440 СПИД

Криптококкоз
Инфицирование дрожжевым грибком Cryptococcus neoformans является опасным
заболеванием, хотя и встречается в Европе редко. В США и Юго-Восточной Азии оно
представляет собой значительно более частое явление и отнесено всемирным сообществом к
важнейшим СПИД-индикаторным заболеваниям. C. neoformans, вероятно, передается
воздушно-капельным путем. Важнейшим резервуаром возбудителя является птичий помет. У
иммунокомпетентных пациентов данное инфекционное заболевание легких может протекать
бессимптомно, однако у ВИЧ-инфицированных пациентов оно практически всегда с самого
начала приобретает диссеминированный характер. Очаг заболевания может локализоваться в
легких и ЦНС, куда возбудитель проникает с током крови. Таким образом, при любом
подозрении на данное заболевание обязательно исследование ликвора. Тем не менее,
встречаются также изолированные формы заболевания с поражением кожи или
лимфаденитом. Поражения других органов: костей, урогенитального или желудочно-
кишечного тракта – относительно редки.
Криптококкоз практически всегда развивается при выраженном иммунодефиците. Среди
114 случаев, зарегистрированных в Германии, 87 % пациентов имели уровень CD4 менее
100 клеток/мкл, медиана составила около 30/мкл (Weitzel 1999). Кроме того, криптококкоз
относительно часто развивается в рамках ВСВИ.
При отсутствии лечения криптококкоз приводит к смерти. Лечение характеризуется
сложностью и большой продолжительностью, рекомендуется госпитализация. В прежние
времена заболевание часто принимало рецидивирующий характер (как минимум 15 %),
однако сегодня, на фоне АРТ, это наблюдается реже. Прогноз значительно улучшился,
смертность снизилась с 64 до 15/100 пациенто-лет – однако на ранних этапах заболевания
смертность остается высокой (Lortholary 2006).

Клиника
Чаще всего возникает поражение ЦНС с картиной энцефалита (около 80 %). Типичная
симптоматика включает в себя головные боли, лихорадку и нарастающее в течение
нескольких дней нарушение сознания. Наблюдаются также нарушения походки, слуха и
зрения, в том числе парезы (преимущественно черепно-мозговых нервов). Практически
всегда повышается внутричерепное давление. Менингеальные симптомы, напротив, чаще
всего отсутствуют. При наличии ВСВИ клиника часто бывает нетипичной и характеризуется
абсцедированием (Manfredi 1999).
При поражении легких возникают симптомы атипичной пневмонии с непродуктивным
кашлем и болями в грудной клетке. Могут возникать кожные поражения, которые на
начальных этапах выглядят как контагиозный моллюск, а позже сливаются, образуя крупные
язвенные дефекты.

Диагностика -

Madam dprorescob Ha Micobac .

tdoer .

Криптококкоз – это острое жизнеугрожающее заболевание, смертность при котором

составляет от 6 до 25 % (Saag 2000). В таком случае нельзя терять времени. При любом
подозрении на данное заболевание, к примеру, при получении положительного результата
анализа на криптококковый антиген, необходимо тщательное обследование, прежде всего
легких (КТ-ВР!) и ЦНС (МРТ черепа!).
Спектр изменений в легких, выявляемых с помощью компьютерной томографии высокого
разрешения (КТ-ВР) отличается разнообразием: могут наблюдаться мелкие, разбросанные
очаги, как при TBC, или инфильтраты с четкими границами, как при бронхопневмонии.
Также возможно образование каверн и бронхоэктазов. В связи с этим всегда следует
пытаться однозначно идентифицировать возбудитель в БАЛ.
 Оппортунистические инфекции (ОИ) 441

Признаки криптококкоза часто незаметны на МРТ, в отличие от токсоплазмоза и лимфомы

головного мозга; отдельные или множественные поражения с масс-эффектом
(криптококкомы) выявляются крайне редко. Тем не менее, у этих пациентов часто
наблюдается повышение внутричерепного давления. В таких случаях следует немедленно
выполнить фундоскопию (отек диска зрительного нерва?).
Важнейшую роль (после фундоскопии и МРТ!) играет люмбальная пункция с забором
ликвора. Изучение «тушевого» препарата практически всегда позволяет поставить верный
диагноз. Анализ ликвора также следует проводить при легочных поражениях или
поражениях другой локализации, чтобы исключить патологический процесс в ЦНС.
Надежным показателем является содержание криптококкового антигена в крови (титр > 1:8),

tonuop
выполнение данного анализа обязательно, особенно при уровне CD4 менее 100 клеток/мкл
(Jarvis 2011), Часто наблюдается положительный результат посева на гемокультуру. При
кожных поражениях диагноз чаще всего выставляется путем биопсии.

Лечение
При поражениях ЦНС рекомендуется немедленное начало комбинированной терапии
несколькими антимикотическими препаратами. После начального этапа назначают
поддерживающую терапию флуконазолом (Saag 2000). В изолированном виде флуконазол не
может применяться на начальном этапе лечения данной инфекции, даже в высоких дозах, что
недавно было еще раз подтверждено в двух рандомизированных исследованиях,
проведенных в Африке. При применении данной тактики терапии смертность от
криптококкового менингита в течение первых недель составила 54-59 % (Longley 2008,
Makadzange 2009).
Комбинированная терапия снижала риск развития резистентности и обеспечивала
уменьшение продолжительности первичного периода лечения до 4-6 недель. Однако
остается неясным, какие именно комбинации должны назначаться. Некоторые немецкие
эксперты по заболеваниям ЦНС поддерживают применение трехкомпонентной комбинации,
состоящей из амфотерицина B, флуцитозина и флуконазола. Частота достижения полной
ремиссии составляет около 80 % (Weitzel 1999), что потенциально несколько выше, чем
показатель, зарегистрированный в США при применении двухкомпонентной терапии,
состоящей из амфотерицина B и флуцитозина (van der Horst 1997). Тем не менее,
сравнительное исследование, которое могло бы четко обосновать применение
трехкомпонентной терапии, не проводилось.
В нескольких исследованиях, проведенных в Таиланде и Вьетнаме, было установлено
превосходство комбинации амфотерицин B + флуцитозин как в клиническом отношении, так
и в отношении клиренса криптококков из ликвора (Brouwer 2004, Day 2013). Комбинация
амфотерицин B + флуцитозин была значительно эффективнее, чем трехкомпонентная
терапия или комбинация амфотерицин B + флуконазол.
Применение амфотерицина в дозе 1 мг/кг потенциально несколько более эффективно, чем в
дозе 0,75 мг/кг, вероятно, повышение дозы также сопровождается повышением токсичности
(Bicanic 2008). При недоступности амфотерицина B лучше назначить комбинацию
флуцитозин + флуконазол, чем монотерапию флуконазолом (Nussbaum 2010).
Тем не менее, ввиду токсичности флуцитозина (который сегодня представлен только в
инфузионной форме, не в таблетках) мы отдаем предпочтение комбинации амфотерицина B
и флуконазола. В одном из исследований II фазы максимальной эффективностью
характеризовалась высокая доза флуконазола – 800 мг/сутки (Pappas 2009). Результаты
другого исследования свидетельствуют о том, что флуконазол по своему эффекту сравним с
флуцитозином при применении в достаточно высоких дозах (Loyse 2012). Липосомальный
амфотерицин (Амбисом®) считается несколько более эффективным, чем традиционный
амфотерицин В, ввиду сниженной токсичности (Leenders 1997, Hamill 1999). Тем не менее,
даже при применении Амбисом®-содержащих комбинаций терапия характеризуется крайне
442 СПИД

высокой токсичностью. При этом рекомендуется ежедневный контроль показателей функции

почек и печени, общего анализа крови и содержания электролитов. Флуконазол должен
вводиться в форме инфузий, особенно у пациентов с нарушенным состоянием сознания.
Кроме того, еще на первом этапе терапии (через 2-3 недели после ее начала) необходимо
начать АРТ. При этом следует соблюдать осторожность с назначением тенофовира: мы
наблюдали случаи почечной недостаточности с потребностью в диализе при применении
тенофовира одновременно с амфотерицином. При этом также повышается риск ВСВИ. В
связи с этим существуют различные мнения о целесообразности ранней АРТ в данном
случае. В исследовании ACTG 5164 данная тактика характеризовалась превосходством
(Zolopa 2009), однако в африканском исследовании (в нем приняли участие пациенты, уже
имеющие тяжелое течение заболевание на момент начала исследования) немедленное начало
АРТ сопровождалось повышением смертности в течение первых недель (Makadzange 2010).
В одном из небольших исследований при быстром начале АРТ наблюдалось значительное
увеличение количества случаев ВСВИ (Bisson 2013). Таким образом, точные сроки для
начала АРТ остаются неустановленными. В любом случае с этим необходимо подождать
пару недель, начала АРТ одновременно со специфической терапией криптококковой
инфекции следует избегать.
При изолированных легочных поражениях (отрицательный анализ ликвора!) или других
внемозговых проявлениях мы не включаем флуцитозин в схему терапии, а начальный этап
терапии, содержащей амфотерицин B и флуконазол, должен быть завершен уже через две, а
не через четыре недели. При положительном результате анализа на криптококковый антиген
без подтверждения поражений ЦНС или легких, а также других инфекций мы рекомендуем
проводить монотерапию флуконазолом.
Контроль эффективности терапии осуществляется клинически и путем повторных
люмбальных пункций с анализом ликвора. Через две недели лечения анализ ликвора
становится отрицательным в 60 % случаев (Saag 2000). Если анализ стал отрицательным, то
не ранее чем через 4 недели пациент может быть переключен на поддерживающую терапию.
Чем быстрее был получен отрицательный результат, тем лучше прогноз для пациента
(Bicanic 2009, Chang 2012). При повышении внутричерепного давления может потребоваться
ликворный дренаж (Graybill 2000). Потенциальный положительный эффект также оказывают
лечебные люмбальные пункции (Rolfes 2014). Стероидная терапия, напротив, неэффективна
(Saag 2000).

Лечение/профилактика криптококкоза (суточные дозировки, если не указано иное), информацию о

применении препаратов обязательно см. в разделе, посвященном медикаментозной терапии
Начальная терапия Продолжительность: всегда не менее 6 недель
Терапия выбора Амфотерицин B Амфотерицин B® 1 x 0,5-0,75 мг/кг или
Амбисом® 1 x 3 мг/кг (готовится в аптеке)
+
+ флуконазол Дифлюкан® 2 x 1 флакон для инфузий по 200 мг в/в или
Дифлюкан® или Флуконазол КТ/Стада® 2 x 1 капс. по 200 мг
+
+ флуцитозин* Анкотил® 4 x 1 флакон для инфузий по 250 мл (2,5 г) в/в
(= 100-150 мг/кг, разделить на 4 введения)
Поддерживающая Отмена возможна при уровне CD4 > 200 клеток/мкл > 6 мес.
терапия
Терапия выбора Флуконазол Дифлюкан® или Флуконазол КТ/Стада® 1 x 1-2 капс. по 200 мг
Альтернатива Итраконазол Семпера® 2 x 2 капс. по 100 мг
Первичная Не
профилактика рекомендуется
*
Примечание: В большинстве случаев мы пропускаем флуцитозин. При этом суточная доза флуконазола должна
составлять 800 мг. Вместо этого практически у всех пациентов, ранее не получавших АРТ, мы начинаем ее уже
на начальной стадии лечения.
 Оппортунистические инфекции (ОИ) 443

Профилактика
Контакт с возбудителем инфекции предотвратить практически не возможно. Первичная
профилактика не рекомендуется, поскольку даже в эндемичных регионах, таких как Таиланд,
преимуществ в отношении выживаемости выявлено не было (McKinsey 1999, Chariyalertsak
2002). Результаты крупного исследования, проведенного в Уганде, напротив,
свидетельствуют о наличии протективного эффекта в популяции 1519 ВИЧ-инфицированных
пациентов, имеющих отрицательный результат анализа на криптококковый антиген и
уровень CD4 менее 200 клеток/мкл. Из 19 зарегистрированных эпизодов заболевания 18
относились к группе плацебо, и только один случай – к группе, получавшей флуконазол
(Parkes-Ratanshi 2011). Тем не менее, увеличения общей выживаемости, в данном
исследовании не наблюдалось.
Вторичная профилактика, или поддерживающая терапия, включает в себя флуконазол,
который значительно более эффективен, чем итраконазол. В крупном рандомизированном
исследовании частота рецидивов при приеме флуконазола составила только 4 %, в то время
как при приеме итраконазола – 23 % (Saag 1999). По данным нескольких исследований
(Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), прием флуконазола, вероятно, можно
прекратить при восстановлении иммунитета (повышение уровня CD4 более 100 клеток/мкл,
неопределяемая вирусная нагрузка в течение трех месяцев) или по прошествии как минимум
шести месяцев поддерживающей терапии. До этого следует выполнить контрольный анализ
на наличие криптококкового антигена (Mussini 2004). Положительный результат анализа,
особенно при высоких титрах, ассоциирован с высоким риском рецидива (Lortholary 2006),
поэтому терапию необходимо продолжать.

Литература
Aberg JA, Price RW, Heeren DM, Bredt B. A pilot study of the discontinuation of antifungal therapy for disseminated
cryptococcal disease in patients with AIDS, following immunologic response to ART. J Infect Dis 2002, 185:1179-82.
Bicanic T, Muzoora C, Brouwer AE, et al. Independent association between rate of clearance of infection and clinical
outcome of HIV-associated cryptococcal meningitis: analysis of a combined cohort of 262 patients. Clin Infect Dis 2009,
49:702-9.
Bicanic T, Wood R, Meintjes G, et al. High-dose amphotericin B with flucytosine for the treatment of cryptococcal meningitis
in HIV-infected patients: a randomized trial. Clin Infect Dis 2008, 47:123-30.
Bisson GP, Molefi M, Bellamy S, et al. Early Versus Delayed Antiretroviral Therapy and Cerebrospinal Fluid Fungal
Clearance in Adults With HIV and Cryptococcal Meningitis. Clin Infect Dis 2013, 56:1165-73.
Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, et al. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal
meningitis: a randomised trial. Lancet 2004, 363:1764-7.
Chang C, Dorasamy A, Elliot J, et al. HIV+ Patients with CM Who Attain CSF Sterility Pre-cART Commencement
Experience Improved Outcomes in the First 24 Weeks. Abstract 955, 19th CROI 2012, Seattle.CM Chariyalertsak S,
Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections
in patients with advanced HIV infection in Thailand. Clin Infect Dis 2002, 34:277-84. Day JN, Chau TT, Wolbers M, et al.
Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2013, 368:1291-302
Graybill JR, Sobel J, Saag M, et al. Diagnosis and management of increased intracranial pressure in patients with AIDS and
cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2000;30:47-54.
Hamill RJ, Sobel J, El-Sadr W, et al. Randomized double blind trial of Ambisome and amphotericin B in acute cryptococcal
meningitis in AIDS patients. 39th ICAAC 1999, San Francisco; Abstract 1161.
Jarvis JN, Percival A, Bauman S, et al. Evaluation of a novel point-of-care cryptococcal antigen test on serum, plasma, and
urine from patients with HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2011, 53:1019-23. Kirk O, Reiss P, Uberti-
Foppa C, et al. Safe interruption of maintenance therapy against previous infection with four common HIV-associated
opportunistic pathogens during potent antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2002, 137:239-50.
Leenders AC, Reiss P, Portegies P, et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) compared with amphotericin B both
followed by oral fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococcal meningitis. AIDS 1997, 11:1463-71.
Longley N, Muzoora C, Taseera K, et al. Dose response effect of high-dose fluconazole for HIV-associated crypto- coccal
meningitis in southwestern Uganda. Clin Infect Dis 2008, 47:1556-61.
Lortholary O, Poizat G, Zeller V, et al. Long-term outcome of AIDS-associated cryptococcosis in the era of combination
antiretroviral therapy. AIDS 2006, 20:2183-91.
Loyse A, Wilson D, Meintjes G, et al. Comparison of the early fungicidal activity of high-dose fluconazole, voriconazole, and
flucytosine as second-line drugs given in combination with amphotericin B for the treatment of HIV- associated cryptococcal
meningitis. Clin Infect Dis 2012, 54:121-8.
Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K, et al. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV
infection and cryptococcal meningitis in sub-saharan Africa. Clin Infect Dis 2010, 50:1532-8. Manfredi R, Pieri F, Pileri SA,
444 СПИД

Chiodo F. The changing face of AIDS-related opportunism: cryptococcosis in the HAART era. Case reports and literature
review. Mycopathologia 1999, 148:73-8.
McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA, Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced HIV infection:
randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect Dis 1999, 28:1049-56.
Mussini C, Pezzotti P, Miro JM, et al. Discontinuation of maintenance therapy for cryptococcal meningitis in patients with
AIDS treated with HAART: an international observational study. Clin Infect Dis 2004, 38:565-71. Nussbaum JC, Jackson A,
Namarika D, et al. Combination flucytosine and high-dose fluconazole compared with fluconazole monotherapy for the
treatment of cryptococcal meningitis: a randomized trial in Malawi. Clin Infect Dis 2010, 50:338-44.
Pappas PG, Chetchotisakd P, Larsen RA, et al. A phase II randomized trial of amphotericin B alone or combined with
fluconazole in the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2009, 48:1775-83. Parkes-Ratanshi R,
Wakeham K, Levin J, et al. Primary prophylaxis of cryptococcal disease with fluconazole in HIV-positive Ugandan adults: a
double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2011, 11:933-41. Rolfes MA, Hullsiek KH, Rhein J, et
al. The Effect of Therapeutic Lumbar Punctures on Acute Mortality from Cryptococcal Meningitis. Clin Infect Dis. 2014 Jul
23. pii: ciu596.
Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-
associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 1999, 28:291-6.
Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis 2000, 30:710-8.
van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the AIDS. N Engl J Med
1997, 337:15-21.
Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis for cryptococ- cal meningitis
in HIV-infected patients treated with HAART: a prospective, multicenter, randomized study. Clin Infect Dis 2003, 36:1329-
31.
Weitzel A, Arasteh K, Mertenskotter T, et al. Kryptokokkosen bei HIV-positiven Patienten in Deutschland - eine Auswertung
24 deutscher Zentren. In: Brockmeyer NH et al. HIV-Infekt, Springer-Verlag; 1999.
Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with
acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.