Клиническое использование хиральных молекул как новое

направление в кардиоваскулярной фармакотерапии

Л.Г. Воронков, д.м.н., профессор, Национальный научный центр «Институт
кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев
Оптическая стереоизомерия, или хиральность, присуща
примерно 2/3 всех молекул, существующих в природе.
Такие молекулы существуют в двух структурно идентичных
формах (стереоизомерах), представляющих собой
зеркальное отражение друг друга, которые, однако, при
пространственной ориентации в одной плоскости не могут
быть наложены друг на друга. Молекулы, существующие в
таких формах, получили название хиральные (от
греческого – «рука»). Необходимым условием хиральности
является наличие в каждом из двух стереоизомеров так называемого
хирального центра – атома углерода (реже – азота или серы), соединенного
в соответствии со своей валентностью химическими связями с другими
атомами.
Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется
энантиомером, или изомером. Энантиомеры подразделяются на R- и S-
разновидности в зависимости от того, отклоняют ли они плоскость
поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против
часовой стрелки). В биологических объектах, как правило, активным
является один из стереоизомеров. Так, аминокислоты – левовращающие,
сахара и нуклеиновые кислоты – правовращающие изомеры.
Феномен стереоизомерии присущ и синтетическим молекулам, в частности
молекулам лекарственных средств. Традиционная технология изготовления
большинства лекарств предполагает получение конечного продукта из
неразделенных хиральных молекул, то есть смеси их лево- и
правовращающих энантиомеров в соотношении 1:1 (рацемическая смесь,
или рацемат). По мере развития экспериментальной и клинической
фармакологии были накоплены данные о различной роли R- и S-
энантиомеров многих используемых в практике лекарств-рацематов в
реализации как их полезных, так и нежелательных эффектов. При этом
могут складываться следующие ситуации.
• Оба изомера в рацемате проявляют полезные клинические свойства.
Примером может служить небиволол, S-энантиомер которого определяет его
β-блокирующие свойства, а R-энантиомер стимулирует синтез оксида азота
(NO) эндотелиальными клетками.
• Только один из энантиомеров обусловливает желаемый
фармакодинамический эффект, второй – малоактивен (левовращающие
стереоизомеры селективных β-блокаторов атенолола и метопролола
обусловливают блокаду β1-адренергических рецепторов, а R-изомеры
значительно менее активны и проявляют относительно небольшую β2-
антагонистическую активность).
• Один из изомеров терапевтически активен, а другой обладает
антагонистической активностью в отношении полезного эффекта первого.
Например, за бронходилатирующий эффект рацемического сальбутамола
ответственен его левовращающий энантиомер, в то время как
правовращающий у части пациентов может обусловливать
гиперреактивность бронхов, уменьшая полезные эффекты первого.
• В отличие от одного из изомеров, другой обусловливает один или
несколько нежелательных побочных клинических эффектов. Здесь
возможны две ситуации:
• Один из изомеров однозначно вреден. Хрестоматийным примером
является использование в Европе в 1960-х гг. у беременных препарата
талидомид в традиционной рацемической смеси, повлекшее за собой
тяжелые тератогенные эффекты в виде фокомелии (недоразвитие
конечностей). Впоследствии выяснилось, что за данный эффект отвечает S-
изомер препарата. В то же время R-изомер талидомида лишен тератогенных
эффектов и потенциально терапевтически активен в отношении
злокачественных опухолей, ВИЧ-инфекции и лепрозной узловатой эритемы.
Еще одним примером является тяжелая гранулоцитопения,
обусловливаемая одним из энатиомеров дофамина, в то время как другой
обнаруживает антипаркинсоническую активность.
• Менее драматичной является ситуация, когда терапевтически
малоактивный энантиомер в силу особенностей своего взаимодействия с
рецепторами либо метаболизции вызывает побочные клинические явления
или лекарственные взаимодействия при лечении данным рацематом.
Примером может служить подобного рода отрицательная роль
правовращающего энантиомера метопролола.
Таким образом, уже достаточно давно стала очевидной (декларация FDA в
начале 1980-х гг.) целесообразность разработки нового направления в
фармакологии и фармации, связанного с созданием энантиометрически
чистых фармацевтических продуктов – S- или R-стереоизомеров
лекарственных средств с оптимальным соотношением терапевтической
эффективности и безопасности. Наглядными примерами успехов в данной
области являются синтез и последующее использование в различных
областях медицины в течение ряда лет таких лекарственных форм, как
левомицетин, левофлоксацин, леводопа, эзомепразол, левосальбутамол, R-
ондансетрон, S-кетамин и др. Вероятно, близки к внедрению в клиническую
практику чистые левовращающие формы цизаприда (лишены эффекта
пролонгации интервала QT), доксазозина (селективны по отношению к
рецепторам предстательной железы при отсутствии выраженного
гипотензивного действия) и ряда других. Новый толчок к развитию
«хирального» направления в клинической медицине дала разработка W.
Noles, R. Noyori и B. Charpless прогрессивной технологии разделения
оптических стереоизомеров (Нобелевская премия по химии за 2001 г.). В
настоящее время примерно 15% всех синтезируемых фармпрепаратов
представлены чистыми энантиомерами. Отражением данной тенденции
стало появление в научной литературе последних лет термина chiral switch
[16, 20], что в менее лаконичном русском переводе по смыслу соответствует
выражению «поворот в сторону хиральных форм», или «переключение на
хиральные молекулы».
Введение в клиническую практику хиральных лекарственных форм
затронуло и сферу кардиологии. Следует отметить, что первая попытка
такого рода была неудачной: правовращающий изомер соталола,
обладающий свойствами антиаритмика III класса (блокатор К+-каналов), не
оправдал ожиданий, увеличивая при длительном приеме смертность
постинфарктных пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка
(исследование SWORD, 1995) [27]. Стало очевидным, что «изъятие» из
молекулы соталола ее β-блокирующей составляющей, присущей его
левовращающему энантиомеру, клинически не оправдано, что и обусловило
дальнейшее успешное использование данного средства исключительно в
виде рацемата.
Напротив, применение в кардиологии трех других хиральных лекарственных
продуктов – S-амлодипина, S-атенолола и S-метопролола (в Украине –
Азомекс, Азотен, Азопрол-ретард соответственно) – оказалось не только
клинически оправданным, но и продемонстрировало их определенные
преимущества перед обычными рацемическими формами вышеуказанных
лекарственных средств.

S-амлодипин
Используемый уже более 20 лет в лечении артериальной гипертензии (АГ) и
стенокардии, амлодипин является рацемической смесью его S- и R-
энантиомеров. Установлено, что способность блокировать медленные
каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов, лежащая в основе
терапевтического действия данного препарата, присуща только его S-
энантиомеру, в то время как его R-энантиомер в этом плане в 1000 раз
менее активен, то есть практически лишен таких свойств [5]. В то же время
R-изомер не является фармакологически инертным, поскольку, в отличие от
S-изомера, способен стимулировать синтез NO эндотелиальными клетками
через кининзависимый механизм [10, 28]. Установлено, что чрезмерная
дилатация прекапиллярно-артериолярного звена сосудов нижних
конечностей, обусловленная избыточным образованием NO, нивелирует
реализацию важного физиологического механизма, предупреждающего
развитие отеков тканей нижних конечностей при нахождении тела в
вертикальном положении – так называемого прекапиллярного постурального
вазоконстрикторного рефлекса [6, 16]. Именно это обстоятельство лежит в
основе побочного действия традиционного рацемического амлодипина в
виде периферических отеков, развивающихся в дозозависимом порядке по
различным данным у 9-32% получающих его пациентов, чаще пожилых [4,
17].
В многоцентровом исследовании SESA (2002) после переключения 314
больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного
амлодипина (в дозе 10 мг/сут) на терапию S-амлодипином (в дозе 5 мг/сут)
отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) (рис. 1) при сохранении прежнего
антигипертензивного эффекта [18]. Практически аналогичные результаты
были получены в другом клиническом исследовании, в котором замена
амлодипина-рацемата (5 мг/сут) у 256 пациентов с побочным эффектом
терапии в виде отеков на S-амлодипин (2,5 мг/сут) обусловила их
исчезновение у 252 (98,43%) больных [7]. В сравнительном
рандомизированном исследовании S-амлодипина и оригинального
рацемического амлодипина, выполненном в Украине, частота отеков на
фоне 12-недельного лечения в вышеуказанных группах составила 1,6 и 7,8%
соответственно, то есть терапия Азомексом снижала риск их возникновения
в 4,8 раза [1]. Частота появления периферических отеков на фоне лечения
S-амлодипином в двух крупных постмаркетинговых исследованиях
составила всего 0,75% (14 из 1859 наблюдавшихся) и 0,84% (14 из 1669).
При этом, по данным 4-недельного наблюдения, антигипертензивная
активность S-амлодипина в дозах 2,5 и 5 мг/сут оказалась эквивалентной
таковой для амлодипина-рацемата, принимаемого вдвое большими
суточными дозами – 5 и 10 мг соответственно [7, 18].
Показано, что, как и рацемический амлодипин, S-амлодипин (Азомекс)
оказывает отчетливое антиангинальное и антиишемическое действие,
объективизированное данными нагрузочного теста и суточного
холтеровского мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ) [1].
Следует отметить, что в испытании SESA на фоне приема S-амлодипина
отмечена предельно низкая частота возникновения тахикардии: у одного
испытуемого из 1859 (0,05%), что на порядок ниже, чем при приеме
рацемического амлодипина (0,5% – исследование САРЕ, 1994). Это
обстоятельство предположительно объясняют более продолжительным
периодом полужизни S-амлодипина в плазме по сравнению с рацематом
[10], что предполагает (помимо потенциально большей длительности
фармакодинамического эффекта) более плавный профиль
фармакокинетической кривой, снижающий вероятность значимого
рефлекторного учащения сердечного ритма [4]. В качестве фактора,
предрасполагающего к большей безопасности лечения чистым S-
энантиомером амлодипина, рассматривается и то существенное
обстоятельство, что его клиренс подвержен меньшим индивидуальным
вариациям, нежели клиренс R-изомера [10].

β-Блокаторы
Наиболее изученным является спектр фармакологических свойств S- и R-
энантиомеров атенолола и метопролола. Установлено, что целевые
терапевтические эффекты этих кардиоселективных агентов обеспечиваются
β1-блокирующей активностью их S-энантиомеров. В то же время R-
энантиомеры атенолола и метопролола отвечают за присущий данным
препаратам относительно слабый β2-антагонизм [14, 21], поэтому именно
они определяют возможность появления при лечении этими препаратами
сопряженных с β-адреноблокадой побочных эффектов (бронхообструкция,
уменьшение периферического кровотока, снижение чувствительности к
инсулину) при применении их высоких доз.

Атенолол
Не подвергаясь в силу своей гидрофильности печеночному метаболизму,
атенолол оказывает антиадренергическое действие в неизмененном виде,
накапливаясь и выделяясь симпатическими терминалями преимущественно
за счет S-энантиомера [14, 22]. При активации симпатоадреналовой
системы, вызванной выполнением физической нагрузки, полностью
доминирует секреция S-энантиомера окончаниями адренергических нервов
[23]. Немаловажным представляется и то, что полностью выделяется из
организма в неизмененном виде только S-изомер атенолола, в то время как
R-энантиомер накапливается в организме [14].
В пяти рандомизированных клинических исследованиях с использованием
двойного слепого контроля, охвативших в общей сложности 250 человек, S-
атенолол в дозе 25 мг оказывал антигипертензивное действие,
эквивалентное рацемическому атенололу в дозе 50 мг, при отсутствии
негативного влияния на показатели липидного спектра крови. У пациентов со
стенокардией S-атенолол существенно снижал частоту ангинозных
приступов, уменьшал выраженность индуцированных нагрузкой ЭКГ-
признаков ишемии миокарда и удлинял время выполнения тредмил-теста.

Метопролол
Установлено, что S-энантиомер метопролола обладает преимущественно β1-
блокирующими свойствами, в то время как его R-энантиомер – β2-
блокирующим эффектом [14, 15]. Аффинность S-изомера к β1-рецепторам
примерно в 500 раз выше, а способность блокировать ответ частоты
сердечных сокращения (ЧСС) на симпатическую стимуляцию сердца – в 250
раз больше, чем R-изомера [25]. Кардиоселективность S-изомера
метопролола в 33 раза превышает таковую для R-энантиомера [15].
Липофильность метопролола определяет некоторые дополнительные
клинические проблемы, которые могут сопутствовать лечению традиционной
рацемической формой данного препарата. В случае генетического
полиморфизма цитохрома СYР2D6, ответственного за метаболизацию
метопролола, наблюдается существенное замедление элиминации
последнего (примерно у 5% людей) [3]. Поскольку замедление клиренса
метопролола у вышеуказанной категории лиц осуществляется
преимущественно за счет его R-энантиомера, риск возникновения побочных
эффектов, связанных с блокадой β2-рецепторов, при применении даже
среднетерапевтических доз рацемического препарата у них существенно
возрастает [11, 12]. С другой стороны, ряд препаратов (пароксетин,
циметидин, ранитидин, ципрофлоксацин, верапамил) увеличивают
концентрацию в плазме крови R-энантиомера метопролола, что
обусловливает повышенный риск аналогичных побочных эффектов,
сопряженных с применением обычного метопролола, особенно у его
медленных метаболизаторов [8, 9, 24, 26]. Потенциальные преимущества
использования левовращающего изомера метопролола в клинике
определяются возможностью избежать вышеуказанных побочных эффектов
при сохранении базисного терапевтического потенциала препарата в виде
адекватной β1-адреноблокады.
В выполненных на сегодня клинических испытаниях S-метопролола
использовался левовращающий изомер метопролола сукцината с
технологией замедленного высвобождения, обеспечивающей возможность
реализации основных параметров фармакодинамики препарата (в Украине –
Азопрол ретард) при его приеме 1 раз в сутки.
В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании
SMART [19], в которое вошло 260 больных АГ с 6-недельным сроком
наблюдения, вышеупомянутая форма метопролола в дозе 50 мг/сут
оказалась столь же эффективной в снижении систолического и
диастолического артериального давления (АД), как и аналогичная
ретардированная форма рацемического метопролола сукцината в дозе 100
мг/сут при более раннем достижении антигипертензивного эффекта (рис. 2).
В специально спланированном исследовании с участием 49 больных АГ с
сопутствующим хроническим бронхообструктивным заболеванием 60-
дневный прием левовращающего метопролола-сукцината в суточной дозе 50
мг сопровождался выраженным антигипертензивным эффектом (в 92%
случаев АД нормализовалось через 30 дней, в 100% – через 45 дней от
начала терапии), одновременно не оказывая влияния на показатели функции
внешнего дыхания. Примечательно, что в данном исследовании за период
наблюдения ни у одного из пациентов не зарегистрировано случаев
усугубления клинических признаков хронического обструктивного
заболевания легких [13]. В недавно опубликованном сравнительном
исследовании ретардированных – левовращающей (50 мг/сут) и
рацемической (100 мг/сут) – форм метопролола сукцината у пациентов со
стабильной стенокардией в обеих вышеуказанных группах выраженность
антиангинального эффекта и влияние препаратов на гемодинамические
показатели (ЧСС, параметры АД) были сопоставимы [2].
В Украине недавно завершено приоритетное кооперативное исследование
клинической эффективности и безопасности S-метопролола сукцината
пролонгированного действия при хронической сердечной недостаточности
(ХСН) ЛАЗУРь-СН (Левовращающий АЗопрол Ретард в УкРаине при
Сердечной Недостаточности). Схематически дизайн исследования, в
котором участвовало шесть клинических центров Киева, Харькова, Одессы и
Винницы, представлен на рисунке 3. В настоящее время осуществляется
научный анализ данных, полученных в ходе исследования, результаты
которого планируется опубликовать в ближайшем будущем.
Таким образом, целенаправленное клиническое использование чистых
хиральных форм лекарственных препаратов является новым
многообещающим и интенсивно развивающимся направлением
современной кардиологии. Накопление опыта применения левовращающих
изомеров амлодипина (Азомекс), атенолола (Азотен), метопролола (Азопрол
ретард) отечественными клиницистами представляется актуальным, прежде
всего с позиций обеспечения лучшей переносимости и большей
безопасности кардиоваскулярной фармакотерапии.

Литература
1. Бобров В.А., Давыдова И.В., Медведенко О.И., Клименко Л.В. Применение
S-амлодипина в лечении больных с мягкой и умеренной артериальной
гипертензией // Здоров'я України. – 2007. – № 12/1. – С. 1-4.
2. Aneja P., Srinivas A., Das Biswas A. Comparative clinical study of the efficacy
and safety of S-metoprolol ER tablet versus a racemate metoprolol ER tablet in
patients with chronic stable angina // Intern. J. Clin. Pharm. Therap. – 2007;
45:253-258.
3. Benny K., Adithan C. Genetic polymorphism of CYP2D6 // Ind. Pharmacol. –
2001; 33:147-169.
4. Blankfield R.P. Fluid matter in choosing antihypertensive therapy: a hypothesis
that the data speak volumes // J. Amer. Board. Farm. Pract. – 2005; 18:113-124.
5. Burges R.A., Gardines D.L., Gwilt M. et al. Calcium channel blocking properties
of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for
voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc.
Pharmacol. – 1987; 9 (1):110-119.
6. Cogolludo A., Perez-Vizacaino F., Tumargo J. New insights in the
pharmacological therapy of arterial hypertension // Curr. Opin. Nephrol.
Hypertens. – 2005; 14:423-427.
7. Deanfild J.E., Detry J.M., Lichtlen P.R. et al. Amlodipine reduces transient
myocardial ischemia in patients with coronary artery disease; double-blind
circadian anti-ischemia program in Europe (CARE Trial) // J. Amer. Coll. Cardiol. –
1994; 24:1460-1467.
8. Hemeryck A., Lefebnre R.A., De Vriendt C., Belpaire F.M. Paroxetine affects
metoprolol pharmacokinetics and pharmacokodynamics in healty volunteers //
Clin. Pharmacol. Ther. – 2000; 67:283-291.
9. Kim M., Shen D., Eddy A., Nelson W., Roskos L.K. Inhibition of the
enantioselective oxidative metabolism of metaprolol by verapamil in human liver
microsomes // Drug Metab. Dispos. – 1993; 21:309-317.
10. Laufen H., Leitold M. Enantioselective disposition of oral amlodipine in healthy
volunteer // Chirality. – 1994; 6 (7):531-536.
11. Lennard M.S. Genetic polymorphism of sparteine / debrisoquine oxidation //
Pharmacol. Toxicol. – 1990; 67:273-283.
12. Lennard M.S., Tucker G.T., Silas J.H. et al. Differential stereoselective
metabolism of metoprolol in extensive and poor debrisoquin metobolizers // Clin.
Pharmacol. Ther. – 1986; 34:732-737.
13. Mandora V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release
tablet in the treatment of hypertension coexisting with COPD // Ind. Med. Cazette.
– 2006; 28:32.
14. Mehvar R., Brocks D. Steriospecific pharmacokinetics and
pharmacokodynamics of β-adrenergic blockers in humans // J. Pharm.
Pharmaceut. Sci. – 2001; 4:185-200.
15. Nathanson J.A. Stereospecificity of β-adrenergic antagonists: R-enantiomers
show increased selectivity for beta-2 receptors in ciliary process // J. Pharmacolol.
Exp. Ther. – 1988; 245:94-101.
16. Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality //
Ind. J. Med. Sci. – 2006; 60:427-437.
17. Perna G.P., De Luca G., Stamslao M. et al. Efficacy and tolerability of
amlodipine in patients with stable angina pectoris. Results of multicenter study //
Clin. Drug. Invest. – 1997; 13 (Suppl. 1):149-155.
18. SESA Study group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA Ind. – 2003;
289:87-92.
19. SMART Trial (S-Metoprolol Assessment in Hypertension Trial). The SMART
Trial Study Group // Cardiology Taday. – 2005; 9:1-8.
20. Srinivas N., Barbhaiya R.H., Midha K.K. Enantiomeric drug development:
issues, considerations, and reculatory requirements // J. Pharmacol. Sci. – 2000;
90:1205-1215.
21. Staschitzky K. Racemic beta-blockers – fixed combination of racemic dtugs //
J. Clin. Bas. Cardiol. – 1998; 1:14-18.
22. Staschitzky K., Egginger G., Zernig G. et al. Stureoselective features of (R) –
and (S) – atenolol: clinical, pharmacolocical, pharmacokinetic and radioligand
binding studies // Chirality. – 1993; S (1):15-19.
23. Staschitzky K., Lindner W., Klein W. Stereoselective release of (S) – atenolol
from adrenergic nerve endings at exercise // Lancet. – 1992; 340 (8821):697-697.
24. Toon S., Davidson E.M., Garstang F.M. et al. The racemic metoprolol H2-
antagonist interaction // Clin. Pharmacol. Ther. – 1988; 43:283-289.
25. Wahlund G., Nerme V., Abrahamsson T., Sjoquist P.O. The β1- and β2-
adrenoreceptors affinity and β-blocking potency of S- and R-metoprolol // Brit. J.
Pharmacol. – 1990; 99:592-596.
26. Waite N.M. Disposition of the (+) and (-) isomers of metoprolol following
ciprofloxacin treatment // Pharmacotherapy. – 1990; 10:236.
27. Waldo A.L., Camm A.J., De Ruyter H. et al. Effect of D-sotalol on mortality in
patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial
infarction // Lancet. – 1996; 348:7-12.
28. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxal release of nitric oxide by an L-
type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J.
Cardiovasc. Pharmacol. – 2002; 39:208-214.