2

А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов

Основы общей патологии

Часть 1. Основы общей патофизиологии:
Учебное пособие для медицинских вузов

ББК 55.4 3 19 Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы обшей патологии. Часть 1.

Основы обшей патофизиологии. (Учебное пособие для студентов медВУЗов). -
СПб.. 1999.-ЭЛБИ, 624 с, илл. ISBN 5-7733-0060-5 [1] Так обозначены
страницы. Номер страницы предшествует странице. {1}Так
обозначены ссылки на примечания. Примечания после текста. 

Аннотация издательства:

Данное учебное пособие содержит курс общей нозологии, медицинской

конституционологии и общей патологии. В нем рассматриваются не только
структурно-молекулярные, но и информационные механизмы развития типовых
патологических процессов. Последовательно анализируются повреждение и
вызываемые им ответные реакции отдельных клеток органов и тканей, а также
целостного организма.

Авторы стремились с современных позиции объяснить классические проявления

реакции живых систем на повреждение. В книге уделяется должное внимание
наиболее плодотворным концепциям прошлого, включая те из них, которые в
течение многих лет не находили достаточного освещения в отечественной учебной
литературе. Отражено историческое становление и современное состояние учения о
местных и системных аспектах ответа на повреждение, включая некробиоз, апоптоз,
воспаление, преиммунный и иммунный ответ, иммунопатологические феномены,
стресс и многие другие типовые патологические процессы.

Впервые в учебном пособии подобного типа даётся детальная характеристика

патофизиологических механизмов, связанных с иммунологической мимикрией
биорегуляторных сигналов, подробно рассматривается роль молекул клеточной
адгезии в патологических процессах, излагается концепция физиологического
аутоиммунитета и новейшие данные об этиологии и патогенезе многих,
заболеваний.

Книга рекомендуется как учебное пособие для студентов-медиков и может быть

   3  
полезна, как руководство для последипломного образования врачей. Разнообразный
круг затрагиваемых в книге проблем и далеко не формальный стиль и язык книги,
дечают её интересной широкому кругу читателей, стремящихся углубить свою
эрудицию в медико-биологических «опросах.

Содержание
Глава 1. Патологическая физиология как наука с. 4
Глава 2. Здоровье и болезнь c. 16
Глава 3. Общая этиология и общий патогенез c. 48
Глава 4. Реактивность организма с. 82
Глава 5. Конституция организма как важнейшая форма
групповой реактивности с. 148
Глава 6. Коституция, ее маркеры и соматическая патолгия с. 171
Глава 7. Информационные аспекты повреждения клетки с. 192
Глава 8. Повреждение исполнительного аппарата клетки с. 249
Глава 9. Интегральные механизмы гибели и повреждения
клетки с. 305
Глава 10. Микроциркуляторное русло с. 345
Глава 11. Типовые нарушения периферического
кровообращения с. 373
Глава 12. Патофизиология воспаления с. 469
Глава 13. Преимунный ответ и продромальный синдром с. 607
Глава 14. Иммунный ответ с. 654
Глава 15. Аллергия или гиперчувствительность с. 712
Глава 16. Аутоиммунитет и аутоаллергия с. 788
Глава 17. Иммунодефициты с. 815
Глава 18. Стресс. Интегральный неспецифический
нейроэндокринный ответ с. 840
   4  

ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Пришла пора разработать концептуальную систему, основанную на
нашей погрешности. Там, где потерпел поражение разум, возможно,
добьется успеха погрешимость.

Джордж Сорос " Свобода и ее границы ".

Вопреки распространенному мнению, природа не всегда поступает

наилучшим образом. И на клеточном, и на межличностном уровне
мы не всегда знаем, за что стоит сражаться.

Ганс Селье "Стресс без дистресса "

[6]
Глава 1.ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ
ФИЗИОЛОГИЯ КАК НАУКА
Англичанин Дж. Дж. Томсон писал, что наука отличается от «не
науки» тем, что имеет предмет, метод и способна предсказывать
будущее в своей области. С этой точки зрения он подчеркивал, что
физика — безусловно, наука, а вот в отношении истории у
первооткрывателя электрона существовали некоторые сомнения,
так как ему казалось, что знание древнеирландских саг не позволяет
предсказать судьбу Британской Империи в XX веке.

Отвечает ли критериям Томсона патологическая физиология?

Термин «патологическая физиология» впервые употребил в XVII
столетии Й. Варандес. В разных странах эту область медицинского
знания именуют по-разному. Название «патофизиология»
распространено в России и странах Восточной Европы. Во
франкоязычных странах существуют кафедры и лаборатории
физиопатологии. В англоязычном мире аналогичные функции в
   5  
системе медицинского образования выполняет курс общей
патологии. «Патологическая физиология — экспериментальная,
интегративная фундаментальная медико-биологическая наука»
(Г. Н. Крыжановский, 1996).

О МЕТОДАХ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ
ФИЗИОЛОГИИ
В названии нашей дисциплины слово «физиология» не означает,
что данная наука не касается биохимических или биофизических
механизмов болезней или что патофизиологам не позволено
использовать, допустим, морфологические подходы и методы при
изучении больного организма. Патофизиология, безусловно, наука
прагматическая, поскольку изучает причины и механизмы
заболеваний, а эта тема — одна из самых насущных для
человеческого ума. Хотя А. П. Чехов и уверял, что «болезни —
самая неинтересная в человеке вещь», он, тем не менее, должен был
признать, что «Человек любит поговорить о своих болезнях».
Медицинский прагматизм делает патофизиологию методически
всеядной — в данной науке используются биохимические,
физиологические, иммунологические, биофизические, генетические
и биологические методы и подходы. Первая теория воспаления
Р. Вирхова базировалась всецело на морфологических методах и
данных. Ю. Конгейм дополнил и развил ее путем классического
использования физиологических опытов. И. И. Мечников создал
новое направление в учении о воспалении, вообще, не будучи врачом
и пользуясь методами и подходами эволюционной биологии. Г. Шаде
обогатил эту теорию данными, полученными с помощью физико-
химических измерений в очаге воспаления. К. де Дюв, чтобы
открыть участвующие в воспалении лизосомы и пероксисомы, —
действовал методами электронной микроскопии. Однако,
кажущаяся методическая пестрота привела к идейной стройности и
единству современной теории воспаления, поскольку все эти
ученые, действуя методами разных наук, фактически [7] создали
патофизиологическое знание. Несмотря на различия в методах, все
они были патофизиологами. Во-первых, потому, что их
интересовали одни и те же патофизиологические вопросы, а именно
— с помощью каких механизмов, почему и для чего изменяется
жизнедеятельность поврежденных тканей? Во-вторых, и это главное
   6  
— все они применяли методики различных наук в условиях
эксперимента, искусственно изменяя состояние организма или его
составных частей и регистрируя последствия этого. Различие с
наиболее близкой из смежных наук — патологической анатомией —
заключается не в предмете, а в методе: патофизиологическое знание
добывается путем экспериментов, а патологоанатомическое, в
основном, методом наблюдения естественных картин, возникающих
при болезни в органах и тканях. Доказательством условности этой
межпредметной границы служит существующая во многих
руководствах практика совместного изложения структурных основ
и функциональных закономерностей патологии (см. например
Р. Котран, В. Кумар, С. Роббинс, Ф. Шён, 1995). Более того, многие
отрасли патофизиологии в результате «гибридизации» со смежными
дисциплинами превратились в обширные самостоятельные разделы
— как, например иммунопатология.

Следовательно, важная методическая особенность

патофизиологии — экспериментальный характер этой науки.
Методологическая специфика патофизиологии, как прикладной
экспериментальной медико-биологической науки создает для
патофизиологов немалые трудности.

Дело в том. что профессиональные и социальные требования,

предъявляемые к ученому и врачу, во многом, различны. Можно
даже сказать, что врачебное мышление в клинической медицине и
научное мышление в экспериментальной науке базируются на
разных и притом трудно совместимых принципах. Например,
высокопрофессиональный врач стремится свести к минимуму
возможность ошибки и минимализировать риск в лечебно-
диагностическом процессе. Но плох тот ученый, который не
ошибается или боится ошибок, потому что цепь исправляемых
ошибок и новых предположений и проб — это и есть содержание
экспериментального патофизиологического исследования. А ведь
кроме мышления, основанного на научном или медицинском
профессионализме, существует еще здравый смысл, интуитивно
кажущийся хорошим советчиком — особенно в такой
ответственной сфере, как медицина. Тот самый друг человечества, о
котором С. Хокинг (1998) метко сказал: «здравый смысл — это
всего лишь предрассудки, в духе которых нас воспитывали».
   7  
Непроста участь патофизиолога, которого природа его науки
обязывает быть одновременно и экспериментатором, стремящимся к
фундаментальному знанию, и медиком, нацеленным на прикладные
интересы клиницистов. Совершенствование неинвазивных методов
исследования позволило патофизиологам наблюдать патологические
процессы в динамике in vivo, у пациентов и сделало возможным
развитие клинической патофизиологии, преодолевающей данное
противоречие.

Эксперименты, применяемые в патофизиологических

исследованиях можно условно разделить на аналитические и
синтетические, острые и хронические. Конечно, в любой реальной
исследовательской программе все эти разновидности экспериментов
совмещаются, дополняют друг друга и, порой, границы между этими
видами стираются до условности.

Тем не менее, когда патофизиолог стремится промоделировать

какую-либо болезнь или синдром на животных, он решает
синтетическую задачу, поскольку стремится, чтобы картина
экспериментальной болезни была, возможно, ближе к той
природной, спонтанно существующей нозологической форме,
которая им моделируется.

Например, иммунизируя кроликов гомогенатом аутологичных

почек, В. К. Линдеман (1901) получил аутореактивную
нефроцитотоксическую сыворотку, введение которой
провоцировало у кроликов иммунопатологический
гломерулонефрит, во многом, близкий к подострому
злокачественному гломерулонефриту [8] человека. М. Мазуги
удалось преобразовать модель Линдемана в гетерологичную, вводя
кроликам утиную противокроличью нефроцитотоксическую
сыворотку (1934). П. С. и Э. С. Кэйвэлти (1945), пытаясь
приблизиться к реальной эпидемиологической подоплёке наиболее
распространённой формы острого гломерулонефрита человека,
успешно модифицировали опыты Линдемана, вводя животным
гетерологичные почечные антигены в комбинации со
стрептококковым токсином и адъювантом. Несколько позже,
совершенствуя эту модель, Р. Стеблей (1962) применил
иммунизацию овец гетерологичными базальными мембранами
   8  
клубочков почек. Новый шаг, приближающий экспериментальную
патологию к адекватной модели гломерулонефрита, был совершен
М. Хейманном, получившим аналог мембранозного
гломерулонефрита человека у крыс, путём иммунизации щёточной
каймой эпителия проксимальных извитых канальцев. В конечном
итоге, был идентифицирован аутоантиген — белок gp330,
компонент клатриновых эндоцитотических везикул эпителия
капсулы Боумена-Шумлянского, против которого направлена
аутоиммунная атака при нефрите Хейманна (Д. Керяшкя,
М. Фаркухар, 1982). Но оказалось, что при значительной части
быстротекущих иммунопатологических гломерулонефритов
человека мишенью цитотоксических антител служат совсем другие
антигены, например, коллаген и коллаген-ассоциированные белки
базальной мембраны или антигены эндотелия клубочковых
капилляров. Таким образом, адекватность всех перечисленных
моделей реальным болезням не абсолютна. Синтетические
эксперименты проводятся, как правило, in vivo. При аналитических
экспериментах, наоборот, из болезни, как целостного явления,
вычленяется какой-то компонент, часть, механизм — и он
воспроизводится, чаще всего, in vitro. Эксперименты
аналитического типа позволили М. Брауну и Дж. Гольдштейну
установить закономерности рецепции липопротеидов клетками
сосудистой стенки и механизмы нарушений этого процесса при
гиперлипопротеинемиях. Тем самым было вычленено центральное
звено в механизме атерогенного действия главного фактора риска
атеросклероза. Но это еще не весь атерогенез.

Адекватно промоделировать болезнь, теоретически, означает

воспроизвести тот главный механизм, который вызывает ее
симптомы у людей.

Так, когда Н. Н. Аничков и С. С. Халатов (1913) путем

холестеринового кормления получили у кроликов
атеросклеротические поражения крупных артерий, это было веским
аргументом в пользу центральной роли липидов в атерогенезе у
людей. Однако, без аналитических экспериментов, осуществленных
через 65 лет Дж. Гольдштейном и М. Брауном, сама по себе модель,
указывая на связь холестерина и атеросклероза, еще не давала
исчерпывающих сведений о механизмах этой взаимосвязи.
   9  
Согласно общим принципам моделирования, модель никогда не
бывает идентична реальному объекту. При ее создании всегда не
учитываются какие-либо уже известные стороны реальности
(А. Н. Горбань, Р. Г. Хлебопрос, 1988). Адекватность каждой из
моделей того или иного заболевания относительна. Отражая одни
аспекты заболевания, модели могут быть лишены других черт,
присущих реальной болезни. Это особенно справедливо в
патофизиологии человека, поскольку из всех животных он «болеет
и выздоравливает наиболее сложено» (А. Д. Адо) и рамок
"животного здоровья для него не достаточно » (Н. А. Добролюбов).

Пытаясь воспроизвести у животных гипертоническую болезнь,

различные экспериментаторы получали модели, верно отражающие
роль того или иного из многообразных факторов риска этого
заболевания. Но из-за полиэтиологического характера болезни ни
одна из моделей не была достаточно всеобъемлющей. Существуют
стрессорная, солевая, ликвородинамическая, почечная и другие
модели гипертензии. Однако, многие из них воспроизводят острую,
либо подострую гипертензию и не дают хронической
(ликвородинамическая модель X. Кушинга (1912), нейрогенная
модель, М. К. Петровой (1924). Дело в том, что на пути [9] перехода
острых и подострых гипертензий любого генеза в хроническую
стоит мощнейший компенсаторный механизм — прессорный
натрийурез. Чем выше кровяное давление, тем больше здоровая
почка выделяет натрия и воды, компенсаторно подавляя активность
ренина.

Таким образом, не повлияв на этот механизм, хроническую

гипертензию в эксперименте получить нельзя (А. Гайтон).
Подобный вывод, важный сам по себе, оказался возможен только в
результате многолетних, относительно неудачных попыток
промоделировать гипертоническую болезнь на животных.

Многие модели хронической гипертензии отражают только один

из ее многообразных механизмов, доминирующий, скорее, при
какой-либо из вторичных, симптоматических форм, а не при
первичной, эссенциальной.

Например, модель X. Гольдблатта и соавторов (1934),

   10  
учитывающая ключевую роль почек в поддержании кровяного
давления, прекрасно демонстрирует механизм рениновой
хронической гипертензии, но ее адекватность для гипертонической
болезни ставилась под сомнение, ибо остается фактом, что у
больных с эссенциальной гипертензией нет первичных почечных
заболеваний.

И только когда японским авторам К. Окамото и К. Аоки удалось

вывести чистую линию крыс SHR, спонтанно развивающих
хроническую гипертензию без каких-либо предшествующих
первичных заболеваний, стало ясно, что патофизиология
приблизилась к пониманию сути эссенциальной гипертензии у
человека.

Оказалось, что и стресс, и солевая диета, и нефропатия — лишь

факторы риска, которые могут в той или иной степени ускорить
Формирование первичной гипертензии, зависящей, однако, от
первичного наследственного системного дефекта, изначально
присутствующего в клеточных мембранах у крыс Окамото. Это —
дефект натриевых и кальциевых переносчиков, приводящий к тому,
что клетки легко захватывают натрий и кальций, но расставаться с
ними «не хотят». Вследствие этого нервные клетки крыс легко
деполяризуются и крысы Окамото проявляют раздражительность и
агрессивность. Гладкомышечные клетки сосудов с готовностью
спазмируют и трудно расслабляются, отчего крысы Окамото
обладают повышенной чувствительностью к прессорным стимулам.
Наконец, клетки канальцевого эпителия крыс Окамото, несмотря на
отсутствие первичных почечных заболеваний, активно
реабсорбируют и плохо отдают натрий, что ограничивает
возможности прессорного натрийуреза — главного
компенсаторного механизма, препятствующего переходу острых
гипертензий в хронические.

Аналогичный системный дефект и сходные проявления были

обнаружены в начальной стадии гипертонической болезни у
пациентов с эссенциальной гипертензией (А. Джоунс, 1973,
Ю. В. Постнов 1987). Итак, целостное представление о механизмах
болезни в патофизиологии создается на основе ее адекватного
моделирования, при этом отдельные модели могут быть, как это
   11  
иллюстрируется историей экспериментальной гипертензии,
последовательными ступенями приближения к той модели, которая
вскрывает основной этиологический фактор или главное звено
патогенеза.

Биосоциальная, природа человека делает необходимым

моделирование патогенного действия социальных факторов.
Несмотря на всю сложность, эта задача не является принципиально
неразрешимой, так как у высших животных имеется более или
менее сложная психика и их сообщества иерархически
организованы, что детерминирует их поведение. Основатель
генетической этологии К. Лоренц, не будучи медиком, не случайно
был удостоен Нобелевской премии по медицине (1973):
искусственно меняя иерархическое положение животного в группе
(стаде) патологам порой удается промоделировать роль социального
стресса в возникновении психосоматических болезней человека.
Так, спонтанный инфаркт миокарда у птиц — чрезвычайная
редкость, но кардиологам удалось получить его у петуха, который
изолировался от своих кур и имел фрустрирующую возможность
наблюдать из клетки подвиги своего преемника.

[10]
Предмет патологической физиологии
Патологическую физиологию определяют чаще всего как науку
о жизнедеятельности больного организма. Следует ли из этого, что
здоровый организм находится полностью за пределами интересов
патофизиологии? И. В. Давыдовский подчеркивал, что «познание
сущности патологических процессов неизменно приводит нас к
нивелировке граней между патологическим и физиологическим».

Ряд важных понятий патофизиологии такие, как стресс,

предболезнь, резистентность, конституция организма, диатез —
относятся к здоровым индивидам. Более того, Н. Н. Аничков писал,
что «нормальные механизмы могут быть познаны только тогда,
когда ставятся в зависимость от ненормальных реакций», а корифей
нормальной физиологии И. П. Павлов даже утверждал, что «Новые
и более гонкие связи органов можно познать только при
патологических условиях». Патофизиолог постоянно убеждается в
том, что под влиянием патологических условий, форсируя свои
   12  
адаптационные механизмы, живые системы выявляют свои
генетически детерминированные возможности более полно,
функционируют за пределами относительно узких диапазонов,
присущих спокойному существованию. Так, Ф. Фелиг (1985)
указывал, что система продукции антидиуретического гормона
настолько чувствительна, что даже минимальные возмущения
(тошнота, малая доза никотина) способны изменить концентрацию
этого гормона в несколько раз, а в экстремальных состояниях
зафиксированы уровни продукции вазопрессина в 100 раз
превышающие статистическую норму. Вспоминается меткое
выражение Р. Вирхова, который, в ответ на вопрос: «Какая разница
между патологическими и физиологическими механизмами?», —
полушутя полусерьезно заметил, что разница примерно того же
сорта, что между обычным бегом и бегом с препятствиями. Однако,
К. Бернар возражал и говорил, что искать разные законы для
физиологического и патологического — то же самое, что думать,
будто дом разрушается при пожаре не по тем же самым законам
физики, по которым строился.

Мы продолжим обсуждение проблем здоровья и болезни ниже в

специальном разделе, а пока остается только заключить, что
предмет патологической физиологии, как это ни грустно, вполне
обычен — это больной человек и жизнедеятельность его организма.
Можно оценить печальный юмор М. М. Жванецкого, заметившего,
что: «Больной и здоровый живут одинаково, только те силы, что
больной тратит на отдаление, здоровый тратит на приближение
конца».

Нам представляется наиболее плодотворным попытаться

определить предмет патофизиологии, используя те представления о
предмете физиологии нормальной, которые ввел А. М. Уголев,
определявший физиологию, как науку о технологиях живых систем.
При этом под технологией подразумевается способ решения той или
иной задачи: например, технологической задачей сердечно-
сосудистой системы служит обеспечение определенного уровня
перфузии тканей при экономии ресурса циркулирующей крови,
системы пищеварения — дезинтеграция и всасывание пищевых
продуктов при сохранении барьерности желудочно-кишечного
тракта и т.д.
   13  
В такой интерпретации можно определить патологическую
физиологию как науку о технических ошибках и технологических
дефектах в функционировании живых систем, своего рода
биологическую дефектологию.

Под техническими ошибками мы подразумеваем такие ситуации,

когда какая-то из адаптационных программ, имеющихся у
организма, не срабатывает или работает «не штатно». Это может
быть вызвано неверной записью самой программы (примером могут
служить мутации и вызванные ими наследственные болезни) или же
поломом в аппаратном обеспечении выполнения программы
(рецепторы, пострецепторные посредники, исполнительный аппарат
клеток). Наконец, невыполнение программы в нужный момент
может быть связано с отсутствием или неадекватной
интенсивностью управляющего ее запуском входного сигнала
(недостаток или [11] избыток того или иного химического
биорегулятора: используемого клеткой — гормона, медиатора,
антитела, субстрата, иона). Таким образом, к техническим
относятся те или иные ошибки выполнения. Так, например, в
условиях внутриклеточного ацидоза, сопровождающего глубокую
гипоксию, не может быть продолжено выполнение адаптивной
программы стимуляции гликолиза, так как активность его ключевой
фермента — фосфофруктокиназы—подавляется в кислой среде.

Кажется, что разнообразие поломок, вызывающих ошибки

выполнения, таково, что включает практически все патологические
процессы. Но это далеко не так. Организм болеет не только, когда
что-то ломается и не выполняется. Штатная работа адаптивных
программ, при определенных условиях, также приводит к
заболеваниям. Нелегко смириться с мыслью, что болеть можно не
только вопреки программе, но и... но программе. Тем не менее,
современная патофизиология признает запрограммированный
характер элементарных мозаичных составляющих, из которых
складываются болезни (типовых патологических процессов). Более
того, сама гибель клетки может осуществляться не только в режиме
некробиоза, когда преобладает внешнее повреждение и спонтанное
нарушение реализации клеточных программ, что ведет, в конечном
итоге, к массированному протеолизу и хаотической дезинтеграции
хроматина, на фоне тканевой гипоксии, с последующим
   14  
освобождением медиаторов воспаления и вовлечением в процесс
соседних участков ткани. Существует процесс
запрограммированной саморазборки клеток — апоптоз, при
которой гибель осуществляется в строгом соответствии с
генетически детерминированной программой, протеолиз и
фрагментация хроматина носят контролируемый и нацеленный
характер, сопровождаются энергозатратами и синтезом
соответствующих сигналов и эффекторов. В результате клетка
гибнет не вопреки программам, а согласно программе смерти и «без
скандала» — то есть без выделения вредоносных для окружающей
ткани медиаторов воспаления (Н. А. Уолкер и соавт., 1988). Если
возможна смерть по программе, то концепция болезни по программе
не должна восприниматься с удивлением!

Такой подход все более проникает в медико-биологические

науки, свидетельство чему — слова Г. Н. Крыжановского:
«Повреждение играет роль причины и триггерного механизма
развития патологического процесса, который осуществляется
собственными, вторично возникающими, присущими самим
измененным структурам, эндогенными механизмами» (1996).

Однако, если система работает в соответствии с замыслом

конструктора, отраженным в программе, а результат получается
неудовлетворительный — значит технология, отраженная в
программе, несовершенна или не вполне соответствует той
конкретной ситуации, в которой применяется. Патологическая
физиология постоянно имеет дело с такими проявлениями
жизнедеятельности организма, когда изначальное несовершенство,
относительная целесообразность и потенциальная патогенность
технологий, используемых нашим телом, проявляются ярко и
отчетливо. Это мы и называем технологическими дефектами
организма. Вследствие технологического несовершенства больной
организм часто страдает от побочных последствий реализации
собственных защитных стереотипов больше, чем от причиненного
каким-либо внешним фактором первичного повреждения. Простой и
понятный пример - зудящий волдырь на месте комариного укуса,
который может причинять вам неприятности в течение долгого
времени после того, как комар, чей укус запустил процесс
воспаления, давно уже улетел. Против мысли о несовершенстве и
   15  
вредоносности запрограммированного эволюционного механизма
восстает тот самый здравый смысл, о котором речь шла на стр. 7.
Ведь здравомысленная телеологическая доктрина сотни лет, со
времен Томаса Аквината учила, что органы и ткани таковы, каковы
они есть, потому что их устройство целесообразно и на все вопросы
«Почему?» подсказывала готовые ответы, начинающиеся с «А это
для того, чтобы...». Грустную повесть о погрешимости природы
необходимо начать с основных категорий медицины.
   16  
[12]
Глава 2.ЗДОРОВЬЕ И БОЛЕЗНЬ
Как уже отмечалось во «Введении», ключевыми, наиболее
общими категориями медицины служат понятия здоровья и
болезни. Это центральные понятия медицины — ведь, но словам
Сократа: «Здоровье — не всё, но всё без здоровья — ничто».

Здоровье и болезнь — качественно различные, особые формы

взаимодействия организма и среды обитания. По К. Рокитанскому
(1849), это два направления жизненного процесса. Простое
определение их друг через друга, как противоположностей,
неплодотворно. Однако, «болезнь неотделима от здоровья, поэтому
правильное понимание болезни может быть основано только на
правильном понимании здоровья» (О. С. Глозман, 1936).

Поэтому патологи и философы разных эпох и школ предложили

много взаимно увязанных определений здоровья и болезни,
указывающих на те или иные существенные свойства этих способов
жизнедеятельности.

ЗДОРОВЬЕ КАК ОБЩЕМЕДИЦИНСКАЯ

КАТЕГОРИЯ
Иногда здоровье пытаются определить как «Нормальное
состояние организма» (Н. И. Лосев, 1995). А. Д. Адо (1980) прямо
пишет: «Здоровье или норма...». У Н. Н. Зайко (1996) мы находим:
«Наиболее часто встречающиеся показатели считаются нормой, а
человек, показатели которого соответствуют норме, признается
здоровым».

Однако здоровье не поддается столь простой интерпретации, ибо

не сводится к совокупности норм. В более поздней работе тот же А.
Д. Адо (1985) справедливо замечает, что «Норма» — есть термин,
весьма близкий к понятию «здоровье», но не исчерпывающий его
вполне».

Рассмотрим соотношение понятий нормы и здоровья. Можем ли

   17  
мы считать здоровье совокупностью норм?

В статистическом смысле, восходящем к типологическому

пониманию И. Кантом нормального как среднего, норма — есть
присущее большинству популяции, наиболее типичное значение
того или иного параметра. При случайной вариации признаков и
биномиальном распределении, частоты различных вариант
распределены симметрично. В центре нормального диапазона лежит
среднее арифметическое значение варьирующей величины, а в
качестве нормальных пределов вариации по большинству широко
варьирующих биномиально распределенных показателей
принимаются такие линии отсечки, которые оставляют внутри
нормального коридора 95% популяции (плюс или минус два
сигмальных отклонения). Такой подход к норме —
биостатистический. А. М. Мерков и Л. Е. Поляков (1974),
рассматривая закономерности медицинской статистики, прямо
указывают, что в антропометрии условно считается нормальным
рост индивида, укладывающийся в пределы одного сигмального
отклонения от среднепопуляционного значения, что присуще, при
[13] симметричной вариации, 68% индивидов. Если рост находится в
пределах двух средних квадратичных отклонений от
среднепопуляционного значения — то данный показатель может
рассматриваться, как субнормальный, а за этими границами — как
патологический.

Клинической медицине и патофизиологии свойственен иной

подход к норме — прагматически-релятивистский.

Теоретически опровергая статистическую трактовку понятия

нормы, В. А. Березовский приводит расчет: допустим, имеется всего
200 параметров (количественных признаков) организма.
Предположим, основываясь на статистическом подходе к норме, что
по каждому из них за пределами нормы находится всего лишь 0,5%
популяции. Тогда ни один из обследованных не уложится во все 200
норм. А ведь реальное количество параметров функционирования
живого организма может быть и больше. Где же тогда «абсолютно
здоровые индивиды»?

Поэтому можно без колебаний согласиться с Р. Уильямсом

   18  
(1960), который писал: «Индивид, нормальный во всех отношениях,
представляет собой явление наиболее необычное из всех
существующих.»

Медицинский подход трактует норму, как относительную

категорию. Нормально не то, что стандартно, а то, что оптимально
для индивида в определенный момент, в конкретной ситуации.
Гомеостаз понимается медициной как гомеорез: здоров не тот, у
кого все константы постоянны, а тот, кто способен в случае
ситуационной необходимости выводить константы за рамки
коридора спокойного функционирования и своевременно
возвращать их к прежнему диапазону. Вместе с тем, понятие нормы
объективно, а не является, по выражению А. Кнойкера (1940)
«фикцией или конвенцией врачей», ибо адаптация имеет
наследственную основу, а, согласно генетическим закономерностям,
наследуется именно норма реакции — то есть способность при
определенных условиях варьировать признак в определенных
пределах (И. И. Шмальгаузен). Индивидуальная реактивность делает
понятие нормы динамическим и флуктуирующим. Положение
каждого параметра функционирования организма внутри
наследственно заданного диапазона непостоянно и определяется
состоянием всех остальных параметров системы и условиями
внешней среды, а у человека — также и биосоциальной мотивацией.

Нельзя подменять понятие нормы статистическими

нормативами, которые, по мнению А. Д. Адо (1985) есть, лишь
масштаб или стандарт, в то время, как норма — это ситуационный
оптимум.

Патофизиология трактует относительность нормы, по меньшей

мере, в трех аспектах.

Можно говорить об исторической, географической и

ситуативной относительности нормы и конкретных нормативов.

Адаптивные механизмы, присущие индивидам, складываются

эволюционно. Поэтому, в разных поколениях, параметры
функционирования, присущие большинству нормальных индивидов
могут изменяться (историческая относительность нормы).
   19  
Хрестоматийный пример исторической релятивности нормы —
акселерация параметров физического развития детей,
наблюдавшаяся среди городского населения большинства стран в
60-80 годы.

Экологические условия различны в разных регионах и

предполагают разные оптимумы функционирования органов и
систем (географическая относительность нормы).

Ярким примером географической относительности нормы могут

служить наблюдения основателя современной лабораторной
гематологии Г. Сали (1894). Устанавливая нормативы концентрации
гемоглобина, он обследовал 100 здоровых швейцарцев. Средняя
арифметическая величина, полученная в этой группе (166,7 г/л),
была им принята за 100% условной нормы или 100 единиц Сали.

До сих пор шкала лабораторных гемометров градуируется в

единицах Сали. Однако, для современных обитателей равнин
величина, средняя для швейцарских горцев, приходится не на
середину вариационного ряда, а на верхнюю границу нормы! В связи
с этим, [14] современный норматив составляет в пересчете от 80 до
100 единиц Сали.

Эволюционные и экологические факторы, действуя совместно

на протяжении многих тысячелетий, сформировали человеческие
расы. Поэтому существует и расовая относительность норм:
например, среднее содержание ретикулоцитов у здоровых афро-
американцев выше, чем у здоровых белых.

Наиболее важной для патофизиологии является ситуативная

относительность нормы. Представим себе глубоко спящего
человека. У него нормальное кровяное давление. Но вот наш герой
пробудился, выпил чашечку крепкого кофе и поехал на работу. При
этом его давление изменилось в сторону повышения, но мы по-
прежнему уверены, что он здоров. Теперь вообразим ситуацию
нежелательную, но, к сожалению, нередкую: пешеход перебегает
дорогу и наш герой, сидящий за рулем, бьет по тормозам.
Происходит стресс и его кровяное давление повышается. На высоте
стресса оно может возрасти весьма значительно и выйти за
статистическую границу спокойной нормы. Однако, от этого
   20  
индивид не перестал быть здоровым! Напротив, если бы он не смог
отреагировать на стресс ситуативным повышением давления — мы
сочли бы, что в его организме, возможно, что-то не в порядке.
Точно так же, подозрения о болезни возникнут, если по выходе из
стрессирующей ситуации давление не вернется в прежние пределы.
Таким образом, медицинская норма — конкретный переменчивый
оптимум, а не типичный стандарт. В. П. Петленко справедливо
подчеркивает, что с диалектических позиций — норма есть
«процесс, развивающееся понятие» (1979).

Поскольку здоровье — категория индивидуальная и (хотя бы в

тенденции!) абсолютная, а норма — понятие относительное и
обобщенное, определения, увязывающие их между собой, не
представляются удачными или исчерпывающими.

Нередко, учитывая биосоциальную природу человека, медики

обращаются к надбиологическим характеристикам здоровья.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила
здоровье как «Состояние полного физического, духовного и
социального благополучия, а не только отсутствие болезней и
физических дефектов».

Не умаляя значения социальных факторов в двойственной

биосоциальной природе человека, следует подчеркнуть, что с точки
зрения этого, безусловно, прогрессивного определения возможны
некоторые парадоксальные медицинские заключения. Ведь
существуют преступность, бедность, дискриминация и другие
факторы, определяющие социальное на благополучие индивидов,
организм которых мог бы, по своим биологическим возможностям,
функционировать нормально. И никто не возьмется доказательно
утверждать, что все эти люди неблагополучны в силу первичных
отклонений в состоянии здоровья.

Упоминание о трудоспособности как критерии здоровья

содержится во многих его определениях, в том числе в тех, которые
созданы отечественными патологами в 20-е-70-е годы.

Рассказывают даже, будто бы в середине 20-х годов

представительная медико-философская конференция, собравшаяся
для выработки канонических определений здоровья и болезни, после
   21  
долгих дискуссий, наконец, согласовала (вероятно, под влиянием
атмосферы трудовых свершений) определение болезни, как
«состояния, препятствующего участию в социалистическом
строительстве».

Тогда один из молодых участников этого авторитетного

совещания вышел на трибуну с газетой «Правда» и зачитал
собравшимся, что: «В Париже после тяжелой и продолжительной
болезни скончался Р. Пуанкаре», ярый враг Советской Власти и
один из вдохновителей интервенции.

«Так как покойный перед смертью болел, — спросил аудиторию

молодой ученый, — следует ли, исходя из нашего определения
болезни, заключить, что пока он был в добром здравии, то
неустанно строил социализм?»

Как развивалась эта дискуссия дальше — молва умалчивает,

однако каноническое определение так и не было «проголосовано».
[15] Выдающийся отечественный патофизиолог И. Р. Петров
определял здоровье, как «Жизнь трудоспособного человека,
приспособленного к изменениям окружающей среды». По мнению
О. С. Глозмана (1936): «Здоровье — стойкий жизненный процесс ...
результат взаимодействия организма и среды или филогенетически
обусловленная жизнестойкость». Оно, по словам этого автора,
«выражается в биологической полноценности трудоспособного
индивидуума». К. Маркс считал, что «Здоровье — совокупность
физических и духовных способностей, которыми располагает
организм, живая личность человека». В этом определении сильной
стороной является увязка понятия «здоровье» с другой
фундаментальной категорией наук о человеке — индивидуальной
реактивностью.

Замечательно, что на латышском языке «здоровье» звучит

«veseliba»! Это говорит о том, что данное состояние требует особой
бодрости духа.

И не случайно, П. Д. Горизонтов дал яркое и эмоциональное

определение здоровья как: «Бодрости духа, благополучия и хорошей
работоспособности».
   22  
Определение здоровья по А. Д. Адо (1973), напротив, звучит
строго и сухо, однако, содержит тот же самый мотив: «Здоровье —
это существование, допускающее участие в разных видах
общественной и трудовой деятельности».

Трудовая деятельность, так же как альтернативные виды

индивидуальной активности: игровая, сексуальная и познавательная
деятельность, ориентировочное поведение — безусловно —
требуют здоровья. Отвлекаясь от трудовой романтики и
фетишизации общественного, следует объективно признать, что
живая система обладающая известным функциональным резервом
(а это возможно только при функционировании в неком
оптимальном, наиболее экономичном режиме здоровья), стремится
за счет этого резерва активно изменять окружающую среду в своих
целях. Это то явление, которое В. В. Подвысоцкий (1905) назвал
«возможно большим обнаружением энергии во внешний мир» и
считал главным признаком здоровья. Здесь под «обнаружением»,
очевидно, имеется в виду не простое рассеяние тепла, а затрата
энергии для совершения работы, изменяющей окружающее.

Проявляется ли это в труде и общественной активности

передовика Алексея Стаханова или в стихосложении и
индивидуальных исканиях «тунеядца» Иосифа Бродского, в
экспериментах Вашей малолетней дочери, попробовавшей на зуб
шарик с елки, или в радостном вилянии хвоста, которым Вас
встречает дома пес — все это признаки наличия функциональных
резервов, присутствующих в состоянии здоровья. Энергия,
обращенная вовне, проявляет себя в поведении, которое имеет
отнюдь не только социальные детерминанты. По З. Фрейду,
например: «Различие, отличающее нормального человека от
ненормального, может состоять только в относительной силе
компонентов сексуального влечения и в применении их в течение
развития» (1920)

Излишняя социологизация понятия здоровье, по-видимому, не

нужна медицине. Уголовно-процессуальный кодекс Российской
Федерации исходит из очень простого и вполне социального
определения здоровья, как отсутствия больничного листка. Но что
будет, если профессиональные медики, которые и должны, исходя
   23  
из данных своей науки, решать вопрос о его выдаче, ограничатся
учетом этого формально-юридического критерия здоровья?
Очевидно, нужны более общие критерии — общекибернетические
или системологические.

Один из таких критериев — термодинамический. Неоднократно

предпринимались попытки определить здоровье, как
функциональный оптимум, то есть те пределы функционирования
органов и систем, в которых их эффективность максимальна.
Живой организм это мультипараметрическая открытая
неравновесная система. Мультипараметрические системы
колеблются вокруг некого функционального оптимума. При
предельном использовании [16] конструктивных и материальных
возможностей системы с целью форсирования одного из
параметров, вначале расширение диапазона функций по данному
параметру идет без существенных ограничений других
характеристик. Но с определенного момента форсирование одной
функции оборачивается потерями по другим характеристикам.
Например, создав максимально быстрый автомобиль, конструктор
не может рассчитывать, что его прочность также максимальна.
Задавшись целью построить автомобиль рекордной прочности, мы,
будучи ограничены в выборе материалов, рано или поздно
пожертвуем скоростью и получим... танк, который может решить
многие задачи, но не догонит на шоссе и «Жигуленка» — и т.п.

«Каждая способность может усиливаться только за счет

других». (А. Н. Горбань, Р. Г. Хлебопрос, 1988). В живом организме
не счесть примеров справедливости этого принципа. Так, согласно
соотношению Хилла, максимально сильное мышечное сокращение
не может быть одновременно максимально быстрым. В
изотоническом мышечном сокращении достигается предельная
быстрота, но оно уступает изометрическому по напряжению и силе.
Иначе и быть не может — ведь сила сокращения пропорциональна
количеству актомиозиновых связей, а быстрота, наоборот,
определяется числом распадающихся в единицу времени
актомиозиновых мостиков! И.-В. Гёте выразил это в законе
возмещения:

«Для того, чтобы расщедриться в одном направлении, природа

   24  
вынуждена скупиться в другом».

В полном соответствии с известной пословицей, если

адаптационные механизмы очень активно и форсированно
«вытаскивают нос» — то рано или поздно непременно мы
обнаруживаем, что «хвост увяз».

Как результат этого, КПД здорового миокарда (по Гиббсу,

около 43%) немедленно снижается при любых формах сердечной
патологии, даже если мощность сердечной мышцы и не падает, как
при миокардите, а растет, как при гипертрофии.

С этой точки зрения, здоровье — те относительно узкие и

энергетически наиболее экономичные пределы функционирования
организма, в которых КПД органов и систем максимален, а
адаптация к меняющимся ситуациям достигается наименее
рискованными путями, при отсутствии такого форсирования того
или иного параметра, которое бы существенно лимитировало
систему по другим параметрам работы (см. рис. 1). Адаптация,
образно говоря, находится в пределах здоровья до тех пор, пока она
никого в организме существенно не обкрадывает и не ограничивает.

Рис. 1. Здоровье и болезнь как различные пределы функционирования

контуров регуляции в живой системе

Как здесь не вспомнить известное положение А. В. Репрева

   25  
(1908) о здоровье, как «гармоническом строении клеток и их
сочетаний, а также их функционировании для наибольшей пользы
целого организма» (что можно [17] трактовать как
жизнедеятельность с наибольшей эффективностью!).

Соблазнительно попытаться провести параллели между

категориями здоровья и негэнтропии. Если принять, что энтропия —
мера неупорядоченности системы, то противоположную функцию
негэнтропии можно интерпретировать как меру гармонии. Попытки
связать здоровье с понятием гармонии является одной из
классических идей общей нозологии. В. В. Пашутин считал
здоровье «состоянием полной гармонии отдельных органов» (1878),
а В. В. Подвысоцкий (1905) состоянием «приспособления с
максимально возможной гармонией частей тела». Цитированный
выше А. В. Репрев тоже употребляет для характеристики здоровья
термин «гармоническое». Человеческое сознание всегда
ассоциировало здоровье и совершенство. В романских языках само
понятие «здоровье» выражается словами, однокоренными с «sanitas»
— совершенство. Но существует ли, вообще, абсолютное здоровье
как совершенная гармония? Философия проявляет скептицизм в
отношении абсолютных категорий. Не меньший скептицизм присущ
и практической медицине: мы часто слышим от врачей и читаем в
историях болезни «клинически здоров», «практически здоров»...
В. В. Подвысоцкий определенно констатирует, что «абсолютного
здоровья нет», а рамки относительного здоровья «довольно
растяжимы». (см. также стр. 13 о соотношении здоровья и нормы).

Э. Шредингер (1949) причислил к основополагающим свойством

живых систем их способность ограничивать рост собственной
энтропии и достигать относительно низкоэнтропийных состояний за
счет поглощения негэнтропии окружающей среды.

Напрашивается предположение, что в состоянии здоровья

уровень или скорость прироста энтропии организма минимальны.
До известной степени это утверждение справедливо и находит
практические подтверждения.

В состоянии здоровья эффективность функционирования

органов и систем максимальна. По А. Д. Адо (1985) — «здоровье —
   26  
это форма жизнедеятельности, обеспечивающая наиболее
совершенную деятельность и адекватные условия существования».
Это означает, что практически любое нарушение будет снижать
КПД вовлеченных в него органов. Следовательно, при всех болезнях
уровень тепловых потерь на единицу достигнутого полезного
эффекта будет, вообще говоря, больше чем при идеальном здоровье.
Поэтому, в области патологии питания существует понятие о
калорических затратах, связанных с заболеванием и априорно
предполагается, что если болезнь не ломает сами механизмы
энергетического обмена, то она вызывает определенную прибавку к
уровню минимально возможных для данного организма
энергозатрат. Так, при ревматоидном артрите средней тяжести
такая прибавка на болезнь оценивается, по данным И. X. Розенберга,
(1994) в 10% от нормальной величины основного обмена индивида.

Однако, многие наследственные или приобретенные болезни

связаны с поломкой самих энергозапасающих органоидов —
митохондрий. Естественно, при таких поломках основной обмен
организма может и снижаться, как это происходит, например при
гипотиреозе.

Проводя параллели между здоровьем, болезнью и

термодинамическими категориями, следует, на наш взгляд, избегать
упрощенной трактовки здоровья, как состояния абсолютной,
непротиворечивой упорядоченности и тотальной иерархической
зарегулированности. Дело в том, что высокоупорядоченные
малоэнтропийные состояния неустойчивы, а здоровье — стойкий
жизненный процесс. Пытаясь разрешить, этот парадокс, патологи
трактуют организм как многоуровневую, но не иерархическую
систему.

Организм, в действительности, включает множество подуровней

организации: системно-органный, тканевой, клеточный,
субклеточный, молекулярный. Элементы организма как системы, в
свою очередь, сами представляют системы. [18]

Некоторые направления в общей патологии истолковывали

многоуровневость организма, как соподчинение. Р. Вирхову
принадлежит развернутое метафорическое истолкование организма,
   27  
как государства клеток. В. В. Подвысоцкий писал, что организм
«высокосовершенная колония, основанная на принципах разделения
труда и централизации управления». В доктрине нервизма
(К. М. Быков, 1947) тело выступает как некая иерархическая
пирамида, фараон которой — головной мозг управляет всеми
органами и функциями и в состоянии здоровья не допускает
ошибок. «Защиту против болезни принято приурочивать к нервной
системе, которая, будто бы вообще не может принимать участие в
развитии и организации патологического процесса; она только
«уравновешивает», из чего следует, что нервная система — чисто
физиологическая система; такое представление приводит к
идеализации нервной системы». (И. В. Давыдовский, 1967). С точки
зрения таких аксиологических концепций, здоровье — это порядок,
а болезнь — беспорядок и непослушание. Прообраз этой доктрины,
как и многих идей медицины, можно найти уже у Гиппократа,
размышлявшего, что: «В устройстве человеческого тела всякое
нарушение порядка ведет к расстройству, опрокидывающему
незримую гармонию». Такой подход сформировался в XIX веке в
умах физиологов и патологов монархической Европы. Возникнув в
кайзеровской Германии, королевской Англии и царской России,
нервизм, по сути, был идеей организма-монархии. С этой точки
зрения органы слушаются ЦНС, клетки подчиняются вышестоящим
интересам и в норме неавтономны в своих реакциях.
Взаимоотношения органоидов клеток тканей, органов напоминают
иерархию армейских чинов, что метко названо В. П. Петленко и
Г. Н. Царегородцевым (1979) структурным гегемонизмом. Решения
принимаются вышестоящим уровнем, ответственность за их
выполнение сосредоточена внизу. В такой трактовке клеточное
сообщество выступает как общество закрытое. Не удивительно, что
нервизм расцвел пышным цветом в отечественной физиологии и
патологии в сталинском Советском Союзе — ведь это теория
«вождя в организме».

Примером нервистской концепции регуляции может служить

так называемая «модель уставки» Н. М. Амосова, согласно которой
ЦНС вводит в систему регуляции артериального кровяного давления
его должную величину или «уставку», а сердце и сосуды
подстраиваются под нее.
   28  
Оспаривая само наличие установочного давления и решающую
роль ЦНС в его регуляции, А. Гайтон и X. Дж. Грейнджер (1969)
произвели свои знаменитые эксперименты на собаках, в ходе
которых выяснилось, что декапитация и введение этилового
алкоголя в спинномозговой канал, вызывая у животных полное
выключение ЦНС, не приводят к фатальным нарушениям в работе
сердечно-сосудистой системы. Более того, в течение часа у собак с
отсутствующей функцией центральной регуляции кровообращения,
после первоначальной фазы падения сердечного выброса и
системного давления на 50%, спонтанно восстанавливаются
параметры работы системы кровообращения, близкие к исходным.
Перфузия тканей и потребление кислорода сначала падают на 20%,
но за 60 мин. восстанавливаются.

Модель Гайтона, революционизировавшая представления о

регуляции кровяного давления и ее нарушениях — последовательно
антинервистская.

Она подчеркивает, что оптимальная величина давления

складывается через определенный венозный возврат, а он зависит не
от центральной нервной установки, а от совокупных венозных
возвратов всех периферических микроциркуляторных единиц.
Образно выражаясь, бюджет не определяется произвольно
парламентом, а складывается из взносов каждого отдельного
налогоплательщика!

Капилляры не иннервируются, а прекапиллярные сфинктеры и

артериолы находятся под превалирующими местными
гуморальными влияниями. Поэтому, венозный возврат Каждой из
таких единиц определяется не [19] центральным приказом, а
состоянием обмена веществ в данном участке ткани и продукцией
местных гуморальных сосудорасширяющих метаболитов и
медиаторов.

Роль предохранительного клапана в системе играют почки с их

способностью к прессорному натрийурезу, предупреждающие
развитие хронических гипертензий.

Следовательно, не воля безошибочного центра, а совокупный

эффект автономных периферических элементов, состояние
   29  
которых варьирует вокруг некоего оптимума — служит
фундаментом регуляции такой важной функции как
кровообращение.

Вспоминается гениальное предвидение отечественного фантаста

А. Р. Беляева, который еще в 1932 году — в эпоху расцвета
нервизма и централистских концепций регуляции, устами одного из
героев своего романа «Человек, потерявший лицо», прозорливо
утверждал, что: «Наш организм управляется не монархическим
образом, а посредством рабочего самоуправления клеток».
Объединение элементов организма соответствует принципам
открытого общества, как его понимали А. Бергсон (1932) и
К. Поппер (1945). Дж. Сорос (1997), в поисках основного принципа
функционирования открытого общества указывает, что главным
является то, что все его элементы действуют погрешимо, на основе
идеи несовершенного понимания и ни одно звено не обладает
монополией на истину или совершенством.

Несовершенство и потенциальная патогенность адаптивных

механизмов организма — одна из центральных идей
патофизиологии, детально обсуждаемая в последующих разделах
этой книги.

Поскольку элементы, из которых состоит организм — это

программные системы, они обладают значительной автономией и
руководствуются в своем поведении эндогенными программами,
которые, однако, могут отвечать на системные управляющие
сигналы. Это приводит к тому, что в многоуровневом организме
между уровнями нет жесткой прямой соподчиненности
(В. В. Петленко). Образно говоря, высшие уровни регуляции не
всегда бывают правы, а нижележащие уровни реактивности их не во
всем слушаются. Так например, при физической работе
стимулируется симпатическая нервная система и центральное звено
оказывает на сердечно — сосудистую систему усреднение
прессорный эффект. Но если под влиянием вазоконстрикторных
импульсов сосуды скелетных мышц сузятся — такое «послушание
«обернется для рабочего органа гипоксией. Поэтому, в
микроциркуляторных единицах функционирующей мышцы
происходит открытое Л. А. Орбели и А. Г. Гинецинским явление
   30  
«функционального симпатолиза». Местные метаболиты,
выделяемые при работе мышцы и обладающие локальным
вазодилататорным действием, делают гладкомышечные клетки
нечувствительными к центральному сосудосуживающему сигналу
— и в расширенные сосуды кровь при рабочей гиперемии входит
под повышенным давлением.

При воспалении его очаг находится в состоянии местной

информационной блокады и контролируется местными
управляющими сигналами, которые генерируют клетки-участники
этого запрограммированного патологического процесса.
Центральные управляющие сигналы (как гормональные, так и
нервные) не доходят до очага вследствие стаза и функциональной
блокады нервов, вызванной местными аутокоидами.

В подобном разумном непослушании и автономии элементов и

заключается та мудрость организма — парацельсова vis medicatrix
ipsae naturae, которая делает состояние здоровья устойчивым.

В здоровом состоянии циклическим функциям организма

присуща не стандартизация, а относительная упорядоченность,
основанная на фрактальности. Фрактальность функций здорового
организма означает, что циклические процессы и чередования
состояний его элементов сохраняют значительную свободу и
осциллируют вокруг неких предельных или оптимальных значений в
режиме случайной вариации.

Современные неинвазивные методы исследования, в частности,

компьютерная [20] ритмография позволяют зарегистрировать и
сопоставить параметры, характеризующие циклические
повторяющиеся процессы организма, например, сердечные циклы.
Принципиально важно, что у здорового человека среди сотен систол
и диастол нет двух одинаковых.

Сердечный цикл варьирует во фрактальном режиме вокруг

определенного «идеального» значения — и наличие этого
отклонения от стандарта само по себе является признаком здоровья.
По крайней мере, при патологии, например тиреотоксической
миокардиодистрофии, навязанные сердцу центральные
регуляторные влияния стандартизуют циклы под определенный
   31  
паттерн и уменьшают их свободную фрактальную вариацию.

В навязанном ритме, очевидно, больше упорядоченности, но

меньше устойчивости и ...здоровья. Следовательно, состояние
здоровья — не есть соответствие стандарту. Здоровье не есть ни
стандарт, ни абсолют. Каждый здоров по-своему: «Здоровому и
нездоровье здорово», гласит поговорка. Элементы, из которых
состоит организм, автономны, а следовательно, в момент агрессии
любого патогенного фактора находятся в различном состоянии.
Например, клетки печени в момент болезнетворного воздействия
пребывают в разных фазах клеточного цикла и специализируются
на разных метаболических функциях. Поэтому патогенный агент
будет повреждать их в разной степени — от минимальной до
смертельной. Это приводит к мозаицизму органных повреждений
(А. В. Цинзерлинг, В. А. Цинзерлинг; 1994). Но эта же
асинхронность, то есть жизнь «не в ногу» делает орган в целом
более устойчивым к патогенному влиянию. В своей концепции
перемежающейся активности, Г. Н. Крыжановский (1973)
постулировал, что: «Именно стохастический характер
осуществления однозначных элементарных процессов обеспечивает
непрерывность интегрального процесса на выходе системы».

Таким образом, нельзя утверждать, что здоровье — состояние

тотальной упорядоченности и жесткой детерминации поведения
элементов организма системными связями. Скорее, это свободная
респонсибельность организма (Л. Гроте). «Здоров тот, кто может
распорядиться своими возможностями» (А. Йорес, 1955). По
нашему мнению, для понимания сущности здоровья и болезни очень
важны категории свободы и необходимости.

Н. А. Бердяев, чья философия ставит свободу в центр системы

ценностей, подчеркивал, что полноценное существование индивида
невозможно без свободы. Такой непохожий на него философ, как
К. Маркс мимоходом, полемизируя о «Новой рейнской газете»,
высказал глубочайшую мысль о том, что болезнь — это стесненная
в своей свободе жизнь Возвышенно и поэтично высказался о
здоровье, как «базисной основе всей полноты нашей жизни»
В. П. Петленко (1997): «Здоровье ... — состояние тела и духа,
делающее нас красивыми, свободными и любящими».
   32  
М. Хайдеггер (1953) понимал здоровье, как недоступность
познанию, а трансцендентальность трактуется экзистенциальной
философией как эквивалент свободы. А. А. Корольков (1966)
упоминает такой популяционный критерий здоровья, как
конкурентоспособность живой системы.

Выше мы рассмотрели здоровье, как относительно совершенную

и устойчивую форму жизнедеятельности, обеспечивающую
экономичные оптимальные механизмы приспособления к
окружающей среде и позволяющую иметь функциональный резерв,
используемый для ее изменения. Учитывая роль фрактальности и
мозаичности в работе живой многоуровневой системы, имеющей
автономные программируемые элементы, не будет преувеличением
сказать, что здоровье — это жизнедеятельность, минимально
ограниченная в своей свободе. Под свободой в данном случае мы в
первую очередь понимаем свободу выбора способов, форм и
масштабов реагирования.

Организм остается здоровым, если имеет возможность вовремя

включить в ответ на ту или иную ситуацию программу адаптации,
оптимально соответствующую ее специфике, и реализовать эту
программу без ошибок, до конца и в минимально необходимом
масштабе.[21]

ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ

Заголовок этого раздела представляет собой буквальную цитату
из «Основ общей патологии» В. В. Подвысоцкого. Речь пойдет о
наиболее фундаментальных характеристиках, присущих любой
болезни вообще. Нам представляется, что лучшего эквивалента
понятию «Общая нозология», чем «естественная история болезни»
— по-русски не подобрать.

Энциклопедическое определение болезни гласит: «Болезнь —

это жизнь, нарушенная в сво ем течении повреждением структур и
функций под влиянием внешних и внутренних факторов при
реактивной мобилизации в качественно своеобразных формах
компенсаторно-приспособительных механизмов, общем или частном
снижении приспособленности и ограничении свободы
   33  
жизнедеятельности (БМЭ, 1976)»

По Η. Η. Зайко и соавторам, «Болезнь — нарушение

нормальной жизнедеятельности при действии повреждающих
факторов, в результате чего снижаются приспособительные
возможности организма» (1996). Французский эколог Ж. Мей также
определяет болезнь, как «плохую приспособляемость... изменение
живых тканей, подвергающее опасности их выживание в данной
окружающей среде» (1958). Как повреждение, так и снижение
приспособленности, конечно, входят в характеристики болезни, но
было бы упрощением трактовать болезнь, как простое повреждение,
отсутствие или нарушение приспособления.

Болезнь, безусловно, особая форма жизнедеятельности

организма или его взаимоотношений со средой. Й. Добберштейн
(1960) указывал, что способность болеть — такое же неотъемлемое
свойство живого, как обмен веществ, размножение, смерть.
Неживые объекты не болеют, болезнь — свойство
высокоорганизованных программных систем. В неживой природе
упрощенные аналоги патологических процессов наблюдают у
наиболее сложных систем: таковы пороки кристаллов и
компьютерные вирусы. Логическое развитие этой мысли привело
Й. Добберштейна к его знаменитому парадоксу: «Если бы мы не
болели — мы бы значительно чаще умирали». Такой подход
освещает болезнь под эволюционным углом, как защиту от смерти,
подчеркивая в ней дефензивную сторону.

Но если болезнь и приспособление, то, по глубочайшей мысли

Э. Геккеля, это «опасное приспособление». При болезни часто
приспособительные механизмы организма не отсутствуют и не
молчат, а работают на максимуме своих генетически
детерминированных возможностей.

Однако они доведены до таких пределов форсирования или

приняли такое направление (уклон), что подобная компенсация сама
порождает существенные вторичные повреждения или заставляет
пожертвовать какой-то существенной стороной жизнедеятельности,
уступить по одному важному параметру, ради сохранения другого.
А. В. Подвысоцкий, говоря о здоровье, как гармоничном
   34  
приспособлении, болезнь считал приспособлением с нарушением
гармонии.

В античные времена само понятие «болезнь» у греков

передавалось двумя различными словами — παυοσ (страсть,
напряжение) и νοσοσ — страдание

Таким образом, древние мыслители осознавали наличие в

болезни двух противоречивых тенденций. Классическими стали
слова английского врача XVII века Т. Сиденхэм, выделившего в
болезни две стороны — полом и защиту от него. Датский философ
XIX века С. Кьеркегор, посвятивший понятию болезни целую книгу,
различает в этом явлении «болезнь не к смерти» и «болезнь к
смерти». И. П. Павлов (1932) говорил о наличии при болезни
«результата повреждения и результата противодействия данному
повреждению». Аналогичное определение болезни, как единства и
борьбы повреждения и физиологической меры защиты, дает
А. Н. Гордиенко (1961). По словам Джуеркама (1957), болезнь —
всегда столкновение между самоутверждающей и
самоуничтожительной тенденциями индивида. Все это означает, что
в организме имеется и востребуется под воздействием
болезнетворных факторов или [22] при первичном поломе нечто,
что само может вызвать и защиту, и полом.

Пытаясь дать определение болезни, представители разных

научных направлений, несмотря на различия своих концептуальных
подходов, выделили ряд общих черт, присущих этой форме
жизнедеятельности и относительно противопоставляющих ее
здоровью.

Ряд авторов указывает на наличие при болезни повреждения

организма, нарушения его гармонии. Ш. Бушар (1883) даже
истолковывал болезнь как «реакцию организма на повреждение», а
С. М. Павленко (1964) настаивал, что «болезнь — не
приспособление, а следствие полома адаптационно-
приспособительных аппаратов организма в результате воздействия
патогенного раздражителя... обязательно снижающее его адаптивно-
приспособительные свойства». Несомненно, что повреждение всегда
присутствует при болезни в качестве ее первичного звена
   35  
(А. Д. Адо, 1985). Но при этом хотелось бы избежать
механистической трактовки повреждения, как простого локального
полома или дефекта исполнительных механизмов организма. Нам
представляется важным включать в понятие первичного
повреждения при болезни также и дефекты управления, нарушения
информационных процессов в организме.

Как раз этот «нелокальный» аспект повреждения делает

несостоятельным представление о болезнях отдельных тканей,
органов, клеток. Нет болезней молекул или каких-либо отдельных
элементов и подуровней организма. Болезнь — понятие из сферы
клинической медицины и оно относится к целостному организму.
Болеет всегда организм как целое.

Именно это имели в виду Г. Риккер, утверждавший, что болезнь

может начинаться с «нарушения отношений в организме»,
Н. М. Амосов с его положением о болезни, как «нарушении в
организме обратных связей, состоянии неустойчивого режима или
дефектов собственных программ», Ф. Хофф, считавший
имманентным признаком «болезни вообще» нарушение управления.

Многие определения подчеркивают, что при болезни меняются

пределы функционирования нормальных контуров регуляции, а
также действуют такие контуры (программы) адаптации, которые
не работали в здоровом состоянии. Эти программы именуются
аварийными. Примером такого аварийного контура регуляции
может служить дыхание Куссмауля — крайне редкие глубокие и
шумные дыхательные движения, наблюдаемые в агональном
состоянии, при глубоком ацидозе и т.п.

Дыханием Куссмауля руководит гаспинг-центр, который при

любых адаптивных изменениях дыхания у здорового человека, даже
при крайнем напряжении работы респираторной системы и
выраженной одышке, остается заторможенным. Для данного
аварийного типа одышки необходимо, таким образом, чтобы
пневмотаксический центр, вводящий программу одышки
физиологической, был заблокирован или разрушен.

Надо, однако, подчеркнуть относительность грани между

физиологическим и аварийным регулированием: гаспинг-центр
   36  
является физиологическим водителем дыхательного ритма у
рептилий и участвует в регуляции дыхания в ряде пограничных
ситуаций у человека, например, в механизме первого вдоха.
А. А. Богомолец придерживался мнения, что: «Болезнь не создает в
организме ничего существенно нового». Аварийная регуляция
заложена в программном наборе реактивности организма до
болезни.

Тем не менее, очевидны такие отличия аварийных контуров от

физиологических, как меньшая экономичность, малая
эффективность, а, в ряде случаев, филогенетическая древность
этих, архивированных при нормальной жизнедеятельности
программ.

Так, дыхание Куссмауля, в силу высокой кислородной

стоимости этого типа дыхательных движений и недостаточного
минутного объема, не может обеспечить нормальных газовых
показателей крови и не гарантирует от прогрессирования асфиксии.
Н. Н. Зайко различает адаптацию, как проявление работы
физиологических механизмов регуляции, и компенсацию, как
результат работы аварийных механизмов (1996).[23]

Онкогены здоровых дифференцированных клеток кодируют

архивированную программу размножения и эмбрионального
метаболизма. Ее несвоевременное либо избыточное по масштабам
разархивирование под воздействием тех или иных канцерогенных
факторов приводит к малигнизации, то есть переходу на иные
адаптивные механизмы, вредоносные по отношению к другим
клеткам.

Болезнь сопряжена со снижением функциональных резервов,

ограничением свободы выбора форм, способов и масштабов
реагирования («Жизнь, стесненная в своей свободе» по К. Марксу).
Болезнь связана с ограничением «средоизменяющей активности»
живой системы (см. выше), нарушением естественной
фрактальности циклических процессов и введением навязанных
стереотипов регуляции или же с прямым нарастанием энтропии
организма (по выражению В. Ф. Сержантова (1969), «отступлением
от антиэнтропийной направленности процессов,... дезинтеграцией,
   37  
деструктурализацией»). Б. Паскаль охарактеризовал этот эффект
ограничения свободы реагирования достаточно ярко: «Когда
человек здоров, ему непонятно, как это живут больные люди, а
когда расхварывается, он глотает лекарства и даже не морщится: к
этому его побуждает недуг. Нет у него больше страстей, нет
желания пойти погулять, развлечься, рождаемого здоровьем, но
несовместимого с недугом. Теперь у него другие страсти и желания,
они соответствуют его состоянию и рождены все той же природой»
(1669). По сравнению со здоровьем, болезнь характеризуется как
неустойчивая форма взаимодействия тела со средой обитания,
поскольку имеет тенденцию заканчиваться выздоровлением,
смертью либо переходить в другие болезни (осложнения).

Многие определения болезни удачно описывают те или иные из

этих особенностей в яркой и афористичной форме, и было бы
неуважительно их не процитировать: «Болезнь — жизнь организма
в ненормальных условиях... с отклонениями, носящими чисто
количественный характер» (Р. Вирхов, 1853).

Но в какой момент этих ненормальных условий она начинается и

что должно быть исчерпано (или запущено в работу) этими
условиями, чтобы началась болезнь?

Пытаясь ответить на подобный вопрос, А. А. Богомолец (1929)

отмечает, что болезнь наступает тогда, когда приспособительные
реакции организма, даже значительно усиленные по сравнению со
здоровьем, оказываются недостаточны для уравновешивания
действия чрезвычайных условий.

Иными словами, при болезни «требования изменчивой среды

превышают приспособительные возможности человека»
(Я. Л. Раппопорт, 1955). Но это не значит, что болезнь —
отсутствие адаптации.

Классическое руководство по патофизиологии под редакцией

Роббинса, Котрана и Кумара трактует этот вопрос именно в такой
плоскости — болезнь начинается там, где кончается зона или лимит
адаптации: «Если пределы возможностей адаптации превзойдены
или если адаптивный ответ невозможен — • следует цепь событий,
именуемых «повреждение клетки» (1989). Р. Перес-Тамайо (1961)
   38  
также писал: «Болезнь — это декомпенсированное нарушение
гомеостаза». Нам представляется важным подчеркнуть, что и в
болезненном состоянии организм также адаптируется, но по-
особому: в режиме опасного либо неоптимального приспособления.

И. В. Давыдовский считал принципиальным, что болезнь — не

инадаптация, а «Жизнь, форма приспособления организма к
условиям существования» (1967).

Прекрасное емкое определение болезни предложил А. Д. Адо в

1980 году: «Болезнь — жизнь поврежденного организма при
участии процессов компенсации нарушенных функций».

Следует с почтением процитировать и другое мудрое

определение болезни по А. Д. Адо: «Болезнь человека ...
противоречивый процесс развития повреждения и компенсации
(защиты), не адекватный условиям среды, снижающий
трудоспособность и способный прекратить существование
организма как целого» (1985).[24]

Обратившись к таким авторитетным мнениям о природе и общих

свойствах болезни, авторы хотели бы привести в конце этого ряда
определений болезни и свое, пусть эклектичное и несовершенное:

Болезнь — вынужденная неустойчивая форма

жизнедеятельности организма, характеризующаяся таким опасным
приспособлением к условиям существования, при котором
выявляется несоответствие (рассогласование) между реализуемой
адаптивной программой и конкретной ситуацией по времени, месту
или масштабам реагирования.

Болезнь снижает эффективность функционирования системы и

ее резервы. Болезнь может быть следствием, как технологических
дефектов и технических ошибок в программном аппарате системы,
так и повреждения ее исполнительного аппарата.

ПРОБЛЕМА СООТНОШЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

И ЗАЩИТЫ В ПАТОЛОГИИ
Основной вопрос патофизиологии — о соотношении полома и
   39  
зашиты в болезни. Подобно ответу на основной вопрос философии,
и в данном случае различные научные школы предлагают разные
решения этого вопроса.

Рассматривая эволюцию концепции полома и защиты, мы можем

выделить два подхода, которые можно условно обозначить как
оптимистический и пессимистический.

С точки зрения патологов-оптимистов, полом в систему

вносится, как правило, внешними повреждающими воздействиями, а
«защитные силы организма» его исправляют. Подобный взгляд на
соотношение полома и защиты присущ, например, доктрине
монокаузализма (см. ниже). С этих позиций представляется
естественным для врача «устремиться», как выражался
И. П. Павлов на причину, вызвавшую полом и, в то же время
укреплять и поддерживать «защитные реакции» — то есть те
запрограммированные ответы, которые призваны нормализовать
функции поврежденного организма.

Нельзя сказать, что оптимистическая концепция совсем

игнорирует патогенность самих защитных реакций. Однако,
подразумевается, что тело обладает целительной силой (Парацельс)
или мудростью (У. Кэннон) и не действует себе в ущерб.
Предполагается, что защитно-приспособительные реакции
совершенны — иначе и быть не может: если человека сотворил
естественный отбор — то он отбирал только полезные признаки, а
если Господь-Бог — то в силу своей непогрешимости он не мог
делать ошибок и программировать технологический нонсенс!
Поэтому, проблемы и сложности возникают у болеющего
организма, если он не может реализовать ту или иную защитную
реакцию, то есть — регуляция это всегда хорошо, а ее отсутствие
— плохо. Так, с этой точки зрения прогрессирующий
травматический шок обусловлен срывом центральной регуляции
кровообращения вследствие запредельного торможения в ЦНС от
избытка афферентных импульсов при травме (Д. Е. Альперн 1959).

К сожалению, данная концепция не может объяснить многих

фактов, накопленных экспериментальной и практической
медициной. Если центральные регуляторные стереотипы при шоке
   40  
— благо, а их недостаточность — зло, та непонятны по меньшей
мере 3 обстоятельства:

1. Почему наркоз, снижающий возможности верховного

регулятора воздействовать на вегетативные процессы обладает
противошоковым действием?

2. Почему земноводные, предпочитающие для адаптации к

кровопотере периферический механизм гемодилюции, обладают
значительно большей резистентностью к шоку, чем приматы,
использующие нейроэндокринный стереотип централизации
кровообращения?

3. Почему при коллапсе, когда центральная регуляция не

успевает сработать и навязать вышеупомянутый нейроэндокринный
стереотип, процесс, в большинстве случаев, обходится без тяжелых
осложнений, а при шоке, несмотря на введение в действие
запрограммированного адаптивного механизма централизации
кровотока, наступают очень серьезные расстройства органных
функций?[25]

По-видимому, надо признать, что бесплатной адаптации не

бывает, и всякая защитная реакция приоритетно обеспечивает
решение одних задач, жертвуя другими. Совершенство технологий
имеет предел, ограниченный конструктивным материалом: как уже
говорилось выше, при определении понятия «здоровье», автомобиль
не может быть одновременно максимально прочным и максимально
быстрым, а человеческому телу не дано даже того минимального
выбора конструктивных материалов, который есть в
автомобилестроении. Централизация кровообращения при шоке
соответствует интересам мозга, так как приоритетно поддерживает
его перфузию. Но именно существование в режиме навязанной
централизации кровотока приводит к плюриорганной
недостаточности при шоке, так как многие органы расплачиваются
за реализацию этого стереотипа тяжелой гипоксией.

Следовательно, каждый раз когда мы отмечаем, что тот или

иной защитный механизм, имеющийся у организма, выгоден —
здоровый прагматизм медицины обязывает спросить «Кому?»
   41  
Одна и та же реакция может быть полезна для одних органов,
клеток, в одни моменты развития патологического процесса и
губительна для других клеток и органов или на другой стадии его
развития, а то и просто — в другой ситуации.

Одна из основных защитных реакций, автоматически вводимых

в действие при гипоксемии и гиперкапнии любого происхождения —
одышка. Ее адаптивный смысл несомненен, но... одышка одышке
рознь. Если причиной газовых нарушений в крови был первичный
срыв вентиляции (как при ларингоспазме) — то одышка
способствует компенсации и врач поддерживает повышенную
возбудимость дыхательного центра (например, вводя эуфиллин и
эфедрин).

Если газовые нарушения возникли вследствие первичного

дефекта диффузии или перфузии (как при гемодинамическом отеке
легких) — одышка не только не компенсирует нарушений, но и
усугубляет их (рост кислородной стоимости дыхания, вспенивание
жидкости в альвеолах и ограничение поверхности газообмена и т.д.).
И тот же самый симптом вызывает иную реакцию врача — вводятся
средства, снижающие активность дыхательного центра (например,
опиаты).

Следовательно, упрощенный взгляд на проблему

целесообразности защитных реакций несостоятелен.

Более мягкий вариант оптимистической концепции разделяет

эффекты того или иного защитного процесса на основные
(позитивные) и побочные (негативные). Это кажется логичным:
лихорадка, с одной стороны усиливает противоинфекционный
иммунитет, а с другой — нарушает обмен железа и повышает риск
анемии. Возникает соблазн отделить хорошее от Плохого,
откорректировать природу и поддержать в том или ином процессе
его защитно-приспособительную сторону, подавив патогенные
эффекты, которые кажутся побочными.

К сожалению, на практике это, как правило, неосуществимо

(И. В. Давыдовский, 1967). Очень часто патогенный эффект
неотделим от защитного и может быть устранен только вместе с
защитным. Классические эксперименты на ящерицах показывают
   42  
что, содержа животных при повышенной температуре, можно
добиться повышения резистентности к дифтероидным бактериям.
При этом содержание трансферрина и переносимого им железа в
крови ящериц уменьшается. Попытка исправить природу ведет к
тому, что вместе с водой выплескивается и ребенок: при лихорадке
коррекция уровня железа в крови фармакологическими
препаратами у подопытных ящериц достижима, но при
нормализации данного показателя снижается противоинфекционный
иммунитет, несмотря на повышенную температуру тела. А. Сент-
Иваньи (1985) трактует это как доказательство необходимости
временной гипоферремии для защитного эффекта лихорадки — при
низком содержании железа в тканях медленнее происходит
размножение ряда бактерий и снижается уровень
аутоокислительных процессов, что сдерживает самоповреждение
тканей и снижает риск сепсиса. [26]

Следовательно, мало признавать, что болезнь вызывает к жизни

такие защитные реакции, которые способны наносить вторичный
вред. Необходимо считаться с тем, что очень часто защитный
эффект и самоповреждение достигаются путем работы одного и
того же механизма, а не разных реакций, одна из которых могла бы
быть отключена. Это и приводит к грустному выводу о том, что
всякая защита чего-то стоит, и в организме не бывает безущербной
или «хорошей для всех» адаптации. Авторы воспринимают этот
«медицинский факт» весьма эмоционально. В самом деле, нелегко
смириться с мыслью о собственном несовершенстве. Петербургский
художник В. Галечьян (1997), осваивая эту идею, даже написал
картину, озаглавленную «Человек — неудачная конструкция,
замкнутая на себя ...»

Общество осознает несовершенство медицины как науки.

Врачебные манипуляции и лекарственные воздействия, увы, не
лишены побочных эффектов даже если их реализует опытный и
искусный врач. Знаменитое: «Не повреди!» на практике лишь идеал,
к которому можно стремиться. Когда романтически настроенный
молодой человек выбирает врачебную карьеру ему нелегко
привыкнуть к тому, что разумный пессимизм — едва ли не
важнейшее для врача качество.
   43  
Книги для абитуриентов часто и охотно цитируют известное
изречение Гиппократа о врачевании: «Ars longa, vita brevis... —
Жизнь коротка, А путь искусства долог», не указывая, что в
оригинале эта фраза имеет продолжение: «Удобный случай
скоропреходящ/ Эксперимент опасен и сужденье/ Сложно...».
Основоположник научной медицины подчеркивал, что врач обречен
при заведомо неполном знании на полную ответственность — тут ли
не стать пессимистом?

Признавая, что медицина несовершенна, мы интуитивно

подразумеваем наличие такого совершенства в самой природе
организма. Ведь не может же организм, продукт миллиардов лет
эволюции или результат великого акта творения одно лечить, а
другое калечить, как полуграмотный знахарь? Патологическая
физиология постоянно имеет дело с такими ситуациями, когда в
этой эстетической аксиоме приходится усомниться.

И вслед за пушкинским героем нам, порой, остается лишь

воскликнуть: «Нет правды на Земле, но — нет ее и выше!».

Авторы находятся под большим впечатлением от замечательной

философской работы Дж. Сороса «Свобода и ее границы» и
считают справедливым его замечание: «Пришла пора разработать
концептуальную систему, основанную на нашей погрешимости».
Фундаментальное положение о погрешимости или технологическом
несовершенстве человеческого организма может, на наш взгляд,
расцениваться как центральная аксиома медицинских наук.

Дидактически патологическая физиология,, в нашем понимании,

медицинская дисциплина, прививающая доктору здоровый
пессимизм. Вероятно, это имели в виду в преамбуле устава
Всемирной Организации Здравоохранения, определяя
патофизиологию как «основу медицинского профессионального
интеллекта». Предмет патологической физиологии, по существу,
изучение биологических механизмов человеческой погрешимости, а
ее центральный вопрос — соотношение между защитой и поломом.
Как объяснить несовершенство, а порой и вредоносность самих
приспособительных механизмов, которые запрограммированы в
клетках?
   44  
Еще 2000 лет назад в Александрии философы, сопоставляя
различные религиозно-этические системы, пытались, решить
вопрос о том, что в мире первично — добро или зло. Одни
доктрины, например зороастризм, утверждали, что мир —
порождение абсолютного зла, а добро в нем существует, как
исключение. Другие, в частности, христианская, стояли на
противоположной точке зрения. По мнению Л. Н. Гумилева, особое
значение имели воззрения так называемых офитов (от греческого
слова, обозначающего «змей»), которые считали главным
элементом в картине мира не бога (добро) и не дьявола (зло), а змея
[27] как символ сомнения. Согласно учению офитов, творец имел
недостаточно высокую квалификацию и оттого при создании мира и
человека сильно халтурил. Офиты даже именовали творца Демиург
(что в те времена было лишено пафоса и в буквальном переводе
означало всего лишь «сельский кузнец»). Акторам представляется
глубоко знаменательным, что медики позаимствовали эмблему
своего ремесла именно у офитов.

С материалистической точки зрения, является важным вопрос о

том, как совместить факты, свидетельствующие об относительной
целесообразности и потенциальной патогенности защитно-
приспособительных реакций с концепцией естественного отбора,
который, казалось бы, должен был закреплять полезные признаки,
адекватные программы, а не механизмы, чреватые
самоповреждением. Но противоречие здесь кажущееся. Ведь
эволюционное учение рассматривает естественный отбор как
источник относительных приспособлений, выгодных в конкретной
обстановке, а не вообще.

Естественный отбор дал организмам стереотипные

приспособления. Соответственно, их целесообразность наивысшая в
тех стандартных ситуациях, на которые они рассчитаны, а реальные
ситуации всегда в той или иной мере отличаются от стандартных.
При быстром изменении условий жизни того или иного
биологического вида, как это происходит с современным
человечеством, такое рассогласование особенно сказывается на
эффективности и цене адаптации. У наземных животных
существует стереотипный запрограммированный защитный
механизм, направленный на адаптацию к острой крово- и
   45  
плазмопотере. Это так называемая волюмосберегающая реакция.
При снижении сердечного выброса, благодаря раздражению
рецепторов крупных сосудов, активизируется симпатическая
неявная система и ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм —
и их действие на почки приводит к уменьшению мочеотделения и
задержке натрия и воды в организме.

Несмотря на всю эффективность данного защитного механизма,

отполированного естественным отбором в миллиардах случаев
острого кровотечения, стоит применить его в нестандартной
ситуации — и он становится источником больших проблем для
организма.

При энергодинамической недостаточности насосной функции

сердца недостатка воды и солей в организме нет. Уменьшение
сердечного выброса вызвано слабостью сократительной функции
миокарда, то есть сердце не в состоянии эффективно прокачивать из
вен в артерии даже тот объем циркулирующей крови,, который
имеется у организма. Тем не менее, поскольку регуляторные
автоматизмы слепы, в ответ на снижение сердечного выброса, как
стандартный типовой сигнал, включается все та же стереотипная
программа задержки натрия и воды. В результате формируются
системные отеки, которые принято называть сердечными, хотя
рассмотрение механизмов их возникновения убеждает в ключевой
роли нейроэндокринной системы и почек в их развитии. Блокада
защитного стереотипа (денервация почек у подопытного животного
или введение фармакологических блокаторов ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы у пациентов) уменьшают тяжесть отеков.

Вышеописанный пример подсказывает еще одну причину

патогенности защитных механизмов: контроль результатов работы
адаптационного механизма идет по непосредственному эффекту, а
не по отдаленному. Образно говоря, когда речь идет о
бессознательной биологической саморегуляции, в умной голове
Homo Sapiens, способной на чудеса предвидения и дальнего
планирования в сфере сознательного, отсутствует тот «добрый
дядя», который бы оценил негативные последствия реакции за
несколько ходов вперед и уберег организм от адаптации по принципу
«нос вытащил — хвост увяз». Одной из причин этого служит, по
   46  
нашему убеждению то, что эволюция дала человеку, в основном,
острые адаптивные реакции, проверенные и перепроверенные в
неотложных ситуациях конкуренции, бегства, борьбы и т.п.

По необходимости эти острые адаптивные механизмы

применяются и в ситуациях [28] хронических, что и обуславливает
рассогласование стереотипа и реальности, делая эти, во многом
ценные реакции, высоко патогенными. Например, стресс как
защитный процесс увеличивает устойчивость организма к острой
гипоксии за счет переброски глюкозы в инсулин-независимые
органы и ткани, жизненно важные для немедленного ответа на
опасность (нервная система, сердце, диафрагмальная мышца, ткани
глаза, надпочечники). Но эти ресурсы в ходе острого стресса не
берутся ни из чего — они временно отняты у тех клеток, которые
используют для поглощения глюкозы инсулинозависимые
транспортеры. Для этих клеток стресс означает временную
энергетическую депривацию. Для иммунной системы,
соединительной ткани, клеток крови, костного мозга и многих
других такие условия функционирования совсем невыгодны и даже
могут быть опасны (см. ниже раздел «Стресс»). Конечно, если
бандиты связали Вас по рукам и ногам, сколько бы Ваш организм не
выработал антител, у Вас не остается возможности связать их
самих в иммунный комплекс! Поэтому эволюция предусмотрела
приоритет не для лимфоцитов, а для клеток тех органов, которые в
этой ситуации дадут индивиду дополнительные антигипоксические
ресурсы. Тем не менее, бесследно энергетическая депривация ряда
тканей при стрессе не проходит. Не случайно, неспецифические
морфологические последствия практически любого выраженного
острого стресса включают эозинопению, эрозии по ходу желудочно-
кишечного тракта, инволюцию тимико-лимфатического аппарата. И
если стресс переходит в хронический, то неизбежно наступают
обусловленные им расстройства, которые касаются, прежде всего,
именно инсулинозависимых органов и тканей (например,
иммунодефицит). Яркой иллюстрацией этого служит известная
спортивным врачам повышенная подверженность атлетов
инфекциям, наступающая в периоды интенсивных
соревновательных и тренировочных нагрузок, чреватые
длительными стрессами.
   47  
Итак, руководимые здоровым пессимизмом, мы подошли к уже
звучавшей в предыдущей главе мысли о том, что болезнь организма
может быть результатом рассогласования между реальной
ситуацией и той адаптивной программой, которую он включает в
ответ на эту ситуацию.

Вспомнив известное определение глупости, принадлежащее

психиатру А. А. Токарскому («Главная черта глупости —
несоответствие действия с требованиями действительности»), мы
можем заключить, что источник болезни подчас может корениться
в биологической ограниченности самого организма.
   48  

Глава 3.ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ И

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ
Иногда в клинико-патофизиологической и клинической
литературе приходится встречаться с термином «этиопатогенез
болезни». Такой неологизм, на наш взгляд, не оправдан ничем, кроме
желания изъясняться кратко. Нельзя объединить в один термин два
раздела нозологии, имеющие, в основном, разные задачи —
этиологию и патогенез.

Этиология — раздел общей нозологии, изучающий причины

болезней, патогенные факторы и их первичное взаимодействие с
организмом, условия развития болезней.

Этиология выделяет и теоретически обосновывает набор

факторов риска каждого заболевания, и эта информация
используется другими медицинскими дисциплинами —
эпидемиологией для организации рациональной профилактики,
терапией и хирургией — для обеспечения этиотропного лечения.
По мнению И. В. Давыдовского, можно говорить не только об
этиологии болезни, но и об этиологии здоровья. Нам представляется
возможным поддержать эту точку зрения, поскольку современная
этиология оперирует не только понятием «фактор риска
заболевания» (то есть любой фактор, достоверно повышающий
вероятность возникновения болезни, способствующий ее
ускоренному развитию), но и понятием «антириск-фактор»
(фактор, понижающий вероятность заболевания или замедляющий
его развитие). Например, курение — фактор риска атеросклероза,
а умеренные физические нагрузки — антириск-фактор. По-
видимому, этиология здоровья (валеология) должна быть
дисциплиной, пограничной между гигиеной и патофизиологией.

Этиология в медицине, по сути, прикладная ветвь

общефилософской теории причинности. Ее главная задача —
ответить применительно к болезни на вопрос «Отчего?».

Общий патогенез — это учение о механизмах развития,

течения, индивидуальных особенностей и исходов заболеваний. Как
   49  
и общая этиология, патогенез имеет дело с причинно-следственными
связями, последовательностью событий, наступающих вслед за
первичным взаимодействием патогенного фактора и организма.

Однако, первичное взаимодействие, причиняющее болезнь,

находится в сфере этиологии.

Не будет преувеличением сказать, что в предмете патогенеза

выделяются механизмы выздоровления (саногенез) и механизмы
вторичного повреждения (аутоальтерация).

Патогенез дает клинической медицине объяснение

наблюдаемых ею симптомов и синдромов, позволяет объединять
симптомы в синдромы, устанавливать родство или отличие
нозологических форм по их механизмам и, таким образом,
поставляет информацию, необходимую для классификации
болезней, их диагностики и патогенетического лечения.

Основная цель патогенетических исследований — ответить,

применительно к болезни, на вопрос «Как? Каким образом?»

В общей нозологии существует понятие, изучаемое как

этиологией, так и патогенезом. Это реактивность организма (см.),
имеющая [30] непосредственное отношение ко всем этапам
патологического процесса — от его возникновения до исхода. По
И. В. Давыдовскому, «патогенез — есть свойство реагирующего
субстрата».

Общий патогенез, оперируя причинно-следственными

взаимодействиями, может представлять развитие заболевания в виде
параллельных, ветвящихся и пересекающихся цепей каузальных
связей.

Примеров таких цепей множество, но один из наиболее ярких —

типовые стадии гиперергических реакций, когда иммунологическое
взаимодействие антигена и антитела порождает патохимическую
реакцию (освобождение или активацию и синтез медиаторов
воспаления), а медиаторная реакция ведет к стимуляции клеточных
рецепторов и патофизиологическим последствиям в виде спазма
гладких мышц бронхов, гиперсекреции слизистых желез, гиперемии
   50  
и отека слизистой оболочки бронхов, следствием чего является
вентиляционная дыхательная недостаточность, гипоксия и
симптомы астматического приступа.

В патогенезе нередко отмечается усиление или нарастание

масштаба причинного явления под обратным воздействием
следствий — так называемый порочный круг, или circulus viciosus.

При порочных кругах отклонение системы от некоторого

состояния порождает такое воздействие, которое еще больше
отклоняет ее от этого состояния.

Примером может служить патогенез гипоксии (см. также ниже,

раздел Механизмы гипоксического некробиоза). При гипоксии
нехватка кислорода порождает стимуляцию гликолиза, но гликолиз
ведет к накоплению лактата, а лактат — ацидоз тормозит гликолиз
и усиливает энергодефицит. Вследствие энергодефицита плохо
работает калий-натриевый насос, поэтому клетки набухают.
Набухание клеток ведет к сдавливанию части капилляров,
ухудшению микроциркуляции и обратному усиливающему влиянию
на степень гипоксии, ибо нарушается перфузия органа.

Иногда врач и его действия включаются в порочный круг, если

избрана неверная тактика лечения. Так, стимулируя дыхательный
центр и поддерживая одышку при отеке легких, можно получить
усиление гипоксии за счет вспенивания транссудата в альвеолах,
ограничения поверхности газообмена и роста кислородной
стоимости акта вентиляции.

В патогенезе заболеваний принято выделять ключевое звено, к

которому ведут или которое усиливают многие причинно-
следственные взаимодействия, и которое, в свою очередь, является
определяющим для широкого круга следствий, специфичных при
данной болезни. Если речь идет о полиэтиологических процессах, то
с единого ключевого звена может начаться их монопатогенез. Так,
при компенсированном шоке различной этиологии ключевую роль
может играть централизация кровообращения, которая и отличает
этот процесс, скажем, от коллапса. При декомпенсированном
прогрессирующем шоке центральная роль принадлежит, независимо
от вида шока, системному действию медиаторов воспаления. При
   51  
артериальной гиперемии решающим звеном, порождающим
широкий круг следствий и, соответственно, симптомов служит
расширение артериол. Патогенетическая терапия наиболее
эффективна, если адресована ключевому звену патогенеза.

Традиционной является для учения об общем патогенезе

постановка вопроса о соотношении местных и общих изменений в
механизмах болезней. Не будет преувеличением сказать, что нет
местных болезней, хотя отдельные их компоненты —
патологические процессы, могут развертываться до определенной
степени автономно от центральных интегрирующих воздействий,
под управлением генетически детерминированных программ и
порождаемых ими сигналов локально-очагового происхождения.
Примером может служить воспаление, которое развивается в
классическом опыте Ф. Мажанди-К. Бернара даже при полной
денервации уха или глаза кролика, лишь бы было обеспечено
местное повреждение этих объектов. Вместе с тем, [31] связь и
взаимное влияние центрального и местного звена патогенеза всегда
сохраняются. Так, интерлейкины, будучи по природе местными
аутокоидами, способны вызывать системные процессы (например,
лихорадку). Во многих случаях можно говорить о конфликте
местных и системных адаптивных и компенсаторных механизмов
при патологии. Например, системный эффект тканевого
тромбопластина чреват диссеминированным внутрисосудистым
свертыванием. Централизованно навязанная ишемия почек при шоке
ведет к их острой недостаточности.

Споры о соотношении местного и общего в патогенезе, на наш

взгляд, отражают два подхода в патологии — редукционно-
вещественный (болезнь, как результат повреждения элементов
организма) и интеграционно-информационный (болезнь как
результат нарушения связей в системе). Поскольку любое
повреждение элементов исполнительного аппарата влечет за собой
реакцию аппарата программного (или, по Л. Г. Лейбсону,
коммуникативно-регуляторного интегративного аппарата) —
правомерны оба подхода. Более подробно этот вопрос обсуждается
ниже (см. раздел: Информационные аспекты проблемы повреждения
клетки).
   52  
Иногда в учении о патогенезе и реактивности стремятся
разграничить компоненты патогенеза на специфические и
неспецифические. Традиционными примерами специфических
считаются иммунные ответы. На неспецифическом полюсе шкалы
располагают воспаление, стресс, парабиоз, нейрогенную
дистрофию, гипоксию, проявления которых можно увидеть при
множестве болезней. Хотелось бы подчеркнуть относительность, и
даже условность этих градаций. Стресс (см. также ниже
специальный раздел) — неспецифический ответ организма как
целого при участии гипоталамуса, гипофиза и надпочечников на
любые раздражители реально или потенциально угрожающие
гомеостазу или просто неожиданные. Но все взаимодействия при
стрессе основаны на специфическом комплементарном
распознавании клетками определенных гормональных и
медиаторных сигналов. Г. Селье прямо определял стресс как:
«состояние, проявляющееся специфическим синдромом,
включающим в себя все неспецифически вызванные изменения»
(1959). Нельзя сигнализировать и действовать «вообще». Как
показано ниже, в разделе «Субстрат реактивности и ее эволюция»,
на подлежащих уровнях организации мы находим в каждом
неспецифическом процессе специфические комплиментарные
взаимодействия (гормон-рецептор, фермент-субстрат, антиген-
антитело).

Вместе с тем, при иммунных ответах было бы ошибкой, по

выражению А. Я. Кульберга, «переоценивать степень
специфичности активных центров иммуноглобулинов» (1986). В
экспериментах с органическими гаптенами (арсаниловая кислота)
доказано, что она всегда относительна, поскольку антигенная
детерминанта по размеру меньше активного центра антитела и
фиксируется всего в нескольких опорных точках. Хорошо известна
патология в результате перекрестного иммунного распознавания.
Более того, иммунный ответ может быть направлен против
нетканеспецифичных антигенов, что вызовет картину
неорганоспецифических аутоиммунных болезней (например, при
системной красной волчанке).

Касательно такого раздела патогенеза, как течение болезней,

заслуживает внимания вопрос об острых и хронических процессах.
   53  
Традиционно, одним из критериев острого или хронического
течения служит временной. Если патогенный агент (или
информация о нем, записанная иммунной либо нервной системой)
персистирует в организме — болезнь приобретает затяжное
течение, которое клинически именуется подострым, а после
определенного срока — хроническим. Таким образом,
хроническими будут процессы, при которых в организме имеется
долгоживущий клон лимфоцитов, осуществляющих аутоагрессию,
возбудитель, переживающий в макрофагальных клетках,
злокачественный клон, ускользающий от иммунного надзора,
аллерген или аутоаллерген — и т.д. [32]

Но было бы упрощением присваивать квалификацию острого

или хронического заболевания, подобно ВТЭК, только на основании
времени, прошедшего от начала недуга {1}.

Многие острые процессы очень длительны — и не становятся от

этого хроническими. Примером может служить острая почечная
недостаточность, при которой нарушения парциальных функций
почек могут отмечаться, спустя более 12 месяцев от начала
процесса.

Многие хронические процессы сопоставимы по длительности с

наиболее продолжительными острыми, что, однако, не превращает
их в острые. Хроническая почечная недостаточность при наличии
злокачественного подострого гломерулонефрита с полулуниями
может привести к терминальной уремии за 12 -18 месяцев. От этого
она не превращается в острую, ибо имеет другую патогенетическую
и морфологическую основу.

Вопреки распространенному вне медицины мнению, не все

острое в мире патологии с течением времени становится
хроническим, как и не все хроническое берет начало из острого.
Острый гайморит со временем может стать хроническим, но
доказано, что острый гастрит и хронические гастриты имеют
разную этиологию и патогенез и не переходят друг в друга.
Безусловно, верно, что для перспективы перехода в хроническую
форму важны как причинный фактор (например, способность
возбудителя ингибировать завершение фагоцитоза и выживать
   54  
внутри фагоцитов), так и реактивность организма (напряженность
иммунитета, агрессивность противовоспалительной и этиотропной
терапии).

Курьезно звучат для профессионального уха словосочетания

«хронический шок» или «острый склероз», а ведь это говорит о том,
что некоторые острые процессы — остры навсегда и не могут
«хронизоваться», а некоторые хронические являются первично
хроническими даже в день своего начала.

Острый процесс, сколько бы он ни длился, всегда имеет

относительно более аутохтонный характер (см. следующий раздел),
а хронический чаще требует не пускового, а продолжающегося
действия причинного фактора.

Судьба острого процесса и его исход часто решаются на его

начальной стадии, даже если он длительный. Исход хронического
процесса детерминируется кумулятивно, по мере его развития.
Острые процессы могут быть очень тяжелы, но, несмотря на это,
они или принципиально обратимы, или имеют значительную по
длительности обратимую стадию. Хронический процесс может быть
менее тяжелым и ярким по внешним проявлениям, может длиться
столь долго, что не ограничит существенно срок ожидаемой
предстоящей жизни индивида, но, в то же время, чаще всего,
принципиально необратим или, по крайней мере, не допускает
restitucia ad integrum. Яркой иллюстрацией к сказанному может
послужить различная клональная основа острых лейкозов и
хронических лейкозов и невозможность перехода между ними.

Исходы болезней в общем патогенезе — это полное

выздоровление (например, после острого процесса в органе,
обладающем избыточным резервом конструктивных элементов,
скажем в почке), неполное выздоровление, оставляющее
структурные изменения и функциональные ограничения в органах
(очаговый и диффузный кардиосклероз после перенесенного
инфаркта,миокарда), смерть. Неполное выздоровление может
выражаться в рецидивах после периодов ремиссии (возврат той же
болезни после некоторого промежутка облегчения или отсутствия
симптомов — примером может служить течение эндогенных
   55  
психозов), в переходе болезни в хроническую форму (например, при
бронхите), в осложнениях (переход в новую болезнь или
присоединение процесса, не являющегося облигатным элементом
первичного заболевания, скажем, появление иммунокомплексного
гломерулонефрита после перенесенной скарлатины). Неполное
выздоровление может привести к развитию инвалидности
(например, вследствие ампутации конечности после перенесенной
анаэробной инфекции). [33]

БОЛЕЗНЬ КАК МОЗАИЧНОЕ ЯВЛЕНИЕ.

СОСТАВНЫЕ ФРАГМЕНТЫ БОЛЕЗНЕЙ
Разнообразие различных болезней кажется бесконечным.
Однако, этиология и патогенез эту впечатляющую пестроту
упорядочивают.

Этиология, выделяя причины болезней, указывает на их

первичную относительную диагностическую специфичность. В
истории медицины множество раз бывало так, что по мере
углубления знаний о причине болезни, нозологические формы,
считавшиеся едиными, монолитными болезнями, распадались на
несколько отдельных заболеваний. Так произошло с лихорадкой и
кровоточивостью, которые описывалась как отдельные болезни (а
последняя позже — и как особый диатез), а в XX веке были
признаны синдромами и распались на заболевания с разной
этиологией, патогенезом и даже неодинаковыми осложнениями и
лечением.

Так происходит на наших глазах с бронхиальной астмой.

Известны и обратные примеры этиологического объединения

болезней, ранее считавшихся независимыми нозологическими
формами, в единый синдром. Так случилось с парциально-локальной
эпилепсией Кожевникова и болезнью Расмуссена, которые обе
оказались поздними формами клещевого энцефалита.

Патогенез рассматривает болезни, как мозаичные сочетания

более элементарных, либо менее специфичных компонентов —
патологических процессов.
   56  
Патологический процесс определяется Н. И. Лосевым (1995) как
«закономерная последовательность явлений, включающая защитно-
приспособительные реакции и нарушения жизнедеятельности в
разных сочетаниях, развивающаяся под действием патогенного
фактора».

Подобно тому, как миллионы различных химических веществ

сводят свое множество к сотне с небольшим элементов таблицы
Д. И. Менделеева, разнообразие болезней сводится к конечному
числу взаимодействующих патологических процессов.
Патологический процесс — частное по отношению к болезни
понятие, хотя некоторые процессы присутствуют при многих
разных болезнях. Патологический процесс может быть локален,
затрагивать часть организма, болезнь же всегда относится к
целостному организму. «Слово болезнь должно относиться к
нарушениям, более общим по природе, существование которых
обнаруживается в явлениях, сказывающихся на всем организме», —
говорил Клод Бернар(1877).

Патологические процессы — сложные мозаичные элементы

болезней, состоящие из неразрывно связанных общими
механизмами элементарных защитно-компенсаторных и
повреждающих реакций. Примерами могут служить тромбоз,
алкалоз, гипоксия, кома.

Патологическая реакция — простой мозаичный элемент

патологического процесса, проявляющий одновременно и
относительную адекватность и потенциальную патогенность.
Таковы фагоцитоз при воспалении, централизация кровообращения
при шоке, патологические рефлексы при патологических процессах
с участием ЦНС, гипоферремия при лихорадке.

В клинике понятию патологический процесс чаще всего

соответствует термин синдром (например, патологический процесс,
именуемый «прогрессирующий нефросклероз» коррелирует с
синдромом хронической почечной недостаточности), а
патологической реакцией иногда (хотя и не во всех случаях) можно
соотнести соответствующий симптом (например, симптом
Бабинского, как проявление пирамидной недостаточности).
   57  
Соединение мозаичных элементов в болезнь — не есть простая
суммация. Они объединяются по стохастическому вероятностному
принципу, на основе того архива программных ответов и той
тенденции выбора, которые имеются в индивидуальной
реактивности конкретного больного. Поэтому болезни обладают
индивидуальной вариацией и врач, по выражению С. П. Боткина,
должен «лечить не болезнь, а больного». [34]

Так при болезни «вирусный гепатит А» могут отмечаться

различные сочетания таких патологических процессов, как
воспаление, желтуха, лихорадка, печеночно-клеточная
недостаточность, аллергия, ацидоз, отек и т.д. Выраженность того
или иного процесса может варьировать. В связи с этим, заболевание
принимает различные клинические формы, а стандарт болезни,
вообще, существует только на страницах учебника, но не в реальной
жизни. Возможна, например, безжелтушная форма с выраженной
печеночно-клеточной недостаточностью, или же, наоборот —
желтуха без признаков прекомы.

Остается только удивиться высокопрофессиональной

постановке вопроса у Л. Н. Толстого, писавшего в «Войне и мире»:
«Каждый живой человек имеет свои особенности и всегда имеет
особенную и свою новую, сложную, неизвестную медицине болезнь
легких, печени, сердца, кожи, нервов и т.д. ... болезнь, состоящую из
бесчисленных соединений страданий этих органов».

Крайне медленно протекающие патологические процессы,

сопровождаемые относительно стойкими и длительными
нарушениями, а также их результаты, по традиции именуют
патологическими состояниями, хотя этот термин и не вполне
удачен, так как такие явления — не застывшие картины, а
развивающиеся процессы. Примерами могут служить рубцовый
стеноз, слепота, культя.

Наиболее универсальные из стереотипных строительных блоков

спонтанных болезней запрограммированы в генетическом аппарате
организма и называются типовыми патологическими процессами.

Типовые (типические) патологические процессы сложились

эволюционно и генетически запрограммированы, они обладают
   58  
стереотипностью, универсальностью, относительным
полиэтиологизмом и аутохтонностью, эквифинальностью, а также
характерной онтогенетической динамикой.

Примером типовых патологических процессов могут служить:

лихорадка, воспаление, опухолевый рост, стаз, гиперемия,
ишемия, стресс, тромбоз — и многие другие.

Поскольку типовые патологические процессы — эволюционно

отобранные программы, мы можем проследить их филогенез и
обнаружить их, в том или ином виде, у различных животных.
Эволюционные находки, возникшие на ранних этапах филогенеза
типового патологического процесса, не пропадают на последующих
стадиях, а «врастают» в более сложный процесс, как его
неотъемлемые компоненты, иногда обогащая свою роль новыми
функциями. Автор филогенетического подхода в патологии —
И. И. Мечников проследил филогенез воспаления у различных
животных от беспозвоночных до млекопитающих. Открытый им
фагоцитоз служит способом питания у одноклеточных и
механизмом защиты у низших беспозвоночных. С появлением
иммунологической реактивности у, круглоротых фагоцитоз не
исчезает, а включается в иммунологические механизмы в качестве
необходимого начального звена первичного иммунного ответа и
важного эффектора при иммунном фагоцитозе, опосредованном
опсоническими иммуноглобулинами. С появлением лихорадки у
теплокровных фагоцитоз включается как звено в процессы,
приводящие к генезу эндогенных пирогенов (см. ниже, раздел
«Субстрат реактивности»)

Стереотипность типовых патологических процессов является

следствием их программного характера и выражается в том, что
процесс имеет типические черты, где бы он ни происходил и какова
бы ни была его этиология. Так, различные стрессоры порождают
однотипную, в своей основе, системную нейроэндокринную
динамику стресса.

Стереотипность не исключает разнообразия. Например,

воспаление любого органа от любой причины обладает тремя
основными компонентами: альтерацией, экссудацией и
   59  
пролиферацией. Однако, в конкретных случаях тот или иной
компонент может быть более и менее выражен, поэтому
существуют представления об экссудативном (например, [35]
атопическом) и пролиферативном (например, гранулематозном)
воспалении.

Универсальность типовых патологических процессов означает,

что они встречаются в структуре различных нозологических
единиц, в разных органах и тканях, если речь идет о местном
процессе. Так ангина, ожог, панкреатит, флегмона — в основе
патогенеза имеют воспаление.

Важное свойство типовых патологических процессов — их

относительный полиэтиологизм. Поскольку причинный фактор,
по отношению к этим процессам, динамика которых
запрограммирована в организме, выполняет лишь толчковую,
триггерную роль и не является постоянно действующим, они, как
правило, могут запускаться различными факторами.

Так, воспаление вызывается сотнями возможных флогогенных

агентов. Известны вирусные, химические и лучевые канцерогены,
любой из которых может вызвать конкретную злокачественную
опухоль, обеспечив мутацию, приводящую к экспрессии того или
иного онкогена. Лихорадка может быть вызвана различными
инфекционными агентами и асептическими причинами.
Полиэтиологизм типовых патологических процессов относителен,
поскольку относится к процессу в общем, а в большинстве
отдельных случаев воспаления, лихорадки, опухолевой
трансформации и т.д. действует один конкретный провоцирующий
агент.

Для теории причинности чрезвычайно важны представления об

аутохтонных и неаутохтонных процессах.

Аутохтонность — это свойство какого-либо процесса

саморазвиваться независимо от продолжения действия его
причинного фактора.

Хорошим примером аутохтонного процесса может служить

выстрел из ружья, который, после начального воздействия пальца
   60  
на спусковой крючок, не требует затем постоянных усилий стрелка,
а осуществляется автоматически, благодаря конструкции оружия,
программирующей все последующие события.

Аутохтонный процесс, раз начавшись, протекает через все

запрограммированные стадии, при участии каскадного принципа и
механизмов самоограничения до естественного, энергетически
оправданного конца. При этом предыдущая стадия порождает
последующую. Это означает, что, избирая разные патогенетические
пути или завися от разных пусковых причин, процесс приходит к
одному результату. Образно говоря, лист бумаги сгорит весь, с
какого бы конца ее не поджечь.

Это свойство кибернетик Б. Г. Режабек, именовавший типовые

процессы клеточными синергиями, назвал эквифинальностью.
Эквифинальность обеспечена дублированием и перекрыванием
патогенетических связей, перекрестами цепей причинно-
следственных отношений. При воспалении действует более 30
регуляторов, расширяющих артериолы. Нарушение проводимости
бронхов при астматическом приступе вызывает далеко не только
один гистамин.

Многие типовые патологические процессы высокоаутохтонны.

Ярким примером служит воспаление, которое развивается после
первичного повреждения васкуляризованных тканей любым агентом
по своим, внутренним законам, повинуясь местным сигналам
медиаторов, автономно от центральной регуляции, причем
постоянного продолжающегося действия флогогенного агента для
полной реализации всей динамики острого воспаления не требуется.

Причинные факторы таких процессов выполняют лишь

пусковую (по классической терминологии — пассивную роль. Они
могут быть мгновенно или короткодействующими, как
радиационный и термический факторы при ожоге, однако
запрограммированный ответ продолжается после прекращения
действия причинного фактора, порой, очень долго.

Например, аутохтонный процесс острой почечной

недостаточности после ограниченной по длительности ишемии
почки может продолжаться многие месяцы.
   61  
Даже если аутохтонный процесс продолжается долго, по
отношению к нему справедливо будет сказать, что его тяжесть,
длительность и исход, в значительной мере определяются
первичным взаимодействием [36] причинного фактора и организма,
в самый ранний период развития процесса. Энергия аутохтонного
процесса может быть непропорционально большой по сравнению с
энергией триггерного эффекта его первопричины.

Что касается неаутохтонных процессов то они для своего

развития требуют постоянного продолжения действия причинного
фактора. Как правило, роль причинного фактора для
неаутохтонного патологического процесса активная. Причинный
фактор в этом случае постоянно что-то ломает или меняет в
организме. Тяжесть, течение и исход такого процесса
пропорциональны кумулятивному действию причинного фактора и
детерминируются в течение всего процесса.

Примером неаутохтонного процесса при патологии может

служить прогрессирующий нефросклероз при сахарном диабете.
Гипергликемия постоянно подталкивает развитие
иммунопатологического процесса в почках, так как обусловливает
гликирование белков сосудистой стенки и плазмы крови. Хорошая
компенсация диабета и исключение эпизодов гипергликемии
способствует уменьшению кумулятивного действия гипергликемии
и замедляет темпы нефросклероза, отдаляя сроки развития
хронической почечной недостаточности у больного диабетом.

Неаутохтонные патологические процессы, как правило, менее

тесно и жестко связаны со своей программной основой и
характеризуются более разнообразным течением, в связи с чем, их
не относят к типовым. Рисунок 2 отражает различия в судьбе
поражённого органа (в данном случае, почки) при аутохтонном и
неаутохтонном процессах. В правой части постоянно действующий
причинный фактор (нефросклероз), подобно некому Сизифу
подталкивает почку к уремии, в неаутохтонном режиме, постепенно
уничтожая нефроны. В левой части показано, как кратковременное
действие преходящего причинного фактора — ишемии,
выключившей- на короткий период все нефроны, — переводит
орган в состояние, из которого возможен только постепенный, [37]
   62  
спонтанный выход через несколько фаз, следующих друг за другом.
Если продолжить античные аналогии, причинный фактор острой
почечной недостаточности действует, как Эдип, свергающий
сфинкса со скалы. Легко заметить, что аутохтонный процесс острой
почечной недостаточности представляет собой путь «от
катастрофы» к нормализации. Неаутохтонный процесс медленно, но
верно ведёт почку к катастрофе уремии.

Рис. 2. Аутохтонный и неаутохтонный острый и хронический процессы на примере

развития почечной недостаточности

ИСТОРИЯ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ КОНЦЕПЦИЙ

И СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД В ОБЩЕЙ
ЭТИОЛОГИИ
И. Ньютон говорил, что дальше всех видеть в науке ему
позволила только счастливая возможность стоять на плечах
гигантов.

Этиологические концепции прошлого, в том числе, наиболее

блестящие и плодотворные из них — монокаузализм,
   63  
кондиционализм и конституционализм имели гигантское
значение, и современная синтетическая теория причинности в
патологии пользуется их завоеваниями и совмещает их понятия,
хотя изначально эти полярные теории, во многом, противоречили
друг другу.

Первые теоретические представления о причинах болезней мы

находим в Аюрведах (VI век до нашей эры), а также в
древнекитайском каноне медицины «Нейцзин», написанном более
2300 лет назад. Уже тогда авторы выделяли внешние и внутренние
причины, а среди внутренних — психогенные. Основатель
детерминизма или учения о всеобщей причинно-следственной связи
вещей и явлений — древнегреческий философ Левкипп имел
последователей в области медицины. Алкмеон полагал, что болезни
происходят от действия факторов, нарушающих равновесие
противоположных сил в организме. Темизон считал причины
болезней материальными, связанными с изменением пор между
атомами тела. Гиппократу принадлежит классическая
формулировка: «Каждая болезнь имеет свою естественную
причину, и ничто не совершается без естественной причины», в
которой, по сути дела, содержится представление о специфичности
причины и ее природном, объективном характере.

И сейчас, когда современная синтетическая теория называет

причины болезней материальными, под материальностью не
подразумевается ничего иного, кроме объективного, естественного
существования этих причин, независимо от нашего знания о них {2}.

У Аристотеля появляется разделение причинных и условных

факторов.

В развернутом виде положения общей этиологии впервые

сформулировал Гален, употреблявший слово «этиология», как
синоним патологии, вообще.

Гален делил болезни на внешние и внутренние, а их причины —

на непосредственные и отдаленные.

Глубокое понимание проблемы возникновения болезней

отражено в «Каноне врачебной науки» таджикского врача Абу Али
   64  
Ибн Сина (980-1037), этиологические взгляды которого сильно
повлияли на современные концепции. Он учил, что не всякая
достигающая тела причина оказывает на него действие. В его
трактовке, выделяются причины внешние (аналог современных
причинных факторов), предшествующие (предрасполагающие,
аналог условий) и связующие (внутренние или связанные со
свойствами организма и телосложением— аналог современных
реактивности и конституции). Для возникновения болезни
необходимы взаимодействия всех этих составляющих причинности.

Венцом развития общей этиологии в XIX веке стали

представления Р. Вирхова (1852) и К. Бернара (1865), считавших
болезни детерминированным результатом прямого (либо
опосредованного нервной системой) действия материальных
причинных факторов на различные клетки, ответ которых часто
определяется не столько спецификой патогенного агента, сколько
заложенными в клетках прирожденными свойствами и
предрасположениями (индивидуальной конституцией). Тем не [38]
менее, поныне существуют индетерминистские концепции,
отрицающие причинность в патологии и трактующие связи между
биофеноменами как временные, а не казуальные, (Б. Райт, 1979).
Ниже рассмотрены достижения детерминистских направлений
общей нозологии.

О монокаузализме

Во второй половине XIX — начале XX века происходило

накопление бактериологией, протозоологией, а затем — и
вирусологией большого объема конкретных данных об этиологии
заразных болезней. Выяснилось, что все симптомы сложных и
многообразных общих заболеваний, затрагивающих самые разные
органы и системы и считавшихся еще недавно идиопатическими или
криптогенными, воспроизводятся при заражении организма
конкретными живыми агентами.

Эффект этого прорыва в области частной патологии был так

велик, что, по образному выражению Р. Лериша (1961) «Медицина
оказалась в плену у Листера и Пастера».
   65  
Как отражение этих успехов, в общей этиологии появилась
доктрина монокаузализма. Ее сторонники пришли к идее, что:
«Настоящая причина болезни должна быть всегда постоянной и
определенной, то есть единственной».

Монокаузальная логика в теории причинности является жестко

детерминистской, не оперирует понятиями вероятности. Роль
причины в возникновении болезни абсолютизируется. Р Лериш
писал, что, согласно монокаузальной доктрине в ее ортодоксальном
варианте, «все наши болезни приходят извне», понятия «причина
болезни» и «причинный фактор болезни» не разделяются и
рассматриваются, как тождественные, ибо «причина равна
действию, необходима и достаточна для возникновения
соответствующей болезни», понятие реактивности не привлекается
для осмысления этиологии («Человеческому организму
представлялась весьма скромная роль, он был жертвой, которая
либо покорялась, либо восставала против микробной агрессии»).
Роль условий сводится к возможности подействовать на причинный
агент (например, изменить вирулентность микроба). Одинаковые
причины, независимо от индивидуальности организма и условий
взаимодействия, должны, в соответствии с этой логикой, всегда
давать одинаковые следствия и провоцировать определенную
болезнь. Существование каких-либо полиэтиологических процессов
кажется при этой логике исключенным.

Описывая период, когда монокаузализм был наиболее

популярен, В. В. Подвысоцкий заметил, что: «увлечение
монокаузализмом доходило до того, что считалось достаточным
констатировать какую-либо бактерию в больном организме, чтобы
уже считать ее возбудительной причиной болезни». История
Нобелевских премий знает даже случай вручения этой награды в
области медицины за открытие паразитарной причины рака
желудка. В 1926 году премию получил датский патолог Й. Фибигер
(1867-1928), установивший, как казалось, причинно-следственную
связь между паразитом тараканов круглым червем Spiroptera и
возникновением карциномы желудка у крыс. Всего 2 года спустя
японский автор А. Фудзимака опроверг монокаузальную связь
между нематодами и раком и показал, что эффекты, отмеченные
Фибигером, были связаны не с экзогенным агентом, а с
   66  
особенностями питания и реактивности его подопытных крыс. Тем
не менее, именно опыты монокаузалиста Фибигера стимулировали
исследования химического канцерогенеза и открытие
исследователями, придерживавшимися иного, кондиционального
подхода в этиологии, множественных химических канцерогенов,
способных повышать вероятность возникновения злокачественных
опухолей. Очень показательно, что, несмотря на последующий отказ
медицины от крайних установок монокаузализма, эта доктрина
оказалась очень полезным и плодотворным направлением общей
патологии, оставившим богатое наследство.

Что же «хорошего» привнес в общую этиологию

монокаузализм? [39]

Его важное достижение — утверждение преимущественной роли

причинного фактора, как главного, решающего из условий при
возникновении конкретного случая той или иной болезни. Причина
— это «conditio sine qua non...» для соответствующего заболевания,
что вполне принимается современной синтетической доктриной
общей патологии.

Конкретная причина необходима для развития данного

заболевания, хотя и не достаточна. Полное согласие вызывает и
положение, что одна и та же причина вызывает одинаковые
следствия (но, оговоримся: при сходных условиях и реактивности
организма). Существуют более 230 факторов риска атеросклероза и
хотя гиперлипопротеинемия — лишь один из них, уберите из сосуда
липидные отложения — и это будет уже не атеросклероз, а другая
болезнь. Приоритет причинного фактора над условиями выражается
в том, что при каждом конкретном случае болезни мы в
действительности видим, что именно главный из всех факторов
напрямую ведет к основному звену патогенеза болезни.

Другое завоевание монокаузализма — это этиотропный принцип

лечения и профилактики. Со времен П. Эрлиха, предложившего
лечить сифилис у человека химиотерапевтическими агентами,
подавляющими жизнедеятельность бледной трепонемы in vitro,
ценность этиотропного подхода никем не оспаривается. В то же
время, нередко этиотропное лечение эффективно для подавления
   67  
продолжающегося действия причинного фактора, но само
порождает нежелательные изменения реактивности организма. Так,
цитостатики могут эффективно подавить мутантный клон
злокачественных клеток при лейкозе, но сами способны вызвать
иммуносупрессию и даже новые мутации, приводящие к
осложнениям. Порой невозможно лечить этиотропно, если речь
идет о типовом аутохтонном процессе, запущенном агентом,
который уже перестал действовать (воспаление).

Акцент на этиотропном принципе оправдан, но совсем не

означает обязательной монотерапии и монопрофилактики. В силу
полиэтиологичности многих болезней и аддитивного действия
различных условий в вероятностном процессе возникновения
болезни, устремленность всех превентивных и лечебных ресурсов
на какой-то один, пусть и важнейший, фактор риска, еще не
гарантирует успеха.

Иллюстрацией может послужить факт, что одни только

профилактические прививки, без социальных мер не искореняют
туберкулез.

Когда монополия однопричинной теории была поколеблена,

полемизируя с монокаузализмом, авторы, придерживавшиеся иных
точек зрения, указывали в качестве беспроигрышного аргумента
против этой доктрины, отсутствие (и, как казалось,
принципиальную невозможность когда-либо найти) возбудителей
наиболее распространенных внутренних болезней — инфаркта
миокарда, ожирения, эндокринопатий, психических заболеваний,
дегенеративно-дистрофических поражений нервной системы и т.д.

Такие болезни считались метаболическими или

дисрегуляторными и ряд авторов, например К. Бернар (1813-1878),
строго отделяли их от «болезней, где имеется вирус» и считали
аналогами эндогенных отравлений.

Кто бы мог подумать, что именно в этом вопросе, таком,

казалось бы, простом и ясном, как этиология незаразных
внутренних болезней, монокаузализм почти через столетие
предпримет блестящую «контратаку» и вновь покажет свою силу и
глубокое содержание.
   68  
С развитием иммунологии выяснилось, что внедрение
возбудителей в организм вызывает первичную патологическую
реакцию в виде специфического иммунного ответа на тот или иной
агент. Специфичность обеспечивается особыми рецепторами
двойного распознавания, компонентом которых являются белки,
кодируемые генами главного комплекса гистосовместимости
(ГКГС). Вместе с тем, у отдельных индивидов, отличающихся,
прежде всего гаплотипом генов ГКГС, иммунная система не в
состоянии должным образом различать определенные чужеродные и
некоторые свои антигены, что создает вероятность [40]
перекрестных аутоиммунных ответов, спровоцированных
микробами.

Выяснилось, что многие незаразные внутренние болезни

возникают вследствие аутоиммунного ответа, спровоцированного
против тех или иных тканей и органов определенными конкретными
патогенами в организме генетически предрасположенных индивидов
(см. также ниже, разделы «Основы медицинской
конституционологии» и «Иммунный ответ»).

Так, в 1985 году австралийский иммунолог Л. Харрисон

обнаружил, что диффузный токсический зоб может вызываться
аутоиммунным ответом против щитовидной железы,
спровоцированным Yersenia enterocolitica (подробнее — см. раздел
«Патология сигнализации»).

Аналогичные взаимоотношения непрямой каузальности были

установлены между язвенной болезнью и Helicobacter pylori.
Носители генов ГКГС D3/Е4 могут развивать инсулинозависимый
сахарный диабет в результате аутоиммунного инсулита,
спровоцированного энтеровлрусами Coxsackie В4 и ЕСНО, а также
рубеолярным и паротитным вирусами и некоторыми химическими
агентами. Аутоиммунный процесс, запущенный у лиц с
особенностями ГКГС парвовирусом В19, может приводить к
апластической анемии. В подобных же, аутоиммунно-
опосредованных взаимоотношениях, по некоторым данным,
находятся Proteus mirabilis и ревматоидный артрит, Klebsiella и
демиелинизирующие заболевания ЦНС, вирус кори и рассеянный
склероз, определенные штаммы E.Coli и неспецифический язвенный
   69  
колит, определенные хламидии и атеросклероз.

Не думаем, что дело дойдет до возврата к теории рака по

Фибигеру, но сказанного достаточно, чтобы констатировать
существование важного общепатологического явления. Иммунная
система может, при определенных особенностях реактивности,
реагировать на специфический экзогенный фактор запуском
длительного, хронического органо-специфичного аутоиммунного
процесса, который способен постепенно сформировать клинику той
или иной внутренней болезни и поддерживать ее аутохтонно, когда
первичный агент (возбудитель) уже не действует. Возможно, целый
большой класс внутренних болезней имеет как раз такое
происхождение.

Конечно, это не реабилитирует ортодоксальный монокаузализм.

Скорее, наоборот: ведь даже приведенные примеры содержат четкое
указание на необходимость для развития этих болезней не только
провоцирующего экзогенного инфекта, но и особенностей
иммунной реактивности. Для ювенильного сахарного диабета прямо
показано, что при наличии аутоиммунной конституции ГКГС,
любой из нескольких инфекционных и неинфекционных агентов
может запустить развитие болезни.

Миллионы людей являются носителями Е. Coli и условно

патогенных Klebsiella или переболели краснухой, корью, свинкой,
инфекционной эритемой, хламидиозом, иерсениозами,
энтеровирусной инфекцией — и не развили вышеназванных
заболеваний.

Тем не менее, этот важнейший успех иммунопатологии

доказывает жизненность монокаузального подхода в применении к
незаразным болезням и требует учесть вклад монокаузализма в
современную синтетическую теорию этиологии болезней.

О кондиционализме

Первые бреши в системе монокаузализма были проделаны из-за

новых успехов той же бактериологии, которая снабжала его
опорными фактами. Более того, персонально вдохновитель
   70  
монокаузализма Л. Пастер провел классические опыты, показавшие,
что для преодоления видовой невосприимчивости к сибирской язве у
кур. птиц надо подвергнуть переохлаждению — то есть показал
способность условий принципиально изменить результат действия
причинного фактора болезни. «Микроб — ничто, субстрат — все»,
— постулировал в своих поздних работах великий микробиолог.

Принципиальную роль для критического переосмысления

монокаузализма сыграли открытие бактерионосительства, а также
[41] накопление опыта вакцинации и создание серо-терапии и
серопрофилактики инфекций.

Ощущение недостаточности механического детерминизма и

необходимости вероятностной логики для понимания возникновения
полезней ярко выразил И. В. Давыдовский 1962): «Почему
миллионы людей лишь «носят» вирус полиомиелита, единицы или
десятки болеют, а отдельные особи умирают? Что может здесь дать
теория специфичности, решаемая с позиций вируса, как главной
причины?... В самом организме должно быть внутреннее основание
для таких изменений, то есть функциональная готовность».

В результате реакции на недостаточность однопричинной логики

для объяснения новых открытий патологии, возникла концепция, по
выражению А. Д. Адо, «прямо противоположная монокаузализму»
— кондиционализм.

По этой доктрине, возникновение болезни это процесс,

требующий одновременного или последовательного действия
многих, равноправных условий, каждое из которых одинаково
значимо и необходимо для заболевания.

Часть этих условий внешние, а часть — внутренние, входящие в

понятие реактивности организма. Среди этих условий, согласно
ортодоксальному кондиционализму, нет основания выделять
причинный фактор. По М. Ферворну, сформулировавшему (1907)
оригинальные основы этого учения в медицине, «понятие причины
есть мистическое понятие», подлежащее изгнанию из точных наук.

Более мягкий вариант кондиционализма, разработанный

Ф. Ганземанном (1912) отходит от тезиса об абсолютной
   71  
равнозначности всех условий болезни и возвращается к
вызывающим, способствующим и предрасполагающим условиям
Авиценны, считая все эти кондиции необходимыми для
возникновения болезни.

Еще более поздняя теория патогенных констелляций

Н. Тенделоо (1913,1932) носит синтетический характер и содержит
попытку объединения противоположных концепций.
Алгебраическая сумма всех факторов риска и антириска, или
патогенная внешняя констелляция складывается с внутренней
констелляцией, понимаемой как индивидуальная реактивность.
Результатом такого суммирования будет определенное «изменение
энергии». Это изменение исполняет роль специфической причины,
которая равна определенному действию. Если есть «Совпадение
всех для определенного действия исполнившихся условий», то: «это
действие наступает тогда заодно в тот же миг... каждому
определенному изменению констелляции соответствует ...
определенное действие, равное причине».

Теория патогенных констелляций — это синтез

монокаузалистских представлений и положений кондиционализма.
Данная попытка взаимно дополнить положения двух
противоположных теорий получила название «каузализм» и имела
этапное значение в общей этиологии. На ее основе сформировались
синтетические концепции современной нозологии.

Полемизируя с ортодоксальным кондиционализмом,

Е. М. Тареев метафорически уподоблял болезнь спектаклю, в
котором есть заглавная роль и роли менее значимые, вплоть до
эпизодических.

Если заболел актер, играющий второстепенного персонажа,

например, второго могильщика в «Гамлете», то неповторимое
своеобразие спектакля от замены, конечно, в какой-то степени,
нарушится. Знаток-театрал заметит, что могильщик выглядит не
так, как на предыдущем представлении и говорит не баритоном, а
тенором. Но ни у кого не возникнет сомнения, что дают «Гамлета»,
а не «Отелло».

А вот если некому играть заглавную роль, то в этот вечер дадут

   72  
«Отелло» вместо «Гамлета» — и даже неискушенный зритель
заподозрит разницу, так как венецианский мавр и датский принц
мало похожи друг на друга. Поэтому, не отрицая многообразия
условий и индивидуальной вариации случаев той или иной болезни,
практика признает существенно более важную роль причинного
фактора по сравнению с условными для определения относительной
диагностической специфичности болезни. [42]

Концепция кондиционализма в этиологии оказалась очень

плодотворной. Крупнейшие патологи — С. С. Халатов,
Н. Н. Аничков, В. А. Оппель, И. В. Давыдовский отдавали ей
должное. Ряд понятий, с успехом используемых медициной и
поныне, являются завоеваниями кондиционализма.

Кондиционализм впервые придал должное значение той роли,

которую играет реактивность организма в возникновении болезни
(см. ниже раздел «Реактивность организма»). Современная
этиологическая доктрина признает, что реактивность и внешние
условия могут отменить или ослабить действие причинного
фактора, или же, наоборот, усилить его вплоть до порога болезни.
Так, гипотермия значительно увеличивает резистентность
организма к гипоксии. Вирус иммунодефицита человека вызывает
апоптоз CD4-лимфоци-тов, ограничивая иммунологическую
реактивность индивида, и, в результате, условно патогенные
организмы, присутствие которых ранее не вызывало у человека
болезни, провоцируют оппортунистические инфекции.

Признавая важнейшую роль реактивности и внешних условий в

заболевании, в то же самое время нельзя не отнестись критически к
тезису об абсолютной равнозначимости всех условий для
возникновения болезни. Очевидно, что при наличии причинного
фактора и определенных решающих для данного случая условий,
болезнь развивается и в отсутствие других условий, которые,
наоборот, могут быть существенными для иного случая той же
болезни. Крупозная пневмония в одном случае связана в анамнезе
пациента с переохлаждением, в другом — с ослаблением питания, но
ее непременным причинным фактором всегда служит пневмококк
(А. Д. Адо, В. В. Новицкий 1994).
   73  
Неоценимую помощь современной эпидемиологии оказывает
понятие факторов риска и факторов антириска, заимствованное в
кондиционализме. Поскольку выделяются факторы, повышающие
вероятность и ускоряющие развитие данного заболевания (факторы
риска) и факторы, понижающие его вероятность и тормозящие
развитие (антириск-факторы), во многих случаях появляется
возможность на основании статистико-эпидемиологических данных
количественно оценить вклад различных факторов в развитие
мультифакториального процесса.

Программа профилактики атеросклероза и его осложнений,

осуществленная в 80-е годы в США не дала бы такого
ошеломляющего результата (снижение за 10 лет заболеваемости
инфарктом миокарда на 1/3!), если бы имела холестерин в качестве
единственной мишени, а не распределяла средства пропорционально
вкладу множества больших и малых факторов риска.

Экологический подход к этиологии болезней (Ж. Мей, 1958) и

само понятие экологически обусловленных заболеваний могли
сформироваться и получить широкое практическое признание
только под влиянием здравых идей кондиционализма. В практике
экологической медицины не редкость такие ситуации, когда
суммация действия двух разных факторов внешней среды, каждый
из которых в отдельности находится на допустимом допороговом
уровне концентрации (активности), оказывает серьезное влияние на
реактивность организма. Так, известно снижение резистентности
дыхательной системы индивидов к бацилле Фридлендера под
воздействием аэрополлютантов.

СУЩЕСТВУЮТ ЛИ ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ
БОЛЕЗНИ?
Отдельного обсуждения заслуживает спорный и практически
важный вопрос о существовании полиэтиологических
заболеваний, впервые поставленный кондиционализмом.

В советский период развития патофизиологии обсуждение

   74  
проблем общей нозологии было искусственно привязано к
«государственной философии» и ограничено рамками
диалектического материализма. Исходя из положения о том, что
данная причина при неизменных условиях всегда вызывает только
[43] одно следствие, отечественные теоретики блестяще
критиковали монокаузализм, но при рассмотрении проблемы
полиэтиологических заболеваний вынуждены были делать шаг назад
в его объятия (на наш взгляд, это происходило в результате
подцензурности медицинской и, вообще, любой опубликованной
мысли в ту эпоху).

На вопрос «Существуют ли болезни, для развития которых

необходим более чем один причинный фактор?», — в учебниках
всегда давался отрицательный ответ.

В руководствах по патофизиологии, изданных в советский

период, порой отражено категорически негативное отношение к
концепции полиэтиологических болезней. Иногда это выражается в
наступательно эмоциональных фразах: так, в одном из учебников
патофизиологии пятидесятых лет издания студент может найти
сведения о полиэтиологических болезнях в разделе, клеймящем
буржуазные «извращения» в общей нозологии.

Если же подойти к этому вопросу без эмоций и

«наступательного духа», приходится признать, что он сложен и
решается с учетом диалектики единичного и особенного, а
последовательный диалектизм в этом вопросе совсем не исключает
признания реальности плюрикаузальных патологических процессов.

Во-первых, многие элементы болезней, в частности, типовые

патологические процессы по природе своей многопричинны, так как
различные причинные факторы могут спровоцировать срабатывание
заложенных в организме программ, «нажимая на одну и ту же
кнопку». Примеры приводились выше, при рассмотрении понятия
«типовой патологический процесс». Тем не менее, это —
относительная полиэтиологичность, ибо флогогенный агент может
быть различным у разных больных, но остается единственным
причинным фактором в каждом конкретном случае.

Во-вторых, диагностическая специфичность болезни не

   75  
абсолютна и нозологические единицы историчны. Сахарный диабет,
который со времен папируса Эберса (1500 лет до н. э.) и до
середины XX века рассматривался, как единая болезнь, оказался
группой болезней с разной этиологией, различным патогенезом,
осложнениями и даже весьма специфическим лечением — и был
переквалифицирован в синдром. Когда мы настаиваем, что
причинный фактор, в отличие от условий, определяет первичную
диагностическую специфичность болезни — это вовсе не означает
автоматически, что причина единственна для всех индивидов,
квалифицированных как пациенты с данным заболеванием. Нельзя
забывать об историзме диагнозов, относительности процесса
клинического распознавания и о том, что случаи, рассматриваемые
как одна болезнь, могут, в действительности, оказаться разными,
хотя и похожими недугами с разным решающим патогенным
фактором в анамнезе.

Болезни, как особенные единицы нозологии, безусловно,

существуют объективно. Но особенное существует, согласно тому
же диалектическому материализму, «только в единичном и через
единичное. Нет дома вообще, есть отдельные домы». (В. И. Ленин).
Следовательно, болезнь вообще, например, классическая язвенная
болезнь желудка существует только на страницах учебников
факультетских клинических дисциплин. В мире живут отдельные
индивиды, имеющие этот диагноз. Если мы рассматриваем любого
из них, то, конечно же, среди множества факторов риска у каждого
имеется тот, который именно в данном случае оказался решающим
и вызвал данный конкретный случай болезни. У одного больного
это helicobacter, у другого — необычные по силе и длительности
стрессы с неудачным исходом, а у третьего бактерии не
обнаружены и стрессы в жизни присутствуют, но не отличаются
экстраординарной интенсивностью, зато вы находите у него в
анамнезе длительный прием повышенных доз салицилатов. Для
каждого какой-то из факторов был важнее всех остальных. В
лечении первого вы можете исключить стрессы и аспирин,
применить успокаивающие — но радикального эффекта не будет,
пока с помощью антибиотиков желудок не будет санирован. В
лечении третьего не будет успеха, пока продолжается прием
салицилатов и т.п. [44]
   76  
В каждом отдельном случае есть основания говорить о причине
и об условиях. В каждом случае причинный фактор — тот, который
наиболее прямо выводит на общее для всех случаев основное звено
патогенеза — формирование хронического дефекта, проникающего
в подслизистый слой желудка. Но это вовсе не значит, что причина
у всех одинакова, впрочем, неодинакова и сама болезнь, хотя на
данном этапе развития наших знаний о язвенной болезни разделять
эти случаи на отдельные нозологические единицы, может быть,
пока и нельзя. Такая полиэтиологичность относительна, ибо
существует для болезни, как особенного, но на уровне единичных
случаев причинный фактор у каждого больного один и определяет
существенные черты того или иного случая болезни.

Признавая относительный полиэтиологизм болезней,

И. В. Давыдовский писал: «Как правило, болезни человека не имеют
в своем происхождении какой-то одной, для данной болезни
специфической причины...».

Наконец, в-третьих, нельзя не отметить, что в эксперименте и в

клинике зарегистрированы конкретные заболевания и
патологические процессы, для осуществления которых у разных
индивидов всегда равно необходимы два или более событий. Это
уже абсолютная полиэтиологичность, на уровне единичного.

В современной онкологии доказан многошаговый (multistep) тип

этиологии некоторых злокачественных опухолей. Так,
ретинобластома, по Кнудсену, требует для своего возникновения
двух независимых мутационных событий в одной клетке, причем
одна из мутаций наследственна, а вторая приобретается.
Колоректальная карцинома возникает из клона, являющего
результатом четырех или даже пяти последовательных мутаций в
разных частях генома одной и той же клетки, провоцируемых
разными факторами (X. Корсмейер, 1994). При этом часть мутаций
связана с блокадой действия антионкогенов, другие — с
перемещением промоторов или экспрессией различных онкогенов.

При лечении алкоголизма антабусом и его аналогами лекарство

изменяет реактивность организма, блокируя обычный путь
метаболизма этилового спирта. На фоне этой терапии прием
   77  
небольшой дозы алкоголя способен вызвать у пациента необычные
патологические последствия, вплоть до сердечной недостаточности,
так как алкоголь распадается иначе, Чем в отсутствие антабуса и
дает высокотоксичные продукты. Легко заметить, что антабусно-
алкогольная интоксикация имеет бинарную этиологию и не
воспроизводится только алкоголем или только антабусом. [45]

Ганс Селье описал экспериментальную кальцифилаксию —

обызвествление мезенхимальных тканей у подопытных животных в
результате определенных воздействий. Оказалось, что
кальцифилаксия может быть воспроизведена несколькими
комбинациями факторов, которые не могут вызвать этот феномен
по отдельности.

Для получения очагов кальцификации требовалось создать

гипервитаминоз Д, насытить организм животного кальцием или
иным аналогичным двухвалентным металлическим катионом и
создать в тканях зоны повышенного аффинитета к кальцию путем
дегрануляции тучных клеток, причем дегранулирующий сигнал мог
быть различным. Автор постулировал, что ответ организма на
стимул складывается из нескольких компонентов —
повреждающего действия стимулятора, специфического ответа на
стимул как сигнал, неспецифического компонента и отразил свои
представления о полиэтиологических процессах в виде схемы (рис.
3).

Рис. 3. Полиэтиологические процессы типа "актон требует реактона" (по Г. Селье)

1, 2, 3, — три вида эффекторов одного актона (например, стрессор, токсин, антиген;
I, II, III — три вида защитных программ реактонов;
A, B, C, D, У — результирующие синдромы.
   78  

Вышеприведённые факты клинической и экспериментальной

патологии, на наш взгляд, убеждают, что плюрикаузальные
процессы — реальность.

ПРИЧИНА КАК ПРОЦЕСС. ПРИЧИННЫЙ

ФАКТОР — ЧАСТЬ ПРИЧИНЫ.
Заканчивая обсуждение синтетической концепции общей
этиологии, необходимо прояснить соотношение понятий
«причинный фактор болезни» и «причина болезни».
Монокаузализм употребляет их как синонимы. Но существует
классическая «апория А. П. Авцына» — то есть словесный
парадокс, на котором заострил внимание известный патолог,
полемизируя с такой постановкой вопроса и ловя оппонентов в
логическую западню.

«Если причина болезни — некий фактор, — спрашивал он, — то

что является причиной скорбута?». Напрашивается ответ:
отсутствие витамина С. Но ведь отсутствие — это ноль, «зеро»,
ничего или пустое место. Как может пустое место быть причиной?
Как материалист может считать его причиной? Несмотря на
софистический характер, этому приему спора не откажешь в
изяществе. Причиной авитаминозов Авцын называет
«взаимодействие между организмом и диетой, лишенной
определенного витамина». В русском языке слово «причина»
происходит от глагола «причинять». Но причинение — это нечто
двустороннее. Есть то, что причиняет и то, чему причиняют.

Обсуждая этот вопрос по существу, сошлемся на классическое

положение диалектики: причина всегда есть процесс, это не
действие, а взаимодействие (см. например, у Ф. Энгельса в «Анти-
Дюринге»).

В одной из лучших монографий по общей нозологии,

написанных в советский период развития патофизиологии,
(«Детерминизм и теория причинности в патологии», 1976), авторы
(В. П. Петленко, и соавт.) подчеркивают, что причина любого
   79  
патологического процесса или болезни всегда имеет две стороны.

Данная концепция настаивает на включении в процесс

причинения первичного элемента организма, избирательно
реагирующего на данный причинный фактор. Согласно этой точке
зрения, в момент причинения происходит комплементарное
взаимодействие патогенного агента с распознающим механизмом, а
в ряде случаев — действие агента и элемента реактивности
организма друг на друга, порождающее этиологические агенты
второго порядка. "Причины вне взаимодействия нет" (Н. Н. Зайко,
1994).

Классику патофизиологии Гансу Селье принадлежит крылатое

выражение: «Актон требует реактона». Под актоном
подразумевается элементарное внешнее воздействие, патогенный
фактор, который включает стереотипный комплементарный ответ
(«реактон») — то есть запрограммированный элемент
реактивности. Под актоном можно понимать антиген,
микроорганизм, яд, физический фактор и т.п.

Авторам кажется, что во многих случаях причина болезни

может быть понята только как взаимодействие. Вирус краснухи,
действуя на организм ребенка 6 лет, вызывает краснуху —
характерное инфекционное заболевание [46] с мелкоточечной
эритемной сыпью, лимфоцитозом, увеличением заушных
лимфоузлов, повышением температуры. Тот же самый «актон»,
попадая в организм на стадии эмбриогенеза, никакой краснухи не
провоцирует, а болезнь проявляется, в организме эмбриона между 3-
й и 6-й неделями беременности, микрофтальмией, хориоретинитом,
помутнением роговицы, пороками развития сердца и сосудов
(синдром Грегга). При несколько более позднем взаимодействии
актона с меняющимся реактоном картина данной эмбриопатии
существенно меняется и включает микроцефалию и глухоту. При
действии вируса на организм позднего плода нет ни краснухи, ни
синдрома Грегга. Однако, при определенных особенностях реактона
(в частности, при гаплотипе главного комплекса
гистосовместимости, включающем гены DR3/DR4) закономерно
возникает аутоиммунный инсулит панкреатических островков и
ювенильный сахарный диабет в катамнезе. Очевидно, что один и тот
   80  
же причинный фактор участвует во всех этих примерах в разном
причинении, взаимодействует с разными реактонами и поэтому дает
различные поражения. И. В. Давыдовский, рассматривая причину
как взаимодействие, даже утверждал, что границы этиологии и
патогенеза условны и вводил термин «этиопатогенез», который,
впрочем, кажется не совсем корректным с гносеологической и
дидактической точек зрения (см. с. 29).

Ряд патофизиологов, в том числе А. Д. Адо (1985), признавая

наличие взаимодействия причинного фактора и организма в акте
причинения, справедливо отмечали, что существуют ситуации когда
такое взаимодействие очевидно и, изменяя оба взаимодействующих
элемента, порождает новый и существенный для возникновения
болезни результат. Таково, например, возникновение вирус-
индуцированных неоантигенов при взаимодействии нейровирусов и
мозга.

Линию подобных примеров можно продолжить, включив в этот

ряд ситуации, где причинение явно связано с комплементарным
взаимодействием.

Низкомолекулярные гаптены, только взаимодействуя с

биополимерами организма, порождают трехмерную конфигурацию,
служащую мишенью для гаптенспецифического иммунного ответа.
Экзогенные антигены, только образовав конгломерат с эндогенными
антителами, могут стать причиной иммунокомплексных болезней в
организме лиц с нарушенным клиренсом иммунных комплексов. В
широком смысле, причиной инфекционной болезни является не
микроб или вирус, а взаимодействие соответствующего возбудителя
с определенными рецепторами организма. Иначе трудно объяснить,
почему человек не болеет собачьей чумой или лошадиным
энцефалитом или почему животные не болеют антропонозами.
Иногда вирусы порождают у животных одно заболевание, а у людей
— другое. Например, вирус мышиного энцефаломиокардита для
человека диабетогенен.

Пенициллин способен выступить в качестве причины

анафилактического шока только при наличии атопического
«реактона» и т.д.
   81  
В то же время, если причинный фактор выступает не в качестве
триггерного, а в роли активно действующего, выделять реактон и
прослеживать момент взаимодействия в причинении бывает крайне
трудно и, по мнению А. Д. Адо (1985), практически не нужно. В
качестве примера автором приводится кинетоз.

Обсуждение концепции причинения как взаимодействия

подводит нас вплотную к рассмотрению такого узлового понятия
общепатологической теории, как реактивность организма.
   82  

Глава 4.РЕАКТИВНОСТЬ
ОРГАНИЗМА И ЕЕ РОЛЬ В
ВОЗНИКНОВЕНИИ, РАЗВИТИИ И
ИСХОДЕ БОЛЕЗНЕЙ
Реактивность организма — это его способность адекватно
реагировать на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды.
Реактивность включает в себя весь набор доступных организму
адаптивных ответов, в том числе все унаследованные нормы
реакции, а также ненаследуемые программы, связанные с
индивидуальным онтогенетическим опытом и сохраняемые
иммунологической памятью и нейропамятью. При этом под нормой
реакции подразумевается, по И. И. Шмальгаузену, доступный
индивиду диапазон ответа при разных условиях среды.

Реактивность основывается на библиотеке программ организма,

но не сводится к ней, так как включает не только доступный
индивиду диапазон каждой реакции, но и тенденцию к выбору
определенных способов и масштабов реагирования {3}. Учение о
реактивности представляет собой не область генетики, а скорее
функциональную фенетику организма, поскольку изучает
элементарные единицы функции — реактоны (понятие, близкое
фенам) и способы их комбинации и интеграции в целостном
организме. Реактивность рассматривается как атрибутивное
свойство живых систем, особая биологическая форма отражения,
присущая всем уровням организации живого, как индивидуальная
мера приспособительных возможностей целостного организма.

Реактивность — не количественное понятие, у одного индивида

она не может быть вообще больше или, в целом, меньше, чем у
другого. Она просто разная, как бывают разными два спектра
излучения или две по-разному искривленные плоскости.

Поскольку реактивность дискретна и подобна спектру, где

отдельные линии — это нормы реакции или адаптивные ответы,
доступные организму, то можно говорить только о ее большей или
меньшей широте или о наличии, либо отсутствии в этой библиотеке
   83  
определенных программ.

Так, лихорадка — это ответ на пирогены, который существует у

млекопитающих, но отсутствует в спектре реактивности рыб.

Иногда сравнивая состояния, характеризующиеся выраженными

и заторможенными реакциями организма на различные стимулы
(например, бодрствование и сон), говорят о повышенной и
пониженной реактивности, свойственной этим состояниям, но такая
терминология не является строгой. Существует также понятие о
гиперергических, нормергических и гипергических формах реакций
организма. Но в этом случае всегда идет речь не о реактивности в
целом, а об отдельных реакциях: например, когда сравнивается
иммунный ответ в норме, при аллергии и при иммунодефиците.

РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
По Н. Н. Сиротинину (1966), реактивность организма тесно
связана с его резистентностью.

Резистентность — это количественное понятие, отражающее

степень, устойчивости организма к тому или иному конкретному
[48] патогенному фактору. Резистентность может быть измерена в
каждом отдельном случае (например, дозой токсина, вызывающей
смерть животного при отравлении).

Резистентность не может быть универсальной из-за различий в

природе патогенных факторов. Правда, если патогенный фактор
характеризуется широкой повсеместной встречаемостью и его
действие наблюдается при многих патологических процессах, то
резистентность к нему будет означать устойчивость к широкому
кругу воздействий.

Например, поскольку гипоксия встречается при множестве

различных болезней и сопровождает острую гибель организма
всегда, независимо от причин этой гибели; стресс, как фактор,
повышающий резистентность к острой гипоксии будет
неспецифически адаптировать организм к крайне широкому кругу
разнообразных влияний.
   84  
В связи с этим, термин «неспецифическая резистентность»,
встречающийся иногда в патологической литературе, чаще всего
может быть уточнен как «антигипоксическая резистентность».

Резистентность включает факторы пассивной переносимости

(барьерная роль покровов тела, механическая надежность опорно-
двигательного аппарата) и активной устойчивости (фагоцитоз,
иммунный ответ). Г. Селье (1974) говорил, что приспособляемость
— главная отличительная черта жизни, достигаемая в более или
менее оптимальном соотношении двух типов ответов. Реакции,
обеспечивающие активную защиту, борьбу, атаку повреждающего
агента или нейтрализацию причинного фактора нарушений он
назвал кататоксическими. Ответы, заключающиеся в создании
«состояния пассивного терпения, мирного сосуществования с
вторгшимися факторами», отграничения или бегства от них
получили наименование синтоксических. Кататоксические и
синтоксические реакции входят в структуру любого адаптивного
процесса. Так, при воспалении имеются и фагоцитоз, и
осумковывание. При стрессе выделяются и гормоны борьбы и
бегства — катехоламины, и главные синтоксические регуляторы —
глюкокортикоиды, с их противовоспалительным и
противоаллергическим действием. Неоптимальный,
несоответствующий ситуации баланс кататоксических и
синтаксических элементов реактивного ответа не обеспечивает
повышения резистентности (см. ниже раздел «Стресс…»).

Понятия реактивности и резистентности не тождественны.

Высокая резистентность не равнозначна выраженной реактивности.
Она иногда связана с сильной реакцией, а иногда обеспечивается
пониженным реагированием.

При туберкулезе и иных инфекциях известно явление

гиперреактивной резистентности, когда иммунитет обеспечивается
выраженной иммунной реакцией против возбудителя. Но бывает и
наоборот — чем ниже реактивные ответы, тем выше
резистентность.

Это положение иллюстрируется следующими примерами. Во

время зимней спячки у сусликов и других животных, выделяющих
   85  
дерморфин и аналогичные опиоидные пептиды, тормозящие реакции
гипоталамо-гипофизарной системы и мозга, многие проявления
реактивности, явно изменены в сторону торможения. Но при этом
резистентность к самым различным воздействиям (гипоксии,
гиперкапнии, гипотермии, инфекциям, отравлениям) резко
повышается. На фоне заторможенных реакций, сниженного
метаболизма и уменьшения потребности в кислороде, организм
зимне-спящих млекопитающих переносит температуры столь
низкие, что для бодрствующей особи, с ее реактивностью, подобное
переохлаждение было бы, безусловно, смертельно. Ректальная
температура у зимне-спящих достигает 5°С, что не влечет
фатальных для организма последствий.

У бодрствующего индивида при замерзании реакции активны,

происходит крайнее напряжение функций высших вегетативных и
нейроэндокринных центров с одновременной стимуляцией
надпочечников и щитовидной железы. Но такой паттерн
эндокринной реакции глубоко противоречив: известно, что
гипертиреоз {4} препятствует функции коры надпочечников [49], а
в отношении многих клеточных процессов, например,
окислительного фосфорилирования, сигналы глюкокортикоидов и
тироидных гормонов действуют противоположно. Такая активная,
но противоречивая адаптация неэффективна и не обеспечивает
высокой резистентности к холоду: смерть от замерзания может
наступить при ректальной температуре 28°С.

Аналогичное повышение резистентности в частности, к

хирургической травме) при торможении реактивности наступает у
человека и в состоянии холодового наркоза — при ятрогенной
гибернации.

В анестезиологии считается что барбитуровая кома,

сопровождаемая угнетением ответов ретикулярной формации,
промежуточного мозга и стволовых структур, является
энергетически щадящей для мозга и увеличивает выживаемость в
экстремальных состояниях, в связи с чем применяется в качестве
лечебной при иных, более опасных видах комы. Известно
классическое положение И. П. Павлова о целебной роли сна, как
охранительного торможения.
   86  
Все эти факты доказывают, что порой высокая резистентность
достигается при гипергических формах и способах реагирования, а
гиперергическое реагирование оказывается для организма
невыгодным (как при аллергических реакциях). Причиной этого
является несовершенная природа механизмов реактивности,
которые лишь относительно целесообразны и обладают
потенциальной патогенностью (подробнее см. выше раздел:
«Проблема соотношения повреждения и защиты в патологии»).

Н. Т. Шутова и Е. Д. Черникова справедливо замечают, что

реактивность состоит из «актов противодействия». Однако, сама
направленность действия против внешнего фактора еще не
обеспечивает автоматически выгодного конечного результата и не
гарантирует оптимальной силы реакции. Таким образом, хотя
адаптивное реагирование живых систем всегда осуществляется под
флагом сохранения гомеореза, не следует оценивать реактивность,
как свойство организма, всегда ведущее к возникновению
благоприятных для него последствий.

Это далеко не так, и можно встретить немало ситуаций, когда

закономерное изменение реактивности (на основе генетической
программы и онтогенетического опыта) ведет к гибели организма:
привыкание наркоманов к наркотикам, синдром внезапной смерти,
анафилактический шок и т.п.

Причины этого, названные выше (стереотипность

компенсаторно-приспособительных реакций, применение острых
механизмов в хроническом режиме, контроль результата реакции по
непосредственному, а не по отдаленному эффекту) необходимо
дополнить еще одним соображением, вытекающим из
многоуровневого характера организма и его реактивности.

Многие защитные реакции мало зависят от центральных

механизмов, интегрирующих реактивность. Будучи адаптивными
для суборганизменных уровней структурной организации, для
организма как целого они патогенны. Действие медиаторов
воспаления в пределах очага может быть саногенным, а при
системном их распространении — губительным.

Принципиально аналогична ситуация, когда реакция адаптивна

   87  
для организма, но патогенна и даже гибельна для его элементов
(фагоцитоз, при котором сам осуществляющий его нейтрофил, как
правило, обречен на разрушение). Как результат, сложность и
иерархичность механизмов реактивности — еще не гарантия
конечного приспособительного эффекта. Быть сложной для
биологической системы не обязательно означает быть универсально
устойчивой. Не подлежит никакому сомнению уникальная
приспособительная ценность человеческого механизма антеципации
или опережающей адаптации, основанной на высшей нервной
деятельности. Но организмы, устроенные куда проще, проявляют
неизмеримо большую резистентность, чем человек в конкретных
ситуациях. Таракан, достигший вместе с «венцом творения и царем
[50] природы» и морских глубин, и заоблачных высот (на созданных
людьми субмаринах и спутниках) переносит в шестьдесят раз
большую гравитацию, чем люди. Дрожжи выдерживают 30000
рентген радиации (Н. Н. Сиротинин, 1979).

В связи с этим адекватность механизмов реактивности

понимается нами не как абсолютная целесообразность, а как
относительное соответствие ответов стимулам или как дискретная
избирательность, при которой определенные элементарные
реакции относительно специфично вызываются теми или иными
патогенными факторами.

Итак, реактивность — общее выражение всего дискретного

спектра ответов, присущих организму, а резистентность —
«конкретное выражение процессов реактивности как защитного,
приспособительного акта» (А. Д. Адо, Ю. В. Вельтищев 1984).

ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О РЕАКТИВНОСТИ

Первой формой реактивности, привлекшей внимание медиков,
исторически была групповая реактивность. Упоминания о ней
содержатся уже в Аюрведах в виде классификации индивидов по их
телосложению и реакциям на три типа — газели, лани и
слоноподобной коровы. При этом надо учесть, что последняя
характеристика была лишена какого бы то ни было негативизма, так
как и корова, и слон — священные животные Древней Индии.
Древнекитайская философия связывает реактивность организма с
   88  
понятием жизненной силы или «Ци». Согласно даосской концепции,
в здоровом организме Цы обеспечивается комплементарным
динамическим взаимодействием двух противоположных, взаимно
дополнительных начал, которые подпитываются экзогенной
энергией. Эти начала — Инь и Ян (см. также рис 7, стр. 58).

Ян — горячее и сухое «мужское» начало, черпающее энергию

от солнца и неба. Инь — влажное и холодное «женское» начало,
питаемое от земли и воды. Дисбаланс этих начал делает организм
больным, и его реакции — патологическими. Так например,
преобладание Ян ведет к тревоге, стрессу, головной боли, тошноте,
гиперемии лица и глаз, бессоннице, запору и нарушениям
дыхания.{5}

Платон так отразил в «Протагоре» свое понимание видовой

реактивности: «Было некогда время, когда боги-то были, а
смертных родов не было… Когда же вознамерились боги вывести
их на свет, то приказали Прометею и Эпиметею украсить их и
распределить силы, подобающие каждому роду. Эпиметей выпросил
у Прометея позволения самому распределять силы...

При этом одним уделил он силу без быстроты, а более слабых

украсил быстротою; одних он вооружил, других сделал по природе
безоружными, но зато придумал для них какую-то иную силу во
спасение. Кого из них облек он малостью, тем уделил птичий лет
или подземную обитель, а кого возрастил величиною, того тем
самым и спас; и так, распределяя все остальное, он всех уравнивал.
Это сделал он из осторожности, чтоб не исчез ни один род».

Гиппократ в своем учении о четырех группах, на которые можно

разделить всех людей по характеру смешения жидкостей в их
организме, определяющему тип их реактивности, настолько глубоко
проник в суть вещей, что мы продолжаем пользоваться понятиями
«сангвиник», «холерик», «меланхолик» и «флегматик» и поныне.

Птолемей Диоскорид писал о уникальном смешении жизненных

соков у отдельных индивидов, а Секст Эмпирик ввел понятие об
идиосинкразии — повышенной чувствительности отдельных
индивидов к факторам, малопатогенным для большинства.
   89  
Основателем первой развернутой концепции о роли
реактивности в патологии считается Клавдий Гален,
сформулировавший «правило исходного состояния организма».
Гален учил, что причинный фактор вызывает болезнь, только
действуя на организм, у которого сложилось особое состояние
предрасположенности. [51]

Гераклит Эфесский около 2500 лет назад, фактически, выразил

в образной форме одну из краеугольных идей учения о реактивности
— концепцию гомеореза (см. также стр. 13, а, 54): «Лишь перемены
постоянны… Человек подобен фонтану, все та же форма, но всегда
новая вода».

Выше уже подчеркивалась роль Авиценны и его идеи

«внутренней связующей причины» в создании понятия
«реактивность».

В новое время Ф. Глиссон (1672) ввел понятие раздражимости,

как свойства всего живого воспринимать раздражения и реагировать
на них, а Дж. Браун (1780) сформулировал тезис о возбуждаемости
организма в ответ на изменения среды обитания и разделил ответы
на стенические, астенические и нормостенические (доктрина,
известная в России как «броунизм»). По мнению шевалье Ж. -Б.
Ламарка, адаптация животных протекает в режиме упражнения
органов для достижения определённых целей, под контролем
заданного внутреннего параметра - «стремления к совершенству»
(1814).

Р. Вирхов отвел «прирожденным свойствам и

предрасположениям клеток» решающую роль в предопределении
последствий действия причинных факторов болезней на организм и
считал, что в клетках заложены прирожденные реакции,
«раздражения», в частности, нутритивное, определяющие ход
патологических процессов (1852).

Клоду Бернару принадлежит приоритет в формулировке

центральной для учения о реактивности концепции о «постоянстве
внутренней жидкой среды» организма (1856). Он писал:
«Болезнетворные причины, каково бы ни было их общее действие,
влияют далеко не одинаково интенсивно на различных индивидов...
   90  
одни поддаются так легко, тогда как другие энергично
сопротивляются». Внутреннюю силу, детерминирующую результат
внешних воздействий на организм он, вслед за античными авторами,
именовал идиосинкразией. Бернар выделял групповую, в частности
— расовую, а также видовую, индивидуальную идиосинкразию и
ставил вопрос о том, что благодаря реактивности индивиды «сильно
отличаются между собой даже в пределах здоровья» (1871).
Произведя укол в дно четвертого желудочка, Бернар наблюдал в
ответ на это глюкозурию и истощение запасов печеночного
гликогена у собак. «Сахарный укол» он считал доказательством
интегрирующей роли ЦНС в реактивности. Основой идиосинкразии,
вследствие этого, Бернар полагал особенности организации нервной
системы. Карл Рокитанский (1849), напротив, закреплял главную
интегрирующую роль в реактивности за гуморальной регуляцией.

В дальнейшем учение о реактивности подпитывалось идеями и

фактами, пришедшими из физиологии нервной и эндокринной
систем, бактериологии и иммунологии. Наметилась даже
конкуренция теорий, основанных на приоритете той или иной
интегративном системы.

Еще в 1775 году французский врач Теофиль Бордю опубликовал

недооцененный современниками трактат «О медицинском анализе
крови. Исследование о хронических заболеваниях», содержащий
прозрения, касающиеся нервной и гуморальной регуляции, которые
далеко опередили его время. Он, в частности, писал: «Мы приходим
к убеждению, что каждый орган имеет импульс, приходящий от
мозга, структура которого такова, что его различные части
осуществляют разные функции и управляют соответствующими
нервами, так что происходящее в органах есть только результат и
образ первособытий в мозге». Это можно считать первой
формулировкой доктрины нервизма в учении о реактивности, хотя
сама идея рефлекса сформулирована Р. Декартом ещё ранее.
И. М. Сеченов (1863) в классическом труде «Рефлексы головного
мозга» так описал центральную роль рефлекторных ответов в
реактивности организма, включая ее высшие поведенческие формы:
«Смеется ли ребенок при виде игрушки, улыбается ли Гарибальди,
когда его гонят за излишнюю любовь к родине, дрожит ли девушка
при первой мысли о любви, создает ли Ньютон мировые законы и
   91  
пишет их на бумаге — везде окончательным [52] фактом является
мышечное движение» как итог работы рефлексов. «... Все акты
сознательной и бессознательной жизни по способу происхождения
суть рефлексы».

И. П. Павлов (1842-1932) создал учение о безусловных и

условных рефлексах, что способствовало пониманию
взаимоотношений между прирожденными и приобретенными в ходе
онтогенетического опыта механизмами реактивности. На основе
своего понимания механизмов высшей нервной деятельности,
придавая нервной системе решающую роль в интеграции
реактивности, он предложил оригинальную классификацию типов
высшей нервной деятельности, ввел понятие динамического
стереотипа в поведении. X. Эппингерр и Л. Гесс (1913) обозначили
роль вегетативной нервной системы в реактивности и создали
понятие о ваготонии и симпатикотонии.

А. А. Ухтомский ввел понятие доминанты (1923) —

господствующей в данный момент в ЦНС структуры или
функциональной системы, стойко определяющей особенности
выбора способов и масштабов реагирования и связал эти
представления с концепцией парабиоза нервных центров.

Благодаря П. Эрлиху (1901) и И. И. Мечникову (1883)

дифференцировалось понятие специфической иммунологической
реактивности.

Эрлих считал антитела «оторвавшимися от клетки боковыми

фиксирующими цепями» то есть, по современной терминологии -
рецепторами. Фактически, он подчеркивал, что иммунитет —
сложная форма комплементарного отражения. Ему принадлежит
одно из первых обращений к принципу комплементарности или
структурного однозначного соответствия между молекулами,
который пронизывает все уровни субстрата реактивности. Эрлих
говорил: «Corpora non agunt nisi fixata» — то есть: тела не
действуют, если не распознают.

И. И. Мечников (1883) открыл фагоцитоз, как важнейший

компонент клеточной реактивности, что затем получило свое
развитие в концепции Л. Ашоффа (1924) о ретикулоэндотелиальной
   92  
системе и в современном понимании трансформировалось в
представление о ключевой роли системы мононуклеарных
фагоцитов в управлении наиболее важными стереотипами
реактивности (лихорадка, воспаление, преиммунный и иммунный
ответ). Он создал сравнительно-эволюционное направление в
изучении реактивности, показав, что видовая реактивность — есть
сумма филогенетических находок эволюционных предков данного
вида. Сравнивая ответ на повреждение у представителей различных
таксономических групп, он убедился, что тип реактивности может
служить критерием систематики.

Выдающийся философский труд Мечникова «Этюды о природе

человека» (1903) посвящен обоснованию и анализу его глубочайшей
идеи о принципиальной, изначальной биологической дисгармонии
человеческой природы, связанной с его филогенетическим
происхождением. Мечников показывает, что механизмы
реактивности человека внутренне противоречивы, а последствия их
использования амбивалентны, что накладывает свой отпечаток на
все биосоциальное развитие цивилизации.

Ученику Мечникова А. А. Богомольцу (1926) принадлежит идея

о центральной роли производных мезенхимы (в том числе,
иммунной системы и ее эффекторов) в реактивности.

Важным этапом в развитии иммунологического направления

доктрины реактивности, стали работы Ш. Рише и Э. Портье (1902),
создавших учение об анафилаксии, как форме гиперергической
иммунологической реактивности. Анафилактические реакции
описывались еще ранее — например, Ф. Мажанди (1838), но не
выделялись из идиосинкразии.

В 1906 году австрийский педиатр К. фон Пирке формулирует

представление об аллергии, как измененной реактивности к
веществам, возникшей в результате предыдущего контакта. Это
можно считать началом представлений о патологической
реактивности.

Т. Бордю в цитированной выше исторической работе 1775 года

задолго до открытия гормонов, эндокринных желез и, тем более,
диффузной эндокринной системы, писал: «Каждый [53] орган
   93  
служит фабрикой и Лабораторией специфического гуморального
агента, который, по приготовлении и приобретении индивидуально
присущих ему свойств, возвращается в кровь. Кровь обладает
специфическими свойствами, приобретенными в органах, через
которые она проходит. Каждый орган посылает в нее свою
эманацию. Таким образом кровь несет в своем потоке экстракты
всех органов, необходимые для жизни целостного организма».
Бордю считал, что эти специфические вещества присутствуют в
крови в количествах, «недоступных для определения химиками»
того времени, но обеспечивают «благополучие целого». Насколько
нам известно, это была первая развернутая догадка о существовании
в организме интегративной системы, основанной на химических
сигналах, предаваемых через кровоток. Только через 126 лет был
выделен и химически охарактеризован первый гормон — адреналин
мозгового вещества надпочечников (Дж. Тэйкэмайн, 1901). В 1902
году Э. Старлингом и У. Бейлиссом на примере секретина было
введено само понятие «гормон», что способствовало конкретизации
представлений об эндокринных основах реактивности.
А. А. Богомолец (1908) установил, что кора надпочечников
реагирует на самые различные экспериментальные воздействия
накоплением «липоидного секрета». Дж. Асколи и Т. Леньяни
(1912) наблюдали атрофию коры надпочечников после
экспериментального разрушения гипофиза. Б. М. Аллену
(1916,1920) и Ф. Э. Смиту и Дж. Б. Грезеру (1916, 1924) удалось
продемонстрировать стимулирующее действие гипофиза на рост и
функцию периферических эндокринных желез. Впоследствии
Г. Селье (1936, 1948) описал стресс и показал его фундаментальное
значение в неспецифической реактивности организма. Концепция
стресса детально рассматривается ниже в специальной главе. Селье
принадлежит и приоритет в формулировке принципа дискретности
реактивности (см. выше о реактонах и актонах).

Важное значение имело открытие Л. Р. Перельманом (1924)

пермиссивного действия гормонов, доказавшее, что эффект
одного биорегулятора может изменяться в зависимости от действия
других биорегуляторов, то есть от общей эндокринной
«оркестровки или контекста» (см. ниже в разделе «Механизмы
некробиоза»). Пермиссивность обозначает, что гормон действует не
только в качестве прямого комплементарного рецептору сигнала, но
   94  
и выполняет роль символа, включающего пакет плейотропных
эффектов, создающих определённую сцену или контекст, для
интерпретации других сигналов. На Западе к аналогичной идее в
1951-1952 гг. году пришли Д. Дж. Ингл и Ф. Л. Энгел. Ныне
пермиссивные эффекты гормонов истолковываются, как
проявление пострецепторных взаимодействий контролируемых ими
доменов. В середине нынешнего столетия были выяснены роль
гипофиза в контроле обмена веществ, в частности, его
взаимоотношения с инсулиновой регуляцией (А. Усай., 1947); пути
контролирующего действия гипоталамуса по отношению к
гипофизу (Дж. У. Торн, Дж. У. Харрис, 1955). Затем
идентифицировали сигнальные агенты этих контуров регуляции:
нонапептиды нейрогипофиза (В. Дювинье) и стероидные гормоны
коры надпочечников (Т. Рейхштейн, Й. фон Эйв, 1938, Э. Кендалл и
соавт., 1936-1948).

Благодаря развитию радиоиммунологического определения

гормонов и других биорегуляторов стало возможным прецизионное
измерение масштабов и характера гуморальных реактивных ответов
организма in vivo (С. Берзон, Р. Ялоу 1968). Это привело к
обнаружению гипоталамических гормонов, контролирующих
аденогипофиз (Р. Гиймен, Э. В. Шалли, 1977).

Справедливо подчеркивая роль различных систем в интеграции

аппарата реактивности, представители разных научных школ в XX
столетии остро полемизировали между собой.

В результате сложились представления, согласно которым

эндокринная, нервная и иммунная системы осуществляют
интеграцию механизмов реактивности организма, как целого, влияя
на все иерархические подуровни субстрата реактивности
(В. Пьерпаолис и соавт. 1977; Е. А. Корнева 1987) [54]

В XX веке интегративное учение о реактивности, как концепция

оперирующая понятиями связи и управления, испытало
плодотворное влияние кибернетики.

Интегральная концепция реактивности унаследовала понятие

гомеостаза — способности организма существовать при
значительном изменении условий обитания с сохранением
   95  
устойчивого динамического равновесия со средой
(Л. Дж. Хендерсон, 1928; У. Кеннон, 1932). Э. С. Бауэр
сформулировал принцип устойчивого динамического неравновесия,
как кибернетической основы реактивности живого организма. В
связи с этим, в трудах К. Уоддингтона (1957) понятие гомеостаза
трансформировалось в гомеорез — поддержание постоянной
тенденции предопределенного роста в открытой динамической
развивающейся системе. Еще в 30-е годы М. М. Завадовский
говорил о роли «плюс-минус взаимодействий» в эндокринной
составляющей реактивности. После появления классического труда
Н. Винера «Кибернетика» (1948), его идеи об управлении
функциями путем обратной связи были вскоре применены в
эндокринологии, что вылилось в концепцию тиростата Р. Хоскинза
(1949), а позже позволило доказать существование обратных связей
в сервосистеме гипоталамо-гипофизарного контроля
периферических эндокринных желез (Г. фон Эйлер и Б. Хольмгрен,
1957).

Дальнейшее обогащение учения о реактивности связано с

влиянием теории функциональных систем П. К. Анохина.

П. К. Анохин и его школа разработали (1935-1971)

представления, согласно которым в осуществлении ответных
реакций организма действуют подвижные функциональные системы
процессов, влияющих друг на друга и обладающих разной
анатомической характеристикой и физиолого-биохимическими
особенностями. Их единство обусловлено заданным конечным
результатом и направлено на достижение эффекта,
соответствующего мотивации или поддерживающего в
определенном диапазоне те или иные, более или менее жесткие
константы. «Биологу, — писал Анохин, — в широкой степени
безразлично, каким сочетанием структур и какой архитектурой
физиологических процессов обеспечивается данная функция, лишь
бы только она успешно приспосабливала животное к внешним
условиям».

По Анохину: «Системой можно назвать только такой комплекс

избирательно вовлеченных компонентов, у которых
взаимоотношения приобретают характер взаимодействия
   96  
компонентов на получение фиксированного полезного результата.
Функциональная система — это такое сочетание процессов и
механизмов, которое, формируясь динамически в зависимости от
данной ситуации, непременно приводит к конечному
приспособительному эффекту как раз, именно, в данной ситуации».

Реактивность организма существует в форме циклического

образования и распада подобных функциональных систем. Каждая
такая система содержит, независимо от своего элементарного
анатомо-физиологического состава, следующие ролевые
компоненты: афферентный синтез, акцептор действия,
формирование действия, обратную афферентацию от конечного
приспособительного эффекта.

Основными принципами работы таких систем являются

сигнализация дефекта и непрерывная обратная афферентация от
компенсаторных эффектов, санкционирующая прекращение
действия при совпадении эффекта с ожидаемым; прогрессивная
мобилизация компенсаторных механизмов, что предполагает
включение новых функциональных систем.

Онтогенез функциональных систем идет в гетерохронном

режиме, причем избирательно созревают те структуры, которые
объединены единством функции.

Ряд следствий из теории функциональных систем допускает,

что:

1. Любые константы организма следует оценивать, исходя из

требований момента (см. о норме как оптимуме, выше в разделе
Здоровье как общемедицинская категория.)

2. Тот или иной уровень функции и значения параметра могут

быть достигнуты многими альтернативными путями, при разных
сочетаниях компонентов функциональных систем, которые их
обеспечивают. [55]

3. Одни и те же реактоны могут включаться представителями

разных таксонов в разные функциональные системы (фагоцитоз как
способ питания у простейших и способ защиты у
   97  
кишечнополостных).

4. Организм на разных этапах онтогенеза обладает разной

жесткостью коррелятивных связей, что позволяет варьировать
состав функциональной системы и обуславливает его большую (в
молодости), или меньшую (в старости) пластичность, как основу для
разной приспособляемости.

5. В определенных условиях организм может создавать

функциональные системы, оказывающие патогенное действие, то
есть достигающие определенного конечного результата слишком
дорогой ценой. Идея о потенциальной патогенности
функциональных систем была развита Г. Н. Крыжановским в
концепцию «патологической системы» формируемой в ЦНС на
основе генератора патологически усиленного возбуждения
(патологической доминанты).

Теория катастроф — это универсальный метод исследования

качественных переходов (скачков) в системах, разработанный в 50-
70 годы XX века (Г. Уитни, Р. Том 1975). Теория катастроф
некоторыми авторами трактуется как наиболее общая теория
устойчивости систем.

Первоначально существовала так называемая «теория

особенностей» Уитни — топографическая доктрина о
закономерностях, проявляющихся при проецировании трехмерных
изогнутых поверхностей на плоскости.

Проекция сферической поверхности на плоскость представляет

собой круг (рис. 4). Все точки внутри круга имеют по 2 прообраза в
виде точек сферы, спроецированных в данную точку круга. Но
точки, лежащие по длине окружности имеют лишь но одному
прообразу в виде точек экватора сферы. Таким образом, при
переходе от любой внутренней точки круга к любой наружной
точке один из прообразов исчезает. Эта особенность проекции
называется «складка».
   98  

Рис. 4. Проекция сферы на плоскость и изменение формы проекции при изменении

положения плоскости. Объяснения в тексте.

Опишем теперь проецирование на плоскость поверхности,

представленной на рисунке 6. Совокупность проекций всех ее точек
выглядит как полукубическая парабола с точкой возврата в начале
координат. Такая особенность проекции именуется «сборкой». В
сборке всем точкам внутри заштрихованного клина соответствует
по 3 прообраза изогнутой проецируемой поверхности, вне клина у
каждой точки только 1 прообраз. На параболе происходит
скачкообразный переход от одного состояния к другому, а в точке
начала координат исчезают все 3 прообраза.

Складки и сборки устойчивы и не исчезают при малых

деформациях объектов. Обратим внимание, что при изменении
конфигурации проецируемой поверхности меняется и [56] форма
проекции. Подобно этому, при различной реактивности одни и те же
патогенные факторы вызывают разные ответы организма.

Расширяя применимость теории особенностей, Э. Зиман (1977)

применил теорию Уитни-Тома для анализа универсальной ситуации,
описывающей скачки в поведении системы, имеющей помимо
параметров управления некий внутренний параметр, определяемый
свойствами системы (форма поверхности в топологии, реактивность
организма — в медицине).
   99  
Известный пример Зимана (рис. 5) описывает в общем виде
деятельность творческой личности, как находящуюся под влиянием
внешних управляющих параметров — техники (Т) и увлеченности
(У) и детерминирующую уровень достижений (Д).

Рис. 5. Деятельность творческой личности, рассмотренная с позиции теории катастроф

(по Э. Зиману).
Д — достижения;
Т — уровень психики (мастерства)
У — степень увлеченности.

Переход в состояние «гения» связан с качественным скачком.

Как видно из рисунка 5, переход в область гениев определяется не
только достаточно большим значением параметра увлеченности, но
и ростом уровня личной техники. Рост увлеченности без роста
уровня техники обусловит переход в иную категорию — маньяков.
При равных значениях Т и У гений и маньяк могут отличаться по
   100  
параметру Д — то есть по предыстории или достижениям. В связи с
этим, вспоминается наблюдение В. П. Эфроимсона, который,
сопоставляя списки гениев по Британской и Большой Советской
Энциклопедиям, нашел, что они очень в малой степени
перекрываются и подчеркнул, что лучшим определением
гениальности следует считать знаменитое: «Гений — это тот, кого
считают таковым».

Во многих упругих механических системах при одних и тех же

внешних нагрузках возможен переход в одно из нескольких
положений равновесия, каждое из которых представляет
энергетический минимум, определенный комбинацией внешних
управляющих параметров, а также конкретным значением
внутренней характеристики системы и ее предыдущим состоянием.
Для живого организма тоже можно выделить NN-мерное
пространство состояний системы, где NN — число влияющих на ее
траекторию параметров. В этом фазовом пространстве
(В. И. Арнольд), содержатся все возможные состояния системы, а
все составляющие ее реактивности образуют в нем траектории.
Зиман и Кук (1976) применили теорию катастроф, в частности, к
эмбриогенезу, рассмотрев с ее позиций гаструляцию у птиц и
млекопитающих. Теория катастроф применима и в других медико-
биологических науках.

Выделим 2 внешних управляющих параметра (рис. 6) — С

(среда) и В (врачебное воздействие). Тогда, в 3-мерном пространстве
состояний организма, Р (реактивность) можно рассматривать, как
собственное свойство системы, меняющееся под влиянием С и В, а
также предыдущего значения Р, постепенно или скачком, с
переходом или без перехода линии катастроф (порога болезни).
Совокупность состояний, при котором система находится в
равновесии, представляет изогнутую трехмерную поверхность.
Проекция этой поверхности на плоскость, задаваемую параметрами
С и В, определяется формой поверхности (то есть, при прочих
равных условиях, индивидуальной реактивностью организма).
   101  

Рис. 6. Связь между наследственностью, влиянием внешней среды и реактивностью в

развитии заболевания (по В. И. Арнольду).
В — врачебное воздействие;
С — влияние внешней среды;
Р — реактивность;
1, 2 — точки состояний системы:
3,4 — траектория изменения параметров управления от 1 к 2.

Эта проекция имеет складки и сборку. Совокупность складок —

кривая катастроф. При [57] переходе этой кривой число прообразов
проекций скачкообразно меняется. Но будет ли скачок, зависит от
траектории изменений, а не только от начального и конечного
пунктов. То есть, будет ли болезнь — определяется не только
начальным и конечным значением параметров, которые изменились
под внешним воздействием, но и тем способом, которым достигнуто
это изменение.
   102  
При изменении параметров управления (рис. 6) от точки 1 к
точке 2 по траектории 3 произойдет пересечение кривой катастроф,
и проекция точки окажется на качественно новом уровне.

Это можно уподобить такой комбинации С, В и Р в предыдущие

моменты, когда наступила болезнь (здоровый организм с
нормальной индивидуальной реактивностью превратился в больной,
с качественно особой жизнедеятельностью).

Тот же путь от точки 1 к точке 2 мог быть проделан по другой

траектории 4, при этом линия катастроф не пересекается и все
точки сохраняют то же число прообразов, то есть переход идет без
скачка и болезнь не наступает, хотя значения С и В пришли к тому
же уровню, что в первом варианте.

Образно говоря, в зависимости от реактивности, индивид может

выбрать различные пути, ведущие с шестнадцатого этажа на
первый: через лифт, по черной лестнице и … через окно. Очевидно,
что достигнув одних и тех же конечных координат, он окажется, в
зависимости от выбранного пути и стоимости адаптации, в весьма
разном, не обязательно — здоровом, состоянии.

В свете теории катастроф реактивность выглядит как

индивидуальный внутренний механизм выбора системой того или
иного пути в пространстве адаптивных состояний.

СУБСТРАТ РЕАКТИВНОСТИ И ЭВОЛЮЦИЯ

ЕЕ ИНТЕГРАТИВНЫХ МЕХАНИЗМОВ
Хотя понятие «реактивность» принадлежит организму как
целому, конкретные механизмы реактивности могут реализоваться,
преимущественно, на каком-либо из структурно-функциональных
подуровней. Поэтому субстрат реактивности может быть условно
отнесен к какому-то уровню организации живой системы. Говорят о
реактивности на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом
и органном уровне, выделяют организменные и даже популяционные
формы реактивности.

На молекулярном уровне реактивности ключевое значение

   103  
имеют комплементарные взаимодействия, основанные на
однозначном структурном соответствии распознающих молекул.

Так, рецепторная субъединица аденилатциклазы специфически

узнает пептидный биорегулятор и взаимодействует с ним по
принципу «ключ-замок», что ведет к активации каталитической
субъединицы этого фермента. Комплементарность проявляется во
взаимодействиях ферментов и их субстратов, антигенов и антител,
цис-регуляторных элементов хроматина и лигандов, изменяющих
экспрессию генов.

[58] В последнее время работами Дж. Блэлока и соавторов

(1986-1990) показано, что взаимно комплементарные нити ДНК
кодируют белковые молекулы, которые, в свою очередь, проявляют
между собой структурное однозначное соответствие. Иными
словами, гормоны и их рецепторы (например, рецептор АКТГ и
адренокортикотропин) кодируются, соответственно, смысловой и
антисмысловой РНК, которые списаны с симметричных
комплементарных кодирующих участков ДНК. Если этот принцип
окажется универсальным, то придется признать, что распознающие
молекулы закодированы в геноме «попарно симметрично» и
каждому белку соответствует код его антибелка-визави или своего
рода «аутоантитела».

В этом случае древнекитайскую пиктограмму, состоящую из

взаимно комплементарных фигур «Инь» и «Ян» (рис. 7) можно
будет считать пророческим изображением смысловой структуры
генома или принципа комплементарной реактивности. Показано, что
антисмысловые РНК возникают в актах транскрипции (Ж. -
Ж. Тульме, 1986) и служат регуляторами, так как способны к
комплементарному блокированию трансляции смысловых реплик
{6}.
   104  

Рис. 7. Древнекитайский символ "Инь" и "Ян" — символическое изображение

комплементарности

Принцип комплементарности, с которым мы столкнулись уже

при рассмотрении элементарного молекулярного уровня субстрата
реактивности, носит сквозной характер и присутствует на всех
уровнях организации живого.

Механизмы реактивности, свойственные ее субклеточному и

клеточному уровням, подробно охарактеризованы в последующих
разделах. (Патология сигнализации, Патология рецепции и т.д.). В
данном общем разделе хотелось бы только подчеркнуть, что
молекулярные, субклеточные и клеточные механизмы реактивности
несут на себе печать индивидуальности в той же мере, в какой и ее
высшие интегральные проявления. Реактивность различна для тех
или иных молекул, органоидов и клеток, взятых от различных
индивидов и из различных тканей. Фетальный гемоглобин и
гемоглобин А по-разному связывают кислород. Митохондрии
скелетных мышц предпочитают в качестве энергетических
субстратов активные одноуглеродные фрагменты, полученные из
глюкозы, а митохондрии кардиомиоцитов — фрагменты,
полученные из жирных кислот. Тканевой и кровяной тромбопластин
различаются по составу и механизмам образования. Макрофаги
разных тканей, например, печеночные клетки Купфера и
остеокласты, несмотря на общность происхождения, выглядят по-
разному и т.п.

Следующими иерархическими уровнями субстрата реактивности

   105  
являются тканевой и органный.

По мере дифференцировки, клетки оставляют в активно

используемом программном аппарате только часть генетически
унаследованных программ, остальные архивируются. Поэтому они
отвечают на раздражения реакциями, свойственными данной ткани.
Примером проявления тканевых механизмов реактивности может
служить местный ответ васкуляризованных тканей на повреждение
— воспаление.

С развитием органогенеза можно связать начало формирования

системных ответов, так как каждый орган состоит из различных
тканей.

Важной составляющей тканевого и органного субстрата

реактивности является структурно-функциональный элемент
органа (ткани).

Несмотря на различия названий (нефрон почек, печеночная

долька — в печени, двигательная единица — в мышце и т.д.)
структурно-функциональные единицы органов и тканей имеют
общие черты строения. По А. М. Чернуху, микроциркуляторные
сосудистые единицы типичного строения служат [59] структурной
осью, вокруг которой группируются соединительно-тканные
элементы стромы органа, выполняющие опорную, трофическую и
защитную функцию для элементов органной паренхимы.
Структурно-функциональный элемент соединительной ткани
Чернух назвал «гистионом». При любом повреждении органа в
специализированные защитные функции вначале вовлекаются
элементы стромы и, вполне возможно, что при небольших
масштабах процесс этим и ограничивается, не вызывая
существенного расстройства функций органной паренхимы. Именно
этим, с точки зрения концепции А. М. Чернуха, можно объяснить
наличие безжелтушных гепатитов, клиника которых представлена, в
основном, симптомами стромальной защитной реакции. Значение
этого оригинального подхода мы видим в том, что гистионы
действительно служат первичной ареной защитно-
приспособительных реакций, и такие патологические процессы, как
воспаление, гиперемия, ишемия, стаз, тромбоз — развертываются
   106  
именно в гистионах.

Дублирование деятельности множества структурно-

функциональных единиц, составляющих орган, определяет
надежность системы, даже если при гибели элементы и не могут
регенерировать.

В здоровом организме, как указывают Адо и Новицкий,

используется 20-25% нефронов, 12-15% паренхиматозных
элементов печени и т.д.

В связи с этим, функциональные пробы, оценивающие

парциальные функции почек, порой не могут выявить нарушений у
больных, значительный процент почечной паренхимы которых уже
поражен нефросклерозом.

На уровне систем органов создается качественно иная

интеграция механизмов реактивности — вокруг технологической
задачи той или иной системы, при участии взаимодействий,
описанных П. К. Анохиным (см. предыдущий раздел).

В основе деятельности каждой из систем, интегрирующих

механизмы реактивности, будь то нервная, эндокринная или
иммунная, лежит, опять-таки, комплементарное взаимодействие
регулятора с рецепторно-дискриминаторной системой. Его сквозной
характер не случаен: однозначное соответствие одной молекулы
другой служит формой структурного отражения. А отражение —
добиологическая основа реактивности. Комплементарные
взаимодействия, вероятно, возникли раньше чем клетки. По крайней
мере, известные нам доклеточные формы жизни — вирусы и
прионы — способны к комплементарному взаимодействию с
клетками. Прионы ведут себя, как некие комплементарные
белковые сигналы, способные при попадании в клетку активировать
древнейшие убиквитарные генетические программы,
обеспечивающие воспроизводство этих агентов.

Если жизнь началась с прионов, что вполне вероятно, это

означало бы, что комплементарное взаимодействие было решающим
шагом в ее появлении.
   107  
По некоторым представлениям, первыми возникли рецепторные
белки, скорее всего, выполнявшие поначалу роль репрессорных
регуляторов клеточных процессов. Необходимость агента,
снимающего ограничение, вызвала давление отбора и закрепление
мутаций, приводящих к обеспечению сродства протогормонов и
рецепторов. Появились белковые биорегуляторы, разнообразие
которых в дальнейшем нарастало при относительном консерватизме
рецепторов. Возможно, наоборот обстояло дело для стероидных
гормонов: то есть разнообразие рецепторов нарастало при
эволюционной стабильности регуляторов.

Иммуноглобулины, возникшие на основе гомологичных

распознающих белков, представленных у организмов, не
обладающих иммунной системой, оказались в состоянии обеспечить
уникальное разнообразие регуляторных сигналов. Как уже
отмечалось выше, реактивность может рассматриваться как
дискретный набор реактонов (функциональных фенов).
Функционирование каждой такой единицы обеспечивает индивиду
преимущества в смысле воспроизводства и, в то же время имеет
определенную цену. При малых интенсивностях использования того
или иного реактона выигрыш растет быстрее платы за него, но при
высоких — рост платы опережает прирост выигрыша, и это делает
приспособление с помощью данного реактона опасным (вспомним
определение болезни по Геккелю!) и патогенным (подробнее см.
А. Н. Горбань, Р. Г. Хлебопрос, 1988).

Но реактивность включает не только реактоны, а и

функциональные устойчивые комбинации реактонов, создаваемые
интегративным аппаратом (по терминологии К. Люкаса (1909) —
включает способности и функциональное поведение, использующее
их путем комбинации).
Новые реактоны в эволюции возникают намного реже, чем новые
функциональные комбинации старых мозаичных блоков
(А. М. Уголев, 1985). Р. Гиймен назвал это оппортунизмом
эволюционного процесса или принципом «используй то, что под
рукой» (1984).
   108  

Рис. 8. Различные типы химических регуляторных взаимодействий между клетками

(по Г. Дж. Докрею и К. Р. Хопкинсу, 1982)
   109  
Тиротропный гормон обнаружен у бактерий, инсулин и его
рецептор — у дрозофил, тропные гормоны — у простейших, а
нейропептиды — у губок, не имеющих ЦНС. Морфин из мака имеет
кодируемые сходными генами аналоги в диффузной эндокринной
системе животных — эндорфины, энкефалины и динорфины
(Дж. Хьюз, X. Костерлиц, 1975, Э. Коста, М. Трабукки, 1978). Это
же относится и к опиатным рецепторам (Л. Терениус, С. Снайдер,
Э. Саймон, 1974).

Вазопрессин у млекопитающих действует на собирательные трубки,

а у амфибий — на клетки кожи (Ф. Ю. Йейтс, 1982).
Биохимические элементы регуляторных систем эволюционируют
как целое (В. Ле Руа, 1987).
Следовательно, эволюция реактивности использует путь нового
поведенческого и интегративного комбинирования старых
эволюционных находок, реактоны как эволюционные изобретения
не пропадают, хотя и востребуются порой для иных функций.
Эволюция выступает как множественные вариации на ограниченное
число тем-архетипов.
Ф. Ницше основал на этом принципе свой известный афоризм, так
раздражающий некоторых исторических прогрессистов и
оптимистов («Люди, проделав свой путь от червя к человеку, во
многом остались червями»).
Филогенетически древнейший способ химической регуляции
клеточной реактивности — аутокринный. Он может быть
внутренним, когда одноклеточный организм вырабатывает
химические регуляторы, действующие, не выходя из клетки. Если
биорегулятор выделяется и действует на саму вырабатывающую его
клетку, говорят о наружной аутокринной регуляции. Аутокринные
воздействия интерлейкина-2 — важный элемент кооперации клеток
в иммунном ответе. Когда биорегуляторы секретируются вовне и
действуют на другие клетки, проявляется механизм панокринный
(см. рис. 8, по Г. Дж. Докрею и К. Р. Хопкинсу, 1982). При
панокринной регуляции клетка выделяет биорегулятор в
окружающее пространство, в жидкую среду обитания или почву.
Такой способ существует у одноклеточных и простых
многоклеточных, например плесневые грибы и водоросли выделяют
антибиотики, подавляя рост бактерий. Животный антибиотик
лизоцим, присутствующий практически во всех секретах организма,
   110  
может расцениваться, как наследие панокринной регуляции в
реактивности организма. Юкстакринное воздействие предполагает,
что липофильный биорегулятор остается в мембране клетки-
источника и активируется контактом с клеткой-мишенью.
(М. Спорн и соавт. 1992).
Следующим эволюционным шагом могло быть возникновение
паракринной (термин Ф. Фейртера, 1938) регуляции у
многоклеточных. При паракринном воздействии биорегулятор
выделяется в области тесных клеточных контактов и влияет лишь
на реакции ближайших соседей клетки, связанных с нею этими
цитологическими структурами. В организме человека древняя
паракринная регуляция сохраняется. Примером могут служить
взаимоотношения основных клеточных элементов островка
Лангерганса в поджелудочной железе. Три основных типа клеток —
α, β, и δ образуют гетероклеточные зоны и, помимо выделения
своих биорегуляторов — глюкагона, инсулина и соматостатина — в
системный кровоток, в качестве гормонов, используют их для
локального воздействия друг на друга через тесные клеточные
контакты как паракринные сигналы. [62]
Как паракринные клеточные сигналы, инсулин и соматостатин
ингибируют секрецию и пролиферацию α-клеток (рис. 9).

Рис. 9. Паракринное взаимодействие клеток островка Лангерганса (по Унгару-Орчи)

   111  
По Ф. Унгару и А. Орчи (1973), нарушение этой паракринной
регуляции является основным механизмом, вызывающим некоторые
формы инсулино-независимого сахарного диабета, так как в этих
случаях утрачиваются гетероклеточные контактные зоны и
секреция глюкагона не ингибируется инсулином и соматостатином.
При появлении у паракринных клеток отростков, паракринная
секреция может осуществляться через эти отростки, образующие
примитивные синаптоподобные структуры на клетках,
расположенных на некотором минимальном удалении от источника
сигнала. Это — специализированная паракринная секреция.
Примеры подобной регуляции сохраняются в работе диффузной
эндокринной системы, клетки которой — апудоциты способны
осуществлять сигнализацию в специализированном паракринном
режиме.
Дальнейшее развитие этого типа сигнализации привело к удлинению
отростков клеток, появлению аксонов и дендритов и формированию
нейромедиаторного типа сигнализации, при котором биорегулятор
действует топически, в пределах синаптической щели, куда он
выделяется.
Альтернативное направление развития сигнализации у животных,
обладающих циркуляцией жидкостей внутренней среды, обеспечило
появление эндокринной регуляции, при которой сигнал выделяется
в кровь или гемолимфу и действует на удалении от места
продукции, не требуя проводника. Комбинированный
нейроэндокринный способ, используемый, например, для секреции
вазопрессина и окситоцина, предусматривает выделение
биорегулятора в кровь после аксонального транспорта через
аксовазальный синапс. [63]
Многие регуляторы и их рецепторы существуют как ауто- и
паракринные у низших животных и приобретают значение
эндокринных и нейромедиаторных — у высших. При этом их гены и
структура остаются совсем или почти неизменными. Меняются те
интегральные комбинации, типовые синергии, в составе которых
используется данный биорегулятор или реактон.
Цитокины, выделяемые иммунной системой, могут оказывать
аутокринные, паракринные, а при условии попадания в системный
кровоток — гормоноподобные эффекты.
Между проводниковой и беспроводниковой формами интеграции
существует разделение функций, но нет непреодолимой стены.
   112  
Нервная регуляция доминирует в области сбора информации об
окружающем (хотя и здесь не является монополистом, вследствие
сенсорной функции иммунной системы в отношении распознавания
антигенных сигналов). Нервные механизмы играют важную роль в
управлении движением и секрецией, в реализации быстрых
стереотипных ответов на внешние стимулы. Нервная регуляция
обладает пороговым характером. Это означает, что подпороговые
стимулы не дают ответа, а при переходе порога реакция наступает
сразу в полном или почти полном объеме. Беспроводниковая
гуморальная форма регуляции доминирует при управлении обменом
веществ, ростом и размножением клеток. Долговременные
адаптивные реакции, в частности — трофические эффекты,
немыслимы без гуморальных составляющих. Эндокринная
регуляция часто следует беспороговому принципу. Это означает,
что зависимость между интенсивностью сигнала и ответной
гормональной реакцией охватывает большой диапазон и начинается
с минимальных значений. В деятельности эндокринной системы
существуют элементы стереотипии, но роль стереотипов не так
велика, как в ответах, опосредованных нервной системой. Обе
формы регуляции эффективно взаимодействуют. Нельзя
обеспечить гомеорез такой сложной системы, как организм, не
используя и пороговый «галетный переключатель», и беспороговый
«потенциометр тонкой настройки». Известен расчет, который
показывает, что если бы связи между гипоталамусом и нижним
мозговым придатком осуществлялись только по проводниковому
принципу (как на телеграфе), то толщина ножки гипофиза не
позволила бы ей уместиться в черепе. Существование портальной
системы, транспортирующей либерины и статины, делает аппарат
коммуникации беспроводниковым (подобно радиосвязи) — и весьма
компактным. Подробнее принципы коммуникации в гипоталамо-
гипофизарном нейросекреторном аппарате рассматриваются ниже, в
разделе, посвященном стрессу.

Долгое время осознанию единства иммуно-нейроэндокринной

регуляции мешал «органный принцип» в эндокринологии, согласно
которому бытовало упрощенное представление о гормональной
регуляции, как уделе отдельных специализированных органов —
«желез внутренней секреции» (Й. Мюллер, 1844). Учение о
реактивности обогатилось пониманием того факта, что в организме
   113  
нет монополии на химическую сигнализацию, когда была открыта
дисперсная (диффузная) эндокринная система. Обобщая
представления о гормонах желудочно-кишечного тракта, эту
концепцию впервые создал Ф. Фейртер (1938). В 1975 г. после
открытия диффузных эндокринных клеток в ЦНС, островках
Лангерганса, сердце, бронхах, почках, эндокринных железах и
других органах А. Дж. Э. Пирс создает концепцию APUD-системы и
вводит понятие «апудоциты» (от английского «amine precursor
uptake and decarboxylation»), полагая, что пептидо- и
аминопродуцирующие клетки имеют паранейрональное
происхождение и расселяются по организму из эктодермы нервного
гребня. Позже разнообразие обнаруживаемых диффузных
эндокриноцитов возросло и А. Эндрю доказала их смешанное
происхождение, не только из нервного гребня, но и из эндодермы и
мезодермы (1981). Концепция диффузной эндокринной системы
подорвала классический принцип «одна клетка — один гормон», так
как апудоциты оказались способны вырабатывать разные пептиды и
даже амины и пептиды в пределах одной клетки.[64]

По современным данным, деятельность трех интегративных

систем тесно взаимосвязана. Установлено, что иммунная система,
через посредство цитокинов и специфических аутоантител, может
направленно регулировать функции нервной и эндокринной систем,
и, наоборот — сами клетки иммунной системы регулируются
гормонами и нейромедиаторами. Обнаружено, что тимус совмещает
центральную роль в иммуногенезе и важные эндокринные функции,
например, продукцию цинксодержащего гормона тимулина.
(Дж. Миллер. 1961, Ж. -Ф. Бах 1989).

Открыто явление нейросекреции, когда одни и те же клетки

являются и продуцентами гормонов и элементами нервных центров.
Обнаружены нейромедиаторные функции ряда гормонов
(пептидергическая система по Дж. М. Поляку и С. Р. Блуму, 1977).
Мозг не без оснований называют крупнейшей эндокринной железой,
источником нейрогормонов эндтериновой системы.

Даже в коре больших полушарий имеются клетки диффузной

эндокринной системы, вырабатывающие нейропептидные гормоны,
например, соматостатин. Я. Гавранкова и соавторы в 1978 г.
   114  
сообщили о продукции головным мозгом инсулина.

Открыта структурно-функциональная схожесть ряда гормонов с

цитокинами, интерферонами и/или антителами. Установлено, что
гормоны, нейротрансмиттеры и их рецепторы включаются вместе с
антителами и антигенными рецепторами лимфоцитов в единую сеть
идиотип-антиидиотипических взаимодействий, в которой сигналы
нейроэндокринной природы могут копироваться в виде своих
иммунологических образов. (Н. Ерне, Дж. Линдеманн, 1974-1984;).

Синаптообразование в центральной нервной системе и

кооперация клеток в иммунном ответе требуют участия белков,
являющихся продуктами одного и того же гена, причем ряд
функциональных белков нейронов и лимфоцитов антигенно
идентичны (М. Норкросс 1984).

Лимфоцитам присущи нейроэндокринные функции, в частности,

способность выделять некоторые гипофизарные гормоны и их
иммунологические копии. Иммунная система рассматривается как
сенсорная, обеспечивающая чувство антигенности и обладающая
памятью на иммунологические образы. (Дж. Блэлок 1985). Ее
продукты (аутоантитела и цитокины) влияют на гипоталамус и
другие отделы ЦНС, вызывая изменения нейроэндокринного
статуса, поведения и психики.

Исходя из этих и подобных данных, сформулирована концепция,

по которой иммунная, нервная и эндокринная системы
поддерживают в организме информационное равновесие, при
необходимости компенсируя и модулируя сигнальные воздействия
друг друга. Стремясь отразить этот принцип, мы и поместили на
обложку этой книги весы, имеющий три чаши: при изменении
положения одной из чаш, две другие тоже приходят в движение,
стремясь скомпенсировать произошедшие изменения.

Сформировались представления о том, что у животных имеется

коммуникативно-регуляторный интегративный аппарат
(КРИА), деятельность которого осуществляется двумя способами
— проводниковым (при электрической передаче сигнала) и
гуморальным (на основе транспорта биорегуляторов через
биологические жидкости организма). Нервные клетки используют
   115  
оба способа, а мезенхимальные и эпителиальные — последний.

Таким образом, в КРИА включается не только нервная и

эндокринная системы (Л. Г. Лейбсон 1984), но и иммунная (X.
Беседовский 1989). Нарушения иммуннонейроэндокринных
взаимодействий — одно из самых быстро развивающихся
направлений в современной патофизиологии (см. последующие
разделы) {7}. Все это позволило А. Уайту и Р. Левину (1982)
заключить, что «интеграция функций в организме в конечном итоге
имеет химическую (гуморальную) природу». Правда, существует
наряду с этим и точка зрения В. П. Казначеева (1993), придающего
ключевое значение в межклеточной интеграции физическим, в
частности, оптическим сигналам, однако, эти представления еще не
подкреплены достаточно экспериментами и клиническими фактами.
[65]

ВИДЫ РЕАКТИВНОСТИ
Выделяют видовую, групповую и индивидуальную
реактивность.

Видовая или биологическая реактивность это совокупность

защитно-приспособительных реакций, присущих животным данного
вида и обнаруживаемых под влиянием обычных, адекватных
раздражителей.

Так как эволюционное формирование новых видов является

результатом отбора механизмов реактивности, повышающих
резистентность к условиям обитания, то видовая реактивность
рассматривается, как наиболее общая, первичная.

Примерами видовой реактивности служат наследственный

иммунитет (так, рогатый скот абсолютно устойчив к сифилису),
таксисы простейших, тропизмы и настии у растений, инстинкты у
насекомых, сезонные миграции птиц, зимняя спячка у грызунов,
лихорадка у теплокровных, централизация кровообращения в ответ
на травму у млекопитающих и гемодилюция в аналогичных
условиях у земноводных и т.д. Выше мы уже приводили точку
зрения Платона, считавшего, что мерой соотнесения различных
   116  
приспособлений мифический герой Эпиметей избрал их влияние на
выживаемость видов, на скорость их размножения («чтоб не исчез
ни один род»). Отметим, что разнообразие видовой реактивности
дает возможность организмам сосуществовать. Дж. Б. С. Холдейн
назвал это «принципом сооптимальности». В биоценозе замена тех
или иных видов, реактивность которых «пригнана» друг к другу,
приводит к нарушению оптимальности реактивных механизмов
других видов. Биоценоз устойчив как система вследствие взаимной
комплементарности механизмов видовой реактивности отдельных
видов. Это дает основания ставить вопрос о надвидовой,
биоценотической реактивности.

Видовая реактивность существует в форме общей основы

варьирующих индивидуальных реактивностей. У существ,
обладающих половым размножением, критерием принадлежности
данной индивидуальной реактивности к конкретной видовой служит
наличие в ее спектре реакции оплодотворения в ответ на
воздействие гаметы противоположного пола.

Индивидуальная реактивность зависит, прежде всего, от

наследственности. Однако, реактивность — не синоним
наследственности, поскольку оперирует не генами, а реактонами, а
реактон, как уже отмечалось выше — своего рода функциональный
фен.

Более подробно вопрос о роли наследственности в патологии

обсужден ниже в специальной главе («Дефекты клеточных
программ как основа патологических процессов»).

ВЛИЯНИЕ ПОЛА НА РЕАКТИВНОСТЬ

Так как пол — наследственный признак, то половая
детерминация реактивности может рассматриваться как
производная от ее наследственной обусловленности.

Половая зависимость реактивности проявляется во многих

феноменах. Например, самки у теплокровных более устойчивы к
кровопотере, механической травме, а самцы — к ряду токсинов. У
человека множество болезней (аутоиммунная патология,
   117  
железодефицитные анемии, холецистит и панкреатит) поражает
женщин намного чаще, чем мужчин. Особенно впечатляет тот факт,
что частота тироидита Хашимото у пациенток в 25-50 раз выше, а
офтальмопатической формы болезни фон Базедова — в 9 раз выше,
чем у пациентов (С. Ахмед и соавт, 1985). Другие, не менее
многочисленные недуги (подагра, язвенная болезнь
двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, истинная полицитемия)
наблюдаются значительно чаще у представителей сильного пола.

Согласно Н. П. Бочкову и В. И. Иванову (1982), влияние пола на

реактивность приводит к тому, что у мужчин реакции отличаются
большим индивидуальным разнообразием и более широким
диапазоном изменчивости (правило повышенной фенотипической
дисперсии у мужчин). В то же время, женская реактивность, при
более узкой норме реакции, обеспечивает большую жизнестойкость
по [66] отношению к множеству естественных экзогенных
факторов. В связи с этим, клиника основных соматических и
инфекционных болезней у женщин характеризуется меньшим
разбросом симптомов и большим процентом типичных форм, а у
мужчин — большим полиморфизмом, наличием как стертых,
бессимптомных, так и крайне тяжелых случаев одной и той же
болезни. Как результат, общая смертность мужчин во всех
возрастах выше женской.

Известный демограф Б. Ц. Урланис отразил этот факт в

сакраментальной фразе, ставшей заглавием его знаменитой в 60-е
годы аналитической статьи: «Берегите мужчин!».

В некоторых случаях удается проследить, в качестве причин

половых различий реактивности и заболеваемости,
противоположное действие андрогенов и эстрогенов (в частности,
андрогены усиливают, а эстрогены ограничивают функцию
супрессии лимфоцитов, в связи с чем такое аутоиммунное
заболевание, как системная красная волчанка поражает женщин в
13 раз чаще, нежели мужчин, а среди представителей сильного пола
наиболее предрасположенными к ней оказываются носители
синдрома Клайнфельтера, имеющие лишнюю Х-хромосому
(Р. Дж. Лахита, 1984). Поданным Н. Талала и соавторов (1985),
влияние половых гормонов на Т-лимфоциты обусловливает
   118  
повышенный антибактериальный иммунитет и менее строгое
ограничение аутореактивных иммунных реакций у женщин, по
сравнению с мужчинами. Под влиянием мужских и женских
половых гормонов противоположно изменяется продукция
липопротеидов высокой плотности, что отражается на
относительном риске развития атеросклероза. Иногда мы
сталкиваемся с полигенными заболеваниями, имеющими один из
генов в половых хромосомах (подагра). Часть различий в спектре
заболеваемости связана с наследственными болезнями, сцепленными
с полом или ограниченными полом (см. ниже в разделе: «Дефекты
клеточных программ, как основа патологических процессов»).
Определенные различия объясняются влиянием циклических
изменений в организме женщин (так, менструальный цикл
отражается на обмене железа, и с этим связана у женщин более
высокая частота анемий). Безусловно, для объяснения половых
различий реактивности имеют значение особенности обмена
веществ, характерные для мужского и женского организма.
Например, тело женщин содержит существенно меньший процент
воды, чем у мужчин. Активность алкогольдегидрогеназы у мужчин
выше. Интересно, что у мужчин гинекоморфия и гипоандрогенизм
— прогностически неблагоприятные признаки при развитии
алкоголизма и связаны с пониженной резистентностью к спиртному
(И. А. Корнетов и соавт., 1986).

Нельзя сбрасывать со счетов традиционные различия в

социально-экологической и профессиональной роли полов в
популяциях, которые могли обусловить различия в направлении
отбора реактивных программ. В. А. Геодакян считает, что
реактивность мужчин, берущих на себя бремя первого контакта с
экологически новыми для популяции факторами, ориентирована на
форсирование нагрузок, активные оборонительные реакции при
стрессах и имеет акцент на резистентности к антропогенным
влияниям. Реактивность женщин рассчитана на оптимальность и
доведение до совершенства стереотипных консервативных
механизмов адаптации, на пассивные оборонительные реакции при
стрессах и обеспечивает акцент на адаптации к традиционным
природным воздействиям. Б. А. Никитюк, обсуждая данные о
корреляции психометрических признаков у женщин
преимущественно, с биологическими, а у мужчин — с социальными
   119  
влияниями, отмечает, что большее биологическое совершенство
женского организма придает большую значимость биологическому
компоненту их жизнедеятельности. «В то же время, мужчины, не
обладая столь совершенными защитными биологическими
механизмами, находятся в большей зависимости от социальных
условий».

В. А. Геодакяну даже удалось показать в экспериментах над

золотыми рыбками и продемонстрировать на материале
многолетней статистики ЗАГСов, что стресс, будь то [67]
социально-экономические потрясения в человечес-ских популяциях
или экспериментальные воздействия на популяцию аквариумных
рыб, увеличивает частоту рождения самцов.

Основатель учения о психоанализе З. Фрейд (1921) подчеркивал,

что в его концепции «значение противоположности мужского и
женского сводится к противоположности между активным и
пассивным» и увязывал это с существованием биполярных, взаимно
комплементарных тенденций в сексуально-поведенеских реакциях:
например, садизма и мазохизма. Одно из направлений в учении о
половой детерминации реактивности восходит к представлениям
русского философа В. С. Соловьева об андрогине, то есть
бисексуальной природе человека, или, по крайней мере,
андрогинном направлении его биосоциальной эволюции и
совершенствования.

Фрейд в связи с этой теорией замечает: «… в каждом человеке

имеются мужские и женские элементы, только, в соответствии с
принадлежностью к тому или другому полу, одни несоизмеримо
более развиты чем другие, поскольку дело касается
гетеросексуальных лиц».

В своей знаменитой (и единственной!) книге «Пол и характер»,

увидевшей свет незадолго до самоубийства автора, О. Вейнингер
(1903) сформулировал принцип комплементарности половой
структуры личности. Согласно его представлениям, у каждого
индивида имеются элементы реактивности обоих полов, но в
различных соотношениях, которые можно условно оценить в долях
единицы. Вейнингер считал взаимную симпатию индивидов
   120  
основанной на стремлении к дополнению этих комплементарных
составляющих до целого. Он, в частности, рассматривал
исторические примеры, например, взаимоотношения Ф. Шопена и
Ж. Санд и трактовал их как доказательство своей теории.

История медицины знает более 400 зарегистрированных случаев

истинного гермафродитизма у человека, с наличием гонад и гамет
обоего пола. Й-В. Гёте описал даже андрогина — отца двоих детей.
Известно, что как андрогены, так и эстрогены продуцируются у
индивидов обоего пола, и происходит даже конверсия первых во
вторые, особенно в плаценте и ЦНС. Современная молекулярная
генетика установила, что главный ген, ответственный за продукцию
спермы — DAZ — присутствует в третьей хромосоме, как у
мужчин, так и у женщин. Установлено, что приблизительно до
сорокового дня кинематогенеза каждый из нас представляет собой
истинного «андрогена», поскольку гонады всех эмбрионов до этого
срока развиваются идентично. Дальнейшая дивергенция зависит от
механизмов, описываемых ниже и основывающихся у
млекопитающих на наличии определенного набора гоносом.

Для оценки хромосомного пола применяется цитогенетическое

исследование на наличие полового хроматина. Половой хроматин
или тельце Л. Барр — это материал генетически инактивированной
Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических
клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом
46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или темно-красный
цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах
выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра —
барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу
телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки
пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина
применяется для верификации хромосомного пола, диагностики
хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в
нейроонкологии — для прогноза пролиферативной активности
некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских
соматических клетках, наблюдается не универсально, а в
определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто — в
клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным
гетерохроматином, например, в нейронах кошек — в 45% случаев).
   121  
Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках
опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и
ростовых потенций. Само название «половой хроматин» — одна из
иллюстраций тезиса о несовершенстве [68] традиционного
медицинского языка — ведь он никогда не обнаруживается именно в
гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца
Барр в каждой женской соматической клетке породила
необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению
хромосомного пола. В последнее время предложено
иммунологическое определение мужского антигена, (см. с. 68).

Таким образом, ряд биологических и социальных факторов

привлекался медиками, психологами и философами для объяснения
половых особенностей реактивности.

И все же, во многих случаях все вышеприведенные объяснения

полового дуализма реактивности кажутся недостаточными.
Например, основной обмен в расчете на килограмм веса у мальчиков
(150 ккал/кг) и девочек (136 ккал/кг) в первый день жизни уже
отличается, хотя вышеназванные биологические и
социопсихологические факторы в этот момент онтогенеза таких
различий обеспечить, казалось бы, не могут.

Хромосомная генетика пола углубила наши представления о

дуализме реактивности.

Большое значение для понимания половых различий

реактивности имеют представления о гемизиготности самцов
млекопитающих по гоносомам и об ограничении выбора
генетических программ у самцов, по сравнению с самками,
имеющими две гомологичных Х-хромосомы. Из-за последнего
обстоятельства женские соматические клетки обладают
функциональной гетерозиготностью и мозаицизмом по половым
хромосомам. На 5-6 день эмбрионального развития плацентарных
млекопитающих, сначала в клетках трофоэктодермы, а затем — и в
других частях зародыша, осуществляется инактивация одной из
каждых двух гомологичных хромосом, включая одну из двух Х-
хромосом у зародышей женского пола. Механизм этого процесса
связан с метилированием ДНК инактивируемой хромосомы.
   122  
Специальный участок Xq27. 3 на Х-хромосоме, так называемый
CpG-островок, содержит множественные цитозин-гуаниновые
повторы, которые в геноме эукариот могут метилироваться. Они
полностью метилированы в тельце Барр и не метилированы
(активны) в мужской единственной Х-хромосоме, а также в
активной женской. Интересно, что у сумчатых инактивируются,
преимущественно, Х-хромосомы отцовского происхождения. У
млекопитающих преимущественная инактивация отцовской Х-
хромосомы отмечена лишь в самом начале эмбриогенеза в
трофоэктодерме, что объясняют наличием на Х-хромосоме
спермального происхождения короткоживущего отцовского
маркера, впоследствии утрачиваемого (Г. Р. Мартин, 1982).
Случайный характер инактивации в дальнейшем предоставляет
женским плодам высших млекопитающих дополнительные
возможности в смысле выбора и разнообразия генетических
адаптационных программ. Это явление известно, как эффект Мэри
Лайон и обсуждается также далее. Яркой иллюстрацией значения
гемизиготности нормальных мужских соматических клеток служит
генетика тяжелого наследственного заболевания — врожденной
умственной отсталости, сцепленной с ломкостью Х-хромосом
(синдром Мартина-Белла). Это заболевание проявляется, даже при
наличии патологического гена, передаваемого через материнскую
Х-хромосому, только у тех индивидов, у которых CpG-островок (в
единственной Х-хромосоме мужчин или в активной Х-хромосоме
женщин) метилирован. Это приводит к отсутствию белка FMR-1, в
норме вовлеченного в транспорт матричных РНК в мозгу,
тестикулах и скелете. Болеют оба пола. Но пенетрантность и
частота выше у носителей единственной Х-хромосомы, а дочери
нормальных мужчин-носителей дефектного аллеля остаются
здоровыми за счет эффекта Мэри Лайон (П. Чандрасома, К. Тэйлор;
1998).

Пол у предков млекопитающих, например, пресмыкающихся,

определяется под влиянием внешних экологических факторов и не
является жестко детерминированным хромосомным набором. У
человека развитие мужского пола предопределено наличием Y-
хромосомы. В присутствии любого количества Х-хромосом
(например, при синдроме Клайнфельтера с кариотипом 47XXY),
одной [69] Y-хромосомы достаточно для формирования организма
   123  
по мужскому типу. По оценкам Д. Пейджа (1997), Υ -хромосома
появилась не более 250 миллионов лет назад у предков
млекопитающих, знаменуя новый механизм определения пола. Ген
SRY, находящийся в этой хромосоме, срабатывает на 6-7 неделе
эмбрионального развития, запуская в действие ряд генов,
локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу
синтеза тестостерона у плода. Белковые продукты, синтез которых
запускается этим геном, и представляют собой «мужские
антигены», используемые в иммунологическом тестировании
истинного пола.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по

мужскому варианту Продукция тестостерона и антимюллерова
ингибирующего пептида в гонадах плода предопределяет на втором-
третьем месяцах внутриутробного развития формирование
внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит
андрогенов 5а-дигидротес-гостерон, неконверсируемый в эстрогены,
контролирует маскулинный тип формирования наружных гениталий
на 3-4 месяце фетогенеза (соматический пол). Часть тестостерона у
плода метаболизируется в эстрогены. При наличии Y-хромосомы и
высокой продукции тестостерона обеспечивается высокое
содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее формирование
обратной связи между продукцией лютеинизирующего гормона (ЛГ)
и эстрогенов в развивающемся мозге. Это ведет к установлению
мужского, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной
регуляции половых функций и обеспечивает на 4-6 месяце
фетогенеза мужской тип дифференцировки головного мозга, что
лежит в основе ней-ропсихической маскулинизации в последующей
жизни. Созревание центров секреции гонадотропинов идет под
контролем эстрогенов, полученных из тестостерона, а центров,
определяющих половое влечение — под совместным контролем
андрогенов и их ароматических эстрогенных производных. Центры,
ответственные за поддержание поведения, соответствующего
избранной половой роли, у мужчин организуются под влиянием
только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет
последовательно и частично перекрывается. Циклический тип
секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность
механизма обратной связи между концентрацией эстрогенов и
продукцией ЛГ обнаружены у гомосексуальных мужчин, но
   124  
отсутствуют у гетеро- и бисексуалов (Г. Дернер и соавт., 1987). В
отсутствие гена SRY. даже если кариотип не 46ХХ, а 45ХО
(синдром Шерешевского-Тернера), все вышеописанные события не
происходят и формируется соматический и психический женский
пол. Асинхрония этих процессов и их зависимость от таких
метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и
их рецепция тканями, создают почву для множества
рассогласований и нарушений соответствия хромосомного,
гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического иола.
Так, при синдроме Морриса — тестикулярной феминизации
вследствие наследственного дефекта тканевых рецепторов
андрогенов, соматический пол формируется по женскому типу,
несмотря на наличие Y-хромосомы. Вместе с тем, ароматизация
значительных количеств неиспользованных тканями андрогенов в
эстрогены способствует, согласно цитированным выше
исследованиям Дёрнера и соавторов, маскулинизации головного
мозга и формированию психических и нейроэндокринных черт
мужского пола. В результате носители синдрома Морриса, будучи
по хромосомному полу мужчинами, имеют паспортный пол женский
и интерпретируются социумом как женщины, тем более, что у них
из-за дефекта рецепции андрогенов невозможно формирование
отчетливого мужского ролевого поведения. Вместе с тем,
особенности фетальной организации мозга делают поведение
носителей (носительниц?) данного синдрома своеобразным: как
правило, это сильные целеустремленные личности, в наше время
многие из них, за счет воли и хороших физических данных, в
частности, высокого роста, добиваются успеха в [70] большом
спорте. Исследования спортивных медиков из ГДР позволили
определить, что в составе женских олимпийских сборных команд
частота данного синдрома почти на 3 порядка превышает
среднепопуляционную, которая оценивается примерно как 1/20000-
1/64000 мужчин. В истории тенниса и легкой атлетики известны
даже случаи медицинской переквалификации спортсменок мирового
уровня в спортсменов-носителей синдрома Морриса. В. П.
Эфроимсон в одной из своих монографий сожалел о невозможности
ретроспективного генетического определения пола Жанны д’Арк,
полагая, что известные нам об этой замечательной исторической
личности сведения не позволяют исключить диагноз «синдром
Морриса». Существуют и другие аномалии формирования пола,
   125  
связанные с дефектами андрогенных рецепторов (неполная
тестикулярная феминизация, синдром Рейфенштейна и т.д.).

Не только наличие дополнительного выбора по Х-хромосоме у

самок, но и некоторые уникальные генетические особенности Y-
хромосомы самцов предопределяют в ряде случаев «пониженную
витальность» пола, самонадеянно назвавшего себя «сильным».

Д. Пейдж назвал Y-хромосому компромиссом эволюции.

Возможно, именно парадокс необходимости и уязвимости этой
хромосомы наиболее ярко воплощает одну из основных идей учения
о реактивности — мысль о несовершенстве ее механизмов.

Дело в том, что из-за гемизиготности Y-хромосома не участвует

в кроссинговере. Не рекомбинируясь с гомологичной хромосомой,
она устраняется из сферы действия важного эволюционного
механизма, способствующего устранению дефектных генов в ряду
поколений. А вот для Х-хромосомы действие этого, по выражению
Пейджа, «источника юности и средства внутрихромосомной
приборки» сохраняется в тех поколениях, когда она пребывает в
женских клетках. В силу этого, за те миллионы лет, что прошли с
момента перехода к хромосомному определению пола, Y-xpoмосома
стала прибежищем множества мутантных генов. Один из них,
результат амплифицирующей мутации гена DAZ, ген DAZL
появился и «встал на якорь» в результате невозможности
кроссинговера в Y-хромосоме у предков приматов примерно 20-40
миллионов лет назад. Ген DAZL обеспечивает сперматогенез, и
именно из-за его амплификации в Υ-хромосоме приматов данный
отряд млекопитающих характеризуется высокой эффективностью
этого процесса (Т. Радецки, 1997). Вместе с тем, специфика Y-
хромосомы приводит к тому, что находящиеся в ней гены часто
мутируют, в частности, подвергаются делециям, не имея
гомологичной пары. Наиболее распространенной причиной
мужского бесплодия у приматов является делеция гена DAZL. К
счастью, такая мутация мгновенно устраняется отбором, так как ее
носители не имеют естественного потомства. Тем не менее, случаи
делеции DAZL весьма часто возникают в каждом последующем
поколении заново (1/8000 мальчиков). Если мутантный ген Y-
хромосомы не детален и не приводит к бесплодию, то он
   126  
наследуется голандрически — от отца всем сыновьям.
Первопроходцы Дикого Запада наблюдали в индейских племенах
голандрическую передачу особенностей оволосения на лице — от
вождя всем сыновьям. Наличие особого жёсткого пучка волос на
скуле аборигенами трактовалось как бесспорный знак
принадлежности к властвующей династии. Есть сведения о
голандричес-ком наследовании некоторых форм ихтиоза.
Отсутствие кроссинговера создает для Y-хромосомы мужчин
уникальную ситуацию.

По образному выражению Д. Пейджа: «Y-хромосома подобна

намывному пляжу, песок которого постоянно уносится и
восполняется. В ней существует постоянный приток и отток генов,
и она постоянно переустраивается».

Таким образом, основы полового диморфизма реактивности

связаны с закономерностями хромосомного определения пола.

Некоторые другие аспекты половой детерминации реактивности

изложены ниже в разделе «Основы конституционологии». [71]

ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА НА РЕАКТИВНОСТЬ

Онтогенез — процесс временного развертывания генетических
программ, поэтому тот факт, что индивиды разного возраста
обладают различной реактивностью, является производным от
наследственной детерминации реактивности. Возрастные аспекты
учения о реактивности составляют общепатологическую то основу
педиатрии и гериатрии.

Возрастное формирование реактивности было подробно

рассмотрено в специальном пособии Н. Т. Шутовой и
Е. Д. Черниковой «Патофизиология развивающегося организма
»(1974).

Для целей данной главы достаточно будет подчеркнуть, что

реактивность индивидов различных возрастов неодинакова, прежде
всего из-за асинхронии в экспрессии и репрессии различных
генетических программ. В связи с этим, индивид в определенном
возрасте может иметь более высокую резистентность по
   127  
отношению к одним факторам и меньшую устойчивость — по
отношению к другим. Новорожденные у человека, как и ранние
онтогенетические формы беспозвоночных и позвоночных
животных, более устойчивы к острой гипоксии, чем взрослые
(Н. Н. Сиротинин, 1934, 1963) из-за наличия в их клетках
изоэнзимов фосфофруктокиназы, нечувствительных к
ацидотическому ингибированию и из-за продукции фетального
гемоглобина. В то же время, их устойчивость к гноеродной
инфекции сильно понижена, из-за неспособности обеспечить
эффективную барьерную функцию воспаления.

Порог болевой чувствительности у новорожденных, по

сравнению со взрослыми, повышен, зато устойчивость к
гипертермии и переохлаждению снижена.

А. Ф. Тур (1955) в связи с этим отмечал: «Ребенок не есть

взрослый в миниатюре. Реактивность эмбриона, плода,
новорожденного, вообще говоря, не больше и не меньше, чем у
взрослого. Она просто иная».

В ходе онтогенеза включаются новые программные ответы,

обогащающие реактивность. По Б. Г. Ананьеву, «Как в филогенезе,
так и в онтогенезе реактивность усложняется, происходит
увеличение диапазона между верхним и нижним порогами
реактивности клетки, ткани, органа, системы, организма; причиной
тому является возрастание лабильности регуляторных систем»
(1969). Чем ближе к началу онтогенеза, тем меньше выбор
программ реагирования, доступных индивиду. В позднем фетогенезе
ответ на разные возбудители отличается настолько, что
дифференциальный диагноз различных внутриутробных инфекций
не представляет труда. Однако, в эмбриогенезе «способность
болеть», зависящая от имеющихся в оперативном использовании
реактонов, гораздо меньше. В полном соответствии с принципом
Добберштейна, цитированным выше (стр. 21), это приводит к тому,
что на более ранних этапах онтогенеза организм «чаще умирает» в
ответ на различные патогены. Беременность чаще прерывается на
ранних сроках, чем на поздних. Количество ранних выкидышей
превосходит количество поздних. Бластула гибнет чаще, чем
эмбрион, а зигота чаще бластулы. Другим проявлением этого на
   128  
ранних стадиях онтогенеза является меньшая широта спектра
доступных организму реакций. Эмбрион дает гораздо менее
дифференцированные ответы на различные патогены, чем плод
(гибель или пороки развития органов), а бластула ограничена в
выборе ответных реакций еще более существенно (гибель,
мозаичные хромосомные расстройства, нарушения симметрии,
двойниковые уродства). Нельзя дать реактивный ответ, если его
программа еще не разархивиро-вана. Вследствие этого самые
разные причинные факторы, повреждая организм эмбриона, дают
недифференцированную картину пороков развития, характер
которых определяется не столько природой патогена, сколько тем.
какие именно генетические программы реализовались в момент его
действия. Выше уже описывался пример синдрома Грегга (стр. 46).

Углубляясь к началу онтогенеза, мы видим и другое явление:

насыщенность единичною отрезка времени генетическими
событиями и динамика реактивности тем больше, чем более ранний
период онтогенеза рассматривается. [72]

Терапевт может пренебречь даже возрастной разницей в 5 лет

между пациентами 25 и 30 лет с одним и тем же диагнозом. Но ход
болезни, безусловно, будет различным у детей 6 и 11 лет. На первом
году значение имеют уже месяцы — скажем, диета
восьмимесячного ребенка неприемлема для четырехмесячного. В
течение первого месяца внеутробной жизни, как и у плода, важны
недели: желтуха, продолжающаяся неделю, может еще
рассматриваться как физиологическая, но если она затягивается
более чем на 10 дней — весьма вероятен ее патологический генез.

У эмбриона счет пойдет уже на дни: один и тот же фактор

вызывает пороки развития разных органов, поражая эмбриона в
разные моменты органогенеза.

Наконец, для бластулы и, особенно, зиготы несколько часов

вмещают в себя больше фундаментальных для реактивности
событий, чем гораздо более длительные отрезки последующей
жизни. Примером может служить перераспределение органоидов в
цитоплазме оплодотворенной яйцеклетки в первые 24 часа после
оплодотворения: образование зернистого серпа и других
   129  
презумптивных зачатков, определяющих все последующее развитие
мезодермы и других зародышевых листков (А. Г. Кнорре 1959).

Таким образом, кажущаяся зависимость реактивности от

времени есть, по сути, ее зависимость от генов.

Рассматривая возрастную зависимость реактивности, мы

сталкиваемся, возможно, с ярчайшим из проявлений
несовершенства и погрешимости наших адаптивных механизмов.
Концентрированное выражение несовершенной природы человека
— то, что он смертен и подвержен старению. Природа старения
столь тесно связана с фундаментальным несовершенством
человеческой реактивности, что нуждается в отдельном
рассмотрении.

С точки зрения учения о реактивности, старение — это

тенденция к нарастанию несовершенства и снижению
эффективности реагирования. Оно сопровождается ограничением
лабильности регуляторных систем с увеличением жесткости
внутренних связей и сокращением способности к их коррелятивной
перестройке. Эразм Дарвин придавал большое значение такому
возрастному изменению реактивности, которое он назвал
«привыканием к жизни». «При частом повторении удивление,
несоответствие или новизна исчезают… Поэтому нервная сила
ощущения и воли исключается из цепи жизненных процессов: они
становятся гораздо слабее, в конце концов, исчезая совершенно»
(1803). В. Н. Никитин определяет основную тенденцию онтогенеза,
как нарастание жесткой структурированности системы, в конечном
итоге становящееся чрезмерным и ограничивающее в старости
свободу реагирования (1963).

Нельзя согласиться с точкой зрения основоположника

марксизма, обреченно утверждавшего, что «Жить — значит
умирать» (Ф. Энгельс). Ведь до определенной фазы онтогенеза в
органах и тканях не отмечается накопления старческих изменений, а
механизмы реактивности обогащаются и совершенствуются.
Преобладающей тенденция старения становится не с первого дня
жизни, а примерно в четвертом ее десятилетии.

Рассматривая механизмы старения на уровне отдельных клеток,

   130  
нельзя не отметить, что некоторые биохимические и
иммунологические процессы не без основания считаются
молекулярными эквивалентами их «биологических часов».

Это, прежде всего:

1. Экспрессия антигена стареющих клеток,

нетканеспецифического маркера финальной стадии жизни обратимо
и необратимо пост-митотических короткоживущих клеток
(например, клеток крови).

2. Полиадениловые хвосты долгоживущих информационных

РНК, метаболизация которых определяет срок их экспрессии.

3. Онтогенетическое сокращение длины хромосомных теломер

в делящихся клетках организма, определяющее срок прекращения
пролиферации митотических клеток (К. Харли, К. Грейдер 1991).

Значительно менее ясны механизмы старения на уровне

необратимо постмитотических [73] долгоживущих клеток (миокард,
мозг), А ведь они могут быть решающими для старения целостного
организма, этиология и патогенез которого не вполне ясны, хотя
процессы клеточного старения могут вносить в системное старение
определенный вклад.

Существующие теории старения можно разделить на две

большие группы.

Первая точка зрения трактует старение, как изнашивание. Она

восходит к концепции А. Вейсмана (1881) о непрерывности
зародышевой плазмы и служебности функций сомы,
обеспечивающей выживание половых клеток до момента
размножения. По выражению Т. Кирквуда (1982), пессимистически
оценивающего средний запас прочности тела в 40 лет, это «теория
сомы одноразового использования». Вейсман сформулировал свое
понимание проблемы старения следующим образом: «Конечной
причиной, определяющей продолжительность жизни, является
изнашивание, которому подвергаются особи в течение их
существования. Смерть казалась мне целесообразной, так как
изношенные особи для вида не имеют цены и даже вредны, отнимая
   131  
место у лучших». По теории Вейсмана, старение эволюционно
выработалось при переходе от бессмертных одноклеточных к
многоклеточным, на основании сформулированного им механизма
«ретрогрессивной эволюции», подобно тому, как приспособления,
лишенные адаптивной ценности (скажем, зрение у подземных
животных), регрессируют в рудименты. По Вейсману, природа не
пошла по пути совершенствования реактивности до точки
достижения индивидуального бессмертия, потому что создать
«одноразовый футляр» для бессмертных клеток зародышевой линии
оказалось эволюционно дешевле. Поэтому «сома» несовершенна и
изнашивается, что приводит к падению репродуктивного потенциала
клеток (по другой авторской версии, этот потенциал первично
эволюционно ограничен). Концепция Вейсмана. возможно, один из
наиболее общих ответов на вопрос, почему реактивность организма
не дала ему абсолютно совершенных приспособлений. Такое
совершенство излишне для выполнения репродуктивного долга,
которое Вейсман и считал целью выживания.

Р. Гертвиг развил эту теорию и постулировал, что живая

система изнашивается, подобно машине, но, будучи, сама для себя,
механиком, она не в силах остановиться для текущего ремонта и
стареет, так как «принуждена функционировать безостановочно»
(1914). Современная версия этой концепции задается целью
определить конкретные механизмы изнашивания. Было предложено
несколько гипотез, выдвигающих тот или иной механизм на роль
главного изнашивающего фактора.

В 1908 году М. Рубнер попытался установить связь между

продолжительностью жизни видов и удельной интенсивностью их
энергетического метаболизма, но, хотя и оказалось, что у многих
видов с высокой величиной основного обмена продолжительность
жизни меньше, прямой и универсальной зависимости выявлено не
было. Позже Р. Перл (1928) интерпретировал рубнеровский подход,
как концепцию «скорости проживания», имея в виду, что какой-то
лимитирующий механизм ограничивает абсолютную величину
энергии, используемой индивидом за всю его жизнь. Интерес к этой
теории затем ослаб, и, как оказалось впоследствии — напрасно.

И. И. Мечников (1900) создал теорию, трактующую

   132  
изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации
кишечными ядами. «Причина смерти — самоотравление организма
... Чем длиннее толстые кишки — тем жизнь короче», —
афористично выразился нобелевский лауреат.

Главными токсикантами Мечников считал ароматические

амины, образуемые кишечными бактериями. Эксперименты ученого
показали ускорение старческих изменений у животных, которым
вводили индол и крезол. Ключевым механизмом возрастной
деградации в теории Мечникова выступает не только угнетение
жизнедеятельности «благородных дифференцированных клеточных
элементов» под влиянием кишечных ядов, но и аутоагрессия [74]
макрофагов, разрушающих ткани. Современники
противопоставляли взгляды Рубнера и Мечникова, и осталось
незамеченным, что между этими теориями есть важная общность:
рубнеровский уровень энергетического метаболизма зависит от
потребления кислорода, а при деятельности макрофагов и при
нейтрализации аминов, о которых писал Мечников, выделяются
активные кислородные радикалы.

А. Пиктэ (1916) предположил, что основой изнашивания

является прогрессирующая циклизация алифатических соединений в
организме, препятствующая их растворимости и метаболизму.

О. Люмьер (1921) объяснял изнашивание при старении

флоккуляцией долгоживущих коллоидов организма. В. Ружичка
(1922) модифицировал обе эти концепции и ввел представление о
«протоплазматическом гистерезисе», то есть постепенном
уплотнении, дегидратации, коагуляции и снижении в ходе старения
растворимости цитоплазматических белков.

А. А. Богомолец развернул подобные представления в теорию

возрастной коллоидоклазии (1940), под которой понимал
флоккуляцию белков организма без их адекватного аутолиза.

Молекулярные механизмы «старения коллоидов» и других

признаков износа стали выясняться во второй половине XX века.
Исторический шаг был совершен Динхэмом А. Хэрменом (1954),
предположившим, что изнашивание макромолекул организма
вызывается свободными (активными) кислородными радикалами
   133  
(АКР, смотри также раздел «Механизмы свободно-радикального
некробиоза»). Согласно его теории старения, изнашивание и гибель
клеток при онтогенетической инволюции, в основном, зависит от
происходящего с возрастом сдвига в редокс-состоянии организма и
усиления эффектов АКР («Старение есть аутоокисление»).

Усиление генерации и длительности существования АКР и

ослабление антиоксидантных систем клеток действительно
отмечено при старении и особенно выражено при прогериях —
болезнях, сопровождаемых преждевременной сенилизацией.
Прогерия 1 типа — синдром Гетчинсона-Джилфорда — поражает
младенцев. Это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание,
сопровождаемое ускоренными старческими изменениями кожи,
подкожно-жировой клетчатки, алопецией, глаукомой,
атеросклерозом и эмфиземой. Отмечается пангипопитуитаризм.
Синдром Вернера — аутосомно-рециссивное заболевание c
относительно поздним проявлением (15-25 лет), когда на фоне
аналогичных общих внешних признаков старения развиваются
инсулинонезависимый сахарный диабет, катаракта и
мезенхимальные опухоли.

Систематическое применение пищевых антиоксидантов в

эксперименте продлевало жизнь подопытных млекопитающих.
Выше уже упоминалось, что некоторые данные теорий старения,
предложенных Рубнером, Перлом и Мечниковым, могут быть
объяснены с позиций образования АКР. Гормон тироксин, при
высоком содержании которого замедляется процесс старения
некоторых тканей, издавна считался некоторыми авторами
эндокринных теорий старения важным геропротек-тором
(А. Лоранд, 1911). В настоящее время показано, что он является
феноловым антиоксидантом. Пигмент старения — липофусцин,
откладывающийся в стареющих тканях, образуется при участии
процессов перекисного окисления липидов. Гемосидерин,
накопление которого в старости характерно для макрофагов, также
образуется при участии железозависимых аутоокислительных
процессов. Свободно — радикальные реакции играют важную роль
в патогенезе гериатрических заболеваний, в частности —
атеросклероза, так как в присутствии липоперекисей ухудшается
дренажная функция липопротеидов высокой плотности и
   134  
увеличивается содержание холестерина в атерогенных
липопротеидах. АКР способны обеспечить флоккуляцию и
понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы,
циклизацию некоторых липидных компонентов мембран при
образовании липоперекисей. Предложенная в 1958 году гипотеза
Й. Бъёркстена связывала старение с образованием поперечных
сшивок в долгоживущих [75] белковых молекулах (в частности,
волокнистых белках). Показано, что и в этом явлении велика роль
именно АКР, хотя значительный вклад могут обеспечивать
процессы неферментативного гликирования белков, вызванного
эпизодами гипергликемии. По мнению Э. Церами (1987)
гликирование делает основное топливо организма также и ведущим
фактором возрастного изнашивания, в частности, в сосудистой
стенке, хрусталике, легких, сердце и почках. Особенно ускоряется
этот процесс при диабете. Б. Л. Стрелер считал причиной
возрастного изнашивания микрозалпы энергии, высвобождаемые
при метаболизме и повреждающие биополимеры (1959). В
настоящее время эту точку зрения также можно увязать с
микровыбросами свободных радикалов, сопровождающими
некоторые этапы метаболизма. Ш. Надь называл причиной старения
накопление дефектов биологических мембран (1978), что также
вполне увязывается с теорией старения как аутоокисления, так как
АКР вызывают образование липоперекисей, весьма типичных для
повреждения мембран агентов. Теория катастрофического
накопления ошибок транскрипции и трансляции при старении
постулирует эпигенетические дефекты в структуре и работе
управляющих этими процессами ферментов (Ж. А. Медведев, 1965).
Эта теория тоже совместима с окислительной концепцией, так как
показано, что АКР способны вызывать кумулируемые повреждения
структуры и функции ферментов (И. Штадтман, Д. Карни, 1991).

Онтогенетические аспекты резистентности клеток к АКР

вообще своеобразны и отличаются от возрастной динамики
устойчивости к острой гипоксии. Некоторые данные, в частности,
повышенная чувствительность недоношенных детей к токсическому
действию высоких концентраций кислорода, позволяют
предположить, что, в противоположность антигипоксической
резистентности, которая у детей раннего возраста выше, чем у
взрослых, устойчивость к действию АКР в раннем онтогенезе,
   135  
наоборот, минимальна.

Вероятно, это связано с отсутствием достаточных

антиоксидантных резервов. Так, активность глютатионредуктазы в
эритроцитах новорожденных меньше, чем у взрослых.

В старости ресурсы антиоксидантной системы организма

(подробнее о ней см. ниже) вновь снижаются.

Наиболее ярким свидетельством этого стало обнаружение

возрастного уменьшения активности супероксиддисмутазы.
Имеются свидетельства о повышенной активности
супероксиддисмутазы в клетках долгоживущих видов животных
(Р. Кетлер, 1983).

М. Р. Роуз и соавторы (1991) вывели чистую линию дрозофил-

долгожительниц, у которых оказалась резко повышена активность
супероксиддисмутазы, увеличена способность к использованию
жирных кислот и запасанию гликогена. Т. Э. Джонсон (1988)
вызвал у червя Caenorhabditis elegans индуцированную мутацию,
повышающую продолжительность жизни. Мутантный ген age-1, как
оказалось, кодировал ингибитор антиоксидантных ферментов
супероксиддисмутазы и каталазы, которые значительно
активизировались у червей-долгожителей. Таким образом, имеются
все основания отводить теории Хэрмена интегрирующую роль в
исследовании механизмов старения.

В полном соответствии с классическими теориями

коллоидоклазии, доказано (И. Штадтман, Д. Карни, 1991), что с
течением времени в ферментативных белках организма нарастает
количество карбонильных групп, являющихся результатом
окисления. Это приводит к инактивации и замедлению метаболизма
окисленных белков, что отражается на функции органов. При этом
функциональные изменения, например, в мозге грызунов, могут
быть временно обращены путем введения антиоксидантов
(фенилбутилнитрона, ди-бунола и т.п.). Правда, не все факты легко
интегрируются с позиций данной теории. Остается, например,
непонятным, почему при синдроме Дауна, когда количество
генетического материала 21 хромосомы, кодирующей
цитоплазматическую Cu/Zn-зависимую форму
   136  
супероксиддисмутазы, увеличено, продолжительность [76] жизни,
наоборот, понижена. Возможно, дело в компенсаторном снижении
активности митохондриальной Мn-зависимой супероксиддисмутазы,
кодируемой в 6-й хромосоме (П. Сине и соавт. 1975).

Наблюдения о наследуемом характере предрасположенности к

долгожительству и о существовании наследственных синдромов с
ускорением старения (таких, как описанные выше прогерии, а также
синдромы Дауна и Шерешевского-Тернера), культуральное
бессмертие малигнизированных и иных гетероплоидных клеток,
несущих соматические мутации — все это заставляло медиков
подозревать, что процесс старения контролируется или даже
индуцируется генетически. Зоологи, обнаружив
запрограммированную гибель после нереста у тихоокеанского
лосося и ряда других видов, размножающихся лишь однажды, тоже
пришли к подобной идее и первым был опять-таки фрейбургский
профессор зоологии Август Вейсман, указывавший, что Lepidoptera
потеряли способность к продолжению жизни после размножения из-
за действия того же «ретрогрессивного» эволюционного механизма,
который сделал их взрослые особи безротыми.

Сложившаяся на этой основе альтернативная теория старения

может быть охарактеризована, как теория генетически
запрограммированной инволюции. Еще в конце 19-го века
Е. Пфлюгер говорил о «декременте творческой силы зародыша,
восстанавливаемой только оплодотворением» (1890), а русский
физиолог И. Р. Тарханов высказал мысль, что «причиной
естественной смерти служит не изнашивание самих клеток, а
прогрессирующее ограничение способности клеток к созиданию и
размножению». Причиной утраты пролиферативного потенциала он
прозорливо считал изменения ядерного вещества (1891). А. Вейсман
в 1891 году, вопреки существовавшему тогда среди цитологов
мнению, предсказал, что пролиферативный потенциал
изолированных соматических клеток должен быть конечным.
Поначалу опыты А. Карреля (1912), казалось бы, опровергали это.

Но экспериментальное подтверждение теория конечности

пролиферативных потенций клеток получила после классических
опытов Л. Хейфлика и П. Мурхеда (1961), продемонстрировавших,
   137  
что нормальные диплоидные фибробласты раннего эмбриона
человека способны в культуре клеток удваиваться ограниченное
число раз — примерно около 50. После этого пролиферативный
потенциал клеток утрачивается и наступает их гибель без видимых
причин. Пересадка ядра старой клетки в цитоплазму молодой
терминирует ее пролиферацию, как и пересадка «молодого» ядра в
«старую» цитоплазму — то есть, имеет, по-видимому, значение и
геном, и плазмон. Клетки, взятые от индивидов с наследственными
болезнями, сопровождаемыми ускорением старения, в культуре
делятся меньшее количество раз, чем нормальные.

По мнению Дж. Камписи (1993), гены, контролирующие

старение могут локализоваться в 1-й и 4-й хромосомах. На роль
подобного контролера претендует один из немедленных генов
предраннего ответа с-fos (см. также стр. 148), выключение которого
лишает клетку ее пролиферативного потенциала. Еще в 1932 году
Дж. П. Биддер выдвинул предположение, что у высших животных
должны существовать генетические механизмы, ограничивающие
рост после достижения половой зрелости. Он считал инволюцию
при старении результатом продолжающейся работы этих
механизмов на фоне исчерпывающейся пролиферативной
активности клеток. В настоящее время концепция геронтогенов
разрабатывается очень активно. Считается, что геронтогены могли
сохраниться в эволюции в силу сцепления с полезными аллелями
или из-за антагонистической плейотропии (Дж. Уильяме, 1950,
П. Медавар, 1952) когда один и тот же ген обуславливает ранние
селективные преимущества, но вызывает вред при экспрессии в
позднем возрасте. Такие гены при урежении частоты случайной
гибели особей будут безо всякого адаптивного смысла,
автоматически накапливаться в популяциях большего среднего
возраста и делать функционирование [77] клеток все хуже. Таковы,
например, гены, контролирующие выработку половых гормонов,
интенсивная работа которых, безусловно, биологически выгодна в
репродуктивный период, но может способствовать развитию
опухолей гормонозависимого характера. По выражению Медавара,
старение — побочный результат снижения с возрастом
корригирующей силы естественного отбора, своего рода
«дальнозоркость природы».
   138  
Конечно, прекращение или ослабление пролиферации клеток
еще не равнозначно сенильным изменениям в организме, тем более,
что нейроны и кардиомиоциты, от которых так зависит жизнь
организма, как раз в постнатальном онтогенезе не делятся. Более
того, фибробласты, взятые от умирающих престарелых индивидов в
культуре еще сохраняли способность дать несколько поколений
клеток (Мартин, 1970), то есть, как и предсказывал Вейсман, со
смертью сомы как целого, индивидуальный пролиферативный
потенциал клеток еще не полностью исчерпывается. Тем не менее, у
дрожжей открыт ген LAG1, ответственный за продление жизни и
анало-гичный некоторым человеческим генам (М. Язвински, 1993).

Л. Сцилларду (1959) принадлежит идея, что старение может

быть вызвано накоплением соматических мутаций в организме,
наследующая старым взглядам немецких авторов о решающей роли
естественной радиации в старении (X. Цваардемакер, А. Кунце 1927,
1933).

Интегративная окислительная теория старения признает роль

соматических мутаций и трактует их, как следствие действия АКР
на ДНК. С этой токи зрения, гены, контролирующие функции
антиокислительной системы, могут быть решающими в определении
продолжительности жизни.

Теоретически, наиболее уязвимой для АКР должна быть ДНК

митохондрий, где кислородные радикалы могут во множестве
формироваться. И действительно, установлено, в частности, что в
ходе онтогенеза миокарда и мозга у престарелых людей
наблюдается накопление дефектов митохондриальной ДНК.
Предполагается, что это может нарушать функцию митохондрий и
вызывать энергетический голод в стареющих клетках по типу
сенильной тканевой гипоксии (Дж. Кортопасси, Н. Арндхейм 1990).

А ведь подобное неполное хроническое энергетическое

голодание еще М. С. Мильман (1926) называл в качестве основной
черты метаболизма при старении!

Ниже, в разделе «Механизмы апоптоза» подробно описываются

гены, ингибирующие и провоцирующие запрограммированную
гибель клеток. Так как гибель клеток в жизненно важных органах с
   139  
ограниченными пролиферативными возможностями может
оказывать лимитирующее действие на срок жизни организма в
целом, эти гены тоже можно считать элементами наследственной
детерминации процесса старения.

Основоположники геронтологии придавали особое значение

возрастным изменениям интегративных систем аппарата
реактивности. И. И. Мечников установил, что естественная смерть у
подёнок и коловраток начинается с деструкции нервных центров
(1908). А. Чайльд (1915) считал, что первичные изменения при
естественной смерти касаются головного мозга и заключаются в
накоплении там неметаболизируемого груза продуктов распада.
М. Рибберт (1906) отводил при старении решающую роль
инволюции соматической, а А. С. Догель (1922) — симпатической
вегетативной нервной системы.

Возрастные изменения, по М. С. Мильману и другим авторам,

сопровождаются потерей нейронов и их глиальным замещением в
ряде важных структур ЦНС (синее пятно, гиппокамп, черная
субстанция, путамен, хвостатое ядро, кора больших полушарий).
Функциональные изменения с возрастом касаются некоторого
понижения остроты памяти и замедления работы мозга при решении
новых задач. Но это можно объяснить атеросклеротическими
сосудистыми изменениями и ишемией мозга болезнь Альцгеймера,
весьма характерную для старческого мозга и поражающую не менее
20% индивидов после 80 лет, большинство [78] современных
авторов не считают составной частью физиологического старения, а
связывают с действием патологических, возможно, экзогенных
факторов (прионов, алюминиевой интоксикации, аутоиммунного
процесса).

По-видимому, нельзя считать изменения нервной системы

первичными в процессе старения — ведь стареют и организмы,
лишенные ЦНС. Недаром такие авторитеты, как И. П. Павлов
(1949) и А. В. Нагорный (1954) доказывали, что центральная
нервная система, напротив, орган наиболее функционально
долговечный и структурно пластичный.

Патологи, формулировавшие учение о реактивности на основе

   140  
ключевой роли эндокринной системы, естественно, предприняли
поиск механизмов системного старения, связанных с железами
внутренней секреции.

Многие авторы придерживались мнения о существовании

эндокринной периодизации в онтогенезе: детство и юность — под
знаком активного влияния тимуса и эпифиза при высокой
активности щитовидной железы, зрелость — при активации
половых желез и надпочечников и начале инволюции вилочковой и
шишковидной желез, старость — с угасанием активности гонад и
щитовидной железы, завершением инволюции эпифиза и тимуса.
При этом предполагалось, что эндокринным органам присущ
«продленный эмбрионализм», позволяющий им координировать
морфогенетические процессы и возрастную динамику реактивности
в организме (М. М. Завадовский, 1931; С. С. Халатов, 1944). На
основе сходных представлений были предприняты знаменитые
опыты Ш. Э. Броун-Секара (1889), Э. Штейнаха (1919) и
С. А. Воронова (1923) по омоложению животных и человека путем
пересадки гонад и воздействия их экстрактов, так захватившие в
свое время воображение околомедицинской общественности.

Современные данные согласуются с некоторыми аспектами этой

концепции. Так, именно гормон эпифиза мелатонин оказался не
только блокатором активации половых желез, но и активатором
антиоксидантной системы организма, стимулятором
противоопухолевого иммунитета. Установлена его способность
стимулировать активность Т-лимфоцитов и синтез антител, то есть
именно те функции иммунной системы, которые ослабевают в
старости. Пептидные экстракты эпифиза также стимулируют
клеточный иммунитет. Эпифиз осуществляет
иммуномодулирующее действие путем стимуляции продукции
эндогенных опиоидов. Опиоидные агонисты — это медиаторы
физиологического выхода из стресса (см. ниже главу «Стресс»). Их
недостаточная активность снижает стрессорезистентность
организма, что также характерно для последствий старения. Таким
образом, эпифизарная недостаточность может играть важную роль
в происхождении старческих психонейроэндокринных и
иммунологических изменений. (В. Н. Анисимов, Р. Дж. Рейтер
1990). С возрастом уменьшается секреция эпифизарного
   141  
мелатонина и гипофизарного гормона роста. Отчетливо снижается
пульсовая частота эпизодов секреции соматотропина (Р. Л. Растинг,
1993). Среди современных авторов концепцию нейроэндокринной
природы старения поддерживает К. Э. Финч (1990), обнаруживший,
что гипоталамо-гипофизарная система и управляемые ею гонады
своими гормональными сигналами взаимно усиливают обоюдное
старение. Существует возрастная тенденция повышения порога
чувствительности гипоталамуса к половым гормонам,
способствующая возникновению гормонозависимых опухолей, в
частности, рака молочной железы. Пептидные экстракты эпифиза
способны восстанавливать ингибирующее действие эстрогенов на
гипоталамус. Гормоны эпифиза оказывают положительный эффект
при раке молочной железы. Наконец, эпифизэктомия укорачивает, а
мелатонин и пептидные гормоны эпифиза — удлиняют среднюю и
максимальную продолжительность жизни грызунов. (О. Мальм и
др., 1955, В. Пьерпаоли и др. 1989, В. Н. Анисимов, Р. Дж. Рейтер,
1990). Следовательно, Рене Декарт, возможно, был не так уж далек
от истины, когда в 17 веке поместил бессмертную душу именно в
шишковидную железу.[79]

Г. Селье считал причиной старения и смерти исчерпание

конечного запаса адаптационной энергии, расходуемой гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой системой при стрессах (1950). Еще
М. Симмондс (1914) — у больных и Ф. Э. Смит (1927) — у
подопытных крыс наблюдали явления прогерии при
недостаточности функций гипофиза.

Однако, в гипоталамусе и гипофизе не обнаруживается сколько-

нибудь значительной убыли клеток с возрастом. В надпочечниках
снижение секреции касается исключительно андрогенов и
минералокортикоидов, пучковая зона с возрастом даже
гипертрофируется. Более того, вопреки трактовке старости, как
ослабления способности к стрессу, во многих случаях престарелые
люди страдают от расстройств, связанных с повышенной
активностью стрессорных механизмов, например, гипертензии. Не
исключено, что лимитированы как раз резервы антистрессорных
систем, в частности, эндорфиновой (см. также раздел «Стресс»),
Нарушения в ее работе при старении могут быть связаны с
возрастной инволюцией эпифиза и влекут негативные последствия
   142  
для иммунной системы. Отмечено также возрастное снижение
количества глюкокортикоидных рецепторов во многих тканях-
мишенях, что может отражаться на эффективности стрессорной
реакции у престарелых.

Старение сопровождается облигатными изменениями в

иммунной системе: вследствие возрастной инволюции тимуса
(другой кандидат на роль обиталища души, согласно представлениям
Руфуса Эфесского (100 г. до н. э.), ослабевает клеточный
иммунитет {8}. Снижается продукция интерлейкина-2 и иных
цитокинов, а также ответ Т-лимфоцитов на интерлейкиновый
стимул. Уменьшаются продукция цитотоксических эффекторов и
ответ на кожные тесты замедленной гиперчувствительности.
Сообщалось о снижении супрессорных функций лимфоцитов в
старости. В то же время, ослабления функций антигенпредставля-
ющих клеток, фагоцитов и Т-хелперов у пожилых не отмечается
(Дж. Делафуэнте, 1985). При старении снижается продукция
иммуноглобулинов против чужеродных антигенов, в то же время
учащаются аутоиммунные расстройства (М. Векслер 1981).

Сторонники теории физиологического аутоиммунитета, к

которым принадлежат и авторы этой книги, отводят аутоантителам
роль синхронизаторов онтогенетических процессов в различных
органах и тканях (П. Н. Грабарь, 1975). Еще И. И. Мечников (1908)
предсказывал важную роль аутоиммунных процессов в старении, а
А. А. Богомолец (1938) пытался с помощью антиретикулярной
цитотоксической сыворотки оказать направленное влияние на
процессы старения. И все же, современная геронтология не считает
именно иммунологические изменения прямой причиной старения
(Дж. Делафуэнте, 1985). Геронтологи выделяют болезни, зависящие
от старения и связанные со старостью. В разряд первых,
рассматриваемых как прямой и обязательный компонент
естественного старения, попадают сравнительно немногие недуги.
Р. Котран и соавторы (1993) называют среди них старческую
катаракту, сенильную эмфизему, остеопороз и остеоартрит,
гиперплазию предстательной железы, вульвовагинальную атрофию,
понижение слуха и (под вопросом) болезнь Паркинсона.
Р. Л. Растинг (3 993) добавляет старческую пресбиопию. Остальные
гериатрические болезни, включая атеросклероз, попадают в разряд
   143  
связанных со старостью, то есть имеющих важные
патогенетические механизмы, независимые от самого механизма
старения.

Рассмотренные данные убеждают, что, в организме нет главного

места старения, но у престарелых имеются отчетливые сенильные
изменения в интегративных функциях аппарата реактивности.
Стареют не отдельные органы, «старость — изменение общей
ситуации» (С. Хирш, 1926). В то же время, нельзя уподоблять
организм равнопрочной конструкции, которая старится синхронно.
Если и не удается обнаружить центрального звена или часов
системного старения, то это не значит, что процесс старения не идет
по принципу конкретного прорыва в местах наименьшего [80]
сопротивления. Таким locus minoris resistentiae, по-видимому, может
быть редокс-состояние организма, особенно тех органов и тканей,
где клетки находятся в необратимо постмитотическом состоянии.
По Л. А. Гаврилову (1991), старение — проявление ограниченной
надежности организма при каскадных отказах в работе его
интегративных систем.

Современные геронтологические теории, выросшие на

плодотворной почве унавоженного в годы лысенковщины
вейсманизма, убедительно иллюстрируют основную концепцию
данной книги — природа дала человеку погрешимые и
несовершенные механизмы соматической адаптации, и потому
растить детей — важнее, чем жить вечно.

УСЛОВИЯ ОБИТАНИЯ И РЕАКТИВНОСТЬ

По формуле В. Иоганссена, совокупность условий среды
определяет, в какой мере генотип индивида выразится в его
фенотипе. Поэтому индивидуальная реактивность находится под
влиянием условий обитания, в том числе, питания, патогенных
факторов и состояния здоровья, лечебно-профилактических
воздействий. Следовательно, индивидуальная реактивность может
быть изменена искусственно (о чем свидетельствуют явления
вакцинации, закаливания, тренировки, десенсибилизации). А. А.
Богомолец подчеркивал, что для реактивности организма и, в
частности, для его конституции «чрезвычайно характерен ритм
   144  
протекающих в нем жизненных процессов». Влияние условий среды
на реактивность индивида циклично. Организм способен отвечать на
естественные циклические экологические явления колебаниями
параметров реактивности — биологическими ритмами, которые
сложились эволюционно. Насчитывают не менее 300 ритмически
колеблющихся параметров реактивности. Наиболее хорошо
изучены циркадные (околосуточные) ритмы с периодом 20-28
часов. В основе циркадных ритмов, как и ритмов сезонных, как
показал А. Л. Чижевский (1935), лежит чувствительность организма
к фотопериодическим явлениям. Главным фотопейсмейкером в
нейроэндокринной системе выступает эпифиз. Свет воспринимается
сетчаткой, и соответствующий сигнал передается через
супрахиазматическое ядро базального гипоталамуса,
интермедиолатеральный клеточный столб спинного мозга и верхний
шейный ганглий в шишковидную железу. В темноте
постганглионарные нервные волокна этого пути секретируют
норадреналин, побуждающий пинеалоциты вырабатывать мелатонин
(N-ацетил-5-метокситриптамин), а на свету описанный процесс
тормозится. (Дж. Рейтер, 1990). Мелатонин поступает в системный
кровоток и в гипоталамо-гипофизарную систему, для которой
эпифиз выполняет, согласно классической точке зрения, роль
«тесных башмаков» (Б. В. Алешин, 1974). Чувствительность
центрального нейроэндокринного звена к ингибирующему действию
половых гормонов варьирует в зависимости от уровня концентрации
мелатонина, что отражается на поведенческой реактивности.
Мелатонин ритмически влияет на секрецию опиоидов,
контролирующих ряд параметров иммунологической реактивности.
Таким образом, фотопериодические явления природы через
естественный ритм секреции мелатонина, с акрофазой в ночное
время и сезонной вариацией, контролируют основные биоритмы
интегративного аппарата реактивности. Еще в 70-е годы
А. С. Пресман (1971) предполагал, что техногенное излучение
различных диапазонов может вносить возмущения в работу
эпифиза, и даже связывал с этим механизм акселерации роста и
развития детей. В последние годы получены свидетельства того, что
нарушение светового режима, избыточное и круглосуточное
освещение, микроволны, радиоволны, электромагнитные поля и
ионизирующее излучение подавляют продукцию мелатонина,
способствуя увеличению риска канцерогенеза в молочной и
   145  
предстательной железах (Д. Блэск и соавторы, 1988; Б. Уилсон и
соавторы, 1988). Таким образом, интактность естественных
биоритмов важна для сохранения нормальной реактивности. [81]

Циклические изменения в нейроэндокринной системе являются

первоосновой циркадного ритма функций такого важного для
неспецифической резистентности организма звена, как корковое
вещество надпочечников. Многими авторами доказано, что у
человека и дневных животных акрофаза секреции
кортикостероидов, АКТГ и кортиколиберина приходится на ранние
утренние (7-8 ч) часы, а минимум — на поздние вечерние (19-20 ч,
см., например, данные А. Шафарчика и соавторов, 1983). Данный
ритм определяет поддержание стабильного уровня глюкозы в
промежутках между приемами пищи и отражается на
стрессоустойчивости индивидов в различное время суток. Доказано,
что ночная работа нарушает естественный ритм адреналовой
активности и именно поэтому служит важным фактором риска
гипертензий. Данный периодизм играет известную роль в
формировании конституциональных ритмологических особенностей
индивидов.

Околомесячные ритмы также играют важнейшую роль в

динамике реактивности организма. Лунномесячному ритму следует
менструальный цикл женщин. Согласно концепции Г. Свободы и
В. Флейса (1898, 1901), существуют двадцати восьмидневный цикл
эмоциональной активности человека, тридцати трехдневный
интеллектуальный цикл и цикл физической активности,
продолжительностью 23 дня, исчисляемые от момента рождения.
Первая половина каждого цикла — анакротическая, с подъемом
интенсивности соответствующей функции, а вторая —
катакротическая, характеризуемая ее спадом. Дни в середине
каждого цикла считаются критическими, переходными. Сторонники
этой теории приводят данные об учащении несчастных случаев и
психоэмоциональных срывов в критические дни. Один из авторов
данной книги предпринял курьезный расчет ритмов Свободы-Флейса
у В. И. Ульянова в период Октябрьского переворота. Читатель
может повторить этот любопытный эксперимент и убедиться, что
знаменитое ленинское «Сегодня рано, а послезавтра — поздно!»
имело под собой архиважную биоритмологическую основу.
   146  
Впрочем, представления Флейса и Свободы встречают много
возражений, так как их критики справедливо указывают на
широкую индивидуальную вариацию параметров реактивности.

Индивидуальные механизмы реактивности и пределы их

функционирования действительно, чрезвычайно изменчивы.
Широкий диапазон изменчивости позволяет виду лучше
приспособиться к меняющимся условиям среды и использовать ее
многообразие для своих нужд. Согласно теореме Р. Фишера об
отборе в пользу популяции в целом, при небольших различиях в
коэффициенте выживания между носителями разных аллелей, в
популяции устанавливается такое равновесие между ними, которое
обеспечивает максимум среднепопуляционной приспособленности.

Если плохо приспособленный аллель доминантен, то число его

носителей будет в ряду поколений уменьшаться в геометрической
прогрессии, но если он рецессивен — то отбраковка идет
значительно медленнее — пропорционально 1/Т, где Τ — время.
Поэтому популяционный генофонд насыщен рецессивными
аллелями, которые имеют достаточно времени, чтобы быть
испытанными в разных, потенциально полезных комбинациях.
Генетический полиморфизм, даже если в ряде случаев он у индивида
приводит к возникновению преднозологических состояний или
проявляется как болезнь, в рамках популяции и вида в целом
полезен. Генетический груз популяций расширяет потенциальную
базу приспособлений. Действует принцип сооптимальности аллелей,
при котором любой из устойчивых аллелей в генофонде оптимален
лишь на фоне остальных (А. Н. Горбань, Р. Г. Хлебопрос 1988). То,
что не выигрышно или даже проигрышно сегодня, может стать
главным козырем адаптации при резко изменившихся условиях
обитания. В этом случае былые аутсайдеры спасут популяцию.
Священное Писание выражает эту мысль в образной форме,
предрекая, что «Хромые внидут первыми» в царствие небесное.

Рассмотренные закономерности дают основания говорить о

популяционном уровне [82] реактивности, наряду с
индивидуальной и видовой. Существование популяционной
реактивности подтверждается различиями в реакциях домашних
животных разных пород, растений разных сортов, микроорганизмов
   147  
различных штаммов на одни и те же воздействия. На основе
популяционных особенностей реактивности, под влиянием мутаций,
отбора, дрейфа и потока генов формируются расовые особенности
реактивности, которые объективно существуют, несмотря на то,
что все человечество представляет собой единый биологический
вид. Так, негроиды обладают повышенной устойчивостью к
столбняку, а европеоиды — к натуральной оспе. Существуют
расовые особенности белков плазмы крови, имеющие отношение к
региональной экологической адаптации рас. Например, в системе
трансферрина имеются два аллельных варианта: ТfD1, часто
встречающийся в тропиках, и TfC, обычный для умеренных широт.
Показано, что первый вариант отличается повышенной
катехоламин-связывающей способностью, а это может иметь
значение для эффективной температурной адаптации. У данных
белков отличается и антибактериальная железо-связывающая
активность, что может отражаться на антибактериальном
иммунитете обитателей разных широт. Частота аллели А1 гена
дофаминового рецептора Д2, имеющего связь с повышенным
риском развития алкоголизма и токсикоманий, синдрома Жиля де ля
Туретта, аутизма и других поведенческих расстройств (Д. Комингз,
С. Фланаган, 1991) весьма различна среди представителей разных
этносов. По данным К. Блама, Э. Ноубла (1990), в США она
существенно выше среди индейцев и ирландцев, чем среди евреев.

Расовые особенности реактивности человека, как и классовые,

профессиональные, этнические, можно считать групповыми. Но,
главной формой групповой реактивности является
конституциональная.
   148  

ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ
КОНСТИТУЦИОНОЛОГИИ

Существует столько же умов, характеров, и нравов, сколько и

темпераментов. В зависимости от природы, количества и смешения
соков, каждый человек представляет собой особое существо
Ж.- О. де Ламетри "Человек-машина".

Конституция — это наша психосоматическая судьба.

В. П. Петленко " Валеологический кодекс России "
[84]

Глава 5.КОНСТИТУЦИЯ
ОРГАНИЗМА КАК ВАЖНЕЙШАЯ
ФОРМА ГРУППОВОЙ
РЕАКТИВНОСТИ
Вследствие множественного аллелизма генов, живым
организмам одного вида присущ полиморфизм.

Все разнообразие человеческих индивидуальностей можно

подразделить на группы, лишенные какой — либо географической,
расово-этнической или временной приуроченности. Каждая из групп
обладает особой, отличной от других реактивностью, и,
следовательно, предрасположением к тем или иным болезням.
Каждая группа обладает определенной интегральной
биопсихической характеристикой, взаимосвязанными групповыми
особенностями норм реакции. Отличительные признаки этих групп
представляют «не столько общие формы, сколько общие способы
реакции и генетические рамки, стереотипы реакций» (К. Заллер,
   149  
1960). Эти группы называются конституциональными типами, а
сама совокупность особым образом проинтегрированных
физиологических, морфологических, биохимических, психических
особенностей человека, сложившаяся в ходе фенотипической
реализации наследственных свойств и определяющая групповое
своеобразие реактивности, именуется конституцией организма
(constitutio corporis в латинской и somatotype — в англоязычной
медицинской литературе).

Конституция представляет тип фенотипа, как целого, включая

всю сумму его биологических свойств. Понятия конституция и
фенотип близки, конституция включает наследственные признаки,
но не все генотипическое отражается в конституции в силу наличия
доминирования, эпистаза, неполной пенетрантности аллелей и
других подобных явлений. В то же время, в конституцию вплетен
паратип организма, то есть эпигенетически приобретенные
признаки, формирование которых идет в рамках нормы реакции.

А. А. Богомолец (1926) подчеркивал, что «Конституция есть

выражение количественной и качественной способности к
физиологической реакции организма...», что она — понятие
динамическое, а не только морфологическое, проявляющееся в
реакциях, а не в индексах.

Если фенотип — это подвижная конструкция из фенов, то

конституция — это стиль ее дизайна или паттерн их соединения.
Если генотип — мелодия, то конституция — оркестровка.
Конституция — интегральная классификационная характеристика
человеческой индивидуальности, она отражает качественное
единство его биологической организации (Е. Н. Хрисанфова).

Конституцию организма можно рассматривать как совокупность

генетических и фенотипических маркеров, характеризующих
состояние реактивности и профиль индивидуального развития
(Б. А. Никитюк, 1991).

Но какие маркеры (признаки) конституциональны, а какие —

нет?

Конституциональными считаются те признаки, варьирование

   150  
которых зависит, в основном, от генов, а не от внешних условий. У
них должна быть широкая индивидуальная, но узкая ситуационная
изменчивость. С этой точки [85] зрения, уровень кортизола в крови
— непригодный для диагностики конституции признак, так как он
сильно колеблется в зависимости от ситуации. А вот
антропометрические признаки — рост, вес и их соотношения,
пропорции тела — в достаточной степени конституциональны.
Выделяют относительные и абсолютные конституциональные
маркеры. Для абсолютных наличие или отсутствие
устанавливается объективно и достоверно (антигены
гистосовместимости, пальцевые узоры, доминирующая рука, группы
крови и т.д.). Относительные маркеры — предмет условных
экспертных оценок (таковы тип темперамента, соматотип). История
учения о конституции начиналась с оценок ее макроанатомических,
внешних маркеров.

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ТИПЫ: ИСТОРИЯ

ОПИСАНИЯ, РАЗЛИЧИЯ И МЕХАНИЗМЫ
ФОРМИРОВАНИЯ
Вопрос о конституциональных типах всегда был объектом не
просто профессионального, а поистине общественного интереса, так
как тот факт, что «люди очень разные, их индивидуальные
инстинкты несовместимы с причёсыванием под одну гребёнку и
всеобщим равенством» (Η. Μ. Амосов, 1998) во все века имел
ключевое социальное значение:

Со времен древности и до наших дней было предложено много

названий и принципов классификации конституциональных групп,
но, поскольку групповая реактивность существует реально и все ее
проявления взаимозависимы, разные авторы под различными
названиями или по различным критериям приходили к описанию
одних и тех же соматотипов. Это напоминает старинную притчу о
слепых мудрецах, каждый из которых дал свою характеристику
слону, так как касался разных частей его тела. Слон же от этого не
перестал быть целостностью.

Первые упоминания о конституциональных типах имеются, как

было сказано выше, в разделе «История учения о реактивности»,
   151  
еще в Аюрведах. Ведическая традиция, деля людей на касты
(воинов, торговцев, браминов и т.д.), подчеркивает наследственную
обусловленность сущностных качеств каждой касты.

Гиппократ выделял фтизический, атлетический и

апоплексический типы.

Гален ввел понятие «хабитус» — нечто вроде интегрального

впечатления о внешнем облике больного и советовал учитывать
хабитус при диагностике и лечении. О соматической
обусловленности типов психики впервые задумался в XVIII веке Ж.-
О. де Ламетри.

Систематическое изучение конституциональных типов началось

в XIX веке и было приурочено к макроанатомическим и
антропологическим критериям телосложения.

Хеле (1798) и Э. Ростан (1826) делили индивидов на

представителей мозгового, мышечного и пищеварительного типов.
Вундерлих (1852) определял конституцию, как способ
взаимоуравновешивания организма в целом и его частей.
Ди Джованни (1877), на основании антропометрических измерений,
выделил длинноли-нейный, атлетический и плеторический типы.

Ф. В. Бенеке (1878) впервые не ограничился регистрацией

внешних антропометрических индексов, а перешел в изучении
телосложения к систематическим замерам и взвешиваниям
внутренних органов, что позволило ему охарактеризовать
гипопластический, нормопластический и гиперпластический типы
конституции.

В начале XX столетия учение о конституции испытало расцвет,

связанный с успехами генетики и возрастанием интереса практиков
к данным конституционологии. Конституциональные критерии
использовались в медицине, спорте, антропологии, при
профессиональном отборе и даже в военном деле. Современники
свидетельствуют, например, что отбор в русскую императорскую
гвардию осуществлялся исключительно по соматотипу и критериям
физиономистики: кирасиры Его Величества должны были быть
непременно высокие, длинноносые и с рыжими волосами, кирасиры
   152  
Ее Величества — обязательно, смуглые брюнеты, в Павловский
полк отбирали, исключительно, [86] курносых («А курносы, как
телята — это павловцы-ребята»).

Обобщая практические данные и, добавив к традиционным

антропометрическим показателям данные физиономистики, К. Сиго
(1900) предложил классификацию на дыхательный,
пищеварительный, мышечный и церебральный тип, которая стала
популярна в медицине. В формировании конституции Сиго
основным считал раннее хроническое влияние условий среды.

М. Пфаундлер (1911) распространил логику

конституционального подхода на педиатрию и обосновал положение
об аномалиях конституции. Он писал: «Детский врач изо дня в день
убеждается в ... значении индивидуального предрасположения для
возникновения болезни. При совершенно одинаковом уходе,...
внешних условиях он видит одного ребенка процветающим и
великолепно развивающимся, в то время как другой ребенок болеет,
чахнет и умирает, причем анатом на секции ничего особого не
находит. Безукоризненно обставленный ребенок, никогда не
болевший до того, вскормленный грудью матери, вдруг заболевает
рахитом, другой — экземой. Ребенок, «рационально» вскормленный
искусственно… обнаруживает упорнейшие желудочно-кишечные
расстройства, а другой ребенок — при тех же внешних условиях
обнаруживает наклонность к судорогам. Эти же самые экзогенные
факторы действуют и на других детей, которые остаются, все-таки,
здоровыми; необходимо допустить индивидуальную диспозицию,
готовность их болеть».

Основатель Педиатрического института М. С. Маслов широко

использовал классификацию Сиго в практике. Он писал: «Дети
мускулярного типа идут хорошо в весе, раньше научаются вставать,
но у них чаще наблюдаются сердечно-сосудистые заболевания… У
дигестивных детей нарастание веса идет быстрее, чем у других
типов, зато и потери веса под влиянием внешних вредностей у них
больше. У них чаще наблюдаются расстройства обмена и
желудочно-кишечные расстройства. Церебральные дети дают
замедленное нарастание веса, обнаруживают пониженную
выносливость органов пищеварения, склонны к невропатии и
   153  
нервным заболеваниям (плохой сон, плохой аппетит, недержание
мочи, пилороспазм, спазмофилия). При респираторном типе
сравнительно часты хронические заболевания дыхательных
путей...»(1925).

Ф. Виола (1909) обосновал свои градации конституциональных

типов размерами внутренностей, выделив микроспланхников,
нормоспланхников и мегалоспланхников. Годом позже X. Эппингер
и Л. Гесс (1910) обнаруживают связь крайних конституциональных
типов и наиболее характерных для носителей этих типов болезней с
преобладанием тонуса парасимпатической или симпатической
вегетативной нервной системы и выделяют ваготоников,
амфитоников и симпатотоников, впервые взяв за основу
классификации физиологический признак.

Вслед за этим, ряд патологов создал этиологические концепции,

ставящие конституцию во главу угла в возникновении болезней.

Ведущую роль сыграли теоретические концепции Ю. Тандлера

(1913), Ф. Марциуса (1914) и П. Матеса (1924).

Тандлер создал свою классификацию типов конституции,

основанную на понятии тонуса, трактуемого широко, как
интенсивность жизненных процессов, а не просто как конкретный
физиологический показатель (гипотонический, нормотонический,
гипертонический тип). Он считал конституцию наследственно
обусловленной и полагал, что конституциональные особенности с
неизбежностью приводят к возникновению вытекающих из них
расстройств и совершенно не меняются на протяжении жизни
(«Конституция — соматический фатум организма. То, что
изменяется в индивидууме под влиянием внешней среды, никогда не
составляет его конституции»).

Многими патологами было в штыки встречено положение,

высказанное Ф. Марциусом: «Больной—причина болезни и сам
творит свою болезнь». Тем не менее, итогом развития учения о
реактивности явилось признание ее важной роли в этиологии
болезней и появление [87] конституционализма — особой
патологической доктрины, возникшей в русле кондиционалистских
представлений и отводящей именно особенностям групповой
   154  
реактивности приоритетное место в этиологии.

П. Матес дал наиболее развернутую формулировку

конституционального подхода в патологии. По Матесу, конституция
— синоним совокупности наследуемых свойств. В то же время, он
отмечал, что наблюдать генотипическое отдельно от внешнего «мы
никогда не будем в состоянии».

Матес связал конституцию с эволюцией человека как вида. Он

считал три основных конституциональных тина «формой будущего,
современным типом и формой прошлого», что можно считать
первым биохронологическим подходом в конституционологии.

Точка зрения Матеса заключается в том, что: «В

индивидуальной жизни она (конституция) неизменна и внешним
влияниям недоступна». Нельзя сказать, что это абсолютно верно:
известно, например, что при систематических тренировках
спортсменов все признаки, характерные для представителей того
или иного вида спорта, становятся существенно более
выраженными. Тем не менее, основная мысль Матеса неоспорима:
если астеник хорошо кушает, мало двигается и набирает вес, он от
этого не становится гиперстеником. Вот пример из практики
большого спорта: при отборе спортсменов тренеры
руководствуются изначальными физическими характеристиками,
так как подмечено, что атлеты, исходный конституциональный тип
которых не соответствует «оптимуму» не достигают стабильных
результатов мирового класса, несмотря на усиленные тренировки.
Тренер не ставит задачу сделать метателя из спортсмена
эктоморфного телосложения, которого сама природа создала так,
что он может проявить себя в стайерском беге. Опыт показывает,
что уровень травматизма среди атлетов, занятых «не своими»
видами спорта выше, и им не свойственно столь выдающееся
спортивное долголетие, которым отличаются их коллеги,
конституционально соответствующие видовому стандарту.
Поменять конституциональный тип на другой, действительно,
нельзя. Но в пределах норм реакции варьируют и
конституциональные признаки. Поэтому, как говорил
А. А. Богомолец: «Не все наследственное конституционально и не
все конституциональное наследственно». А У. Шелдон уподоблял
   155  
конституциональные типы столбам, между которыми натянута
веревка, имея ввиду, что подавляющее большинство индивидов
промежуточны по своим характеристикам и чистые типы
встречаются относительно редко.

Современная патология, наследуя концепцию о важной роли

конституции в развитии болезней, отвергает фаталистический
элемент ортодоксального конституционализма: конституция не
механически детерминирована наследственностью и обуславливает
лишь повышенную вероятность тех или иных реакций, не подменяя
роли причинных факторов болезней.

В 20-е годы произошел прорыв конституциональных

представлений во многие новые области клинической медицины, в
частности, в психиатрию. Большое значение для развития
конституционализма имели работы психиатров Э. Кречмера (1921)
и его ученика К. Вестфаля. Эти авторы провели статистические
исследования для решения вопроса о роли конституциональной
предрасположенности в возникновении шизофрении, маниакально-
депрессивного психоза (МДП) и других психических заболеваний,
продемонстрировав неравномерность распределения соматотипов по
нозологическим формам.

По Кречмеру, телосложение индивидов позволяет разделить их

на 4 типа: лептосомный, атлетический, пикнический и
диспластический.

Каждому из типов свойственны анатомические и обусловленные

ими психологические особенности. Лептосомный или
астенический тип развивается на основе замедленного темпа
онтогенетического развития и характеризуется до-лихоморфизмом
с длинной узкой плоской грудной клеткой, острым эпигастральным
углом, длинной шеей, тонкими и длинными конечностями, узкими
плечами. Психодинамическими коррелятами этого типа служат
интроверсия с [88] большой длительностью и стабильностью
внутренних переживаний при их небогатом внешнем выражении,
замкнутость, холодность, раздражительность, эффективность и
аутистический стиль поведения. Для ярких представителей этого
типа Кречмер считал характерной «психастетическую
   156  
пропорцию» — сочетание ранимости и недостаточной
эмоциональной отзывчивости. Юмор при этом своеобразен и часто
основывается на отвлеченной игре слов, резонерстве и каламбурах.
Темперамент, соответствующий лептосомному соматотипу,
Кречмер назвал шизоидным.

Пикнический тип характеризуется, как результат ускоренного

хода онтогенетических формообразовательных процессов,
брахиморфностью, с широкой коренастой фигурой, круглой
головой на короткой шее, широкой грудью с тупым эпигастральным
углом, часто — выступающим животом и более выраженной, чем у
других типов, подкожно-жировой клетчаткой.

Психодинамически это коррелирует с экстравертированностью,

циклической подвижностью эмоциональных состояний,
периодической сменой настроений при повышенной общей
эмоциональности («синтония»). Периодами индивид проявляет
большую эмоциональную живость, активен до суетливости, бодр.
Отмечается расслабленность в движениях, тяга к комфорту,
общительность и любовь к похвалам окружающих. Характерна
склонность к той разновидности юмора, которая у сатириков
именуется «ситуационной». Однако эти периоды чередуются с
понижениями настроения и психоэмоциональной активности, во
время которых проскальзывают элементы сниженной самооценки.
В связи с циклотимической динамикой этот темперамент был назван
Кречмером циклоидным.

Атлетический тип телосложения, близкий по характеристике к

мускульному типу Сиго, Кречмер связывал с эпилептоидным
складом личности, проявляющим стойкость и малоподвижность
основных психических процессов, высокую стрессоустойчивость,
упорядоченность и серьезность и, в то же время, «вискозный
темперамент», а порой — и психическую ригидность, мелочность,
педантизм в сочетании со взрывной эффективностью.

По данным оригинальной работы Кречмера, 64,6% пациентов с

маниакально-депрессивным психозом имели пикнический, а 50,2%
больных шизофренией — лептосомный соматотип. Среди больных
эпилепсией пикническое телосложение было редкостью (5,5%), а
   157  
доли атлетов, диспластиков и лептосоматиков оказались примерно
одинаковы. Критики Кречмера утверждали, что его теория
раздвигает «рамки психиатрической клиники до размеров всего
человечества». Практика современной психиатрии не дает
свидетельств в пользу того, что тип телосложения может
существенно повлиять на вероятность возникновения того или
иного эндогенного психоза. Однако, достоверно подтверждены
многими авторами данные о явной связи между
конституциональными типами и вариантами патокинеза психозов.
Вариант течения шизофрении и синдромаль-ные проявления
биполярного психоза определяются соматотипом заболевшего во
многом, если не в основном.

Прогностически неблагоприятная непрерывно-прогредиентная

форма шизофрении характерна для лептосомного типа конституции.
Пикнический соматотип проявляет связь с благоприятными
рекуррентной и приступообразной формами. Промежуточный
шубообразный тип часто наблюдается при атлетической
конституции. В классической форме маниакально — депрессивный
психоз наблюдается, в основном, у пациентов пикнической
конституции. У лиц атлетической конституции течение фаз
затяжное. У лептосомных индивидов нет суточных колебаний
аффекта (Б. А. Никитюк 1991).

Индивиды с разной конституцией по-разному реагируют на

алкогольное опьянение. Если при лептосомной конституции часто
наблюдается «уход в себя», то для пикников характерно
растормаживание и прилив общительности, а при атлетической
конституции возможны аффективные реакции. [89]

Считается, что хронический алкоголизм при лептосомной

конституции протекает намного более злокачественно и ускоренно,
чем у пикников. У лиц разной конституции различен характер
алкогольного делирия.

Дальнейшее развитие представлений о психодинамических

проявлениях связано с именем П. Б. Ганнушкина — создателя
учения о психопатиях (1926).

Ганнушкин впервые поставил вопрос о зонах перехода от

   158  
среднего типа групповой реактивности к маргинальным.

Его представления подразумевают наличие индивидов со

средним типом реактивности, а также маргинальных типов,
имеющих повышенную наклонность к развитию шизоидных либо
циклоидных состояний психики.

В популяции преобладают индивиды со средним типом

психодинамической реактивности (рис. 10, белая зона). Влево и
вправо по оси абсцисс лежат зоны шизотимической, либо
циклотимической «акцентуации» психики (косая штриховка). Эти
индивиды имеют поведенческие особенности, которые мало
проявляются в обыденной жизни, но могут обусловить своеобразие
реакций при тестовых и стрессирующих воздействиях и
регистрируются при внимательном наблюдении. Далее к краям
лежит зона психопатий (психопатических конституций) — стойких
наследственно обусловленных изменений личности, которые делают
обыденное поведение индивида крайне своеобразным и затрудняют
безболезненную социальную адаптацию, несмотря [90] на
сохранный интеллект и отсутствие клиники психозов. С одной
стороны расположится область шизоидных психопатов, с другой —
циклоидных. Принципиально важно, что психопатическая личность
— это не психобольной, а здоровый индивид с пограничным,
крайним вариантом психодинамической реакгивно-сти. Его
состояние можно трактовать, как преднозологическое, с
минимальной резистентностью к психопатогенным факторам и
тенденцией при различных экстремальных воздействиях переходить
«порог болезни». За порогом болезни находятся области психозов
— шизофрении (SCH) и биполярного психоза (ВР).
Психопатическая личность может эволюционировать, но лишь в
пределах заданной конституцией тенденции. Таким образом, хотя
нет фатальной неизбежности развития у этих индивидов психозов,
но изменить психопатическую конституцию на нормальную или на
конституцию противоположного «цвета» невозможно. Данные
обобщения были сделаны профессиональной психиатрией лишь в
XX столетии. Но еще в 1604 году на книжных прилавках появился
роман, написанный не доктором, а сборщиком налогов, в котором
показано, как два индивида лептосомной и пикнической
конституции, испытывают вместе разнообразные жизненные
   159  
невзгоды и ... реагируют на них, в полном соответствии с учением
Кречмера-Ганнушкина, абсолютно по-разному.

Рис. 10. Конституциональное распределение индивидов в популяции по

Кречмеру-Ганнушкину

Читатель, несомненно, догадался, что мы имеем ввиду роман

«Хитроумный идальго Дон Кихот Ламанчский» Мигеля де
Сервантеса Сааведра. По нашему убеждению, Сервантесу, по праву,
можно отдать лавры одного из основателей конституционализма. В
самом деле, астенический Рыцарь Печального Образа и его
пикнический оруженосец — блистательные типажи,
иллюстрирующие связь лептосомного соматотипа — с шизоидным,
а пикнического — с циклоидным темпераментом.
Конституционально-специфические черты проявляются все ярче по
мере развития фабулы романа, и, пройдя одинаковый путь, идальго
   160  
и оруженосец демонстрируют разные типы поведения. У Дон
Кихота шизоидность прогрессирует до симптомов классической
шизофрении (например, галлюцинаций). У Санчо Панса все
отчетливее становятся сменяющиеся фазы воодушевления и апатии.
Стиль жизнедеятельности и соматотип героев романа
взаимосвязаны. Думается, что иной книги. не проникнутой
конституциональным подходом, сын странствующего лекаря
Родриго де Сервантеса и не мог написать.

Соотношение конституции и возникновения психозов, описанное

Ганнушкиным, представляет лишь частный случай более общей
закономерности. Психозы — только один пример
мультифакториальных заболеваний с аддитивно-полигенным
наследованием и лимитирующим пороговым действием
определенного фактора внешней среды. Такие болезни встречаются
в практике врача любой специальности (см. о
мультифакториальных заболеваниях ниже, в разделе «Дефекты
клеточных программ, как основа патологических процессов»).

Конституциональная резистентность индивидов какой-либо

популяции к каждому из подобных мультифакториальных
заболеваний меняется в соответствии с биномиальным
распределением, показанным на рисунке 10 и рисунке 22 (с. 134).
Если уровень резистентности к болезни контролируют NN аллелей,
то индивиду могло достаться по наследству от 0 до NN выигрышных
вариантов и от NN до 0 — проигрышных. Тогда те, чья
реактивность содержит поровну выигрышных и проигрышных для
адаптации к данному патогену аллелей, составят большинство и
будут в белой зоне. Слева расположатся те, чья резистентность к
данному фактору выше среднепопуляционной, справа — в порядке
нарастания риска — те, чья резистентность понижена. Запас
прочности по отношению к действию патогенного фактора у них
будет снижен, при прочих равных условиях и одинаковой
интенсивности действия причинного агента, они скорее перейдут
порог болезни. В пограничной с болезнью зоне будут те, чья
реактивность маргинальна, а резистентность именно к данному [91]
фактору крайне низка или необычно высока. Эта логика позволяет
ввести понятие «преднозологического состояния» (примерами могут
служить понятия «предрак», «предынфарктное состояние»,
   161  
«предлейкоз»).

Она дает обоснованный ответ на длинный ряд однотипных

вопросов, с которыми обращается к медицине общественность:

— «Вредно ли есть сахар, можно ли от этого заболеть

диабетом?»

— «Вреден ли холестерин, можно ли от него получить

инфаркт?»

— «Вреден ли стресс, будет ли от него язва?»

— «Правда ли, что соль — белый яд, будет ли от нее

гипертония?»

Наконец, даже: «Вредно ли пить водку, можно ли от нее стать

алкоголиком?» {9}.

Грамотный конституционалистский ответ на все эти и подобные

вопросы звучит так:

«Смотря кому!»

Или, в латинском варианте — «Suum quique» — каждому свое.

При этом ни одно из мультифакториальных заболеваний не

развивается «от одной конституции» — без всякого действия
причинного фактора.

В 20-е — 70-е годы XX века в конституциональном учении

наметился интерес к механизмам, формирующим различия
соматотипов, поэтому многие авторы обратились к их
метаболическим или гистологическим особенностям.

А. Н. Кабанов (1925) назвал лептосомный тип «конституцией

траты», а пикнический — «конституцией накопления», имея ввиду
интенсивность катаболизма и анаболизма.

М. В. Черноруцкий (1925) разработал способ

антропометрической диагностики соматотипов, и соответствующую
   162  
терминологию, принятые до сегодняшнего дня в России. Он измерял
индекс Пинье (рост — [вес + окружность грудной клетки]) и
использовал его для деления популяции на астеников, нормосте-
ников и гиперстеников. Черноруцким (1928) дана подробная сводка
функционально-биохимических отличий крайних типов,
использованная с дополнениями других авторов ниже (табл. 1).

Французский фармаколог А. Лабори (1970) охарактеризовал

астенический тип, как аэробный, неустойчивый к гипоксии, а
гиперстенический — как пентозно-гликолитический, с повышенной
антигипоксической резистентностью. Нормостенический тип он
считал метаболически сбалансированным.

Учение о конституциональных типах не без успеха пытались

связать с особенностями физиологии интегративных систем -
иммунной, эндокринной и нервной. Н. Пенде (1922) подошел к
характеристике типов с эндокринологических позиций и усматривал
у лиц гиповегетативного биотипа преобладание щитовидной железы,
у гипервегетативных — тенденцию к гиперфункции надпочечников,
гонад и инсулярного аппарата.

Иммунологический подход продемонстрировал А. А. Богомолец

(1926), связывавший конституцию с активной мезенхимой. Он
характеризовал астенический тип преобладанием тонкой, нежной
соединительной ткани, а нормостенический считал «фиброзным, с
преобладающей плотной волокнистой соединительной тканью».
Гиперстенические индивиды, по Богомольцу, включают пастозный и
липоматозный подтипы, у них преобладает рыхлая соединительная,
либо жировая ткань.

В 10-20-е годы появились попытки классифицировать

реактивность индивидов по интегральным поведенческим
критериям.

Широко известна классификация типов высшей нервной

деятельности по И. П. Павлову (1925) который выделял, с учетом
данных Гиппократа, и по критериям силы, подвижности и
уравновешенности возбуждения и торможения следующие основные
типы: слабый тормозной тип (меланхолик), сильный
уравновешенный спокойный (флегматик), сильный
   163  
неуравновешенный (холерик), сильный уравновешенный живой
(сангвиник).

Классификация Павлова существенно дополняет традиционные

трихотомические схемы деления конституциональных типов.
И. П. Павлов ввел понятие о художественном и [92] мыслительном
типе личности и связал их с асимметрией функции полушарий, что
является актуальным для современных представлений о
билатеральной конституции.

После Павлова попытки классифицировать индивидов по

преобладающим стереотипам их поведенческой реактивности были
продолжены.

Не менее сильное, чем учение Павлова, влияние на медицину

оказали представления З. Фрейда (1920, 1924) и К.-Г. Юнга (1913,
1918) о сексуально-эротической основе поведенческих стереотипов.
Юнгу конституционология обязана введением понятий
«обращенного вовне» — экстравертированного и «обращенного в
себя» — интровертированного склада личности. Разделяя индивидов
на экст-равертов и интровертов, Юнг предложил совмещать этот
принцип с классификацией по «ведущей функции». В роли ведущей
выступает одна из четырех функций: интуиция, мышление, чувство
(понимаемое как эмоции) или ощущение. Какая-то из этих функций
у индивида доминирует и оказывает преимущественное влияние на
его сознательные поведенческие акты. Другая является подчиненной
и вытесняется, не влияя на сознательное поведение, но доминируя в
бессознательной сфере. Две оставшихся выполняют роль
«вспомогательных». Соответственно этим градациям, Юнг
очерчивает 8 основных типов и множество вариаций (например,
мыслительный интроверт, интуитивный экстраверт и т.п.) Фрейд
разработал теорию онтогенетического стадийного становления
человеческой сексуальности, как основы поведения. Он считал, [93]
что «врожденное различие сексуальной конституции» имеет
решающее значение для онтогенетического формирования всех
поведенческих форм реактивности. Основное направление развития
сексуальности в онтогенезе идет от аутоэротизма, через
гомоэротизм к гетероэротизму, причем индивид проходит орально-
каннибалистическую, анально-садистическую и урогенитальную
   164  
фазы развития сексуальной реактивности. Задержка или акцент
становления сексуальности на определенной фазе приводят к
появлению групповых типов сексуального поведения или
«сексуальных конституций». Фрейд пишет: «Подобно тому, как мы
прежде видели возможность обосновать многообразие врожденных
сексуальных конституций различным развитием эрогенных зон, мы
можем ... прибавив к этому еще непосредственные источники
полового возбуждения... допустить, что хотя эти источники дают
притоки у всех людей, но не у всех людей они одинаково сильны, и
что предпочтительное развитие отдельных источников сексуального
возбуждения способствует дальнейшей дифференциации различных
сексуальных конституций. Обязательный вывод из
вышеизложенного требует, чтобы каждому индивиду
приписывалась оральная, анальная, уретральная и т.п. эротика,
что… не означает суждения о ненормальности или неврозе».

Конституциональная основа дает толчок к развитию в ходе

социализации «реактивных образований» ставящих целью
подавление биотипически естественных для индивида тенденций,
которые социум признает недопустимыми. По Фрейду, «То, что мы
называем характером человека, создано, в значительной мере, из
материала сексуальных возбуждений и составляется из
фиксированных с детства влечений, из приобретенных благодаря
сублимированию «и из реактивных образований. «За некоторыми
чертами характера признана была даже связь с определенными
эрогенными компонентами. Так, упрямство, скупость и любовь
происходят из применения анальной эротики. Честолюбие
предопределяется сильным уретрально — эротическим
предрасположением». В теории Фрейда крайне важным завоеванием
стало соотнесение типа реактивности с асинхронией и субъективно-
хронологическим аспектом онтогенеза, что, в дальнейшем
использовалось в биохронологической теории конституции (см.
ниже).

Следующий важнейший шаг в конституционологии совершил

У. X. Шелдон (1940, 1942), также связавший средний и два крайних
типа телосложения и психики — со средне-нормативным,
ускоренным или замедленным темпом морфогенеза у индивидов.
Еще до Шелдона, профессор Педиатрического института
   165  
В. Н. Шевкуненко (1929) разделил индивидов на долихоморфов,
мезоморфов и брахиморфов но отношению ширины плеч к ширине
туловища и длины тела к длине конечностей. В то же время,
существовало деление на гипотрофический, гипертрофический и
нормотрофический тип — по толщине кожно-жировой складки и
весо-ростовому соотношению. Шелдон объединил эти признаки.
Комбинацию долихоморфных и гипотрофических черт он
охарактеризовал, как эктоморфизм, брахиморфных и
гипертрофических — как эндоморфизм, мезоморфии и
нормотрофии — как мезоморфизм.

По Шелдону, три конституционных типа отражают

преимущественное развитие производных одного их трех
зародышевых листков — наружного (эктоморфы), среднего
(мезоморфы) или внутреннего (эндоморфы). Метод типиро-вания
конституции по Шелдону основан на соматоскопии и антропометрии
и предусматривает полуколичественную балльную оценку хабитуса
индивида по трем фотографиям в различных проекциях. Оценив
степень соответствия каждому из трех опорных стандартных типов
в баллах (от 1 до 7), эксперты локализуют индивида в облической
трехосной системе координат. Метод Шелдона выгодно отличался
от ранее существовавших объективизацией диагностики соматотипа
и комплексностью критериев. Поэтому он, как и терминология
Шелдона, получил международное признание. Особенно популярна
классификация и терминология Шелдона в англоязычных странах.

Подвергнув соматотипированию несколько сот студентов

философского факультета, [94] военной школы и колледжа
искусств, Шелдон обнаружил, что будущие философы, художники и
офицеры отчетливо группируются в разных областях его
облических координат и, таким образом, их профессиональные
наклонности закономерно сочетаются, соответственно, с
эктоморфным, эндоморфным и мезоморфным соматотипами. Так
была продолжена линия соматопсихической корреляции и линия
биохронологии в учении о конституции.

В 60-е годы М. Фридмен (1964,1968) сформулировал

представление о двух поведенческих типах личности на основании
критерия соревновательного духа и критерия внутреннего
   166  
конфликта. По Фридмену, индивиды типа «А» обладают качествами
«перфекционистов» — высокая и последовательная активность в
достижении цели, стремление быть лучшим, импульсивность,
деловитость, в сочетании с социальной адаптивностью,
конформностью и жестким самоконтролем. Для них типичны
амбициозность, выдержка, нацеленность конкретных действий, они
часто спешат и решают задачи при ограниченном лимите времени.

Эти индивиды легко впадают в стресс, но «держат себя в руках»,

так как подавляют его внешние проявления. Интересно, что,
воспринимая вербальную информацию, они часто отвечают
непроизвольными движениями, в частности, сжимают кулаки.
Противоположный тип «В» — индивиды, не стремящиеся к цели
любой ценой и не склонные к борьбе с самими собой.

Фридмен установил у типа А предрасположенность к затяжным

стрессам и повышенную вероятность стрессогенных нарушений
метаболизма (атерогенные тины гиперлипонротеинэмии,
гиперинсулинемия), что позволило ему расценить тип А, как фактор
риска ишемической болезни сердца. По-видимому, данные группы
отличаются своими эндорфин-зависимыми механизмами
реактивности и обладают разной способностью выходить из
стресса, минуя дистресс.

В 50-80 годы, создавая теорию этногенеза, Л. Н. Гумилев

обратился к популяционным и этническим особенностям
реактивности и обнаружил среди представителей самых разных рас
и этносов конституционально-групповые особенности социального
поведения, которые основаны на различной выраженности качества
целеустремленности и способности к активной, средоизменяющей
адаптации. Этот классификационный признак Гумилев назвал
«пассионарностью» и разделил индивидов на типы по их
положению на оси пассионарности и оси альтруизма-эгоизма. В
последующем были попытки применять личностно-
конституционологические критерии по отношению к
профессиональным политикам, в качестве прогностического
средства в практике прикладной социологии, поскольку
конституция проявляется в стиле интеллектуальной и публично-
организаторской деятельности индивида. (А. В. Тихонов 1992).
   167  
Таким образом, учение о конституции человека, начавшись как
биологическое, все отчетливее превращалось в биосоциальное.

В связи с этим назрела потребность в выработке сквозного

интегрального классификационного критерия, учитывающего все
многообразие частных признаков конституции — от
макроанатомических, до молекулярных и психосоциальных.

На такую интегрирующую роль не без успеха претендует

упомянутая выше биохронологическая концепция
соматотипирования Б. Н. Никитюка (1991) (см. табл. 1).

Вышеизложенные характеристики конституциональных типов

полностью состоятельны только для классификации мужской
реактивности. Работами цитированных выше Матеса и Вейнингера,
а также Уолкера и Голдуэйта для женщин выработаны градации,
несколько отличающиеся от мужских. Это, прежде всего, во
многом, противоположные по реактивности пикнический тип (по
Голдуэйту - рубенсовский, по Уолкеру - тип Венеры, по Матесу -
«тип прошлого») и интерсексуальный тип, имеющий общие черты с
астеническим типом мужчин (тип Ботичелли у Голдуэйта, тип
Минервы - у Уолкера. по Матесу - «тип будущего)). Выделяется
также промежуточный тип Дианы (Уолкер), он же «античный тип»
Голдуэйта. [95]

Таблица 2. Признаки конституциональных типов.

Пионеры гинекологической конституционологии были, подчас,

весьма образны и эмоциональны в описании противоположных
женских типов. Вот как описывал, например, П. Матес «тип
прошлого»: «... отличается приветливостью, привлекательностью,
быстрыми, грациозными, мягкими и верными движениями, быстрым
проявлением аффектов, легко уступающих основному веселому
настроению. Женщина этого типа не злопамятна, родит много детей,
является верной, преданной женой, не ревнива, а спокойно ожидает,
пока изменивший ей муж не вернется, полный раскаяния, к ней
обратно». Форму будущего Матес характеризует заметно менее
тепло, как активную, самостоятельную «женщину-мужчину» с
рассудочным поведением и требованием равенства во взаимо-
отношениях.
   168  
Симпатия и антипатия автора так явно чувствуется сквозь текст,
что критики позже обвиняли Матеса в необъективности и даже...
«ненависти филистера к экономической, культурной и
политической эмансипации женщины» (Л. Н. Карлик, 1936).

В реактивности женского организма особое значение имеет

относительное влияние различных половых стероидов. Во времена,
когда предлагались вышеописанные градации, не существовало
способов измерения концентраций этих биорегуляторов, да и сами
они еще не были выделены и охарактеризованы.

Поэтому, в современной гинекологии практически применяется

классификация женских фенотипов немецких авторов
(Г. К. Дюринг, И. Краузе, Г. Хайнен, 1970), основанная на
преобладании в спектре стероидных гормонов прогестинов,
эстрогенов или андрогенов. [96]

В таблице 3 приведена краткая характеристику этих типов (по

Л. Форгач).

Одним из наиболее удачных принципов сквозного объяснения

межтиповых конституциональных различий служит
биохронологический. Биохронологическая концепция
формирования соматотипов полагает, что каждый индивид живет в
своем индивидуальном масштабе биологического времени. Один из
источников этой концепции — теория Фрейда. Другой важный
источник концепции биохронологической природы
конституциональных различий — работы В. И. Вернадского,
который считал биологическое время субъективно-различным у
разных индивидов, а конституцию интерпретировал, как способ
временной координации в организме (1917). У. Шелдон (1940)
соотносил три конституциональных типа с преобладанием
онтогенетического развития производных трех зародышевых
листков. Биохронологическая концепция не претендует на ревизию
физической природы времени. Для организма содержание
временных отрезков — это, прежде всего, те или иные генетические
события в развертывании последовательности онтогенеза. Как
элементарное событие можно рассматривать архивирование или
разархивирование тех или иных генетических программ. При
   169  
ускоренной динамике онтогенеза в единицу времени происходит
больше онтогенетических событий, при замедленной — меньше.
Это не предусматривает большей или меньшей общей
продолжительности онтогенетического цикла, а скорее,
интерпретируется как его разная генно-событийная насыщенность.
Таким образом, по выражению одного из авторов данной концепции
Б. А. Никитюка «в организме каждого человека все процессы
свершаются своевременно», но при разной относительной
событийной насыщенности. Субъективно-замедленный
биохронологический ритм ведет к формированию эктоморфного
конституционального типа. Субъективно-ускоренный соответствует
появлению эндоморфного, а сбалансированный, средний трактуется
как основа мезоморфной конституции. В спортивной антропологии,
в соответствии с этой концепцией, анатомическое телосложение
интерпретируется, как показатель, определяемый скоростью [97]
развития производных аксиальной мезодермы, а тип пальцевых
узоров и структурно-функциональные особенности нервной
системы — как зависящие от скорости они-тогенетического
формирования производных эпидермальной и нервной эктодермы.
Ускоренный паттерн, таким образом, увязывается с брахиморфией,
гипертрофией, более сложными пальцевыми узорами, понижением
качеств силы и скорости в нейромышечных реакциях и слабым
типом высшей нервной деятельности, сетевидным расположением
подкожных вен конечностей. Замедленный тип — с долихоморфией,
гипотрофией, более простыми дерматоглифами, повышением сило-
скоростных нейромышечных качеств и сильным типом высшей
нервной деятельности, магистральным расположением подкожных
периферических вен. (Никитюк 1991).

Можно только догадываться о молекулярной основе этих

различий в темпах реализации онтогенетических программ. Однако,
уже сейчас известно, что в распоряжении организма имеются
своеобразные хронорегуляторы, которые способны значительно
ускорять или замедлять динамику всех основных метаболических
процессов и физиологических функций. Полиадениловые хвосты
долгоживущих РНК в клетках подвергаются действию аденилаз,
отщепляющих адениловые остатки с определенной скоростью и
отмеряющих время, оставшееся до начала реализации отсроченной
программы, записанной на долгоживущей РНК. Интерлейкин-2 и
   170  
другие эндогенные пирогены значительно ускоряют ход
субъективного биологического времени, что проявляется в
увеличении основного обмена, термогенеза, скорости метаболизма и
темпов реализации основных физиологических функций, например,
при лихорадке. Фактически, под их влиянием организм пытается
«быстрее прожить» болезненный отрезок онтогенеза. Напротив,
эндогенные опиоиды (дерморфин) и соматостатин замедляют
метаболизм и физиологические функции, вплоть до индукции
анабиоза и явной тенденции «остановить мгновенье» — то есть
продолжить жизнедеятельность при крайнем замедлении ее темпов.
Другой аспект биохронологического подхода к конституции — это
типовые особенности ритма протекающих в организме циклических
процессов. А. А. Богомолец считал именно ритм осуществляемых в
организме периодических изменений важной детерминантой
конституции (1926). В соответствии с этим, С. В. Жукова делит
индивидов на «сов и жаворонков», то есть лиц с ранним утренним и
поздним вечерним максимумом биоэлектрической активности мозга
(1987). Все эти факты убеждают в правомерности
биохронологического подхода к конституции и говорят о том, что
описанная выше дискуссионная точка зрения нуждается во
внимании и серьезной оценке.

Предлагается выделять «ядро конституции» организма, в виде

общих, генетически предопределенных особенностей обмена
веществ, и частные (регионарные) конституции —
психодинамическую, серологическую, нервно-мышечную,
билатеральную, одонтологическую и даже дерматоглифическую.
   171  

Глава 6.КОНСТИТУЦИЯ, ЕЕ
МАРКЕРЫ И СОМАТИЧЕСКАЯ
ПАТОЛОГИЯ
Классические исследования в области конституционологии
нащупали корреляцию между соматотипом и частотой
встречаемости тех или иных заболеваний. Соотношение соматотипа
и риска возникновения психической патологии рассмотрено в
предыдущем разделе.

Ряд авторов отметили среди гиперстеников сравнительно

большую частоту гипертензий, ишемической болезни сердца,
инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа, гипертрофических
ринитов и синуситов, аденоидов, холелитиаза, спаечной болезни,
острого аппендицита, осложненных гинекологических
кровотечений, кариеса зубов, ожирения.

В то же время, зафиксировано увеличение доли лиц

астенического соматотипа среди больных варикозной болезнью,
язвенной болезнью и гастритом, гипотонической болезнью,
хронической надпочечниковой недостаточностью, сахарным
диабетом 1 типа, атрофическим ринитом и озеной, вегетососудистой
дистонией, кардионеврозом, хроническим аппендицитом, аменореей,
некоторыми хроническими бронхолегочными заболеваниями.

Механизмы этих взаимосвязей основываются на

метаболических и функциональных особенностях различных
соматотипов, описанных выше. Эти вариации могут отражать
меньшую стрессоустойчивость астенических индивидов и
фундаментальные различия в функционировании аутоиммунных
регуляторных механизмов у лиц с разным типом конституции.

Корреляции между болезнями и конституциональными типами

не являются и не могут быть абсолютными, ибо конституция — не
фатум организма, а внутреннее условие для развития болезней,
имеющих причины. Многие из заболеваний, риск развития которых
увязывается с конституцией, полиэтиологичны. Так, язвенная
болезнь может иметь в качестве основного патогенного фактора
   172  
действие хронического стресса, но развивается и в результате
действия иных этиологических факторов. Вполне понятно, что
классическая взаимосвязь между пониженной
стрессоустойчивостью и повышенным риском язвенной болезни
наиболее отчетливо проявляется при стрессорной этиологии
заболевания, но может быть затушевана при других вариантах
этиологии.

По мере развития молекулярной патологии, все большее

внимание привлекают корреляции между конкретными
серологическими маркерами конституции и заболеваниями.

Со времен открытия К. Ландштейнером и А. Штурли групп

крови системы АВ0, исследователи сопоставляли структуру
заболеваемости и патокинез отдельных болезней у носителей
различных эритроцитарных агглютиногенов. Несмотря на
противоречивость данных о взаимосвязи групп крови и
заболеваемости, некоторые закономерности прослеживаются
достаточно четко. Так, установлена наклонность к
гиперхолестеринемии и повышенная подверженность
атеросклерозу, атеросклеротической гипертензии и инфаркту
миокарда среди лиц с группой крови А, по сравнению с носителями
группы 0. По системе MN повышенная частота инсультов сцеплена
с серотипом ММ. [99]

В то же время, получены явные свидетельства повышенной

частоты встречаемости группы 0 по сравнению с группой А у
больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, а также
при вегето-сосудистой дистонии. Рак желудка реже встречается у
носителей группы крови 0, а при группе А, по данным
П. Чандрасомы и К. Тэйлора (1998), риск увеличивается на 20%.
Чума менее тяжело протекает у носителей группы крови В.
Повышена частота группы крови 0 среди долгожителей.

Для объяснения этих фактов привлекаются различные

патофизиологические теории. Согласно одной из них, наличие тех
или иных агглютиногенов в качестве физиологических
аутоантигенов не дает возможности иммунной системе организма
развить максимальную интенсивность иммунного ответа против тех
   173  
или иных экзогенных патогенов. Поэтому, не имеющие
агглютиногенов носители 0 группы оказываются в выигрышном
положении с точки зрения иммунитета, в том числе,
противоинфекционного и противоопухолевого. Другая теория
предполагает, что носители группы 0 обладают меньшим
потенциалом системы гипоталамус-гинофизстероидогенные органы.
Это подтверждается наличием пониженной продукции ряда
стероидных гормонов и тенденцией к более низкому уровню
холестерина в плазме у носителей группы 0, по сравнению с
носителями других групп. Данные биохимические особенности
могут свидетельствовать о снижении стероидогенеза и пониженной
стрессоустойчивости, что облегчает возникновение «патологии
дезадаптации», в частности, язвенной болезни.

Еще более значительный прорыв в понимании молекулярных

основ конституции связан с открытием антигенов тканевой
совместимости и их группового разнообразия.

Важнейшим серологическим маркером конституции, основой

антигенной индивидуальности человека, накладывающей отпечаток
на всю его иммунологическую реактивность, является гаплотип
системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Белки
ГКГС кодируются в коротком плече 6-й хромосомы. Это
высокополиморфные мембранные гликопротеиды, участвующие в
маркировке собственных клеток и распознании «своего» во время
иммунологических межклеточных взаимодействий.

Выделяют два класса белков ГКГС. Белки первого класса

представлены на всех ядерных клетках организма и распознаются
CD8-положительными лимфоцитами-эффекторами
(«рестриктируют» функции цитотоксических Т-лимфоцитов). Эти
белки — димеры, состоящие из стандартной короткой цепи (α2-
микроглобулина) и вариабельной длинной цепи, включающей
уникальную индивидуальную комбинацию кодоминантно
унаследованных пептидов, кодируемых локусами ГКГС А, В, и С.
Белки ГКГС 1 класса представляют секвенс-детерминанты
эндогенных аутоантигенов, а также и персистирующих в клетках
организма при реакциях ГЗТ чужеродных антигенов, CD8+
лимфоцитам в специальном желобке на своей поверхности, что
   174  
позволяет произвести сравнение своих и чужих секвенсов в ходе
двойного распознавания. При процессинге антигена белки ГКГС 1
класса используют специальный белок-переносчик, доставляющий
им секвенс-фрагменты антигена. Белки ГКГС 1 класса —
важнейшие трансплантационные антигены.

Белки ГКГС 2 класса в норме расположены только на

поверхности антигенпредставляющих клеток, но при патологии,
например, при аутоаллергии, экспрессируются и другими клетками
(в частности, эндокриноцитами). Эти протеины распознаются CD4+-
лимфоцитами-регуляторами (или, по классической терминологии —
«рестриктируют» функции Т-хелперов).

Белки 2 класса ГКГС представлены двумя трансмембранными

цепями, содержащими вариабельные последовательности,
кодируемые генами ГКГС области D, которая подразделяется на
локусы DP, DQ и DR.

Эти локусы также подвержены множественному аллелизму.

Индивиды наследуют набор аллеломорфных вариантов от отца и
матери по принципу кодоминирования. Т-лимфоциты-регуляторы
распознают секвенс-детерминанты экзогенного антигена,
процессированного антигенпредставляющей клеткой, [100] только в
контексте собственных последовательностей белков ГКГС 2 класса.
Таким образом, от индивидуальной аминокислотной
последовательности этих белков может зависеть характер и
положение представленных пептидов, а также точность
стерического распознавания «своего и чужого» при кооперации
клеток в иммунном ответе. Естественно предположить, что
вероятность ошибок такого распознавания (а значит — и
аутоиммунных заболеваний!) будет зависеть от гаплотипа ГКГС,
причем ответ на различные чужеродные и собственные антигены
может быть затронут в разной степени при неодинаковом наборе
ГКГС-генов.

Итак, набор антигенов ГКГС определяет репертуар и

интенсивность иммунных ответов индивида, так как его белки
участвуют в формировании единиц, распознаваемых Т-клеточными
рецепторами, отвечающими на экзогенные и эндогенные антигены.
   175  
Сила, длительность иммунного ответа и характер активируемых при
этом субпопуляций регуляторных Т-клеток зависят от того, с
какими ГКГС-пептидами ассоциируются секвенс-детерминанты
экзогенных и эндогенных антигенов. Иными словами, белки ГКГС
непосредственно, за счет особенностей своей структуры, в
состоянии изменять иммунный ответ, а степень активации Т-
лимфоцитов зависит от того, в контексте каких именно аллелей
ГКГС произошла презентация антигена.

Поэтому носители разных гаплотипов ГКГС могут проявлять в

высшей степени неодинаковую подверженность различным
аутоиммунным, аллергическим и инфекционным заболеваниям.
Одни и те же «актоны» — то есть экзогенные антигены, могут
проявлять способность к запуску аутоиммунных перекрестных
реакций в организме носителей одного гаплотипа и не проявлять
этой потенции при других Гаплотипах ГКГС.

Между регионами белков ГКГС 1 и 2 класса в коротком плече 6-

й хромосомы закодированы и некоторые факторы комплемента (С2
С4, пропердин), а также важнейший цитотоксический медиатор
воспаления и аллергии — фактор некроза опухолей. Эти гены
иногда называют генами ГКГС 3-го класса. Степень их экспрессии
тоже имеет отношение к определению иммунологической
индивидуальности. Эти гены обладают полиморфизмом: так, у
пропердина зафиксировано 4 аллеля.

Доказано, что низкая экспрессия факторов комплемента ведет к

задержке клиренса иммунных комплексов и делает индивида
конституционально предрасположенным к иммунокомплексным
реакциям и связанным с ними синдромам (васкулит,
гломерулонефрит, артрит, увеит). У больных системной красной
волчанкой и их родственников часто встречается гетерозиготное
носительство нулевых аллелей факторов комплемента С2, С4α и С4β.

Дополнительные сведения о структуре комплекса ГКГС и его

роли в иммунопатологических процессах приводятся ниже, в главе
«Иммунный ответ и его нарушения».

В данном разделе нельзя не отметить, что имеется значительное

учащение носительства определенных аллельных вариантов генов
   176  
ГКГС 2 и 1 класса среди лиц, страдающих некоторыми
иммунопатологическими заболеваниями. Так, гены ГКГС 2 класса
DR3 и DR4 встречаются у европейцев в 4% случаев, но среди
больных инсулинозависимым сахарным диабетом один из этих
белков ГКГС обнаруживается почти у 90%. Совместное
носительство этих двух антигенов повышает- вероятность данного
заболевания в 14,3 раза. Высказывалось мнение, что аллель DR3
предрасполагает к аутоагрессии за счет понижения супрессорных
функций лимфоцитов, а аллель DR4 понижает резистентность к
панкреатотропным вирусам. Но есть и сведения, что повышенный
риск развития первичного инсулинозависимого сахарного диабета
связан не с самими аллелями DR3 и DR4, а со сцепленными с ними
аллелями группы DQ. Наличие в 57 положении β-цепи белка DQ
любой аминокислоты, кроме аспарагиновой, повышает риск
развития сахарного диабета 1 типа. DQ3 — аллель ассоциирован и с
высоким риском возникновения целиакии.

Аллель DR3, вообще, нередко экспрессирован при наличии

аутоиммунитета к различным [101] клеточным рецепторам и
аутоиммунных полиэндокринопатиях, чаще в сочетаниях с B8 и А1.
Риск развития хронической недостаточности функций коркового
вещества надпочечников при наличии аллеля DR3 возрастает
семикратно. По мнению Д. Фостман и соавторов (1991),
повышенный риск развития инсулинозависимого диабета и
связанных с ним аутоиммунных синдромов объясняется дефицитом
белков ГКГС 1 класса из-за наследственных дефектов белка-
переносчика, обслуживающего процесс презентации ими антигенов.

Вероятность анкилозирующего спондилита у носителей

антигена ГКГС В27 увеличена более чем в 87 раз, а болезни Рейтера
— в 37 раз! Ген В27 ассоциирован с повышенной
предрасположенностью к продукции неорганоспецифических
аутоантител. Имеются отчетливые связи между антигенами DR3 и
DR5 и аутоиммунными тиреопатиями, в том числе, тироидитом
Хашимото (коэффициент относительного увеличения риска 3,2 -
3,7). Аллель DR5 связан и с повышенным риском развития
аутоиммунных форм апластической анемии, в частности, при
воздействии парвовируса В19.
   177  
Носители гена DR, предрасположены к возникновению синдрома
Гутпасчера (коэффициент увеличения риска — 15,9) и рассеянного
склероза (коэффициент 4,1), а гена DR4 — к развитию тяжелой
миастении. Ген DR4 ассоциирован не только с повышенным риском
органо-специфических аутоиммунных поражений, но и с развитием
ревматоидного артрита, а ген DR, с возникновением его ювенильной
формы.

Имеется связь между носительством гена Bs и атопическими

реакциями, геном В, и болезнью Бехчета, а также язвенной
болезнью двенадцатиперстной кишки и т.д. Доказано, что индивиды
с различными наборами ГКГС-антигенов зна-чительно отличаются
по интенсивности иммунного ответа против лейшманий, трихинелл,
иерсений и других экзогенных патогенов.

Некоторые гены ГКГС неравновесно сцеплены с генами

наследственных болезней просто в силу близкой
внутрихромосомной локализации. Типичным примером является ген
наследственного гемохроматоза, локализованный, как и гены ГКГС,
в коротком плече 6-й хромосомы и неравновесно сцепленный с
антигеном ГКГС А3 (и, в меньшей степени, В7 и В14).

Подобным образом целый ряд неиммунопатологических

болезней или нарушений, иммунологическая природа которых не
доказана, неравновесно сцеплен с различными антигенами ГКГС
(X. Матей, 1984). Среди них врожденная гиперплазия коркового
вещества надпочечников (с В47), псориаз (с СД подострый тироидит
(с В35).

Нет сомнений, что типирование по антигенам ГКГС имеет

исключительное прогностическое значение для оценки
конституциональной предрасположенности, по крайней мере, при
болезнях, в развитии которых участвуют иммунологические
механизмы.

Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще

неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку
требуется запускающая его причина, часто в виде какой-то
экзогенной антигенной провокации. Далеко не всегда это инфекция.
Носительство определенных белков ГКГС — важное условие для
   178  
возникновения лекарственной аутоаллергии. Так например,
гидралазин вызывает волчаночный синдром, в основном, у
носителей гаплотипа DRr Гаплотипы DR., и DR, предрасполагают к
развитию склеродермии при действии винилх-лорида, гаплотипы Ar
Bs, CW7, DR3 — типичны для тех пациентов, у которых лечение
препаратами золота осложняется нефропатией (Дж. Бэтчелор,
1984). Естественно, эти генетические маркеры представляют
большой интерес для фармакотерапии.

Имеются и иные серологические конституциональные маркеры.

Выше уже шла речь о полиморфизме по генам трансферрина,
влияющем на противомикробный иммунитет, протекание лихорадки
и температурную адаптацию индивидов.

Обнаружен множественный аллелизм генов других

сывороточных белков: гаптоглобина (аллели Нр1/Нр2), витамин Dj-
связывающего белка (аллели Gcls, Gclf, Gc2), третьего компонента
комплемента (айлели PtA PtB, PlF), альбумина (более 25 аллелей),
церулоплазмина [102] (аллели СрA СрB, СрC), α1-антитрипсина
(аллели Рim, Рis, Рii, Рiz), и тд.

Все эти белки функционально значимы: они участвуют в

преиммунном ответе, эффекторных механизмах иммунной защиты,
антиоксидантной системе, связывании и переносе биологически
активных веществ, инактивации протеаз и многих других процессах
(ем. ниже в разделах «Воспаление», «Преиммунный ответ» и
«Иммунный ответ и его нарушения»).

Поэтому носители того или иного аллеломорфного варианта

могут отличаться по достаточно большому спектру реактивных
ответов на различные воздействия. Так например, при наличии Gc1-
варианта кальциферолсвязывающего белка сыворотка фиксирует
витамин D3 значительно активнее, в связи с чем в северных
популяциях преобладает аллель Gc2. Носители различных аллелей Pi
отличаются по резистентности к хроническим бронхолегочным
заболеваниям и по эффективности холодовой адаптации.

В начале XX века, на заре конституциональной медицины

обобщения не шли дальше констатации «общей
предрасположенности» к тем или иным болезням. В настоящее
   179  
время, благодаря успехам молекулярной генетики и иммунологии
стало возможным конкретизировать механизмы
конституциональной предрасположенности к различным формам
патологии, что и демонстрируют упомянутые выше примеры.

Но, несмотря на все возможности, предоставляемые

молекулярными методами, при изучении взаимосвязей между
патологией и конституцией остаются весьма актуальными
некоторые индивидуальные признаки, определяемые простым
физикальным осмотром и известные медицине и криминалистике в
течение многих лет. Это доминирующая рука и пальцевые узоры.

Набор простых тестов, предложенных А. И. Микуличем

(определение ведущей руки при аплодировании, положение рук в
«позе Наполеона» и при переплетении пальцев, ведущий глаз,
ведущее ухо) позволяет установить у индивида правый или левый
конституциональный фенотип.

Билатеральная конституция индивидов связана с преобладанием

в трудовой деятельности одной из рук и с функциональной
асимметрией больших полушарий головного мозга (Р. Сперри,
1981). У правшей левое полушарие заведует абстрактным
мышлением, опредмечиванием понятий в словах, а правое —
пространственной ориентацией и конкретно-образным освоением
действительности, К левому полушарию приурочены
лингвистические, а к правому — музыкально-художественные
способности, распознавание сложных зрительных образов,
выражение эмоций (Н. Гешвинд, 1984). От 5 до 8% индивидов в
детстве являются левшами, и у них инвертированы функции
полушарий. Значительная их часть, особенно среди девочек,
переучивается в процессе социализации на «искусственных
правшей». Безусловно, навязывание двигательного стереотипа,
идущего вразрез с конституцией, само по себе отрицательно
сказывается на психомоторном развитии переученных левшей.
Отсюда и многочисленные данные о замедлении физического
развития леворуких детей и об их повышенной тревожности, по
сравнению с праворукими сверстниками. Но некоторые особенности
реактивности левшей остаются малообъяснимыми, если принять во
внимание только социальные факторы.
   180  
Так, имеются статистические данные американских авторов о
взаимосвязи леворукости и повышенного предрасположения к
аутоиммунным заболеваниям, в том числе, к демиелинизирующей
патологии центральной нервной системы.

Существуют представления о своеобразном течении

психических заболеваний у левшей. Согласно наблюдениям
отечественных авторов, шизофрения у левшей имеет тенденцию к
более благоприятному течению, а алкоголизм при леворукости,
наоборот, в большем проценте наблюдений протекает тяжело.
Э. В. Арчакова и соавторы показали (1987), что среди леворуких
детей выше процент длительно и часто болеющих и проявляется
пониженная резистентность к заболеваниям органов дыхания. [103]

Делались попытки увязать особенности билатеральной

конституции с павловскими представлениями о художественном и
мыслительном типах личности. Некоторым авторам удалось
продемонстрировать повышенную частоту леворукости среди детей,
вовлеченных в художественно-артистическую деятельность, но
данные подобных исследований противоречивы.

Сэру Томасу Брауну принадлежит фраза На моей руке имеется

нечто, чего я не встречал на чужой». Исключительная роль руки в
процессе трудовой деятельности обусловливает тесную взаимосвязь
этого «органа труда» с центральной нервной системой. Поэтому
анатомия руки в определенной мере отражает индивидуальные
конституциональные особенности, хотя бы в силу того, что выбор
профессии — это, во многом, конституционально
детерминированный акт.

Дерматоглифика или изучение пальцевых узоров,

формируемых рельефом сосочкового слоя кожи, зародилась как
часть хиромантии. Хироманты неоднократно делали попытки
установить связь между формой и строением кисти и
конституциональными свойствами личности («хирогномия») и
стремились классифицировать типы индивидуальности по
свойствам руки. Португальский врач М. Шейру (1894) даже
предложил конституциональную классификацию индивидов,
основанную на форме ладони, пальцев и ногтей и выделяющую 7
   181  
типов с присущими им особенностями здоровья (элементарный,
практический, активный, философский, артистический,
идеалистический и смешанный).

Представления хиромантов о конституциональных признаках,

связанных с кистью, конечно же, были, в значительной мере,
орнаментальными и методически нестрогими.

Начало рациональному научно-методическому использованию

пальцевых узоров положили криминалисты, создавшие технику
дактилоскопии для идентификации личности. В 1880 году
шотландский врач Г. Фолдс обнародовал свою идею так: «Основной
тип пальцевого узора не изменяется на протяжении всей жизни
человека, а потому может служить более эффективным средством
идентификации, нежели фотография». Триумфом этого метода
стала тотальная дактилоскопия в конце 40-х годов XX века всего
населения Лондона, увенчавшаяся поимкой насильника.

Анализ обширных судебно-медицинских архивов подтолкнул

исследователей к догадкам о существовании корреляций между
папиллярными узорами и отдельными формами патологии. В
генетику человека дерматоглифический метод впервые ввел
Ф. Гальтон.

Современная оценка частной дерматоглифической конституции

человека предусматривает разделение пальцевых узоров на сложные
(петли, завитки) и простые (дуги). Считается, что преобладание
простых или сложных узоров отражает замедленный или
ускоренный темп онтогенетического формирования эктодермы.
Показано, что простые узоры и низкий показатель тотального
гребневого счета (общее число наиболее сложных гребешковых
узоров на всех 10 пальцах рук — ТГС) характерны для
эктоморфной, а сложные узоры и более высокий ТГС — для
эндоморфной конституции. Установлена связь между
характеристиками силы, выносливости мышц, способностью к
тонкой координации движений — и сложностью пальцевых узоров.
Доказано, что характер папиллярного рисунка контролируется
несколькими генами и неизменен в течение всей индивидуальной
жизни.
   182  
При множественных врожденных пороках развития,
врожденных пороках сердца, синдактилии и, особенно,
хромосомных аномалиях отмечаются закономерные изменения
показателей пальцевой, а иногда — и ладонной дерматоглифики.
Для синдрома Дауна диагностически значимыми признаками
считаются характерная «обезьянья борозда» поперек ладони и
укороченный мизинец, отклоненный в сторону безымянного пальца,
так же как и необычно большое количество сложных узоров. На
мизинце обнаруживается одна поперечная складка, трирадиус
ладони расположен дистальнее, чем в норме и имеет тупой угол.
[104]

При синдроме Эдвардса (избыток генетического материала 18

хромосомы) закономерно обнаруживаются поперечная ладонная
складка, увеличение числа дуг, отсутствие пальцевых трирадиусов,
слабо выраженный узор на мизинце и продольная складка стопы.

При симптомокомплексе Патау (избыток генетического

материала 13 хромосомы) также формируется поперечная ладонная
складка, отмечаются дуги у основания большого пальца стопы.

Поперечная ладонная борозда и отсутствие трирадиусов

характерны и для некоторых других хромосомных аномалий, в
частности, синдрома кошачьего крика (делеция короткого плеча
5-й хромосомы).

Обнаружена связь между аутоиммунными заболеваниями, в

частности, тироидитом Хашимото и особенностями пальцевых
папиллярных узоров. Менее достоверны данные о корреляции
дерматоглифических особенностей и психических заболеваний
(шизофрении, эпилепсии).

Наконец, Л. И. Тегако установлена неодинаковая повозрастная

смертность носителей различных дерматоглифических
характеристик.

ДИАТЕЗЫ
И молекулярные и традиционные, макроскопические маркеры
конституции, рассмотренные выше, привлекаются, прежде всею,
   183  
для описания частных взаимосвязей между конституцией и
отдельными болезнями.

Однако, конституциональное учение обогатило медицину и

некоторыми общими категориями. Таково, например, понятие о
диатезах— крайних, пограничных с патологией вариантах
конституции. При наличии диатеза индивиды не больны, но
находятся в состоянии минимальной резистентности или
максимального риска развития тех или иных заболеваний.
Состояние диатеза можно охарактеризовать как
преднозологическое по отношению к какому-то кругу болезней,
объединенных общими звеньями патогенеза.

Состояние диатеза — результат аддитивно-полигенного

наследования (см. ниже раздел «Дефекты клеточных программ —
основа патологических процессов»).

Понятие о диатезах имеет существенное значение для педиатрии.

Многочисленные свидетельства зависимости состояния здоровья и
психомоторного развития детей от наличия тех или иных
конституциональных аномалий сделали учение о диатезах важной
частью детской медицины.

Представления о диатезах были сформулированы в конце XIX

— начале XX веков. В это время А. Пальтауф (1889) и Т. Эшерих
(1896) описали клинические и патологоанатомические признаки
status thymico-lymphaticus (лимфатико-гипопластического
диатеза).

Чуть позже Ж. Комбай (1901-1902) обосновал существование

нервно-артритического диатеза (артритизма), а К. Черни (1905)
сформулировал критерии экссудативно-катаральной аномалии
конституции.

В последующем постулировалось существование

спазмофильного, геморрагического и других диатезов, однако,
современная патология «расчленила» эти понятия на мозаичный
спектр отдельных геморрагических или гипокальциемических
болезней и синдромов, в то время, как три упомянутых выше
диатеза, по-прежнему, рассматриваются, как объективно
   184  
существующие маргинальные тины реактивности.

Экссудативный диатез описывался как: «своеобразное

функциональное состояние организма, характеризующееся
повышенной раздражительностью кожи и слизистых оболочек,
измененной адаптацией к внешней среде, пониженной
сопротивляемостью инфекциям» (М. С. Маслов, 1926), В некоторых
исследованиях его проявления зафиксированы более чем у трети
детей раннего возраста. На первом году жизни экссудативный
диатез проявляется кожным зудом, повышенной
раздражительностью, потливостью, легким возникновением и
упорным течением опрелостей, гнейса, молочных корок. После года
такие дети развивают зудящие волдырно-узелковые сыпи
(«пруриго»). Отмечаются частые и длительные насморки,
фарингиты, ангины, синуситы, [105] конъюнктивиты и бронхиты.
Классики педиатрии считали характерными для этого диатеза
географический язык, увеличение периферических лимфоузлов,
наклонность к диспепсиям, пастозную·, рыхлую и бледную кожу
или же, наоборот «эретический хабитус», лабильность водного
обмена, относительно низкий альбумин-глобулиновый индекс,
тенденцию к гипергликемии, эозинофилии.

В настоящее время можно считать установленным, что в основе

экссудативного диатеза лежат атопические особенности
иммунологической реактивности, то есть тенденция к избыточной
продукции гомоцитотропных иммуноглобулинов (классов Ε и G4). У
индивидов с этим диатезом могут отмечаться избыток Т-хелперов 2-
го типа, повышенная продукция интерлейкинов 5 и 10 и
относительно низкая выработка γ-интерферона и интерлейкинов 2 и
4, значительная активность кининовой системы и преобладание на
клетках Н1 гистаминовых рецепторов при относительной нехватке
Н2-рецепторов, выраженное развитие слизистых мастоцитов,
высокая степень гликозилирования фрагментов Fcε-рецепторов.
Совокупность этих факторов определяет у таких детей повышенный
риск анафилактических реакций и гиперергическое течение
воспалений, что сказывается на характере и спектре патологии и на
ходе психомоторного развития индивидов.

Не будет упрощением охарактеризовать экссудативный диатез,

   185  
как наклонность к атопической аллергии.

Лимфатико-гипопластический диатез характеризуется

гиперплазией тимико-лимфатического аппарата и гипоплазией
надпочечников, хромаффинной ткани, щитовидной железы,
половых органов, сердца, аорты, гладкомышечных органов.

Частоту данной аномалии конституции разные авторы

оценивают в 3-7%. Отмечаются формы, комбинированные с
экссудативным диатезом. Данный диатез характеризуется
пониженными адаптационными возможностями организма, малой
стрессоустойчивостью, легким развитием фазы истощения и
инадаптации («дистресса») при стрессорных реакциях, что
объясняется пониженными функциональными возможностями
надпочечников. Малопатогенные для обычного, среднего индивида
факторы могут серьезно затронуть здоровье носителей лимфатико-
гипопластической конституциональной аномалии.

Клинически при данном состоянии отмечаются тимомегалия,

увеличение миндалин, лимфоузлов, фолликулов языка, селезенки, а
также аденоиды, лимфоцитоз и нейтропения.

Синдром внезапной смерти детей (СВСД) или «mors thymica» —

тяжелый коллапс с остановкой дыхания и сердечной деятельности
«при сильных раздражениях, энергичных процедурах, наркозе»
(М. С. Маслов), а довольно часто — и во сне, традиционно считался
характерным осложнением лимфатико-гипопластического диатеза.
Синдром внезапной смерти наиболее характерен в первые 2 года
жизни, с пиком, приходящимся на узкий возрастной интервал 2-4
месяца. Согласно определению Второго международного конгресса
по этиологии внезапной смерти младенцев (1970), «синдромом
внезапной младенческой смерти называется внезапная неожиданная
смерть младенца, который непосредственно перед гибелью был
совершенно здоров или практически здоров, в том случае, если
вскрытие не выявило для смерти определенных причин». До 8000
таких эпизодов ежегодно наблюдается в США.

В развитых странах этот синдром выходит на одно из первых

мест в структуре смертности детей 2-4 месячного возраста.
Среднемировой уровень смертности от данного синдрома — от 1 до
   186  
5 промилле на 1000 живорожденных. Синдром чаще поражает
мальчиков, риск его развития выше для недоношенных, маловесных
детей и для потомства юных матерей. Низкий социально-
экономический статус родителей, курение и токсикомания у матери
(особенно, злоупотребление метадоном) также способствуют
СВСД.

Механическая теория связывала патогенез этого состояния с

асфиксией, вызванной сдавлением трахеи или шейных нервов
увеличенной вилочковой железой, но это не подтверждается
данными аутопсий. [106]

Стрессорная теория придает большое значение надпочечниковой

недостаточности. Возрастной интервал, в котором частота СВСД
максимальна (2-4 месяца) не случайно совпадает с периодом
быстрой и полной инволюции органов Цукеркандля (параганглиев).
У новорожденного эти хромаффинные образования служат
основным источником катехоламинов, преимущественно,
норадреналина, при стрессе (см. ниже). Их физиологическая
инволюция требует, чтобы эстафета в отношении стрессорного
катехоламинового ответа была подхвачена хромаффинной тканью
надпочечников. Но при лимфатико-гипопластическом диатезе
имеется гипоплазия надпочечных желез.

Однако, в ряде случаев аутопсия выявляет не гипоплазию, а,

наоборот, увеличенный объем хромаффинной ткани надпочечников
и периадреналовой бурой жировой клетчатки, поэтому
рассматриваемая теория не может претендовать на универсальное
объяснение всех случаев СВСД.

Иммунологический подход к синдрому внезапной смерти детей

основывается на гипотезе, что какие-то не идентифицированные
экзогенные антигены (возможно, инфекционной природы) на фоне
измененной иммунологической реактивности и тенденции к
облегченному развитию цитотоксических реакций и аутоиммунных
процессов, приводят к молниеносному токсико-аллергическому
поражению центральной нервной системы и/или миокарда. По
крайней мере, в сердечной мышце внезапно умерших младенцев
описывались лимфоидно-эозинофильные инфильтраты и аномалии
   187  
проводящей системы. Нередко перед внезапной смертью
отмечаются минимальные признаки ОРЗ. В качестве возможных
инфекционных агентов — провокаторов рассматриваются вирусы и
Clostridium botulinum.

У многих внезапно умерших младенцев отмечаются гиперплазия

гладкомышечных клеток легочной артерии и гипертрофия правого
желудочка, а также астроглиоз в стволе головного мозга, что может
быть результатом хронической рецидивирующей гипоксии. Была
отмечена связь между рецидивирующими эпизодами
пролонгированного апноэ и синдромом внезапной смерти.
Центральная остановка дыхания считается многими авторами
основным механизмом внезапной младенческой смерти. Одна из
новейших гипотез связывает это с дефектной функцией
дофаминэргических клеток крупных параганглиев — каротидных
тел. Согласно этому, у детей с лимфатико-гипопластическим
диатезом понижена функция хромаффинной ткани и
стимулирующее дофамин-зависимое действие синокаротидных
рефлексов на активность дыхательного центра, поэтому гипоксемия
у них не обеспечивает должной аналептической реакции ствола
головного мозга, необходимой для постоянного характера его
деятельности, и наступает апноэ.

Альтернативные теории связывают внезапную смерть с

нарушением гипоталамического контроля температуры и летальной
злокачественной гипертермией, а также относят часть случаев
синдрома внезапной смерти за счет тканевой гипоксии из-за
наследственного нарушения окисления жирных кислот, так как у
ряда жертв синдрома обнаруживается нехватка соответствующих
ферментов и стеатоз печени.

СВСД трактуется как полиэтиологический синдром. Но

классические данные о том, что в части случаев он связан со status
thymicolymphaticus, сохраняют свою значимость.

Более мягкие проявления крайне низкой стрессоустойчивости в

виде вазовагальных коллапсов, обмороков, а также приступов
инспираторной одышки со стридорозным дыханием («тимическая
астма») могут отмечаться эпизодически у носителей данного диатеза
   188  
и в более старшем возрасте.

Нервно-артритический диатез — состояние, характеризующееся

повышенной возбудимостью и лабильностью нейровегетативной
регуляции, сильным неуравновешенным возбудимым типом высшей
нервной деятельности, высокой интенсивностью пуринового обмена
и гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты в
крови).

Гиперурикемия при данном варианте конституции отмечается

более или менее постоянно и может сопровождаться тенденцией к
[107] повышению уровня щавелевой кислоты в крови и моче
(оксалемия и оксалурия), а также периодическими повышениями
уровня кетоновых тел. Данный диатез предрасполагает к
дискинезиям желудочно-кишечного тракта. Классики педиатрии
считали характерной чертой носителей этого диатеза эпизодические
ацетонемические рвоты. Риск уролитиаза, холелитиаза, сахарного
диабета, мигрени, невралгии, артритов, атеросклероза и подагры,
хронической почечной недостаточности при наличии этой аномалии
конституции существенно возрастает. Носители диатеза с раннего
детства проявляют повышенную нервную возбудимость,
эмоциональную лабильность, отличаются хорошей памятью,
умственной работоспособностью. Не менее 1,5-3% детей
отличаются этими особенностями реактивности. Проявления
диатеза, во многом, определяются накоплением уратов в организме,
а также кофеиноподобным действием мочевой кислоты на нервную
и мышечную ткань. Кофеин — это 1,3,7–триметилксантин, а
мочевая кислота является тригидроксиксатином (рис. 11). Таким
образом, для реактивности лиц с нервно-артритическим диатезом
существенным оказывается хроническое действие этого
своеобразного «эндогенного допинга». Еще М. С. Маслов (1960)
отмечал, что дети с нервно-артритическим диатезом должны
находиться в иоле зрения как медиков, так и педагогов, поскольку
несмотря на наклонность к определенным болезненным
расстройствам, «они очень хорошо развиваются психически, часто
проявляют талантливость».
   189  

Рис. 11. Структура мочевой кислоты и кофеина

Вопрос о влиянии гиперурикемии на формирование личности

подробно изучен выдающимся отечественным генетиком
В. П. Эфроимсоном в капитальном двухтомном труде
«Биосоциальные факторы повышенной умственной активности
человека»( 1984).

В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, что

умственные способности и уровень интеллектуальной активности
человека находятся под мультифакториальным генетическим
контролем. Ведутся даже попытки клонирования генов, вносящих
наибольший вклад в обеспечение высокого уровня умственной
активности. В. П. Эфроимсон предпринял попытку выделить
биохимические механизмы, сопрягающие определенные гены и
высокую умственную активность.

Он сравнил медицинские сведения о всех лицах, которых

Британская Энциклопедия и Большая Советская Энциклопедия
характеризуют, как гениев. Более 40% этих индивидов имели в
медицинском анамнезе зафиксированный диагноз подагры,
гиперурикемии либо нервно-артритического диатеза или же, по
крайней мере, какие-то достоверные свидетельства в пользу наличия
этих аномалий пуринового обмена.

Прямые исследования, проведенные среди преподавателей и

   190  
студентов Массачусетского технологического института в США
двойным слепым методом подтвердили наличие отчетливой
корреляции между уровнем мочевой кислоты в крови индивида и его
коэффициентом интеллекта, оцененным с помощью традиционных
психометрических тестов. В связи с этим, Эфроимсон считает
доказанной связь между гиперурикемией и высокой умственной
работоспособностью. Список «подагрических гениев», оставивших
заметный след в истории человечества, впечатляющ. Он включает
таких разных по кругу интересов людей, как Мартин Лютер и
Чарльз Диккенс, легендарный индейский вождь Сидящий Бык и
адепт Британской Империи Уильям Питт, Микельанджело
Буонаротти и Петр Великий. Северную войну, выигранную Петром
у Карла XII, автор, вообще именует «войной великих подагриков»,
[108] поскольку и проигравший, и победитель, и его главный
союзник — курфюрст саксонский Август Сильный, все трое
страдали гиперурикемией.

Представляют интерес и данные сравнительной биохимии,

свидетельствующие, что именно человек и приматы отличаются
наименьшими среди животных возможностями к утилизации
мочевой кислоты.

У носителей диатеза речь идет, в основном, об ускорении

образования эндогенных уратов из нуклеиновых кислот и,
возможно, о первично повышенной интенсивности нуклеинового
обмена в целом. Представленные данные вряд ли могут служить
основанием для рекомендации достичь гениальности путем
усиленного потребления икры, яиц, телятины, красного вина,
шоколада и кофеинсодержащих напитков, хотя некоторое
преходящее стимулирующее действие подобной богемно-
аристократической диеты на умственную активность не исключено.
В этом случае также действует общее положение о невозможности
поменять конституцию искусственно.

Некоторые критические периоды и обстоятельства онтогенеза

сопровождаются закономерным повышением уровня мочевой
кислоты в крови. Дело в том, что мочевая кислота усиленно
образуется при разрушении клеток и содержащихся в них
нуклеиновых кислот. Сразу после рождения ребенок оказывается в
   191  
критической переходной ситуации, и его реактивность подвергается
фундаментальной перестройке в связи с форсированной адаптацией
к внеутробной жизни. Одно из переходных состояний, возникающих
при этом — физиологическая транзиторная гиперурикемия.
Причиной гиперурикемии является массированное разрушение
эритроцитов и лимфоцитов новорожденного в первые дни после
рождения под влиянием гормонов родового стресса и изменения
условий оксигенации крови (см. также раздел «Онтогенетические
аспекты стресса»).

Мочевая кислота, образуемая из нуклеиновых кислот клеток

крови новорожденного, является причиной уратурии (ее выделение с
мочой более чем в 3 раза превосходит уровень, отмечаемый у
взрослых) и вызывает так называемый «мочекислый инфаркт»,
при котором ураты откладываются в почках. Кристаллы находятся
в просветах собирательных трубочек и в сосочковом протоке.
Патологоанатомически они выявляются в виде лучеобразных
оранжевых полосок. Клинически этому соответствует
кристаллурия, цилиндрурия и своеобразный кирпично-желтый цвет
«инфарктной мочи».

Считается, что в первую неделю жизни мочевая кислота

является физиологическим допингом для нервной системы
новорожденного, обеспечивая ее более эффективную работу, в
частности, быстрое закрепление новых рефлекторных стереотипов
и явление неонатального импринтинга.

Рассмотрение реактивности организма при диатезах убеждает в

том, что ее изменения неоднозначны. Лица, имеющие экссудативный
диатез предрасположены к атопическим болезням, но, по данным,
полученным среди коренных обитателей Папуа-Новой Гвинеи, они
оказываются более защищенными от гельминтозов, резистентность
к которым обеспечивается генерацией гомоцитотропных антител.

Носители нервно-артритического диатеза находятся под

повышенным риском артрита и почечных заболеваний, но
проявляют незаурядные умственные способности. Следовательно,
патологическая или аномальная реактивность, так же как и
реактивность нормальная — качественное понятие. Та или иная
   192  
аномалия конституции не относит индивидов к первому, второму
или третьему сорту. Она просто делает их реакции на какие-то
определенные воздействия иными и, зачастую, рискованными.
   193  

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ
Для каждого организма граница между патологической и
физиологической регуляцией — индивидуальна.

Л. Р. Перельман " Лекции по патофизиологии ".

Истина — не догма, но танец

Шри Бхагван Раджниш "Библия Риджниши "

[110]
Глава 7.ИНФОРМАЦИОННЫЕ
АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ
ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
Изложение основ общей патологии мы начнем с обсуждения
закономерностей повреждения клетки и клеточного ответа на
альтерацию.

Подобно тому как работа компьютера зависит от правильного

функционирования программ и аппаратного обеспечения, адаптация
клеток зависит и от их «hardware» — исполнительного аппарата, и
от их «software «— программного управления материальными
возможностями клетки. Фрэнсис Юджин Йейтс называл этот
дуализм живых систем информационно-динамическим (1983) и
подчёркивал, что оба его аспекта «вырастают из одной и той же
химии».

Природа болезней может рассматриваться с двояких позиций —

материально-энергетических и информационных, поскольку она
связана как с повреждением исполнительного клеточного аппарата
(включая материальный носитель клеточных программ — ДНК),
так и с нарушением информационных процессов — сигнализации,
рецепции, связи и т.п. Фактически, медики пришли к этому очень
давно, задолго до появления понятийного аппарата информатики,
позволяющего выразить данную концепцию более четко.
   194  
По Л. фон Берталанфи (1926), организм как система есть
совокупность элементов и связей между ними.

Что приоритетно для развития патологических процессов —

повреждение элементов или нарушение связей? Патологи разных
эпох по-разному отвечали на этот вопрос, сформировав, если
хотите, 2 линии в патологии (вовсе не совпадающие с традиционной
для некоторых философских школ маркировкой тех или иных
взглядов и теорий, как идеалистических либо материалистических).

Попытки подогнать развитие идей в патологии под

традиционные «линию Платона и линию Демокрита», на наш взгляд
не очень плодотворны, тогда как разделение по предлагаемому здесь
принципу — ответу на основной вопрос патологии — о
приоритетности повреждения и защиты — кажется более
многообещающим.

Гиппократ (460-370) был создателем гуморального направления

в медицине, ибо полагал, что болезни происходят от неправильного
смешивания основных соков организма: крови, слизи, желтой и
черной желчи.

Так как клетки обмениваются в целостном организме, главным

образом, химическими регулирующими сигналами и эти сигналы
транспортируются, преимущественно, жидкими средами организма,
то данную линию развития идей в патологии можно, с некоторым
приближением, охарактеризовать как информационную —
отдающую приоритет патологическим механизмам, связанным с
нарушением связи и управления клеточными программами.
Гуморальная патология впоследствии продолжает свое развитие в
работах многих классиков научной медицины — от Галена и
Корнелия Цельса, который прямо утверждал, что болезнь — есть
результат существования в организме «idea morbosa». то есть,
выражаясь современным языком [111] — программы болезни, к
Парацельсу (1493-1541), постулировавшему существование в
здоровом теле некоего «центрального процессора» — Архея,
отделяющего в организме полезные компоненты от вредных и
управляющего пакетом из семи астрологических программ,
руководящих семью основными частями тела. Характерно, что
   195  
Архей по Парацельсу — химик, а значит парацельсово учение о
причинах болезней видит их главный источник в нарушениях связей
между элементами тела и трактует эти связи, как химические
сигналы. Мы можем проследить эту линию у ятрохимиков
Э. Бургава и Ж.-Б. Ван-Гельмонта, с его «археями органов» и позже
вплоть до исторического предвидения Теофиля Бордю (1775),
сформулировавшего универсальный принцип нейрогуморальной
регуляции организма (см. также стр. 53-55) и до гуморальной
патологии К. Рокитанского (1804-1878) в 19 веке, увидев ее
отголоски даже в доктрине нервизма, придающего центральной
регуляции, рефлекторным программам и связям и программным
сбоям в работе ЦНС решающее значение в развитии любого
патологического процесса (П. Д. Горизонтов 1952). Центральную
роль нарушения связей между элементами при развитии болезней
отстаивал в 19 веке С. П. Боткин, подчеркивавший, например, что:
«Изменения функции сердца, сплошь да и рядом, не идут
пропорционально с анатомическими изменениями в самом сердце, а
нередко находятся в зависимости от центральных нервных
аппаратов». В нашем столетии создатель патологии отношений
Г. Риккер (1924) полемизировал с клеточной теорией патологии
Вирхова и отстаивал существование «безлокальных болезней», то
есть, по терминологии Г. Н. Крыжановского патологии
дисрегуляции. Если медики Эпохи Возрождения понимали под
связями прежде всего анатомические и механические сопряжения
органов и тканей, то с развитием анатомии связь стала
истолковываться, прежде всего, как наличие нервного проводника, а
после открытия гормонов и аутокоидов стало окончательно ясно,
что для осуществления кибернетической связи физическое
соединение структур не обязательно. Исторические работы
Η. Винера (1948,1953) позволили рассматривать связи в организме с
общих системологических позиций, как обмен сигналами,
безотносительно к конкретному пути их передачи и материальному
носителю.

В информационной концепции патологических процессов

главное, на наш взгляд, это приоритет нарушения связей между
элементами программной системы над повреждением самих
элементов.
   196  
Вот почему, Р. Переc-Тамайо (1961) писал: «Многие проблемы,
вовлеченные в работу гомеостатических механизмов, относятся к
коммуникации, обмену информацией между рецепторами,
интегративными центрами и эффекторными органами…»

Целлюлярная или клеточная патология, нашедшая свое

воплощение в представлениях Рудольфа Вирхова (1821 -1902) об
организме, как клеточном государстве и о болезнях, как о
нарушении в формировании, питании, либо отправлении его частей
— клеток, представляет формулировку противоположной
концепции, которую мы бы назвали «приоритет повреждения
элементов над расстройством связей».

С этой точки зрения: «Клетка — осязаемый субстрат

патологической физиологии: она краеугольный камень в твердыне
научной медицины» (Р. Вирхов).

Важно подчеркнуть, что по Вирхову болезнь начинается когда

клетка воплощает одну из трех своих качественно различных
реакций (в оригинале — «раздражений», а в осовремененной
терминологии — программ) — питательную, формативную или
функциональную — не в соответствии с должным временем,
требуемым местом или не в должной пропорции (принцип
гетерометрии, гетерохронии, гетеротопии).

Конечно, концепция примата элементов системы над связями

появилась в медицине задолго до клеточной теории, и к данному
руслу развития идей в истории патологии могут быть отнесены и
представления ятромехаников и ятрофизиков (Ж. Ламетри,
Г. Шталь), у которых, несмотря на отсутствие клеточных
представлений мы наблюдаем тот же подход, только на [112] роль
первоэлементов организма выдвинуты объекты физики и химии —
атомы, тела и молекулы {10}.

В рамках данной концепции, болезнь всегда локальна и

топически привязана, прежде всего, к неверному
функционированию или повреждению каких-то конкретных
элементов организма.

Но как быть с тем общим, что присуще многим или даже всем
   197  
болезням? По Г. Селье, болезни прежде всего интересны для
диагноста — своими различиями, но для патолога тем, чем они
схожи друг с другом (1960). Связь между элементами, те сигналы,
которыми они обмениваются тоже могут быть источником
болезней.

Если оставаться в рамках рассмотрения энергетической и

материальной стороны процессов, то нельзя не отметить, что
интерпретация некоторых явлений становится сложной и
искусственной.

Например, если мы наблюдаем распространение такого местного

процесса как воспаление и вовлечение в него других тканей и
органов — что является агентом этой генерализации? Если
воспаление инфекционное, то ответ традиционен —
микроорганизмы. А если оно асептическое?

Какие агенты вызывают его распространение вплоть до

возникновения такого общего процесса как шок? Пытаясь остаться
в рамках рассматриваемой концепции, патологи 19 столетия в
лучшем случае вынуждены были отвечать, что так действуют
токсины поврежденных клеток.

Но ведь исходя из тех же самых локалистских позиций, не

бывает общей интоксикации, как нет яда вообще — есть только
конкретные яды. Когда прогресс патофизиологии привел к
пониманию, что причиной генерализации воспаления и таких его
осложнений как шок, служит системное действие медиаторов
воспаления, то стало ясно, что фактически эта генерализация
зависит от информационного процесса, от генерируемых
участниками воспаления сигналов, навязывающих здоровым до
этого клеткам иное программное состояние.

По меткому выражению Η. Η. Аничкова, исследуя

патологические взаимоотношения «врач должен также выяснить
способы и пути, которыми эти соотношения осуществляются...
Сюда относятся различные связи, благодаря которым происходит
распространение патологических процессов по организму».

Мы убеждены, что взвешенный подход к вопросам патологии

   198  
должен быть универсальным в смысле наследования идей и
достижений обеих упомянутых выше концепций.

Переходя к конкретным аспектам патофизиологии повреждения,

мы вначале рассмотрим типовые нарушения, касающиеся
информационной стороны реактивных ответов клеток, а затем —
патохимические и патогистологические аспекты повреждения их
исполнительного аппарата.

Поскольку клетки представляют собой программные системы и

не дают таких адаптивных ответов, для которых нет программной
основы, проблема адаптации к повреждению для любой клетки, в
общем виде, сводится к необходимости вовремя включить
адаптивную программу, оптимально соответствующую конкретной
ситуации и определенному входному сигналу и верно определить
масштабы ее использования.

Рассмотрим, какие, в принципе, могут быть неполадки в

решении этой задачи (см. также рис. 12).

Рис. 12. Типы информационных нарушений, лежащих в основе болезней.

Клетки — программные системы, дающие адаптивные ответы в рамках генетических
стереотипов. Болезнь наступает из-за нарушений сигнализации, рецепции,
пострецепторного сопряжения, работы исполнительного аппарата и дефектов программы.
Ошибки программы — технические дефекты, несоответствие программы
ситуации — технологические дефекты.
   199  

ПАТОЛОГИЯ СИГНАЛИЗАЦИИ
Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на
определенные входные сигналы. В большинстве случаев клетки в
организме управляются химическими регуляторными сигналами.
Кажется, что разнообразие таких сигналов бесконечно. На самом
деле, все они принадлежат к одной из пяти возможных категорий.
Это могут быть:

•Гормоны
•Медиаторы
•Антитела
•Субстраты
•Ионы. [113]
Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может
воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ,
что приводит к определенным патологическим последствиям.

Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные

программы, включаемые данным регулятором функционировать
излишне интенсивно или Ненормально долго, что также патогенно.

Особый случай представляет достаточно распространенная

ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за
другой—так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к
серьезным регуляторным расстройствам.

Таблица 4 (стр. 114) содержит некоторые примеры,

иллюстрирующие разнообразие патологии сигнализации в
организме.

В качестве комментария к таблице 4, заметим, что заболевания,

вызванные неправильным использованием клетками своего
программного аппарата вследствие неправильной сигнализации
весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие
входного сигнала не дает возможности использовать программы
синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что
приводит к нарушению [114] утилизации этого субстрата
   200  
инсулинозависимыми тканями.

Разрушение или блокада функций дофаминэргических нейронов

среднего мозга, иннервирующих хвостатое ядро и путамен, при
паркинсонизме приводит к дефициту дофамина в этих подкорковых
ядрах и инактивации дофамин-зависимых автоматизмов регуляции
движений.

Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-

клеточные и смешанные иммунодефициты. Примером болезни,
вызванной дефицитом субстратов может, служить квашиоркор.
Дефицит кальция способен нарушить работу многих
внутриклеточных систем, включая кальмодулинзависимые
механизмы и сократительные белки, а также помешать работе
межклеточных медиаторных систем, функция которых связана с
каскадным ограниченным протеолизом (например, система
фибрина).

Избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга

заставляет клетки избрать неадекватные программы
метаболической регуляции, что оборачивается усилением
липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом,
метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную
клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в
лимфоидных органах).

Избыточный холинэргический нейромедиаторный сигнал при

отравлении аконитом (цикутой) приводит к расстройству
вегетативной регуляции жизненно важных функций.

Р. Котран и соавторы (1989) с известным сарказмом замечают,

что достаточно выглянуть в окно, чтобы убедиться сколь патогенен
избыток субстратов и как свирепствует в американской популяции
вызванное им ожирение. Авторы повторяли этот незамысловатый
опыт и убедились, что названная проблема характерна не только для
США.

Избыточная продукция аутоантител приводит к

аутоаллергическим заболеваниям, хотя в небольших титрах
аутоантитела присутствуют у абсолютно здоровых людей и
   201  
участвуют в регуляции клеточного роста и функций. Так у 100%
испытуемых чувствительные методы выявляют в низких титрах
аутоантитела против основного белка миелина, хотя именно эти
иммуноглобулины, при их избытке, обуславливают ряд проявлений
аллергического энцефаломиелита.

Избыток ионов калия, создающийся при массивном цитолизе

или длительной анурии нарушает программные автоматизмы,
связанные с работой проводящей системы сердца и ведет к аритмии.

Особый интерес представляет мимикрия клеточных сигналов,

когда рецептор, контролирующий включение тех или иных
программ, стимулируется или блокируется нештатным сигналом,
ошибочно принятым клеткой за гормональный или медиаторный
стимул.

Иммунная система организма по роду своей деятельности

создает распознающие молекулы, [115] комплементарные тем или
иным структурам: иммуноглобулины и поверхностные
лимфоцитарные рецепторы. Поэтому ситуации, связанные с
мимикрией сигналов, как правило, вовлекают иммунную систему и
чаще всего речь идет о выработке аутоантител, иммунологически
копирующих те или иные гормоны или медиаторы и способных
связываться с соответствующими рецепторами. Этот феномен
известен как создание иммунологического имиджа того или иного
сигнала. Он участвует в патогенезе множества аутоиммунных
заболеваний (рис. 13).
   202  
Так, при болезни фон Базедова (диффузный токсический зоб)
клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются
(гиперплазия) и усиленно синтезируют тироксин и трийодтиронин
(гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного
стимулятора тироцитов — тиротропного гормона гипофиза — у
подавляющего большинства пациентов понижено или нормально.

В 1956 году новозеландские ученые Д. Эдамс и X. Пьюрвз

установили; сигнал стимулирующий тироциты, содержится в гамма-
глобулиновой фракции сыворотки больных и [116] назвали этот,
отличный от тиротропного гормона агент «длительно действующий
стимулятор щитовидной железы » или LATS (по первым буквам
английского наименования).

Впоследствии было доказано: что тиростимулирующая

активность присуща иммуноглобулинам G, направленным против
рецептора ТТГ. Аутоантитела против ганглиозидной части
рецептора оказались в состоянии усиливать синтез тироидных
гормонов: а аутоантитела против его белкового компонента —
стимулировать рост железы.

Обнаружено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у

некоторых индивидов после инфекции микроорганизмом Yersenia
enterocolitica (Л. Харрисон, 1984).

Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному

гормону. При попадании микроба в организм развивается иммунный
ответ и вступают в действие закономерности идиотип-
антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител,
распознающих антиген микроорганизма (рис. 13,I) начинают
вырабатываться так называемые антиидиотипические аутоантитела
(AI). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются активные
центры антимикробных антител. Легко заметить, что если антитела
первого порядка комплементарны микробному антигену, то
антиидиотипические аутоантитела могут представлять из себя
зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего
первичный иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным
антигеном был ТТГ-подобный пептид микробного происхождения,
следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут обладать
   203  
связывающими способностями, подобными тиротропному гормону.
Это делает их фальшивыми сигналами для рецепторов тиротропного
гормона в клетках щитовидной железы.

Антиидиотипический иммунный ответ — это нормальное

явление, необходимое для регуляции иммунитета и осуществления
таких функций, как иммунологическая память и опосредованная
супрессия (см, ниже раздел «Иммунный ответ»). Однако при
избыточно сильном и плохо отрегулированном антиидиотипическом
ответе возникают явления иммунологической мимикрии сигналов,
описанные выше. Жертвой такой иммунологической имитации
могут быть не только гормональные рецепторы, но и рецепторы
нейромедиаторов. Так, при использовании β-адренэргических
бронхолитиков для лечения бронхиальной астмы у некоторых
больных образуются не только антитела, направленные против этих
лекарств, как гаптенов, но и антиидиотипы против
антилекарственных антител. Антиидиотипы не представляют
идеальной копии молекулы бронхолитика — слишком уж велика
разница между химическим строением лекарства и полипептидными
цепями антитела. Поэтому они как некачественная отмычка —
входят в замочную скважину, но замка не открывают. В результате
антиидиотипические иммуноглобулины могут блокировать β2-
адренорецептор на гладкомышечных клетках бронхов и пациент
делается резистентным к действию бронхолитиков. Подобный
механизм может лежать в основе развития астматического статуса
— длительного и тяжелого приступа бронхоспазма, не купируемого
обычными бронхолитиками.

Антиидиотипические блокирующие аутоантитела против

никотин-холинэргического рецептора обуславливают утрату тонуса
скелетных мышц при тяжелой миастении. Были обнаружены даже
антитела-имитаторы бензапирена при химическом канцерогенезе.
Более подробно заболевания, связанные с нарушениями идиотип-
антиидиотипических взаимодействий рассматриваются ниже в главе
«Аутоиммунитет и аутоаллергия».

Поразительным примером патогенной мимикрии субстратов

служит действие некоторых антиметаболитов, например,
высокоэффективного цитостатика 6-меркаптопурина на клетку.
   204  
Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин
выигрывает конкуренцию у естественных субстратов
гипоксантинфосфорибозилтрансферазы — гипоксантина и гуанина,
так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически
сравнительно выгодно. Вместе с тем, мимикрировавший
меркаптопуриновый [117] нуклеотид инактивирует
фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к
блоку уже на следующем этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и
нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме, вследствие нарушения метаболизма

индоловых соединений в печени, образуется ложный нейромедиатор
октопамин, нарушающий, в качестве фальшивого сигнала, работу
мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, хлопающему
тремору и другим нарушениям.

НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПЦИИ СИГНАЛОВ

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии
ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению
к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при
отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-
либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность)
тех или иных рецепторов также способна привести к
патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов

наследственных заболеваний — семейная наследственная
гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых
популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из
каждых 50 индивидов. Болезнь, имеющая, согласно классификации
ВОЗ, наименование— гиперлипопротеинемия второго типа, подтип
«А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов
и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда.

Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения

связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за
распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других
тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и
   205  
очень низкой плотности — апопротеина В (рис. 14).

Рис. 14. Рецепторный дефект как основа патологического процесса.

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности;
R — рецептор апо-В/Е;
ГЛП IIа — семейная наследственная гиперхолестеринемия; ХН - холестерин.

Согласно Брауну и Гольдштейну, в норме клетки сосудистой

стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-
опосредованного эндоцитоза. Стимуляция рецептора апопротеина В
ведет к включению в клетке, поглощающей липопротеиды,
метаболических защитных программ, предохраняющих от
холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора
понижается синтез собственного холестерина, активизируется его
этерификация и дренажные механизмы, способствующие обратному
транспорту холестерина. При отсутствии или недостаточной
экспрессии рецепторов холестеринсодержащие субстраты все равно
проникнут в клетку не специфически, благодаря слиянию
липопротеидной частицы и плазматической мембраны. Клетки,
лишенные возможности адаптироваться [118] к избытку
холестерина путем использования типовых, рецепторно-зависимых
программ, подвергаются перегрузке эти субстратом. Ответная
реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации
гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки
сосуда, пытающихся «утилизовать» избыток холестерина для
построения новообразованных мембран. Вследствие этого
формируется атеросклеротическое поражение.
   206  
Интересно, что не только наследственный дефект, но и
приобретенный дефицит данных рецепторов (например, при
избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и
холестерина) ведет к сходной неадекватной реакции клеток.

Избыточная активность тех или иных рецепторов также

патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена

с избыточной стимуляцией рецепторов глютаминовой кислоты.
Можно допустить, что адаптационный смысл этого состоит в
усилении генерации окиси азота (NO) — сильного
сосудорасширяющего медиатора, регулятора адгезии нейтрофилов и
активности циклооксигеназы, повышающего, к тому же,
содержание цГМФ в клетках и резистентность НАДФН-
диафоразоположительных нейронов, которые ее производят, к
свободно-радикальному повреждению. Однако, рецепторы, находясь
в состоянии перманентной активации, обуславливают избыточный
входной ток кальция в клетку, и это ведет к повреждению и
некробиозу нейронов. (см. ниже). К тому же, избыток окиси азота
повреждает нейроны, не располагающие НАДФН-диафоразой и не
вырабатывающие NO, так как этот метаболит ингибирует один из
ферментов цикла Кребса — аконитазу. Образуемые при работе
нитроксидсинтазы активные метаболиты кислорода могут
формировать вместе с NО пероксинитрит (ООNО). Это соединение
вызывает повреждения ДНК и ковалентные модификации белков в
клетках, что, в конечном итоге, запускает программу клеточной
гибели — апоптоза.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
ПОСТРЕЦЕПТОРНЫХ ПОСРЕДНИКОВЫХ
МЕХАНИЗМОВ
Даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании
сигналов клеточными рецепторами клетки не в состоянии
подключить надлежащие адаптационные программы, если
отсутствует передача информации от поверхностной мембраны, где
располагается большинство рецепторов, представляющих
клеточную «клавиатуру» или панель управления — внутрь клетки.
   207  
Генетические программы,определяющие диапазон и характер
реагирования находятся в ядре (геном) и цитоплазме (плазмон).

Управляющие сигналы — например, гормоны и антитела —

способны проникать внутрь клеток и даже внутрь их ядер,
используя механизмы рецепторного эндоцитоза и открывая
Дискриминаторы ядерных пор с помощью особых сигнальных
последовательностей, присутствующих в их молекулах (рис. 15).
Однако, внутриклеточное проникновение биорегуляторов требует
некоторого времени, поэтому их прямые внутриядерные и
внутриклеточные эффекты носят отсроченный характер. Так,
морфогенетическое действие инсулина, опосредованное
проникновением гормона внутрь клеток и их ядер, требует
значительных сроков — не менее нескольких часов.

Рис. 15. Кроличьи антитела к дезоксирибонуклеопротеиду клеток коркового вещества

надпочечников крыс проникают in vivo в ядра клеток-мишеней через 45 мин. после
внутривенной инъекции. Реакция непрямой иммунофлуоресценции по
Кунсу-Каплану (A. Ш. Зайчик и соавт. 1988)

Быстрый, непосредственный ответ клеток на химические

сигналы, который часто играет решающую роль в адаптации, для
биорегуляторов с любой химической структурой опосредован
   208  
поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными
механизмами.

Дефекты в функционировании этих внутриклеточных

посредников приводят к разнообразным повреждениям клеток.
О. Хехтер и А. Калек рассматривали гормоны и другие химические
биорегуляторы в духе структуральной лингвистики, как
лексические, а не метаболические единицы, и подчеркивали, что их
химическая структура «не дает ключей к пониманию [119]
паттернов их действия», из-за чего приходится принять, что
специфичность их эффектов, в значительной мере, определяется на
пострецепторном уровне, так же как смысл фразы не сводится к
отдельным словам, а зависит от их синтаксического соединения
(1974). Гормон — не просто сигнал, а кодовый символ,
открывающий в клетке некий «домен» процессов, причем
отдельные процессы могут входить в разные домены
(Дж. М. Томкинс, 1975). Так, АКТГ, действуя на свой рецептор,
вызывает усиление стероидогенеза в адренокортикоцитах, но в β-
клетках островков Лангерганса то же самое молекулярное
взаимодействие интерпретируется как сигнал к активации синтеза
инсулина. Сигнал расшифровывается по-разному различными
клетками, из-за различии в пострецепторных механизмах его
обработки, что в классической эндокринологии уже давно
подразумевалось в виде концепции пермиссивного действия
гормонов (см. выше). Сложность и проработанность ответа клетки
на символ не задана в простой химической структуре гормона, а
определяется информационными ресурсами генома (Ф. Ю. Йейтс,
1982).

По современным представлениям, механизмы, опосредующие

внутриклеточную передачу сигнала, разнообразны и представляют
собой не альтернативные пути с противоположными эффектами,
как считали ранее, а скорее единую сложную сеть с несколькими,
практически всегда взаимодействующими звеньями.

Большинство химических сигналов в клет-ке опосредуется с

участием особых гетеротримерных молекул — так называемых
гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (или G-белков). Эти
передатчики занимают поистине ключевое положение в обмене
   209  
информацией между поверхностным и регуляторным аппаратом
клеток, потому что они способны интегрировать сигналы,
воспринимаемые несколькими различными рецепторами, и в ответ
на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут
включать множество разных эффекторных программ, вводя в
действие сеть различных внутриклеточных модуляторов.

G-белки мы можем уподобить адаптеру, сопрягающему

определенные актоны с комплексами клеточных ответов —
реактонами (см. выше раздел «Реактивность организма»), причем
набор реакций, вводимых в действие в ответ на стимуляцию какого-
то рецептора, во многом, определяется тем, какие
мембранносвязанные эффекторы сопряжены с конкретным G-
белком.

Среди этих взаимодействующих эффекторов главные роли

играют аденилатциклазы, ионные каналы и фосфолипазы. [120]

Пока рецептор не занят, G-белок соединен с остатком ГДФ и

представляет из себя тример из альфа, и бета-гамма субъединиц.
После связывания сигнальной молекулы с рецептором, ГДФ
диссоциирует и замещается на ГТФ, что ведет к отсоединению G -
белка от рецептора, а а-субъединицы — от βγ, после чего а-ГТФ-
комплекс и свободная βγ-субъединица активируют (или
инактивируют) различные внутриклеточные посредники. Под
влиянием ГТФ-азной активности а-субъединицы ГТФ расщепляется,
комплекс ГДФ-α инактивируется и реассоциирует с βγ-
кампонентом тримера (рис. 16).

При псевдогипопаратирозе из-за наследственной мутации гена

одного из G-белков (Gsa) имеется нарушение в работе этого
пострецепторного сопрягающего механизма, и в результате клетки
становятся резистентны к различным сигналам-стимуляторам
аденилатциклаз, особенно, к парат-гормону. Механизм может
заключаться у разных пациентов в дефиците Gsa или в
неспособности его а-субъединицы диссоциировать с ГДФ.
   210  

Рис. 16. Некоторые пути пострецепторной передачи сигналов в клетке через систему
G-белков.
Н — гормон;
R — рецептор;
α, β, γ — субьединицы G-белка;
пкА, пкС — протеинкиназы;
ФЛИП С — фосфолипаза С;
ФИДФ — фосфатидилинозитолдифоссфат;
ДАГ — диацилглицерин;
ИТФ — инозитолтрифосфат;
Ф — фосфат.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки

усиливают активность аденилатциклаз, образующаяся цикло-АМФ
может напрямую открывать ионные натриевые каналы, а также
запускает путем диссоциации каталитическую субъединицу
протеинкиназ А. Протеинкиназы А расщепляют АТФ и
   211  
фосфорилируют [121] по остаткам серина или треонина различные
каталитические и распознающие белки клетки. Этот процесс для
одних белков приводит к активации, для других к ингибированию.
Терминация передачи аденилатциклазного сигнала осуществляется
на нескольких уровнях благодаря действию фосфопротеинфосфатаз
(нейтрализующих эффекты протеинкиназ) и циклонуклеотид-
фосфодиэстераз (разрушающих ц-АМФ). Эти ингибирующие
сигналы запускаются, частично, самой ц-АМФ, но, в особенности,
включаются при посредстве кальция и внутриклеточного
кальцийсвязывающего белка кальмодулина. Кальций-
кальмодулиновый комплекс, таким образом, часто выступает в сети
пострецепторных взаимодействий как антагонист аденилатциклаз,
но описаны и их синергические эффекты. Различные пути,
контролирующие вход кальция в цитоплазму, зависят от системы G-
белков.

Ряд G-белков способны активировать семейство ферментов-

инозитолфосфатаз, известное под условным названием
«фосфолипаза С». Этот эффект приводит к расщеплению фосфа-
тидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и
диацилгдицерин (ДАГ).

ИТФ вызывает освобождение кальция из внутриклеточных

резервуаров в цитоплазму. Кальций влияет на активность
различных клеточных белков через кальмодулин и тропонин С, а
также непосредственно. Кальциевый насос, представленный АТФ-
азой, удаляющей ион из цитоплазмы, и инозитолтрифосфатаза
понижают активность этого пути передачи сигналов в клетке.

ДАГ действует, как вторичный посредник в активации

протеинкиназ С, повышая их чувствительность к кальциевой
стимуляции. Протеинкиназы класса С фосфорилируют ряд белков,
влияя на их активность. Эта сеть имеет общие субстраты
фосфорилирования с протеинкиназами А.

ДАГ-липаза расщепляет данный посредник и терминирует

передачу сигнала, но при этом образуется арахидоновая кислота.

Кроме фосфолипазы С и ДАГ-липазы, продукция арахидоната

из материала плазматической мембраны осуществляется,
   212  
практически во всех ядерных клетках организма и в ряде
безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с
помощью мощного семейства кальцийзависимых изоферментов,
традиционно обозначаемого как фосфолипаза А2.

Образуемые из арахидоната эйкозаноиды являются как

внутриклеточными посредниками сигналов (например, влияя на
проницаемость ионных каналов клеток), так и координаторами
совместного ответа соседних клеток на повреждение. Последний
эффект эйкозаноидов как медиаторов, в свою очередь, опосредован
через мембранные рецепторы, сопряженные с G-белками и
рассматривается ниже в разделе «Повреждения плазмалеммы».

Пострецепторные поломы оказались повинны в тех

патологических симптомах, которые издавна известны врачам и
составляют основу клинической картины опасных инфекционных
заболеваний.

Так, понос и водно-электролитные нарушения при холере

вызваны действием холерного токсина, выделяемого вибрионом
Мечникова. Данный экзотоксин вызывает АДФ-рибозилирование а-
субъединиц Gs-белка в клетках кишечного эпителия, что ведет к
«зависанию» этого передатчика сигнала в активном состоянии. В
результате избыточной продукции клеткой цикло-АМФ начинается
экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше экзотоксины бордетеллы стойко связывают а-

субъединицы Gi/Go белков в бронхах, а также действуют сами в
качестве кальмодулинзависимой аденилатциклазы. Вследствие
этого, содержание цикло-АМФ в клетках растет, что обусловливает
ряд симптомов, включая снижение бактерицидной активности
лейкоцитов и кашель.

При сибирской язве токсин В. anthracis тоже действует как

кальмодулинзависимая аденилатциклаза, вызывая отек в кожных
очагах поражения и понос при кишечном пути заражения.
Персистирующая активация G-белков, особенно, в эндокриноцитах,
для которых цикло-АМФ может быть митогенным стимулом,
повышает риск опухолевого роста. [122]
   213  
Известен коканцерогенный эффект кротонового масла,
содержащего активаторы протеинкиназы С — форболовые эфиры.
Некоторые из G-белков относят к продуктам онкогенов. Отмечены
мутации генов G-белков при многих неопластических заболеваниях
эндокринной системы.

Итак, неадекватное использование клеткой своих

адаптационных возможностей при ряде наследственных и
приобретенных болезней может быть результатом сбоев в работе
пострецепторных информационных механизмов.

ДЕФЕКТЫ КЛЕТОЧНЫХ ПРОГРАММ, КАК

ОСНОВА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
При многих болезнях клеточные адаптационные программы
нормально востребуются информационными системами клетки,
однако, сама программа содержит технические или технологические
дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает
неадекватный или несоответствующий ситуации результат.

Выше мы уже обсуждали, что понимают под технологическими

дефектами и техническими ошибками в системах адаптации. При
этом большее внимание было уделено проблеме технологического
несовершенства адаптационных программ и порождаемого им
вторичного самоповреждения.

Теперь кратко остановимся на патологических процессах,

порождаемых техническими ошибками в записи клеточных
программ или мутациями.

Мутация, в широком смысле этого слова, сама есть не что иное,

как стабильное наследуемое повреждение ДНК (М. С. Браун,
Дж. Гольдштейн 1994). Мутации лежат в основе общей этиологии
наследственных болезней.

Под наследственными понимают заболевания с первичными

техническими дефектами в программном аппарате клеток,
передаваемые по наследству через гаметы. Конечно, только
генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения
   214  
в поколение. Например, мутация гена, кодирующего соединительно-
тканный белок фибриллин, передается потомству и у всех своих
носителей вызывает нарушение образования поперечных
химических связей, сшивающих коллаген и эластин, что приводит к
нестабильности волокон соединительной ткани и проявляется
поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы,
известными как синдром Марфана. Считается, что только у 30%
больных синдромом Марфа на причинная мутация произошла
заново. Остальные же унаследовали ее от более дальних предков.

Соматические мутации искажают запись генетической

программы в неполовых клетках и, в результате митоза, (бесполого
размножения клеток организма, предусматривающего идентичное
копирование дочерними клетками материнского генома) передаются
всему потомству данной клетки — то есть клону. Соматические
мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют
большое медицинское значение, так как порождают клональные
заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда
— прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся
линия клеток с ненормальной программой.

К клональным относятся доброкачественные и злокачественные

опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие
гемобластозы, а также некоторые болезни тех тканей и органов, где
клеточный пул быстро обновляется (например, пароксизмальная
ночная гемоглобинурия, макроглобулинемия Вальденстрема и
другие болезни крови и иммунной системы).

Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с

тем, термин «врожденная болезнь» в профессиональном языке
медиков не равнозначен понятию «наследственная болезнь».
Наследственные и врожденные болезни — это 2 частично
перекрывающихся множества (рис. 17).

Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе и в

дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все
гены одновременно начинают работать — их экспрессия происходит
в разные моменты и периоды онтогенеза. [123]
   215  

Рис. 17. Наследственные и врожденные болезни

В связи с этим, некоторые наследственные болезни являются

одновременно и врожденными: до рождения начинают проявляться
муковисцидоз, полидактилия, фенилкетонурия. Но даже в этом
случае не все проявления болезни успевают развиться до рождения
— так, развитие олигофрении при фенилкетонурии происходит
постнатально и требует четыре-пять месяцев.

Многие врожденные болезни не являются наследственными,

скажем инфекционные заболевания плода, например токсоппазмоз
и сифилис. В этом случае речь может идти о трансплацентарном
или чрезгаметном заражении, но болезни остаются
приобретенными, то есть решающую роль в их возникновении
играют факторы внешней среды. Некоторые приобретенные до
рождения заболевания похожи по клинической картине на
наследственные врожденные синдромы. Такие болезни именуются
фенокопиями. Так, патологическая желтуха у новорожденного
может быть обусловлена наследственными нарушениями захвата,
конъюгации или экскреции билирубина (например, синдромами
Жильбера, Криглера-Наджара, Да6ина-Джонсона и Ротора), но
может развиться и как фенокопия вследствие внутриутробного
гепатита или ненаследственной атрезии желчных ходов. Наконец,
при некоторых наследственных болезнях мутантный ген
экспрессируется и дает развернутую клиническую картину только
после рождения, порой весьма поздно.

Хрестоматийным является пример хореи Гентингтона, при

   216  
которой аутосомно-доминантный дефектный ген проявляет себя в
конце третьего - начале четвертого десятилетия жизни.

Гораздо более распространенное (особенно, в Скандинавии)

заболевание с поздним проявлением мутантного гена — генуинная
эмфизема. При данной патологии дефектный ген — аутосомно-
рецессивный мутантный ген α-1-антитрипсина — присутствует,
конечно, от момента оплодотворения. Дефицит вышеназванного
пептида — важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно
эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после
рождения. Однако, обусловленная этим эмфизема легких требует
времени для своего развития. Возникновение эмфиземы — проблема
механического запаса эластичности и химического баланса.
Химический баланс существует между протеазами и
антипротеазными системами бронхолегочного аппарата и, особенно,
альвеолярных макрофагов. Механический запас — это соотношение
между пружинным резервом легочного эластина и его
механическим износом вследствие дыхания, особенно, при
форсированном выдохе. У здорового человека механического запаса
хватает на много десятков лет, так как протеолитическая
«коррозия» легочной пружины во время воспалений сведена к
минимуму адекватной работой антитрипсина, как
противовоспалительного медиатора (рис. 18). [124]

Рис. 18. Патогенез эмфиземы, как проблема механо-химического баланса

При генуинной эмфиземе химический баланс нарушен с самого

   217  
начала. Но до рождения плод не совершает дыхательных движений и
не имеет, как правило, бронхолегочных воспалений.

После рождения каждый эпизод активации бронхолегочных

протеаз (читай — любая респираторная инфекция или
респираторный аллергический приступ) будут для больного
семимильным шагом к эмфиземе, так как протеолитический удар
воспалительных медиаторов не уравновешивается ингибитором,
Гомозиготы по дефектному гену, а, по некоторым данным, и
гетерозиготы могут сильно ускорить развитие эмфиземы, если
начинают курить. Курение выступает по отношению к данному
заболеванию в роли выявляющего фактора внешней среды,
поскольку табачный дым активирует мощную протеолитическую
систему комплемента. В то же время, оттянуть формирование
эмфиземы можно путем массированной профилактики
респираторных инфекций антибиотиками.

Итак — клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать» —

и даже в самых тяжелых случаях она не манифестирует ранее 15-20
лет, хотя другие проявления системного дефицита α1-антитрипсина,
среди которых выделяется билиарный цирроз печени, при данной
патологии могут проявиться и раньше.

У африканского народа пигмеев дети рождаются нормальных

размеров, а в постнатальном онтогенезе их рост тормозится, и
взрослые являются карликами. Это связано с наследственным
дефектом у пигмеев рецептора инсулиноподобного фактора роста 1,
контролирующего рост после рождения. Вместе с тем, действие
инсулиноподобного фактора роста 2, работающего в пренатальном
онтогенезе, не нарушено, в связи с чем наследственная, по сути,
карликовость пигмеев не носит врожденного характера.

Следовательно, при генетических болезнях действие причинного

фактора может быть отделено от развития заболевания
значительным промежутком времени, а фактически — одним или
несколькими поколениями предков, так, что, в отличие от других
болезней, причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь
развивается в организме потомка.

Причинными факторами мутаций служат все агенты, способные

   218  
повреждать ДНК (рис. 19). В то же время, справедливо будет
отметить, что вещества, не взаимодействующие с ДНК, не обладают
прямым мутагенным эффектом. Нельзя исключить, что в
некоторых случаях изменение структуры ДНК может быть вызвано
непрямым действием повреждающего агента. Показано, например,
что свободные кислородные радикалы, образующиеся в
кариоплазме под влиянием квантов радиации, не угодивших
непосредственно в мишень ДНК, способны вторично
взаимодействовать с молекулярным носителем наследственности и
вызывать мутации. [125]

Рис. 19. Мутагенные и антимутагенные факторы

Не только повреждение генома (то есть, верной ДНК), но и

мутации плазмона (в частости, митохондриальной ДНК) могут
приводить к наследственным болезням.

Поскольку зигота получает митохондрии и соответствующую

ДНК от яйцеклетки, наследованне митохондриальных мутаций у
чело-иска будет своеобразным — от матери всем потомкам без
расщепления. В антропологической генетике сопоставление
митохондриальной ДНК давно используется для изучения
происхождения этнических групп и, в частности, позволило
У. У. Хавеллзу и А. К. Уилсону (1987) установить, что все
человечество получило свою митохондриальную ДНК от общего
   219  
женского предка, жившего сравнительно недавно — около 200 000
лет назад в Африке.

Имеются свидетельства, что ряд болезней человека связан

именно с дефектами митохондриальных генов, в частности,
некоторые формы spina bifida и так называемые
митохондриальные болезни (см. ниже).

Количество болезней, связанных с повреждениями ядерной

ДНК, конечно, гораздо больше. По некоторым оценкам, более 20%
генов каждого индивида представлены редкими и нетипичными
аллелями. К счастью, клинически проявляется меньшинство
мутаций, а подобное генетическое разнообразие выгодно для
популяций и обеспечивает приспособительный резерв
наследственной изменчивости. Не каждая мутация вредна. В
биологии имеется даже понятие о полезных мутациях и нельзя не
признать, что все адаптивно ценные признаки, закрепленные
эволюцией и ставшие элементом видовой реактивности человека,
когда-то возникли у первых носителей в результате мутаций.
Высокая частота некоторых рецессивных мутаций в популяциях,
определенно, указывает на некие, порой неидентифицированные,
адаптивные преимущества, имеющиеся в конкретных условиях
конституциональной борьбы за существование у их гетерозиготных
носителей. Так, ген муковисцидоза у белых имеет частоту 1/22, ген
гиперлипопротеинемии IIа типа — частоту 1/50, а во многих
популяциях африканских негров не менее 40% индивидов являются
носителями различных аномалий гемоглобина и эритроцитов,
предрасполагающих к ускоренному гемолизу. Иногда адаптивная
ценность мутаций связана с повышением устойчивости к широко
распространенным патогенным факторам внешней среды.
Например, гетерозиготы по гену серповидноклеточной анемии
более устойчивы к малярии, а гетерозотны по гену му-ковисцидоза,
по-видимому, имеют высокую резистентность к туберкулезу.

Так называемые супрессорные мутации подгоняют антикодоны

транспортных РНК под мутировавшие кодоны информационных,
восстанавливая возможность трансляции.

В. П. Эфроимсон (1984) приводит впечатляющие примеры

   220  
наследственных заболеваний, носители которых проявляют
повышенную умственную активность (подагра, синдром Марфана,
синдром Морриса). Но справедливо и то, что генетические болезни
остаются ведущей причиной слабоумия, мужского бесплодия,
первичной аменореи у женщин и многих других состояний,
понижающих биологическую полноценность индивидуума.
Существует представление об относительной стабильности
отдельно взятого гена и низкой вероятности его мутирования. Тем
не менее, поскольку геном содержит более 50 000 структурных
генов, Н. П. Бочков приводит рассчеты, согласно которым генотип
среднего индивида в латентном виде несет не менее 5 опасных
мутаций. Известно эмоциональное высказывание Феодосия
Добржанского, заметившего как-то, что медицинское ограничение
естественного отбора приведет человечество к биологическому
закату, а евгенический отбор — к закату моральному. Но сколько
ни будь существенное медицинское ограничение естественного
отбора в человеческих популяциях, по-видимому, проблема
далекого будущего и высказывание выдающегося генетика может
быть отнесено, скорее к футурологии. Вопреки распространенному
среди непрофессионалов ошибочному мнению о том, что
цивилизация вообще и медицина, в частности, уже свели на нет
действие естественного [126] отбора в человеческих популяциях,
механизм природной селекции продолжает действовать достаточно
жестко. Более 50% абортированных плодов имеют грубые
генетические дефекты, в то время как среди родившихся живыми
младенцев частота хромосомных аномалий не превышает 1%. По
данным Ш. Ауэрбах, если учесть пренатальный отбор, то не более
1/3 всех оплодотворенных зигот принимает участие в формировании
каждого следующего поколения.

И все-таки, генетически обусловленные заболевания вызывают,

например, в США до 15% госпитализаций только в педиатрические
клинические больницы. Если же включить в эту статистику и лиц,
больных полигенными заболеваниями с поздним проявлением,
обусловленными сочетанным действием генов и среды, то, по
мнению Боде и Бальябио, этот показатель дойдет до 60%. В ранний
период развития медицинской и популяционной генетики, в конце
19-го — начале 20-го века тезис об отсутствии или критическом
ослаблении отбора в человеческих популяциях породил у части
   221  
генетиков опасение, что человеческая порода вследствие этого
деградирует. Основателем антропологической генетики
Ф. Гальтоном (1822-1911) был предложен термин «евгеника» для
обозначения научно-практической доктрины, улучшающей
человеческую породу путем искусственного отбора.

Упрощенное толкование законов классической генетики,

существовавшее до формирования представлений о полигенном
наследовании, создавало у генетиков впечатление, что слабоумие и
другие дезадаптирующие наследственные синдромы моногенны и
подчиняются законам Менделя (Р. Паннетт, 1917; Г. Годдард 1917).
В связи с этим, видные генетики того времени (Э. М. Ист,
Р. А. Фишер, X. Нильсон-Эле, Э. Бауэр) пришли к выводу о
возможности сильно уменьшить частоту этих болезней путем
стерилизации и ограничения размножения носителей
патологических генов. Ч. Давенпорт в 1912 году полагал
возможным избавиться от дефектных генов за одно поколение
генетической изоляции их носителей. Р. Паннетт, в частности,
считал возможным евгеническими методами обеспечить редукцию
частоты слабоумия со скоростью не менее 11% за одно поколение.
Евгенические идеи приобрели в этот период широкую научную
известность и общественную популярность. Так, в 1918 году
П. Попеноэ и Р. Джонстон писали: «Лишь немногие в наше время
согласятся с тем, что двум слабоумным или эпилептикам
принадлежит некое «право» жениться и увековечить [127] свою
породу, поэтому эту точку зрения не стоит даже оспаривать». В
докладе 1914 года Американскому обществу селекционеров
Г. Лафлин выразил кредо евгеники так: "Общество должно
рассматривать зародышевую плазму как общественное достояние, а
не просто собственность индивида, который является ее носителем».
Подобной степени обобществления не требовал даже Манифест
коммунистической партии К. Маркса и Ф. Энгельса (1848), авторы
которого прямо отмежевались от идеи «общности жен»! Вот уж,
поистине, евгенический социализм. В тридцатых годах идея перешла
в плоскость практической реализации. Стерилизация была
узаконена в нацистской Германии (1933), в Бриганской Колумбии
(Канада, 1933), в Дании добровольно — с 1929, а «для пользы
общества» — с 1934), в Норвегии (1934), Швеции 1934), Финляндии
(1935), Эстонии (1936), Исландии (1938). В сороковых годах
   222  
активную государственную евгеническую политику проводили
нацисты. Интересно, что, по данным У. Дейчманна и Б. Мюллер-
Хилла (1994) среди ученых Германии наибольший процент членов
национал-социалистской партии был именно у представителей
медико-биологических наук.

Лишь немногие видные генетики открыто и последовательно

выступали в эту эпоху против модной евгеники. Дж. Б. С. Холдейн
называл ее «образчиком ярого американизма» и указывал на то, что
закон Харди-Вайнберга предсказывает столь медленный темп
устранения гетерозигот из популяции, что с надеждами добиться
евгеническими мерами значимого эффекта для общественного
здоровья в реальные сроки можно расстаться. К этому можно
добавить мультифакториальность наследования большинства
распространенных серьезных заболеваний, возникновение
мутантных аллелей в популяции заново, и, наконец, соображение о
продолжении действия отбора в популяциях человека, приведенное
выше.

Аллели уникальной потенциальной ценности могут находиться в

разнообразных сочетаниях с патологическими генами у гетерозигот,
поэтому попытка быть умнее природы может стоить популяции
потери многих ценных генов.

Когда все эти соображения были оценены медиками, евгеника

вышла из моды, и возобладало убеждение, что «размножение
должно оставаться частным делом в контексте уважения
медицинских прав пациента» (Д. Пол, X. Спенсер, 1995). Если
генетика — основа индивидуальности человека, значит только
индивид может, в меру своего естественного несовершенства и
неизбежной погрешимости, правильно решать вопросы судьбы той
части генофонда, которой он располагает (или, лучше сказать,
которая располагает им!).

Возможно, открытие в 90-х годах аллелей, связанных с высоким

интеллектом и, наоборот, предрасположенностью к таким
социальным недугам, как наркомания, обострит интерес к евгенике
вновь. С точки зрения основной проблемы, обсуждаемой нами —
проблемы несовершенства организма — евгенические устремления
   223  
психологически понятны. Это попытка с помощью главного
преимущества человека — интеллекта исправить ту погрешимость,
которая органически присуща биологии Homo sapiens.

Наследственные дефекты - результат повреждения мутагенами

ДНК (см. рис. 19).

Наиболее важные мутагены — химические (например,

интеркалирующие агенты, цитостатики), физические факторы
(радиация), биологические агенты (вирусы).

Вместе с тем, как при любом заболевании, одного действия

причинного фактора недостаточно для развития наследственной
болезни. Необходимы определенные условия и соответствующее
состояние реактивности организма.

Мутация еще не означает наследственного заболевания и не

равнозначна этому понятию.

Выше при рассмотрении общей этиологии болезней уже

отмечалось, что условия и реактивность организма могут отменить
действие причинного фактора и развитие болезни.

Это справедливо и для болезней наследственных, в развитии

которых мутация необходима, но не достаточна. [128]

Во-первых, биологические антимутационные защитные

механизмы, присущие реактивности здоровых индивидов, способны
исправлять или нейтрализовать мутации, либо ликвидировать
мутантные клетки.

Во-вторых, генетический аппарат обладает определенной

надежностью, в силу чего не каждое повреждение структуры ДНК
оборачивается клинически значимыми последствиями.

В-третьих, выявление многих мутаций возможно только при

переходе порогового уровня воздействия определенных факторов
внешней среды. Так, алактазия проявляется виде расстройства
кишечника лишь у тех гомозиготных носителей дефектного гена
лактазы, которые пьют молоко (рис. 20).
   224  

Рис. 20. Взаимодействие мутаций и наследственных болезней.

Внешний круг — носители дефектного гена. Внутренний круг — части носителей мутации,
подверженных действию экзогенного патогенного фактора. Сектор АОВ — часть носителей мутации
с фенотгтической аномалией. Сектор аОв — носители клинически выраженного заболевания.

И, наконец, в-четвертых отбор генов и дрейф генов могут

устранять мутантный аллель из популяции, предохраняя следующие
поколения от болезни.

Определенные предпосылки стабильности и консерватизма

генома связаны с самой его структурой. Двойной характер спирали
ДНК расценивается молекулярной генетикой как фактор
увеличивающий надежность хранения генетической информации,
так как при однонитевом повреждении сохраняется возможность
восстановить программную запись по ее антисмысловой реплике.

Широко известно свойство вырожденности. присущей

генетическому коду. Кодоны, отличающиеся между собой в третьем
знаке, шифруют одну и ту же аминокислоту. Например, после двух
остатков цитозина (СС*) третий нуклеотид может быть любым — и
система белкового синтеза все равно читает кодон как пролиновый
и синтезирует нормальный коллаген. Не будь генетический код
вырожденным, количество мутаций, дающих наследственные
болезни было бы существенно большим.
   225  
Диплоидность соматических клеток организма тоже
рассматривается как факгор дополнительной надежности.
Благодаря эффекту Мэри Лайон, в диплоидных соматических I
клетках активна, как правило, одна из каждой пары гомологичных
хромосом. Какая именно — отцовская или материнская —
определяется по случайному принципу. При высокой степени
гетерозиготности, присущей большинству индивидов, это создает
для пула клеток дополнительный выбор доступных программ
адаптации. Если одна из хромосом несет дефектный аллель, то, по
крайней мере в половине клеток, произошедших от данной клетки,
работать будет его нормальный аналог.

Не случайно большинство наследственных энзимопатий

рецессивны: один мутантный гея создает лишь 50% дефицит
фермента, что может быть неощутимо, так как для множества
ферментативных реакций организм в состоянии поднять
концентрации субстратов в 2 раза и восстановить нормальную
производительность данного метаболического пути, в целом.
Именно поэтому, например, гетерозиготные носители
фенилкетонурии не имеют симптомов болезни (Дж. Гольдштейн,
М. Браун. 1994).

В случае повреждения ядерной ДНК вступают в действие

биохимические механизмы ее восстановления. Они вырезают
поврежденный участок, восстанавливая должную
последовательность ДНК по матрице комплементарной цепи, если
последняя сохранена.

Данный процесс сложен и требует участия четырех энзимов:

эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы,
разрушающей [129] дефектную цепь, ДНК-полимеразы,
синтезирующей восстановленную последовательность и лигазы,
вклеивающей ее на место.

По мнению Дж. Хофмана (1990), этот защитный механизм

достаточно мощен и позволяет исправить до 95% спонтанных
мутаций, включая однонитевые дефекты и, возможно, наименее
тяжелые двунитевые повреждения. Однако, при двунитевых
разрывах его действие затруднено отсутствием антисмысловой
   226  
матрицы. К тому же, не исключено, что работа данного механизма
не всегда приводит к прецизионной сшивке вновь синтезированного
фрагмента ДНК и остатков старой цепи «конец в конец». Если же
при этом происходит какая-либо транслокация фрагмента ДНК, то
подобное событие само может привести к изменению экспрессии
генов и нежелательным последствиям — именно путем
транслокации активируются некоторые протоонкогены, например с-
myc, ответственный за развитие злокачественной лимфомы
Беркитта.

Несмотря на свое несовершенство, репа-разный механизм

представляет собой заслон от мутаций, значение которого трудно
переоценить. Сама природа убеждает в этом с помощью
трагических примеров наследственных болезней, при которых
восстановление повреждений ДНК в тех или иных клетках не
осуществляется или понижено.

Подобные нарушения объединяются под названием синдромов

хромосомной нестабильности. К ним относятся пигментная
ксеродерма, врожденная аутосомно-рецессивная апластическая
анемия Фанкони, атаксия-абазия-телеангиэктазия и синдром
Блума.

При всех этих заболеваниях репаразная система имеет

ферментативные дефекты, в частности, при анемии Фанкони и
пигментной ксеродерме — дефект гамма-эндонуклеазы.

Результатом является многократное увеличение частоты

соматических мутаций. У больных выявляются клоны клеток,
несущих хромосомные аберрации. Летальные мутации
обуславливают клеточную гибель, которая, например, вызывает
аплазию костного мозга, малокровие, лейкопению и
тромбоцитопению у пациентов с анемией Фанкони.

Резко снижается толерантность к мутагенам, например, при

пигментной ксеродерме — к ультрафиолетовым лучам.
Значительно возрастает вероятность озлокачествления и
опухолевой трансформации клеток. Так, при пигментной
ксеродерме резко повышается риск рака кожи, анемия Фанкони и
атаксия-телеангиэктазия считаются предлейкозными
   227  
заболеваниями, а при синдроме Блума часто встречаются все
наиболее распространенные формы рака, в особенности, органов
желудочно-кишечного тракта.

Предполагают, что дефекты рассматриваемого

антимутационного механизма служат одним из факторов патогенеза
прогерии, сопровождаемой преждевременным старением.

Если мутация не была исправлена биохимически, и возник

мутантный клон клеток, дальнейшее развитие болезни может быть
предотвращено путем остановки размножения дефектных клеток.
Одновременно с активацией репараз, в клетках, претерпевших
повреждение ДНК, активизируются специальные гены,
вызывающие остановку клеточного цикла. Один из продуктов таких
генов — белок р53. Мутации, поражающие ген этого белка, нередко
обнаруживаются в опухолевых клеточных клонах, что
свидетельствует о важной защитной роли запрограммированной
остановки размножения дефектных клеток для предотвращения
онкологических заболеваний.

Если мутантный клон продолжает пролиферировать — встает

задача истребления клеток с аномальным программным аппаратом.
Эту задачу решает иммунная система.

Мутантные клетки подвергаются атаке специфически

сенсибилизированных опухолевыми антигенами CD-8 -
положительных лимфоцитов-киллеров, противоопухолевых
антител, стимулированных антителами макрофагов и нормальных
киллеров (NK-клеток).

Иммунологический, механизм устранения мутаций не менее

значим, чем биохимический. У носителей врожденных
иммунодефицитов частота клональных заболеваний, вызванных
мутациями, возрастает в сотни раз. [130]

По-видимому, его роль особенно велика в борьбе с

последствиями соматических мутаций, хотя не исключено, что и
спонтанные выкидыши плодов с последствиями генеративных
мутаций имеют, отчасти, иммунологический механизм.
   228  
К сожалению, мутантные клетки, например, опухолевые могут
ускользать от иммунологического надзора. Какие же
принципиально могут быть повреждения в структуре ДНК? Виды
мутаций разнообразны.

Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой

одного азотистого основания на другое. Это так называемые
точковые мутации. Одно или несколько азотистых оснований могут
быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им
(делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию
на другие гены, а также дупликацию.

Смысловые последствия этих мутаций для исполнения

клеточных программ белкового синтеза могут быть различными.

Миссенс-мутации происходят в генах, кодирующих

полипептиды (экзонах) и заключаются в нуклеотидных заменах,
приводящих к синтезу полипептидных цепей с аминокислотными
заменами. Классическим стал пример серповидноклеточной анемии,
первой болезни, которую Лайнус Полинг назвал «молекулярной».
Миссенс-мутация с заменой кодона СТС в гене β-глобина на САС
ведет к подмене глютаминовой кислоты в β-глобиновой цепочке
гемоглобина S — валином.

При нонсенс-мутациях экзонов кодон аминокислоты меняется

на один из стоп-кодонов — особых знаков препинания в
генетическом коде, терминирующих трансляцию.

Так, замена в том же гене β-глобина кодона глютамина CAG на

стоп-кодон UAG преждевременно остановит синтез бета-цепи
глобина и последняя разрушится. Результатом будет синтез
гемоглобина, лишенного бета-цепей, что ведет к особой
наследственной гемолитической анемии (бета-ноль талассемии).

Интроны или некодирующие последовательности в геноме

эукариот перемежаются с экзонами и содержат «служебную
информацию», необходимую для работы ядерных ферментов и
биорегуляторов с генами внутри ядра, в частности, промоторы и
энхансеры. разрешающие или усиливающие транскрипцию соседних
экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции и их
   229  
копии находятся в составе гетерогенных ядерных РНК, но при
редактировании последних происходит вырезание копий интронов и
сшивка (сплайсинг) копий экзонов в единую информационную РНК.
Так как экзоны часто кодируют последовательные пептиды из
состава одного белка, точное вырезание интронов и сплайсинг могут
быть очень важны для правильной реализации программы белкового
синтеза.

Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают напрямую

генетический код белков. Однако, за счет нарушения
вышеописанного редактирования первичного транскрипта они тоже
могут обуславливать наследственные болезни. Внешне это выглядит
как изменение скорости синтеза определенных полипептидов.

Именно такие мутации интронов ответственны за наибольшее

число случаев бета-талассемии. При мутировании промотора в
интроне транскрипция данного экзона будет подавлена.

При мутировании места соединения нитрона с экзоном

сплайсинг нарушается и бета-глобин, матричная РНК которого
должна быть сшита из трех фрагментов экзоновых копий, не
синтезируется вообще (бета-ноль талассемия). При локализации
повреждения в середине интрона там создаются новые точки
прикрепления ферментов сплайсинга, и параллельно происходят
нормальный и патологический сплайсинг. При этом развивается
бета-плюс талассемия.

При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит

сдвиг рамки считывания, то есть последующие кодоны будут
читаться начиная с вставленного нуклеотида или нуклеотида,
следующего за делетированным. При этом нарушится трансляция, и
в полипептидной цепи могут появиться замены несколь ких идущих
подряд аминокислот или, если специальное считывание привело к
созданию стоп-кодона, наблюдается обрыв транскрипции цепи. Итак
мутации могут нарушать транскрипцию, слайсинг или трансляцию,
прекращать или продолжить синтез определенного белка или
приводить к синтезу белковых молекул с поломками в первичной
структуре.

Среди развивающихся в результате мутаций наследственных

   230  
болезней традиционно выделяют три подгруппы.

Моногенные наследственные заболевания представляют у

каждого пораженного индивида результат мутации одного гена. Так
как каждый такой конкретный ген имеет строго определенную
локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства,
все мохромосомные заболевания подчиняются законам
классической генетики, сформулированным Г. Менделем (1865)
или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных
заболеваний , в том случае, если мутация не возникла впервые у
родителей пациента-пробанда генеалогическое исследование
выявляет один из трех типов наследования: аутосомно-
доминантный (когда признак фенотипически проявляется даже у
гетерозигот — при наличии в неполовых хромосомах хотя бы
одного мутантного гена), аутосомно-рецессивного (когда
мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит
фенотипическое проявление только при условии гомозиготности —
если в искомом локусе оба аллеля мутантны), или, наконец,
сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген находится
в X либо в Y-хромосоме). Примеры родословных, типичных для
этих видов наследования, отражены на рис. 21.

Наследование, сцепленное с полом нельзя смешивать с явлением

ограничения экспрессии определенных мутантных генов полом.
Так. ген почечного несахарного диабета, обусловливающий
резистентность клеток собирательных трубок нефронов к действию
вазопрессина, локализован в Х-хромосоме, в связи с чем данная
болезнь наследуется рецессив, [131] но, сцепленно с полом, поражая
почти всегда мужчин.

Облысение, как известно, тоже мужская болезнь. Среди женщин

случаи алопеции так редки, что заглавие известной пьесы Эжена
Ионеско «Лысая певица» звучит эпатажно.

Однако ген, предопределяющий раннее облысение локализован

аутосомно, и лысость нельзя считать сцепленной с полом. Ген
алопеции— аутосомно-доминантный, причем его экспрессия
зависит от уровня андрогенов, производство которых
контролируется другими генами.
   231  

Рис. 21. Типы наследования патологических признаков при моногенных заболеваниях;

А — аутосомно-доминантное наследование;
Б — аутосомно-рецессивное наследование;
В — рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;
Г — доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;
Д — голандрическое наследование.
   232  
Поэтому у женщин ген проявляется только в исключительных
случаях — при высоком уровне андрогенов, например, в результате
гормонообразования в андрогенпродуцирующих опухолях яичника
или надпочечника.

Таким образом, ограниченное полом наследование — не что

иное как аутосомно — доминантное наследование в условиях
пермиссивного влияния половых гормонов.

Ряд заболеваний (пигментный ретинит, альбинизм, перонеальная

мышечная атрофия, спастическая параплегия) наследуются в одних
семьях аутосомно-доминантно, в других-аутосомно-рецессивно, в
третьих — сцепленно с полом. В подобных случаях говорят о
существовании генокопий. При генокопиях мутации разных генов
ведут к сходной или идентичной клинической картине. Механизмы
генокопий и гетерогенности наследственных болезней обсуждаются
в разделе их патогенеза.

В настоящее время описано не менее 2500 различных

моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство
которых встречается весьма редко (Л. О. Бадалян и соавт, 1971,
1980).

Другая группа, наоборот, включает практически все наиболее

важные и широко распространенные болезни, с которыми врач
встречается едва ли не каждодневно. Это полигенные или
мультифакториальные наследственные болезни. Для этих
заболеваний вопрос о типе наследования не может быть решен на
основе законов Менделя. Развитие [132] [133] каждого из них
зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так
как среди тих генов могут быть доминантные и рецессивные,
сцепленные с полом и аутосомные, то по отношению к ним
вышеперечисленные представления о стандартных типах
наследования неприменимы. Наследование подагры, например,
обусловлено двумя генами, один из которых. аутосомный, а другой
сцеплен с потом. Во многих случаях ситуация еще сложнее. Так,
наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов,
обуславливающих низкую наивность продукции ренина, генов,
контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена
   233  
алкогольдегидрогеназы. Вероятность развития анафилактических
реакций зависит от большой группы генов, среди которых
доминантный аутосомный ген, детерминирующий спонтанно низкую
продукцию иммуноглобулинов класса Е, гены, ответственные за
экспрессию гистаминовых рецепторов 1 и 2 типа, аллели главного
комплекса гистосовместимости, влияющие на интенсивность
супрессии и неидентифицированные гены, ответственные за
высокую скорость гликозилирования реагиновых клеточных
рецепторов 2 типа.

Ранее подобные заболевания характеризовались как болезни с

наследственной предрасположенностью. Прогресс генетики
позволил выделить аддитивно-полигеннное наследование с
пороговым эффектом, как особый, характерный для
мультифакториальных заболеваний тип наследования и даже
количественно оценивать вклад различных факторов риска в
развитие мультифакториальных болезней. Безусловно, учение о
мультифакториальном наследовании является заслугой
конституционального и кондиционального подходов в патологии
(см. выше главы «О кондиционализме» и «Конституция —
важнейшая форма групповой реактивности»).

Пороговый эффект при данных болезнях оказывает некий

лимитирующий фактор внешней среды, адаптация к которому
контролируется данной группой генов (например, солевая нагрузка
— если речь идет о мультифакториальном наследовании
гипертензии, алкоголизация — если рассматривается
мультифакториальная природа алкоголизма, содержание
насыщенных жиров и холестерина в диете — если речь идет о
гиперлипопротеинемии 5 типа).

Самые разные заболевания, крайне часто встречаемые врачами

различных специальностей, относятся к этой группе. Здесь
шизофрения и сахарный диабет, псориаз и заячья губа, врожденные
пороки сердца и пилоростеноз, «волчья пасть» и ишемическая
болезнь сердца, алиментарно-конституциональное ожирение и
эпилепсия, биполярный психоз и алкоголизм (рис. 22, а также см.
рис. 10).
   234  

Рис. 22. Аддитивно-полигенное исследование с пороговым эффектом. При условной

заболевании резистентность к внешнему фактору зависит от 10 различных аллелей.
Суммирование их действия ведет к тому, что индивиды переходят порог болезни при разной
интенсивности действия болезнетворного фактора.

Отметим, что с учетом мультифакториального наследования нет

болезней, в развитии которых наследственность вообще не играла
бы никакой роли. Котран и Кумар приводят в качестве примера
исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но
даже и в этом случае, при одинаковом характере и степени
повреждений процесс развивается и выздоровление протекает у
разных больных индивидуально. Поскольку реактивность индивида
участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой
реакции его генов — влияния наследственного фактора ни одна
болезнь не избегает. Итак, рассматривая этиологию болезней,
вызванных прямым повреждением наследственных программ
клеток, мы пришли к парадоксальному выводу: нет болезней, на
100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней,
для которых она совсем несущественна.

Третья группа генетических нарушений включает хромосомные

аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические
   235  
расстройства). Это аномалии числа и структуры [134] хромосом.
Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут
быть зарегистрированы микроскопически. Только очень большие
аномальные фрагменты ДНК, содержащие порядка 4 миллионов пар
азотистых оснований, видны под микроскопом.

Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией.

Как пример, у человека описана триплоидия 69ХХУ,
сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией,
половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.

Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще

всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или
запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее
потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или
моносомией по какой-либо паре хромосом.

При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и

моносомии в зиготах. Анафазное запаздывание в гаметах дает
моносомии в зиготах.

Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и

при митозе соматических клеток на ранних стадиях развития
зародыша. В этих случаях, составляющих от 1% до 10% всех
наблюдений могут возникать явления мозаицизма, когда у индивида
только часть клеток несет хромосомную аберрацию.

Тяжесть проявлений при мозаицизме как правило, значительно

меньше, чем при мейотическом поражении. Мозаицизм по
аутосомам встречается реже: чем по гоносомам.

В силу грубых и множественных нарушений генетических

программ, возникающих при хромосомных аберрациях из-за
вовлечения тысяч генов, большинство из них детальны. Совместимы
с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно
небольшие по размерам гоносомы (см. рис. 23) и 21 пару хромосом
(синдром Дауна). При этих заболеваниях продолжительность жизни
варьирует от нормальной (при некоторых аномалиях числа гоносом)
до 30 лет (при выраженном синдроме Дауна). [135]
   236  

Рис. 23. Аномалии числа гоносом у человека

Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы

Патау и Эдвардса) характеризуются настолько тяжелыми и
множественными врожденными пороками развития, что их носители
редко живут дольше года.

Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с

нерасхождением хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна
материнское происхождение лишней хромосомы доказано в 80%
случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно
возрастает по мере увеличения возраста матери. Для случаев,
обусловленных мозаицизмом, данная закономерность отсутствует.

Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны

изменения их строения.

Это, в первую очередь, различные транслокации. При

робертсоновских транслокациях акроцентрические хромосомы
сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и
одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.
   237  
При сбалансированных реципрокных транслокациях хромосомы
меняются симметричными участками. При образовании
изохромосомии центромера делится не вдоль, как положено, а
поперек, и формируются хромосомы, имеющие два идентичных
длинных и два идентичных коротких плеча. При инверсии
отделившийся в результате двух разрывов участок хромосомы
пришивается назад инвертированным. Во всех этих случаях
генетический материал не теряется или теряется в незначительной
степени — и поэтому клинически их носители здоровы. Любые
подобные нарушения, однако, могут осложнить гаметогенез и
привести к образованию половых клеток с нарушенным
кариотипом.

При делециях хромосом последствия, как правило, более

серьезны. Делеции могут быть концевые, внутрихромосомные и
кольцевые — когда делегируются противоположные концы,
замыкаемые репаразной системой в кольцевидную хромосому.

После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные

с утратой генетических программ и аномальным поведением
видоизмененных хромосом при делении.

Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к

возникновению характерного «синдрома кошачьего крика»,
распознаваемого у новорожденных по особому тембру плача. Это
нарушение сопровождается умственной отсталостью,
гидроцефалией и, часто, врожденными пороками сердца и
атавистическими чертами лица (эпикантус). Синдром Ди Джорджа
(см. раздел «Иммунодефициты») вызывается делецией участка
короткого плеча 22-й хромосомы.

В заключение рассмотрения общей этиологии хромосомных

аберраций отметим, что у большинства пациентов они развиваются
в первом поколении. Если аберрация связана с гаметогенезом
родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и
мозаицизмом — то она не наследуется. Наследование многих
подобных синдромов невозможно и из-за бесплодия или пониженной
жизнеспособности их носителей. Однако, нельзя сказать, что они
рассматриваются среди других наследственных болезней только по
   238  
традиции.

Дело в том, что любые вновь возникшие хромосомные аномалии

при мейозе затрудняют правильное перераспределение хромосом,
поэтому семейный характер может иметь сама склонность к
разнообразным нарушениям гаметогенеза. Повышенная ломкость
хромосом характеризует вышеописанные наследственные синдромы
дефицита репараз. Кроме того, изредка, например, при синдроме
Дауна, вызванном транслокацией длинного плеча 21-й хромосомы
на 14-ю или 22-ю хромосому (4% всех случаев), аберрация
наследуется от одного из родителей, чаще всего, от матери с
робертсоновской аномалией.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ
В 1909 году А. Гарод на примере алкаптонурии разработал
классическую концепцию метаболического блока, как основы
патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. В 1941-1944
годах американские ученые Дж. У. Бидл и Э. Л. Тейтам
сформулировали [137] свой знаменитый принцип, перекинувший
мостик между классической и биохимической генетикой — с одной
стороны, и клиникой наследственных болезней, с другой.

В исходном варианте принцип Бидла-Тейтама звучит, как

«один ген — один фермент — один признак (симптом)».

Согласно концепции метаболического блока, при

наследственном заболевании имеется дефицит белка-фермента. Это
ведет к нарушению определенной биохимической реакции.
Создается избыток вовлеченного в эту реакцию субстрата. Часть
его может выделяться из организма или откладываться в тканях
«болезни накопления» или тезаурисмозы). Избыток субстрата
может вовлекаться в альтернативные превращения, давая такие
продукты, которые отсутствуют или имеются лишь в виде следов в
норме. Помимо избытка субстрата и действия альтернативных
продуктов (которые могут быть токсическими), часть симптомов
наследственных болезней порождается нехваткой конечных
продуктов блокированной реакции и подавлением реакций,
   239  
следующих в цепи превращений за блокированным этапом.

Классическая концепция обменного блока хорошо объясняет

симптомы многих наследственных болезней. Например,
большинство случаев фенилкетонурии сопровождается дефицитом
печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. В полном
соответствии с концепцией Гарода, это ведет к резкому увеличению
концентрации фенилаланина в крови. Недостаток превращения
фенилаланина в тирозин и подавление избытком фенилаланина
активности тирозиназы поведет, в конечном итоге, к дефициту
тирозиновых и триптофановых производных, включая пигмент
меланин (что делает кожу, глаза и волосы больных светлыми), а
также катехоламины (что проявляется гипотензией) и серотонин
(что имеет отношение к развитию эпилептиморфных «салаамовых
судорог». Избыток фенилаланина метаболизируется обходными
путями, повышается концентрация его альтернативных продуктов
метаболизма, избыток которых выводится с мочой (фенил-
пировиноградная и фенилмолочная кислоты,
фенилацетилглутамин). При этом образуются метаболиты,
практически отсутствующие в норме (фенилэтиламин,
ортофенилуксусная кислота). Эти соединения рассматриваются, как
нейротоксины и способны нарушать метаболизм липидов в мозге. В
сочетании с дефицитом некоторых нейромедиаторов этот механизм
считают ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта
у больных фенилкетонурией.

Современная трактовка принципа Бидла-Тейтама и положений

Гарода о метаболическом блоке сильно изменилась по сравнению с
оригинальной, поскольку появилось много новых данных, не
укладывающихся в классическую схему.

Вкратце, их можно резюмировать следующим образом.

1. Не все гены кодируют белки. Некоторые из них кодируют

транспортные и рибосомальные РНК. Теоретически, мутации этих
генов должны вызывать генетические болезни без первичного
нарушения в структуре белков — за счет аномалий в структуре
транспортных РНК и рибосом. Практически, вероятно из-за
большой тяжести таких нарушений, они легальны и их клиника не
   240  
описана.

2. Не все белки, кодируемые генами — ферменты. Множество

наследственных болезней не связано с дефектом какого бы то ни
было фермента, так как при них поражаются гены, кодирующие
неэнзиматические белки. Функции белков в клетке, кажущиеся
весьма разнообразными, на деле могут быть сведены к двум
основным: либо белок ускоряет какую-то химическую реакцию
(каталитическая функция), либо он распознает и связывает по
комплементарному принципу какую-то другую молекулу
(распознающая функция). Последняя даже более универсальна, так
как все ферменты распознают свои субстраты, но не все
распознающие белки каталитически активны. Поэтому
метаболический блок не обязательно развивается как блок
ферментативный (каталитический). Это может быть и результат
[138] блока информационного (когда дефектный белок не
распознает или не распознается). Некоторые примеры таких
наследственных нарушений были даны выше при рассмотрении
рецепторных болезней.

3. Один белок кодируется чаще всего не одним геном, а

несколькими, причем каждый ответственен за структуру одного
полипептида в составе белка. Это создает основу для неаллельной
гетерогенности наследственных болезней, когда мутации в
различных генных локусах ведут к разным дефектам одного и того
же белка. Например, синдром Леша-Нихена, характеризующийся у
мальчиков умственной отсталостью, центральными спастическими
параличами, хореоатетозом, гиперурикемией, артритом и
уролитиазом, а также мазохистским поведением (больные кусают
сами себя), вызван рецессивными сцепленными с Х-хромосомой
дефектами гипоксантин:гуанин-фосфорибозилтрансферазы.
Снижение активности этого фермента наблюдается и при семейной
подагре. Но клиническая картина подагры сильно отличается от
синдрома Леша-Нихена, несмотря на наличие общих симптомов
(артрит, уролитиаз). Так, умственная активность у подагриков,
наоборот, повышена.

Кроме того, в различных семьях дефект фермента проявляется в

его неспособности метаболизировать различные субстраты
   241  
(преимущественно, гуанин или преимущественно, гипоксантин), а
ферментный белок в различных случаях проявляет разные физико-
химические свойства (термолабильность или термостабильность).

В функциональном отношении, в составе белков-ферментов

выделяют каталитический участок, аллостерический участок и
якорный участок, имеющие разные функции и кодируемые разными
генами. У распознающих белков (например, иммуноглобулинов)
имеется вариабельная и константная часть. Патогенез
наследственных болезней различается как при поражении генов,
кодирующих функционально различные белки, так и при дефектах
генов, шифрующих их функционально разные участки.

4. Гены в генотипах взаимодействуют, и, в силу этого,

существует явление плейотропии — множественного действия гена.
Для наследственной патологии это означает, что нельзя
отождествлять одну нарушенную биохимическую реакцию с одним
признаком болезни. Метаболические связи данной реакции могут
привести к тому, [139] что ее нарушение проявится в обмене
веществ сразу многими эффектами (см. также дополнительные
данные на рис. 24).

Рис. 24. Нарушение принципа Бидла-Тейтема из-за плейотропного действия гена при
аутосомно-доминантном наследовании.
   242  
Рассмотрим классификацию патогенетических вариантов
наследственных нарушений метаболизма (по Е. Л. Розенфельду,
1980).

В первую очередь, коснемся наследственных болезней,

поражающих белки-ферменты см. рис. 25).

Рис. 25. Виды наследственных энзимопатий

Если мутация затрагивает структуру или скорость считывания

гена, кодирующего пеп-тид каталитического участка фермента, то
наиболее вероятным патогенетическим последствием будет
снижение или утрата активности фермента. Если активность
фермента падает более, чем на 50% это проявляется клинически в
виде симптомов типа классического метаболического блока,
описанного выше. Примером может служить болезнь Тея-Сакса,
семейная амавротическая идиотия, носительство которой весьма
распространено среди евреев-ашкенази (частота мутантного аллеля
до 1/30). При этом заболевании дефект каталитического участка
поражает фермент гексозаминидазу А, что наблюдается во всех
тканях и ведет к накоплению в ряде клеток ганглиозида Gm2.
   243  
Если мутация вовлекает аллостерический участок фермента,
предназначенный для его взаимодействия с регуляторами
ферментативной активности (например, гормонами), то базальная
активность фермента может не страдать. Однако энзим делается
нечувствительным к аллостерическим регуляторам. При этом он
может не увеличивать свою активность в ответ на соответствующие
стимулы. Тогда его дефицит будет неощутим при обычном
состоянии обмена веществ, но проявится при метаболической
нагрузке, когда посттрансляционные регуляторы не смогут усилить
его активность.

Вследствие мутаций регуляторного участка возможна и утрата

способности к ингибированию фермента. Широко известны липомы
— клональные доброкачественные опухоли из адипоцитов. Иногда
они достигают громадных размеров (до 14 кг) и их клетки содержат
весьма много жира. При липоматозе клетки несут соматическую
мутацию в гене регуляторного участка фермента
фосфофруктокиназы. Фосфофруктокиназа в мутантных клетках
высокоактивна, что, казалось бы, противоречит классической
концепции метаболического блока. Однако, если нормальный
фермент ингибируется избытком жирных кислот, что обеспечивает
ограничение перехода углеводов в жиры по принципу отрицательно»
обратной связи, то дефектная фосфофруктокиназа липоматозных
клеток лишена этой способности. Поэтому мутантные клетки
синтезируют жир в аномально больших количествах.

Особый случай представляет нарушение в структуре гена,

кодирующего якорный участок молекулы фермента. При этом
фермент перестает опознаваться транспортной системой клетки или
не взаимодействует с распознающим белком, который должен
заякорить его в нужном отсеке клетки. (авторы приносят извинения
за внезапно нахлынувшую волну морских терминов — просто не
хотелось употреблять тяжеловесные «анкерный пептид» и
«компартмент»).

При муколипидозе 2 типа — тяжелом наследственном

заболевании, проявляющемся отставанием в умственном развитии и
костными деформациями — значительно снижена лизосомальная
активность ряда ферментов-гидролаз, в то же время их количество в
   244  
сыворотке крови увеличено во много раз. Ферменты сохраняют
свою активность и, следовательно, их активные центры не
затронуты мутацией. Однако, повреждены их якорные участки, не
содержащие нормального количества углеводных остатков.
Углеводные остатки образуют на белковых молекулах,
транспортируемых в клетке и между клетками специальный
олигосахаридный адресный код, определяющий направление
транспорта того или иного белка и скорость его захвата различными
клетками и/или органоидами. При нарушении состава этих якорных
участков лизосомы перестают узнавать и удерживать гидролазы и
ферменты теряются. Дальнейшие метаболические расстройства
зависят как от действия ферментов в несвойственном им месте,
[140] так и от того, что субстраты этих энзимов, которые
продолжают транспортироваться в лизосомы, не встречаются там с
ферментами, не метаболизируются и формируют лизосомальные
включения (откуда второе название этой болезни — Inclusion cell
disease).

Не менее разнообразны и патогенные последствия мутаций генов

распознающих белков (рис. 26).

Рис. 26. Виды наследственных рецепторопатий

   245  

Классическим примером может служить-описанная выше в

разделе «Нарушения рецепции сигналов» семейная наследственная
гиперхолестеринемия Па типа, при которой клетки становятся
«слепы и глухи» к проникающему в них избытку холестерина.

Перенос субстратов через клеточные мембраны и внутри клетки

— между ее отсеками — нередко требует участия специфических
транспортеров — пермеаз, по сути представ­ляющих собой
разновидность распознающих белков.

Дефекты пермеаз могут приводить к нарушению метаболизма

вследствие потери субстратов или их разобщения с ферментами.
Большая и клинически значимая группа заболеваний этого типа
связана с нарушением почечного и ки­шечного транспорта
аминокислот. В нефроло­гии они служат основой развития так
называемых тубулопатий. а в гастроэнтерологии — проявляются
избирательной мальабсорбцией.

Описано 10 транспортных аминоацидопатий. 5 из них вызваны

аномалиями группоспецифическнх транспортных рецепторов и
вовлекают каждая несколько близких по строению аминокислот.
Цистинурия, болезнь Хартнупа и дибазикаминоацидурия имеют
клинически значимые проявления, а дикарбоксиламиноацидурия и
иминоглицинурия — бессимптомны. Другие 5 транспортных
аминоацидопатий: гиперцистинурия, гистидинурия, лизинурия.
мальабсорбция триптофана и метионина - субстрат-специфичны.

Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные

наследственные болезни. Наиболее часта и клинически значима
цистинурия (1/15000). Цистин мало растворим и при данном
заболевании формирует камни почек, мочевого пузыря и уретры. В
дополнение к [141] этому, у больных снижено кишечное всасывание
и увеличена почечная экскреция орнитина, лизина и аргинина, а не
только цистина.

При болезни Хартнупа (1/24000) нарушено всасывание и

увеличена экскреция нейтральных аминокислот,, вследствие
нехватки триптофана развивается нарушение синтеза
   246  
никотинамиддинуклеотидфосфата — энергетического носителя,
являющегося производным витамина РР, и формируется пеллагра,
как и при авитаминозе по данному витамину.

При дибазикаминоацидурии (1/60000, относительно часто

бывает у финнов и франкоканадцев) не реабсорбируются аргинин,
орнитин и лизин. Камнеобразование для данного заболевания
нехарактерно, но у больных развивается нарушение цикла
мочевины, гипераммониемия и задержка роста.

Триптофанмальабсорбция характеризуется повышенным

выделением индолов с мочой и калом, так как невсосавшийся
триптофан становится добычей кишечных бактерий, что приводит к
аутоинтоксикации. Наблюдается кальциноз почек.

При метионинмальабсорбции — дефицит метионина

проявляется умственным отставанием, задержкой роста, отеками,
приступами одышки и судорогами. Как правило, из-за нарушения
образования меланина у больных светлые глаза и волосы.

Иногда дефект распознающего белка приводит к нарушению

функций того или иного сывороточного переносчика. Именно к
этой группе заболеваний относится болезнь Коновалова-Вильсона
(1/30000) или гепатолентикулярная дегенерация. Первичный дефект
при данной болезни касается 13 хромосомы и, по некоторым
предположениям, состоит в мутации гена, кодирующего
экскреторный переносчик меди, позволяющий печеночным клеткам
выделять ее избыток в желчь.

Вследствие этого используется (или не синтезируется в

достаточном количестве) церулоплазмин, переносящий медь из
печеночного депо в ткани. Ведущие проявления заболевания связаны
с постепенно формирующейся печеночной недостаточностью и
некротическими изменениями в ЦНС, практически, по [142] типу
эндогенного отравления тяжелыми металлами, так как избыток
меди задерживается в поражаемых тканях.

В течение многих лет принято было выделять отдельно

наследственные болезни, связанные с дефектами так называемых
структурных белков. На наш взгляд, оправданно их причисление к
   247  
группе дефектов распознающих белков — вместе с патологией
рецепторов, пермеаз и транспортных белков.

Дело в том, что строительная функция, то есть участие белка в

самосборке межклеточного вещества, либо каких-то клеточных
структур, определяется всецело его способностью распознавать
какие — то другие структурные элементы или распознаваться ими.
Примерами наследственных болезней, принадлежащих к данной
группе, могут служить коллагенопатии. Так называемый синдром
Черногубова-Элерса-Данло, характеризующийся системными
нарушениями прочности и структуры коллагена, находит свое
выражение в повышенной растяжимости и сниженной прочности
кожи, излишней подвижности суставов, ломкости сосудов, а у
некоторых больных осложняется разрывами внутренних органов
(артерий, матки, кишечника). Традиционно считавшийся единым
нозологическим понятием, с развитием медицинской генетики
данный синдром оказался разнородной группой моногенных
наследственных заболеваний, связанных с нарушением метаболизма
коллагена. В настоящее время выделяют не менее 11 типов данного
синдрома, вызванных дефектами различных генов. Подобная
гетерогенность обусловлена проявлением так называемых
генокопий.
Иногда, рассматривая родословные больных, медики сталкиваются с
тем, что при одинаковой или сходной клинической картине болезни
тип ее наследования у разных пациентов различается. Это связано с
тем, что одно и то же метаболическое нарушение может быть
результатом срыва различных звеньев метаболической цепи, а
ферменты и рецепторы, обеспечивающие последовательные шага в
выполнении подобной программы, кодируются различными генами,
расположенными в геноме по-разному.
Так, при различных вариантах рассматриваемого синдрома
клиническая картина может вызываться дефектом биосинтеза или
структуры проколлагена 4 типа (синдром Элерса-Данло, тип 3),
дефектом лизил-гидроксилазы (тип 6), дефектом медь-
транспортирующей АТФ-азы (9 тип), дефектом
коллагенраспознающега белка фибронектина (10 тип), нарушением
превращения проколлагена 1 типа в коллаген (тип 7) при этом
последняя аномалия, в свою очередь, гетерогенна и может быть
обусловлена дефектом проколлаген-N-протеиназы или же
   248  
ошибками в структуре генов ее субстрата. При этом наблюдаются
различные типы наследования — так. 1-4 и 8 типы синдрома
аутосомно-доминантны, 5 тип рецессивен и сцеплен с Х-
хромосомой, 6 и 10 — аутосомно-рецессивны, а 7 тип имеет и
аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный вариант.
Данный пример убеждает в относительности патогенетической
классификации наследственных болезней — ведь при
коллагенопатиях одни и те же клинические симптомы возникают и
при дефекте распознающих белков (тип 3, 10) и при дефектах
ферментов (тип 6). Практический вывод из существования
генокопий — невозможность дать квалифицированную медико-
генетическую консультацию на основании только клинико-
лабораторной картины болезни у пробанда и безусловная
необходимость генеалогического исследования.
   249  

Глава 8.ПОВРЕЖДЕНИЕ
ИСПОЛНИТЕЛЬНОГО АППАРАТА
КЛЕТКИ
До сих пор мы обсуждали информационные аспекты клеточного
повреждения, связанные с нарушениями сигнализации, восприятия и
передачи управляющих сигналов, л также с дефектами
адаптационных программ клетки. Однако проблема клеточного
повреждения имеет и другую, очень важную сторону. Повреждение
приводит к типовым изменениям в различных отсеках клетки.
Данный раздел посвящен современным данным о патохимических
закономерностях повреждения клеточного «исполнительного
аппарата». Вначале мы рассмотрим их по отдельности,
применительно к различным органеллам, а затем опишем
интегральные механизмы различных способов гибели клетки.

ПАТОХИМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО ЯДРА
Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых
защитных реакций. Однако, каждый из этих механизмов
«погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных
нарушений (рис. 27).

Рис. 27. Типовые последствия повреждения клеточного ядра.

БТШ — белки теплового шока,
АСК — антиген стареющих клеток
   250  
Рассмотрим это на конкретных примерах. Выше уже шла речь о
системе эксцизионной репарации пиримидиновых димеров и
однонитевых разрывов ДНК и о потенциальных опасностях,
связанных с ее несовершенной работой.

К этому можно добавить, что эндонуклеазы, играющие важную

роль в работе репаразной системы, при определенных условиях
могут обеспечить начало апоптоза — запрограммированной гибели
поврежденной клетки с фрагментацией ее ДНК. Более того,
подобный «вызов огня на себя» для устранения повреждения вместе
с клеткой, которая его несет, по-видимому, является достаточно
характерным результатом повреждения ядра, так как очень многие
повреждающие агенты индуцируют апоптоз клеток-мишеней, а
конституциональный элемент системы препарирования мутаций —
ген р53, упоминавшийся выше, как «замораживатель»
митотического цикла поврежденных клеток в G1-фазе, известен
также как ген-индуктор апоптоза.

Достаточно типичным биохимическим последствием

повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ-
рибозилирования ДНК и ядерных белков.

Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы,

поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать
инактивацию во время клеточного повреждения ряда
«неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период
острой адаптации к повреждению архивируются.

Что же касается роли и последствий усиления поли-АДФ-

рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение
может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки.
В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-
АДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки
НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина
через поли-АДФ-рибозильные мостики. Данный [144] механизм
является универсальным для всех живых клеток. Он направлен
прежде всего на закрепление концов разорванной хроматиновой
нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы,
склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и,
   251  
возможно, ограничивая хромосомные аберрации. Однако, активная
работа ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-
рибозилов и истощению пула никотинамид-динуклеотида,
вследствие чего ресинтез макроэргических соединений в клетке
тормозится. При нехватке энергии пуриновые основания
превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, а этот процесс
сопровождается выделением супероксидных анионов. Образование
активных кислородных радикалов при формировании мочевой
кислоты — давно известный медицинский факт. Именно эта
особенность конечных этапов синтеза мочевой кислоты приводит к
обострению воспалительных явлений у подагриков всякий раз, когда
они нарушают диету и испытывают пуриновую нагрузку. Но
наиболее поразительно, что этот же процесс участвует в
опосредовании клеточной гибели после ядерных повреждений.
Активные радикалы кислорода наводняют ядро и вызывают
вторичное самоповреждение ДНК, усугубляя нарушения в работе
генома.

Активация поли-АДФ-рибозилирования считается важным

механизмом апоптоза, а, возможно, и некробиоза. По крайней мере,
ее ингибиторы — большие дозы витамина РР, оксимы и т.д. —
обладают цитопротекторным действием и тормозят апоптоз и
некроз.

В поврежденных клеточных ядрах происходит включение целого

ряда аварийных генетических программ, считывание которых в
нормальных условиях отсутствует или минимально.

К ним относятся:

• Гены белков теплового шока (БТШ);

• Немедленные гены предраннего ответа;

• Антионкогены;

• Гены-регуляторы программировали клеточной гибели;

• Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК).

   252  
Работа каждой из этих генетических систем сочетает защитные
и вторичные повреждающие эффекты, иллюстрируя концепцию
биологической погрешимости. [145]

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) — многофункциональные

клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых
прокариотических клеток. По крайней мере, их структура
консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными
участниками ответа на повреждение у различных клеток — от
бактериальных до человеческих.

Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил,

подвергавшихся тепловому воздействию. Это, однако, не означает,
что экспрессия данных белков специфична только для тепловой
травмы, напротив, она может быть индуцирована различными
воздействиями воспаление, инфекция, гипоксия, химические
повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью
водорода, мышьяком и этиловым спиртом).

Вместе с тем, повышенная экспрессия БТШ увеличивает и

температурную устойчивость клеток, поэтому их название не
случайно.

Считается, что БТШ могут представлять собой систему

белковых клеточных детергентов и регуляторов ограниченного
протеолиза. В этом качестве они способны поддерживать нативную
конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от
денатурации и солюбилизировать белки, которые при клеточном
стрессе утрачивают свою растворимость, либо способствовать
протеолизу денатурированных белков.

БТШ синтезируются в небольших количествах и в норме и

могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной
пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе.
Пусковым сигналом для экспрессии повышенных количеств БТШ
служит, по-видимому, протеолиз некоего сигнального фактора
теплового шока. Продукты этого протеолиза или сам
   253  
денатурированный белок действуют на промоторы генов БТШ и
запускают их считывание.

Синтез БТШ и их функции требуют затраты макроэргических

соединений и, по-видимому; могут предохранять клетку от гибели
вплоть до развития тяжелой тканевой гипоксии.

Выделяют 4 группы БТШ, различных по молекулярному весу и

функциям:

1. Белки с молекулярной массой 84-110 кДа

2. Белки с молекулярной массой 70 кДа

3. Белки с молекулярной массой 15-30 кДа

4. Белки с молекулярной массой 8,5-12 кДа

Наиболее высокомолекулярные БТШ взаимодействуют с

рецепторам, стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие
стероидов ассоциацию рецепторов с хроматином. Это может
рассматриваться, как блокада осуществления стрессорных
адаптационных программ до наступления стресса, который
характеризуется высоким уровнем воздействия стероидных
гормонов на клетки. В условиях стресса действие этой группы БТШ
может служить предохранительным механизмом против
избыточной стимуляции, а для некоторых клеток, где стероиды
индуцируют запрограммированную гибель, например, для
лимфоцитов — прямым «буфером», увеличивающим
выживаемость.

Таким образом, БШТ. — своеобразный механизм, сопрягающий

стресс на уровне целостного организмам, стрессорный ответ
отдельных клеток,.Так, БТШ hsp90 образует комплекс с
рецепторами стероидов и увеличивает аффинность этих рецепторов.
Более того, комплекс рецептора и данного БТШ способен связывать
иммунофиллины — внутриклеточные мишени иммунодепрессантов
типа циклоспорина. Возможно, это означает, что БТШ имеют
прямое отношение к влиянию стресса на иммунитет (П. Бриан,
1992).
   254  
БТШ 70 кДа считается центральным звеном во всей системе
белков теплового шока. Его и близкие к нему по массе БТШ
называют шаперонины — от английского «shape» — форма, так
как они осуществляют поддержание нативной конформации белков
и сопровождают белковые молекулы после трансляции в различные
отсеки клетки и к месту образования макромолекулярных
комплексов. Эта функция «молекулярных шин» или
солюбилизаторов энергозависима и предохраняет белки цитоплазмы
и ядра от агрегации и денатурации, которая является неотъемлемой
частью необратимого повреждения клеток. [146]

Продукты ограниченного протеолиза самого БТШ-70 могут

служить молекулярными сигналами для экспрессии других БТШ.

При повреждении клетки синтезируемый БТШ-70 мигрирует в

ядро и связывается с хроматином и ядрышком, взаимодействуя с
топоизомеразой и гистонами. Предполагается, что это необходимо
для предохранения от мутаций и обеспечивает условия для работы
репаразной системы (либо через влияние на протеолиз белков
хроматина, либо через восстановление конденсированного
состояния хроматина).

В цитоплазме белки, близкие к БТШ-70, индуцируются при

повреждении клетки и взаимодействуют с микротрубочками и
микрофиламентами, вероятно, стабилизируя цитоскелет и
увеличивая устойчивость клеток к механическому повреждению,
денатурации и агрегации цитоплазматических белков. Агрегация
элементов цитоскелета, в частности, прекератиновых
промежуточных филаментов, является характерным
неспецифическим компонентом повреждения клеток, а указанные
агрегаты входят в состав вещества, образуемого в поврежденной
клетке и известного в патологической анатомии как «алкогольный
гиалин», так как оно впервые было описано Меллори в виде особых
телец в поврежденных гепатоцитах алкоголиков. По-видимому, с
возрастом способность некоторых клеток, в частности,
адренокортикоцитов, генерировать БТШ- 70, снижается, и это
считают одним из возможных механизмов клеточного старения
(М. Дж. Блейк и др., 1991).
   255  
БТШ из группы 15-30 кДа также способны взаимодействовать
после повреждения клетки с элементами хроматина и оказывать
действие на осуществление клеточного цикла, а также повышать
устойчивость клеток к некрозу, по крайней мере, в миокарде. Этот
эффект лежит в основе феномена, названного Ф. З. Меерсоном
«адаптационной стабилизацией структур», что проявляется в
увеличении резистентности клеток к гипоксии и аутолизу после
кратковременного стресса. Очевидно, что БТШ могут, по крайней
мере, частично обуславливать неспецифическое повышение
устойчивости организма к острой гибели, наблюдаемое при стрессе.

Низкомолекулярная группа БТШ представлена убиквитинами

(от «ubiquitous» — вездесущий). Убиквитины могут
рассматриваться, как рецепторы для специфических протеаз.
Ядерные и цитоплазматические белки, к которым прикрепляются
убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу.

Ограниченный протеолиз, как способ каскадной активации тех

или иных ферментативно-рецепторных систем, широко применяется
в живых клетках. На ограниченном протеолизе, при котором
продукт протеолитической реакции является ферментом,
ускоряющим следующий шаг протеолиза, построена работа системы
комплемента, свертывающей и противосвертывающей систем
крови, кининовой системы. Возможно, убиквитинизация
необходима для устранения денатурированных белков или запуска
протеолитических сигнальных систем в поврежденной клетке.

При повреждении клеток убиквитины могут запустить

протеолиз и в клеточных ядрах, вызывая лизис гистонов,
антионкобелка р53 и циклина внутри клеточных ядер.

Считается, что протеолиз гистонов может приводить к запуску

ферментов-эндонуклеаз и фрагментации хроматина, протеолиз
циклина может останавливать размножение дефектных клеток, а
протеолиз белка р53 может приводить к его активации и
срабатыванию программы клеточной смерти. Убиквитинизация
белков хроматина и повышение синтеза убиквитинов
обнаруживается при апоптозе клеток настолько регулярно, что
некоторые патологи считают эти белки маркерами апоптоза. Таким
   256  
образом, БТШ — элементы наиболее древних, неспецифических
механизмов клеточной реактивности, БТШ способны оказывать
цитопротекторное действие при повреждении, предохраняя клетку и
от апоптоза и, в определенной степени, на ранних стадиях, до
развития тяжелой гипоксии — также и от некроза.

Первичная структура БТШ на 50-60% идентична у бактерий и

человека, иммунный ответ [147] на БТШ микробов и паразитов,
особенно, на иммунодоминантные БТШ-70, 65, 90, 10, запускает у
человека перекрестный аутоаллергический процесс. Умеренный
аутоиммунитет к БТШ-65 физиологичен, но его усиление может
привести к развитию артрита и диабета И. Кохен, 1991;
В. Ван Иден, 1990; Т. Шинник, 1991).

Весьма фундаментальным значением обладает, на наш взгляд,

тот факт, что работа системы БТШ способна как предохранять
клетки от преждевременной запрограммированной гибели (БТШ-
70), так и индуцировать ее убиквитины). Повреждение способно
индуцировать программы, устраняющие сами поврежденные клетки.

Немедленные гены предранней реакции

При повреждении клеток различных органов и тканей, вне

зависимости от причин этого повреждения, происходит очень
быстрая неспецифическая активация ряда генов (c-fos, c-un, c-myc и
nur77), которые были условно объединены под названием
«немедленные гены предранней реакции» (НГПР).

Считается, что НГПР способны активировать клеточную

пролиферацию, в том случае, если их считывание в клетках
происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов.
Эти ростовые сигналы обеспечиваются тканеспецифическими
факторами роста и обуславливают высокую активность ядерного
фермента орнитиндекарбоксилазы и достаточные для клеточной
пролиферации количества полиаминов — спермина и спермидина.
Таким образом, работа НГПР может рассматриваться, как
подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей.

Вместе с тем, продукты тех же самых НГПР могут запустить

   257  
процесс запрограммированной клеточной гибели, если
ростостимулирующий фон недостаточен.

Ген c-myc является важным регулятором клеточного

размножения, а при его сверхактнвации наступает озлокачествление
клетки, в связи с чем впервые он был описан, как протоонкоген,
экспрессия которого обнаруживалась при злокачественной
лимфоме Беркитта. Ген кодирует ядерный фосфопротеин,
способствующий переходу клетки из G1 в S-фазу митотического
цикла.

Предполагается, что ген может регулировать количество G1-

циклинов или орнитиндекарбоксилазы в клетке, возможно, через
ДНК-связывающую и ДНК-димеризующую активность своих
продуктов.

Продукты гена c-myc образуют димеры с продуктами другого

гена Мах, и этим гетеродимерам приписывается центральная роль в
регуляции клеточного цикла.

Во многих клетках активация данных генов при недостаточном

уровне ростовых сигналов запускает апоптоз. Однако, при апоптозе
лимфоцитов под действием глюкокортикоидов, экспрессия c-myc,
наоборот, снижается. По некоторым данным, запуск гена c-myc
может увеличить вероятность генетических рекомбинаций и
амплификации генов в клетке. Это создает потенциальный риск
соматических мутаций и видоизменения пролиферирующего клона.

Ген Nur77 кодирует ядерный рецептор стероидных гормонов.

Его активная экспрессия в различных клетках может быть
достигнута при их повреждении или, как это ни парадоксально, при
действии факторов роста. Имеются данные, что экспрессия генов
стероидных рецепторов достигается при стрессе, как клеточный
коррелят общего адаптационного синдрома. Не исключено, что
индукция апоптоза при участии данного гена ответственна за
некоторые гематологические проявления стресса, например
лимфопению и эозинопению.

Гены c-fos и c-jun известны, как регуляторы клеточной

пролиферации и гибели в эмбриогенезе. В зрелых
   258  
дифференцированных клетках их активность подавлена и
усиливается при повреждении. В тканях с очень коротким сроком
жизни клеток (эпидермис) ген c-fos экспрессировав постоянно.

В нейронах c-fos, с одной стороны, считается геном смерти,

срабатывающим при апоптозе [148] нейронов в результате
ишемических или дегенеративно-дистрофических заболеваний
ЦНС, а, с другой стороны — участвует во внутриклеточном
опосредовании действия фактора роста нервов (Р. Леви-
Монтальчини, 1986).

Такая биполярность эффектов, принадлежащих к сфере

действия одной и той же регуляторной системы необъяснима, если
придерживаться простой двоичной логики и разделять полом и
защиту, как это делается в рамках доктрины монокаузализма.
Непонятно, как совместить это с механическим постулатом,
гласящим, что нажатие на одну и ту же кнопку должно давать один
и тот же эффект. И здесь хочется напомнить читателю о
фундаментальном принципе химической биорегуляции—принципе
пермиссивности биологических эффектов регуляторов, открытом за
60 лет до описания НГПР блестящим отечественным
патофизиологом Л. Р. Перельманом (ЛПМИ).

Он обнаружил, что последствия паратиреоидэктомии у

животных принципиально отличаются в зависимости от того, на
каком гормональном фоне она проводится. Обычно
паратиреоидэктомия ведет из-за дефицита паратгормона к
гипокальциемии и судорогам, что известно в патофизиологии, как
«паратиреопривная тетания». Однако, предварительная
экстирпация семенников предотвращает судороги, вызванные
паратиреоидэктомией, даже, несмотря на низкий уровень кальция.

Следовательно, одни химические сигналы могут изменять

характер и результаты ответа клеток на другие, даже не обращаясь
при этом к тем же самым клеточным рецепторам — через иные
звенья метаболизма.

Пермиссивный принцип делает связи между сигналом и ответной

реакцией неоднозначными, а саму химическую регуляцию клеток —
ансамблевой, непохожей на простое последовательное нажатие
   259  
кнопок-рецепторов на клавиатуре некой механической машинки.

Через 47 лет после исследований Л. Р. Перельмана было

обнаружено, что контроль экспрессии катехоламинового рецептора
в клетках осуществляют глюкокортикоиды, тем самым был
расшифрован один из молекулярных механизмов наиболее
известного примера перельмановского «пермиссивного действия
гормонов».

Пермиссивное действие различных регуляторов клеточного

роста, на наш взгляд, определяет и двойственный характер
результатов экспрессии НГПР.

Таким образом, работа одних и тех же клеточных программ на

разном пермиссивном фоне может приводить к диаметрально
противоположным последствиям — гибели клетки или ее делению.

АНТИОНКОГЕНЫ
Выше, при рассмотрении вопроса об антимутационных
защитных механизмах клеток, мы уже упоминали об
антионкогенах.

Как и многие другие названия в медицине, данное наименование

связано с обстоятельствами открытия первого из этого семейства
генов — гена Rb, наличие которого, даже в гетерозиготном
состоянии, предохраняло носителей от развития злокачественной
ретинобластомы. Соответственно роли гена Rb, вся группа генов
стала именоваться «супрессорами опухолей» или антионкогенами.
На деле роль генов данной группы шире, чем функция, отраженная в
их названии. Продукты антионкогенов, например, широко
известного «молекулярного полицейского» — гена р53, это
регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический
цикл в мутировавших клетках в стадии G1 Остановка цикла дает
мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов.
Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии р53 и его
аналогов ведет к запуску программы апоптоза клеток с
поврежденной ДНК.

Исход «срабатывания» р53 зависит, как и для НГПР, от

   260  
пермиссивного фона, создаваемого концентрацией других
регуляторов роста и апоптоза.

Ген р53 — важный участник гибели клеток, обусловленной

радиацией и химическими [149] мутагенами. Это означает, что
клеточная гибель в подобных ситуациях не может рассматриваться
как чистая модель «полома», поскольку содержит элементы
запрограммированной и защитной, для организма в целом, гибели.

Белок третьей полосы (антиген стареющих клеток)

Рассматривая проблему наиболее общих, неспецифических

изменений в экспрессии генов, вызываемых повреждением клетки,
нельзя обойти стороной представления об антигене-маркере
стареющих и поврежденных клеток.

В начале 80-х годов Маргарет Кей и соавторы обнаружили, что

один из белков поверхностной мембраны красных кровяных телец,
движущийся при электрофорезе в составе третьей полосы и
выполняющий функции ионного канала, практически отсутствует
или скрыт поверхностными гликопротеидами мембраны в молодых
клетках и, наоборот, активно экспрессируется в мембране старых и
поврежденных эритроцитов.

Впоследствии оказалось, что данная молекула является

маркером, появляющимся на мембране после истечения
онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то
есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих
клеток (рис. 28).

Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих

тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового
происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был
обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была
отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с
терминацией жизненного цикла клеток.
   261  

Рис. 28. Белок III полосы (антиген стареющих клеток) в мемране эритроцитов (по Х.Ф. Бунну)

Выяснилось, что различные клеточные повреждения

эритроцитов (от мутаций — при микросфероцитозе, до
гиповитаминоза — при мегалобластических анемиях) ускоряют
экспрессию маркера старения и укорачивают жизнь эритроцитов.

Более того, устранение снабженных этим маркером клеток, как

оказалось, происходит при участии аутофагоцитоза, а роль
опсонинов, через которые фагоциты прикрепляются к обреченным
на гибель клеткам, выполняют физиологические аутоантитела к
маркеру старения.

Таким образом, маркер или антиген стареющих клеток оказался

частью фундаментального механизма запрограммированного
устранения из организма тех клеточных элементов, которые
исчерпали вследствие изнашивания или повреждений свой
генетический ресурс.

Представления о внутриклеточном гемолизе посредством

фагоцитоза, как о механизме гибели клеток крови существовали и
ранее, но не был ясен молекулярный механизм отбора клеток,
подлежащих устранению.

Еще в 1884 году, всего через год после открытия

И. И. Мечниковым фагоцитоза, ученик первооткрывателя
А. О. Ковалевский наблюдал исчезновение провизорных органов у
личинок мухи при участии фагоцитов и пророчески предположил,
что фагоцитоз не только и не столько защитный механизм, сколько
   262  
способ устранения собственных клеток, отработавших свою
онтогенетическую программу.

Однако в дальнейшем внимание медиков сосредоточилось на

защитной роли фагоцитоза и поколениям студентов и врачей
казалась еретической сама мысль о том, что классический механизм
защиты от чужого может быть также и способом повреждения
своего.

Как это ни странно, Джордж Бернард Шоу, не имевший

медицинского образования, устами одного из героев пьесы
«Дилемма врача» в 1921 году высказал суждение, зазвучавшее после
работ Маргарет Кей вполне современно: «Не происходит ли
избыточная стимуляция фагоцитов? Не пожирают ли они, наряду с
бациллами, и красные кровяные тельца, прикрепляясь к ним и
разрушая их?»

После открытия антигена стареющих клеток можно говорить о

конкретизации понятия «морфогенетическая роль фагоцитоза»,
введенного В. В. Максимовым. Оказывается, одним из
неспецифических последствий [150] повреждения клетки или ее
онтогенетического старения может быть индукция специального
маркера, провоцирующего запрограммированную насильственную
гибель клетки путем аутофагоцитоза, а сам этот механизм
дополняет запрограммированное самоубийство клеток или апоптоз.

Предполагается, что в безъядерных постклеточных структурах

типа эритроцитов должны существовать ультрадолгоживущие РНК
маркера старения, экспрессируемые только после того, как в них
произойдут с течением времени или вследствие клеточного
повреждения какие-то структурные изменения. Таким изменением
может быть, например, утрата полиаденилового «хвоста» молекулы
РНК, которая происходит постепенно и может играть роль
клеточных «часов».

Повреждение клетки может ход этих часов ускорить.

По мнению Кей, антиген стареющих клеток может быть связан

как с анионным транспортом, так и косвенно — с другим
компонентом эритроцитарных мембран — гликофорином С-белком,
   263  
обеспечивающим транспорт глюкозы в красные кровяные клетки
(рис. 28). Известна роль белка третьей полосы в мембранном
заякоривании элементов цитоскелета. Экспрессия белка третьей
полосы может рассматриваться, как попытка улучшить захват
глюкозы, который в стареющих клетках нарушается или
откорректировать механизмы ионного транспорта. Однако, эта
форма адаптации приводит к стимуляции механизма, устраняющего
стареющие и поврежденные клетки.

Концепция маркера стареющих клеток может показать, как

реализуется запрограммированное онтогенетическое устранение
клеток в многоклеточном организме, отводя иммунной системе
центральную роль «синхронизатора» биологических часов
различных органов и тканей.

По сути дела, кроме запрограммированного самоубийства

поврежденной или онтогенетически изношенной клетки, или
апоптоза, в распоряжении многоклеточного организма имеется и
способ запрограммированной насильственной гибели таких клеток
— через экспрессию особого маркера, аутоиммунный ответ и
аутофагоцитоз. Не исключено, что эти явления взаимосвязаны,
поскольку известно, например, что тельца, появляющиеся в
результате апоптоза, устраняются путем аутофагоцитоза. В любом
случае, антиген стареющей клетки представляет собой некий
спусковой крючок, инициирующий определенное разрушительное
для клетки, но необходимое для организма запрограммированное
событие. [151]

Весьма заманчива идея повлиять на экспрессию белка третьей

полосы в опухолевых клетках, дабы укоротить срок их жизни,
разрабатываемая в настоящее время основоположниками
представлений об антигене стареющих слеток. Кей и соавторы
предприняли с этой целью даже попытку получить
антиидиотипические информационные копии антигена стареющих
клеток или синтетические пептиды, аналогичные его доменам
(М. Кей, Дж. Маршалонис, 1991).

Итак, последствия повреждения клеточных ядер неоднозначны,

так как включаемые при этом генетические программы и саногенны
   264  
и патогенны — в одно и то же время. Конкретный результат
определяется влиянием множества факторов, по сути,
пермиссивных по отношению к данному сигналу или воздействию.

ПОСЛЕДСТВИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ
ОРГАНОИДОВ
Рассмотрим вначале последствия повреждения поверхностного
аппарата клеток, включая плазматическую мембрану,
подмембранную систему клетки и надмембранные структуры.

Повреждение плазмолеммы

Повреждение плазматической мембраны клеток, независимо от

его причины (механический или осмотический разрыв,
электрический пробой, излучения, ультразвук, поле СВЧ) вызывает
ряд типовых патохимических изменений, которым соответствуют
характерные патохимические и морфологические картины.
Ю. А. Владимиров выделяет 4 основных типа повреждения
плазматических мембран:

• Перекисное окисление их компонентов;

• Гидролиз фосфолипазами;

• Механо-осмотическое растяжение;

• Адсорбция на мембране избытка полиэлектролитов (1994).

Практически любые причины, вызывающие формирование

активных свободных радикалов-окислителей (радиация, озон и
высокие концентрации кислорода, яды-окислители, воспаление)
вызывают в мембране перекрестное связывание сульфгидрильных
групп поверхностных белков, сшивку липидных молекул и
перекисное окисление жирных кислот. Вследствие этого могут
срезаться или менять свое местоположение в мембране концевые
участки трансмембранных гликопротеидов, в том числе, клеточных
рецепторов, а также освобождаются токсичные для клеток
продукты распада, например, малоновый диальдегид. Перекисные
   265  
изменения могут аутокаталитически, каскадно нарастая,
распространяться вдоль мембраны и на внутриклеточные
мембранные структуры. Некоторые агенты, способные связывать
сульфгидрильные группы, в частности, ионы ртути, свинца, серебра
и других тяжелых металлов, выводят из строя ионные каналы,
повышая проницаемость мембран сразу и для катионов, и для
анионов.

Проникновение избытка кальция в клетку, вызванное гипоксией

или действием тяжелых металлов, активирует мембранные
фосфолипазы (см. с. 154), развертывающие дальнейший гидролиз
липидного бислоя.

На начальной, обратимой стадии клеточного повреждения, это

выражается структурно в образовании цитоплазматических
выпячиваний на поверхности клетки. У клеток, обладающих
микроворсинками, они могут сглаживаться и исчезать. В
эпителиальных клетках неспецифическим, филогенетически
древним ответом на раздражение и повреждение может, по
некоторым данным, служить образование филоподий. Нарушаются
межклеточные контакты.

В дальнейшем, прогрессирующее повреждение клеточных

мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в
результате диссоциации белковых и липидных компонентов
мембраны, обнажения гидрофобных фосфатидов и захвата воды,
расслаивающей мембрану.

При необратимом повреждении в плазмолемме наблюдаются

разрывы. Последствием [152] глубокого повреждения клеточных
мембран является выход составных частей клетки в межклеточную
жидкость. Этот феномен вызывает ряд важных последствий на
тканевом уровне и учитывается диагностической медициной.

Многие вещества в норме присутствуют только внутриклеточно.

Так например, клетки не обмениваются АТФ и производят это
важнейшее макроэргическое фосфатное соединение по
эгоистическому принципу — каждая только для себя
(Дж. Л. Гордон, 1986). За кажущимся эгоизмом стоит важный
принцип межклеточного сотрудничества: в многоклеточном
   266  
организме оно не основывается на иждивенчестве или паразитизме.
Если клетки сотрудничают, они обмениваются энергией не в виде
заимствования АТФ, а в форме совместной полезной работы.
Скажем, кардиомиоциты предсердий не синтезируют АТФ на
экспорт — в желудочки сердца, однако сокращение предсердий
перерастягивает желудочки и способствует синтезу желудочковыми
кардиомиоцитами дополнительных макроэргических эквивалентов.
ДНК каждой клетки принадлежит только ей и не используется в
качестве программного аппарата соседними клетками.

Вследствие этого, появление внеклеточной АТФ и ДНК —

безусловный признак беды для защитных систем организма, так как
это принципиальный маркер разрушения клеток! Не случайно
внеклеточные ДНК и АТФ являются мощными хемоаттрактантами
и привлекают в очаги клеточного повреждения фагоцитирующие
лейкоциты, призванные «расчистить развалины».

Синдром цитолиза, сопровождающий глубокое повреждение

плазматических мембран клеток, регистрируется по появлению в
межклеточной жидкости или в крови избытка ферментов,
субстратов и ионов, в норме преобладающих или присутствующих
исключительно во внутриклеточном секторе. Так, при гепатолизе
появляются сорбитолдегидрогеназа, глютамико-пировиноградная и
глютамико-щавелевая трансаминазы, в норме присутствующие
внутри гепатоцитов. Внутрисосудистый гемолиз сопровождается
гемоглобинемией и билирубинемией свободным билирубином.
Любой массированный цитолиз приводит к гиперкалиемии.

Патофизиологические нарушения функций плазматической

мембраны при ее повреждении связаны, прежде всего, с утратой
трансмембранных градиентов, активно поддерживаемых живой
клеткой. Градиенты могут утрачиваться вследствие усиления
протечек вызванного действием сульфгидрильных ядов или
механическими разрывами. Но наиболее типичной причиной служит
нарастающий по ходу развития клеточной гипоксии дефицит
энергии. Основным потребителем энергии в клетке является натрий-
калиевая АТФ-аза, утилизующая в покое до 30% энергии основного
обмена. При энергодефиците функция этот» фермента нарушается в
первую очередь, что ведет к деполяризации мембраны. Сходные
   267  
градиентсоздающие системы поддерживают в цитоплазме
относительно невысокую концентрацию кальция, способного
существенно повлиять на работу цитоскелета и митохондрий, а
также на арахидоновый и протеолитический каскады.

При повреждении клетки мембранный калий-натриевый

градиент всегда сглаживается наблюдается избыток
внутриклеточного натрия, осмотическая активность которого
удерживает в клетке избыток воды, в то же время вне клетки
увеличивается концентрация калия. Фокальное повреждение ткани и
массивный некроз клеток в организме из-за этого сопровождаются
местным избытком калия в очаге воспаления и/или системной
гиперкалиемией. В то же время, умеренная степень гипоксического
повреждения клеток всегда сопровождается их "мутным
набуханием", а при более глубокой гипоксии возможен и больший
избыток внутриклеточной жидкости» проявляющийся «баллонной
дистрофией». Набухание клетки может повлечь опасные для ее
соседей последствия. Ю. А. Владимиров указывает, что этот процесс
может нарушать микроциркуляцию в ткани, переносящей
кислородное [153] голодание, замыкая порочный круг,
усиливающий гипоксию (см. также выше, раздел «Этиология и
патогенез»). Это особенно значимо в трансплантологии, имеющей
дело с нарушениями кровоснабжения трансплантата вследствие
гипоксического набухания его клеток при хранении. Не только
натриевый, но и кальциевый градиент сглаживается при
повреждении плазмолеммы.

Как уже отмечалось выше, избыток внутриклеточного

кальция активирует мембран-фосфолипазы А, приводя к
освобождению из фосфолипидов самой поврежденной мембраны
арахидоновой кислоты, которая затем каскадно превращается в так
называемые эйкозаноиды, являющиеся медиаторами воспаления.
При участии этих медиаторов альтерация клетки перерастает в
координированный ответ, вовлекающий соседние тканевые
структуры. Сама же поврежденная мембрана выпускает наружу
избыток внутриклеточного калия, становится нестабильной и
электрически пробивается собственным потенциалом. Силы
поверхностного натяжения препятствуют электрическому пробою
мембраны и стягивают дефекты липидного бислоя. Однако, в
   268  
условиях повреждения клетки как целого действуют такие факторы,
как активные кислородные радикалы и эндогенные детергенты,
например мыла (см. ниже), способные разрыхлять бислой и
облегчать его пробой.

Интересно, что мембранный холестерин является мощным

стабилизатором липидного бислоя. Эта молекула, безосновательно
превращенная пропагандистами здоровых диет в символ зла и
патологии, в действительности является необходимым для клетки
компонентом и сильно увеличивает резистентность плазматических
мембран к электропробою и дезинтеграции (Ю. А. Владимиров,
1994). Но, увеличивая устойчивость клетки к одним повреждениям,
высокий уровень мембранного холестерина способен заставить
некоторые клетки вступать в атерогенез и/или претерпевать
повреждения другого рода. Вязкая мембрана богатых холестерином
гладкомышечных клеток затрудняет работу кальциевого насоса и
ведет к стимуляции деления и пенистой трансформации этих клеток
из-за нарастания концентрации свободного цитоплазматического
кальция, что способствует формированию атером.

Жесткая мембрана насыщенных холестерином эритроцитов

более прочна при механическом повреждении, но это делает
красные кровяные клетки менее конфигурабильными при
транспорте через капилляры и способствует ишемическим
нарушениям микроциркуляции (Ю. М. Лопухин, 1986).
В. М. Дильман (1981) считал низкий уровень холестерина
одновременно фактором антириска для атеросклероза и фактором
риска для канцерогенеза. Амбивалентность мембранного
холестерина, как защитного для клеток и патогенного на тканевом
уровне фактора — очень характерный пример «погрешимости»
защитных механизмов.

Итак, при повреждении создается цепь последствий первичной

альтерации плазмолеммы, которая включает:

1. Недостаточность натрий-калиевого насоса и функций ионных

каналов;

2. Утрату физиологических трансмембранных ионных

градиентов;
   269  
3. Избыточный входной ток натрия и воды в клетку;

4. Набухание клетки;

5. Избыточный входной ток кальция в клетку;

6. Активацию мембранных фосфолипаз;

7. Освобождение и превращения арахидоновой кислоты;

8. Нарушение локальной микроциркуляции;

9. Появление вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

Окисление арахидоновой кислоты наступает в ответ на любое

повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных
регуляторов — гормонов, нейромедиаторов и иммуноглобулинов.

Субстрат и ферменты, необходимые для этого, присущи

практически всем клеткам и многим постклеточным структурам
организма (крайне слабой продукцией эйкозаноидов отличаются
эритроциты).[154]

В связи с такой универсальностью продукцию эйкозаноидов

считают одним из наиболее древних типовых защитных стереотипов
клеток.

Универсальная значимость этого механизма для развития самой

различной патологии может быть проиллюстрирована хотя бы тем
фактом, что самое популярное и наиболее широкое по спектру
своего применения лекарство — аспирин — действует именно в
качестве блокатора синтеза некоторых эйкозаноидов.

Эйкозаноиды не накапливаются в клетках, всегда синтезируются

заново и представляют собой медиаторную систему острой
клеточной реакции на повреждение. Они быстро инактивируются
в системном кровотоке и поэтому действуют только на ту клетку,
которая их образует, и ее соседей. Поскольку их эффект ограничен
очагом, где они формируются, эйкозаноиды представляют собой
аутокоиды или паракринные регуляторы. Рассмотрим основные
   270  
этапы арахидонового каскада (С. Бергстрём, Б. Самуэльссон,
Дж. Вейн, 1982).

При повреждении мембран происходит переход

просеринэстеразы в активную серинэстеразу. Последняя
мобилизует при участии кальция и метилтрансферазы
фосфатидилсерин, который превращается в фосфатидилхолин.
Фосфолипаза А2, стимулируемая особым активирующим белком
(PLAP), освобождает из фосфатидилхолина арахидоновую кислоту.
Последняя может также образоваться из диацилглицерина,
формируемого из мембранных фосфолипидов ферментом
фосфолипазой С. Фосфолипазы ингибируются
глюкокортикоидными гормонами, с чем, отчасти, связан
противовоспалительный эффект этих регуляторов.

Свободная арахидоновая кислота окисляется в двух

альтернативных путях образования липидных медиаторов. Один из
этих путей контролируется ферментом циклооксигеназой и
приводит к образованию простаноидов, к которым принадлежат
простагландины и тромбоксаны.

Циклооксигеназа блокируется салицилатами, например,

аспирином, а также индометацином, ибупрофеном и другими
нестероидными противовоспалительными агентами.

Другой путь осуществляется при участии фермента

липооксигеназы и активирующего этот энзим мембранного белка
FLAP. Он ведет к эйкозаполиеновым кислотам и лейкотриенам.
Получены избирательные ингибиторы липооксигеназного пути
арахидонового каскада, например зилевтон (рис. 29).

Циклооксигеназный путь начинается с появления циклической

эндоперекиси арахидоната — простагландина G2 (2 обозначает
количество двойных связей в боковой цепи).

Затем формируется простагландин Н2 (PgH2), а из него —

наиболее биологически активные PgD2, PgE2, PgF2α, а в эндотелии и
гладкомышечных клетках сосудистой и бронхиальной стенки —
также и циклический PgI2, известный как простациклин.
   271  

Рис. 29. Медиаторы арахидонового каскада. Функции и эффекты. S — сера. Glu — глютамин.

Включение в кольцо эндоперекисей с помощью фермента

тромбоксансинтетазы дополнительного кислородного атома
позволяет преобразовать PgH2 в тромбоксан А2 (ТхА2), что, главным
образом, происходит в мегакариоцитах и тромбоцитах, а в
эндотелии осуществляется менее активно. Другим медиатором этого
ряда служит ТхВ2. образуемый из ТхА2.

Именно альтерация клеточных мембран — это тот великий

пианист, который включает через клавиши липидных медиаторов
тканевой ответ на повреждение (воспаление).

Патофизиологические эффекты простаноидов при местном

ответе ткани на повреждение подробно охарактеризованы ниже в
разделе «Воспаление». Поэтому, в данной главе необходимо
остановиться на таких аспектах их действия, которые выходят за
рамки собственно воспалительного процесса.
   272  
PgE2 известен как один из медиаторов, повышающих сосудистую
проницаемость (вместе с PgD2) и расширяющих микрососуды
(вместе с простациклином). При нормальном системном кровяном
давлении это способствует улучшению местной перфузии.
Подобный эффект делает упомянутые простаноиды [155] мощными
стимуляторами кровоснабжения стенки,желудка. К тому же, они
способствуют выделению защитной слизни снижают образование
кислоты в желудке. Все это, в целом, обеспечивает им роль
ключевых противоязвенных факторов и портит репутацию
салицилатов таким серьезным побочным действием, как
ульцерогенный эффект. Простагландин Е2 опосредует резорбцию
костей и повинен, в частности, в гиперкальциемии и остеопорозе,
наступающих при злокачественных новообразованиях.
Простагландин Е2 выделяется под влиянием секретируемого
опухолевыми клетками паратиреоидинподобного полипептида, а
также при воздействии интерлейкина-1 и фактора некроза
опухолей, производимых при онкологических заболеваниях
клетками иммунной системы. Резорбция костей при ревматоидном
артрите и альвеол при гингивитах тоже опосредована этим
медиатором. Установлена стимулирующая роль PgE2 для секреции
ренина, почечного кровотока, натрийуреза и диуреза и
ингибирование им вазопрессин-зависимой реабсорбции воды.
Нарушение этих механизмов может привести при избыточном
действии PgE2 к гипокалиемическому выделительному алкалозу
(синдром Барттера). Простаноиды, особенно, PgE2 и простациклин,
способны ингибировать в островках Лангерганса секрецию
инсулина в ответ на глюкозу, что, вероятно, имеет значение в
патогенезе нарушений инсулиновой секреции при сахарном диабете.
В то же время, в жировой ткани действие PgE2, тормозящего
липолиз, и PgI2, стимулирующего распад жира, противоположно.

PgE2 и PgF2a стимулируют сокращения матки и инволюцию

желтого тела, в связи с чем предполагают их участие в патогенезе
дисменорреи и выкидышей. Последний, к [156] тому же, является
вазоконстриктором и может нарушать кровоток в плаценте.

PgE2 опосредует эффекты эндогенных пирогенов в гипоталамусе

и играет ключевую роль в развитии лихорадки. Он оказывает
иммуносупрессирующий эффект на лимфоциты.
   273  
Баланс между ТхА2, выделяемым тромбоцитами, и
простациклином, производимым эндотелием, определяет жидкое
состояние крови в интактных сосудах и несмачиваемость
неповрежденной сосудистой стенки, защищенной
мономолекулярной фибриновой выстилкой. Интересно, что аспирин
подавляет продукцию обоих этих регуляторов, однако эндотелий
способен восстановить ферменты, генерирующие простациклин,
значительно скорее, чем появятся новые тромбоциты, способные к
выработке тромбоксана А2, в связи с чем результирующий эффект
действия аспирина — антикоагулянтный и антитромбогенный.
Простациклин тормозит формирование атером, его продукция
стимулируется антиатерогенными липопротеидами высокой
плотности.

Итак, эффекты простаноидов, появляющихся при повреждении

клеточной мембраны, могут быть как защитными, так и
повреждающими. К тому же, простаноиды способны стимулировать
выделение из клетки других биорегуляторов, например
дегрануляция тучных клеток может быть запущена через рецептор
PgD2.

Обсуждая патогенные и защитные эффекты системы

простаноидов, мы все время упоминаем одно из мощнейших
лекарств, открытых человечеством — аспирин. Аспирин стал
употребляться почти за столетие до того, как прояснили механизм
его действия — блокирование циклооксигеназы.

Мы уже отмечали выше, что фармакологический эффект

аспирина, так же как и наиболее серьезный из его побочных
эффектов — ульцерогенный, базируются на одном и том же
механизме.

На наш взгляд, это — принципиально важный факт:

фармакология не может полностью отделить лечебный и побочный
эффекты лекарства вследствие того, что в организме защитное и
вредоносное действие неотделимы и порождаются одним и тем же
механизмом. Остается только согласиться с образной трактовкой
этого «принципа Мефистофеля», которую дал почти 200 лет назад
творец «Фауста» доктор Иоганн-Вольфганг Гете:
   274  
... так кто ж ты, наконец ?
Часть силы той, что вечно хочет зла
И вечно совершает благо
Липооксигеназный путь приводит к образованию под действием
фермента 5-липооксигеназы 5-гидропероксиэйкозатетраеновой
кислоты (5-НРЕТЕ), а затем 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты
(5-НЕТЕ). Последим служит мощным хемоаттрактантом
полиморфонуклеарных лейкоцитов. Из нее образуются
лейкотриены (Lt) A4 и В4 (медиаторы краевого стояния лейкоцитов и
адгезии тромбоцитов, а также хемоаттрактанты этих клеток).
Присоединив пептид через сульфгидрильную группу, LtA4
переходит в кислые серосодержащие липопептиды LtC4, LtD4 и LtE4,
ранее условно называвшиеся в патофизиологии «медленно
реагирующая субстанция анафилаксии» — МРСА. Компоненты
МРСА вызывают, соответственно, вазоспазм (С4), бронхоспазм (D4)
и повышение проницаемости сосудов (Е4), что делает их ключевыми
участниками коронарных ишемических приступов, бронхиальной
астмы и отека Квинке, Наконец, LtF4 можно получить из LtE4 путем
глутаминирования.

Роль лейкотриенов особенно велика при бронхиальной астме и

ишемической болезни сердца.
При астме лейкотриены вызывают не только бронхоспазм, но также
и отек слизистой бронхов, нарушение мукоцилиарной функции и
увеличение продукции бронхиальной слизи. Все это вместе
обеспечивает обструкцию дыхательных путей. Лейкотриен В4
вместе с другими хемотактическими факторами обеспечивает
аттракцию тромбоцитов, эозинофилов и других
полиморфонуклеаров, которые при помощи своих медиаторов, в
частности, [157] лейкотриена С4, поддерживают нарушения
бронхиальной проводимости.
При ишемической болезни сердца, вопреки широко
распространенному мнению, наивысший риск инфаркта миокарда и
внезапной сердечной смерти, а также наиболее гласная
нестабильная форма стенокардии связаны не с большими
фиброзными и кальцинированными атеросклеротическими
бляшками, а с относительно меньшими по размерам поражениями,
богатыми липидами и макрофагами. Дело в том, что коронарная
ишемия, особенно её вариантная форма (М. Принцметал и соавт.,
   275  
1947) развивается не столько вследствие прямого анатомического
сужения просвета венечного сосуда бляшкой, сколько вследствие
спазмов коронаров, которые провоцируются выбросом
лейкотриенов из нестабильных липидно-макрофагальных атером.
Спектр эйкозаноидов, производимых различными клетками в ответ
на повреждение, сильно отличается. Он также может варьировать и
для одних и тех же клеток в зависимости от условий, например,
парциального напряжения кислорода или диеты и доступности
субстратов. Так например, клетки сосудистой стенки боталлова
протока после перехода к легочному дыханию у новорожденного из-
за возрастания парциального напряжения кислорода в крови
уменьшают продукцию простагландина Е2 и изменяют реакцию на
него, следствием чего является закрытие боталлова протока (см.
ниже раздел «Онтогенетические аспекты стресса»). Нейтрофилы
уникальны своей способностью производить
тригидроксиэйкозаноидные производные — липоксины.
Употребление в пищу смородины, некоторых сортов зеленых яблок
и пищевой добавки тартразина, содержащейся в кондитерских
изделиях, прохладительных напитках и мятных таблетках, особенно,
на фоне пищевого дефицита ненасыщенных жирных кислот, может
сместить равновесие продуктов арахидонового каскада и вызвать
пр�