом, увеличивать высво-
8. Механизмы действия и будущие направления бождение норадреналина. Таким представлялся
в развитии антидепрессантов механизм действия миансерина. Недавно было вы-
явлено, что увеличение высвобождения нора-
8.1. Развитие антидепрессантов на основе дреналина у миртазапина, структурно близкого к
моноаминовой гипотезы депрессии миансерину, сочетается с увеличением активации
постсинаптических 5HT1А рецепторов и антаго-
Вслед за случайным открытием ингибиторов низмом в отношении 5HT2 и 5HT3 рецепторов
моноаминооксидазы и трициклических анти- (Haddjeri et al., 1998). Таким образом, небольшая
депрессантов около 50 лет назад (Slattery et al., модификация тетрациклической структуры ми-
2004) отказались от использования опиума и та- ансерина привела к созданию антидепрессанта
ких средств, как сукцинат натрия, резерпин, ге- двойного действия, у которого отсутствуют га-
матопорфирин (Ban, 2001). Более детальную ин- строинтестинальные и неврологические побочные
формацию о психофармакологии можно посмо- эффекты, присущие СИОЗС, т.е. те побочные эф-
треть в монографии CINP (Ban et al., 1998). За по- фекты, которые возникают в результате активации
42 Доклад Рабочей группы CINP 2007

серотониновых рецепторов (5HT2с, 5HT3) в же- вый транспорт и начало терапевтического действия
лудочно-кишечном тракте и стенке кровенос- (Nestler, 1998). Наряду с задержкой терапевтиче-
ных сосудов (Amore and Jori, 2001; Papakostas, 2006). ского действия триптофановое истощение спо-
Позитивное влияние антидепрессантов, их те- собно значительно снизить концентрацию серо-
рапевтические эффекты не ограничиваются ан- тонина и вызвать рецидив у выздоровевшего па-
тидепрессивным действием также и при лечении циента, а у здоровых волонтеров - спровоцировать
тревожных расстройств (Kahn et al., 1979). Эти ги- легкую дисфорию (Delgado, 2004; Nestler, 1998). Т.о.
потезы указывают на то, что нейротрансмиттеры триптофановое истощение может не только со-
могут регулировать настроение и поведение, а так- действовать развитию, но и провоцировать острое
же импульсивную агрессивность (Linnoila et al., прекращение терапевтического действия долгов-
1983; Morilak and Frazer, 2005). ременной терапии СИОЗС, несмотря на первич-
Интересно отметить, что спустя два десятилетия ный положительный ответ.
после того, как акцент ставился на специфическом Выявление адаптивных изменений постсина-
действии антидепрессантов на норадреналин, се- птических бета-адренорецепторов при длитель-
ротонин или даже допамин (например у бупро- ном лечении антидепрессантами, коррелирую-
приона), сейчас возобновился интерес к антиде- щих с началом терапевтического эффекта (Sul-
прессантам с двойным действием, другими сло- ser et al., 1978), открыло возможность нового по-
вами, трицикликоподобным антидепрессантам, нимания механизмов действия антидепрессантов
лишенным кардиотоксичности и других побочных и направило исследования с пресинаптических
эффектов. явлений на постсинаптические. Вскоре стало оче-
Венлафаксин и дулоксетин – это примеры ин- видным, что изменения постсинаптических ре-
гибиторов обратного захвата моноаминов, кото- цепторов моноаминов происходили содруже-
рые в нормальных терапевтических дозах демон- ственно с изменениями внутриклеточных моле-
стрируют больший показатель обратного захвата кул-передатчиков. Этот факт стимулировал про-
серотонина, чем норадреналина, в то время как ведение исследования влияния длительного
милнаципран в обычных дозах более избира- приема антидепрессантов на нейропептиды,
тельно ингибирует обратный захват норадрена- нейротрофические факторы и внутриклеточные
лина. Данные антидепрессанты двойного действия сигнальные молекулы (Manji et al., 2001; Wong et
(Briley, 1998) увеличивают уровень норадренали- al., 2004 b). Различные недавние исследования
на и серотонина лишь в максимальных терапев- подтверждают гипотезу, что возможное снижение
тических дозах, а миртазапин, благодаря своему экспрессии продуцируемого мозгом нейро-
уникальному действию, оказывает такое же воз- трофного фактора (BDNF) вносит вклад в раз-
действие в пределах терапевтических доз. витие депрессивных расстройств и что повы-
Недавние разработки также говорят о важных шенная регуляция BDNF участвует в действии ан-
различиях между различными подтипами СИОЗС. тидепрессантов (Duman et al., 2006). Таким об-
Например, эсциталопрам, связываясь как с пер- разом, моноаминовая гипотеза депрессии и
вичным рецептором транспортера серотонина, так объяснение механизма действия антидепрес-
и с аллостерическим, кажется отличным от дру- сантов постепенно эволюционирует в молеку-
гих СИОЗС (Chen et al., 2005; Sanchez et al., 2004; лярную гипотезу. Это основано на наблюдении,
Thase, 2006). что неблагоприятные факторы окружающей сре-
Несмотря на обилие различных типов антиде- ды, такие как стресс, воздействуют на генетиче-
прессантов, появившихся на рынке на протяже- скую уязвимость, что вызывает дезадаптивные из-
нии последних 30 лет (табл. 11) (Richelson, 2001), менения в цепи нейротрансмиттеров, среди ко-
наибольшие успехи достигнуты в области безо- торых ведущую роль играют моноамины. Эф-
пасности, а не эффективности. Современные ан- фективное лечение антидепрессантами норма-
тидепрессанты не более эффективны, чем первые лизует нарушенные взаимоотношения нейро-
трициклики, такие как имипрамин и амитрип- трансмиттеров, которые считаются ответствен-
тилин. ными за клинические проявления депрессии
Хотя повсеместно принято считать, что все эф- (Castren, 2005). Эта гипотеза стимулировала ис-
фективные антидепрессанты в какой-то степени следования генов, которые могут изменяться
увеличивают моноаминергическую функцию, од- при депрессии или длительной терапии антиде-
нако их полный механизм действия остается за- прессантами, в надежде, что молекулы, закоди-
гадкой. Длительное время считалось, что суще- рованные этими генами, смогут быть мишенью
ствует несоответствие количественных и качест- для новых типов антидепрессантов (Knuuttila et
венных влияний этих препаратов на моноамино- al., 2004; Wong et al., 2004).
Доклад Рабочей группы CINP 2007 43

Несмотря на постоянно увеличивающиеся зна- Подходящая анимальная модель должна соо-


ния об антидепрессантах, до сих пор не выявле- тветствовать как минимум 3 критериям, а имен-
ны взаимоотношения между фармакологическим но: иметь предиктивную валидность (возмож-
профилем антидепрессантов и их терапевтическим ность выявлять все эффективные терапевтические
эффектом. методики), внешнюю валидность (возможность
вызывать изменения в поведении, которые похо-
8.2. Новейшие достижения, позволяющие жи на поведение пациентов с депрессией) и кон-
по-новому понять механизм действия структивную валидность (психобиологические
антидепрессантов изменения, которые могут лежать в основе де-
прессии). Если несколько моделей депрессии у
Несмотря на прогресс в лечении депрессии за по- грызунов соответствуют первым двух критериям,
следние 50 лет, ряд основных проблем остается не- третий критерий валидизировать сложнее, пока не
разрешенным. К ним относится отсутствие эф- известны точные причины депрессии. Тем не ме-
фекта или только частичный эффект терапии у нее модель крыс с ольфакторной бульбэктомией
значительной части пациентов. К тому же диаг- и модели гестационного стресса, возможно, соо-
ностика депрессии и дифференциация типов де- тветствуют этим критериям лучше других.
прессии основана на симптоматике, что зача- В настоящее время модель крыс с ольфакторной
стую затруднено из-за коморбидных психиче- бульбэктомией (ОБЭ) широко признается в ка-
ских заболеваний. Совершенно ясно, что разра- честве модели ажитированной формы депрессии
ботка специфических диагностических тестов (Harkin et al., 2006; Jesberger and Richardson, 1988;
депрессии могла бы дать большое преимуще- Leonard and Song, 2002; Willner, 1990). Хирурги-
ство, однако на сегодняшний день таких надеж- ческое удаление обонятельных луковиц приводит
ных методик нет. Были бы полезны надежные ани- к изменению в поведенческой, эндокринной,
мальные модели депрессии, однако вновь следу- иммунной системах и системе нейротрансмитте-
ет отметить, что ценность имеющихся ограниче- ров, которые поддаются обратному развитию при
на для поиска новых веществ или механизмов ра- хроническом, но не остром, лечении антидепрес-
боты антидепрессантов. Большинство моделей де- сантами, а также ЭСТ (Leonard and Song, 2002;
прессии у животных основано на стресс-индуци- Zhou et al., 1998).
рованных изменениях поведения и последую- Дисфункция серотонинергических систем моз-
щих изменениях нейроэндокринной и нейро- га оказалась связанной с изменением настроения
трансмиттерной (преимущественно моноамино- при депрессии и биполярном расстройстве (Spo-
вой) функции. ont, 1992) и имеются данные, что изменения
В прошлом анимальные модели преимуще- уровня серотонина широко распространены и
ственно основывались на наблюдении за эффек- связаны с депрессивноподобным поведением в мо-
тами препаратов в остром периоде, которые либо дели ОБЭ (Hasegawa et al., 2005; Watanabe et al.,
уменьшали функциональную активность моноа- 2006). Модель ОБЭ, помимо выявления возмож-
минов мозга, которые считались ответственными ных антидепрессантов, которые не имеют пер-
за симптомы депрессии (например резерпин), вичного воздействия на моноаминовую систему
либо приводили к обратному развитию форм по- мозга, оказалась особенно полезной для изучения
ведения, симулирующего некоторые симптомы де- сложных взаимодействий между головным мозгом,
прессии (например наученная беспомощность, вы- поведением, нейроэндокринной и иммунной си-
зываемая неизбежным электрическим ударом че- стемами (Breivik et al., 2006). Модель гестацион-
рез лапы). Пока такие модели использовались для ного стресса (ГС) основана на наблюдении, что
разработки новых антидепрессантов, которые во пренатальный стресс, как у животных, так и у че-
многом напоминали уже имеющиеся, они были не ловека, связан с повышенным риском депрессии
очень успешны в выявлении новых веществ. Дан- в последующей жизни (Huizink et al., 2004). По-
ная ситуация послужила стимулом для проведе- добные изменения связаны с повышенной ча-
ния исследований на моделях (на крысах), кото- стотой возникновения депрессии и тревоги, осо-
рые отражали не только изменения в поведении, бенно у потомства женского пола (Weinstock,
характерные для депрессии (ангедония, снижение 2007).
либидо, изменение локомоторной активности и Когда беременные крысы в середине геста-
профиля сна, когнитивный дефицит и снижение ционного периода ежедневно в течение недели
памяти), но и в функции нейротрансмиттеров подвергаются стрессу ограниченного простран-
(особенно моноаминов) гипоталамо-гипофизар- ства, у потомства наблюдается повышенная не-
но-надпочечниковой оси (ГГН) и иммунной оси. подвижность в стрессогенной среде (например в
44 Доклад Рабочей группы CINP 2007

тесте «открытое поле») и в тесте форсированно- боты этих сетей лежит нарушение процессов ней-
го плаванья, этот тест симулирует наученную ропластичности. Таким образом, оказалось, что все
беспомощность и сниженное настроение. Это антидепрессанты увеличивают развитие новых
позволяет предположить, что крысы, испытавшие нейронов в гиппокампе (Malberg et al., 2000).
стресс в утробе матери, после рождения воспро- Данное увеличение нейрогенеза в гиппокампе,
изводят депрессивноподобное поведение, и воз- связанное с длительным приемом антидепрес-
никшие изменения уменьшаются при хрониче- сантов, коррелирует с изменениями поведения,
ском лечении антидепрессантами. Несмотря на вызванными хроническим лечением антидепрес-
ограничения этих моделей депрессии у грызунов, сантами в анимальных моделях депрессии (San-
они полезны в нахождении связи между основ- tarelli et al., 2003). Следует подчеркнуть, что мно-
ными симптомами депрессии и изменениями жество других изменений было обнаружено при
моноаминов, эндокринной и иммунной систем депрессии, помимо снижения нейрогенеза или из-
(Leonard and Song, 1999). Поскольку эти модели, менений нейронов в гиппокампе, например мо-
как и пациенты с депрессией, эффективно реа- дификации архитектоники нейронов, только в не-
гируют только на хронический прием антиде- которых публикациях говорилось о влиянии ан-
прессантов, они также позволяют понять воз- тидепрессантов на этот процесс.
можные механизмы действия этих препаратов. В Эти наблюдения особенно полезны для пони-
недавних отчетах описываются изменения экс- мания способа действия антидепрессантов, по-
прессии множества генов, особенно кодирующих скольку впервые было предложено объяснение на
нейротрофические факторы, такие как BDNF и клеточном уровне, которое позволяет выделить
фактор роста нервов (NGF) (Alfonso et al., 2006), возможные причины задержки реакции на лече-
а также структурные модификации в участках моз- ние, независимо от природы этого лечения. На ос-
га, относящиеся к расстройствам настроения у жи- новании этой гипотезы выявлено, что элимина-
вотных, изучаемых в данной парадигме. Это при- ция нейронов путем апоптоза увеличивается од-
вело к фокусированию исследования депрессии на новременно с увеличением нейрогенеза: оба эти
гиппокампе, миндалине, коре и связанных ней- процесса связаны с возникающим под действием
рональных цепей (LeDoux, 2000). Значимость антидепрессантов увеличением нейротрофиче-
этих структур для патофизиологии депрессии ских факторов, таких как мозговой нейротрофи-
подтверждена в исследованиях с нейровизуали- ческий фактор BDNF. Таким образом, вероятно,
зацией, в которых у депрессивных пациентов в гиппокампе антидепрессанты скорее увеличи-
было выявлено нарушение функционирования вают кругооборот нейронов, нежели нейрогенез
большого число корковых и подкорковых струк- (Sairanen et al., 2005).
тур. Эти наблюдения дополняются результатами Как же можно применить эти открытия при раз-
посмертных исследований: в одних и тех же участ- работке будущих антидепрессантов? Очевидно, что
ках наблюдались изменения, касающиеся плот- традиционный подход, когда мишенью счита-
ности и размеров нейронов и глиальных клеток, лись специфические моноаминовые нейротранс-
исходя из чего можно предположить наличие миттеры, необходимо пересмотреть. Можно спо-
связи между нарушением функции этих участков рить по поводу проигрышности данного подхода
и депрессивными расстройствами (см. обзор Go- для депрессивных пациентов в плане эффектив-
uld and Manji, 2004). Эффективная антидепре- ности терапии. Другие мишени, которые могут
ссивная терапия также выявила важность этих от- включать моноаминовые рецепторы 5HT2А, 5HT2С,
делов мозга (Tamminga et al., 2002). 5HT6 и 5HT7 (Pauwels, 2000), открывают потен-
Несомненно, использование нейронаук для по- циально интересные возможности на модели де-
нимания функционирования мозга и психопато- прессии у грызунов, но они до сих пор еще кли-
логии формирует новый взгляд на психобиологию нически не валидизированы. Есть данные, что ан-
и биологические подтипы депрессии (Hasler et al., тагонисты 5HT1А и 5HT1В/D рецепторов усиливают
2004) и, возможно, на принцип работы антиде- антидепрессивный ответ, но клинические данные,
прессантов. Это провоцирует вопрос: «Настрое- которые подтверждают эффективность препара-
ние – это химическая реакция?», который явля- тов как антидепрессантов при изолированном
ется объектом важного обзора Castren (Castren, назначении, представляются сомнительными
2005). Эта новая концепция предполагает, что де- (Bosker et al., 2004).
прессия является результатом нарушения работы Аналогично этому α2-адренорецепторы стали
нейрональных сетей, а работа антидепрессантов мишенью после открытия, что тетрациклические
состоит в улучшении информационных процес- антидепрессанты миансерин и миртазапин рабо-
сов в поврежденных сетях. В основе нарушения ра- тают как антагонисты пресинаптических α2-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 45

адренорецепторов (Blier, 2001) и блокируют опре- после длительного применения уменьшает аф-
деленные 5-HT2 рецепторы. Таким образом, оба финитет глициновой части НМДА – рецепторного
препарата влияют на норадренергическую и се- комплекса – внимание от аминокислотных ней-
ротонинергическую нейротрансмиссию. ротрансмиттеров перешло на рецепторный ком-
Недавно было показано, что пептид, который плекс N-метил-D-аспартат (NMDA) (Grundemar
является частью32 семейства белков S100, взаи- and Hakanson, 1994). Было показано, что NMDA-
модействует с 5-HT1В рецептором; существуют экс- антагонист кетамин вызывает быстрое, но не-
периментальные данные, что работа этого ре- продолжительное улучшение настроения у де-
цептора зависит от экспрессии р11 пептида (Sa- прессивных пациентов – это может оказаться
nacora et al., 2000). Концентрация р11 пептида ока- новым подходом к разработке лекарственных
залось низкой при посмертных исследованиях го- препаратов (Paul et al., 1994). На клеточном уров-
ловного мозга депрессивных пациентов. У но- не NMDA-антагонисты блокируют обусловленные
каутных мышей с дефицитом р11 пептида отме- стрессом атрофию гиппокампальных СА3 пира-
чалось поведение, напоминающее депрессивное, мидальных нейронов и подавление нейрогенеза
тогда как избыточная экспрессия р11 усиливает (Berman et al., 2000a). Другой возможный путь воз-
функцию 5-HT1B рецептора в клетках и воспро- действия на глициновую часть NMDA рецептора
изводит поведение, наблюдаемое после лечения – это антагонисты сигма-рецепторов. Игмезин –
антидепрессантами. первый антагонист сигма1-рецепторов, показав-
Длительное антидепрессивное лечение, вклю- ший антидепрессивную активность (Manji and Le-
чающее электросудорожную терапию (ЭСТ), уве- nox, 1999b; Roman et al., 1990), но это затем не было
личивает уровень р11 пептида и противодейству- подтверждено в рандомизированных контроли-
ет депрессивноподобному фенотипу (Svennin- руемых исследованиях (РКИ) (Volz and Stoll,
gsson et al., 2006). Эти результаты подчеркивают по- 2004). Таким образом, в том числе и по сообра-
тенциальную важность рецептора 5-HT1B при мо- жениям рынка, он не получил дальнейшего раз-
делировании депрессии у животных и дают ос- вития (Volz and Stoll, 2004).
нования предполагать, что рецепторы 5-HT1D, Пробные РКИ с использованием антибиоти-
аналоги серотониновых рецепторов у людей, мо- ка d-циклосерина, который действует как ча-
гут иметь значение при терапии антидепрессан- стичный агонист NMDAR-GLY, показали умень-
тами. Существуют немоноаминовые подходы, шение депрессивной симптоматики, но при
которые включают антагонистов тахикининовых этом не было статистически значимого преи-
рецепторов. Эндогенные агонисты включают мущества по сравнению с добавлением к лече-
пептидную субстанцию Р, которая в физиологи- нию плацебо (Heresco-Levy et al., 2006). Анти-
ческих условиях участвует в восприятии боли, но депрессант тианептин противодействует инду-
в условиях эксперимента было показано, что ре- цируемому стрессом повышению соотношения
цепторы NK1 могут функционировать как моду- NMDA/AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-
ляторы серотонинергической передачи (Santa- изоксазол-4-пропионовая кислота) (Kole et al.,
relli et al., 2001). Следовало бы ожидать, что анта- 2002). Недавно идея, что влияние на регуляцию
гонисты этих рецепторов будут оказывать проти- глутаматергической нейротрансмиссии может
воположное действие на серотонинергическую пе- вносить вклад в развитие новых препаратов ан-
редачу с увеличением функции (Culman et al., тидепрессантов (Crystal, 2007; Witkin et al., 2007),
1997). Несмотря на значительный интерес к ан- была поддержана публикацией клинических
тидепрессивному потенциалу первых NK1 анта- случаев (Goforth and Holsinger, 2007; Liebrenz et
гонистов, который был несколько лет назад al., 2007) и одного РКИ (Zarate et al., 2006), в ко-
(Schwarz and Ackenheil, 2002), дальнейшие кли- торых показывалась быстрая антидепрессивная
нические исследования разочаровали. Несмотря эффективность кетамина. Говоря о других ами-
на то, что уже известны 5 типов NK рецепторов, нокислотных рецепторах, которые могут быть
поиски антагонистов с потенциалом терапевти- возможными мишенями, было сделано наблю-
ческого действия продолжаются (Kramer et al., дение, что концентрация гамма-аминомасляной
1998). кислоты (ГАМК) снижается в мозге пациентов
После экспериментальных открытий, показав- с депрессией (Sanacora et al., 2000). Это позво-
ших, что большинство классов антидепрессантов ляет предполагать, что могут представлять ин-
терес агонисты GABA-рецепторов, особенно
32
S100 – белок с двумя сайтами связывания кальция. В так
направленные на G-белок, связанный с GABA-
называемой семье протеинов S100 насчитывается по В рецептором, который преимущественно рас-
крайней мере 21 тип. положен в лимбической области. Для детально-
46 Доклад Рабочей группы CINP 2007

го обзора новых гипотез способов действия ан- сивноподобную активность (Collantes-Estevez


тидепрессантов см. Slattery et al., 2004. and Fernandez-Perez, 2003).
Недавно был разработан новый антидепрессант Эпидемиологические исследования показы-
агомелатин. Он является агонистом мелатони- вают, что имеется корреляция между хронической
нергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагони- депрессией и вероятностью развития деменции в
стом 5-НТ2с рецепторов (Audinot et al., 2003; Des- последующей жизни (Geerlings et al., 2000; Visser
camps-Francois et al., 2003; Millan et al., 2003; Mil- et al., 2000). Изменения в головном мозге воспа-
lan et al., 2005; Pevet, 2002; Yous et al., 1992). Ме- лительной природы являются патологическими
латонин секретируется эпифизом и через супра- признаками как деменции, так и депрессии (Stef-
хиазмальное ядро гипоталамуса действует как fens et al., 1997). Может оказаться, что усиление вы-
эндогенный генератор циркадианных ритмов. званного воспалением апоптоза совместно со
Известно, что циркадианные ритмы нарушаются снижением синтеза нейротрофических факто-
при депрессии (Darcourt et al., 1992). Следова- ров, что вызывается хроническим повышением
тельно, было сделано предположение, что пре- концентрации глюкокортикоидов в головном
парат, действующий как агонист мелатониновых мозге (Leonard and Myint, 2006b; Sapolsky, 2000),
рецепторов и антагонист 5-HT2C рецепторов (чув- играет основную роль в патогенезе этих рас-
ствительность которых повышается при тревоге и стройств. Кроме того, уменьшение нейропро-
депрессии), может способствовать синхронизации тективных компонентов триптофан-кинурени-
циркадных ритмов (Krauchi et al., 1997; Leproult et новых путей в головном мозге (таких как кину-
al., 2005) и иметь полезные антидепрессивные ка- реновая кислота) вносит дополнительный вклад
чества (Kennedy and Emsley, 2006; Loo et al., 2002). в нейродегенеративные изменения, наблюдае-
Наличие тесных взаимодействий между эндо- мые при хронической депрессии (Leonard and My-
кринной и иммунной системами способствова- int, 2006a). Было установлено, что подобные из-
ло изучению роли провоспалительных цитокинов менения вызывают повреждение нейронов и та-
в этиологии депрессии. Таким образом, обнару- ким образом предрасполагают пациентов с де-
жение увеличения в крови депрессивных паци- прессией к деменции (Leonard and Myint, 2006b).
ентов таких медиаторов воспаления, как про- Как же антидепрессанты препятствуют нейроде-
воспалительные цитокины интерлейкин (IL)-1 генеративным изменениям, которые лежат в ос-
IL-6, альфа-фактор некроза опухоли, гамма-ин- нове хронической депрессии? В настоящее время
терферон и простагландин Е2, привело к созда- имеются экспериментальные доказательства, что
нию макрофагальной гипотезы депрессии (Smith, антидепрессанты стимулируют развитие новых
1991). К тому же оказалось, что лечение альфа- нейронов в гиппокампе (Malberg et al., 2000), на
интерфероном пациентов с гепатитом без при- данный эффект можно рассчитывать при за-
знаков депрессии часто приводило к тяжелой де- держке терапевтического ответа, т.е. новые ней-
прессии (Wichers and Maes, 2002). Большое чис- рональные сети образуются в ответ на хроническое
ло симптомов, которые выявляются у депрес- лечение антидепрессантами (Sairanen et al., 2005).
сивных пациентов (например нарушения сна, на- В подтверждение этому мнению, известно, что ан-
строения, памяти, аппетита, либидо, когнитив- тидепрессанты усиливают рост аксонов и ден-
ной функции, эндокринной функции), может дритов (Vaidya et al., 1999). Таким образом, при хро-
также быть вызвано воспалительными цитоки- нической депрессии глюкокортикоиды и медиа-
нами, уровень которых повышается в крови и це- торы воспаления отвечают за усиление апоптоза
реброспинальной жидкости (ЦСЖ) у депре- нейронов и препятствуют восстановлению по-
ссивных пациентов (Dantzer, 2004). И наоборот, врежденных нейрональных сетей. Эффективное
длительный прием антидепрессантов уменьша- лечение антидепрессантами может, как мини-
ет высвобождение провоспалительных цитоки- мум частично, обратить данные изменения.
нов из активированных макрофагов как в крови Поскольку рецепторы нейротрансмиттеров мо-
(Xia et al., 1996), так и в головном мозге (Obuc- гут оказаться наиболее доступной мишенью для
howicz et al., 2006). Это позволяет предполо- разработки новых антидепрессантов, в настоящее
жить, что антагонисты провоспалительных ци- время имеется значительный исследовательский
токинов и, возможно, ингибиторы циклоокси- интерес к внутриклеточным механизмам переда-
геназы-2, которые уменьшают синтез простаг- чи сигнала. Это мишени для нейростероидов,
ландина Е2 в головном мозге, могут работать как нейротрофических факторов и ферментов, кото-
новый антидепрессант (Leonard, 2001). Есть не- рые прямо или косвенно связаны с постсинапти-
которые клинические данные о том, что инги- ческими рецепторами, что отражает действие как
биторы циклооксигеназы имеют антидепрес- нейротрансмиттеров, так и других физиологиче-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 47

ски активных молекул, таких как цитокины. На се- левания, что отражается в более высоких психо-
годняшний день разработан только один препа- метрических баллах депрессии, но и с числом
рат, который, по-видимому, ингибирует компо- предшествующих депрессивных эпизодов (Hat-
ненты постсинаптической сигнальной системы – zinger et al., 2002). Однако в молекулярных ис-
ролипрам; он ингибирует фосфодиэстеразу, и следованиях и в исследованиях на животных
предполагается, что он работает через подавление было показано, что классические антидепре-
процесса разрушения вторичных передатчиков: ссанты, например трициклические, регулируют
циклического аденозина и гуанозина монофос- HPA систему благодаря повышению экспрессии
фата. Вследствие этого увеличивается постсина- глюкокортикоидных рецепторов и таким образом
птический ответ на стимуляцию рецепторов. Тем улучшают работу механизма обратной связи HPA
не менее по сравнению с ТЦА ролипрам показал системы (Barden et al., 1995; Holsboer and Barden,
меньшую терапевтическую эффективность в РКИ 1996). Таким образом, регуляция HPA системы
(Hebenstreit et al., 1989; Scott et al., 1991). Возможно, играет большую роль в патофизиологии депре-
в будущем будут исследоваться другие постсина- ссивных эпизодов. Эта регуляторная нейроэндо-
птические мишени, включая агониста митоген- кринная система открывает большое число воз-
активирующей протеинкиназы (MAP), которая можностей для новых фармакотерапевтических
косвенным образом увеличивает синтез BDNF – подходов к депрессии, фундаментально отли-
ключевого нейротрофического фактора, кото- чающихся от доступных на данный момент ан-
рый восстанавливает поврежденные нейроны тидепрессантов.
(Altar, 1999). Другими возможными мишенями мо- Оси HPA и иммунной систем стали важной ми-
жет стать протеинкиназа С (PKC) – фермент, ко- шенью для развития антидепрессантов благода-
торый участвует в регуляции возбуждения ней- ря ключевой роли, которую играет стресс в ини-
ронов, высвобождении нейротрансмиттеров и в циации депрессии. Один из подходов в разработке
долгосрочных процессах в синапсе (Manji and Le- новых препаратов, с мишенью на оси HPA си-
nox,1999). И, наконец, в свете значимости меха- стемы, изучение антагонистов CRF(=CRH)-1
низмов, уменьшающих апоптоз и таким образом рецепторов. Клинические исследования показа-
способствующих нейрогенезу, могут развиваться ли, что концентрация СRF увеличивается в спин-
антидепрессанты, которые работают как промо- номозговой жидкости (СМЖ) как у суицидентов,
торы антиапоптозных протеинов, например Bcl- так и у депрессивных пациентов (Nemeroff, 1996).
2. Этот фермент замедляет апоптоз за счет секве- Однако несмотря на первый многообещающий
страции проапоптозных каспазных ферментов клинический опыт, на данный момент антаго-
(Alter, 1999). нисты CRF не оказали никакого эффекта при ле-
Нарушение регуляции гипоталамо-гипофизар- чении депрессии в ходе РКИ. Имеются сообще-
но-надпочечниковой системы (HPA) – одно из ния о большем успехе в исследовании антагони-
главных эндокринных нарушений при большом стов глюкокортикоидных рецепторов 2 типа.
депрессивном расстройстве. Оно включает в себя Этот подход основан на наблюдении, что у боль-
повышение уровня кортикотропин-релизинг гор- ных с хронической депрессией, в структуре ко-
мона (CRH) (Nemeroff et al., 1984), кортикотро- торой преобладают меланхолические признаки,
пина (АCTH) и кортизола (Linkowski et al., 1987) часто обнаруживается гиперсекреция кортизола.
в период депрессивного эпизода, который нор- Судя по предварительным клиническим дан-
мализуется после клинической ремиссии. Тем не ным, новые антагонисты глюкокортикоидных
менее недавно были сделаны новые вклады в рецепторов могут оказаться выигрышными в
наше знание о депрессии. Высокий уровень ак- этой подгруппе депрессивных пациентов (Gal-
тивности HPA системы в течение первых недель lagher and Young, в печати).
фармакотерапии антидепрессантами, возможно, В заключение, существует много возможно-
связан с низким уровнем раннего ответа на тера- стей для дальнейшего развития новых антиде-
пию (Hatzinger et al., 2002). К тому же значимо, что прессантов. Технология микрочипов дает воз-
сохранение повышенной секреции кортизола от- можность идентифицировать ген-кандидат и при-
ражает более низкий уровень ремиссии (Ising et al., цельно на него действовать. Вне всякого сомне-
2006) и высокий риск рецидива депрессии, даже ния, такие методики в будущем будут играть все
при редукции депрессивных симптомов или до- возрастающую роль при поиске лекарственных
стижении клинической ремиссии (Zobel et al., препаратов. Однако в ближайшем будущем хоро-
1999). Кроме того, при длительном течении де- ший шанс на успех дает общепринятый подход,
прессии нарастание нарушений в HPA системе включающий в себя идентификацию неправиль-
сильно коррелирует не только с тяжестью забо- но функционирующих нейротрансмиттеров и их
48 Доклад Рабочей группы CINP 2007

сигнальных систем и коррекцию этих дефектов но- тер серотонина. Тип полиморфизма имеет фун-
выми молекулами. кциональное значение, т.к. оказалось, что суще-
ствует взаимосвязь между депрессией, тревогой и
8.3. Роль фармакогенетики в понимании короткой аллелью (Lesch et al., 1996). Однако
принципов работы антидепрессантов вновь эти данные могут повторить не все иссле-
дователи (Serretti et al., 1999). Изучается также по-
Фармакогенетика (термин, предложенный Vogel лиморфизм других рецепторов и ферментов био-
в 1959 г.) – исследование генетически обуслов- генных аминов. К ним относятся гены гидрокси-
ленных при приеме препаратов внутривидовых лазы тирозина и триптофана, ген катехол-о-
различий в терапевтическом ответе и побочных метил-трансферазы, также как и гены рецепторов
эффектах. В настоящее время принято считать, что серотонина и допамина (Kato, 2001). На сегод-
за множество генетических различий в ответе на няшний день по этим исследованиям получены
лекарственный препарат и метаболизм ответ- неокончательные или отрицательные результаты.
ственен полиморфизм системы микросомальных Кроме того, функциональный полиморфизм
оксидаз Р-450 печени. гена, управляющего ангиотензинпревращающим
Очень важна область, которая имеет отношение ферментом, по-видимому, влияет на риск разви-
к фармакогенетике и фармакогеномике. Фарма- тия депрессивных расстройств (Arinami et al.,
когенетика имеет отношение к конкретному па- 1996; Baghai et al., 2006a). Активность НРА-оси так-
циенту и к тому, как генетический профиль отра- же ответственна за клиническую эффективность
жается в изменении метаболизма и ответе на ле- терапии антидепрессантами (Baghai et al., 2001;
карственный препарат, в то время как фармако- Bondy et al., 2005). Регулирующий глюкокорти-
геномика вовлекает структуру генома и изучает, как коидные рецепторы ко-каперон FKBP5 показы-
влияние на структурные элементы генома может вает свое влияние как на чувствительность пред-
способствовать созданию новых препаратов, ко- расположения к депрессии, так и на ответ на те-
торые могут быть использованы в качестве тера- рапию антидепрессантами (Binder et al., 2004).
пии определенных психических заболеваний. Общепринятый взгляд, что униполярная де-
Классическая генетика заболеваний человека прессия контролируется одними и теми же гена-
сконцентрирована на моногенных заболеваниях, ми, независимо от возраста начала заболевания,
которые вызывает простая мутация или один ген. был опровергнут исследованием депрессии по-
Однако сложные медицинские расстройства, та- зднего возраста (Hickie et al., 2001). Было показа-
кие как диабет, ишемическая болезнь сердца и ги- но, что депрессия позднего возраста связана с му-
пертония, а также психические заболевания, по- тацией гена метилен-тетрагидрофолат-
лигенны и потому испытывают влияние множе- редуктазы, который контролирует важный ко-фак-
ства факторов, включая генетический субстрат и тор моноаминового биосинтеза. Эта мутация не
окружающую среду. происходит у пациентов с более ранней манифе-
В последних исследованиях отмечается тен- стацией депрессии. По-видимому, эта же мутация
денция фокусировать интерес на генах, которые предрасполагает пациентов к цереброваскулярным
одновременно кодируют рецепторы для ней- заболеваниям и связана с повышением уровня го-
ротрансмиттеров и ферменты для моноаминер- моцистеина в плазме крови и дефицитом фолатов,
гической передачи. Сомнительными до настоя- что часто происходит при депрессии позднего воз-
щего времени представляются результаты ис- раста. Эти данные подчеркивают трудности, ко-
следований об обнаружении ассоциаций генов, торые возникают при попытке определить спе-
которые не могут быть реплицированы. Огра- цифические генетические факторы, которые
ничения этих исследований включают в себя не- предрасполагают к депрессии.
большие по размеру выборки с небольшой зна- Существует только несколько опубликованных
чимостью генетического действия. Тем не менее небольших исследований, в которых использовали
применение мета-анализа выявило несколько ге- фармакогенетику для предсказания терапевтиче-
нетических вариантов предполагаемых генов- ского ответа у конкретных пациентов. В этих ис-
кандидатов. Например, при биполярном рас- следованиях изучались вариации серотониновых
стройстве идентифицирован вариант гена МАО- рецепторов (Lesch et al., 2004), переносчиков се-
А (Furlong et al., 1999), хотя другие исследователи ротонина и их промоутеров, а также их ассоциа-
не могут подтвердить это открытие (Schulze et al., ций и слабый ответ на терапию антидепрессантами
2000). из группы СИОЗС (Joyce et al., 2003; Zanardi et al.,
Имеются несколько исследований о промоуте- 2001). И вновь другие исследователи не смогли
рах полиморфизма гена, кодирующего транспор- подтвердить результаты, что данные параметры
Доклад Рабочей группы CINP 2007 49

связаны со слабым ответом на антидепрессанты нах, где ТЦА являются препаратом первого вы-
(Kim et al., 2000). Для более полного изучения по- бора, такая позиция может быть оправдана, т.к.
следних открытий мы советуем ознакомиться с не- амитриптилин доказал свою эффективность, он
давно опубликованными обзорами по фармако- более доступен, чем дорогостоящие СИОЗС.
генетике и фармакогеномике (Holsboer, 2001; Тем не менее несмотря на несомненную эф-
Kirchheiner et al., 2004; Malhotra et al., 2004; Man- фективность ТЦА вскоре стало ясно, что антихо-
cama et al., 2003; Serretti et al., 2005). линергические и антигистаминные побочные эф-
Недостаток знаний о наличии генов, ответст- фекты ТЦА, таких как имипрамин или амитрип-
венных за депрессию, едва ли будет препятстви- тилин, могут создать значительные проблемы.
ем для будущих исследований, направленных на Были разработаны новые антидепрессанты – и
выявление генетической основы аффективных на- ТЦА, такие как дезипрамин, и новые классы
рушений, с использованием ДНК генотипирова- СИОЗС, СИОЗН и СИОЗСН с более селективным
ния и геномных контролируемых исследований механизмом действия, которые обладают менее
(Risch, 2000). выраженными антихолинергическими и антиги-
стаминными побочными эффектами, что отра-
9. Фармакологическая терапия жено в большинстве опубликованных работ. Были
также опубликованы интересные исследования,
9.1. Купирующая фармакотерапия депрессивного касающиеся антидепрессивного эффекта препа-
расстройства ратов с антихолинолитическим действием (Furey
and Drevets, 2006).
9.1.1. Введение Следуя исторической традиции, в настоящее
время антидепрессанты обычно классифици-
Эта глава содержит общую информацию о преи- руются по их химической структуре и механизму
муществах и недостатках фармакотерапии де- действия. Представляется достаточно очевидным
прессии, далее следует обсуждение механизмов продолжать классифицировать исходя из хими-
действия и описание отдельных препаратов. Об- ческой структуры и, следуя распространенной
щий анализ купирующей и поддерживающей те- практике, отделять ТЦА и тетрациклические ан-
рапии антидепрессантами представлен в гл. 7. Ле- тидепрессанты от современных субстанций по бе-
чение депрессивных расстройств включает в себя зопасности и переносимости. Вместе с тем пред-
комплексную мультимодальную терапию, что ставляется бесполезным, с теоретической точки
определяется текущим статусом заболевания. Ос- зрения, применять данную классификацию в
новными направлениями терапии являются фар- имеющихся планах и алгоритмах лечения. Клас-
макотерапия, психотерапия и социальная тера- сификация, основанная на преобладающем ме-
пия33. Чаще всего они используются в комбина- ханизме действия, которая уже применяется в от-
ции, однако здесь мы опишем только фармако- ношении современных антидепрессантов, более
терапевтический аспект лечения. Тяжелая де- логична и практична. Поэтому мы предлагаем опи-
прессия обычно требует назначения фармакоте- сывать различные классы современных антиде-
рапии или электросудорожной терапии (ЭСТ), в прессантов исходя из их основного механизма дей-
то время как при менее тяжелых формах депрессии ствия, и разделить старые три- и тетрациклические
фармакотерапия не всегда обязательна. Кроме антидепрессанты исходя из их преобладающего
того, для некоторых подгрупп пациентов могут влияния на серотонинергическую и норадренер-
быть весьма эффективными ряд других методов, гическую нейротрансмиссию.
таких как депривация сна и фототерапия. От- В настоящее время принято выделять три- и тет-
крытие трициклических антидепрессантов (ТЦА) рациклические антидепрессанты с преобладаю-
стало вехой в терапии депрессии, а амитриптилин щим серотонинергическим (С-ТЦА), норадре-
был включен в список жизненно важных препа- нергическим (Н-ТЦА) или смешанным серото-
ратов ВОЗ (ВОЗ, 2005а). Несмотря на то что ре- нин/норадренергическим (С/Н-ТЦА) действием.
гистр лекарственных средств обновляется каждые Для упрощения и практичности планов лечения
два года, информация об антидепрессантах оста- три- и тетрациклические антидепрессанты объе-
ется неизменной на протяжении последних не- диняются в одну группу ТЦА34. Кроме того, име-
скольких лет. В развивающихся странах или в стра-
34
Для образовательных целей использование только
фармакодинамической классификации антидепрессантов
33
Социальная терапия отвечает за немедицинский, вполне обосновано. В силу определенной истории развития
социальный и производственный компоненты лечебного классификация по химической структуре продолжает
процесса. сохраняться.
50 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Блок-схема 6. Соотношение эффективности, клинической эффективности и результативности

Эффективность (фармакологическая) (Efficacy) – это способность препарата производить предполагаемый эф-


фект (например эффект антидепрессанта).
Клиническая эффективность (Clinical effectiveness) – способность успешно достигать клинической ремиссии.
Результативность (Efficiency) описывает отношения между эффективностью, количеством проведенных кур-
сов и стоимостью терапии.

ются также селективные и обратимые ингибито- сорсинг клинических исследований может стать
ры моноаминоксидазы А (оИМАОА), необрати- причиной трудностей в интерпретации результа-
мые ингибиторы МАО-В (нИМАОВ), неселек- тов исследования, требуется осторожность, осо-
тивные и обратимые ингибиторы МАО-А и МАО- бенно когда объединяются результаты исследо-
В, селективные ингибиторы обратного захвата се- ваний из различных стран. В особенности это ка-
ротонина (СИОЗС), селективные ингибиторы сается частой практики фармакологических ком-
обратного захвата норадреналина (СИОЗН), ан- паний сравнивать результаты мультицентровых ис-
тидепрессанты с двойным типом действия, такие следований, осуществленных во множестве раз-
как селективные ингибиторы обратного захвата се- ных стран, что может поставить под сомнение ре-
ротонина и норадреналина (СИОЗСН), и нора- зультаты этих исследований. Краткое изложение
дренергические и специфические серотонинер- наиболее часто используемых антидепрессантов,
гические антидепрессанты (НаССА), действующие включая их первичный механизм действия и
через блокаду альфа2 и 5-НТ2 рецепторов и уси- влияние на другие рецепторные системы, показано
ливающие выработку норадреналина и серотонина в табл. 1. Согласно исследованию Sanchez et al.
(Blakely, 2001; Frazer, 2001; Haddjeri et al., 1998; Kent, (1999), в таблице содержится информация о срод-
2000; Pasher et al., 2001; Stahl, 1998b). Кроме того, стве рецепторов основного фармакодинамиче-
выделяют ингибиторы обратного захвата дофа- ского механизма действия антидепрессантов и их
мина и норадреналина (ИОЗДН) и антидепре- основном метаболизме (Sanchez and Hyttel, 1999).
ссанты – модуляторы серотонина (АМС). По- Сходная информация о сродстве рецепторов вто-
следний разработанный механизм действия объе- ричных и дополнительных фармакодинамиче-
диняет агонизм в отношении мелатониновых ских профилей может быть менее важна в кли-
MT1 и MT2 рецепторов и селективный антагонизм нической практике вследствие огромных инди-
в отношении серотониновых рецепторов (5 HT2c) видуальных различий в чувствительности к пре-
(Audinot et al., 2003). По этому механизму работает парату больных депрессией. Возможные побочные
антидепрессант агомелатин. Другие разработки эффекты изложены в гл. 7.3 и табл. 16, выражен-
включают использование энантиомеров вместо ра- ность побочных эффектов вследствие вторично-
цемических структур35. За последние несколько лет го фармакодинамического действия оценивалась
наметилась тенденция к учащению использования в каждом конкретном случае и может варьиро-
антидепрессантов дженериков (Bruck et al., 1992)36. ваться в течение всего курса лечения.
Кроме того, остается неясным, какую роль играют Несмотря на разработку ряда новых антиде-
фармакогенетические различия популяций раз- прессантов с различным фармакодинамическим
личных стран в клинических исследованиях эф- профилем, сложно говорить о лучшей клиниче-
фективности и переносимости. Более того, аут- ской эффективности новых препаратов (см. блок-
схему 6) по сравнению со старыми антидепрес-
35
Такие антидепрессанты, как флуоксетин, тримипрамин, сантами.
миртазапин, миансерин, венлафаксин и ребоксетин, В отличие от результативности, фокус клини-
являются рацемическими структурами. И ческой эффективности – это достижение эф-
фармакологические и фармакокинетические профили этих
препаратов могут отличаться от энантиомеров, например фекта как такового, причем средства и ресурсы не
циталопрама (Baumann et al., 2002; Baumann and Eap, 2001). имеют значения, т.е. все, что клинически эффек-
Фармакологические профили последних могут отличаться в тивно, необязательно результативно, но все, что
отношении влияния на сердечно-сосудистую систему результативно, должно быть эффективно. В пси-
(Magyar et al., 2003).
36
Оригинальные брендовые препараты и их дженерики хиатрии разница между эффективностью (иде-
претендуют на одинаковую эффективность и альным действием) и клинической эффективно-
переносимость, но наверняка это не известно. До сих пор стью (обычным использованием) часто нивели-
не было опубликовано исследований по прямому руется. Если эффективность (фармакологиче-
сравнению оригинального препарата и его дженерика.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 51

Таблица 11. Общераспространенные должна быть продемонстрирована в клиниче-


антидепрессанты: рекомендуемые дозы37 ской практике.
Некоторые сообщения о лучшей эффективно-
Генерическое название Стартовая Диапазон доз сти (efficacy) для разработанных в последнее вре-
доза (мг) (мг/с) мя антидепрессантов требуют дальнейшего под-
тверждения. На сегодняшний день не существу-
Agomelatine 25 25-50
ет общего мнения, что какой-либо из разрабо-
Amitriptyline 25-75 150-300
Amitriptylinoxid 30-60 180-300 танных в последнее время антидепрессантов по-
Amoxapine 50 100-400 казывает преимущество при прямом сравнении с
Bupropion 100 200-300 более старыми препаратами, такими как ТЦА
Citalopram 20 20-60 или необратимые ингибиторы МАО, в отношении
Clomipramine 25-50 100-250 их клинической эффективности. Но даже в слу-
Desipramine 25-75 100-300 чае доказанной фармакологической эффектив-
Dibenzepine 120-180 240-720 ности антидепрессантов клиническая эффектив-
Dosulepine/Dothiepin 75 75-150 ность может уменьшаться из-за высокой частоты
Doxepine 25-75 150-300
отказа от приема препарата. Похоже, здесь дело не
Duloxetine 40/6038 60-120
Escitalopram 5-10 10-20 обходится без влияния нон-комплайенса из-за по-
Fluoxetine 20 20-80 бочных эффектов антидепрессантов (Hotopf et al.,
Fluvoxamine 50-100 100-300 1997). Кроме того, необходимо оценить клини-
Imipramine 25-75 150-300 ческую значимость малых различий между анти-
Isocarboxacid 20 20-60 депрессантами и плацебо по результатам оце-
Lofepramine 70 140-210 ночных шкал депрессии, даже в случае, если они
Maprotiline 25-75 150-225 статистически достоверны. Более того, результа-
Melitracen 20 20-30 ты неудачных исследований, например при вы-
Mianserin 30 60-120
сокой реакции на плацебо, а также огромное ко-
Milnacipran 50 100-200
Mirtazapine 15 30-45 личество все еще неопубликованных данных кли-
Moclobemide 150-300 300-600 нических исследований должны быть оценены, пе-
Nefazodone 100 300-600 ред тем как рекомендовать новый препарат
Nortriptyline 25-50 75-300 (см. гл. 4.4).
Paroxetine 20 20-60 Рекомендованные суточные дозировки для ку-
Phenelzine 15 30-90 пирующей и поддерживающей терапии антиде-
Protriptyline 10 20-60 прессантами представлены в табл. 11.
Reboxetine 4 8-12 Следующая проблема – недостаток информации
Selegiline oral: 30 oral: 30-60
об эффективности и переносимости антидепре-
transdermal: 6 transdermal: 6-12
Sertraline 50 50-200 ссантов среди различных популяций и рас. Раз-
Tianeptine 12.5 25-37.5 личные этнические группы могут по-разному
Tranylcypromine 10 20-40 отвечать на терапию антидепрессантами. Недо-
Trazodone 50-100 200-600 статочность информации о терапевтических эф-
Trimipramine 25-50 150-400 фектах большинства, в особенности новых, ан-
Venlafaxine 75 75-375 тидепрессантов, например в чернокожей попу-
Viloxazine 100 200-500 ляции Африки, должна приниматься во внимание
при интерпретации существующей литературы.
Тем не менее основное достоинство новых ан-
ская) показана в клинических исследованиях тидепрессантов состоит в значительно лучшей пе-
(испытаниях), то клиническая эффективность реносимости и безопасности по сравнению с бо-
лее старыми препаратами. Несмотря на то, что бо-
лее новые антидепрессанты лучше переносятся и
37
Разные дозы используются на разных континентах и в вызывают меньше и менее выраженные побочные
разных странах. Для некоторых популяций, например для
эффекты, их конкретный профиль побочных эф-
японских пациентов, представленные выше дозы
расцениваются как слишком высокие. Кроме того, фектов должен учитываться во время лечения. К
рыночные аспекты могут влиять на дозы через цены тому же остается серьезной и клинически значи-
лечения. Конкретные показания тоже могут быть важны. мой проблема отставленности на несколько недель
При этом показания для антидепрессантов варьируются от
достаточного терапевтического эффекта. Это
страны к стране.
38
В США рекомендуется 40 мг как стартовая доза, в Европе остается верным для всех антидепрессантов и
– 60 мг. всех типов механизмов действия антидепрессан-
52 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Блок-схема 7. Определение фармакотерапевтической резистентности депрессии


Модифицировано с учетом данных Berlim and Turecky, 2007; Burrows et al., 1994; Fava and Davidson,
1996; Helmchen, 1974; Leonard, 1988; Nierenberg and Amsterdam, 1990; Rush et al., 2003b; Sackeim,
2001; Souery et al., 1999; Thase et al., 1997.

Терапевтическая резистентность или отсутствие ответа на терапию при депрессии – это термины, используемые
для описания недостатка реакции на адекватную терапию.
Среди экспертов определение адекватной терапии неоднозначно. В настоящий момент часть из них предпо-
лагают, что адекватная терапия должна включать два курса фармакотерапии антидепрессантами различных групп
при достаточных дозах и длительности проведения (Burrows et al., 1994), другие говорят о том, что к вышеу-
помянутой фармакотерапии должна быть добавлена когнитивно-поведенческая терапия и межличностная пси-
хотерапия, и только после этого можно говорить о возможной резистентности (Thase et al., 1997).

тов. В некоторых публикациях описан более людение пациентом предписанной терапии


быстрый клинический ответ у новых препаратов (Fava, 2003a; Kupfеr and Charney, 2003; Sac-
двойного действия, например миртазапина (Ben- keim, 2001). Половина этих больных не дают
kert et al., 1996; Benkert et al., 2006; Leinonen et al., ответа на второй курс терапии антидепрессан-
1999; Montgomery, 1999) и венлафаксина (Benkert тами. Если несколько курсов терапии оказались
et al., 1996; Montgomery, 1999), по сравнению с дру- неэффективными, даже более низкий уровень
гими антидепрессантами, например СИОЗС или ответа на терапию после смены препарата мо-
ТЦА, но клиническая значимость этих исследо- жет быть учтен (Fava et al., 2006). Помимо до-
ваний остается спорной (Blier, 2003; Nierenberg, статочно понятных биологических гипотез те-
2001). Кроме того, ранние изменения в поведении рапевтической резистентности как следствия
больных, что может быть показателем клиниче- неуточненных медицинских заболеваний, вы-
ского ответа (Katz et al., 2004), не достигают ста- зывающих депрессию, злоупотребление пси-
тистической значимости. Более того, демогра- хоактивными веществами и их взаимодействия
фические факторы и течение терапии оказывают с антидепрессантами или изменение метабо-
больше влияния на выбор антидепрессанта, чем лизма (Rush et al., 2003b), имеется также пред-
клинические факторы (Sim et al., 2006). Единст- положение, что наряду с психиатрической ко-
венными методами достижения более быстрого морбидностью за неудачи в исследованиях пре-
действия (но, к сожалению, в большинстве случаев паратов могут быть ответственны психосоци-
нестойкого) остаются терапия депривацией сна альные факторы (Grote et al., 2003). Обычно ре-
(Wu and Bunney, 1990) (см. гл. 12.3.6) и у некото- комендуется изменение терапевтической стра-
рых пациентов (более эффективно и продолжи- тегии, оптимальное фармакологическое лечение
тельно) – ЭСТ (группа по изучению ЭСТ, 2003; включает коррекцию дозировки, смену на ан-
Gangadhar et al., 1982) (см. гл. 12.3.1). тидепрессант другого класса, смену на антиде-
Следующая важная проблема фармакотерапии прессант того же класса, комбинированную
депрессии – это возможные нонреспондеры на на- терапию несколькими антидепрессантами и
чальных этапах терапии антидепрессантами (Char- фармако- и нефармакотерапию. Другие из су-
ney et al., 2002; Nierenberg and Amsterdam, 1990; Sac- ществующих методов повышения эффектив-
keim, 2001). Была описана проблема непостоян- ности лечения, такие как потенцирование с по-
ства в определении терапии резистентной де- мощью лития (Bauer et al., 2003; Zullino et al.,
прессии (см. определение в блок-схеме 7) в по- 2001) или потенцирование с помощью тирео-
следнем обзоре (Berlim and Turecky, 2007). идных гормонов (Bauer et al., 1998) описаны в
Около 50% пациентов с депрессией недоста- гл. 9.1.12. К тому же может быть достаточно эф-
точно отвечают на первый курс адекватной те- фективным дополнительное использование
рапии антидепрессантами (около 30% не по- бензодиазепинов, например лоразепама для
казывают статистической достоверности и око- лечения возбуждения при депрессивном рас-

ги при депрессии (Möller, 2002). Назначение ан-


ло 20% выпадают из-за проблем с переноси- стройстве или алпразолама для терапии трево-
мостью). Адекватность терапии включает те-
рапию антидепрессантами с доказанной дей- ксиолитиков в качестве монотерапии при тя-
ственностью в течение временного интервала по желой депрессии достаточно эффективно на на-
крайней мере 4-6 недель в адекватной тера- чальных этапах (Laakmann et al., 1996). Тем не
певтической дозировке, в том числе строгое соб- менее использование ЭСТ по сравнению с дру-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 53

гими методами остается более эффективным и препарата в плазме крови и клинических эф-
является методом выбора при терапевтический фектов в рандомизированных исследованиях, а
резистентности (Davidson et al., 1978; группа по также проведения терапевтического монито-
изучению ЭСТ, 2003; Folkerts et al., 1997; Kroess- ринга препарата (ТМП) при клинических ис-
ler, 1985), даже если не все пациенты хорошо следованиях.
реагируют на процедуру. Отсутствие реакции на
фармакотерапию (см. блок-схему 7), исполь- 9.1.1.1.2. Метаболизм и фармакогенетика
зуемую в качестве первичной терапии, пред- антидепрессантов
полагает, что помимо адекватной фармакоте-
рапии должна применяться эффективная пси- Большинство антидепрессантов метаболизи-
хотерапия, такая как когнитивно-поведенческая руются с помощью одного или нескольких изо-
терапия (КПП) или межличностная психоте- меров цитохрома Р-450 до более полярных ме-
рапия (МЛП) (Thase et al., 1997). таболитов через реакцию фазы 1. Затем через
В следующих главах будут рассмотрены вну- фазу 2 они подвергаются коньюгации (табл. 12)
тривенное использование антидепрессантов, фар- (Liston et al., 2001). Препараты, такие как тре-
макогенетический и терапевтический контроль тичный амин ТЦА и СИОЗС (флуоксетин, ци-
препаратов и общие побочные эффекты, затем талопрам и эсциталопрам), а также венлафак-
описаны все существующие антидепрессанты в за- син, преобразуются в активные метаболиты, ко-
висимости от их механизма действия, клинической торые могут также затем выводиться через фазы
эффективности, основных побочных эффектов и 1 и 2.
профилей риска. Поскольку и внешние, и генетические фак-
торы определяют судьбу препарата в организ-
9.1.1.1. Метаболизм, фармакокинетический, ме, то важность фармакогенетических тестов
фармакогенетический, терапевтический для диагностики метаболического статуса па-
контроль препаратов и их взаимодействие циента не вызывает сомнений. Первый случай,
указывавший на клиническую значимость сни-
9.1.1.1.1. Введение жения гидроксилирования нортриптилина
вследствие генетически детерминированной
Фармакологические эффекты антидепрессанта недостаточности усвоения (CYP2D6) и высокой
зависят от органа-мишени в головном мозге. Ме- концентрации в плазме крови этого антиде-
таболиты могут способствовать усилению его прессанта у пациента с депрессией (Bertilsson et
действия (Hendset et al., 2006; Rudorfer and Potter, al., 1981), спровоцировал быстрое развитие ис-
1997). Таким образом, особенности его абсорб- следований в области фармакогенетики пси-
ции, распределения, метаболизма и элиминации хотропных препаратов. Большинство форм ци-
из организма, что является базовыми парамет- тохрома Р-450, вовлеченные в метаболизм ан-
рами, определяющими его фармакокинетику, тидепрессантов, либо представлены генетиче-
должны учитываться наравне с его фармакоди- ским полиморфизмом (CYP1A2, CYP2C9,
намикой непосредственно во взаимодействии с CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5 и CYP2В6), либо их
рецепторами и транспортерами. Цитохром Р-450 активность сильно варьирует среди индивидов
и связанные ферменты являются основной си- (CYP3А4) по еще неизвестным причинам. Ге-
стемой ферментов, вовлеченных в метаболизм нетический полиморфизм CYP2D6 наиболее су-
антидепрессантов. Изучение их индивидуального щественен для метаболизма психотропных пре-
влияния помогает понять фармакокинетиче- паратов (табл. 12). В целом, выпадение или де-
ское взаимодействие и их клиническое значение, фект гена ведет к низкой медленной метабо-
даже если (особенно в случае с ТЦА) прямой кор- лизации (НМ), а дупликация или мультипли-
реляции между клиническим ответом и уровнем кация гена приводит к сверхбыстрой метабо-
антидепрессанта в плазме крови не найдено лизации (СМ). Такие пациенты отличаются от
(Burrows et al., 1972; Burrows et al., 1977). Боль- экстенсивных метаболизаторов (ЭМ) или от
шинство изоферментов цитохрома Р-450 и фер- умеренных метаболизаторов (УМ), у которых
ментов глюкоронидазы проявляют генетиче- содержится два или один активных гена соо-
ский полиморфизм, который отражается в ин- тветственно. Соотношение НМ, СМ, ЭМ, УМ
дивидуальных различиях лекарственного мета- различается в разных этнических группах. С
болизма. клинической точки зрения пациенты с НМ
Полученные данные свидетельствуют о важ- имеют более высокий риск развития побочных
ности определения отношения концентрации эффектов в результате снижения метаболизма
54 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 12. Антидепрессанты как субстраты цитохрома Р-450 (CYP)

Класс Лекарство Активные (и клинически Субстраты лекарств и (или) их метаболитов


антидепрес- не значимые) метаболиты
санта CYP2D6 CYP2C19 Другие формы

Трициклические и структурно родственные антидепрессанты


Amitriptyline + (+) + CYP3A4,
nortriptyline + CYP1A2,
(10-OH-amitriptyline) + CYP2C9
(10-OH-nortriptyline)

Amitriptyline N-oxide (+) (+) (CYP3A4,


amitriptyline and others CYP1A2,
(cf amitriptyline) CYP2C9)

Clomipramine + (+) + CYP1A2,


desmethylclomipramine + (+) CYP3A4,
(2- und 8-OH-clomipramine) CYP2C19

Desipramine (2-OH-desipramine) +

Dothiepine §
Doxepin (a) + + CYP2C9,
desmethyldoxepin (a) CYP1A2

Imipramine + (+) + CYP1A2,


desipramine + CYP3A4
(2-OH-imipramine)
(2-OH-desipramine)
Lofepramine (+)
desipramine +
(2-OH-desipramine)
Maprotiline + CYP1A2
(N-desmethylmaprotiline)
(3-OH und 2-OH-maprotiline)
Mianserin (b) + + CYP3A4,
N-desmethylmianserin CYP2B6,
(mianserin N-oxide) CY1A2
(8-OH-mianserin) +

Milnacipran §
Mirtazapine (b) + § CYP1A2,
N-desmethlymirtazapine + CYP3A4
(8-OH-mirtazapine)
(10-OH-nortriptyline) +
Nortriptyline +
Trimipramine (b) + (+) + CYP3A4
desmethyltrimipramine +
(OH-metabolite)
Доклад Рабочей группы CINP 2007 55

Таблица 12 (продолжение)

Класс Лекарство Активные (и клинически Субстраты лекарств и (или) их метаболитов


антидепрес- не значимые) метаболиты
санта CYP2D6 CYP2C19 Другие формы

СИОЗС
Citalopram (b) + (+) + CYP3A4
desmethylcitalopram +
(didesmethylcitalopram)
(citalopram propionic acid derivative)
Escitalopram + (+) CYP3A4
S-desmethylcitalopram +
(S-didesmethylcitalopram)
(S-citalopram propionic acid
derivative)
Fluoxetine (b) + (+) + CYP2C9,
norfluoxetine + CYP3A4
Fluvoxamine + - CYP1A2
Paroxetine +
Sertraline - + CYP3A4,
norsertraline 2C9, 2B6

Другие антидепрессанты
Bupropion - CYP2B6
Dibenzepine §
Duloxetine + CYP1A2
(desmethylduloxetine)
Milnacipran - - -
Nefazodone - (+) CYP3A4
3-OH-nefazodone
m-CPP +
Reboxetine (b) - CYP3A4
Trazodone + (+) CYP3A4,
CYP1A2
m-CPP
Venlafaxine (b) + + CYP2C9,
O-desmethylvenlafaxine CYP3A4
(N-desmethylvenlafaxine)
(N,O-didesmethylvenlafaxine)
Viloxazine §
St John’s Wort §

ИМАО
Moclobemide - +
Tranylcypromine §

* По Baumann (неопубликовано) (см. также Wilkinson, 2005)


§ Доступных исследований нет
(a) Смесь геометрических изомеров, различающихся по своим фармакологическим и фармакокинетическим
свойствам
(b) Изомеры могут различаться по своим фармакологическим и фармакокинетическим свойствам
56 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 13. Показания для терапевтического мониторинга препаратов (ТМП) антидепрессантов (по
Baumann et al., 2004)

Предполагаемое отсутствие комплайенса


Препараты, для которых ТМП обязателен для обеспечения безопасности (например литий)
Отсутствие клинического ответа или его недостаточность даже при адекватных дозах
Побочные эффекты, несмотря на использование рекомендуемых доз
Риск лекарственных взаимодействий при сочетании разных видов лечения
Ситуации, связанные с фармакологическими изменениями уровня бодрствования
Долговременное лечение в целях предупреждения ухудшений, профилактическая терапия
Рецидив, несмотря на хороший комплайенс и адекватные дозы
Генетические особенности метаболизма лекарств (генетическая недостаточность, мультипликация генов)
Особые популяции
Дети и подростки
Пожилые пациенты (65 лет и более)
Пациенты с соматической коморбидностью (почечная или печеночная недостаточность, сердечно-сосуди-
стые заболевания)
Судебная психиатрия
Проблемы, возникающие при переходе от оригинального препарата к дженерику (и наоборот)

препарата, тогда как пациенты с СМ более 9.1.1.1.3. Терапевтический мониторинг


склонны не давать реакцию на терапию из-за препаратов (ТМП) для антидепрессантов
того, что даже в больших дозах концентрация
препарата может не достигать терапевтическо- Мониторинг антидепрессантов широко практи-
го уровня. Эта ситуация иллюстрирована ис- куется для оптимизации фармакотерапии депрес-
следованиями случаев СМ, которые отвечали на сии (Baumann et al., 2004; Brosen, 1996; Burke and
терапию ТЦА только после сверхвысоких доз Preskorn, 1999; Mitchell, 2000; Mitchell, 2004). В
препарата (Bertilsson et al., 1985) или после до- табл. 13 представлены показания к ТМП для ан-
бавления к терапии ингибитора Р-450 (Baumann тидепрессантов и других психотропных препара-
et al., 1998; Conus et al., 1996). тов. К сожалению, низкая комплаентность ха-
Генотипирование и фенотипирование пред- рактерна не только для пациентов, принимающих
ставлены определенными внутренними и внеш- антидепрессанты (Meijer et al., 2001). Клинические
ними маркерами соответственно (Steimer et al., врачи также способствуют неправильному ис-
2001). Фенотип доступен для большинства вы- пользованию ТМП при применении антидепре-
шеупомянутых CYP изоферментов. Пациенту ссантов (Mann et al., 2006b). Только для некоторых
предлагают одну или несколько тестовых проб антидепрессантов, таких как ТЦА (и литий) в от-
(«коктейль») и затем исследуют кровь или мочу личие от старых публикаций (Burrows et al., 1972;
на предмет субстанций метаболитов, образо- Burrows et al., 1977) теперь существуют доказа-
ванных определенными энзимами (Clement Jer- тельства связи между концентрацией препарата в
di et al., 2005). Ясно, что результат фенотипиро- плазме крови и клинической эффективностью
вания зависит от ко-медикации, которая ос- (Baumann et al., 2004). В табл. 14 представлены сог-
ложняет тестирование ферментов (De Leon et al., ласованные результаты в отношении рекомендо-
2006). ванного уровня концентрации в плазме для ан-
Вскользь скажем, что транспортные белки, та- тидепрессантов («терапевтическое окно»). В той
кие как Р-гликопротеин, могут регулировать же таблице представлен соответствующий анализ
транспорт многих препаратов, включая и анти- активных метаболитов, обязательных для неко-
депрессанты, из кишечника в кровь и через ге- торых антидепрессантов. Она содержит полный
матоэнцефалический барьер (Fromm, 2000; Kim, список препаратов с рекомендованным уровнем
2006; Lin, 2003; Marzolini et al., 2004). Некоторые, ТМП для каждого, а также ряд рекомендаций для
но не все, антидепрессанты являются субстрата- клинических врачей и лабораторий о том, как наи-
ми этих транспортных белков, что отражает ге- лучшим образом использовать ТМП. Там также
нетический полиморфизм (Uhr et al., 2000; Uhr and имеются литературные данные о концентрации
Grauer, 2003). препарата в плазме крови при определенных до-
зировках.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 57

Таблица 14. ТМП антидепрессантов: рата в плазме крови и зависящие от концентрации


рекомендуемые уровни концентрации в плазме побочные эффекты. Существует предположение,
(«терапевтические окна») (Baumann et al., 2004) что с экономической точки зрения фармакогене-
тические тесты могут стать также предпочтитель-
Лекарство и активный Рекомендуемый ными, т.к. они могут помочь избежать нежела-
метаболит терапевтический тельных эффектов и повторной госпитализации
Антидепрессанты уровень доз (Chen et al., 1996). Анализ последней литературы по-
(консенсус) казывает преимущества включения ТМП и фар-
макогенетических тестов в фармакотерапевтические
Amitriptyline + nortriptyline 80-200 ng/ml
программы (Jaquenuon Sirot et al., In Press) (см. так-
Citalopram 30-130 ng/ml
Clomipramine + norclomipramine 175-450 ng/ml же Phillips et al., 2001). Тем не менее, как показа-
Desipramine 100-300 ng/ml но в последних исследованиях, проведенных в Но-
Doxepine + nordoxepine 50-150 ng/ml вой Зеландии и Австралии (Gardiner and Begg,
Escitalopram 15-80 ng/ml 2005), несмотря на 25-летнюю историю фарма-
Fluoxetine + norfluoxetine 120-300 ng/ml котерапии в психиатрии, эти тесты до сих пор ред-
Fluvoxamine 150-300 ng/ml ко используются в обычной практике, несмотря
Imipramine + desipramine 175-300 ng/ml на некоторые рекомендации внедрить фармако-
Maprotiline 125-200 ng/ml генетическое тесты в клиническую практику (De
Mianserin 15-70 ng/ml
Leon, 2006a; De Leon, 2006b; Gardiner and Begg,
Mirtazapine 40-80 ng/ml
Moclobemide 300-1000 ng/ml 2006; Zourkova and Nadasova, 2003).
Nortriptyline 70-170 ng/ml
Paroxetine 70-120 ng/ml 9.1.1.1.5. Фармакокинетические
Reboxetine 10-100 ng/ml взаимодействия
Sertraline 10-50 ng/ml
Tranylcypromine ≤ 50 ng/ml Многие пациенты помимо антидепрессантов
Trazodone 650-1500 ng/ml принимают другие психотропные и/или сомати-
Trimipramine 150-350 ng/ml ческие препараты из-за наличия коморбидных за-
Venlafaxine + 195-400 ng/ml
болеваний или нечувствительности к монотера-
O-desmethylvenlafaxine
Viloxazine 20-500 ng/ml пии. Пациентам с рекуррентной депрессией пред-
лагается длительная поддерживающая терапия.
Это повышает риск развития коморбидных забо-
леваний, которые требуют дополнительного ле-
9.1.1.1.4. Фармакогенетика и ТМП чения другими препаратами. Следовательно, мо-
гут ожидаться побочные эффекты как в результа-
Сейчас подтверждается, что фармакогенетические те фармакодинамического взаимодействия меж-
тесты весьма полезны для нахождения опти- ду препаратами, так и вследствие повышения
мальной дозировки препарата (Bertolsson et al., концентрации до токсического уровня.
2002; Ensom et al., 2001; Ingelman-Sundberg et al., Некоторые препараты (флуоксетин, пароксетин,
1999; Steimer et al., 2001), но по сути тесты долж- флувоксамин, тримипрамин и др.) и метаболиты
ны сочетаться с ТМП (Baumann et al., 2004; Kirch- (норфлуоксетин) известны как клинически зна-
heiner et al., 2001; Kirchheiner et al., 2004). Фарма- чимые ингибиторы некоторых форм цитохрома Р-
когенетические тесты также рекомендованы для 450 (табл. 12). В результате фармакокинетические
пожилых пациентов, так как помогают избежать взаимодействия между антидепрессантами и дру-
побочных эффектов (Egger et al., 2005). Главное гими препаратами (в том числе и антидепрессан-
преимущество этих тестов в том, что они могут тами) могут иметь важные клинические послед-
объяснить непонятную концентрацию препарата ствия, т.к. они могут выступать как субстраты
и его метаболитов в плазме крови. и/или ингибиторы цитохрома Р-450 (табл. 12).
Несколько фармакоэпидемиологических ис- Клиническим примером является взаимодей-
следований подтверждают, что, несомненно, ствие между флувоксамином (Bertshy et al., 1991)
CYP2D6 генотипирование определяет концен- или флуоксетином (Aranow et al., 1989) и трици-
трацию некоторых антидепрессантов в плазме клическими антидепрессантами.
крови (Grasmader et al., 2004; Mulder et al., 2006), В табл. 15 представлены некоторые из наиболее
и можно заключить, что CYP2D6 генотипирова- потенциальных ингибиторов и индукторов изо-
ние перед началом фармакотерапии может помочь форм цитохрома Р-450: CYP1A2, CYP2C9,
предотвратить увеличение концентрации препа- CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 (Armstrong and
58 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 15. Типичные ингибиторы и индукторы препаратов (см. также Armstrong and Cozza, 2000).
цитохрома P-450 Печально, что некоторые терапевты стремятся из-
бежать «рискованных» назначений, которые по су-
Антидепрессанты CYP индуцирующие (+) ществу могут быть очень полезны для пациентов.
и другие субстраты CYP450 и ингибирующие (-)
ТМП должен быть рекомендован для допущения
свойства
назначения нескольких препаратов, что, априо-
Broccoli (Brassica oleracea) CYP1A2 + ри кажется, увеличит риск побочных эффектов,
Caffeine CYP1A2 - однако для некоторых пациентов может стать
Carbamazepine CYP2C9 +, CYP3A + высокоэффективным.
Cimetidine CYP1A2 -, CYP2D6 -,
CYP2D6 - 9.1.1.2. Медицинские формы антидепрессантов
Ciprofloxacine CYP1A2 -
Clarithromycin CYP3A - 9.1.1.2.1. Пероральные антидепрессанты
Dexamethasone CYP2C9 +
Dihydralazine CYP1A2 -
Diltiazem CYP3A -
Антидепрессанты, принимаемыми перорально, де-
Efavirenz CYP3A + лятся на препараты быстрой и длительной реа-
Erythromycine CYP3A - лизации (IR и ER, XR). Кроме того, некоторые
Fluoxetine CYP2C19 -, CYP2D6 - производители выпускают быстро растворяю-
Fluvoxamine CYP1A2 -, CYP2C9 -, щиеся таблетки, что, возможно, более удобно
CYP2C19 - для пациентов (Behnke et al., 2003). Несмотря на
Grape fruit juice CYP3A - существующее мнение, что никаких расхождений
(Citrus paradisi) в клинической эффективности наблюдаться не
Haloperidol CYP2D6 -
должно, были описаны некоторые преимуще-
Indinavir CYP3A -
Intraconazole CYP3A -
ства формы немедленной реализации (IR) в срав-
Ketoconazole CYP3A - нении с формой длительного высвобождения
Levomepromazine CYP2D6 - (ER, XR), например в случае СИОЗСН венла-
MDMA CYP2D6 - факсина (DeVane, 2003; Entsuah and Chitra, 1997;
Mexiletine CYP3A - Norman and Olver, 2004; Olver et al., 2004).
Mifepristone CYP3A -
Nefazodone CYP3A - 9.1.1.2.2. Трансдермальные антидепрессанты
Nevirapine CYP3A +
Norfloxazine CYP1A2 -
Существует только один антидепрессант, ИMAO-
Omeprazole CYP1A2 +
Paroxetine CYP2D6 -
B селегилин, который доступен в некоторых стра-
Phenobarbital CYP2C9 +, CYP3A + нах в форме трансдермального пластыря. Его
Phenytoin CYP2C9 +, CYP3A + применение, по-видимому, популярно у пациен-
Primidone CYP2C9 + тов; и было описано, что трансдермальная систе-
Rifampicine CYP1A2 +, CYP2C9 +, ма, возможно, более эффективна по сравнению с
CYP3A + перорально прописываемым селегилином (Mor-
Ritonavir CYP1A2 +, CYP3A - gan, 2007).
Rofecoxib CYP1A2 -
Saquinavir CYP3A -
9.1.1.2.3. Внутривенные антидепрессанты
St. John’s Wort CYP2C9 +, CYP3A +
(Hypericum perforatum)
Tobacco smoking (Nicotiana) CYP1A2 + Парентеральный прием антидепрессантов в те-
Valproic acid CYP3A -, CYP2C9 - чение первых двух недель при купировании де-
Verapamil CYP3A - прессивного эпизода является обычной практи-
кой в ряде стран, особенно в континентальной Ев-
ропе. Однако преимущества парентерального
способа, если таковые существуют, перед перо-
Cozza, 2000; Baxter, 2006; Bonnabery et al., 2001; ральным приемом антидепрессантов еще не были
Cozza and Armstrong, 2005; Jaquenuon Sirot et al., доказаны ни с фармакологической, ни с клини-
In Press; Wilkinson, 2005). См. также http://medi- ческой точки зрения. Разумно предположить,
cine.iupui.edu/flockhart/table.htm (14-8-2006), что внутривенное (в.в.) применение позволит
www.pharmacoclin.ch (14-8-2006). Поразительно, избежать промежуточных стадий и, таким обра-
как авторы расходятся в своей оценке ингиби- зом, сможет оказать эффект на более высоких
рующих и индуцирующих свойств некоторых уровнях концентрации ТЦА в плазме крови. К со-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 59

жалению, большая часть значимой литературы по против 63%) (Guelfi et al., 2000; review: Moukaddam
предмету опубликована на языках, отличных от ан- and Hirschfeld, 2004). В другом открытом иссле-
глийского, и поэтому доступ к ней ограничен. Од- довании была также показана его эффективность
нако все же было опубликовано, что внутривен- в лечении ОКР (Pallanti et al., 2002). Еще раньше
ное применение кломипрамина и мапротилина бо- начал применяться внутривенный миртазапин, и
лее эффективно в сравнении с пероральной те- в открытых исследованиях сообщалось, что он эф-
рапией (Gastpar et al., 1986). Препараты, которые фективен в лечении депрессивных пациентов
в настоящее время доступны для внутривенного (Konstantinidis et al., 2002; Muhlbacher et al., 2006).
применения: ТЦА кромипрамин, мапротилин, ци- В целом, практика внутривенного применения
талопрам, миртазапин. Отметим, что кломипра- антидепрессантов еще не доказала в достаточной
мин был принят Управлением по контролю за про- мере своего превосходства над пероральным при-
дуктами и лекарствами (США) не как средство для менением антидепрессантов, однако может быть
лечения депрессии, а только в качестве средства рекомендована для лечения резистентных де-
для лечения обсессивно-компульсивного рас- прессий. При этом вполне вероятно, что у части
стройства (ОКР). В континентальной Европе, пациентов препарат, минуя ЖКТ, быстрее до-
однако, внутривенное введение кломипрамина - стигнет терапевтического уровня в крови.
обычная практика, хотя исследований, под-
тверждающих большую эффективность такого 9.1.1.3. Основные побочные эффекты39
способа терапии, недостаточно. Были опублико-
ваны восемь исследований о терапии резистентной Побочные эффекты антидепрессантов зависят
депрессии (Bogdanowicz et al., 1991; Ceskova et al., от их воздействия на определенные рецепторы. К
1983; Fountoulakis et al., 2004; Laux and Reimer, 1979; тому же большое значение имеют возможные
Nahunek et al., 1983; Ravizza, 1979; Sallee et al., 1997; симптомы отмены, а также потенциальная воз-
Zapletalek et al., 1982), только три о терапии ОКР можность аллергических реакций и изменения со-
(Fallon et al., 1998; Koran et al., 1998; Mundo et al., става крови.
1999), а также еще три исследования использова- В некоторых случаях использование ТЦА весь-
ли внутривенный кломипрамин для потенциро- ма затруднительно вследствие свойственного им
вания выработки антител (Golden et al., 1990; профиля побочных эффектов. Антихолинерги-
Kupfer et al., 1991; Sallee et al., 1998). Открытые ис- ческие и антигистаминные побочные эффекты
следования подтверждают более ранний эффект требуют особого внимания, а возможные ослож-
терапии при применении парентерального кло- нения сердечно-сосудистой системы, особенно в
мипрамина и дезипрамина при лечении рези- случае передозировки, ограничивают их исполь-
стентной депрессии в течение первой недели зование (Burrows et al., 1976; Burrows et al., 1981;
(Ceskova et al., 1983; Nahunek et al., 1983). Vohra et al., 1975; Vohra and Burrows, 1974). У но-
Обычная практика внутривенного введения вых антидепрессантов селективный способ дей-
предполагает начало терапии с 0,5 ампулы кло- ствия, и поэтому они чаще используются в каче-
мипрамина (1 мл, 12,5 мг) с добавлением 1 ампу- стве терапии выбора благодаря своему более бла-
лы (2 мл, 25 мг) ежедневно до достижения ма- гоприятному профилю переносимости (Burrows
ксимума в 5-6 ампул (125-150 мг). Данные прак- and Norman, 1997). Однако, несмотря на незна-
тической медицины зафиксировали и более вы- чительные антихолинергические эффекты, име-
сокие дозы – до 8-9 ампул в сутки (200-225 мг), но ют значение их специфические профили побоч-
это считается слишком агрессивной терапией и не ных эффектов новейших веществ. Например, ак-
поддерживается большинством публикаций. Из- тивирующие свойства СИОЗН могут вызвать тре-
за возможных побочных эффектов необходим мор и дисфорию наряду с нарушением сна.
тщательный контроль сердечной деятельности и СИОЗС повышают уровень серотонина на раз-
давления. Мапротилин также применяется в фор- личных участках и в различных рецепторах во всем
ме внутривенных инъекций (Drago et al., 1983; Kiss- головном мозге (Stahl, 1998a), что может привес-
ling et al., 1985; Zapletalek et al., 1982), но данных
относительно его эффективности мало. Был не- 39
С разделением различных классов антидепрессантов, в
давно внедрен внутривенный циталопрам (Kasper зависимости от их действия на специфические рецепторы,
and Muller-Spahn, 2002). В одном клиническом можно ознакомиться в табл. 1. Используя табл. 16, можно
двойном слепом исследовании внутривенный выделить профили индивидуальных побочных эффектов
каждого отдельного антидепрессанта. Дополнительно к
циталопрам показал более высокую эффектив- такому срезу следует учитывать, что назначенная доза и
ность у больных с тяжелой депрессией за восемь индивидуальная восприимчивость пациента также влияют
недель, чем циталопрам для приема внутрь (79% на вероятность и степень проявления побочных эффектов.
60 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 16. Типы действия и рецепторные профили, прямые и косвенные эффекты


антидепрессантов, предположительно связанные с клинически значимыми и влияющими на
комплайенс побочными эффектами

Рецепторы и нейротрансмиттеры, Тип воздействия Типичные побочные эффекты


на которые оказывается воздействие (и соответствующие рецепторы)40

М1 рецептор Антимускариновое/антихолинер- Сухость во рту


гическое Нарушения аккомодации
Запоры
Нарушения мочеиспускания
Гипергидроз
Обострение закрытоугольной
глаукомы
Когнитивные нарушения
Делирий
Сердечные аритмии
Н1 рецептор Антигистаминергическое Седация
Сонливость
Дневная усталость
Повышенный аппетит
Прибавка веса
Метаболический синдром
α1/2 Антиадренергическое Гипотония
NAтранспортер Ингибирование обратного захвата Тремор
норадреналина/норадренергиче- Сухость во рту
ские эффекты Тахикардия
Беспокойство
Нарушения сна
Гипертония
Блокада 5-HT транспортера Ингибирование обратного захвата Головные боли (5-HT1d)
(агонист 5-HT рецептора) серотонина/ Беспокойство, ажитация, акати-
Серотонинергические эффекты зия (5-HT2)
Тревога, паника (5-HT2)
Подавление аппетита (5-HT2)
Потеря веса (5-HT2)
Нарушения сна (5-HT2)
Сексуальная дисфункция (5-HT2)
Тошнота (5-HT3)
Диарея (5-HT4)
Серотониновый синдром
(все 5-НТ рецепторы, преиму-
щественно в комбинации)
SIADH41
Повышение риска кровотече-
ния42

ти к тошноте, головной боли, ажитации и «син- иногда бессоннице. Препараты с дополнитель-


дрому активации», сексуальной дисфункции и ными антигистаминными свойствами, такие как
миансерин, миртазамин и доксепин, могут вы-
зывать сонливость, особенно на начальном этапе
40
Предложенный порядок градуирован от наиболее частых и терапии. Позже часто появляются такие симпто-
менее серьезных к более серьезным, но относительно
редким побочным эффектам. мы, как повышенный аппетит и увеличение веса,
41
Синдром нарушения нормальной секреции
антидиуретического гормона, что может приводить к
42
гипонатрийемии и генерализованным эпилептическим Вследствие снижения числа тромбоцитов или сниженной
приступам. агрегации тромбоцитов.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 61

что заметно влияет на адаптацию (Kent, 2000). Па- al., 2003), но также стимулирует лейкопоэз (Hager
циенты должны быть проинформированы о воз- et al., 2002).
можном влиянии на их способность управлять ав-
томобилем, особенно в первые дни применения 9.1.1.3.2. Потенциал зависимости от
антигистаминных антидепрессантов (см. гл. антидепрессантов44 и отличие от синдрома
9.1.1.3.4). Однако нелеченая депрессия обычно так- отмены
же ухудшает способность пациентов водить ма-
шину по причине пролонгированного времени ре- Haddad проанализировал 21 англоязычную исто-
акции и дефицита концентрации. После первой рию болезни, опубликованную с 1963 года (Had-
недели лечения (Ramaekers, 2003) и в течение дли- dad, 1999), где наблюдалась зависимость от анти-
тельной терапии способность водить машину депрессантов (Diagnostic and Statistical Manual of
обычно нормализуется. Это также может зависеть Mental Disorders, 4th revision (DSM-IV); критерии
от суточной дозировки препарата. Кроме того, «зависимости от веществ»). 16 из них включали
имеют место сообщения о различиях в способ- транилципромин или аминептин, которые обла-
ности водить машину, основанных на терапии се- дают атипичными дофаминергическими и сти-
дативными или неседативными антидепрессан- мулирующими свойствами, но в большинстве
тами (Ridout et al., 2003; Wingen et al., 2005). стран они были сняты с производства. Характе-
Табл. 16 представляет специфические профили ристики больных включали мужской пол (14/21),
побочных эффектов, основанных на воздействии личностные нарушения (10/21) и предшествующее
антидепрессантов на рецепторы и нейромедиа- злоупотребление препаратами (14/21). Такие при-
торы. Используя эту таблицу в сочетании с табл. 1, знаки зависимости, как увеличивающаяся толе-
можно сделать вывод о специфическом профиле рантность и непреодолимое влечение, не являют-
побочных эффектов определенных антидепрес- ся отличительной чертой антидепрессантов45. Та-
сантов. ким образом, зависимость в принятом в настоя-
щее время значении термина клинически не ас-
9.1.1.3.1. Изменения состава крови социируется с антидепрессантами. Только отме-
и нарушение эритро- и лейкопоэз на бупропиона, используемого в качестве анти-
при использовании антидепрессантов депрессанта и для отказа от курения, вызвала ди-
скуссии. Тем не менее было доказано, что это сое-
Нейтропения и тромбоцитопения43 наблюдались динение не является амфетаминоподобным и ве-
во время лечения такими нормотимиками, как роятность того, что человек может стать от него за-
карбамазепин (Sheehan and Shelley, 1990), ламо- висим, очень мала (Griffith et al., 1983; Miller and
триджин (LeDrew et al., 2005; Ural et al., 2005) и Griffith, 1983). DSM-IV, какими бы ни были его
вальпроаты (Vesta and Medina, 2003). ограничения, весьма точно определяет реальные
Нейтропения также была описана при моноте- признаки зависимости, и на основе этих данных
рапии множеством различных препаратов, вклю- антидепрессанты не могут быть описаны как вы-
чая ТЦА (Gibson, 1974; Gravenor et al., 1986) и тет- зывающие зависимость.
рациклические препараты, такие как миансерин Тем не менее потенциальные возможности ан-
(Thomas and Read, 1990). Были опубликованы и тидепрессантов вызывать привыкание – весьма
другие сообщения о новейших антидепрессантах, популярное, крайне живучее мнение. Оно под-
таких как СИОЗС (Ozcanli et al., 2005; Trescoli- держивается сообщениями, в которых некие люди
Serrano and Smith, 1996), венлафаксин (Angheles- утверждают, что у них тяжелые симптомы син-
cu et al., 2002; Lucht et al., 2000) и миртазапин (NN, дрома отмены, а также чрезвычайные трудности
2004; Ozcanli et al., 2005). О них сообщалось, что в прекращении приема антидепрессантов. Более
они обладают отрицательным воздействием на того, такие авторы, как Чарльз Медавар (Charles
лейкопоэз, но вследствие редкости подобных Medawar), подпитывают это мнение (Medawar
статей и частоты комбинированного лечения
взаимосвязь определена нечетко. Дополнительное 44
Определение «потенциал зависимости» различается в
назначение лития способствует не только потен- различных классификациях. В DSM-IV «зависимость от
вещества» определяется в качестве смешанной картины
цированию антидепрессивной терапии (Bauer et высокой толерантности, воздействия зависимости от
препарата и компульсивного влечения к препарату, обычно
сопровождаемое стремлением к получению
43
Такие антипсихотики, как Clozapine или olanzapine положительного эффекта от лекарства.
45
(Duggal et al., 2004), использующиеся в качестве Кроме того, антидепрессанты не облают ценностью для
потенцирующей терапии (см. гл. 9.1.12), также могут наркомана, что является необходимой характеристикой
вызывать лейкопению вплоть до агранулоза. потенциала зависимости.
62 Доклад Рабочей группы CINP 2007

and Hardon, 2004): «И буквально, и в переносном факсина отмечены такие симптомы, как голово-
смысле все препараты в этой истории вызывают кружение, сенсорные аномалии (например го-
некоторую степень зависимости. Люди подса- ловная боль, парестезии), расстройства желудоч-
живаются не только на лекарства, но и на идею ле- но-кишечного тракта (например тошнота), общее
карств как решения внутренних, психических, физическое недомогание (например летаргия), на-
проблем. Неуловимое взаимодействие власти и за- рушения сна и аффективные симптомы (Fava et al.,
висимости вскармливает этот процесс медикали- 1997; Haddad, 1998; Schatzberg et al., 2006). При ана-
зации, как бы маскируясь под тайным замыслом лизе баз данных установлено 93 случая синдрома
добра». На этом основании зависимость прирав- отмены у новорожденных, предположительно
нивается к побочным эффектам лекарств, то же вызванном СИОЗС, что подтверждает наличие
можно сказать и об идее лекарств как решении синдрома отмены у этих препаратов. 64 случая
внутренних проблем. были связаны с пароксетином, 14 с флуоксетином,
Было бы, однако, удивительно, если бы при пре- 9 с сертралином и 7 с циталопрамом (Sanz et al.,
кращении приема лекарств психотропные пре- 2005b). Исследование французской базы данных
параты не вызывали некоторые соответствую- по контролю за лекарствами показало, что
щие побочные эффекты. Несомненно, что они ча- СИОЗС, несомненно, связаны с высоким ри-
сто принимаются в течение относительно долгих ском проявления синдрома отмены лекарств (OR,
периодов времени, и тогда рецепторы в значи- 5.05; 95% CI: 3.81-6.68), и особенно СИОЗСН вен-
тельной степени адаптируются к их присутствию. лафаксин и СИОЗС пароксетин (OR, 12.16; 95%
Если препарат резко отменить, адаптированные CI: 6.17-23.35 и OR, 8.47; 95% CI: 5.63-12.65 соо-
рецепторы воспримут это в виде дисбаланса ней- тветственно) (Trenque et al., 2002). О таких свой-
ромедиаторной функции и возникновения по- ствах препарата обязательно нужно предупреждать
бочных эффектов. Обычно эти последствия могут пациента. Синдром отмены обычно нивелирует-
включать ажитацию, нарушения сна, потливость, ся, если возобновить прием отмененного лекар-
дискинезии ЖКТ и головную боль, и может по- ства. Кроме того, его вообще можно избежать, за-
требоваться до 2 недель, пока последствия умень- менив используемый препарат на флуоксетин, так
шатся. Кроме того, было опубликовано несколь- как он обладает длительным периодом полувы-
ко сообщений о «гриппоподобном» синдроме ведения.
после внезапной отмены таких антидепрессантов, Некоторыми авторами термин «абстиненция»
как СИОЗС, иМАО или АМС (Belloeuf et al., (withdrawal) используется как синоним «зависи-
2000; Curtin et al., 2002; Lejoyeux et al., 1992; Raj- мости» и «аддикции», а выражение «симптомы
agopalan and Little, 1999; Schatzberg et al., 1997). В отмены» удобно для тех авторов, которые считают
проспективном исследовании 97 пациентов, пре- последствия прекращения приема препарата
кративших лечение СИОЗС (Bogetto et al., 2002), слишком легкими и незначительными, чтобы от-
симптомы начинали проявляться в среднем в те- носиться к ним как к серьезной проблеме. Одной
чение 2 дней. Видимые последствия были более ве- из ключевых проблем является частота и степень
роятны при высоких дозах и длительном лечении. тяжести симптомов. Симптомы отмены, возни-
За менее чем 5 недель воздействия эффекты син- кающие вследствие длительного приема анти-
дрома отмены оказались очень необычными и депрессантов, относятся не к самой болезни, но
были неожиданны. Синдром отмены особенно вы- к постепенному уменьшению и полному пре-
ражен у новорожденных, чьи матери подверглись кращению приема лекарства. Их необходимо
лечению серотонинергическими препаратами до отличать от рецидива актуального депрессивно-
момента родов (Isbister et al., 2001; Misri and Ko- го приступа и от нового депрессивного эпизода
staras, 2002; Nijhuis et al., 2001; Wen et al., 2006). (Bauer et al., 2002b). К сожалению, оценить сим-
Различия в интенсивности проявления син- птомы отмены весьма сложно. Чем чувстви-
дрома отмены были описаны после того, как у па- тельнее методы оценки, тем вероятнее выявление
циентов, резистентных к флуоксетину, сертрали- симптомов отмены лекарств, что в высшей сте-
ну или пароксетину, была прервана поддержи- пени усложняет и препятствует прекращению
вающая терапия с двойным слепым замещением приема препаратов у большинства пациентов (Bo-
в течение 5-8 дней. Выраженность синдрома от- getto et al., 2002). В двойном слепом исследова-
мены была ниже в группах, где применялся флу- нии уровня оценки симптомов отмены врачом и
оксетин, чем в группах с сертралином или па- пациентом был выявлен высокий уровень сог-
роксетином (14, 60 и 66% соответственно) в соо- ласованности между их показаниями (Rosen-
тветствии с временем их полувыведения (Rosen- baum et al., 1998). Полученные данные опровер-
baum et al., 1998). При отмене СИОЗС и венла- гают заявление некоторых публицистов о том, что
Доклад Рабочей группы CINP 2007 63

Блок-схема 8. Симптомы отмены и повторное ухудшение после прекращения терапии


антидепрессантами: заключение

Антидепрессанты не вызывают зависимости, что соответствует критериям МКБ-10 и DSM-IV.


Они не вызывают зависимости в лабораторных исследованиях на животных, и их применение также не удо-
влетворяет критериям, необходимым для диагноза зависимости от психоактивных веществ46, таких как увеличение
толерантности и тяга к ним.
Как сообщалось о нескольких антидепрессантах, таких как эсциталопрам (Baldwin et al., 2005), пароксетин и
сертралин (Rosenbaum et al.,1998) или венлафаксин (Fava et al., 1997), если применять лекарства в терапевти-
ческих дозах, резкая остановка приема препарата может вызвать синдром отмены. Этот факт и несколько исто-
рий болезни о зависимости от флуоксетина (Menecier et al., 1997), тианептина (Guillem and Lepine, 2003; Le-
terme et al., 2003; Saatcioglu et al., 2006; Vandel et al., 1999) и транилципромина47 (Ben-Arie and George, 1979; Briggs
et al., 1990; Westermeyer, 1989) приводят к ложным выводам, что терапия антидепрессантами вызывает зависимость,
в результате чего доктора и пациенты не хотят использовать эти препараты.

фармакологические компании и специалисты чатления пациента, заслуживает внимания, но ка-


отрицают наличие этих симптомов. Вполне есте- чество этого материала может страдать из-за раз-
ственно, что вследствие индивидуальных разли- личных предрассудков и убеждений. Кроме того,
чий при отмене препарата могут наблюдаться не- трудность состоит в появлении в последнее вре-
которые симптомы отмены. С января 1999 по май мя такого явления, как получение дополнитель-
2002 гг. на веб-сайте www.seroxatusergroup.org.uk ной прибыли от предъявления исков мультина-
было представлено около 50 комментариев об от- циональным фармацевтическим компаниям, ко-
мене пароксетина (http://www.seroxatusergro- торые владеют патентами на оригинальные пре-
up.org.uk). Вследствие различных периодов по- параты. Этот спорный вопрос относится к более
лувыведения синдром отмены и требующаяся для широкой проблеме, которая состоит в улучшении
него терапия наблюдались чаще после терапии современных методов мониторинга препарата
пароксетином, по сравнению с терапией флуок- после его продажи.
сетином (Judge et al., 2002). Кроме того, также от- В конце концов, помимо спорных, но, безу-
мечался чрезмерный прием антидепрессантов, словно, важных с точки зрения менеджмента, во-
подобный злоупотреблению непсихотропными просов зависимости от препаратов возникают и
препаратами, и обсуждалась потенциальная за- другие – при прекращении приема лекарств у па-
висимость от антидепрессантов (Dean, 2002; циентов может рецидивировать первичная тревога
Haddad, 1999). или депрессивные симптомы, что способствует
Симптомы отмены были (хотя и редко) описа- продолжению приема антидепрессантов (Ged-
ны даже для растительных антидепрессантов, та- des et al., 2003). В случае планового прекращения
ких как зверобой (Beckman et al., 2000). приема антидепрессанта, чтобы предупредить
В последнее время растет недовольство врача- симптомы отмены, рекомендован медленный по-
ми (чаще терапевтами), прописывающими пси- степенный отказ от него (Rosenbaum and Zajecka,
хотропные препараты. Очень сложно оценить 1997; Shelton, 2001; Warner et al., 2006). Очевидно,
количественно и качественно признаки синдро- что в случае возникновения синдрома отмены не-
ма отмены у пациентов, использующих для их опи- обходимо решить, продолжить терапию антиде-
сания форумы в интернете. Очевидно, что идея ис- прессантами или прервать медикаментозное ле-
пользовать интернет для того, чтобы узнать впе- чение. Нет убедительных доказательств, что при-
менение антидепрессантов приводит к возвра-
46
Определения зависимости и аддикции до сих пор щению тревоги или усилению депрессивных сим-
противоречивы (O’Brien et al., 2006). «Физическая птомов, но очевидно, что затраты и прибыль от
зависимость» характеризуется симптомами абстиненции длительного применения любого препарата долж-
после прекращения приема препарата; «аддикция», как ны оцениваться индивидуально.
более общее определение, характеризуется компульсивным
влечением и повторяющимся приемом препарата, что В заключение, согласованное мнение среди
приводит к увеличению толерантности и потере контроля экспертов – антидепрессанты не вызывают зави-
при этом процессе. симости (Nutt, 2003) в обычном смысле этого сло-
47
Один из метаболитов тринилципромина является ва, например как опиаты. Тем не менее как и у всех
амфетамином (Briggs et al., 1990). В некоторых странах
Европы он снят с производства, частично по этой причине, препаратов, их положительный эффект приводит
частично из-за побочных эффектов. к потенциальному развитию нежелательных эф-
64 Доклад Рабочей группы CINP 2007

фектов. Эти нежелательные эффекты – сомати- маться во внимание такие методы лечения, как
ческие симптомы отмены. Интенсивная терапия депривация сна (гл. 12.3.7) (Parry et al., 2000) или
при минимальных проявлениях заболевания при- терапия ярким светом (гл. 12.3.8) (Oren et al.,
водит к большому риску развития отрицательных 2002). Так как не опубликовано ни одного кон-
последствий. Несомненно, существуют некоторые тролируемого исследования об использовании
проблемы использования и отмены антидепре- антидепрессантов в период беременности, не-
ссантов, что говорит о необходимости более осто- обходимо тщательно проанализировать еди-
рожного назначения, четкого определения и ин- ничные наблюдения, серии наблюдений и эпи-
формирования пациентов. Однако, учитывая все демиологические данные, включая анализ исто-
предосторожности, нет причин отказываться от рий болезни пациентов. К тому же нельзя ис-
применения антидепрессантов. ключать влияние пороков и неонатальных ос-
ложнений на развитие патологического поведе-
9.1.1.3.3. Использование антидепрессантов во ния, например нарушение эмоционального по-
время беременности, при послеродовой ведения у детей. Недавние исследования на но-
депрессии и в период грудного вскармливания ворожденных мышах, изучавшие влияние серо-
тонина и СИОЗС на поведение, привели к воз-
Считается, что при беременности и в послеро- никновению гипотезы, что серотонин играет ос-
довом периоде существует относительно высокий новную роль в процессе созревания систем го-
риск развития депрессии у женщин (см. также гл. ловного мозга, которые модулируют эмоции
10.1, обзор Cohen et al., 2004; Nonacs et al., 2003). (Ansorge et al., 2004). При лечении ТЦА и флу-
Как купирующее, так и профилактическое ле- оксетином или другим СИОЗС не отмечалось
чение БДР в ходе беременности может оказать- увеличения риска внутриутробной гибели пло-
ся сложной проблемой и потребовать индиви- да или врожденных аномалий (Wisner et al.,
дуального анализа соотношения пользы/риска. 1999). Однако при этом наблюдалось увеличение
Нелеченая депрессия ассоциирована с нару- числа неонатальных осложнений. У детей, ма-
шенной фетоплацентарной функцией, преж- тери которых принимали флуоксетин в течение
девременными родами, выкидышем, низким первого триместра беременности, отмечалась
ростом плода и другими перинатальными ос- меньшая прибавка веса матери в период бере-
ложнениями, тогда как использование антиде- менности (что также отмечалось и в отсутствие
прессантов во время беременности может уве- лечения депрессии) вместе с небольшой массой
личить риск тератогенности, неонатальной ток- тела ребенка при рождении, а также более вы-
сичности, прерывания беременности и нейроп- сокий риск преждевременных родов (Chambers
сихологических и поведенческих нарушений et al., 1996). Более того, лечение флуоксетином
(Bellantuono et al., 2006). Кроме того, любой из ан- в период грудного вскармливания вызывает за-
тидепрессантов, принимаемых в течение анти- медление роста у младенцев (Chambers et al.,
депрессивной терапии после рождения ребенка, 1996). Показатели общего развития детей, матери
проникает в грудное молоко (можно обнару- которых принимали ТЦА или СИОЗС, не отли-
жить до 1% в плазме) и может оказывать влияние чались от таковых из группы контроля (Wisner et
на младенца при кормлении (см. обзор Burt et al., al., 1999). Проведенный мета-анализ показал, что
2001; Suri et al., 1998). Должен оцениваться риск прием новых антидепрессантов, таких как
отсутствия лечения депрессии, так как это ока- СИОЗС, СИОЗН, ИОЗН, НаССА и ИОЗНД, не
зывает влияние на материнский организм, на сопровождается увеличением риска больших
плод, на исход родов и увеличивает риск суици- аномалий, по сравнению с исходным уровнем,
да. С другой стороны, при лечении антидепре- который в популяции составляет 1-3% (Einarson
ссантами увеличивается риск пороков разви- et al., 2005). Тем не менее в одном из недавно про-
тия, задержки роста, фетальной и неонатальной веденных контрольных исследований «случай-
токсичности и возможных поведенческих рас- контроль» (Blier, 2006) сообщалось о взаимосвязи
стройств (Wisner et al., 2000). между приемом матерью СИОЗС в поздние сро-
Преимущества и риск фармакотерапии де- ки беременности и стойкой легочной гипертен-
прессии должны быть сравнены с таковыми не- зией у новорожденных, которая, вероятно, вы-
фармакологических методов лечения, напри- зывает значительное увеличение детской смерт-
мер ЭСТ (гл. 12.2), которая безопасна и может ности (Chambers et al., 2006). Кроме того, было
быть назначена в период беременности и корм- опубликовано предупреждение о том, что не
ления (Rabheru, 2001; Walker and Swartz, 1994). стоит принимать пароксетин в первый триместр
Кроме того, при назначении должны прини- беременности в связи с двукратным увеличени-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 65

ем риска развития пороков сердечно-сосудистой которые из этих симптомов похожи на таковые у


системы (GSK Clinical Trial Register; нелеченых больных, и, следовательно, способность
http://ctr.gsk.co.uk/Summary/paroxetine/epip083.pdf). управлять транспортом у каждого пациента долж-
Недавно опубликованные статьи сообщают об на проверяться индивидуально, независимо от те-
увеличении риска врожденных пороков разви- рапии (Laux, 2002).
тия в результате лечения флуоксетином (Cuzzell, Один из основных тестов, используемых в этом
2006), следовательно, следует избегать его на- контексте, такой же, что используется и при ал-
значения во время беременности. Также произ- когольном опьянении: Стандартное отклонение
водители бупропиона опубликовали «Програм- от латеральной позиции (SDLP) – индекс точно-
му регистрации беременности» с целью собрания сти ведения машины или «отклонение от прямой»,
данных о безопасном использовании этих пре- как подробно описано Van Laar и др. (1992). Этот
паратов во время беременности (Wite and An- тест выполняется в реальных условиях, когда ис-
drews, 1999). Поскольку накоплено недостаточ- пытуемые управляют автомобилем (экзамен по
но данных и исследований по новым антиде- вождению), хотя другие методы также исполь-
прессантам, не рекомендуется их использование зуются, где автомобильное движение только мо-
в качестве препаратов первого выбора при фар- делируется (Brunnauer et al., 2006; Laux, 2002). При
макотерапии депрессии в период беременности сравнении различных исследований это приносит
и кормления (Gentile, 2005). Несмотря на то, что некоторые трудности. В настоящее время мало
имеются некоторые сообщения о случаях безо- данных относительно влияния антидепрессантов
пасного применения миртазапина для матерей на управление автотранспортом, и большинство
и детей в период вскармливания (Aichhorn et al., из этих исследований было выполнено на здоро-
2004) или эсциталопрама (Rampono et al., 2000), вых добровольцах, принимавших единичные дозы
их необходимо тщательно проверять, т.к. полу- препаратов (табл. 17).
ченных данных недостаточно. К тому же для У здоровых испытуемых в начале приема три-
объективизации результатов необходимо гораз- циклических антидепрессантов, типа имипра-
до больше времени. Поэтому Группа исследова- мина (Van Laar et al., 1995) или амитриптилина
ния здоровья предлагает подождать по крайней (Louwerens et al., 1984) и других, происходит ухуд-
мере семь лет от начала использования нового шение управления автотранспортом, однако при
препарата, пока не будут опубликованы данные длительном приеме препарата переносимость
о его безопасности, потому что число пациентов, может увеличиваться (табл. 17). Согласно Laux и
получающих новый препарат во время рандо- др., большинство трициклических антидепрес-
мизированного исследования, может быть слиш- сантов (амитриптилин, кломипрамин, доксепин,
ком мало даже для определения редких побоч- имипрамин, нортриптилин, опипрамол и трими-
ных эффектов (Wolfe et al., 2005). Хотя в публи- прамин) и тетрациклические антидепрессанты
кациях уровень препарата в плазме крови ре- (мапротилин и миансерин) приводят к снижению
бенка часто ниже токсического (Blier, 2006), способности управлять автотранспортом, осо-
данных крупных исследований, проведенных на бенно в течение первых 10-14 дней после начала
данный момент, недостаточно. лечения (Laux, 2001). Ретроспективное исследо-
Кроме того, должен учитываться специфичный вание показало, что пожилые пациенты, прини-
профиль безопасности длительной поддержи- мавшие ТЦА, составляют группу более высокого
вающей терапии в период беременности и в по- риска аварий по сравнению с контрольной груп-
слеродовый период (Ernst et Golberg, 2002). пой (Ramaekers, 2003; Ray et al., 1992). Трицикли-
ческие антидепрессанты в низких дозировках все
9.1.1.3.4. Антидепрессанты и управление чаще используются для лечения нейропатиче-
автотранспортом ской боли (Sindrup et al., 2005). В небольшой груп-
пе пациентов, страдающих от этой болезни, пер-
Большинство пациентов, принимающих анти- вая доза амитриптилина 25 мг значительно ухуд-
депрессанты, лечатся амбулаторно, продолжая шала способность управлять автотранспортом по
жить в обществе. Поэтому важно знать, влияют ли сравнению с плацебо. После 2-недельной тера-
антидепрессанты на активность, такую как вож- пии амитриптилином 25 мг/с развилась толеран-
дение, что требует определенного уровня психо- тность, соответственно – различия между плаце-
моторных реакций. Некоторые антидепрессанты бо и группой пациентов не были более сущест-
имеют побочные эффекты, такие как головокру- венны.
жение, седация, диплопия, сонливость, трудности Эти эффекты ТЦА, кажется, связаны с их фар-
концентрации на задаче и принятии решений. Не- макологическими свойствами, а именно их му-
66 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 17. Способность к вождению при приеме антидепрессантами здоровыми добровольцами

Антидепрессанты Дозы препарата Результаты Источники

Amitriptyline 75 мг Увеличение СОЛП, адаптация Louwerens et al., 1984


спустя 1 неделю
Dothiepin 75-150 мг Нет различий с плацебо по СОЛП Ramaekers et al., 1995
Doxepin 75 мг Увеличение СОЛП, адаптация Schoenmakers et al., 1989
спустя одну неделю
Escitalopram 10-20 мг Вождение и психомоторные Wingen et al., 2005
функции не нарушены
Fluoxetine 20 мг Снижение внимания, Ramaekers et al., 1995
вождение не нарушено
Imipramine 50 мг Увеличение СОЛП, адаптация van Laar et al., 1995
спустя 1 неделю
Mianserin 30-60 мг Нарушено вождение, адаптация Louwerens et al.,1984;
спустя 1 неделю Ramaekers et al., 1998
Mirtazapine 15-30 мг Увеличение СОЛП, Ramaekers et al., 1995;
нарушено вождение, Ramaekers et al., 1998;
адаптация спустя 1 неделю Wingen et al., 2005
Moclobemide 200 мг Нет различий с плацебо Ramaekers et al., 1992
по навыкам вождения
Nefazodone 200 мг либо 400 мг Вождение по шоссе не нарушено, van Laar et al., 1995
легкие нарушения контроля
латеральной позиции
после приема 400 мг
Paroxetine 20-40 мг Нарушение психомоторных функций, Robbe and O’Hanlon, 1995
слежение за дорогой не нарушено
Sertraline 100-200 мг При моделировании вождения Warrington, 1991
автомобиля нарушений не выявлено
Venlafaxine 37,5-75 мг Нет влияния на СОЛП O’Hanlon et al.,1998
или психомоторные функции

СОЛП (SDLP) – стандартное отклонение от латеральной позиции

скариновым и/или Н1 антагонизмом. Как ожи- гие исследования, миртазапин нужно принимать
далось, из-за их фармакологического профиля, Н1 вечером, и врач должен сообщить пациенту, при-
антагонисты миансерин (15 мг/с) и миртазапин (30 нимающему миртазапин, что существует некото-
мг/с) на 1 день приема препарата влияли на рый риск ухудшения способности управления
управление автотранспортом у 2 здоровых доб- автотранспортом, особенно в начале терапии.
ровольцев (Ramaekers et al., 1998) (табл. 17). Од- Клиническое исследование на депрессивных па-
нако переносимость препаратов улучшилась на 8 циентах, постоянно принимающих миртазапин,
день курса, побочные эффекты прекратились для тем не менее показало, что этот препарат дей-
миртазапина и существенно уменьшились для ствительно меньше влияет на способность управ-
миансерина. Тогда доза была увеличена до 30 и ления автотранспортом, чем ТЦА, СИОЗС и вен-
60 мг/с соответственно: на 16 день терапии на- лафаксин (Brunnauer et al., 2006), но это также под-
блюдалось некоторое ухудшение способности тверждает, что фактором риска является само де-
управлять автотранспортом у обоих антидепрес- прессивное расстройство. Напротив, эсцитало-
сантов, что говорит о неполной переносимости прам (Wingen et al., 2005), флуоксетин (Ramaekers
препаратов. В подобном исследовании, выпол- et al., 1995), пароксетин (Robbe and O’Hanlon,
ненном той же самой группой специалистов на 1995), сертралин (Warrington, 1991) и моклобемид
здоровых добровольцах, которые принимали в те- (Ramaekers et al., 1992), которые лишены свойств,
чение одной недели 30 мг/с миртазапина, под- упомянутых выше, значительно не влияют на
тверждалось, что этот препарат ухудшает способ- управление автотранспортом (табл. 17). Однако
ность к вождению на 2 день приема препарата, но есть только упоминание в одном обзоре о том, что
не позже (Wingen et al., 2005). Как показывают дру- сертралин не ухудшает способность к вождению
Доклад Рабочей группы CINP 2007 67

у здоровых добровольцев (Warrington, 1991), но ни- с недавними исследованиями, пациенты часто иг-
каких всесторонних экспериментальных иссле- норируют предупреждающие надписи на упа-
дований не проводилось (табл. 17). Что касается ковках препаратов, указывающие, что они могут
эсциталопрама, в уже упомянутом исследовании ухудшать навыки вождения (Veldhuijzen et al.,
(Wingen et al., 2005) (табл. 17) сообщается, что одна 2006).
неделя приема 20 мг/с эсциталопрама не приво-
дила к ухудшению способности управления у 9.1.2. Ингибиторы моноаминооксидазы48
здоровых людей ни после начала, ни по оконча-
нии недели терапии. Это соответствует низкому 9.1.2.1. Эффективность
сродству эсциталопрама к гистаминовым рецеп-
торам. Противоречивые результаты были полу- Есть сообщения о том, что профиль эффектив-
чены для венлафаксина. В то время как он счи- ности имеющихся в настоящее время необра-
тается относительно безопасным и проверенным тимых ингибиторов МАО сходен с таковым у
на здоровых добровольцах (Ramaekers, 2003; ТЦА. Однако это было верно в отношении ам-
O’Hanlon et al., 1998) (табл. 17), некоторые авто- булаторных пациентов (Thase et al., 1995), даже
ры отмечают, что депрессивные пациенты, при- в случае неудачного лечения ТЦА. У пациентов
нимающие венлафаксин, переносят его хуже, стационара ТЦА были более эффективны, чем
чем миртазапин, но никакие данные о приме- фенелзин и изокарбоксазид (для обзора см.:
няемых дозировках не известны (Brunnauer et Thase et al., 1995). В других исследованиях со-
al., 2006). Предполагается, что пациенты прини- общалось о подобной эффективности фенелзи-
мали дополнительную терапию, например бен- на по сравнению с имипрамином у стационарных
зодиазепины, как по назначению врача, так и по больных (Davidson et al., 1981), нортриптилином
инициативе самого пациента. Они, конечно, (Georgotas et al., 1986) и амитриптилином у ам-
ухудшают способность управления автотран- булаторных больных (Ravaris et al., 1980). Ответ
спортом намного больше, чем антидепрессанты на терапию И-МАО был выше у пациентов,
(Bramness et al., 2003; Van Laar and Volkerts, 1998; страдающих депрессией с анергией и атипичной
Van Laar et al., 1992). Этот эффект может быть еще депрессией49 (Henkel et al., 2006; Himmelhoch et
более явным в ситуациях, где такой препарат al., 1991; Thase et al., 1992; Thase et al., 1995), но
является субстратом CYP3A4 (например алпра- необходимо помнить, что анергическая депрес-
золам) или CYP2C19 (например диазепам) и где сия исследовалась преимущественно при бипо-
применяется сопутствующая терапия другими лярной депрессии. Несмотря на такой профиль
препаратами (см. также гл. 9.1.1.1.5), которые по эффективности, ИМАО считаются преимуще-
существу не влияют на вождение, являясь из- ственно препаратами второй линии терапии
вестными ингибиторами одного из этих фермен- вследствие возможности вызывать серьезные
тов (например флуоксетин, моклобемид) (Ra- побочные эффекты (см. далее гл. 9.1.2.2.) (Bau-
maekers, 2003). Эффект антидепрессанта может er et al., 2002с). При депрессии, резистентной к
быть сравним с таковым алкоголя, при опреде- ТЦА, должна особенно предполагаться моноте-
ленной концентрации алкоголя в крови (0.5, рапия ИМАО или комбинированная ИМАО с
0.8, ... мг/мл) (Ramaekers, 2003). Клинически важ- ТЦА или нормотимиками благодаря многообе-
но, что некоторые трициклические антидепрес- щающим сообщениям о клинических случаях и
санты (и бензодиазепины) увеличивают отрица- ретроспективному анализу данных (Amsterdam
тельное влияние алкоголя, связанное с управле- et al., 2005; Feighner et al., 1985; Schmauss et al.,
нием автотранспортом (Landauer et al., 1969), в то 1988). Терапия транилципрамином не показала
время как вообще СИОЗС не изменяют эти эф- никакого существенного преимущества по уров-
фекты алкоголя (Baxter, 2006). ню ремиссии по сравнению с комбинацией вен-
В заключение, пациентам с депрессией необ-
ходимо сообщить, что вследствие их заболевания 48
В подразделе описывается эффективность и безопасность
навыки управления могут в известной степени всех существующих антидепрессантов. Препараты
разделены на группы в соответствии с механизмом их
ухудшаться и что риск дорожных происшествий
действия. Из-за различной частоты назначений препаратов
увеличивается при приеме алкоголя или бензо- в разных странах группа описывает препараты в более
диазепиновых препаратов. Кроме того, решение нейтральной и приближенной к исторической
лечить антидепрессантами должно быть принято последовательности.
49
Для более детального описания см. гл. 5.2.1.3.3. Во
на основании потребностей пациента, его занятий,
Франции термин «атипичная депрессия» является
в том числе и управления автотранспортом. Од- синонимом депрессии с психотическими симптомами (см.
нако необходимо иметь в виду, что в соответствии гл. 5.1.2.1).
68 Доклад Рабочей группы CINP 2007

лафаксина и миртазапина у амбулаторных боль- с ограничением пищи, содержащей в большом ко-


ных со стойкой резистентной депрессией личестве тирамин (см. блок-схему 9).
(McGrath et al., 2006). Из-за более низких по- Лечение ИМАО в ультравысоких дозах может
бочных эффектов комбинации СИОЗС/НаССА вызывать развитие делирия. Описано также раз-
по сравнению с необратимыми ИМАО комби- витие таких симптомов отмены, как возбуждение,
нированная терапия может также быть подхо- тревога, бессонница или сонливость после те-
дящей для пациентов, страдающих резистентной рапии необратимыми ИМАО и даже возможность
депрессией (McGrath et al., 2006), однако ран- появления галлюцинаций и делирия после за-
домизированных исследований до сих пор нет. вершения терапии ИМАО (Disalver, 1988). До-
Увеличение дозировки при терапии ИМАО так- полнительная информация, касающаяся воз-
же предлагалось, но очень немного клинических можной зависимости от ИМАО, содержится в гл.
данных указывает на то, что терапия «высокими 9.1.1.3.2 и блок-схеме 9. Должен приниматься во
дозами» траниципрамина эффективна при ре- внимание риск развития серотонинового син-
зистентной депрессии (Adii et al., 2005). Как опи- дрома при сопутствующем использовании или
сано в гл. 5.2.4.2.3, ингибитор МАО типа В се- случайном комбинировании с другими антиде-
легилин, который чаще используется в комби- прессантами, повышающими уровень серото-
нированной терапии при болезни Паркинсона, нина: СИОЗС, С-ТЦА, СИОЗН или СМА. Для
также имеет значительный, но иногда только предотвращения развития тяжелых нежелатель-
умеренный, антидепрессивный эффект (Am- ных явлений необходимо выдерживать интервал
sterdam, 2003; Bodkin et al., 2002). Это особенно при назначении серотонинергических препара-
верно при более высоких дозах (> 10 мг/с), что, тов, который зависит от времени полувыведения
возможно, ингибирует действие MAO типа A используемых препаратов, но не менее двух не-
(Mann et al., 1989). Трансдермальная форма се- дель до и после назначения необратимых ИМАО.
легилина показала превосходство по сравне- Назначение ИМАО после флуоксетина требует
нию с плацебо в нескольких краткосрочных удлинения временного интервала до 5 недель.
(Feiger et al., 2006) и долгосрочных рандомизи- При назначении серотонинергических препара-
рованных исследованиях (Amsterdam and Bodkin, тов после обратимого ИМАО моклобемида он мо-
2006). Кроме того, было описано, что трансдер- жет быть сокращен до 3 дней. Ограничения в дие-
мальная форма более эффективна по сравнению те тираминсодержащих продуктов не столь стро-
с селегилином, применяемым внутрь (Морган, гие, как при использовании необратимых ИМАО,
2007). В настоящий момент Американским фе- однако зависят от дозы, например для моклобе-
деральным агентством по санитарному надзору мида50 при использовании в дозах свыше 900 мг/д
за качеством пищевых продуктов и медикамен- риск взаимодействий с тирамином вновь стано-
тов (FDA) была зарегистрирована трансдер- вится клинически значимым (Bonnet, 2003). Об-
мальная форма селегилина в качестве антиде- ратимые ИМАО также взаимодействуют с од-
прессивного препарата. Процесс регистрации в новременно назначаемыми препаратами, повы-
Европе все еще продолжается. Обратимые ин- шающими серотонин (Li vingston et al., 1996), вы-
гибиторы моноаминооксидазы А (ОИМА-А) зывая тяжелый серотониновый синдром (Dar-
считаются столь же эффективными, как и ТЦА dennes et al., 1998; Guma et al., 1999; Roxansas et
и СИОЗС, но несколько менее эффективными, al., 1998).
чем необратимые ИМАО (Lotufo-Neto et al., Применение трансдермальной формы селеги-
1999). В случае моклобемида более высокие лина в высоких диапазонах доз (9 или 12 мг/с) тре-
дозы препарата могут увеличить эффективность бует изменения режима питания. Моклобемид мо-
терапии при тяжелой депрессии (Lotufo-Neto et жет быть подходящим средством, особенно в те-
al., 1999). рапии биполярной депрессии, из-за низкого ри-
ска инверсии аффекта (Silverstone, 2001).
9.1.2.2. Безопасность и переносимость

За счет возможного взаимодействия преимуще-


ственно необратимых И-МАО с симпатомиме- 50
В течение процесса лицензирования с клинической точки
тиками или тирамином пищи и развитием ги- зрения были рекомендованы слишком низкие дозы,
пертонического криза с возможным летальным ис- возможно, в связи с соображениями маркетинга/ценовой
ходом, ИМАО рассматриваются только в качестве стратегии. В Великобритании при сравнении с другими
странами была предложена доза 200%, в Германии, спустя
препаратов второго выбора (Amsterdam and Shults, несколько месяцев после введения на рынок, были даны
2005; Brown and Bryant, 1988). Необходима диета такие же рекомендации.
Доклад Рабочей группы CINP 2007 69

Блок-схема 9. Список пищевых продуктов и напитков, богатых тирамином (выдержка)

Богатая белками пища, которая подверглась распаду белка под действием окисления, брожения, соления, коп-
чения или бактериальноого загрязнения.
Пациенты не должны есть сушеное мясо, копченые колбасы, твердые салями, сельдь, любое испорченное или
ненадлежащим образом сохраненное мясо, стручки бобов, печень, дрожжевые продукты, квашеную капусту,
сосиски, сыр пепперони, продукты сои (включая соус сои и сыр тофу) или старые сыры.
В список входят, кроме того, напитки типа пива, и пиво, которое не было пастеризовано, (красное) вино, так-
же нужно избегать чрезмерного употребления кофеина или шоколада. Пациенты должны воздерживаться от
любых веществ, содержащих тирамин.

9.1.3. Неселективные ингибиторы ТЦА с другими классами антидепрессантов. ТЦА


моноаминооксидазы/ трициклические смешанного действия по сравнению с СИОЗС
антидепрессанты особенно предпочтительны при лечении паци-
ентов, госпитализированных с тяжелой депрес-
После появления первого антидепрессанта ими- сией (Anderson, 1998; Anderson, 2000a; Датская
прамина в течение длительного периода ТЦА университетская группа, 1986; Датская универ-
играли важнейшую роль в лечении депрессий. ситетская группа, 1990) и ОИМАО моклобемид
ТЦА амитриптилин даже был упомянут ВОЗ в пе- (Датская университетская группа, 1993). В свою
речне жизненно важных лекарств (ВОЗ, 2005b). очередь, СИОЗСН и ингибиторы МАО предпо-
Однако в последние годы три- и тетрациклические чтительны при депрессиях с чертами анергии и
антидепрессанты потеряли свой статус терапии вы- атипии (см. гл. 9.1.2.1 и 9.1.5.1). Влияние пола и
бора при лечении депрессии в некоторых разви- подтипа депрессии на эффективность остается не-
тых странах частично благодаря их специфиче- ясным, но с возрастом, кажется, пациенты луч-
скому профилю побочных эффектов и введению ше отвечают на прием ТЦА (Parker, 2002; Parker
более новых антидепрессантов в этих странах. Не- et al., 2003). C клинической точки зрения, хотя и
смотря на недостаток научных доказательств, с не подкрепленной достаточными данными ли-
клинической точки зрения при планировании тературы (Sartorius, 1974), назначение ТЦА с ме-
лечения антидепрессантами оправдано подраз- нее выраженным седативным эффектом, таких
деление ТЦА не только по их седативным и ак- как кломипрамин, дезипрамин, наиболее пред-
тивирующим свойствам, но и в зависимости от их почтительно при депрессиях с анергией и затор-
влияния на серотонинергическую, норадренер- моженностью, а ТЦА с выраженными антиги-
гическую, дофаминергическую нейротрансмис- стаминными эффектами (доксепин, амитрип-
сию. В тех случаях, когда врач сталкивается с не- тилин или досулепин) – при ажитации и значи-
возможностью лечения и резистентностью к фар- тельных нарушениях сна.
макотерапии, кажется целесообразным переход от
серотонинергических на норадренергические или 9.1.3.2. Безопасность и переносимость
ТЦА смешанного действия. Однако контроли-
руемых исследований, подтверждающих этот под- Основная причина отказа от использования ТЦА
ход, недостаточно. как препаратов первого выбора – это их антихо-
линергические и антигистаминные побочные эф-
9.1.3.1. Эффективность51 фекты, по существу, определяющие переносимость
и комплайенс. Седативный эффект можно ис-
Как уже было сказано в предыдущих главах, те- пользовать при лечении связанных с депрессией
рапия ТЦА эффективна при большой депре- нарушений сна, но дневная сонливость и седация
ссии, вне зависимости от подтипа и тяжести де- зачастую ведут к прекращению лечения. При
прессии. В гл. 9.1.2–9.1.10 описаны контроли- длительном приеме ТЦА повышение аппетита, а
руемые исследования, в которых сравнивались впоследствии и массы тела, увеличивает и без того
высокий риск метаболических синдромов при де-
51
прессии. Безопасность терапии можно увели-
ТЦА существуют как в пероральной, так и в
парентеральной форме. Нет никаких научных
чить применением современных, более селек-
доказательств, определяющих различия эффективности тивных антидепрессантов с хорошей переноси-
между ними. Для более детального описания назначения мостью и с меньшим риском развития кардиова-
внутривенных антидепрессантов см. гл. 9.1.1.2.3.
70 Доклад Рабочей группы CINP 2007

скулярных и неврологических побочных эффек- gan et al., 2004). Другими словами, эксперимен-
тов. Вторая причина, по которой следует быть тальные данные предполагают, что изменения в
очень осторожным при назначении ТЦА как пре- глутаматергическом функционировании отра-
паратов первого выбора – это частота суици- жают адаптивные изменения к стрессу глута-
дов52, в то время как СИОЗС, НаССА и CИОЗСН матного транспортера, который расположен на
ассоциируются с меньшим риском завершенных глиальных клетках; следовательно, любое из-
суицидальных попыток при передозировке пре- менение в серотониновой системе, вероятно,
паратами. будет косвенным.

9.1.4. Препарат с другим механизмом действия, 9.1.4.1. Эффективность


не вовлекающий непосредственно
моноаминооксидазу: модифицированный ТЦА Эффективность тианептина в большинстве пуб-
тианептин ликаций была сопоставима с СИОЗС (Kasper and
Olie, 2002); только одно рандомизированное ис-
Несмотря на его измененную трициклическую следование показало преимущество флуоксетина
структуру, первоначальные исследования пока- у пожилых пациентов (Guelfi et al., 1999). Срав-
зали, что тианептин не разделяет фармакологи- нение с другими антидепрессантами, типа ами-
ческие свойства ТЦА, ИМАО или СИОЗС (Wil- триптилина (Guelfi et al., 1989; Invemizzi et al., 1994)
de and Ben, 1995). Хотя исследования in vitro и in и миансерина (Brion et al., 1996), также не обна-
vivo предполагают, что тианептин увеличивает об- ружило никаких существенных различий в эф-
ратный захват [3H]-5-HT у крыс в корковых и фективности.
гиппокампальных синапсах (Fattaccini et al.,
1990; Mennini et al., 1987), последние исследо- 9.1.4.2. Безопасность и переносимость
вания, оценивающие высвобождение серотони-
на микродиализом после постоянного (14-днев- Тианептин, кажется, не связан с серьезными ан-
ного) приема препарата, ясно показывают, что нет тихолинергическими или сердечно-сосудисты-
никакого существенного изменения в высво- ми побочными эффектами (Loo and Deniker,
бождении серотонина (Malagie et al., 2000). Пре- 1988). Были описаны определенные преимущества
дыдущие исследования показали, что после по- при коморбидности с сердечно-сосудистыми за-
стоянного приема тианептин вызывает адап- болеваниями (Pogosova et al., 2004) и болезнью
тивные изменения в корковых, но не гиппокам- Паркинсона (Levin, 2006). Общий профиль пере-
пальных транспортерaх серотонина (Pineyro et al., носимости тианептина по сравнению с СИОЗС
1995a; Pineyro et al., 1995b). Экспериментальные показал его преимущества, особенно при срав-
исследования теперь указывают, что тианептин нении с пароксетином (Kasper ahd Olie, 2002;
имеет нейропротективных эффект, который вно- Lepine et al., 2001). По сравнению с флуоксетином
сит свой вклад в его антидепрессивные свойства не было обнаружено существенных различий
(Defrance et al., 1988; McEwen and Olie, 2005). В (Loo et al., 2001).
этом отношении он напоминает другие классы
антидепрессантов (см. гл. 8). Таким образом, из- 9.1.5. Селективные ингибиторы обратного
менения в нейрогенетике и нейропластичности захвата серотонина (СИОЗС)
гиппокампа, коры и миндалины могут играть
важную роль в эффективности тианептина. Кро- 9.1.5.1. Эффективность
ме того, тианептин изменяет архитектуру ней-
ронов гиппокампа и миндалины и уровень апо- На сегодняшний день антидепрессанты из груп-
птоза в гиппокампе и темпоральной области пы СИОЗС наиболее часто назначаются как
коры и восстанавливает гиппокампальный объем препараты первого выбора. У каждого из суще-
после хронического напряжения (McEwen and ствующих в настоящее время препаратов описана
Olie, 2005). Такие эффекты препарата объяс- хорошая эффективность, независимо от этио-
няются изменениями в глутаматергической тран- логии и тяжести депрессии. Хотя некоторые
смиссии (см. также гл. 8.2) (Kole et al., 2002; Rea- сообщения предполагают, что часть препаратов
может превосходить СИОЗС (венлафаксин (Ci-
priani et al., 2005b; Cipriani et al., 2006; Smith et al.,
52
В главе 11 (Суицидальность и антидепрессанты: 2002; Thase et al., 2001), милнаципрам (Puech et
депрессия и самоубийство) подробно обсуждается
потенциал СИОЗС как препаратов, провоцирующих
al., 1997), миртазапин (Thase et al., 2006a)), труд-
самоубийство. но интерпретировать то, что эти результаты оз-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 71

Таблица 18. Важнейшие клинические особенности и различия в группе СИОЗС, преимущественно


на основе клинического опыта и консенсуса (по Stahl, 1997; Stahl, 2006, в модификации)

Генерическое название Специфические клинические признаки СИОЗС

Citalopram (Bezchlibnyk-Butler et al., 2000) Один из наиболее селективных СИОЗС


Предположительно редкое появление сексуальной дисфункции
Предположительно лучшая переносимость у пожилых
Низкий потенциал взаимодействия
Escitalopram (Baldwin, 2002) Один из наиболее селективных и хорошо переносимых препаратов
СИОЗС
Предположительно быстрое начало действия и высокая эффек-
тивность в процессе лечения; хороший эффект при тревожной де-
прессии, коморбидных тревожных расстройствах
Fluoxetine (Calil, 2001) Хороший эффект при атипичных депрессиях
Хороший эффект у пациентов со слабостью и анергией, длительный
период полувыведения, возможно сохранение действия в течение
недели
Fluvoxamine (Ware, 1997) Хороший эффект при тревожной депрессии и коморбидных тре-
вожных расстройствах
Потенциальное преимущество при психотической депрессии
Низкая вероятность проявления сексуальной дисфункции
Эффекты отмены после быстрого завершения курса лечения
Paroxetine (Green, 2003) Хороший эффект при тревожной депрессии и коморбидных тре-
вожных расстройствах
Мягкое антихолинергическое действие, эффекты отмены наиболее
вероятны по сравнению с другими СИОЗС
Sertraline (Khouzam et al., 2003) Хороший эффект при атипичных депрессиях
Низкий потенциал взаимодействия
Побочные эффекты в основном гастроинтестинальные, при надежно
подтвержденной кардиоваскулярной безопасности

начают клинически. Например, эсциталопрам Несмотря на тот факт, что СИОЗС показали себя
сопоставим по эффективности с венлафаксином в целом не хуже, чем ТЦА в различных рандо-

(Möller et al., 1998) и мета-анализах (Geddes et al.,


(Kennedy et al., 2006). Эсциталопрам также по- мизированных контролируемых исследованиях
казывает статистически достоверное, но кли-
нически дискуссионно, минимальное превос- 2000), существуют некоторые данные о преиму-
ходство над другим СИОЗС – циталопрамом ществах в эффекте и клинической эффектив-
(Bech et al., 2004; Lepola et al., 2004; Moore et al., ности ТЦА в подгруппе больных стационара по
2005). Следовательно, использование эсцита- сравнению с амбулаторными больными (An-
лопрама рекомендуется (Монтгомери, 2006) derson, 1998; Anderson 2000a). Это особенно на-
особенно при тяжелой депрессии (Llorca et al., глядно при сравнении ТЦА амитриптилина с
2005). Другое рандомизированное исследова- СИОЗС. Принималось также в расчет, что у
ние сообщает о превосходстве эсциталопрама над госпитализированных пациентов в большин-
циталопрамом и пароксетином (Boulenger et al., стве случаев была более тяжелая депрессия и
2006). Предыдущий мета-анализ не показал ни большее число случаев меланхолической де-
статистической, ни клинической значимости в прессии.
эффективности (Edwards et al., 1999). Но недав- СИОЗС и необратимые ингибиторы МАО по-
но опубликованный объединенный анализ всех казали также сходную эффективность в лечении
доступных данных нашел существенные преи- депрессии, однако у амбулаторных пациентов, ко-
мущества эсциталопрама по сравнению с не- торые страдали от атипичной депрессии (гл.
сколькими СИОЗС, например циталопрамом, 5.2.1.3.3), более эффективными могут оказаться не-
флуоксетином и сертралином, и по сравнению обратимые ИМАО (Thase et al., 1995). К тому же
с СИОЗСН венлафаксином (Kasper et al., 2006). ИМАО показали преимущества при лечении ре-
72 Доклад Рабочей группы CINP 2007

зистентной депрессии, тогда как наращивание доз ческие нарушения, такие как тошнота, диарея и
СИОЗС не давало значительного улучшения (Adli рвота. Также наиболее распространенными
et al., 2005). являются: беспокойство и ажитация, нарушения
Несмотря на схожесть, СИОЗС имеют специ- сна, головокружение, головная боль. Возни-
фичные различия (табл. 18). кающие при длительной терапии СИОЗС такие
проявления сексуальной дисфункции, как потеря
9.1.5.2. Безопасность и переносимость53 либидо, аноргазмия, эректильная дисфункция и
нарушение эякуляции у мужчин, ограничивают
Различные СИОЗС показывают различный про- терапию СИОЗС. Эти симптомы менее выраже-
филь безопасности. Тем не менее по сравнению ны при терапии флувоксамином по сравнению с
с ТЦА СИОЗС значительно более безопасны и другими СИОЗС (Waldinger et al.,1998). Предпо-
лучше переносятся (Mace et al., 2000). В частно- лагается, что пароксетин больше других вызывает
сти, при лечении ТЦА наиболее часто возникают задержку эякуляции (Montejo-Gonzalez et al.,
антихолинергические побочные эффекты. Таким 1997). Такие симптомы, как дезориентировка,
образом, при лечении СИОЗС можно ожидать беспокойство, миоклония вместе с гиперреф-
лучшую переносимость со стороны сердечно- лексией, тремор, и болевые синдромы вместе с
сосудистой системы, а также меньший риск раз- нестабильностью основных соматических по-
вития задержки мочи или нарушения мочеиспу- казателей представляют собой так называемый
скания. При использовании СИОЗС также реже серотониновый синдром, потенциально смер-
возникают антихолинергические побочные эф- тельно опасный. Он может развиться в результате
фекты со стороны органов зрения, например по- взаимодействия при комбинировании СИОЗС и
вышение риска ухудшения состояния при за- ИМАО или другими серотонинергическими ве-
крытоугольной глаукоме54. Только пароксетин по- ществами (например, С-ТЦA или триптаны, ис-
казывает больший антихолинергический эф- пользуемые при острых приступах мигрени),
фект и больше побочных эффектов, например по даже при использовании в период или после ле-
сравнению с более селективным эсциталопрамом чения в зависимости от периода полувыведения
(Boulenger et al., 2006). В результате этого – этих препаратов. Поэтому в большинстве случа-
меньшее число прекращения приема препарата ев рекомендуется проводить двухнедельный «от-
при лечении СИОЗС (Peretti et al., 2000). К тому мывочный» период, а комбинация СИОЗС и
же СИОЗС более безопасны в случае передози- ИМАО не назначается. Однако существуют пуб-
ровки по сравнению с ТЦА (Barbey et al., 1998; ликации хорошей переносимости комбиниро-
Cheeta et al., 2004; Mason et al., 2000), что обес- ванной терапии СИОЗС и триптанов, возможно
печивает большую безопасность лечения анти- из-за того, что некоторые триптаны не проникают
депрессантом, особенно при суицидальном ри- через гемато-энцефалический барьер после прие-
ске. К тому же упрощенный режим приема по ма внутрь (Blier and Bergeron, 1995; Goldberg et al.,
сравнению с ТЦА уменьшает вероятность лече- 1999). Более редко развиваются следующие по-
ния антидепрессантами в дозах, ниже терапев- бочные эффекты: прибавка веса, антихолинер-
тических. Указанные факторы вносят свой вклад гические эффекты и наблюдаемые чаще у паци-
в эффективность и соотношение затраты–эф- ентов с болезнью Паркинсона экстрапирамидные
фективность при терапии первого выбора, по двигательные нарушения. Необходима осто-
сравнению с ТЦА, несмотря на более высокую рожность в назначении СИОЗС пациентам с
цену выписываемых препаратов (Goldstein et болезнью Паркинсона (Lemke, 2002), хотя нет су-
al., 1998). Тем не менее клиницисты должны щественных доказательств, что СИОЗС влияют
знать специфический профиль побочных эф- на ухудшение моторной функции при болезни
фектов СИОЗС (Ferguson, 2001; Lader, 1996). Паркинсона (Burn, 2002; Lemke et al., 2004).
Наиболее частые побочные эффекты после ко- При лечении СИОЗС может развиться нежела-
роткого курса лечения – это гастроэнтерологи- тельное явление – нарушение секреции анти-
диуретического гормона (АДГ), что может вы-
53
звать нарушение электролитного баланса с ги-
Все возможные данные об антидепрессантах с другими
фармакотерапевтическими свойствами не в рамках данного
понатриемией и увеличением риска эпилепти-
обзора; данные являются выборочными и не представляют ческого приступа (Arinzon et al., 2002; Degner et
собой полный объем информации. al., 2004; Finfgeld, 2003). Кроме того, совместный
54
В случае остро возникшей закрытоугольной глаукомы прием СИОЗС и гематолитиков увеличивает
пароксетин противопоказан из-за его антихолинергических
эффектов по сравнению с другими СИОЗС (Benette and
риск кровотечения вследствие блокады обратного
Wyllie, 1999). захвата серотонина в тромбоцитах с последую-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 73

щим нарушением функции тромбоцитов (Se- зультаты должны быть тщательно оценены перед
rebruany, 2006). Особенно может увеличиваться тем как делать заключения об эффективности
риск гастроинтестинальных кровотечений при СИОЗС как фармакологического класса. Опи-
комбинации нестероидных противовоспали- санное преимущество наблюдается, если в ка-
тельных средств или аспирина с СИОЗС (Wein- честве критерия эффективности используется не
rieb et al., 2005). Могут наступить симптомы от- только достижение ремиссии, но и ответ на те-
мены после лечения СИОЗС (Haddad, 2001), рапию (Stahl et al., 2005; Thase et al., 2001), но до
реже после лечения некоторыми более новыми сих пор не было опубликовано достаточных до-
СИОЗС, например сертралином (Sir et al., 2005) казательств более быстрого ответа на терапию
или эсциталопрамом (Baldwin et al., 2005a) (см. СИОЗСН по сравнению с СИОЗС. К тому же
также гл. 9.1.1.3.2) были опубликованы данные о большей эффек-
тивности и переносимости эсциталопрама по
9.1.6. Селективные ингибиторы обратного сравнению с венлафаксином в контексте уровня
захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) достижения ремиссии (Montgomery and Andersen,
2006), тогда как в мета-анализе не было найдено
9.1.6.1. Эффективность существенных различий (Kennedy et al., 2006) (для
обзора см. Friedli et al., 2000; Miller et al., 2003;
СИОЗСН представляют собой группу новых так Scott and Freeman, 2002; Thase, 2004). В мета-ана-
называемых антидепрессантов второго поколе- лизе показано, что милнаципран имеет антиде-
ния и действуют на обратный захват как серото- прессивную эффективность, сопоставимую с
нина, так и норадреналина. В настоящее время таковой у имипрамина, и значительно превос-
применяются три препарата из этой группы: ходит СИОЗС (Puech et al., 1997). Прямое срав-
венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. По нение дулоксетина и пароксетина в рандомизи-
сравнению с венлафаксином, дулоксетин по- рованном исследовании показало превосход-
тенциально больше блокирует серотониновые и ство над другими СИОЗСН и СИОЗС у обоих
норадреналиновые транспортеры in vitro и in vivo препаратов (Goldstein et al., 2004) и отсутствие
(Bymaster et al., 2001). Это особенно проявляет- разницы между собой (Detke et al., 2004). Ис-
ся в эффекте обратного захвата норадреналина следования показывают, что дулоксетин облада-
после назначения более низких доз. Судить о ет такой же эффективностью, что и эсциталопрам
сравнительной эффективности и клинической (Hirschfeld and Vornik, 2004). В отличие от этого
эффективности сложно, так как в целом анти- при сравнении СИОЗСН и ТЦА не отмечено зна-
депрессанты «второго поколения», вероятно, не чительных или клинически значимых различий
имеют значительных различий этих параметров в эффективности (Samuelian et al., 1998; Van
при лечении большого депрессивного расстрой- Ameringen55 et al., 2002). Прямое сравнение вен-
ства (Hansen et al., 2005). Тем не менее, хотя пред- лафаксина и миртазапина показало только тен-
полагались сходные показатели эффективности денцию к предпочтению миртазапина, но до-
этих трех СИОЗСН (Stahl et al., 2005), венла- стоверных отличий не найдено (Guelfi et al.,
факсин более предпочтителен в достижении ка- 2001). Кроме того, опубликовано значительное
чества ремиссии, тогда как скорость развития снижение болевых соматических симптомов при
ответа на терапию была сопоставимой с таковой терапии депрессии дулоксетином (Detke et al.,
при лечении дулоксетином (Vis et al., 2005). При 2002).
сравнении с СИОЗС сертралином (Sir et al.,
2005) и эсциталопрамом (Bielski et al., 2005; 9.1.6.2. Безопасность и переносимость
Montgomery et al., 2004a) СИОЗСН венлафаксин
продемонстрировал сопоставимое действие по Лечение препаратами из группы СИОЗСН про-
эффективности терапии большой депрессии и демонстрировало более благоприятный профиль
влиянию на качество жизни. Венлафаксин так- переносимости по сравнению с ТЦА, большинство
же значительно уменьшает симптомы депрес- нежелательных явлений развивалось на ранних
сии по сравнению с флуоксетином (Clerc et al., этапах лечения и имело тенденцию уменьшаться
1994). В мета-анализе было показано преиму- или исчезать при продолжении терапии (Stahl et
щество эффективности венлафаксина перед al., 2005). По сравнению с препаратом сертрали-
СИОЗС (Smith et al., 2002), но благодаря тому ном из группы СИОЗС венлафаксин показал со-
факту, что большинство включенных исследо- поставимое действие в отношении эффективно-
ваний изучали эффективность флуоксетина и па-
роксетина по сравнению с СИОЗСН, эти ре- 55
Medline содержит ошибочные данные «Van Amerоngen».
74 Доклад Рабочей группы CINP 2007

сти лечения большой депрессии и качества жиз- 2005). Были выявлены сходные показатели общей
ни. Но сертралин продемонстрировал более бла- эффективности по сравнению с флуоксетином при
гоприятный профиль переносимости в отношении БД, но ребоксетин был более эффективным в под-
симптомов, возникающих при прекращении те- группе пациентов с тяжелой депрессией (Massa-
рапии, и риска подъема артериального давления na et al., 1999). Имеются сообщения о различной
(Sir et al., 2005), что выглядит не столь выражен- эффективности у пациентов, страдающих от по-
ным у новых СИОЗСН, таких как дулоксетин и стинсультной депрессии, по сравнению с цита-
милнаципран (Stahl et al., 2005). Тем не менее ду- лопрамом, с большей эффективностью цитало-
локсетин имеет тенденцию к большим побочным прама при тревожной депрессии и большей эф-
эффектам, чем пароксетин (Detke et al., 2004; фективности ребоксетина у депрессивных паци-
Goldstein et al., 2004). При длительном высво- ентов с заторможенностью (Rampello et al., 2004).
бождении венлафаксин имеет преимущества по Также было резюмировано, что ребоксетин по
переносимости по сравнению с быстрым дей- крайней мере так же эффективен, как и другие
ствием (Norman and Oliver, 2004; Oliver et al., классы антидепрессантов включая ТЦА, а в под-
2004) (см. гл. 9.1.1.2). При высоких дозах венла- группе пациентов с чертами меланхолической
факсина увеличивается его гипотензивный эффект депрессии показал свое преимущество перед ТЦА
(Thase et al., 2006b). Также после прекращения имипрамином (Montgomery, 1998).
приема СИОЗС эсциталопрама была отмечена
меньшая частота развития острых симптомов от- 9.1.7.2. Безопасность и переносимость
мены (Baldwin et al., 2005a). В большинстве ис-
следований СИОЗСН продемонстрировали боль- Во всех опубликованных исследованиях ребок-
шую эффективность по сравнению с СИОЗС и сетин проявлял хороший профиль безопасности
лучшую переносимость по сравнению с ТЦА, и переносимости. По сравнению с ТЦА как бе-
что, в конечном итоге, в случае с милнаципраном зопасность, так и переносимость были лучшими.
вносит положительный вклад в соотношение за- Использование СИОЗН не сопровождалось уве-
траты–эффективность при терапии антидепре- личением риска эпилептических приступов, ор-
ссантами (Dardennes et al., 1999) (для получения тостатической гипотензии или кардиоваскулярных
более подробных сведений о рентабельности побочных эффектов. К тому же сексуальная дис-
СИОЗСН см. гл. 14.4.2). В случае передозировки функция, по-видимому, реже возникает при прие-
индекс смертельной токсичности венлафаксина ме ребоксетина, чем при приеме СИОЗС флуок-
находится между СИОЗС и ТЦА (Koski et al., 2005), сетина (Clayton et al., 2003). Ребоксетин имеет дру-
согласно рекомендациям, венлафаксин реко- гой профиль побочных эффектов по сравнению с
мендуется как препарат второй линии после СИОЗС и показал преимущество в отношении
СИОЗС (Федеральное агентство по контролю за беспокойства, нервозности, тревоги и гастроэн-
медицинскими и другими продуктами, 2006; На- торологических осложнений (Montgomery, 1998).
циональный институт здоровья и клинического Пациенты, принимавшие ребоксетин, иногда
благополучия, 2004). жалуются на раздражительность и нарушение
сна. Кроме того, не исключено развитие гипер-
9.1.7. Селективные ингибиторы обратного гидроза. Несмотря на низкую антихолинергиче-
захвата норадреналина (СИОЗН) скую активность ребоксетина, эти нарушения
могут наступить. Также отмечалось увеличение ча-
9.1.7.1. Эффективность стоты сердечных сокращений и повышение дав-
ления. Иногда отмечалось снижение веса.
Редко встречаются данные по контролируемому
прямому сравнению доступного препарата из 9.1.8. Антидепрессанты, блокирующие
группы СИОЗН ребоксетина56 и других антиде- α2-рецепторы
прессантов. В одном исследовании по сравнению
ребоксетина и сертралина различий в развитии 9.1.8.1. Эффективность
ответа на терапию спустя 5 недель лечения полу-
чено не было, тогда как были обнаружены преи- Вплоть до настоящего времени тетрацикличе-
мущества ребоксетина в плане ремиссии между ские антидепрессанты миансерин и миртазапин
второй и четвертой неделями лечения (Eker et al., представляют группу блокаторов α2-рецепторов.
Миансерин был разработан до миртазапина, он
56
Ребоксетин применяется в Европе и Австралии, но, как показывает большее сродство к α2-адренорецеп-
отмечалось выше, еще не был зарегистрирован в США. торам и больше влияет на норадреналин (Kelder
Доклад Рабочей группы CINP 2007 75

et al., 1997). Миансерин обладает только слабым 2001), но такие типичные серотонинергические
эффектом обратного захвата норадреналина. побочные эффекты, как сексуальная дисфункция
Миртазапин характеризуется как отдельный класс или гастроэнтерологические жалобы, значи-
антидепрессантов с норадренергическими и спе- тельно реже встречаются у пациентов, которые
цифичными серотонинергическими качествами лечились миртазапином (Montgomery, 1995).
(НССА). В случае миртазапина эффект блокиро- Наиболее частыми были сообщения о таком
вания α2-рецепторов активизирует серотонинер- нежелательном явлении при терапии миртаза-
гическую систему, тогда как в случае миансерина пином, как антигистаминные эффекты: сонли-
блокирование α1-рецепторов противодействует
блокаде α2-рецепторов. И миансерин (Möller et al.,
вость в начале терапии и головокружение, а
также повышение аппетита и постепенная при-
1995), и миртазапин (Benkert et al., 2002) являют- бавка веса при длительной терапии (Tran et al.,
ся такими же эффективными, как и ТЦА, и име- 2003). Увеличение веса часто снижает комплаенс
ют некоторые преимущества над новыми анти- пациентов и может иногда способствовать раз-
депрессантами (Szegedi and Schwertfeger, 2005). витию метаболического синдрома. Редко встре-
Миртазипин помимо антидепрессивного эффек- чаются серьезные и потенциально фатальные по-
та значительно улучшает параметры сна, осо- бочные эффекты, но клиницисты должны знать
бенно при инсомнии, часто сопутствующей де- о возможности вызывать или увеличивать ней-
прессивным расстройствам (Thase, 1999a). Опи- тропению (Ozcanli et al., 2005) вплоть до агра-
сано также значительно более быстрое развитие нулоцитоза, особенно у пациентов с повышен-
эффекта по сравнению с СИОЗС (Benkert et al., ной чувствительностью (смотрите гл. 10.2.3) и
2000; Benkert et al., 2002; Blier, 2001; Blier, 2003; Quit- при комбинированной терапии (Imbarlina et al.,
kin et al., 2001; Tran et al., 2003). Так как некоторые 2004).
из этих исследований имели ретроспективный ха-
рактер, дальнейшее изучение гипотезы нашло 9.1.9. Антидепрессанты модуляторы серотонина
подтверждение, что эти эффекты обусловлены не (СМА)
только седативным действием миртазапина, но и
действием на специфические симптомы депрес- 9.1.9.1. Эффективность
сии. В рандомизированных исследованиях у по-
жилых пациентов показано, что действие мирта- Нефазодон и его структурный аналог тразодон
запина начинает раньше проявляться по сравне- блокируют 5-HT2 рецепторы и подавляют об-
нию с СИОЗС пароксетином (Schwertfeger et al., ратный захват серотонина и норадреналина
2002). Он больше редуцирует симптомы депрессии, (Blier et al., 2006). Один из активных метабо-
чем флуоксетин (Wheatly et al., 1998). По сравне- литов СМА обладает свойствами 5-НТ1 агони-
нию с так называемым третьим поколением ан- стов. Имеются сообщения об их эффективно-
тидепрессантов, таким как препараты двойного сти, равной таковой у ТЦА имипрамина и дру-
действия из группы СИОЗСН и селективные гих старых антидепрессантов (Cyr et al., 1996; El-
СИОЗН, не отмечалось значительных различий в lingrod et al., 1995), а также о сходной эффек-

ответа (Möller, 200; Olver et al., 2001). Тем не менее


общей эффективности и скорости клинического тивности по сравнению с СИОЗС флуоксети-
ном, сертралином и пароксетином (Avila et al.,
с клинической точки зрения значительное преи- 2003; Sussman et al., 2001). В отношении умень-
мущество (и в то же время недостаток, что описано шения симптомов депрессии эффективность
в гл. 9.1.8.2) НаССА – это фармакодинамический тразодона равна СИОЗСН венлафаксина, а в от-
профиль, который включает антигистаминное ношении нарушений сна – превышала по-
действие, что полезно при лечении депрессии с на- следний. Однако он меньше способствовал
рушениями сна и позволяет не назначать допол- улучшению когнитивных нарушений и ретар-
нительные гипнотики. Миртазапин также можно дации (Cunningham et al., 1994). Препарат из
применять в форме быстрорастворимых таблеток группы НаССА миртазапин демонстрировал
(см. гл. 9.1.1.2). значительное клиническое преимущество в
плане общей эффективности по сравнению с
9.1.8.2. Безопасность и переносимость тразодоном (van Moffaert et al., 1995). Имеются
предположения, что нефазодон благодаря свое-
По сравнению с ТЦА НаССА имеет существен- му седативному действию особенно показан для
но лучший профиль побочных эффектов (Blier, ажитированных пациентов и пациентов, стра-
2003; Montgomery, 1995; Tran et al., 2003). Безо- дающих инсомнией (Boerner et al., 1999; Thase,
пасность сходна с таковой у СИОЗС (Olver et al., 1999a).
76 Доклад Рабочей группы CINP 2007

9.1.9.2. Безопасность и переносимость оксетином (Coleman et al., 2001; Feighner et al., 1991;
Workman et al., 1993) и пароксетином (Weihs et al.,
По сравнению с ТЦА СМА имеют благоприятный 2000) бупропион продемонстрировал значитель-
профиль переносимости (Lader, 1996) с менее вы- ную или по меньшей мере сходную антидепрес-
раженным антихолинергическим и антигиста- сивную активность. Сходные данные имеют ме-
минным действием (Taylor et al., 1995). Предпо- сто и при сравнении с ТЦА доксепином (Feighner
лагается, что с особенностью их действия на си- et al., 1986), но в группе доксепина чаще отмеча-
стему нейротрансмиттеров связана большая бе- лось улучшение параметров сна. А при сравнении
зопасность и переносимость в сравнении с ТЦА с ТЦА амитриптилином (Remick et al., 1982) и ими-
(Nemeroff, 1994). Профиль побочных эффектов прамином (Workman et al., 1993) различий не от-
также различен в сравнении с СИОЗС. Наиболее мечалось. В сходном сравнительном исследовании
часто сообщаемые побочные эффекты: седация, су- не было обнаружено различий в эффективности
хость во рту, тошнота, сонливость и головокруже- между СИОЗСН венлафаксином и СМА тразо-
ние (Cunningham et al., 1994; Cyr et al., 1996); а при доном (Workman et al., 1993). Несмотря на не-
приеме тразодона увеличивается риск приапизма. сколько противоречивые результаты хорошая эф-
По сравнению с СИОЗС сообщалось о меньшем фективность наблюдается наряду с более низким
числе жалоб на нервозность, инсомнию, а также риском инверсии фазы, чем при терапии СИОЗС,
сексуальную дисфункцию (Prescorn, 1995). Тем не и рекомендуется использование бупропиона осо-
менее имеются публикации о нескольких случаях бенно в случае биполярной депрессии (Post et al.,
острой печеночной недостаточности, развившей- 2006; Thase, 2005).
ся при лечении нефазодоном за счет его потен-
циальной тяжелой гепатотоксичности (Conway et 9.1.10.2. Безопасность и переносимость
al., 2004; Schirren et al., 2000; Tzimas et al., 2003). Это
представляет собой важный аспект безопасности По сравнению с СИОЗС сертралином в группе па-
и требует надежного клинического контроля (Lu- циентов, которые получали бупропион, реже на-
cena et al., 2003). Из-за этих возможных осложне- блюдались такие серотонинергические побочные
ний оригинальный производитель препарата пре- эффекты, как сексуальная дисфункция, га-
кратил выпуск нефазодона, но в некоторых стра- строинтестинальные жалобы, инсомния и ажита-
нах, включая США, он все еще существует в виде ция (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999; Kavoussi
дженерика. Тразодон еще существует в некоторых et al., 1997). Особенно у мужчин сексуальная дис-
восточных странах, таких как Китай, Гонконг, функция может быть заметна и может быть купи-
Япония, Южная Корея и Таиланд. рована с помощью длительно высвобождающей-
ся формы бупропиона. Это также отмечалось при
9.1.10. Ингибиторы обратного захвата сравнении с терапией флуоксетином (Coleman et
дофамина и норадреналина (ИОЗДН)57 al., 2001). При сравнении с ТЦА значительно
чаще развивались антихолинергические и анти-
9.1.10.1. Эффективность гистаминные побочные эффекты у пациентов,
получавших доксепин (Feighner et al., 1986). Даже
Механизм действия ИОЗДН еще до конца не если риск развития генерализованных приступов
изучен или понят. ФДА относит ИОЗДН к анти- считается редким осложнением при терапии бу-
депрессантам категории В. Во множестве стран бу- пропионом (Montgomery, 2005), этот возможный
пропион используют только для лечения от таба- риск должен учитываться при составлении плана
кокурения, а не как антидепрессант. Тем не менее лечения (Ross et al., 2005). По крайней мере при
он используется в комбинированной терапии, случайной или преднамеренной передозировке
особенно в случае резистентной депрессии. При развитие генерализованных приступов рассма-
сравнении с СИОЗС сертралином (Coleman et al., тривается как относительно частое осложнение (Pe-
1999; Croft et al., 1999; Kavoussi et al., 1997), флу- sola et al., 2002; Shepherd et al., 2004).

57
Механизм действия бупропиона до сих пор неясен. 9.1.11. Растительные антидепрессанты,
Возможно, он влияет на ингибирование транспортеров используемые в терапии депрессии
обратного захвата пресинаптического дофамина и
норадреналина (Foley et al., 2006). Но позитронная Причиной постоянной дискуссии является вопрос,
эмиссионная томография не показала каких-либо эффектов
на транспорт дофамина и норадреналина при терапии могут ли растительные антидепрессанты класси-
буприоном (Kugaya et al., 20003; Meyer et al., 2002; Learned- фицироваться как антидепрессанты (Bauer et al.,
Coughlin et al., 2003). 2002b), несмотря на то, что они обоснованно вы-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 77

писываются в некоторых странах, например в Гер- компонентов по сравнению с плацебо было ста-
мании, наряду с другими антидепрессантами. тистически не значимым. Однако частота ремис-
Основная причина заключается в том, что в РКИ сий была выше среди пациентов, получавших
не была доказана их эффективность при тяжелой СИОЗС (Bjerkenstedt et al., 2005). При лечении лег-
депрессии; другая причина заключается в том, что ких и умеренных депрессий (Philipp et al., 1999;
неизвестен точный фармакологический меха- Woelk, 2000) была показана терапевтическая эк-
низм антидепрессивных эффектов. Тем не менее вивалентность зверобоя имипрамину и преиму-
было изучено несколько травяных субстанций с щество по сравнению с плацебо. Последние мета-
возможным антидепрессивным эффектом в от- анализы демонстрируют противоречивые ре-
носительно давних исследованиях и/или у паци- зультаты (Linde et al., 2005). Утверждалось, что зве-
ентов с не очень тяжелой депрессией. Для боль- робой демонстрирует эффективность, эквива-
шинства из них, например экстракта кава-кава, ан- лентную низкодозированным ТЦА (Kim et al.,
тидепрессивная активность не была доказана. 1999) или СИОЗС (Kasper et al., 2002), но осо-
Для других рандомизированные исследования бенности дизайна некоторых исследований не по-
доказали антидепрессивный эффект (Akhondza- зволяют нам сделать такие выводы.
den et al., 2005), но на настоящий момент не
было проведено плацебо-контролируемых работ. 9.1.11.1.2. Безопасность и переносимость

9.1.11.1. Зверобой Сравнительные исследования показали значи-


тельно лучшую переносимость зверобоя по срав-
9.1.11.1.1. Безопасность нению с СИОЗС и ТЦА (Bjerkenstedt et al., 2005;
Szegedi et al., 2005a; Woelk, 2000). При терапии зве-
Наибольшее количество исследований было по- робоем отсутствовали антихолинергические по-
священо применению зверобоя (hypericum perfo- бочные эффекты, седация, желудочно-кишеч-
ratum). Следует напомнить, что множество раз- ные расстройства и сексуальная дисфункция
личных препаратов зверобоя доступно в аптечной (Trautmann-Sponsel et al., 2004). Исследователи счи-
сети без рецепта, и они различаются количе- тают, что зверобой безопаснее ТЦА в отношении
ством, концентрацией и балансом активных и не- влияния на сердечно-сосудистую систему (Czekalla
активных, полезных и потенциально вредных et al., 1997). Тем не менее следует помнить о риске
компонентов. В литературе обсуждались модели фотосенсибилизации (Kasper et al., 1999; Kasper,
как серотонинергического действия, так и меха- 2001). В связи с участием серотонинергического
низма ингибиции МАО, опосредующие антиде- механизма или ингибиции МАО при терапии
прессивную активность зверобоя (Deltito et al., зверобоем следует избегать одновременного при-
1998). Кроме того, было показано, что в малых до- менения СИОЗС и ингибиторов МАО (Deltito et
зах механизм его действия подобен СИОЗС (Kas- al., 1998). При лечении зверобоем, который явля-
per et al., 1999). Несмотря на некоторые противо- ется индуктором CYP3A4 и белка транспортера Р-
речия в результатах исследования (Shelton et al., гликопротеина, могут возникнуть фармакокине-
2001a), все же был сделан вывод о приемлемости тические взаимодействия с серьезными клини-
применения препаратов зверобоя при депре- ческими последствиями, такими как потеря эф-
ссивных синдромах легкой и средней степеней тя- фективности сопутствующей терапии (Henderson
жести (Kalb et al., 2001; Kasper, 2001; Lecrubier et et al., 2002; Hennessy et al., 2002; Izzo et al., 2001).
al., 2002; Uebelhack et al., 2004; Wong et al., 1998), Такой эффект наблюдался у дигоксина (Johne et
если концентрация зверобоя в препаратах была до- al., 1999), циклоспорина (Ruschitzka et al., 2000)
статочной. В некоторых странах уже были утверж- благодаря индукции метаболизирующих фер-
дены показания к этому. ментов печени, а также у контрацептивов, осо-
Рандомизированные контролируемые иссле- бенно в случае низкодозированных оральных
дования показали, что зверобой терапевтически контрацептивов (Murphy et al., 2005). В настоящий
эквивалентен СИОЗС флуоксетину (Behnke et момент не существует данных, которые бы дока-
al., 2000; Schrader, 2000), пароксетину (Szegedi et зывали наличие синдромов отмены зверобоя.
al., 2005a) и сертралину (Brenner et al., 2000; Gast-
par et al., 2005). Непрямое сравнение с флуоксе- 9.1.11.2. Kampo
тином не показало значимых различий в эффек-
тивности препаратов (Volz et al., 2005) и даже про- Рецепт Kampo (традиционная японская травная
демонстрировало преимущество зверобоя (Fava et медицина) широко используется в Японии в
al., 2005a), но преимущество обоих активных современной медицине в качестве дополни-
78 Доклад Рабочей группы CINP 2007

тельной терапии (Kanba et al., 1998; Kanba et al., 9.1.12. Стратегии при резистентности
1999). Рецепт Kampo состоит из двух или более к антидепрессантам: комбинация препаратов
трав, которые обладают разнообразными фар- и потенцирование
макологическими свойствами. Kampo назнача-
ется не только из-за традиционных убеждений, 9.1.12.1. Концепция резистентности
а в соответствии с определенными симптомами к антидепрессантам
заболевания. Японское министерство здраво-
охранения одобрило более 100 назначений Kam- Резистентными к терапии принято называть па-
po для использования в клинической практике. циентов, которые не отвечают на монотерапию как
Некоторые открытые исследования показали минимум двумя антидепрессантами (в более ши-
эффективность рецепта Kampo для пациентов с роких определениях – одним). Однако такого рода
неврозами и депрессией умеренной степени тя- «терапевтическая резистентность» или «отсут-
жести. Кроме того, Yamada и Kamba доложили о6 ствие реакции на терапию антидепрессантами»
амбулаторных пациентах с предменструальным (см. также блок-схему 7) может обусловливаться
синдромом, которые успешно лечились Kamis- разными причинами и зачастую вовсе не отражать
hoyosan (Yamada и Kamba, 2002). При большом истинную терапевтическую резистентность. Сог-
депрессивном расстройстве, шизофрении и дру- ласно определению, данному Ananth (Ananth,
гих психических расстройствах терапия Kampo 1998), резистентностью пациента к терапии сле-
используется совместно с психотропными пре- дует называть «отсутствие адекватного ответа на
паратами, такими как антидепрессанты и ней- два последовательных курса монотерапии фар-
ролептики. Например, рекуррентная депрессия макологически разными антидепрессантами, на-
лечилась успешно с помощью Rokumigan или значенными в адекватных дозах в течение доста-
Hachimijiogan (Yamada et al., 2005). Эти вещества точного времени». Это определение требует соб-
также используются для лечения побочных эф- людения таких условий, как правильный диагноз,
фектов, вызываемых психотропными средства- адекватные дозировки и длительность лечения,
ми. Двадцать амбулаторных пациентов с тош- комплайентность и неудачная предшествующая
нотой и диспепсией, вызванными СИОЗС, про- терапия.
шли успешное лечение Goreisan (Yamada et al., Прежде чем перейти на другой антидепрессант,
2003b). следует оценить длительность лечения (см. гл. 9.1)
и адекватность дозировок. В сомнительных слу-
9.1.11.3. Корень моринды (Morinda officinalis), чаях для определения адекватного уровня пре-
отвар Jieyu и Banxia Houpu (традиционное парата в крови следует проводить терапевтический
китайское траволечение) мониторинг препарата (ТМП) (см. гл. 9.1.1.1.3)
(Corruble and Guelfi, 2000). Стратегия смены пре-
Корень моринды (Morinda officinalis) (Cui et парата после безуспешного пробного назначения
al., 1995) и отвар Banxia Houpu (Luo et al., 2000) антидепрессантов часто приводит к низкому
являются травяными лекарственными сред- уровню ремиссии (Fava et al., 2006). Adli с соавт.
ствами, которые с древних времен использова- (Adli et al., 2005) провели систематический обзор
лись в традиционной китайской медицине для с целью определить, приводит ли повышение дозы
лечения депрессивных симптомов. Таблетки и препарата к улучшению, если терапия на средних
отвар Jieyu изучались у пациентов с симптома- терапевтических дозах была неудачной. Иссле-
ми депрессии, и они показали свою эффектив- дователи пришли к выводу, что «имеющиеся
ность в рандомизированных, но не плацебо-кон- данные говорят о разнице в эффективности фар-
тролируемых исследованиях (Feng et al., 2004; макологических препаратов различных классов в
Shen et al., 2004). В настоящее время предпола- дозировках, превышающих средние». Нет прямого
гаемый антидепрессивный эффект Morinda offi- доказательства того, что с повышением дозы
cinalis и Banxia Houpu изучался на анимальных СИОЗС увеличивается и эффективность лечения;
моделях депрессии (Li et al., 2001; Zhang et al., однако непрямые доказательства позволяют пред-
2002). Кроме того, в настоящее время проводится полагать повышение эффективности при увели-
третья фаза клинических исследований. Таким чении дозы ТЦА. Некоторые клинические данные
образом, преждевременно делать какие-либо свидетельствуют об эффективности ультравы-
заключения в отношении возможного антиде- соких доз необратимого ИМАО траницилпромина
прессивного эффекта и эффективности этих при рефрактерной депрессии. Данных о других се-
соединений. лективных антидепрессантах недостаточно, что-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 79

бы сделать вывод об их эффективности в высоких Неадекватный ответ на первый анти-


дозах. депрессант
Опубликованные недавно обзоры суммируют
реальные факты о стратегиях смены препаратов Уточнение диагноза
(Ruhe et al., 2006b) и повышения дозы (Ruhe et Исключение коморбидных соматиче-
ских или психических заболеваний
al., 2006a), что особенно рекомендуется в случае Пересмотр дозы
частичного ответа на лечение. Помимо соб-
ственно фармакологической резистентности,

Пациент очевидно резистентен к


оптимальной/достаточной дозе*
к недостаточно благоприятному исходу могут
приводить также и коморбидные психические Повысить дозы первого ан-
заболевания, такие как алкоголизм, наркомания, тидепрессанта
расстройства личности, тревожное и паническое
расстройства (Adli et al., 2005). Кроме того,
Продолжить увеличение
Sharan и Saxena (Sharan and Saxena, 1998) выде- дозы до 4 недель
лили еще несколько факторов, позволяющих Отсутствие
ответа
предсказать недостаточный ответ: отягощен- Неполный
ответ
ность семейного анамнеза аффективными рас-
стройствами, тяжесть депрессии, суицидаль- Смена препарата на анти- Пересмотреть дозу и про-
ные попытки, количество предшествующих депрессант из другого фар- должать лечение в опти-
макологического класса мальной дозировке в сле-
эпизодов заболевания, большая продолжи- или с двойным действием дующие 2 недели
тельность депрессии до начала лечения, отри-
цательные события жизни и недостаточная под- Улучшение Неполный
отсутствует ответ
держка социума. Таким образом, знание этих
факторов и адекватные действия, например Добавить антидепрессант
применение психотерапии в отношении отри- из другого фармакологиче-
ского класса или приме-
цательных событий жизни, должны предше- нить аугментатор из «не-
ствовать внесению изменений в фармакотера- антидепрессантов» (напри-
мер литий)
пию. Кроме того, очень важно знать все факто-
ры, которые влияют на комплайенс пациентов
(Demyttenaere et al., 2001a; Demyttenaere et ah, Рис. 3. Последовательная тактика в отношении
2001b). Резистентная к терапии депрессия мо- пациентов с неадекватным ответом на терапию
жет оказывать влияние также и на предраспо- антидепрессантом (Hirschfeld et al., 2002).
ложенность к другим психическим заболева- *Предполагается, что терапевтический
ниям. Так, частота деменций значительно воз- лекарственный мониторинг (ТМП) должен
растает у старых пациентов, терапия депрессии стать рутинной процедурой (Mann et al., 2006b),
которых была недостаточной (Shim and Yang, особенно это рекомендуется в случае отсутствия
2006). Такие находки на МРТ, как уменьшение эффекта терапии.
объема гиппокампа у пациентов с депрессией,
рефрактерной к лечению, также свидетель- комендуют смену препарата (Kennedy et al., 2001).
ствуют в пользу этого утверждения, таким об- В недавно опубликованном анализе исследования
разом, повышение нейропластичности и кле- Варианты смены тактики лечения депрессии (Se-
точной устойчивости к внешним воздействиям quenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
может быть новым направлением в развитии бо- (STAR*D)), проведенного Национальным ин-
лее совершенных методов лечения малокура- ститутом психического здоровья, было отмечено,
бельной депрессии (Manji et al., 2003). что примерно у 25% пациентов нон-респондеров
На рис. 3 представлена врачебная тактика в от- к циталопраму произошло улучшение при пере-
ношении пациентов, не ответивших на терапию ходе на сертралин, бупропион и венлафаксин
первым антидепрессантом. (Rush et al., 2006с).
Однако в случае неполного ответа прерывание
9.1.12.2. Общее введение в принципы комбинации предшествующей терапии зачастую оказывает-
терапии и потенцирования ся неоправданным и повышает риск ухудшения
симптоматики. Таким образом, следует расс-
В случаях абсолютной неэффективности пред- мотреть вариант комбинирования с другим ан-
шествующей монотерапии, даже после попытки тидепрессантом или потенцирования. В на-
применить максимальную дозу, как правило, ре- стоящее время имеются достаточные доказа-
80 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Блок-схема 10. Определение комбинированного лечения и потенцирования

Комбинированное лечение: комбинация двух или более препаратов, каждый из которых сам по себе обладает
антидепрессивными свойствами.
Потенцирование: усиление эффективности антидепрессантов путем добавления вещества, которое само по
себе не обладает достаточной антидепрессивной активностью, что не позволяет использовать его в качестве
монотерапии.

тельства того, что комбинирование антидепрес- ратурном обзоре Dodd и соавт. (Dodd et al., 2005)
сантов или стратегия потенцирования у неко- упомянули только 8 рандомизированных иссле-
торых пациентов могут быть более эффектив- дований, изучавших комбинации антидепрес-
ными, чем монотерапия (Kennedy et al., 2001). сантов в 1978-2004 гг., и 5 из них включали флу-
Под комбинированным лечением понимается оксетин. Кроме того, было обнаружено 16 от-
добавление к имеющемуся препарату другого, не крытых исследований, в большинстве из которых
вызывающего потенциацию эффекта первого использовался по меньшей мере один СИОЗС. Од-
препарата (см. блок-схему 10). При этом поло- ним из наиболее частых терапевтических подхо-
жительные эффекты, как и побочные, являют- дов является комбинирование антидепрессантов
ся совокупными. Для комбинированной тера- с преимущественно серотонинергической и но-
пии, как правило, выбирается препарат с аль- радренергической активностью, т.е. назначение
тернативной и отличающейся фармакологией СИОЗС и CИОЗСН (de la Gandra et al., 2005a).
или препарат с двойным механизмом действия Кроме того, часто используется комбинация На-
(см. также гл. 9.1.12.2.1). Потенцирование под- ССА и СИОЗС. Комбинация СИОЗС флуоксетина
разумевает добавление другого вещества, кото- и тетрациклического α2-блокатора миансерина (S-
рое само по себе не используется в качестве спе- TCA) в нескольких исследованиях показала более
цифического препарата для лечения депрессии, высокую эффективность по сравнению с плаце-
но способно усилить ответ на принимаемый бо (Dam et al., 1998: Ferreri et al., 2001). В клини-
антидепрессант (см. схему 11). ческой практике возможно применение двух пре-
Примерами такого рода препаратов, приме- паратов, обладающих двойным действием, та-
няемых обычно у нон- или частичных респонде- ких как миртазапин и венлафаксин, особенно в
ров в отношении антидепрессантов, могут служить случае первичной резистентности к терапии, но
литий, тиреоидные гормоны, пиндолол и буспи- требуется проведение большего числа контро-
рон, а с недавнего времени еще и некоторые ати- лируемых исследований, подтверждающих бо-
пичные антипсихотики. лее высокую эффективность такой комбинации
(de la Ganda et al., 2005b: Rojo et al., 2005).
Кроме того, комбинирование различных анти-
9.1.12.2.1. Комбинированное лечение депрессантов обосновано их специфическими
побочными эффектами, например использование
9.1.12.2.1.1. Комбинация различных антигистаминных свойств антидепрессанта для
антидепрессантов раннего лечения нарушений сна и улучшения
аппетита при депрессии позднего возраста.
9.1.12.2.1.1.1. Эффективность
9.1.12.2.1.1.2. Безопасность и переносимость
Несмотря на тот факт, что пока не существует науч-
ных данных по специфической и эффективной Комбинирование двух или более антидепрессан-
стратегии последовательного лечения резистен- тов способно улучшить переносимость (King et al.,
тных к терапии депрессивных расстройств (Rush 1994) в связи с клинической эффективностью
et al., 2004), в случае отсутствия реакции на лече- меньших дозировок: сексуальная дисфункция,
ние антидепрессантами или в случае частичной ре- вызванная СИОЗС, может быть уменьшена путем
акции обычной стратегией является сочетание ан- комбинации препаратов в более низкой дозе.
тидепрессантов (de la Gandara et al., 2005a; Schatz- Например, уровень сексуальной дисфункции на
berg, 2004). В большинстве случаев комбини- бупропионе ниже, чем на некоторых СИОЗС
руются антидепрессанты с разными фармаколо- (Coleman et al., 1999; Coleman et al., 2001; Croft et
гическими характеристиками. В последнем лите- al., 1999). В то же самое время разнообразие воз-
Доклад Рабочей группы CINP 2007 81

можных фармакокинетических взаимодействий бинация с ЭСТ безопасна. В более высоких до-


(Baumann, 1996) способно увеличить риск серьез- зировках (более 300 мг/сутки) побочные сердеч-
ных побочных эффектов, например усиление но-сосудистые эффекты, такие как транзиторная
токсичности ТЦА из-за подавления цитохрома Р- асистолия и брадикардия, наблюдались чаще при
450 флуоксетином или флувоксамином (более комбинации ЭСТ с анестезией пропофолом (Gon-
подробно см. главу 9.1.1.1). Вероятность риска еще zalez-Pinto et al., 2002).
более возрастает, учитывая тот факт, что терапев- Применение ЭСТ в сочетании с ИМАО требу-
тический мониторинг этих веществ не очень рас- ет особой осторожности, а по возможности его сле-
пространен. Еще более высокий риск связан с со- дует избегать в связи с повышенным риском,
путствующими соматическими заболеваниями, вплоть до летальных осложнений, особенно сра-
которые требуют дополнительной фармакотера- зу после назначения фармакотерапии (Nagiub
пии. and Koorn, 2002). В крайнем случае следует соб-
людать двухнедельный период вымывания. При-
9.1.12.2.1.2. Комбинация ЭСТ и антидепрессантов менение ЭСТ на фоне приема препаратов лития
увеличивает анестезионные риски (Hill et al.,
9.1.12.2.1.2.1. Эффективность 1976; Hill et al., 1977; Reimherr et al., 1977), риск за-
тяжных припадков (Sartorius et al., 2005) и когни-
Еще одним вариантом потенцирования тера- тивных нарушений. Но все это является относи-
певтического курса является одновременное на- тельным противопоказанием в связи с отчетами
значение ЭСТ и антидепрессантов. Такая такти- о безопасном использовании данной комбинации
ка может быть необходимой в связи с возможным и особыми рисками в случае прерывания терапии
отсутствием реакции на ЭСТ у 15-25% пациен- препаратами лития.
тов с депрессией (Husain et al., 2004). Однако ре-
зультаты исследования предполагаемого поло- 9.1.12.2.2. Потенцирование
жительного эффекта комбинации ЭСТ и ТЦА
(Lauritzen et al., 1996; Nelson and Benjamin, 1989) Стратегии потенцирования имеют некоторые
и недостаточной эффективности других сопут- преимущества по сравнению с заменой одних ан-
ствующих препаратов, таких как СИОЗС, про- тидепрессантов другими. Они не требуют спе-
тиворечивы (Lauritzen et al., 1996). Особенно циального перехода на другие антидепрессанты
редки исследования эффективности комбинации и позволяют рассчитывать на частичный ответ.
современных антидепрессантов и ЭСТ, например Таким образом, если они «работают», то эффект
таких антидепрессантов двойного действия, как от их применения достигается быстро, и также
миртазапин и венлафаксин (Baghai et al., 2006b; они могут повышать переносимость и безопас-
Farah, 1997). ность.
Учитывая тяжесть депрессивной симптоматики Поскольку комбинированное лечение широко
у пациентов после неудачной медикаментозной те- рассматривалось в предыдущей главе (см. гл.
рапии, рекомендуется комбинировать ЭСТ и ан- 9.1.12.2.1), мы остановимся лишь на различных
тидепрессанты в средних дозах в течение всего кур- стратегиях потенцирования, которые были про-
са лечения. Когда это невозможно, антидепрес- верены при униполярной депрессии.
санты должны использоваться хотя бы в течение
последних двух недель курса ЭСТ для профилак- 9.1.12.2.3. Литий
тики обострения депрессии после ЭСТ во время
обычного латентного периода терапевтического Среди всех стратегий, представленных в табл. 19,
эффекта антидепрессантов после назначения потенцирование литием описано лучше всего
фармакотерапии или следует продолжать курс (Bauer et al., 2003; Bschorand Bauer, 2006; Zulli-
ЭСТ (см. гл. 12.2.3). no and Baumann, 2001). Множество открытых и
12 рандомизированных плацебо-контролируе-
9.1.12.2.1.2.2. Безопасность и переносимость мых исследований, включая мета-анализ (Bau-
er et al., 2003), подтверждают эффективность по-
Полагают, что комбинирование ЭСТ с ТЦА и тенцирования литием в острый период рези-
СИОЗС безопасно (Lauritzen et al., 1996; Nelson et стентной к лечению униполярной депрессии.
al., 1989). Кроме того, в литературе представлены Было выявлено, что литий потенцирует тера-
данные о подобных комбинациях: так, в послед- певтический эффект широкого спектра антиде-
нем исследовании венлафаксина было показано, прессантов, включая ТЦА (Bauer et al., 2003; Bau-
что в дозировках меньше 300 мг/сутки его ком- er and Dopfmer, 1999) и СИОЗС (Joffe et al., 1993;
82 Доклад Рабочей группы CINP 2007

Таблица 19. Стратегии биологического лечения пациентов с «большой депрессией» с неполным


ответом и с его отсутствием. Адаптировано из WFSBP, Руководства по биологическому лечению
униполярного и биполярного депрессивного расстройства, часть 1 (Bauer et al., 2002b)

Стратегия лечения Механизм/ Классификация препарата

Фармакологическое потенцирование
Lithium Тимостабилизатор
Valproate, carbamazepine Антиконвульсант/ тимостабилизатор
Amisulpride, aripiprazole, olanzapine, Антипсихотики, 5-НТ2 антагонизм
quetiapine, risperidone, ziprasidone
Pindolol Агонист ауторецептора 5-НТ1А, блокатор бета-рецепторов
рецепторов 5-НТ1А
Buspirone Агонист D2-рецепторов
Стимуляторы Высвобождение и ингибирование
обратного захвата дофамина и норадреналина
Pergolide, Bromocriptine, Pramipexole Агонисты дофамина (D1/D2)
Reserpine Ингибитор обратного захвата биогенных аминов
Бромокриптин
Перголид Антипсихотик
Резерпин Антагонизм 5-НТ2
Оланзапин, рисперидон
Гормональное потенцирование
Triiodothyronine (Т3) Тиреоидный гормон
L-Thyroxine (T4) Тиреоидный гормон
Estrogen (только для женщин) Стероидный гормон яичников
Dehydroepiandrostene (DHEA) Андрогенный гормон надпочечников
Разные средства
Ketokonazole, metyrapone, Периферическая супрессия кортизола
L-Tryptophan, 5-hydroxytryptophan Незаменимая аминокислота, предшественник 5-НТ
Ω-3 жирные кислоты Пищевая добавка
Folic acid (только для женщин) Витамин
Нефармакологические методы
ЕСТ Электрическая стимуляция, вызывающая эпилептиформ-
ные приступы в мозге
Транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) Неинвазивная стимуляция коры головного мозга
Стимуляция блуждающего нерва (VNS) Вегетативное воздействие на лимбические и кортикальние
функции
Phototherapy Хронотерапия
Wakefulness therapy (sleep deprivation) Хронотерапия

Katona et al., 1995). Мета-анализ Bauer и Doepf- ная слабость или тремор, могут ограничивать
mer (Bauer and Dopfmer, 1999) также продемон- применение лития.
стрировал преимущество потенцирования ли- Токсический эффект лития, особенно у пожи-
тием по сравнению с аугментацией плацебо, с ча- лых пациентов, может наступить даже при его те-
стотой ответа приблизительно 40-50% на 3-4 не- рапевтическом уровне в плазме и проявляться кли-
деле исследования, но только у 20% пациентов нической картиной, которую не всегда можно
начало ответа отмечалось на первой неделе. дифференцировать от утяжеления депрессии.
Для наиболее точной оценки реакции пациента Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) является важ-
на терапию аугментация лития должна прово- ным средством мониторинга для проведения
диться по меньшей мере 4 недели, с сывороточ- дифференциального диагноза в этой клинической
ной концентрацией лития в пределах 0,6-0,8 ситуации (Gallinat et al., 2000).
ммоль/л (Bauer et al., 2002с). В случае достиже- Пока не решено, играет ли потенциальная
ния стабилизации состояния на комбинации нейротоксичность лития большую роль в кли-
препаратов не следует отменять литий в течение нической практике или она имеет даже опре-
как минимум года (Bauer et al., 2000). Однако та- деленный нейропротективный эффект. Паци-
кие побочные эффекты, как полиурия, мышеч- енты на терапии литием должны тщательно
Доклад Рабочей группы CINP 2007 83

наблюдаться и регулярно обследоваться на на- ние использования 150 µg/сут Т4 с 37,5 µg/сут Т3
личие побочных эффектов со стороны цен- выявило значительно меньшую реакцию на Т4 (24
тральной нервной системы (ЦНС), даже когда vs. 53%) (Joffe and Singer, 1990). В некоторых ис-
уровень лития в сыворотке находится в преде- следованиях были продемонстрированы хоро-
лах терапевтического уровня. Возможно, по- шая эффективность и удовлетворительная пере-
требуется проведение исследований для разра- носимость Т4 в дозировках свыше 500 µг/сут
ботки улучшенного способа мониторирования (Bauer et al., 1998). Тем не менее применение Т4 при
лития, например путем замены показателей лечении резистентной униполярной депрессии на-
уровня в плазме на другие, более надежные по- ходится в стадии эксперимента и большее число
казатели. Одним из вероятных показателей мо- данных говорит в пользу большей эффективно-
жет стать уровень лития в эритроцитах. Этот во- сти Т3.
прос будет обсуждаться в обширном обзоре, ко-
торый вскоре будет опубликован (Fountoulakis 9.1.12.2.5. Антиконвульсанты
et al.,2006). Также остается неясным, одинако-
ва ли эффективность потенцирования литием у Неожиданно мало данных было опубликовано о
различных возрастных групп. Имеется не- возможном эффекте потенцирования антикон-
сколько публикаций, указывающих на низкий вульсантами при терапии униполярной депрессии.
уровень ответа и высокий уровень тяжелых по- В открытых исследованиях высказывалось пред-
бочных эффектов у пожилых. положение о наличии у вальпроата (Davis et al.,
1996; Svestka et al., 1990) и карбамазепина (Post et
9.1.12.2.4. Тиреоидные гормоны al., 1986) антидепрессивных свойств (Normann et
al., 2002; Post et al., 1986). Однако это предполо-
По меньшей мере 13 проспективных исследова- жение все еще не было подтверждено в двойных
ний (9 открытых и 4 контролируемых двойных сле- слепых исследованиях, и кроме того, исследова-
пых) подтвердили пригодность 3-йодтиронина (Т3) ния потенцирования карбамазепином показали,
в дозировках 25-35,5 мг/сут, который применял- что он индуцирует метаболизм венлафаксина и ци-
ся в большинстве исследований (Bauer et al., талопрама и, вероятно, необходимо проводить по-
2002с). Особенно хорошо реагируют на потенци- вышение дозы антидепрессанта (Ciusani et al., 2004;
рование тиреоидными гормонами женщины (Alts- Steinacher et al., 2002).
huler et al., 2001). Результаты двойного слепого кон- В двойном слепом исследовании добавления
тролируемого исследования с участием трех пре- препаратов к терапии пароксетином у пациентов
паратов показали одинаковую эффективность без резистентности к терапии при добавлении ла-
потенцирования Т3 и литием, а также его пре- мотриджина наблюдалось более быстрое начало
восходство по сравнению с плацебо (Joffe et al., ответа, но разница результатов через 10 недель
1993). была незначительной (Normann et al., 2002).
Недавно опубликованный отчет о результатах Поскольку речь идет о терапевтически рези-
исследования STAR*D подтвердил одинаковую стентной депрессии, в нескольких открытых ис-
эффективность Т3 и лития при низком уровне по- следованиях представлены некоторые свидетель-
бочных эффектов и более высокий (но не стати- ства эффективности потенцирования карбамазе-
стически достоверно) уровень ремиссии в группе пином (Cullen et al., 1991; Rybakowsky et al., 1999;
Т3 (Nierenberg et al., 2006a). Однако в связи с тем, Varney et al., 1993).
что не во всех контролируемых двойных слепых Эффективность потенцирования ламотрид-
исследованиях наблюдалось достоверное преи- жином была описана в открытых и ретроспек-
мущество Т3, последующий мета-анализ выявил тивных исследованиях (Barbee and Jamhour,
неоднородные результаты в отношении преиму- 2002), а также в одном небольшом двойном сле-
щества потенцирования Т3 (Aronson et al., 1996). пом исследовании (Barbosa et al., 2003). Боль-
В последнее время высказывались предположения, шинство этих исследований (Barbosa et al., 2003;
что аугментация L-тироксином (Т4) может быть Blier and Ward, 2003) проводилось на смешанных
альтернативой Т3, что и было подтверждено от- выборках униполярных и биполярных пациен-
крытыми исследованиями и функциональной тов. В связи с тем, что отсутствует сепаратный
нейровизуализацией (Bauer et al., 2002a; Bauer et анализ, сделать четкие выводы невозможно,
al., 2005), однако все еще не хватает результатов поскольку это касается униполярной депрес-
двойных слепых контролируемых исследований. сии, резистентной к терапии. В целом доказа-
При добавлении Т4 имеются данные, что следует тельства полезности потенцирования антикон-
применять дозы выше физиологических; сравне- вульсантами остаются слабыми.
84 Доклад Рабочей группы CINP 2007

9.1.12.2.6. Пиндолол Однако в двух двойных слепых плацебо-контро-


лируемых исследованиях потенцирование бус-
В течение последних десяти лет внимание неко- пироном флуоксетина и циталопрама не проде-
торых исследователей было сфокусировано на монстрировало достоверного преимущества перед
потенциальной роли 5-HT1A агонистов в лечении плацебо (Appelberg et al., 2001; Landen et al., 1998).
депрессии и тревоги (Blier and Ward, 2003). Пин- В исследовании Appelberg, однако, при после-
долол, являясь антагонистом β-адренорецепторов, дующем субанализе было допущено существова-
также блокирует 5-HT1A и 5-HT1В/1D рецепторы и, ние по крайней мере потенциального преимуще-
следовательно, должен предотвращать нежела- ства при более тяжелых депрессиях (Appelberg et
тельный эффект обратной связи, выражающий- al., 2001).
ся повышением концентрации соматодендрити- Недавно в исследовании STAR*D сравнива-
ческого серотонина (Dawson and Nguyen, 2000). лась эффективность буспирона по сравнению с
Как следствие, это может ускорить начало дей- аугментацией бупропионом у нонреспондеров
ствия антидепрессантов (Artigas et al., 2001; Arti- СИОЗС. В большинстве случаев степень улуч-
gas et al., 2006). шения была одинакова при обеих терапевтических
Результаты мета-анализа Ballesteros и Callado стратегиях, тем не менее применение буспирона
(Ballesteros et al., 2004) девяти рандомизированных было связано с большим количеством проблем пе-
контролируемых исследований потенцирующего реносимости (Trivedi et al., 2006а). Для уточнения
эффекта пиндолола по отношению к СИОЗС роли 5-НТ1А агонистов при потенцировании ан-
показали, что уже через 2 недели после добавле- тидепрессантов, несомненно, требуются даль-
ния пиндолола ответ на терапию повышается. Од- нейшие контролируемые исследования.
нако спустя 6 недель разницы в исходе не на-
блюдалось. Вопреки положительным результатам 9.1.12.2.8. Тандоспирон
открытых исследований, три из четырех контро-
лируемых исследований не продемонстрировали Как и буспирон, тандоспирон является агони-
преимуществ перед плацебо в лечении рефрак- стом 5-HT1А рецепторов и используется для ле-
терных пациентов (Moreno et al., 1997; Perez et al., чения тревожных расстройств. В японском ис-
1999; Segrave and Nathan, 2005). Лишь одно не- следовании оценивалась эффективность потен-
большое исследование, в котором раз в день при- цирования кломипрамина тандоспироном у 36
менялись высокие дозировки пиндолола (7,5 мг), ранее не лечившихся пациентов с большим де-
продемонстрировало значительное преимуще- прессивным расстройством, она сравнивалась с
ство (Sokolski et al., 2004). В обзоре Segrave and Na- монотерапией кломипрамином и сочетанием
than (Segrave and Nathan, 2005) высказывают кломипрамина с диазепамом. Результаты после
предположение, что доза пиндолола 2,5 мг два раза 6 недель лечения оценивались с помощью шка-
в день, применявшаяся во всех, кроме одного, этих лы депрессии Гамильтона (17 пунктов; HAMD-
исследованиях, может являться субоптимальной 17) и шкалы тревоги Гамильтона (14 пунктов;
для достижения достоверного и значительного HAMA-14)), статистически достоверные раз-
блока 5-НТ1А ауторецепторов, что было показано личия не обнаружилась. На 2 неделе лечения
данными позитронно-эмиссионной томографии процентное улучшение по баллам HAMD-17 в
(РЕТ) (Rabiner et al., 2001) и может объяснить про- группе тандоспирона и кломипрамина было
тиворечивую природу результатов исследования выше, чем в других группах, однако разница не
потенцирования пиндололом. была статистически значимой (Yamada et al.,
2003a). Для уточнения факта, может ли потен-
9.1.12.2.7. Буспирон цирование антидепрессантов тандоспироном
при применении в течение нескольких недель
Буспирон – это частичный аг