Хроническая

гранулематозная болезнь
 Хроническая гранулематозная болезнь

Генетическое заболевание, связанное

с дефектом фагоцитов, клеток
иммунной системы, которые
защищают организм путем
поглощения (фагоцитоза) вредных
чужеродных частиц, бактерий, а
также мертвых или погибающих
клеток, из-за которого снижается их
антимикробная активность.
Этиология

 Наследственное Х-сцепленное или аутосомно-

рецессивное заболевание
 Недостаток цитохрома b558 в мембране
фагосомы гранулоцитов
 Дефект НАДФ- оксидазы
 Патогенез

 При активации фагоцитов компонента НАДФ- оксидазы в цитоплазме подвергаются

фосфорилированию, мигрируют на поверхность мембраны и связывают цитохром b558
 Процесс прикрепления бактерий и фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни
протекают нормально, однако захваченные в процессе фагоцитоза микроорганизмы не
подвергаются дальнейшему уничтожению. Размножение бактерий подавляется, однако они
сохраняют способность выживать внутри клетки, что и поддерживает персистирование
инфекционного процесса.
 к основным нарушениям, лежащим в основе хронической гранулематозной болезни, относятся
изменения процесса окислительного метаболизма и выработки окислительных реактивных
радикалов во время фагоцитоза.
 В норме стимуляция активности НАД и НАДФ происходит в тот момент, когда за счет
прикрепления частицы изменяется состояние плазматической мембраны фагоцита, что в свою
очередь приводит к появлению электронов, необходимых для восстановления кислорода с
переводом его в электронно-возбужденное состояние, например в закисное или в форму
перекиси водорода. У больных НАД и НАДФ присутствуют в фагоцитирующих клетках, однако
в процессе фагоцитоза активность этих коферментов не увеличивается. В таких клетках
отсутствует или находится в угнетенном состоянии триггерный механизм повышения
активности НАД и НАДФ.
 НАДФ не способен транспортировать электроны,
необходимые для образования радикалов
кислорода и передавать их молекулам О2. НАДФ-
оксидаза катализирует превращение О2 в
супероксиданион кислорода, участвующие в
бактерецидности нейтрофилов
Для хронической гранулематозной болезни
характерны инфекции уже на первом году
жизни, вызванные каталаза положительными
микроорганизмами (стафилококк, клебсиелла).
В ответ на заражение обычно возникает
чрезмерная воспалительная реакция и,
несмотря на антимикробную терапию,
развивается гнойный лимфаденит. Характерны
афты (серовато-белые негноящиеся язвы
слизистых) и хроническое воспаление края
ноздрей.
Молекулярные механизмы

Хроническая гранулематозная болезнь всегда связана с

нарушением способности фагоцитов нарабатывать
активные формы кислорода. В процессе фагоцитоза
(поглощения) патогенов, таких как бактерии и грибковые
клетки, происходит их захват с последующим разрушением
внутри фагоцита. При недостатке активных форм кислорода
патоген не разрушается. Недостаточная продукция активных
форм кислорода может наблюдаться при дефектах в
различных генах, например, CYBB, CYBA, NCF1, NCF2 и
NCF4
Гены и мутации

С заболеванием связаны гены:

 CYBB
 CYBA
 NCF1, мутация: c.75_76delGT
 NCF2
 NCF4
 Клинические проявления
1

 В первые месяцы жизни дети часто страдают тяжело

протекающими инфекциями. Инфицированию подвержены
части тела, постоянно контактирующие с бактериями. В
областях вокруг носа и рта часто образуются экзематозные
очаги, которым сопутствует гнойный аденит, требующий
хирургического дренирования. Почти постоянным признаком
служит гепатоспленомегалия. Нередко присоединяется
остеомиелит; развивается пневмонит. Гранулематозные очаги и
обструктивные осложнения могут распространиться на любой
орган. Часто происходит обструкция антрального отдела
желудка.

3
2
Chronic granulomatous disease (CGD)

Granuloma-like lesion caused by a normally pyogenic bacterium

in a patient with Chronic Granulomatous Disease.
 Диагностика

Диагностика базируется на оценке функциональной активности фагоцитов.

Используются следующие тесты:
 Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). В норме при поглощении
фагоцитами желтого красителя нитросинего тетразолия (ИСТ) их метаболическая
активность возрастает, при этом НСТ окисляется, а продукты этой реакции
окрашиваются в синий цвет.
 Хемилюминесценция нейтрофилов. Окисление субстрата сопровождается излучением
ультрафиолетового света или флуоресценцией, по интенсивности излучения можно
судить о функциональной активности фагоцитов.
 Chronic granulomatous disease (CGD)

- Simple, rapid diagnostic test for diseases of

phagocyte function
- Test depends on direct reduction of NBT to the
insoluble blue compound
formazan by NADPH oxidase
- The higher the blue score, the better the cell is
at producing ROS
- Phagocyte NADPH oxidase defect -> unable to
make ROS or radicals
- NBT test is negative in CGD (does not turn
blue)
 Оценка фагоцитарной активности: способность фагоцитов
уничтожать каталазо-позитивные бактерии in vitro.
 Генетическое обследование пациентов и их семей при
выявлении нарушений функциональной активности
фагоцитов.
 Для определения типов и подтипов хронической
гранулематозной болезни, как правило, используется
иммуноблоттинг с использованием антител ко всем 4
компонентам НАДФ-оксидазы.
Лечение

Для профилактики и борьбы с инфекционными

заболеваниями необходима постоянная (пожизненная)
антибактериальная терапия. При тяжелых осложнениях
назначают внутривенное введение противогрибковых
препаратов и антибиотиков. Отмечена эффективность
применения гаммаинтерферона.
 Трансплантация костного мозга – радикальный, но редко
применяемый способ лечения заболевания, из-за
большой вероятности инфекционных заболеваний.
*Генная терапия – введение в стволовые клетки костного
мозга здоровых генов. *Прогноз для жизни сравнительно
благоприятный, особенно когда заболевание развилось
после 1 года. Пациенты в среднем доживают до 30 лет и
больше.
 Список литературы

 Assari T.Chronic Granulomatous Disease; fundamental stages in our understanding of CGD.

Med Immunol. 2006 Sep 21;5:4
 https://ipopi.org/wp-content/uploads/2017/07/1-CGD.pdf
 Гранулематозное воспаление в манифестации хронической гранулематозной болезни:
клинический случай/ Д.В. Юхачева, Д.Е. Першин, Н.Г. Ускова, Г.В. Терещенко, Н.Б.
Кузьменко// Школа иммунолога. — 2019.
 Диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни/ А.С. Прилуцкий, В.А.
Дрюченко, Ю.И. Жданюк// Таврический медико-биологический вестник. — 2009.