С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

Антималярийные препараты в терапии

системной красной волчанки:
прошлое, настоящее, будущее
Т.А. Лисицына, Н.М. Кошелева
НИИ ревматологии РАМН, Москва

Обобщены данные литературы, касающиеся опыта применения антималярийных препаратов при лечении системной красной
волчанки. Главное внимание уделено терапии гидроксихлорохином (плаквенилом) в сравнении с хлорохином. Освещены возможные
механизмы действия препарата, его влияние на течение самого заболевания и сопутствующие ему патологические состояния.
Обсуждаются данные о токсичности препарата и безопасности его применения, в том числе при беременности и лактации.

Ключевые слова: гидроксихлорохин, системная красная волчанка, безопасность, беременность.

Контакты: Татьяна Андреевна Лисицына talisitsyna@rambler.ru

ANTIMALARIAL DRUGS IN THERAPY OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: PAST, PRESENT, FUTURE

T.A. Lisitsyna, N.M. Kosheleva
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The data available in the literature on experience in using antimalarial drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus are summarized.
A major emphasis is placed on therapy with hydroxychlorochine (plaquenil) versus chlorine. Possible mechanisms of action of the drug and its
effect on the course of the disease itself and concomitant abnormalities are described. Data on the toxicity of the drug and its safe use in preg-
nancy and lactation are also discussed.

Key words: hydroxychlorochine, systemic lupus erythematosus, safety, pregnancy.

Contact: Tatyana Andreyevna Lisitsyna talisitsyna@rambler.ru

Первое применение антималярийных препаратов
(АМП) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ)
связывают с именем английского врача J.S. Payne, который
в 1894 г. продемонстрировал у больных с волчаночной сы-
пью положительный эффект хинина — наиболее активного
алкалоида из 25 выделенных в начале XIX в. из коры хинно-
го дерева [1]. Более чем через 40 лет (в 1938 г.) эти результа-
ты были подтверждены A.M. Davidson и A.R. Birt, наблю-
давшими разрешение кожных элементов под влиянием те-
рапии хинином у 19 из 29 пациентов. Несколько ранее
(1928) H. Martenstein отметил положительный эффект у 22
из 28 пациентов, леченных памахином (плазмохином).
В 1930 г. немецкие специалисты H. Jensch и O. Eisleb
оформили патент и начали производство синтетического
нитропроизводного 9-аминоакридина, получившего назва-
ние «хинакрин».
В 1940 г. проф. А.Ю. Прокопчук из Минска опублико-
вал данные о положительном влиянии хинокрина на кож-
ные проявления волчанки [2]. В 1945 г. хинин и хинакрин в
списке самых важных лекарств, использующихся в медици-
не, занимали почетное 3-е место, уступая только пеницил-
лину, сульфаниламидам и другим антибиотикам, а также
цельной крови, плазме и препаратам крови [1].
В 50-х годах особое внимание стали уделять изучению
противовоспалительных свойств АМП, особенно эффектив-
ности синтетического аминохинолинового аналога хлорохи-
на при кожной волчанке и СКВ. В 1955 г. появился гидрокси-
хлорохин, эффективность которого при СКВ была подтвер-
ждена в 3 клинических исследованиях 1955—1957 гг. Таким
образом, АМП — хлорохин дифосфат и гидроксихлорохин
сульфат — уже более 50 лет используются ревматологами раз-
ных стран для лечения в первую очередь СКВ и ревматоидно-
го артрита. В российской ревматологии длительное время
применяется именно гидроксихлорохин (Плаквенил) [3—5].
Основными показаниями для назначения АМП при СКВ
являются формы заболевания, протекающие без тяжелых ор-
ганных поражений, с преимущественным вовлечением кожи
и суставов. Многочисленные исследования подтверждают
важную и недооцененную роль гидроксихлорохина в долго-
срочном лечении СКВ, влиянии на активность болезни, пре-
дупреждении ее прогрессирования и сопутствующих заболе-
ваний, в первую очередь атеросклероза и антифосфолипид-
ного синдрома [6]. Широкое назначение производных 4-ами-
нохинолина обусловлено также их низкой по сравнению с
другими противоревматическими препаратами токсично-
стью. Несмотря на структурное сходство между хлорохином и
гидроксихлорохином, при назначении АМП ревматологами
разных стран предпочтение отдается гидроксихлорохину, что
связано в первую очередь с его меньшей токсичностью [7].
Возможные механизмы действия
Подобно большинству противоревматических средств,
АМП имеют разнообразные механизмы действия, среди ко-
торых трудно выделить один, отвечающий за уменьшение
симптомов и улучшение течения болезни [8]. К особенно-
стям противоревматического действия АМП по сравнению с
глюкокортикоидами (ГК) и цитотоксиками относится, во-

81
 С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я
первых, их отсроченный клинический эффект, наступающий
через 4—12 нед после начала приема препарата. Во-вторых, у
пациентов, получающих АМП, реже развиваются оппорту-
нистические инфекции, в том числе вирусные и грибковые.
Являясь слабым основанием, гидроксихлорохин спосо-
бен находиться в среде с нейтральным рН, в частности, в сы-
воротке в неизменном виде и может легко проникать через
клеточные мембраны. Попадая в клетку и взаимодействуя с
ионами водорода кислой среды внутриклеточных лизосом,
гидроксихлорохин не способен их покинуть. В зависимости
от рН клетки гидроксихлорохин может диффундировать
внутрь в большом количестве, его концентрация внутри
клетки может в 100 раз превышать таковую в сыворотке. В ре-
зультате удерживания ионов водорода гидроксихлорохином
повышается внутриклеточный рН, что приводит к важным
физиологическим последствиям — снижается синтез ряда
белков, в том числе аутоантител, нарушается взаимодействие
с рядом рецепторов, уменьшаются пролиферация лимфоци-
тов, взаимодействие естественных киллеров, снижается про-
дукция цитокинов (фактора некроза опухоли α — ФНО α),
интерлейкина (ИЛ) 1 и 6 [8, 9]. Этим объясняются иммуно-
модулирующий, противовоспалительный, анальгетический,
антиагрегантный, гипогликемический, гиполипидемиче-
ский, антимикробный и антипролиферативный эффекты
гидроксихлорохина [4, 8, 9]. Известен также фотопротектив-
ный эффект гидроксихлорохина в отношении поражения ко-
жи при СКВ. Данный эффект, возможно, в большей степени
связан с антиоксидантным действием препарата.
Влияние на активность СКВ
По данным G. Ruiz-Irastorza и соавт. [10], обобщивших
мировой опыт применения АМП у больных СКВ за послед-
ние 25 лет, эти препараты, а чаще всего использовался гидро-
ксихлорохин, более чем в 50% исследований значительно
снижали активность СКВ. При тяжелых обострениях СКВ (с
вовлечением почек, ЦНС, васкулитом, тяжелыми гематоло-
гическими нарушениями) гидроксихлорохин также оказывал
положительный, но менее значимый эффект. У пациентов с
люпус-нефритом гидроксихлорохин назначается как вспо-
могательный препарат, позволяющий быстрее достигнуть ре-
миссии. Интересно, что у пациентов, не имевших нефрита в
дебюте СКВ и получавших в последующем гидроксихлоро-
хин, с течением времени почки поражались достоверно реже,
чем у пациентов, которые не получали препарат (ОR 0,35,
95% CI 0,19—0,65; p=0,001) [11]. Эпидемиологическое 24-не-
дельное двойное слепое рандомизированное исследование,
связанное с оценкой влияния отмены гидроксихлорохина на
течение СКВ, проведенное в Канаде, показало, что у пациен-
тов с минимальной активностью заболевания, прекративших
прием гидроксихлорохина, умеренное клиническое обостре-
ние СКВ развивалось в 2,5 раза чаще [12]. В работе I.M.
Meinao и соавт. [13] обострения СКВ встречались в 4,5 раза
реже у пациентов, получавших хлорохин. Интересно, что у
тех, кто длительно получал хлорохин, достоверно реже разви-
вался артрит [13]. Кроме того, назначение АМП позволяет
значительно снизить дозу ГК, поддерживающую ремиссию
при СКВ [6, 10]. По мнению M. Petri [6], гидроксихлорохин
необходимо назначать всем пациентам с СКВ в дебюте забо-
левания и продолжать терапию данным препаратом даже при
отсутствии активности СКВ для поддержания ремиссии.
Именно этот препарат способен изменить течение СКВ.
Учитывая потенциальную токсичность гидроксихлорохина,
82
№ 2 ’ 1 0
необходимы дальнейшие исследования его безопасности у
пациентов, получающих лечение более 10 лет.
Влияние на липидный профиль
Большинство проспективных, перекрестных исследо-
ваний, посвященных изучению влияния гидроксихлоро-
хина на липидный профиль, показали, что последний
улучшается у всех пациентов, включая тех, кто принимал
ГК [10]. Прием гидроксихлорохина приводит к снижению
уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов
очень низкой и низкой плотности, триглицеридов и зна-
чительному увеличению уровня холестерина высокой
плотности, т.е. переводит проатерогенный липидный про-
филь в антиатерогенный [14—17]. Однако C. Chung и со-
авт. [18], исследовавшие 102 пациентов с СКВ и выявив-
шие у 30% из них метаболический синдром, не отметили
протективного эффекта гидроксихлорохина в отношении
развития метаболического синдрома.
Влияние на атеросклероз
К сожалению, исследования, посвященные изучению
данного вопроса, очень гетерогенны и малодоказательны, в
них, как правило, не принимались во внимание длитель-
ность приема и дозы гидроксихлорохина. В 5 из 8 проведен-
ных за последние 10 лет исследований не выявлено какой-
либо эффективности текущего или предшествующего иссле-
дованию приема гидроксихлорохина в отношении атеро-
склероза [17—23]. В 1 работе [24] продемонстрирован близ-
кий к статистически значимому протективный эффект пред-
шествовавшего приема гидроксихлорохина в отношении
атеросклероза и еще в 1 — значимое снижение ригидности
сосудистой стенки у женщин с СКВ в пременопаузальном
периоде, получающих гидроксихлорохин [25]. Только в 1 ис-
следовании A. Tanay и соавт. [26], включавшем малочислен-
ную группу больных СКВ, выявлено увеличение эластично-
сти больших артерий и снижение системного сосудистого
сопротивления у получавших гидроксихлорохин по сравне-
нию с теми, кто не получал препарат или получал только ГК.
Влияние на тромбообразование
Потенциальный антитромботический эффект гидро-
ксихлорохина у ортопедических больных в послеопераци-
онном периоде отмечен A.E. Carter и соавт. [27] в 1971 г. и
подтвержден ими же в рандомизированном клиническом
исследовании в 1974 г. [28]. Однако в этих работах гидро-
ксихлорохин назначался в более высоких дозах по сравне-
нию с дозами, обычно используемыми для лечения СКВ.
По данным ряда авторов [6], гидроксихлорохин может об-
ладать антитромботическими свойствами благодаря анти-
тромбоцитарному эффекту и позитивному влиянию на рео-
логические свойства крови. Более поздние исследования,
посвященные изучению влияния АМП на тромбозы, про-
водившиеся с 1987 по 2007 г. у больных СКВ [10], проде-
монстрировали противоречивые результаты. Перекрестное
исследование D. Erkan и соавт. [29], включавшее 133 боль-
ных с антифосфолипидными антителами, у 58 из которых
диагностирована СКВ, работы D. Wallace и соавт. [30], G.
Ruiz-Irastorza и соавт. [31], K. Ho и соавт. [32] были посвя-
щены исключительно анализу влияния АМП на тромбозы
при СКВ. Эти работы продемонстрировали протективный
эффект гидроксихлорохина в отношении как венозных, так
и артериальных тромбозов. C. Mok и соавт. [33] выявили
протективный эффект гидроксихлорохина только в отно-
шении венозных тромбозов. Перекрестное исследование
 С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я
de K. Leeuw и соавт. [34] было посвящено анализу потенци-
альных предикторов сердечно-сосудистых заболеваний
при СКВ. Авторы отметили, что пациенты с СКВ, имевшие
сердечно-сосудистые заболевания, меньшее количество
времени получали гидроксихлорохин (33 мес против 56
мес) и кумулятивная доза гидроксихлорохина у них была
значительно ниже (244 г против 631г). Однако C. Mok и со-
авт. [35] при ретроспективном изучении степени риска и
предикторов тромбозов у 162 пациентов с СКВ и нефритом
и у 181 пациента с первичным гломерулонефритом не под-
твердили антитромботический эффект гидроксихлорохина.
Только G. Ruiz-Irastorza и соавт. [31] с помощью статисти-
ческого анализа (множественной Сох-регрессии)
установили, что АМП оказывают протективный эффект в
отношении тромбозов (НR 0,28, 95% CI 0,08—0,9) даже по-
сле поправки на наличие тромбозов в анамнезе, присутст-
вие антифосфолипидных антител и лечение аспирином.
Таким образом, антитромботический эффект АМП при
СКВ был подтвержден в исследованиях, учитывающих дли-
тельность предшествующего приема препаратов. Дозозави-
симого статистически значимого эффекта проследить не
удалось. В целом данных, позволяющих однозначно гово-
рить об антитромботическом эффекте гидроксихлорохина,
в настоящее время недостаточно.
Влияние на костный метаболизм
В 2 перекрестных исследованиях изучалось влияние
гидроксихлорохина на минеральную плотность костной
ткани (МПКТ) [36, 37]. С помощью многофакторного ана-
лиза было показано, что настоящее и предшествующее ис-
пользование препарата ассоциировалось с более высоким
показателем МПКТ позвоночника [36] и шейки бедра [37],
а продолжительность его приема положительно коррелиро-
вала с показателем МПКТ шейки бедра и отрицательно — с
остеопенией/остеопорозом позвоночника [37]. Кумулятив-
ная доза гидроксихлорохина положительно коррелировала
с МПКТ позвоночника [36]. J. Calvo-Alen и соавт. [38] про-
демонстрировали, что пациенты, у которых длительность
приема гидроксихлорохина была меньше, чаще имели асеп-
тические некрозы костей, правда, эта разница не достигла
статистической значимости в многофакторной модели.
Таким образом, протективный эффект гидроксихлоро-
хина в отношении МПКТ (в большей степени — МПКТ по-
звоночника) имеет умеренную степень доказательности.
Влияние на необратимое повреждение органов при СКВ
В 2 проспективных наблюдательных когортных иссле-
дованиях изучено влияние гидроксихлорохина на нараста-
ние необратимого повреждения органов при СКВ. Послед-
нее измерялось с использованием индекса повреждения —
ИП (SLICC—ACR DI — Systemic Lupus International
Collaborating Clinics — American College of Rheumatology
Damage Index). Исследование Y. Molad и соавт. [39] было
проведено в Израиле и включало 151 пациента с СКВ. Пе-
риод наблюдения составил в среднем 45 мес. Авторы отме-
тили обратную и независимую связь между приемом гидро-
ксихлорохина и значением ИП (р=0,02). Кроме того, у па-
циентов, получавших препарат, констатирована большая
выживаемость без необратимых органных повреждений по
сравнению с теми, кто его не получал (р<0,001).
Большое мультиэтническое исследование LUMINA
(«Lupus in Minorities: Nature vs Nurture»), включавшее 518
пациентов с СКВ, также продемонстрировало протектив-
83
№ 2 ’ 1 0
ный эффект гидроксихлорохина в отношении нарастания
ИП (ОR 0,73, 95% CI 0,34—0,87) [40].
Влияние на выживаемость при СКВ
Исследование G. Ruiz-Irastorza и соавт. [31] проводи-
лось в Испании и включало 232 пациента с СКВ. Отмечено,
что в 83% случаев смертельный исход зафиксирован у нико-
гда не получавших АМП. Ни один пациент, леченный хло-
рохином или гидроксихлорохином, не умер от сердечно-со-
судистых осложнений на протяжении периода наблюдения.
В упомянутом выше исследовании LUMINA из 244 па-
циентов, не получавших гидроксихлорохин, в процессе на-
блюдения умерли 17% в отличие от 5% среди принимавших
препарат (р<0,001) [41].
Таким образом, оба проспективных исследования проде-
монстрировали протективный эффект гидроксихлорохина —
снижение смертности пациентов с СКВ более чем на 50%.
Безопасность приема
За последние 27 лет было опубликовано как минимум
12 работ, касающихся нежелательных явлений (НЯ), раз-
вившихся на фоне приема гидроксихлорохина [10]. По
сравнению с другими препаратами, использующимися в
ревматологии, частота НЯ, связанных с приемом гидрокси-
хлорохина, крайне мала [8]. J. Avina-Zubieta и соавт. [7] при
сравнении частоты НЯ, развившихся за 8 лет приема хлоро-
хина и гидроксихлорохина, отмечено преобладание НЯ в
группе пациентов, получавших хлорохин (28,4% против
14,7%, р<0,001). Причем число НЯ, связанных с приемом
АМП, резко сокращается, если доза препарата не превыша-
ет 250 мг/сут (≤4 мг/кг) для хлорохина и 400 мг/сут (≤6,5
мг/кг) для гидроксихлорохина [8, 10].
Наиболее частые и легкие НЯ — желудочно-кишечные,
в том числе тошнота, боль в животе, диарея (7—12%), и
кожные в виде крапивницы, кожного зуда, кореподобных
высыпаний (4,3—12%) — связаны с приемом хлорохина.
Гидроксихлорохин вызывает такие НЯ очень редко (0—2 и
2—10% соответственно) [8, 10]. НЯ АМП, связанные с вли-
янием на ЦНС, обычно незначительны и обратимы, прояв-
ляются в основном головной болью (1,3% для гидроксихло-
рохина и 12% для хлорохина) и головокружением [8, 10].
Крайне редко могут наблюдаться звон в ушах, инсомния и
раздражительность [8].
Наиболее серьезным осложнением, связанным с прие-
мом АМП, считается ретинопатия. В исследованиях, вклю-
чавших 647 пациентов, получавших хлорохин более 10 лет, и
2043 пациентов, принимавших гидроксихлорохин в течение
того же периода, ретинопатия отмечена у 2,5% пациентов,
получавших хлорохин, и только у 0,1% леченных гидрокси-
хлорохином. M. Johnson и соавт. [42] наблюдали 7 больных с
СКВ, принимавших гидроксихлорохин в суммарной дозе >1 г
в среднем в течение 14,2 года. При офтальмологическом об-
следовании у 2 (29 %) из 7 больных выявлена зернистость
пигментного эпителия желтого пятна сетчатки, проявляв-
шаяся пограничным нарушением цветового зрения у 1 паци-
ента и расцененная как возможный случай ранней токсич-
ности гидроксихлорохина. Для раннего выявления возмож-
ных офтальмологических осложнений, связанных с прие-
мом АМП, большинство авторов рекомендуют назначать
АМП в указанных выше дозах (≤4 мг/кг для хлорохина и ≤6,5
мг/кг для гидроксихлорохина) и проводить профилактиче-
ский офтальмологический осмотр пациентов раз в 6 мес.
В случае выявления изменений, характерных для премаку-
 С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я
лопатии и макулопатии, АМП следует временно отменить.
Обычно все изменения сетчатки, связанные с приемом
АМП, носят обратимый характер [8]. Иногда пациенты, не-
давно начавшие прием АМП, жалуются на трудности фоку-
сирования при взгляде на предмет. Это связано с влиянием
АМП на глазные мышцы, не носит прогрессирующего хара-
ктера и не угрожает зрению. Как правило, данный эффект
регрессирует со временем. Отложение АМП на роговице
возникает на фоне приема высоких доз препаратов, не явля-
ется предиктором ретинопатии и поводом для их отмены.
Одним из наиболее трудно и поздно диагностируемых
НЯ АМП является нейромиопатия. По данным E. Casado и
соавт. [43], миопатия, связанная с приемом АМП (93% паци-
енов получали хлорохин и лишь 7% — гидроксихлорохин),
встречается у 12,6% пациентов. Лишь 6,7% больных, вошед-
ших в исследование, предъявляли жалобы на мышечную сла-
бость, в большинстве случаев (75%) эти симптомы были сла-
быми и умеренными, а после отмены АМП полностью рег-
рессировали. Трудности выявления нейромиопатии, обусло-
вленной приемом АМП, связаны также с тем, что она может
быть проявлением ряда болезней соединительной ткани. ГК
также могут вызывать миопатию. В отличие от воспалитель-
ной миопатии при миопатии, связанной с приемом АМП,
редко (≈ у 18%) и очень незначительно повышается уровень
мышечных ферментов. E. Casado и соавт. [43] у пациентов с
миопатией на фоне приема АМП наиболее часто отмечали
незначительное увеличение содержания лактатдегидрогена-
зы (у 86%), креатинфосфокиназы (у 32%) и альдолазы (у
14%). В том же исследовании [43] авторы зафиксировали
низкую чувствительность электромиографии (53%) при вы-
явлении миопатии, связанной с приемом АМП. В других ис-
следованиях установлено, что нейромиотоксичность — ред-
кое осложнение терапии гидроксихлорохином и особенно-
стью данной патологии является нормальный уровень креа-
тинфосфокиназы [44]. Единственным методом, позволяю-
щим дифференцировать лекарственную миопатию от воспа-
лительной, является гистологическое исследование с ис-
пользованием электронной микроскопии (световая микро-
скопия часто дает ложноотрицательный результат). Типич-
ными для миопатии, связанной с приемом АМП, являются
следующие микроскопические изменения: цитоплазматиче-
ские жировые включения (тельца неправильной формы и
своеобразные миелоидные тельца, связанные с лизосомами
миоцитов). Данные изменения нехарактерны для других бо-
лезней мышц, за исключением липофусциноза — редкого за-
болевания, связанного с накоплением липидов в различных
тканях [43]. Точный механизм миотоксичности АМП неизве-
стен. АМП аккумулируются в лизосомах миоцитов, увеличи-
вая тем самым внутрилизосомальный рН и ингибируя катеп-
син Б, мукополисахаридазы, кислые фосфодиэстеразы и гид-
ролазы. Это приводит к накоплению амилоида Б, фосфоли-
пидов и гликогена с образованием липидных телец непра-
вильной формы. Характерные патологические изменения,
включая вакуолизацию мышечных клеток с образованием
подобных телец, описаны у пациентов, получающих хлоро-
хин. При миопатии на фоне приема гидроксихлорохина гис-
тологические изменения менее выражены [44].
Хотя поражение мышц на фоне приема гидроксихлоро-
хина встречается крайне редко, описан единичный случай тя-
желой миопатии (подтвержденной гистологически), сопрово-
ждающейся парезом дыхательных мышц и дыхательной недо-
84
№ 2 ’ 1 0
статочностью у пожилой (88 лет) пациентки с РА, получавшей
300 мг/сут гидроксихлорохина в течение 5 лет [44].
Одним из менее частых, но серьезных НЯ, связанных с
приемом АМП, является кардиотоксичность, проявляющая-
ся нарушениями проводимости сердца и развитием хрониче-
ской сердечной недостаточности (ХСН) [45]. Данное ослож-
нение связано в большей степени с приемом хлорохина. P.
Godeau и соавт. [46] выявили полную атриовентрикулярную
блокаду у 5 (4,5%) из 112 пациентов с различными системны-
ми заболеваниями соединительной ткани, получавших хло-
рохин. Согласно литературному обзору N. Castedoat-
Chalumeau и соавт. [47], нарушения проводимости сердца,
возникшие на фоне приема хлорохина, часто ассоциирова-
лись с другими проявлениями токсичности препарата — рети-
нопатией, миопатией, нейропатией, поражением кожи — и
нередко предшествовали развитию ХСН. Важно то, что отме-
на хлорохина не привела к исчезновению или какому-либо
улучшению изменений со стороны сердца в 80% случаев. В
отличие от хлорохина, исследования, посвященные изучению
кардиотоксичности гидроксихлорохина, не выявили отличий
в частоте нарушений проводимости сердца у пациентов с
СКВ, длительно (в среднем 7,9 года) получавших гидрокси-
хлорохин, по сравнению с подобранной по полу и возрасту
здоровой контрольной группой [45]. Только в 1 работе [48] от-
мечено увеличение длительности интервала Q—T на фоне про-
должительного применения гидроксихлорохина. Подобно ре-
тинотоксичности, риск кардиотоксичности на фоне приема
АМП увеличивается при хронической почечной недостаточ-
ности, у пожилых пациентов, при предшествующих заболева-
ниях сердца, превышении рекомендуемой ежедневной дозы
АМП и увеличении длительности приема препарата.
Суммируя данные литературы, касающиеся безопасно-
сти АМП, можно констатировать, что в целом использова-
ние хлорохина и гидроксихлорохина сопровождается ред-
кими и умеренно выраженными НЯ. Серьезные НЯ, вызы-
вающие госпитализацию или смерть больных, нехарактер-
ны. Использование гидроксихлорохина более предпочти-
тельно в связи с гораздо меньшим числом НЯ.
Беременность и лактация
Использование АМП (прежде всего, гидроксихлорохи-
на) в период беременности активно обсуждается в послед-
ние 20 лет, что определяется как преимущественным пора-
жением СКВ женщин детородного возраста, так и извест-
ным фактом влияния гестации на обострение заболевания.
С 1980 по 2007 г. было опубликовано более 80 исследо-
ваний, посвященных применению АМП при беременности;
10 из них — у женщин с СКВ, и 5 из 10 — контролируемые
[49—54]. Контролем служили беременные с СКВ, не прини-
мавшие АМП в период гестации и/или прекратившие его
прием до зачатия и в ранние сроки беременности (в I триме-
стре). В целом 275 беременных женщин с СКВ принимали
гидроксихлорохин (в дозе 200—400 мг/сут) и 36 — хлорохин
(250—500 мг/сут).
Оценка влияния АМП на течение СКВ в период геста-
ции показала, что активность заболевания, определенная
по глобальной оценке состояния здоровья и индексу ак-
тивности SLEPDAI (Systemic Lupus Erythematosus
Pregnancy Disease Activity Index), была значительно выше у
женщин, прекративших прием препарата. Пациентки, не
принимавшие в течение беременности АМП, чаще имели
обострения. Это относилось, прежде всего, к легким обо-
 С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я
стрениям заболевания. Более тяжелые осложнения, прояв-
лявшиеся нарастанием протеинурии и тромбоцитопенией,
были статистически незначимо выше у женщин, прекра-
тивших прием гидроксихлорохина. К тому же пациентки,
продолжавшие прием препарата, нуждались во время бе-
ременности в более низких дозах ГК.
Применение лекарственных препаратов в период бере-
менности всегда требует учета их тератогенного и токсиче-
ского влияния на плод. АМП проникают через плаценту и
потенциально могут вызывать врожденные пороки.
В одной из первых статей на эту тему, ставшей «клас-
сической», C.N. Hart и R.F. Naunton (1964) [55] описали
больную дискоидной красной волчанкой, родившую в
период приема 500 мг/сут хлорохина детей с врожденны-
ми аномалиями. Из 7 беременностей у этой пациентки 6
завершились родами живым ребенком, из них 3 — во вре-
мя терапии хлорохином, причем все 3 ребенка имели
врожденные дефекты: глухоту, атаксию и вестибулярный
парез. В 1970 г. S. Ulberg и соавт. [56] сообщили о накоп-
лении лекарства в глазах младенцев, рожденных матеря-
ми, получавшими хлорохин. Описанные случаи ототок-
сичности и ретинопатии сформировали мнение о невоз-
можности приема АМП в течение беременности. Терато-
генное действие хлорохина объясняли его влиянием на
нуклеиновый обмен в эмбриональных клетках, приводя-
щим к ненормальному морфообразованию.
Между тем, дальнейшие клинические наблюдения и
исследования позволили пересмотреть сложившееся пред-
ставление о влиянии АМП на плод. Недавнее исследование
группы американских авторов во главе с K. Sperber [49],
обобщивших мировой опыт применения гидроксихлорохи-
на у беременных с ревматическими заболеваниями (n=515),
показало безопасность применения этого препарата: врож-
денные пороки регистрировались не чаще, чем у детей, ма-
тери которых не получали данную терапию.
АМП способны накапливаться в тканях, период их по-
лувыведения достаточно длительный (6—8 нед), поэтому
отмена препарата при зачатии и в период беременности
представляется нецелесообразной [50]. Во всех проведен-
ных исследованиях подчеркивается, что прием гидрокси-
хлорохина не ассоциируется с самопроизвольными аборта-
ми, смертью плода и преждевременными родами у матерей
с ревматическими заболеваниями.
На IV Международном конгрессе по половым гормо-
нам, беременности и ревматическим заболеваниям в 2004 г.
рабочей группой по применению медикаментов во время
беременности было рекомендовано продолжать терапию
гидроксихлорохином во время гестации.
Безопасность применения АМП кормящими матерями
является предметом исследований и широкого обсуждения.
АМП и их биоактивные метаболиты проникают в грудное
молоко. Эксперименты на животных продемонстрировали,
что хлорохин в 2—3 раза более токсичен, чем гидроксихло-
рохин. После введения сопоставимых доз хлорохина и гид-
роксихлорохина уровни препаратов в плазме крови были
почти идентичны через 96 и 168 ч, но E. McChesney и соавт.
полагают, что накопление в тканях первого препарата было
значительно выше, чем второго [57].
В других исследованиях кормящим матерям рекомен-
дуют отказаться от приема гидроксихлорохина, при этом
делается ссылка на известную токсичность и вероятность
86
№ 2 ’ 1 0
низкого клиренса препарата у грудных детей. В то же время
те же авторы говорят о возможности безопасного грудного
вскармливания при приеме хлорохина, отмечая, однако,
что период полувыведения из плазмы хлорохина составляет
5—9 дней, а гидроксихлорохина — 5 дней [58].
Оба препарата являются слабыми основаниями и
растворяются в грудном молоке, ионизируясь в его нейт-
ральной среде. Отмечается, что содержание гидрокси-
хлорохина в грудном молоке ниже, чем хлорохина. С
грудным молоком ребенок получает 0,06—0,2 мг/кг гид-
роксихлорохина, что значительно меньше безопасной
дозы (6,5 мг/кг массы тела) для взрослых, однако заклю-
чения о безопасности грудного вскармливания при при-
еме этих препаратов противоречивы [5].
В настоящее время максимальная длительность наблю-
дения за 300 детьми, подвергшимися антенатально и в пери-
од грудного вскармливания влиянию гидроксихлорохина,
составляет более 4 лет. Все исследователи подтверждают
безопасность приема АМП во время беременности. Нет ас-
социации между приемом АМП и врожденными аномалия-
ми развития, ретино-, ото- или нейротоксичностью. Вместе
с тем данные о применении АМП при беременности и лак-
тации требуют дальнейшего изучения.
Разное
Исследование, проведенное J. James и соавт. [59] у 130
пациентов с волчаночно-подобным синдромом (lupus-like
disease), продемонстрировало, что назначение гидроксихло-
рохина статистически значимо увеличивало время до появ-
ления новых симптомов, позволивших диагностировать до-
стоверную СКВ (1,08 против 0,29 года, р=0,018).
G. Ruiz-Irastorza и соавт. [60] изучали влияние АМП
на развитие злокачественных новообразований у 235 па-
циентов с СКВ. В группе пациентов, получавших АМП,
злокачественные новообразования были диагностирова-
ны в 1,3% случаев, а среди пациентов, не получавших
АМП, — в 13% (р<0,001).
По данным исследования LUMINA [61], гидроксихло-
рохин может оказывать протективный эффект в отношении
судорожного синдрома (эписиндрома) при СКВ. Механизм
этого влияния неизвестен, однако авторы предполагают
комбинацию противовоспалительного, антитромботиче-
ского и антиагрегантного эффектов гидроксихлорохина.
Интересно исследование L.J. Dawson и соавт. [62], ка-
сающееся влияния гидроксихлорохина на функцию слюн-
ных желез при болезни Шегрена (БШ). Принимая во вни-
мание то, что гидроксихлорохин, ингибируя активность хо-
линэстеразы в слюнных железах, увеличивает секрецию
слюны, авторы рекомендуют использовать препарат для
улучшения функции слюнных желез при БШ.
Заключение
Таким образом, результаты многочисленных исследова-
ний, а также последние (2008) рекомендации Европейской
антиревматической лиги (EULAR) по ведению больных
СКВ [63] свидетельствуют о том, что назначение АМП,
предпочтительно гидроксихлорохина (Плаквенила), пока-
зано большинству больных СКВ сразу после установления
диагноза. Данная терапия должна проводиться в дозе ≤400
мг/сут (6,5 мг/кг) на протяжении всей болезни, если нет
признаков токсичности препарата. Офтальмологический
контроль у пациентов, принимающих гидроксихлорохин,
должен проводиться не реже 1 раза в 6 мес.
 С О В P E М Е Н Н А Я
1. Wallace D.J. The history of antimalarials.
Lupus 1996;5(Suppl. 1): S2—S3.
2. Prokoptchouk A.J. Traitment du loup ery-
themateux par l'ariquine. Zentral Haut
Geschlechskr 1940;66:112; Вестн венерол
дерматол 1940;2/3:23.
3. Kiely P.D.W., Brown A.K., Edwards C.J. et
al. Contemporary treatment principles for
early rheumatoid arthritis: a consensus state-
ment. Rheumatology 2009, on line.
4. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., На-
сонов Е.Л. Место плаквенила в современ-
ной терапии ревматоидного артрита.
РМЖ 2009;17(7):487—9.
5. Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Приме-
нение аминохинолиновых препаратов в
ревматологии. РМЖ 2009;17(3):165—70.
6. Petri M. Hydroxychloroquine: past, pres-
ent, future. Lupus 1998;7:65—7.
7. Avina-Zubieta J.A., Galindo-Rodriguez
G., Newman S. et al. Long term effectiveness
of antimalarial drugs in rheumatic diseases.
Ann Rheum Dis 1998;57:582—7.
8. Rynes R.I. Antimalarial drugs in the treat-
ment of rheumatological diseases. Brit J of
Rheum 1997;36:799—805.
9. Fox R. Anti-malarial drugs: possible mech-
anisms of action in autoimmune disease and
prospects for drug development. Lupus
1996;5(Suppl. 1):S4—S10.
10. Ruiz-Irastorza G., Ramos-Casals M.,
Brito-Zeron P. et al. Clinical efficacy and side
effects of antimalarials in systemic lupus ery-
thematosus: a systematic review. Ann Rheum
Dis 2010;69:20—8.
11. Petri M., Yadla N., Goldman D.
Predictors of new development of proteinuria
in SLE (abstr). Arthr Rheum 1995;38(Suppl.
9):S314.
12. Canadian Hydroxychloroquine Study
Group. A randomized study of the effect of
withdrawing hydroxychloroquine sulfate in
systemic lupus erythematosus. N Engl J Med
1991;324:150—4.
13. Meinao I.M., Sato E.I., Andrade L.E.C.
et al. Controlled trial with chloroquine
diphosphage in systemic lupus erythematosus.
Lupus 1996;5:237—41.
14. Borba E., Bonfa E. Longterm beneficial
effect of chloroquine diphosphate on lipopro-
tein profile in lupus patients with and without
steroid therapy. J Rheumatol 2001;28:780—5.
15. Tam L., Gladman D., Hallett D. et al.
Effect of antimalarial agents on the fasting
lipid profile in systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol 2000;27:2142—5.
16. Rahman P., Gladman D., Urowitz M.
et al. The cholesterol lowering effect of anti-
malarial drugs is enhanced in patients with
lupus taking corticosteroid drugs. J
Rheumatol 1999;26:325—30.
17. Petri M., Lakatta C., Magder L. et al.
Effect of prednisone and hydroxychloroquine
on coronary artery disease risk factors in sys-
temic lupus erythematosus: a longitudinal
data analysis. Am J Med 1994;96:254—9.
Р Е В М А Т О Л О Г И Я
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я
Л И Т Е Р А Т У Р А
18. Chung C., Avalos I., Oeser A. et al. High
prevalence of the metabolic syndrome in
patients with systemic lupus erythematosus:
association with disease characteristics and
cardiovascular risk factors. Ann Rheum Dis
2007;66:208—14.
19. Manzi S., Selzer F., Sutton-Tyrrell K. et
al. Prevalence and risk factors of carotid
plaque in women with systemic lupus erythe-
matosus. Arthr Rheum 1999;42:51—60.
20. Souza A., Hatta F., Miranda F. J. et al.
Atherosclerotic plaque in carotid arteries in
systemic lupus erythematosus: frequency and
associated risk factors. Sao Paulo Med J
2005;123:137—42.
21. Von Feldt J., Scalzi L., Cucchiara A. et
al. Homocysteine levels and disease duration
independently correlate with coronary artery
calcification in patients with systemic lupus
erythematosus. Arthr Rheum
2006;54:2220—7.
22. Maksimowicz-McKinnon K., Magder L.,
Petri M. Predictors of carotid atherosclerosis
in systemic lupus erythematosus. J
Rheumatol 2006;33:2458—63.
23. Ahmad Y., Shelmerdine J., Bodil H. et al.
Subclinical atherosclerosis in systemic lupus
erythematosus (SLE): the relative contribu-
tion of classic risk factors and the lupus phe-
notype. Rheumatology (Oxford)
2007;46:983—8.
24. Roman M., Shanker B., Davis A. et al.
Prevalence and correlates of accelerated ath-
erosclerosis in systemic lupus erythematosus.
N Engl J Med 2003;349:2399—406.
25. Selzer F., Sutton-Tyrrell K., Fitzgerald S.
et al. Vascular stiffness in women with sys-
temic lupus erythematosus. Hypertension
2001;37:1075—82.
26. Tanay A., Leibovitz E., Frayman A. et al.
Vascular elasticity of systemic lupus erythe-
matosus patients is associated with steroids
and hydroxychloroquine treatment. Ann N Y
Acad Sci 2007;1108:24—34.
27. Carter A.E., Eban R., Perrett R.D.
Prevention of post-operative deep venous
thrombosis and pulmonary embolism. Br
Med J 1971;1:312—4.
28. Carter A.E., Eban R. Prevention of post-
operative deep venous thrombosis in legs by
orally administered hydroxychloroquine sul-
fate. Br Med J 1974;3:94—5.
29. Erkan D., Yazici Y., Peterson M. et al. A
cross-sectional study of clinical thrombotic
risk factors and preventive treatments in
antiphospholipid syndrome. Rheumatology
(Oxford) 2002;41:924—9.
30. Wallace D. Does hydroxychloroquine sul-
fate prevent clot formation in systemic lupus
erythematosus? Arthr Rheum
1987;30:1435—6.
31. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M., Pijoan J.
et al. Effect of antimalarials on thrombosis
and survival in patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus 2006;15:577—83.
32. Ho K., Ahn C., Alarcon G. et al.
87
№ 2 ’ 1 0
Systemic lupus erythematosus in multiethnic
cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predic-
tive of thrombotic events. Rheumatology
(Oxford) 2005;44:1303—7.
33. Mok C., Tang S., To C. et al. Incidence
and risk factors of thromboembolism in sys-
temic lupus erythematosus: a comparison of
three ethnic groups. Arthr Rheum
2005;52:2774—82.
34. de Leeuw K., Freire B., Smit A. et al.
Traditional and non-traditional risk factors
contribute to the development of accelerated
atherosclerosis in patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus 2006;15:675—82.
35. Mok C., Tong K., To C. et al. Risk and
predictors of arterial thrombosis in lupus and
non-lupus primary glomerulonephritis: a
comparative study. Medicine (Baltimore)
2007;86:203—9.
36. Mok C., Mak A., Ma K. Bone mineral
density in postmenopausal Chinise patients
with systemic lupus erythematosus. Lupus
2005;14:106—12.
37. Lakshminarayanan S., Walsh S.,
Mohanraj M. et al. Factors associated with
low bone mineral density in female patients
with systemic lupus erythematosus. J
Rheumatol 2001;28:102—8.
38. Calvo-Alen J., McGwin G., Toloza S. et
al. Systemic lupus erythematosus in a multi-
ethnic US cohort (LUMINA): XXIV.
Cytotoxic treatment is an additional risk fac-
tor for the development of symptomatic
osteonecrosis in lupus patients: results of a
nested matched case-control study. Ann
Rheum Dis 2006;65:785—90.
39. Molad Y., Gorshtein A., Wysenbeek A. et
al. Protective effect of hydroxychloroquine in
systemic lupus erythematosus. Prospective
long-term study of an Israeli cohort. Lupus
2002;11:356—61.
40. Fessler B., Alarcon G., McGwin G.J. et
al. Systemic lupus erythematosus in three
ethnic group: XVI. Association of hydroxy-
chloroquine use with reduced risk of damage
accrual. Arthr Rheum 2005;52:1473—80.
41. Alarcon G., McGwin G., Bertoli A. et al.
Effect of hydroxychloroquine on the survival
of patients with systemic lupus erythemato-
sus: data from LUMINA, a multiethnic US
cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis
2007;66:1168—72.
42. Johnson M., Vine A.
Hydroxychloroquine therapy in massive total
doses without retinal toxicity. Am J
Ophthalmol 1987;104:139—44.
43. Casado E., Gratacos J., Tolosa C. et al.
Antimalarial myopathy: an underdiagnosed
complication? Prospective longitudinal study
of 119 patients. Ann Rheum Dis
2006;65:385—90.
44. Siddiqui A.K., Huberfeld S.I.,
Weidenheim K.M. et al.
Hydroxychloroquine-induced toxic myopa-
thy causing respiratory failure. Chest
2007;131:588—90.
 С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

45. Castedoat-Chalumeau N., Hulot J.-S.,
Amoura Z. et al. Heart conduction disorders
related to antimalarials toxicity: an analysis of
electrocardiograms of 85 patients treated with
hydroxychloroquine for connective tissue dis-
eases. Rheumatology 2007;46:808—10.
46. Codeau P., Guillevin L., Fechner J. et al.
Disorders of conduction in lupus erythemato-
sus: frequency and incidence in a group of
112 patients. Ann Med Interne
1981;132:234—40.
47. Castedoat-Chalumeau N., Hulot J.-S.,
Amoura Z. et al. Cardiomyopathy related to
antimalarial therapy with illustrative case
report. Cardiology 2006;107:73—80.
48. Chen C.Y., Wang F.L., Lin C.C. Chronic
hydroxychloroquine use associated with QT
prolongation and refractory ventricular
arrhythmia. Clin Toxicol 2006;44:173—5.
49. Sperber K., Hom C., Peng Chao C. et al.
Systematic review of hydroxychloroquine use
in pregnant patients with autoimmune dis-
eases. Pediatric Rheum 2009;7:9.
50. Parke A., West B. Hydroxychloroquine in
pregnant patients with systemic lupus erythe-
matosus. J Rheumatol 1996;23:1715—8.
51. Buchanan N., Toubi E., Khamashta M.
et al. Hydroxychloroquine and lupus preg-
nancy: review of a series of 36 cases. Ann
Rheum Dis 1996;55:486—8.
52. Levy R., Vilela V., Cataldo M. et al.
Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus preg-
nancy: a doubl-blind and placebo-controlled
study. Lupus 2001;10:401—4.
53. Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z.,
Duhaut P. et al. Safety of hydroxychloroquine
in pregnant patient with connective tissue dis-
eases: a study one hundred thirty-three cases
compared with control group. Arthr Rheum
2003;48:3207—11.
54. Clowse M., Magder L., Witter F. et al.
Hydroxychloroquine in lupus pregnancy.
Arthr Rheum 2006;54:3640—7.
55. Hart C.N., Naunton R.F. The ototoxicity
of chloroquine phosphate. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 1964;80:407—12.
56. Ulberg S., Lindquist N.J., Sjostrand S.E.
Accumulation of chorioretinotoxic drugs in
the fetal eye. Nature 1970;227:1257—8.
57. McChesney E.W. Animal toxicity and
pharmacokinetics of hydroxychloroquine sul-
fate. Am J Med 1983;75:11—8.
58. Parke A.L. Antimalarial drugs, pregnan-
cy and lactation. Lupus 1993;2(Suppl.
1):S21—S23.
59. James J., Kim-Howard X., Bruner B. et
al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is
associated with later onset of systemic lupus
erythematosus. Lupus 2007;16:401—9.
60. Ruiz-Irastorza G., Ugarte A., Egurbide
M. et al. Antimalarials may influence the risk
of malignancy in systemic lupus erythemato-
sus. Ann Rheum Dis 2007;66:815—7.
61. Andrade R.M., Alarcon G.S., Gonzalez
L.A. et al. Seizures in patients with systemic
lupus erythematosus: data from LUMINA, a
multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann
Rheum Dis 2008;67(6):829—34.
62. Dawson L.J., Caulfield V.L., Stanbury
J.B. et al. Hydroxychloroquine therapy in
patients with primary Sjö gren's syndrome
may improve salivary gland hypofunction by
inhibition of glandular cholinesterase.
Rheumatology 2005;44:449—55.
63. Bertsias G., Ioannidis J., Boletis J. et al.
EULAR recommendations for the manage-
ment of systemic lupus erythematosus.
Report of task force of EULAR standing
committee for international clinical studies
including therapeutics. Ann Rheum Dis
2008;67:195—205.

Влияние селективных ингибиторов ЦОГ 2

на сердечно-сосудистую систему
при ревматических заболеваниях
Р.М. Балабанова
НИИ ревматологии РАМН, Москва

Представлены данные о влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы у

больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Показано, что применение селективных ингибиторов ЦОГ 2 (Найз) по срав-
нению с диклофенаком не приводит к повышению АД.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, Найз, артериальная гипертензия.

Контакты: Римма Михайловна Балабанова balabanova@irramn.ru

CARDIOVASCULAR EFFECTS OF SELECTIVE COX-2 INHIBITORS IN RHEUMATIC DISEASES

R.M. Balabanova
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper gives data on the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the cardiovascular system in patients with rheumatoid arthritis
and osteoarthrosis. The use of selective COX-2 inhibitors (Naiz) versus diclofenac is not shown to elevate blood pressure.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Naiz, arterial hypertension.

Contact: Rimma Mikhailovna Balabanova balabanova@irramn.ru

Заболевания опорно-двигательного аппарата дос-
таточно распространены в популяции [1]. Наиболее
значимыми из них после травм как по влиянию на ка-
чество жизни, так и по стоимости лечения являются
воспалительные заболевания суставов — ревматоид-
ный артрит (РА), псориатический артрит и остеоартроз
(ОА) [2, 3].
В последнее время особое внимание исследователей
привлечено к патологии сердечно-сосудистой системы при
этих заболеваниях, которая является одной из ведущих при-

88