Вакцина против ВИЧ

Нугманова ЖС, дмн, проф

Курс ВИЧ – инфекций КазНМУ
(по материалам из открытых
источников)
• Исследования по разработке вакцины против
ВИЧ ведутся уже несколько десятилетий с
целью разработки безопасной и эффективной
вакцины для предотвращения заражения ВИЧ.
• Хотя это остается сложной задачей, был
достигнут значительный прогресс в
понимании вируса и иммунного ответа на
него.
• Вот некоторые ключевые направления
исследований в области разработки вакцины
против ВИЧ:
Ключевые области исследований по
вакцинам
1. Вакцины-кандидаты: были изучены различные типы вакцин-
кандидатов, включая вакцины на основе вирусных векторов, вакцины
на основе белковых субъединиц, ДНК-вакцины и вакцины с
реплицирующими вирусными векторами. Эти кандидаты стремятся
вызвать иммунный ответ, который может предотвратить заражение
ВИЧ или контролировать репликацию вируса.

2. Антитела широкой нейтрализации (bNAb): исследователи выявили

подгруппу ВИЧ-инфицированных, у которых вырабатываются bNAb
— антитела, способные нейтрализовать широкий спектр штаммов
ВИЧ. Эти bNAb предоставили информацию об уязвимых участках
вируса и их потенциале для разработки вакцин. В настоящее время
изучаются стратегии получения bNAb посредством вакцинации, такие
как использование вирусных белков или сконструированных
иммуногенов.
Ключевые области исследований по
вакцинам
3. Реакции Т-клеток: специфические для ВИЧ CD8+ и CD4+ Т-
клетки играют решающую роль в контроле репликации вируса.
Исследовательские усилия сосредоточены на понимании и
усилении ответов Т-клеток с помощью стратегий вакцинации,
которые могут создать сильный и устойчивый клеточный
иммунитет против ВИЧ.

4. Подходы «прайм-буст». Многие кандидаты на вакцины против

ВИЧ используют стратегии «прайм-буст», когда несколько доз или
типов вакцин вводятся в комбинации для усиления иммунного
ответа. Этот подход направлен на то, чтобы активировать
иммунную систему с помощью одной вакцины, а затем усилить
реакцию с помощью другой, потенциально повышая степень и
устойчивость защитного иммунитета.
Ключевые области исследований по
вакцинам
5. Доклинические и клинические испытания. Вакцины-кандидаты
проходят тщательное тестирование на доклинических моделях, таких
как исследования на животных, прежде чем перейти к клиническим
испытаниям на людях. Клинические испытания проводятся в
несколько фаз для оценки безопасности, иммуногенности
(способности вызывать иммунный ответ) и эффективности.
Крупномасштабные испытания эффективности необходимы для
определения способности вакцины предотвращать заражение ВИЧ
среди групп риска.
6. Антитело-опосредованная профилактика. Помимо традиционных
подходов к вакцинации, исследования также сосредоточены на
стратегиях пассивной иммунизации, когда bNAb вводятся
непосредственно людям для обеспечения временной защиты от ВИЧ.
Это включает изучение безопасности, эффективности и
долговечности режимов инфузии bNAb.
• Несмотря на значительный прогресс, разработка вакцины
против ВИЧ остается сложной из-за высокого генетического
разнообразия вируса, его способности мутировать и
уклоняться от иммунного ответа, а также отсутствия
известного коррелята защиты.

• Для преодоления этих проблем требуется

мультидисциплинарный подход, сотрудничество между
исследователями и постоянные инвестиции в исследования
вакцин против ВИЧ.
• Разработка безопасной, эффективной
профилактической вакцины против ВИЧ
остается ключом к надежному
прекращению пандемии ВИЧ / СПИД
• Научные центры реализуют
многочисленные исследовательские
стратегии для разработки вакцин
• Многие экспериментальные вакцины
находятся на разных стадиях разработки.
• Базовые и преклиничекие исследования

• Производство вакцин для

тестирования/апробации на людях

• Клинические испытания безопасности и

эффективности у людей
Разработка вакцины против ВИЧ - непростая задача
• ВИЧ быстро мутирует и имеет уникальные
способы уклоняться от иммунной системы....
• Нет задокументированных случаев (кроме
редких ЭК), когда у человека, живущего с ВИЧ,
развился иммунный ответ, который избавил
бы от инфекции.
• В клинических испытаниях инактивированный
ВИЧ оказался неэффективным в отношении
индукции иммунного ответа. Живая форма
ВИЧ слишком опасна в использовании.
• Люди из групп высокого риска могут
подвергаться риску заражения ВИЧ
ежедневно.
 Репликация ВИЧ

• Для прикрепления ВИЧ к CD4-+ клетке требуется от 30 минут до

2 часов, транскрипция генома вирусной РНК в провирусную ДНК
завершается примерно через 6 часов, а интеграция в геном
хозяина занимает еще 6 часов.
• После интеграции первые вирусные частицы обнаруживаются
примерно через 12 часов; то есть примерно через 24 часа после
заражения первые дочерние вирусы высвобождаются из
инфицированной клетки.
• Поскольку при транскрипции вирусной РНК в провирусную ДНК
обратная транскриптаза ВИЧ не имеет корректирующей
активности, статистически допускается, что один
«неправильный» нуклеотид за цикл транскрипции включается в
провирусную ДНК.
 Мутации ВИЧ
• Предполагается, что ежедневно инфицированными
клетками продуцируется 100 миллионов – 1
миллиард вирусных частиц
• Если предположить, что частота мутаций составляет
1 из 10 000 нуклеотидов на геном в течение одного
цикла репликации, то с течением времени у
пациента может появиться широкий спектр
различных квазивидов.
• Поскольку эпитопы нейтрализующих антител также
подвержены мутации, эти квазивиды способны
постоянно уклоняться от иммунной системы,
инфицировать новые клетки и, следовательно,
поддерживать продукцию ВИЧ.
После сероконверсии (когда обнаруживаются
антитела к ВИЧ) следует бессимптомный период от
2 до 15 лет.
В течение этого периода репликация вируса
продолжается с высокой скоростью - до 10*10
вирионов в день, что приводит к инфицированию
примерно 10*8-10*9 лимфоцитов в день, которые
заменяются почти так же быстро.
Этот быстрый оборот ВИЧ и его огромное
разнообразие лежат в основе сложности
производства антиретровирусных препаратов и
создания эффективной вакцины против ВИЧ.
• ВИЧ не только особый «зверь», каждый день он
другой «зверь».
• «Как только организм вырабатывает иммунный
ответ, ВИЧ сразу же ускользает от него» Bette
Korber, из Национальной лаборатории Los Alamos,
США, возглавляющая исследования по созданию
вакцины, учитывающей генетическую
изменчивость вируса
• Вирус приобретает устойчивость к АРВ
препаратам, поэтому АРТ проводят 3-4
препаратами одновременно.
 Большинство вакцин:
• имитируют иммунный ответ выздоровевших
пациентов. Нет задокументированных случаев,
когда у ЛЖВ (кроме ЭК), развился иммунный ответ,
который избавил бы от инфекции. Исследователи
работают над определением и пониманием
ответных мер, которые могут защитить от ВИЧ.
• это - инактивированные или ослабленные вирусы. В
клинических испытаниях инактивированный ВИЧ
оказался неэффективным для индукции иммунного
ответа. Живая форма ВИЧ слишком опасна для
использования.
• эффективны против патогенов, которые встречаются
редко. Люди из групп высокого риска могут
подвергаться риску заражения ВИЧ ежедневно.
 Прогресс на сегодня…
• Результаты испытания RV144 вакцины
против ВИЧ в Таиланде в 2009 году
показали ее некоторую эффективность –
31% сокращение случаев ВИЧ-инфекции
среди вакцинированных.
• RV144 оценивал безопасность и
эффективность комбинации прайм-буста
двух компонентов вакцины: один -
безвредный вирус в качестве вектора, а
второй – поверхностный белок ВИЧ.
 Вакцина против ВИЧ
 После 2009 г. консорциум из более 100 ученых из 25 учреждений стали
изучать молекулярные основы умеренного защитного эффекта вакцины
RV144
 Исследовали кровь вакцинированных, у 41 из которых развилась ВИЧ-
инфекция, а 205 – остались не инфицированными.
 Те, у кого появились в большом количестве антитела, прикрепляющиеся к
первому и второму вариабельным участкам наружного слоя вируса – к
V1V2, были значительно менее подвержены инфицированию. V1V2 могут
играть важную роль в ВИЧ-инфицировании клеток человека. Эти антитела
относятся к иммуноглобулинам G, IgG.
 Антитела, прикрепляющиеся в первому константному участку наружного
слоя вируса, или C1, обнаруживались в относительно большем количестве
у менее защищенных лиц . Эти антитела относились к классу
иммуноглобулинов А, или IgA.
 Исследователи полагают, что C1 IgA антитела или связаны с менее
успешной ВИЧ-вакцинацией, или непосредственно снижают эффективность
вакцинации.

 BF Haynes et al. Immune correlates analysis of the ALVAC-AIDSVAX HIV-1 vaccine efficacy trial. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1113425 (2012).
 Антитела при ВИЧ - инфекции
• ВИЧ инфицированные люди обычно вырабатывают антитела к вирусу. Но
поскольку вирус мутирует и быстро реплицируется, антитела в значительной
степени неэффективны для борьбы с вирусом.
• После многих лет заражения некоторые люди вырабатывают сильнодействующие
антитела, называемые широко нейтрализующими антителами (bNAbs), которые
при лабораторных тестах способны нейтрализовать широкий спектр штаммов
ВИЧ.
• Выявление таких антител изменило сферу исследований по профилактике ВИЧ по
двум причинам: оно предоставляет информацию для разработки вакцин, которые
могут вызывать bnAbs для защиты, и открывает двери для нового метода
профилактики: введения bnAbs для предотвращения заражения ВИЧ
• Введение антител для предотвращения инфекции известно как пассивная
иммунизация, в отличие от активной иммунизации, которая происходит в
результате вакцинации (см. рис. ниже).
• В то время как вакцина «тренирует» иммунную систему для выработки антител и
других иммунных ответов, пассивная иммунизация требует, чтобы антитела
доставлялись непосредственно в организм посредством инфузий или инъекций.
• Эта защита носит временный характер, и в случае профилактики ВИЧ ее
необходимо будет вводить периодически, пока субъект все еще находится в зоне
риска.
• Широко нейтрализующие антитела, или bNAb
могут остановить заражение человеческих клеток в
лаборатории многими штаммами ВИЧ
• Меньшая часть людей, живущих с ВИЧ,
естественным образом производит bNAb, но
обычно слишком поздно после заражения, чтобы
победить вирус.
• Исследователи выделили bNAb из крови людей,
живущих с ВИЧ, и подробно изучают их, пытаясь
разработать новые вакцины-кандидаты.
 Подходы для использования потенциала bNAb
• дизайн и доставка антигенов - компонентов
вакцин для стимулирования иммунной
системы ВИЧ-отрицательных людей
производить bNAb.
• Пассивная иммунизация: инъекции или
внутривенные инфузии bNAb в качестве
стратегии профилактики ВИЧ.
• Вопрос: является ли введение bNAb ВИЧ-
отрицательным людям безопасным,
переносимым и эффективным для
предотвращения ВИЧ-инфекции.
• Изучание векторной иммунопрофилактики:
введение вектора, содержащего гены bNAb,
для выработки антител, которые могут
предотвратить заражение ВИЧ.
 Исследования продолжаются
Ученые разрабатывают новые режимы прайм-буста, которые
вызывают сильные, длительные защитные иммунные реакции.
• HVTN 702 - испытание эффективности RV144 вакцины в Южной
Африке.
• Ученые разрабатывают улучшенные векторы, которые
доставляют гены ВИЧ в клетки-хозяева, что приводит к
выработке белков ВИЧ и запускает анти-ВИЧ иммунные ответы.
В испытании эффективности вакцины lmbokodo исследователи
оценивают схему первичной бустерной вакцинации, которая
включает мозаичные антигены, созданные из генов многих
вариантов ВИЧ.
• Исследователи работают над определением того, как
адъюванты - компоненты вакцины, которые усиливают
антиген-специфические иммунные ответы, - влияют на
эффективность, стойкость и другие аспекты иммунитета,
индуцированного вакциной.
 Плохая новость: HVTN 702 (Uhambo)
• Испытание эффективности вакцины фазы IIb / III в
Южной Африке
• ALVAC prime / gp120 boost: вакцина,
адаптированная к Clade C на основе RV144 (Тай
вакцина)
• N = 5407 сексуально активных мужчин и женщин
в возрасте 18-35 лет
• PrEP не предоставлялась в рамках исследования
• !!!Исследование остановлено после проверки
DSMB 23 января 2020 г.:129 случаев заражения
среди вакцинированных против 123 случаев
заражения у получивших плацебо
hvtn.org/content/dam/hvtn/MEDIAROOM/Fact%20Sheet%20-
%20Understanding%20the%20702%20Outcome.pdf.
niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv. Slide credit: clinicaloptions.c
Плохая новость: HVTN 705 (Imbokodo)
• Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы IIb
мозаичной рекомбинантной вакцины Ad26 (аденовирус)+ бустер
Clade C gp140
• Проведено в 23 испытательных центрах в суб-сахариальной Африке
• Участвовали 2637 молодых женщин
• Схема вакцинации: 4 инъекции в течение 1 года с первичным
анализом через 24 месяца после того, как участники получили первые
прививки
• Первичная точка оценки: новые случаи ВИЧ-инфекции с 7 мес. (1 мес
после третьей прививки) по 24 мес.
• Пресс-релиз от 31 августа 2021 года: 51 из 1079 участников в группе
активной вакцинации заразился ВИЧ по сравнению с 63 из 1109
участников в группе плацебо
• Точечная оценка эффективности вакцины: 25,2% (95% ДИ: от -10,5 до
49,3); исследование не будет продолжаться
• «Исследуемая вакцина-кандидат не обеспечила достаточной защиты
от ВИЧ-инфекции. Сигналов опасности, связанных с вакцинами, не
обнаружено »
 bnAbs
• За последнее десятилетие было идентифицировано более
десятка мощных широко нейтрализующих антител (bnAbs) к
нескольким эпитопам белка оболочки ВИЧ и определены их
профили нейтрализации in vitro.
• Многие из них продемонстрировали профилактическую
эффективность в доклинических испытаниях и благоприятные
профили безопасности и фармакокинетики в ранних
клинических испытаниях на людях.
• Генная инженерия областей Fc заметно улучшила период
полужизни bnAb, увеличила концентрацию антител в слизистой
оболочке (особенно в половых путях), а также улучшила
иммуномодулирующую и эффекторную функциональность Fc,
все это улучшило профилактический и терапевтический
потенциал антител.
 Вакцина для формирования bNAb
(пример)
• Векторная вакцина: оболочка аденовируса AAV-8 (чаще
всего вызывает простуду), его вирусные гены заменены на
участки ДНК, которые кодируют продукцию VRC07, bNAb,
которое широко использовалось в исследованиях для
разработки лечения ВИЧ, PrEP.
• вакцина введена 8 ВИЧ-инфицированным добровольцам
от 30 до 60 лет (средний возраст 52 года); шестеро мужчин
и двое женщин; пятеро афроамериканцев, трое белых.
• У всех была вирусная нагрузка ниже 25, а их среднее
количество CD4 составляло 528.
1. Casazza JP et al. Durable HIV-1 antibody production in humans after AAV8-mediated gene
transfer. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 41LB, March 2020.
 Вакцина для формирования bNAb
(пример)
• Хотя у одного добровольца уровни bNAB начали
снижаться на 22-й неделе, у другого добровольца
они оставались на высоком уровне до 48 недель
или почти года после первой прививки.
• Поскольку за добровольцами будут следить в
течение пяти лет, можно будет увидеть, увеличится
ли в дальнейшем производство антител.
• Однако, поскольку это 2 стадия исследования (на
безопасность), еще не ясно, достаточны ли
индуцированные уровни VRC07 для
противовирусного эффекта.
 Closing Comments

▪ APCs, B cells, CD4 and CD8 T cells work together to fight infection

▪ HIV perturbs APC function, and kills CD4 T cells

▪ This allows secondary “opportunistic” infections to occur,

leading to disease/death

▪ Vaccines have the potential to halt HIV infection, but thus far
an efficacious vaccine strategy has proven elusive

▪ A vaccine approach that takes into account all aspects of the immune
response will likely have the best chance of success
Спасибо за внимание!