наследственные болезни

Исследование низкопроцентного мозаицизма гоносом

у двух детей с задержкой полового и физического развития:
необходимость применения
молекулярно-цитогенетических методов
И.А. Демидова, С.Г. Ворсанова, И.Ю. Юров, А.Д. Колотий, О.С. Куринная, М.И. Яблонская,
Е.В. Тозлиян, Ю.Б. Юров

Study of low-percentage gonosomal mosaicism in two children with sexual and physical
retardation: a need for molecular cytogenetic methods
I.A. Demidova, S.G. Vorsanova, I.Yu. Iourov , A.D. Kolotyi, O.S. Kurinnaya, M.I. Yablonskaya,
E.V. Tozliyan, Yu.B. Yurov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

В работе показаны возможности молекулярно-цитогенетических методов диагностики, а именно флюоресцентной гиб­

ридизации in situ (FISH), на примере обследования двух детей с различными аномалиями развития и со «скрытыми»
низкопроцентными формами мозаицизма гоносом. Выявление «скрытого» низкопроцентного хромосомного мозаицизма
и определение доли клеток аномального клона с помощью современных молекулярно-цитогенетических методов может
объяснить причину заболевания, определить прогноз и тактику лечения, особенно при мозаичных формах численных ано-
малий половых хромосом, а также провести корректную медико-генетическую консультацию семьи.
Ключевые слова: дети, аномалии развития, половые хромосомы, молекулярно-цитогенетические исследования, низкопроцен-
тные мозаичные формы аномалий гоносом.
The paper shows the capacities of molecular cytogenetic diagnostic techniques, namely: fluorescence in situ hybridization as
exemplified by the examination of 2 children with various malformations and with latent low-percentage gonosomal mosaicism.
Detection of latent low-percentage chromosomal mosaicism and estimation of the share of abnormal clone cells by the currently
available molecular cytogenetic techniques may explain the cause of the disease, define its prognosis and treatment policy particu-
larly in the mosaic forms of numerical sex chromosomal abnormalities and give a ground for appropriate medical genetic family
counseling.
Key words: children, malformations, sex chromosomes, molecular cytogenetic studies, mosaic forms of gonosomal abnormalities.

© Коллектив авторов, 2010

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 6:36–40
Адрес для корреспонденции: Ворсанова Светлана Григорьевна —д.б.н.,
проф., зав. лабораторией молекулярной цитогенетики нервно психиче-
ских заболеваний МНИИ педиатрии и детской хирургии
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Демидова Ирина Александровна — к.б.н., в.н.с. той же лаборатории
Колотий Алексей Дмитриевич — к.б.н., с.н.с. той же лаборатории
Куринная Оксана Сергеевна — н.с. той же лаборатории
Юров Юрий Борисович —д.б.н., проф., гл.н.с. той же лаборатории; зав. ла-
бораторией цитогенетики Научного центра психического здоровья РАМН
113152 Москва, Загородное ш., д. 2
Юров Иван Юрьевич — к.б.н., в.н.с. лаборатории молекулярной цито-
генетики нервно психических заболеваний МНИИ педиатрии и детской
хирургии; в.н.с. лаборатории молекулярной генетики мозга Научного
центра психичес­кого здоровья РАМН
Яблонская Мария Игоревна — к.м.н., с.н.с. отделения психоневрологии
и наследственных заболеваний с нарушением психики МНИИ педиатрии
и детской хирургии
Тозлиян Елена Васильевна — к.м.н., врач-эндокринолог того же инсти-
тута
А неуплоидии половых хромосом или гоносом явля-
ются наиболее распространенными хромосомны-
ми синдромами после трисомии хромосомы 21. Час­
тота их составляет не менее 0,3% в общей популяции
[1, 2]. При этих синдромах довольно часто выявляются
мозаичные формы, когда в клетках одной или различ-
ных тканей присутствуют две или более клеточные ли-
нии с разным хромосомным набором.
Основной задачей при исследовании мозаичных
форм численных хромосомных аномалий является эф-
фективное определение доли клеток аномального кло-
на для прогнозирования течения болезни и коррек-
тного медико-генетического консультирования семьи.
Особые сложности возникают при выявлении низко-
процентного мозаицизма, при котором одна из клеточ-
ных линий присутствует в 10% клеток и менее. В этом
случае традиционный цитогенетический метод для по-
стнатальных исследований кариотипа малоэффек-
тивен. Более того, при повторных цитогенетических

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 6, 2010

36
Демидова И.А. и соавт. Исследование низкопроцентного мозаицизма гоносом у двух детей с задержкой полового и физического развития...
исследованиях в процессе культивирования может
наблюдаться селективный отбор клеток с чис­ленными
аномалиями хромосом или без них вплоть до полной
элиминации одного из клонов [1, 3—5]. Однако отсут-
ствие анеуплоидных клеток в последующих исследова-
ниях не говорит об отсутствии анеуплоидии. Выявле-
ние «скрытого» хромосомного мозаицизма с помощью
современных молекулярно-цитогенетичес­ких методов
может объяснить причину заболевания, определить
прогноз и провести лечебную коррекцию, особенно
при мозаичных формах численных аномалий половых
хромосом (гоносом). Наиболее эффективным мето-
дом для выявления низкопроцентного мозаицизма
является метод флюоресцентной гибридизации in situ
— FISH, который основан на применении специально
подготовленных хромосомоспецифичных ДНК зон-
дов и проведении процедуры диагностики с использо-
ванием современной флюоресцентной микроскопии
[6—10]. Этот метод дает возможность провести проце-
дуру диагностики на неделящихся интерфазных клет-
ках различных тканей и избежать проблем, связанных
с получением хромосомных препаратов.
Цель работы — показать возможности молекуляр-
но-цитогенетических методов диагностики на приме-
ре обследования двух детей с различными аномалиями
развития и со «скрытыми» низкопроцентными форма-
ми мозаицизма.
Характеристика детей и методы
исследования
Объектом исследования стали два ребенка, прохо-
дивших обследование в различных отделениях инсти-
тута.
Один из них — мальчик 14 лет, который был на-
правлен в лабораторию молекулярной цитогенетики
нервно-психических заболеваний с предположитель-
ным диагнозом синдрома Клайнфельтера. У мальчика
наблюдались следующие признаки: задержка полового
развития, гинекомастия и гипогонадизм.
Другой ребенок, мальчик в возрасте 2 нед был на-
правлен на цитогенетическое исследование со следу-
ющими клиническими проявлениями: врожденная
микроцефалия, задержка физического развития, дис­
пластичные ушные раковины, гипоплазия и гиперте-
лоризм сосков, проксимальное расположение I паль-
цев стоп. В возрасте 6 мес при повторном осмотре
ребенка выявлена задержка темпов психомоторного
развития.
Для обследования детей были использованы ци-
тогенетические и молекулярно-цитогенетические
методы исследования. Препараты метафазных хромо-
сом получали из лимфоцитов периферической крови,
культивируемых in vitro стандартным методом [11].
Цитогенетический анализ проводили на хромосомных
препаратах с использованием светового микроскопа
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 6, 2010
при увеличении 1125. Хромосомы идентифицирова-
ли при помощи дифференциального окрашивания
хромосом по длине — G- и C-методы, которые осу-
ществлялись по общепринятым протоколам [12, 13].
В каждом случае анализировали по 30 метафазных
пластинок. Помимо хромосомных аномалий в карио­
типе учитывали хромосомные варианты и инверсии
околоцентромерного гетерохроматина. Хромосомным
вариантом считали наличие в одной из хромосом уве-
личения или уменьшения околоцентромерного гете-
рохроматина (С-блока) по сравнению с гомологом,
оцениваемого в 1 или 5 баллов. Оценку величины бло-
ка С-гетерохроматина проводили полуколичествен-
ным методом [14]. Молекулярно-цитогенетическую
диагностику проводили с применением FISH и ори-
гинальных хромосомоспецифичных ДНК проб на хро-
мосомы Х и Y [10]. Детекцию флюоресцентных сигна-
лов осуществляли с использованием флюоресцентного
микроскопа, оборудованного соответствующим набо-
ром фильтров и системой компьютерного анализа изо-
бражений (ССD-камерой).
Результаты и обсуждение
В результате проведенного цитогенетическо-
го исследования у первого ребенка был обнаружен
кариотип 45,X,9qh-[2]/46,XY,9qh-[28] (рис. 1, а, б).
а б
в г
Рис. 1. Результаты цитогенетического (а, б) и молекулярно-
цитогенетического (в, г) исследования лимфоцитов перифери-
ческой крови ребенка в возрасте 14 лет.
а — нормальный кариотип (46,XY); б — кариотип без хромосо-
мы Y (45,X); в, г — интерфазные ядра после применения FISH
с двумя хромосомоспецифичными ДНК зондами на хромо-
сомы Х и Y (nuc ish(DXZ1x1,DYZ3x0)[24]/(DXZ1x2,DYZ3x1)
[15]/(DXZ1x1,DYZ3x2)[3]/(DXZ1x1,DYZ3x1)[958]): хромо-
сомы Х маркированы красными сигналами, хромосомы Y —
зелеными сигналами.
37
наследственные болезни
Из данных литературы известно, что потеря хромо-
сомы Y из нормального мужского кариотипа в лим-
фоцитах крови у мужчин происходит значительно
реже, чем, например, потеря хромосомы Х у жен-
щин, и у мальчиков в возрасте до 15 лет встреча-
ется в 0,05 % случаев [15]. Поэтому для уточнения
доли аномального клона с потерей хромосомы Y
(45, Х), учитывая клиничес­кую картину пробан-
да (синдром Клайнфельтера), было осуществлено
повторное культивирование клеток крови для по-
лучения хромосомных препаратов и проведения
молекулярно-цитогенетического
а именно FISH с двумя оригинальными хромосо-
моспецифичными ДНК зондами на хромосомы Х
и Y. Соотношение клонов клеток после проведения
молекулярно-цитогенетической диагностики на ме-
тафазных пластинках: 45,X.ish(DXZ1x1,DYZ3x0)
[ 5 ] / 4 7 , X X Y. i s h ( D X Z 1 x 2 , DY Z 3 x 1 ) [ 1 ] / 4 6 , X Y.
ish(DXZ1x1,DYZ3x1) 94]. Таким образом, при по-
вторном исследовании метафазных клеток аномаль-
ный клон 45,Х был выявлен в 5% клеток, клон 47,ХХY,
характерный для синдрома Клайнфельтера, — в 1%
клеток и нормальный клон — 46,ХY — в 94% клеток.
При анализе неделящихся клеток на стадии ин-
терфазы было обнаружено следующее соотношение
различных клонов клеток: nuc ish(DXZ1x1,DYZ3x0)
[24]/(DXZ1x2,DYZ3x1)[15]/(DXZ1x1,DYZ3x2)[3]/
(DXZ1x1,DYZ3x1)[958]. То есть аномальный клон
45,Х был выявлен в 2,4 % клеток, 47,ХХY — в 1,5 %
клеток, 47,ХYY — в 0,3 % клеток и нормальный клон
— 46,ХY — в 95,8 % клеток (рис. 1, в, г).
При проведении цитогенетического исследования
у второго мальчика был обнаружен аналогичный ка-
риотип: 45,X,1phqh[1]/46,XY,1phqh[29] (рис. 2, а, б).
Как и в первом случае, для уточнения доли аномаль-
ного клона ребенку было рекомендовано, а затем
и осуществлено повторное культивирование лимфо-
цитов периферической крови для получения хромо-
сомных препаратов и проведения молекулярно-цито-
генетического исследования, а именно FISH с двумя
оригинальными хромосомоспецифичными ДНК зон-
дами на хромосомы Х и Y. Результаты молекулярно-
цитогенетической диагностики следующие: 47,XYY.
ish(DXZ1x1,DYZ3x2)[4]/46,XY.ish(DXZ1x1,DYZ3x1)
[46] (рис. 2, в). При повторном культивировании
аномального клона клеток 45, Х выявлено не было,
но в то же время был обнаружен аномальный клон
клеток 47,ХYY (синдром дисомии Y) в 8% клеток.
При анализе неделящихся интерфазных клеток было
получено следующее соотношение клеточных линий:
nuc ish (DXZ1x1,DYZ3x0)[3]/ (DXZ1x1,DYZ3x2)[18]/
(DXZ1x1,DYZ3x1)[979], а именно, аномальный клон
45,Х был выявлен в 0,3% клеток, 47,ХYY — в 1,8%
клеток и нормальный клон — 46,ХY — в 97,9% клеток
(рис. 2, г).
Следует отметить, что при интерпретации полу-
38
а б
в г
исследования,
Рис. 2. Результаты цитогенетического (а, б) и молекулярно-
цитогенетического (в, г) исследования лимфоцитов перифери-
ческой крови ребенка в возрасте 2 нед.
а — нормальный кариотип (46,XY); б — кариотип без хромо-
сомы Y (45,X); в — метафазная пластинка после применения
FISH с двумя хромосомоспецифичными ДНК зондами на
хромосомы Х и Y (47,XYY.ish(DXZ1x1,DYZ3x2)[4]/46,XY.
ish(DXZ1x1,DYZ3x1)[46]): одна хромосома Х маркирована
красным сигналом и две хромосомы Y — зелеными сигна-
лами; г — интерфазные ядра после применения FISH с дву-
мя хромосомоспецифичными ДНК зондами на хромосомы
Х и Y (nuc ish (DXZ1x1,DYZ3x0)[3]/(DXZ1x1,DYZ3x2)[18]/
(DXZ1x1,DYZ3x1)[979]): маркирование то же.
ченных в результате молекулярно-цитогенетического
исследования данных у наших пациентов возникли
определенные трудности. Международная цитогенети-
ческая номенклатура (ISCN, 2009) не отмечает необхо-
димое минимальное количество метафазных или ин-
терфазных клеток с отличным хромосомным набором
для постановки диагноза мозаичной формы заболева-
ния. Многие авторы считают, что мозаичные формы
численных хромосомных аномалий следует учитывать
только в том случае, если в результате исследования
обнаружено 6—10% клеток с одинаковым набором хро-
мосом, отличающихся по кариотипу от преобладающей
клеточной линии [16, 17]. Известно также, что про-
цент клеток с анеуплоидиями по половым хромосомам
в лимфоцитах периферической крови увеличивается
с возрастом у лиц обоих полов, но в большей степени
это явление выражено у женщин старшего возраста [18,
19]. Для определения возможных клинических послед-
ствий низкопроцентного хромосомного мозаицизма
возникает необходимость идентификации среднеста-
тистического уровня хромосомных мутаций в норме.
Отсутствие таких данных приводит к невозможности
постановки диагноза «низкопроцентного хромосомно-
го мозаицизма», который может быть причиной фено-
типических проявлений соответствующего заболевания
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 6, 2010
Демидова И.А. и соавт. Исследование низкопроцентного мозаицизма гоносом у двух детей с задержкой полового и физического развития...
или вызвать сложности интерпретации анализа мозаи-
цизма при пренатальной диагностике [5, 20, 21].
Лабораторией молекулярной цитогенетики нерв­
но-психических заболеваний Московского НИИ пе-
диатрии и детской хирургии совместно с лабораторией
цитогенетики Научного центра психического здоровья
РАМН было проведено исследование среднестатисти-
ческого уровня спонтанных хромосомных мутаций,
который наблюдается в норме [22, 23]. При анализе
более миллиона клеток крови постнатальных образцов
было показано, что аутосомная анеуплоидия в норме
определяется в 0,73% клеток, а анеуплоидия гоносом
— в 1,11%. Учитывая стандартное отклонение от этих
величин, подобный уровень хромосомных мутаций
следует считать межклеточными геномными вариа-
циями в норме, но не хромосомной аномалией, при-
водящей к соответствующим фенотипическим про-
явлениям. В наших случаях у детей была обнаружена
анеуплоидия по половым хромосомам от 0,3 до 8%.
Следовательно, принимая во внимание результаты
проведенных нами исследований, аномальные клеточ-
ные линии с процентным содержанием ниже 1,1 мож-
но не учитывать как мозаичный клон.
Таким образом, у первого мальчика при исследова-
нии лимфоцитов периферической крови была выяв-
лена низкопроцентная мозаичная форма численных
аномалий гоносом со следующими линиями клеток:
45,Х; 47,ХХY и 46,ХY. А у второго ребенка обнаружена
низкопроцентная мозаичная форма численных анома-
лий гоносом с линиями клеток 47,ХYY и 46,ХY.
Тем не менее отсутствие аномального клона 45,Х
при повторном исследовании лимфоцитов перифе-
рической крови с помощью FISH у второго мальчика
не может служить основанием для полного исключе-
ния у него анеуплоидии по этому клону. Такое явление
известно в науке под названием «исчезающий мозаи-
цизм». Оно впервые было описано в 1967 г. P. La Marche
и соавт. [3]. В этом случае при повторном культивиро-
вании может наблюдаться селективный отбор клеток
с хромосомными аномалиями или без них. Поэтому
в будущем данному ребенку для окончательного ре-
шения вопроса о диагнозе рекомендуется проведение
FISH диагностики на некультивированных клетках
различных тканей (клетки буккального эпителия, фи-
бробласты кожи, биоптаты мышечной ткани и др.),
в которых процентное соотношение нормальных и ано-
мальных клонов клеток может быть совсем другим.
Помимо мозаичных форм численных аномалий го-
носом у обследуемых детей были обнаружены хромо-
сомные варианты: у первого ребенка в виде уменьше-
ния околоцентромерного гетерохроматина хромосомы
9 (9qh-), а у второго — в виде инверсии околоцентро-
мерного гетерохроматина хромосомы 1 (1phqh). До сих
пор единого взгляда на роль вариантов околоцентро-
мерного гетерохроматина в развитии той или иной па-
тологии нет. Считается, что данные участки хромосом
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 6, 2010
не содержат активных генов. Тем не менее определен-
ные типы экстремальных вариантов хромосом и ин-
версии околоцентромерного гетерохроматина, по‑ви-
димому, при соответствующих обстоятельствах могут
оказывать влияние на нарушение функциональной
активности генов, находящихся от них в непосредст-
венной близости, — так называемый эффект положе-
ния генов [24, 25]. Кроме того, инверсии околоцентро-
мерного гетерохроматина, вероятно, могут нарушать
и сами последовательности ДНК отдельных генов,
расположенных на границе с инвертированным участ-
ком. Носители вариантов хромосом 1 и 9 чаще встре-
чаются среди пациентов с различными врожденными
пороками развития [26]. Среди детей с задержкой пси-
хомоторного и физического развития, врожденными
пороками и/или микроаномалиями развития носи-
тели экстремальных вариантов гетерохроматиновых
районов встречаются с частотой до 24,4% [6, 7, 27],
тогда как в нормальной популяции подобные измене-
ния хромосом наблюдаются с частотой 4—6% [28, 29].
По-видимому, вариации в гетерохроматиновых райо-
нах хромосом являются характерными для таких форм
патологии; эти дети, в том числе и представленные
в настоящей работе, составляют группы риска по раз-
личным врожденным порокам развития в сочетании
с умственной отсталостью и без нее.
Заключение
В последние годы появляется все больше работ,
указывающих на связь «скрытого» низкопроцентно-
го хромосомного мозаицизма с клиническими про-
явлениями. Обнаружение даже незначительной доли
клеток с хромосомной аномалией может объяснить
причину заболевания. В то же время присутствие
у больного преобладающей доли нормальных клеток
предполагает более благоприятный прогноз течения
болезни, а своевременная эффективная диагностика
мозаичных форм хромосомных аномалий способству-
ет лечебной коррекции, особенно при таких аномали-
ях половых хромосом, как синдромы Шерешевского
— Тернера, Клайнфельтера, трисомии по хромосмоме
Х и дисомии по хромосоме Y. Еще раз следует подчер-
кнуть, что в настоящее время методический арсенал
для определения мозаичных форм численных хромо-
сомных аномалий ограничен, и наиболее адекватным
методом молекулярно-цитогенетической диагностики
для их выявления является метод флюоресцентной ги-
бридизации in situ (FISH), основанный на использова-
нии хромосомоспецифичных ДНК проб. Этот метод,
используемый на неделящихся интерфазных клетках
различных тканей, позволяет избежать проблем, свя-
занных с культивированием, и за счет анализа большо-
го числа клеток дает возможность за короткое время
получить высокодостоверные результаты [1, 6—8, 10,
20, 21].
39
наследственные болезни
Представляемые нами данные могли быть получены
исключительно благодаря современным молекулярно-
цитогенетическим технологиям, а именно методу FISH.
В представленных случаях мы использовали наиболее
традиционный материал для постнатальных исследо-
ваний — лимфоциты периферической крови. При не-
обходимости для более эффективной оценки доли
низкопроцентного мозаицизма у больных с помощью
Литература
1. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышев В.Н. Медицинская
цитогенетика. М: Медпрактика-М, 2006. 300 с.
2. Hassold T., Hant P. To err (meiotically) is human: the genesis of
human aneuploidy // Nat. Rev. Genet. 2001. № 2. P. 280—291.
3. La Marche P.H., Heisler A.B., Kronemer N.S. Dissapearing
mosaicism. Suggested mechanism is growth advantage of
normal over abnormal cell population // Rhode Island Med. J.
1967.Vol. 50, № 3. P. 184—189.
4. Howard P.J., Cramp C.E., Fryer A.E. Trisomy 1 mosaicism
only detected on a direct chromosome preparation in a
neonate // Clin. Genet. 1995. Vol. 48, № 6. P. 313—316.
5. Wheeler M., Peakman D., Robinson A., Henry G. 45,X/46,XY
mosaicism: contrast of prenatal and postnatal diagnosis // Am. J.
Med. Genet. 1988. Vol. 29. P. 565—571.
6. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Соловьев И.В. и др. Современ-
ные достижения молекулярной цитогенетики в диагно-
стике хромосомной патологии. // Рос. вестн. перинатол.
и педиат. 1998. № 1. С. 31—36.
7. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно-цитогенети-
ческая пре- и постнатальная диагностика хромосомной
патологии // Вестник РАМН. 1999. № 11. С. 12—15.
8. Соловьев И.В., Ворсанова С.Г., Демидова И.А. и др. Роль мо-
лекулярно-цитогенетической диагностики в пост- и пре-
натальном выявлении хромосомной патологии // Ультраз-
вукова перинатальна дiагностика. 1995. № 6-7. С. 65—70.
9. Vorsanova S.G., Kolotii A.D., Iourov I.Y. et al. Evidence of
high frequency of chromosomal mosaicism in spontaneous
abortions revealed by interphase FISH analysis // J. Histochem.
Cytochem. 2005. Vol. 53. P. 375—380.
10. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. High resolution
fluorescence in situ hybridization using сyanine and
fluorescеin dyes ultra-rapid chromosome detection by directly
fluorescently ladeled alphoid DNA probes // Hum. Genet.
1996. Vol. 97. P. 390—398.
11. Hungerford D.A. Leukocytes cultured from small inocula of
the blood and the preparation of methaphase chromosomes by
treatment of the hypotonic KCl // Stain Techn. 1965. Vol. 40.
P. 333—338.
12. Seabright M. A rapid banding technique for human
chromosome //Lancet. 1972. № 11. P. 971—972.
13. Sumner A.T. A simple technique for demonstrating
centromeric heterochromatin // Exp. Cell Res. 1972. Vol. 75.
P. 304—306.
14. Система учета размеров гетерохроматиновых участков 1,
9, 16 и Y / Полиморфизм хромосом у человека. Под ред.
А.А. Прокофьевой-Бельговской. М., 1981. C. 245—246.
15. Guttenbach M., Koschorz B., Bernthaler U. et al. Sex
chromosome loss and aging: in situ hybridization studies on
human interphase nuclei // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 57.
P. 1143—1150.
16. Peschka B., Leygraaf J., van der Ven K. et al. Type and frequency
of chromosome aberrations in 781 couples undergoing
intracytoplasmic sperm injection // Hum. Reprod. 1999. Vol. 14.
P. 2257—2263.
17. Sonntag B., Meschede D., Ullmann V. et al. Low-level sex
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 6, 2010
40
данного метода можно исследовать клетки буккального
эпителия, фибробласты кожи, биоптаты мышечной тка-
ни, а когда дети подрастут, — и сперматозоиды. Допол-
нительные молекулярно-цитогенетические исследо-
вания у пациентов с низкопроцентным хромосомным
мозаицизмом будут способствовать более эффективной
диагностике хромосомной патологии и корректному
медико-генетическому консультированию.
chromosome mosaicism in female partners of couples
undergoing ICSI therapy does not significantly affect treatment
outcome // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16. P. 1648—1652.
18. Fitzgerald P.H. A mechanism of X chromosome aneuploidy in
lymphocytes of aging women // Humangenetik. 1975. Vol. 28.
P. 153—158.
19. Nowinski G.P., Van Dyke D.L., Tilley B.C. et al. The frequency
of aneuploidy in cultured lymphocytes is correlated with age
and gender but not with reproductive history // Am. J. Hum.
Genet. 1990. Vol. 46. P. 1101—1111.
20. Iourov I.Y., Soloviev I.V., Vorsanova S.G. et al. An
approach for quantitative assessment of fluorescence in situ
hybridization (FISH) signal for applied human molecular
cytogenetics // J. Histochem. Cytochem. 2005. Vol. 53.
P. 401—408.
21. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular genomic
(chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism:
mechanisms and consequences // Curr. Genomics. 2006.
Vol. 7. P. 435—446.
22. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Соловьев И.В., Юров И.Ю.
Частота спонтанной мозаичной анеуплоидии у детей:
выявление непатологического уровня хромосомного
мозаицизма / VII Российский конгресc «Современные
технологии в педиатрии и детской хирургии»: сборник
материалов конгресса. М., 2009. С. 97—98.
23. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Соловьев И.В., Юров И.Ю.
Онтогенетические вариации уровня спонтанных хро-
мосомных мутаций: использование молекулярных
технологий для идентификации непатогенного (фоно-
вого) соматического хромосомного мозаицизма / VIII
Российский конгресc «Современные технологии в пе-
диатрии и детской хирургии»: сборник материалов кон-
гресса. М., 2009. С. 102—103.
24. Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические райо-
ны хромосом. М.: Наука, 1986. 430 c.
25. Подугольникова О.А., Солониченко В.Г. Цитогенетическое
исследование функций вариабельных районов С-гете-
рохроматина у человека. Влияние С-гетерохроматина
на экспрессию генов // Цитология. 1994. № 11. C. 1035—
1040.
26. Gardner R.J., McCreanor H.K., Parslow M.J., Veale A.M.O.
The 1qh+chromosomes harmless? // Clin. Genet. 1974. № 6.
P. 383—393.
27. Демидова И.А., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. и др. Цитоге-
нетические и молекулярно-цитогенетические исследо-
вания недифференцированных форм умственной отста-
лости у детей // Рос. вест. перинатол. и педиат. 2009. № 1.
С. 69—76.
28. Hsu L., Benn O., Tannenbaum H. et al. Chromosomal
polymorphisms of 1, 9, 16 and Y in major ethnic groups. A
large prenatal study // Am. J. Med. Genet. 1987. Vol. 26.
P. 95—101.
29. Bhasin M.K. Human population cytogenetics: a review // Int.
J. Hum. Genet. 2005. Vol. 5. P. 83—152.
Поступила 27.04.10