Вы находитесь на странице: 1из 274

Г . Е . К о д и н а , Р . Н .

К р а с и к о в а

М е т о д ы п о л у ч е н и я

р а д и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х

п р е п а р а т о в

и р а д и о н у к л и д н ы х

г е н е р а т о р о в

д л я я д е р н о й м е д и ц и н ы

У чебное п особи е для вузов


У Д К 6 6 1 .1 2 (0 7 5 )

Б Б К 2 2 .3 8 3 ; 2 4 .1 3 ; 3 5 .3 6

К 575

Рецензенты: Н.Б. Эпштейн, докт. фарм. наук, ИТАЭ; В.А. Корнелюк,


канд. мед. наук, НОУ МИПК «Атомэнерго»

Кодина Г.Е. s ■' .· ϊ : ^ ·


К 575 М етоды получения радиоф арм ац евти чески х п р еп аратов и р ад и о ­
нуклидны х генераторов для ядерной м едицины : учебн ое пособие
дл я вузов / Г.Е. К одина, Р.Н . К расикова. — M .: И здательски й дом
М Э И , 2014. — 282 с.: ил.

ISB N 978-5-383-00749-5 : '

К нига представляет собой учебное пособие по одном у из направлений радио-


ф армацевтической химии, в которой с учетом результатов исследований зарубеж ­
ных учены х, личного опы та авторов описаны м етоды получения радиоф арм препа­
ратов (РФ П ) в соврем енной радиоф арм ацевтике, в которой за последние годы
произош ел качественный проры в, связанны й с использованием новых мультим о­
дальны х технологий ядерной медицины (молекулярной визуализации), а такж е с
новыми требованиям и к организации производства и контроля качества лекар­
ственных средств, к которы м относятся РФП.
К нига вклю чает в себя описание основных этапов разработки РФП, методов
производства радионуклидов и радионуклидны х генераторов для м едицины, а
такж е наиболее часто используем ы х РФП, в том числе для позитронно-эм иссион­
ной том ограф ии, м етодов автом атизации процессов синтеза РФП.
П редназначена для студентов — будущ их специалистов в области поиска, р аз­
работки, производства и использования РФП, сотрудников научно-исследователь­
ских центров, производств и медицинских организаций, развиваю щ их и использу­
ю щ их соврем енны е методы ядерной медицины, преж де всего сотрудников
строящ ихся ф едеральны х вы сокотехнологичны х центров медицинской ради оло­
гии, а такж е мож ет быть полезна работникам смеж ных специальностей —
м едицинским ф изикам , врачам (терапевтам, кардиологам, онкологам и др.), радио­
биологам, проф ессорско-преподавательскому составу вузов, осущ ествляю щ их
подготовку кадров для ядерной медицины.

УДК 661.12(075)
ББК 22.383; 24.13; 35.36

© Кодина Г.Е., Красикова Р.Н., 2014


ISBN 978-5-383-00749-5 © ЗА О «И здательский дом М ЭИ», 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ

П редисловие.................................................................................................................... 8
Список использованных обозначений и сокращ ений ................................... 10
В ведение............................................................................................................................ 14

Гпава первая. О СН О ВН Ы Е ЭТАПЫ


РАЗРАБОТКИ РФП. КЛАССИ Ф И КА Ц И Я РАДИОНУКЛИДОВ,
И СП О ЛЬЗУЕМ Ы Х В ЯДЕРН О Й М ЕДИЦИНЕ,
И РАД И О Ф А РМ П РЕП А РА ТО В.............................................................................. 16
1.1. Основные этапы разработки ........................................................................ 16
1.2. Радионуклиды для ОФЭКТ и некоторых
других нетомографических видов диагностики....................................... 22
1.3. Радионуклиды для П Э Т ................................................................................ 27
1.4. Радионуклиды терапевтического назначения........................................... 32
1.5. Классификация Р Ф П ....................................................................................... 39

Глава вторая. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ


M ЕДИЦИНСКОЕО Н А ЗН А Ч Е Н И Я ...................................................................... 42
2.1. Реакторные P H .................................................................................................. 42
99
2.1.1. Получение Mo в ядерных реакторах............................................. 43
2.1.2. Получение 131I .................................................... 55
2.1.3. Получение 40Y ........................................................................................ 57
2.1.4. Получение ixxW ..................................................................................... 58
2.1.5. Получение 1' 7L u .................................................................................... 60
2.2. Производство циклотронных PH .................................................................. 61
2.2.1. Получение |_31 ....................................................................................... 65
2.2.2. Получение 67G a...................................................................................... 67
2.2.3. Получение 201TI...................................................................................... 68
2.2.4. Получение 111 In...................................................................................... 70
2.2.5. Получение 68Ge и 82S r.......................................................................... 70
2.2.6. Получение Mo и ' mTc на ускорителях заряженных
частиц.................................................................................................................. 71
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов................................ 72
2.3.1. Коммерческие циклотроны для производства
ПЭТ-радионуклидов........................................................................................ 72
2.3.2. Методы получения 18F......................................................................... 74
2.3.3. Получение i i C b газовой мишени..................................................... 87
5
Оглавление

2.3.4. Получение 15O в форме [15OJO9 ........................................................ 93



2.3.5. Получение N в водной мишени циклотрона............................... 95

Глава третья. П О ЛУ ЧЕН И Е ЛЕКАРСТВЕН Н О Й Ф О РМ Ы Р Ф П ............. 97


3.1. Виды лекарственных ф орм ............................................................................ 97
3.2. Радиофармпрепараты на основе радионуклидов металлов................... 99
3.3. Йодорганические меченые соединения..................................................... 107
3.4. Методы очистки меченых соединений........................................................ 110
3.5. Осмолярность. Изотоничность...................................................................... 111
3.6. Стерилизация и хранение меченых соединений...................................... 112

Глава четвертая. РАДИОНУКЛИДНЫ Е ГЕН ЕРА ТО РЫ


ДЛЯ ЯД ЕРН О Й М ЕДИ ЦИ Н Ы И НАБОРЫ РЕАГЕНТОВ К Н И М ........... 115
4.1. Общие сведения о радионуклидных генераторах.................................... 115
4.2. Генератор j9MoZ99mTc...................................................................................... 121
4.2.1. Генераторы хроматографического типа............................................ 121
4.2.2. Централизованно поставляемый jjmT c............................................. 126
4.2.3. Наборы реагентов к генератору 99mTc................................................132
4.3. Генератор 68Ge/68G a ..........................................................................................155
4.4. Генератор 90Sr/90Y ............................................................................................. 161
4.5. Генератор 18sWZll4fiR e ........................................................................................164
4.6. Другие генераторные системы........................................................................167

Глава пятая. РАДИОФ АРМ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПОЗИТРОННОЙ


ЭМ И ССИ ОН Н О Й Т О М О ГРА Ф И И ....................................................................... 170
5.1. Особенности синтеза РФП для П Э Т ........................................................... 170
15 13
5.2. Получение соединений, меченных "О и N ............................................ 171
5.3. Получение соединений, меченных 11C ....................................................... 173
5.3.1. Важнейшие 1'С-радиотрейсеры......................................................... 173
5.3.2. Реакция 1'С-карбоксилирования........................................................ 176
5.3.3. Реакция 1'С-метилирования............................................................... 177
18
5.4. Получения соединений, меченных F........................................................ 183
18
5.4.1. Особенности метаболизма радиотрейсеров на основе F ...:..... 183
5.4.2. Основные подходы к синтезу соединений,
меченных 18F .................................................................................................... 184
5.4.3. Синтез РФП методом электрофильного
радиофторирования......................................................................................... 185
5.4.4. Синтез РФП методом нуклеофильного
радиофторирования......................................................................................... 188
6
Оглавление

5.4.5. Синтез 2-[18Г]фтор-2-дезокси-0-глюкозы ([18Г]ФДГ).................189


5.4.6. Синтез РФП методом прямого нуклеофильного
фторирования алифатических субстратов................................................. 191
5.4.7. Синтез РФП с использованием реакционноспособных
алифатических агентов, меченных
18F ....................................................... 195

Глава шестая. М ЕТОДЫ АВТОМ АТИЗАЦИИ П РО Ц ЕССО В


СИ Н ТЕЗА Р Ф П ................................................................................................................200
6 .1. Роль автоматизации в синтезе РФП для П Э Т ........................................... 200

6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе


18F...........................201
6.3. Микрореакторные технологии........................................................................212

6.4. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 11C ..........................214

6.5. Автоматизированные модули синтеза РФП на основе 68G a..................219

Глава седьмая. СО В РЕМ ЕН Н Ы Е ТРЕБО ВА Н ИЯ


К ПРОИЗВОДСТВУ И КО Н ТРО ЛЮ КА ЧЕСТВА Р Ф П ..................................224
7.1. Основные требования системы G M P........................................................... 224
7.2. Производство РФГ1 (основные позиции Приложения 3
к ГОСТ P 52249— 2 0 0 9 )............................................................................................235
7.3. Контроль качества РФП. Государственная Фармакопея.
Критерии качества меченых соединений..............................................................244

Заклю чение....................................................................................................................... 248

Список л и тер ату р ы ........................................................................................................249

П рилож ения...................................................................................................................... 257


Прилож ение 1. Основные термины и определения, используемые
в радиофармацевтике.......................................................................................................257
Прилож ение 2. Основные физические характеристики некоторых
радионуклидов, используемых в медицине (по EP 6 ).............................................. 266
Прилож ение 3. Принципиальная технологическая схема процесса
выделения 99Mo из облученного 235U, разработанного в Карлсруэ
(Германия) [18]..................................................................................................................279
99
П рилож ение 4. Технологическая схема процесса выделения Mo из жидкого
топлива гомогенных (Water-boiler, WBR) реакторов [31]...................................... 280
П рилож ение 5. Технологическая схема регенерации урана после выделения
99
Mo из жидкого топлива гомогенных (WBR) реакторов [31] ............................. 281
7
П РЕ Д И С Л О В И Е

Несмотря на интенсивное развитие различных методов инстру­


ментальной диагностики и терапии, доля использования радионук­
лидной диагностики и терапии не только не снижается, но имеет тен­
денцию к быстрому росту. Это связано с внедрением в клиническую
практику новых методов ранней диагностики, разработкой новых
специальных радиофармацевтических препаратов (РФП), появле­
нием аппаратуры нового поколения, позволяющей проводить оценку
функционально-морфологического состояния органов на молекуляр­
ном уровне, и с внедрением принципиально новых методов локаль­
ного облучения новообразований. Сочетанное использование этих
технологий позволяет внести конкретный вклад в лечебно-диагно­
стическую программу повышения продолжительности жизни насе­
ления, а также значительно снизить финансовые затраты на лечение
благодаря повышению эффективности и сокращению сроков стацио­
нарного и амбулаторного лечения.
Для внедрения новых технологий и обеспечения их РФП требу­
ются должным образом подготовленные кадры научно-исследова­
тельских центров, производств и медицинских организаций, развива­
ющих и использующих современные методы ядерной медицины.
Общепринятым научно-практическим направлением и специаль­
ностью в мире является радиофармацевтическая химия. Специалист-
радиофармацевт должен обладать знаниями, необходимыми на каж­
дой стадии создания и использования РФП — от ядерной реакции
получения того или иного радионуклида до автоматизированной тех­
нологии синтеза и клинического применения соответствующего пре­
парата. В нашей стране такая специальность до настоящего времени
отсутствует. Однако с 2010 г. на федеральном уровне принят целый
ряд решений и начаты работы по организации специализированной
профессиональной подготовки в области разработки, производства и
клинического применения РФП и технологий ядерной медицины.
Для реализации новых образовательных программ подготовки спе­
циалистов в области радиофармацевтики на кафедрах радиохимии и
химической технологии университетов прежде всего необходимы
учебные и методические пособия. Следует отметить, что специаль­
ной литературы по вопросам синтеза РФП на русском языке крайне
недостаточно. Можно указать лишь [1, 11, 12, 166].
Предлагаемое учебное пособие предназначено для студентов и
аспирантов, знакомых с основами ядерной физики и специализирую­
щихся в области радиохимии, химической технологии или биотехно-
8
Предисловие

логии и в родственных дисциплинах, планирующих работать в цент­


рах ядерной медицины в качестве радиохимиков или радиофар­
мацевтов.
Авторы не ставили целью дать обзор всех известных классов РФП
для ОФЭКТ и ПЭТ, что практически невозможно в рамках одного
издания. Главной задачей было рассмотрение основных этапов полу­
чения РФП — от радионуклида до радиофармпрепарата — на при­
мере наиболее распространенных радиотрейсеров. Основываясь на
собственном многолетнем опыте исследований в данной области,
авторы постарались отразить не только теоретические основы раз­
личных методов синтеза и анализа, но и разные практические
аспекты, включая автоматизированные технологии производства,
требования к оборудованию и помещениям и многие другие, столь
необходимые для начинающих радиофармацевтов.
Поскольку радиофармацевтика является достаточно специфиче­
ской областью применения материалов ядерной энергетики в меди­
цине, в приложении к изданию представлены перечень терминов и
определений, используемых в этом направлении, а также справоч­
ные данные по ядерно-физическим характеристикам радионуклидов
медицинского назначения (включенные в Государственную Фарма­
копею Российской Федерации XII издания).
Главы 1—3 и 6 написаны авторами совместно, главы 4, 7 —
Г.Е. Кодиной, глава 5 — Р.Н. Красиковой.
Авторы с благодарностью примут замечания и пожелания, кото­
рые будут способствовать улучшению учебного пособия. Их следует
направлять по адресу: 111250, Москва, Красноказарменная ул., д. 14,
Издательский дом МЭИ.
Авторы
С П И С О К И С П О Л Ь ЗО В А Н Н Ы Х О БО ЗН А Ч Е Н И Й
И СОКРАЩ ЕНИЙ

BATO — boron adducts of technetium dioximes


BNL — Брукхейвенская национальная лаборатория
BGO — германат висмута Bi4Ge3O i2
CET — Центральное Европейское время
DMSA
(рус. — Д М Ж ) — димеркаптоянтарная кислота
DOTA
(рус. — ДОТА) — 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7,10-тетраилуксусная
кислота
DTPA — диэтилентриаминпентауксусная кислота
EANM — Европейская ассоциация ядерной медицины
ECD этиленцистеиндимер
EDTA
(рус. - ЭДТА) — этилендиаминтетрауксусная кислота
EDTMP — этилен диам интетраметиленфоефонат
EHIDA — диэтилиминодиуксусная кислота
FET — фторэтилтирози H
GCP — надлежащая клиническая практика
GLP надлежащая лабораторная практика
GMP
(рус. - НПП) — надлежащая производственная практика
GMT — среднее время по меридиану Гринвича
GRP — надлежащая радиофармацевтическая практика
HEDP — гидроксиэтилиден дифосфонат
HlDA — диметилиминодиуксусная кислота
HIPDH N, N, №-триметил-№-(2-гидрокси-3-метил-5-йодбензоил)-
1,3-пропандиамин
HMPAO — гексаметилпропиленам иноксим
IMP — N-изопропил-и-йодамфетамин
LSO — ортосиликат лютеция Lu2OSiO4
MABG — метаастатбензилгуанидин
MABs — моноклональные антитела
MAG3 — меркаптоацетилтриглици н
MC — метиленовый синий
MDP — метилендифосфонат
MIBl - метокс иизобутилизо нитрил
MIBG — метайодбензилгуанидин
PLA — полилактат
PNAO — пропиленаминоксим
ю
Список использованных обозначений и сокращений

R f (relative to front) величина, характеризующая положение хроматографиче­


ской зоны анализируемого вещества относительно фронта
элюента после проведения разделения
TETA 1,4,8,12-тетраазоциклотетрадекан-1,4,7,10-тетраилуксус-
ная кислота
АГФ ацетилгипофторит
AMC автоматический модуль синтеза
АЧС альбумин человеческой сыворотки
АФС активная фармацевтическая субстанция
БХ бумажная хроматография
БФХА бифункциональные хелатирующие агенты
БЭ бактериальные эндотоксины
BK внутренняя конверсия
ВОЗ Всемирная организация здравоохранения
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ГВТ гидролизованный восстановленный технеций
ГМ счетчик Гейгера—Мюллера
ГМФТА гексаметилфосфортриамид
ГФ Государственная Фармакопея
гх газовая хроматография
гж х газожидкостная хроматография
ГЭБ гематоэнцефалический барьер
Д2ЭГФК ди-2-этилгексилфосфорная кислота
ДМ AA диметил ацетамид
ДМ ФА диметил формамид
дмсо диметил сульфоксид
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДОФА 3,4-дигидроксифенилаланин
ДТПА диэтилентриаминпентауксусная кислота
ЕЭ единица эндотоксинов
ИИ ионизирующее излучение
ип изомерный переход
ИРМА иммунорадиометрический анализ
КБС конкурентное белковое связывание
KK контроль качества
KT компьютерная рентгеновская томография
ЛПЭ линейная передача энергии
JlP лабораторный регламент
МБХА макроциклические бифункциональные хелатирующие
агенты
МДФ метилендифосфонат
МИБГ л/-йодбензил гуанидин
MKAT моноклональные антитела
МКРЗ Международная комиссия по радиационной защите
MKPP Международная комиссия по защите от рентгеновского
облучения и радия
Список использованных обозначений и сокращений

MHH — международное непатентованное название


MPT — магнитно-резонансная томография
МФК — межфазный катализатор (катализ)
мэк — метилэтилкетон
НКДАР — Научный комитет по действию атомной радиации
нд — нормативная документация
нпп — надлежащая производственная практика
НРБ — Нормы радиационной безопасности
нэо — нейроэндокринные опухоли
ОПР — опытно-промышленный регламент
ОСПОРБ — Основные санитарные правила обеспечения радиационной
безопасности
ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ОФС — общая фармакопейная статья
ПД — продукт деления
пдд — предельная допустимая доза
ПОЕ — полная обменная емкость
ПЭТ — позитронно-эмиссионная (позитронная эмиссионная)
томография
РИА — радиоиммунный анализ
PH — радионуклид
РНД -— радионуклидная (радиоизотопная) диагностика
РНК — рибонуклеиновая кислота
PHH — радионуклидные примеси
PHT — радионуклидная терапия
РНЧ — радионуклидная чистота
PPT — радиорецепторное тестирование
PTCX — радиотонкослойная хроматография
РФП — радиофармпрепарат
РХП — радиохимические примеси
РХЧ — радиохимическая чистота
СВЧ — сверхвысокочастотный
TATM — 1 ,3 ,4 56 - т е т р а а ц е т а т - 2 -о - т р и ф т о р м е т а н с у л ь ф о н и л - Р -Б -м а н -
нопиранозы
ТГФ — тетрагидрофуран
тех — тонкослойная хроматография
ТФЭ — твердофазная экстракция
ТЭА — тетраэтиламмоний
ТЭБАХ — триэтилбензиламмония хлорид *
УЗИ — ультразвуковое исследование
УКЖР — ультракороткоживущие радионуклиды
ФДГ (FDG) —
18
2-[ Б]-фтор-2-дезокси-В-глюкоза
ФДМ — фтордезоксиманноза
ФМБА — Федеральное медико-биологическое агентство
ФМБЦ — Федеральный медико-биологический центр
12
Список использованных обозначений и сокращений

ФС — фармакопейная статья
ФСП — фармакопейная статья предприятия
18
ФЭТ (FET) — о~(2’-[ Р]фторэтил)-£-тирозин
ФЭУ — фотоэлектронный умножитель
ЧАО —■ четвертичное аммониевое основание
ЧПП —- чистые перегородочные панели
ЭЗ — электронный захват
ээд — эффективная эквивалентная доза
ЯМ ' — ядерная медицина
ЯМР — ядерный магнитный резонанс
ВВЕДЕНИЕ

Возможность использования соединений, меченных радиоактив­


ными изотопами, в медицинской диагностике была продемонстриро­
вана практически сразу после открытия явления радиоактивности.
Создание в 30—40-х годах XX века ускорителей заряженных частиц
и ядерных реакторов различного назначения, обеспечившее широкий
доступ к искусственным радиоизотопам с удобными для диагности­
ческих целей ядерно-физическими характеристиками, послужило
толчком к быстрому развитию медицинских ядерных технологий. На
рубеже 50—60-х годов ядерная медицина сформировалась в само­
стоятельную область, а с появлением методов томографии в ее арсе­
нале появились такие современные технологии медицинской визуа­
лизации, как однофотонная эмиссионная компьютерная томография
(ОФЭКТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ).
Эти методы, сочетающие в себе возможности использования
радиоактивной метки и томографических технологий, позволяют
получать in vivo информацию о нарушениях физиологических и био­
химических процессов на молекулярном уровне и выявлять функцио­
нальные изменения в органах и тканях задолго до появления клини­
ческих признаков заболеваний. Например, в онкодиагностике
традиционные анатомо-топографические методы лучевой диагнос­
тики — компьютерная (рентгеновская) томография (KT) и магнитно-
резонансная томография (MPT) — четко визуализируют морфологи­
ческие изменения органов и тканей, размеры и структуру опухоле­
вого новообразования, но не дают информации о физиологических и
биохимических характеристиках процессов (о скорости перфузии,
интенсивности гликолиза, степени пролиферации, наличии гипо­
ксии, нарушении процессов апоптоза и ангиогенеза и др.). Ответ на
эти вопросы может быть получен при проведении ОФЭКТ или ПЭТ с
использованием специфических для каждого процесса радиофарм­
препаратов (РФП) — меченых соединений, содержащих в своем
составе радиоактивные изотопы. По распределению радиоактив­
ности РФП, регистрируемой с помощью внешней системы детекто­
ров планарной гамма-камеры либо ОФЭКТ- или ПЭТ-сканнера,
можно выявлять области патологических изменений в изучаемых
органах.
Методы радионуклидной диагностики существенно уступают по
разрешающей способности (2—7 мм) технологиям KT или MPT
(1 мм), однако с созданием в начале XXI века гибридных (мультимо­
дальных) технологий, позволивших совместить ОФЭКТ-КТ и
14
Введение

ПЭТ-КТ в едином сканере, информативность каждого метода суще­


ственно возросла. Методологии ОФЭКТ и ПЭТ непрерывно развива­
ются; каждая из них имеет свои преимущества и недостатки, что
обусловлено различиями в ядерно-физических характеристиках
радионуклидов, методах детектирования излучения и технологиях
сканирования, химической и биологической природе используемых
РФП.
Для реализации диагностических возможностей методов ядерной
медицины необходимы высокие технологии не только на этапе ска­
нирования и обработки томограмм, но и на предшествующем этапе,
начиная с производства радионуклидов в медицинских циклотронах,
реакторах или радионуклидных генераторах, введения радиоактив­
ной метки в выбранное положение молекулы радиотрейсера и закан­
чивая получением стерильной инъекционной формы РФП. Эти
задачи решает радиофармацевтика, и именно уровень развития дан­
ной области знания играет определяющую роль в эффективности
использования методов ядерной медицины в клинической и исследо­
вательской практике в отдельно взятой стране. Даже для производ­
ства (наработки) хорошо известных РФП для рутинных ОФЭКТ- и
ПЭТ-исследований требуются специальная теоретическая подго­
товка и практические навыки управления процессами с участием
высокорадиоактивных радионуклидов. В ПЭТ-исследованиях, в
которых используются РФП на основе короткоживущих радионукли­
дов (период полураспада от 2 до 110 мин), обязательным для радио-
фармацевта является освоение современных автоматизированных
технологий производства и экспресс-методов анализа. Это диктуется
как требованиями радиационной безопасности при работе с высо­
кими уровнями радиоактивности, так и необходимостью получения
радиотрейсеров с гарантированными параметрами контроля качества
π в соответствии с нормами надлежащей производственной практики
(GMP). Для разработки новых РФП необходимы дополнительные
знания о метаболизме различных соединений, методах оценки функ­
циональной пригодности новых РФП, фармакокинетики, методах
расчета дозовых нагрузок на органы и др. Вот почему подготовка
специалистов-радиофармацевтов для стремительно развивающейся
области ядерной медицины крайне актуальна во всем мире, в том
числе и в России.
15
Глава первая
О С Н О В Н Ы Е ЭТАПЫ РА ЗРА БО ТК И РФП.
КЛАССИФИКАЦИЯ РАДИОНУКЛИДОВ,
И С П О Л Ь ЗУ Е М Ы Х В Я Д ЕРН О Й М ЕД И Ц И Н Е,
И РА Д И О Ф А РМ П РЕ П А РА Т О В

Ί.Ί. Основные этапы разработки


Одним из основных факторов, определяющих состояние и разви­
тие ядерной медицины, является уровень развития радиофармацев­
тики.
Радиофармацевтический препарат (радиофармпрепарат,
РФП) — лекарственный препарат, который в готовой для использо­
вания форме содержит один или несколько радионуклидов (радиоак­
тивных изотопов).
Процесс создания РФП включает в себя ряд самостоятельных эта­
пов, а именно:
• поиск или синтез химического соединения, фармакокинетика
которого в организме животных или человека (распределение во вре­
мени по органам и системам, а также выведение) позволяет решить
конкретную диагностическую или терапевтическую задачу;
• выбор радионуклида, обладающего наиболее выгодными
ядерно-физическими характеристиками для его детектирования (в
диагностике) и минимизации лучевых нагрузок или создания требуе­
мой лечебной дозы (в терапии);
• разработку метода введения радионуклида в структуру
выбранного химического соединения с формированием желаемой
фармакокинетики; контроль достижения цели на этом этапе прово­
дят, как правило, посредством радиохимических методов в сочета­
нии с первичными биологическими испытаниями;
• разработку состава, технологии и методов контроля лекар­
ственной формы РФП;
• доклиническое исследование препарата на животных с целью
определить его функциональную пригодность и безопасность, токси­
кологические и дозиметрические характеристик будущего РФП; эти
процедуры регламентируются соответствующими документами и
инструкциями Минздравсоцразвития РФ;
16
1.1. Основные этапы разработки

• клинические исследования нового РФП, которые разрешаются


на основе положительных экспериментальных данных (доклиниче­
ского исследования).
В состав любого РФП входит радионуклид, что является отличи­
тельной особенностью РФП по сравнению с другими группами
лекарственных средств, поэтому одной из основных задач разра­
ботки РФП становится выбор радионуклида (PH) с подходящими
ядерно-физическими характеристиками для достижения требуемого
диагностического или терапевтического результата.
До открытия искусственной радиоактивности были известны
радиоактивные изотопы лишь наиболее тяжелых элементов, поэтому
их практическое использование было незначительным. Огромную
роль в производстве искусственных PH сыграли открытие нейтрона
Дж. Чэдвиком и изобретение циклотрона Э. Лоуренсом в 1932 г.
Однако в полной мере производство и практическое применение PH
начались лишь после создания промышленных ядерных реакторов.
Первый реактор был создан в Чикаго (США) под руководством
Э. Ферми в 1942 г. C тех пор регулярное получение больших коли­
честв PH превратилось в самостоятельную отрасль производства.
Г Бурное развитие этой области связано с тем, что она экономически
эффективна. Кроме того, применение PH, в частности в медицине,
позволяет получать уникальные результаты, недостижимые другими
известными методами (более половины PH, производимых в мире,
используется в медицине).
Классификация PH. Радионуклиды для ядерной медицины и
соответствующие РФП на их основе по отношению к области их
применения классифицируют по отдельным группам как диагности­
ческие и терапевтические, что прежде всего определяется ядерно-
физическими характеристиками того или иного PH. Схематически
эта классификация изображена на рис. 1.1. По каждому направлению
показаны наиболее широко используемые в настоящее время PH.
В РФП диагностического назначения PH является информацион­
ным носителем, излучение которого, проникая за пределы орга­
низма, регистрируется внешними детекторами. При этом в зависи­
мости от типа излучения PH диагностического назначения могут
быть отнесены к двум группам:
1. Радионуклиды для однофотонной эмиссионной компьютерной
томографии (ОФЭКТ; БРЕСТ). К оптимальным PH для ОФЭКТ отно­
сятся γ-излучатели с энергией γ-квантов в пределах 100—200 кэВ и
периодами полураспада от нескольких минут до нескольких суток.
17
Глава 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

11 C, 13N , 15O, 68G e / 68G a 123L 11V 67Ga, 201Tl

3 2 P, 90S r/90Y, 89Sr, 153Sm, 211At, 223A c /213Bi l l l In, 67Ga, l65Er
l88W /188Re, 177Lu

Рис. 1.1. Классификация радионуклидов для ядерной медицины в соответствии


с принципами их использования в составе РФП:
Л П Э — л и н ей н ая п ер ед а ч а эн ер ги и ; Э З — э л ек тр о н н ы й зах в ат; В Э К — вн у тр ен н я я
эл ек тр о н н ая ко н вер си я

2. Радионуклиды для позитронно-эмиссионной томографии


(ПЭТ; РЕТ) — β -излучатели с периодами полураспада от несколь­
ких секунд до нескольких часов.
В РФП терапевтического назначения PH является основным
лечебным началом, позволяющим локализовать лечебную дозу излу­
чения непосредственно в органе-мишени или иногда в отдельных
пораженных клетках и соответственно обеспечить минимальное
облучение окружающих здоровых клеток органов и тканей. В зави­
симости от характера и локализации патологического процесса для
радионуклидной терапии (PHT) используют:
• β^-излучатели с энергиями β_-4Ηθτππ 200—2000 кэВ;
• α-излучатели с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ),
равной 100 кэВ/мкм, и коротким пробегом частиц 50— 100 мкм;
• радионуклиды, распад которых сопровождается электронным
захватом или внутренней электронной конверсией (рис. 1.1).
В течение многолетней истории становления и развития ядерной
медицины до начала широкого использования ПЭТ в радионуклид-
18
1.1. Основные этапы разработки

Т а б л и ц а 1.1
Р ад и о н у кл и д ы — и зл учател и п ози трон ов

PH тт PH Tm PH T 42

11C 20,4 мин 51Mn 46,2 мин 77Kr 74,7 мин

13N 9,96 мин 52mMn 21,1 мин 82Rb 1,3 мин

14O 70,8 с 52Fe 8,3 ч 87Zr 1,6ч


15O 2,03 мин 60Cu 23,2 мин 89Zr 78,43 ч
ISf 61.-,
Cu 3,4 ч 4,44 мин
109,8 мин 92Tc
62-,
19Ne 17,2с Cu 9,8 мин 93Tc 2,75 ч
30р
2,5 мин 64Cu 12,7 ч 94mTc 52 мин

34mCl 32,0 мин 63Zn 38,1 мин 110In 69 мин

44Sc 3,9 ч 68Ga 68,0 мин 120| 81 мин

45Ti 3,08 ч 75Br 98 мин


122j 3,6 мин
124j
49Cr 42,0 мин 76Br 16,2ч 4,15 сут

ной диагностике (по данным оригинальных и обзорных публикаций


[1]) использовали свыше 80 PH, большинство которых не имеет
оптимальных ядерно-физических характеристик, описанных выше.
Такие PH применялись в основном в 60—70-х годах XX века до
создания современных томографических гамма-камер, и упоминание
о них имеет лишь историческое значение. Большинство (более 80 %)
диагностических процедур в ОФЭКТ выполняется в течение послед­
них 40 лет с препаратами 99mTc, который в 90-е годы прошлого века
называли рабочей лошадью ядерной медицины [2]. В значительных
количествах используются 123тI, 111тIn, 6 7 Ga,
~ 2 0 1 -,
11, в отдельных слу­
чаях при необходимости применяются 51Cr, 81mKr и др.
Среди позитрон-излучаюгцих PH, представленных в табл. 1.1, в
основном используются I S1-F, I l i-,
С, O tvt
N и O rО.
T π
При этом 18сF применя­
ется наиболее широко.
Исследовательские группы и практикующие врачи ПЭТ-центров
п настоящее время активно применяют генераторные 68Gan 82"Rb. По
19
Глава 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

мнению экспертов [2], следует ожидать увеличения использования и


других позитрон-излучающих PH, поскольку, несмотря на доста­
точно высокую стоимость ПЭТ, это направление бурно развивается.
Интенсивно развивается в последние годы также РНТ, т.е. тера­
пия открытыми источниками радионуклидов, которая является
эффективным средством как самостоятельного, так и комбинирован­
ного лечения больных. Этот метод особенно эффективен в лучевой
терапии злокачественных лимфом, рака щитовидной железы, гормо­
нозависимых опухолей, при метастатическом поражении скелета и
лимфатической системы, ревматоидных артритах и др. Среди PH
терапевтического назначения, представленных в табл. П.1, наиболь­
шее распространение в 60—70-е годы XX века получили методики
лечения с Р, Au, 1 (большей частью), Y, применение кото­
рых продолжается и до сих пор. Вместе с тем именно к настоящему
времени перечень PH, применяемых с лечебной целью, значительно
расширился: широко используются также 89 Sr, 153 Sm, 186 ’188 Re.
Завершены поисковые исследования, и в некоторых странах начато
11 7 т с 166 177, . , 2 П п . 225 . ,2 1 3 0 -ч
применение Sn, Но, Lu, 2 1 1At, Bi, Ac ( Bi) и др.
От я д е р н о -ф и зи ч е с к и х харак тер и сти к PH зав и си т, где и как

можно использовать данный PH в медицине: β - и α-излучатели при­


меняют в терапии; у-излучатели с высокой проникающей способно­
стью излучения используют для визуализации с помощью наружного
детектора — гамма-камеры; р+-излучатели применяют в ПЭТ пос­
редством детектирования аннигиляционного γ-излучения. Например,
в практике ядерной медицины нашли широкое применение три изо-
123 125 131
топа йода: I, 1и I, а с развитием метода ПЭТ ожидается
использование и 124I (табл. 1.2).
Радионуклиды 125I и 131I получают в реакторе, поэтому они
дешевле и доступнее, чем циклотронные продукты 123 I, 124 I. Погло-
125 131
щенная радиационная доза для Iи I, однако, высока, что обус­
ловлено их большими периодами полураспада, а также Р_-излуче-
131,
нием 1 или Оже-электронами 125,1.
Радионуклид йода 131I благодаря корпускулярному излучению
используется в PHT начиная с 1938 г., а применение его в диагнос-
20
1.1. О с н о в н ы е э т а п ы р а з р а б о т к и

Таблица 1.2
Изотопы йода для ядерной медицины

Энергия излучения Область


PH Тип распада Т\/2
Eу, кэВ Яр, кэВ применения
123j эз 13,3 ч 159 (83,5 %) — ОФЭКТ

125j РИА, браки-


эз 60,14 сут 35,5 (6,68 %) —
терапия

124j β+ (22,8 %), 511 (50% ), β+ — 687(12 %),


4,15 сут ПЭТ, PHT
ЭЗ (76,9 %) 605(67 %) 975 (11 %)
284 (6,1 %),
131I β" 8,04 сут 364 (81,7 %), 606 (91,6 %) PHT
637 (7,2 %)

тике резко сократилось после разработки промышленных методов


123
получения I.
125
Радионуклид I используют в радиоиммунном анализе (РИА),
где энергия γ-квантов может быть любой, или в терапии (брахитера-
пии), так как возникающие при его распаде Оже-электроны с неболь­
шой энергией и малым пробегом в тканях обеспечивают щадящую
терапию небольших патологических образований.
Радионуклид 123 I — наилучший PH для однофотонной визуализа­
ции, так как излучает γ-кванты подходящей энергии (159 кэВ) с
высоким выходом 83 %. Толщина слоя полупоглощения γ-излучения
123
I в воде — 4,7 см, т.е. это излучение имеет удовлетворительную
проникающую способность в тканях организма. В сравнении с 131I,
изотоп 123тI оказывает меньшее повреждающее действие на щитовид­
ную железу и благодаря отсутствию в спектре излучения β-частиц
1з J
обеспечивает 100-кратное по сравнению с I снижение тканевой
дозы облучения.
Впервые 123I был с успехом применен в экспериментальных
исследованиях в 1961 г. на собаках. В 1965 г. были проведены кли-
пические исследования. C 1969 г. 1231 широко используется в клини­
ческой практике и экспериментальных исследованиях.
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

1.2. Р а д и о н у к л и д ы д л я О Ф Э К Т и н е к о т о р ы х д р у г и х
н е т о м о гр а ф и ч е с к и х видов д и агн о сти ки

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография — диа­


гностическая процедура, основанная на регистрации отдельных
γ-квантов, которые образуются при распаде PH, входящих в состав
РФП. Методы радионуклидной индикации были впервые использо­
ваны в клинической практике в 1927 г., когда Блумгарт и Вейс при­
менили газ радон для оценки гемодинамики у больных с сердечной
недостаточностью [3]. За 85 лет, прошедших с тех пор, данная
область медицины прочно вошла в арсенал диагностических средств
учреждений здравоохранения. -
Особенно динамично диагностическая ядерная медицина начала
развиваться после того, как в 1963 г. Г. Ангер разработал гамма-
камеру — принципиально новый прибор для получения радиоизо­
топных изображений [4]. В последующие годы, используя эту гамма-
камеру как прототип, ведущие мировые производители медицин­
ского оборудования предложили на рынок множество самых разно­
образных моделей этого аппарата. Основной конструктивный
принцип гамма-камеры — наличие плоского сцинтилляционного
кристалла больших размеров с расположенными над ним фотоэлект­
роумножителями — позволяет объединить в одном приборе возмож­
ности для выполнения всех трех видов радиоизотопных исследова­
ний: радиометрии, радиографии и визуализации. Особо следует
отметить, что гамма-камера дает возможность одномоментно регист­
рировать излучение инкорпорированного РФП без перемещения
детектора над пациентом. Этим гамма-камеры выгодно отличаются
от изобретенных ранее сканеров, которые позволяют получить кар­
тины пространственного распределения РФП лишь путем механи­
ческого перемещения детектора с тяжелой защитой, что делало
невозможной визуализацию быстропротекающих физиологических
процессов.
Современная гамма-камера создает двухмерное изображение
(проекцию) трехмерного распределения радиоактивности в орга­
низме. Вращение вокруг пациента одного или нескольких γ-детекто-
ров через определенный угловой шаг позволяет получить любое
количество таких двухмерных проекций, и на основании компьютер­
ной обработки полученных данных определить функцию: активность
в трех координатах, т.е. провести реконструкцию объемного (3D)
распределения активности. Это распределение может быть представ­
лено в виде срезов (рис. 1.2).
22
1.2. Радионуклиды для ОФЭКТ и н е к о т о р ы х других видов ди агности к и

В последние годы ведущие фирмы—производители медицинской


техники выпустили на мировой рынок аппаратуру, которая объеди­
няет в себе однофотонные эмиссионные томографы с KT или МРТ.
Таким образом, удалось совместить высокое пространственное раз­
решение последних и функциональность радионуклидной визуализа­
ции (рис. 1.3).
23
1.2. Радионуклиды для ОФЭКТ и н е к о т о р ы х других вид ов д и а г н ости к и

Рис. 1.3. ОФЭКТ-КТ-томограф

При выборе PH для ОФЭКТ-процедур принимают во внимание


тип распада, энергию и выход γ-квантов, период полураспада, а
также возможности и условия получения PH. Оптимальный интервал
энергий γ-излучения Ey = 100 ч- 200 кэВ. При меньших значениях Ey
увеличивается поглощение излучения в тканях вплоть до полной
невозможности его наружной регистрации (табл. 1.3). C увеличе­
нием Ey снижается эффективность детекторов и усложняется тех­
ника коллимации.
Оптимальный радионуклид для ОФЭКТ должен иметь следую­
щие характеристики:
• моноэнергетическое у-излучение;
• энергию в пределах 100—200 кэВ;
• высокий выход;
• небольшую внутреннюю конверсию;
• период полураспада, сопоставимый с продолжительностью
исследования;
• по возможности наиболее простой и экономичный способ
получения.
Предпочтительными видами распада являются изомерный пере­
ход ( 99mTc) или электронный захват ( 123I, “°1Tl, 67Ga). Радионуклид
201 -г,
Tl в виде однозарядного катиона используется для исследования
перфузии миокарда; 123I в виде йодид-ионов — при диагностике
24
1.2. Радионуклиды для ОФЭКТ и н е к о т о р ы х д ругих видов ди агности к и

Т а б л и ц а 1.3
Радионуклиды для ОФЭКТ и нетомографических методов
радионуклидной диагностики
Тип рас­ Выход,
PH Tm Ev, кэВ Выход, % £ фшх> Получение
пада кэВ %
51Cr эз 27,7 сут 320,1 9,92 - — Реактор
1099 56,5 466 53,1
59Fe β~ 44,5 сут Реактор
1291 43,2 274 45,3
91.3 3.2
93.3 39.2
184,6 21.2
67Ga эз 3,26 сут — — Циклотрон
209,0 2,4
300.3 16,8
393,5 4,7
81mKr ип* 13,1 с 190,5 100 — — Генератор
99mTc ип 6 ,0 1 ч 1 4 0 ,5 89,1 — — Г енератор
171,3 90,2
111In эз 2,8 сут — — Циклотрон
245,5 94,0
123
эз 1 3 ,2 7 ч 1 5 9 ,0 8 3 ,8 — - Ц иклотрон

125I эз 60,14 сут 35,5 6,68 — — Реактор


284 6,1
131I Р" 8,04 сут 364 81,7 606 91,6 Реактор
637 7,2
133Xe Р" 5,24 сут 81,0 38 346 99 Реактор

201Т] 135.3 2,57


эз 72,912 ч — — Циклотрон
167.4 10,0
*ИП — изомерный переход.
Примечание. Жирным шрифтом выделены наиболее важные PH.

заболеваний щитовидной железы, а также в виде меченых органиче-


QQm
ских соединений в кардиологии, онкологии и неврологии; Tc в
составе разнообразных РФП практически универсален в ОФЭКТ-
диагностике. Радионуклиды 131 I, 51 Cr и 59' Fe и некоторые другие, не
имеющие оптимальных ядерно-физических характеристик для
ОФЭКТ, применяют в нетомографических изотопных исследова-
25
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

Р и с . 1.4. С х е м а п о л у ч е н и я и р а с п а д а 99mT c

T аблица 1.4
Х ар а к т е р и с т и к и р ад и о ак т и в н о го р асп ад а 99mTc

Излучение Среднее число на распад Энергия, кэВ


γ-Переходы:

Yi 0,99 (100% BK) 2Д

Y2 0,99 (11% BK) 140,5

Уз 0,01 (100% BK) 142,6

Характеристическое
Ka 0,07 18*

0,01 21*
КР
Электроны (BK**)
К 0,10 120*
& 0,01 139*
M 0,99 2*
Оже-электроны 1,37 1*
♦ Среднее значение.
♦ ♦ Внутренняя конверсия.

ниях, например в гематологии, и для изучения различных обменных


процессов методом радиометрии.
Все PH, используемые в современной ядерной медицине, явля­
ются искусственными и могут быть получены при облучении тех или
иных соединений в реакторе или циклотроне, а также с помощью
радионуклидных генераторов (подробнее см. гл. 2).

26
1.3. Р а д и о н у к л и д ы для ПЭТ

Как уже было сказано выше, наибольшее количество О Ф Э К Т -


процедур выполняется с генераторным 99mTc. Рассмотрим ядерно-
физические свойства этого PH (рис. 1.4, табл. 1.4). Материнский PH
99
M o можно получать в реакторе двумя способами: реакцией ней-
тронного захвата или выделением из продуктов деления ~ 'U ; Mo
распадается с испусканием β -частиц, на 87 % превращаясь в ядер-

ный изомер Тс. При распаде 99 % ядер T c проходят через уро­


вень с энергией 140,5 кэВ. Эта энергия является оптимальной как в
отношении регистрации, так и в отношении создания относительно
небольших лучевых нагрузок на пациента (с учетом периода полу­
распада 6,01 ч) по сравнению с аналогичными характеристиками
131 т 201™ I ll 1 о 99тт
I, T l, In и др. Внутренняя конверсия для T c составляет
всего 10%.
Технеций благодаря наличию большого числа степеней окисле­
ния (от -1 до +7) может образовывать самые разнообразные хими­
ческие соединения, что в свою очередь обусловливает возможность
синтеза Р Ф П различного функционального назначения. Все они
являются ксенобиотиками, т.е. чужеродными для живых организмов
химическими веществами, не входящими в естественный биотиче­
ский круговорот (подробнее см. гл. 4).

1.3. Р а д и о н у к л и д ы д л я П Э Т

Позитронная эмиссионная томография — современный метод


медицинской визуализации, позволяющий получать in v iv o инфор­
мацию о нарушениях физиологических и биохимических процессов
на молекулярном уровне. Предложенный в 80-е годы X X века в
качестве научного инструмента [5] метод П Э Т занял прочное место в
современной клинической практике, главным образом в онко- и кар­
диодиагностике. Подробное описание ПЭТ-методологии и возмож­
ностей метода можно найти в ряде обзоров и монографий [6— 12].
В основе ПЭТ-метода, так же как и в основе других методов радио­
нуклидной диагностики, лежит использование радиодиагностичес-
ких агентов (радиотрейсеров, РФ П ) — меченых биологически актив­
ных соединений. В отличие от планарной сцинтиграфии и О Ф Э К Т ,
для которых наибольшее применение получили Р Ф П на основе гене­
раторного 99raTc, в большинстве ПЭТ-исследований в качестве
радиоактивной метки используются короткоживущие P H легких эле-

27
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ Р<РП

Таблица 1.5
Я д ер и о -ф и зи ч еск и е х ар а к т е р и с т и к и осн овн ы х ц и к л о тр о н н ы х П Э Т -рад и он укл и д ов

Максимальные
Основная
PH Т\/2 > Тип распада ядерная реакция энергия пробег в мольная
МИН получения мышце, активность,
β+, МэВ мм Ки/моль

15O 2,04 β+(99,9 %), 14N(öf, л) 15O, 1,72 8,2 9,0· IO10
ЭЗ (0,1 %) 15N(p, л)150

13N 9,96 β+(99,8 %), 160(р, a) 13N 1,19 5,4 1,89· IO10
ЭЗ (0,2 %)

пс 20.4 β+(99,8 %), 14М(р, а) 11C 0,96 4,1 9,22 · IO9


ЭЗ (0,2 %)
18р 109,8 0,63 2,4
β+(96,9 %) 18O (р, л) 18F, 1,71 · IO9
ЭЗ (3,1 %) 20Ne(iZ, а)18F

15 13 11 18
ментов с позитронным типом распада: О, N, Си F (табл. 1.5),
для производства которых требуется специализированный циклот­
рон, находящийся в непосредственной близости от ПЭТ-центра [13].
Применение PH с позитронным типом распада, в ядрах которых
число протонов превышает число нейтронов, играет ключевую роль
в ПЭТ-методологии. При переходе ядра в устойчивое состояние в
результате рО+-превращения испускаются позитрон и нейтрино
W
(схема 1). При этом продуктами распада являются стабильные изо-
топы: N, С, В и U соответственно. Схема распада C с обра­
зованием стабильного 11B, позитрона и нейтрино (v) приведена
ниже:
11C -> ΠΒ + β+ + ν.
После свободного пробега, который составляет в ткани человека
или животных несколько миллиметров и зависит от энергии позитро­
нов, позитрон сталкивается с электроном среды. Это столкновение
завершается процессом аннигиляции, при этом испускаются в про­
тивоположных направлениях два высокоэнергетических γ-кванта
(энергия 0,511 МэВ). Если два детектора, объединенных в схему сов­
падений, одновременно зарегистрируют сигнал, можно утверждать,
что точка аннигиляции находится на линии, соединяющей эти детек­
торы (рис. 1.5).
28
1.3. Р а д и о н у к л и д ы для ПЭТ

Рис. 1.5. Принцип регистрации в ПЭ'Г (электронная коллимация)

После математической реконструкции накопленных данных


(которыми являются пары детекторов, одновременно зарегистриро­
вавших разлетающиеся γ-кванты) получают псевдотрехмерное (раз­
деленное на трансаксиальные, т.е. параллельные плоскостям колец
датчиков срезы) изображение процесса накопления радиоактивности
в исследуемом органе. Толщина среза и минимальный размер эле­
ментарной точки изображения (пиксела) зависят от геометрических
размеров и плотности упаковки датчиков ПЭТ-камеры, число кото­
рых в современных моделях томографов насчитывает десятки тысяч.
В аппаратурном отношении такой способ детектирования, называе­
мый электронной коллимацией, уникален, поскольку для него не
требуются свинцовые коллиматоры, используемые в ОФЭКТ для
определения направления полета γ-квантов и снижающие эффектив­
ность регистрации. Пространственное разрешение в ПЭТ о предел я-
29
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

ется пробегом позитронов в ткани до точки аннигиляции (табл. 1.5) и


некоторыми другими параметрами.
В целом разрешающая способность ПЭТ (2—7 мм) существенно
ниже, чем разрешающая способность KT или MPT (1 мм), поэтому
важнейшим этапом в развитии этого метода стало создание в 2000 г.
гибридной (мультимодальной) технологии, позволившей совмес­
тить ПЭТ и KT в едином ПЭТ-КТ-сканере [14, 15]. В настоящее
время 90 % используемых в мире сканеров являются совмещенными
ПЭТ-КТ-камерами для всего тела (whole body), и отдельно аппараты
ПЭТ практически не производятся. Необходимо отметить, что при
ПЭТ-КТ-исследовании пациент получает более высокую дозовую
нагрузку по сравнению со стандартным ПЭТ-сканом. В 2010 г. поя­
вились пилотные образцы комбинированных ПЭТ-МРТ-сканеров,
однако до их массового производства для нужд клинической прак­
тики необходимо решить целый ряд технических проблем [16].
Принципиально важным является тот факт, что три из представ­
ленных в табл. 1.5 PH — 15O, 13N и 11C — являются изотопами жиз­
ненно важных биологических элементов. C их помощью можно
«пометить» практически любое соединение, критически важное для
осуществления определенной функции организма, без изменения его
биохимического поведения и метаболизма. Четвертый PH этой
группы 18F не входит в число биогенных элементов, однако именно
он считается «идеальным» для ПЭТ-исследований благодаря относи­
тельно большому периоду полураспада (ПО мин) и наименьшему
пробегу позитронов в ткани, обеспечивающему максимальное про­
странственное разрешение.
Ван-дер-ваальсовы радиусы фтора и водорода приблизительно
одинаковы, поэтому фтор может замещать атом водорода или гид­
роксильную группу в молекуле РФП при минимальных структурных
изменениях. Однако введение 18F в структуру молекулы сущест­
венно влияет на ее биохимическое поведение. Из-за наличия фтора в
молекуле на определенном этапе метаболизма происходит его бло­
кировка, и радиотрейсер удерживается в клетке. Этот, на первый
взгляд, неблагоприятный фактор эффективно используется в ПЭТ-
концепции «блокированного метаболизма», позволяющей количест­
венно определять такие важные физиологические характеристики,
как регионарную скорость потребления глюкозы по накоплению ее
меченого фторированного аналога, 2-[ Р]-фтор-2-дезокси-Э-глю-
козы ([ 18Р]ФДГ) [17] (более подробно см. гл. 5).
30
1.3. Р а д и о н у к л и д ы для ПЭТ

В целом использование в качестве РФП аналогов или псевдоана­


логов биологически активных соединений и применение при интер­
претации данных фармакокинетических моделей соответствующих
процессов дают возможность определять количественные характе­
ристики метаболизма, перфузии, рецепторных и нейротрансмиттер-
ных взаимодействий, что невозможно сделать ни одним другим
известным методом медицинской визуализации.
Благодаря малым периодам полураспада основных PH (табл. 1.5)
метод ПЭТ обладает высокой чувствительностью и позволяет детек­
тировать исключительно малые количества вводимых РФП по их
радиоактивности. На практике для получения высококонтрастного
ПЭТ-изображения достаточно вводить сравнительно небольшие
дозы (активности) РФП (370 МБк при ПЭТ-исследовании всего тела
с [18Р]ФДГ).
Кроме того, РФП для ПЭТ могут быть получены с очень высокой
удельной (мольной) активностью. Значения теоретической мольной
(удельной) активности для каждого из изотопов приведены в
табл. 1.5. На практике из-за изотопного разбавления эти значения не
достигаются, тем не менее мольная активность остается очень высо­
кой — до 100 Ки/мкмоль для 11C (для сравнения максимальная моль­
ная активность 14C составляет 62,4 Ки/моль). В ПЭТ-исследовании
количество вводимого с радиотрейсером немеченого субстрата не
превышает уровня нано- и пикомолей, что не вызывает побочных
фармакологических или токсических эффектов. Это крайне важно
для изучения фармакокинетики новых лекарственных средств, ток­
синов, определения плотности рецепторов и нейротрансмиттеров, у
которых процессы «насыщения» активных мест связывания явля­
ются критичными. В области рецепторных исследований, широко
применяемых в настоящее время при разработке лекарственных
средств, ПЭТ находится вне конкуренции.
Важным аспектом использования РФП на основе короткоживу-
щих изотопов (за исключением г) является возможность проводить
повторные ПЭТ-исследования через короткие промежутки времени,
необходимые при активационных исследованиях мозга, оценке пер­
фузии миокарда, количественном определении плотности рецепто­
ров.
Для изучения более медленных процессов в организме (например,
иммунных реакций) можно использовать относительно долгоживу-
П+ 760 124, 89т „
щие р -излучатели: Br, I, Zr. Известно, что максимальное
31
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

накопление моноклональных антител (MKAT) в биообъектах-мише­


нях достигается через несколько десятков часов после их введения.
Применение МКАТ, меченных 89Zr или 124I, дает возможность изу­
чать кинетику их накопления в тестируемых тканях.
Радионуклиды третьей группы — 68Ga, " 0In (Ty2 ~ 4,9 ч), 94mTc
(Тур = 52 мин) — являются изотопными аналогами широко распро­
страненных в однофотонной диагностике радионуклидов 67Ga, 1" in,
99m .у.
Тс, которые давно и с успехом используются для визуализации
самых разнообразных процессов в организме. Их применение целе­
сообразно не только потому, что оно может проводиться на хорошо
разработанной методической основе, но и потому, что оно также
дает возможность сравнивать данные, получаемые с помощью ПЭТ и
ОФЭКТ.

1 .4 . Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я

Д ля направленной (мишенной) радиотерапии используются кор­


пускулярные излучения. Их источниками являются β- и а-излуча-
тели, а также радионуклиды, распад которых сопровождается внут­
ренней конверсией и испусканием Оже-электронов (табл. 1.6). Для
дистанционной γ-терапии злокачественных опухолей в течение мно­
гих десятилетий применялась гамма-установка — кобальтовая
«пушка», принцип действия которой — использование направлен­
ного, регулируемого по сечению пучка γ-излучения. В последние
десятилетия одним из методов щадящей хирургии стал гамма-скаль­
пель, в котором используется сфокусированное γ-излучение от мно­
жества источников кобальта-60, действующее подобно хирургиче­
скому ножу. Такие операции предпочтительны на тканях головного
мозга, если размер опухоли не менее 1 см.
К сожалению, облучение опухолей с использованием внешних
радиационных источников не может обеспечить достаточной изби­
рательности в поражении раковых клеток и оказывает цитотокси­
ческое действие не только на опухолевые, но и на нормальные ткани.
Альтернативой является радионуклидная терапия (мишенная или
эндорадиотерапия) — метод, в котором облучение осуществляют
посредством доставки РФП в полость или ткань. При некоторых
заболеваниях (тиреотоксикозе, опухолях щитовидной железы, поли-
цитемии) внутритканевое облучение достигается благодаря избира-
тельному накоплению 1 в ткани щитовидной железы или P в
32
1.4. Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я

Таблица 1.6
Р ад и о н у к л и д ы д л я р ад и ац и о н н о й х и рурги и

И сточник
корпус­ Д лина О бласть
И з о т о п , эн е р ги я М етодика
к у л я р н о го п р о б ега применения
излучения

γ -ск а л ь п е л ь Прони­ Рак го л о вы , Тканевая тера­


60C o , Ey > 1 М эВ
зы вает сарко м ы м яг­ пия ex vivo
все тело к и х тканей
и др.

β -скальп ел ь О коло Радиойодтера- Тканевая тера­


131P 90Y 5 l 53S m ,
I66 tj I см пия, радиоим- пия in vivo
Н о и д р .,
м унотерапия,
£р = U 3 М эВ
лечение м ета­
статических
болей

а -ск а л ьп е л ь 30^ Л ейкемия и Х и р ур ги я на


212, 213B i , 211A t ,
80 м к м д ругие пора­ клеточном
149T b , 223^224R a 1 ж ения си стем ы уровне
Ea = 4т8 М э В
кроветворения

О ж е -э л е к т - 125 т 165г
I, E r,
п <
Ee г.
I эВ
I м км Брахитерапия М олекулярная
роны хи р ур ги я

костном мозге. Селективность накопления радионуклида дает воз­


можность доставки высокой радиационной дозы в ткань-мишень при
весьма незначительном содержании РФП в остальных структурах
организма в отличие от классической лучевой терапии, в которой
соседние ткани облучаются в равной степени.
Радионуклидная терапия особенно эффективна при лечении зло­
качественных лимфом, рака щитовидной железы, гормонозависимых
опухолей, метастатическом поражении скелета и лимфатической
системы, ревматоидных артритах и др. Цель PHT состоит в полном
подавлении жизнедеятельности и уничтожении патологически изме­
ненных тканей. В качестве источников ионизирующих излучений
используют радиоактивные изотопы: β- и α-излучатели. Важное
условие эффективности радиотерапии — оптимальный выбор энер­
гии излучения и поглощенной тканями дозы. В зависимости от дели
лечения различают радикальную (достижение полного излечения
больного) лучевую терапию, паллиативную (торможение роста опу-
\оли, продление жизни больного) и симптоматическую (устранение
отдельных симптомов, например боли).
33
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ Р<РП

Д л я PHT целесообразно использовать PH с корпускулярным излу­


чением. Радионуклиды с дополнительным γ-излучением (не менее
10 %) дают возможность выполнять сцинтиграфию во время терапии
и таким образом контролировать распределение активности терапев­
тического препарата (рис. 1.6), а также рассчитывать дозу.
Как уже отмечалось выше, первым изотопом в составе терапевти-
ческого РФП был 32P (1936 г.), но в связи с обнаружением поврежда­
ющего действия нуклида на костный мозг большинства пациентов
его применение было ограничено. Тем не менее, препараты 32P до
сих пор используют для лечения гемофилии, полицитемии, заболева­
ний суставов. В течение нескольких десятилетий наиболее широко в
терапевтических целях применяется 131 I (около 70 % всех терапевти­
ческих процедур). Ежегодно в Европе используется 131I b количестве
более 90 ТБк, в России — в количестве около 2 ТБк. Радиойодтера-
пия не имеет альтернативы при тяжелых формах рака щитовидной
железы, тиреотоксикоза и гипертиреоидизма у больных с большим
риском оперативного лечения и непереносимости медикаментов.
Введение радиоактивного йода в биологически активные соеди­
нения значительно проще в техническом отношении по сравнению с
радионуклидами металлов и практически не вызывает изменения
биологического поведения соединения, поэтому и сегодня антитела,
меченные 131т1, успешно применяют для терапии опухолей.
В настоящее время список терапевтических β^-эмиттеров увели-
чился и в него помимо 3 2Pη и 13 1тI входят: 90νY, 89сSr, 153оSm, 186,188т,Re,
166Ho, 1
6*177Lu и др. (табл. 1.7). Все эти PH получают в реакторах или с
помощью радионуклидных генераторов (/18 8 Re, п 90, л
YJ, поэтому они
относительно дешевле по сравнению с циклотронными PH для ПЭТ.
Однако из-за большого пробега в тканях β-частиц (несколько милли­
метров) и низкой ЛПЭ (около 0,1—0,2 кэВ/мкм) их действие не
имеет достаточной селективности и может поражать соседние здоро­
вые ткани.
В последние 15—20 лет широко обсуждаются вопросы использо­
вания α-излучателей для мишенной терапии. Преимущество этих PH
связано с ограниченным пробегом в ткани α-частиц и их высокой
биологической эффективностью, причем цитотоксический эффект не
зависит от фазы клеточного цикла. Этот вид излучения может быть
эффективным в отношении микрометастазов и свободно циркули­
рующих опухолевых клеток, а также при лечении полостных раков.
34
1.4. Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я

35
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

Таблица 1.7
Физические свойства некоторых β-излучателей, пригодных
для терапевтических целей

у-излучение β-излучение
Тип распада,
используе­ Пробег L в тка­
PH Ty2 Выход, Е, MtB нях, мм
мого в тера­ Ey, кэВ
пии %
F Fсред
max ^max ^сред
32р
14,3 сут β (ЮО) — — 1,71 0,695 8,7 2,9
92 11,5
67Cu 2,6 сут β·(100) 184 48,7 0,57 0,41 2,8 0,71
559 45
657 6,2
76As 1,08 сут β (100) 1220 6 2,96 1,068 15 5,0

89Sr 51 сут β'(100) — — 1,46 0,58 8,0 2,5


90γ
2,67 сут β (100) — — 2,28 0,934 12 3,9
284 6
131I 8,0 сут β-(100) 364 81
637 7 0,806 0,19 2,4 0,91
70 5
153Sm 1,93 сут β-(100) 103 28 0,809 0,225 3,0 1,2
165т-.
Dy 2,334 ч 95 4 1,29 0,442 6,4 2,2
β“ (100)
166тТ 6,2
Но 27 сут β“ ( 100) 81 1,96 0,711 10,2 3,4
169т-. 0,351
Er 9,4 сут β-(100) — — 0,100 0,9 0,51
208 11
177т
Lu 6,7 сут β-(100) 113 6 0,497 0,137 2,0 0,8
I86d
Re 3,7 сут β (100) 137 9 1,075 0,323 3,6 1,8

β~ (92,5)
ISSti 14,9
Re 17,01 ч ЭЗ (7,5) 155 2,12 0,765 11 3,5
198 . β (100) 412 95,5
Au 2,7 сут 0,96 0,311 3,8 1,6

Примечание. *Жирным шрифтом выделены важнейшие для терапии PH.

В последнем случае распад PH будет происходить в замкнутом объ­


еме при непосредственном контакте с опухолевыми клетками, что
обеспечивает минимальное повреждение нормальных тканей.

36
1.4. Р а д и о н у к л и д ы т е р а п е в т и ч е с к о г о н а з н а ч е н и я

Выбор а-эмиттеров для применения в мишенной терапии опухо­


лей ограничен рядом требований:
• в результате распада не должны образовываться нежелатель­
ные дочерние продукты;
• период полураспада должен быть достаточным для осущест­
вления синтеза Р Ф П и сопоставимым с динамикой его локализации в
мишенных опухолевых клетках, а также со временем его стабильной
связи с молекулой-носителем.
213 ·
Для относительно короткоживущих P H (таких как " B i, T y 2 =
46 мин) процесс получения РФ П должен быть коротким. При
выборе подходящего P H следует принимать во внимание и дочерние
PH, которые могут претерпевать другой метаболизм. Это особенно
важно, если дочерние P H долгоживущие. Дело в том, что энергия
ядра отдачи при α -распаде на много порядков превышает энергию
химической связи, поэтому дочерние ядра стабилизируются в новой
химической форме, и их дальнейшая судьба в организме неопреде­
лённа. Не следует забывать об экономическом аспекте проблемы.
В настоящее время большинство α -излучателей дороги и, следова­
тельно, ограниченно доступны. Исходя из данных ограничений в
качестве наиболее перспективных для целей мишенной терапии рас-
oos 012 · 213 . 21 1
сматриваются следующие α -эмиттеры: " A c, "B i, Bi, At,
149 225-гч 223
Tb, Fm. Исследования у пациентов уже проведены с Ra,
>12 213 211
Bi, Bi и At. Несмотря на значительные успехи в теории и
применении α -излучателей, путь к их эффективному использованию
еще долог. Остаются несколько важных невыясненных вопросов,
среди которых основными являются следующие:
1. Будет ли широкое клиническое применение генераторных и
циклотронных α -эмиттеров технически и экономически возможным
при терапевтических дозах?
2. Будет ли лечение опухолей происходить без значительной ток­
сичности для окружающих тканей?
Наиболее важным фактором при выборе конкретных схем P H T
открытыми источниками является предварительная корректная
оценка поглощенных доз в органе-мишени и здоровых окружающих
псанях (планирование доз внутреннего облучения пациента), поэ­
тому для успешного применения Р Ф П в терапии иногда используют
«модельные» препараты на основе гамма- или позитрон-излучающих
радионуклидов — химических аналогов β- или α -излучающих PH
( 1 абл. 1.8).

37
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

Таблица 1.8
Р ад и о н у к л и д ы , и сп о л ьзуем ы е д л я д о зи м етри ч еского п л ан и р о в ан и я л учевой тер ап и и

Лечебный Модельный Г|/2модельного


Выход β+, % Энергия, МэВ
радионуклид радионуклид PH

43Sc 3,9 ч 88 1,2


47Sc
44Sc 3,9 ч 94 1,5

61Cu 3,4 ч
67Cu 19 0,66
64^ 12,7 ч
Cu
85шу 4,9 ч 67 2,3
90у
86у 14,7 ч 32 1,2

111In 110In 69 мин

131I 124I 4,15 сут 26 0,9

134Ce 134Pr 6,7 мин 64 2,7


140п 3,4 мин 50 2,4
138Nd, 140Nd Pr
142с 72,4 мин 6 1,5
Sm
153Sm
142Pm 40,5 с 78 3,9

149Tb 152Tb 17,5 ч 20 2,8

Весьма успешным оказалось использование «изотопных коктей­


лей», представляющих собой смесь соединений, содержащих одно­
временно лечебный и «модельный» радионуклиды, что обеспечивает
возможность сцинтиграфии в процессе лечения.
Подводя итоги обзору номенклатуры PH для ядерной медицины,
можно разбить их на группы по разным признакам:
по назначению :
• диагностические;
• терапевтические;
по ядерно-ф изическим свойст вам :
• γ-излучатели;

• β -излучатели;

• β -излучатели;
• а-излучатели;

38
1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФП

по способу получения:
• реакторные;
• циклотронные;
• генераторные.

1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФ П

Радиофармпрепараты в соответствии с химическим строением и


биохимическим поведением можно также разделить на три группы:
1. Истинно меченые соединения , полностью идентичные природ­
ным, находящимся в организме человека (РФП, меченные радионукли-
дами О , С , гормоны щитовидной железы, меченные иодом и др.).
2. Вещ ест ва-аналоги, которые похожи по химическому строе­
нию и биохимическому поведению на вещества-прототипы, но
радиоактивная метка в которых является атомом постороннего эле­
мента (йод-гиппуровая кислота, 2-фтор-2-дсзокси-Г)-глгокоза).
3. Ксенобиот ики, строение которых отлично от строения природ­
ных веществ (например, хлорид таллия, пертехнетат натрия и др.).
Радионуклиды в составе РФ П используются в столь малых коли­
чествах, что не могут нанести вреда здоровью человека. П о этим же
причинам радионуклидные исследования не нарушают функции
обмена веществ.
Основа успешной функциональной диагностики — выбор подхо­
дящего вещества с характерным биохимическим поведением. По
своим функциональным свойствам Р Ф П могут быть разделены на
(Этиологически тройные и инертные. Первые позволяют наблюдать
динамику их распределения в организме и проводить морфологиче­
ские исследования, начиная с момента более или менее стабильного
накопления Р Ф П в исследуемом органе. Вторые, которые часто
называют индикаторами транзита, используются для исследования
перфузии.
Идеальные свойства любого препарата адресно-направленного
действия наметил в общих чертах Пауль Эрлих более 100 лет назад:
1. Исключительный и полный транспорт в поврежденную ткань
..... орган-мишень благодаря высокому сродству и взаимодействию с
11 ими клеточными системами и тканями.
2. Отсутствие связывания между средством и неповрежденными
Iк311 ям и.
3. Отсутствие распада или метаболизма средства до контакта с
мипмальной биологической тканью.
4. Отсутствие токсичности по отношению к здоровым тканям.

39
Г л а в а 1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ РФП

5. Полное удаление нелокализованного препарата из организма.


Основные диагностические свойства Р Ф П определяются, с одной
стороны, PH , а с другой — химическим соединением и его поведе­
нием в организме человека. Согласно современным представлениям
оптимальный Р Ф П должен отвечать перечисленным ниже требова­
ниям.
1. Поведение Р Ф П в организме должно отражать патологические
изменения.
2. Радионуклид должен находиться в форме стабильного хими­
ческого соединения с необходимыми биологическими свойствами и
высокой радиохимической чистотой.
3. Радиофармпрепарат должен обладать высокой специфично­
стью к поглощению, фиксации, участию в физиологических процес­
сах в критическом органе настолько, чтобы окружающие органы и
ткани не влияли на изображение исследуемого органа (максимальное
отношение активностей орган/фон) и не подвергались неоправдан­
ному облучению.
4. Радиофармпрепарат не должен перераспределяться в течение
времени исследования.
5. Желательно отсутствие накопления Р Ф П в отдаленных от
патологического очага органах. Локализация препарата в дальнем
органе не мешает лечению или проведению исследований и не отра­
жается на получаемой информации, но создает ненужные дополни­
тельные лучевые нагрузки на организм.
6. Препарат должен выводиться из организма за время, сопоста­
вимое со временем исследования или лечения. Скорость выведения
Р Ф П (характеризуемая биологическим периодом полувыведения)
197
влияет на лучевую нагрузку. Например, препараты с изотопами Hg
(T m = 64,1 ч, Ey = 77 кэВ) и l97mH g (T m = 23,8 ч, Ey = 134 кэВ), очень
привлекательные в отношении изучения патологии мозга, дают высо­
кую лучевую нагрузку на почки, прочно связываясь с эпителием на
несколько суток.
7. Диагностические тропные Р Ф П должны конкурировать с эндо­
генными соединениями в процессах метаболизма.
8. Радионуклид должен обладать излучением с достаточной про­
никающей способностью, которое можно зарегистрировать внешним
п+
детектором, поэтому следует использовать у- или р -излучающие
радионуклиды. Чувствительность общепринятых детекторов обус­
ловливает оптимальную область энергии γ-излучения от 100 до
300 кэВ (при П Э Т регистрируются γ-кванты с энергией 511 кэВ).

40
1.5. К л а с с и ф и к а ц и я РФП

9. Период полураспада PH должен соответствовать продолжи­


тельности исследований, однако его значение должно быть мини­
мальным, чтобы уменьшить лучевую нагрузку.
Перечисленные требования относятся прежде всего к показателям
фармакокинетики РФ П , которые устанавливаются в период доклини­
ческих исследований и уточняются в процессе клинических испыта­
ний. В процессе испытаний и рутинном использовании препарата
эти показатели должны гарантироваться химическим составом и
результатами контроля качества РФ П , регламентированными в конк­
ретной фармакопейной статье (ФС).
Таким образом, основными характеристиками РФ П являются:
• биологическое поведение;
• ядерно-физические свойства PH;
• фармацевтическая характеристика;
• доступность.
Доступность РФ П определяется методом получения PH, характе­
ром препарата и его стоимостью. Реакторные или генераторные PH
относительно дешевы, циклотронные — дороги. Желательно, чтобы
РФ П был недорогим и несложным в изготовлении. Радиофармпрепа­
раты поступают в лечебно-диагностические учреждения как в виде
ю товых к применению форм (централизованные поставки), так и в
виде стандартных наборов (kits) для приготовления Р Ф П на основе
Iоператорных PH непосредственно на месте применения.
Основными химическими формами Р Ф П являются:
• простые вещества ( 8lniK r, U7,133Xe, 198A u );

• ионные соединения ( - 01T lC l, N a llm T c O 4, l3N H 4C l);

• меченые органические соединения ( l - 1^ -ацетат, 2 -18F-2-

дезокси-0-глюкоза, 1231-жирные кислоты);

• комплексы ( 11тТ с -Д Т П А , цитрат галлия,67Ga октреоптид,

,lKGa).
Физико-химические формы РФП:
• растворы;

• коллоиды ( 99тТс-фитат, 118Au, сульфиды металлов);


• микрочастицы [микросферы альбумина человеческой сыво­
ротки (А Ч С ), макроагрегаты А Ч С ];
• газы,аэрозоли;
• меченые белки (фибриноген, альбумин, антитела), пептиды и
клетки (эритроциты, лейкоциты).

41
Глава вторая
ПРОИЗВОДСТВО Р А Д И О Н У К ЛИ Д О В
М Е Д И Ц И Н С К О ГО НАЗНАЧЕНИЯ

2 .1 . Р е а к т о р н ы е PH

Процесс получения PH включает в себя приготовление исходного


облучаемого материала (на основе природного или изотопно-обога­
щенного сырья), заполнение мишени или подготовку мишенного
устройства, облучение, выделение и очистку целевого PH.
Для получения радионуклидов с помощью реакторов использу­

ются тепловые и быстрые нейтроны с плотностью потока от IO1' до


т ,л15 - -2 -1
2- 10 нейтрон · см -с , которые инициируют различные реакции:
I \ 32η 82 d 86n u 9 0 ,г 9 9 ., ,99mT 19 8 .
(η, γ) для получения Р, Br, Rb, Y, Mo/ 1с, A u из
5 1 ^ 59^ 9 9 .. ,99шт, 1 1 3 с , 1 1 3 т , 15 3 с 169ν ,
природного сырья; Cr, Fe, Mo/ Tc, Sn/ In, Sm, Yb,
1 9 1 ,. ,1 9 1 т , 197, r
Os/ Ir, Hg — из изотопно-обогащенных мишенеи;
(и, γ) с последующим β-распадом промежуточного нуклида для
125, 1 3 1 , 1 3 1 ^ 199 Л с
получения I, I, Cs, Au без носителя;
пороговые реакции с вылетом заряженных частиц (и, р ), (п, а ) для
32п 33п 35с 58^. 3 ,г 36 ,.,
получения Р, Р, S, Со, Н, Cl;
реакции двойного захвата нейтронов (и, γ), («, γ) для получения

66Ni/66Cu, l09Cd/109mA g , 188W/188Re;


вторичные ядерные реакции на заряженных частицах, образую-
18 18
щихся в первичных реакциях, для получения F, M g (в настоящее
время практически не используются);
90 с ,90.,
наконец, реакции деления урана для получения Sr/ Y,
9 9 ., ,99п1г-р 131, 132т, ,132, 133v
Mo/ Tc, I, Te/ I, X e и других продуктов деления.
Практическая реализация перечисленных способов получения PH
на реакторе связана с выбором материала мишени, учетом сечений
активации первичного нуклида и выгорания нуклида-продукта,
самоэкранирования облучаемых образцов и уменьшения в них плот­
ности нейтронного потока. Ниже будут рассмотрены способы полу­
чения наиболее важных для медицины PH.

42
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

99
2.1.1. П о л уч е н и е M o в ядерны х р е а к то р а х

99
Первоначально рассматривались два пути получения Mo:
«делительный» (fission) из продуктов деления (ПД) урана по реак-
235т,, Л99Лт
ции U(«,/) Mo;
99
«активационный» (activation) путем накопления M o по реакции
)8Мо(«, у) Mo.
И в том, и в другом случае мишень необходимо облучать в атом-
13
пом реакторе с плотностью потока нейтронов более 5 · 10 ней-
-2 -I
т р о н · см ·C .
Существенное различие этих двух способов получения заключа-
99
ется в том, что «делительный» M o получается практически без
99
носителя. Это позволяет нарабатывать M o с удельной активностью
десятки тысяч кюри на грамм, который можно использовать в гене­
раторах 99mT c различных типов. По второму способу можно нарабо-
99
гать M o с максимальной удельной активностью несколько кюри на
грамм. Для плотности потока до IO14 нейтрон · см 2 · с 1 считают
99
возможным [18] получение трех уровней удельной активности Mo:
по реакции (и, у)
99
природного M o — около 1 Ки Мо/г M o;
98 99
обогащенного M o — 4— Ю К и Мо/г Mo;

по реакции (n ,f) — IO 000— 30 000 Ки 9


99Мо/г Mo.
8
Практически все публикации обзорного характера, посвященные
99ш 99
Tc и M o, содержат сравнительные сведения о преимуществах и
недостатках обеих ядерных реакций. Последнее время в литературе
99
обсуждаются пути получения M o с использованием циклотронов и
ускорителей (см., например, [19]). Э ти способы будут кратко рас­
смотрены ниже.
Получение молибдена по реакции (и, γ). Сечение реакции
98 99
Мо(и, у) M o на тепловых нейтронах невелико и составляет
0,13 барн. Однако для эпитермальных нейтронов (с энергией выше
0,4 >В) сечение увеличивается до 11,6 барн [20], поэтому оптималь­
ный выбор места облучения в активной зоне реактора может сущест-
пенно повысить активацию Mo. Практически эффективное сечение
составляет около 0,5 барн, в некоторых реакторах удается реализо-

43
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

вать эффективное сечение до 0,8 барн. В результате при облучении


молибдена в потоке с плотностью IO15 нейтрон · см 2 · с 1 в течение
98
5 сут удельная активность M o может достигать 14,5 Ки/г для при-
98
родного и около 60 Ки/г для 100 %-ного M o.
При облучении молибденовой мишени в реакторе удельная актив-
99
ность Q, Ки/г, M o на момент выгрузки из реактора [21]:

S = S m a x H - exP W ) ] ; (2.1)

S max= ^ A C/W , (2.2)

где ^ max — максимальная во времени (при облучении до насыщения)


удельная активность; t — время облучения; λ — постоянная распада
99 Л 98
Mo; σ — эффективное сечение (и, у)-реакции Mo; Ф — плот­
ность потока нейтронов; N a — число Авогадро; C — относительное
98
содержание Mo в исходной мишени (обогащение); W — атомная
масса Mo.
Зависимость QIQmax — [1 — εχρ(-λ/)] от времени облучения описы-
99
вает образование ' M o из продуктов деления урана:

t, су т........... 1 2 3 4 5 6 10
QIQmax....... 0,223 0,396 0,531 0,635 0,716 0,780 0,920

Результаты расчета (по данным Государственного научного цен­


тра — Физико-энергетического института им. А .И . Лейпунского,
99
Г Н Ц Р Ф — Ф Э И ) [21]) удельной активности M o при облучении
M o -мишеней в тепловом реакторе при Ф = IO14 нейтрон ■ см- " · с 1
приведены в табл. 2.1. Значение жесткости спектра γ варьировалось в
пределах от 0 до 0,4, значение средней хорды мишени L, определяю­
щей блокировку резонансного интеграла, — от 0 (полностью разбло­
кированная мишень) до 10 мм. Рассматривалась мишень из природ­
ного молибдена (С = 0,2 413) и 100 %-ного 98M o (C = 1).
Характерными значениями γ для облучательных каналов исследо­
вательских тепловых реакторов (кроме высокопоточных) являются
14
γ= 0ч-0,1. Таким образом, при плотности потока Ф = 10 ней­
трон · см " - с ' в мишени из природного триоксида молибдена
достигается удельная активность около 1 Ки/г, а в 100 %-ном обога­
щенном 98M o — до 10 Ки/г [21].

44
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

Таблица 2.1
У дельная а к т и в н о с т ь f9M o на м ом ен т в ы гр у зк и при облучен ии в теч ен и е 6 сут
в теп л о во м р еак то р е п ри Ф = IO14 н ей трон · см-2 ■с4 , К и /г |21]

Значение жесткости спектра γ


C
0 0,025 0,05 0,1 0,2 0,4
0 0,413 0,961 1,51 2,60 4,80 9,18
0,2413 5 0,413 0,763 1,11 1,81 3,21 6,01
10 0,413 0,702 0,99 1,57 2,73 5,04
0 1,68 3,92 6,15 10,6 19,5 37,4
1,0 5 1,68 2,64 3,60 5,51 9,33 17,0
10 1,68 2,47 3,25 4,82 7,95 14,2

13 середине 90-х годов X X века в Институте ядерной физики при


!омском политехническом университете (ныне — Н И И Я Ф при
99
T l 1У) были проведены исследования по определению выхода Mo в
98 99
реакции 1Мо(и, у) M o при облучении природного и обогащенного
молибдена в канале реактора И Р Т -Т с бериллиевым замедлителем.
Ila основе расчетов значений поглощения тепловых и резонансных
нейтронов различными изотопами молибдена экспериментально
была подтверждена возможность получения из мишеней природного

состава 11M o с удельной активностью более 2,5 Ки/г при среднем


шачении эффективного сечения реакции около 0,7 барн [22].
Изотопный состав природного молибдена [19]:
О
jS

11 чотоп........... .. 92Mo 94Mo 95Mo 96Mo 97Mo 98Mo


О

Массовая
поля, % ........... .. 14,8 9,3 15,9 16,7 9,6 24,1 9,6

При облучении природного молибдена возможно образование


следующих примесей:

1) 43M o ( Г 1/? = 3,5 · IO3 лет), из 92M o, превращающегося в 93mNb


93
(7'i/2 13,6 года) и далее в Nb;

2) l0 lM o ( Г 1/2 = 14,6 мин) из 100M o; 101M o распадается с образо­

ванием lo lT c (T 1Z2 = 14,2 мин) и затем 101Ru.

45
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Кроме того, 188W ( Г 1/2 = 75 сут) и дочерний l88Re (Γ|/2 = !6,7 ч),
188
распадающийся с образованием Os, могут появляться в облучен­
ных образцах в качестве примесных P H из-за недостаточной очистки
исходного молибдена от сопутствующих металлов.
Количество (и, следовательно, активность) примесных PH может
98
быть снижено при использовании M o с высоким обогащением.
98
Кроме того, M o можно регенерировать и использовать многократно.
99 98
Важно, что при получении M o из M o в тепловом реакторе не
образуются высокоактивные радионуклидные примеси в случае,
когда используется молибден высокой химической чистоты, и, как
правило, полученный продукт обходится в 5— 10 раз дешевле по
99
сравнению с «осколочным (делительным)» Mo.
98
Облученный оксид M o растворяют в щелочи (N aO H ) и в виде
молибдата натрия используют для выделения ^9mT c (см. гл. 4).
П олучен ие молибдена из продуктов деления урана. При облу­
чении урановой мишени в реакторе на тепловых или быстрых ней-
99
тронах максимальная удельная активность M o в расчете на 1 г
урана может быть выражена через эффективное сечение деления
235 Λ 238 Λ
U (σ^5 ) и U ( о ™ ) и плотность потока нейтронов Ф:

Qmax = + ^ χσ ^ ΙΦ /^ υ , (2.3)
99 235 238
где у 5 и _у8 — выход M o на одно деление U или U; χ — относи-
235
тельное содержание U в мишени (обогащение); Wu — атомная
масса урана.
Зависимость удельной активности Q от времени облучения t при­
ближенно можно рассчитать из соотношения (2.1) (приближенно
потому, что не учитывается выгорание урана, которое за время облу­
чения, как правило, не превышает 1 %).
В табл. 2.2 приведены результаты расчета Q max для теплового

реактора с Ф = 1 · 10 нейтрон - см 1C , γ = 0, а также для реакто­


ров A M (γ = 0,1) и БР-10 (быстрые нейтроны) Г Н Ц РФ— Ф Э И
(г. Обнинск).
99
Удельная активность M o Q в расчете на 1 г всех изотопов Mo,
накопившихся в урановой мишени за время облучения, определяется
99
тем, что кроме M o, число ядер которого зависит от времени по

46
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

T аблида 2.2
М а к с и м а л ь н а я удельн ая а к т и в н о с т ь 99Mo, Ки на 1 г у р ан а [21)

X
Реактор
0,9 0,5 0,2 0,1 0,05 0,0072
Реактор с Ф = 2 18 12 1 48,6 24,2 12 ,1 1,74
. а 14 ~ -2 -1
IО нейтрон · см · с
AM (Ф = 25,4 14,1 5,54 2,82 1,4 1 0,203
1,1 ■ IO13 нейтрон · с м '2 · с ' 1)
БР-10 (Ф = 3,08 1,86 0,948 0,643 0,491 0,363
6,1 ’ Ю нейтрон · см *с )

чакону (2.1), при делении урана образуются стабильные изотопы


’ 'M o, 97Mo, 100M o (суммарный в ы х о д у = 18,1 % [23]). Число этих
ядер пропорционально времени облучения, поэтому удельная актив­
ность 99M o зависит только от времени облучения и убывает со вре­
менем. При t = 1 сут Q = 112 кКи/г Mo; при t, равном 3 и 6 сут, Q
составит 93 и 71 кКи/г M o соответственно. Теоретическая удельная
99
{на ивность «чистого» M o равна 480 кКи/г.
Таким образом, способ получения молибдена из П Д урана обеспе­
чивает возможность иметь большие количества целевого радионук­
лида (до десятков тысяч кюри за один технологический цикл) с
высокой удельной активностью. Однако процесс переработки ядер-
Iioi o (уранового) горючего связан с рядом проблем, среди которых
первая и основная — проблема образования большого количества
радиоактивных отходов.

Выход j 9M o в реакции деления 6,1 % [18]. Общая активность


99
облученной мишени более чем в 10 раз превышает активность Mo.
M Iабл. 2.3 показаны основные осколочные примесные радионук­
лиды (по отношению к 99M o). Кроме вопроса обращения с этими PH
(в газообразном, жидком и твердом состоянии), необходимо решать
99
вопросы очистки конечного продукта M o от этих PH, а также от
—8
.ип.фа-РН, активность которых не должна быть более 10 % относи-
99д .
icni.HO активности Mo.
Альфа-активность в облученной мишени определяется прежде
234тт 238Тт 234,г
всего наличием в исходном уране U дочернего изотопа и; U

47
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Таблица 2.3
О сн о вн ы е о ск о л очн ы е р а д и о н у к л и д ы (кром е
99Mo), образую щ и еся
после облучен ия
235U в теч ен и е 6 сут

Относительная активность
Радионуклид Выход, % A v/A9q
т\/ь СУТ 1 у'Мо
через сутки через двое суток
89Sr 50,55 4,84 0,102 0,130
91Sr 0,395 5,54 0,277 0,062
9liny 0,0347 Дочерний 91Sr 0,159 0,036
91
91Y 58,51 Дочернин Sr 0 ,113 0,144

95Zr 63,98 6,5 0,109 0,139


95
95Nb 35,05 Дочерний Zr 0,013 0,016
103Ru 39,06 3,04 0,081 0,102

106Ru 36,7 0,39 0,001 0,001

103Rh 0,039 Дочерний 103Ru 0,081 0,102


131 mTe 1,25 0,286 0,0 11 0,008

132Te 3,25 4,29 0,677 0,704

13 ,[ 8,04 2,89 0,288 0,34


132 j
0,096 Дочерний 132Te 0,677 0,704
133j
0,845 6,7 0,794 0,450
135 j
0,278 6,31 0 ,14 1 0,015

133Xe 5,29 6,7 0,868 0,98

135X e 0,38! 6,55 0,287 0,06

140Ba 12,79 6,29 0,448 0,546

140La 1,68 Дочерний 140B a 0,378 0,322

141Ce 32,38 5,84 0,187 0,235

143Ce 1,404 5,95 0,926 0,727

147Nd 11,0 6 2,23 0,178 0 ,2 15

235
остается в значительных количествах и в обогащенном U. Осталь­
ная α -активность определяется накоплением трансурановых элемен-

48
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

939
тов (например, “ Pu) в ходе облучения урана в потоке нейтронов.
Накопление трансурановых элементов можно уменьшить путем
использования обогащенного U (более 90 %). Однако, как уже
указывалось выше, основной вклад в α -активность мишени дает

234U , и поэтому использование малообогащенного урана в ряде слу­


чаев следует считать целесообразным.
99
Большинство крупных производителей M o используют высоко-
235
обогащенный уран (не менее 90 % U). Вместе с тем многие страны
не располагают запасами высокообогащенного урана и развивают
технологии, основанные на использовании обедненного сырья, или
альтернативные технологии.
В качест ве мишени применяют обычно оксиды урана или интер-
металлид U A lx (соотношение U и A l в пределах от 1:5 до 1:10). Из
оксидов урана чаще всего находит применение U O 2, хотя известно
применение и U 3O 8. Следует иметь в виду, что в ходе облучения ура­
новых мишеней в потоке нейтронов выделяется значительное коли­
чество тепла. В реакторах с высоким потоком нейтронов (до
2 ,5 -I O 14 нейтрон · см-2 · с- ') необходимо создавать мишени, кото-
рые бы обеспечивали отдачу тепла не менее 250 Вт/см [24]. Облуча-
14 —2 —I 235
емый в потоке нейтронов 1 · 10 нейтрон - см -с , 1 мг "U про­
изводит тепло порядка 2 Вт. При недостаточном теплоотводе
температура мишени ,может достигать 1500 °С. В соответствии с
этим необходимо в мишени с оксидами урана добавлять наполни­
тели, обеспечивающие эффективную теплоотдачу. Интерметаллид
или керамика урана помещается в оболочку из алюминия, обеспечи­
вающую надежную защиту от выбросов каких-либо продуктов деле­
ния урана из мишени при ее облучении и транспортировке.
Сущ ествует два способа вскрытия мишеней: кислотный и щелоч­
ной.
При кислотном способе вскрытия растворяют компоненты
мишени, содержащие алюминий и уран, в азотной кислоте. При этом
идут следующие реакции [25]:
A l + 3,735 H N O 3 A l( N O 3)3 + 0,215 N O + 0,145 N 2O +

+ 0,095 N 2 + 0,02 N H 4N O 3 + 0,0425 H 2 + 1,785 H 2O;

U + 4 H N O 3 -> U O 2( N O 3)2 + 2 N O + 2 H 2O.

49
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

При этом способе вскрытия мишени образуются довольно боль­


шие объемы высокоактивных растворов. Кроме того, происходит рез-
131 132
кое выделение в парогазовую фазу таких опасных PH, как I, Iи
другие, в течение короткого промежутка времени. Это создает очень
большую нагрузку на систему газоочистки производства, поэтому в
настоящее время чаще используют щелочное вскрытие мишеней (см.,
например, [26]). В этом случае практически весь радиойод прочно
удерживается в растворе, что позволяет оставить высокоактивные
растворы после переработки на выдержку до практически полного
1 31 . о
распада I. В зависимости от условии проведения процесса можно
99
добиться того, что основная активность M o перейдет в щелочной
раствор или, наоборот, останется в осадке урана. И в том, и в другом
99
случае существенная очистка M o от сопутствующих PH происхо­
дит уже на стадии растворения. Только в первом случае будет достиг-
99
нута хорошая очистка M o от урана и α -активных трансурановых
элементов, большинства металлов, а во втором — от PH, раствори­
мых и прочно удерживаемых в щелочных растворах: йода, теллура
и др. Такое разделение на стадии растворения может значительно
99
облегчить в дальнейшем глубокую очистку Mo.
99
Выделение и очистку Mo от П Д при переработке облученного
урана можно проводить сорбционными, экстракционными и субли­
мационными методами. При сочетании нескольких методов можно
99
создать оптимальный вариант схемы очистки Mo. Число процес­
сов, которые можно использовать для наработки большой актив-
9 9 ..
ности M o и которые описаны в литературе, не так велико.
Первый технологический процесс, обеспечивающий возможность
99
выделения M o в количестве нескольких кюри, был описан Брук-
хейвенской группой [27]. В процессе использовали сорбцию на
оксиде алюминия из азотнокислых растворов в присутствии нитрата
ртути и N H 4O H для десорбции. Процесс, основанный на экстракции
молибдена Д и 2 Э Г Ф К из азотнокислых растворов был разработан в
Ок-Ридже [28]. К настоящему времени эти методы представляют
интерес в основном с исторической точки зрения.
Технология, в которой используются четыре сорбционных и один
99
сублимационный циклы очистки M o, разработана в Карлсруэ (Гер-
235
мания) [18]. Мишень U A l 3 (90— 93 % U ) облучается в реакторе с

50
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

плотностью потока нейтронов 5 · 1013— 1 · 1014 нейтрон · см 2 · с 1 в


течение 5— 10 сут. После охлаждения (не менее 12 ч) она обрабаты-
вается раствором N a O H (3— 6 моль/л), при этом M o переходит в
щелочной раствор, откуда его извлекают на сильноосновном анио-
99
ните A G - I . Десорбцию M o с анионита проводят серной кислотой.
99
Далее в полученный раствор M o добавляют тиоцианат аммония,
сульфит натрия и йодид калия. При этих условиях происходит вос­
становление молибдена с образованием устойчивого анионного ком-
плекса следующего состава: [M o (S C N )6] . Э то т комплекс количест­
венно извлекается на амфолите с нитрилодиацетатными группами
99
(Chelex-IOO). Десорбцию M o с этого амфолита проводят 1 М-рас-
твором N aO H . После корректировки значения pH раствора до 1,8—
3,5 раствор фильтруют через сорбционную колонку с катионитом
для удаления стабильных коррозионных примесей. Последний цикл
сорбционной очистки проводят на оксиде алюминия, а тонкая очи-
99
стка M o от всех примесей осуществляется с помощью сублимации
при 1000— 1150 0C. В этом процессе достигается очень высокая чис-
99
гота M o от всех примесей, которая обеспечивается в основном бла­
годаря сублимации. Содержание примесных PH (по отношению к
активности 99M o) в конечном продукте было менее: 131I 1 ■ 10'Г7;
103п л с I Λ~4 106-рх -9.
Ru — 2,5 *10 ; Ru- 7 - IO-9; 137Cs- - 8 · I O '11; 95N b 5 · 10'
! ^5 —9 —] 1
Sb — 3 · 10 . Общая α -активность составляла менее 4,5 -10 ,
О А90 90о ч ч-П
β-активность ( Sr и Sr) менее 2,5 · 10 . Принципиальная
схема процесса представлена в приложении на рис. П1.
Процесс, используемый в Японии [29], имеет производительность
99
около 20 Ки M o в неделю. М иш ень — слабообогащенный уран
235
(2,6 % U) в виде диоксида массой 120 г. После вскрытия мишени и
растворения диоксида урана в 10 М-растворе H N O 3 удалялось основ­
ное количество ксенона и йода. Для более полного удаления радио­
йода в полученный раствор вводилась смесь растворов KI и K l O 3 и
проводилось кипячение раствора. Молибден извлекался с помощью
жидкостной экстракции с использованием Д и 2 Э Г Ф К в C C l4. После

реэкстракции 99M o смесью растворов H 2O 2 и H N O 3 (0,5 моль/л) осу­


ществлялись фильтрация водной фазы и упаривание с добавлением
N aN O 0 (для дополнительной очистки от радиойода). Заключитель-

51
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

99
ный цикл очистки M o проводился методом сорбции на оксиде
алюминия. Химический выход составлял 60— 70 %, время про­
цесса — 24 ч, удельная активность — 10 000 Ки на 1 г M o, радиохи­
мическая чистота — более 99 %. Активность примесных PH по отно-
99. , с- 131 т , 1П-5 103п
шению к активности M o была менее: 1 — I · 10 ; Ru —
, 1П- 7 132rp , tn -4 141^ , . ,, 7 95v , .„ - 9 95. п
5- 10 ; Т е — 1 ■ 10 ; Ce— 1 · 10 ; Zr — 5 - 1 0 ; Nb —
2· 10“ б; 140B a - 2 · 10“ 7; 89S r - 6· IO '6

Метод, основанный на экстракции 99M o Д и 2 Э Г Ф К в сочетании с


экстракционной хроматографией (Д и 2 Э Г Ф К на фторопласте), был
разработан в начале 80-х годов в Институте биофизики (Россия) [30].
Эта технология используется до настоящего времени для коммерче-
99 99т
ского производства M o и генераторов Tc в филиале Физико­
химического института им. Л.Я. Карпова. Материал мишени — U O 2
235
(90 % U) в смеси с оксидами цинка или магния, время облуче­
ния — 5— 6 сут. После охлаждения мишени в течение 2 сут ее рас­
творяют в растворе H N O 3 (3— 5 моль/л) при нагревании приблизи­
тельно до 90— 95 °С. При этом отгоняется до 80 % йода, который
задерживается в системе газоочистки. Полученный раствор охлажда­
ется (до 35— 40 0C) и поступает на экстракционную переработку в
экстрактор. В качестве экстрагента используется 25 %-ный раствор
Д и 2 Э Г Ф К в додекане (возможно использование других разбавите­
лей). Экстракт, содержащий уран и молибден, промывается раство­
ром H N O 3 (3 моль/л) с добавлением щавелевой кислоты для более
99
полного отделения M o от продуктов деления. Реэкстракция молиб­
дена проводится раствором H N O 3 (1 моль/л), содержащим 5 % H 2O 2.
После добавления в раствор, содержащий молибден, носителя —
йодида натрия его упаривают досуха для разрушения пероксида
водорода и удаления радиоактивного йода. Сухой остаток раство­
ряют в растворе H N O 3 (3 моль/л) и проводят дополнительную
очистку молибдена на хроматографической колонке, заполненной
фторопластом-4, покрытым пленкой Д и 2 Э Г Ф К . Раствор фильтруют
через колонку, где молибден экстрагируется Д и 2 Э Г Ф К и остается на
колонке. После промывки колонки раствором H N O 3 (3 моль/л) с
0,01 М-раствором щавелевой кислоты молибден вымывают из
колонки 1 М-раствором H N O 3, содержащим 5 % H 7O 7. После упари­
вания элюата (досуха) сухой остаток растворяют в необходимом
объеме (по расчету) 1 М-раствора H N O 3 — это готовый продукт.

52
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

99
Обычно нарабатывается порядка 150 Ки M o за один технологиче­
ский цикл. Химический выход — 70— 80 %, продолжительность про­
ц е сса — 10— 12 ч. Радионуклидная чистота более 99,9 %. Содер-
95 ry
жание радионуклидных примесеи менее: Zr — IO-4; 95N b
131 132,
1 -1 0 “ °; 103Ru 10” 7 · 10” Те — 1-10;
v-8 14 1,
l40B a ( 140La) — 1 · 10” °; ' " 1Ce — 3 10” 7; 143C e - 1,5 10 6. Осталь-
4
ные γ-излучающие P H в сумме составляют менее 1 · 10”"; β-актив-
ность ( x9Sr + 30Sr) — менее 3 · IO 6; общая а-активность — менее

1 · 10” 11.
99
Концепция выделения M o из жидкого топлива гомогенных
(water-boiler, WBR)peaKTopoB активно обсуждается последние 15 лет.
Основное преимущество метода состоит в возможности извлечения
,9М о из раствора жидкого топлива (т.е. отсутствует стадия растворе­
ния мишени) [31]. Жидкое топливо представляет собой водный рас-
235
твор сульфата уранила с концентрацией урана 183 г/л (19% U),
содержащий определенные количества сульфатов железа и меди,
следовые количества алюминия и фторида. Концентрация серной
кислоты в этом растворе — 0,3 моль/л. До 16 Ки M o можно полу­
чать из 1 л топлива многократно. Из облученного топливного рас-
99 99
твора M o извлекают осаждением α -бензоиноксимом. Затем Mo
очищают в трех сорбционных циклах с использованием амфолита,
оксида алюминия и гидроксиапатита.
Регенерация топливного раствора, содержащего уран, проводится
с помощью анионного обмена и пероксидного осаждения. Выход
урана после регенерации топлива составляет в среднем 98,5 %,
99
выход M o — около 80 %, его качество соответствует требованиям,
предъявляемым к растворам, используемым для зарядки генераторов
99гп
Тс. Регенерированный уран вновь направляется в реактор. Таким
образом, подобная технология может рассматриваться как «генера-
99 99
юр Мо». Технологическая схема этого процесса выделения M o, а
опоке схема регенерации урана представлены в приложении на
рис. П2, ПЗ. Детальные исследования, направленные на разработку
аналогичного процесса, проводились в течение нескольких лет в
РПЦ «Курчатовский институт» [32].
99
Выбор конкретной схемы производства M o, как правило, обус-
иовлен прежде всего техническими и сырьевыми возможностями

53
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

производителя. Основной проблемой при этом становится проблема


утилизации радиоактивных отходов. В конечном итоге процесс ути ­
лизации в любой технологической схеме может быть очень дорогим,
если принять во внимание современное отношение к экологическим
проблемам. В связи с этим, по нашему мнению, наиболее широкое
использование в будущем найдут технологии, которые могут обеспе­
чить получение продукта высокой чистоты при минимальном коли­
честве отходов.

Альтернативные методы получения 99 Mo. Публикации, в кото-


99
рых описывались другие пути получения Mo, регулярно появля­
лись в научных журналах в течение всего периода использования

),П1Тс в ядерной медицине. Так, в ряде работ исследуется возмож­

ность наработки 99M o из 100M o (см., например, [33]), предлагалось

облучать мишени, обогащенные 100M o , в атомном реакторе. При


использовании реакции на быстрых нейтронах (14 М эВ ) сечение

захвата нейтронов реакции 100М о(и, 2/?)^Мо составляет 1400 мбарн,


9 8 ..
что выше, чем для аналогичной реакции на Mo.
1 00 99
Из M o возможно получение M o в результате фотоядерной

реакции на ускорителе электронов по реакции Ι00Μο(γ, 2н)9;М о [34].


99
Удельный выход M o с тормозной мишени ускорителя при облуче­

нии вплотную равен 0,09 М Бк · м кА 1 · ч 1 · г 1 100Mo. В этом случае

для получения необходимой активности Ic для диагностики тре­


буется применять сильноточные ускорители электронов (ток более
100 мкА) и мишени массой от 10 г до 10 кг в зависимости от степени
обогащения молибдена. Такая большая зависимость массы мишени

от степени обогащения обусловлена тем, что 100M o в естественной

смеси изотопов содержится в 2,5 раза меньше (9,6 %), чем Mo.
В последнее время, начиная с 2007 г., в связи с разразившимся в
мире «молибденовым кризисом» (который был вызван практически
одновременной остановкой реакторов в Канаде и Голландии, обеспе-
99
чивавших более 60% мирового производства M o) этот и другие
99
пути получения M o на ускорителях получили новое развитие, и
сейчас несколько исследовательских проектов реализуются в данном
направлении (см. § 2.2).

54
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

. 2.1.2. П о л у ч е н и е 131I

131
Радионуклид I наиболее широко применяется в терапии и про­
изводится в больших количествах. Его можно получить двумя
путями: выделением из соединений теллура, облученных нейтро­
нами, и извлечением из смеси продуктов деления урана. Первый
путь значительно проще, поскольку при выделении йода из смеси
продуктов деления приходится производить очистку от большого
количества посторонних PH:

l31mTe

При нейтронном облучении природного теллура образуется ряд


г127т 129т H lrr \
Iпотопов теллура, из которых три Te, Te, I e J путем р -рас-
127
мзда превращаются в изотопы йода. Распад Те приводит к образо-
127 129
нацию стабильного 1. Радионуклид Те превращается в очень
129 7
долгоживущий I ( Т 1/2 = 1,72 · 10 лет), активностью которого при
обычных временах облучения можно вполне пренебречь. Радионук-
131^ п-
1 пд Ге также подвергается р -распаду и превращается в радиоак-
131
Iпвпый ‘ I. В препарате радиоактивного йода, выделяемого из облу-
131
iIiNiioro теллура, содержится около 30% (массовая доля) I,1
1 27
οι зальное приходится на долю стабильного I и долгоживущего
' " jI, поэтому обычно в производстве 131I в качестве стартового мате­
риала используют обогащенный 130Te.
Методы выделения йода из облученных теллуровых мишеней
мо/кмо подразделять в зависимости от химической формы облучае-
MOii мишени и используемого метода химического разделения.

55
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Дистилляция из раствора. Облученный нейтронами элементар­


ный Те растворяют в растворе серной кислоты, содержащем окисли­
тель (бихромат или хромовый ангидрид), затем переводят йод в эле­
ментарное состояние действием соответствующего восстановителя
(щавелевой кислотой) и отгоняют его в раствор щелочи, содержащий
восстановитель.
В другом методе облучают растворимую в воде теллуровую кис­
лоту H 6T e O 6. Облученную мишень растворяют в водном (7 %-ном)
растворе H 2S O 4. Затем раствор нагревают до кипения и отгоняют
йод в восстановительный раствор [Na0S2O 3 + N a 0C O 3 + N a H C O 3],
помещенный в приемник. В России в 70-е годы прошлого века для
растворения Те-мишеней (TeO 2 или H 6T e O 6) использовали предва­
рительно обезвоженную 85 %-ную H 3P O 4, что позволяло повысить
температуру дистилляции до интервала 220— 240 °С. При этой тем­
пературе йод отгоняется при барботаже воздухом. Однако любые
методы, включающие в себя растворение облученных Те-мишеней,
имеют в настоящее время лишь историческое значение. В о всем
131
мире (в том числе и в России) в производстве I из облученного Те
используют сублимационные технологии.
131
Метод сухой отгонки — это метод выделения i из облученного
T e O 2 без растворения мишени. Навеску T e O 2 облучают в кварцевом
сосуде, который затем помещают в печь, нагретую до 680— 700 °С.
Одновременно через сосуд пропускают поток чистого кислорода,
131,
уносящего I, который затем поглощается раствором щелочи.
М етод позволяет подвергать T e O 0 повторному облучению после
1 31,
извлечения I, хотя при нагревании может происходить спекание
131
T e O 2 и после повторного облучения выход I может снижаться.

Существенную роль в процессе получения 131I играет состав рас­


твора, в котором поглощаются пары 131I. Чтобы стабилизировать 131I
в химической форме йодида, раствор должен иметь щелочную реак­
цию и содержать определенную долю защитного восстановителя
(обычно тиосульфат и/или сульфит). Как показали специальные
исследования, при хранении растворов 131I с объемной активностью
более 1500 МБк/мл часть 131I без восстановителя в результате радио­
лиза превращается в йодат и элементарный йод. Позже было уста­
новлено, что для предотвращения радиолиза растворов 131I можно

56
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

применять карбонатные среды, что в настоящее время и делается в


13 1,
производстве высокоактивных препаратов I.
C появлением в практической ядерной медицине технологий
123 131
О Ф Э К Т с препаратами I изотоп I практически потерял значе­
ние для диагностики за исключением некоторых нетомографических
исследований. В большинстве развитых стран применение 131I для in
v iv o -диагностики запрещено. Вместе с тем в радионуклидной тера­
пии 131I применяется в наибольших количествах по сравнению с дру­
гими PH, как это уже было отмечено выше. В связи с этим было при­
знано целесообразным использовать для терапии 131I, являющийся
побочным продуктом в процессе выделения M o из облученного
131
урана. Одновременно с 1 в смеси П Д образуются некоторые коли-
13 2 , 13 3 , 13 5 ,
чества короткоживущих I, I и 1, которые остаются в про­
дукте — препарате 131I, но при терапии они лишь вносят небольшой
дополнительный вклад в лечебную дозу, что учитывается в соответ­
ствующих вводимых пациенту дозах.

2.1.3. П о л у ч е н и е 90Y

Радионуклид 90Y был одним из первых, используемых для тера­


пии открытыми источниками PH. К настоящему времени предло­
жено свыше 30 радионуклидов для этих целей, однако интерес к
использованию препаратов 90Y не снижается. Э то обусловлено
достаточно удобными в терапевтическом отношении ядерно-физи-
ческими характеристиками радионуклида — период его полураспада
64,2 ч и максимальная энергия β-распада 2,27 М эВ . Известно приме-
9 0 ,.
пение Y для различных терапевтических целей.

I[ервоначально 90Y получали облучением нейтронами природных


соединений иттрия в реакторе. Однако максимальное значение удель-
9 0 ., 8 9 .,, ,9 0 .,
поп активности Υ , получаемого по реакции Y (и, γ) Υ , ограничи­
вается сравнительно небольшим сечением активации (1,26 барн) [35].
)тот способ применяют для приготовления препаратов 90Y , представ-
1ИЮЩИХ собой суспензии различной степени дисперсности, для лече­
ния опухолей печени, ревматоидных артритов и др. Для приготовле­
ния препаратов на основе антител или пептидов, используемых в
современной радионуклидной диагностике, в качестве исходного

57
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

необходим солянокислый раствор wY без носителя. Радионуклид


образуется в результате распада 90Sr:

β-(0,54 М эВ ) β~(2,27 М эВ)


90Sr 90Z r (стаб.) .
27,7 года 64,2 ч

Радионуклид wSr выделяют в качестве побочного продукта при


переработке облученного урана (отработавшего топлива энергети­
ческих реакторов), поэтому этот PH относительно дешев. После
доочистки 90Sr может быть использован для приготовления генера­
тора 90Sr/90Y (подробнее см. гл. 3).

2.1.4. П о л уч е н и е 188W

188 188
Радионуклидный генератор W/ Re используют в радионук­
лидной терапии благодаря удобным ядерно-физическим характерис­

тикам l88Re (T \i 2 = 16,7 ч, = 2,12 М э В , 80 %), а также достаточно


188
большому периоду полураспада материнского W (69,4 сут), что
обеспечивает возможность длительной эксплуатации генератора (до
6 мес). Кроме того, наличие как β-, так и γ-составляющей
188
(0,155 М эВ ) излучения Re позволяет наряду с терапевтическим
эффектом выполнять визуализацию с получением на обычных
гамма-камерах информации по распределению препаратов в орга­
низме пациента и наблюдению за ходом его лечения. Это обусловило
188
появление сравнительно большого количества новых Р Ф П с Re за
последнее десятилетие. Вместе с тем данный генератор пока еще
используется недостаточно широко, что связано прежде всего с
188
высокой стоимостью материнского W. Этот PH в промышленных
количествах с достаточной удельной активностью (не менее 4—
1
5 Ки/г W) может быть получен только на двух реакторах в мире —
на реакторе H FIR O R N L (High Flux Isotope Reactor, Oak Ridge
National Laboratory) и на реакторе С М -3 (Н И И А Р , Димитровград
[36]):

β- β ,У
186W ( h , y )187W ( h , y )188W 188Re - - - 188Os.
69,4 сут 16,7 ч

58
2.1. Р е а к т о р н ы е PH

Табл и ца 2.4
И зотоп ны й со став п риродного W , сеч ен и я зах в ата н ей трон ов д л я изотопов W

Сечение
Содержание в захвата Резонанс­
Ядерная
Изотоп природной T\/2 тепловых ный интег­
реакция
смеси W, % нейтро­ рал, барн
нов, барн
180«;, ч18 1« ;
180W 0,135 W {п, у) W 12 1 сут 3,5 200
O
CN
C
£

26,4 182W (A Y )183W Стаб. 20,7 591


соC
O

14,4 183W (A Y )184W Стаб. 10,2 367


184«;, Л 85,,,
184W 30,6 W(и, γ) W 75 сут 1,8 —
184«;, Л85т,л,
Tf-C
O

W 1 ,62 мин 0,002


£

30,6 W(n, γ) —
186.,,, .187,,,
186W 28,4 W (η, γ) W 23,9 ч 37 490

187W —- W (n, γ) W 69,4 сут 64 2670

188 188
В С С С Р разработка генератора W/ Re впервые была прове­
дена в рамках совместных работ на базе Института ядерной физики
A ll У з С С Р и Института биофизики [37, 38]. По срокам эти работы
совпали с периодом реконструкции реактора С М -2 в Димитров граде,
Поэтому облучение вольфрамовых мишеней проводили на реакторе
ПЯФ А Н У з С С Р потоком нейтронов К)1’ — IO14 нейтрон · см “ · C 1.
Гем не менее, была показана возможность изготовления и практи­
ческого использования генераторов с удельной активностью мате­
ринского PH порядка нескольких гигабеккерелей на грамм, что было
вполне достаточно для начала работ по медицинскому применению
Iли
" Re. В качестве стартового материала использовали оксид воль­
фрама или вольфрамовую кислоту природного состава («спект-
186
piun.no чистые») и оксид вольфрама, обогащенного по изотопу W
(табл. 2.4). Расчеты и экспериментальные исследования условий
облучения мишеней вольфрама естественного состава и обогащен­
ного по is6W позволили выбрать
режим облучения стартового
187 188
m сериала. Были найдены сечения образования W h W , опреде-
188
ICiia зависимость удельной активности W от продолжительности
u i Iпучения, плотности потока и спектра тепловых и резонансных
ней Iропов.

59
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Таблица 2.5
З ави си м о сть удельной а к ти в н о ст и sW, Г Б к/г, от п лотн ости п отока теп л о вы х
н ей тр о н о в и врем ен и облучен ия образц а природного* состава

Плотность потока, Время облучения, ч


-2 -1
нейтрон · см · с 500 1000 1500 2000 2500 2880 4320

I - I O 13 5,18 9,25 12,6 15,5 18,8 24 29,2

4 - IO13 81,4 150,7 200 250 280 — —

6 - IO13 190 350 480 600 860 — —

8 · IO13 330 600 800 1000 1100 — —

1 · IO14 530 950 1270 1500 1800 2300 2800

2 - IO14 2030 2553 5069 6200 6400 — —

5 -IO 14 13 400 23 600 34 300 39 100 45 700 60 000 61 400

I - I O 15 53 600 94 780 127 000 156 000 182 000 190 000 207 000
* При облучении обогащенных мишеней удельная активность выше в 3,52 раза.

Расчетные и литературные данные показали, что зависимость


удельной активности W от плотности потока тепловых нейтронов
имеет квадратичный характер (табл. 2.5), а оптимальное время облу­
чения — 2500— 3000 ч. Облученные образцы выдерживали в течение
187
10— 20 сут для распада ' W.
П о завершении реконструкции реактора С М -2 (СМ -3) в Димит-
188
ровграде было налажено регулярное производство W. Этот про-
186
дукт достаточно дорог (стоимость 1 г обогащенного W порядка
1000 долл. С Ш А ), поэтому для получения относительно небольших
188
количеств 1 W используют реакторы с плотностью потока нейтро­
нов (1— 1,5)10 14 нейтрон · см ~ · с-1, облучают природный вольфрам
188
и затем выделяют Re экстракционным способом (см. гл. 4).

2.1.5. П о л уч е н и е 177Lu

хэ 177т
В последнее десятилетие радионуклид Lu считают одним из
наиболее перспективных для P H T с использованием меченых анти­
тел и пептидов. Е го получают облучением в реакторе обогащенного

60
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

176
до 95 % L u (содержание в природной смеси — 2,6 %). Сечение
реакции 1,6L u (h , y)177Lu на тепловых нейтронах 2100 барн, и в
потоке плотностью IO14 нейтрон · см 2 · с 1 при облучении в течение
100 ч можно получить 20— 25 Ки/мг Lu, т.е. достаточно высокое
значение удельной активности. Однако при облучении природного
или обогащенного Lu неизбежно образуется примесь долгоживущего
177inLu (Т \ ! 2 = 160 сут), поэтому в настоящее время в производстве
1 77
Lu без носителя во многих странах используют реакцию
176Yb(«, γ)177Υ 6 - β ~ —> 177Lu [39, 40]. Для эффективной реализа­
ции схемы 176Y b —» 1' 7Lu требуется стартовый иттербий с мини-
17 4 ,,,
мальным содержанием Yb, из которого по реакции
174Yb(«, y)175Y b ( - P~)175L u (h , y)176Lu в процессе облучения образу­
ются стабильные изотопы лютеция.
C учетом достоинств и недостатков обеих схем в России в
11аучно-исследовательском институте атомных реакторов (Н И И А Р )
177
в Димитровграде [41] выбрана схема получения Lu, связанная с
облучением в нейтронной ловушке реактора С М -3 иттербия, обога-
176v u
!ценного по изотопу Y b n содержащего минимальное количество
l7 lYb (массовая доля менее 1 %). Такая схема позволяет получать
препарат Lu с удельной активностью, близкой к теоретически воз-
177
можной (более 100 кКи на 1 г Lu). Для выделения Lu из таких
мишеней и его очистки была разработана ионообменная технология
с использованием α -гидроксиизобутирата аммония; коэффициент
очистки — на уровне 5 · IO4 при потере целевого компонента не
более 10 %. Адаптированные режимы очистки целевого компонента
(как сырья для получения радиофармацевтических форм) от неактив-
- в частности от ионов сFe 3+, позволили получать препа-
ных примесеи,
177
par с содержанием данной примеси менее 1 мкг/1 Ки Lu.

2 .2 . П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

Радионуклиды с высокой удельной активностью (без добавления


носителя) можно получить на ускорителях заряженных частиц,
обычно протонов, дейтронов или α -частиц. Тип ускоряемой частицы
и ее энергия выбираются в соответствии с требуемой ядерной реак­
цией и используемым материалом мишени. Радионуклиды, получен-
61
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Рис. 2.Х. Классическая конфигурация и внешний вид циклотрона Cyclone 30


фирмы IBA (Бельгия)

ные на ускорителях, являются атомами элемента отличного от мате­


риала мишени и поэтому легко отделяются от мишени с помощью
химических методов. В большинстве случаев ядерные реакции, осу­
ществляемые на ускорителях, приводят к образованию P H с недо-
' статком нейтронов, которые обычно распадаются посредством
испускания р^-частиц или захвата электрона. Циклотронные радио­
нуклиды, наиболее востребованные, а также перспективные, приве­
дены в табл. 2.6.
1 2
Ускорители делят на классы по типу ускоряемых частиц ( H, Н ,
1He, 4He) и их энергии (табл. 2.7, рис. 2.1, 2.2):
• низкоэнергетические (Е < 20 М э В ) для получения ультрако-
роткоживущих радионуклидов (У К Ж Р);
• среднеэнергетические (Е < 100 М эВ ) для получения широкого
спектра PH;
• высокоэнергетические (Е > 100 М эВ ) специального назначе­
ния, на которых можно получать так называемые спалогенные PH

62
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

T абл ица 2.6


Х ар а к т е р и с т и к и ц и к л о тр о н н ы х ради он укл и дов
Тип Реакция Применение
PH тт распада получения
"с 20,39 мин β+ 14N ip, а ) и С ПЭТ
12C (d, «)13N
13N 9,97 мин β+ ПЭТ
16O ip, а ) 13N
14N (d, и)1 5O
15O 2,04 мин β+ ПЭТ
16O ( p , p n ) i50
I Sn . / \ 18-1-1
■s . О (р, п) F
109,77 мин β+, э з ПЭТ
20-кт ( а а )ч18сF
Ne (а,
45~·
Tl 3,08 ч β+, э з Sc ( р , п) Ti ПЭТ
H

8,28 ч β+, э з 50Cr (a, 2w)52Fe —


г

VV
Со 717,54 ч β+, э з iiaiFe ip , 2 и)55С о 7ПЭТ, энзимы,
витамины
57^
Со 2 71,8 сут эз 56Fe (р, у)51 Со —
Mn
( U 712,7 ч 64Ni (р, п)М С и 7ПЭТ, терапия
p A f'
Mn
(U 76 1,9 ч β~ 70Zn (р, а ) 67Си 7Терапия,
биоконъюгаты
M/-.
Cia 9,4 ч β+, э з 66Zn (р , n)66Ga ПЭТ
66Zn (d, п )61 Ga
fl7Cia 3,26 сут эз ОФЭКТ
68Zn (р, I n f 1Ga
7flBr 16 ч β+, э з 76Se (р, и)76Вг ПЭТ
l Rb 4,58 ч β \ эз 82K r (р, 2я)81Rb Генератор 8lmKr
86с ( \86л/
"ftY 14,7 ч β+, э з Sr (р, п) Y ПЭТ
778,4 89v / ,89.7
"4Zr ч 7э з Y (р , п) Zr 7ПЭТ,
биоконъюгаты
lIOkll
Nb 714,6 ч β+, э з 90Zr (р, n)90Nb 7ПЭТ,
биоконъюгаты
·■Ini ..
11' 4,9 ч β+, э з 94Mo (р , n)94mTc ПЭТ
11(1,In 69,1 мин HOpw ч110т
β +, э з Cd {р, ή ) In ПЭТ

; in . 1 1 1 Cd ip, и)1 11In


In 2,8 сут эз ОФЭКТ
112Cd ip , 2и)Ш 1п

63
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Окончание табл. 2.6


Тип Реакция
PH ТМ2 распада получения Применение

120[ 120™ / X120т


1,35 ч β+, э з Те {р, η) I ПЭТ

ЭЗ,В+,Г. „=2Д ч
127KA 5«)l23X e ---------- ------- 123I

123j 13,2 7 ч эз ОФЭКТ


33,β+,Γ,„=2,ΐ4
124Хе{р, рп)т Х е -------- ^ ------- 123I

123Te (р ,« )1231
124j
4,18 ч β+, э з 124Te (р, и) 124I ПЭТ
нэтт-у / \165т->
165Er 10,4 ч эз Но (р, п ) Er Оже-терапия

20 Irpj 72,9 ч ЭЗ B4 T =9 4 ч
эз ОФЭКТ
203TKa Зд)р ь 201 ■ — ’ щ- ->201Ti

10 15 20 25 £, МэВ

Рис. 2.2. Зависимости выхода некоторых PH для О Ф Э К Т от энергии протонов


для циклотронов, выпускаемых различными фирмами:
IBA (Бельгия) с энергией 18 МэВ; ACS (Канада) TR19, TR24 с энергией 19 и 24 МэВ
соответственно, циклотроны с энерг ией протонов до 30 МэВ выпускают обе фирмы

64
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

Таблица 2.7
Минимальная энергия реакций на протонах

Реакция (P, п) (P , 2 л) (Р, 3 и) (р , 4л) (P , 5л) (а, 2и)


F 10— 15 15— 25 20— 35 40— 55 70— 85 28
порог’
МэВ

(Spallation — англ, растрескивание, расщепление — ядерные реак­


ции, в которых компаунд-ядро распадается с образованием, как пра­
вило, одного осколка большой массы и нескольких легких, например
82 98
в L A N L , С Ш А , так получают ‘ Sr облучением 1Mo).
Сильноточные компактные циклотроны с энергией E < 50 М эВ
(обычно 30 М эВ ) используют для коммерческого производства боль­
шого количества PH.
Отечественные циклотроны строит Научно-исследовательский
институт электрофизической аппаратуры (Н И И Э Ф А ) им. Д .В . Ефре­
мова (г. Санкт-Петербург). Ниже представлены методы получения
некоторых циклотронных P H для О Ф Э К Т и радионуклидных генера­
торов.

2.2.1. П о л уч е н и е 123I

Радионуклид 123I благодаря его химическим и ядерно-физиче-


ским характеристикам можно считать идеальным для диагностиче-
123
ских О Ф ЭКТ-процедур. Для получения I можно использовать
несколько ядерных реакций, общий недостаток которых — высокая
123
цена PH. Для коммерческого получения I используют «генератор­
ные» методы, т.е. в результате ядерной реакции образуется PH , кото-
123
рый распадается с образованием I:

ЭЗ, ^+,T u7= 2,1ч


m X tip , 2«) 123C s l23X e ------------123I ( Е ~ 30 М э В ) (А)

или иногда

Э З , β+, Γ 1/7=2,1 ч
l27Iip, 5л) l23X e ---------------------*- 123I (Ер~ 60 М эВ ). (В)

65
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

123
В результате обеих ядерных реакций образуется X e — радио-
123
активный предшественник, превращающийся в I с Г 1/2 ~ 2 ч.
В 70— 80-х годах прошлого века относительно большие количе-
123
сгва достаточно чистого I получали по реакции (В) (при этом
c7ITiax = 350 мбарн) с переменным, но в общем низким содержанием
j 25
' I (не более 0,2 %) в качестве основной радионуклидной примеси.
Радионуклид '" 5I образуется по реакции

ЭЗ, Г Tu7= 16 ч
_ 1 Z2_______125 j
127I^ , Зи) 125X e

с максимальным выходом при Ep » 30 -ь 32 М эВ ( а тах = 730 мбарн).


123
Позже для производства промышленных количеств Г стали
отдавать предпочтение реакции (А).
123
Облучение ксенона и накопление I проводят в одной и той же
камере, после чего X e удаляют из камеры и поглощают в ловушке
123
(при температуре -196 °С). Радионуклид I смывают со стенок
аммиачным водным раствором, содержащим гидроксиламин, прово­
дят поглощение на анионообменной колонке и элюируют водным
раствором щелочи. В России накоплен многолетний опыт произвол-
123 124
ства 1 облучением X e на циклотроне Р Н Ц «Курчатовский
123
институт» с последующим выделением " 1 на заводе «Медрадиопре-
парат» (Москва). Облучение проводят в специально сконструирован­
ном стальном баллоне. После удаления 1-4Х е вымораживанием 123I
смывают со стенок баллона раствором гидроксида натрия (0,02 М),
содержащим йодид натрия в количестве 0,5 мкг/л. Введение в состав
смывного раствора йодида натрия в микроконцентрации способ-
123
ствует сохранению " I в форме йодида и не препятствует проведе­
нию последующих процессов получения йодорганических соедине-
~ 123
нии, меченных 1.
В последнее время довольно распространенным способом полу-
123
чения " I на малых циклотронах (энергия протонов 18 М эВ ) для
обеспечения нужд отдельных регионов стала реакция с использо-
123 123
ванием изотопно-обогащенной Те-мишени: Те(р, п) I (Ep ~
123
15 М эВ ). Выделение 1 из облученной Те-мишени проводят мето-

66
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

13 1. ,
дом сухой д и с ти л л я ц и и ,
аналогичным описанному для I (см.
123
и.2.1.2). По такой технологии получают 1 в Санкт-Петербурге
(Н П О «Радиевый институт им. В .Г. Хлопина») и в Томске (И Я Ф
при Т П У ).

2.2.2. П о л уч е н и е 67G a

67 68 67
Радионуклид Ga получают по реакции Z n (р, 2п) Ga (Ep =
21 М эВ). В качестве материала мишени можно использовать
металлический цинк или оксид цинка. Природный цинк состоит из
нескольких изотопов: 64Zn (48,6 %), 66Zn (27,9 %), 67Zn (4,1 %), 6xZn
( 18,8 %), 70Zn (0,6 %). Поэтому для получения 67Ga высокой радио­
нуклидной чистоты используют изотопно-обогащенный 6xZn, кото­
рый электролитически наносят на медное основание внутренней
мишени. Химическое выделение 67G a проводят методами экс-
факции или ионообменной хроматографии.

Э к стр а к ц и о н н ы й метод выделения 67G a (рис. 2.3) заключается


и следующем: облученный протонами цинк растворяют с поверх­
ности медной подложки концентрированной соляной кислотой НС1,
доводят ее концентрацию до 7— 8 M и экстрагируют 67Ga диизопро-

Облученная
цинковая
мишень
1 1—13 M HCl

Диизопропи-
ловый эфир Промывка
экстракта
7 - 8 M HCl

CCl^ или
CHCl3

0,2 M HCl

Рис. 2.3. Экстракционный метод выделения 67Ga

67
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Облученная
цинковая
мишень
10 M HCl
с 20%-ным TiCl3

Колонка
с Dowex 50x8
Промывка
10 M HCl
4 M HCl

Буферный
раствор
цитрата
натрия

67
Рис. 2.4. Хроматографический метод выделения Ga

пиловым эфиром. В этих условиях цинк и медь не экстрагируются.


После промывки экстракта 7— 8 М-раствором H C l его упаривают
приблизительно в 20 раз и разбавляют C C l4 или C H C l3 (для пониже-

ния коэффициента распределения галлия). Затем Ga реэкстраги-


руют 0,2 М-раствором H C l или раствором цитрата натрия. Радионук­
лидная чистота 67Ga превышает 99,99 %; выход составляет 97—
98 %.

Х р о м а то гр а ф ич ески й метод выделения 67G a. При использова­


нии ионообменной хромат ограф ии облученную цинковую мишень
растворяют в смеси 10 М-раствора H C l с 20 % T iC l3 (рис. 2.4). Смесь
пропускают через анионообменную смолу, промывают 10 М -раство­
ром НС1. Сорбированный 67Ga элюируют 4 М-раствором НС1, ней­
трализуют и переводят в раствор цитрата натрия.

2.2.3. П о л уч е н и е 201TI

201
Радионуклид T l можно получать генераторным способом через
201
распад Pb, который образуется при облучении протонами мише­
ней T l, Pb и Bi. В коммерческих целях используют реакцию

Э З , Txn= З ч „
203T l (р, Ъп) 20lP b --------41------ - 201T l ( Е ~ 30 М э В ),

68
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

Рис. 2.5. Т е х н о л о ги ч е с к а я схем а п о л у ч ен и я 201TICI

203 201
облучая обогащенный Tl. Российская технология получения ~ T l,
тепствующая на заводе «Медрадиопрепарат», базируется также на
использовании этой реакции (рис. 2.5). Н а последней стадии перера-
ботки после упаривания досуха технологического раствора, содержа-
201
пито " TIC l, сухой остаток растворяют в изотоническом растворе

NuC '1. Однако в современной практике, как и для цитрата 67Ga, произ-

69
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

водство готовой лекарственной формы РФ П следует проводить


отдельно.
201
В технологии производства “ T l коммерчески выгоден вариант
выделения из облученной мишени 1Pb, который в течение необхо­
димого времени выдержки поставляется в специализированное
радиофармацевтическое производство, где в дальнейшем выделяют
201
T l и приготавливают РФ П . При необходимости можно проводить
201 р,, 201™
повторное выделение из Pb вновь накопившегося Tl.

2.2.4. П о л уч ен и е 111In

Радионуклид l l l In можно получить облучением кадмиевых


мишеней протонами по реакциям 111Cd(/?, я)111 In и/или
11“Cd(/2, 2и)111In (22 М эВ). Мишень растворяют в 8 М-растворе HBr,
раствор пропускают через анионообменную смолу, колонку промы­
вают 8 М-раствором H B r, элюирование проводят 2 М-раствором
HBr. Радионуклид l l l In хорошо экстрагируется из 5 М-раствора H B r
бутилацетатом и реэкстрагируется водой или слабой соляной кисло­
той. Эта технология использовалась много лет, однако в настоящее
время l l l In после облучения выделяют из раствора мишени в основ­
ном с использованием хроматографических технологий.

2.2.5. П о л у ч е н и е 68G e и 82Sr

Радионуклид 68Ge — материнский PH в генераторе 68GeAl8Ga —


получают по следующим реакциям: 69G a (р, 2n)68Ge (Е = 19 М эВ ) и

66Zn (а, 2n)68Ge (Ea = 11 М эВ).

Из галлиевои мишени Ge можно выделить отгонкой в виде


G e C l4 после растворения облученной мишени в соляной кислоте.
В другом методе к раствору галлиевой мишени в соляной кислоте
добавляют Э Д Т А до концентрации 0,005 M и при pH = 7 сорбируют
68Ge на оксиде алюминия. Колонка с адсорбированным 68Ge служит
68^
генератором Ga.

Радионуклид 68Ge из галлиевой мишени можно выделять с помо­


щью экстракции C C l4. Металлический галлий выплавляют из под­

70
2.2. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х PH

ножки (Znllai, = 30 0C), растворяют в 5 М-растворе H N O 3, добавляют


IICI до концентрации 8— 9 IVI и экстрагируют GeCI4. При этом ни
один элемент, кроме германия, практически не экстрагируется. Экс-
Iракт промывают 8 М-раствором HCI и реэкстрагируют 6<SGe
0,2 М-раствором НС1. Радионуклидная чистота продукта превышает
99,99 %, а выход составляет 97 %.
82
Радионуклид Sr является материнским PH в генераторной паре
Н2 82
Sr/ “ Rb (80 с). Этот PH дорог и малодоступен. Его получают по

реакции S5Rb(/x 4n)X2Sr —> X"Rb ( E p ~ 70 М э В ) с использованием в


85 85
качестве стартового материала R b C l или металлического Rb.
82
Радионуклид Sr производится в T R I U M F (Канада), Троицке (И ЛИ ,
Россия), Ю А Р и Лос-Аламосе (С Ш А ). В Лос-Аламосе для получения
и :,, 9 8 ..
Sr используют спалогенную реакцию на Mo.

99 99т
2.2.6. П о л уч ен и е Mo и Tc на у с к о р и т е л я х
за р я ж е н н ы х ч а с т и ц

99
IIa ускорителях заряженных частиц возможна наработка как Mo
1 0 0 ,. , ,99 . . 9 9 тт
но реакции т о (р , рп ) Mo, так и непосредственно Ic с высо­
кими выходами (см., например, [19]). Современный ускоритель
(70 М эВ , двойной пучок, интенсивность 400 мкА) способен облучать
пиру обогащенных по 100M o мишеней с наработкой около 2 Ки 99M o

и час. Для мишени с массой 5 г по l0nM o (обогащение более 97 %)


удельная активность в конце облучения будет около 48 Ки/г. При
ном одновременно нарабатывается 39,4 Ки/ч } hllTc без носителя
99т
(при насыщении — 788 Ки Тс). Однако и в этом случае удельная
99
ПК IiiBHOCTb M o недостаточна для компактных генераторов техне-
99 99
ним 9 9 т . Были публикации, посвященные получению M o из Tc
99 99
Но реакции T c (п, р ) M o [42, 43]. Это был бы идеальный вариант,

hi k как он позволяет нарабатывать M o без носителя с большой


удельной активностью, но при этом почти нет примесных радио­
нуклидов. Однако сечение захвата нейтронов этой реакции очень

пн IKoe — 3,8 · 1 0 5 барн, и она вряд ли может найти практическое


применение.

71
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

В 2010 г. были опубликованы результаты исследований по полу­


чению 99mT c в Канаде на циклотронах T R 19 и TR 24 [44— 46] по
реакции М о ф , 2и) 1с. Ьыло показано, что при оптимизации
параметров мишени можно при облучении 100M o протонами с энер­
гией 16,4 М эВ в течение 6 ч получать порядка 3 ГБ к 09mT c еже­
дневно. Использование циклотрона с энергией протонов до 24 М э В
(TR24) может обеспечить регулярное производство до 2,75 ТБк
99т
Тс, что достаточно для приготовления до 800 доз РФП. При
удачном завершении проекта планируется организовать регулярные
99m
поставки Тс, получаемого таким способом, с 2013 г.

2 .3 . П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П Э Т - р а д и о н у к л и д о в

2.3.1. К о м м е р ч е с к и е ц и к л о тр о н ы для п р о и з в о д с т в а
П Э Т -р а д и о н у к л и д о в

Несмотря на то что известно более двух десятков радиоизотопов с


позитронным типом распада, некоторые из которых были перечис­
лены в табл. 2.6, в клинической практике П Э Т применяются главным
15 11 13 18
образом четыре радионуклида легких элементов: О, С, N, F.
Ядерно-физические характеристики этих P H были приведены в
табл. 1.5. Для их производства используют компактные медицинские
циклотроны со стандартным набором мишеней, которые облучают
пучком протонов или дейтронов с фиксированной энергией частиц
[47— 49]. Для наработки клинически значимых доз P H в рамках
одного П ЭТ-центра достаточно циклотрона с энергией протонов
10— 12 М э В и относительно невысоким током пучка — до 50 мкА.
Для обеспечения радиотрейсерами близлежащих клиник (что воз­
можно при использовании 18F) необходим циклотрон с энергией
протонов 12— -18 М эВ (энергия дейтронов соответственно в 2 раза
ниже). Такой циклотрон позволяет производить и некоторые другие
перспективные для П Э Т радионуклиды, например 64Cu, 76Br, 124I
и др.
В комплектации к циклотронам более высоких энергий предлага­
ется линия транспортировки выведенного пучка на удаленную
твердотельную мишень. В настоящее время компактные П Э Т-цик-
лотроны выпускаются серийно несколькими мировыми производите­
лями (табл. 2.8) [50]. Большинство моделей выпускается в варианте

72
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов

Таблица 2.8
Х ар а к т е р и с т и к и н аиболее р асп р о ст р ан ен н ы х к ом м ерч ески х ц и кл о тр о н о в
д л я п рои зводства П Э Т -рад и он укл и д ов

Фирма-произво- Тип ускоряемых Энергия ионов, Ток пучкаионов,


Модель
дитель частиц HYD-, МэВ HYD-, мкА

IliA Molecular Cyclone 10/5 H", D 10/5 60/35


Imaging Cyclone 18/9 H” , D 18/9 80/35

EC LIPSE HR H" 11 120


Siemens
EC LIPSE RD H- 11 80

tili Health Care PETtrace H“ , D 16,5/8,5 75/60


(GEHC) MINItrace H- 9,6 Более 50

TR30/15 Н~, D~ 30/15 400/150


I HCO (ASCI)
TR18/9 H", D- 19/9 300

SAM YO UNG
KO TRO N-13 H 13 30
I INITECH
H M -1 2 12/6 60/25
SIIM ITO H I H ,D
H M -1 8 18/9 60/30
I
I

ПИИЭФА C C -1 8/9 18/9 100/50


O
X

•симозащиты» (self-shielded), что существенно увеличивает стои-


'Юсть циклотрона, однако облегчает задачу его установки в радиаци-
OiiiiO не защищенном помещении госпиталя. В зависимости от
модели магнит циклотрона может быть вертикально или горизон-
i.Hii.iio ориентированным. Управление циклотроном осуществляется
и автоматическом режиме с операторской консоли, часто использу-
• п н система on-line поиска неисправностей фирмой-производителем
через Интернет.
1$ отличие от первых моделей циклотронов, где ускорялись поло-
IkiircvibHO заряженные частицы (протоны и дейтроны), современные
Il >I -циклотроны работают по принципу ускорения отрицательных
ионов. Большинство моделей (кроме TR18/9 и СС-18/9, табл. 2.8)
оперируют внутренним источником отрицательных ионов с так
ни !ываемым холодным катодом; ионный источник расположен в
inn I ре вакуумной камеры циклотрона, куда с помощью специальной
■ IioieMbi инжекции впрыскивается молекулярный водород или дейте-
I пн высокой чистоты. Ускоряемый пучок отрицательных ионов
направляется через тонкую углеродную фольгу на мишень (переза-

73
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

рядная фольга — stripping foil), при этом «обдираются» два элект­


рона, а отрицательно заряженные ионы превращаются в протоны или
дейтроны, инициирующие ядерные реакции, приведенные в
табл. 1.5. Подробную информацию о различных моделях коммерче­
ских циклотронов можно найти в обзорах [50, 51].

"I Q
2.3.2. М е т о д ы п олучен ия F

18
Радионуклид F (T 1Z2 = 109,8 мин) — наиболее долгоживущий из
четырех циклотронных ПЭТ-радионуклидов — обладает оптималь­
ными для ПЭТ-исследований ядерно-физическими характеристи­
ками. Благодаря низкой энергии испускаемых позитронов и соот­
ветственно минимальному пробегу в клетке (см. табл. 1.5) при
18
использовании Р Ф П на основе F обеспечивается наиболее высокое
пространственное разрешение. Кроме того, радиотрейсеры могут
быть получены без добавления носителя ( п о carrier added, п . с . а . ) с

высокой мольной активностью IO3— IO4 Ки/ммоль, поскольку в

отличие от 11C изотопное разбавление природным 1V существенно


ниже.
Мольная (удельная) активность служит определяющим фактором
при использовании П Э Т в рецепторных исследованиях. Но наиболее
весомым преимуществом с практической точки зрения являются
относительно высокий период полураспада радиоизотопа и возмож-
18
ность наработки высоких активностей [ Р]фторида в водной
мишени циклотрона. Это дает возможность проводить сложные и
достаточно длительные радиохимические синтезы радиотрейсеров, а
главное — осуществлять доставку полученных РФ П на относительно
большие расстояния в клиники, не имеющие собственного дорого­
стоящего циклотрона и радиохимической лаборатории. Эта так назы­
ваемая сателлитная концепция получила широкое распространение в
последние годы; именно ее использование обеспечило доступность
18 18
метода П Э Т с [ Р ]Ф Д Г и другими РФ П на основе F широкому
кругу клиницистов. Практически все новые ПЭТ-центры и лаборато­
рии радиохимии начинают свою работу именно с производства
18 18
[ Р]фторида и синтеза [ 11Р]Ф Д Г, и этот вопрос является ключевым
как для ученых-радиохимиков, гак и для производителей оборудо­
вания.

74
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов

18
Известно более 20 методов генерирования F в результате раз­
личных ядерных реакций в мишенях циклотрона и даже в ядерном
реакторе, подробный обзор которых приводится в [10]. Из них
наибольшее практическое значение получила ядерная реакция

' '()(/?, /7)18F, реализуемая при облучении протонами водной мишени


18
циклотрона, заполненной водой- О с обогащением 95— 97 %. В этом
18
случае радионуклид получают в форме [ Р]фторида без добавления
18 18
носителя. Чаще всего F в газообразной форме [ F jF 2 получают
облучением газовой мишени, заполненной неоном, дейтронами по

ячерной реакции 2°Ne(i/, a ) 18F или облучением газовой мишени,

ынолненной О [ядерная реакция О (р, n) F], Основные характе-

рнстики ядерных реакций получения F приведены в табл. 2.9.


Производители коммерческих циклотронов средних энергий (см.
iiifm. 2.8), за исключением Н И И Э Ф А им. Д .В. Ефремова (Россия),
поставляют циклотроны с комплектом мишеней для производства
радионуклидов в различных химических формах. М ишенный узел
иыпочает в себя шесть— восемь мишеней, две из которых обычно
18
предназначены для получения водного [ Р]фторида (рис. 2.6). В
I пшдартную комплектацию входят две газовые мишени для получе­

ния 11C в формах [11C J C O 2 и [11C J C H 4 и мишень для 15O в форме

| " о | 0 2, а также водная мишень для получения 13N в форме

( N |аммиака. Газовая мишень для получения [ FJF2 заказывается

T а б л и ц а 2.9
Н аи более р асп р о стр ан ен н ы е яд ер н ы е р е ак ц и и п ол учен и я
18F
в к ом м ерч ески х ц и кл о тр о н ах

Сечение Выход
Ядерная Химическая
Облучаемое
r7Hiax' насыщения, Добавление
реакция вещество форма 18F носителя
мбарн мКи/мкА
IH-1- «18т-. 700 240 FleT
[ 18OJH2O [ 18р]фторид
ML. . I \ IВт-ι Ne (0,5— 1 % F2) 115 45 Есть
Nc(<7, a ) F J 18F JF2
IN... Д8Г 700 160 Есть
1 1(/), п ) F [18O jo 2 J 18F JF 2

‘ Данные для миш еней серии NTRTA фирмы IBA C yclotron Solutions.

75
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Рис. 2.6. Стандартный мишенный узел циклотрона PETtrace фирмы GEH C;


сверху вниз: газовая мишень для [ FJF2; газовая мишень для | C lCO 2; газо­
вая мишень для Ib OJO2; водная мишень для I13NJNH3; водная мишень для
I Е|фторида (фото предоставлено фирмой GEHC)

76
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов

T аблица 2.10
Х арактеристики некоторых нетрадиционных ПЭТ-радионуклидов

Тип рас­ Энергия Основной метод


11totoп T /2 пада, % фотонов, кэВ получения
Применение

5 11
β+ (23) ,24Т е ( р , « ) Ш 1 Меченые белки,
1 ' 1I 4,2 сут 603
ЕС (77) твердая мишень антитела
1691

P+ (17)
64/-1 511 N l(/?, п) Cu Меченые пеп­
Cu 12,7 ч ЕС (44)
1346 твердая мишень тиды, белки
P- (39)

68 мин р+ (89) 51 1 68Ge/ 68Ga- Меченые пептиды


hsGa
ЕС (И ) генератор

P+ (95) 5 11 82Sr/ 82Rb- 82RbCl (перфузия


tl2Rb 75 с
ЕС (51) 777 генератор миокарда)

обычно исследовательскими ПЭТ-центрами. Более подробно лроиз-


нодство конкретных радионуклидов будет рассмотрено ниже.
В дополнение к четырем циклотронным радионуклидам в П Э Т
используются и другие, так называемые нетрадиционные П ЭТ-изо-
IOI1 W, некоторые из которых приведены в табл. 2.10. Это дает воз­
можность получать принципиально другие классы РФП. Так, один из
124
I дмых долгоживущих ПЭТ-изотопов ” I (Т \ / 2 = 4,2 сут) в отличие от

Г легко вводится в структуру белков, моноклональных антител и


других радиотрейсеров. На основе комплексов с изотопами меди, в
час тности 64Cu, были получены ПЭТ-агенты для диагностики опухо-
Iicii с повышенной экспрессией соматостатина (64C u -D O T -T A T E ) .
П отличие от ПЭТ-изотопов, приведенных в табл. 1.5, многие нетра­
диционные PH не являются «чистыми» позитронными излучателями,
124,
I mk, наличие достаточно «жесткого» γ-излучения в спектре I при-
Iiii iin к дополнительным дозам облучения пациентов. Твердые
мишени для производства этих изотопов не входят в стандартную
Комплектацию, но поставляются по согласованию с заказчиком. Для
И' облучения необходимо специальное устройство вывода пучка на
m UiJieiiHyro мишень.
Исключительно важным источником получения P H для П Э Т
шпппотся изотопные генераторы; для производства генераторных

77
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

радионуклидов не нужен дорогостоящий циклотрон, а процедура


получения радионуклида достаточно проста в техническом отноше-
68
нии. Наиболее перспективным радионуклидом является Ga (У|/2 =
= 68 мин), образующийся при радиоактивном распаде материнского
6sGe ( Г |/2 = 270,8 сут). На основе 68Ga создан один из важнейших

РФП — [68G a J D O T A -T O C — аналог меченного радионуклидом l l l In


октреотида, применяемого в течение многих лет в радионуклидной
ОФ ЭКТ-диагностике опухолей с повышенной экспрессией рецеп­
тора соматостатина (ssrt). Огромное значение для кардиодиагнос-
82 82 82
тики имеет генератор Rb ( Г 1/2 = 75 с, генераторная пара Sr/ Rb).
18 18
П олучение F в форме | F |фторида. Облучение обогащенной
кислородом-18 воды протонами — наиболее широко используемый
18 18
метод генерирования F. Радионуклид в форме [ Р]фторида приме-
18
ияется при получении [ Р]Ф Д Г и большинства наиболее востребо­
ванных клиницистами РФ П , синтез которых основан на нуклеофиль­
ном методе введения радиоактивной метки в структуру молекулы.
Этот метод прост и надежен, он полностью автоматизирован и поз-
18
воляет нарабатывать F в количествах более 10 Ки за одно облуче­
ние. Управление процессом производства может осуществлять
непосредственно радиохимик без помощи оператора циклотрона.

Выход 18F зависит от многих факторов, прежде всего от энергии


протонов, конструкции и материала мишени, объема облучаемой
воды, степени обогащения воды-18O.
Конструкция мишени. За более чем 30-летний период развития
18
П Э Т были созданы водные мишени для производства F по реакции
18 18
О (р, п) F самых разных конструкций. Эти разработки сформиро­
вались в отдельную область «мишенной химии», которая продол­
жает бурно развиваться. В целом водная мишень для производства
18F представляет собой металлическую конструкцию, внутри кото­
рой имеется камера небольшой вместимости (1— 3 мл) прямоуголь-
18
ной, сферической или другой формы, заполненная водой- О.
Схематично конструкция типичной мишени приведена на
рис. 2.7. В ряде случаев в камере мишени формируется специальная
полость, не заполняемая водой (gas head space), что предотвращает
выброс воды из мишени при закипании во время облучения. Пере­
грев воды и ее закипание во время облучения из-за прохождения

78
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов

18
Гис. 2.7. Внешний вид водной F-мишени второго поколения к циклотрону
Pl Ilrace фирмы G EH C (материал мишени — ниобий; фото предоставлено
фирмой СЕН С)

потока протонов с высокой энергией являются основной техниче-


I ной проблемой при создании водных мишеней. Для эффективного
0 Iмода тепла камера мишени и соответствующая обратная фольга,
п|деляющая камеру мишени от удерживающего фланца, охлажда-
IOiOiводой. М еж ду фольгами, разделяющими вакуумную камеру
ник мирона (входная фольга) и вход на мишень (задняя фольга —
bu'k foil), установленными в специальный фланец, удерживающий
цпиенное устройство, циркулирует поток гелия. Фольги в системе
1г чисвого охлаждения изготавливаются из материала Хавар (вид
нержавеющей стали), тогда как обратная фольга в камере мишени
м KiCTея из серебра (серебряные мишени) или ниобия.
Дня уменьшения потерь энергии протонов при прохождении
игре I слой охлаждающего гелия к входной фольге прикрепляются
нм гшрживающие металлические насадки сетчатой структуры
(d K ID -технологии от англ, gridiron — решетка, сетка), которые
I.»к ,кс охлаждаются водой. Это позволяет выводить на мишень пучки
m, мд· высокой интенсивности. Дизайн мишени, ее расположение

79
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

относительно выхода пучка, система крепежа и другие характерис­


тики зависят от типа циклотрона. Наиболее часто установка мише­
ней под пучок проводится с помощью карусельного барабана, а
пучок протонов имеет перпендикулярную ориентацию относительно
мишени.

Важным этапом производства 18F являются правильное заполне­


ние мишени и поддержание ее в рабочем состоянии. Заполнение
мишени проводится через тефлоновые трубки, присоединяемые спе­
циальными фитингами к камере мишени. В современных циклотро­
нах эта операция выполняется в автоматическом режиме с помощью
системы заполнения ( L T F — liquid target filling), контролируемой с
консоли циклотрона (рис. 2.8).
Непосредственно перед началом облучения мишень и линии
18
доставки F в горячую камеру промывают 2— 3 раза водой природ­
ного изотопного состава, продувают потоком газа для полного
удаления «промывочной» воды и только после этого заполняют
водой- О. Эта операция повторяется и по окончании оолучения,
сразу после доставки облученной воды- 18O на входной терминал
модуля синтеза. Примерно 1 раз в одну-две недели необходимо
заново наполнять сосуды для воды-16O (промывка линий) и
воды-18O (облучение), при этом нужно строго контролировать рас-
18
ход воды- О, делая записи в журнале, чтобы не допустить облуче­
ния незаполненной (пустой) мишени, которое может привести к пов­
реждению фольги мишени.
Во время облучения вода находится под давлением запирающего
газа (обычно гелия), которое составляет от 2 до 6— 8 бар для различ­
ных конструкций мишеней. Этот же газ используется для доставки
облученной воды на входной терминал модуля синтеза, установлен­
ного в горячей камере. Объем мишени стараются свести к минимуму
w 18
(1— 3 мл) из-за высокой стоимости воды, обогащенной О (природ-
18
ное содержание ‘ О составляет 0,205 %). При этом форма мишени и
ее толщина должны обеспечивать максимальное поглощение пучка
протонов при прохождении через мишень (рис. 2.9).
Материал мишени. В первых моделях циклотронов камеру
мишени изготовляли из серебра [52]. Серебро имеет высокую тепло­
проводность, что облегчает отвод тепла, а сама мишень отличается
высокой производительностью. Ее недостатками являются актива­
ция серебряной мишени в процессе ее использования, недостаточная

80
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П ЭТ -рад ион ук ли дов

г и* ί.Κ. Система автоматической промывки и заполнения мишени (LTF) к


ни Iioipoiiy PETtrace фирмы GEHC (фото предоставлено фирмой GEH C):
'и .inn· Iransducer — датчик давления; Filter— фильтр; Syringe — шприц; Needle
Ί 1 игольчатый вентиль; Pressureregulator — регулятор давления

,и мшическая прочность серебра и необходимость частого обслужи-


Iiiiiini с заменой фольги (примерно через каждые 20— 30 облучений
щ циклотроне G E PETtrace4). Кроме того, образование в камере
1|И1 исни мельчайших коллоидных частиц серебра приводит к заку-
(μ|ιμ · линий доставки (тефлоновых трубок диаметром 1/16” ) и необ-

81
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Циклотон Мишень Камера


мишени

18
Рис. 2.9. Схематическое изображение водной мишени для производства F

ходимости их замены. В итоге персонал получает дополнительные


дозовые нагрузки. В последние годы большинство коммерческих
циклотронов имеют в своем арсенале мишени из тантала или ниобия
с более высокой механической прочностью, чем серебро, выдержи­
вающие большие ток пучка (до 100 мкА) и времена облучения [53].
Замена фольги требуется гораздо реже, чем для серебряной мишени.
Так, сервис танталовой мишени необходимо проводить примерно
1 раз в полгода, тогда как ниобиевой — 1 раз в год.
Благодаря использованию пучка большой интенсивности и воз­
можности одновременного облучения двух мишеней (dual beam
18
option) можно получать более 740 ГБк (20 Ки) F за одно облучение.
Так, на циклотроне PETtrace фирмы G E Health Care с энергией
протонов 16,4 М эВ при облучении ниобиевой мишени в очень жест­
ком режиме (80 мкА, dual beam, 180 мин) нарабатывают до 900 ГБк

(25 Ки) 18F, из которых получают около 600 ГБк (16 Ки) [18Р]Ф Д Г —
наиболее распространенного РФ П для П Э Т , используемого в 80 %
всех ПЭТ-исследований в мире [54]. Для работы с такими уровнями
радиоактивности необходим принципиально новый уровень автома­
тизации (см. гл. 6).
2.3. П р о и з в о д с т в о ц и к л о т р о н н ы х П Э Т -радионуклидов

Облучение мишени PT F - 18 HYT


( 5 -v a i - 198,14)

18
Рис. 2.10. Активность F, нарабатываемая в водной мишени PT F-18 HYT
(PETtrace GEH C) в зависимости от времени облучения, выраженного в иерио-
18г-
дах полураспада F

Варьируемые парамет ры. Время облучения и ток пучка являются


варьируемыми параметрами, хотя ток пучка имеет предельное значе­
ние для каждой конкретной мишени. На практике ток пучка в сред­
нем составляет 50 м к А и не превышает 100 мкА. Теоретически мак­
симальная активность (99,9 % активности при насыщении)
достигается при времени облучения, равном 10Γ|/Ί (рис. 2.10). Но
уже при времени облучения, равном одному периоду полураспада
(около 110 мин), производится 50 % активности при насыщении. Это
время облучения считается наиболее целесообразным с экономиче­
ской точки зрения с учетом огромных энергетических затрат на
работу циклотрона при больших временах облучения.
18
Зависимост ь вы хода ‘ F от энергии протонов. Энергия протонов
для коммерческих циклотронов является фиксированной величиной.
18
Выход F линейно возрастает с ростом энергии протонов от 5 до
15 М эВ и возрастает более резко с увеличением энергии свыше
15 М эВ . При одинаковом токе пучка циклотроны с энергией не
18
менее 15 М эВ теоретически производят на 50 % больше 1F, чем цик­
лотроны с энергией 10— 11 М эВ (табл. 2.11).
18
Радионуклидные примеси. В производстве F используется1
8
18
вода- О с обогащением 95— 97 %, которая содержит 3— 5 % воды
естественного изотопного состава (вода-16O). В результате протека­
ния ядерной реакции 16O (р, a ) l j N образуется b N ( Г 1/2 = 9,8 мин) —

83
Г л а в а 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Таблица 2.11
Теоретический выход насыщения 18F для реакции 18OQ?, «)18F
(для толстой мишени) (50J

Энергия протонов, МэВ Выход насыщения 18F, Выход насыщения 18F,


мКи/мкА ГБк/мкА
20 -» 2,5 395 14,6
18 —> 2,5 373 13,8
15 —> 2,5 327 12 ,1
11 - » 2 ,5 230 8,5
8 —> 2,5 132 4,9

18
основная радионуклидная примесь. При адсорбции [ Р]фторида из
13
облученной воды на анионообменном картридже большая часть N
13
проходит через картридж. В целом же N не участвует в химических
18
реакциях, характерных для F, а время синтеза РФП (35— 40 мин) в
несколько раз превышает период полураспада 18N. Таким образом,
13
N в качестве радионуклидной примеси в конечном РФ П обычно не
детектируется.
В результате облучения фольги мишени образуются в небольшом
количестве примеси радиоактивных изотопов металлов, присутствие
которых в принципе может влиять на реакционную способность 18F
в реакциях нуклеофильного фторирования. Состав примесных PFL и
их количества определяются материалами мишени и фольги, их
определению посвящены отдельные исследования [55]. Однако
существенного практического влияния на выход Р Ф П при их рутин­
ном производстве этот фактор не оказывает.
18 18
Выделение F из водной миш ени. Радионуклид F, генерируе-
18
мый в виде [ Р]фторида в водной среде, является слабым нуклеофи­
лом. Для использования в синтезе РФ П методом нуклеофильного
радиофторирования различных субстратов 18F необходимо пере­
вести из водной в органическую фазу, в которой он образует реакци­
онноспособный комплекс с межфазным катализатором. Для выделе­
ния 18F из облученной воды предложены три основных метода:
азеотропная отгонка (дистилляция воды) с ацетонитрилом в присут­
ствии основания (карбоната калия или цезия); сорбция на анионооб­
менной смоле с последующим элюированием радиоактивности и

84
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

электрохим ическое вы деление. П оследний м етод перспективен, но


пока ещ е не п ри м ен яется на практике.

А зеотропная осуш ка — исторически первы й, но достаточно дли ­

тельны й и неудобны й м етод вы деления 18F , о н у с т у п и л м есто более


простом у и бы стром у анион ообм ен ном у м етоду вы деления, которы й

отлично подходит для автом атизации. С уть м етода заклю чается в

пропускании облученной в о д ы - 18O через активированны й ионооб­

м енны й картридж (ч а щ е всего используется SepPak Q M A Light


ф ирмы W a te rs в карбонатной ф орме) потоком гел и я. П ри этом

I Р ]ф то р и д удерж ивается на картридж е с эф ф ективностью более


h 5 % , то гд а как о б о гащ ен н ая вода собирается в отдельны й сосуд и
мож ет бы ть использована после реген ер ац и и (в настоящ ее время

р еген ер ац и я в о д ы - О п р а к ти ч е ск и не п р о и зв о д и тся , та к к а к ее с т о и ­

м ость сущ ественно ниж е стоим ости остальны х р еаген тов и цикло-
18
тро нн ого в р е м е н и ). Д л я десорбции F через картридж пропускаю т

раствор (эл ю е н т) о п р ед ел ен н ого состава, содерж ащ ий м еж ф азны й

катализатор, чащ е всего К риптоф икс К 2 .2 .2 и основание (ка р б о н а т


калия) в см еси воды и ацетонитрила. Э ф ф ективность элю ирования

при правильном подборе состава элю ента д ости гает 98 % . П осле

упаривания растворителей в потоке газа при повы ш енной тем пера­


туре или в вакуум е в реакц ионном со суд е остается «сухой остаток»,

содерж ащ и й 18F в ф о р м е р е а к ц и о н н о с п о с о б н о г о к о м п л е к с а , г о т о в о г о
к использованию в реакц иях н укл еоф и льного зам ещ ения. Более п од ­
робно этот процесс будет рассм отрен в гл . 5.

18 18
Получение F в форме | F|F2. А льтернативны м м етодом вве-

дения 18F в орган и ч ески е м олекулы является реакция электроф иль­

н ою присоединения, в которой 18F у ч а с т в у е т в ф о р м е г а з о о б р а з н о г о


IK 18
I F JF 2. К л а сси ч е ск и й м етод получения [ F jF 2 — ядерная реакция
2о jg
N e(d, a) F, реализуем ая при облучении газо во й м иш ени, запол­
ненной неоном с 0 ,1 — 1 % элем ен тар н о го ф тора ( F 2) при давлении

К) 25 атм , д е й тр о н а м и [5 6 ]. М и ш е н ь ч ащ е всего и зго та в л и в а ю т из

никеля, п о вер хн о сть ко то р о го п асси ви р ована ф тор ом , и ли из а л ю м и ­


ния. М и ш ень цилиндрической ф ормы имеет объем порядка 60 мл
18 20 18
при длине 130 мм. М етод получения F по реакции N e (J, a ) F
имеет несколько сущ ественн ы х недостатков, основны е из которы х

приведены ниж е:

85
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

• необходим ость добавлять н оситель [ 14F I F 2 д л я эф ф ективн ого

18
и звлечения [ F JF 7 из газовой м иш ени (эф ф е кти в н о сть извлечения

не превы ш ает 85 % ) п р и в о д и т к низкой удельной (м о л ь н о й ) актив­


ности п о лучен н ы х Р Ф П ;

20 18
• и з -з а м алого сечения ядерной реакции ~ N е(г/, a ) F ( а 1Ш Х =

= 115 м б а р н ) о б щ а я н а р а б а т ы в а е м а я а к т и в н о с т ь P H составляет 150—

3 0 0 м К и за 6 0 м и н о б л у ч е н и я ;

• работа с хи м и чески токсичны м газообразн ы м ф тором , добав­

ляем ы м в качестве н осителя, требует особой о сто р о ж н о сти и со б л ю ­


дения сп ец иал ьн ы х мер безопасности.

Кром е то го , некоторы е ком м ерческие П Э Т -ц и к л о тр о н ы

(M IN IT ra c e , R D S C T I, K O T R O N ) оп ери рую т только пучкам и п р ого­

нов и не им ею т опции для ге н е р и р о в а н и я дейтронов. В последние


18 18
год ы для получения F в ф орме [ FJF7 использую т реакцию

18 18
О (р, п) F c более вы соким сечен и ем (σ = 7 0 0 м б а р н ). Х о т я это т

м етод был предлож ен е щ е в 8 0 -е го д ы п р ош лого века [5 7 ], к о м м е р -

ческие версии газовы х м иш еней для облучения [ O jO 2 стали

доступ ны м и сравнительно недавно. Р1еобходим ость применения

д в у хсту п е н ч а то го п р о то ко л а о б л уч ен и я, а такж е работа с д о р о го сто -


18
ящ и м о б о гащ ен н ы м О (сто и м о сть 1 л — 800 долл. С Ш А ) представ­

ляю т определенны е технические слож ности для и сп ользо ван и я этой

реакции в качестве рути нн ого м етода производства РФ П . М иш ень


18 18
для облучения [ O jO 2 и м ее т м а л ы й об ъ е м , о д и н б ал лон с О расхо-

дуется п р и м е р н о на 10 о б л у ч е н и й ; п о сл е к а ж д о го о б л у ч е н и я [ O JO 7

извлекается из м иш ени кр и оген н ы м сп особом для п осл ед ую щ его

использования. П роцесс состоит из следую щ их этапов (о п и са н и е


18
в з я т о и з [5 8 ]). Р а д и о н у к л и д О с об о гащ ен и ем более 99 % тр а н сп о р ­

тируется в предварительно вакуум и р ован н ую м иш ень из алю м иния

(1 1 мл, рабочее давление 14— 16 агм , циклотрон R D S 112 ф ирмы

S ie m e n s ) . П ротокол облучения вклю чает в себя две стадии ( d o u b le

s h o o t): о с н о в н о е облучение (2 0 м ин, ток пучка 30 м к А ), после ч его


18
[ 0 ] 0 7 конденсируется в кри огенн ую л овуш ку, заполненную моле-

I8
кулярны м и си там и, при тем пературе -1 9 6 °С ; при этом F остается

адсорбированны м на внутренней поверхности м иш ени. Д ля его

86
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

извлечения м иш ень заполняется см есью неона с I % F 9 под давле­

нием 20 атм для п о вто рн о го облучения. П о окончании облучения

см есь [ F ] F 9/ N e медленно небольш им и порциями «сам отеком »

переносится потоком ге л и я на входной терм инал м одуля си н теза.

H целом производительность по F для «кислородной» газовой

миш ени в 3— 4 р а за в ы ш е , ч е м д л я « н е о н о в о й » . Н а п р и м е р , п р о и зв о -
18
дительность м иш ени N IR T A F 9 P ro to n ф ирмы IB A C y c lo t r o n

18
S o lu t io n s д о с т и г а е т 1 ,2 К и [ F J F 9 за 1 ч облучения. Э ф ф ективность

и звлечения PH из м иш ени возрастает с увеличением п роц ентн ого

содерж ания 19F в см еси н е о н -ф то р , но при этом падает удельная

мольная активность.

В клинических П Э Т -ц е н тр а х м етод электр о ф и л ьн о го ф торирова­

ния п ри м ен яется крайне редко, м н оги е ко м м ер чески е ц и кл отрон ы не

ком плектую тся газовой ф торной м иш енью . О днако м етод электро­

ф и льн ого ф тор и р ован и я н езам ен и м в тех сл уч аях, когд а н укл ео ф и л ь­


ный си н те з по к а к и м -т о п р и ч и н а м н евозм о ж н о реализовать на прак­

тике. Н апример, электроф ильное ф торирование использую т в


18 18
с и н т е з е 6 -[ Р ]-ф то р -£ -Д О П А — м еченной радионуклидом tF ам и­

нокислоты , ш ироко во стр еб ован н ого радиотрейсера для количест­

венной оценки плотности доп ам и н ер ги ч ески х нейронов при болезни


18
I !а р к и н с о н а . Б о л е е п о д р о б н о с и н т е з 6 -[ Б ]-ф т о р -С -Д О П А будет рас­

см отрен в гл . 5.

2.3.3. Получение 11C в газовой мишени

И з и звестн ы х м етодов получения 1 1C , п о д р о б н о р а с с м о т р е н н ы х в

м о н о гр а ф и я х [1 0 , 5 9 ], наибольш ее применение получила реакция

11N ( / 7 , a ) 1 1C , реализуем ая при облучении п р и род н ого азота прото­

нами в га зо в о й м иш ени циклотрона. В зависим ости от состава о б л у­

чаем ого газа, 11C стабилизируется либо в хим ической ф орме

I 1 1C J C O 2 ( п р и облучении м ол е кул яр н о го азота с прим есью кисло­

р о д а ) , л и б о в в и д е [ ' 1C J C H 4 ( п р и о б л у ч е н и и с м е с и а з о т а и в о д о р о д а ) .

Вы бор м иш ени напрям ую связан с п о ста в л е н н о й задачей. Т а к, в си н -

ic t e рецепторны х рад и ол иган д ов предпочтение отдается [ 11C J C H 4 ,

нискольку в этом случае д о стигается более вы сокая удельная м оль­

87
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

ная а к т и в н о сть р а д и о т р е й с е р а . В в е д е н и е м етк и в кар боксильную

г р у п п у (н а п р и м е р , в с и н т е з е ! - [ 11C Jan cT aT a) в о з м о ж н о л и ш ь п р и

и сп ол ь зов ан и и и зо то п а в хи м и ч еск ой ф ор м е [ 11C l C O 2 . В сов рем ен ­


ны х циклотронах обы ч н о устан авл и ваю тся о б а тип а м и ш ен ей , кото­
ры е при н е о б х о д и м о с т и м о ж н о о б л у ч а т ь о д н о в р е м е н н о (d u a l b e a m
o p t io n ) .

В п р и н ц и п е п р и работе с газовой м и ш е н ь ю во зм о ж н ы два сп особа

облучения, наиболее распространенны м из которы х является b a tc h

m o d e (за к р ы ты й п р о ц е сс). В этом сл учае зап о лн ен н ую газом м иш ень

(н а ч а л ьн о е д а в л е н и е н е м е н е е 5 атм , в о зр а ста ю щ е е п р и в ы в о д е п уч ка
протонов на м иш ень) облучаю т в течение оп ред ел ен ного времени,

п о сл е ч е го о т к р ы в а ю т за п и р а ю щ и й в е н ти л ь и о б л у ч е н н ы й газ, со д ер­

ж ащ и й P H , под давлением доставляется в го р я ч ую кам еру и улавли­

вается в соответствую щ ей ловуш ке. Д ля более п олн ого извлечения


P H м иш ень повторно заполняю т газом и опустош аю т ещ е раз.

В торой с п о с о б , н а з ы в а е м ы й f lo w m o d e ( f lo w th ro u g h — облучение в
потоке) используется реж е, в основн ом при производстве 15 O и син­

т е з е в о д ы - 15O . О б л у ч е н и е п р о в о д и т с я п р и о т к р ы т ы х в х о д н о м и з а п и ­

раю щ ем вентилях м иш ени, а облучаемы й газ н е п р е р ы в н о д о ста вл я ­

ется в го р я ч ую кам еру и собирается на вхо де в м о д ул ь синтеза. П ри

д ости ж ен и и н еобход и м ой активн ости ради он укл ида п роц есс облуче­

ния преры вается, вен тили на м и ш е н и закры ваю тся. О сн о в н о й радио-


13
нуклидной прим есью при облучении азота п р о то н а м и является N ,

образую щ ийся по реакции 14N ( C j j O n ) 13N ; в к л а д э т о г о п р о ц е с с а н е о б ­

ходим о учиты вать при эн е р ги и протонов более 12 М э В . Д л я уд а л е -


13 11
ния N в ф орме оксидов в линии доставки [ С ] С 0 2 устанавлива­

ю тся специальны е ловуш ки.

Получение 11C в форме [11CJCO2. Традиционно 11C в ф орме

диоксида ( [ 11C J C O 2 ) используется в син тезе Р Ф П для П Э Т как

непосредственно в реакциях 1 'С - к а р б о н и л и р о в а н и я , т а к и п р и полу­

чении ц е л о го ряда пром еж уточны х реакционноспособны х соедине­

ний (си н то н о в ) для введения 11C в различны е ф ункциональны е

гр уп п ы м олекул. К ом м ерческие циклотроны ком плектую тся стан ­

дартной цилиндрической м и ш е н ью , и зго то вл ен н о й и з а л ю м и н и я , ее

объем и рабочее давление варьирую т в зависим ости от циклотрона

( р и с . 2 .1 1 ) , в с р е д н е м о б ъ е м с о с т а в л я е т 6 0 — 7 0 м л .

88
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

Вакуумная изолирующая фольга

Охлаждение гелием (выход)


Водяное охлаждение
/

Газ мишени
Вход
пучка
U

Вход/выход газа

Фольга мишени

Рис. 2.11. Схематическое изображение газовой мишени для производства 11C


(вид сбоку)

О блучаем ы м вещ еством служ ит чисты й азот 9 9 ,9 9 9 % -н о й чис­

тоты , содерж ащ ий прим есь кислорода в неконтролируем ы х количе­

с т в а х и л и с м е с ь N 2A D 7 с небольш им содерж ани ем п о сл е д н е го . О б л у ­

чение проводят 5— 30 м ин при токе пучка 4 0 — 50 м кА . Как бы ло


I lr ,
п оказано в ранних и сследованиях по хим ии « гор яч их» атом ов С,

основны м и ф ормам и стаби лизац ии атом ов отдачи 11C являю тся

[ 11C J C O и [ 11C J C O 7 , соотнош ение которы х зависит от м ощ ности

дозы облучения. П ри н и зки х дозах, порядка K T 4— 10 3 эВ /(м о л е ку -

л а · с), п р е и м у щ е с т в е н н о о б р а з у е т с я [ ' 1C J C O . П р и у в е л и ч е н и и м ощ ­

н о с т и д о з ы (д л я н а р а б о т к и к л и н и ч е с к и з н а ч и м ы х а к т и в н о с т е й ) и м е е т

м е с т о р а д и о л и т и ч е с к о е о к и с л е н и е [ ' 1C J C O с о б р а з о в а н и е м [ ' 1C J C O 2 -

В принципе для реакции окисления достаточно неконтролируем ы х

количеств кислорода, содерж ащ ихся в газообразн ом азоте. Тем не

менее, для получения воспроизводим ы х вы ходов 11C чащ е в сего

о б л у ч а ю т а з о т , с о д е р ж а щ и й 0 ,5 — 1 ,0 % кислорода. Более п од роб н ую

инф орм ацию о м еханизм ах и ф ормах стабилизации атом ов отдачи

11C , образую щ ихся в реакции 14N ( / > , a ) 1 1C в га зо в о й м и ш е н и , м о ж н о

89
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

найти в классической м о н о гр а ф и и Д ж . Кларка [5 9 ] и в м о н о гр а ф и и

[10].
В ы ход PH за в и си т от эн е р ги и п ротон ов. Т ак, п ри эн е р ги и прото­

нов 17 М э В вы ход насы щ ения 11C для толстой м иш ени составляет

8 ,1 Г Б к /м к А , то гд а как при эн е р ги и 1 2 ,5 М э В он р а в е н 4 ,3 Г Б к/м к А

[5 0 ]. В соврем енны х циклотронах стартовая активность [l l C jC O 2

д ости гает 3 К и , при проведении си н теза эта величи н а не изм еряется,

так как PH направляется сразу в реакционны й сосуд; определяется

лиш ь активность ко н е ч н о го РФ П . Для определения производитель­

ности м иш ени м ож но провести отдельны й эксперим ент, улавливая

полученны й [ l l C jC O 9 на небольш ой колонке, заполненной аскари-

том (ги д р о к си д натрия на инертном носителе) и установленной в

изотопны й калибратор. Так, эксперим ентально изм еренная актив­

н о с т ь 1 1C , п о л у ч е н н а я п р и о б л у ч е н и и с т а н д а р т н о й [* 1C l C O 9 - M m u e H H

циклотрона P E T tra c e (К а р о л и н ск и й институт, Ш веция) в течение

40 м ин током п у ч к а 5 5 м к А , с о с т а в и л а 6 5 ,7 Г Б к (1 ,8 К и ) .

Выделение [ ' 1CJCO2 из мишени. В зави си м о сти от и сп о льзуем о го

м етода си н теза и ти п а а в то м а ти зи р о в а н н о го модуля п р и м е н я ю т два

способа извлечения [l l C jC O 9 из об л уч ен н о го газа. Традиционно

при м ен яется м етод кон д е н сац и и в петлеобразной л о вуш ке — трубке

из нерж авею щ ей стали диам етром 1 /1 6 " или 1 /8 ", п о гр уж ен н о й в

небольш ой сосуд Д ью ара с ж идким азотом , устан о вл е н н ы й на дви­

ж ущ ейся платф орм е. П о окончании улавливания (ч е р е з 1— 2 м ин)

о х л а ж д е н и е у б и р а е тся , п етля н а гр е в а е тся д о к о м н а т н о й те м п е р а ту р ы

потоком гор я чего воздуха, и вы свобож д аю щ и й ся [l l C jC O 9 п отоком

и нер тного газа п е р е н о си тся в реакционны й сосуд, содерж ащ ий реа­

ген т (н а п р и м е р , р а ств о р л и ти й -а л ю м и н и й гид р ид а в те тр а ги д р о ф у-

ране) в синтезе / , - [ l l C - M e T H n jM e T H O H H H a так н азы ваем ы м м окры м


м е т о д о м ( с м . г л . 5 ).

В настоящ ее время более ш ироко используется м етод улавлива­

н и я f 1 1C j C O 2 в л о в у ш к е , з а п о л н е н н о й м о л е к у л я р н ы м и с и т а м и , п о м е ­

щ енной в н а гр е в а те л ь н ы й б л о к (п е ч к у). П ри прохож дении облучен­

н о го газа через л овуш ку P H адсорбируется на поверхности

м о л е к у л я р н ы х с и т п р и с т р о г о к о н т р о л и р у е м о й с к о р о с т и п о т о к а газа.

П осле н а гр е в а н и я ловуш ки десорбированны й [ 11C j C O 2 в ы д у в а е т с я

90
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

потоком газа и направляется в реакционны й сосуд. П реим ущ ество

этого м етод а — в о зм о ж н о с ть его п о л н о й автом атизации и контроля

за доставкой PH ; систем а управления таким процессом является

дополнительной опцией ко м н оги м циклотронам , например в виде

G A S P R O C E S S C A B IN E T к ц и к л о т р о н у P E T tra c e .

С истем а G A S P R O C E S S C A B IN E T представляет собой отдель­

ную автом атизированную си стем у для проведения реакций с учас­

тием 11C и 15O в га зо о б р а зн о й ф орме, она снабж ена собственной

свинцовой защ итой, и ее м ож но устанавливать непосредственно в

яаборатории радиохим ии.

Другие газообразные формы 11C. П роизводим ы й в газовой азот­

ной м иш ени [ ' 1C j C O 9 м о ж е т б ы т ь переведен в д р уги е га зо о б р а зн ы е

ф о р м ы , н а п р и м е р в [ 11C j C O , и с п о л ь з о в а в ш и й с я на ран нем этапе раз­

вития П Э Т в качестве са м о сто я те л ьн о го Р Ф П для определения объ­

ема кровотока [5 9 ]. В последние го д ы предлож ены очень перспек-

ииш ы е м етоды применения [l l C jC O в качестве синтона для

введения м етки в карбоксильную гр уп п у м олекул ( с м . г л . 5 ). Р а д и о ­

нуклид [ 11C j C O получаю т реакцией восстановления [l l C jC O 2 на

а кти ви р о ван н о м угл е п ри тем п е р атур е 950 °С , то гд а как н еп р о р еаги ­

ровавш ий [l l C jC O 2 адсорбируется в установленной в линию

нивуш ке с аскаритом (ги д р о кси д о м натрия на инертном н о си те л е ).

Радионуклид 11C в ф орме газо о б р азн о го цианида [l l C jH C N мож ет

бы ть п олучен в результате д вухста д и й н о го процесса, такж е реали зу­

ем ого внутри G A S P R O C E S S C A B IN E T . Вначале [l l C jC O 2 вступает

в реакцию с водор одом при 400 °С н а н икелевом катализаторе; обра­

зую щ ийся м ечены й м етан п роп ускаю т в потоке газа через л о в уш ку

зля удаления образую щ ихся паров воды и н е п р о р е а ги р о в а в ш е го

[ ' 1C I C O 2 , п о с л е ч е г о о н в с т у п а е т в р е а к ц и ю с газообразн ы м ам м иа­

ком па п лати новом катализаторе при тем пературе IO O O ° С . Газооб­

разны й цианид [ 11C j H C N используется в качестве рад и о акти вн о го

синтона довольно редко. Более ц елесообр азн о получать его из

[ 11C J C H 4 , п ро и зво д и м о го я д е р н о -х и м и ч е ск и м м етодом в «м етано-

пой» м и ш е н и , есл и та к о в а я в х о д и т в к о м п л е к т а ц и ю циклотрона.

91
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

Получение 11C в форме (11C J C H 4. П р и о б л у ч е н и и га зо в о й см е си

азота и вод ор од а о сн о в н о й ф ормой стабилизации PH , такж е образу­

ю щ его ся по реакц ии 14N ( p , a ) 1 1C , я в л я е т с я м е ч е н ы й м е т а н [* 1C J C H 4 .

С одерж ание водорода варьируется от 5 до 10 % , м а т е р и а л о м м и ш е н и

с л у ж и т а л ю м и н и й и л и н и о б и й . Я д е р н о -х и м и ч е ск и й м ето д п о л уч е н и я

[ 11C J C H 4 в м и ш е н и ц и к л о т р о н а б ы л п р е д л о ж е н е щ е в 7 0 - е г о д ы про­

ш л ого века [6 0 ], но в практике П Э Т стал прим еняться начиная с

2 0 0 0 г. В настоящ ее врем я м и ш ен ям и для п роизводства 1 1C в ф орме

м етана уком п л ектован ы м н о ги е модели ком м ерческих циклотронов.

П реим ущ еством использования этой хим ической ф ормы 11C явля­

ется более вы сокая удельная м ольная активность (п о сравнению с

[ 11C J C O 2 ) , которая имеет первостепенное значени е в синтезе и

использовании рецепторны х р ад и ол и ган д ов. Кром е того, синтез

[ 11C J C H 3 I — сам ого расп р о стр ан ен н о го аген та для си н теза Р Ф П

реакцией м етилирования — наиболее просто и бы стро реализуется

именно исходя из [ 11C J C H 4 в результате радикальной реакции с

парами йода при повы ш енной тем пературе в условиях циркуляции

(см . гл. 5 ). П ри сравним ы х условиях облучения нарабаты ваем ая

активность углер од а в ф орме [ 11C J C H 4 п о ч т и вдвое м еньш е, чем в

ф о р м е [ 11C J C O 2 .

Н апример, облучение м иш ени N ir t a G A S 11C C a rb o n ф ирм ы IB A

C y c lo t r o n S o lu t io n s , з а п о л н е н н о й с м е с ь ю N 2 + 0 ,5 — I % O 7, п о з в о л я е т

получить 3 К и [ 11C J C O 2 з а 3 0 м ин, то гд а как при облучении см еси

N 2 + 5 % H 2 в течение 25 м и н получаю т лиш ь 1 К и [ 11C J C H 4 ( в ы х о д

насы щ ения составляет 120 и 60 м К и /м к А со о тв е тств е н н о ). С у щ е с т ­

венно, что п ри увел и чен и и врем ен и об л уч ен и я п р ои звод и м ая в ста н ­

дартной м иш ени из алю м иния активность [ 11C J C H 4 ум еньш ается,

что объясняется возм ож ной сорбцией м ечен ого м етана на внутрен­

ней поверхности м иш ени.

Работы по усоверш енствованию конструкции м иш ени и увеличе­

нию эф ф ективности десорбции радионуклида продолж аю тся; пред

л о ж е н о и с п о л ь з о в а т ь м и ш е н и и з н и о б и я [6 1 ], а т а к ж е м и ш е н и с в к л а ­

ды ш ем из кварца. В р езул ьтате р еакц и и азота и вод ор од а в процессе

92
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

облучения образуется ам миак, однако поскольку его концентрация

бы стро становится равновесной, присутствие аммиака не влияет

практически на образование м ечен ого м етана. Д ля вы деления

[' l C jC H 4 и з о б л у ч е н н о й га зо в о й с м е с и его у л а в л и в а ю т п р и те м п е р а ­

т у р е —196 °С на сорбенте P o ra p a k Q , упакованном внутри петлеоб­

разной тр у б к и из нерж авею щ ей стали д и ам етр ом 1 /8 ” . П р и « о то гр е­

вании» ловуш ки до ком натной тем пературы [ 11C j C H 4 переносится

потоком ге л и я в м о д у л ь си н те за , гд е о н о б ы ч н о п е р е в о д и тся в х и м и ­

ческую ф орму [ 11C j C H 3 I г а з о ф а з н ы м м етодом (см . в ы ш е ). Реж е он

исп ользуется для п олучен и я [lt C jH C N (см . в ы ш е ). О б р а з у ю щ и й с я в


13
качестве основной радионуклидной примеси N не сорбир уется на

P o ra p a k Q , поэтом у для его удаления не нуж ны дополнительны е

меры.

2.3.4. Получение 15O в ф о р м е [15OjO2

Радионуклид 15O — наиболее короткож ивущ ий из тр а д и ц и о н н ы х

циклотронны х П Э Т -р а д и о н у к л и д о в , a [ ls O j O 7 — один из первы х

м ечены х радиоактивны х га зо в , прим ененны х в клинической прак­

ти к е . И з д в у х я д е р н ы х р е а к ц и й , п р е д л о ж е н н ы х д л я е го п о л у ч е н и я (см .

т а б л . 1 .5 ) , наибольш ее применение получила реакция 14N j c / , / ? ) 150 ,

р е а л и з у е м а я п р и о б л у ч е н и и п р и р о д н о г о 14N с д о б а в л е н и е м 0 , 2 — 4 , 0 %

к и сл о р о д а (ч а щ е в се го 1 % ) в га зо в о й м и ш е н и . Э т о т с п о с о б п о л у ч е н и я

1О п р о ст и очен ь деш ев, но для его реал и заци и н ео б хо д и м ц и кл о тр о н ,

ге н е р и р у ю щ и й д е й тр о н ы с эн е р ги е й о т 2 д о IO М э В . Х и м и ч е с к о й ф о р ­

мой стаби лизации PH является [ l5 O j O 2 , в небольш их количествах

образую тся [ 15O j N 2 O , [ 15O j N O 2 , [ ' 5 O j O 3 , [ ' 5O j C O 2 и [ 15O j C O [5 9 ].

К онкурирую щ им и ядерны ми реакциями при облучении атом ов 14N

дейтронам и являю тся l4 N je / , / ) b N и 14N j n i, а « ) ' 1C , в р е з у л ь т а т е к о т о ­

р ы х о б р а з у ю т с я [ 13N j N 2 и [ 1 1 C j C O 2 .

Д ля удаления радиохим ических и радионуклидны х примесей в

нш ии доставки изотопа устанавливаю тся ловуш ки, заполненны е

активированны м углем и гр а н ул и р о в а н н ы м ги д р о кси д о м натрия

93
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

( s o d a lim e ) . М и ш е н ь д л я получения [ 15O J O 2 и з г о т а в л и в а е т с я и з а л ю ­

миния, объем и конструкцию м иш ени варьирую т в зависим ости

от циклотрона. Рабочее давление составляет порядка 4 атм , ток

пучка 40 м кА , время облучения — 3— 6 м и н [6 2 ]. П о с к о л ь к у о б л у ч а ­

ем ы й газ о ч е н ь деш ев, удобны м практическим способом производ­

ства 15O с л у ж и т о б л у ч е н и е м и ш е н и в п о т о к е ( flo w m o d e ). Е г о п р о в о ­

дят до достиж ения необходим ой активности продукта (ч ащ е в сего

воды - О ), изм еряем ой в ходе процесса в изотопном калиораторе,

п осл е ч его в хо д н о й и в ы х о д н о й в е н ти л и м и ш е н и за кр ы в а ю тся .

Альтернативны м м етодом получения 15O является реакция

15N ( p , л ) 15O , д л я которой тр е буется д о р о го сто я щ и й 15N с об о гащ е­

нием 9 9 ,5 % (п р и р о д н о е содерж ани е 0 ,3 6 6 % ). На практике этот

м етод стал прим еняться сравнительно недавно; он бы л разработан


для более деш евы х и п росты х ком м ер чески х циклотронов, в которы х

ускоряется лиш ь один тип частиц — протоны . М и ш ень для получе­

ния 15O в этом случае имеет небольш ой объем, облучаемы й газ

(см е сь [ ' 5N J N 2 и 0 ,5 % O 2) н е и с п о л ь з у е т с я повторно; по окончании

о б л у ч е н и я и з м и ш е н и в ы п у с к а е т с я не в е сь газ, а л и ш ь е го н е б о л ь ш а я

порция. В таком реж име расход [ 15N J N 0 п р и е м л е м с эконом ической

т о ч к и зрения.

К он курирую щ ей ядерной реакцией при облучении атом ов 15N

протонам и является реакц ия 160 ( / > , a ) 13N , р а д и о н у к л и д н а я прим есь

удаляется в ловуш ке, заполненной активированны м углем . В целом

для этой м иш ени производим ая активность н ам н ого меньш е

(8 0 м К и /м и н п р о ти в 500 м К и /м и н для се р и и миш еней N ir t a G a s 15O

O xygen ф ирм ы IB A C y c lo t r o n S o lu t io n s ) , но вполне достаточна

для клинических П Э Т -и ссл е д о в а н и й . Н есм отря на то что

[ l5 N J N 2 - M n m e H b входит в ком плектацию нескольких ком м ерческих

циклотронов, на практике, даж е буд уч и приобретенной, она исполь­

зуется редко. П Э Т -ц е н тр ы , п л а н и р ую щ и е п р и м ен ять Р Ф П на основе

15N , обы чно приобретаю т циклотроны , оперирую щ ие пучком прото­

нов и дейтронов.

Другие газообразные формы 15O . П роизводим ы й в газовой

м иш ени [ 15O J O 0 м ож ет бы ть переведен в д р уги е газооб разн ы е

94
2.3. Производство циклотронных ПЭТ-радионуклидов

15 15
ф ормы , например в [ O JC O или [ ~ 0 ]С 0 2. П о сл е д н и й м ож ет бы ть

получен прямо в м иш ени ц икл отрон а, если в облучаемы й газ д о б а ­

вить 2— 3 % С О -,. В 7 0 -е г о д ы п р о ш л о г о в е к а к м е ч е н н ы м 15O радио­

активны м газам бы л огром н ы й интерес, одн ако в настоящ ее время

они практически не прим еняю тся. П од р о б н ую инф ормацию о полу­

чении этих Р Ф П м о ж н о н а й т и в [5 9 ].

2.3.5. Получение 13N в водной мишени циклотрона


13
Для получения изотопа N наиболее часто прим еняется реакция

' " ( ! ( р , a ) 1 1N , р е а л и з у е м а я при облучении воды п р и р о д н о го изотоп­

н о го состава протонам и. М аксим альное сечение реакции при энер-

гии протонов 1 7 ,5 М э В составляет 19 мбарн. Реакцию проводят в

м и ш е н и , и зго то в л е н н о й из а л ю м и н и я , о б ъ е м о м 2 — 3 ,5 м л , п р и м е р н о

той ж е конструкции, что и водная м иш ень для производства


IS
I Р ]ф то р и д а ; д л я ее за п о л н е н и я и сп о л ь з у е т с я та к а я ж е а в т о м а т и ч е ­

ская си сте м а . В стандартном варианте обл учени е проводят под дав­

лением ге л и я при токе пучка до 30 м кА . О сновны м Р Ф П на основе

11N является а м м и а к - 13^ ш ироко используем ы й для оценки перф у-

Iiin м иокарда. В небольш их количествах он образуется прям о в

м иш ени ц икл отрон а при м алы х дозах облучени я — менее 1 эВ /м о л е -

кула (о ко л о 7 % ). C увеличением дозовой н а гр узки в результате

рлд и оли ти ческого окисления образую тся оксоанионны е ф ормы

Ilt N JN O 2 и [ 13N j N O 3A Для увеличения вы хода [ 13N J N H 4 необхо­

димо создать усл ови я , п р еп ятств ую щ и е о ки сл ен и ю , н ап р и м ер , п уте м

добавления в облучаем ую воду этанола до концентрации 5 м м о л ь/л


13
|п З |. В этом случае 95 % ядер отдачи N стабилизируется в ф орме

111N IN H 4, а п р о и з в о д и м а я а к т и в н о с т ь со ст а в л я е т п о р я д к а 5 0 0 м К и за

13
I ' мни (в ы хо д при насы щ ении 38 м К и /м к А ). Ф о р м а [ N J N H 4 явля-

с Iс я основной ф ормой стабилизации P H при облучении воды под

!п и л е н и е м в о д о р о д а [6 3 ] и л и м е т а н а [6 4 ]. Б о л ь ш и н с т в о п р о и з в о д и т е ­

лен ком м ерческих циклотронов ориентированы на я д е р н о -х и м и ч е -

I Il I i i i м е т о д получения ам миака- N в м иш ени ц иклотрона, хотя для

цик лотрона P E T tra c e ф ирмы G E H C п р е д л а га е тся устаревш ий м етод


и м п ч еско го восстановления оксоанионны х ф орм сплавом Деварда

16 5 J для ко то р о го необходим специальны й м одуль синтеза. П ри

95
Глава 2. ПРОИЗВОДСТВО РАДИОНУКЛИДОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ

облучении воды протонам и п рои сход ят несколько п обочн ы х процес­

сов. Н аибольш ее практическое значени е имеет образование более

д о л го ж и в ущ е го F по реакции О (р, n) F, которое приводит к

ухудш ен и ю радионуклидной чистоты препарата со временем. П ри

и с п о л ь з о в а н и и я д е р н о - х и м и ч е с к о г о м е т о д а с и н т е з а [ 1ХР ] ф т о р и д у д а ­

ляю т из облученной воды в реж име on-line пропусканием через

колонку или картридж с анионообм енной см олой. П ри получении

[ 13N J N H 4 реакцией восстановления оксоанионны х ф орм [6 5 ] про­

дукт о тго н яется из реакционной м ассы потоком гел и я , то гд а как


18
н елетучи й [ ' F] ф торид остается в реакц и о н н ом сосуде.
Гл а ва т р е т ь я

ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ Ф ОРМ Ы РФП

3 .1 . В и д ы л е к а р с т в е н н ы х ф о р м

Синтез м еч ен о го со ед ин ен ия, об л ад аю щ его необходим ы м и био-


I io i и ч е с к и м и с в о й с т в а м и ( с п о с о б н о г о накапливаться в тех или ины х
o p i ан ах и си сте м а х ) и со д е р ж а щ е го п о д х о д я щ и й P H , является о сн о в ­
ным этап ом со здан и я Р Ф П . О днако для получения Р Ф П , п р и го д н о го
к м едицинском у применению , необходим о разработать состав
некарственной ф ор м ы , те хн о л о ги ю ее п р и го то в л е н и я и м е то д ы к о н т ­
роля качества, ко то р о е д о л ж н о со хр а н я ться в теч е н и е ср о ка го д н о сти
препарата. О со б е н н о сть ю си н теза, о ч и стки и анализа Р Ф П является

использован и е в ы со ки х акти вн остей PH с коротким периодом полу­


распада (к а к п р а в и л о ), п о э т о м у безопасность производства, автом а-
Iи з а н и я в се х е го ста д и й и п р и м е н е н и е э к с п р е сс -м е т о д и к ста н о в я тся
определяю щ им и ф акторам и при вы боре схем ы получения РФ П .

С огл асн о определению , представленном у в одном из норм атив­


ны х докум ентов М инистерства здравоохранения, «Л екарственная
ф орма — придаваемое лекарственному средству удобное для приме­
нения состоян и е, при котором д остигается необходим ы й лечебны й
ιφ ψ ο κ τ » [6 6 ]. П о к о л и ч е с т в е н н ы м характеристикам различаю т дози­
рованны е (н а п р и м е р , к а п су л ы , та б л е тки , а м п ул ы и д р .) и н е д о з и р о -
напны е лекарственны е ф ормы (н а п р и м е р , гел и , экстракты и т .п .).
Критерием отнесения л екар ствен н о го средства к той или иной
иекарственной ф орме по качественны м характеристикам является
m регатн о е состояние. П о этом у принципу лекарственны е средства
целятся:

па тверды е — т а б л е т к и , п о р о ш к и , к а п с у л ы , д р а ж е , г р а н у л ы и т .п .;

м ягки е — м а зи , к р е м ы , п а сты , гел и , су п п о зи то р и и ;

ж идкие — растворы , настойки, суспензии, эм ульсии, капли,

сиропы ;

газообразн ы е — аэрозоли.

П оп ятн о, что такое м н о го о б р ази е л екар ствен н ы х ф орм не харак-

I v p iio для Р Ф П в силу их специф ики преж де всего как источников


и о н и зи р ую щ его излучения.

больш инство Р Ф П представляю т собой лекарственные формы


<)/>/ инъекций — стерильн ы е лекарственны е ф орм ы для парентераль­
н ою применения в виде растворов, суспензий, эм ульсий, а такж е

97
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

тверды х лекарственны х вещ еств (п о р о ш ко в , таблеток, пористы х

м асс — л и о ф и л и з а т о в , с м . гл . 4 ), к о т о р ы е растворяю т в стерильном

растворителе н епосредственно перед введением.

В технологии приготовления РФП растворителем является р а с­


твор PH, т.е. в отличие от обычных лекарственных средств р а с­
творитель содержит основное активное начало — PH.
В некоторы х случаях для исследования л его ч н о й вентиляции
/ Ί 3 3 ,1 2 7 ν S lm l T \
и сп о л ь зу ю т р а д и о а к ти в н ы е газы ( X e, K r) и ли аэрозоли пре­

п а р а т о в 99m T c ( к а к п р а в и л о , п е р т е х н е т а т а н а т р и я и л и 9 9 т Т с - Д Т П А ) .

П роцессы вы деления PH из м атериала м иш ени и синтеза Р Ф П

долж ны заним ать как м ож но м еньш е времени и з-за р а д и о а к т и в н о г о

распада P H и требований радиационной защ иты персонала. Э то

время не долж но превы ш ать трех периодов полураспада PH, поэ­

том у предпочтительны од н остад и йн ы е проц ессы , что не всегд а воз­

м ож но осущ ествить.

В те х сл учаях, когд а P H используется в виде од н о го Р Ф П , в тех­

н о л о ги ч ески й цикл переработки об л учен н ого м атериала вклю чается

п р и го то в л е н и е собственно Р Ф П , наприм ер получение изотониче-


201 89
ского раствора T l-х л о р и д а (см . р и с . 2 .5 ) или S r-х л о р и д а . На

последней стадии переработки облученной м иш ени остаток, полу­

чен ны й после уп ар и ван и я д о суха те хн о л о ги ч е ско го раствора, со дер­

ж а щ е го вы деленны й PH в необходим ой хим ической ф орме, раство­

ряю т в изотоническом растворе N a C L И н огд а проводят п ростое

разбавление техн ол оги ческого раствора, наприм ер при получении

препаратов I и I b виде натрия и од ид а для д и а гн о сти ки (N a I)

или лечения ( N a 131I ) , к о т о р ы е п р и н и м а ю т п е р о р а л ь н о . В настоящ ее

время чащ е и сп ользую т капсулы , содерж ащ ие к а к о й -л и б о наполни­

те л ь (н а п р и м е р , см е с ь гл ю к о зы и ф о с ф а т о в ) с N a ' " 3 I и л и N a 1 3 1 I.

В д р уги х случаях требуется проведение отд ел ьн о го техн ол оги ­

ч е ско го цикла для получения Р Ф П , и м ею щ его необходим ы е биоло­

гич еские свойства. Э то относится к й о д о р ган и ч е ски м соединениям ,


123, 131, 111, 90v
м еченны м I и I, к некоторы м препаратам In , Y , Р З Э и др.

П ри получении в клинических условиях Р Ф П на основе ген ератор­

ны х PH или растворов PH использую т сп ециальн ы е наборы реа­

ген то в.

98
3.2. Радиофармпрепараты на основе радионуклидов металлов

3 .2 . Р а д и о ф а р м п р е п а р а т ы н а о с н о в е
радионуклидов м еталлов

Бо л ь ш и н ст в о Р Ф П н а о с н о в е P H - м е т а л л о в ( ' l l In , 67G a , 90Y , Р З Э и

д р .) с о д е р ж а т к о м п л е к с н ы е с о е д и н е н и я м е т а л л о в и я в л я ю т с я Р Ф П —

ксен оби отикам и. Н екоторы е РФ П представляю т собой коллоидно­


дисперсны е си сте м ы или суспензии.

Уровень накопления PH , вклю чен н ого в м олекулу ком плекса

(м е ч е н о го соединения) в о р га н е -м и ш е н и , как правило, зависит от


структуры и терм одинам ической устойчивости со ответствую щ его
ком плекса в растворе РФ П . В опросы п р и го то в л е н и я лекарственной

ф ормы этой гр уп п ы препаратов рассм отри м на п р и м ер е 1 1 1In , п о л у ­

ч а е м о г о б е з н о с и т е л я в в и д е х л о р и д а в 0 ,0 5 М -р а ств о р е со л я н о й к и с ­
лоты при переработке ц икл отрон ны х кад м и евы х м иш еней. И звестно,
что индий по своим хим ическим свойствам представляет собой в
некоторой степени ан алог тре хвале нтн ого ж елеза и при взаим одей­
ствии с белкам и сы воротки крови п р очн о связы вается с трансф ерри-
пом — ж елезопереносящ им белком β -гл о б у л и н о в о й ф ракции сы во­

ротки крови [6 7 ]. И сследование взаим одействия различны х


соедин ен ий р ад и оакти вн ого индия с белкам и сы во р о тки крови п ока­
зало, ч то д о б а в л е н и е м а кр о к о л и ч е ств н е а кти в н о го и н д и я и л и д р у ги х

м еталлов — хим ических ан алогов (га л л и я , ж ел е за, ск а н д и я ) позво­


ляет сн и зи ть степень связы вания P H с трансф еррином . Н а основании
полученны х результатов бы ло рассчитано отнош ение констант

устойчивости ком плексов индия и ж елеза с трансф еррином , оно

с о с т а в и л о 8 · 10 . Е сл и воспользоваться л итер атурны м и д ан н ы м и об


устойчивости ком плекса трансф еррина с ж елезом (в л огари ф м и че­

ских единицах р К » 30 для п ер вого атом а ж елеза и 28 для в то р о го


[6 8 ]), т о д л я к о н с т а н т ы устой чи вости ком плекса индия м ож но п олу­
чить значени е р К « 27. В м е сте с тем и н д и й , как и все эл ем ен ты под­

гр уп п ы алю м иния, л егко ги д р о л и зуется и образует достаточно


устойчивы е гид р оксоком пл ексы и коллоидны е ф ормы при pH > 2.
Константы гидролиза индия для трех ступеней равны соответ­

с т в е н н о : р К 1г = 3 , 5 ; р К 2 г = 4 , 2 ; р К 3 г = 5 , 1 [6 9 ].

Таким образом , хи м и чески е сво й ства этого элем ента обусловли ­


ваю т определенны й подход к получению п р е п а р а то в с его радиоак­
т и в н ы м и и з о т о п а м и (д л я р а з л и ч н ы х м е д и к о -б и о л о г и ч е с к и х и с с л е д о -
110, 111, 113m , 114, ,
вании описано применение In , In , In , In ), которы й
заклю чается в следую щ ем . Е сл и в составе препарата P H находится в

99
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

ф орме ком п л ексн ого соединения, достаточно устой чи вого, чтобы

п р ед отвр ати ть ги д р о л и з м еталла, но усту п а ю щ е го по п р о ч н о сти к о м ­


п лексу индия с трансф еррином , то м ож но наблю дать бы строе н акоп­

ление P H в крови и он б уд ет о ставаться в ко м п л ексе с б ел ко м до п о л ­

н о го распада. И ндий образует с ц и т р а т -и о н о м ( C it 3 ) устойчивы е

ком плексны е соединения (л о га р и ф м константы устойчивости равен


1 0 ,5 8 д л я к о м п л е к с а I n C it и 6 ,1 7 д л я к о м п л е к с а I n H C it + [ 7 0 ] ) . В 8 0 -е

го д ы п р о ш л о го века это бы л о и сп ол ьзо ван о п ри создан и и Р Ф П «Ц ит-


111т , пт,
рин, ш » д л я сц и н ти гр а ф и и к о с т н о го м о зга, гд е In н а к а п л и в а е т с я
в виде ком плекса с трансф еррином . Радиоф армпрепарат «Галлия
67 ^
цитрат, С а» вы пускается до н астоящ его врем ен и и используется в

о н ко логи и . С ч и та ю т, что
6Y G a накапливается в н еко торы х видах о п у­

х о л е й (р а к л е гк о го , л и м ф о м ы , са р к о и д о з Б е ка , л и м ф о гр а н у л е м а т о з) в

виде ком плекса с трансф еррином (G a -T r), хотя известно, что кон­
станта устойчивости ком плекса G a -T r ниж е (р К = 2 0 ,3 ) , чем кон­

с т а н т а к о м п л е к с а I n - T r [7 1 ].

И спользование в составе препаратов с 111In соединений гр уп п ы

ком плексонов — прочно хелатирую щ их м еталл аген тов — мож ет


препятствовать взаим одействию P H с белком в случае, если и сп о л ь­

зуем ое соединение образует с и нд и ем ком п л екс, ср авн и м ы й по п роч­

н о с т и с к о м п л е к с о м In -T r. Т о гд а п о вед ен и е та ко го п реп арата в орга­

низм е будет определяться специф ическим и свойствам и

хе л а ти р у ю щ е го л и ган д а. Н а п р и м е р , к о м п л е к сы l l l In с п о л и м е т и л е н

ф осф оновы м и кислотам и ведут себя in vivo как остеотропы ( т .е .

а к к у м у л и р у ю т с я в ск е л е т е ) и з -з а с р о д с т в а ф о с ф о н о в ы х г р у п п и р о в о к

к к о стн о м у ги д р о кси ап ати ту.

153
К ом плексы Sm с полим етиленф осф оновы м и кислотам и обла

даю т способностью к избирательном у накоплению в м етастатиче­

ски х и в о сп а л и т е л ь н о -д е ст р у к т и в н ы х о ч а га х костной ткани. В этик


зонах л окальн о создаю тся вы сокие дозы β -и зл у ч е н и я , в о зд е й ств у ю

щ ие на опухолевую ткань, участки периф окальной инф ильтрации и

воспаления, а такж е на остеокласты , разруш аю щ ие костную ткань


Э ти м еханизм ы обеспечиваю т торм ож ение опухолевой п рогресси и и

у м е н ь ш а ю т и н те н си в н о сть б о л ево го си н дром а. Т аки м образом , бла


го д а р я β -и зл у ч е н и ю препараты на основе указан н ы х ком плексом

м огут воздействовать на кле тки м етастати ческого или воспалитсяь

н о го очага, вы зы вая о д н о в р е м е н н о о б е зб о л и в а ю щ и й и антипролиф с

ративны й эф ф ект. Н а л и ч и е γ -и зл у ч е н и я м ож ет п о з в о л и т ь р е г и с т р !!

100
3.2. Радиофармпрепараты на основе радионуклидов металлов

ровать распр едел ени е н акоп л ен и я п репарата в о р ган и зм е с п о м о щ ью

га м м а -ка м е р ы .

C 8 0 -х го д о в X X века в м ировой практике для паллиативной тера­

пии костны х м етастазов начали активно прим енять Р Ф П на основе


I5 3 c 89с 32n 186т-, π
Sm , S r, Р, Re. П озж е стали использовать радионуклиды
1 8 8 ., 117то 177, г, г-
Re, Sn, Lu. В к л и н и ч е ски х и ссл ед о ван и я х бы ла п оказан а их
вы сокая эф ф ективн ость. Работы по созданию те хн о л о ги и получения
15 3 с
н ового о тече ствен н ого препарата на основе Sm проводились и
1982— 1993 гг. П о м еханизм у действия он является ан алогом зару­
б е ж н о го препарата тер ап евти ческого назн ачен ия « Q U A D R A M E T » ,
п ред л ож ен н ого позж е ф ирмой C IS B io I n e r n a t io n a l и представляю -
153
Iн е г о собой ком плекс Sm с E D M T P (эти л е н д и а м и н те тр а м е ти л е н -
ф осф онат) [7 2 ]. В качестве осн овн ого н еакти вн ого ком понента в
составе о теч е ствен н о го препарата бы ла вы брана о к са -б м с(эти л е п -
HH | р и л о ) т е т р а м е т и л е н ф о с ф о н о в а я кислота (о к са б и ф о р ), использо­

ванная ранее в составе отечественны х д и а гн о сти ч е ски х препаратов

"П н д и ф о р , In » и «Технеф ор, Т с», предназначенны х для сцин-


пп раф ии скелета. К началу работ бы ло и звестно, что для создан и я
П 1Т 153с IS b rj 1 8 8 г.
ком позиции следует использовать PH из ряда: Sm , Re, Re,
1 !7 т с 177, 1 6 6 ,, 1 7 5 ,.. 1 5 9 ^ ., , ,
Sn, Lu, H o, Y b , O d и ор ган и ч ески е ам ин оф осф он овы е
кислоты , в которы х ам инны й азот и ф осф ор связаны м еж ду собой
через ал ки л е н о в ы е гр уп п ы .

В п роцессе исследований в подобны х ком позициях бы л вы явлен


недостаток, а и м ен н о — ф акт о бразо ван и я п р о д укто в р а д и а ц и о н н о го
разлож ения о р га н и ч е ски х ки сл о т п ри и сп о л ьзо ван и и в ы со ки х а кти в ­
ностей P H , что п р и во д и т к сн и ж е н и ю радиохим ической чистоты пре­
парата и и зм е н е н и ю е го ф а р м а ко ки н е ти ки . Э т о в св о ю очередь обус-
иовливает повы ш енны й уровень накопления препарата в крови и

печени и создает неж елательны е лучевы е н а гр узки на здоровы е


opi аны и ткани пациента. К р о м е то го , ухуд ш а е тся качество сц и нти -
Iр аф и ческого изображ ения скелета. О дноврем енно бы ло отм ечено,
■i m при внутривенном введении Э Д Т М Ф (к а к и др уги е ф осф онаты )
при о п р е д е л е н н ы х к о н ц е н тр а ц и я х а к ти в н о свя зы в а е т ка л ь ц и й кр о ви ,
что вы зы вает н е га ти в н ы е о щ у щ е н и я (су д о р о ги , б о л ь) у п ац и ен та.

О ксаби ф ор образует более п рочны й ком плекс с Sm по сравне­

нию с Э Д Т М Ф б л а го д а р я реализации дополнительны х координаци­

онны х связей с м остиковы м атом ом кислорода в м олекуле оксаби-

ф о р а ( р и с . 3 .1 ) . В м е с т е с тем указан н ое соединение образует менее

101
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

( H O ) 2( O ) P C H 2 C H 2P (O )(O H )2

N C H 2C H 2N ''

( H O ) 2( O ) P C H 2 " ‘ C H 2P ( O ) ( O H ) 2

а)

( H O ) 2( O ) P C H 2 X / C H 2P ( O ) ( O H ) 2
N C H 2C H 2O C h 2C H 2N
( H O ) 2( O ) P C H 2 / х C H 2P (O )(O H )2

б)

Рис. 3.1. С тр ук тур н ы е ф ормулы Э Д Т М Ф (а) и оксабифора (б)

прочны е по сравнению с Э Д Т М Ф ком плексы с кальцием, поэтом у


153
препарат на основе ком плекса S m -о к са б и ф о р обладает более

вы сокой хим ической и радиационной устойчивостью при относи­

тельно м еньш ей способности связы вать кальций крови. Сам арий-


153
оксабиф ор Sm стал первы м среди разработанны х в России РФ П

для паллиати вн ой терапии б о л ьн ы х с м етастазам и в кости [7 3 ]. П р е ­

парат вы пускается в ф илиале Н И Ф Х И и м . Л .Я . К а р п о в а (О б н и н с к ).

В основе техн о л о ги и п ол учен и я препарата л еж и т реакция образо-

вания ком п л ексн о го соединения меж ду Sm и натриевой солью

оксабиф ора. О б л уч е н н ую в р е а к т о р е м и ш е н ь [ l5 2 S m ( « , y ) ,5 3 S m ] р а с ­

творяю т в соляной кислоте и постепенно см е ш и в а ю т с заранее при­

готовл ен н ы м раствором , содерж ащ им н а тр и й -о к са б и ф о р и хлорид

натрия.

К н а сто я щ е м у вр ем ен и создан а техн о л о ги ч еская л и н и я для се р и й ­

н о го п р о и зв о д ств а п реп арата в Н И Ф Х И и м . Л .Я . К а р п о в а (О б н и н с к ).

К р о м е он ко л о ги и препарат весьм а усп еш н о прим еняется для неинва­

з и в н о й р а д и о н у к л и д н о й т е р а п и и р е в м а т и ч е с к и х з а б о л е в а н и й [7 4 ].

П оявление и м м ун осц и н ти гр аф и и откры ло эру м олекулярной

ядерной м ед иц и ны . Развитие ги б р и д о м н ы х техн о л о ги й , би ом о леку-

лярны х м етодов очистки и ф р агм ен ти р ован и я М К А Т , м оделирова­

ния хелатны х систем для мечения белковы х м олекул позволило

создать ш и р о ки й сп ектр Р Ф П для д и а гн о сти ки и лечения зл окач ест­

венны х опухолей. В таких Р Ф П накопление P H в о р га н е -м и ш е п и

(н е п о ср е д ств е н н о в опухоли) обеспечивается им м уноспециф ичио-

стью М К А Т .

102
3.2. РаАИофармпрепараты на основе радионуклидов металлов

Т а б л и ц а 3.1

М ечены е М КАТ, р азреш ен н ы е к м еди ци нском у п рим ен ен и ю в С Ш А

Название И м муноконъ­
МКАТ PU А нтиген Назначение
препарата югат

O n c o S c in t В 7 2 .3 m u r in e I g G + T A G -7 2 Рак киш ечника


l l l In
(S a tu -m o m a b + G Y K -D T P A
p e n t e tid e )

P r o s t a S c in t 7 Е 1 1 -С 5 m u r in e I g G + PSM A Рак простаты


111I n
(C a p ro m a b + G Y K -D T P A
p e n t e tid e )

C E A -sca n IM M U -4 m u r in e I g G F a b 99ΙΠΓΡ CEA Рецидивирую ­


Tc
( A r c it u m o m a b ) щ ий рак
киш ечника

V e r lu m a N R -L U -IO m u r in e I g G F a b 99m ^ 40kD М елко­


Tc
(N o fe tu m o m a b g ly k o p r o - клеточны й рак
M e rp e n ta n ) t e in a n t ig e n л е г к о г о

И стория исследований с м ечены м и M K A T началась с и сп ользова­


ния й о д и р о в а н н ы х ан ти тел , п о ск о л ь к у в в ед ен и е р а д и о н ук л и д о в йода
и б е л к и р е а л и з у е т с я д о с т а т о ч н о п р о с т о ( с м . § 3 .3 ) . П р и п о и с к е н о в ы х
препаратов с р азл и ч н ы м и P H бы ло установлено, что M K A T не сп о ­
собны п р о ч н о св я зы в а ть P H -м е та л л ы . В м е с т е с тем уж е и м ею щ ийся

опы т синтеза м ечены х белков (н а п р и м е р , получения 9 9 тТ с-а л ь б у -


M iiiia п о с р е д с т в о м м о д и ф и к а ц и и б е л к а х е л а т и р у ю щ и м и м е т а л л г р у п ­
пировкам и Д Т П А ) послуж ил развитию концепции биф ункциональ­
ных хелатирую щ их аген тов (Ф Х А ) — соединений, м олекулы
которы х содерж ат ф ункциональны е гр уп п ы , сп особн ы е к образова­
нию ко н ъ ю гато в с белками или пептидам и, а такж е хелатирую щ ие
груп пи ровки , о б разую щ и е п рочн ы е ко м п л ексы с м еталлам и.

В т а б л . 3 .1 представлены препараты на основе м ечены х М К А Т ,


получивш ие несколько лет н азад одобрение Food and d ru g
iid m im s t r a t io n ( F D A ) к м е д и ц и н с к о м у п р и м е н е н и ю в С Ш А .
Ф акторы , затрудняю щ ие использование М К А Т для д и а гн о сти ки

опухолей, следую щ ие:


• вы сокая м олекулярн ая м асса б ел ко вы х м олекул;

• медленное и относительно невы сокое накопление в опухоли


( ’ 5 % введ ен ного кол и чества на вторы е сутки п о сл е в в е д е н и я );
• медленное вы ведение из кр овя н ого русла и н орм альн ы х тка-
н сй при установлении уд о вл е тво р и тел ьн о го для ви зуализац и и соот­
н о ш ен и я о п у хо л ь /ф о н ;

ЮЗ
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

• ал лер генн ость м ы ш и ны х антител с образованием антим ы ш и-


ны х человеческих антител, б л о ки р ую щ и х м ечены е м оноклональны е
антитела в кровяном русле п ри п овто р н ы х исследован иях.

Главны е недостатки M K A T — их д ол гое нахож дение в крови и


низкая скорость достиж ения м и ш ен и , что значительно увеличивает
дозовую н а гр узку на орган изм пациента в целом. М еньш ие по раз­
м еру м олекулы пептидов, и особенно короткие пептиды , лиш ены
эти х н едостатков, и п оэтом у в течение п осл ед н и х 20 лет в м ире п р о ­
водятся интенсивны е разработки Р Ф П на основе м ечен ы х пептидов.
С верхэкспрессия рецепторов опухолевы м и клеткам и обусловливает
во зм о ж н о сть сп ец иф ического связы вания с н и м и м еч ен ы х пептидов,
что п осл уж и ло сти м ул ом к создан и ю новы х тум оротропны х РФ П .

П о сравнению с M K A T пептиды им ею т следую щ ие основны е пре­

им ущ ества:

• м огут бы ть л егко хим ически синтезированы (е сл и это требу­


ется, с одноврем енны м встраиванием Б Ф Х А для п осл ед ую щ его
м е ч е н и я м е та л л а м и );

• бы стро накапливаю тся в оп ухол ях — м иш енях;

• бы стро вы водятся из крови и н есп ец и ф и чески х тканей, созда­

вая о п ти м а л ь н о е для в и зуа л и за ц и и со о тн о ш е н и е о п ухо л ь/ф о н ;

• м огут бы ть стабилизированы в плазм е крови и и х вы ведение

из о рган и зм а м ож ет б ы ть м одиф иц ировано;

• редко вы зы ваю т и м м ун ол оги чески й ответ на их введение в


орган и зм .
К н астоящ ем у времени получен значительны й кли н ический опы т
применения нескольких Р Ф П , связы ваю щ ихся с опухолевы м и рецеп­

то р ам и , это:

1) со м а т о с т а т и н (C e );

2) в а зо а кти в н ы й и н те сти н а л ь н ы й п е п ти д (V IP );

3) хо л е ц и сто ки н и н (С С К )-га стр и н ;

4) га с т р и н -р е л и з и н го в ы й п е п т и д (G R P ).

О кгр е о ти д — октапептид — си н тетический аналог п р и р о д н о го


ц и кл и ч е ско го пептида сом атостатин а. Н а основе этого соединения
путем введения в е го м о л е к у л у хелатной груп пы диэтилентриам ин-
пентауксусной кислоты (Д Т П А ) б ы л создан од и н из п ер в ы х и н аи б о ­

лее известны х рецепторспециф ичны х Р Ф П с l l l In — O c tre o S c a n

(о те ч е ств е н н ы й препарат н азы вается « О к т р е о т и д , 11'in » ) , содерж а­


щ ий хелатирую щ ую гр у п п у (Д Т П А ) и и сп о л ьзуе м ы й для ви зуал иза­
ции нейроэндокринны х опухолей (м еж д ун ар о д н о е непатентованное

н а з в а н и е п р е п а р а т а « П е н т е т р е о т и д , 1 ' 'in » , р и с . 3 .2 ) .

104
3.2. Радиофармпрепароты на основе радионуклидов металлов

D T P A — C O — N - D -P h e — Cys -P h e
I
S D -T rp
"Ч п
I
I
S
Lys
I /
T h r ( o l) — C y s — T h r

Р и с . 3 .2 . О к т р е о т и д ,111 I n и схем а д е й ств и я Р Ф П

М одиф икация дициклическим а н ги д р и д о м Д Т П А обеспечивает

возм ож ность введения в м олекулы белков и пептидов Р Н -м е та л л о в .

В в е д е н и е 68G a в м о л е к у л у п е п т и д а о б е с п е ч и в а е т в о з м о ж н о с т ь в и з у а -
90 177
ш пации опухоли м етодом П Э Т , а введение Y , Lu — возм ож ­

ность н апр авл ен ного лечения опухолей. О днако ком плексы 68G a ,
177 90
I ai и Y c пентреотидом менее устой чи вы , чем и х инди евы и ана­

ши . Распад ком плекса в орган изм е приводит к неж елательном у

накоплению P H в к о с т н о м м о зге.

О дним и из наиболее распространенны х м акроциклических

Ia h X A , прочно связы ваю щ их 68G a , 90Y и ряд д ругих Р Н -м е та л л о в ,

ннляю тся 1 ,4 ,7 ,1 0 - т е т р а - а з о - ц и к л о д о д е к а н - 1 ,4 ,7 ,1 0 - т е т р а и л - у к с у с -

105
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

I. D O T A II. N O T A III. T A M E H e x
О

V II. D F O

Р и с . 3 .3 . Б и ф у н к ц и о н а л ь н ы е х е л а т и р у ю щ и е а г е н т ы |76|

ная кислота и ее производны е. О бы чно это 9— 1 4 -ч л е н н ы е м акро­

циклы , содерж ащ ие тр и -ч е ты р е атом а азота, к которы м присоеди­

нены ац ил ьны е груп п ы . В последние год ы бы ли предлож ены Б Ф Х А

р а з л и ч н ы х с т р у к т у р н ы х т и п о в ( р и с . 3 .3 ) с в ы с о к о й с е л е к т и в н о с т ь ю и

стабильностью [7 1 , 7 5 — 7 7 ].

П ри разработке те хн о л о ги й Р Ф П , в состав лекарствен ной ф ормы

которы х входят м одиф ицированны е Б Ф Х А , антитела или пептиды ,

бы ло установлено, что би окон ъ ю гаты являю тся радиационно неус­

тойчивы м и соединениям и и радиохим ический состав РФ П мож ет

изм еняться соответственно в течение д в у х -тр е х периодов полурас­

пада радионуклида. П оэтом у такие препараты поставляю т в м еди­

цинские учреж дения в виде раствора PH (к а к правило, хлорида) и

н еакти вн о го набора р еаген тов (л и о ф и л и за та ), а Р Ф П в готовой для

использования ф орме получаю т непосредственно в клинических

усл о в и я х а н а л о ги ч н о ген ер ато р н ы м (с м . г л . 4 ).

106
3.3. ЙоАорганические меченые соединения

Для этой гр уп п ы РФ П до н астоящ его времени ещ е сущ ествую т

проблемы получения собственно PH с требуем ы м и характеристи­

ками. Речь идет преж де всего о необходим ом значении удельной

активности п о лучаем ого PH и объемной активности растворов,

и сп о л ьзуе м ы х дл я п р и го то в л е н и я Р Ф П . К о н ц е н тр а ц и и б и о л о ги ч е ски

активны х соединений в составе Р Ф П крайне малы и составляю т

н еско л ько м и кр о гр а м м о в , п о это м у для п о л уч е н и я в ы со ко го в ы хо д а в

реакции мечения исходны е растворы P H в идеальном случае не

долж ны содерж ать п ри м есей д р уги х элем ентов и стаб и л ьн ы х и зото­

пов ц е л е во го радионуклида, а требуем ое количество активности

долж но находиться в малом объеме раствора. Д остаточно часто

м иним альны е дозировки составляю т 500— 2000 М Б к в объеме 50—

100 м к л при удельной активности не менее 1000 М Б к /м к г. П р и этом

терм ин « уд ельн ая а кти в н о сть» в со вр ем ен н о й л и тер атур е тр а ктуе тся

как отн ош ен и е активности PH к общ ей м ассе л ю б ы х вещ еств, нахо-

дящ ихся в растворе. И н о гд а в сп ец и ф и кац и ях на раствор PH норма­

тивы по примесям показы ваю т в м и кр о гр а м м а х на м егаб еккер ел ь

(ги га б е кке р е л ь) на у ст а н о в л е н н у ю дату п оставки PH . В таком случае

допустим ы м уровн ем сч и таю т не более 10 м к г / Г Б к н а м о м е н т п р о в е ­

дения р еакц и и м ечен ия. П о н я тн о , что это значени е м ен яется в со о т­

ветствии с периодом полураспада PH . Крайне ж есткие требования

предъявляю тся такж е к радионуклидной чистоте исходны х раство­

ров PH . П о хим ическом у составу наиболее прием лем ы м и вариан-

Iа м и я в л я ю т с я с л а б о к и с л ы е р а с т в о р ы H C l ( 0 , 1 — 0 ,0 1 м о л ь /л ), и зо т о ­

п ический раствор N aC I (0 ,9 % ) и л и слабощ елочны е растворы N aO H

( 0 , 0 1 — 0 ,0 0 1 м о л ь /л ). В ряде случаев д о п усти м о использование аце-

Iа гны х или ф осф атны х б уф ер н ы х растворов.

3.3. Й о д о р г а н и ч е с к и е м е ч е н ы е с о е д и н е н и я

Характерной особенностью Р Ф П на основе ор ган и ч ески х соеди­


нений является то, что, имея м олекулярную структуру, присущ ую
б и о л о ги ч е ски активны м соединениям , они обеспечиваю т селектив­
ность д о ста вки радионуклида в нуж ны й ор ган и п о лучен и е правиль­

ной инф ормации о его ф ункционировании, кровоснабж ении и, в


к о н е ч н о м и т о г е , о п р и ч и н е и с т е п е н и е г о п о р а ж е н и я [1 ].

Разработка й о д о рган и ч е ски х Р Ф П в кл ю ч а е т в себя поиск соеди­


нений, которы е в си л у особенн остей и х м етаболизм а м о гут сл уж и ть
п оказателям и со сто я н и я о п р е д е л е н н о го о р га н а и л и си сте м ы , а затем
п ои ск в о зм о ж н о сти введен ия в эти Р Ф П радиоизотопов йода. П ри м е-

107
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

123 131
ром тако го и зби р ательн ого Р Ф П является I- или 1 -о /л и о -й о д -
ги п п ур о вая кислота, которая, как и природная ги п п ур о в а я , вы во­
дится из кро вян о го русла путем секреци и почечны м и канальцами.
П ри этом даж е небольш ие изменения ф ункции почек вы раж аю тся в
резком зам едлении вы ведения м еч ен о го о /л я о -й о д ги п п у р а та н а тр и я,
ставш его незам еним ы м при обследовании бол ьны х с заболеваниям и
п о ч е к [7 8 ].

П рим ерам и д руги х ш ироко прим еняем ы х Р Ф П с радионуклидам и


123
йода являю тся ~ l -ж и р н ы е к и с л о ты (д л я и ссл е д о в а н и я м е т а б о л и зм а
123
м и о ка р д а ), !-.т /е /я а -й о д б е н з и л г у а н и д и н (М И Б Г , перф узия м ио-
131
карда, д и а гн о сти ка состояния а д р е н о р е ц е п то р о в ), I- М И Б Г (о п у ­
холи н а д п о ч е ч н и к о в ). В последние год ы синтезировано больш ое
количество новы х р е ц е п то р -св я зы в а ю щ и х РФ П , м еченны х радио-
123
нуклидом " I.

С ущ ествует два гл авн ы х м етода введения радионуклидов йода в


ор ган и ч ески е м о л е кул ы — электроф ильное радиойодирование и изо­
топ ны й обм ен йода. П ер вы й м етод основан на взаим одей стви и акти ­
ви р о ван н ы х со ед ин ен ий , та ки х как ф енолы , ан ил ин ы , элем ен тоорга­
нические соединения с реаген там и , содерж ащ им и радиойод в
* * * _
состоянии окисления I ( IC 1 , I + х л о р а м и н Т , й о д о г е н и д р .):

R O B (O H )2+*!+ -> R O * I+ B (O H )3 .

Н аиболее часто данны й м етод п ри м ен яю т для получения Р Ф П на


о сн о в е б е л ко в (н а п р и м е р , М К А Т ) . Р а д и о й о д и р о в а н и ю при действии

1- х л о р и с т о г о иода или I-и о д и д а натрия в присутствии хлор­


ам ина T п од вергаю тся ф енольны е гр уп п ы т и р о зи н о в ы х ф р агм ен тов
белка.

В торой м етод состои т в нуклеоф ильном обмене й ода й о д о р ган и -


чески х соединений на радиоизотопы йода при действии радиойодида
натрия. О н п ри м ен яется для п олучен и я Р Ф П к а к а л и ф а ти ч е ско го , так
и аро м ати ч еско го ряда. В алиф атическом ряду обмен осущ ествля­
ется путем м ягкого н а гр е в а н и я см еси р еаген тов в ацетоновом или

108
3.3. Йодорганические меченые соединения

спиртовом растворе, напри м ер при п олучен и и м е ч е н ы х ω -й о д а л и ф а -


гич еских кислот:

H O C O ( C H 2) nC H 2 - I + * Г -> H O C O ( C H 2)nC H 2 - *1 + Г ,

гд е п= О -г- 1 6 .

В аром атическом ряду реакция н укл ео ф и льн о го и зотоп н ого


обмена йода идет, ка к правило, только в ж естких условиях — при
н а гр е в а н и и в вы сококипящ их растворителях или в расплаве, когд а
весьм а зам етны м становится разлож ение орган и ч ески х вещ еств.
И склю чением является обмен йода в о -й о д б е н зо й н о й кислоте и ее
производны х, протекаю щ ий в относительно м ягки х условиях (п р и
НО 100 °С ) и служ ащ ий основой ш ироко п р и м ен яем ого м етода
131 123
получения Р Ф П 1( 1 )-о -й о д ги п п у р а та н атр и я.
Ж е стко сть усл о в и й и зо то п н о го обм ена, о б усл о вл ен н о го больш ой
прочностью связи C — I в неактивированны х йодаром атических
соединениях, наприм ер в мета- и я о р а -й о д п р о и з в о д н ы х ф енолов,
а н и л и н о в , б е н з о й н ы х к и с л о т и д р ., у д а л о с ь у м е н ь ш и т ь п у т е м прим е­
нения катализатора — одновалентной меди, сниж аю щ ей эн е р ги ю
активации реакции. М е тод , впервы е разработанны й в И н сти туте б и о­
ф и зи ки (Р о сси я ), в р а зл и ч н ы х м о д и ф и к а ц и я х прим еняется для полу-
123 131
чения ряда Р Ф П , таких как I- и I-ш -й о д -б е н з и л г у а н и д и н . О н
позволяет сн и зи ть тем пературу реакции (8 0 — 100 °С ). П ри этом не
п рои сход ит разлож ения вещ еств и д ости гаю тся вы сокие ради охи м и ­
ческий вы хо д и ради охи м ич еская чи стота Р Ф П [1 ].
В основе м етодов получения некоторы х йодированны х белков
неж ит п ринц ип исп ользован и я мечены х предш ественников. В каче-
I iB C предварительно м еченной м олекулы бы л предлож ен У У -ги д р о к -
с и с у к ц и н и м и д эф и р 3 -(4 -ги д р о к с и ф е н и л ) п р о п и о н о в о й кислоты :

г) т о т м етод позволяет избеж ать м ноги х недостатков п рям о го


Иодирования. Реакционноспособны й эф ир йодируется и очищ ается
m окислителей и восстановителей перед см еш ением с вещ еством -
м иш енью . Реакция а м м о н о л и за м ечен ого эф ира с бел ком приводит к

109
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

образованию пептидной связи со св о б о д н о й ам и н огр уп п ой остатков

лизина N H 2— ( C H t )4— C H ( N H 2 )— С О О Н . Э тот м етод позволяет

йодировать м о л е кул ы , не со д ерж ащ и е тирозин, или м олекулы , би о­


л оги че ская активность которы х м ож ет изм ениться при изм енении

структуры ти рози на, а изм енение лизи на не сто ль важ но. В качестве
предварительно м еч ен н ы х л и ган д о в м о ж н о исп ользовать й од ир ован ­
ные гистиди н - и тирозинм етиловы й эф иры , которы е такж е м о гут
реаги ровать с ам и н огруп п ам и лизина, давая йодопроизводны е
белков.

3.4 . М е т о д ы о ч и с т к и м е ч е н ы х с о е д и н е н и й

В процессе развития н о вы х м етод ов ядерной м ед и ц и н ы , особенн о


П Э Т , п ояви ли сь и новы е те хн о л о ги и проведения син тезов, такие как
м еж ф азны й катализ, колоночны й синтез, сверхвы сокочастотное
(С В Ч ) н агр е в а н и е , у л ь тр а зв ук о в о е п е р е м е ш и в а н и е и др. О н и откры ­

ваю т практически б езгр ан и ч н ы е возм ож ности в синтезе новы х пре­


паратов, причем за довольно короткое время. В м есте с тем стано­

вится очеви д н ы м , что очи стка от п ри м есей и гр а е т не м енее в а ж н ую


роль в техн о л о ги и , чем со бствен н о синтез, и часто стан ови тся л и м и ­

тирую щ ей стади ей в п р о ц е ссе и зго то в л е н и я РФ П . П рим есям и явля­


ю тся остатки и сходны х р еаген тов, продукты побочны х реакций,
используем ы е катализаторы . В ы б и р аем ы е м етоды очистки мечены х

соедин ен ий зависят от хи м и ч е ски х свой ств соединений, ради оактив­


ны х хи м ических прим есей (Р Х П ). М етоды очистки основаны на

осаж ден ии , экстр а кц и и раствори тел ям и, хр ом атограф и и и др.

П ри очистке Р Ф П подвижной фазой является жидкость. Н епод­


виж ная ф аза представляет собой сорбент с развитой поверхностью .
П оток подвиж ной ф азы ф ильтруется через сл ой сорбента или пере­
м ещ ается вдоль слоя сорбента.

По форме со р б ц и о н н о го слоя н е п о д в и ж н о й ф азы р а зл и ч а ю т к о л о ­


ночную и планарную хр ом атограф и ю . К планарной относятся топ
ко сл о й н ая и б ум аж н ая хр о м ато гр аф и я. Э ти м е то д ы чащ е и сп о л ьзую !
в контр оле качества Р Ф П .

По механизму разделения вещ еств различаю т адсорбционную ,

ионообм енную , распределительную , эксклю зионную , аф ф инную


(б и о сп е ц и ф и ч е ску ю ), осадочную хр ом атогр аф и ю . О собенно часто
п р и м е н я ю тся первы е две р азн о ви д н о сти хр ом атогр аф и и.

П одробное описание использования тех или ины х м етодов


очистки при получении конкретны х Р Ф П д а н о в с л е д у ю щ и х главах.

110
3.5. Осмолярность. Изотоничность

3 .5 . О с м о л я р н о с т ь . И з о т о н и ч н о с т ь

Больш ая часть Р Ф П представляет со бой и н ъ екц и он н ы е растворы ,


которы е вводят в о р ган и зм внутривенно. О см олярность характери­
зует создаваем ое растворам и осм отическое давление и является
одной из важ нейш их характеристик инъекционны х и инф узионны х
растворов. Р аство р ы , равн ы е по осм олярности 0 ,9 % - н о м у раствору
N a C l, н а з ы в а ю т изотоническими. Д ля и зотони чески х растворов тео­
ретически рассчитанны е значения осм олярности находятся в преде­
лах 2 3 9 — 3 76 м О см /л [7 9 ].

Осмолярность — это характеристика растворов, выражающая


и х осмотическое давление через суммарную концентрацию кинети­
чески активных частиц в единице объема раствора. Кинетически
активные частицы — это молекулы, ионы или ионные комплексы
одного или нескольких растворенных веществ, свободно распреде-
ICHiibie во всем объеме растворителя и обладающие способностью к
хаотическому перемещению внутри раствора.
Т еоретически осм олярность м ож ет бы ть рассчитана по ф орм уле

C
OCM = -M n X 1000,

Iд о C ocm — осм ол яр н ость раствора, м ил л и осм ол ь на литр (м О см /л );

т - м ассовая концентрация вещ ества в растворе, г/л ; M — его

молярная м асса; п — сум м арное число ионов, образую щ ихся из


одной м олекулы р а ств о р е н н о го вещ ества в результате диссоциации
(// I для н е д и ссо ц и и р ую щ и х вещ еств; п= 2, 3 для вещ еств, о б разу­

ю щ и х с о о т в е т с т в у ю щ е е ч и с л о и о н о в ).
I Ia п р а к т и к е ч и с л о ч а с т и ц п н есколько м еньш е теор етически рас-
е ч н га н н о го (с у ч е т о м степени диссоциации) и приближ енно м ож ет
бы ть оп исано ф ор м улой

п = и 0 <р,

1 ie п — реальное число частиц, образую щ и хся при растворении дан­


ною вещ ества; и0 — т е о р е т и ч е с к и р а с с ч и т а н н о е ч и с л о ч а с т и ц (и = 1,

2 1 ...) ; φ — м олярны й осм отический коэф ф ициент, позволяю щ ий


\ честь взаим одействие м еж ду частицам и в растворе и зависящ ий
ю л ько от ко л и чества р а ств о р е н н о го вещ ества.

Коэф ф ициент φ находится эксперим ентально. Д ля м н о го ко м п о ­


п е т пы х растворов его определение крайне затруднительно. О см о-
м ирность растворов, со стоящ и х из нескольких ком понентов, м ож ет
ΐπ , ιιι. в ы ч и с л е н а к а к с у м м а о с м о л я р н о с т е й всех ком п он ен тов. С ущ е -

1 Iк у ю щ и е инструм ентальны е м етоды позволяю т определить не


Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

осм оляриость, a осм оляльность — концентрацию кинетически

а к ти в н ы х ч а сти ц на к и л о гр а м м ра ств о р и те л я (м О см /к г).

Различиям и меж ду значениям и осм олярности и осм оляльности

р а с т в о р о в с С осм , б л и з к о й к C ocm 0 ,7 — 1 ,1 % - н о г о р а с т в о р а N a C l и л и

ниж е, м ож но пренебречь (те о р е ти ч е ско е значение о см о ти ч е ско го

д а в л е н и я 0 ,9 % - н о г о р а с т в о р а N a C l — 308 м О см /л ; э к с п е р и м е н т а л ь ­
ное значени е — 2 8 6 м О см /л ); д л я б о л ее к о н ц е н т р и р о в а н н ы х р а с т в о ­
р о в (н а п р и м е р , 10 % -н о го р а с т в о р а N a C l) о с м о л я р и о с т ь м о ж е т б ы т ь

рассчитана по ф орм уле

C (м О см /л ) = C (м О см /к г)р ,

гд е р — п л о т н о с т ь р а с т в о р а , к г/л .

В н у т р и в е н н о е в в е д е н и е г и п о т о н и ч н ы х р а с т в о р о в ( т .е . п р и о б щ е й
осм олярности раствора ниж е 239 м О см /л ) не допускается, так как

оно м ож ет вы звать разруш ение (ге м о л и з) эритроцитов. Введение


сл аб оги п ер тон и чн ы х растворов допустим о, однако при C qcm »

» 3 76 м О см /л пациент м ож ет испы ты вать болевы е ощ ущ ения,

вп л о ть д о б ол евого ш о ка. В о т п о ч е м у кром е P H и ком плексообразу­


ю щ его (и л и кол лой д об разую щ его) аген та в состав препарата при

необходим ости вклю чаю тся вещ ества, позволяю щ ие получить изо­
тонический раствор (к а к правило, это хлорид, цитрат или ф осф аты

н а тр и я ).

3.6. С т е р и л и з а ц и я и х р а н е н и е м е ч е н ы х с о е д и н е н и й

Радиоф арм препарат, представляю щ ий собой инъекционны й рас­

твор, д ол ж ен бы ть сте р и л ьн ы м и со хр ан ять свои св ой ства в процессе


стерилизации (п о д стерильностью поним аю т отсутствие ж изнеспо­
со б н ы х м икр о о р ган и зм о в в готовом л екарствен но м ср е д ств е ). К р о м е

то го , техн о л о ги я д о л ж н а об еспеч ивать сте р и л ьн ость, ап и р оген н ость

и стабильность свойств препарата в течение срока го д н о сти , кото­


ры й, как правило, обусловливается периодом полураспада PH н

требованиям и к м иним альном у значению объемной активности.


М е ч е н ы е со ед и н ен и я р азл агаю тся п ри хр ан ен и и всл ед стви е р ад и ац и ­

о н н ы х эф ф ектов, к о то р ы е м о ж н о р азд ел и ть н а тр и категори и :

1. П ервичны й внутренний радиационны й эф ф ект — разлож ение


м олекул при распаде со ставл я ю щ и х их р ад и о акти вн ы х атом ов.

2. П ервичны й внеш ний радиационны й эф ф ект — разлож ение


м оле кул , вы званное их взаим одействием с ядерной частицей или

γ -кв а н то м .

112
3.6. Стерилизация и хранение меченых соединений

3. В то р и ч н ы й радиац ионны й эф ф ект — разлож ение м олекул бла­


год ар я взаим одействию с хим ически активны м и ф ормам и (та к и м и ,
как свободны е р а д и к а л ы ), появляю щ им ися вследствие первичны х
р а д и а ц и о н н ы х эф ф ектов.

В дополнение к радиационны м эф ф ектам хим ические эф ф екты


(р а зл о ж е н и е , в ы зв а н н о е х и м и ч е с к и м и р е а к ц и я м и ) та к ж е в н о ся т св о й
вклад в разлож ение м еч ен о го соединения, поэтом у в состав лекар­
ственной ф ормы Р Ф П довольно часто вклю чаю т стабилизаторы и
антиоксиданты . Т и п и чн ы м прим ером таки х вещ еств является аско р ­
биновая кислота, а такж е ген тизи новая (2 ,5 -д и г и д р о к с и б е н з о й н а я )
кислота.

Для стерилизации м огут бы ть использованы следую щ ие м етоды :


стерили заци я паром под давлением, сухож аровая стерили заци я,
радиационная стерилизация, ф ильтрация через антибактериальны е
ф ильтры , п роизводство в асепти чески х усл овиях. Д оп ускается м од и ­
ф икация или ком бинация этих м етодов при условии валидации
в ы б р а н н о го п роцесса стерили заци и, чтобы обеспечить как эф ф ек-
M iB H O C T b проц есса, так и целостность продукта, упаковки и укуп о­
р оч н ы х средств.

Для всех м етодов стерили заци и нуж но проводить м они тори н г на


кр и ти ч ески х стад и ях п роизводства, чтобы подтвердить, что необхо­
димы е условия стерилизации обеспечиваю тся для всей серии про­
дукта на протяж ении всего п р о ц есса стерилизации. Э ти требования
долж ны вы полняться во всех сл учаях, в то м числе при использова­
нии стандартны х условий. П р и получении стерильны х лекарствен­
ных ф орм Р Ф П н еоб ход и м о вы би рать м етод стерилизации, не вы зы ­
ваю щ ий разлож ения м ечен ого соединения и д р уги х ком понентов
препарата. Д л я РФ П , представляю щ их собой растворы , чащ е в сего
использую т тер м и ческую стерилизацию (а в то к л а в и р о в а н и е ) и л и с т е ­
рилизую щ ую ф ильтрацию .

С рок го д н о сти Р Ф П определяет со вокуп ность сл ед ую щ и х ф акто­


ров:

• ста б и л ь н о сти х и м и ч е ск о го и р а д и о х и м и ч е ск о го состава;

• ум е н ьш ен и я акти вн ости по зако н у р ад и о акти вн о го распада;

• возрастания о тн о си тел ьн о го содерж ани я д о л гож и вущ и х


радионуклидны х прим есей, им ею щ их периоды полураспада боль­
ш ие, чем осн овн ой PH .

( рок го д н о сти ка ж д о го Р Ф П устан авли ваю т на основании д ан ны х


анализа п реп арата, в ы д е р ж а н н о го в п р е д п и са н н ы х у сл о в и я х о п ред е-
I ic iin o e время, подтверж даю щ их предлож енны й срок год н о сти . Как
правило, ср о к го д н о сти Р Ф П со ста в л я е т не бол ее д в у х -тр е х п ер и од ов

113
Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ РФП

полураспада P H , наприм ер для бол ьш и н ства препаратов T c — это


18 11
5— 6 ч, дл я F -Ф Д Г — 6 ч, для препаратов C — не более 40 мин,

для изотопа 13N — 20 мин.


Радиоф арм препараты хранят в соответствии с действую щ им и
«О сновны м и санитарны м и правилами обеспечения радиационной
б е з о п а сн о ст и » ( О С П О Р Б — 9 9 /2 0 1 0 ), а т а к ж е с о с п е ц и а л ь н ы м и т р е б о ­
ваниями, если таковы е обусловлены свойствам и Р Ф П (н а п р и м е р ,
«хранить в холодильнике») и п редусм отрены норм ативной докум ен ­
тацией (Н Д ) на конкретны е препараты . У словия хранения долж ны
обеспечивать сниж ение м ощ ности дозы излучения до д оп усти м о го
уровня.
Д ля подтверж дения п р и го д н о сти м еч ен о го соединения проводят
ф изический, хи м и че ски й и б и о л о ги ч е ски й контроль РФ П . П олучен­
ны й препарат п р оход и т контр оль качества на п од ли н н ость, на ради о­
хим ическую и радионуклидную чистоту, изотоничность, требуем ы й
водородны й п оказатель pH , стерильность, ап и р о ген н о сть и пр.
М етоды контроля качества и количественны е характеристики РФ П
устанавливаю тся национальны м и ком иссиям и и Н Д (п о д р о б н е е см .
г л . 7 ).
Гл а ва ч е т в е р т а я

РАДИОНУКЛИДНЫ Е ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ


М ЕДИЦИНЫ И НАБОРЫ РЕАГЕНТОВ К НИМ

4.1 . О б щ и е с в е д е н и я о р а д и о н у к л и д н ы х г е н е р а т о р а х

К о р о тко ж и вугц и е P H с периодом полураспада от нескольких


м инут до нескольких часов удобны и относительно безопасны при
и спользовании в д и а гн о сти ч е ски х целях. И склю чительно удачны м
м етодом получения таких P H является прим енение р ад и он укл и д н ы х
ген ератор ов — систем ы двух ген ети ч е ски связанны х меж ду собой
PU , в которой один — более к о р о т к о ж и в у щ и й (д о ч е р н и й ) п о сто я н н о

генерируется в результате распада д р угого (м а те р и н с к о го ), им ею ­

щ его больш ий период полураспада (р и с . 4 .1 , 4 .2 ). Д очерний PH ,


являясь элем ентом , отличны м от м ате р и н ско го , м ож ет бы ть л егко
отделен от м а те р и н ско го и извлечен из ген ерато р а. C пом ощ ью
рад и о н укл и д н о го ге н е р а то р а потребитель м н о го кр атн о получает
нуж ны й ем у PH н еп оср ед ствен н о на своем рабочем м есте.

В 1 9 2 0 r . G . F a i l l a п р е д л о ж и л г е н е р а т о р 2 “ 6 R a ( 7 ’ | /2 = 1 6 2 0 л е т ) 2 2 2 Я п

(Т 1/2 = 3 ,8 сут) — первы й радионуклидны й ге н е р а то р для м едицин­

ских целей. П озднее в Брукхейвенской национальной лаборатории


132
(B N L) сконструировали искусственны й ге н е р а то р "Т е ( Г | /2 =

3 , 2 с у т ) / 13"1 ( T 1/2 = 2 ,3 ч ). Э т а г е н е р а т о р н а я п а р а д а л а с т а р т п о я в л е ­

н и ю ц е л о й се р и и к о м м е р ч е с к и х р а д и о н у к л и д н ы х ге н е р а то р о в .

Н екотор ы е ген етические пары PH , являю щ иеся основой ген ер ато­


ров, п р и в е д е н ы в та б л . 4 .1 .

Каж ды й раз после отделения дочерний PH вновь накапливается

до равновесия, хо тя и в несколько м еньш ем количестве в соответ­

ствии с п ер и од ом п олур аспад а м а те р и н ско го P H . А к ти в н о сть д о ч ер ­


н его P H определяется ф ор м ул ой

(4.1)

гд е A2 — а к т и в н о ст ь д о ч е р н е го P H , н а х о д я щ е го ся в ге н е р а то р е в д а н ­

н ы й м о м е н т ; H 01— начальная а к ти в н о сть м а те р и н ско го P H в м ом ент

зарядки ген ератор а и ли в м о м е н т начала отсчета врем ени; t— время,

115
Глава 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Р и с . 4 .1 . З а в и с и м о с т ь а к т и в н о с т и м а т е р и н с к о г о и д о ч е р н е г о P H о т в р е м е н и

Р и с . 4 .2 . З а в и с и м о с т и а к т и в н о с т и д о ч е р н е г о P H в г е н е р а т о р е п о с л е т р е х п о с л е ­
д о в а те л ьн ы х эл ю и р ован и й (/— 3) от времени

п р ош ед ш ее с начала отсчета до н астоящ его м ом ента; τ — время, про­

ш е д ш е е с м о м е н та п р е д ы д у щ е го в ы д е л е н и я д о ч е р н е го P H из ге н е р а ­

то р а д о н а сто я щ е го м о м е н та (п р е д п о л а га е тся , что п р и это м д о ч ер н и й

116
4.1. О б щ и е с в е д е н и я о р а д и о н у к л и д н ы х г е н е р а т о р а х

Таблица 4.1
Характеристики некоторых генераторных пар

Материнский Дочерний
радионуклид Т\12 радионуклид Т\/2

62Zn 9,26 ч 62Cu 9,7 мин

68Ge 270,8 сут 68Ga 68,0 мин

8lRb 4,58 ч 81mKr 13 с

82Sr 25,0 сут 82Rb 1,25 мин

87γ 3,3 сут 8?mSr 2,8 ч

28,7 года 90γ 64,26 ч


90Sr
66,02 ч 99ГП-Р 6,01 ч
99Mo Tc

113Sn 115,1 сут 113mIn 99,51 мин

188W 60 сут 188Re 16,98 ч

212Pb 10,6 ч 212Bi 1ч

225Ac 10,0 сут 213Bi 47 мин

нуклид удаляется полностью); λ| и λ 2 — постоянные распада соот­


ветственно материнского и дочернего нуклида [80].
После отделения дочернего PH его активность возрастает со вре­
менем и достигает максимума в момент времени максимального
накопления:
1η(λ2/ λ 1)
τ (4.2)
шах λ2- λ 1

В момент времени, соответствующий максимуму активности


дочернего PH, A 2 « A 1. Предельное отношение активностей при
достижении временного равновесия

(л \
(4.3)
V пред

117
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Это отношение несколько больше единицы, т.е. при равновесии


активность дочернего короткоживущего PH немного больше актив­
ности материнского.
Количество возможных отборов дочернего PH зависит от времени
жизни материнского PH, а частота отбора — от скорости установле­
ния равновесия. Если период полураспада дочернего PH пренебре­
жимо мал по сравнению с таковым материнского, то около 50 % рав­
новесного количества накапливается к концу первого периода
полураспада, 75 % — к концу второго и 93 % — к концу четвертого,
т.е. из генератора с короткоживущим дочерним P H продукт можно
отбирать часто.
Идеальная генераторная система для медицины должна иметь
следующие параметры:
• материнский PH можно получать в необходимых количествах;
• период полураспада материнского PH должен быть по возмож­
ности большим;
• разделение должно быть быстрым и простым;
• высокий выход при выделении дочернего PH с высокой радио­
химической (Р Х Ч ) и радионуклидной (РНЧ) чистотой, в химической
форме, наиболее удобной для использования;
• объем продукта должен быть минимальным;
• продукт не должен иметь слишком агрессивную среду;
• продукт должен быть стерильным и апирогенным;
• защита и конструкция генератора должны быть эффективными
и экономичными.
Наиболее удобны генераторы хроматографического типа, в кото­
рых материнский PH фиксируется на минеральном или органиче­
ском сорбенте. В большинстве случаев материнский PH использу­
ется без добавления носителя. Обычно генератор представляет собой
стеклянную колонку, наполненную сорбентом, который удержива
ется с помощью пористого стеклянного диска. Дочерний PH элюи
руют подходящим растворителем (элюентом). Колонка размещается
в металлическом или пластмассовом корпусе, имеющем свинцовую
защиту, чтобы уменьшить облучение персонала при элюировании
На выходе из колонки стоит стерилизующий фильтр (например,
M illip o r или аналогичный) с диаметром пор 0,22 мкм.
Выбор сорбента определяется его сорбционной способностью по
отношению к материнскому и дочернему PH (сорбент должен коли
чественно сорбировать материнский PH и по возможности мини
4.1. О б щ и е с в е д е н и я о р а д и о н у к л и д н ы х г е н е р а т о р а х

мально дочерний), а также его устойчивостью по отношению к ради­


ационному воздействию и применяемым химическим реагентам.
Количество сорбента зависит от его полной обменной емкости
(П О Е , измеряется в миллиграммах сорбируемого вещества на 1 г
сорбента) по отношению к элементу, изотоп которого используют в
качестве материнского PH (в случае, если материнский PH с носите­
лем). Можно использовать два типа сорбентов:

• минеральные адсорбенты (например, A l2O 2 для 99Мо/99тТс;


188,,,,188D 68,—. ,68- ,
W/ Re; оксиды олова или титана для Ge/ Ga), которые приме­
няются чаще из-за их высокой радиационной устойчивости;
• органические ионообменные смолы иногда используют в
радионуклидных генераторах, но редко, так как они не являются
радиационно-стойкими, особенно если период полураспада материн­
ского PH достаточно велик, а материнский и/или дочерний PH
имеют высокоэнергетическое γ-излучение.
Раствор, содержащий радиоактивную пару, пропускают через
колонку, при этом, как правило, сорбируется только материнский
PH. Этот прием называют зарядкой генератора в динамике. Иногда
для количественной сорбции материнского PH применяют зарядку в
статических условиях. В этом случае сорбция материнского PH про­
водится в отдельном сосуде в течение определенного времени, после
чего сорбент фильтруют и количественно переносят в колонку гене­
ратора (рис. 4.3).
Безусловно, по условиям оптимизации технологии и радиацион­
ной безопасности зарядка в статических условиях менее удобна и
используется только в тех случаях, когда не удается получить удов-
ICTверительный результат в динамических условиях.
В принципе при зарядке генератора могут сорбироваться оба PH,
а для десорбции выбирается элюент, избирательно извлекающий
юлько дочерний PH. Элюирование можно проводить под разреже­
нием в вакуумированные приемные флаконы. При правильном под­
поре сорбента и геометрических параметров колонки большая часть
активности будет находиться в небольшом объеме элюата. Зависи­
мость активности порции элюата от объема полученного элюата, так
н.пываемая кривая элюирования (профиль элюирования), показана
на рис. 4.4.

119
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Раствор 68Ge

Сорбент

0,01 М-раствор HCl

Укупоривание
нижней горловины
колонки
Внесение
фильтрующего
элемента

Внесение
сорбента

Рис. 4.3. Одна из первых технологических схем приготовления генератора


68Ge/68Ga

Для удобства потребителя производители выпускают несколько


видов оборудования генераторов — от простых колонок в свинцовой
защитной оболочке до сложной аппаратуры, в которой элюирование
происходит автоматически. Обычно генератор снабжают более или
менее сложным набором для эксплуатации, защитным контейнером
для флаконов, одноразовыми стерильными шприцами и резервуаром
или отдельными флаконами с элюентом.

120
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /,9mTc

Номер порции

Рис. 4.4. Кривая (профиль) элюирования

4.2. Г е н е р а т о р 99М о / 99тТс

Генераторная система 99Мо/99тТ с

99 Л/Г β+, 65,94 ч 99т ИП, 6,01ч 99

является наиболее широко используемой. C 9imTc выполняется более


70 % всех диагностических процедур. Это обусловлено практически
идеальными для О Ф Э К Т ядерно-физическими свойствами этого PH:
периодом полураспада 6,01 ч и высоким выходом (89 %) γ-квантов с
энергией 140,5 кэВ. Материнский PH вполне доступен и получается
в ядерном ректоре (см. гл. 2). Типичные коммерческие генераторы
99
содержат от 10 до 100 ГБк Mo. Главный недостаток генератора
состоит в коротком времени жизни материнского PH , поэтому полез­
ное время эксплуатации генератора — не более 2 недель. Технология
99 99т
!операторов Mo/ Tc развивается по нескольким направлениям:
чроматография на колонке, жидкостная экстракция пертехнетата.
(!писаны также сублимационные и гелевые генераторы.

4.2.1. Генераторы хром атограф ического типа


В большинстве коммерческих генераторов используется хрома-
!(»графическая колонка, в которой M o адсорбирован на оксиде
и иоминия (рис. 4.5).

121
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

99
Количество сорбента зависит от удельной активности Mo
99
Обычно M o фиксируют на оксидном носителе в форме молибдат

( M o O 4^ ) или фосформолибдат-ионов ( H 4[P (M o 2O 7)6] 3~). В слабо


кислом растворе молибдат-анионы полимеризуются, образуя

M o x-O l, -гомополимеры. В присутствии катионов А Г образуется

устойчивый гетерополимер. Возможно, ионы A l 3+ на оксиде алюмп


ния связывают несколько октаэдрических полимерных групп
(M o O 3),, путем замещения гидроксильных групп, координированны\
3+
на ионе A l . Полная обменная емкость сорбента при сорбции из рас

122
4.2. Г е н е р а т о р ? , M o /9,mTc

хвора молибдата с pH = 2,5 -ь 3,5 составляет 15— 20 мг Мо/г, а из


раствора с pH = 6,0 она равна 0,8 мг Мо/г, из раствора
Na2M o O 4 · N a3PO 4 — 70— 80 мг Мо/г.

В результате β -распада из 9)М о образуется nmTc, который ста­


билизируется в химической форме пертехнетата и может быть элюи­
рован изотоническим (0,9 %) раствором N a C l. После элюирования
1)9шгТ.
T c снова начинает накапливаться, причем его максимально воз-
можное количество достигается через сутки (точнее 22,9 ч). Для сис-
99 /99т
гемы Mo/ T c соотношение активностей для дочернего и мате­
ринского PH в состоянии временного равновесия (4.3)

= 0.87
\ A \J пред λ.2 ” λ, I

99.
Множителем 0,87 учитывается, что 13 % M o прямо переходит в
99~ „ 99шгр
основное состояние 1с. Равновесная активность Ic составляет
99
около 96 % активности Mo.
п 99ηΐτ-
Следует отметить, что при распаде Ic в генераторе непре-
99 5
рывно образуется долгоживущий T c ( T y 2 = 2,11 · 10 лет) как из
99 99
Тс, так и из Mo. Большие количества Tc негативно влияют на
DrbTT 9 9 т г р . . 99.,. ДЧгПгр
качество получаемых РФ П 1с. Мольные соотношения Tc/ Ic
в зависимости от времени, прошедшего с момента последнего элюи­
рования, показаны ниже:

τ, ч ................................ 1 6 24 48 72
99Тс/99тТс 0,22 0,60 2’58 6,53 П ,0

Элюат из генератора, простоявшего без элюирования несколько


су ток, будет неудовлетворительного качества. После перерыва в экс­
плуатации генератора (более 1 сут) его рекомендуется промыть изо-
гоническим раствором N a C l и полученный элюат не использовать, а
РФП готовить только после повторного (через 3— 4 ч) элюирования.
При необходимости более высокие объемные активности можно
получать дробным элюированием и для приготовления РФ П исполь-
ювать только среднюю фракцию элюата, которая содержит самую
99mrp
высокую концентрацию Тс.

123
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

99т
Рис. 4.6. Схема конструкции и внешний вид генератора Mo/ Tc
производства филиала НИФХИ им. Л.Я. Карпова:
1 — колонка; 2 — игла; J — уплотнитель; 4 — защитный кожух; .5 — линия элю-
ента; 6 — линия элюата; 7 — резервуар для элюента; 8 — заглушка для линии элю-
ата; 9 — корпус генератора; 10 — крышка корпуса при транспортировании; 11 -
зажим; 12 — стерилизующий фильтр; 13 — флакон для элюата; 14 — крышка кор­
пуса при эксплуатации

Генерат оры 99MoI 99 mTc, выпускаемые в России, содержащие


«делительный» 99M o (сорбирован на силикагеле, модифицирован­
ном диоксидом марганца, в качестве дополнительного защитного
слоя сорбента использован оксид алюминия), выпускаются и
Физико-энергетическом институте им. А .Н . Лейпунского и Филиале
Н И Ф Х И им. Л.Я. Карпова (г. Обнинск (рис. 4.6)).
99
Генераторы на основе «активационного» M o, содержащие в
качестве сорбента оксид алюминия, выпускаются в Н И И Я Ф при
Т П У (г. Томск).
Основными показателями качества элюата генератора являются
радионуклидная и радиохимическая чистота (см. Приложение I
«Термины и определения»).

Радионуклид 99M o, полученный по реакции (и, у), не загрязнен


примесями других элементов, но содержит в значительных количес ι

124
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc

вах стабильные изотопы M o и поэтому имеет невысокую удельную


99
активность. Изотоп M o осколочного происхождения может, но не
131, 140, 103D
должен содержать радионуклидные примеси I, La, Ru и др.
99
Максимально допустимое содержание M o в элюате генератора —
—2 99т
не более 10 “ % по отношению к активности T c на момент элюн-

рования; других γ-излучающих примесей — не более 10 %.
,, 99гпт,
Иногда выход Tc получается меньше ожидаемого, т.е. часть
его остается в колонке после элюирования. Этот эффект обусловлен
восстановлением пертехнетата, вызванным радиолизом воды в
колонке генератора. Радиолиз воды генерирует сольватированные
электроны, атомы водорода, ОН-радикалы.
Взаимодействие пертехнетата с сольватированными электронами
2_
приводит к образованию технетата T c O 4 . Были предложены раз­
личные средства подавления восстановления пертехнетата в
колонке. В той или иной форме они связаны с необходимостью
добавлять окислитель в колонку (однако это может привести в даль­
нейшем к получению некачественных препаратов восстановленного
' llllTc). Просушивание колонки приводит к снижению влияния
радиолиза, для этого элюирование генератора выполняется с помо­
щью вакуумированного флакона, и после прохождения элюента
через колонку она «просушивается» порцией воздуха, поступающего
в колонку благодаря остаточному давлению во флаконе с элюатом
(см. рис. 4.4). Если в конструкции генератора предусмотрено разме­
щение резервуара с элюентом непосредственно в кожухе генератора
(см. рис. 4.5), то рекомендуется чаще выполнять процедуру про­
мывки колонки.
99
Определение примеси Mo основано на измерении у-излучения
99 99т
различной энергии от M o (739 кэВ) и от T c (140,5 кэВ). Если
Iici специальной установки (спектрометра), то это можно сделать
следующим способом. Определяют прокалиброванным дозиметром
як Iивность 9^mT c в элюате. После этого помещают флакон с элюатом
и свинцовый контейнер со стенками толщиной 4— 6 мм и повторяют
и (мерения при идентичных условиях. Свинцовая защита поглощает
99т 99
мизкоэнергетическое изучение T c полностью, а излучение Mo
осиабляется незначительно, примерно до 65 %. Проскок алюминия и
ipyrne возможные химические примеси (из материалов сорбента.

125
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

колонки, прокладок и др.) тоже следует контролировать, так как они


могут влиять на качество РФ П.

4.2.2. Централизованно поставляемый 99mTc

В настоящее время в развитых странах мира практикуется кон­


цепция поставки в клинические учреждения готовых монодозных
фасовок Р Ф П непосредственно в шприцах — Unit dose service, при­
готовление и контроль качества которых осуществляются в произ­
водственных условиях (так называемые централизованные радио-
фармацевтические службы или изотопные аптеки) в отдельных
географических регионах. Эта концепция получила широкое распро­
странение в Европе, Японии и особенно в С Ш А , где таким образом
реализуется порядка 90 % РФ П.
При производстве и поставке в клиники готовых к использованию
РФ П представляется целесообразным получение растворов исходных
PH с помощью стационарных (централизованных) генераторов.
99m ι 99т
Такой Tc часто называют instant Tc (растворимый, не требую­
щий длительного приготовления). Э то т термин используют потому,
что в медицинское учреждение поставляется готовый изотонический
раствор пертехнетата — N a 99mT c O 4, и проведения специальной про­
цедуры элюирования генератора не требуется. Такой раствор сразу
может быть использован для растворения лиофилизата при приготов­
лении РФ П 99mTc. Наиболее часто для централизованного производ-
99гпгр
ства и поставок раствора пертехнетата, T c используют экстракци­
онную технологию.
99т 99
Т ех н и к а эк стр акц и он н о го выделения T c из M o . Экст рак­
ционный генерат ор позволяет обеспечить высокую радионуклидную
чистоту продукта и получить препараты Tc с большой объемной
активност ью при использовании }>Мо низкой удельной активности
(это относится и к сублимационным и гелевым технологиям). Основ
ной недостаток таких генераторов — сложность их эксплуатации,
однако это не имеет значения, если генератор установлен не в меди­
цинском учреждении, а на производстве, откуда осуществляется цен­
трализованное распределение РФП. Впервые такая технология была
разработана и реализована в Чехии [81]. В течение многих лет в Рос
сии централизованные поставки экстракционного Na T c O 4 в кли­
ники ежедневно выполняются в Москве [завод «Медрадиопрепарат»

126
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /9,mTc

Таблица 4.2
99m 99
З н ач ен и я к о эф ф и ц и ен тов расп ред ел ен и я Tc и M o [85]

Коэффициент распределения
Радионуклид Экстракционная система
D

99mTc 5 М-раствор NaOH — .МЭК 100


99Mo 5 · IO-4
99гпгр 5 М-раствор K2CO3 — МЭК 80
Те
99Mo 2· 10~4

Федерального медико-биологического агентства (Ф М Б А ) России],


Санкт-Петербурге (Н П О «Радиевый институт им. В .Г . Хлопина»)
|Х2, 83] и Томске (И Я Ф при Т П У ). При этом в Москве и Санкт-
Петербурге применяют центробежные экстракторы, а в Томске —
полупротивоточные экстракционные колонки [84].
В технологии используется экстракционная система: 100 % М Э К
(метилэтилкетон) — щелочной раствор молибдата натрия или калия,
полученный после растворения облученного триоксида молибдена
98
(природный M o или обогащенный Mo); М Э К хорошо смешивается
е водой, но высаливается концентрированными растворами электро-
нитов. В сильнощелочном растворе молибдат остается в водной
фазе, а пертехнетат экстрагируется почти полностью в органическую
фазу. После разделения фаз экстракт упаривают досуха, а пертехне-
iar натрия растворяют в изотоническом растворе N a C l. Некоторые
проблемы возникают из-за реакции кетона со щелочью, дающей
оксид мезитила и прочие продукты альдольной конденсации, кото­
рые следует удалять из продукта, поэтому иногда продукт подвер-
UiiOT дополнительной очистке фильтрацией через колонку, содержа­
щую оксид алюминия или другие сорбенты.
Значение коэффициента разделения (Тс/Mo) в указанной системе
UoJiee IO5 (табл. 4.2), что позволяет проводить избирательное извле-
99nirp
чеиие I c c высоким выходом.
Для реализации этого процесса И нститут физической химии и
п1ектрохимии им. А .Н . Фрумкина Р А Н (И Ф Х Р А Н ) совместно с
Институтом биофизики разработал двухступенчатый центробежный
нпиупротивоточный экстрактор [83], в котором реализуется процесс
непрерывной подачи органического растворителя в исходный вод-
iti.iii раствор, содержащий компоненты, которые следует извлечь.
Проходя через смесительную камеру и сепаратор (рис. 4.7, 4.8), рас-

127
Глава 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

12
13

14

15

16

17
18

Рис. 4.7. Принципиальная схема двухступенчатого экстракционного центро-


OQ
бежного генератора Tc |85|:
1 — трубка отбора экстракта; 2 — центральная трубка; 3 — кольцевой зазор; I,
17 — мешалка; 5, 18 — камера смешения; 6, 12 — камера расслаивания; 7 — коль
цевой зазор; 8 — вращающийся корпус; 9 — камера сбора экстракта; 10 — конусная
поверхность; 11 — цилиндре внутренней конусной поверхностью; 13, 16 — кольце
вая перегородка; 14 — трубка подачи и отбора промывного раствора; 15 — днище
второй смесительной камеры

гворитель последовательно экстрагирует компоненты смеси в соси


ветствии с убыванием их коэффициентов распределения (D 2 > />|)

Органическая фаза может быть промыта таким же образом, но в этом


случае наименее экстрагируемый компонент разделяемой смеси
вымывается первым (IAD1; I/D7).

Готовый продукт полностью соответствует требованиям, предь


являемым к нему Ф С (pH = 5ч-7; С м э к < 0,5 мкг/мл; объемная актин

ность 0,7— 1,4 ГБк/мл; содержание 99M o не более IO 5 %; содержи

ние радионуклидных примесей не более 10~5 %; содержант·


примесей стабильных элементов, мкг/мл; M o < 0,2, M n < 0,0\

128
4.2. Г е н е р а т о р 99М о /?9тТс

15 16 17

Рис. 4.8. Аппаратурная схема установки получения «Натрия пертехнетата,


W lllrr
I с»:
/ реактор — стеклянный сосуд для растворения облученного оксида MoO3; 2 —
сборник отходов — стеклянный сосуд вместимостью 50 0 м л; 3 — двухступенчатый
центробежный полупротивоточный экстрактор; 4 — промежуточный сосуд для
исходного раствора молибдата натрия, выполнен из стекла; 5 — мерный сосуд для
подачи экстрагента; 6 — холодильник для конденсации паров МЭК; 7 — сборник —
стеклянная колба со шлифом, вместимостью 100 мл для приема экстракта; 8 —
перистальтический насос; 9 — ультратермостат — прибор для создания постоянной
и определенной температуры в выпарном аппарате; 10 — выпарной аппарат —
стеклянная колба с рубашкой вместимостью 25 0 мл; 11 — колонка с Al1O3
вместимостью 30 мл; 12 — аэрозольный фильтр (воздушный); 13 — дозирующий
сосуд — стеклянная колба вместимостью 80 мл; 14 — сборник промывной
жидкости — стеклянный сосуд вместимостью 2 5 0 0 мл; 15, 16, 17 — выносные
сосуды для заливки в систему IC2CO3, МЭК, 0 ,9 % NaCl; 18 — фасовочные
устройства (шприц или теледозимат)

I c < 0,1, Cu < 0,1, Si < 5,0, В < 2,5, A l < 0,53, Pb < 0,1; содержание
фЬц _
Tc в форме T c O 4 не менее 99 %).

В 2011— 2012 гг. в России были проведены испытания экс-


^ 99т
тракционной «Полуавтоматической установки для выделения Tc
99
из M o с использованием М Э К » производства Н И И атомной энер-
Iпн Кореи [86]. На рис. 4.9 представлен внешний вид установки.

129
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

99т
Рис. 4.9. Внешний вид полуавтоматической установки дли выделении Tc из
w Mo с использованием МЭК (НИИ атомной энергии. Кореи)

В установке в полуавтоматическом режиме происходит процесс


99т 99
экстракции Tc в М Э К из щелочного раствора M o, находящегося
в колбе, снабженной устройством для разделения фаз после
экстракции. После разделения фаз экстракт проходит через последо­
вательно соединенные хроматографические колонки, содержащие
катионит (например, К У -2) и оксид алюминия. На катионите из
экстракта извлекается избыточное количество
катионов натрия.
99пт
В колонке с оксидом алюминия происходит сорбция Тс, а М Э К

130
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc

π u 99111™,
удаляется в отходы. После промывки оксида алюминия водой Tc
в виде пертехнетат-ионов десорбируют с колонки изотоническим
раствором N a C l.
Управляющая часть состоит из алюминиевого шасси, промыш-
иенной компьютерной системы с монитором, пульта управления
и др. Система может работать как в ручном, так и в автоматическом
режиме. В отличие от ранее предложенных технологий экстракцион-
99т 99
noro выделения T c из M o, экстракт не упаривают, а подвергают
сорбционной очистке от катионов и экстрагента. Такой технологи­
ческий прием позволяет проще организовать процесс в полностью
.жтоматизированном варианте.
Результаты испытаний подтвердили, что установка обеспечивает
возможность получения продукта высокого качества. Как пертехне-
Iirr1^mT c натрия, так и все РФ П , приготовленные из него, соответ-
I Iповали нормативной документации по аналитическим параметрам
и биологическому поведению. Однако в отношении радиационной
ыщиты персонала установка требует доработки, которая ведется в
настоящее время.
99т 99
Д ругие способы выделения T c из M o . Для централизован­
ного снабжения медицинских учреждений подходят также большие
1 шционарные генераторы хроматографического (колоночного) типа,
с 99т™ ,
t \ю.нимационные и гелевые генераторы Тс.
Сублимационный генерат ор. Нагревание смеси M o O 2 — T c 2O 7
I п-мпература кипения соответственно 1155 и 310,6 0C) вызывает воз-
Iпику более летучего оксида T c 2O 7. Такая установка в течение мно-
Iiix лет использовалась в Институте изотопов Венгрии, где было
предложено для облучения в реакторе и последующей возгонки
непользовать молибдат титана нестехиометрического состава. Сооб­
щи иось, что генератор дает выход, равный 50% теоретической
ПК Iивности.

Технологии выделения 99mT c из Z r-M o- и T i-Z r-M o -гелей (геле -


■ι,ιίι генерат ор) с последующим получением изотонического рас-
Iitopa N a ^ mT c O 4 были впервые разработаны и использовались в
Австралии и Индии. В настоящее время эту технологию исполь-
Iу«>г многие страны, которым не требуются большие количества
....Т с-Р Ф П , в том числе Беларусь и Казахстан. Кроме того, с учетом
'кологических соображений всё большую поддержку и развитие в

131
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

мире находят технологии, исключающие образование и необходи­


мость переработки большого количества радиоактивных отходов.

4.2.3. Наборы реагентов к генератору 99mTc

Если дочерний PH, получаемый из генератора, может быть


использован в виде единственного РФ П, то состав элюента и/или
конструкция генератора должны обеспечивать приготовление
лекарственной формы этого препарата. Например, Rb получают из
82 82 82
генератора Sr/ "Rb в виде RbCl в стерильном изотоническом рас­
творе N a C l, который с помощью специального устройства (инъек-
тора) непосредственно на линии элюата (on-line ) вводится внутри­
венно пациенту (применяется в кардиологии для исследования
99т
перфузии миокарда). Раствор N a T c O 4 в изотоническом растворе

N a C l, элюат генератора 99Мо/99тТс, также является готовым РФП,


используемым для сцинтиграфии щитовидной железы.

Однако на основе 99mT c может быть получено более 20 РФ П , для


синтеза которых необходимо провести реакцию введения PH в то
или иное химическое соединение. Из-за короткого времени жизни
PH такую процедуру желательно проводить непосредственно в кли­
нической лаборатории. Это стало причиной появления наборов рел
тентов (kits) к радионуклидным генераторам. Наборы содержат нера­
диоактивные реагенты, иногда иглы и стерильные шприцы. Как
правило, в состав нерадиоактивных реагентов (лиофилизатов) входя ι
восстановители, комплексоны, стабилизаторы и вещества, обеспечп
ваюгцие изотоничность и необходимый уровень pH. Реагенты тести
руются перед использованием, что служит гарантией качества РФП.
Лиофилизация — эт о удаление раст ворит еля (воды) путем суд
лимации в вакуум е при низких т емперат урах (-5 0 -г - 7 0 °С). Лиофи
лизат — продукт лиофилизации.
Элюат, содержащий PH, вводят во флакон с лиофилизатом, как
указано в инструкции по приготовлению РФП, и в результате полу
чают стерильный и апирогенный раствор меченого соединения,
который можно использовать для инъекции. При использовании
наборов врач постоянно имеет возможность получать РФ П , содержа
щий короткоживущий PH. Технология изготовления наборов к гене
ратору Tc возникла на основе сведении фундаментальной и
радиофармацевтической химии.

132
4.2. Г е н е р а т о р 99Mof94mTc

Ион пертехнетата 99mT c O 4 заряжен отрицательно и практически


не вступает в реакции комплексообразования. Таким образом, необ-
~ 99шгр г
ходимо восстановить семивалентныи J с до более низкой степени
.г 99шт
окисления. Как правило, для получения комплексов T c используют
две последовательности реакций. Первая — это одностадийная реак­
ция, в которой полученный из генератора элюат 9imT c O 4 добавляют
и стерильный сосуд с координирующим(и) лигандом(ами) и восста­
навливающим агентом. После этого сосуд выдерживают при комнат­
ной или повышенной температуре необходимое количество времени.
Другая последовательность состоит из двух стадий. Сначала περ­
ί ехнетат восстанавливают в присутствии лабильного лиганда, кото­
рый стабилизирует металл в необходимой степени окисления, а
кием этот промежуточный комплекс взаимодействует с конечным
лигандом или лигандами, являющимися сильными донорами с высо­
кой термодинамической стабильностью. В результате взаимодей-
ствия предварительно восстановленного металла с желаемым доно­
ром образуется конечный комплекс металла. Такой процесс
называют трансхелатированием или обменным мечением [87]. Этот
вариант процесса менее удобен для использования в клинических
условиях, но иногда является единственно возможным, например
при получении соединений трикарбонилтехнеция [88].

После восстановления степень окисления T c в полученном


комплексе составляет от +1 до +6 и зависит от природы восстанавли­
вающего агента, свойств лиганда(ов) и условий реакции [87, 89]. При
приготовлении РФ П , содержащих восстановитель, образуются
соединения 99mT c со степенью окисления +1, +3, +4, +5 [89].

I lертехнетат,99mT c исключительно быстро распространяется во


внеклеточном пространстве и избирательно задерживается щитовид­
ной железой (до 15 % введенного количества в зависимости от функ­
ционального состояния щитовидной железы). При диагностике забо-
99т
иенаний щитовидной железы доза облучения от T c значительно
131т 99mrp
ниже, чем при использовании 1, и пертехнетат, Ic применяют
1 ля диагностики заболеваний щитовидной железы.
Коллоиды T c (VII). Исторически первое упоминание о T c—
S -коллоиде (1960-е годы) содержит сведения о реакции T c O 4 с H 2S
в растворе соляной кислоты. Была получена смешанная полидиспер-
тая система с частичками коллоидной серы, содержащая 1с.

133
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Позже для получения коллоидного гептасульфида 39mT c было пред-


u 99ШГР
ложено использовать реакцию взаимодействия пертехнетата, Гс с
подкисленным раствором тиосульфата N a2S2O 3 в присутствии ста­
билизаторов (например, желатина, альбумина, поливинилпирроли-
дона):
2 N a T c 0 4 + 7Na2S20 3 + 2НС1 -» T c 2S 7 ^ +

+ 7N a2S 0 4 + 2 N a C l + H 2O.

За исключением пертехнетата и гептасульфида, семивалентный


) ) т Тс в РФ П не используется, так как он не может образовывать
комплексы.
99т
Для восстановления пертехнетата, Tc был предложен ряд раз­
личных восстановителей: ионы олова Sn(Il), аскорбиновая кислота в
сочетании с Fe(II), боргидрид натрия, тиосульфат натрия, гидразин,
сульфгидрильные и альдегидные соединения. Наиболее часто для
восстановления пертехнетата используют систему Sn(Il)— лиганд.
QQm u
Восстановление Т с-Р Ф П можно условно описать схемой:

+7 _ +2 +я +4
2Тс0 4 + (7—n )S n (L)— - 2 T c L + ( 7 - « ) S n 0 2 ■

Есть основания полагать, что иногда образуются смешанные Sn—


T c— L -металлокомплексы (см. ниже). Описан смешанный комплекс
с кислородным мостиком между T c и Sn (Тс— О — Sn). В восстанов­
ленной форме T c легко взаимодействует с хелатообразующими реа­
гентами. Восстановленные формы Tc также соосаждаются с коллои­
дами, например с макроагрегатами альбумина человеческой
сыворотки (А Ч С ). На восстановление пертехнетата влияют pH, окис­
лители, продукты радиолиза воды, микрозагрязнения. Точные при­
чины отклонения от ожидаемых результатов восстановления нс
всегда известны [40].
К о м п л ексы T c (IV ) и диоксид технеция T c O 2. Гидратированный

оксид (iniT c O 7 · х Н 20 — гидролизованный восстановленный техне­

ций ) ;,”Т с (Г В Т ) — осаждают на неспецифический носитель — зара­


нее подготовленную дисперсную фазу с известным дисперсным
составом. Так получают РФП-коллоиды, в том числе наноколлоид
для интраоперационной визуализации. Следует иметь в виду, что
99т
при получении комплексов восстановленного Tc Г В Т м ож а

134
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc

O- о -
О R1 QM

O = P о — ■X О P P = O

г\ — гл "
О R- O-

Пирофосфат (х —2), MDP (метилендифосфонат) (R1= Н, R2= Н)


триполифосфат (х = 3), EHDP (этилидендифосфонат) (R1= CH3, R2= ОН)
полифосфат (х = п) HMDP (гидроксиметилендифосфонат) (R1= Н, R2= ОН)

Рис. 4.10. Хелатирующие агенты для визуализации скелета

I тать нежелательной примесью, которая будет обусловливать час-


9 9 т™
IIiMiioe накопление Ic в печени.
В начале 70-х годов прошлого столетия G. Subramanian и
1(1. M cA fee впервые предложили использовать для остеосцинтигра-
99т
фпп фосфатные комплексы T c — полифосфат, трифосфат и пиро­
фосфат (рис. 4.10). Было найдено, что накопление комплекса в ске­
лете живых организмов обратно пропорционально длине цепи
полифосфата, что объясняло наилучшее накопление комплекса
'"'Тс с пирофосфатом. В костной ткани фосфатные соединения
Гс связываются с кристаллами гидроксиапатита и незрелым кол­
лагеном. Однако в связи с тем, что в неорганических фосфатах
существует связь P— О — Р, они подвергаются энзиматическому гид­
ролизу in v iv o под воздействием фосфатазы. Известными особеннос-
Iими фармакокинетики фосфатов неорганической природы являются
медленный клиренс крови, а также замедленные сроки максималь­
ного накопления в скелете при невысоких отношениях активности в
костях к активности в мышцах. Кроме того, часто наблюдали накоп-
U Hiie препарата в печени (до 10— 15 % введенной активности). Это
создает определенные ограничения для применения препаратов,
I одержащих пирофосфат, для остеосцинтиграфии.

Гак как механизм локализации фосфатных комплексов ^'mTc в


ίππο инфаркта миокарда связан с микрокальцификацией, пирофос-
фат, i с, первоначально предназначенный для визуализации кос­
т и , широко используется для диагностики инфаркта миокарда.
I роме того, РФГ1 на основе пирофосфата,99mT c нашли применение в
ангиологии для проведения мечения эритроцитов in vivo .

135
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОИ МЕДИЦИНЫ

Определенными преимуществами перед вышеперечисленными


фосфатными комплексами обладают 99тТс-ди- и полифосфонаты,
которые не подвержены гидролизу in v iv o , а также характеризуются
более низким уровнем связывания с белками плазмы и эритроци­
тами, что, в свою очередь, позволяет получить высокое соотношение
«костная ткань/окружающие ткани». Структурное сходство фосфо-
натов с минералом кости — гидроксиапатитом в сочетании с органи­
ческой матрицей связи P— C — P делает их устойчивыми к химиче­
скому и ферментативному гидролизу.
По химическому составу остеотропные препараты представляют
собой смесь комплексных соединений 99mT c с пирофосфатом или
фосфонатами (которые, являясь многоосновными кислотами, могут в
зависимости от pH раствора образовывать комплексы с различной
степенью протонирования лиганда). Степень окисления 99mT c в ком­
плексах с фосфонатами исследовалась начиная с середины 70-х
годов, и в конечном итоге было установлено, что преимущественно
образуется Tc(IV). Был предложен механизм восстановления в при­
сутствии H E D P (О ЭД Ф ). При pH = 2,54-7,0 восстановление проходит
через две последовательные стадии: T c(V Il) —> T c(V ) —> Tc(III), при­
чем вторая стадия протекает медленнее первой. Далее образуется
Tc(IV) по реакции: Tc(III) + T c(V ) —> Tc(IV). В литературе обсуж­
дался вопрос о возможном образовании смешанно-металлических
комплексов T c— Sn— дифосфонат. Так, при изучении реакционной
(9 9 т Tc+9 9 \
Тс ) , S n C l-Д
/1 1 3 \
Sn^) и

H E D P ( 32P ), с помощью гель-хроматографии был сделан вывод о


наличии в реакционном растворе по крайней мере пяти комплексов,
99т 113
содержащих Тс, и двух, содержащих Sn:
Т с ( ^ ) - О З Д Ф ; Т с ( ^ ) - О З Д Ф 2; Т с ( ^ ) - Н О Э Д Ф ;

Т с ( ^ ) - Н О Э Д Ф 2; Тс(1У)~Н2О Э Д Ф 2; 8 п(П )-О ЭД Ф ; S n (IV )-0 3 fl® .

Также не исключается возможность образования тройных комп­


лексов:
T c ( I V ) - S n ( I V ) - C ^ ® ; T c (IV )-S n (IV )-0 3 fl® 2;
Т с (^ )-8 п (П )-О Э Д Ф ...
Все они накапливаются в скелете, и препарат считают годным,
если РХ Ч не менее 95 %. На самом деле в этой группе препаратов
определяют радиохимические примеси как сумму свободных ионов
i9mT c O 4 + Г В Т (Р Х П различных препаратов менее 1— 5 %), а Р Х Ч

136
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc

100 - Σ Ρ Χ Π . Универсальным методом определения примеси сво­


бодного пертехнетата — 99mT c O 4 является тонкослойная хромато­
графия (T C X ) в системах силикагель/МЭК (или ацетон), где
muiT c O 4 - ионы продвигаются с фронтом растворителя, а все комп­
лексы и Г В Т остаются на старте хроматограммы (рис. 4.11, а). Для
определения Г В Т используют бумажную хроматографию (БХ) (или
иногда Т С Х ) в системах: бумага марки З М М (или марки «Ватман
1»)/0,9%-ный раствор N aC l. В таких системах комплексы и
i)9m _
T c O 4 -ионы продвигаются с фронтом растворителя, а Г В Т оста­
ется на старте (рис. 4 .11, б).
В настоящее время в мировой радиологической практике наибо­
лее широко применяются j9niT c -M D P и 99mT c -H E D P (в русскоязыч­
ной литературе — М Д Ф и О Э Д Ф соответственно), а также некото­
рые другие производные органических дифосфонатов.
В нашей стране первым препаратом для сцинтиграфии скелета с
ll11T c был «Пирфотех, " П1Тс» на основе пирофосфата натрия. По
результатам многолетнего производства и применения этого препа­
рата отмечали достаточно часто повышенное накопление активности
УЧгпгр
Ic в печени и крови, что не позволяло получать качественные
сцинтиграммы и объяснялось указанными выше причинами. При
контроле Р Х Ч препарата наблюдали повышенное содержание Р Х П ,
особенно Г В Т (рис. 4.12).
В середине 80-х годов был разработан и до настоящего времени
99т
применяется препарат «Технефор, Тс», созданный на основе
полифосфоната — оксабифора (см. рис. 3.1). C 2009 г. в России в
списке находятся еще два отечественных остеотропных препарата:
99т
на основе О Э Д Ф — «Фосфотех, Тс» и на основе золедроновой
99т. /
кислоты — «Резоскан, Тс» (рис. 4.13). Последний препарат обла-
ласт более высокой специфичностью и выгодной фармакокинетикой
по сравнению с остальными известными остеотропными РФ П . Он
позволяет проводить сцинтиграфию уже через 1 ч после внутривен­
ною введения (для других Р Ф П это время составляет 2— 3 ч).

Ком п л ексы 99mT c(V ). Известно, что T c(V ) образует устойчивые


комплексные цитраты ( Н О О С С Н 9)2С ( О Н ) С О О Н , глюконаты
U Г О Н ( С Н О Н ) 4С О О Н и глюкогептонаты С Н 2О Н ( С Н О Н ) 5С О О Н ,
которые в настоящее время в виде самостоятельных Р Ф П практи­
чески не используются. Эти соединения стали источником большого

137
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Система ацетон - селикагель


Counts
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500

0 20 40 60 80 100 120 140 mm

99111
Рис. 4 .11. Хроматограммы, полученные при определении РХЧ Тс-ОЭДФ:
а — определение примеси 9ymTcO4 -ионов; б — определение ГВТ; РХЧ более 95 %

числа других комплексов 99mT c(V ), полученных обменными реакци­


ями с другими лигандами. C сильными донорами, такими как О, S, N

и галогениды, образуются комплексы, содержащие группу T c =O^+,

Э ти комплексы устойчивы в растворе и на воздухе. Ядром комплекса


-f- 2+
могут быть также группы T c O 2 , T c — О — T c или Tc = N .
В тиольных комплексах четыре атома серы приблизительно
компланарны (лежат в одной плоскости), в группе T c = O атом Tc
находится немного выше (80 пм), а атом кислорода — над атомом Tc
(80— 90 пм). C дитиолами Tc образует 4-, 5- и 6-членные кольца.

138
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /9,mTc

Counts

Tc-99т Проба 1 Проба 2 Проба 3 Проба 4 Проба 5 Проба 6 Mean S.D.


N;ime/Region % ROI (%) (%) (%) (%) (%) (%) %ROI (%) % ROI (%)
( Тнрт-ГВТ 8,03 3,68 6,94 12,28 14,36 12,48 9,63 4,07
Комплекс 91,97 96,32 93,06 87,72 85,64 87,52 90,37 4,07

1'ис. 4.12. Вид хроматограмм РФП с повышенным содержанием ГВТ и других


пркмесси

( мешанные О — S-комплекс ы пятичленные, но длины связей T c— О


и Tc— S не равны, поэтому пирамида имеет искаженную форму. Т ех­
неций T c(V ) образует бис-имидо-бмс-тиолатные комплексы T c O S 7N 7
( гак называемые S7N 2-KOMnneKCbi); при этом аминогруппы депрото-
пируются. Он взаимодействуете 1,2- и 1,3-пропилендиаминами, при
пом образуются 5- и 6-членные кольца. C глюконатом и глюкогеп-
юпатом образуются 5-членные кольца, полагают, что при этом реа-
I пруют карбоксильная группа и α -гидроксил. Среди S-содержащих
9 9 iti \ 99т.
комплексов T c(V ) широкое применение нашел Тс-меркапто-
ицетилтриглицин ( M A G 3, M A T 3), фармакокинетика которого прак-
гически идентична о-йодгиппурату. C появлением этого препарата
п а л о возможным проведение динамической сцинтиграфии почек с

I с, что сделало процедуру значительно более доступной и деше-


123
н о й по сравнению с процедурой с I-о-йодгиппурат и более безо­
пасной в отношении лучевых нагрузок на медперсонал и пациента по

139
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Золедроновая кислота

99гп
Рис. 4.Ϊ3. Визуализация метастатических очагов с РФ П «Резоскан, Тс» через
1 ч после введения

сравнению с процедурой с 1311-о-йодгиппурат. Отечественный ана­

лог 94mT c - M A G 3 называется «Технемаг,9,П1Тс». Комплекс 99mTc-


M A G 3 образуется при нагревании раствора, полученного при раство­
рении лиофилизата, содержащего S-бензоил M A G 3, S n C l7 и тартрат

140
4.2. Г е н е р а т о р 99M oI99rnTc

натрия, в элюате генератора 99mT c с подходящей объемной актив­


ностью:

S- бензоилмеркаптоацетил - РФП «Технемаг, ^ mTcs


триглицин (S-бензоил MAGj) (Technescan Tc-MAG3)

99пт
В этом препарате именно содержание комплекса T c -M A G 3
определяет необходимую фармакокинетику, и показатель Р Х Ч имеет
прямой смысл, т.е. препарат считают годным, если содержание ком­

плекса );mT c - M A G 3 не ниже 90%. Для определения РХ Ч исполь­


зуют БХ в системе Ватман 1 (ЗММ)-ацетонитрил/вода (6:4)
(рис. 4.14).
В процессе поиска и создания Р Ф П для исследования перфузии
ЧЧт-г г-
головного м озга с Tc во всем мире было испытано несколько сот
соединений. С уть подхода состояла в том, что только липофильные
вещества обладают способностью пересекать гематоэнцефалический

барьер (ГЭ Б), а затем 99mT c остается в мозге как гидрофильное


соединение. Механизм задержки в мозге — разложение исходного
липофильного соединения (гидролиз) и превращение в гидрофиль­
ные продукты. Экспериментальные инъекции гидрофильных «дочер­
них» веществ, приготовленных in vitro , не показали накопления в
мозге. Для отбора соединений, потенциально пригодных для созда­
ния РФ П, был предложен тест на липофилъностъ — изучение р а с ­
пределения вещ ест ва в сист еме октанол — вода. Если коэффициент
распределения ниже единицы, т.е. вещество преимущественно нахо­
дится в водной фазе и является гидрофильным, то такое соединение
не способно проникать через Г Э Б .

141
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Counts

Name Start (mm) End (mm) % ROI


Старт 2,0 36,0 1,25
Середина 36,0 82,0 91,95
Пертехнетат 82,0 100,0 6,80
Фон 110,0 120,0
3 Peaks 100,00

99m
Рис. 4.14. Вид хроматограммы препарата Tc-MAG3:
комплекса составляет 0,4 + 0,05, R f свободных 99mTcO4 -ионов — 1,0, а другие
РХП остаются на старте с R f = О

В результате многолетних поисков практически одновременно

появилось два препарата 99mT c(V ), применяемых в настоящ ее время


д л я и с с л е д о в а н и я п ер ф у зи и г о л о в н о г о м о зга. Э то T c - E C D (эти-
л е н ц и ст еи н д и м ер ), ти п и ч н ы й S 2N 2-KOMnneKc, которы й наиболее
ш ироко п р и м ен я л ся в СШ А, а такж е предлож енны й ф и рм ой
A m e rsh a m (В е л и к о б р и т а н и я , в н астоящ ее вр ем я GE HealthCare)
99mT c -H M P A O (ДТ-гексаметилпропиленаминоксим). Стабильность

in v iv o 99mT c -E C D низка, полагают, что гидролиз диэф ирны х групп


99т
— главный путь метаболизма T c -E C D :

142
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /,9mTc

Этиленцистеиндимер
(РФП 99mTc-I, I-ECD)

Это вещество быстро гидролизуется до монокислоты в мозге, лег­


ких, почках, печени и крови, но именно в мозге происходит преиму­
щественное удержание гидрофильных метаболитов. Такие соедине­
ния стали использоваться только после 1989 г., когда на смену
ротационным гамма-камерам пришли более чувствительные много­
детекторные (multihead) системы.
C оксимами "t9mT c образует липофильные комплексы, способные
99пт
проходить через Г Э Б ( Тс-ДТ-гексаметилпропиленаминоксим
или 99mT c -H M P A O ):

Гексаметилпропиленаминоксим
(Tc-HMPAO)

В России был разработан и выпускается отечественный аналог


РФП >>тТ с -Н М Р А О , который называется «Теоксим,99тТс». Следует
отметить, что для данного РФ П определяющее значение имеет чис­
тота исходного сырья по D , T -форме. Примесь м езо -изомера в коли­
честве более 3 % приводит к образованию в составе препарата гидро­
фильного комплекса 99mT c, что не позволяет проводить его

143
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

качественную визуализацию. Установлено, что суммарное содержа­


ние этого комплекса и других возможных примесей не должно пре­
вышать 15— 20% , т.е. препарат годен при Р Х Ч не менее 80%.
Однако не удалось найти хроматографическую систему, в которой
можно было бы разделить все компоненты, образующиеся в составе
препарата, поэтому для определения Р Х Ч используют две системы
ТСХ:
1. Силуфол — М Э К . В этой системе показатель A r (см. список
использованных сокращений и обозначений) липофильного комп-
лекса (X) и свободных T c O 4 -ионов составляет 0,8— 1,0, a Rj- гид­
рофильного комплекса (А) и ГВТ (В) равен 0,0— 0,1.

2. Силуфол — 0,9 %-ный N aC l. В этой системе R j 99mT c O 4- -


ионов (C) составляет 0,8— 1,0, a R j всех остальных компонентов пре­
парата равен 0,0— 0,1 (рис. 4.15).
Для расчета Р Х Ч (т.е. содержания липофильного комплекса) по
данным системы 1 находят относительное содержание гидрофиль­
ного комплекса и Г В Т в процентах — (А + В), по данным системы
2— относительное содержание 99mT c O 4 -ионов в процентах (С).
Радиохимическую чистоту — относительное содержание липофиль­
ного комплекса (А) рассчитывают по формуле
A = 100 - (А + В + С).
Комплексы Tc(III). Восстановление пертехнетата избытком
S nC l2 в присутствии ДТГТА в кислых растворах приводит к получе­

нию комплексов Тс(Ш ). Комплексы " т Т с - Д Т П А используются для


изучения клубочковой фильтрации почек с 1960-х годов и до настоя­
щего времени (рис. 4.16), а значит, было выполнено достаточно
большое количество работ, посвященных исследованию комплексо-
99т 99
образования Tc и T c с Д Т П А . В составе препаратов в зависи­
мости от условий их получения обнаруживали комплексы T c в раз­
личных валентных состояниях — III, IV и V . Кроме того, при
хранении в течение нескольких часов растворов высокой объемной
активности по 99mT c (не менее 740 МБк/мл) наблюдали окисление
Sn(II) и появление в значительных количествах 99raT c O 4 -ионов, оче­
видно, вследствие радиолиза (рис. 4.17).
Группа Р Ф П , содержащих Tc(IlI), — это аминокарбоксилатные
комплексы — производные иминодиуксусной кислоты: H ID A
[Лг-(2,6-диметилфенилкарбамоилметил) иминодиуксусная кислота],

144
4.2. Г е н е р а т о р 9,M o /,?mTc

Система МЭК —ITLC

Система 0,9 % NaCl — ITLC

Система МЭК - ITLC Система 0,9 % NaCl - ITLC


Name Start End ROl Name Start End ROI
(mm) (mm) (%) (mm) (mm) (%)
Старт 2,0 36,0 5,83 (A+B) Старт 2,0 80,0 97,70
Комплекс 36,0 108,0 94,7 Пертехнетат 80,0 104,0 2,30 (C)
Фон 110,0 120,0 Фон 110,0 120,0
2 Peaks 100,00 2 Peaks 100,00

99т
Рис. 4.15. Пример расчета РХЧ препарата «Теоксим, Тс»:
X = 10 0 -(5 ,8 3 + 2,30) = 91,87

145
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Рис. 4.16. Исследование функции почек с 99п,Тс-ДТПА (вверху — без патологии,


внизу — с патологией)

146
4.2. Г е н е р а т о р 99M o /99mTc

[Sn], % [TcO4], %

Время, ч

Рис. 4.17. Зависимость изменения содержания Sn(II) и примеси пертехнетат-


99ш
ионов в препарате « Тс-ДТПА» от времени с момента приготовления и
объемной активности используемого раствора пертехнетата, 99mTc натрия

E H I D A [А^-(2,6-диэтилфенилкарбамоилметил) иминодиуксусная кис­


лота], T c (III)-DM SA (Д М Я К — димеркаптоянтарная кислота), а
также комплекс тебороксим — B A T O (boron adducts o f technetium
dioximes):

N H - C O - C H 2- N ( C H 2C O O H ) 2

Диметилиминодиуксусная кислота (HIDA)

N H - C O - C H 2- N ( C H 2C O O H ) 2

H s C 2-. / C 2H 5

Диэтилиминодиуксусная кислота (EHlDA)

147
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

HS SH

99т
Рис. 4.18. Схема образования возможных комплексов в системе Тс-ДМЯК

Все замещенные фенилкарбамоилиминодиуксусные кислоты


являются гепатобилиарными РФ П , наилучшим из которых был при­
знан РФ П на основе так называемой B rom o-HIDA [(3-Вг-2,4,6-триме-
тилфенилкарбамоилметил) иминодиуксусная кислота]. Следует
отметить интересный факт, что исходные соединения для синтеза

этих РФ П , не содержащие 99mTc, гидрофильны и выводятся из орга­


низма через почки, в то время как комплексы — липофильны и выво­
дятся через гепатобилиарный тракт.
Iт s- 99JDrr 99^
И ссл е д о ва н и я хим ии о б р азо ван и я к о м п л е к со в T c, Ic с
Д М Я К показали, что в растворе может содержаться до четырех ком­
плексов в зависимости от соотношения ингредиентов и значения pH,
характеризующихся различным биологическим поведением: при
большом избытке Sn(II) по отношению к T c и мольном соотношении
8п(П)/ДМ ЯК, равном 1/3, образуется пурпурный комплекс Tc(III),
который обладает сродством к почкам (соответствующий отечест-

венный препарат называется «Технемек, Тс»), причем в количе-


стве 90 % комплекс Tc(III) образуется только при незначительных

концентрациях T c (не более 10 5 моль/л).


В щелочной среде образуется комплекс Т с (У )-Д М Я К , который
обладает свойством туморотропности, его используют для визуали-

148
4.2. Генератор 99Mo/99mTc

чации некоторых опухолей (медуллярный рак щитовидной железы,


рак молочной железы). Интересно отметить, что образование
Tc(V)—ДМЯК достаточно быстро (в течение 30 мин) происходит в
щелочной среде, для чего элюат генератора предварительно подще­
лачивают с помощью NaHCO3 (рис. 4.18).
99ιτι
Комплекс Тс(Ш)-тебороксим использовали в CTITA для иссле­
дования перфузии миокарда, в других странах более широкое приме-
пение нашел РФП на основе комплекса Tc(I)-Sesta-MIBI:

Тс(1)-изонитрилы в радиофармацевтике. Синтез изонитриль-


ных комплексов Ic проводят при добавлении восстановленного
99raTc (ацетата, формиата, цитрата) к трет-бутил-, метил-, циклогек-
сил- и фенилизонитрилам. Эти соединения устойчивы в воде и на
воздухе, растворимы в полярных и органических растворителях.
Для получения препарата используют лиофилизат, содержащий
цитрат Sn(II), цистеин и [Cu(MIBI)4]BF4. Было установлено, что
Sn(II) в присутствии цистеина первоначально восстанавливает
Tc(VII) до пятивалентного состояния (что может быть получено
при комнатной температуре и вполне устойчиво к окислению кисло­
родом воздуха), который впоследствии при нагревании с
[Cu(MIBI)4]BF4 переходит в 99mTc(T) с образованием комплекса с
99mTc-MIBI (sesta-MIBI):
149
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

R R
I
N
ОСН,
R R
Ni +1 -N '
C ...... C C H 7— с — CH
Tc
C " " '' I ■ С;
?N СН,
R C R
III
N
I
R

2 -м етокси- 2 -метилпропилизонитрил (метоксиизобутилизонитрил)


Tc scsta- MlBI или Cardiolite 1 отечественный препарат — «Технетрил, 'ftjniT с»

М ечены е белки. Сущ ествует три подхода к введению ;;п,Т с в


белки:
• прямое;
• непрямое через дополнительные хелатирующие группы, при­
крепленные к белку;
• непрямое через прикрепление предварительно меченных
лигандов к белку.
Прямое мечение белков происходит, возможно, по следующему

механизму: восстановленный Tc в виде промежуточного (способ­


ного к быстрому обмену лигандов) комплекса связывается с сульф-
гидрильными группами в белке, а концентрация метки может быть
повышена добавлением восстановителя дисульфидных связей в
молекуле белка. Это особенно актуально для антител типа иммуно­
глобулина, которые содержат от четырех до шести внутрицепочеч-
ных дисульфидных мостиков. В качестве временного лиганда почти
идеально подходит глюконат. Однако прямое мечение дает наименее
надежную метку.
Непрямые методы включают в себя использование Б Ф Х А , мечен­
ного до или после связывания с белком. Исследователи предпочи­
тают предварительно метить Б Ф Х А , а затем проводить реакцию

) )т Тс-хелата с белком. Преимущество непрямого подхода к введе­


нию метки в том, что можно выбрать хелатирующий агент с извест­

но
4.2. Г е н е р а т о р ,9M o /, ,m Tc

~ „ г - ~ 99mrp
пои структурой и образующий прочный комплекс с Ic по извест­
ной схеме (например, M A F 3). Однако в целом до настоящего
времени эту задачу нельзя считать решенной, так как в результате
таких реакций получен низкий выход мечения.

Мечение белков (антител) 99raT c с использованием наборов также


не позволяет получить продукт с высокой Р Х Ч . Как правило, требу­
ется очистка полученного соединения методом высокоэффективной
жидкостной хроматографии (В Э Ж Х ), что не всегда приемлемо в
условиях клиники.
Проводятся интенсивные исследовательские работы со смешан­
ными комплексами на основе циклических тетрааминов с ядром три-
карбонилтехнеция T c (C O )3 :

/ “Λ Г б
\/

.... N СО
о
о

-N ..... N N СО
Z

N - [------- ^ T c (-С О Г ^ T c (-C O ^ ) Т с ( - С О


г
О'
, /

NH ^ N СО ^N H ^ N СО
Z

\ U lX Z j

T c(C O )1 - триазоциклонон T c(C O )3 - циклен Tc(C O )3 - циклам


(на основе 1,4,7 - (на основе 1,4,7,0 - (на основе 1,4,8,11 -
триазоциклононана) тетраазоци клоде кана) тетраазоциклотетрадекана)

Будучи липофильными, эти комплексы выводятся главным обра­


зом гепатобилиарной системой, хотя некоторые, в зависимости от
природы дополнительных лигандов, накапливаются в почках. Ком п­
лексы трикарбонилтехнеция с циклическими полиаминами можно
использовать в качестве субстрата для приготовления меченых био­
активных молекул.
Мечение клеток и элементов крови. Эритроциты можно метить
in vivo, для этого выполняют инъекцию раствора реагента, содержа­
щего соединение двухвалентного олова внутривенно (как правило,
пирофосфата, из расчета 0,01— 0,02 мг Sn(II) на 1 кг массы тела
пациента) в изотоническом растворе натрия хлорида и через 20—
QQm
30 мин раствора натрия пертехнетата, Tc. In vitro восстановлен­

ный 99mT c с высоким выходом метит эритроциты, причем благодаря


варьированию температуры инкубации можно получать тепло-

151
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Р и с . 4 .1 9 . С х е м а п о д г о т о в к и н а б о р а д л я п р и г о т о в л е н и я 99т Т с - Р Ф П

поврежденные клетки для визуализации селезенки или неповрежден­


ные клетки, служащие для выявления картины кровообращения.
Из-за частоты тромбоэмболии большой интерес представляют
макроагрегаты альбумина (получают тепловой денатурацией белка с
последующим осаждением Г В Т на поверхности макроагрегатов), а
также меченый глобулярный белок — фибриноген для локализации
тромбов.

Производство лиофилизатов для приготовления 99тТс-РФП.


Задача приготовления лиофилизата сводится к получению состава,
включающего в себя устойчивое к окислению соединение Sn(II) и
сохраняющего свои свойства в течение длительного времени
(обычно не менее 12 мес). В общем виде технологический процесс
получения набора реагентов можно изобразить схемой, представлен­
ной на рис. 4.19.
Отклонение от оптимальных условий на каждой стадии процесса
может привести к изменению свойств реагента и соответствующего
препарата. Практика показывает, что определяющее влияние на

152
4.2. Г е н е р а т о р 9,M o /99mTc

качество получаемого набора оказывает окисление Sn(II), которое


может происходить как при осуществлении технологического цикла,
гак и при приготовлении препарата в клинике. Следовательно, необ­
ходимо контролировать содержание Sn(II) на всех стадиях техноло­
гического процесса. Наиболее часто для этого используют спектро­
фотометрический метод, основанный на измерении оптической
плотности при длине волны 363 нм раствора комплекса, полученного
в результате восстановления оловом (Il) перрената калия в присут­
ствии роданистого калия в солянокислой среде. В анализе некоторых
препаратов применяют полярографический метод прямого определе­
ния Sn(II).
Как правило, в технологическом цикле приготовления набора
потери Sn(II) вследствие окисления не должны превышать 20 %,
иначе это может привести к получению некачественного РФ П.
99т
П р и ч и н ы получения н екачественны х Т с - Р Ф П . Факторы,
влияющие на качество Р Ф П , а следовательно, и на качество изобра­
жения, следующие:
1) неправильное приготовление нерадиоактивных компонентов
[основной фактор — частичное или полное окисление Sn(II)];
2) использование некачественного элюата (раствор натрия пертех-

нетата,99mTc содержит химические и/или радиохимические примеси);


3) нарушение инструкции по приготовлению препарата (введе-

ние определенного количества раствора пертехнетата, T c с опре­


деленной объемной активностью во флакон с лиофилизатом; при
необходимости выдержка и/или нагревание в течение определенного
времени) в условиях клиники.
Например, Sn(II) в лиофилизате или при приготовлении Р Ф П пре­
вращается в Sn(IV), которое связывается с лигандом, ухудшая каче-

ство продукта как из-за недостаточного восстановления N a T c O 4,


так и из-за конкурирующего комплексообразования.
Неудовлетворительное качество Р Ф П может быть следствием
попадания воздуха при введении раствора N a 99mT c O 4 во флакон с

лиофилизатом. Окисление приводит к стабилизации 99mT c O 4 , кото­


рый локализуется в щитовидной железе и желудке. Более тонкие
изменения в распределении происходят, когда образуются коллоид­
ные частицы Г В Т 99mT c O 2 или 99mT c O (O H )2 в дополнение к комп­

153
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

лексообразованию. Тогда на сцинтиграмме могут появиться мягкие


ткани и произойдет накопление в печени. Такой же эффект будет
иметь место, если в реагенте мало лиганда или препарат слишком
разбавлен. Метаболические превращения в организме пациента
также приводят к изменению распределения. Имеется много сообще­
ний по поводу влияния аномального физиологического состояния
пациента на качество изображения.
В России наборы реагентов (лиофилизаты) 13 наименований для
99т
приготовления Тс-Р Ф П выпускает предприятие «Диамед» (в
/- 99т^р ч
скобках указана степень окисления 1с):

• Пентатех, ЛшТс~комплекс с пентацином (C a , N a3-COHb Д Т П А)


для исследования функции почек, радионуклидной ангиографии и
визуализации новообразований головного мозга (111— V);

• Пирфотех,99тТс-комплекс с пирофосфатом для сцинтиграфии


скелета, острого инфаркта миокарда, злокачественных опухолей, для
мечения эритроцитов in v iv o (IV);
99m
• Технемаг, Тс-комплекс с меркаптоацетилтриглицином для
сцинтиграфии почек (V);
99iti
• Теоксим, Тс-комплекс с гексаметилпропиленаминоксимом
для исследования перфузии головного мозга и мечения лейкоцитов
(V);
гр 99т^ч
• Технемек, Тс-комплекс с димеркаптоянтарнои кислотой для
сцинтиграфии почек (III);

• К а р б о м е к ,"т Тс-комплекс с димеркаптоянтарной кислотой


для диагностики медуллярного рака щитовидной железы и других
опухолей (V);

• Технефор,99тТс-комплекс с оксабифором [окса~бг/с(этилен


нитрило)-тетраметиленфосфоновая кислота] для сцинтиграфии ске
лета (IV);

• Фосфотех,99'"Тс-комплекс с оксиэтилидендифосфоновой кис­


лотой для сцинтиграфии скелета (IV);
99m u Xj
• Резоскан, Тс-комплекс с золедроновои кислотой для сцип·
тиграфии скелета (IV);

• Технефит,99тТс-фитатный коллоид для сцинтиграфии печени,


селезенки и костного мозга (IV);

154
4.3. Г е н е р а т о р 68G e / 68G a

9 9 πί.
• Макротех, Тс-макроагрегаты А Ч С для визуализации легких
(IV);
99т
• Бромезида, Тс-комплекс с /У-(3-Вг-2,4,6-триметилфенилкар-
бамоил-метил) иминодиуксусной кислоты для сцинтиграфии печени,
желчного пузыря и желчевыводящих путей (III);
99m^ г
• !ехнетрил, 1с-комплекс с метоксиизооутилизонитрилом
для исследования перфузии миокарда и визуализации опухолей (I).
В 2013 г. планируются клинические испытания препарата «Нано-
cWnirr
тех, Гс» для интраоперационной визуализации сторожевых лим­
фатических узлов, после чего препарат можно будет использовать в
широкой клинической практике. Несколько рецепторспецифичных
99т
1’<1>П с Tc находятся на стадии первичного поиска и/или создания
Iехпологии и методов контроля лекарственной формы.

4 .3 . Ге н е р а т о р 68G e j68G a
I1 68ρ-, /68.-,
I енетическая система Ge/ Ga

68G e Э З , 271 сут 68Qa β + ( 8 8 % ) , 33(12% ), 68 M H H 6 8 z n

•шляется весьма благоприятной для использования в радионуклид­

ном генераторе. Радионуклид 68Ga распадается путем электронного

шхвата и испускания позитронов (90 %, £р+ = 1900 кэВ), в результате


образуются аннигиляционные γ-кванты (рис. 4.20).

I'm 4.20. Схема распада в генетической системе l,x(;e/68G a (A1, ί>2·> —


жергетические уровни)

155
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Типичная степень окисления галлия равна +3, он легко образует


комплексы и не нуждается в стадии восстановления. Преимущест­
вом генератора является также большое время жизни материнского
PH, хотя его можно изготовить только в циклотроне. В последние
10 лет с бурным развитием ПЭТ-технологий во всем мире наблюда-
68,-,
ется повышенный интерес к этому генератору и Ста считают исклю­
чительно перспективным для П Э Т .

Материнский радионуклид 68Ge распадается только путем ЭЗ

(100 %) [89]. Получение 68Ge осуществляют на циклотронах по реак­

циям: 6)Ga(p, 2и), 71G a (р, An), 69G a (d, 3n), 66Zn(3He, п), 67Zn(3He, In),
68 3
Zn(‘ Не, Ъп). Большой период полураспада материнского PH может
обеспечить продолжительный срок службы генератора, а соотноше­
ние периодов полураспада материнского и дочернего PH позволяет
68
элюировать Ga несколько раз в день (уже через 2— 3 ч после элюи­

рования накопление новой порции 68Ga составляет более 70 % мак­


симального) [80, 90]. Время достижения равновесия составляет
14,23 ч.
68 68
Накопление активности дочернего PH в генераторе Ge/ Ga:

Время, ч . . . . 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 14

68Ga, %. . . . 45,6 70,4 83,9 91,2 95,2 97,4 98,6 99,2 99,8 99,95 99,997

Впервые идея создания генератора 68Ge/ 68Ga была изложена в


1960 г. Дж. Глисоном [91], затем подтверждена и реализована в
1961 г. М . Грином и У . Такером [92], и в 1964 г. на ее основе Ю. Яно
и X . Энджером [93] был создан первый генератор 68Ge/ 68Ga, пригод­
ный для медицинского применения. В качестве сорбента для 68Gc
использовали оксид алюминия, а элюентом являлся 0,005 M водный
раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты (Э Д Т А ), т.е. в получа­
емом элюате PH находился в форме комплекса 68Ga— Э Д Т А . Выход
68G a составлял около 70 %, а примесь материнского 68G e была
3 · 10~4 %.
Впоследствии был опубликован ряд работ, в которых предлага­

лись различные технологические решения по созданию 68Ge/ 68Ga-


генератора [94]. Известны генераторы, основанные на органических

156
4.3. Г е н е р а т о р isGeZi8Ga

сорбентах. Это пирогаллолформальдегидная смола, фенольные


смолы, содержащие как минимум две соседние гидроксильные
I руины. Сополимер стирол-дивинилбензола, содержащий Ai-MeTHa-
68
глюкаминовые группы, характеризуется высокой адсорбцией tGe,

стабильным и высоким выходом 68Ga — 80 % в течение 200 сут.

I!роскок Ge составляет менее 4 · 10 %:

ОН

сн, он
Матрица
сополимера
стирол- - C H 2- N - C H 2- C H - C H - C H - C H - C H 2O H
дивинилбензола
он он он

Недостатком этих генераторов является нестойкость органиче­


ских сорбентов к действию радиации, вследствие чего возможно
загрязнение раствора PH продуктами радиолиза.

Работы по созданию генератора 68GeZ68Ga, приемлемого для


медицины качества, велись в Институте биофизики М 3 С С С Р еще с
середины 60-х годов прошлого столетия. Позднее, в 80-х годах, были

выполнены исследования сорбции 68Ge и 67,68G a на большом коли­


честве сорбентов, практически на всех, которые в то время были
доступны в С С С Р . В результате было установлено, что наиболее пер­
спективен сорбент, представляющий собой диоксид титана, модифи­
цированный 4— 8 % диоксида циркония, с размером частиц (диамет­

ром) 0,2— 0,4 мм. В итоге был разработан генератор 68Ge/ 68Ga,
68
обеспечивающий элюирование Ga в ионном состоянии (в форме
хлоридных комплексов) 0,1 М-раствор H C laq. Впоследствии генера­
тор был доработан совместно с З А О «Циклотрон» (г. Обнинск) и
защищен патентом РФ № 2126271 [95] (рис. 4.21,4.22).

Раствор для сорбции 68Ge — 0,001— 0,01 M H G , а элюент для

'8Ga — 0,1 M H G . В принципе генератор может стабильно работать

157
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Рис. 4.21. Схема конструкции и внешний вид генератора 68Ge/ Ga, производи­
тель — ЗАО «Циклотрон» (г . Обнинск), разработчик — ГНЦ «Институт биофн
зики»:
/ — р у ч к а ; 2 — в е р х н я я за щ и т н а я в с т а в к а (з а г л у ш к а в е р х н я я ); 3 — в е р х н я я к р ы ш ки
з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ; 4 — к а н ю л я к а те те р а л и н и и эл ю е н та ; J — з а г л у ш к а кате
тера; 6 — у д л и н и т е л ь н а я л и н и я ; 7 — п р и ж и м (ф и к с а т о р ) к а н ю л и катетера; 8 — п е р ­
ф о р и р у е м а я п р о б к а ; 9 — г е н е р а т о р н а я к о л о н к а ; 10 — к о р п у с з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ,
11 — н и ж н я я з а щ и т н а я в с т а в к а ; 12 — н и ж н я я к р ы ш к а з а щ и т н о г о к о н т е й н е р а ; 13
ка н ю л я катетера л и н и и элю ата

158
2 3 4 5 6 7 8 9 10
О б ъ е м элю ата, мл

T m . 4.22. Вид кр и вы х (профиль) элюирования в различные сроки эксплуа-


68^ ,68^
uinun генератора Ge/ Ga

и течение 2— 3 лет эксплуатации. Однако выход от начала к концу

трока эксплуатации изменяется от 80 до 50 %, хотя проскок 68Ge не


превышает 0,005 % в течение всего периода эксплуатации. В элюате
могут содержаться значительные количества цинка (продукт распада
BH, ,
f ia, который накапливается, если генератор не эксплуатируется в
(гчепие длительного времени), примеси других элементов (Ti, Fe) не
превышают 0,5 мкг/мл, следов циркония не обнаружено. Промыш-
ИТ1 НЫЙ выпуск таких генераторов начат в 2000 г. З А О «Циклотрон»
(I Обнинск).
В настоящее время опыт работы с российским генератором

ie/’KGa получен более чем в 30 странах мира, а в России в стадии


|юдготовки находится новое специализированное производство этих
1 1 нераторов для будущих отечественных ПЭТ-центров.
H 2010 г. несколько компаний объявили о начале коммерческого
68 68
(напуска генераторов Ge/ Ga. В табл. 4.3 представлены сравни-
1' HMibie характеристики этих генераторов. Следует отметить,
и Iиако, что результатов многолетних экспериментов по эксплуата-

1
159
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Т а б л и ц а 4.3
С р а в н ен и е х а р а к т е р и с т и к ген ераторов ""G e/ "sG a р а зл и ч н ы х п рои зводи телей

Ген ератор Ген ератор Ген ера тор


Ген ератор З А О
П а р а м е тр I G G - 100, iT h e m b a L A B S ф ирмы IT G
«Ц иклотрон»
E c k e rt & Z ie g le r (Ю А Р) (Г е р м а н и я )

Сорбент Д иоксид Д и оксид Д иоксид О рган и че ски й


титана титана олова сорбент

Элю ент 0,1 M HCl 0,1 M H C l 0 ,6 M H C l 0 ,0 5 M H C l

П р о с к о к 68G e , М е н е е 5 ■ 10~3 М е н е е 1 · IO -3 2· И Г3 М е н е е 5 · 10~3


%

В ы х о д 68G a , % :

начальны й Б о л е е 75 Б ол ее 65 80 80
период

п осл е 200 П р и м е р н о 60 Б о л е е 65 Нет данных Нет данны х


элю ирований

О б ъ е м элю ата, 5 5 2— 4 5
мл

А ктивность 80 65— 70 Нет данных Н ет данны х

68G a в о ф р а к ­
ции 1 мл, %

Г арантирован­ Н е менее 1 год и л и 300 Нет данны х 6м е с


ное время 1г о д а и л и н е элю ирований
и сп ользо ван и я менее 400 элю ­
ирований

Реком ендуемое Определяет П ока проскок Н ет данны х 6м е с


время и сп оль­ потребитель 68G„ e не пр евы ­
зования (в о зм о ж н о до
с и т 5 · 10 _3 %
3 лет)

Сертиф икация С и сте м а сер­ IS O 9001 Заявляю т о Н ет данны х,


продукта тиф икации производстве идет валида­
ОПТ* в GM P ция

С тандартная 10, 2 0 , 3 0 , 4 0 , 10, 2 0 , 3 0 , 4 0 , 30, 50 Д о 54


номинальная 5 0 , 100 50
активность

68G e , м К и
М а с са генера­ 1 1,5 10 26 Н ет данны х
тора, к г

*ОИТ — с и с т е м а се р т и ф и к а ц и и о б о р у д о в а н и я , и зд е л и й и т е х н о л о г и й д л я я д е р н ы х
устан овок.

160
4.4. Г е н е р а т о р ,0Sr/,0Y

P(J)H68G a используют специальные модули (см. гл, 6). Разработки


наборов реагентов для синтеза этих Р Ф П начаты несколькими ком­
паниями.

4 .4 . Ге н е р а т о р 90S r/ 90Y

Радионуклид 90Y был одним из первых, используемых для тера­


пии открытыми источниками PH:

9 0 J- P > 2 8 лет 9()у β ?_64ч > 9 о ^ г

К настоящему времени предложено свыше 30 радионуклидов для


9 0 ,,
m ix целей, однако интерес к использованию препаратов Y не сни­
жается. Э то обусловлено достаточно удобными по условиям тера­
певтического применения ядерно-физическими характеристиками.
Радионуклид 90Y — чистый высокоэнергетичный β -излучатель, его
период полураспада 64,2 ч и максимальная энергия β -распада
90
2,27 М эВ . Известно применение Y для различных терапевтических
целей, включая радиоиммунотерапию опухолей с мечеными антите-
9 0 ,,
.нами, коллоиды Y используют для лечения опухолей печени, рев­
матоидных артритов и др.
90
Первоначально Y получали облучением нейтронами в реакторе
природных соединений иттрия. Однако максимальное значение
90
удельной активности Υ , получаемого по реакции (η , у), ограничи­
вается сравнительно небольшим сечением активации (1,26 барн),
поэтому для приготовления препаратов на основе антител или пепти-
дов в качестве исходного необходим солянокислый раствор Y без
90
носителя, который образуется в результате распада Sr.
Один из первых генераторов 90Sr/90Y был описан и применялся
90
еще в 60-е годы прошлого века: материнский PH Sr сорбирован на
катионообменной смоле. Элюентом служит 0,03 M Э Д Т А , эффек-
90
тивность элюирования — 98 %, а проскок Sr — 0,002 %. Для гене-
90
ратора используют Sr осколочного происхождения. Этот PH
вполне доступен, но крайне токсичен. Случайное загрязнение про­
дукта материнским PH весьма опасно, поскольку он, накапливаясь в
скелете, может обусловить депрессию костного мозга. Недостатком

161
_______Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

данной технологии является необходимость последующего удаления


Э Д Т А из элюата (процедура достаточно сложная и длительная), так
как при наличии такого мощного хелатирующего агента (даже при
концентрациях Э Д Т А I O 4 — 10 5 М ) невозможно получение каких-
90
либо других соединений Y.
В литературе описано применение различных многокаскадных
систем, обеспечивающих получение высокочистого 90Y для меди­
цинского применения. Каждый метод имеет свои ограничения. Так,
использование органических ионообменников ограничивается их
недостаточной радиационной стойкостью, применение осадитель­
ных технологий связано с добавлением носителя (неактивного Y).
Экстракцию фосфорорганическими экстрагентами, особенно
90
Д 2 Э Г Ф К , считают наиболее эффективным способом разделения Y
и 90Sr, поскольку в данном случае фактор разделения может дости­
гать IO6.
90
Технология получения больших (порядка 50 Ки) количеств Y,
9 0 ,, 90с
основанная на двукратном экстракционном выделении Y из Sr с
последующей доочисткой получаемого продукта на анионите и кати­
оните, регулярно с 1987 г. использовалась в Ок-Риджской нацио­
нальной лаборатории при еженедельной эксплуатации попеременно
90
двух генераторов. Обычно получали от 200 до 600 ГБк Y в 10 мл
0,1 М-растворов НС1. При этом содержание 90Sr в продукте не пре­
вышало 0,015 %, а примеси тяжелых металлов в сумме составляли
20 мкг/мл. В 70— 80-е годы прошлого века в С С С Р использовали для
разделения 90Y и 90Sr экстракционно-хроматографический метод.
Схема получения 90Y была достаточно простой в исполнении,
однако выход продукта на каждой стадии очистки находился в пре­
делах 60— 80 %, таким образом конечный выход был равен, как пра­
вило, 35— 40 %. Кроме того, общее время процесса составляло 18—
ОН 90 v
20 ч, что приводило к значительным потерям Y вследствие
распада.
Для того чтобы интенсифицировать процесс разделения, не ухуд­
шая при этом качество продукта, была разработана новая технология
получения 90Y с помощью двух полупротивоточных центробежных
экстракторов (блоков) [85, 96]. Использование такой техники позво-
90
ляет реализовать процесс выделения Y в течение 30— 60 мин (без

162
4.4. Г е н е р а т о р 90SiV90Y

учета стадии упаривания раствора xW в 6 М-растворе НС1, получае­


мого после реэкстракции) и обеспечивает высокую степень очистки
"O v 90с ,. п-5 щ -8 „Л
I от S r(K ) — 10 %) и химических примесеи.
90
Оптимальным для проведения процесса извлечения У является
интервал концентраций Д 2 Э Г Ф К 0,25— 0,5 М , в котором при одно­
кратной экстракции и равном соотношении объемов фаз в органиче­

скую фазу извлекается более 98 % "i0Y .


Первый блок генератора — двухступенчатый аппарат с непод­
вижной тяжелой водной фазой, состоял из одной экстракционной и
идпой промывной ступени, он был предназначен для проведения экс­

тракции 90Y и промывки полученного экстракта от следов 90Sr 0,5 M


IINO3. Конструкция и принцип работы этого аппарата аналогичны
QQ|·γ\
двухступенчатому экстрактору, используемому для выделения Tc
90
(см. рис. 4.6). Одновременно с процессом извлечения Y проходит и
90
г го концентрирование. Однако вместе с Y b экстракт извлекается и
90
небольшое количество Sr (около 0,01 % его начальной концентра­
ции).
Второй блок генератора — одноступенчатый экстракционный
центробежный полупротивоточный аппарат с неподвижной легкой
органической фазой — служит для дополнительной отмывки экс-
9 0 .. 90с
тракта, содержащего Y , от следов Sr и проведения процесса
реэкстракции продукта (рис. 4.23). Э то т блок состоит из одной цент­
робежной полупротивоточной ступени, на которую (в качестве
неподвижной фазы) подается экстракт, полученный на первом блоке.
Он представляет собой раствор 0,25 M Д 2 Э Г Ф К в додекане, содер­

жащий 95— 98 % 90Y и следовые количества 90Sr и ионов N O 3 . При


промывке во втором экстракторе степень извлечения стронция
90
достигает 99,9 %, т.е. происходит дополнительная очистка Y от

следов 90Sr. Далее 90Y реэкстрагируется в 5 М-раствор НС1.

Технологическая схема выделения 90Y с использованием экстрак­


ционного полупротивоточного центробежного генератора представ­
лена на рис. 4.24. Первоначально в Г Н Ц И БФ , а впоследствии в Н П О
«Радиевый институт» была создана установка для промышленного

получения Y медицинского назначения. В настоящее время по этой

163
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Рис. 4.23. П р и нц и п иал ьн ая схема одноступенчатою экстракционного центро­


бежного полупротивоточного аппарата с неподвижной легкой фазой (второй
блок):
1— ф ланец; 2 — сл и в н о е о твер сти е; 3— к р ы ш ка кол ьц е в ого сб о рни ка; 4— камера
расслаивания; 5 — м еш ал ка; 6— камера см еш ения; 7 — труб ка для заполнения ги д ­
розатвора; 8 — ц ентральная тр уб ка ; 9 — ц ентральн ое отвер сти е кол ьцевой п ерего­
родки; 10 — п е р е т о ч н ы е к а н а л ы ; 11 — к о л ь ц е в а я п е р е г о р о д к а ; 12 — к о л ь ц е в о й
с б о р н и к ; 13 — с л и в н о й п а т р у б о к ; 14 — к о р п у с э к с т р а к т о р а

технологии производят ,0Y в Институте ядерной физики Республики


Чехия.
90
В о избежание радиолиза готовых РФП Y в клиники поставляют
раствор 90Y без носителя в 0,1 M HCI и синтез проводят непосред­
ственно перед применением препарата с использованием лиофилиза-
тов или модулей синтеза (см. гл. 6).

4 .5 . Ге н е р а т о р 188W / 188Re

Генератор 188W /188Re

р , ОУ сут
I8&W(п, y ) 187W (п, y ) '88W l88Re- -188O s

164
4.5. Г е н е р а т о р 188W /188Re

Первый блок центробежного генератора

90
Рис. 4.24. Принципиальная технологическая схема выделения Y из раствора
90
Sr экстракционным методом на полупротивоточном центробежном генера­
торе

165
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

используют в радионуклидной терапии благодаря удобным ядерно-


физическим характеристикам Re {Т ц2 = 16,7 ч, = 2,12 М эВ ,
80 %), а также достаточно большому периоду полураспада материн-
188
ского W (69,4 сут), что обеспечивает возможность длительной экс­
плуатации генератора (до 6 мес). Кроме того, наличие как β -, так и
188
γ-составляющей (0,155 М эВ ) излучения Re позволяет наряду с
терапевтическим эффектом выполнять визуализацию с получением
информации на обычных гамма-камерах о распределении препаратов
в организме пациента и результатах лечения. Это обусловило появле-
188
ние сравнительно большого количества новых Р Ф П с Re за
последнее десятилетие. Вместе с тем данный генератор пока еще
используется недостаточно широко, что связано прежде всего с высо-
188
кой стоимостью материнского W. Этот P H в промышленных коли­
чествах с достаточной удельной активностью (в интервале 150—
186
200 ГБк/г W) может быть получен только на двух реакторах в
мире — реакторе H F IR O R N L (High Flux Isotope Reactor Oak Ridge
National Laboratory, С Ш А ) и реакторе С М -3 (Н И И А Р , Димитров-
град).
188
Полученный в реакторе W в виде вольфрамата натрия прочно
связывается с оксидом алюминия. Максимальная адсорбция (до
20 мг на I г A I2O 3) происходит при pH = 4ч-6. Время максимального
188
накопления Re приблизительно 3 сут. В течение нескольких меся-
188
цев 1 Re может быть элюирован перренатом натрия или изотониче­
ским раствором с 90 %-ным выходом. Основное количество актив-
188
ности извлекаемого Re (60— 70 %) содержится в 3 мл, 85—
90 % — в 7— 8 мл элюата [38, 97].
188
Наборы реагентов для приготовления препарата Re-О Э Д Ф
выпускают несколько фирм, в России в 2013 г. планируются клини-
188 188
ческие испытания Р Ф П «Золерен, Re» на основе комплекса Re с
золедроновой кислотой, который предполагается использовать для
радионуклидной терапии костных метастазов. Следует отметить, что
99mT 188т>
в отличие от T c реакция восстановления перрената, Re проте­
кает количественно только при нагревании (20— 30 мин в кипящей
водяной бане) и в присутствии носителя. Таким образом, лиофили-
188
заты для приготовления Р Ф П Re всегда содержат неактивный пер-
ренат натрия [98].

166
4.6. Д р у г и е г е н е р а т о р н ы е с и с т е м ы

4 .6 . Д р у ги е ге н е р а т о р н ы е с и с т е м ы

I O c, / IO m 1
1 енератор Sn/ In

,I3gn 3 3 ,1 1 5 cyT 113mln И П , 7,1 ,7 ч г 1]31п

Энергия γ-квантов 113mIn слишком высока для эффективной визу-


.шизации с помощью гамма-камеры, и в настоящее время эта система
практически не используется в клиниках. Однако период полурас-
113
пада Sn, равный 115 сут, делает генератор удобным лабораторным
источником PH, так как генератор работает в течение одного года.

Радионуклид Sn легко связывается гидратированным оксидом


113тт г-
ниркония или силикагелем, a in элюируется разбавленной соля­
ной кислотой при pH и 1,5.
Генераторы ул ьтр а ко р о гк о ж и вущ и х радионуклидов (У К Ж
PU). Радионуклиды могут называться У К Ж , если их период полурас­
пада менее 10 мин, хотя это условно, и разные группы радиохимиков
по-разному относятся к понятию У К Ж . Первые У К Ж PH применя­
лись для измерения скорости кровотока и относительных объемов

крови, циркулирующей через разные органы ^ Ba, Ag,

1) mIr). Список потенциально полезных генераторных систем,


дочерние PH которых можно отнести к У К Ж Р , приведен в табл. 4.4.
Не все перечисленные PH можно использовать в имеющихся в
настоящее время системах визуализации, так как многие эмитируют

фотоны с высокой энергией, например " A l (1,78 М эВ ). Другие прак­


тически трудно применимы из-за слишком короткого времени жизни

материнского PH, например 62Zn (9,2 ч) или s iRb (4,6 ч).


ш-< 82с /8 2 I
I енератор Sr/ Rb:

82Sr Рж ^ 5сут 82Rb β+, 1,3 мин


82Kr.

82
Сравнительно долгоживущий Sr делает этот генератор привле­
кательным в ПЭТ-исследованиях миокарда. Материнский PH полу-
85 82
чают на циклотроне по реакции RbfjD, 4 п) Sr.

167
Г л а в а 4. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ ДЛЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ

Таблица 4.4
Г ен ераторы У К Ж Р

М атеринский И злучение,
PH Т /2 Д очерний P H Т\/2 Т и п распада
к э В (%)

28M g
21,2 ч 28A l
2 ,3 1 м и н P 1779 (1 0 0 )
I
OO

4 ,5 8 ч
81mK r
1 3 ,1 0 с ип 190 (6 7 )

109C d
1 ,2 7 г о д а
i0 9raA g
3 9 ,6 с ип 88 ( 3 ,6 )
191O s
1 5 ,4 с у т
191mI r
4 ,9 4 с ип 129 (25 )

137C s
3 0 ,1 г о д а
137mB a
2 ,5 5 м и н ип 6 62 (90 )

195mH g
4 1 ,6 ч
195mA u
3 0 ,5 с ип 2 6 0 (68 )

2 5 ,6 с у т 1 ,2 7 м и н 1523 (83 )
82S r 82R b P+
9 ,1 8 6 ч
62C u
9 ,7 4 м и н эз М нож ест­
62Z n
венное

178W
21,6 с у т 178T a
9 ,3 1 м и н эз 1910

82
S rC l2 адсорбируется на гидратированном диоксиде олова SnO 2.
82
Проскок Sr пренебрежимо мал при элюировании изотоническим
раствором N a C l. Скорость движения мотора, связанного с поршнем
шприца и задающего скорость элюирования, регулируется автомати­
чески по мониторингу активности на линии и по определенной зара-
82
нее дозе. Автоматически пациенту может быть введено до 2 ГБк "Rb
каждые 5— 10 мин. Эта автономная система может быть размещена
на мобильном устройстве.

Генератор 81R b / 81mK r :

8lRb Г д Э З , 4 ?6 ч 81шКг И П ^ 1 ^ 81Кг

Радионуклид 81mK r распадается путем изомерного перехода,


излучая γ-кванты с энергией 190 кэВ с выходом 67%. Генераторы
используют в функциональной пульмонологии. В качестве адсор­
бента применяется катионообменная смола. Из генератора 81mK r
вымывается пропусканием фильтрованного воздуха медицинского
качества через колонку. Так как дочерний P H — газ, проскок руби-

168
4.6. Д р у г и е г е н е р а т о р н ы е с и с т е м ы

!ия не имеет значения при пропускании воздуха. Неудобство οπο­


ί смы — короткое время жизни материнского PH , поэтому необхо­
димы ежедневные поставки генератора.
Генератор 62Zn/ 62C u :

ЭЗ , 9,26 ч β+, 9,7 мин


62Z n 62Cu 62N i.

62
Впервые он упоминается в 1989 г. Материнский изотоп "Zn
помещен на анионообменную смолу, из которой дочерний 62Cu элю­
ируется 2 М-раствором НС1. Из кислого генераторного элюата при­
готавливают липофильный РФ П (например, комплекс с пировино-
градной кислотой) для визуализации органной перфузии. Полное
время на элюирование, синтез и очистку составляло от 1 до 6 мин с
выходок 50 %. Большим недостатком этой генераторной системы
является короткое время жизни материнского PH (Т)^ = 9,26 ч).
Глава пятая
РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПОЗИТРОННОЙ
Э М И С С И О Н Н О Й ТОМ ОГРАФИИ

5.1. О с о б е н н о с т и с и н т е з а РФ П д ля П Э Т

Ввиду малого периода полураспада основных PH для П Э Т (см.


табл. 1.5) и необходимости работы с высокорадиоактивными вещест­
вами синтез какого-либо соединения классическими методами орга­
нической химии и радиохимический синтез его меченого аналога
могут и, чаще всего, существенно различаются. Для получения П Э Т -
радиотрейсеров требуются принципиально новые, экспрессные
методы проведения хорошо известных реакций, например синтез на
поверхности твердых носителей, в потоке, в микрореакторе и другие
реакции с максимальным применением одноразовых и легко заменя­
емых материалов. Для многих классов РФ П , например для введения
18
F в молекулы белков или пептидов, потребовались разработки
новых химических стратегий синтеза. Основные особенности и тре­
бования к синтезу РФ П для П Э Т и ограничения в использовании
классических методов органического синтеза перечислены ниже.
1. Синтез РФ П проводится в защищенном от ионизирующих
излучений пространстве, ограниченном объемом горячей камеры,
т.е. аппарат для синтеза должен быть очень компактным, а управле­
ние им — автоматическим (см. гл. 6).
2. Жесткие временные рамки для проведения синтеза (не более
двух-трех периодов полураспада PH).
3. Ограниченный выбор исходных химических форм PH, на кото­
рых строится стратегия синтеза (например, для 11C — только
[' 'С ] С 0 2 или [11C J C H 4, для 18F — [ 18F ]- или [ '8FJF2).
4. Введение радиоактивной метки в соединение, по возможности,
на поздних стадиях синтеза.
5. Малые количества нерадиоактивных реагентов и субстратов
(доли миллиграмма или I мг) и малые объемы растворителей (0,5—
1,0 мл) по сравнению с обычным органическим синтезом.
6. Огромный избыток любого реагента по отношению к PH, при­
сутствующему в реакции в малых (нано- или пикомоли) количест­
вах, в результате чего реализуются реакции псевдопервого порядка.

170
JC n
5.2. Получение соединении, меченных О и N

7. Возможность образования побочных радиоактивных продук-


IUii в результате радиолиза, приводящих к ухудшению радиохими­
ческой чистоты основного продукта во времени.
К. Потери продукта в результате адсорбции меченых соединений,
полученных без добавления носителя (no carrier added) на стенках
реакционных сосудов и, в особенности, на стерильном фильтре.
9. Необходимость получать конечный продукт в растворе (в
буфере), пригодном для инъекций человеку (reformulation) и в сте­
рильной форме; синтез Р Ф П — это, прежде всего, радиофармацевти-
чсский синтез.
Ввиду этих ограничений процесс производства Р Ф П должен
включать в себя помимо собственно синтеза радиотрейсера еще
целый ряд этапов:
• получение PH в мишени циклотрона в определенной химиче­
ской форме;
• доставку PH из мишени к модулю синтеза, выделение PH из
облученного материала (если необходимо);
• перевод PH в реакционноспособную форму;
• синтез меченого соединения в одну или несколько стадий;
• выделение целевого продукта из реакционной смеси методами
Iвердофазной экстракции или полупрепаративной В Э Ж Х ;
• корректировку p H (регламентированные значения p H = 4,5л-
: 7,0) и изотоничности;
• on-line мембранную стерилизацию и получение инъекционной
формы РФ П;
• отбор аналитической пробы;
• измерение активности в изотопном калибраторе и фасовку.
Следует подчеркнуть, что производство PH и Р Ф П для П Э Т
должно производиться в соответствии с нормами G M P (Good
Manufacturing Practice). Это предъявляет огромные требования не
только к организации процесса работы в чистых помещениях радио­
химической лаборатории, но и к модулям синтеза, а также к самому
процессу синтеза, все этапы которого должны быть строго докумен­
тированы (in-process control). Эти вопросы будут рассмотрены в гл. 7.

5 .2 . П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 15O и 13N

Наиболее короткоживущие радионуклиды — 15O и 13N — приме­


няются в П Э Т в составе простых соединений. Получаемый в мишени
циклотрона [15O JO 7 может быть использован как самостоятельный

171
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

РФ П для оценки метаболизма кислорода. Реакцией с активирован­


ным углем в режиме on-line он может быть переведен в форму
[15O jC O 2 (при температуре 400— 450 0C) или в форму [ l5O jC O (при
900— 950 °С) — радиотрейсеров для оценки региональной скорости
кровотока и регионального объема мозгового кровотока [59]. Для
использования этих агентов нужны специальные ингаляционные
системы, которые в настоящее время практически не применяются.
Основным Р Ф П на основе 15O является вода — [15O jH 1O; ее полу­

чают реакцией [l5O jO 2 с водородом при температуре 300 °С на пла­

тиновом катализаторе [59, 62]. Для производства воды-15O этим


методом созданы специальные автоматические модули (water
makers), обеспечивающие автоматический набор РФ П в стерильный
шприц с последующей дистанционно управляемой инъекцией паци­
енту. Предложен, но применяется редко и ядерно-химический метод
получения [l5O jH 2O в мишени циклотрона при облучении смеси

N 2/5 % O 2 [99]. В ода-15O является основным ПЭТ-радиотрейсером


для измерения регионального мозгового кровотока при активацион­
ных исследованиях мозга [11], однако в последние годы для этой
цели более широко применяется метод функциональной М Р Т . Прак­
тически не используется в настоящее время и бутанол-150 , примене­
ние которого позволяет получать более точные характеристики про­
цессов по сравнению с водой- 15O. Процесс получения этого РФ П
достаточно сложен, и для него требуется специальный аппарат; пер­
вой стадией синтеза является получение [15O jH 1O , которую пропус­
кают через одноразовый картридж C l 8 SepPak (Waters), на который
предварительно нанесен субстрат (борорганическое соединение)
[100].

13
Наиболее распространенным РФ П на основе N является
13
аммиак- N . Первоначально для его получения использовали хими­
ческий метод, основанный на реакции восстановления образую-
13 —
щихся в мишени оксоанионных форм ([ N j N O v ) сплавом Деварда с

последующей дистилляцией [ N jN H 3-продукта в потоке гелия [65].


В результате фундаментальных исследований реакций атомов
отдачи b N , генерируемых по реакции 16O (р, α ) 13Ν , был предложен

172
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C

13
чдсрно-химический метод синтеза [ N jN H 3, который позволяет
получать препарат непосредственно в мишени циклотрона. Стабили-
13 13
<лция ‘ N в форме N -аммиака обеспечивается введением в облуча­
емую воду восстанавливающих добавок, таких как этанол [63] или
метан [64].
Этот метод широко применяется на практике для получения
111N jN H 3 — основного диагностического агента для измерения реги-
13
опальной перфузии миокарда методом П Э Т . Аммиак- N переходит
из сосудистого русла в ткани в результате активного транспорта
(натриево-калиевый насос) и пассивной диффузии, после чего мета-
болизирует с образованием меченой глутаминовой кислоты. Участки
ишемии миокарда выявляются в виде «дефекта перфузии» (сниже-
13
пня накопления радиоактивности). В ПЭТ-исследованиях [ N J N H 3
18
комбинируют с введением [ Р ]Ф Д Г, что позволяет сравнивать мио­
кардиальный кровоток с метаболизмом глюкозы и четко определять
границы зоны жизнеспособного миокарда. Автоматизированный
13х,
модуль для получения аммиака- N в стерильной инъекционной
форме обычно поставляется вместе с циклотроном. В исследователь­
ских ПЭТ-центрах получены и более сложные химические соедине-
13
пня N , например меченая глутаминовая кислота. Однако техноло-
I ия их получения основана на трудно контролируемых энзимных
реакциях, которые не рекомендовано применять в рутинном произ­
водстве РФ П для клинических исследований.

5 .3 . П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C

5.3.1. Важнейшие п С-радиотрейсеры

Несмотря на относительно малый период полураспада l i C


(20,4 мин), с его участием можно выполнять достаточно сложный
синтез. Благодаря созданию уникальных радиохимических техноло­
гий за годы развития П Э Т предложены и исследованы сотни
I Irl
С-радиотреисеров, принадлежащих к различным классам органи­
ческих соединений. Существенно, что введение 11C в молекулы дает
редкую возможность использовать «истинные аналоги» различных
соединений, например естественные метаболиты, аминокислоты,

173
Г л а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

14N(p, а ) п С

N i, H 2, 360 °С

1) L iA IH 4
4 N H 3,
2) H l (57 %) Pt, 900 °С

[11C I C H 3I [11C l H C N

Рис. 5.1. Наиболее распространенные радиоактивны е предшественники для


введения в различные ф ункциональны е гр уп п ы молекул

нуклеозиды и многие другие, применяемые в качестве Р Ф П в онко-


и кардиодиагностике (табл. 5.1). Отдельную и очень большую
группу РФ П составляют так называемые рецепторные радиоли­
ганды. Последние представляют собой меченые соединения специ­
фично связывающихся с отдельными типами и подтипами (sub types)
рецепторов центральной нервной системы, вовлеченных в патоло­
гию различных нейропсихических заболеваний, таких как паркинсо­
низм, шизофрения, болезнь Альцгеймера, депрессивный синдром и
др. В рецепторных исследованиях применение в качестве радиотрей-
серов «истинных аналогов» принципиально важно. Поскольку в рам­
ках одной главы невозможно описать весь спектр методов
I lr ,
получения С-радиотреисеров, ограничимся рассмотрением
наиболее распространенных подходов к синтезу на примере широко
применяемых РФП.

Как было показано ранее (см. гл. 2), P H , генерируемый в мишени


циклотрона по реакции 14N(p, (X)11C 1 может быть стабилизирован в
форме диоксида углерода или метана. Последние могут быть переве­
дены в другие химические формы, так называемые вторичные радио­
активные предшественники (другое название — радиоактивные син-
тоны), с помощью которых можно вводить радиоактивную метку в
различные функциональные группы соединений (рис. 5.1).

174
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C

Т а б л и ц а 5.1
В аж н ей ш и е " С -р а д и о т р е й с е р ы д л я к л и н и ч е с к и х П Э Т -и еследован и й *

Реакция Изучаемый Д и а гн о сти ч еск о е


РФП
получения процесс применение

S ’- м е т и л и р о в а н и е Транспорт О п ух о л и м озга и ш еи
/. I 11C -
ам инокислот
м е ги л ]м е ти о н и н

I /V- м е т и л - А -м е ти л и р о в а н и е Пролиф ера­ О пухоли м озга; рак

1l C J x o n n H ция клеток п р ед стате л ьн о й ж елезы

Карбоксилирова- О кислитель­ И н ф ар кт м иокарда; рак


I I 11C JaueT aT
ние ный м е та б о ­ п р е д ста те л ьн о й ж елезы ;
лизм в м ио­ опухоли ги н екол оги че­
карде ско го тр а кта

11! С ] п а л ь м и т а т То же Э н ергети че­


ский
Ж изнеспособность м ио­
м етабо­ карда
и д р уги е ж ирные
лизм в мио­
кислоты
карде

Реакция с Тран сп орт О п у х о л и м о зга; о п ухо л и


I 1I - 1 С ] т и р о з и н
ам инокислот; ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го
[ 11C J H C N и
си н тез белка тракта
щ елочной ги д р о ­
лиз

К арбоксилирова- С интез доф ­ П аркинсонизм ; нейро­


/ - | Ч П С ]1 д и ги д -
ние плю с энзи м ­ амина; транс­ эндокринны е опухоли
роксиф енил
ны й или асим м ет­ порт амино­
,ш а н и н ( Д О Ф А )
р и ч е ски й синтез кислот

*В таблицу не включены радиотрейсеры для рецепторны х исследований.

Автоматизированные системы для получения PH в форме

[' 1C J C H 4 и [ 11C J H C N исходя из [11C J C O 2 обычно встраиваются в


пинии доставки и поставляются в комплекте с мишенью. Более слож­

ным является процесс получения [' 1C J C H 3I — важнейшего метили­


рующего агента, для синтеза которого необходимы отдельные и
достаточно дорогостоящие модули (см. гл. 6). Синтез большинства

РФ П основан на использовании [11C J C O 2 (реакции карбоксилирова-

пия) или [11C J C H 3I (реакции метилирования) (табл. 5.1); газообраз­

ный [11C J H C N используется довольно редко. В дополнение к этим

классическим методам введения C в структуры молекул применя­

175
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

ются многие другие методы органического синтеза, адаптированные


к радиоактивному синтезу, подробно рассмотренные в недавних
работах [101, 102].

5.3.2. Реакция ^С-карбоксилирования

Классическим примером использования реакции карбоксилирова-


ния (введение карбоксильной группы в молекулы через C O 2) явля­

ется синтез 1-[' 'с]ацетата [103] — основного РФ П для исследований


окислительного метаболизма миокарда ПЭТ-методом. Радиотрейсер
хорошо экстрагируется кардиомиоцитами; его активированная
форма [! *С]ацетил-КоА* является исходным метаболическим суб­
стратом в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), в ходе кото­
рого он окисляется до [11C J C O 2 и воды. Радиоактивная метка элими­

нирует из миокарда в виде f 11C J C O 2, и скорость ее выведения точно


отражает скорость митохондриального окислительного метаболизма
в кардиомиоцитах ( M V O 2)** [9]. В последние годы !-[' С]ацетат
применяется в диагностике рака предстательной железы и выявле­
нии близлежащих и отдаленных метастазов, а также для визуализа­
ции опухолей гинекологического тракта [8].

Синтез 1-[''С]ацетата основан на реакции [11C J C O 2 с метилмаг-


ний хлоридом (реактивом Гриньяра) (рис. 5.2). Радионуклид
[' 1C J C O t «пробулькивают» через раствор реактива Гриньяра в тетра-
гидрофуране (Т ГФ ) при комнатной температуре, после чего раство­
ритель удаляют в потоке азота без нагревания. Промежуточный
меченый комплекс разлагают водой или водным раствором соляной
кислоты. Очистку РФ П проводят одновременно с корректировкой
pH путем пропускания гидролизата через одноразовые картриджи
типа C l 8 SepPak.
Э то т метод очистки, называемый твердофазной экстракцией
(ТФ Э ), отличается простотой и быстротой и широко применяется на
разных этапах синтеза РФ П для П Э Т , поскольку очень удобен для
автоматизации. Для уменьшения количества реагентов и времени
синтеза было предложено наносить реактив Гриньяра на внутрен-

* C o e n z y m e А — а ц е ти л и р о в а н н а я ф о р м а к о ф е р м е н та А .
* * M y o c a r d ia l V o lu m e O xygen — э кв и в а л е н т, о т р а ж а ю щ и й количество кислорода,
и с п о л ь з у е м о е се р д ц е м .

176
5.3. Получение с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C

I. C H 1M gCI в T H F
ONa
° 2. H 2O
11C ------------------------- - H 1C 11C
3. PS-H+; S A X - C l-
О
° 4. N a C l 0,9%

1‘ и с . 5 .2 . С х е м а с и н т е з а I - I 11C la K e T a T a :
( 'II3M g C l — м е ти л м а гн и й хлорид (р еакти в Гр и н ья р а ); P S -H + и S A X -C F —
на I и о н о о б м е н н ы й и а н и о н о о б м е н н ы й к а р т р и д ж и д л я у д а л е н и я п р и м е с е й

т о ю поверхность трубки из полипропилена. При пропускании газо­


образного [11C J C O 2 на поверхности происходит мгновенная реакция
с реактивом Гриньяра, а при введении в ту же трубку водного рас­
твора H C l полученный 1Д11CJaneTaT смывается и подвергается Т Ф Э -
очистке. Преимуществом этого captive solvent метода являются быс­
трота синтеза (порядка 8— 10 мин), использование малых объемов
реагентов, возможность полной автоматизации процесса [104] (см.
in. 6). Реакция 1'С-карбоксилирования применяется для введения
метки в молекулы жирных кислот, бета-аминокислот (см. табл. 5.1) и
некоторых других соединений, содержащих 11C в карбоксильной
группе [102].

5.3.3. Реакция п С-метилирования

Наиболее распространенным методом получения 1'С-радиотрей-


ееров (более 80 % всех РФ П ) является реакция N-, О- или S-метили­

рования с использованием [11C J C H 3I в качестве метилирующего


агента. Два принципиально разных метода его получения приведены
на рис. 5.1. Исторически первый, «мокрый», метод основан на реак­

ции восстановления [11C J C O 2 литий-алюминий гидридом ( L iA lH 4) с


последующей конверсией образующегося промежуточного комп­

лекса в [11C J C H 3I в результате нагревания с 57 %-ной йодистоводо­


родной кислотой HI (рис. 5.3) [105] или другими, предложенными
значительно позже твердыми йодирующими агентами, например
P1I2. Температура кипения метилйодида составляет всего 38 °С, он
переносится в потоке азота в другой реакционный сосуд, содержа-

177
Г л а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

,, L iA lH 4 HI 57%. 130 °С
11C O 2-------- ^ 11C H , О Н 11C H 3I

Рис. 5.3. Схема получения [ ’С ] С Н 31 «м окры м » методом (wet method)

Рис. 5.4. Схема получения /.-[п С-м етил]м егионина ( [ l l C j M E T )

щий субстрат для метилирования в растворителе, чаще всего в аце­


тоне. Реакция алкилирования проходит в присутствии основания.

«Мокрый» метод был использован в 70-е годы в первых работах

по синтезу L - [ ! 'С-метил]метионина ([' 1C J M E T ) (рис. 5.4) [105], важ­


нейшего РФ П класса аминокислот для диагностики опухолей мозга.
11 18
Радиотрейсер [ С ] М Е Т , так же как и [ Е ]Ф Д Г, относится к группе

метаболических радиотрейсеров. Накопление [11C J M E T в опухоли


обусловлено повышенной потребностью пролиферирующих клеток в
аминокислотах и соответственно более быстрым транспортом ами­
нокислоты в опухоль с последующим накоплением. В отличие от
18 11
[ Е]Ф Д Г, [ C J M E T и другие меченые аминокислоты практически
не накапливаются серым веществом мозга, что позволяет четко очер-
18
чивать границы опухолей, не дифференцируемых с [ Е]Ф Д Г, в том
числе и с низкой скоростью гликолиза.

В результате 20-летнего опыта использования [! 1C J M E T в И нсти­


туте мозга человека (И М Ч ) Р А Н были разработаны оригинальные
ПЭТ-критерии определения степени анаплазии глиальных опухолей,
основанные на метаболической гетерогенности этих новообразова­
ний и позволяющие различать астроцитомы, анапластические астро­
цитомы и глиобластомы, а также менингиомы. Ввиду огромной зна­
чимости данного РФ П для онкодиагностики постоянно ведутся
разработки новых высокопроизводительных методов и технологий
получения этого соединения.

178
5.3. Получение со е д и н е н и й , м е ч е н н ы х 11C

В реакции метилирования, приведенной на рис. 5.4, субстратом


является L -гомоцистеин тиолактон гидрохлорид (лактон), раствор
которого в смеси ацетон/вода приготавливают непосредственно
перед синтезом. В присутствии основания (NaOH) происходит рас­
крытие лактонового цикла с образованием L -гомоцистеина, сульфид­
ная группа которого и подвергается атаке метилирующего агента.
Реакция метилирования протекает при 40— 60 0C в течение 2—

3 мин, после чего 1 -[! 1C J M E T выделяют из реакционной смеси мето­


дом. Т Ф Э .

В 1999 г. была предложена новая технология получения

[' 1C J M E T , в соответствии с которой синтез и очистка проводятся на

одноразовых картриджах. [11C J C H 3I в потоке газа поступает на


«рабочий» картридж tC l 8 SepPak Plus (Waters) с нанесенными на его
поверхность водно-спиртовым раствором лактона и основанием
1106]. Реакция метилирования протекает в режиме on-line, и продукт
переносится на стадию очистки на втором картридже C l 8 SepPak

Plus, установленном в линию. Препарат [11C J M E T элюируют с карт­


риджа фосфатным буфером сложного состава, обеспечивающего
изотоничность РФ П . Использование этой технологии, применяемой
в модифицированном варианте и в И М Ч РАН [107], позволило
сократить время синтеза и упростить автоматизацию процесса (см.
гл. 6). В И М Ч Р А Н при облучении в течение 20 мин и интенсивности
тока пучка 35 м кА нарабатываемая на модуле собственной конструк­

ции активность [11C J M E T достигает 180— 250 мКи (три-четыре кли­


нические дозы).

Несмотря на высокую производительность «мокрого» метода

получения [11C J C H 3I, необходимость использования агрессивных


(HI) и чувствительных к влаге воздуха ( L iA lH 4) реагентов делает его
неудобным для использования в рутинном производстве РФ П. Для
успешного проведения синтеза раствор L iA lH 4 в Т Г Ф необходимо
готовить в лабораторных условиях и использовать сухой раствори­
тель, перегнанный в отсутствие доступа атмосферного C O 2. В насто­

ящее время для получения [11C J C H 3I в большинстве П ЭТ-центров


используется так называемый газофазный метод, предложенный в
1997 г. [108] и защищенный патентом G E H C . Он основан на реакции

179
Г л а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

N i/ H 2 I2, 730 °С
11C O 1 11C H 11C H 3I

Рис. 5.5. Схема получения f С|СН3] газофазным методом

H r,
С-метана с кристаллическим иодом, находящимся при температуре
реакции (720— 730 °С) в виде паров (рис. 5.5).

Метан [11C J C H 4 может быть получен и напрямую в «метановой»

мишени циклотрона (см. рис. 5.1). Для увеличения выхода [' 1C J C H 3I


процесс йодирования многократно повторяют путем циркуляции при
непрерывном извлечении полученного меченого продукта адсорб­
цией на сорбенте типа Porapak при температуре -196 0C. Без цирку­
ляции общая активность РФ П не превышает 20— 30 мКи, однако при
этом достигается исключительно высокая мольная активность —
принципиально важная характеристика для применения РФ П в
рецепторных исследованиях. Более эффективным метилирующим

агентом является f 11C J C H 3O T f (метилтрифлат), впервые полученный

в 1992 г. реакцией [11C J C H 3I с трифлатом серебра [109]. Реакции

[l l C J C H 3O T f с большинством субстратов протекают быстро при


комнатной температуре при минимальном количестве прекурсоров,

поэтому все коммерческие модули для получения [11C J C H 3I снаб­


жены дополнительным нагревательным блоком для его on-line транс­

формации в [11C J C H 3O T T

Метилтрифлат применяется в синтезе большинства рецепторных


радиолигандов, в которых использование малых количеств сверхдо­
рогостоящих прекурсоров является крайне важным. Применение
[11C J C H 3O T f B синтезе [Λ'-метил-11С]холина (см. табл. 5.1) [I IOJ поз­
волило существенно увеличить радиохимический выход данного
Р Ф П — наиболее распространенного агента для ПЭТ-диагностики
рака предстательной железы, а также для визуализации некоторых
опухолей мозга. Препарат [jV-метил-1'с]холин получают реакцией
1^-метилирования диметиламиноэтанола (Д М А Э ), который одно­
временно служит и основанием, и растворителем для данной реак-

180
5.3. Получение соединений, меченных 11C

CH CH3
3 11CH3OTf
ho- c - c- n: но C - C - N r - C H 31+)
H2 H2 H2 H2
сн. 1CH,

Рис. 5.6. Схема синтеза [Ar-MerHfl-l l CIxoflHHa

ции (рис. 5.6). Так же как и в синтезе [' lCjMET, метилирование про­
водят на картридже C l8 SepPak Plus, а для очистки используют
установленный «в серии» катионообменный картридж CM-Light,
Waters, который отлично сорбирует катион меченого холина. Про­
дукт элюируют с картриджа 0,9 %-ным раствором хлорида натрия.
Следует отметить, что очистка РФП и получение конечной инъек­
ционной формы представляют собой отдельную задачу. Практически
для всех рецепторных радиолигандов выделение целевого продукта
из реакционной смеси с помощью ТФЭ на картриджах невозможно.
Полное отделение меченого продукта от исходного субстрата (нор-
метилированного прекурсора) достигается лишь с помощью полу-
препаративной ВЭЖХ и детектированием пиков по радиоактив­
ности. Поэтому современные модули для синтеза ПЭТ-радиотрейсе-
ров снабжены системой ввода реакционной смеси, полученной в
результате метилирования, в инжектор жидкостного хроматографа.
Эта процедура достаточно длительна и трудоемка, а в итоге получа­
ется раствор продукта в ВЭЖХ-элюенте, который далеко не всегда
пригоден для введения человеку. При очистке на обращенно-фазных
колонках C l8 содержит 20—30 % органического компонента (ацето­
нитрила, метанола и др.). Лишь в исключительных случаях ВЭЖХ-
очистку удается провести в фосфатном или ацетатном буфере без
добавления органической фазы.
В типичном варианте радиоактивную фракцию, соответствую­
щую времени удерживания продукта, собирают в автоматическом
режиме в отдельный сосуд, заполненный 50 мл воды, полученный
раствор переносят потоком азота на картридж (обычно tC 18 SepPak
Plus, Waters) для сорбции продукта. Последний элюируют с карт­
риджа 1 мл 10 %-ного раствора этанола в инъекционном буфере,
элюат разбавляют буфером до необходимой концентрации и пропус­
кают через мембранный фильтр для стерилизации. Эта процедура
181
Гл а ва 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

11CH3OTf
11CH2N2
H211C O -------11CH3OH------ *" 11CH3I Hc i ^ 1

11CO, 11CH, 11CCl4----- - 11COCI2

1‘C-acetate н 11C N ----- *- 11CNBr

I
n C-acetone

Рис. 5.7. Возможности введения 11C в органические соединения |l 1 1|

является стандартной конечной стадией синтеза большинства РФП


для ПЭТ и занимает не менее 15 мин, что для 11C очень существенно.

Кроме процессов метилирования, [' 1CJCH3I используется в каче­


стве радиоактивного синтона в других реакциях, приводящих к обра­
зованию связи C—С. Реакция сопряжения Стиле (Stille coupling) с
оловоорганическими соединениями, катализируемая палладием,
получила наибольшее распространение [101, 102]. Подобного рода
реакции редко применяются в рутинном синтезе РФП ввиду слож­
ности автоматизации работы с твердым катализатором, но их
использование открывает новые возможности для получения различ­
ных радиотрейсеров, которые невозможно получить традиционными
методами.
В заключение этого параграфа следует отметить, что химия угле­
рода очень богата. В синтезе меченых соединений используются не
только описанные выше реакции метилирования и карбоксилирова-
ння, но и многие другие с применением различных радиоактивных
синтонов, некоторые из которых представлены на рис. 5.7. Много­
численные примеры синтезов конкретных РФП можно найти в [10], а
последние достижения в этой области — в обзорах [101, 102].
182
5.4. Получение соединений, меченных 18F

18
5.4. П о л у ч е н и е с о е д и н е н и й , м е ч е н н ы х F

5.4.1. Особенности метаболизма


радиотрейсеров на основе 18F

Период полураспада F (109,8 мин) позволяет проводить слож­


ные многостадийные синтезы РФП. C использованием современных
высокопроизводительных мишеней даже при среднем радиохими­
ческом выходе можно получать десятки клинических доз препаратов
за один синтез и доставлять их на сравнительно большие расстояния
в клиники, не имеющие собственного циклотрона. В настоящее
время число устанавливаемых ПЭТ-камер намного превышает число
инсталлируемых циклотронов, поэтому именно РФП, меченные 18F,
пользуются наибольшим спросом у клиницистов. Интерес к данному
PU обусловлен и тем, что ввиду особенностей метаболизма фториро-
ванных аналогов ПЭТ-исследование с [18Р]ФДГ и другими РФП на
основе 18сP позволяет получать уникальные характеристики физиоло­
I
гических и биохимических процессов.
В отличие от кислорода, азота и углерода, фтор не входит в состав
эндогенных соединений, хотя многие лекарственные препараты
содержат один атом фтора или более. Введение фтора в структуру
молекулы путем замещения атома водорода или гидроксильной
группы с близкими ван-дер-ваальсовыми радиусами сопровождается
минимальными структурным изменениями, однако метаболизм фто­
рированных производных существенно отличается от такового для
исходных соединений. Этот, на первый взгляд, неблагоприятный
фактор эффективно используется в концепции «блокированного
метаболизма», впервые продемонстрированной на примере меченого
фторированного аналога глюкозы [181Р]ФДГ [17]. Подобно глюкозе
18
I 1]ФД1 фосфорилируется гексакиназой, однако на этом процесс
метаболизма обрывается из-за наличия фтора в молекуле, и
18
I ‘ Р]ФДГ удерживается в клетке (рис. 5.8).
Злокачественные клетки характеризуются более активными про­
цессами гликолиза, что обусловлено повышенным уровнем белков,
транспортирующих глюкозу (транспортеров глюкозы Глут1 и
1’лут2), и в большей степени увеличением активности гексакиназы в
неоплазме. По индексу накопления [18Р]ФДГ в ткани можно коли-
183
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

1. Глут1, Глут2 о
V О. он 2. Гексакиназа
Ii / ч о .он
но у Быстро
O -P -O
но; [ 18р Глюкозо-
Ii 18р
фосфатаза 0 но
он Медленно он
2- | 18Р]фтордезоксиглюкоза 2-[^Р]ф тордезоксиглю коза-6-ф осф ат
1. Глюкозофосфат изомераза Удерживание

НО он

2 - [ 10Р]фтордезоксиглюкоза

18
Рис. 5.8. «Блокированный» метаболизм ([ Б]ФДГ) в клетке (17|

чественно определить региональную скорость потребления глюкозы,


на чем и основано ПЭТ-исследование с [18Р]ФДГ в диагностике опу­
холей, значимость которого в современной онкодиагностике трудно
переоценить. Существенным для диагностики является тот факт, что
распределение [18Р]ФДГ в тканях организма описывается в рамках
простой фармакокинетической модели, и, в отличие от рецепторных
исследований, данные ПЭТ-исследования с [18Р]ФДГ могут быть
достаточно легко интерпретированы.

5.4.2. Основные подходы к синтезу соединений, меченных 18F

В отличие от 11C, с которым синтез большинства РФП прово­


дится по стандартным технологиям метилирования или карбоксили-
рования, основной проблемой в синтезе меченных 18F радиотрейсе-
ров является сложность процесса введения атома фтора в
органические соединения. Получение фторорганических соединений
до сих пор остается актуальной задачей синтетической органической
химии. Кроме того, многие из уже известных методов фтороргани-
ческой химии не применимы в радиохимическом синтезе из-за
необходимости работы с микроколичествами 18F, использования
184
5.4. Получение соединений, меченных 18F

экспресс-методов синтеза и выделения продуктов, автоматизации


процессов и др.
C учетом этих особенностей для различных классов РФП были
разработаны специальные радиохимические технологии, основанные
на двух принципиально разных подходах — э л е к т р о ф и л ь н о г о или
н у к л е о ф и л ь н о г о радиофторирования. В реакциях электрофильного
присоединения первичным фторирующим агентом служит газооб-
разный [ FjF2, тогда как при нуклеофильном замещении PH исполь-
зуется в форме [18Р]фторид-аниона. Ядерные реакции получения 18F
в той или иной химической форме были приведены в табл. 2.9 и под-
робно рассмотрены в гл. 2. Прямое введение F в структуру целе­
вого соединения наиболее предпочтительно, и большинство из пред-

Т а б л и ц а 5.2
Важнейшие 18F-радиотрейсеры для клинического применения
и наиболее распространенные методы их получения

Изучаемый Диагностическое
РФП Метод синтеза
процесс применение

2 - [ '8F](j)Top-2- Прямое нуклео­ Энергетический Различные опухоли


дезокси-Э-глю- фильное фториро­ метаболизм глю­ (кроме опухолей мозга),
вание козы метастазы; жизнеспо­
ко за([18Р]Ф Д Г) собность миокарда

З'-дезокси-З'- То же Пролиферация Оценка эффективности


18 клеток химио- и радиотерапии
[ Р]фтортими-
дин ([18FJ(WIT)

о -( 2 '- » Транспорт амино­ Дифференцированная


18 кислот диагностика опухоле­
[ Р]фторэтил)-
L -тирозин вого образования и абс­
цесса
([l8F ]® 3 T )
18е Пролиферация Опухоли мозга; рак
[ I8F](|)TOpMe- г-метилиро ва­
тилхолин нне (две стадии) клеток предстательной железы

[18F ]<P M H 30 , Прямое нуклео­ Оксигенация кле­ Вы бор тактики лечения


фильное фториро­ ток (наличие (гипоксические опу­
[18F ] < M 3 A вание гипоксии) холи не поддаются лече­
нию радиотерапией)

6-[ 18FJ-Zj- Электрофильное Синтез дофамина; Паркинсонизм; нейроэн­


ФДОФА фторирование транспорт амино­ докринные опухоли
кислот

185
Гл а в а 5. РАДИОФАРЛЛПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

ставленных в табл. 5.2 радиотрейсеров получено именно этим


методом. Обычно помимо стадии радиофторирования в соответствии
с этими методиками есть еще стадии снятия защитных групп и очи­
стки конечного РФП. В целом существует целый арсенал методов
введения isF в различные функциональные группы соединений;
среди огромного количества оригинальных и обзорных статей па эту
тему можно выделить обзоры [111— 114]. Наиболее востребованные
в клинической практике агенты приведены в табл. 5.2.

5.4.3. Синтез РФП методом электрофильного


радиофторирования

Электрофильное фторирование — исторически первый метод


получения соединений, меченных 18F, для использования в ПЭТ
[115]. В реакциях электрофильного фторирования PH чаще всего
применяется в форме меченого газообразного фтора, [ 1FjF7, или
[ 18Р]ацетилгипофторида. Для этой цели 18F получают в результате
ядерных реакций 20" Ne(cZ, a) 18F или 18О(р , n ) 18F, протекающих при
облучении газовых мишеней (см. гл. 2). Радионуклид производится с
добавлением носителя (carrier added), стабильного 19F, введение в
мишенный газ необходимо для полного выделения [18F]F7 из
мишени после облучения. Следовательно, электрофильный метод
нельзя применять в синтезе потенциально токсичных фторпроизвод-
ных, например 3-[ 18Р]фтор-Т-тирозина, а также в синтезе рецептор­
ных радиолигандов и других РФП, в которых присутствие носителя
(определяющее удельную активность) является критичным.
Реакции прямого электрофильного радиофторирования «природ­
ных» субстратов молекулярным фтором применяются редко,
поскольку имеют достаточно низкую селективность и приводят к
образованию смеси нескольких продуктов. Так, в результате прямого
фторирования ароматических аминокислот получается смесь изоме-
ров с различным положением 18.-.
F в ароматическом кольце, тогда как
для применения в ПЭТ необходим вполне конкретный изомер.
Для стереоспецифичного (региоселективного) введения метки,
обеспечивающего образование лишь одного стсрсоизомера, было
предложено использовать реакции деметаллирования, в которых
субстратами для электрофильного фторирования служат металлорга-
нические производные, содержащие реакционноспособную группу
186
5.4. Получение соединений, меченных 18F

EtOOC EtOOC HOOC

18
1’ис. 5.9. Синтез 6-[ F p Z -ФДО ФА методом региоселективного радиофториро-
вания

(триметилолово на рис. 5.9) в положении электрофильной атаки.


Метод региоселективного радиофторирования относительно прост, и
для фторированных аналогов аминокислот включает в себя всего две
стадии (рис. 5.9), которые легко поддаются автоматизации [116]. Он
обеспечивает практически 100 %-ную энантиомерную чистоту полу­
ченного РФП, что крайне важно для использования в ПЭТ (обычно в
ПЭТ-исследованиях применяются L-изомеры аминокислот). Приме­
нение метода ограничено из-за низкой удельной активности, а также
невысокой активности исходного ISt, г, производимого в газовой
мишени циклотрона. Она составляет 150—300 мКи для реакции
70 jg 18 18
Ne(<i, a) F и порядка 1 Ки для реакции О(р , n ) F. Кроме того,
теоретический выход электрофильного радиофторирования состав­
ляет лишь 50 %, поскольку в молекулу «внедряется» только один из
двух атомов фтора (рис. 5.9). Поэтому электрофильный метод не
дает возможности получать высокие активности РФП, однако он
применяется в тех случаях, когда введение метки в молекулу дру­
гими методами невозможно или связано с многостадийным синте-
зом. Классическим примером служит синтез 6-[ 18Ρ]φτορ-3,4-Ζ-
дигидроксифенилаланина (6-[ 18Fj-L-ФДОФА) методом региоселек­
тивного радиофторирования с использованием оловоорганического
производного L-ДОФА (рис. 5.9).
Радиотрейсер 6-[ 181FJ-L-ФДОФА, фторированный аналог
L-ДОФА, предшественника нейротрансмиттера дофамина, входит в
число важнейших ПЭТ-радиотрейсеров для изучения дофаминерги-
ческой системы [117]. ПЭТ-исследование с 6-[ 18Fj-L-ФДОФА дает
количественную информацию о плотности дофаминергических ней-
187
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

ронов, крайне необходимую для диагностики и выбора тактики лече­


ния болезни Паркинсона и других поражений дофаминергической
системы. Кроме того, как показали недавние исследования, этот
радиотрейсер является эффективным агентом для ПЭТ-диагностики
нейроэндокринных опухолей (феохромоцитом, нейробластом) и
целого ряда периферических новообразований. Метод прямого элек­
трофильного радиофторирования «незащищенной» Т-ДОФА дает
смесь трех трудноразделимых стереоизомеров 2-, 5- и 6- L - [ 18F]-L-
ФДОФА. Но только 6- L - [ 18Р]-Т-ФДОФА накапливается в субстан­
ции Нигра (черном теле) с максимальной плотностью дофаминерги-
ческих нейронов [118], поэтому в электрофильном синтезе данного
радиотрейсера в настоящее время используют только региоселектив-
ные методы. Как будет показано в следующем параграфе, 6-[ 18F]-/,-
ФДОФА может быть получена и нуклеофильным методом, однако
этот метод является слишком сложным для автоматизации и приме­
няется лишь в единичных ПЭТ-центрах. В редких случаях для введе­
ния метки 18F электрофильным методом используется не газообраз-
18
ный фтор, а более мягкие фторирующие агенты на основе F, такие
как дифторид ксенона и ацетилгипофторид [101, 111].

5.4.4. Синтез РФП методом нуклеофильного


радиофторирования

Нуклеофильное фторирование — наиболее распространенный


метод получения различных классов РФП на основе 18F. Это обус­
ловлено возможностью получения большого количества PH (макси­
мум 25 Ки, см. гл. 2) простым и удобным методом, каковым является
облучение воды-18O протонами на циклотронах средних энергий.
18 1 8 1 8
Радионуклид F, образующийся по ядерной реакции О(р, n ) F,
производится без добавления носителя, что снимает многие про­
блемы, связанные с низкой удельной (мольной) активностью при
синтезе РФП электрофильным методом. Для использования в реак­
циях нуклеофильного фторирования PH выделяют из облученной
воды методом анионообменной хроматографии, впервые предложен­
ным в [119], тогда как в более ранних работах для этого использо­
вался метод дистилляции. Радионуклид 18F удерживается на
колонке, заполненной анионообменной смолой, например SepPak
18
QMA Light (Waters); дорогостоящая обогащенная вода- О проходит
188
5.4. Получение соединений, меченных 18F

через колонку и собирается в специальный приемник для регенера­


ции и последующего использования.
Кроме того, этот метод выделения обеспечивает условия для
перевода 18F в активную для нуклеофильного фторирования форму.
Дело в том, что получаемый при облучении воды- 18О PH стабилизи-
руется в химической форме [ 18Р]фторида, который сильно сольвати-
рован и является слабым нуклеофилом. Для перевода [ Р]фторида
из водной фазы в органическую используют межфазные катализа-
юры (МФК) — краун-эфиры или криптанды и гораздо реже соли
гетрабутиламмония. В большинстве синтезов для рутинных ПЭТ-
псследований в качестве МФК используют Криптофикс К2.2.2.
Адсорбированный на анионообменном картридже 18F элюируют рас-
Iвором Криптофикса и карбоната калия в смеси воды с ацетонитри­
лом. Растворители удаляют дистилляцией в потоке азота, процедуру
повторяют с добавлением нескольких порций ацетонитрила, получая
в итоге «сухой» реакционноспособный комплекс [К/К2.2.2] +18F— ,
который и является фторирующим агентом. Реакцию нуклеофиль­
ного фторирования проводят в апротонных растворителях, таких как
диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил и др.
Основы метода нуклеофильного радиофторирования были зало­
жены в 80-е годы прошлого века [120—122] и подробно рассмотрены
в обзорной работе [113]. Метод нуклеофильного фторирования при-
меняется для введения 18F как в алифатические [120, 121], так и в
ароматические [122] субстраты. Р1аиболее привлекательным явля­
ется прямое нуклеофильное замещение «уходящей» группы в струк­
туре «готовой» молекулы субстрата. «Уходящая» группа вводится в
ту позицию, в которую планируется введение метки, тогда как дру­
гие функциональные группы с подвижными атомами водорода
обычно «защищают» с тем, чтобы предотвратить «атаку» нуклео­
фила в нежелательное положение. Классическим примером такого
подхода является синтез [18Р]ФДГ.

5.4.5. Синтез 2-[18Р]ф тор-2-дезокси-0-глюкозы ([18FJtW U )

Впервые [ 18Р]ФДГ была синтезирована более 25 лег назад в Брук-


хейвенской национальной лаборатории (США) методом электро­
фильного фторирования [123]. Однако, несмотря на перспектив­
ность, радиотрейсер не нашел широкого применения ввиду очень
1X9
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

IS
Рис. 5.10. Схема нуклеофильного синтеза [ Р|Ф ДГ (OTf — трифлатная
«уходящая» группа; OAc — ацетатная «защитная» группа)

сложного метода синтеза, который в то время выполнялся при мини­


мальной автоматизации. В 1986 г. группой немецких ученых [121]
был разработан нуклеофильный метод получения [ Т]ФДГ, который
благодаря высокому радиохимическому выходу и простоте исполне­
ния оказался идеальным для синтеза радиотрейсера для рутинных
ПЭТ-исследований. Предложенная в этой работе реакция нуклео­
фильного замещения трифлатной группы в молекуле 1,3,4,6-тетра-о-
ацетил-2-отрифторметансульфонил-Р-£>-маннопиранозы (трифлата
маннозы) [18Б]фторидом в составе активированного комплекса
[К/К2.2.2] +18F—проходит стереоспецифично и с обращением конфи­
гурации (инверсия Вальдена) (рис. 5.10).
В первоначальном варианте [121] для удаления защитных аце­
тильных групп применялся кислотный гидролиз при температуре
130 °С. Более удобным для автоматизации оказался метод щелочного
гидролиза, не требующий жестких условий и протекающий легко и
быстро при комнатной температуре [124]. Именно этот вариант син­
теза, в котором стадия гидролиза проводится в режиме on-lin e,
используется во всех современных автоматизированных модулях
(подробно см. гл. 6). Щелочной гидролиз применяется и в синтезе
[,8Б]ФДГ в ИМЧ РАН [125]. Интересный метод получения [18Р]ФДГ
был предложен в [126] — реакция нуклеофильного радиофторирова­
ния протекает на полимере, модифицированном четвертичным
аммониевым основанием, на который наносится трифлат маннозы.
Этот метод был реализован в автоматическом модуле PETtraceTM
18
FDG И Microlab (GEHC, больше не выпускается). Синтез [ Р]ФДГ
описан во множестве отдельных публикаций. Недавно под эгидой
МАГАТЭ подготовлена обширная монография, посвященная цели-
190
5.4. Получение соединений, меченных 18F

ком синтезу [ 18Р]ФДГ, с которой можно ознакомиться по ссылке в


1127].

5.4.6. Синтез РФП методом прямого нуклеофильного


ф торирования алиф атических субстратов

Несмотря на огромную клиническую значимость ПЭТ-исследова-


мий с [18Р]ФДГ для современной диагностики, радиотрейсер имеет
ряд ограничений, поскольку не является специфическим тумо-
ротропным агентом, а утилизируется различными типами клеток.
')то особенно важно в диагностике опухолей мозга, где глюкоза
является основным физиологическим субстратом, и опухоли с низ­
кой скоростью гликолиза не визуализируются. Высокое накопление
I 18Р]ФДГ в макрофагах и абсцессах, образующихся в результате
радиотерапии или постхирургического лечения, — главная причина
ложноположительных заключений [128].
В связи с этим в последние годы активно ведутся работы по
созданию и внедрению в клиническую практику других РФП на
основе 18F, более специфичных, чем аналог глюкозы. На эту тему в
последнее время опубликовано множество обзоров, один из послед­
них также подготовлен по инициативе МАГАТЭ [114]. Ниже будут
рассмотрены примеры синтеза некоторых наиболее значимых для
клинической диагностики РФП, которые так же, как и [18Г]ФДГ,
получают реакцией нуклеофильного замещения «уходящей» группы
в составе алифатических субстратов. Типичными «уходящими»
группами являются трифлатная, тозильная, мезильная, бромид-ион и
некоторые другие [113].
Гипоксические агенты. Одним из первых РФП, полученных
методом прямого алифатического радиофторирования, был [18Г]фто-18
18
ромизонидазол ([ F]®MH30), который относится к так называемым
гипоксическим агентам. Он избирательно накапливается в тканях с
недостаточным снабжением кислородом [129], что позволяет с помо­
щью ПЭТ визуализировать области гипоксии в мозге или миокарде,
а также гипоксические опухоли. Как известно, гипоксические опу­
холи не чувствительны к радиотерапии, и их выявление принципи­
ально важно при выборе тактики лечения. К сожалению, ПЭТ с
18
I ‘ Р]ФМИЗО и другими производными нитроимидазолов, имеет ряд
ограничений, поскольку полученные ПЭТ-изображения отличаются
низкой контрастностью ввиду невысоких отношений накопления
191
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

18
нофуранозил)-2-нитроимидазола | F|ct>A3A [131]

радиотрейсера в участках с пониженным снабжением кислородом


(отношение гипоксическая/нормальная ткань). Тем не менее, совре­
менные методы обработки ПЭТ-изображений позволяют получить
необходимую информацию, как это было показано на примере
использования РФП последнего поколения — 1-(5-[ 18Р]фтор-5-
18
дезокси-а-0-арабинофуранозил)-2-нитроимидазола [ F]OA3A
18
([ F]c£>A3A) [130]. Синтез радиотрейсера включает в себя стадию
18
введения F путем нуклеофильного замещения тозильной (OTs)
«уходящей» группы с последующим щелочным гидролизом при ком­
натной температуре кислородом [131] (рис. 5.11). Синтез автомати­
зирован с помощью стандартного модуля Nuclear Interface (ныне
TRACERlab F-XF-N GE Healthcare).
М е ч е н ы е ф т о р и р о в а н н ы е н у к л е о з и д ы . Наиболее распростра­
ненным радиотрейсером на основе меченых нуклеозидов является
3'-дезокси-3'-[ 18Р]фтортимидин ([ 18F](t>JlT). Поскольку тимидин
участвует непосредственно в синтезе ДНК, в первых ПЭТ-исследова-
ниях с [ 18F]OJIT рассматривалась возможность количественной
оценки скорости синтеза ДНК [132]. Однако, как оказалось, лишь
небольшая доля меченого тимидина инкорпорируется в ДНК. Тем не
18
менее [ F]OJIT входит в число наиболее перспективных РФП для
ПЭТ в онкологии [133]. Его использование в ПЭТ основано на том,
что [18Е]ФДТ участвует лишь в первой стадии метаболизма — в фос-18
форилировании TKl киназой. Таким образом, [18Е]ФЛТ удержива­
ется в пролиферирующих клетках в результате «блокированного
метаболизма». Уменьшение его накопления в тканях после радио-
192
18р

18 18
Гис. 5.12. Получение 3'-дезокси-3'-| Р]фтортимидина ([ Г|Ф Л Т) методом
прямого нуклеофильного ф торирования (O N s — нозильная «уходящ ая» группа
1 134|)

пли химиотерапии свидетельствует о снижении скорости пролифера­


ции клеток, что позволяет оценить эффективность лечения.
18 18
Кроме того, в отличие от [ Р]ФДГ, меченный F тимидин накап­
ливается в метастазах, но не в доброкачественных клетках, что поз­
воляет достаточно точно визуализировать участки продолженного
роста. В ПЭТ-исследованиях животных было показано, что [ 18‘ F]OJTT
является перспективным агентом для дифференциации опухоли и
очага воспаления, поскольку в отличие от [ 18Р]ФДГ он практически
не накапливается макрофагами [134]. Следует отметить, что простой
метод синтеза, основанный на реакции прямого нуклеофильного
радиофторирования с последующим снятием защиты с гидроксиль­
ных групп (рис. 5.12), легко осуществляется в стандартном модуле
для производства [18Р]ФДГ. Это, несомненно, является одним из
18
важнейших факторов, определяющих быстрое внедрение [ Р]ФЛТ в
18
клиническую практику. В сравнении с [ Р]ФДГ, радиохимический
выход в синтезе [18Р]ФЛТ почти в 3 раза ниже (25 % против 70 %),
поэтому продолжаются работы по синтезу прекурсоров с другими
«уходящими» или «защитными» группами.
Меченные 18F ациклические нуклеозиды — производные ацикло­
вира, ганцикловира, пенцикловира — широко известных антивирус­
ных агентов — являются перспективными РФП для оценки эффек-
Iивности генной терапии рака методом ПЭТ. Так, 9-[(3-[ 18Р]фторо-1-
гидрокси-2-пропокси)метил]гуанин ([ 18Р]ФТПГ) и 9-[(4-[ 18Р]фторо-18
3-гидроксиметил-бутил)]гуанин ([ 18Р]ФГБГ), специфично связываю-
193
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

щиеся с клетками, измененными с помощью генной технологии, про­


ходят стадию испытаний на животных. Синтез этих радиотрейсеров
также проводится методом прямого нуклеофильного радиофториро­
вания [135].
Фторированные аналоги аминокислот. Меченные фтором 18F
ароматические аминокислоты, содержащие метку в ароматическом
кольце, известны как перспективные агенты для ПЭТ более 20 лет
[113], но для их получения нуклеофильным методом необходим
сложный энантиоселективный синтез (рассмотрен ниже), который
характеризуется крайне низким радиохимическим выходом целевого
Т-изомера [136, 137]. Кроме того, процесс синтеза является слишком
сложным для автоматизации.
Интенсивное использование ФАА в клинической диагностике
опухолей началось сравнительно недавно, когда группой немецких
ученых был предложен новый радиотрейсер о-(2'-[ 18Р]фторэтил)-Т-
тирозин ([ 18Р]ФЭТ), содержащий радиоактивную метку в алкильной
группе [138]. В этой первой работе синтез [ Р]ФЭТ проводили мето­
дом алкилирования натриевой соли тирозина [18Р]фторэтилтозила-
том, однако вскоре для получения радиотрейсера был разработан
метод прямого нуклеофильного радиофторирования. В качестве пре­
курсора использовался т р е т - б утиловый эфир о-(2-тозилоксиэтил)-
А-тритил-Т-тирозина, а катализатором фазового переноса служил
карбонат тетрабутиламмония [139]. Этот метод отличается высоким
радиохимическим выходом, и именно с его созданием началось
18
широкое внедрение [ Р]ФЭТ в клиническую онкодиагностику.
Поставляемый фирмой ABX (Германия) исходный предшественник
[139] очень дорог, поэтому в ряде ПЭТ-центров синтезированы дру-
гие субстраты для получения [ Р]ФЭТ методом прямого нуклео­
фильного фторирования. Так, в совместной работе ИМЧ РАН и Инс­
титута элементоорганических соединений РАН (Москва) был
предложен оригинальный предшественник на основе хирального
комплекса никеля(И) основания Шиффа (5)-тирозина (рис. 5.13),
который может быть легко синтезирован из доступных, недорогосто­
ящих реагентов [140].
В ПЭТ-диагностике опухолей мозга [18Р]ФЭТ применяется
интенсивно [141] и является более тумороспецифичным агентом,
18
чем [ Р]ФДГ, а по характеристикам накопления очень близок к
11 18
L - [ С-метил]метионину. На примере [ й]ФЭТ на различных экспе-

194
Ni(S)-BPB-TyO-CH2CH2OTs

0,5 M HCl
120 0C, 5 мин

Очистка методом
полупрепаративной ВЭЖХ
1’ис. 5.13. Схема асимметрического синтеза о -(2'-[1ХР|фторэтил)-С-тирошна
(||ХР|Ф ЭТ) методом прямого нуклеофильного фторирования 1140]

риментальных моделях была продемонстрирована и потенциальная


возможность использования ФАА для дифференциации опухоли и
очага воспаления [142], что невозможно при использовании
| 18Р]ФДГ.

5.4.7. Синтез РФП с использованием реакционноспособных


18
алиф атических агентов, меченных F

Синтез 18F-производных холина методом [18Р|фторалкилиро-


вания. Как уже отмечалось, меченные 11C аналоги холина являются
наиболее перспективными радиотрейсерами для диагностики рака
предстательной железы [110]. В последние годы большее внимание
уделяется меченным isF производным холина, что обусловлено
с-
более высоким периодом полураспада IScF по сравнению с и,-,
С. πПря-
195
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

18р
I) I ISF]KF/K2.2.2, -N- "ОН + f
AcN, 80 °С
CH2Br2 l8FCH2OTf ------ ""N-
2) AgOTf ОН
/
18.
Рис. 5.14. Схема получения | Р|фтормешл холима 1144]

мое введение 18сЬ в молекулу холина невозможно. гТак же как и


N - [ С-метил]холин, [ Р]фторметилхолин получают реакцией алки­
лирования диметиламиноэтанола (ДМАЭ), но синтез является
гораздо более сложным. Он включает в себя получение метилирую-
щего агента, [18Р]фторобромометана, промежуточную очистку
последнего методом газовой хроматографии, реакцию метилирова­
ния диметиламиноэтанола и конечную очистку продукта методом
полупрепаративной ВЭЖХ [143]. Этот метод слишком сложен для
рутинного применения и может быть использован лишь в исследова­
тельской лаборатории.
Группой японских ученых [144] было предложено проводить
18
очистку [ сР]фторобромометана путем перегонки через соединенные
последовательно четыре картриджа SepPak Silica Plus, Waters и затем
конвертировать этот агент в [ 18Р]фторметил трифлат (рис. 5.14).
Реакция метилирования проводилась при комнатной температуре на
одноразовом картридже, а очистка методом твердофазной экстрак­
ции — на картридже CM-Light, Waters.
Это существенно упростило автоматизацию метода синтеза (см.
Ig
гл. 6), и в настоящее время [ Р]фторметилхолин широко применя­
ется в рутинных ПЭТ-исследованиях пациентов с раком предста­
тельной железы и некоторых опухолей мозга. Недавно началось при­
менение другого производного холина — [18Р]фторэтилхолина.
В целом, синтез [ Р]фторэтилхолина намного проще, чем синтез
[18Р]фторметилхолина, поскольку проводится с использованием
[18Р]фторэтилтозилата в качестве алкилирующего агента. При этом
все стадии синтеза могут быть проведены в одном реакционном
сосуде (one-pot reaction) [145]. Однако пока еще не накоплено доста­
точно данных об эффективности его в качестве агента для визуализа­
ции опухолей.
196
5.4. Получение соединений, меченных 18F

В целом использование реакции фторалкилирования дает возмож-


иость введения 18пЬ в метильную, этильную и пропильную группы
различных соединений, включая рецепторные радиолиганды. C
появлением специализированных автоматических модулей этот
метод находит все более широкое применение.
Нуклеофильное фторирование в синтезе меченных 18F арома­
тических соединений. Многие биологически активные соединения,
а также лекарственные препараты, меченные аналоги которых
используются в качестве рецепторных радиолигандов, являются аро­
матическими или содержат в своей структуре ароматические фраг­
менты. В отличие от алифатических субстратов для введения метки в
ароматическое кольцо наряду с «уходящей» группой необходимо
присутствие сильных электроноакцепторных заместителей (NO2,
( ’НО, COR, CN и т.п.), находящихся в о р т о - или пара -положении к
«уходящей» группе. Такая ситуация легко реализуется для простых
ароматических соединений (нитробензолов, нитробензонитрилов
и др.), закономерности фторирования которых хорошо изучены еще
в 90-е годы прошлого века [122, 145].
Для сложных ароматических соединений, например ароматиче­
ских аминокислот, содержащих 18F в бензольном кольце (например,
6-[ 18Р]-С-ФДОФА), прямое введение метки невозможно, поскольку
положение «уходящей» группы сильно дезактивировано. В этом слу­
чае синтез радиотрейсера проводится в несколько этапов. Вначале
isF вводится в относительно простые молекулы (синтоны), которые
обладают высокой реакционной способностью в определенных реак-
циях. В синтезе 6-[ Р]-Т-ФДОФА и других ароматических амино­
кислот такими синтонами служат замещенные бензилбромиды,
меченные 18F. Синтез самого синтона уже включает в себя три ста­
дии, после чего этот реагент используют в реакции асимметриче­
ского алкилирования специального хирального комплекса, содержа­
щего глициновый фрагмент, необходимый для построения молекулы
аминокислоты. Преимущество такого подхода — в его универсаль-
Jg
пости. Так, метод, разработанный для синтеза 6-[ Р]-Т-ФДОФА, с
небольшими модификациями может быть использован и в синтезе
2-[Ι8Ρ]φτορ-Ζ,-тирозина (2-[18Р]-Т-ФТИР), важнейшего РФП для диа­
гностики опухолей [137]. Замена глицинового фрагмента в молекуле
хирального комплекса позволяет получать этим же методом
α-метил-аминокислоты, меченные F. Асимметрический синтез
197
Гл а в а 5. РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЭТ

OBtT
18F-12 18F -13 18F-H

Рис. 5.15. Схема синтеза 6-[18Р]-£-Ф ДО Ф А 1 148]

ароматических 18-F-аминокислот является одной из самых интерес­


ных и быстро развивающихся областей ГТЭТ-радиохимии. В допол­
нение к хорошо известному из органической химии стереохимиче-
скому варианту метода был предложен и метод межфазного
хирального катализа (МФХК), который прекрасно себя зарекомендо­
вал в синтезе 6-[18Р]-/,-ФДОФА и 2-[1ХР]-/,-ФТИР. Интерес к приме­
нению РФП на основе аминокислот в ПЭТ-онкологии и неврологии
стремительно растет, что нашло отражение в ряде последних обзоров
[114, 146, 147].
В 2009 г. группа немецких ученых предложила принципиально
новый поход к получению 6-[ 18Р]-/,-ФДОФА, основанный на реак­
ции изотопного обмена стабильного 19F на радиоактивный i8F в суб­
страте, в котором положение нуклеофильной атаки активировано
карбонильной группой, а функциональные группы защищены стери-
чески объемным заместителем, с тем чтобы обеспечить сохранение
структуры /,-изомера в условиях радиофторирования [148]. После
окисления Байера—Виллигера (Bayer—Villiger) и кислотного гидро-
лиза (рис. 5.15) 6-[ 1Р]-/,-ФДОФА выделяют из реакционной смеси
методом полупрепаративной ВЭЖХ. Метод исключительно перепек-
тивен и обеспечивает получение 6-[ Б]-/,-ФДОФА всего в три ста­
дии, но пока еще нуждается в улучшении радиохимического выхода.
Из-за использования в качестве «уходящей» группы 1;F, 6-[1SF]-Z-
ФДОФА получается в форме «с добавлением носителя», т.е. низкой
198
5.4. Получение соединений, меченных 18F

удельной мольной активности, и синтез радиотрейсера с отличной от


I1V
г «уходящей» группой является следующим этапом в этом направ-
лении.
Ii настоящей главе были рассмотрены лишь наиболее перспектив-
мыс РФП на основе II C и 18F, которые получили широкое распро­
странение в клинической диагностике. Исследования последних лет
направлены на более глубокое понимание биологических механиз­
мов пролиферации клеток, проблем ангиогенеза, причин нарушения
естественных процессов апоптоза. Конечная цель этих работ — раз­
работать принципиально новые методы лечения онкологических
(лболеваний. Для решения поставленных задач на молекулярном
уровне создаются новые классы ПЭТ-радиотрейсеров на основе пеп­
тидов, моноклональных антител и их фрагментов, эпидермальных
факторов роста опухоли, гормонов, стероидов и др. Подробное осве­
щение этих вопросов выходит за рамки данной главы.
Глава шестая
М ЕТО ДЫ А ВТО М А ТИ ЗА Ц ИИ П Р О Ц Е С С О В
СИНТЕЗА РФП

6.1. Ро ль а в т о м а т и з а ц и и в с и н т е з е РФ П д ля П Э Т

Синтез РФП на основе PH, производимых в генераторах и меди­


цинских циклотронах, следует проводить в условиях, обеспечиваю­
щих соблюдение норм радиационной безопасности. При использова-
нии «классических» генераторных PH, например 99т Тс, собственная
защита генераторной установки (кожух из вольфрама или сплавов
металлов высокой плотности), а также относительно простая в тех­
ническом отношении процедура элюирования PH и получения инъ­
екционной формы РФП с помощью наборов реагентов гарантируют
минимальные дозовые нагрузки на персонал. Для синтеза РФП на
основе циклотронных PH, в особенности короткоживущих для ПЭТ
(см. табл. 1.5), необходимы автоматизированные модули, которые
устанавливают в свинцовые боксы с толщиной слоя свинца не менее
60 мм. В ПЭТ-радиохимии автоматизация процессов является клю­
чевым моментом, поскольку активность PH на выходе из мишени
достигает десятков кюри при использовании 18F и 1—3 Ки — для
PH, получаемых в газообразной форме ( 1C, 15O).
Кроме того, в отличие от РФП для ОФЭКТ синтез ПЭТ-радио-
трейсеров представляет собой достаточно сложный многостадийный
процесс, включающий в себя стадию очистки конечного продукта
методом твердофазной экстракции или полупрепаративной ВЭЖХ.
В этом контексте автоматизация процесса совершенно необходима,
и это предписано нормами GMP (см. гл. 7), в которых предусмотрен
поэтапный автоматический контроль подготовки к синтезу и всех
стадий синтеза как один из основных факторов, гарантирующих
качество полученного продукта (quality assurance). Кроме того, для
рутинных клинических исследований важным параметром являются
стабильный и хорошо воспроизводимый радиохимический выход
продукта и его полное соответствие параметрам контроля качества,
что достигается именно при проведении синтеза в автоматическом
режиме. Огромное значение для короткоживущих изотопов имеет
время синтеза, которое ограничено двумя-тремя периодами полурас­
пада изотопа. Так, для препаратов 11C синтез (в зависимости от
200
6.2. Автоматизация процессов синтеза PtPfI на основе 18F

сложности и числа стадий) занимает от 20 до 45 мин, и уменьшение


времени синтеза даже на несколько минут благодаря автоматиче­
скому управлению переносом реагентов дает существенное увеличе­
ние количества (радиоактивности) полученного продукта.
В 70-е и 80-е годы прошлого года для синтеза ПЭТ-радиотрейсе-
ров использовались самодельные полуавтоматические или дистанци­
онно управляемые (remote-controlled) системы, а также лаборатор­
ные роботы [149]. Позже, в 90-е годы, когда метод ПЭТ начал
широко применяться в клинической диагностике, возникла потреб­
ность в производстве мультидоз РФП для обеспечения одновремен­
ной работы нескольких ПЭТ-сканеров в рамках одного ПЭТ-центра
пли же поставки радиотрейсеров в близлежащие клиники. Парал­
лельно с разработками высокопроизводительных мишеней для про­
изводства PH ведущие фирмы—производители коммерческих ПЭТ-
ци клотронов активно включились в работы по созданию полностью
автоматизированных систем синтеза. Большинство разработок было
связано с синтезом [ 18Р]ФДГ, применяемой в более чем 80 % иссле­
дований. Именно на примере этого РФП были созданы современные
автоматизированные радиохимические технологии, некоторые из
них будут рассмотрены ниже.

6 . 2 . А в т о м а т и з а ц и я п р о ц е с с о в с и н т е за РФП
на о с н о в е 18F

Автоматизированная технология прежде всего должна опираться


на эффективную химическую стратегию, обеспечивающую введение
метки в структуру молекулы в одну-две стадии с высоким и хорошо
воспроизводимым радиохимическим выходом. Применительно к
18
синтезу [ Б]ФДГ такой эффективной стратегией оказался метод
нуклеофильного радиофторирования трифлатной группы в молекуле
1,3,4,6-тетра-о-ацетил-2-о-трифторметансульфонил-Р-0-маннопира-
Iюзы (трифлата маннозы) в присутствии катализаторов фазового
переноса, например Криптофикса К2.2.2, с последующим кислотным
пли щелочным гидролизом. Схема синтеза была приведена на
рис. 5.10. Этот метод, часто называемый методом Хамахера [121],
используется с небольшими модификациями во всех современных
модулях для получения [181;]ФДГ .
20!
Гл а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

Синтез включает в себя следующие этапы, которые являются


типичными и для нуклеофильного синтеза других РФП на основе
18тг
г:
• производство в форме [ 18Р]фторида в водной мишени цикло-
трона по реакции 18™ 0(/э, n )ч18с1-;
• доставку PH из мишени и концентрирование его на одноразо­
вом анионообменном картридже SepPak QMA Light (Waters) или ана­
логичном;
• элюирование [18Р]фторида раствором, содержащим катализа­
тор фазового переноса, в смеси воды и ацетонитрила;
• удаление растворителей (азеотропная осушка);
• реакцию нуклеофильного фторирования трифлата маннозы
(предшественника) в апротонном растворителе;
• гидролиз промежуточного меченого продукта для удаления
защитных ацетильных групп («снятие защиты»);
• выделение [ 18‘ Р]ФДГ из реакционной смеси методом твердо­
фазной экстракции на одноразовых картриджах;
• корректировку pH (регламентированные значения pH = 5-5-7) и
изотоничности;
• o n -lin e стерилизацию (мембранное асептическое фильтрова­
ние).
Все эти операции должны выполняться в автоматическом режиме
без вмешательства оператора. Схематически перенос 18F и всех реа­
гентов изображен на рис. 6.1 [150]. Основными компонентами
модуля являются реакционный сосуд (иногда — два), сосуды или
шприцы с реагентами и растворителями, картриджи или колонки для
очистки, стерильный флакон для получения инъекционной формы
РФП. Все компоненты соединены между собой тефлоновыми труб­
ками через систему электронно-управляемых двух- и трехходовых
вентилей (клапанов), что позволяет переносить реагенты и продукты
на разных этапах синтеза потоком инертного газа.
Альтернативой является использование для переноса реагентов и
проведения синтеза и очистки роботизированной системы, например
Anatech RB-86 (Anatech, Uppsala, Швеция) [151], однако такие сис­
темы сняты с производства и в настоящее время не применяются.
К автоматизированным модулям синтеза РФП предъявляются
следующие общие требования:
» обеспечение высокого и хорошо воспроизводимого радиохи­
мического выхода РФП;
202
6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 18F

18
Рис. 6Л. П р и нц и п иал ьн ая схема переноса реагентов в модуле синтеза [ Г|Ф Д Г
( И М Ч Р А Н , Санкт-П етербург) |150|:
/ -25 — электронно-управляемые вентили, регулирующие перенос жидкостей (про­
изводство фирмы «Бюркерт», Германия); 1— 14 — трехходовые; 15— 25 — двухходо­
вые вентили

• гарантированная чистота РФП в соответствии с параметрами


контроля качества;
• компьютерное управление процессом: PC или PCU (process
control unit);
• контроль параметров синтеза и мониторинг радиоактивности с
сохранением полученных данных в виде протокола;
• простота и удобство в обращении как на стадии подготовки
модуля к работе, так и при сервисном обслуживании;
• промывка (при необходимости) по окончании синтеза в авто­
матическом режиме;
• возможность выполнения более одного синтеза в день;
• компактность и небольшая масса для установки в «горячую
камеру»;
• соответствие современным нормам GMP.
203
Гл а ва 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

Таблица 6.1
Современные автоматические модули синтеза | ISF|<I>;1T

Модуль Производитель

С т ацион арны е (не кассет ны е) м одули


TRACERlab FX F-N (бывший Nuclear GEHC (транснациональная корпора­
Interface) ция, модуль производится в Бельгии)
CPCU, Chemistry Process Control Unit CTI (США)
EBCO/Jaltech FDG synthesis module EBCO (Канада)
SynChrom FDG Raytest, Isotopenmeesgerate GmbH (Гер­
мания)
Explora FDG4 Siemens-CTI (США)

Modular-Lab Eckert&Ziegler (Германия)


К ассет ны е м одули
TRACERlab M x FDG (бывший GEHC (в настоящее время не произво­
Coincidence) дится)
NEPTIS SYN TH ESIZER (подходит для ORA (Optimized Radiochemical
кассет к модулю TRACERlab M x FDG) Applications) (Бельгия)
BIOSCAN FDG-Plus synthesizer BIO SCAN Inc. (США)
SYN TH ERA IB A Cyclotron Solutions (Бельгия)
FASTlab GEHC (транснациональная корпора­
ция, модуль производится в Бельгии)
Modular-Lab PharmTracer Eckert&Ziegler (Германия)

В зависимости от конструкции, современные коммерчески


доступные модули синтеза [ Б]ФДГ могут быть разделены на две
категории (табл. 6.1). К первой из них относятся с та ц и о н а р н ы е сис­
те м ы , в которых конфигурация вентилей и соединений трубопрово­
дов остается неизменной, т.е. не разбирается-собирается при еже­
дневном производстве. Перед проведением синтеза необходимо
промыть все линии системы и реакционные сосуды различными рас­
творителями. Эта процедура называется CIP (clean in place — про­
мывка на месте). Включение в регламент производства С1Р-про-
мывки требует дополнительной валидации, подтверждающей
удаление растворителей до безопасного уровня и отсутствие пере­
крестного загрязнения между синтезами. На практике такие системы
204
6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 18F

обычно используют только раз в день, поскольку уровень радиации


после промывки все еще слишком высок для того, чтобы приступить
к подготовке к следующему синтезу. Примеры таких систем приве­
дены в табл. 6.1. Некоторые из них, как, например, TRACERlab
I xFDCc укомплектованы вторым реактором, что позволяет проводить
два последовательных синтеза [ 18Е]ФДГ без перезагрузки реагентов.
Мировой опыт производства [ 18Е]ФДГ продемонстрировал
исключительно высокую надежность и производительность модуля
ГКACERlab FX F-N, рассчитанного не только на синтез [ 18Е]ФДГ, но
п па производство других РФП. Автоматизированная модульная сис­
тема Modular-Lab (Eckert&Ziegler, Берлин, Германия) также имеет
модификацию «double-run» для выполнения двух последовательных
синтезов [ 18Р]ФДГ, а также других радиотрейсеров, меченных 18F.
Интересное техническое решение предложено фирмой Siemens в
модуле Explora FDG4, в котором можно проводить четыре последо­
вательных синтеза ФДГ при единичной загрузке реагентов. Основ­
ным преимуществом модулей стационарного типа (по сравнению с
кассетным модулем) является возможность адаптации к произвол-
c i ву других РФП на основе 18F, синтез которых, подобно [ 18Р']ФДГ,
основан на реакции нуклеофильного радиофторирования. Стоимость
производства РФП в стационарных модульных системах сущест­
венно ниже, чем в кассетных модулях, но для разработки и отладки
программ и управления процессом необходимы радиохимики высо­
кой квалификации.
Все перечисленные в табл. 6.1 стационарные модули имеют сход­
ные характеристики в отношении как радиохимического выхода
I 18Б]ФДГ (65—70 % без поправки на радиоактивный распад), так и
времени синтеза (30—40 мин), но различаются размерами, конструк­
цией и стоимостью.
Новой концепцией в автоматизации процессов синтеза является
проведение всех стадий синтеза в одноразовой сменной кассете реа­
гентов (reagents kits), установленной в м о дуль к а с с е тн о го т и п а
(табл. 6.1).
Одноразовая кассета представляет собой литой пластиковый кар­
кас с встроенными сосудами с реагентами, соединительными труб­
ками, шприцами и вентилями, которые при установке кассеты в
модуль соединяются с поворотными и приводными механизмами.
Кассеты поставляются в стерильной упаковке и содержа! все необ­
ходимые реагенты, картриджи, буферы и другие стерильные компо­
205
Гл а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

ненты. Установка кассеты занимает несколько минут, время синтеза


сокращено по сравнению с аналогичным процессом в стационарном
модуле. После каждого синтеза кассета заменяется на новую, при
этом процедура промывки не требуется. Один из первых кассетных
модулей был разработан фирмой Coincidence (Бельгия), позднее эта
фирма вошла в состав GE Healthcare, и модуль стал продаваться под
торговым названием TRACERlab Mx FDG (GE Healthcare). В этом
модуле технология ТФЭ впервые была применена не только для
выделения [18Т]фторида из облученной воды- 18О, но и на стадии
щелочного гидролиза. Последний проводился при комнатной темпе­
ратуре в режиме o n -lin e на одноразовом картридже tC18 SepPak
(Waters) [152, 153].
Интересно отметить, что этот модуль долгое время оставался
практически единственным модулем кассетного типа на рынке (не
считая GE Microlab). Он пользовался огромной популярностью у
радиохимиков и был адаптирован к синтезу целого ряда РФП,
поскольку кассету пользователь мог модифицировать. В 2006 г. фир­
мой GE HealthCare был разработан модуль нового поколения —·
FASTlab взамен TRACERlab Mx FDG, который был постепенно снят
с производства. Планировалось укомплектовать модуль собственной
системой полупрепаративной очистки методом ВЭЖХ, что позво­
лило бы существенно расширить спектр производимых РФП. Однако
до настоящего времени модуль FASTIab используется только для
синтеза [18Р]ФДГ. Вместе с тем для модуля TRACERlab Mx FDG
фирмой ABX (Германия) в дополнение к [ 18 'FJFDG налажен и про­
должается серийный выпуск кассет для производства целого ряда
востребованных клиницистами РФП, таких как [18FjCholine,
[ '8FJFLT, [18FJFMISo , [18FJAcetate, [18FJNaF, [18FJFET, [18FJFES,
[18FJSFB, [18FJFDGal (www.abx.de). В 2011 г. был создан модуль
NEPTIS Synthesizer (фирма ORA, Бельгия), к которому подходят кас­
сеты от «бывшего» модуля TRACERlab Mx FDG, что очень акту­
ально для пользователей, желающих продолжать производство,
пользуясь той же документацией на кассеты реагентов.
Несмотря на единую концепцию, модули кассетного типа сильно
различаются как по конструкции самого модуля, так и по форме и
комплектации кассеты. Оригинальный подход предложен фирмой
IBA Cyclotron Solutions, Бельгия. Модуль этой фирмы SYNTHERA
является наиболее компактным из известных модулей синтеза
[ 18Р]ФДГ (ширина 16 см), что достигается благодаря использованию
206
6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 18F

специально разработанных миниатюрных вентилей и соединений.


При создании модуля особое внимание было уделено радиационной
и химической стойкости материалов, входящих в состав сменной
кассеты реагентов. В дополнение к [18Б]ФДГ разработаны кассеты
для синтеза других РФП, получаемых по аналогичной технологии
(например, [ 18FjFAZA). Кроме того, концепция SYNTHERA иде­
ально подходит к проведению многостадийных синтезов РФП, в
которых для каждой стадии процесса предлагается применять отде­
льный блок с собственной кассетой реагентов. Блоки соединяются
между собой и устанавливаются в линию, а процесс синтеза управля­
ется с помощью одного и того же программного обеспечения. При­
мером (пока еще единичным) использования такого подхода явля-
елся синтез [18Р]фторметилхолина по реакции 18F-фторме-
Iилирования диметиламиноэтанола (синтез подробно описан в гл. 5).
Внешний вид модулей различных компаний показан на рис. 6.2.
Несколько компаний выпускают наборы реагентов для реализации
18
синтеза [ F]FDG в различных модулях (рис. 6.3—6.5).
В целом автоматизация сложных многостадийных синтезов РФП
в кассетном варианте представляется достаточно сложной, но решае­
мой. Так, в 2010 г. для модуля GE FASTlab разработана (пока еще не
представлена на рынке) кассета для автоматизированного нуклео-
фнльного синтеза 6-[ 18Fj-L-дигидроксифенилаланина (6-[ 18Fj-L-
ДОФА) — второго по значимости РФП после [18Р]ФДГ. Показано,18
что ПЭТ с 6-[ 18Fj-L-ДОФА является более чувствительным и точным
диагностическим методом для нейроэндокринных опухолей (НЭО)
по сравнению с ОФЭКТ с [12Д]МИБГ (см. гл. 5).
В настоящее время в рутинном производстве 6-[ 18Fj-L-ДОФА
применяется метод стереоспецифического электрофильного фтори-
рования станнильного производного ДОФА газообразным [18FjF2 с
использованием автоматизированного модуля TRACERlab FX FE
(GE HeaIthCare). Ввиду невысокой производительности этого метода
стоимость единичной дозы РФП достигает 1000 евро. Переход к нук-
леофильному синтезу 6-[ 18Fj-L-ДОФА, включающему в себя как
минимум пять стадий [154], но с высокой стартовой активностью
I 18й]фторида, позволит нарабатывать радиотрейсер в больших коли­
чествах, что обеспечит широкий доступ клиницистов к исследова­
ниям с данным радиотрейсером.
207
Гл а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

SYNTHERA NEPTIS Synthesizer

18
Рис. 6.2. Внешний вид некоторых модулей синтеза | Р|ФДГ

Новейшей разработкой на основе платформы FASTIab является


кассетный синтез меченных 18F пептидов [155] — перспективных
радиотрейсеров для оценки процессов апоптоза и ангиогенеза в опу­
холях методом ПЭТ. Это новое направление в ПЭТ-диагностике
исключительно важно для правильного выбора антиангиогенезной
терапии опухолей. Синтез основан на использовании наиболее
широко известного агента для введения метки в пептиды, А-сукци-
нимидил-4-[ 18Т]фторбензоата ([ 18F]SFB), который получают в три
стадии в одноразовой кассете, тогда как система ВЭЖХ-очистки не
входит в состав модуля.
Выбор типа модуля — стационарный или кассетный — определя­
ется задачами конкретного ПЭТ-центра. Использование кассетных
208
6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе ' 8F

TRACERlab FX F-N

TRACERlab FX FDG

Рис. 6.3. Н аборы реагентов к модулям синтеза G E HealthCare

209
Г л а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

Рис. 6.4. Набор к модулю синтеза Synthera IBA-Group

модулей обязательно при работе с высокопроизводительной мише­


нью, поскольку уровень автоматизации настолько высок, что не
допускает вмешательства оператора и обеспечивает радиационную
безопасность. Для синтеза РФП на кассетном модуле нет необходи­
мости в высококвалифицированном персонале, кассетные модули в
большей степени удовлетворяют требованиям GMP, они идеально
210
6.2. Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 18F

211
Гл а в а 6. МЕТОДЫ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ СИНТЕЗА РФП

подходят для клинических, но не исследовательских ПЭТ-центров.


Поскольку кассета реагентов стоит дорого, ее применение экономи-
чески неэффективно при малых исходных активностях 18F. Кроме
18
того, производство больших активностей [ Т]ФДГ не всегда необ­
ходимо и зависит от потока пациентов. В этом случае использование
стационарного модуля является более гибким и экономичным, так
как стоимость загрузки отдельных реагентов в несколько раз
меньше, чем стоимость кассеты.

6.3. М и к р о р е а к т о р н ы е т е х н о л о ги и

Новым направлением в автоматизации процессов синтеза РФП


является применение так называемых микрореакторных технологий
(microfluidics), которые позволяют проводить химические синтезы за
существенно более короткое время с использованием ничтожно
малого количества реагентов [156, 157]. Такой миниатюризирован-
ный подход является очень выигрышным в применении к синтезу
меченых соединений, поскольку в «традиционном» радиохимиче­
ском синтезе количество радиоактивных атомов, вступающих в
химическую реакцию, всегда на несколько порядков ниже, чем коли­
чество атомов нерадиоактивных субстратов. Использование мини­
мального количества исходных реагентов позволяет упростить и сде­
лать более эффективным процесс очистки конечного продукта и
удаления примесей, увеличить удельную (мольную) активность.
Радиохимический выход реакции возрастает благодаря повышен­
ному давлению в микрореакторных капиллярах (рабочее давление
22 атм, возможно повышение давления до 50 атм).
Микрореактор представляет собой пластину площадью несколько
квадратных сантиметров, сделанную из твердого вещества (стекла,
пластика и др.). Внутри пластины с помощью специальных техноло­
гий образованы микроканалы сечением 10—300 мкм, соединенные с
ячейками для реагентов, фильтрами и колонками для очистки. Дру­
гой вариант этой же технологии — это капилляры с внутренним диа­
метром от 50 до 500 мкм. Заполнение капилляров и перемещение
реагентов с заданной скоростью осуществляются посредством шпри-
цевых насосов. Такой «капиллярный» подход используется в наибо­
лее известном модуле NanoTek Microiluidics Synthesis System
(Advion, США) (рис. 6.6). Модуль применяется в основном в иссле­
довательских целях, для разработки синтеза новых радиогрейсеров и
оптимизации процессов с небольшой стартовой активностью PH
212
6.3. М и к р о р е а к т о р н ы е т е х н ологи и

Рис. 6.6. Система дли синтеза РФГ1 в микрореакторах (Microfluidics, Advion,


США)

(десятки милликюри). Этого достаточно для наработки РФ П в коли­


чествах, необходимых для исследований мелких животных на специ­
ализированном ПЭТ-сканере (animals PET).

Недавно появились и первые сообщения о синтезе клинически


значимых количеств РФ П на микрореакторах NanoTek. Компания
S C