Вы находитесь на странице: 1из 7

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

Антималярийные препараты в терапии


системной красной волчанки:
прошлое, настоящее, будущее
Т.А. Лисицына, Н.М. Кошелева
НИИ ревматологии РАМН, Москва

Обобщены данные литературы, касающиеся опыта применения антималярийных препаратов при лечении системной красной
волчанки. Главное внимание уделено терапии гидроксихлорохином (плаквенилом) в сравнении с хлорохином. Освещены возможные
механизмы действия препарата, его влияние на течение самого заболевания и сопутствующие ему патологические состояния.
Обсуждаются данные о токсичности препарата и безопасности его применения, в том числе при беременности и лактации.

Ключевые слова: гидроксихлорохин, системная красная волчанка, безопасность, беременность.


Контакты: Татьяна Андреевна Лисицына talisitsyna@rambler.ru

ANTIMALARIAL DRUGS IN THERAPY OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: PAST, PRESENT, FUTURE


T.A. Lisitsyna, N.M. Kosheleva
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The data available in the literature on experience in using antimalarial drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus are summarized.
A major emphasis is placed on therapy with hydroxychlorochine (plaquenil) versus chlorine. Possible mechanisms of action of the drug and its
effect on the course of the disease itself and concomitant abnormalities are described. Data on the toxicity of the drug and its safe use in preg-
nancy and lactation are also discussed.

Key words: hydroxychlorochine, systemic lupus erythematosus, safety, pregnancy.


Contact: Tatyana Andreyevna Lisitsyna talisitsyna@rambler.ru

Первое применение антималярийных препаратов ждена в 3 клинических исследованиях 1955—1957 гг. Таким
(АМП) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) образом, АМП — хлорохин дифосфат и гидроксихлорохин
связывают с именем английского врача J.S. Payne, который сульфат — уже более 50 лет используются ревматологами раз-
в 1894 г. продемонстрировал у больных с волчаночной сы- ных стран для лечения в первую очередь СКВ и ревматоидно-
пью положительный эффект хинина — наиболее активного го артрита. В российской ревматологии длительное время
алкалоида из 25 выделенных в начале XIX в. из коры хинно- применяется именно гидроксихлорохин (Плаквенил) [3—5].
го дерева [1]. Более чем через 40 лет (в 1938 г.) эти результа- Основными показаниями для назначения АМП при СКВ
ты были подтверждены A.M. Davidson и A.R. Birt, наблю- являются формы заболевания, протекающие без тяжелых ор-
давшими разрешение кожных элементов под влиянием те- ганных поражений, с преимущественным вовлечением кожи
рапии хинином у 19 из 29 пациентов. Несколько ранее и суставов. Многочисленные исследования подтверждают
(1928) H. Martenstein отметил положительный эффект у 22 важную и недооцененную роль гидроксихлорохина в долго-
из 28 пациентов, леченных памахином (плазмохином). срочном лечении СКВ, влиянии на активность болезни, пре-
В 1930 г. немецкие специалисты H. Jensch и O. Eisleb дупреждении ее прогрессирования и сопутствующих заболе-
оформили патент и начали производство синтетического ваний, в первую очередь атеросклероза и антифосфолипид-
нитропроизводного 9-аминоакридина, получившего назва- ного синдрома [6]. Широкое назначение производных 4-ами-
ние «хинакрин». нохинолина обусловлено также их низкой по сравнению с
В 1940 г. проф. А.Ю. Прокопчук из Минска опублико- другими противоревматическими препаратами токсично-
вал данные о положительном влиянии хинокрина на кож- стью. Несмотря на структурное сходство между хлорохином и
ные проявления волчанки [2]. В 1945 г. хинин и хинакрин в гидроксихлорохином, при назначении АМП ревматологами
списке самых важных лекарств, использующихся в медици- разных стран предпочтение отдается гидроксихлорохину, что
не, занимали почетное 3-е место, уступая только пеницил- связано в первую очередь с его меньшей токсичностью [7].
лину, сульфаниламидам и другим антибиотикам, а также Возможные механизмы действия
цельной крови, плазме и препаратам крови [1]. Подобно большинству противоревматических средств,
В 50-х годах особое внимание стали уделять изучению АМП имеют разнообразные механизмы действия, среди ко-
противовоспалительных свойств АМП, особенно эффектив- торых трудно выделить один, отвечающий за уменьшение
ности синтетического аминохинолинового аналога хлорохи- симптомов и улучшение течения болезни [8]. К особенно-
на при кожной волчанке и СКВ. В 1955 г. появился гидрокси- стям противоревматического действия АМП по сравнению с
хлорохин, эффективность которого при СКВ была подтвер- глюкокортикоидами (ГК) и цитотоксиками относится, во-

81
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

первых, их отсроченный клинический эффект, наступающий необходимы дальнейшие исследования его безопасности у
через 4—12 нед после начала приема препарата. Во-вторых, у пациентов, получающих лечение более 10 лет.
пациентов, получающих АМП, реже развиваются оппорту- Влияние на липидный профиль
нистические инфекции, в том числе вирусные и грибковые. Большинство проспективных, перекрестных исследо-
Являясь слабым основанием, гидроксихлорохин спосо- ваний, посвященных изучению влияния гидроксихлоро-
бен находиться в среде с нейтральным рН, в частности, в сы- хина на липидный профиль, показали, что последний
воротке в неизменном виде и может легко проникать через улучшается у всех пациентов, включая тех, кто принимал
клеточные мембраны. Попадая в клетку и взаимодействуя с ГК [10]. Прием гидроксихлорохина приводит к снижению
ионами водорода кислой среды внутриклеточных лизосом, уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов
гидроксихлорохин не способен их покинуть. В зависимости очень низкой и низкой плотности, триглицеридов и зна-
от рН клетки гидроксихлорохин может диффундировать чительному увеличению уровня холестерина высокой
внутрь в большом количестве, его концентрация внутри плотности, т.е. переводит проатерогенный липидный про-
клетки может в 100 раз превышать таковую в сыворотке. В ре- филь в антиатерогенный [14—17]. Однако C. Chung и со-
зультате удерживания ионов водорода гидроксихлорохином авт. [18], исследовавшие 102 пациентов с СКВ и выявив-
повышается внутриклеточный рН, что приводит к важным шие у 30% из них метаболический синдром, не отметили
физиологическим последствиям — снижается синтез ряда протективного эффекта гидроксихлорохина в отношении
белков, в том числе аутоантител, нарушается взаимодействие развития метаболического синдрома.
с рядом рецепторов, уменьшаются пролиферация лимфоци- Влияние на атеросклероз
тов, взаимодействие естественных киллеров, снижается про- К сожалению, исследования, посвященные изучению
дукция цитокинов (фактора некроза опухоли α — ФНО α), данного вопроса, очень гетерогенны и малодоказательны, в
интерлейкина (ИЛ) 1 и 6 [8, 9]. Этим объясняются иммуно- них, как правило, не принимались во внимание длитель-
модулирующий, противовоспалительный, анальгетический, ность приема и дозы гидроксихлорохина. В 5 из 8 проведен-
антиагрегантный, гипогликемический, гиполипидемиче- ных за последние 10 лет исследований не выявлено какой-
ский, антимикробный и антипролиферативный эффекты либо эффективности текущего или предшествующего иссле-
гидроксихлорохина [4, 8, 9]. Известен также фотопротектив- дованию приема гидроксихлорохина в отношении атеро-
ный эффект гидроксихлорохина в отношении поражения ко- склероза [17—23]. В 1 работе [24] продемонстрирован близ-
жи при СКВ. Данный эффект, возможно, в большей степени кий к статистически значимому протективный эффект пред-
связан с антиоксидантным действием препарата. шествовавшего приема гидроксихлорохина в отношении
Влияние на активность СКВ атеросклероза и еще в 1 — значимое снижение ригидности
По данным G. Ruiz-Irastorza и соавт. [10], обобщивших сосудистой стенки у женщин с СКВ в пременопаузальном
мировой опыт применения АМП у больных СКВ за послед- периоде, получающих гидроксихлорохин [25]. Только в 1 ис-
ние 25 лет, эти препараты, а чаще всего использовался гидро- следовании A. Tanay и соавт. [26], включавшем малочислен-
ксихлорохин, более чем в 50% исследований значительно ную группу больных СКВ, выявлено увеличение эластично-
снижали активность СКВ. При тяжелых обострениях СКВ (с сти больших артерий и снижение системного сосудистого
вовлечением почек, ЦНС, васкулитом, тяжелыми гематоло- сопротивления у получавших гидроксихлорохин по сравне-
гическими нарушениями) гидроксихлорохин также оказывал нию с теми, кто не получал препарат или получал только ГК.
положительный, но менее значимый эффект. У пациентов с Влияние на тромбообразование
люпус-нефритом гидроксихлорохин назначается как вспо- Потенциальный антитромботический эффект гидро-
могательный препарат, позволяющий быстрее достигнуть ре- ксихлорохина у ортопедических больных в послеопераци-
миссии. Интересно, что у пациентов, не имевших нефрита в онном периоде отмечен A.E. Carter и соавт. [27] в 1971 г. и
дебюте СКВ и получавших в последующем гидроксихлоро- подтвержден ими же в рандомизированном клиническом
хин, с течением времени почки поражались достоверно реже, исследовании в 1974 г. [28]. Однако в этих работах гидро-
чем у пациентов, которые не получали препарат (ОR 0,35, ксихлорохин назначался в более высоких дозах по сравне-
95% CI 0,19—0,65; p=0,001) [11]. Эпидемиологическое 24-не- нию с дозами, обычно используемыми для лечения СКВ.
дельное двойное слепое рандомизированное исследование, По данным ряда авторов [6], гидроксихлорохин может об-
связанное с оценкой влияния отмены гидроксихлорохина на ладать антитромботическими свойствами благодаря анти-
течение СКВ, проведенное в Канаде, показало, что у пациен- тромбоцитарному эффекту и позитивному влиянию на рео-
тов с минимальной активностью заболевания, прекративших логические свойства крови. Более поздние исследования,
прием гидроксихлорохина, умеренное клиническое обостре- посвященные изучению влияния АМП на тромбозы, про-
ние СКВ развивалось в 2,5 раза чаще [12]. В работе I.M. водившиеся с 1987 по 2007 г. у больных СКВ [10], проде-
Meinao и соавт. [13] обострения СКВ встречались в 4,5 раза монстрировали противоречивые результаты. Перекрестное
реже у пациентов, получавших хлорохин. Интересно, что у исследование D. Erkan и соавт. [29], включавшее 133 боль-
тех, кто длительно получал хлорохин, достоверно реже разви- ных с антифосфолипидными антителами, у 58 из которых
вался артрит [13]. Кроме того, назначение АМП позволяет диагностирована СКВ, работы D. Wallace и соавт. [30], G.
значительно снизить дозу ГК, поддерживающую ремиссию Ruiz-Irastorza и соавт. [31], K. Ho и соавт. [32] были посвя-
при СКВ [6, 10]. По мнению M. Petri [6], гидроксихлорохин щены исключительно анализу влияния АМП на тромбозы
необходимо назначать всем пациентам с СКВ в дебюте забо- при СКВ. Эти работы продемонстрировали протективный
левания и продолжать терапию данным препаратом даже при эффект гидроксихлорохина в отношении как венозных, так
отсутствии активности СКВ для поддержания ремиссии. и артериальных тромбозов. C. Mok и соавт. [33] выявили
Именно этот препарат способен изменить течение СКВ. протективный эффект гидроксихлорохина только в отно-
Учитывая потенциальную токсичность гидроксихлорохина, шении венозных тромбозов. Перекрестное исследование

82
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

de K. Leeuw и соавт. [34] было посвящено анализу потенци- ный эффект гидроксихлорохина в отношении нарастания
альных предикторов сердечно-сосудистых заболеваний ИП (ОR 0,73, 95% CI 0,34—0,87) [40].
при СКВ. Авторы отметили, что пациенты с СКВ, имевшие Влияние на выживаемость при СКВ
сердечно-сосудистые заболевания, меньшее количество Исследование G. Ruiz-Irastorza и соавт. [31] проводи-
времени получали гидроксихлорохин (33 мес против 56 лось в Испании и включало 232 пациента с СКВ. Отмечено,
мес) и кумулятивная доза гидроксихлорохина у них была что в 83% случаев смертельный исход зафиксирован у нико-
значительно ниже (244 г против 631г). Однако C. Mok и со- гда не получавших АМП. Ни один пациент, леченный хло-
авт. [35] при ретроспективном изучении степени риска и рохином или гидроксихлорохином, не умер от сердечно-со-
предикторов тромбозов у 162 пациентов с СКВ и нефритом судистых осложнений на протяжении периода наблюдения.
и у 181 пациента с первичным гломерулонефритом не под- В упомянутом выше исследовании LUMINA из 244 па-
твердили антитромботический эффект гидроксихлорохина. циентов, не получавших гидроксихлорохин, в процессе на-
Только G. Ruiz-Irastorza и соавт. [31] с помощью статисти- блюдения умерли 17% в отличие от 5% среди принимавших
ческого анализа (множественной Сох-регрессии) препарат (р<0,001) [41].
установили, что АМП оказывают протективный эффект в Таким образом, оба проспективных исследования проде-
отношении тромбозов (НR 0,28, 95% CI 0,08—0,9) даже по- монстрировали протективный эффект гидроксихлорохина —
сле поправки на наличие тромбозов в анамнезе, присутст- снижение смертности пациентов с СКВ более чем на 50%.
вие антифосфолипидных антител и лечение аспирином. Безопасность приема
Таким образом, антитромботический эффект АМП при За последние 27 лет было опубликовано как минимум
СКВ был подтвержден в исследованиях, учитывающих дли- 12 работ, касающихся нежелательных явлений (НЯ), раз-
тельность предшествующего приема препаратов. Дозозави- вившихся на фоне приема гидроксихлорохина [10]. По
симого статистически значимого эффекта проследить не сравнению с другими препаратами, использующимися в
удалось. В целом данных, позволяющих однозначно гово- ревматологии, частота НЯ, связанных с приемом гидрокси-
рить об антитромботическом эффекте гидроксихлорохина, хлорохина, крайне мала [8]. J. Avina-Zubieta и соавт. [7] при
в настоящее время недостаточно. сравнении частоты НЯ, развившихся за 8 лет приема хлоро-
Влияние на костный метаболизм хина и гидроксихлорохина, отмечено преобладание НЯ в
В 2 перекрестных исследованиях изучалось влияние группе пациентов, получавших хлорохин (28,4% против
гидроксихлорохина на минеральную плотность костной 14,7%, р<0,001). Причем число НЯ, связанных с приемом
ткани (МПКТ) [36, 37]. С помощью многофакторного ана- АМП, резко сокращается, если доза препарата не превыша-
лиза было показано, что настоящее и предшествующее ис- ет 250 мг/сут (≤4 мг/кг) для хлорохина и 400 мг/сут (≤6,5
пользование препарата ассоциировалось с более высоким мг/кг) для гидроксихлорохина [8, 10].
показателем МПКТ позвоночника [36] и шейки бедра [37], Наиболее частые и легкие НЯ — желудочно-кишечные,
а продолжительность его приема положительно коррелиро- в том числе тошнота, боль в животе, диарея (7—12%), и
вала с показателем МПКТ шейки бедра и отрицательно — с кожные в виде крапивницы, кожного зуда, кореподобных
остеопенией/остеопорозом позвоночника [37]. Кумулятив- высыпаний (4,3—12%) — связаны с приемом хлорохина.
ная доза гидроксихлорохина положительно коррелировала Гидроксихлорохин вызывает такие НЯ очень редко (0—2 и
с МПКТ позвоночника [36]. J. Calvo-Alen и соавт. [38] про- 2—10% соответственно) [8, 10]. НЯ АМП, связанные с вли-
демонстрировали, что пациенты, у которых длительность янием на ЦНС, обычно незначительны и обратимы, прояв-
приема гидроксихлорохина была меньше, чаще имели асеп- ляются в основном головной болью (1,3% для гидроксихло-
тические некрозы костей, правда, эта разница не достигла рохина и 12% для хлорохина) и головокружением [8, 10].
статистической значимости в многофакторной модели. Крайне редко могут наблюдаться звон в ушах, инсомния и
Таким образом, протективный эффект гидроксихлоро- раздражительность [8].
хина в отношении МПКТ (в большей степени — МПКТ по- Наиболее серьезным осложнением, связанным с прие-
звоночника) имеет умеренную степень доказательности. мом АМП, считается ретинопатия. В исследованиях, вклю-
Влияние на необратимое повреждение органов при СКВ чавших 647 пациентов, получавших хлорохин более 10 лет, и
В 2 проспективных наблюдательных когортных иссле- 2043 пациентов, принимавших гидроксихлорохин в течение
дованиях изучено влияние гидроксихлорохина на нараста- того же периода, ретинопатия отмечена у 2,5% пациентов,
ние необратимого повреждения органов при СКВ. Послед- получавших хлорохин, и только у 0,1% леченных гидрокси-
нее измерялось с использованием индекса повреждения — хлорохином. M. Johnson и соавт. [42] наблюдали 7 больных с
ИП (SLICC—ACR DI — Systemic Lupus International СКВ, принимавших гидроксихлорохин в суммарной дозе >1 г
Collaborating Clinics — American College of Rheumatology в среднем в течение 14,2 года. При офтальмологическом об-
Damage Index). Исследование Y. Molad и соавт. [39] было следовании у 2 (29 %) из 7 больных выявлена зернистость
проведено в Израиле и включало 151 пациента с СКВ. Пе- пигментного эпителия желтого пятна сетчатки, проявляв-
риод наблюдения составил в среднем 45 мес. Авторы отме- шаяся пограничным нарушением цветового зрения у 1 паци-
тили обратную и независимую связь между приемом гидро- ента и расцененная как возможный случай ранней токсич-
ксихлорохина и значением ИП (р=0,02). Кроме того, у па- ности гидроксихлорохина. Для раннего выявления возмож-
циентов, получавших препарат, констатирована большая ных офтальмологических осложнений, связанных с прие-
выживаемость без необратимых органных повреждений по мом АМП, большинство авторов рекомендуют назначать
сравнению с теми, кто его не получал (р<0,001). АМП в указанных выше дозах (≤4 мг/кг для хлорохина и ≤6,5
Большое мультиэтническое исследование LUMINA мг/кг для гидроксихлорохина) и проводить профилактиче-
(«Lupus in Minorities: Nature vs Nurture»), включавшее 518 ский офтальмологический осмотр пациентов раз в 6 мес.
пациентов с СКВ, также продемонстрировало протектив- В случае выявления изменений, характерных для премаку-

83
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

лопатии и макулопатии, АМП следует временно отменить. статочностью у пожилой (88 лет) пациентки с РА, получавшей
Обычно все изменения сетчатки, связанные с приемом 300 мг/сут гидроксихлорохина в течение 5 лет [44].
АМП, носят обратимый характер [8]. Иногда пациенты, не- Одним из менее частых, но серьезных НЯ, связанных с
давно начавшие прием АМП, жалуются на трудности фоку- приемом АМП, является кардиотоксичность, проявляющая-
сирования при взгляде на предмет. Это связано с влиянием ся нарушениями проводимости сердца и развитием хрониче-
АМП на глазные мышцы, не носит прогрессирующего хара- ской сердечной недостаточности (ХСН) [45]. Данное ослож-
ктера и не угрожает зрению. Как правило, данный эффект нение связано в большей степени с приемом хлорохина. P.
регрессирует со временем. Отложение АМП на роговице Godeau и соавт. [46] выявили полную атриовентрикулярную
возникает на фоне приема высоких доз препаратов, не явля- блокаду у 5 (4,5%) из 112 пациентов с различными системны-
ется предиктором ретинопатии и поводом для их отмены. ми заболеваниями соединительной ткани, получавших хло-
Одним из наиболее трудно и поздно диагностируемых рохин. Согласно литературному обзору N. Castedoat-
НЯ АМП является нейромиопатия. По данным E. Casado и Chalumeau и соавт. [47], нарушения проводимости сердца,
соавт. [43], миопатия, связанная с приемом АМП (93% паци- возникшие на фоне приема хлорохина, часто ассоциирова-
енов получали хлорохин и лишь 7% — гидроксихлорохин), лись с другими проявлениями токсичности препарата — рети-
встречается у 12,6% пациентов. Лишь 6,7% больных, вошед- нопатией, миопатией, нейропатией, поражением кожи — и
ших в исследование, предъявляли жалобы на мышечную сла- нередко предшествовали развитию ХСН. Важно то, что отме-
бость, в большинстве случаев (75%) эти симптомы были сла- на хлорохина не привела к исчезновению или какому-либо
быми и умеренными, а после отмены АМП полностью рег- улучшению изменений со стороны сердца в 80% случаев. В
рессировали. Трудности выявления нейромиопатии, обусло- отличие от хлорохина, исследования, посвященные изучению
вленной приемом АМП, связаны также с тем, что она может кардиотоксичности гидроксихлорохина, не выявили отличий
быть проявлением ряда болезней соединительной ткани. ГК в частоте нарушений проводимости сердца у пациентов с
также могут вызывать миопатию. В отличие от воспалитель- СКВ, длительно (в среднем 7,9 года) получавших гидрокси-
ной миопатии при миопатии, связанной с приемом АМП, хлорохин, по сравнению с подобранной по полу и возрасту
редко (≈ у 18%) и очень незначительно повышается уровень здоровой контрольной группой [45]. Только в 1 работе [48] от-
мышечных ферментов. E. Casado и соавт. [43] у пациентов с мечено увеличение длительности интервала Q—T на фоне про-
миопатией на фоне приема АМП наиболее часто отмечали должительного применения гидроксихлорохина. Подобно ре-
незначительное увеличение содержания лактатдегидрогена- тинотоксичности, риск кардиотоксичности на фоне приема
зы (у 86%), креатинфосфокиназы (у 32%) и альдолазы (у АМП увеличивается при хронической почечной недостаточ-
14%). В том же исследовании [43] авторы зафиксировали ности, у пожилых пациентов, при предшествующих заболева-
низкую чувствительность электромиографии (53%) при вы- ниях сердца, превышении рекомендуемой ежедневной дозы
явлении миопатии, связанной с приемом АМП. В других ис- АМП и увеличении длительности приема препарата.
следованиях установлено, что нейромиотоксичность — ред- Суммируя данные литературы, касающиеся безопасно-
кое осложнение терапии гидроксихлорохином и особенно- сти АМП, можно констатировать, что в целом использова-
стью данной патологии является нормальный уровень креа- ние хлорохина и гидроксихлорохина сопровождается ред-
тинфосфокиназы [44]. Единственным методом, позволяю- кими и умеренно выраженными НЯ. Серьезные НЯ, вызы-
щим дифференцировать лекарственную миопатию от воспа- вающие госпитализацию или смерть больных, нехарактер-
лительной, является гистологическое исследование с ис- ны. Использование гидроксихлорохина более предпочти-
пользованием электронной микроскопии (световая микро- тельно в связи с гораздо меньшим числом НЯ.
скопия часто дает ложноотрицательный результат). Типич- Беременность и лактация
ными для миопатии, связанной с приемом АМП, являются Использование АМП (прежде всего, гидроксихлорохи-
следующие микроскопические изменения: цитоплазматиче- на) в период беременности активно обсуждается в послед-
ские жировые включения (тельца неправильной формы и ние 20 лет, что определяется как преимущественным пора-
своеобразные миелоидные тельца, связанные с лизосомами жением СКВ женщин детородного возраста, так и извест-
миоцитов). Данные изменения нехарактерны для других бо- ным фактом влияния гестации на обострение заболевания.
лезней мышц, за исключением липофусциноза — редкого за- С 1980 по 2007 г. было опубликовано более 80 исследо-
болевания, связанного с накоплением липидов в различных ваний, посвященных применению АМП при беременности;
тканях [43]. Точный механизм миотоксичности АМП неизве- 10 из них — у женщин с СКВ, и 5 из 10 — контролируемые
стен. АМП аккумулируются в лизосомах миоцитов, увеличи- [49—54]. Контролем служили беременные с СКВ, не прини-
вая тем самым внутрилизосомальный рН и ингибируя катеп- мавшие АМП в период гестации и/или прекратившие его
син Б, мукополисахаридазы, кислые фосфодиэстеразы и гид- прием до зачатия и в ранние сроки беременности (в I триме-
ролазы. Это приводит к накоплению амилоида Б, фосфоли- стре). В целом 275 беременных женщин с СКВ принимали
пидов и гликогена с образованием липидных телец непра- гидроксихлорохин (в дозе 200—400 мг/сут) и 36 — хлорохин
вильной формы. Характерные патологические изменения, (250—500 мг/сут).
включая вакуолизацию мышечных клеток с образованием Оценка влияния АМП на течение СКВ в период геста-
подобных телец, описаны у пациентов, получающих хлоро- ции показала, что активность заболевания, определенная
хин. При миопатии на фоне приема гидроксихлорохина гис- по глобальной оценке состояния здоровья и индексу ак-
тологические изменения менее выражены [44]. тивности SLEPDAI (Systemic Lupus Erythematosus
Хотя поражение мышц на фоне приема гидроксихлоро- Pregnancy Disease Activity Index), была значительно выше у
хина встречается крайне редко, описан единичный случай тя- женщин, прекративших прием препарата. Пациентки, не
желой миопатии (подтвержденной гистологически), сопрово- принимавшие в течение беременности АМП, чаще имели
ждающейся парезом дыхательных мышц и дыхательной недо- обострения. Это относилось, прежде всего, к легким обо-

84
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

стрениям заболевания. Более тяжелые осложнения, прояв- низкого клиренса препарата у грудных детей. В то же время
лявшиеся нарастанием протеинурии и тромбоцитопенией, те же авторы говорят о возможности безопасного грудного
были статистически незначимо выше у женщин, прекра- вскармливания при приеме хлорохина, отмечая, однако,
тивших прием гидроксихлорохина. К тому же пациентки, что период полувыведения из плазмы хлорохина составляет
продолжавшие прием препарата, нуждались во время бе- 5—9 дней, а гидроксихлорохина — 5 дней [58].
ременности в более низких дозах ГК. Оба препарата являются слабыми основаниями и
Применение лекарственных препаратов в период бере- растворяются в грудном молоке, ионизируясь в его нейт-
менности всегда требует учета их тератогенного и токсиче- ральной среде. Отмечается, что содержание гидрокси-
ского влияния на плод. АМП проникают через плаценту и хлорохина в грудном молоке ниже, чем хлорохина. С
потенциально могут вызывать врожденные пороки. грудным молоком ребенок получает 0,06—0,2 мг/кг гид-
В одной из первых статей на эту тему, ставшей «клас- роксихлорохина, что значительно меньше безопасной
сической», C.N. Hart и R.F. Naunton (1964) [55] описали дозы (6,5 мг/кг массы тела) для взрослых, однако заклю-
больную дискоидной красной волчанкой, родившую в чения о безопасности грудного вскармливания при при-
период приема 500 мг/сут хлорохина детей с врожденны- еме этих препаратов противоречивы [5].
ми аномалиями. Из 7 беременностей у этой пациентки 6 В настоящее время максимальная длительность наблю-
завершились родами живым ребенком, из них 3 — во вре- дения за 300 детьми, подвергшимися антенатально и в пери-
мя терапии хлорохином, причем все 3 ребенка имели од грудного вскармливания влиянию гидроксихлорохина,
врожденные дефекты: глухоту, атаксию и вестибулярный составляет более 4 лет. Все исследователи подтверждают
парез. В 1970 г. S. Ulberg и соавт. [56] сообщили о накоп- безопасность приема АМП во время беременности. Нет ас-
лении лекарства в глазах младенцев, рожденных матеря- социации между приемом АМП и врожденными аномалия-
ми, получавшими хлорохин. Описанные случаи ототок- ми развития, ретино-, ото- или нейротоксичностью. Вместе
сичности и ретинопатии сформировали мнение о невоз- с тем данные о применении АМП при беременности и лак-
можности приема АМП в течение беременности. Терато- тации требуют дальнейшего изучения.
генное действие хлорохина объясняли его влиянием на Разное
нуклеиновый обмен в эмбриональных клетках, приводя- Исследование, проведенное J. James и соавт. [59] у 130
щим к ненормальному морфообразованию. пациентов с волчаночно-подобным синдромом (lupus-like
Между тем, дальнейшие клинические наблюдения и disease), продемонстрировало, что назначение гидроксихло-
исследования позволили пересмотреть сложившееся пред- рохина статистически значимо увеличивало время до появ-
ставление о влиянии АМП на плод. Недавнее исследование ления новых симптомов, позволивших диагностировать до-
группы американских авторов во главе с K. Sperber [49], стоверную СКВ (1,08 против 0,29 года, р=0,018).
обобщивших мировой опыт применения гидроксихлорохи- G. Ruiz-Irastorza и соавт. [60] изучали влияние АМП
на у беременных с ревматическими заболеваниями (n=515), на развитие злокачественных новообразований у 235 па-
показало безопасность применения этого препарата: врож- циентов с СКВ. В группе пациентов, получавших АМП,
денные пороки регистрировались не чаще, чем у детей, ма- злокачественные новообразования были диагностирова-
тери которых не получали данную терапию. ны в 1,3% случаев, а среди пациентов, не получавших
АМП способны накапливаться в тканях, период их по- АМП, — в 13% (р<0,001).
лувыведения достаточно длительный (6—8 нед), поэтому По данным исследования LUMINA [61], гидроксихло-
отмена препарата при зачатии и в период беременности рохин может оказывать протективный эффект в отношении
представляется нецелесообразной [50]. Во всех проведен- судорожного синдрома (эписиндрома) при СКВ. Механизм
ных исследованиях подчеркивается, что прием гидрокси- этого влияния неизвестен, однако авторы предполагают
хлорохина не ассоциируется с самопроизвольными аборта- комбинацию противовоспалительного, антитромботиче-
ми, смертью плода и преждевременными родами у матерей ского и антиагрегантного эффектов гидроксихлорохина.
с ревматическими заболеваниями. Интересно исследование L.J. Dawson и соавт. [62], ка-
На IV Международном конгрессе по половым гормо- сающееся влияния гидроксихлорохина на функцию слюн-
нам, беременности и ревматическим заболеваниям в 2004 г. ных желез при болезни Шегрена (БШ). Принимая во вни-
рабочей группой по применению медикаментов во время мание то, что гидроксихлорохин, ингибируя активность хо-
беременности было рекомендовано продолжать терапию линэстеразы в слюнных железах, увеличивает секрецию
гидроксихлорохином во время гестации. слюны, авторы рекомендуют использовать препарат для
Безопасность применения АМП кормящими матерями улучшения функции слюнных желез при БШ.
является предметом исследований и широкого обсуждения. Заключение
АМП и их биоактивные метаболиты проникают в грудное Таким образом, результаты многочисленных исследова-
молоко. Эксперименты на животных продемонстрировали, ний, а также последние (2008) рекомендации Европейской
что хлорохин в 2—3 раза более токсичен, чем гидроксихло- антиревматической лиги (EULAR) по ведению больных
рохин. После введения сопоставимых доз хлорохина и гид- СКВ [63] свидетельствуют о том, что назначение АМП,
роксихлорохина уровни препаратов в плазме крови были предпочтительно гидроксихлорохина (Плаквенила), пока-
почти идентичны через 96 и 168 ч, но E. McChesney и соавт. зано большинству больных СКВ сразу после установления
полагают, что накопление в тканях первого препарата было диагноза. Данная терапия должна проводиться в дозе ≤400
значительно выше, чем второго [57]. мг/сут (6,5 мг/кг) на протяжении всей болезни, если нет
В других исследованиях кормящим матерям рекомен- признаков токсичности препарата. Офтальмологический
дуют отказаться от приема гидроксихлорохина, при этом контроль у пациентов, принимающих гидроксихлорохин,
делается ссылка на известную токсичность и вероятность должен проводиться не реже 1 раза в 6 мес.

86
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Wallace D.J. The history of antimalarials. 18. Chung C., Avalos I., Oeser A. et al. High Systemic lupus erythematosus in multiethnic
Lupus 1996;5(Suppl. 1): S2—S3. prevalence of the metabolic syndrome in cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predic-
2. Prokoptchouk A.J. Traitment du loup ery- patients with systemic lupus erythematosus: tive of thrombotic events. Rheumatology
themateux par l'ariquine. Zentral Haut association with disease characteristics and (Oxford) 2005;44:1303—7.
Geschlechskr 1940;66:112; Вестн венерол cardiovascular risk factors. Ann Rheum Dis 33. Mok C., Tang S., To C. et al. Incidence
дерматол 1940;2/3:23. 2007;66:208—14. and risk factors of thromboembolism in sys-
3. Kiely P.D.W., Brown A.K., Edwards C.J. et 19. Manzi S., Selzer F., Sutton-Tyrrell K. et temic lupus erythematosus: a comparison of
al. Contemporary treatment principles for al. Prevalence and risk factors of carotid three ethnic groups. Arthr Rheum
early rheumatoid arthritis: a consensus state- plaque in women with systemic lupus erythe- 2005;52:2774—82.
ment. Rheumatology 2009, on line. matosus. Arthr Rheum 1999;42:51—60. 34. de Leeuw K., Freire B., Smit A. et al.
4. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., На- 20. Souza A., Hatta F., Miranda F. J. et al. Traditional and non-traditional risk factors
сонов Е.Л. Место плаквенила в современ- Atherosclerotic plaque in carotid arteries in contribute to the development of accelerated
ной терапии ревматоидного артрита. systemic lupus erythematosus: frequency and atherosclerosis in patients with systemic lupus
РМЖ 2009;17(7):487—9. associated risk factors. Sao Paulo Med J erythematosus. Lupus 2006;15:675—82.
5. Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Приме- 2005;123:137—42. 35. Mok C., Tong K., To C. et al. Risk and
нение аминохинолиновых препаратов в 21. Von Feldt J., Scalzi L., Cucchiara A. et predictors of arterial thrombosis in lupus and
ревматологии. РМЖ 2009;17(3):165—70. al. Homocysteine levels and disease duration non-lupus primary glomerulonephritis: a
6. Petri M. Hydroxychloroquine: past, pres- independently correlate with coronary artery comparative study. Medicine (Baltimore)
ent, future. Lupus 1998;7:65—7. calcification in patients with systemic lupus 2007;86:203—9.
7. Avina-Zubieta J.A., Galindo-Rodriguez erythematosus. Arthr Rheum 36. Mok C., Mak A., Ma K. Bone mineral
G., Newman S. et al. Long term effectiveness 2006;54:2220—7. density in postmenopausal Chinise patients
of antimalarial drugs in rheumatic diseases. 22. Maksimowicz-McKinnon K., Magder L., with systemic lupus erythematosus. Lupus
Ann Rheum Dis 1998;57:582—7. Petri M. Predictors of carotid atherosclerosis 2005;14:106—12.
8. Rynes R.I. Antimalarial drugs in the treat- in systemic lupus erythematosus. J 37. Lakshminarayanan S., Walsh S.,
ment of rheumatological diseases. Brit J of Rheumatol 2006;33:2458—63. Mohanraj M. et al. Factors associated with
Rheum 1997;36:799—805. 23. Ahmad Y., Shelmerdine J., Bodil H. et al. low bone mineral density in female patients
9. Fox R. Anti-malarial drugs: possible mech- Subclinical atherosclerosis in systemic lupus with systemic lupus erythematosus. J
anisms of action in autoimmune disease and erythematosus (SLE): the relative contribu- Rheumatol 2001;28:102—8.
prospects for drug development. Lupus tion of classic risk factors and the lupus phe- 38. Calvo-Alen J., McGwin G., Toloza S. et
1996;5(Suppl. 1):S4—S10. notype. Rheumatology (Oxford) al. Systemic lupus erythematosus in a multi-
10. Ruiz-Irastorza G., Ramos-Casals M., 2007;46:983—8. ethnic US cohort (LUMINA): XXIV.
Brito-Zeron P. et al. Clinical efficacy and side 24. Roman M., Shanker B., Davis A. et al. Cytotoxic treatment is an additional risk fac-
effects of antimalarials in systemic lupus ery- Prevalence and correlates of accelerated ath- tor for the development of symptomatic
thematosus: a systematic review. Ann Rheum erosclerosis in systemic lupus erythematosus. osteonecrosis in lupus patients: results of a
Dis 2010;69:20—8. N Engl J Med 2003;349:2399—406. nested matched case-control study. Ann
11. Petri M., Yadla N., Goldman D. 25. Selzer F., Sutton-Tyrrell K., Fitzgerald S. Rheum Dis 2006;65:785—90.
Predictors of new development of proteinuria et al. Vascular stiffness in women with sys- 39. Molad Y., Gorshtein A., Wysenbeek A. et
in SLE (abstr). Arthr Rheum 1995;38(Suppl. temic lupus erythematosus. Hypertension al. Protective effect of hydroxychloroquine in
9):S314. 2001;37:1075—82. systemic lupus erythematosus. Prospective
12. Canadian Hydroxychloroquine Study 26. Tanay A., Leibovitz E., Frayman A. et al. long-term study of an Israeli cohort. Lupus
Group. A randomized study of the effect of Vascular elasticity of systemic lupus erythe- 2002;11:356—61.
withdrawing hydroxychloroquine sulfate in matosus patients is associated with steroids 40. Fessler B., Alarcon G., McGwin G.J. et
systemic lupus erythematosus. N Engl J Med and hydroxychloroquine treatment. Ann N Y al. Systemic lupus erythematosus in three
1991;324:150—4. Acad Sci 2007;1108:24—34. ethnic group: XVI. Association of hydroxy-
13. Meinao I.M., Sato E.I., Andrade L.E.C. 27. Carter A.E., Eban R., Perrett R.D. chloroquine use with reduced risk of damage
et al. Controlled trial with chloroquine Prevention of post-operative deep venous accrual. Arthr Rheum 2005;52:1473—80.
diphosphage in systemic lupus erythematosus. thrombosis and pulmonary embolism. Br 41. Alarcon G., McGwin G., Bertoli A. et al.
Lupus 1996;5:237—41. Med J 1971;1:312—4. Effect of hydroxychloroquine on the survival
14. Borba E., Bonfa E. Longterm beneficial 28. Carter A.E., Eban R. Prevention of post- of patients with systemic lupus erythemato-
effect of chloroquine diphosphate on lipopro- operative deep venous thrombosis in legs by sus: data from LUMINA, a multiethnic US
tein profile in lupus patients with and without orally administered hydroxychloroquine sul- cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis
steroid therapy. J Rheumatol 2001;28:780—5. fate. Br Med J 1974;3:94—5. 2007;66:1168—72.
15. Tam L., Gladman D., Hallett D. et al. 29. Erkan D., Yazici Y., Peterson M. et al. A 42. Johnson M., Vine A.
Effect of antimalarial agents on the fasting cross-sectional study of clinical thrombotic Hydroxychloroquine therapy in massive total
lipid profile in systemic lupus erythematosus. risk factors and preventive treatments in doses without retinal toxicity. Am J
J Rheumatol 2000;27:2142—5. antiphospholipid syndrome. Rheumatology Ophthalmol 1987;104:139—44.
16. Rahman P., Gladman D., Urowitz M. (Oxford) 2002;41:924—9. 43. Casado E., Gratacos J., Tolosa C. et al.
et al. The cholesterol lowering effect of anti- 30. Wallace D. Does hydroxychloroquine sul- Antimalarial myopathy: an underdiagnosed
malarial drugs is enhanced in patients with fate prevent clot formation in systemic lupus complication? Prospective longitudinal study
lupus taking corticosteroid drugs. J erythematosus? Arthr Rheum of 119 patients. Ann Rheum Dis
Rheumatol 1999;26:325—30. 1987;30:1435—6. 2006;65:385—90.
17. Petri M., Lakatta C., Magder L. et al. 31. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M., Pijoan J. 44. Siddiqui A.K., Huberfeld S.I.,
Effect of prednisone and hydroxychloroquine et al. Effect of antimalarials on thrombosis Weidenheim K.M. et al.
on coronary artery disease risk factors in sys- and survival in patients with systemic lupus Hydroxychloroquine-induced toxic myopa-
temic lupus erythematosus: a longitudinal erythematosus. Lupus 2006;15:577—83. thy causing respiratory failure. Chest
data analysis. Am J Med 1994;96:254—9. 32. Ho K., Ahn C., Alarcon G. et al. 2007;131:588—90.

87
С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 0
Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

45. Castedoat-Chalumeau N., Hulot J.-S., et al. Hydroxychloroquine and lupus preg- 1):S21—S23.
Amoura Z. et al. Heart conduction disorders nancy: review of a series of 36 cases. Ann 59. James J., Kim-Howard X., Bruner B. et
related to antimalarials toxicity: an analysis of Rheum Dis 1996;55:486—8. al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is
electrocardiograms of 85 patients treated with 52. Levy R., Vilela V., Cataldo M. et al. associated with later onset of systemic lupus
hydroxychloroquine for connective tissue dis- Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus preg- erythematosus. Lupus 2007;16:401—9.
eases. Rheumatology 2007;46:808—10. nancy: a doubl-blind and placebo-controlled 60. Ruiz-Irastorza G., Ugarte A., Egurbide
46. Codeau P., Guillevin L., Fechner J. et al. study. Lupus 2001;10:401—4. M. et al. Antimalarials may influence the risk
Disorders of conduction in lupus erythemato- 53. Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z., of malignancy in systemic lupus erythemato-
sus: frequency and incidence in a group of Duhaut P. et al. Safety of hydroxychloroquine sus. Ann Rheum Dis 2007;66:815—7.
112 patients. Ann Med Interne in pregnant patient with connective tissue dis- 61. Andrade R.M., Alarcon G.S., Gonzalez
1981;132:234—40. eases: a study one hundred thirty-three cases L.A. et al. Seizures in patients with systemic
47. Castedoat-Chalumeau N., Hulot J.-S., compared with control group. Arthr Rheum lupus erythematosus: data from LUMINA, a
Amoura Z. et al. Cardiomyopathy related to 2003;48:3207—11. multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann
antimalarial therapy with illustrative case 54. Clowse M., Magder L., Witter F. et al. Rheum Dis 2008;67(6):829—34.
report. Cardiology 2006;107:73—80. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. 62. Dawson L.J., Caulfield V.L., Stanbury
48. Chen C.Y., Wang F.L., Lin C.C. Chronic Arthr Rheum 2006;54:3640—7. J.B. et al. Hydroxychloroquine therapy in
hydroxychloroquine use associated with QT 55. Hart C.N., Naunton R.F. The ototoxicity patients with primary Sjö gren's syndrome
prolongation and refractory ventricular of chloroquine phosphate. Arch Otolaryngol may improve salivary gland hypofunction by
arrhythmia. Clin Toxicol 2006;44:173—5. Head Neck Surg 1964;80:407—12. inhibition of glandular cholinesterase.
49. Sperber K., Hom C., Peng Chao C. et al. 56. Ulberg S., Lindquist N.J., Sjostrand S.E. Rheumatology 2005;44:449—55.
Systematic review of hydroxychloroquine use Accumulation of chorioretinotoxic drugs in 63. Bertsias G., Ioannidis J., Boletis J. et al.
in pregnant patients with autoimmune dis- the fetal eye. Nature 1970;227:1257—8. EULAR recommendations for the manage-
eases. Pediatric Rheum 2009;7:9. 57. McChesney E.W. Animal toxicity and ment of systemic lupus erythematosus.
50. Parke A., West B. Hydroxychloroquine in pharmacokinetics of hydroxychloroquine sul- Report of task force of EULAR standing
pregnant patients with systemic lupus erythe- fate. Am J Med 1983;75:11—8. committee for international clinical studies
matosus. J Rheumatol 1996;23:1715—8. 58. Parke A.L. Antimalarial drugs, pregnan- including therapeutics. Ann Rheum Dis
51. Buchanan N., Toubi E., Khamashta M. cy and lactation. Lupus 1993;2(Suppl. 2008;67:195—205.

Влияние селективных ингибиторов ЦОГ 2


на сердечно-сосудистую систему
при ревматических заболеваниях
Р.М. Балабанова
НИИ ревматологии РАМН, Москва

Представлены данные о влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы у


больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Показано, что применение селективных ингибиторов ЦОГ 2 (Найз) по срав-
нению с диклофенаком не приводит к повышению АД.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, Найз, артериальная гипертензия.


Контакты: Римма Михайловна Балабанова balabanova@irramn.ru

CARDIOVASCULAR EFFECTS OF SELECTIVE COX-2 INHIBITORS IN RHEUMATIC DISEASES


R.M. Balabanova
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper gives data on the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the cardiovascular system in patients with rheumatoid arthritis
and osteoarthrosis. The use of selective COX-2 inhibitors (Naiz) versus diclofenac is not shown to elevate blood pressure.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Naiz, arterial hypertension.


Contact: Rimma Mikhailovna Balabanova balabanova@irramn.ru

Заболевания опорно-двигательного аппарата дос- ный артрит (РА), псориатический артрит и остеоартроз
таточно распространены в популяции [1]. Наиболее (ОА) [2, 3].
значимыми из них после травм как по влиянию на ка- В последнее время особое внимание исследователей
чество жизни, так и по стоимости лечения являются привлечено к патологии сердечно-сосудистой системы при
воспалительные заболевания суставов — ревматоид- этих заболеваниях, которая является одной из ведущих при-

88