Оглавление

Билет 1 .......................................................................................................................................................... 2
Билет 2 .......................................................................................................................................................... 4
Билет 3 .......................................................................................................................................................... 7
Билет 4 ........................................................................................................................................................10
Билет 5 ........................................................................................................................................................12
Билет 6 ........................................................................................................................................................16
Билет 7 ........................................................................................................................................................20
Билет 8 ........................................................................................................................................................26
Билет 9 ........................................................................................................................................................30
Билет 10 ......................................................................................................................................................37
Билет 11 ......................................................................................................................................................49
Билет 12 ......................................................................................................................................................65
Билет 13 ......................................................................................................................................................72
Билет 14 ......................................................................................................................................................74
Билет 15 ......................................................................................................................................................77
Билет 16 ......................................................................................................................................................82
Билет 17 ......................................................................................................................................................86
Билет 18 ......................................................................................................................................................89
Билет 19 ......................................................................................................................................................92
Билет 20 ......................................................................................................................................................95
Билет 21 ......................................................................................................................................................97
Билет 22 ....................................................................................................................................................102
Билет 23 ....................................................................................................................................................105
Билет 24 ....................................................................................................................................................108
Билет 25 ....................................................................................................................................................111
Билет 26 ....................................................................................................................................................116
Билет 27 ....................................................................................................................................................120
Билет 28 ....................................................................................................................................................126
Билет 29 ....................................................................................................................................................129
Билет 30 ....................................................................................................................................................136
Билет 31 ....................................................................................................................................................146
Билет 32 ....................................................................................................................................................149
Билет 33 ....................................................................................................................................................150
Билет 34 ....................................................................................................................................................152
Билет 35 ....................................................................................................................................................156
 Билет 36 ....................................................................................................................................................162
Билет 37 ....................................................................................................................................................166
Фаза I ...................................................................................................................................................166
Фаза II..................................................................................................................................................166
Фаза III ................................................................................................................................................166
Фаза IV ................................................................................................................................................167
Билет 38 ....................................................................................................................................................171
Билет 39 ....................................................................................................................................................176
Билет 40 ....................................................................................................................................................179

Билет 1

1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у пожилых

людей. Принципы фармакотерапии пожилых.

2. Клинико-фармакологические подходы к лечению гипотиреоза. Методы

оценки эффективности и безопасности.

1) Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у пожилых

людей. Принципы фармакотерапии пожилых.
Гериатрическая фармакология — раздела клинической фармакологии, изучающего принципы
дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути
повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС.
Всасывание ЛС
С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторнои функции
желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в
тонкой кишке. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими
изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ,
ахлоргидрией.
Распределение ЛС.
При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока,
уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей ( склерозирование сосудов) и
сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики
альбуминов, что. в свою очередь, снижает связывание ЛС с белками .На распределение ЛС могут
влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды в тканях но
сравнению с лицами среднего возраста
Метаболизм ЛС
Снижение кровоснабжения печени, ее белковообразовательной и дезинтоксикационной функции
обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.
Выведение ЛС.
Выделительная функция почек снижается Почечный кровоток у пациентов старше 70 лег в 2 раза
ниже, чем у лиц среднего возраста У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация
креатинина в крови не всегда свидетельсгвует о нормальной выделительной функции почек.
Неполноценность печеночного метаболизма снижение выделительной функции почек заставляют
снижать начальные дозы ЛС на 30—50%. Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого
возраста. У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной
ткани одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это
может вызывать трудпопрогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС даже
парадоксальные реакции при назачении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов,
нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторон. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС
способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная
недостаточность ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов
возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают
нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания а также
снижение чувствительности к БАБ и и-адреномиметикам. С возрастом меняется чувствительность
к наркотическим анальгетикам — у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у
молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров
Принципы фармакотерапии у людей пожилого возраста. То или иное ЛС назначают только после
всестороннего анализа ею воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь
следующими принципам и.
•Следует учитывать повышенную чувствительность пожилого человека к ЛС (особенно к
сердечным гликозидам, гипотензивным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а
также состояние психики и условия, в которых он живет. ‘
•Строго индивидуализировать режим дозирования лс и в самом начале лечения препараты
назначают в дозах, уменьшенных при мерно в 2 раза по сравнению с таковыми для больных
среднего возраста. Постепенно повышая дозу определяют' индивидуальную переносимость ЛС По
достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей, которая как правило,
также ниже лозы, назначаемой пациентам среднего возраста.
•Способ приема ЛС должен быть как можно проще для пациента. По возможности следует
избегать назначения жидких лекарственных форм .Из-за ослабленного зрения и дрожания рук
пожилые больные испытывают затруднения при их дозировке. Кроме того, негерметичное
закрытие флакона может привести к изменению концентрации препарата, его загрязнению или
порче
•В стационаре медицинский персонал должен уделять особое внимание контролю
своевременного приема назначенных ЛС, так как люди пожилого возраста часто забывают
принять препарат вовремя или, наоборот, принимают его повторно, не дожидаясь назначенного
часа.
•Пожилой возраст считают фактором риска опасных взаимодействий ЛС, комбинировать ЛС у
таких больных следует с особой осторожностью и тщательностью
2) Клинико-фармакологические подходы к лечению гипотиреоза. Методы
оценки эффективности и безопасности.
Методы оценки эффективности и безопасности.
Доза подбирается индивидуально, под контроем ТТГ и Т4.

Левотироксин натрия. Максимальный эффект через 10-15 суток. Лучше начинать лечение с малых
доз (25 мкг), постепенно увеличивая до эффективной. В среднем 100-200 мкг. Возможно
применение во время беременности. Если уровень ТТГ растет, то доза препарата недостаточная. С
осторожностью применяется при стенокардии, АГ, СД, эпилепсии. Усиливает действие
антикоагулянтов. Снижает действие инсулина и гипогликемических средств. Об эффективности и
безопасности лечения свидетельствуют: 1) Исчезновение симптомов гипотиреоза; 2) Нормальная
концентрация ТТГ в крови. Наиболее частая причина развития гипотиреоза – аутоимунное
воспаление щитовидной железы. Клиника : 1) вялость, сонливость; 2) ухудшение памяти и
внимания; 3) непереноимость холода и жары; 4) сухость кожи, выпадение волос; 5) отеки; 6)
прибавка массы тела; 7) запоры; 8) нарушение прекращения ментруаций.

Билет 2

1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных.

Принципы фармакотерапии беременных.

2. Клинико-фармакологические подходы к лечению тиреотоксикоза. Методы

оценки эффективности и безопасности тиреостатических препаратов.

1)Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных.

Принципы фармакотерапии беременных.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных
• Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции
желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время
всасываемость других ЛС может повышаться в результате увеличения времени их пребывания в
кишечнике в связи с ослаблением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у
беременных зависят от срока беременности, состояния ССС, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.
• Особенности распределения. Во время беременности вследствие увеличения объёма
циркулирующей крови (ОЦК), клубочковой фильтрации, активности печёночных ферментов могут
измениться объём распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и элиминации. — Увеличение
объёма внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и клубочковой фильтрации, а также
поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации
некоторых ЛС в крови беременных (по сравнению с небеременными). — Во время беременности и в
ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение
связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их
количества, конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными
кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени
связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно
повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).
•Особенности метаболизма. Во время беременности изменяется активность многих печёночных
ферментов, участвующих в метаболизме ЛС (эстрогены снижают, а прогестины повышают содержание
изофермента цитохрома Р450 ЗА4). При беременности снижена активность N-деметилазы и
глюкуронил трансферазы, следствием чего считают, например, увеличение Т кофеина (в I триместре
беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма
влияет также увеличение соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.
• Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и возрастает
реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации
существенно зависит от положения тела. Патологически протекающая беременность вносит
дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Принципы фармакотерапии беременных

При назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы.
• Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода,
так как плацентарный барьер пропускает большинство ЛС с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде
случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза; проницаемость плаценты возрастает до
32—35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты.
При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипер-тензии на поздних сроках беременности
происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны,
ограничивает поступление ЛС к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови.
• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и
плода от их побочных эффектов.
• Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.
• Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.
• Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяют необходимость
проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.
• Длительность действия ЛС у плода (в т.ч. и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у
женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.
• На концентрацию ЛС в организме плода влияют: — режим дозирования ЛС — разовая доза,
кратность приёма, путь введения, длительность лечения; — функциональное состояние ЖКТ, ССС,
печени, почек беременной и плода, плаценты; — физико-химические свойства ЛС — молекулярная
масса, липо-фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение; —
особенности фармакокинетки ЛС в организме плода. Женщинам детородного возраста без строгих
показаний и надёжной контрацепции не следует назначать ЛС из категории X. Во внутриутробном
развитии (=при беременности)выделяют следующие критические периоды, отличающиеся
повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.
1. Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде
наблюдают максимальный риск токсического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели
зародыша до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беременности) — ЛС может оказать
эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые
3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛС в этот период практически не отмечается.
3. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛС, назначаемые роженице, могут изменить
течение родов и снизить адаптацию новорождённого к новым условиям существования.

2) Клинико-фармакологические подходы к лечению тиреотоксикоза. Методы

оценки эффективности и безопасности тиреостатических препаратов

Препараты для лечения (тиреостатики).

Тиамазол – 1) угнетает процессы йодирования тиронина с образованием Т3 и Т4, 2) снижает

секрецию Т4, 3) повышает выведение из щитовидной железы йодидов. Т1/2 – 3-6 часов;
выводится почками, действует 24ч, проникает через плацентарный барьер, с осторожностью во
время беременности.

Пропилтиоурацил- угнетает превращение ионизированного йода в активную форму

Об эффективности лечения можно судить по степени исчезновения симптомов гипертиреоза и
нормализации концентрации Т3 и Т4 в крови.

Билет 3

1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Биодоступность и

биоэквивалентность лекарственных средств.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий

пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию
и выведение.

Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима

дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и
объѐм распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного
вместить ЛС).

Биодоступность – показывает какая часть ЛС достигнет системного кровотока

(при не в/в введении)

F= (АИС внутрь / АИС в/в) *100% абсолютная

АИС – суммарная концентрация ЛС в плазме крови в течении всего времени

наблюдения

Относительная – при сравнении 2х лекарственных форм одного препарата.

Биоэквивалентность – (фармакокинетическая эквивалентность)

Степень подобия фармацевтически эквивалентного ЛС по отношению к

референтному препарату (дженерик к оригиналу)

Метаболизм 1 фазы – изменение сруктуры ЛС путем

-окисления

-восстановления

-гидролиза

Направлен на достижения активности ЛС

Метаболизм 2 фазы – связывание молекул ЛС

- сульфатирование
-глюкуронидация

-метилирование

-ацетилирование

Направлен на выведение ЛС из организма

Метаболизм первого прохождения – процессы биотрансформации до

поступления ЛС в системный кровоток (просвет кишечника или печень)

2. Классификация пероральных гипогликемических препаратов. Механизм

действия и основные фармакодинамические эффекты препаратов
сульфонилмочевины. Оценка эффективности и безопасности приема препаратов
сульфонилмочевины

СД II типа - синдром гипергликемии, хроническое заболевание, вызванное

преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой
недостаточностью, либо преимущественным дефектом секреции инсулина с
инсулинорезистентностью или без нее.

Назначение ПССП показано тем больным, у которых соблюдение диеты в

сочетании со снижением массы тела и физической нагрузкой в течение 3 мес не
обеспечивает компенсации углеводного обмена. В настоящее время доступны
шесть фармакологических групп ПССП с различными механизмами действия.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства

классифицируют по основному механизму гипогликемического действия:

ЛС, повышающие секрецию инсулина:

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид,

глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниды (натеглинид, репаглинид).

ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей

к инсулину (сенситайзеры):

- бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон,

троглитазон).

ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишечнике:

- ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол).

Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со
стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся
мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. При длительном
лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный
стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это
обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в
лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы
восстанавливается.

Производные сульфонилмочевины:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид,

хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид,

глипизид.

III поколение: глимепирид.

Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных

сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для
оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых

при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД.
Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при
выраженной недостаточности бета-клеток),

при наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии

выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне
диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных сахарным

диабетом, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения
углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При
дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными
сульфонилмочевины.

Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно

выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь
5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную

опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не
имеет активных метаболитов.

При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует

учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые
антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины,
левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают
эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании
производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками
(гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах
возникает антагонизм — тиазиды препятствуют эффекту производных
сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают
поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо

гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота,
диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела, обратимая
лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая
анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС

(глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом
возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные —
гликлазид, гликвидон.

Билет 4

1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Общий клиренс:

определение; основные физиологические факторы, определяющие клиренс;
значение показателя для оптимизации фармакотерапии.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий

пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию
и выведение.

Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима

дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и
объѐм распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного
вместить ЛС).

Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объѐм плазмы или крови, который полностью
очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

В связи с тем, что основные пути выведения - почки и печень, общий клиренс
представляет собой сумму почечного и печѐночного клиренсов.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, -

функциональное состояние основных физиологических систем организма,
объѐм притока крови и скорость кровотока в органе. Для печени клиренс
определяют по скорости печѐночного кровотока или функциональной
способности метаболизирующих ферментов.
2. Клиническая фармакология бигуанидов. Особенности фармакодинамики и
фармакокинетики, показания к применению. Методы оценки эффективности и
безопасности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа бигуанидами.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства

классифицируют по основному механизму гипогликемического действия:

ЛС, повышающие секрецию инсулина:

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид,

глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниды (натеглинид, репаглинид).

ЛС, преимущественно повышающие чувствительность периферических тканей

к инсулину (сенситайзеры):

- бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон,

троглитазон).

ЛС, нарушающие всасывание углеводов в кишечнике:

- ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол).

Методы оценки эффективности и безопасности бигуанидов

Бигуаниды - производные гуанина. Их подразделяют на 2 подгруппы:

диметилбигуаниды (метформин) и бутилбигуаниды.

Бигуаниды усиливают поглощение глюкозы мышечными волокнами за счѐт

активации анаэробного гликолиза. Под влиянием бигуанидов возрастает
продукция молочной и пировиноградной кислот и коэффициент лактат/пируват
в крови. Эти метаболиты угнетают глюконеогенез, гликогенолиз в печени,
замедляют всасывание глюкозы и других субстратов в тонком кишечнике.

Бигуаниды подавляют липогенез, снижают концентрацию триглицеридов,

ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, увеличивают содержание свободных жирных
кислот и глицерина в крови, чем способствуют нормализации липидного обмена
у больных диабетом. Умеренный анорексический эффект бигуанидов
обусловливает снижение массы тела у больных с ожирением, а активация
фибринолиза снижает риск тромбоэмболических осложнений у больных с
диабетом.

Показанием к назначению бигуанидов является сахарный диабет типа 2

(особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности
диетотерапии, а также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.
Бигуаниды эффективны только тогда, когда у больного синтезируется
собственный инсулин.

Оценка безопасности по наличию побочных эффектов у этого больного.

Побочные эффекты • Лактатацидоз вследствие накопления молочной кислоты

(активация анаэробного гликолиза). • Диспептические расстройства: тошнота,
рвота, анорексия, ощущение металлического вкуса во рту, диарея. •
Аллергические реакции: фотосенсибилизации (быстро проходит). • Нарушения
функций печени: повышение уровня щѐлочной фосфатазы и холестаз,
проходящие в течение 5-6 нед после отмены препаратов. • Лейкопения,
агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура (редко). Около 3% больных не
переносят бигуаниды.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему

(провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях,
сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность,
острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кр
Лактацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к
серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при
почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его
развитию — нарушение функции почек и/или печени, сердечная
недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они

конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что
может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает
биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и

метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь
требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и
снизить, тем самым, риск развития побочных эффектов.овообращения, анемия)
и др.

Билет 5
1. Современные методы клинической эффективности и безопасности лекарственных
средств (ЛС), виды клинических испытаний. Понятие о "качественной клинической практике"
(GCP).

Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и

безопасности препарата, не подвергая

при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску. Более конкретно

исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на
человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение
эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапевтического применения -
той ниши, которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии.

В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному

стандарту, получившему название GCP *Good Clinical Practice - Качественная (надлежащая)
клиническая практика+, который был разработан Администрацией по контролю над
лекарственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в
1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических
исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и
точность полученных данных.

ланирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

• Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X

достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД
более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько
дополнительных исследовательских

вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как
препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной
гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД
(дополнительные вопросы). Исследовательский вопрос отражает предположение, из которого
исходят исследователи (гипотезу исследования); в нашем примере гипотеза состоит в том, что
препарат Z, обладая способностью снижать АД, может уменьшать риск связанных с АГ
осложнений, заболеваний и, следовательно, позволяет уменьшить частоту летальных исходов.

• Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения
(препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы
сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время
такие исследования практически не проводят.

• Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число
больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки
рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать
от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50
000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).

• Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от

времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных
бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать
положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через
несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими
событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений
заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В
современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.
• Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными
характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол,
продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего

лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии
включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ
будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень
высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что
затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают
беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и
прогноз больного.

• Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы

эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен
гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной
величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или
по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.

• Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и

способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.

2. Сахарный диабет: гипергликемическая кома. Проведите выбор лекарственных средств

для фармакотерапии гипергликемической комы. Оценка эффективности и безопасности
фармакотерапии при гипергликемической коме.

Сахарный диабет (СД) - группа заболеваний, которая характеризуется хронической

гипергликемией1. В основе патогенеза СД лежит недостаточность инсулина в организме, которая
может быть:

- абсолютной - при нарушении секреции инсулина;

- относительной

Инсулин - полипептидный гормон, состоящий из двух аминокислотных цепей. Синтез инсулина

происходит в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Синтезированный
инсулин накапливается в секреторных гранулах этих клеток в виде кристаллов, содержащих цинк.

1 Гипергликемия - повышение концентрации глюкозы в крови выше 6,1 ммоль/л.

2 Некоторые гормоны (глюкогон, адреналин и глюкокортикоиды) стимулируют синтез глюкозы в

организме и /или тормозят синтез инсулина.

Высвобождение инсулина из секреторных гранул в кровь происходит под влиянием различных

факторов1, важнейший из которых - повышение концентрации глюкозы в крови (после приема
пищи наблюдается повышение секреции инсулина). В процессах высвобождения инсулина из β-
клеток островков Лангерганса принимают участие калиевые каналы, проницаемость которых
регулируется АТФ. При повышении концентрации глюкозы в крови увеличивается ее поступление
в β-клетки, что приводит к увеличению синтеза АТФ и закрытию калиевых каналов. Этот процесс
вызывает деполяризацию клеточной мембраны и увеличение поступления в клетку ионов Са++,
что приводит к высвобождению инсулина из гранул.

Метаболизм инсулина. В плазме инсулин не имеет белка-носителя, соответственно период его

полураспада не превышает 5-7 мин. Метаболизм инсулина особенно активно происходит в
печени и почках (у беременных в плаценте). За один проход через печень из плазмы исчезает до
50% содержащегося в ней инсулина. В метаболизме инсулина принимают участие две
ферментные системы: инсулин-специфическая протеиназа, содержащаяся во многих тканях
организма, но преимущественно в печени и почках; глутатион-инсулин-трансгидрогеназа.

Классификация сахарного диабета

В настоящее время различают две основные клинические формы

СД:

- СД I типа;

- СД II типа.

СД I типа - полиэтиологический синдром, обусловленный абсолютным дефицитом инсулина, что

приводит к нарушению углеводного, а затем и других видов метаболизма. СД I типа развивается в
результате аутоиммунного разрушения инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы
(аутоиммунный вариант) или спонтанно (идиопатический вариант). СД I типа - аутоиммунное
заболевание, при котором специфические антитела повреждают β-клетки островков Лангерганса,
постепенно (в течение нескольких лет) приводя к их полной гибели. СД I типа обычно развивается
в молодом возрасте и требует пожизненной заместительной терапии инсулином.

СД II типа - синдром гипергликемии, хроническое заболевание, вызванное преимущественной

инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью, либо
преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее. СД II
типа составляет 80% всех случаев СД. СД II типа

обычно заболевают в зрелом возрасте. У этих больных часто имеется генетическая

предрасположенность и характерно сохранение (частичное) синтеза инсулина. Заместительная
терапия инсулином больным с СД II типа, как правило, не нужна.

Гипергликемическая кома. Концентрация глюкозы в крови иногда достигает 55 ммоль/л.

Клиническая картина гипергликемической комы характеризуется отсутствием сознания, кожные

покровы и слизистые оболочки сухие, тёплые, умеренно бледные или гиперемированные.
Нередко чувствуется запах ацетона изо рта. Глазные яблоки запавшие, «мягкие», пульс
учащённый, АД снижено. Отмечается брадипноэ, нарушение ритма дыхания (типа Куссмауля),
полиурия, возбуждение, судороги, повышена рефлекторная активность.

Различают три вида такой комы:

кетоацидотическую

гиперосмолярную некетоацидотическую

лактатацидемическую.

При дифференциальной диагностике различных видов гипергликемической комы наряду с

клиническими данными большое значение имеют результаты лабораторных исследований.
Концентрация глюкозы в крови достигает 55 ммоль/л, развивается гиперосмолярный синдром.
Жидкость из клеток перемещается во внеклеточное пространство, появляются признаки
клеточной дегидратации и свойственные ей неврологические симптомы. Уровень глюкозы в моче
может достигать 250 ммоль/л.

Интенсивная терапия. Коррекция гипергликемии осуществляется введением инсулина.

Предпочтение отдают инсулину короткого действия как более «управляемому». Наиболее
эффективно в/в капельное введение с помощью дозаторов со скоростью 6-10 ЕД в час под
постоянным контролем концентрации глюкозы в крови. В зависимости от уровня
гипергликемии первая доза может быть увеличена до 20 ЕД. В дальнейшем её регулируют
таким образом, чтобы содержание глюкозы в крови снижалось на 3-4 ммоль/час. Уровень
глюкозы, до которого необходимо проводить коррекцию, должен быть ниже её почечного
порога (8-10 ммоль/л).

Устранение дегидратации – регидратация – восполнение ОЦК, общего дефицита жидкости.

Проводят постепенно под контролем ЦВД, АД, ОЦК, осмолярности, уровня глюкозы, натрия.
Темп введения жидкостей, их количество и качество зависят от состояния сердечно-сосудистой
системы, функции почек. Рекомендуется следующая схема:

1-й час вводят 1-2 л жидкости;

2-3-й час – 500 мл;

каждый последующий час – по 250 мл.

Общий объём в первые 24 часа составляет около 4-7 л.

Коррекция дефицита электролитов требует постоянного лабораторного контроля и

мониторинга изменений сердечно-сосудистой системы и функции почек. Обычно вводят 1%
раствор калия хлорида при дефиците калия, при дефиците натрия – изотонические и
гипертонические растворы натрия хлорида. Потери магния восстанавливают 25% раствором
магния сульфата и панангином.

Коррекция метаболического ацидоза должна быть направлена на активацию буферных систем и

нормализацию функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, оксигенацию крови,
улучшение микроцеркуляции и перфузии органов и тканей.

3) Эффективность

Билет 6
1. Связь фармакодинамики и фармакокинетики. Определение величины
фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический диапазон и
терапевтическая широта лекарственного средства.

Зависимость эффекта от дозы реализуется через связь фармакокинетики (всасывание,

распределение и др.) и фармакодинамики (ступени биологических реакций). Задача
фармакокинетики и фармакодинамики – дать обоснованные рекомендации в отношении величин
поддерживающих доз и периодичности приема препарата. Режим лечения должен обеспечить
быстрое достижение и длительное сохранение концентрации ЛС в пределах терапевтического
диапазона.

=
Фармакологический эффект зависит от дозы ЛС. Чем выше доза ЛС, тем более выраженный (до
определённого предела) эффект регистрируют. Однако эта связь - не всегда прямая и
однозначная, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к ЛС рецепторы
оказывает только связавшееся с ним ограниченное количество вещества. Это объясняет наличие
тесной взаимосвязи между фармакодинамикой ЛС и их фармакокинетикой.

Терапевтический эффект - это означает положительная динамика заболевания после

приема тех или иных препаратов.

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными

концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта данного вещества — интервал между минимально действующей и

максимально допустимой его дозами. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон
приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект.
Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является
нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница — тот уровень,
при котором возникают токсические эффекты.

2. Клинико-фармакологические подходы к терапии СД 1 типа. Препараты инсулина:

классификация, особенности фармакодинамики и фармакокинетики.

СД I типа - полиэтиологический синдром, обусловленный абсолютным дефицитом инсулина, что

приводит к нарушению углеводного, а затем и других видов метаболизма. СД I типа развивается в
результате аутоиммунного разрушения инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы
(аутоиммунный вариант) или спонтанно (идиопатический вариант). СД I типа - аутоиммунное
заболевание, при котором специфические антитела повреждают β-клетки островков Лангерганса,
постепенно (в течение нескольких лет) приводя к их полной гибели. СД I типа обычно развивается
в молодом возрасте и требует пожизненной заместительной терапии инсулином.

Всем больным с СД I типа показана пожизненная заместительная терапия инсулином.

Секреция инсулина у здорового человека происходит в течение дня неравномерно. Можно

выделить следующие периоды:

- базальную (фоновую) секрецию инсулина, величина которой не зависит от приема пищи и

составляет примерно 1 ЕД инсулина в час;

- во время еды происходит добавочная (стимулированная) секреция инсулина - около 1-2 ЕД

инсулина на каждые 10 г углеводов, поступающих в организм.

Из этого следует, что заместительная терапия инсулином должна имитировать сложную

физиологическую кинетику секреции инсулина: перед едой больной должен получать препарат
инсулина с короткой продолжительностью действия, а для поддержания необходимой
концентрации инсулина в промежутках между приемами пищи, а также ночью - длительно
действующие препараты с медленным (1 ЕД/час) высвобождением действующего вещества.

Необходимая для лечения больного доза ЛС зависит от концентрации глюкозы в крови, которая, в
свою очередь, зависит от целого ряда факторов - характера питания, физических нагрузок,
наличия забо-

леваний, предрасполагающих к декомпенсации. Избыточная концентрация инсулина еще более

опасна для больного, чем его недостаточность; это обусловлено тем, что при избытке инсулина
возникает опасное для жизни гипогликемическое состояние. Следовательно, адекватное и
безопасное лечение можно обеспечить только в том случае, если больной прошел специальное
обучение, которое должно включать в себя следующие аспекты:

- знакомство с правилами рационального питания при СД (ограничение легкоусвояемых

углеводов);

- оценку энергетической ценности пищи (для этого используют специальные таблицы или
1
систему «хлебных единиц» );

- обучение правильной технике введения инсулина;

- обучение правилам профилактики осложнений диабета (уход за стопами, с целью

предупреждения развития синдрома диабетической стопы);

- знакомство больных с симптомами гипогликемии и методами неотложной помощи при

этом состоянии;

- инструктаж больных о допустимом уровне физических нагрузок;

- обучение правилам поведения в нестандартных ситуациях (как поступить, если была

пропущена очередная инъекция инсулина, что делать при респираторной инфекции).

ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

препараты I поколения (животного происхождения) – из поджелудочных желез свиней и

крупного рогатого скота, содержат примеси проинсулина, глюкагона, соматостатина, полипептиды
до 20%

препараты II поколения (монопиковые) – содержание примесей до 0,5%

препараты III поколения (монокомпонентные) – полностью очищенные

препараты IV поколения (геноинженерные) – инсулин человека, полученный геноинженерным

способом

короткого действия:

- инсулин растворимый (свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий

полусинтетический), инсулин аспартат, инсулин лизпро (человеческий геноинженерный)

инсулин средней продолжительности действия:

- инсулина-цинк свиного монокомпонентного, комбинированного суспензия, инсулина-цинк

человеческого геноинженерного, человеческого полусинтетического комбинированного суспензия
(инсулин NPH), инсулина-цинк свиного монокомпонентного, кристаллического суспензия, инсулина-
цинк человеческого геноинженерного, кристаллического суспензия (инсулин ленте), инсулин-
изофан свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий
полусинтетический, инсулин-аминохинурид свиной монокомпонентный

инсулин длительного действия:

- инсулин гларгин, инсулина-цинк кристаллического суспензия (человеческого геноинженерного) -

инсулин ультраленте

комбинированные:

- инсулин двухфазный (человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин

лизпро двухфазный
ФК инсулинов:

Начало Максимум Длитель-

Препарат действия действия ность

Инсулины короткого 0,5 1,5-4 5-8

действия
Инсулин короткого 0,25 0,5-1,5 2-5
действия
Лизпро-инсулин
Инсулины средней 1-2 6-12 18-24
продолжительности
действия 1-2 6-12 18-24
Инсулин NPH
Инсулин ленте
Инсулины длительного 4-6 16-18 20-36
действия
Инсулин ультраленте 4-6 5-24 18-24
Гларгин-инсулин

Побочные эффекты
- Аллергические реакции
- Гипогликемия
- Липодистрофия

Фармакодинамика
Понижает уровень глюкозы в крови, повышает ее усвоение тканями, усиливает липогенез и
гликогеногенез, синтез белка, снижает скорость продукции глюкозы печенью.
· Лекарственные взаимодействия
Препараты, вызывающие гипогликемию:
 β-адреноблокаторы, салицилаты, индометацин, напроксен, этанол, клофибрат, ингибиторы АПФ,
литий, теофиллин, препараты кальция, бромокриптин, сульфаниламиды,
ампициллин/сульбактам, тетрациклин, пиридоксин
Препараты, вызывающие гипергликемию:
адреналин, глюкокортикоиды, диуретики, β2-адреномиметики, антагонисты кальция, фенитоин,
клонидин, Н2-блокаторы, морфин, гепарин, налидиксовая кислота, никотин

Показания к применению инсулинов:

- ИЗСД, прекоматозные и коматозные состояния, ювенильный сахарный диабет

- ИНСД при резистентности к пероральным сахароснижающим средствам, при наличии

противопоказаний к ним

- Беременность и кормление грудью

- Сопутствующие тяжелые состояния, оперативные вмешательства

Билет 7
1. Фармакотерапия: основные принципы, виды. Цели и задачи рациональной
фармакотерапии.
Это лечение, основанное на применении ЛС.
Цель: достижение желаемого лечебного действия, при минимальных побочных эффектах.
Виды фармакотерапии:
• этиотропную (направлена на искоренение причины заболевания);
• патогенетическую (воздействует на пути развития заболевания);
• заместительную (вводимые лекарственные препараты компенсируют жизненно важные
субстраты, синтез которых в организме затруднѐн или отсутствует);
• симптоматическую (блокирует отдельные синдромы или симптомы, отягощающие
жизнь больного);
• общеукрепляющую (направлена на восстановление нарушенных звеньев адаптационной
системы организма);
• профилактическую (направлена на предупреждение развития острого процесса или
удлинение ремиссии).
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
• определение показаний к фармакотерапии;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, лекарственных форм;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены

2. Фармакотерапия внебольничной пневмонии. Выбор антибактериальных

препаратов. Методы контроля эффективности и безопасности антибактериальной
терапии
Билет 8

1. Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры, значение

для оптимизации фармакотерапии.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином

понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток
Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС
подвергаются действию неспецифичсских ферментов кишечного сока
(феиоксиметилпенициллин, аминазин). Биотрансформация метотрексата, леводопы,
допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В
стенке кишечника моноамины (тирамин®) частично метаболизируются
моноаминоксидазой, а хлорпромазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти реакции про
ходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью)

диазепама, дигитоксина. и изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина,
прокаинамида, теофиллина, толбутамида, варфарина, промежуточную —
ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина, высокую — проиранолола, морфина,
лидокаина, лабеталола®, нитроглицерина, эрготамина.

Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей

фармакологической активностью, чем исходное ЛС предпочтительнее парентеральное
введение такого препарата.
Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом — нитроглицерин, который
высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при
приеме внутрь полностью утрачивает свое действие.
Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном
введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий поесистемныи
метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов
инсулина.
ЛС могут оказывать влияние на ферменты печени и других органов и систем организма:
1.Угнетать (циметидин, левомицетин). В результате угнетения конкретных ферментов,
эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается.
2.Индуцировать (стимулировать синтез и активность ферментов).
Например, фенобарбитал, рифампицин значительно увеличивают количество
микросомальных ферментов, поэтому действие препарата, разрушаемого этим ферментом
уменьшается.
Некоторые лекарственные средства выделяются из организма в неизмененном виде, то
есть не подвергаются метаболизму. Например, средства для ингаляционного наркоза.
Влияние курения на метаболизм ЛС неоднозначно. В большинстве исследований
показано, что курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р-
450, в результате чего ускоряется метаболизм препаратов, подвергающихся окислению с
участием этих ферментов, например фенацетина, теофиллина. Указанное действие
табачного дыма на активность гепатоцитов сохраняется до 12 месяцев после прекращения
курения.

2. Классификация, спектр антибактериальной активности и

нежелательные лекарственные реакции фторхинолонов.

Спектр действия – это перечень микроорганизмов, на которые действует антибиотик

Хинолоны, являющиеся синтетическими антибактериальными препаратами, делятся на

четыре поколения, причѐм три последних являются фторированными (фторхинолоны).
Классификация препаратов и спектр антимикробной активности представлены в табл.
Спектр активности хинолонов. К налидиксовой кислоте высокочувствительны
грамотрицательные бактерии (кроме синегнойной палочки), природно-устойчивы
грамположительные.
Нежелательные лекарственные реакции хинолонов. Наиболее часто отмечается
гепатотоксическое действие. Могут возникать диспепсии (особенно при приѐме натощак),
изредка аллергические реакции, гепатотоксичность, симптомы поражения ЦНС
(головокружение, головная боль, повышение судорожной активности), панцитопения и
гемолитическая анемия.

Препарат противопоказан новорождѐнным и детям первых месяцев жизни, а также

больным с заболеваниями печени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и

топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки; топоизомеразу II и IV
блокирует ломефлоксацин.

Спектр активности фторхинолонов. Фторхинолоны характеризуются значительно более

широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, хорошим
распределением в органах, что позволяет применять их для лечения широкого спектра инфекций
различной локализации
Для фторхинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии - кишечную
палочку (E. coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp.), клебсиеллу (Klebsiella
spp.), к ним чувствительны стафилококки (в том числе пенициллинрезистентные и
некоторые метициллинрезистентные S. aureus), грамотрицательные кокки (гонококк,
менингококк, М. catarrhalis), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (E.
coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция,
цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также кампилобактеры и
легионеллы, M. tuberculosis.

Хинолонам II поколения малочувствительно большинство стрептококков (в том числе

пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы; не действуют на спирохеты, листерии
и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения обладают высокой активностью в отношении пневмококков,

включая пенициллинрезистентные, и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).
Третье поколение фторхинолонов, «респираторные фторхинолоны», рекомендовано при
лечении внебольничных пневмоний, что объясняется несколькими причинами.

Хинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных

возбудителей превосходят хинолоны предшествовавших поколений. Обладают высокой
активностью против неспорообразующих анаэробов (B. fragilis и др.).

Респираторные фторхинолоны - препараты широкого спектра действия, потенциально

активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям
внутрибольничных пневмоний (см. табл. 26-19): грамположительным микроорганизмам
(пневмококки, стафилококки), большинству грамотрицательных и внутриклеточных
возбудителей, а также микобактериям тубер- кулѐза и некоторым анаэробам.

Резистентность S. pneumoniae и других частых возбудителей внутрибольничных

пневмоний к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не
изменилась (хотя такая тенденция всѐ же имеет место). В то же время доля
пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5-10 раз. Кроме
того, пока нет оснований для прогнозирования быстрого увеличения числа
микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение
устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а
вероятность такого события довольно низка.

Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного

введения, так и для приѐма внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию.

Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными

фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти
антибактериальные препараты однократно или дважды в день.

Наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов

гораздо выше стоимости антибактериальных препаратов, применяемых в рутинной
практике; кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для
лечения детей и беременных.

Нежелательные лекарственные реакции фторхинолонов - торможение развития

хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей
могут применяться только по особым показаниям), в редких случаях возможно развитие
тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), удлинение интервала Q-T на
электрокардиограмме (что может провоцировать развитие желудочковых аритмий),
фотодерматозы, возбуждение ЦНС (в редких случаях вызывают судороги, психозы,
галлюцинации)

Билет 9

1. Классификация лекарственных средств по риску развития

эмбриотоксического и тератогенного действия.

На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований

по степени риска для плода ЛС подразделяют на категории от А (безопасные) до D
(противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно
про-тивопоказанные беременным) (табл. 6-1)
ЛС, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но
предпочтение в определѐнных ситуациях следует отдавать ЛС с такими же
фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным
показаниям их можно назначить беременным (табл. 6-3).
Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся
повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в т.ч. и
воздействию ЛС.

1. Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом

периоде наблюдают максимальный риск токсического действия ЛС, проявляющегося
чаще всего в гибели зародыша до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беременности) — ЛС может
оказать эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее
чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛС в этот период
практически не отмечается.

3. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛС, назначаемые роженице,

могут изменить течение родов и снизить адаптацию новорождѐнного к новым условиям
существования

2. Общие принципы антибиотикотерапии. Методы оценки эффективности

и безопасности терапии макролидами.

1. Антибактериальный препарат должен быть назначен как можно раньше, с момента

установления диагноза заболевания, вызванного микробным возбудителем.

2. Выбор препарата осуществляют в соответствии с видом возбудителя. Если

антимикробное средство назначается эмпирически (до идентификации возбудителя), то
выбрать необходимо тот препарат, который наиболее активен в отношении
микроорганизмов, чаще всего вызывающих данный вид заболевания. Например,
возбудителями рожистого воспаления, скарлатины, всегда бывают стрептококки,
крупозной пневмонии – пневмококки, эпидемического менингита – менингококки. В тех
случаях, когда существуют затруднения в определении предполагаемого возбудителя,
назначается препарат широкого спектра действия.
При идентифицированном возбудителе антибактериальный препарат выбирают в
соответствии с его свойствами (грам+, грам-, аэроб, анаэроб, внутриклеточный
возбудитель) и чувствительностью к известным антибактериальным препаратам с учетом
их механизмов действия, спектра противомикробного действия.

3. На выбор препарата влияют факторы, связанные с макроорганизмом и самим

заболеванием. Прежде всего, это локализация инфекционного процесса. Необходимо
выбрать препарат, проникающий в тот орган или ткань, где локализуется патологический
процесс. Препарат должен создавать минимальную подавляющую концентрацию в очаге
инфекции (кости, легкие, мочевыводящие пути, желчь, кожа и мягкие ткани и т.д.)

При инфекции мочевыводящих путей следует учитывать кислотность мочи. В

зависимости от влияния кислотности мочи на активность различают следующие
антибиотики:

1.Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-

6,5)пенициллины,тетрациклины,8-
оксихинолоны,хинолины,рифампицин,фурадонин,фуразолин

2.Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5- 8,5):
макролиды, линкомицин, аминогликозиды.

3.Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи,

хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин,
фуразолидон, циклосерин.

4. Необходимо учитывать физиологическое состояние (беременность, лактация).

5. Следует учитывать возраст пациента.

6. Выбор дозы препарата, пути введения, зависят от тяжести состояния, возраста, массы
тела ( у детей – расчет на кг массы тела, у пожилых и стариков – доза снижается на 25-
30%),фармакокинетики самого препарата (кислотонеустойчивые вводятся только
парентерально), локализации процесса (например, высокие дозы АБ при менингите
вводятся с целью создания минимальной подавляющей концентрации в ликворе, куда АБ
проникуют плохо), функционального состояния почек и печени.

Кратность введения препарата зависит от периода полувыведения. Необходимо, чтобы

концентрация препарата в крови не снижалась ниже минимальной подавляющей, так как в
эти интервалы будут возобновляться рост и размножение бактерий. Создаются условия
для выработки устойчивых штаммов. Так бензилпенициллин натриевая соль должна
вводиться 6-8 раз в сутки.

7. Курс лечения при острой инфекции составляет 5-7 дней. Эффективность назначенной
противомикробной терапии определяется на 3й день. При отсутствии положительной
динамики клинических признаков заболевания через 72 часа, необходимо поменять
препарат. Если при острой инфекции терапия эффективна, но к 7му дню нет полного
эффекта, то лечение может быть продолжено тем же препаратом до 10ти дней. Курс
лечения при хронической инфекции может составлять 14 дней.
8. Комбинированную противомикробную терапию назначают:
1.при тяжелых инфекциях (перитонит, сепсис, остеомиелит, эндокардит, тяжелые
гинекологические инфекции);
2.при смешаной флоре (высеяно два и более возбудителя);
3.при заболеваниях, вызванных возбудителем, быстро вырабатывающим устойчивость к
противомикробным средствам (туберкулез, лепра).

В микробиологии выделяют понятие минимальной ингибирующей концентрации (МИК) -

минимальная концентрация антибиотика, способная подавить видимый рост
микроорганизмов in vitro. Чем меньше значение МИК, тем больше чувствительность
микроорганизма к препарату. Антимикробное действие антибиотиков зависит от создания
и поддержания определенной концентрации препарата в очаге инфекции, при этом
эффективная концентрация препарата должна превышать величину МИК.
Эффективность антибактериальных препаратов зависит от следующих факторов (рис):

- T >МИК - время, в течение которого концентрация препарата в тканях превышает

величину МИК;

- величина пиковой концентрации (ПК) - максимальная концентрация антибиотика в

крови;

- величина площади под кривой «время - концентрация» (AUC - area under curve)

Ряд препаратов эффективны только при T >МИК больше 50% от интервала между
очередными дозами препарата. Другие препараты обладают постантибиотическим
действием - способностью подавлять размножение организмов даже после того, как
концентрация препаратов в организме снижается. Для таких антибиотиков критерием
эффективности считают отношение ПК/МИК или АиС/МИК. Таким образом, по
антимикробной активности все антибактериальные препараты можно разделить на три
основные группы.
• Эффективность зависит от дозы. Препараты, имеющие выраженный
постантибиотический эффект. Антимикробная активность определяется созданием
высокой пиковой концентрации (например, аминогликозиды). Эффективность этих ЛС в
основном зависит от величины соотношений AUC/МИК или ПК/МИК. Эти препараты,
как правило, имеют большой интервал дозирования.
• Эффективность зависит от продолжительности действия. Препараты, эффективность
которых зависит от продолжительности действия и имеющие минимальное
постантибиотическое действие (β-лактамы). В этом случае основным параметром
эффективности считают отношение T >МИК. Для таких препаратов необходимо
постоянное превышение МИК, следовательно, их необходимо вводить чаще. К таким
препаратам относят большинство β-лактамных антибиотиков и макролиды (кроме
азитромицина).
• Эффективность зависит и от дозы, и от продолжительности действия. В третьей
группе эффективность определяется как продолжительностью действия, так и
концентрацией (фторхинолоны, тетрациклины). Таким образом, основным
фармакокинетиче-ским/фармакодинамическим параметром эффективности можно считать
соотношение AUC/МИК.

К критериям клинической эффективности относят нормализацию температуры тела,

исчезновение общих и местных симптомов инфекции. Из лабораторных показателей
об эффективности лечения свидетельствует снижение количества лейкоцитов (в
первую очередь нейтрофилов), уменьшение концентрации С-реактивного белка и
уменьшение СОЭ. При ряде инфекций важную информацию об эффективности
лечения можно получить при рентгенологическом исследовании пораженных органов
или с помощью других методов
визуализации (УЗИ, компьютерной томографии, эндоскопического исследования).
При оценке микробиологической эффективности необходимо учитывать возможность:
- эрадикации возбудителя - исчезновения первоначального возбудителя;
- суперинфекции - появления в ходе лечения нового возбудителя;
- рецидива - повторного появления возбудителя;
- реинфекции - появления нового вида, нового серотипа или нового биотипа
возбудителя после эрадикации первоначального;
- колонизации - присутствия микроорганизмов в месте локализации инфекции без
признаков активного инфекционного процесса.

Контроль безопасности антибактериальной терапии

Для оценки безопасности применения любого антимикробного препарата существуют
клинические и лабораторные методы обнаружения НЛР, т.е. любых неблагоприятных
событий, возникших в период приема препарата. Кроме клинического контроля развития
НЛР необходимо проводить лабораторный контроль, при этом метод зависит от
имеющихся сведений о препарате и имеющегося опыта работы с ним. Соответственно при
применении препаратов, обладающих нефро-токсическим действием, необходимо
контролировать функцию почек (по концентрации креатинина в крови), например
выявление нефро-токсического действия аминогликозидов по повышению концентрации
креатинина более чем на 50% от первоначальных данных, на фоне приема препарата. Для
выявления гепатотоксического действия определяют активность печеночных ферментов
(АЛТ, АСТ), например выявление гепатотоксического действия пефлоксацина при
увеличении активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5-3 раза.
Одним из методов оценки безопасности фармакотерапии также считают терапевтический
лекарственный мониторинг - контроль концентрации ЛС в плазме крови с целью подбора
индивидуального режима дозирования препарата. Этот метод используют при приеме
аминогликозидов, ванкомицина.
Регистрация НЛР может потребовать прекращения проводимого лечения или нет. Тактика
зависит от тяжести зарегистрированных НЛР.

Билет 10

1. Распределение лекарственных средств в организме. Факторы,

влияющие на распределение. Примеры.

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а

затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения
лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от
которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или
неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств
распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно
равномерно (ингаляционные средства для наркоза).

Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения

лекарственного средства, являются:

1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови,

3) интенсивность регионарного кровотока.

4) наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути

распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров
(гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное

пространство. По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее
легко проницаема для лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах
контактов эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры изнутри.

Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану,

водорастворимые и ионы — через поры.

Гематоэнцефалический барьер, собственно ГЭБ — барьер между кровью и

интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ представлен капиллярной стенкой,
диффузным основным веществом и выстилающими ее снаружи клетками и
отростками нейроглии — опорной ткани мозга.
В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для
ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании,
травматическом шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых
оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно
проникают в мозг, заметно возрастает.) Проницаемость ГЭБ возрастает при
повышении осмотического давления плазмы крови.

Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов,

влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем
— объемом распределения — Vd. Это условный объем жидкости, необходимый
для равномерного распределения в нем лекарственного средства,
обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после
однократного внутривенного введения, определяемый по формуле; Vd = D\С0
где Vd — объем распределения; D — введенная доза лекарственного вещества,
С0 — начальная концентрация в крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в

плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через
тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое
значение Vd.. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие
величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его

проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и
клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных
гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и
плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные
средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех
жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо
проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные
вещества), осуществляется не столь равномерно.

Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме.

Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств -
слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата

к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и
тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае
использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы.
При использовании тетрациклинов последние могут избирательно
накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае,
особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к

биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием
тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака).
Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри

клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания
лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами,
фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут

образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей,

что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых
депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови
(сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих
средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток

большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы
и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень,
почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц,
слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических
концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от
нескольких минут до нескольких часов.

Наиболее наглядно влияние состояния гемодинамики на распределение

лекарственных средств прослеживается в условиях патологии. Дело в том, что
нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику
распределения. Так, при геморрагическом шоке или при застойной сердечной
недостаточности перфузия большинства органов уменьшается. Нарушение
скорости гломерулярной фильтрации и печеночного кровотока приводят к
снижению соответственно почечного и печеночного клиренса, что сразу же
скажется возрастанием концентрации препарата в плазме крови.
Соответственно, будут увеличены интенсивность и длительность действия
препарата. В качестве примера можно указать на увеличение
продолжительности действия тиопентала при шоке.

Многие лекарственные вещества обладают сильным физико-химическим

сродством к различным белкам плазмы крови. Наиболее важными в этом
отношении являются альбумины и в меньшей степени кислые альфа-
гликопроитеиды. Такое средство лекарства приводит в конечном счете к тому,
что после всасывания оно может циркулировать в крови не только в свободной
форме, но и в форме, связанной с белками. Это так называемое,
ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо лекарственного вещества, его
своеобразный резервуар в крови. Фракция связанного с белками плазмы
препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания
концентрации несвязанного вещества в крови и жидких средах организма.
Связывание лекарственных ввеществ с белками плазмы ограничивает их
концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный
(несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же,
находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности.
Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и
поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает
количество лекарственного вещества, способного фильтроваться в почечных
клубочках, в результате чего замедляется и процесс его выведения

(экскреция).

Практически ощутимо, если лекарственное вещество связывается с белками

очень активно, то есть более чем на 90%. Сила взаимодействия белков крови и
лекарства выражается сродством или аффинитетом.

Так как лекарство активно только лишь в свободном состоянии, то в связи с

белком оно неактивно. Несколько упрощенное сравнение можно допустить, что
в свободном состоянии лекарство действует на фармакологические рецепторы
тканей как ключ к замку, а в связи с белком - этот ключ не работает.

От степени аффинитета, то есть силы связывания лекарства с белком зависит:

1) скорость поступления лекарственного вещества в ткани. Поскольку

активность лекарственного вещества определеяется частью, способной к
диффузии, то препараты с высокой степенью аффинитета, высоким сродством к
белкам, такие, как длительно действующие сульфаниламиды (аффинитет >
90%), действуют медленно и содержатся в интерстициальной (межклеточной)
жидкости и в клетках тканей в невысоких концентрациях.

Другим примером является сердечный гликозид (дигитоксин), связывающийся с

белками на 97%. После приема этого препарата внутрь он начинает действовать
лишь через 5-6-7 часов.

2) От степени аффинитета лекарственные средства с белками плазмы зависит

длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного приема оказывает
фармакологический эффект в течение 2-3 дней, а остаточное его действие
реализуется даже через несколько недель (14-21 день). Если при хронической
сердечной недостаточности, связываеия лекарств с белками плазмы снижается,
то при хронической легочной недостаточности или в послеоперационном
периоде повышается (примерно на 10%). У больных со сниженной функции
почек процент связывания с белками кислых лекарственных средств со
свойствами кислот уменьшается.

3) Степень аффинитета лекарства с белками крови влияет на различие эффектов

лекарственных веществ у людей с различной патологией. Например, при
развитии у больного с ожоговой болезнью глубокой гипопротеинемии фракция
свободного лекарственного вещества увеличивается, что в такой ситуации
требует снижения терапевтических доз препарата. Аналогичная ситуация может
развиться при голодании, когда, если не будет снижена доза лекарства, на
обычную его дозу разовьется токсический эффект (аналогично и при лучевой
болезни).

4) Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же

радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с
белками. Если в таком случае эти препараты обладают различной
связывающейся способностью, то есть различным аффинитетом, может
произойти внезапное повышение концентрации одного из них, иногда до
опасного уровня. Так, если больной получает непрямой антикоагулянт
(препарат типа фенилина, неодокумарина), коагуляционный потенциал
которого, скоррегирован, то при дополнительном введении (воспаление
суставов) салицилатов или бутадиона в плазме крови может значительно
повыситься уровень свободного препарата (антикоагулянта) вследствие
вытеснения его салицилатом (бутадионом) из комплекса с белками. В
результате возникает риск кровотечения. Схематично это можно отобразить
следующим образом: А + О = АО + В = ВО + А , где В – бутадион

2. Критерии оценки эффективности и безопасности антибактериальной

терапии ванкомицином.

Одним из методов оценки безопасности фармакотерапии также считают

терапевтический лекарственный мониторинг - контроль концентрации ЛС в
плазме крови с целью подбора индивидуального режима дозирования
препарата. Этот метод используют при приеме аминогликозидов, ванкомицина.

Ванкомицин – гликопептидный антибиотик, суще ствующий на

фармацевтическом рынке уже около пя тидесяти лет – с середины пятидесятый
годов. Он продуцируется микроорганизмом Amycolatopsis orientalis (прежнее
название Nocardia orientalis), который культи вируется в контролируемых
условиях в крупных ферментационных танках.

Препарат действует бактерицидно, хотя может про являть и

бактериостатический эффект. Его противо микробное действие обязано блокаде
синтеза клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который
действуют пенициллины и цефалоспорины, прочно связываясь с
DаланилDаланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит
к лизису клетки. Ванкомицин, таким образом, блокирует синтез пептидогликана
клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого
связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в
образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala-D-Ala.
Он способен также изменять проницаемость цитоплазматических мембран
бактерий и избирательно тормозить синтез РНК.

Это антибиотик с узким спектром противомикробной активности. Активен в

отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (включая
пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные штаммы),
Streptococcus spp., Streptococcus pneumoni2 ae (включая штаммы, резистентные к
пенициллину), Corynebacterium spp., Enterococcus spp., Clostridium spp.,
Actinomyces spp. Из всех перечисленных грамположи тельных микроорганизмов
резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов
энтерококков, однако крайне редко. В отношении грамотрицательных
микроорганизмов ванкомицин не активен, поскольку его крупная молекула не
способна проникать через внешнюю мембрану микробной клетки.

Он был предложен для лечения грамположительных инфекций. Однако из-за

высокой токсичности ванкомицина и появления альтернативного метициллина с
менее выраженными побочными эффектами интерес к нему несколько угас.
Возобновление активного использования препарата связано с увеличением
количества метициллиноустойчивых штаммов микроорганизмов, в первую
очередь, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis.

Группа гликопептидов

К гликопептидам относятся природные антибиотики -

ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике
с 1958 г., тейкопланин - с середины 80-х годов. В последнее время интерес к
гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных
инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее
время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях,
вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными
к ампициллину и аминогликозидам.

Механизм действия

Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают

бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых
стрептококков и КНС действуют бактериостатически.

Спектр активности

Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и

анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE),
стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков,
пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий
(включая C.difficile). Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к
гликопептидам.
По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны,
однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и
приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в
отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae)
и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении КНС.

В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus с пониженной

чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.

Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к

ванкомицину: в настоящее время в ОРИТ в США уровень
резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10% и более. При
этом клинически важно, что некоторые VRE сохраняют чувствительность к
тейкопланину.

Фармакокинетика

Гликопептиды практически не всасываются при приеме

внутрь. Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%.

Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде,

поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не
удаляются при гемодиализе.

Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек

составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. Длительный период
полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки.

Нежелательные реакции

Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания

креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина
отмечается в 5-40%, однако в последние годы наблюдается значительно реже в
связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота
нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения
препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении
с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При
использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается
значительно реже (менее 1%).

ЦНС: головокружение, головная боль.

Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при

использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).

Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок
(редко).

Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной

фосфатазы.

Показания

Инфекции, вызванные MRSA, MRSE.

Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.

Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus,

F.meningosepticum.

Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis,

при аллергии к β-лактамам.

Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации

с гентамицином).

Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам.

Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на

стафилококковую этиологию:

инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного

клапана (в сочетании с гентамицином);

катетер-ассоциированный сепсис;

посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании

с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);

перитонит при перитонеальном диализе;

нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии).

Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь).

Профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических

операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при
аллергии на β-лактамы;
Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.

Противопоказания

Аллергическая реакция на гликопептиды.

Беременность (ванкомицин - I триместр).

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия

ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты
беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям
ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия.

Кормление грудью. Гликопептиды в небольших количествах проникают в

грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и
сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Педиатрия. У детей и новорожденных гликопептиды следует применять с

осторожностью, только при тяжелых инфекциях.

Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек

может потребоваться коррекция режима дозирования. Кроме того, отмечается
повышенный риск ототоксичности.

Нарушение функции почек. Более выражено при использовании ванкомицина.

Риск развития повышен у пожилых людей, при заболеваниях почек в анамнезе,
гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в
сочетании с другими нефротоксичными препаратами
(аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид,
этакриновая кислота). При использовании гликопептидов рекомендуется
контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить
ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать
10 мг/л.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми,

реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы:
заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная
недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой
кислотой.

Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно

развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней
половины туловища (синдром «красного человека»). Данные реакции
возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще - при
применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата
(выпускались раньше). При использовании современных препаратов риск этого
осложнения уменьшился. Для предупреждения подобных реакций
рекомендуется медленная инфузия ванкомицина - не менее 60 мин. Возможно
также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности
дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). Выраженность гистаминовой реакции
может быть уменьшена введением антигистаминных ЛС или глюкокортикоидов
непосредственно перед инфузией ванкомицина. При использовании
тейкопланина риск развития подобных реакций при в/в введении значительно
меньше, поэтому препарат можно вводить струйно.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков

увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой
реакции.

Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые

диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.

Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического

действия гликопептидов.

Ванкомицин – бактерицидный антибиотик, который подавляет синтез

клеточной стенки.

Фармакокинетика

Ванкомицин не имеет явной абсорции из ЖКТ после перорального приема. При

парентеральной форме он проникает в желчь и плевральные, перикардиальные,
синовиальные и асцитические жидкости. Однако проникновение в даже
воспаленную ЦСЖ является низким и неустойчивым.

Ванкомицин выводится в неизменном виде путем клубочковой фильтрации.

Показания

Ванкомицин активен против:

Большинства грамположительных кокков и бацилл, включая почти

все Staphylococcus aureus и коагулаза-отрицательные стафилококковые штаммы,
которые являются резистентными к пенициллину и цефалоспоринам

Многих энтерококковых штаммов (бактериостатический механизм)

Однако, многие энтерококковые штаммы и некоторые штаммы S.

aureus являются резистентными.
Ванкомицин – препарат выбора при тяжелой инфекции и эндокардите,
вызванных следующими микроорганизмами (за исключением ванкомицин-
резистентных штаммов):

S. aureus

Метициллин-устойчивые коагулазонегативные стафилококки

Некоторые β-лактам-устойчивые и мультирезистентные Streptococcus

pneumoniae

β-гемолитические стрептококки (когда нельзя использовать β-лактамы из-за

аллергии к препарату или резистентности)

Род Corynebacterium, включая С. jeikeium

Стрептококки группы Вириданс (когда нельзя использовать β-лактамы из-за

аллергии к препарату или резистентности)

Энтерококки (когда нельзя использовать β-лактамы из-за аллергии к препарату

или резистентности)

Однако ванкомицин менее эффективен, чем антистафилококковые бета-лактамы

при инфекциях, обусловленных метициллин-чувствительным S. aureus.
Ванкомицин используется с другими антибиотиками при лечении эндокардита,
связанного протезом клапана и обусловленного метициллин-резистентным
коагулаза-отрицательным стафилококком или энтерококкового эдокардита.
Ванкомицин также используется в качестве альтернативного препарата при
пневмококковом менингите, вызванном штаммами с уменьшенной
чувствительностью к пенициллину; однако неустойчивое проникновение
ванкомицина в ЦСЖ (особенно во время одновременного назначения
дексаметазона) и факты о клинических неудачах не позволяют считать его
применение оптимальным при лечении пневмококкового менингита.

Пероральный ванкомицин используется для лечения диареи, обусловленной

Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (псевдомембранозный колит). Это
предпочтительнее, чем метронидазол, для пациентов, имеющих тяжелую
инфекцию, вызванную C. difficile, и является предпочтительным для пациентов,
которые не отвечают на терапию метронидазолом.

Противопоказания

Ванкомицин противопоказан пациентам, у которых была на него аллергическая

реакция.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Исследования репродукции животных во время применения ванкомицина не
подтвердили наличие риска для плода. Доказательства по исследованиям на
людях являются недостаточными. Ванкомицин беременным женщинам следует
назначать только в случае явной необходимости. Пероральный ванкомицин
можно применять для лечения диареи, обусловленной C. difficile, у беременных
(псевдомембранозный колит).

Ванкомицин проникает в грудное молоко и, таким образом, его использованию

во время кормления грудью дебатируется с целью предотвращения разрушение
микрофлоры желудочно-кишечного тракта; однако, поскольку пероральная
абсорбция в нормальном ЖКТ плохая, системные отрицательные воздействия у
младенцев маловероятны.

Побочные эффекты

Главной проблемой применения ванкомицина является

Повышенная чувствительность (аллергическая или вследствие прямой

дегрануляции тучных клеток)

Инфузию ванкомицина следует проводить по крайней мере 60 минут, чтобы

избежать синдрома "красного человека" (гистамин-опосредованной реакции,
которая может вызвать зуд и покраснение на лице, шее и плечах). Могут
появляться другие реакции гиперчувствительности (например, сыпь,
лихорадка), особенно когда терапия длится > 2 нед.

Другие побочные эффекты включают в себя обратимую нейтропению и

тромбоцитопению. Нефротоксичность встречается редко, если не применяются
большие дозы в сочетании с аминогликозидами. Флебиты во время
внутривенной инфузии случаются редко.

Дозозависимая ототоксичность нехарактерна для существующих лекарственных

форм; токсичность увеличивается, когда ванкомицин используется
одновременно с другими ототоксичными препаратами.

Расчет дозировки

Дозы, используемые при менингите, должны быть выше, чем обычно.

Сокращение дозы требуется при почечной недостаточности.

У пациентов в критическом состоянии, остаточные уровни в сыворотке крови

должны контролироваться после 2-й или 3-й дозы и быть на уровне между 15 и
20 мкг/мл.

МИК ванкомицина для многих патогенов увеличился в течение прошлого

десятилетия. Чувствительность S. aureus в пересчете на МИК ванкомицина
является следующей:
≤ 2 мкг/мл: чувствительный

От 4 до 8 мкг/мл: средний

> 8 мкг/мл: устойчив

Однако, инфекции, вызванные S. aureus с МИК ванкомицина ≥ 2 мкг/мл, могут

подоптимально ответить на стандартную дозировку, даже когда минимальные
уровни составляют от 15 до 20 мкг/мл, поэтому для пациентов с плохим
клиническим ответом и МПК ≥ 2 порог перехода на альтернативную терапию
должен быть низким.

Билет 11

1. Взаимодействия лекарственных средств с компонентами пищи,

компонентами табачного дыма, алкоголем.

Под взаимодействием ЛС понимают изменение фармакологического эффекта

одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их
назначении. Клинически значимыми считают такие взаимодействия ЛС,
которые изменяют эффективность и безопасность фармакотерапии.
Взаимодействие ЛС, приводящее к увеличению эффективности и безопасности
фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов.
Например, сочетание ампициллина с оксациллином повышает эффективность
антибактериальной терапии путем расширения спектра действия, а
присоединение к фуросемиду амилорида® (калийсберегающего диуретика)
предотвращает развитие гипокалиемии. Однако взаимодействие ЛС может
приводить и к снижению эффективности лечения, при этом говорят о
нерациональном комбинировании ЛС. В частности, практически все НПВС
снижают эффективность ингибиторов АПФ при АГ и хронической сердечной
недостаточности (ХСН). Кроме того, выделяют

потенциально опасные комбинации ЛС - совместное назначение препаратов

приводит к увеличению вероятности возникновения НЛР.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне

всасывания, распределения, метаболизма.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через ЖКТ

одних ЛС под действием других может происходить различными путями:
образованием хелатных соединений, изменением рН, влиянием на нормальную
микрофлору кишечника, повреждением слизистой оболочки кишечника,
изменение моторики ЖКТ и влияние на гликопротеин-Р. Эти изменения могут
приводить к ослаблению или усилению всасывания через ЖКТ. Как правило,
взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном
приеме или если интервал между приемами препаратов составляет менее 2 ч.
Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким
периодом полувыведения, а также препаратов, для развития фармакологических
эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной
терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении
всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации,
а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время
изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС, с длинным
периодом полувыведения.

Образование комплексов и хелатных соединений. В ЖКТ могут

образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так,
активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание
практически всех ЛС. Известно, что совместное применение фторхинолонов
(ципрофлоксацина, левофлоксацина) с антацидами приводит к неэффективности
антибактериальной терапии. Это объясняется образованием в ЖКТ
невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием
и кальцием. Тетрациклин образует в ЖКТ хелатные соединения с алюминием,
кальцием, цинком и т.д. Взаимодействий ЛС подобного рода можно избежать,
если между приемом препаратов сделать промежуток не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого. Известно, что неионизированные

ЛС более липофильны и лучше всасываются в ЖКТ, чем ионизированные.
Большинство ЛС представляют собой слабые кислоты или слабые основания.
Увеличение рН желудочного содержимого будет приводить к повышению
ионизации слабых кислот и снижению ионизации слабых оснований,
следовательно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться.
Таким образом, ЛС (антациды, блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы
протонной помпы), влияющие на рН желудочного содержимого, могут изменять
всасывание ЛС, назначаемых вместе с ними. Так, кетоконазол и другие
противогрибковые ЛС - производные азола (слабые кислоты), практически не
всасываются, если их принимают вместе с блокатора-ми Н2-рецепторов или
ингибиторами протонного насоса. Совместное назначение антацидов с
барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного
эффекта последних. Увеличение рН желудочного содержимого при приеме
антацидов повышает всасывание буформина® (слабое основание) примерно на
25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН
желудочного содержимого препараты в форме кишечно-растворимых таблеток
могут всасываться быстрее (оболочка таблетки растворяетсябыстрее), до того
как препарат достигает тонкой кишки. Подобного рода взаимодействий при
всасывании можно избежать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная

микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛС
(дигоксина, эстрогенов). Таким образом, антибактериальные ЛС, особенно
широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять
всасывание этих препаратов. Известно, что примерно 40% принятого внутрь
дигоксина биотрансформируется до неактивных метаболитов представителем
нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Совместное

назначение дигоксина с эритромицином приводит к повышению концентрации

дигоксина в крови, что сопровождается возникновением НЛР вплоть до
гликозидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, назначаемые

при лечении злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку
кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Так,
циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание
дигоксина (при этом его эффективность снижается).

Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к

замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка в
большинстве случаев увеличивает скорость всасывания ЛС, поскольку препарат
быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке.
Концентрация циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его
принимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, поскольку он ускоряет
опорожнение желудка. По этому же механизму метоклопрамид увеличивает
всасывание парацетамола, диазепама, пропранолола и солей лития. Обратное
действие наблюдают при одновременном назначении труднорастворимых ЛС и
прокинетиков. Например, биодоступность дигоксина при этом снижается на
20%. Если моторика ЖКТ увеличивается, то ЛС проходят по нему так быстро,
что не успевают всасываться. Моторику ЖКТ могут усиливать прокинетики
(метоклопрамид, домперидон, цизаприд®), эритромицин, слабительные
препараты. Противоположное действие - увеличение времени прохождения ЛС
по ЖКТ под действием антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков,
блокаторов Н1рецепторов. При этом всасывание и биодоступность ЛС
увеличивается, а следовательно, повышается риск возникновения НЛР.
Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р. Гликопротеин-Р - АТФ-
зависимый белокпереносчик, локализованный на мембране клеток слизистой
оболочки кишечника (энтероцитах) и выполняющий функцию своеобразного
насоса, выкачивающего некоторые ЛС из клетки в просвет кишечника.
Гликопротеин-Р - адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции
для защиты организма человека от ксенобиотиков. Среди ЛС существует
несколько ингибиторов гликопротеина-Р, угнетающих его активность.
Совместное применение ингибиторов гликопротеина-Р с его субстратами может
приводить к увеличению концентрации последних в плазме, в результате чего
повышается риск развития НЛР.

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее

время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. При этом
ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция),
так и подавлять ее (ингибирование)

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов

метаболизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности
при воздействия на них определенного химического соединения, в частности
ЛС. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма
(изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-
глюкуронилтрансфераза).

Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к снижению их

фармакологической активности. Среди индукторов наиболее широко в
клинической практике назначают рифампицин (индуктор изоферментов
цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы
изоферментов цитохрома Р-450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В
отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых
необходимо несколько недель, рифампицин как индуктор действует быстро, его
действие может быть обнаружено уже через 2-4 сут. Индукция ферментов,
вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению
фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина,
аценокумарола, фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола,
теофиллина,

хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима

дозирования этих препаратов. При отмене индуктора ферментов метаболизма
ЛС дозу сочетаемого препарата следует снижать, предотвращая увеличение его
концентрации в крови.
Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности
ферментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть
опосредовано несколькими механизмами.

• Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к

определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин®, хинидин),
снижают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим
ферментам. Подобный механизм называют конкурентным метаболическим
взаимодействием.

• Связывание с геном, регулирующим синтез определенных изо-ферментов

цитохрома Р450 (циметидин, флуоксетин, омепразол).

• Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р-450 и угнетение

взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазой
(флавоноиды).

Снижение активности ферментов метаболизма ЛС ведет к повышению

концентрации в крови их субстратов и может становиться причиной развития
НЛР. Например, совместное применение эритромицина с блокаторами Н1-
рецепторов в 10% случаев кардиотоксично. Этот эффект проявляется
удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что повышает риск
возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии (ЖТ) типа
«пируэт» (двунаправленной веретенообразной ЖТ). Ингибиторами ферментов
метаболизма могут быть не только ЛС, но и химические соединения,
содержащиеся в продуктах питания. Так, флавоноиды сока грейпфрута
ингибируют изофермент цитохром Р-450 3А4. Стакан сока грейпфрута
замедляет клиренс нифедипина (субстрата изофермента цитохрома Р-450 3А4),
принятого внутрь, в 2 раза, при этом возникают выраженная артериальная
гипотензия и тахикардия.

Взаимодействие ЛС с пищей. ЛС вступают как в фармакокинетическое, так и в

фармакодинамическое взаимодействие с пищей, что может существенно влиять
на эффективность и безопасность фармакотерапии.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС, принимаемых внутрь, с пищей
происходит в основном на уровне всасывания. При этом механизмы
взаимодействия ЛС с пищей аналогичны механизмам межлекарственного
фармакокинетического взаимодействия при всасывании. Совместный прием с
пищей может как замедлять и (или) снижать всасывание одних ЛС, так и
ускорять всасывание других. Снижению всасывания некоторых ЛС
способствует определенный качественный состав пищи. Это может быть
связано с влиянием некоторых продуктов на рН желудочного сока. Так,
употребление продуктов, повышающих секрецию соляной кислоты в желудке
(томаты, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки), приводит к
уменьшению всасывания эритромицина и полусинтетических препаратов
пенициллинового ряда (ампициллина, оксациллина, амоксициллина). Продукты,
способствующие защелачиванию желудочного сока (молоко и молочные
продукты), вызывают ионизацию противогрибковых ЛС - производных
имидазола (клотримазола, кетоконазола), снижая всасывание этих препаратов.
Кроме того, в состав пищи могут входить компоненты, образующие с ЛС
невсасывающиеся хелатные соединения и комплексы. Например, продукты,
богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты и другие молочные
продукты), угнетают всасывание тетрациклина и ципрофлоксацина.
Преобладание в пище животных жиров может увеличивать всасывание
липофильных ЛС. Пища с повышенным содержанием животных жиров
способствует более полному всасыванию теофиллина, в то время как богатые
углеводами продукты снижают его, что необходимо учитывать при назначении
пролонгированных форм теофиллина внутрь.

Компоненты некоторых продуктов влияют на метаболизм ЛС. Например,

флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофер-мент цитохрома Р-450 3А4
(CYP3A4). Следовательно, пациентов следует предупредить о недопустимости
совместного применения таких препаратов с грейпфрутовым соком.
Одновременный прием ЛСсубстратов CYP3A4 [блокаторов медленных
кальциевых каналов (БМКК), циклоспорина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
силде-нафила, мидазолама] с соком грейпфрута увеличивает их биодоступность.
Это сопровождается повышением риска развития НЛР.

Взаимодействие ЛС с алкоголем. Известно, что взаимодействие ЛС с

алкоголем может привести к серьезным НЛР, которые в некоторых случаях
приводят к летальному исходу. Алкоголь может вступать как в
фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с ЛС.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем в основном происходит
на уровне метаболизма. При этом как ЛС могут вмешиваться в метаболизм
алкоголя, так и сам алкоголь может влиять на метаболизм ЛС.
Влияние ЛС на метаболизм алкоголя. Метаболизм алкоголя происходит
преимущественно в печени по трем направлениям. Основным путем
метаболизма алкоголя считают окисление в цитоплазме гепатоцитов с помощью
алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, который затем под влиянием
ацетальдегидрогеназы превращается в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле
Кребса. Этим путем подвергается биотрансформации 7080% алкоголя. Только
5-10% алкоголя окисляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с
участием изофермента цитохрома Р-450 2Е1. Некоторые ЛС, ингибируя
ацетальдегидрогеназу, вызывают «синдром ацетальдегида», проявляющийся
бурными вегетативными реакциями (покраснением, чувством жара, озноба,
ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове,
сердцебиением и т.д.) с возникновением страха смерти. К таким ЛС относят:
метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, антибактериальные препараты
цефалоспоринового ряда (цефаман-дол, цефоперазон, моксалактам*3),
противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол).
При проведении лечения этими ЛС следует предупредить больного о
недопустимости приема алкоголя, а также лекарственных форм, содержащих
алкоголь (настойки, капли), на протяжении всего периода лечения и 3 сут после
его окончания. «Синдром ацетальдегида» развивается и при применении
дисульфирама на фоне приема алкоголя, причем этот эффект данного ЛС лежит
в основе одного из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующей
терапии).

Влияние алкоголя на метаболизм ЛС неоднозначно. При однократном

приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование
изоферментов цитохрома Р450. С другой стороны, длительное употребление
алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р-450. При этом
индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р-450, но наиболее
сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2Е1.

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое

взаимодействие ЛС с алкоголем на различных уровнях: ЦНС, функциональной
системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. Результатом
взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС (наркотические анальгетики,
трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы
Н1-рецепторов с седативным эффектом, гризеофульвин, кетотифен,
метоклопрамид, нейролептики, противосудорожные препараты) становится
потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При
этом пациентам, принимающим перечисленные ЛС, следует полностью
исключить потребление алкоголя на весь период лечения. Взаимодействие
алкоголя с ЛС на уровне функциональной системы, регулирующей АД
(клофелин, нифедипин, БАБ, нитраты), приводит к потенцированию
гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасным в отношении
развития коллапса считают взаимодействие алкоголя с клофелином, которое
может привести к летальному исходу. Таким образом, следует предупредить
пациента о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем.
Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза
(ацетилсалициловая кислота,

тиклопидин, клопидогрел) может приводить к потенцированию

антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. Следует
упомянуть также о возможности развития гипогликемии при взаимодействии
алкоголя с гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ТАБАКОМ

По распространѐнности курения Россия занимает одно из первых мест в мире.
Среди мужского населения распространѐнность курения составляет 63,2%,
среди женского - 9,7%.
Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений,
оказывающих разнообразное воздействие на организм человека. Известно о
влиянии компонентов табачного дыма на фармакокинетику и фармакодинамику
некоторых ЛС, которое необходимо учитывать при проведении фармакотерапии
у курильщиков. Наибольшее влияние на фармакокинетику ЛС оказывают ПАУ
табачного дыма. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПАУ
осуществляется на уровне биотрансформации, так как ПАУ индуцируют
изофермент цитохрома Р-450 1А1 (локализован в лѐгких) и 1А2 (локализован в
печени). Клиническое значение имеет индукция под действием ПАУ
изофермента цитохрома Р-450 1А2 в печени, при этом ускорятся
биотрансформация субстратов этого изофермента: теофиллина, мексилетина,
кофеина, пентазоцина, пропранолола, флекаинида*, эстрадиола и ряда
психотропных препаратов, что приводит к снижению их концентрации в крови
и уменьшению фармакологической эффективности. Это требует назначения
курильщикам этих ЛС в больших дозах.
Таблица
Психотропные лекарственные средства, биотрансформация которых
индуцируется под действием полициклических ароматических углеводородов
табачного дыма

Антипсихотики
Антидепрессанты
Анксиолитики
Галоперидол
Клозапин
Флуфеназин
Хлорпромазин
Хлорпротиксен
Имипрамин
Кломипрамин
Алпразолам
Диазепам
Лоразепам

Из всех компонентов табака наиболее значимое воздействие на

фармакодинамику ЛС оказывает никотин. Известно непрямое
фармакодинамическое взаимодействие β-адреноблокаторов с никотином.
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы клеток мозгового слоя
надпочечников и симпатических ганглиев и вызывает высвобождение
адреналина и норадреналина. При этом действие β-адреноблокаторов может
нивелироваться, что уменьшает гипотензивный и антиангинальный эффект и
требует повышения дозы β-адреноблокаторов. С непрямым
фармакодинамическим взаимодействием наркотических анальгетиков и
никотина связывают иногда недостаточный обезболивающий эффект этих ЛС у
курильщиков.

2. Методы оценки эффективности и безопасности терапии

противовирусными препаратами.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ

Выделяют следующие противовирусные средства:

1. Противогриппозные средства:

− аминоадамантаны: амантадин, римантадин (ремантадин);

− ингибиторы нейраминидаз: осельтамивир, занамивир.

2. Средства, применяемые при респираторной синцитиальной инфекции:

рибавирин; паливизумаб.

3. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные средства:

− аналоги нуклеозидов: ацикловир, валацикловир, ганцикловир,

валганцикловир, пенцикловир, фамцикловир, идоксуридин, фомивирсен;

− производные фосфономуравьиной кислоты: фоскарнет.

4. Средства для лечения ВИЧ-инфекции (антиретровирусные средства):

− ингибиторы обратной транскриптазы (аналоги нуклеозидов): зидовудин,

ставудин; ламивудин, зальцитабин; диданозин; абакавир и др.;

− ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной структуры: невирапин,

эфавиренз и др.;
− ингибиторы интегразы: ралтегравир, долутегравир, элвитегравир;

− ингибиторы протеаз: саквинавир, индинавир, ритонавир;

− ингибиторы прикрепления и слияния: маравирок, энфувиртид;

− фармакокинетические усилители: кобицистат, ритонавир.

5. Противовирусные средства различного назначения:

− ингибиторы адсорбции и пенетрации вирусов: гамма-глобулины против кори,

гепатита В, бешенства, цитомегаловирусной инфекции;

− ингибиторы синтеза поздних вирусных белков — производные

тиосемикарбазона: метисазон;

− ингибиторы самосборки вирусов: рифампицин;

− вируцидные средства местного действия: тетраоксотетрагидронафталин,

теброфен, бромнафтохинон, бутаминофен;

− интерфероны: интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b

(моноцитарные), интерферон бета (фибробластный), интерферон гамма-1b (Т-
лимфоцитарный);

− интерфероногены: умифеновир, тилорон.

ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ СРЕДСТВА

ИНГИБИТОРЫ ДЕПРОТЕИНИЗАЦИИ (РАЗДЕВАНИЯ) ВИРУСОВ

(АМИНОАДАМАНТАНЫ)

Строение и противовирусная активность. Амантадин (1-адамантамина

гидрохлорид) и его производное римантадин (альфа-метил-1-
адамантанметиламина гидрохлорид) представляют собой трициклические
амины. Оба лекарственных средства уже в низких концентрациях избирательно
подавляют репродукцию вируса гриппа A.

Римантадин примерно в 5–10 раз активнее амантадина.

Механизм действия. Противовирусная активность амантадина и римантадина

опосредована двумя механизмами. Прежде всего они действуют на раннем
этапе вирусной репродукции, подавляя раздевание вируса, однако на некоторые
штаммы действуют и на этапе сборки вирионов, возможно, за счет изменения
процессинга гемагглютинина. Первичная мишень для этих средств — белок
М2, формирующий ионный канал в оболочке вируса гриппа А. При подавлении
функции этого белка протоны эндосом, в которые интернализирован вирус, не
могут попасть внутрь вируса, в результате чего блокируется необходимый этап
диссоциации рибонуклеопротеида и выход нуклеиновой кислоты вируса в
цитоплазму. Среди диких штаммов вируса устойчивость к амантадину и
римантадину встречается редко (< 1 %). Однако в перевиваемой культуре
вируса in vitro она, напротив, возникает легко. Устойчивые штаммы выделены
и от пациентов, принимавших эти средства. Причиной устойчивости является
аминокислотная замена в белке-мишени. Чувствительность и устойчивость
вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Фармакокинетика. Оба лекарственных средства хорошо всасываются при

приеме внутрь и имеют большой объем распределения. Концентрации
амантадина в носовой слизи и в слюне такие же, как в плазме крови,
концентрация римантадина в слизи дыхательных путей в среднем на 50 %
превышает сывороточную. Амантадин проникает в молоко, большая его часть
выводится с мочой в неизмененном виде, Т1/2 составляет 12–18 ч. Римантадин,
напротив, активно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и
конъюгации, его Т1/2 равен 24–36 ч, 60–90 % введенной дозы выводится с
мочой в виде метаболитов. Показания к применению — профилактика и
лечение гриппа А. Профилактический прием этих средств во время эпидемии
гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90 % случаев. У взрослых с
неосложненным гриппом А лечение амантадином и римантадином, начатое на
ранней стадии заболевания, на 24–48 ч сокращает длительность лихорадки,
облегчает симптоматику и ускоряет выздоровление. У детей, принимающих
римантадин, уже в первые сутки лечения улучшается общее состояние и
снижается титр вируса.

Побочные эффекты. Чаще всего при приеме обоих средств отмечаются

дозозависимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (потеря
аппетита и тошнота) и центральной нервной системы (раздражительность,
дурнота, нарушение концентрации внимания, бессонница).

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРАМИНИДАЗ

Строение и противовирусная активность. Осельтамивир (осельтамивира

фосфат) — это переходный аналог сиаловой кислоты (рис. 7). Он представляет
собой неактивный предшественник, который в организме превращается в
активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Занамивир — аналог
сиаловой кислоты (рис. 8). Оба лекарственных средства являются мощными,
конкурентными, высоко избирательными ингибиторами фермента
нейраминидазы вирусов гриппа А и В.

Несмотря на то, что механизм действия, спектр и активность этих средств

сходны, чувствительность к ним отдельных штаммов вирусов гриппа может
отличаться. Они оба подавляют репродукцию штаммов, устойчивых к
амантадину и римантадину.

Механизм действия. По современным представлениям нейраминидаза вируса

гриппа облегчает высвобождение вновь образованных вирионов из зараженных
клеток. При подавлении активности нейраминидазы вирионы агрегируются на
мембране погибающей клетки и распространение вируса в дыхательных путях
прекращается. Осельтамивир и занамивир вызывают конформационные
изменения в активном центре нейраминидазы и подавляют ее функцию.
Поскольку нейраминидазы вирусов гриппа А и В высоко гомологичны, эти
средства, в отличие от производных аминоадамантана, подавляют репликацию
обоих вирусов. Устойчивость может быть обусловлена мутациями
гемагглютинина (при этом для выхода вирионов из клетки нейраминидаза
больше не требуется) или самой нейраминидазы.

Фармакокинетика. Осельтамивир представляет собой проактивное вещество,

которое при пероральном приеме активируется в кишечнике и печени. Его Т1/2
составляет 6–10 ч, выводится он в основном почками. Занамивир обладает
низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому назначается
ингаляционно. Он практически не метаболизируется, для него характерен
быстрый почечный клиренс (прил. 2).

Показания к применению — лечение и профилактика гриппа А и В у

взрослых и детей. Эффективность химиотерапии значительно увеличивается,
если лечение начинать в течение 30 ч с момента появления первых симптомов.

Побочные эффекты. Оба лекарственных средства хорошо переносятся.

Осельтамивир может вызывать тошноту и неприятные ощущения в животе,
реже рвоту из-за раздражения слизистой, бронхит, бессонницу, аллергические
реакции. При применении занамивира возможно появление сыпи, крапивницы,
бронхоспазма, отека лица и гортани.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕСПИРАТОРНОЙ
СИНЦИТИАЛЬНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Рибавирин

Строение и противовирусная активность. Рибавирин — синтетический

аналог пуриновых нуклеозидов, в котором модифицированы азотистое
основание и остаток D-рибозы.

Рибавирин подавляет репродукцию многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, в

том числе ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов,
флавивирусов, герпесвирусов, аденовирусов, поксвирусов и ретровирусов. Он
обратимо подавляет синтез нуклеиновых кислот и пролиферацию
неинфицированных клеток, угнетает иммунный ответ.

Механизм действия. Рибавирин препятствует синтезу гуаниновых

нуклеотидов и вирусной мРНК. Под действием клеточных ферментов
рибавирин фосфорилируется до моно-, ди- и трифосфата. Конкурентно
ингибируя клеточную ИМФ-дегидрогеназу, рибавиринмонофосфат
препятствует синтезу гуанозинтрифосфата и тем самым — синтезу
нуклеиновых кислот в целом. Рибавиринтрифосфат ингибирует (тоже
конкурентно) присоединение 7-метилгуанозина к 5'-концу вирусной мРНК
(кэппинг), замедляет транскрипцию вируса гриппа.

Фармакокинетика. Рибавирин активно всасывается с участием нуклеозидных

переносчиков в проксимальном отделе тонкой кишки. Его биодоступность при
приеме внутрь составляет около 50 %. Концентрация рибавирина в секретах
дыхательных путей намного выше сывороточной. За счет захвата рибавирина
клетками объем его распределения довольно велик (около 10 л/кг). С белками
плазмы он почти не связывается. Элиминация рибавирина сложна: при
однократном приеме Т1/2 в плазме составляет в среднем 30– 40 ч, но по
достижении стационарного состояния увеличивается до 200–300 ч. Рибавирин
метаболизируется в печени, элиминируется почками.

Показания к применению: 1) ингаляционно: − заболевания дыхательных

путей, вызванные респираторным синцитиальным вирусом у детей;

2) системно (внутрь): − герпетический гингивостоматит, генитальный герпес,

опоясывающий герпес; − грипп типа A и B; − корь и ветряная оспа; − гепатиты
A и B, хронический гепатит C.
Побочные эффекты. Ингаляции рибавирина могут вызвать сыпь,
конъюнктивит, преходящий бронхоспазм, иногда обратимое нарушение
функции внешнего дыхания. При системном применении рибавирин вызывает
гипотензию, нарушение функции щитовидной железы (из-за уменьшения
продукции тиреотропного гормона), подавление кроветворения с развитием
анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и аллергические реакции.
Рибавирин абсолютно противопоказан беременным. Беременных медсестер и
врачей не допускают к работе с пациентами, получающими ингаляции
рибавирина.

Паливизумаб

Строение и противовирусная активность.

Паливизумаб представляет собой моноклональные антитела IgG 1K, молекулы

которых состоят на 95 % из человеческих и на 5 % из мышиных
последовательностей. Паливизумаб проявляет выраженное нейтрализующее и
ингибирующее действие на белки слияния штаммов респираторного
синцитиального вируса подтипов A и B.

Механизм действия. Антитела связываются с эпитопом А белка F

респираторного синцитиального вируса, участвующего в образовании белка
слияния, и препятствуют, тем самым, адгезии вируса на поверхности
клеткихозяина и его пенетрации. Показание к применению — профилактика
респираторной синцитиальной инфекции нижних дыхательных путей у детей с
высоким риском заражения. Паливизумаб вводят внутримышечно, схема
применения состоит из 5 инъекций, проводимых с интервалом в 1 мес. в
течение сезонного подъема заболеваемости респираторным синцитиальным
вирусом.

Побочные эффекты:

− гриппоподобный синдром (повышение температуры тела, насморк, кашель,

чихание);

− угнетение кроветворения (лейкопения);

− диспептические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм, диарея);

− аллергические реакции (сыпь).

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА

Вирусы герпеса широко распространены в природе. В настоящее время их

известно более десятка, восемь выделены от человека. Герпесвирусы способны
пожизненно персистировать в организме хозяина и вызывать заболевания с
многообразными клиническими проявлениями. Наибольший вклад в
инфекционную патологию вносят ВПГ 1-го и 2-го типов, которыми
инфицировано, по разным оценкам, 65–90 % населения планеты. Обладая
выраженным нейродермотропизмом, эти вирусы часто поражают ЦНС.
Летальность при менингоэнцефалитах герпетической этиологии достигает 50–
80 %. Для цитомегаловирусной инфекции особенно характерны
инаппарантные, латентные и хронические формы. Она представляет опасность в
основном для беременных, у которых происходит реактивация этих форм.
Цитомегаловирус в 6 раз чаще, чем вирус краснухи, вызывает внутриутробную
патологию. В России и странах СНГ около 1 % новорожденных инфицированы
цитомегаловирусом.

АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ

Ацикловир и валацикловир

Строение и противовирусная активность.

Ацикловир — это ациклический аналог гуанозина, боковой радикал которого

лишен гидроксильной группы в 3'-положении. В медицинской практике
ацикловир используется с начала 1980-х гг.

Валацикловир — это L-валиновый эфир ацикловира, который превращается в

ацикловир после биотрансформации в печени. Преимуществом валацикловира
является более высокая биодоступность. Ацикловир действует только на
герпесвирусы.

Механизм действия и устойчивость.

Избирательность ацикловира определяется его взаимодействием с двумя

вирусными белками. Захват ацикловира клетками и превращение его в
монофосфат происходят при участии вирусной тимидинкиназы. Сродство
ацикловира с этим ферментом в 200 раз выше, чем с тимидинкиназой клеток
млекопитающих. Под действием клеточных ферментов из
ацикловирмонофосфата образуется ацикловиртрифосфат, концентрация
которого в зараженных клетках в 40–100 раз выше, чем в свободных от вируса.
По этой причине ацикловиртрифосфат успешно конкурирует с эндогенным
дезоксигуанозинтрифосфатом, ингибируя вирусные и в гораздо меньшей
степени клеточные ДНК-полимеразы. Кроме того, он встраивается в вирусную
ДНК и останавливает ее репликацию. Устойчивость ВПГ к ацикловиру может
возникать из-за снижения активности вирусной тимидинкиназы, нарушения ее
субстратной специфичности и изменения вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакокинетика.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30 % и

уменьшается с увеличением дозы. При приеме в виде валацикловира
биодоступность возрастает в 3–5 раз, достигая 55–70 %. У здоровых людей
валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир за счет
ферментативного гидролиза в кишечнике и печени. Ацикловир проникает во
многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при
ветряной оспе, водянистую влагу и спинномозговую жидкость. Он
накапливается в молоке, околоплодных водах, плаценте. Сывороточные
концентрации у новорожденного и матери, получавшей ацикловир, примерно
одинаковы. Через кожу ацикловир всасывается незначительно. У взрослого
человека Т1/2 ацикловира составляет в среднем 2,5 ч (1,5–6 ч), у
новорожденных он увеличивается до 4 ч, при почечной недостаточности может
достигать 20 ч. Ацикловир выводится в неизмененном виде, главным образом
почками, путем клубочковой фильтрации и секреции в канальцах. Менее 15 %
введенной дозы выводится в виде метаболитов. При беременности
фармакокинетика ацикловира и валацикловира существенно не изменяется.

Показания к применению:

1) системно (внутривенно, внутрь):

− первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек,

вызванные ВПГ 1-го и 2-го типов, включая генитальный герпес; −
герпетическая инфекция у пациентов с иммунодефицитами; − опоясывающий
лишай, ветряная оспа;

2) наружно: − простой герпес кожи и слизистых оболочек; − генитальный герпес

(первичный и рецидивирующий); − локализованный опоясывающий лишай;

3) местно (в офтальмологии): − герпетический кератит.

Побочные эффекты.
Ацикловир и валацикловир при приеме внутрь в рекомендуемых дозах
переносятся хорошо, в отдельных случаях может воз никнуть головная боль,
головокружение, сыпь и диарея. Высокие дозы валацикловира могут вызвать
более серьезные нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания,
галлюцинации), нарушение функции почек; в редких случаях развивается
тромбоцитопения. Основные дозолимитирующие побочные эффекты
ацикловира при внутривенном введении — поражение почек и ЦНС. Их риск
возрастает при любой почечной патологии и назначении высоких доз
лекарственного средства. У пациентов развивается обратимое поражение почек,
вызванное, предположительно, кристаллизацией ацикловира в различных
отделах нефрона. Нейротоксическое действие проявляется спутанностью
сознания, тремором, миоклонией, судорогами и экстрапирамидными
расстройствами. В случаях тяжелой интоксикации может потребоваться
гемодиализ. При наружном применении ацикловира возможна болезненность,
жжение, зуд, дерматит в области аппликации. При применении глазной мази
может возникнуть жжение, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная
кератопатия.

Билет 12
1. Основные фармакокинетические процессы. Выведение
лекарственных средств из организма почками. Факторы, влияющие
на почечный клиренс ЛС.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и
нежелательные лекарственные реакции цефалоспоринов.

1. Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из

организма почками. Факторы, влияющие на почечный клиренс ЛС.
Почечная экскреция ЛС определяется тремя основными процессами, происходящими на уровне
нефрона: клубочковой фильтрацией, канальцевой секрецией и реабсорбцией (в основном, путём
пассивной диффузии).

Клубочковая фильтрация

Процесс клубочковой фильтрации носит избирательный характер; это предотвращает фильтрацию

белков плазмы (в том числе альбумина) и способствует поддержанию осмотического градиента
плазмы. Форму и размер молекулы, а также её электрический заряд относят к факторам,
ограничивающим клубочковую фильтрацию. Приблизительно 130 мл плазмы ежеминутно
подвергается клубочковой фильтрации (190 л в день); это и определяет основополагающую роль
почек в процессе выведения ЛС. Любые лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы
или форменными элементами, подвергаются клубочковой фильтрации. Молекулы с радиусом
более 20 ангстрем (Α) могут иметь ограничения в процессе ультрафильтрации, крупные молекулы
с радиусом более 42 Α не будут фильтроваться клубочками (Bennett P.N., 1988). Скорость
клубочковой фильтрации заряженных молекул обычно ниже, чем нейтральных, даже при
сопоставимой молекулярной массе. Наибольшие ограничения в процессе фильтрации имеют
отрицательно заряженные молекулы (анионы); это, возможно, обусловлено электростатическим
взаимодействием между молекулами фильтрата и отрицательно заряженными стенками
клубочковых капилляров (Grantham J.J. and Chonko A.M., 1991).

Преимущественно за счёт клубочковой фильтрации происходит удаление из организма таких

лекарственных веществ, как дигоксин, гентамицин, прокаинамид (новокаинамид*) и метотрексат.
Скорость клубочковой фильтрации оценивают по величине клиренса креатинина.

Таблица 6-1. Основные пути выведения лекарственных средств из организма

Формула расчёта клиренса лекарственных веществ

Клиренс препаратов (Cl), которые элиминируются из организма только благодаря клубочковой

фильтрации, рассчитывают как произведение скорости клубочковой фильтрации и количества ЛС,
содержащегося в плазме крови в несвязанном виде ( f):
Факторы, определяющие скорость клубочковой фильтрации, могут изменять клиренс ЛС.
Например, воспаление клубочковых капилляров приводит к ускорению процессов
ультрафильтрации и, таким образом, к увеличению клиренса ЛС. Поскольку большинство ЛС хотя
бы частично связаны с белками плазмы, то скорость их ультрафильтрации будет ниже
теоретической скорости клубочковой фильтрации. Чем прочнее связь ЛС с белками плазмы, тем
значительнее удлинение периода полувыведения (Levy R.H., et al., 2000).

Пассивная диффузия

Важное звено почечной экскреции ЛС (особенно слабых электролитов) - процесс обратной

диффузии через канальцевые мембраны в микроциркуляторное русло. В целом, движение ЛС
обратно в кровь определяется градиентом их концентрации.

На скорость пассивной обратной диффузии может значительно влиять рН мочи. Процесс обратной
диффузии осуществляется в основном в дистальных канальцах и собирательных трубочках, где
происходит подкисление мочи. Так как неионизированные молекулы лекарственных веществ
диффундируют из просвета канальцев обратно в кровь, то процесс подкисления будет повышать
реабсорбцию (снижать элиминацию) слабых кислот, таких, как салицилаты, и снижать
реабсорбцию (повышать элиминацию) слабых оснований, таких, как амфетамины. Однако
изменение рН мочи практически не оказывает влияния на элиминацию неионизированных форм
ЛС, не растворимых в жирах.

Возможность изменения рН мочи и влияния на скорость элиминации лекарственных веществ

используют в медицинской практике при лечении отравлений. Например, для ускорения
выведения барбитуратов (слабых кислот) необходимо назначить пациенту гидрокарбонат натрия.
Экскрецию оснований можно повысить путём подкисления мочи, используя кислые соли.

Таблица 6-2. Зависимость экскреции лекарственных средств от рН мочи

Активная канальцевая секреция

Большинство ЛС служат субстратами для двух активных систем секреции в клетках проксимальных
канальцев. Эти системы обеспечивают транспорт лекарственных веществ из крови в просвет
канальцев и друг от друга не зависят. Первая система секретирует органические анионы -
транспортёры органических анионов: ОАТР и ОАТ. Вторая система секретирует органические
катионы - транспортёры органических катионов: ОСТ. Некоторые ЛС конкурируют с другими
одноимённо заряженными ЛС, что, в свою очередь, снижает общую скорость элиминации
каждого субстрата. Увеличение секреторной способности обеих систем наблюдают при высоких
концентрациях ЛС в плазме крови. Каждое лекарственное вещество имеет свой «собственный»
максимальный уровень секреции, называемый «транспортный максимум» и обозначаемый как
Tm (Tamai and Tsuji, 2000; Kusuhara and Sugiyama, 2005).

Такие транспортёры, как гликопротеин-P и ассоциированный с развитием лекарственной

резистентности протеин 2 типа (MRP2), расположенные на апикальной поверхности канальцевого
эпителия, отвечают за секрецию части конъюгированных метаболитов молекул ЛС (глюкурониды,
сульфаты, коньюгаты глутатиона). Поскольку конъюгаты, как правило, не обладают
фармакологической активностью, увеличение скорости их элиминации путём активной секреции
не будет оказывать выраженного эффекта на общую продолжительность действия ЛС (Goodman
and Gilman, 2006).

Таблица 6-3. Лекарственные средства, выделяемые путём активного транспорта в канальцах

Указанные системы активной секреции играют особенно важную роль в выведении анионов и
катионов, имеющих сильную связь с бел-

ками плазмы, так как данные комплексы не подвергаются процессу клубочковой

ультрафильтрации. Однако, вследствие обратимости связи с белком плазмы крови, системы
активной секреции могут быстро и эффективно удалять ЛС, не связанные с белками из плазмы и
транспортировать их в канальцевый секрет. Снижение секреторной активности приводит процесс
экскреции к уровню, определяемому скоростью клубочковой фильтрации (Leblond, 2000).

Активная канальцевая реабсорция

Часть молекул ЛС, прошедших процесс клубочковой фильтрации, подвергаются реабсорбции в

проксимальных канальцах. Процесс активной реабсорбции имеет особенное значение для
эндогенных веществ (например, глюкозы* и аминокислот). Лишь небольшое количество ЛС
подлежит активной реабсорбции.

Большинство ЛС замедляют процессы активного транспорта. Так, ЛС, способствующие снижению

концентрации мочевой кислоты (пробеницидp и некоторые другие препараты), ингибируют
активную реабсорбцию уратов, в то время как пиразинамид, снижающий экскрецию уратов,
может блокировать активную секрецию мочевой кислоты. Некоторые ЛС обладают способностью
ингибировать процессы активной реабсорбции (при введении одних доз) и активную секрецию
(при введении других, часто меньших, доз препарата). Например, при введении небольшого
количества салицилатов отмечают уменьшение выведения уратов, а при использовании больших
доз данных препаратов, напротив, регистрируют урикозурический эффект. Данный пример
объясняет парадоксальное влияние различных доз лекарственных веществ на общую скорость
элиминации компонентов, выделяющихся путём активного транспорта.

Клиническое значение почечного пути выведения

Скорость почечной экскреции ЛС зависит от объёма распределения и степени связывания с

белками плазмы крови.

Факторы, определяющие скорость почечной экскреции

• Скорость клубочковой фильтрации.

• рН канальцевой жидкости.

• Величина обратной диффузии неионизированных форм.

• Величина активной канальцевой секреции компонентов.

• Величина активной канальцевой реабсорбции.

Нарушение одного из этих процессов может привести к существенным изменениям клинических

эффектов того или иного лекарственного

вещества. В итоге, количество ЛС, содержащегося в моче, представляет баланс между

ультрафильтрацией, реабсорбцией (пассивной или активной) и секрецией. Продолжительность
действия и выраженность фармакологического эффекта большинства препаратов определяет
функциональный статус почек, так как именно они играют ключевую роль в процессе выведения
лекарственных веществ. Нарушение функционирования почек влечёт за собой необходимость
корректирования режима дозирования ЛС, с учётом степени почечной дисфункции.

Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, у пожилых
людей обнаруживают заметное снижение количества ЛС, активно выделяемых в канальцевом
аппарате почек, по сравнению с молодыми. Отмечают также снижение скорости клубочковой
фильтрации некоторых ЛС (прокаинамид, клофибрат, пенициллины, метилдопа, СГ). У детей,
особенно на первом году жизни, выведение ЛС почками также снижено (по сравнению со
взрослыми людьми). Эти особенности необходимо учитывать при выборе препаратов и подборе
режима дозирования.

Большое значение придают применению ЛС при нарушении функции почек (табл. 6-4, 6-5). При
лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, дозы многих лекарственных веществ
необходимо снижать.

Причины коррекции доз препаратов, используемьх при лечении больных с почечной

недостаточностью

• Снижение клубочковой фильтрации, нарушение процессов секреции и реабсорбции приводят к

задержке выведения ЛС и их метаболитов, а также к повышению концентрации препаратов в
плазме крови.

• Токсичность ЛС или их метаболитов возрастает у больных почечной недостаточностью

вследствие нарушения функционального состояния основных систем.

• При почечной недостаточности нередко происходит нарушение метаболизма ЛС, в результате

снижается также скорость элиминации.

• У этой группы больных количество лекарственного вещества, связанного с белком плазмы

крови, уменьшается. Это приводит к увеличению свободной фракции ЛС.

Указанные причины (в том числе при их комбинации) приводят к увеличению числа побочных
эффектов ЛС у больных с почечной недостаточностью.

Таблица 6-4. Константы выведения лекарственных средств из организма при нормальной

функции почек и при анурии
Таблица 6-5. Некоторые фармакологически активные метаболиты лекарственных
средств, накапливающиеся в организме при почечной недостаточности, и их побочные
эффекты

На практике для коррекции режима дозирования ЛС при почечной недостаточности используют

специальные номограммы. По этим номограммам, учитывая уровень креатинина в сыворотке
крови пациентов, их массу тела и рост, определяют клиренс креатинина - показатель скорости
клубочковой фильтрации. Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС
и корректировать его дозу для каждого конкретного больного.

Именно поэтому при снижении креатининового клиренса необходимо уменьшить дозу ЛС таким
образом, чтобы равновесная концентрация используемого препарата в плазме крови больного с
почечной недостаточностью стала такой же, как у пациента с нормальной функцией почек.
Другой сложной проблемой считают подбор оптимального режима дозирования ЛС при лечении
различных заболеваний у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, во время
проведения им гемодиализа или перитонеального диализа. При диализе происходит выведение
определённого количества ЛС; это обусловливает изменение фармакокинетических параметров
используемого препарата. Например, период полувыведения салициловой кислоты, равный при
тяжёлой почечной недостаточности 23 ч, укорачивается при диализе до 4 ч. При применении
фенобарбитала в тех же условиях регистрируют уменьшение длительности периода
полувыведения от 115 до 8 ч.

Зная основные физико-химические и фармакокинетические свойства лекарственного вещества,

можно определить интенсивность его выведения при диализе. ЛС с малой молекулярной массой
(до 500 кД) хорошо проходят через диализную мембрану; крупные молекулы, например, гепарин
(около 6000-20 000 кД) или ванкомицин (3300 кД) выводятся незначительно.

В настоящее время известны ЛС, которые интенсивно выводятся из организма при диализе:
аминогликозиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм, цефалоспорины,
салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин и некоторые другие вещества.

2. Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные лекарственные

реакции цефалоспоринов.

Цефалоспорины - один из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена

классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 29-2), внутри каждого поколения выделяют
препараты для парентерального применения и приема внутрь.

Механизм действия такой же, как и других β-лактамных препаратов.

Таблица 29-2. Классификация цефалоспоринов

Окончание табл. 29.2

* Препараты с антисинегнойной активностью.

** Сочетание цефоперазона с ингибитором β-лактамаз - сульбактамом, обладает

антисинегнойной и антианаэробной активностью.
Нежелательные лекарственные реакции

В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частая НЛР цефалоспоринов - аллергия

(крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь,
анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефа-лоспоринами и
пенициллинами.

При приеме цефалоспоринов возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая

анемия). Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям и
дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю).

Со стороны ЖКТ могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны случаи
развития псевдомембранозного колита, со стороны печени возможно обратимое повышение
активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении
цефтриаксона).

При назначении цефалоспоринов парентерально могут возникать местные реакции:

болезненность и инфильтраты при внутримышечном, флебиты - при внутривенном введении.

Билет 13
1. Понятие о пресистемном метаболизме, его значение, примеры.
Понятие о пролекарстве, примеры.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и
нежелательные лекарственные реакции линезолида.

1. Понятие о пресистемном метаболизме, его значение,

примеры. Понятие о пролекарстве, примеры.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином

понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции
пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются
действию неспецифических ферментов кишечного сока (феноксиметилпенициллин, аминазин).
Биотрансформация мето-трексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами,
выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин®) частично
метаболизируются моноаминоксидазой, а хлор-промазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти
реакции проходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме
внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама,

дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина,
толбу-тамида, варфарина, промежуточную - ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина,
высокую - пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола®, нитроглицерина, эрготамина. Если в
результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей
фармакологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее парентеральное введение
такого препарата. Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом - нитроглицерин, который
высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме
внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое
фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в
дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь
гепарина натрия или препаратов инсулина.

Пролекарство

фармакологически неактивные вещества (их называют пролекарствами)

превращаются в организме в активные (табл. 1-7). Целями
создания пролекарств служат улучшение их фармакокинетических
параметров (что приводит к ускорению и увеличению
всасывания) и/или повышение избирательности их действия
ЛС (что повышает их эффективность и безопасность). Например,
эналаприл при приѐме внутрь всасывается (60% дозы), гидролизуется
в печени под влиянием карбоксиэстераз до активного
эналаприлата (сам эналаприлат при приѐме внутрь всасывается
лишь на 10%).
 2. Классификация, спектр антибактериальной активности и
нежелательные лекарственные реакции линезолида.
Классификации нет,так как линезолид –единственный представитель
Синтетический АБ,бактериостатик,высокоактивный против грам+ микроорганизмов
Необратимо связывается с 30S и 50S-субъединицей рибосом->нарушение образования 70S
комплекса и формирования пептидной цепи.Это препятствует формированию перекрестной
резистентности с такими АБ ,как макролиды,аминогликозиды,линкозамиды,тетрациклины и
хлорамфеникол.
Спектр действия-грам+ флора,включая MRSA стафилококки,панициллин и
макролидрезистентные пневмококки,гликопептидрезистентные энтерококки Обладает
бактериоцидным действием к Бактероидам,Клостридиям,некоторым штаммам стрептокков.
НЛР:

–обратимая тромбоцитопения
->следует избегать назначения больным с
фенилкетонурией.

Билет 14
1. Клиническая фармакогенетика. Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику ЛС.
Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения фармакогенетики -
наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС.

Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций

можно классифицировать следующим образом:

- приводящие к серьезным НЛР (например, к дефициту глюкозо-6-фосфатдегирогеназы) -

назначение некоторых препаратов противопоказано;

- приводящие к НЛР, не относящимся к серьезным (например, к носительству «медленных»

аллельных вариантов гена
1
Фармакогеномика - наука, изучающая значение генома в формировании фармакологического
ответа организма человека на ЛС.

CYP2D6, приводящему к фенотипу «медленного метаболизато-ра») - требуют назначения ЛС в

низкой дозе;

- неэффективность ЛС или низкая эффективность (например, дупликация функциональных

аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого метаболизатора») - требуют назначения
ЛС в высокой дозе.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах белков, выполняющих

функцию фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Хорошо
изучена мутация гена Р2-адренорецептора, результатом которой становится замена аргинина на
глицин в 16-м положении. У гомозигот по этой мутации в 5 раз чаще, а у гетерозигот - в 2 раза
чаще отсутствует бронхолитический эффект при приеме короткодействующих Р2-
адреномиметиков (сальбутамол), что обусловлено снижением плотности Р2-адренорецепторов в
бронхах на фоне назначения этих препаратов («dowr^-регуляции).

Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion, I) или отсутствием

(выпадение, deletion, D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D
полиморфизма. Данные о влиянии I/D полиморфизма на антигипертензивное действие ИАПФ и
блокаторов ангиотензивных рецепторов противоречивы. Также противоречивы и данные о
влиянии I/D полиморфизма на эффективность ИАПФ у больных с ХСН. Однако существуют данные
о том, что ИАПФ не оказывают положительного влияния на функцию почек (нефропротективный
эффект) при недиабетических заболеваниях почек у больных с DD-генотипом, но эффективны у
больных с II генотипом и ID-генотипом. Также существуют данные о влиянии I/D полиморфизма на
эффективность ЛС других групп.

2. Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии. Особенности

фармакодинамики и фармакокинетики препаратов железа. Оценка эффективности и
безопасности терапии анемии препаратами железа.

Железодефицитная анемия. Железо - необходимый компонент гемоглобина. Его недостаток в

организме приводит к снижению концентрации гемоглобина в эритроцитах и развитию анемии
(общее количество эритроцитов при этом часто не изменяется).

Общее содержание железа в организме ограничено примерно 4-5 г. Около 2/3 железа в
организме находится в эритроцитах в составе гемоглобина, запасы железа имеются в печени,
мышцах и костном мозге. Около 30 мг железа постоянно циркулирует в плазме, где оно частично
связано с белками-переносчиками1.
Средняя суточная потребность человека в железе составляет 15 мг для женщин и 10 мг для
мужчин.

Принципы лечения железодефицитной анемии

• Лечение не следует начинать до установления диагноза.

• Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа, диета с высоким

содержанием железа при этом заболевании не обеспечивает желаемого эффекта.

• Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже после нормализации

концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес). Это обусловлено тем, что одной из целей лечения
является восполнение запасов железа в организме.

• Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.

• Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема внутрь.

• ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях, приводящих к нарушению

всасывания железа и при необходимости срочного устранения анемии (например, подготовка
больного к хирургической операции или родам).

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

Фармакокинетика. Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание железа.

Назначение препаратов пролонгированного действия и препаратов для растворения в кишечнике
требует дальнейшего исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается
преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки.

Фармакодинамика. Препараты этой группы (табл. 25-3) применяют для лечения

железодефицитной анемии и ее профилактики у лиц с повышенной потребностью в железе (дети,
беременные, доноры, лица, перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными менструациями).
Эффекты этих ЛС связаны с восполнением дефицита железа и увеличением синтеза гемоглобина.
Механизмы восстановления концентрации гемоглобина не зависят от путей введения железа.
Эффект препаратов железа, при приеме в терапевтических дозах, начинает проявляться спустя
несколько недель лечения и становится максимальным через 2-3 мес.

НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают желудочно-
кишечные нарушения - запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота. Побочные действия можно
уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При использовании
микстур железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в полости рта, в
результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить микстуру через соломинку.
Лечение препаратами железа сопровождается окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет
клинического значения, но может затруднить постановку диагноза желудочно-кишечного
кровотечения1. НЛР при парентеральном введении железа заключаются в местной
болезненности, коричневом окрашивании тканей в месте инъекции, головной боли,
головокружении, боли в спине, лихорадке, артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме.
Крайне редко развиваются анафилактические реакции.

Контроль эффективности проводимого лечения заключается в оценке симптомов заболевания

(при успешном лечении симптомы быстро исчезают, например, больные с В12-дефицитной
анемией отмечают улучшение самочувствия уже через несколько дней лечения), но основным
показателем эффективности считают восстановление нормальной концентрации гемоглобина в
крови. Реакцию на лечение при приеме препаратов железа внутрь считают удовлетворительной,
если концентрация гемоглобина повышается на 1% в сутки (метод Сали) и на 10% (15 г/л) в
течение 3 нед.

При лечении В12-дефицитной анемии на 5-8-е сутки лечения отмечается резкое увеличение
количества ретикулоцитов в крови, что свидетельствует о правильном диагнозе и эффективности
лечения.

Дополнительную оценку эффективности лечения железодефицит-ных анемий проводят,

основываясь на концентрации железа в крови и величине общей железосвязывающей
способности сыворотки крови.

Билет 15
1. Классификация ВОЗ НЛР. Приведите примеры реакций типа А, В, С и Д, в чем отличие НЛР типа
А и В. Что понимается под серьезной НЛР?

Есть такие больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не
навредить.

Ламберт

НЛР—любая реакция на лек/с, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при
его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболевания ОРГАНИЗМ

Отличать от побочного действия – любая нецелевая реакция, которая мб и положительной

(доксазозин кроме гипотензивного действия (основного) из-за блокады альфа 1 рецепторов,
влияет и на альфа 1А рецепторы в простатической части уретры, повышается её тонус, что
улучшает прохождение мочи у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты) и
отрицательной (рефлекторная тахикардия у доксазозина) ПРЕПАРАТ

НЛР ПО ВОЗ

Тип А- НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие

Тип В- аллергические НЛР

Тип С- эффекты длительного применения (например зависимость)

Тип D- отсроченные НЛР

Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения

Тип А- НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие

-Дозозависимые предсказуемые НЛР!!!

-90% всех НЛР

- В основе НЛР, лежат «неспецифические» механизмы такие как повреждение клеточных

мембран, нарушение клеточного дыхания, угнетение синтеза белков, нарушение
функционирования клеточного цикла и т.д.

-В некоторых случаях токсичность молекулы ЛС селективна по отношению к определенным

органам (органотоксичность), а в других случаях возникает полиорганное поражение
 Тяжесть группы А

-Генетические факторы (фармакогенетика)

-Пол и возраст

-Тяжесть течения основного заболевания

-Увеличение концентрации препарата плазме выше терапевтического диапазона

-Длительность применения

-Способ введения ЛС

Примеры:

НПВС – жаропонижающее, п/воспалительное, обезболивающее. НЛР: язвы, кровотечения

Метортрексат - двусторонние инфильтраты в лёгких (пульмонотоксичность)

БАБ: снижение АД НЛР-синдром Рейно

При старте лечения АГ лучше без БАБ 

Гепатотоксичность Кумарины, тетрациклины, рифампицин, нейролептики

Нефротоксичность Аминогликозиды (нефроототоксичность, вспомни гентамицин), циклоспорин

Миелотоксичность Хлорамфеникол, НПВС из группы пирозалона

Нейротоксичность Изониазид

Тип В- аллергические НЛР (РГ)

РГ 1 типа (РГНТ)

IgE+Тучные клетки +Медиаторы: ГИСТАМИН, Серитонин, Лейкотриены

-Непредсказуемое действие (тип А предсказуем)

-Не зависит от дозы (Тип А дозозависим)

-Часто имеют серьезные последствия

-Обычно требуется прекращение приема ЛС

Что вызывают

Анафилактического шок, отек Квинке, крапивница, бронхоспазм, кожные сыпи, конъюктивит

Вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др.

Примеры:

1. Крапивница при применении амоксициллина

 2. Крапивница при применении новокаинамида у больной, в анамнезе которой отмечался
анафилактический шок на местные анестетики

3. Крапивница при применении индапамида

4. Отек Квинке, развившийся при приеме ампициллина

NB!!!!!!!Чаще всего аллергические реакции возникают у бета-лактамов, такие дела

РГ 2 типа цитотоксические реакции

-Связаны с активацией системы комплемента

-Вызываются сульфаниламидами, производными пирозолона, фенотиазина, барбитуратами

-Проявляются гемолитической анемией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией

Пример для препода:

Капилляротоксикоз после в\в морфоциклина.

РГ 3 типа иммунокомплексные

-Обусловлены образованием IgG и иммунных комплексов

-Сопровождаются поражением различных тканей (артриты, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит)

медик-кун, кароч, куда ИК приплыл, там и реакция

-Проявляется волчаночноподобным синдромом при применении новокаинамида и др.

Пример для препода:

Воспаление шейных вен при приёме бисептола

РГ 4 типа (РГЗТ) токсикоаллергические

Как правило говорят о двух синдромах

1. Синдром Лайела

2. Синдром Стивенса-Джонсона

-Дионисий, чем один отличается от другого?

-В клинпрактике могут и ничем 

На самом деле оба характеризуются тяжёлыми поражениями кожи (СИНДРОМ ОШПАРЕННОЙ

КОЖИ), куски отслоившейся кожи, эритемы, буллы , сипмтом Никольского –потирание здоровой
кожи вызывает её отслаивание и показ на белый свет всю подноготную ЗАГУГЛИ В ИНТЕРНЕТЕ
КАРТИНКИ

Но! Синдром Лайела поражение менее 10% тела

Синдром Стивенса-Джонсона более 30% тела

Когда такие ужасы возникают?

Хлорпротиксен, сульфаниламиды (вообще гаденький класс), доксициклин, индопамид

КАК ИЗБЕЖАТЬ ТИП В???

Решений 2: Тщательный сбор фармакологического анамнеза в т.ч. и аллергологический (учитывая

перекрестную аллергию, например между пеницилинами и цефалоспоринами!!)

Генетика, мать вашу, дайте работу клинфармакологам!!!!!!!!!Изучить наследственные факторы в

т.ч. и этнические

Тип С- долго применяем

-Долго применяем барбитуру как снотворное – зависимость 

Долго применяем ГКС – надпочечниковая недостаточность (зачем работать надпочечникам, если

мы вводим экзогенно)

Тип D- отсроченные НЛР

Как ружьё у Чехова

Женщина во время беременности применяла тетрациклин – у ребёнка синдром чёрных зубов

Расскажите вашему преподавателю о талидомидовой трагедии, это их любимая кафедральная

байка
Беременные тётки применяли талидомид как снотворное, а потом у них родились дети с
фокомелией – недоразвитые конечности ПОГУГЛИ КАРТИНКИ

+В ЭТУ ЖЕ ГРУППУ ВКЛЮЧАЮТ СИНДРОМ ОТМЕНЫ - реакция организма после отмены ЛС

проявляющаяся резким восстановлением симптомов на что и был направлен препарат плюс
какие-то новые симптомы (психологические, физические например тяга к этому препарату)

Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения

Спасибо любимому учебнику Кукеса, так как больше нигде я эту группу не видел

Снижение эффективности пероральных контрацептивов при одновременном назначении

индукторов микросомальных ферментов печени

СУПЕРИНФЕКЦИЯ- антибиотиками протравили нормальную микрофлору в кишечнике, на

безрыбье возникли новые колонисты (условно-патогенные), которые устойчивы к этому ЛС.

Суперинфекця бывает экзогенной и эндогенной

ИДИОСИНКРАЗИЯ- генетически обусловленные патореакции на лекарственное средство

Например: гемолиз эритроцитов при дефиците Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

при назначении сульфаниламидов

ТАХИФИЛАКСИЯ-при повторном приёме препарата резкое снижение эффективности

2. Ингибиторы протонной помпы: особенности фармакодинамики и фармакокинетики

препаратов, показания и противопоказания.

Основной класс препаратов для лечение ГЭРБ; Но и против ЯБ желудка и 12ПК, пептических,
стрессовых язвах, СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА (энто гастринома, много гастрина
выделяется), и наш друг ХЕЛИКОБАКТЕР (Саня вышел из документа)

А ТАКЖЕ ВНИМАНИЕ ON DEMAND (ПО ТРЕБОВАНИЮ) при проявлениях непродолжительной

диспепсии при ГЭРБе

Механизьм

Блокируют АТФ-азы протонного насоса, причём необратимо, поэтому чтоб восстановить помпы,
нужно заново её синтезировать. Сильно, старина?

Лучше чем Н2 блокаторы, так как, доктора, влияют на протонную помпу, а не на один из трёх
механизмов стимуляции секреции НCl как блокатор Н2 .

Обладают эффектом ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ КУМУЛЯЦИИ – то бишь накапливается а/секреторный

эффект, а не препарат. Крутяк

Табличку посмотрели, ребятулечки:

 Резюме, ребяты, ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ:

ВСЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С БЕЛКАМИ БОЛЬШЕ ЧЕМ 95%

САМАЯ ЛУЧШАЯ БИОДОСТОПНОСТЬ У ЛАНСОПРАЗОЛА И ЭЗОМЕПРАЗОЛА БОЛЬШЕ 80%

НЛР:

1. Гол/б, слабость, головокружение (в общем как у всех ЛС, назови любой препарат с этими НЛР и
не ошибёшься бро)

2. Сухость во рту

3. С.диспепсии – тошнота диарея запор (констипация по научному)

4. РГ – аллергореакции кароч

5. остеопороз

6. ДЕЛАЙ ПЕРЕРЫВ УВАЖАЕМЫЙ

Назнчаем на более чем 8 недель – снижение секреции HCl –появление инфекций на фоне
ахлоргидрии+снижение всасывания B12+дефицит Mg., Fe, Zn-депрессия-КАСКАД НАЗНАЧЕНИЙ В
КАНТЕМИРОВСКОЙ ДИВИЗИИ ЖОРА ПОДУМАЙ

Дозы:

Почти все 20-40 мг

Кроме лансопразола 30-60 мг

Взаимодействие

Коллеги Клопидогрель с омезом не назначаем. Одновременный прием омепразола (ингибитор

CYP2C19) и клопидогрела, метаболизирующегося до своего активного метаболита при участии
CYP2C19, приводит к тому что профилактики тромбозов нет и тромбы появляются

Билет 16
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Период полувыведения и
равновесная концентрация: определения, значение этих показателей для оптимизации
фармакотерапии.

Если что, ФК – то что организм делает с препаратом, а ФД – то что препарат делает с организмом


Запомните, коллеги, принцип ADME (Анатольевич Дмитрий Медведев Ест)

A- абсорбция

D-дистрибуция или распределение

М-метаболизм
 Е- Елиминация (превращённого ЛС) или Екскреция (в неизменённом виде)

В рамках билета достаточно рассказать:

Vd – кажущийся объём распределения – тот объём в котором нужно растворить известную дозу
чтобы получить определённую концентрацию

В чашке 500 мл растворили 500 мг аспирина концентрация 1 мг/мл Vd=D доза/С концентрация
препарата= 500 мл, то есть для растворения 500 мг нужно 500 мл

В чашке хх мл таблетка 500 мг концентрацию померили 0,5 мг/мл Посчитали Vd получилось 1000
мл

Теперь с организмом вспомните что в русле 2,5 л это плазма или 5 л крови или 50 л в теле

Если Vd препарата получилась 5 л значит препарат в крови если 50 л значит распределился по телу
(связался с белками, ушёл в ткани и тд) ОГРОМНЫЕ значения Vd означает что часть ЛС всасалась, а
часть осталась на мембранах, с белками, в тканях и тд

Чем больше Vd тем больше ЛС находится где-то кроме крови

AUC area under curve Площадь под кривой всё просто чертите график, по ординате концентрация,
по абсциссе время, всё что под этой линией это площадь. Обычно нужна для сравнения например
пероральной и парентеральной формы одного препарата

Биодоступность (F) какое количество всасавшегося препарата достигнет системного кровотока

(РЕБЯТ НЕ НАДО УПОМИНАТЬ ОБЩУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ ДЛЯ ПРЕПАРАТА С В/В ВВЕДЕНИЕМ, ВЫ
УЖЕ АПРИОРИ ЕГО ВВЕЛИ В СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК)

Бывает абсолютная (сравнение AUC исследуемым методом например per os или в/м к AUC в/в) и
относительная (сравнение двух различных лекарственных форм одного препарата) и общая (часть
дозы, которая при приёме внутрь достигает системного кровотока как в неизменённом виде так и
в виде метаболитов которые образовались после эффекта первичного прохождения или
первичного метаболизма ОДНО И ТО ЖЕ через печень

Клиренс – объём крови который за единицу времени будет очищен от какого-то вещества
(обычно см креатинин)

Следующий шаг – период полувыведения Т1/2 и равновесная концентрация С ss.

Т1/2 - время за которе концентрация препарата уменьшается вдвое

Препарат вводится в постоянной дозе через определённые фиксированные промежутки времени,

но меньшие, чем препарат весь выводитсяиз организма, то есть его концентрация в организме
растёт , но наступает момент когда количество выводимого ЛС=количеству всасавшегося

Это называется Concentration steady state Css или равновесная концентрация

Препарат не поднимается выше определённого значения и не опускается ниже

Для достижения равновесной концентрации требуется 3-5 периодов полувыведения. Чем короче
период полувыведения препарата, тем выраженнее будут ее колебания.

Например, новокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч, а его равновесная

концентрация характеризуется большим разбросом значений при назначении препарата через
каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной
концентрации в крови в последнее время используются препараты с замедленным
высвобождение препарата, чтоб не вывелся из организма до значений нетерапевтического
действия (безэффектного) ТЕРРРРМИН ПОНЯТЕЕЕЕЕН???

2. Клинико-фармакологический подход к терапии хронического гастрита, обусловленного

инфекцией H.pylori. ХЗ что тут прибавить см тройная или четверная терапия 
Билет 17
1. Фармакотерапия: определение, цели, виды. Принципы оценки эффективности и безопасности
ЛС.

Фармакотерапия – главный метод лечения на планете Земля 

Цели:

- Чёткие показания к фармакотерапии ( а может пациенту предложим заняться

немедикаментозными методами лечения, физнагрузки, в бассейне пусть поплавает, жрёт не всё
подряд, добавит фрукты и овощи)

-Каким ЛС лечить будем (НЕ НАВРЕДИ, а ещё лучше погляди замечательные схемы лечения, в т.ч.
забугорные: дядя Жора, всё продумали за тебя, хотя в Кантемировке это не пригодится)

- Каким способом введём и в какой лекарственной форме

-Подберём индивидуальную дозу (Ярик, посмотри у бабушки клиренс креатинина, может у неё
ХБП 3 ст. и дозу дабигатрана явно надо снизить)

- Коррекцию режима дозирования в процессе лечения (дали препарат феррум лек против
железодефицитной анемии, в крови у пациентки гемосидерин и прочие ферритины поднялись,
причину анемии не выяснил – снизь дозу и оставь как поддерживающую терапию а сам ищи
ЭТИОЛОГИЮ)

- Чётко обосновать сроки лечения (иногда и пожизненно, таков путь Абая)

-Показания и способ отмены ЛС

Виды:

1. Этиотропная терапия – на ПРИЧИНУ

2. Патогенетическая – на пути или механизмы развития болезни, часто бывает, когда этиотропная
терапия невозможна (например даём инсулин при СД 1 типа – мы решаем вопрос с
гипергликемией но не решаем вопрос с деструкцией бета-клеток ПЖЖ)

3. Симптоматическая – на какие-то отдельные симптомы болезни, которые мешают больному

(жаропонижающее, обезболивающее)

4. Заместительная ( компенсация каких-то веществ в организме, синтез которых затруднён или не

возможен)

5. Общеукрепляющая (и такой зверь есть) - на восстановление звеньев адаптационной системы

организма, витаминки кароч

6. Профилактическая – на предупреждение развития острого процесса или удлинения ремиссии –

твои любимые антиаггреганты, Жор, или вакцины

Принципы оценки эффективности и безопасности (крепитесь, вас ждёт нудятина в стиле упдмс):

1. Критерии, характеризующие стабилизацию состояния у пациента

2. Динамика параметров, отражающих эффективность и безопасность выбранного ЛС

3. Период времени наступления улучшения

4. Ожидаемое время наступления максимального терапевтического эффекта

5. Время стабилизации клинпоказателей

6. Критерии снижения дозы или отмены ЛС

7. Время и фактор риска возможного появления НЛР

Обкашляли эти вопросики – составляем программу контроля фармакотерапии. А это, коллеги,

обязательные и необязательные методы исследования, их периодичность, последовательность,
бла-бла.

Пример: а/аритмики грех назначать если у товарища полковника аритмия тяжёлая, а в

Кантемировке сломался аппарат ЭКГ.

--XXI век на дворе, можно подобрать индивидуальную дозу методом титрации, что это значит?
Медленное ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы ЛС при строгом
объективном контроле (доза БАБ при ХСН)

--Если мистер доктор понимает, что пациент соблюдать режим приёма ЛС не будет и с большой
вероятностью у него разовьётся НЛР – он отказывается от назначения этих препаратов.

Пример: бабушка-божий одуванчик со сниженной памятью забудет утром принять таблеточку

--Назначаешь препарат больному с длительным хроническим заболеванием – удосужься провести

ревизию 1 раз в три месяца, погляди, пощупай, послушай

--Внимание на препараты с узким терапевтическим окном, так как малейший сдвиг в дозе
вызовет тяжёлые НЛР. Вспомни дигоксин, надо проводить лекарственный мониторинг.

Какие клинические критерии?

Субъективные ощущения больного (боль, зуд пропали, сон улучшился, переносимость физры
поднялась, качество жизни улучшилось)

Объективные (тесты на объём движений; на интеллектуальную способность; БХ-показатели, …)

Комплаентность

Приверженность больного лечению

2. Клинико-фармакологические подходы к назначению Н2-гистаминоблокаторов. Классификация,

механизм действия, основные побочные эффекты, показания к назначению.

Да, есть 4 поколения 

I поколение — циметидин

II поколение — ранитидин
III поколение — фамотидин

IV поколение — низатидин

Механизьм

Конкурентно связывается c Н2-гистаминовым рецептором париетальной клетки, блокируя доступ

гистамина к нему, нет каскада активации аденилатциклазной системы, нет стимуляции помпы.
Как результат: снижение секреции соляной кислоты. Крутяк.

Показания:

--Резистентность к ИПП (до 5% пациентов, получающих ИПП)

--Ночной кислотный прорыв или по-другому ночная секреция (ночное понижение рН ниже 4
продолжительностью не менее часа, которое встречается у 70 % пациентов),

--«Экономические соображения», ХОТЯ КАКИЕ К ЧЁРТУ ЭКОНОМИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ,

РАСКОШЕЛЬСЯ, ДОБУДЬ 74 РБЛЯ И КУПИ ОМЕЗ, ОН ХОТЯ БЫ БЛОКИРУЕТ САМУ ПОМПУ, А ПРИ
ЭТИХ Н2-БЛОКАТОРАХ ИНГИБИРУЕТСЯ ТОЛЬКО ОДИН ИЗ ТРЁХ ПУТЕЙ АКТИВАЦИИ ПОМПЫ

--В общем для лечения кислотзависимых болезней используют, правда редко. Синдром
Мендельсона – кислотно-аспирационный синдром - аспирация желудочного содержимого в
дыхательные пути у коматозников и тех, кто под наркозом, что приводит к бронхоспазму и
нарушениям сердечной деятедльности

ФК привожу:

Резюме:

Биодоступность высокая, до 100 у роксатидина.

Метаболизируется 50 в печени, 50 в неизменном виде выводится почками

Грустные особенности 

1. Длительное применение вызывает синдром ускользания (то есть помпа активируется через М3
и гастриновые рецепторы, в результате чего растёт секреция НCl, так как на эти пути блокаторы
Н2-рецепторов не действуют).

2. Эффект тахифилаксии – частая НЛР -заметное снижение эффективности препарата при

повторном применении (pH<4 больше половины времени при пищеводной pH-метрии)
 НЛР:

1. Гол/б, усталость, сонливость, тревога

2. С.диспепсии

3.Миалгии

4. Аллергические реакции

5. Идиосинкразия - странная, генетически обусловленная, патологическая реакция на препарат. У

Н2-блокаторов ну доктора может быть а может не быть в первые 30 дней лечения –
тромбоцитопения, гранулоцитопения

6. Бронхоспазм (может неселективно воздействовать на Н1 рецепторы в бронхах)

7. Синдром отмены (ДОЗУ СНИЖАТЬ ПОСТЕПЕННО)

Взаимодействия:

H2-блокаторы + антибиотики 1 случай на 58 больных развития диареии, вызванной С.difficile 

Поэтому при приёме АБ лучше отказаться от приёма Н2-блокаторов

Билет 18

1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у

новорожденных.
В фетальном периоде системы метаболизма и выведения ЛС недостаточно
совершенны, достигая уровня функционирования, сопоставимого с взрослым, лишь через
месяцы после рождения. У новорожденных, особенно недоношенных, сильно снижена
секреция соляной кислоты, а скорость опорожнения желудка обычно замедлена и
достигает зрелости только к 6-8 мес. Интенсивность перистальтики и, следовательно,
скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и
только у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания.
Именно поэтому у детей разных возрастных периодов степень и скорость всасывания ЛС
существенно различаются. Например, у новорожденных до 15 дней наблюдается задержка
всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же
дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность ЛС с
высоким
печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньше,
чем у более взрослых детей, при этом наблюдается значительная индивидуальная
вариабельность. Помимо физиологических факторов, всасывание ЛС зависит от
различных патологических состояний. При диарее нарушено всасывание ампициллина,
при стеаторее - жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после внутримышечного
введения зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых
патологических состояний (например, отеков), поэтому варьирует в широких пределах.
При трансдермальном применении ЛС новорожденным следует учитывать, что у них
всасывание более интенсивное, чем у взрослых.
Распределение лекарственных средств
Различия в распределении ЛС у детей разных возрастных групп зависят:
• от относительного содержания воды (у недоношенных - 86% массы тела, у
доношенных - 75%, к концу 1-го года жизни - около 65%);
• способности ЛС к связыванию с белками и тканевыми рецепторами;
• состояния кровообращения;
• степени проницаемости гистогематических барьеров (например,
проницаемость ГЭБ для большинства липофильных ЛС значительно повышена). Так, в
головном мозге новорожденных концентрация морфина выше, чем у детей более старшего
возраста. Более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС также способствуют ацидоз,
гипоксия и гипотермия, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической
практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до года их применяют в меньших
дозах. При ацидозе (характерном для больных детей) вообще существенно меняется
распределение ЛС: усвоение тканями препаратов, характеризующихся кислыми
свойствами, увеличено, а щелочными - снижено (влияние pH на степень ионизации
слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей
развиваются чаще, чем у взрослых, так как при снижении pH крови степень ионизации
салицилатов уменьшается, что повышает их проникновение через тканевые барьеры.
Почечный клиренс салицилатов возрастает при повышении pH мочи.
Связывание с белками плазмы крови
У новорожденных, по сравнению с взрослыми, связывание ЛС с белками плазмы крови
меньше, поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС.
Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков
достигают уровня взрослых только к концу 1-го года жизни. Сами ЛС также могут
нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Например, салицилаты и
большинство сульфаниламидов, активно
связывающихся с альбуминами плазмы крови, вытесняют билирубин. При
повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови
возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне
ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Это взаимодействие увеличивает риск
развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденного. Аналогично на связь
билирубина с белками плазмы крови влияют водорастворимые производные витамина К.
Метаболизм лекарственных средств. Основной орган, ответственный за метаболизм ЛС
как у взрослых, так и у
новорожденных, это печень. Поскольку система цитохрома Р450 полноценно
развивается лишь к моменту рождения, она функционирует медленнее, чем у
взрослых. Реакции I фазы, а также метилирования при рождении снижены. Это приводит
к различиям метаболизма новорожденных и взрослых. Например, у новорожденных
только 30% теофиллина метаболизируется в кофеин (по сравнению с взрослыми).
Большинство ферментов реакции I фазы достигают взрослого уровня к 6 мес, а активность
алкогольдегидрогеназы появляется к 2 мес, достигая взрослого уровня к 5 годам.
Синтетические реакции II фазы отвечают за выведение эндогенных веществ и многих
экзогенных. У новорожденных реакции конъюгации протекают интенсивнее, чем у
взрослых. Например, у детей парацетамол выводится преимущественно в виде
сульфатированного конъюгата, а у взрослых - в виде глюкуронида. Ферменты
реакции II фазы достигают взрослого уровня между 3-м и 6-м месяцем жизни. У
новорожденных также снижена интенсивность эфирного гидролиза, поскольку активность
эстераз тоже зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и
брадикардию у новорожденных при использовании местных анестетиков для
обезболивания родов.
Выведение
У доношенных и недоношенных детей снижены скорость почечного кровотока,
клубочковая фильтрация и канальцевая секреция, что обусловливает необходимость
уменьшения кратности режима дозирования, особенно у новорожденных менее 3-4 нед.
Например, аминогликозиды назначают детям старшего возраста каждые 8 ч, доношенным
новорожденным - каждые 12 ч, недоношенным новорожденным - каждые 24ч. СКФ
доношенных детей составляет около 50% взрослого уровня, достигая его к 1-му году
жизни. Скорость почечного кровотока достигает взрослого уровня в период от 5 до 12
мес. Зрелость функционирования канальцевой секреции приходит позже клубочковой
фильтрации. У новорожденных снижено выведение органических анионов, таких, как
бензил пенициллин, фуросемид, индометацин. Канальцевая секреция и реабсорбция
достигают взрослого уровня к 7 годам жизни. Экскреция электролитов связана с
постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причина низкой
концентрации мочи у новорожденных заключается не в недостатке антидиуретического
гормона, а в низкой чувствительности рецепторов к нему. Высокое содержание
альдостерона
и ренина в крови новорожденных - это компенсаторная реакция на снижение
чувствительности рецепторов к этим гормонам.

2. Методы оценки эффективности и безопасности, особенности клинического

применения муколитиков и отхаркивающих средств.
Муколитики:
- протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза*);
- ацетил цистеин (АЦЦ*, флуимуцил*);
- карбоцистеин;
- бромгексин;
- амброксол (амброгексал*, лазолван*);
- дорназа альфа (пульмозим*) и др
Антибактериальная терапия существенно повышает вязкость мокроты
вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В
связи с этим необходимо осуществлять мероприятия, улучшающие
реологические свойства мокроты и облегчающие ее отхождение. К такой мере относится
назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками. При
одновременном их применении нужно учитывать их совместимость:
ацетилцистеин уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов,
тетрациклина, эритромицина (интервал между приемами - 2 ч). Месну нельзя
использовать совместно с аминогликозидами. Ацетилцистеин при ингаляциях или
инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит их
взаимная инактивация.
Таким образом, карбоцистеин, в отличие от а цетил цисте и на, бромгексина и амброксола,
оказывает еще и мукорегуляторное действие. При этом влияние карбоцистеина
распространяется на верхние и нижние дыхательные пути, а также придаточные пазухи
носа, среднее и внутреннее ухо.
Карбоцистеин служит препаратом выбора в качестве муколитика при
бронхиальной астме не только в силу мукорегуляторного действия, но и
благодаря способности потенцировать эффекты (32-адреномиметиков,
антибактериальных препаратов, ксантинов и глюкортикоидов. Нежелательно
сочетание карбоцистеина с другими ЛС, подавляющими секреторную функцию
бронхиальных желез (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные
антибиотики, антигистаминные препараты I поколения и др.), неоправдано его назначение
при скудном образовании секрета. При одновременном применении карбоцистеина с
атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.
Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза,
дезоксирибонуклеаза*) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают
противоотечным и противовоспалительным действием. Однако препараты этой группы
практически не применяются в пульмонологии, так как могут спровоцировать
повреждение легочного матрикса, бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции.
Исключение составляет рекомбинантная альфа-ДНКаза (дорназа альфа). Рекомбинантную
человеческую дезоксирибонуклеазу (дорназу альфа) используют в лечении
муковисцидоза, гнойного плеврита, разрешении рецидивирующего ателектаза у пациентов
с травмой спинного мозга, при бронхоэктатической болезни, абсцессах легких,
пневмонии, а также в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с
гнойными заболеваниями легких.
Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие,
что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов,
входящих в состав мокроты, а также обладает незначительным противокашлевым
действием. По клиническому эффекту амброксола гидрохлорид* значительно
превосходит бромгексин, особенно по способности повышать уровень сурфактанта, так
как он не только стимулирует синтез сурфактанта, но и блокирует его распад. На этом
основана его более выраженная, по сравнению с бромгексином, способность
увеличивать мукоцилиарный.

Билет 19

1. Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на

связывание ЛС с белками. Примеры.

ЛС, попадая в кровеносное русло или лимфатические протоки, как и большинство

инородных соединений (ксенобиотиков), в той или иной степени связываются с белками
крови, что существенно влияет на фармакокинетику и фармакологический эффект ЛС,
поскольку связанное с белками крови ЛС не взаимодействует с рецепторами и
ферментами, а также теряет способность проникать через мембраны. В качестве
связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные
элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще более велик, ЛС могут
связываться с одним или несколькими белками:
альбуминами, глобулинами, липопротеинами, с кислым aj-гликопротеином. Так,
например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с
различными липопротеинами, на 8% - с другими белками крови. Морфин и
кодеин в значительной степени связываются с глобулинами; хлорпромазин,
имипрамин - с липопротеинами; пропранолол и верапамил - с кислыми
ajгликопротеинами. Когда говорят о связывании ЛС с белками крови, имеют в виду
суммарное связывание с белками и другими фракциями крови данного ЛС.
Поскольку между свободными ЛС и связанными с белками поддерживается
равновесие, то при выведении свободных ЛС из организма происходит
диссоциация комплекса «белок-ЛС»: ЛС отделяется от комплекса и переходит в
свободное активное состояние. Обратимость процессов образования и разрушения
комплекса «ЛС-белок» для различных классов фармакологических средств неодинакова.
Тропность. Определенные химические вещества активно связываются определенными
тканями. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди,
костная ткань - тетрациклины и т.д.
Концентрация. Необходимо учитывать, что насыщение белков крови в большинстве
случаев происходит при концентрации ЛС, которая достигается при использовании
вдозах, существенно превышающих разрешенные в клинической практике.
Исключение - малотоксичные ЛС, которые можно применять в больших дозах.
Например, бензил пенициллин при тяжелых септических состояниях вводят до 50-100 млн
ЕД/сут, и его содержание превышает предел насыщения белков крови.
Генетика. Обнаружены генетические индивидуальные особенности взаимодействия
отдельных ЛС с белками крови.
Возраст. Определенные нарушения связи ЛС с белками крови отмечаются у
новорожденных, к трехмесячному возрасту эти различия становятся незначительными.
Уменьшение способности связывания ЛС с
белками крови выражено у пожилых лиц, что может объясняться снижением у них уровня
альбумина в сыворотке.
Диета. В ряде случаев меняется связывающая способность белков крови при приеме пищи
с высоким содержанием жиров. Например, при алиментарной
гиперлипидемии, вызванной приемом 50 г масла, через 4 ч возрастает
способность сывороточного альбумина связываться с сульфаниламидами, и
только через 6-7 ч она приходит к нормальному уровню.
Сопутствующие заболевания. Связь белков крови с ЛС сильно меняется при хронических
заболеваниях почек и печени, что в первую очередь связано с качественными
нарушениями альбумина и в ряде случаев глобулина. Клинический эффект в наибольшей
степени коррелирует с концентрацией
свободной фракции ЛС. В результате снижения связи ЛС с белками крови при
заболеваниях печени и почек концентрация несвязанной формы ЛС может увеличиваться,
в связи с чем иногда приходится уменьшать дозировку или кратность введения.
2. Сходства и различия в клинико-фармакологических подходах к лечению
бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

• Стимуляторы адренорецепторов:
- а- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин);
- бета2-адреностимуляторы:
---короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);
---длительного действия (формотерол , салметерол , индакатерол ).
• м-Холиноблокаторы:
- короткого действия (ипратропия бромид);
- длительного действия (тиотропия бромид).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы:
- неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы III-IV типа (теофиллин);
- селективные ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (рофлумиласт );
- селективные ингибиторы фосфодиэстеразы V типа (силденафил , варденафил ,
тадалафил , уденафил ).
К средствам, влияющим на воспаление в дыхательных путях, относятся
следующие препараты:
• Ингаляционные глюкокортикоиды:
- беклометазон : беклометазона дипропионат, бекотид*; в комбинации с
формотеролом - беклометазон + формотерол (фостер*);
- будесонид : (пульмикорт*); в комбинации с формотеролом - будесонид +
формотерол (симбикорт турбухалер*);
- флутиказон - фликсотид*; в комбинации с салметеролом - салметерол +
флутиказон (серетид*);
- циклесонид ;
- флутиказона фуроат* 1;
- мометазон (мометазона фуроат*)2.
• Моноклональные антитела против IgE: омализумаб (ксолар*).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы IV: рофлумиласт.
Терапевтическое действие ингаляционных глюкокортикоидов у больных астмой и ХОБЛ
существенно различается. Для больного астмой ингаляционные глюкокортикоиды -
важнейший компонент поддерживающей терапии, поскольку они снижают риск
летального исхода, уменьшают количество обострений и позволяют достичь контроля над
симптомами заболевания, восстанавливают поврежденную воспалением структуру
эпителия и предотвращают прогрессирование заболевания. Глюкокортикоиды особенно
активны при аллергическом воспалении. У больных бронхиальной астмой ингаляционные
глюкокортикоиды вызывают апоптоз эозинофилов, подавляют синтез цитокинов в
эпителиальных клетках и Тхелперах, уменьшают проницаемость эндотелия капилляров.
Благодаря этому полностью восстанавливается поврежденная воспалительным процессом
структура эпителия бронхов. Кроме того, дыхательные пути становятся устойчивыми к
действию аллергенов и триггерных факторов, вызывающих бронхоспазм у пациентов с
астмой. При ХОБЛ центральную роль в воспалении дыхательных путей играют
макрофаги и нейтрофилы. Эти клетки более устойчивы к действию глюкокортикоидов,
чем эозинофилы, поэтому глюкокортикоиды у больных ХОБЛ менее эффективны, чем у
больных бронхиальной астмой. Последнее время большое значение уделяется роли
окислительного стресса в поддержании хронического воспаления и внелегочных
проявлений ХОБЛ. Для борьбы с этим состоянием рекомендовано применение препаратов
с противовоспалительной активностью. При тяжелой и крайне тяжелой стадии ХОБЛ
начинают использовать ингаляционные глюкокортикоиды, однако они не дают такого
яркого клинического эффекта, как при лечении бронхиальной астмы. Контроль
эффективности бронхолитического воздействия проводят с помощью определения
функции внешнего дыхания (показатели «поток-объем») или пикфлоуметрии. Следует
помнить, что у больных ХОБЛ р2-агонисты способны уменьшать выраженность одышки и
улучшать качество жизни, но при этом существенно не влияют на показатели внешнего
дыхания. С другой стороны, потребность в ингаляциях р2-агонистов короткого действия
представляет собой критерий тяжести состояния больного, на который можно
ориентироваться при выборе базисного лечения бронхиальной астмы. Контроль над
безопасностью включает мониторинг ЧСС, АД, проведение ЭКГ и исследование
содержания калия в сыворотке крови.
Не рекомендовано назначать больным бронхиальной астмой препараты,
подавляющие кашель, так как это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет
бронхиальную обструкцию и в конечном итоге ухудшает состояние больного. Это
относится к кодеину и препаратам некодеинового ряда, например преноксдиазину,
бутамирату и др.

Мнения о применении муколитиков (мукорегуляторов) при лечении больных

ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих ЛС, их способность
уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно
реализуются у больных ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где
бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми
явлениями, муколитики не находят точки приложения.

Билет 20
1. Предмет, основные разделы и задачи клинической фармакологии. Разделы
клинической фармакологии.
Клиническая фармакология — это наука, обосновывающая принципы рационального
выбора лекарственных средств для терапии конкретного больного с определенным
заболеванием или синдромом и методы контроля терапевтической эффективности и
безопасности применения лекарств.
Основной целью клинической фармакологии является разработ-ка методов наиболее
эффективного и безопасного приме-нения лекарственных средств, на основе изучения их
фармакодинамики, фармакокинетики и фармакогенетики.

Основные задачи клинической фармакологии:

1. клинические испытания новых фармакологических средств;
2. клинические исследования и переоценка старых препаратов;
3. разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств
4. организация информационных служб и консультативная помощь различным
специалистам;
Разделы:
1.Фармакокинетика - раздел КФ, изучающий пути ведения, биотрансформацию, связь с
белками крови, распределение и выведение ЛС
2. Фармакодинамика - раздел КФ, изучающий механизмы действия, характер, силу и
длительность фарм. Эффектов ЛС в клинической практике
3. Фармакогенетика - раздел КФ, изучающий роль генетических факторов в
формировании ответа организма на ЛС
4. Терапевтическая оценка - определение терапевтической ценности ЛС и способа его
оптимального применения
2. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии теофиллином.
Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на cледующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
— а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин)
—β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, орципреналин)
—β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и
длительного (формотерол, салметерол) действия.
• М-холиноблокаторы:
— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛКСАНТИНА (производные фосфодиэстеразы) – теофиллин,
аминофиллин (теофиллин + этилендиамин), теопек, теотард (пролонгированные
формы).
Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в
миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК
бронхов. цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса, снижается концентрация
внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты также
тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов,
эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию
тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).
Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, устраняя вызываемые аденозином
сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождение гистамина из клеток
легких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний.
Фармакологические эффекты теофиллина:
 Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма,
стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов
анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса
 Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и
снижения канальцевой реабсорбции Na+
 Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных
сосудов
 Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной
реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда
 Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения
артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления
 Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц,
особенно диафрагмы
 Усиление вентиляции легких

НЛР:
1. Концентрация 15-20 мкг/мл - тошнота и изжога, тремор, головная боль,
головокружение, сердцебиение, увеличение диуреза, нарушение сна.
2. 20 – 35 мкг/мл - выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция легких,
обострение ЯБЖ, бессонница, состояние беспокойства и возбуждения, головная боль,
рвота, судорожные приступы
3. 35 и выше - симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии, развитие
сердечно-легочной недостаточности.

Оценка эффективности:
 Купирование приступов удушья при БА и ХОБЛ
 Возможно, изменение картины ОАК (теофиллин обладает противовоспалительным
действием)

Билет 21
1. Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие
на абсорбцию при пероральном введении лекарственных средств. Примеры.
Всасывание (абсорбция) — процесс поступления ЛС из места введения в кровеносную
и/или лимфатическую систему. ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не
нарушая их целостности, с помощью ряда механизмов.
Диффузия — пассивный транспорт ЛС в ткани под воздействием градиента
концентраций. Скорость диффузии всегда пропорциональна разнице между
концентрациями ЛС снаружи и внутри клетки и подчиняется законам кинетики первого
порядка. Процесс диффузии не требует энергетических затрат. Однако преодолеть
клеточные оболочки, состоящие из гидрофобных липидов, способны только липофильные
ЛС.
Фильтрация позволяет ЛС поступать в организм через особые водные каналы в
эпителиальных оболочках. Путем фильтрации в организм поступают только некоторые
водорастворимые ЛС.
Активный транспорт — перемещение некоторых ЛС в организме независимо от градиента
концентраций (при этом используется энергия АТФ). Активный транспорт может
происходить быстрее чем диффузия, но это потенциально насыщаемый механизм:
молекулы сходного химического строения конкурируют между собой за ограниченное
число молекул-персносчиков. С использованием этого механизма в организм поступают
только те ЛС, которые по химическому строению близки к естественным веществам
(препараты железа, фторурацил).
Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной
мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛС.
Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте введения и
кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛС.
На абсорбцию (всасывание)ЛС при приеме внутрь влияют следующие факторы.
Моторика ЖКТ,от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных
отделах. Гак, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение
наступает позже, чем в норме В результате этого при приеме НПВС у этих больных
снижается абсорбция, а эффекты НПВС становятся отсроченными. )ту проблему можно
преодолеть, если одновременно с НГІВС назна чить средство, повышающее моторику
желудка, — метоклопрамид.
Кислотность в желудке способна изменяться в довольно широких пределах, влияя на
абсорбцию ЛС. Например, слабые органические основания (эритромицин, хинидин.
теофиллин) в кислой среде подвергаются ионизации, препятствующей их всасыванию.
Такие ЛС лучше принимать натощак и/или запивать слабощелочными растворами У
больных с высокой кислотностью желудочного сока замедля ется опорожнение желудка,
что также влияет на всасывание препаратов. В этом случае перед приемом ЛС можно
назначать вещества, нейтрализующие избыточную кислотность (молоко, минеральные
воды). При антацидном (сниженная кислотность) состоянии опорожнение желудка
наступает быстро и ЛС быстрее поступают в тонкую кишку.
Ферменты в просвете кишечника. В кишечнике находится большое количество ферментов
с высокой липолитической и протеолитической активностью. Ряд ЛС белковой и
полипептидной природы, юрмональные препараты (десмопрессин, кортикотропин,
инсулины, прогестерон, тестостерон) в этих условиях почти полностью дезакти вируются
Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, а также
растворяют оболочки таблеток и капсул с кишечно-растворимым покрытием
Пища. При одновременном приеме пищи и ЛС абсорбция препаратов может замедляться
или ускоряться. Например, яйца уменьшают всасывание железа; молоко, богатое ионами
кальция, инакгивирует тетрациклин и фторхинолоны, образуя с их молекулами хелатные
комплексы. Абсорбция изониазида, леводопы и эритро мицина уменьшается независимо
от характера нищи. При приеме синтетических пенициллинов после еды их всасывание
замедляется, а всасывание пропранолола, метопролола и гидралазина, напротив,
ускоряется (но степень абсорбции и биодоступность остаются прежними). Всасывание
гризеофульвина увеличивается в несколько раз при приеме жирной пищи. Некоторые ЛС,
особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание ряда ингредиентов
пиши и в итоге вызывать различные патологические состояния. Так, гормональные
оральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой и аскорбиновой кислот,
рибофлавина, антикоагулянты непрямого действия подавляют всасывание витамина К.
слабительные средства — всасывание жиро растворимых витаминов и т.д. .
Лекарственная форма. Скорость и полнота всасывания ЛС в ЖКТ зависят также от
лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, затем следуют суспензии,
капсулы, простые таблетки, таблетки в оболочке и, наконец, лекарственные формы с
замедленным высвобождением. ЛС любой формы лучше всасывается, если его
принимают через2-3ч после еды и запивают200-250мл воды. Иногда внутрь назначают
ЛС, которые почти не всасываются в ЖКТ (аминогликозидпые антибиотики,
противогельминтные ЛС). Это позволяет лечить некоторые заболевания кишечника,
избегая нежелательных системных эффектов препаратов.

2. Основные клинико-фармакологические подходы к лечению ХСН. Применение

дигоксина в клинической практике у больных с ХСН.
ХСН – заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и
снижение физической активности, отѐки и др.), которые связаны с неадекватной
перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в
организме
Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или
опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом
вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем
Самые частые причниы ХСН:
• ИБС
• ИМ
• Дилатационная кардиомиопатия
• Ревматические пороки сердца
• АГ и гипертоничесое сердце
Основные клинические симптомы: отеки, одышка, хронический сухой кашель,
слабость, сердцебиение.
Принципы лечения:
- Цели при лечении ХСН: предотвращение или устранение симптомов ХСН, замедление
прогрессирования болезни (защита сердца и других органов-мишеней – мозг, почки,
сосуды), улучшение качества жизни, уменьшение госпитализаций, улучшение прогноза.
- Профилактика ХСН: нивелирование основных факторов риска - АГ, ожирение,
инсулинорезистентность, дисдипидемии – метаболический синдром.
- Артериальная гипертония. Нормализация АД снижает на 50% развитие ХСН (уровень
доказанности – А)
Эффективно предотвращают: иАПФ, АРА (антагонисты рецепторов к ангиотензину II), β-
АБ, диуретики.
Менее эффективны: БКК (блокаторы кальциевых каналов), α-АБ.
- Ишемическая болезнь сердца. иАПФ – периндоприл и рамиприл (уровень А). После
острого ИМ – профилактика ремоделирования сердца: β-адреноблокаторы и их
нейрогормональные модуляторы - иАПФ, АРА и антагонисты альдостерона.Статины –
(симвастатин,правастатин) –уровень А.
- Сахарный диабет. Препараты улучшающие чувствительность к инсулину – метформин
(уровень А), иАПФ (уровень А), АРА (уровень А).
- Клапанные пороки сердца. Хирургическое лечение (Уровень А)
- Немедикаментозное лечение ХСН: ограничение поваренной соли – тем большее, чем
выраженнее ХСН - до 3 г (I ФК); плюс не досаливать пищу (IIФК), плюс продукты с ум.
содержанием и приготовление без соли; объѐм жидкости до 2 л; пища легко усваиваемая,
калорийная достаточное содержание витаминов и белка; режим физической активности.
- Фармакотерапия. Подразумевает 2 основных принципа: инотропную стимуляцию
сердца и разгрузку сердечной деятельности. Из положительных инотропных средств для
длительного лечения ХСН применяют сердечные гликозиды. Разгрузка сердца может
быть разделена на 4 вида - объемная (применяются диуретики), гемодинамическая
(вазодилататоры и/или дигидроперидины длительного действия), нейрогуморальная
(ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов к А
II (АРА II), антагонисты АЛД) и миокардиальная - (блокаторы бета-адренорецепторов).
Препараты для лечения ХСН:
Основные средства:
• Ингибиторы АПФ, которые показаны всем больным с ХСН вне зависимости от
этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.
• β-АБ - нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (дополнительно) к
иАПФ.
• Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с иАПФ и β-АБ у
больных с выраженной ХСН
• Диуретики - показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с
избыточной задержкой натрия и воды в организме.
• Сердечные гликозиды - в малых дозах и с осторожностью при синусовом ритме, хотя
при мерцательной аритмии они остаются средством выбора.
• Антагонисты рецепторов к АII (АРА)
могут применяться не только в случа-ях непереносимости иАПФ . Но и наряду с иАПФ в
качестве средс-тва первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной
декомпенсацией.
Дополнительные средства:
• статины – рекомендованы у всех больных с ишемической этиологией ХСН; кроме того
обладают способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами
ИБС.
• непрямые антикоагулянты, показаны у всех больных с ХСН, протекающей на фоне
мерцательной аритмии.
Вспомогательные средства (назначаются чаще при декомпенсации):
• периферические вазодилататоры (ПВД) – нитраты, применяемые только при
сопутствующей стенокардии.
• блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительнодействующие
дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ.
• антиаритмические средства (кроме β-АБ, входящих в число основных препаратов, в
основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях.
• аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесѐнного
ИМ.
• негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с
низким.

Дигоксин - сердечный гликозид.

Наиболее часто применяют два вида дигитализации (насыщения сердечными
гликозидами):
- быструю, при проведении которой в течение суток назначают насыщающую дозу
гликозида с последующим переходом на поддерживающую;
- медленную (3-7 сут в зависимости от используемого препарата), когда сразу назначают
поддерживающие дозы.
Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре, медленную - при амбулаторном
лечении.
Подбор индивидуальной поддерживающей дозы требует определения концентрации
препарата в плазме крови, контроля динамики клинических проявлений и ЭКГ
Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре, медленную - при амбулаторном
лечении.
Умеренно быстрая дигитализация (24-36 ч) применяется в экстренных случаях
Суточная доза 0,75-1,25 мг, разделенная на 2 приема, под контролем ЭКГ перед каждой
последующей дозой. После достижения насыщения переходят на поддерживающее
лечение.
Медленная дигитализация (3-7 дней). Суточная доза 0,125 - 0,5 мг назначается 1 раз в
сутки в течение 5-7 дней (до достижения насыщения), после чего переходят на
поддерживающее лечение.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) У пациентов с ХСН дигоксин должен

применяться в малых дозах: до 0,25 мг в сутки (для пациентов с массой тела более 85 кг
до 0,375 мг в сутки) У пожилых пациентов суточная доза дигоксина должна быть снижена
до 0,0625-0,125 мг (1/4; 1/2 таблетки)

Поддерживающая терапия
Суточная доза для поддерживающей терапии устанавливается индивидуально и
составляет 0,125-0,75 мг. Поддерживающую терапию, как правило, проводят длительно.

НА ВСЯКИЙ
Гликозидная интоксикация: Основная причина - малая терапевтическая широта.
Механизм - угнетение Na+, К+-АТФазы кардиомиоцитов и нейронов и накопление в
клетках ионов кальция. В реализации кардиотоксических эффектов сердечных гликозидов
принимают участие и катехоламины: сердечные гликозиды облегчают их высвобождение
из тканевых депо.
-со стороны сердечно-сосудистой системы - желудочковая пароксизмальная тахикардия,
желудочковая экстрасистолия (часто бигеминия, политопная желудочковая
экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоаурикулярная (SA)
блокада, мерцание и трепетание предсердий, AV блокада; на ЭКГ - снижение сегмента ST
с образованием двухфазного зубца Т.
-со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные
боли, некроз кишечника.
-со стороны центральной нервной системы: нарушения сна, головная боль,
головокружение, неврит, радикулит, маниакально-депрессивный синдром, парестезии и
обморок, в редких случаях (преимущественно у пациентов пожилого возраста,
страдающих атеросклерозом) дезориентация, спутанность сознания, одноцветные
зрительные галлюцинации.
-со стороны органов чувств: окрашивание видимых предметов в желто-зеленый цвет,
мелькание мушек перед глазами, снижение остроты зрения, макро- и микропсия.
-возможны аллергические реакции: кожная сыпь, редко крапивница.
-со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопеническая пурпура,
носовые кровотечения, петехии.
-прочие: гипокалиемия, гинекомастия.
Наиболее типичная симптоматика начальных проявлений интоксикации - анорексия,
тошнота, слабость, брадикардия. Гибель больных происходит, как правило, на фоне
сердечной блокады или ФЖ сердца.
Способы коррекции: При начальных проявлениях дигиталисной интоксикации достаточно
отменить или снизить дозу сердечных гликозидов. При тяжелой гликозидной
интоксикации вначале следует купировать те осложнения, которые могут привести к
смерти больного, - АВ-блокаду и желудочковую тахикардию( лидокаин, фенитоин;
препараты калия), а также проводить мероприятия по удалению сердечных гликозидов из
организма. Основное звено патогенеза гликозидной интоксикации - повышение
концентрации свободного кальция в тканях, что делает целесообразным назначение ЛС,
выводящих кальций из организма, в частности, БМКК типа верапамила. Для устранения
дигиталисной интоксикации также назначают унитиол* (донатор SH-групп,
восстанавливает активность Na+, К+-АТФазы), а также антитела к сердечным гликозидам
(дигибид*3) и диготоксозу*3, нейтрализующие сам препарат.

Билет 22
1. Терапевтический лекарственный мониторинг, значение для оптимизации
фармакотерапии. Лекарственные средства с узким терапевтическим
диапазоном. Примеры.
2 Клинико-фармакологические подходы к диуретической терапии ХСН. Оценка
эффективности и безопасности тиазидных диуретиков при терапии ХСН.

К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.

Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада

реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит
активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и водорода секретируются в
просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата
при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен
кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому

строению молекулы, в основе которой лежит сульфаниламидная группа и
бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги бензотиадиазина, а
тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты
бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный
натрийурез, поскольку большая часть натрия (до 90%) реабсорбируется в
проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов натрия в
фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в
собирательных трубочках и росту секреции калия в просвет нефрона. Только
тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо ингибируют
карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и
бикарбоната. При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция
магния и снижается выведение кальция благодаря увеличению реабсорбции
последнего. При длительном применении препаратов растѐт концентрация
мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения еѐ секреции.

Мочегонный эффект препаратов данной группы снижается при падении

скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине этого
показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и,
соответственно, их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.

К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее

действие на мышечные волокна резистивных сосудов и гипергликемию.
Причины подобных изменений не ясны, но предполагают, что препараты
активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В
мышечных волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление
кальция внутрь клетки и, следовательно, развивается миорелаксация, а в β-
клетках поджелудочной железы происходит снижение секреции инсулина.
Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков
обусловлен гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают
гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в

проксимальном канальце. Препараты данной группы имеют различия в
периодах полувыведения.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную

гипертензию, хроническую сердечную недостаточность, кальциевый
нефролитиаз, несахарный диабет.

Побочные эффекты
На фоне приѐма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих
побочных эффектов: гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение
метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии,
повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура,
желтуха, панкреатит, некротические васкулиты (редко).

Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьѐзными побочными

эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.

Назначение диуретиков оправдано у пациентов, имеющих клинические

признаки задержки жидкости и/или застоя в малом круге кровообращения. При
назначении препаратов данной группы должен быть использован
дифференцированный подход с учетом стадии недостаточности
кровообращения: калийсберегающие, комбинация калийсберегающих и
тиазидных диуретиков для НК II А; комбинации тиазидных и
калийсберегающих диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков для
НК II В; петлевые в сочетании с калийсберегающими диуретиками и
трехкомпонентная терапия: петлевые, тиазидные и калийсберегающие
диуретики для НК III.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций

относят пациентов, принимающих антиаритмические препараты I и III классов,
а также сердечные гликозиды, так как возможная гипокалиемия может
спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

Эффективность оценивают по клинич. Изменениям( отекам, задержке жидкости,

при циррозе печени, некоторых нарушениях почек, лечением ГКС и
эстрогенами, лечение нефрогенного несахарного диабета).

НЛР:

-Нарушение солевого баланса(гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз,

гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия)

-развитие гипергликемии и гиперлипидемии

-могут вызывать повышение мочевой кислоты

Билет 23
1.Перечислите основные фармакокинетические параметры. Клиническое значение
параметра биодоступности, пример.
Константы скорости элиминации (Ке1), абсорбции (Ка) и экскреции (Кеx) характеризуют
соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации
и выведения, скорость поступления из места введения в кровь и скорость выведения с
мочой, калом, слюной -. др.
Период полувыведения (Т 1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое
концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Tl/2 =
0,693/ Ке1).
Период полуабсорбции (T1/2a) — время, необходимое для всасывания половины дозы
препарата из места введения в кровь, пропорциональна константе скорости абсорбции
(T1/2a = 0, 693/Ка).
Период полураспределения (T1/2a) — время, необходимое для достижения концентрации
препарата в крови, равной 50 % от равновесной, т.е. при наличии равновесия между
кровью и тканями.
Кажущаяся начальная концентрация (СО) — концентрация препарата, которая была бы
достигнута в плазме крови при внутривенном его введении при, мгновенном
распределении по органам и тканям.
Объем распределения (Vd) препарата отражает степень его захвата тканями из плазмы
крови и выражается формулой Vd= D/CO — условный объем жидкости, в котором нужно
растворить всю попавшую в органы дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация,
равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (СО ).
• Доза нагр.= Vd*С
• Доза под.=Cl*Css
• Css=1,44*F*Доза*Т1/2/V1|2*t
Общий клиренс препарата показывает скорость очищения организма от лекарственного
препарата. Выделяют почечный (С1г) и внепочечный (Cler) клиренсы, которые отражают
выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде
всего с желчью). Общий клиренс определяется суммой почечного и внепочечного
клиренса.
• Сlr= Доза/ AVC.
Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла
системного кровотока после внесосудистого введения. Общая биодоступность — часть
принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном
виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так
называемого пресистемного метаболизма, или «эффект первичного прохождения».

2.Оценка эффективности и безопасности кардиоселективных b-адреноблокаторов при

фармакотерапии ХСН.
Селективные β1-адреноблокаторы
• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).
• Бисопролол (Конкор).
• Небиволол (Небилет).
Имеются патогенетические обоснования использования βадреноблокаторов при ХСН:
1. снижение избыточной симпатической стимуляции миокарда;
2. снижение активности РААС;
3. повышение секреции натрийуретических пептидов;
4. влияние на миокардиальную генную экспрессию;
5. уменьшение гипертрофии миокарда;
6. противоаритмический эффект.
Таким образом, применение β-адреноблокаторов, оказывающих умеренное отрицательное
инотропное действие, не противоречит концепции лечения ХСН. Более того, в настоящее
время доказано, что при применении БАБ происходит направленное изменение
экспрессии генов, кодирующих белки-регуляторы процессов сократимости и
патологической гипертрофии левого желудочка (повышается уровень Са2+ - зависимой
АТФ-азы саркоплазматического ретикулума и α-цепи миозина, снижается уровень β-цепи
миозина). Кроме того, β-адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние и на
некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН
(эндотелиновая, система цитокинов).
У больных с ХСН β-адреноблокаторы оказывают двухфазное влияние на центральную
гемодинамику:
• в первые две недели применения препаратов у больных сердечный выброс может
снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате
снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН могут даже несколько нарастать;
• в последующем в результате уменьшения тахикардии и потребности миокарда в
кислороде гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и
сердечный выброс начинает увеличиваться.
Использование β-адреноблокаторов в лечении ХСН позволяет, наряду с улучшением
прогноза для больных с ХСН, уменьшить степень ремоделирования сердца, что позволяет
замедлить прогрессирование декомпенсации и частоту госпитализаций. По способности
снижать риск заболеваемости и смертности декомпенсированных больных β-
адреноблокаторы даже превосходят иАПФ. При этом препараты данной группы
оказывают одинаково выраженный эффект по снижению смертности как у мужчин, так и
у женщин.
В национальных рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности
рекомендуется использовать селективные БАБ - бисопролол (Конкор) и метопролола
сукцинат (или формы метопролола тартрата с замедленным высвобождением препарата).
У больных старше 70 лет возможно применение небиволола, который хотя и не снижает
смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и частоту повторных
госпитализаций.
Лечение β-адреноблокаторами при ХСН нужно проводить осторожно, начиная с 1 /8
терапевтической дозы. Дальнейшее увеличение дозы осуществляется медленно (раз в 2
недели, а при сомнительной переносимости или чрезмерном снижении давления - раз в
месяц) до достижения средней терапевтической дозы. В том случае, если пациент с ХСН
уже получает β-адреноблокаторы, не рекомендованные для применения при данной
патологии, необходимо постепенно перевести его на применение рекомендованных
препаратов.
В обычных клинических ситуациях β-адреноблокаторы должны применяться в
дополнение к иАПФ и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. В тех
случаях, когда имеется преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД и
сочетание β-адреноблокатора и иАПФ затруднено, можно начать терапию с бисопролола с
последующим присоединением иАПФ. Конечная цель в любом случае - максимально
быстрый перевод больных с ХСН на комбинацию иАПФ + βадреноблокатор.
Если в первые две недели лечения β-адреноблокатором наблюдается снижение сердечного
выброса и обострение симптомов ХСН, воз- можно некоторое увеличение дозы
диуретиков или повышение (если возможно) дозы иАПФ или применение кардиотоников
(малые дозы сердечных гликозидов, сенситизаторов кальция).
Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при ХСН
• Бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов.
• Симптомная брадикардия менее 50 уд./мин.
• Симптомная гипотензия менее 85 мм рт. ст.
• Атриовентрикулярные блокады II и более степени.
• Тяжелый облитерирующий эндартериит.

Билет 24

1. Определение и клиническое значение: фармакокинетическая кривая,

площадь под фармакокинетической кривой, максимальная концентрация.

Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения,

всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.

Фармакокинетическая кривая – это зависимость концентрации ЛС в плазме

крови от времени после введения ЛС.
 AUC- суммарная концентрация ЛС в плазме крови в течении всего времени наблюдения.
Прямо пропорциональна однократной дозе ЛС, введенной в/в, и обратно пропорц. общему
клиренсу препарата. Определяется отношением начальной концентрации(С0) к константе
элиминации(kel). Пропорциональна общему количеству препарата, попавшего в
системный кровоток.

Сmax(максимальная концентрация)-характеризует эффективность и безопасность ЛС. Ее

значение не должно выходить за рамки терапевтического диапазона.

2. Оценка эффективности и безопасности петлевых диуретиков при

фармакотерапии отечного синдрома.

Отечный синдром в клинической практике встречается у разных групп больных,

являясь клиническим критерием декомпенсации состояния пациента. У пациентов с
сердечно-сосудистыми заболеваниями и развитием хронической сердечной
недостаточности (ХСН), у больных с отечным синдромом при различных заболеваниях
почек, а также у пациентов с формированием застоя при заболеваниях печени диуретики
являются неотъемлемой частью лечения.
В начале диуретической терапии необходимо оценить основные факторы,
влияющие на эффективность и безопасность лечения (содержание в плазме крови калия,
натрия, креатинина, альбумина, наличие жидкости в плевральной или перикардиальной
полости, местные причины застойных явлений (например, тромбофлебит при отѐке ног).
Ингибиторы транспорта натрия, калия и хлора (петлевые диуретики) эффективны
при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин. При длительном использовании
петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.
Выявление у больного отечного синдрома ставит перед врачом задачу проведения
дифференциального диагноза с учетом локализации отеков, их характера, клинической
симптоматики, анамнестических данных. Задержка жидкости в организме и развитие
отечного синдрома является одним из частых проявлений ХСН.
Диуретики должны использоваться у больных с клиническими или
инструментальными признаками застоя.
Назначение диуретиков должно проводиться с соблюдением определенных правил.
Начинать лечение необходимо с малых доз, особенно у больных, ранее не получавших
мочегонных препаратов, в последующем подбирая дозу с учетом индивидуального
диуретического ответа пациента. Для правильной коррекции проводимой диуретической
терапии осуществляется суточный контроль диуреза – оценка соотношения
поступившей в организм жидкости, включая выпитую, проведенной инфузии и
выделенной за сутки мочи. Целесообразно одновременное проведение контроля веса
больного, который должен сопоставляться с данными, полученными по диурезу.
Петлевые диуретики являются самыми эффективными мочегонными,
блокирующими реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли
Генле, сохраняя свою активность даже у больных с хронической почечной
недостаточностью (ХПН). Именно петлевые диуретики являются основой лечения
отечного синдрома при ХСН.
Одним из важных условий долговременной диуретической терапии, помимо ее
эффективности, является безопасность и хорошая переносимость. Часто назначение
петлевых диуретиков в рамках долговременной терапии ассоциируется у врачей с
развитием значимых побочных эффектов, таких как гипокалиемия, нарушения
углеводного обмена, повышение в крови уровня мочевой кислоты, что зачастую
является причиной прекращения терапии или использования заведомо неэффективных
режимов и доз препаратов.
В настоящее время в клиническую практику для проведения диуретической
терапии вошли петлевые диуретики группы торасемида.
В ходе проведенных исследований продемонстрирована способность торасемида
существенно уменьшать выраженность отеков, не оказывая влияния на метаболические
процессы [45].
Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является
наличие у него антиальдостероновых свойств. Блокируя эффекты альдостерона,
торасемид не оказывает влияния на функцию проксимальных почечных канальцев и,
соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия, препятствуя развитию
гипокалиемии – одного из важнейших побочных эффектов петлевых диуретиков.
Благоприятные эффекты торасемида при ХСН связаны с его способностью тормозить
альдостероновые рецепторы не только в почечных канальцах, но и в миокарде.
Клиническими проявлениями задержки жидкости у больных с ХСН являются
появление одышки и периферических отеков, характеризующих накопление жидкости
во внеклеточном пространстве. Учитывая тот факт, что наиболее часто периферические
отеки у больных с ХСН затрагивают нижние конечности, этот симптом требует
проведения тщательного дифференциального диагноза отеков данной локализации.
Необходимо учитывать, что в развитии отечного синдрома у больных с ХСН
задействованы сложные нейрогормональные механизмы, и бездумная дегидратация
вызывает лишь побочные эффекты и рикошетную задержку жидкости. Поэтому
выведение задержанной жидкости из организма осуществляется в три основных этапа.
На первом этапе избыточная жидкость должна быть переведена из внеклеточного
пространства в сосудистое русло. Для осуществления первого этапа используются
несколько групп препаратов. Назначение диуретиков обеспечивает снижение объема
циркулирующей крови и гидростатического давления, что способствует переходу
жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Кроме того, на этом этапе
применяются нейрогормональные модуляторы – ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов альдостерона
(АРА), а также положительные инотропные средства.
На первом этапе также необходимо оценить необходимость повышения
онкотического давления с использованием препаратов плазмы или альбумина и
коррекции осмотического давления с применением антагонистов
минералокортикоидных рецепторов (АМКР), усиливающих ионообмен и уменьшающих
выраженность гипонатриемии разведения.
На втором этапе следует доставить избыточную жидкость к почкам и обеспечить ее
фильтрацию за счет использования препаратов, усиливающих почечную фильтрацию.
Третий этап – выведение жидкости из организма за счет активного действия
диуретических препаратов.

Билет 25

1. Предмет, основные разделы и задачи клинической фармакологии. Разделы клинической

фармакологии.
ПРЕДМЕТ: изучает воздействие лс на организм
РАЗДЕЛЫ:
1. ФАРМАКОДИНАМИКА – воздействие ЛС на организм и взаимодействие различных
лекарственных средств в организме при их одновременном приёме
2. ФАРМАКОКИНЕТИКА – пути поступления, распределение, всасывание, метаболизм и выведение
ЛС (реакция организма на ЛС).
3. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА – определение терапевтической ценности ЛС и способа его
оптимального введения.
4. ФАРМАКОГЕНЕТИКА – роль генетических факторов в формировании ответа организма на ЛС,
ЗАДАЧИ:
1. Клин. испытания новых ЛС
2. Клин. исследования старых ЛС
3. Разработка методов эффективного и безопасного применения ЛС
4. Организация информационных служб и консультативная помощь специалистам

2. Клиническая фармакология БМКК: классификация, механизм действия, основные

фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты,
противопоказания к назначению.
БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ Са2+ КАНАЛОВ (АК)
 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
2+
Ограничивают поступление Са в клетку.
Производные фенилалкиламина и бензотиазепина.
1. «–» инотропный эффект: Блокада L-типа каналов миокарда
2. Угнетение пейсмекерной активности, «–» батмотропный эффект: Блокада L-типа СУ.
3. Угнетению проводимости в AV-узле, «–» дромотропный эффект: Блокада L-типа AV-
узла.
Производные дигидропиридина Блокада L-типа гладкой мускулатуры сосудов, сосуды
расширяются
КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ Производные фенилалкиламина Верапамил и бензотиазепина
Дилтиазем:
Кардиотропные эффекты
1. ↓сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект),
2. ↓ ЧСС (отрицательный хронотропный эффект),
3. ↓ замедление атриовентрикулярного проведения (отрицательный дромотропный
эффект).
4. Антиаритмическое действие (IV класс антиаритмиков).
ВАЗОСЕЛЕКТИВНЫЕ Производные дигидропиридина
5. расширяют сосуды
Резкое расширение системных артерий → рефлекторной активации САС → ↑ЧСС
6. Антиатеросклеротический эффекта: способны замедлять рост min атерогенных
поражений в сосудах: лацидипин, по сравнению с атенололом, достоверно замедляет
утолщение интимы сонных артерий.
7. Нефропротекторное действие. Производных фенилалкиламина Верапамил
↑почечный кровоток, не изменяя/увеличивая СКФ у больных со сниженной СКФ.
↓ выраженность протеинурии у больных диабетической и гипертонической
нефропатией
7. На углеводный обмен у больных СД:
 Производные дигидропиридина отрицательно, замедляют высвобождение
инсулина. Известно, что Производных фенилалкиламина ↑ толерантности к
глюкозе (усиливают захват глюкозы гепатоцитами и подавляют секрецию
глюкагона клетками поджелудочной железы).
8. Гиполипидемическое действие Производных фенилалкиламина.
9. Антиагрегантное действие: угнетении синтеза проагрегантного соединения
тромбоксана А2, стимуляция синтеза эндотелием простациклина и эндотелиального
релаксирующего фактора (оксида азота).

Производные дигидропиридина II поколения: избирательно расширяют аа. головного

мозга Нимодипин.

I II А II В III
↑ на аа. головного мозга АМЛОДИПИН
НИМОДИПИН Предсказуемая
на коронарные сосуды – эффективность:
Вазоселективность
НИСОЛДИПИН ↑ биодоступность
на периф. и коронарные
– ФЕЛОДИПИН
Короткий период
Т1/2 12-24 ч.
4-6 ч.
незначительными
различиями
Концентрация в
Плавное (без пика) между max и min
плазме
концентрациями
в плазме крови
Небольшая До 24 ч.
продолжительность
Продолжительность Длительнее
действия
6-8 ч.
Прием 3-4 раза в сутки 1-2 раза в сутки
Рефлекторная
НЛР отсутствует
тахикардия

АК – липофильные соединения хорошо всасываются из ЖКТ.

Абсорбция зависит от лекарственной формы препарата: НИФЕДИПИН пик концентрации:
таблетки внутрь через 30-120 мин, внутрь капсулы - через 20-60 мин; ↓кислотность
увеличивает всасывание.
биодоступность невысокая ← эффект первого прохождения через печень
наибольший верапамил, никардипин, исрадипин, фелодипин
менее выражен нифедипин, амлодипина, нитрендипина, обладающих большей
биодоступностью.
Биодоступность АК: наибольшая амлодипин (60-80%), наименьшая - нисолдипин® (4-8%).
Связь с белками: острожно при назначении с ЛС, обладающими высоким сродством,
которые вытесняют АК (лидокаин, диазепам, дизопирамид®, дигоксин, дигитоксин,
непрямые антикоагулянты) → НЛР.
С mах: наименьшая внутрь нифедипин (20-40 мин) и никардипин (60 мин), наибольшая
амлодипин (6-12 ч). Нифедипин и никардипин препараты выбора быстро ↓АД, не
прибегая к парентеральному введению ЛС. Стационарная концентрация вещества в крови
(Css) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при
поступлении в организм с постоянной скоростью амлодипина через 6-7 дней, а
максимальный антигипертензивный эффект - через 4-8 нед от начала применения этого
препарата.
АГ–эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина после нескольких
недель → ↑дозы не ранее чем через 2-4 нед. непрерывного применения.
Метаболизм: изофермент цитохрома Р450 ЗА4, верапамила + изофермент 1А2.
Активные метаболиты: Большинство не имеют. ИСКЛ. Верапамила и дилтиазема.
НЛР.
Дигидропиридины Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение лица и шеи, МА,
учащение приступов стенокардии, активация РААС (отёки голеней). ССС: Брадикардия, АВ-
блокады, удлинение P-Q, усугубление СН (до отёка лёгких)
Для всех АК ↓АД: головная боль, шум в ушах, обмороки.
Редко:
• ЦНС: депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии.
• ЖКТ: запор (чаще верапамил), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.
• Аллергические реакции
• Длительное применение – привыкание.
Нифедипин синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение
толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ИБС
1. ↓потребность миокарда в кислороде и. Уменьшение потребности миокарда в
кислороде происходит благодаря следующим механизмам.
• ВСЕ периферическая вазодилатация артерий, ↓постнагрузки
• Ф и Б ↓сократимость миокарда (- инотропный)
2. ↑доставку кислорода к миокарду:
• Д спазмолитики (расширяют) коронарные сосуды, ↑ коронарный кровоток.
• Ф и Б вазодилатирующее действие на коронарные сосуды (менее выражено).
3. Антиатеросклеротический, гиполипидемический и антиагрегантный эффекты.
!!! ИЗБЕГАТЬ НАЗНАЧЕНИЯ Д I поколения (короткодействующие нифедипины) при
длительном применении у больных ИБС вызывают ухудшение течения нестабильной
стенокардии, сердечной недостаточности, увеличивают смертность в первые 2 нед. после
ИМ. Основная причина: способность рефлекторно активировать САС.
Пролонгированные лекарственные формы нифедипина и Д II и III поколения у больных
ИБС – увеличение смертности НЕ ОТМЕЧЕНО!!!
СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ
АК II и III
1) при наличии противопоказаний к БАБ,
2) недостаточности эффекта монотерапии БАБ,
3) НЛР при приёме БАБ.
ВАЗОСПАСТИЧЕСКАЯ СТЕНОКАРДИЯ
Д I, II, III препараты выбора устраняют спазм коронарных артерий.
Д II и III поколения предпочтительнее.

НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ
Д не используют!!! ↑общая смертность, риск возникновения ИМ
Кардиоселективные блокаторы ВЕРАПАМИЛ ДИЛТИАЗЕМ при наличии
противопоказаний к БАБ.
ОИМ
Д I короткодействующие нифедипины не используют!!! Ухудшают прогноз. II, III нет
доказательной базы.
ВЕРАПАМИЛ ДИЛТИАЗЕМ при наличии противопоказаний к БАБ.
АГ
• обратное развитие ГЛЖ
• Ф ВЕРАПАМИЛ нефропротекторный эффект, замедляя и приостанавливая
поражение почек, ↓атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к
глюкозе.
Отличительная особенность гипотензивного эффекта АК - дозозависимость (чем выше
доза, тем сильнее гипотензивный эффект).
Риск ССО при приёме I поколений короткодействующих препаратов НИФЕДИПИНА.
АК II и III поколения - базисная АГ-терапии при:
1. изолированная сист. АГ у пожилых, если диуретики противопоказаны, неэффективны
или вызывают НЛР;
2. после ИМ, если БАБ противопоказаны (пролонгированные формы ВЕРАПАМИЛ
ДИЛТИАЗЕМ )
3. сопутствующая стенокардия, если БАБ противопоказаны.
4.при диабетической нефропатии, если иАПФ противопоказаны или вызывают серьезные
НЛР.
АК: монотерапия и в комбинации с иАПФ и БАБ (только Д).
ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
Основное расстройство функции: нарушение наполнения ЛЖ в диастолу вследствие
резкой гипертрофии его стенок и межжелудочковой перегородки - диастолическая
дисфункция левого желудочка.
Кардиоселективные блокаторы (отрицательный инотропный эффект).
ХСН
Мибефрадил и иАПФ цилазаприла на выживаемость, гемодинамику и ремоделинг сердца
у крыс с ХСН схожи. Масса миокарда ЛЖ под влиянием мибефрадила уменьшалась, хотя
этот эффект был более выражен у цилазаприла.
ПОКАЗАНИЯ (другие)
1. Д: легочная гипертензия.
2. Нифедипин и амлодипин для профилактики вазоспастических приступов при синдроме
Рейно.
3. Верапамил для профилактики приступов головных болей при мигрени.
4. Нимодипин, расширяющий артерии головного мозга, при ишемическом и
геморрагическом инсультах
5. при функциональных заболеваниях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем - при ахалазии
кардии и диффузном спазме пищевода; верапамил - при синдроме раздраженной
толстой кишки.

Билет 26

1. Определение термина ―пролекарство‖, значение для клиники, примеры.

Пролекарство – предшественник активной формы лекарства, который в результате
биологических процессов в организме (т.е. метаболизма) превращается в
биологически активное вещество.
Существуют и пролекарства, которые исходно не дают полезных
фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в
активные метаболиты. Например леводопа, проникая через гематоэнцефалический
барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин. Благодаря
этому удается избежать нежелательных эффектов допамина, которые наблюдаются
при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в
ЖКТ (талампициллин').

2. Нитраты: классификация, механизм действия, основные

фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные
эффекты, противопоказания к назначению. Применение при различных формах
ИБС.

Классификация ЛС:
I. ЛС группы нитроглицерина:
1. короткого действия: нитроглицерин, нитролингвал спрей и др.;
2. пролонгированного действия: нитронг, сустак, нитродерм, тринитролонг,
нитрогранулонг, мазь «Нитро» и др.;
3. для в/в введения: нитростат, нитропол, перлинганит.

II. ЛС группы изосорбида мононитрата:

1. короткого действия: моно мак, эфокс, оликард и др.;
2. пролонгированного действия: моно мак депо, эфокс лонг, оликард ретард и др.;

III. ЛС группы изосорбида динитрата:

1. короткого действия: изодинит, изо мак спрей, нитросорбид и др.;
2. пролонгированного действия: динитросорбилонг, изокет ретард, кардикет, изо
мак ретард и др.;
3. для в/в введения: изосорбид динитрат.
IV. Вазодилататоры нитроподобного действия: молсидомин и др.
V. Периферические вазодилататоры смешанного типа действия: нитропруссид
натрия.

Фармакодинамика:
1. влияние на гемодинамику: - расслабление гладкой мускулатуры практически
всех сосудов, но преимущественно вен, вследствие взаимодействия с
«нитратными» рецепторами в эндотелии сосудов и образования оксида азота,
который активируя фермент гуанилатциклазу, усиливает синтез цГМФ в мышцах, а
цГМФ, уменьшая внутриклеточное содержание ионов кальция, расслабляет
мышцы; - вследствие расслабления вен кровь перемещается в ѐмкостные сосуды и
снижается преднагрузка на миокард из-за уменьшения АД и притока крови к
сердцу; - вследствие уменьшения педнагрузки уменьшается наполнение левого
желудочка в диастолу и снижается его объѐм, что приводит к уменьшению работы
сердца; - уменьшение работы сердца, затрачиваемой им при выбросе крови из
левого желудочка в аорту, приводит к снижению потребности миокарда в
кислороде; - уменьшение преднагрузки на миокард способствует меньшему
сдавлению интрамуральных сосудов сердца и улучшению кровоснабжения
субэндокардиальных слоѐв миокарда; - вследствие понижения системного АД и
определѐнного расслабления крупных артерий уменьшается также постнагрузка на
миокард; - стимулирование синтеза простациклина в стенках сосудов приводит к
улучшению микроциркуляции;
2. влияние на коронарное кровообращение: - расширение коронарных сосудов
эпикардиального слоя миокарда, преимущественно мелких артерий, не вызывая
синдрома «обкрадывания»; - расширение стенозированных участков коронарной
артерии; - увеличение коллатерального кровотока из-за снижения давления в
системе коронарных вен;
3. влияние на центральные механизмы регуляции кровообращения: -
увеличение активности специальных нейронов мозга, тормозящих активность
симпатической нервной системы;
4. влияние на реологию крови: - уменьшение агрегации тромбоцитов за счѐт
снижения синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах (при в/в введении ограничивают
зону ишемии при ОИМ);
5. влияние на другие органы и ткани организма: - уменьшение тонуса гладкой
мускулатуры бронхов, ЖКТ, мочеточников, матки.
Показания к применению:
1. Профилактика и купирование болевого синдрома у пациентов с хронической
ИБС;
2. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда;
3. Купирование острой левожелудочковой недостаточности;
4. Разгрузка сердца при недостаточности кровообращения;
5. Управляемая гипотония (при проведении хирургической операции);
6. Купирование гипертензии малого круга кровообращения;
7. Лечение почечной или печѐночной колики;
8. Оценка функционального состояния ССС (проба с нитроглицерином).
Для купирования болевого синдрома при ХИБС назначают нитраты короткого
действия (капли, сублингвальные таблетки, буккальные плѐнки, аэрозоли). Следует
предупредить пациентов, которым впервые назначен нитроглицерин, чтобы они
принимали препарат лѐжа или полусидя, так как возможно резкое падение АД. В
дальнейшем при отсутствии коллаптоидной реакции на нитроглицерин поза
пациента во время приѐма не имеет существенного значения. Если через 5 минут
после приѐма первой дозы не наступает облегчение, то следует принять ещѐ одну
дозу. При отсутствии эффекта в течение 30 минут следует или перейти к более
интенсивным способам лечения, или убедиться в правильности поставленного
диагноза.
Препараты нитроглицерина следует хранить в герметичной упаковке, т.к. они
очень нестойки на свету и легко окисляются. Спиртовой раствор нитроглицерина
(3 капли = 1 таблетке) следует капать только на сахар (при попадании на хлеб,
нитроглицерин инактивируется).
Лечение пролонгированными формами органических нитратов следует начинать с
малых доз препарата, постепенно подбирая оптимальную дозу для каждого
конкретного больного (возможно появление резких головных болей). Схему
приѐма (дозу, время, связь с физической и психической нагрузкой) подбирают
индивидуально. При необходимости прекращения курсового приѐма органических
нитратов дозу следует понижать медленно (обычно на 1 /4 дозы каждые 7 дней),
т.к. возможно развитие синдрома отмены.
Побочные эффекты:
1. Артериальная гипотония;
2. Рефлекторная тахикардия (для профилактики назначают β-адреноблокаторы);
3. Парадоксальная брадикардия (редко, для лечения назначают малые дозы
атропина);
4. Головная боль вследствие развития синдрома «обкрадывания» мозга и его
гипоксии из-за большего расширения поверхностных сосудов мозга, нежели
глубоких (для профилактики назначают совместно с нитратами препараты с
ментолом);
5. Синдром коронарного «обкрадывания» у пациентов с выраженным стенозом
коронарных артерий;
6. Повышение внутричерепного и внутриглазного давления;
7. Тошнота, изжога вследствие расслабления кардиального сфинктера пищевода и
попадания в него кислого содержимого желудка;
8. Местнораздражающее действие при применении трансдермальных лф;
9. Толерантность (устойчивость) к нитросодержащим прапаратам из-за снижения
запаса сульфгидрильных групп в эндотелии сосудов, необходимых для
образования оксида азота (развивается у 50 – 60% пациентов и прямо
пропорциональна дозе).
Для профилактики толерантности рекомендуется:
Ø комбинировать приѐм нитратов с донаторами сульфгидрильных групп
(метионином, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами ионов кальция,
ингибиторами АПФ, мочегонными ЛС;
Ø использовать прерывистую схему приѐма препаратов (делать 1 – 2-дневные
перерывы в их приѐме каждые 7 дней);
Ø отменить органические нитраты на 2 – 4 недели, заменив их другими ЛС
(βадреноблокаторами, антагонистами ионов кальция, периферическими
вазодилататорами).
Противопоказания:
1.кровоизлияние в мозг;
2.резкая гипотензия;
3.повышенное внутричерепное давление;
4.закрытоугольная глаукома;
5.выраженный стеноз аортального клапана;
6.тампонада сердца;
7.констриктивный перикардит.
Взаимодействие с ЛС других групп:
8. Нельзя назначать совместно с сублингвальными и буккальными ЛФ нитратов
Мхолинолитики, т.к. Они резко снижают выделение слюны и препятствуют
всасыванию нитросодержащих препаратов;
9.Требуется коррекция дозы нитроглицерина при комбинации с фенобарбиталом,
ускоряющим его метаболизм в печени;
10.Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию нитроглицерина в крови
и усиливает его эффект;
11.Не рекомендуются комбинации органических нитратов: Ø с вазопрессином, α1-
и α2-адреностимуляторами (адреналин, норадреналин, мезатон и др.) –
антагонисты нитратов в отношении их влияния на тонус сосудов; Ø с
сосудорасширяющими средствами и этанолом – усиление опасности развития
гипотензии и ортостатического коллапса.

Билет 27

1. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне метаболизма.

Фармакодинамическим называют взаимодействие, при котором одно ЛС изменяет
фармакологический ответ
организма на другое ЛС. Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением
фармакологической
активности препарата без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях
(рецепторах,
ферментах, ионных каналах). Клинически значимыми результатами фармакодинамического
взаимодействия
ЛС может быть антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимают взаимодействие ЛС,
приводящее к
устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких препаратов.
Синергизм
характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный
фармакологический
эффект, чем действие каждого препарата в отдельности. Различают следующие виды синергизма.
• Сенситизирующее взаимодействие. При этом фармакологический эффект одного ЛС усиливается
другим
препаратом, не обладающим данным фармакологическим эффектом.
• Аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором
фармакологический
эффект сочетания препаратов больше, чем действие одного из компонентов, но меньше
предполагаемого
эффекта их суммы.
• Суммация действия - фармакологический эффект сочетания ЛС примерно равен сумме каждого
из них.
• Потенцирование - конечный фармакологический эффект сочетания ЛС больше суммы эффектов
каждого
компонента.
Синергичное фармакодинамическое взаимодействие. В основе синергичного взаимодействия
лежит
однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Несколько примеров синергичного
фармакодинамического взаимодействия: БАБ пропранолол и блокатор медленных кальциевых
каналов верапамил
обладают способностью снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект),
уменьшать
ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетать атриовентрикулярную проводимость и т.д.
Совместное применение этих препаратов усиливает данные фармакологические эффекты,
сочетание
пропранолола и верапамила считают потенциально опасным. Гипогликемическое действие
препаратов
инсулина может значительно усиливаться гипогликемизирующими ЛС группы
сульфонилмочевины. И хотя
иногда такого рода взаимодействия используют в терапевтических целях, они могут вызывать
серьезные
НЛР (гипогликемию) и требуют более жесткого контроля безопасности проводимого лечения.
Сочетание
теофиллина с β2-адреномиметиками, например сальбутамолом, обеспечивает гораздо более
сильное
бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но в то же самое время существенно
увеличивается
риск развития нарушений ритма сердца. Большинство антибактериальных препаратов подавляют
активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, и при их совместном
применении с непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К) значительно
повышается риск
развития геморрагических осложнений.
Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие. Примером взаимодействия подобного
рода
можно считать влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВС угнетают
гипотензивный
эффект ингибиторов АПФ (ИАПФ), диуретиков, БАБ. Кроме того, назначение НПВС больным ХСН
увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, обусловлено снижением эффективности
диуретиков
и ИАПФ. Механизм этих феноменов связывают с угнетением синтеза вазодилатирующих
простагландинов в
почках.
Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение
антидепрессантов
- ингибиторов МАОс симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) - приводит к ГК, который может
сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Симпатомиметики способствуют
избыточному
выбросу из симпатических окончаний норадреналина, накапливающегося в них в результате
угнетения
МАО.
2. Принципы выбора гипотензивных лекарственных средств в зависимости от уровня АД и
степени риска кардиоваскулярных осложнений.
Билет 28

1. Основные фармакокинетические процессы. Связывание с белками плазмы

крови. Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками.

Связывание с белками плазмы крови

После поступления в кровеносное русло или лимфатические протоки ЛС в той или иной степени
связывается с белками плазмы крови, что оказывает существенное влияние на его
фармакокинетику и фармакологические эффекты, так как связанное с белком ЛС не
взаимодействует с рецепторами, ферментами и не проникает через мембраны. Белки плазмы
крови способны связывать различные вещества активными центрами

ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с

транспортными белками. При этом фармакологически активна только фракция, не связанная с
белками.1 Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС
быстро связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20мс) переходят из одной фракции в
другую.

Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС (главным образом со свойствами кислот), —

альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. Альбумина в плазме настолько мною, что
полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и а1-кислый гликопротеин (с этими

переносчиками связываются ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина
увеличивается при стрессе, ИМ и некоторых других заболеваниях Некоторые ЛС связываются с
поверхностью эритроцитов и других форменных эле ментов крови (хинидин, аминазин).

1 Транспортные белки плазмы переносят кортизон, аитоксин, железо, медь и многие другие
вещества.

2 Стандартная доза феноѵхнметѵіяпениѵніллина при лечении тяжелых ннф екиий не превышает

12 млн ЕД

Функцию связывающих веществ могут выполнять практически все белки, а также форменные
элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще больше. ЛС могут связываться с
одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на
38% — с различными липопротеииами и на 8% — с другими белками сыворотки крови. Обычно,
когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного
вещества с белками и другими фракциями сыворотки

Чаще всего белок выполняет функцию депо и участвует в регуляции баланса между связанным
препаратом и его активной формой. Каждая удаленная из циркуляции (связь с рецептором,
выведение из организма) молекула активного препарата возмещается путем диссоциации
очередного белкового комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей
выше чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высокая. В частности,
некоторые антибактериальные препараты накапливаются в тканях в большей (5—10раз и более)
концентрации, чем в плазме (макролиды, фторхинолоны). Многие НПВС (диклофенак,
фенилбутазон) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, и уже через 12 ч после
введения они практически отсутствуют в плазме крови, а их концен трация в гкани сустава
остается на высоком уровне.
Связывание ЛС с белками крови может изменяться при нарушении функций почек, печеночной
недостаточности, некоторых формах анемии и при снижении концентрации альбумина в плазме.

Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками

• Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности свя зывания отдельных Л С с

белками крови, например уменьшение связывания ЛС с альбуминами (в связи с невысоким их
содержанием) у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов.

— Уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10— 15% отмечают при старении.
Характерно, что эти изменения (наряду со снижением кровотока через элиминирующие органы и
ухудшением функций последних) приводят к замедлению выведения ЛС, особенно при
определяющей роли органного кровотока, повышению их концентрации в плазме и развитию
побочного действия.

• В ряде случаев связывающая способность белков меняется при приёме пищи с высоким
содержанием жиров. Например, через 4 ч после приёма 50 г масла способность альбуминов
связываться с сульфаниламидами возрастает, и этот эффект продолжается 6—7 ч.

• На связывание ЛС белками влияют различные заболевания. Например, при хронических

заболеваниях почек и печени происходят качественные и количественные изменения альбуминов
и глобулинов, что приводит к увеличению свободной фракции ЛС в плазме крови. При нарушении
функций почек процент связывания с альбумином кислых ЛС (например, фенитоина,
фенилбутазона, барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов) уменьшается. Повышение уровня
кислых 01,-гликопротеинов в крови (например, при заболеваниях почек, ревматоидном
полиартрите, физических стрес сах, инфаркте миокарда, болезни Крона и других воспалительных
заболеваниях) вызывает увеличение связывания ЛС (слабых осно ваний) и соответственно
снижение их эффективности (например, хлорпромазина, пропранолола)

• Снижение связывания хинидина (с 86 до 82%) отмечают при за стойной сердечной

недостаточности, а повышение — при хронической лёгочной недостаточности (с 84 до 93%) или в
послеоперационном периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено, по-видимому,
конформационными изменениями белков, приво дящими к увеличению количества доступных
для хинидина центров связывания. Степень связывания ЛС с белком изменяется при вытеснении
из связи с белком одного ЛС другим. Клинический эффект ЛС в наибольшей степени коррелирует с
концентрацией в крови его свободной фракции. В результате снижения связи ЛС с белками
плазмы крови концентрация свободной фракции повышается, поэтому в некоторых случаях
уменьшают дозу или кратность введения препарата. Конкурентное действие на степень
связывания Л С могут оказывать эндогенные субстраты, концентрация которых повышается при
различных заболеваниях (например, жирные кислоты, билируби н). • Изменение связывания ЛС с
белками плазмы крови имеет практи ческое значение, если препарат связывается с ними более
чем на 85%. Например, снижение количества связанной с белками фрак ции препарата с 98 до
96% приводит к повышению концентрации его свободной фракции в крови в 2 раза и,
соответственно, к усилению его фармакологического действия.

2. Клинико-фармакологические подходы к назначению агонистов центральных

альфа 2 и I1 имидазолиновых рецепторов. Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты, особенности фармакокинетики, показания к
применению и режим дозирования.

По механизму действия препараты этой группы можно разделить на следующие подгруппы.

• Агонисты α2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты α2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов (клонидин ).

• Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин ).

В последние годы значительно уменьшилась частота использования для лечения АГ

агонистов α2-адренорецепторов - клонидина и гуанфацина, механизм гипотензивного
действия которых связан с активацией тормозных α2-адрено- и имидазолиновых I1-
рецепторов в ЦНС. Клонидин в настоящее время не рекомендован для систематического
лечения АГ и используется в основном для купирования гипертонических кризов.
Побочные эффекты препарата являются следствием активации α2-адренорецепторов и
включают в себя сухость во рту, заторможенность, депрессию, брадикардию, синдром
отдачи, развитие толерантности.

Метилдофа (Допегит) в процессе метаболизма превращается в метилнорадреналин,

который активирует тормозные α2-адреноре- цепторы сосудодвигательного центра, что
приводит к снижению симпатической импульсации и АД. Кроме того, он является
«ложным» медиатором, нарушающим синаптическую передачу за счет конкуренции с
норадреналином в синаптической щели. Начинают лечение с 250 мг 2-3 раза в сутки, в
последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г в 2-3 приема. Метилдофа
является традиционным препаратом для лечения артериальной гипертензии у
беременных.

Побочные эффекты включают вялость, сонливость, ночные страхи, депрессию, развитие

паркинсонизма. При длительном применении могут возникать аутоиммунные миокардиты,
гемолитическая анемия, гепатиты.

Крайнее проявление влияния на ЦНС, особенно присущее клонидину и гуанфацину, -

депрессия, чаще встречающаяся у пожилых больных.

В отличие от метилдопа, клонидин и гуанфацин не обладают гепатотоксичностью и не

вызывают гематологических расстройств. С другой стороны, для короткодействующего
агониста α2-адренорецепторов клонидина характерен синдром отмены, наиболее хорошо
изученное проявление которого - рикошетная гипертензия; а также возможны развитие
тахикардии, потливость, тремор, возбуждение, головная боль. Синдром отмены связан с
выбросом катехоламинов (после снятия центрального торможения) и возникающей на
фоне приема препаратов этой группы повышенной чувствительности рецепторов к
катехоламинам. При этом наблюдается повышенное содержание катехоламинов в крови
и моче. Другое проявление синдрома отмены - рвота без повышения АД. Иногда для
возникновения синдрома отмены достаточно лишь пропустить прием очередной дозы
клонидина. При длительном применении клонидина (более 2-3 нед) развитие синдрома
отмены возможно даже при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта.

Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопа следует

снижать постепенно, в течение 7-10 дней. При отмене клонидина можно одновременно
назначить резерпин или гуанетидин, чтобы уменьшить запасы катехоламинов. Для
купирования остро развившегося синдрома отмены используют α-адреноблокаторы
(фентоламин ) и α-, βадреноблокатор лабеталол , Наиболее тяжелая картина синдрома
отмены может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с βадреноблокаторами.
Агонисты имидазолиновых рецепторов

• Моксонидин (Физиотенз).

• Рилменидин (Альбарел).

Новым классом антигипертензивных препаратов являются агонисты имидазолиновых

рецепторов, место которых в терапии АГ в настоящее время уточняется. Механизм
действия препаратов связан в первую очередь с активацией центральных
имидазолиновых I1-рецепторов, что приводит к подавлению активности симпатической
нервной системы и снижению АД. Помимо этого, они взаимодействуют с
имидазолиновыми рецепторами в эпителии почечных канальцев, усиливая натрийурез.
Также они могут активировать тормозные а2- адренорецепторы, но сродство препаратов к
ним значительно меньше, чем к имидазолиновым рецепторам. По сравнению с
клофелином препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов, к ним
несколько реже развивается толерантность и они практически не вызывают синдрома
отдачи.

Показания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

• Метаболический синдром

Абсолютные противопоказания к применению агонистов имидазолиновых

рецепторов при АГ

• АВ-блокада.

• Тяжелая сердечная недостаточность.

• Тяжелая депрессия.

Моксонидин назначают по 0,1 мг внутрь 1 раз в сутки. Через 5 - 7 дней доза может быть
увеличена до 0,2 мг/сут однократно (под контролем АД), через 2-3 недели дозу повышают
до 0,4 мг/сут однократно (или по 0,2 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза 0,6-
0,8 мг.

Рилменидин назначают по 1 мг 1 раз в сутки. При недостаточном эффекте после одного

месяца лечения доза может быть увеличена до 2 мг/сут в два приема.

Билет 29
1. Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие
аффинитета. Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов,
антагонисты с собственной активностью. Примеры.

Основные эффекты лекарств

Прежде всего, различают:
1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение
или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;
2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д. ). Кроме того,
выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты
лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при
лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта,
гипотензивные - для снижения АД и т. п. ).
НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи
данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики
ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий
эффект и т. п. ). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ( или ПОБОЧНЫЕ ) эффекты.
Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при
этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца),
увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально
в каждом конкретном случае.
Клиническая фармакодинамика — раздел клинической фармакологии , который изучает
изменения определенных функций организма в ответ на действие ЛС. Фармакодинамика
исследует локализацию,
механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и дли
тельность их действия Связываясь с клетками органов-мишеней,
ЛС модифицирует функции рецепторов, эффекторов, ферментов,
вторичных переносчиков, что в итоге и приводит к усилению, ослаблению или
стабилизации реакции организма.
Влияние ЛС на функции органа или ткани обусловлено прямым или косвенным
воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция.
Прямое взаимодействие с субстратом обычно осуществляется путем соединения ЛС со
специфическими рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые
макромолекулы или их фрагменты
Большинство рецепторов представляют собой клеточные протеины, локализованные на
клеточной мембране (хотинореценторы, инсулиновые рецепторы) или в цитоплазме
(рецепторы большинства стероидных гормонов) Известны специфические рецепторы
иной химической при роды, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми
взаимодействуют алкилирующие противоопухолевые препараты. Специфические
рецепторы также могут быть представлены липидами, нуклеотидами, гликозидами.
Молекулу, ион или группу молекул, которые связываются с другими химическими
соединениями для образования функционально значимых комплексов, принято называть
лигандом.
Существует множество специфических рецепторов гормонов нейромедиаторов и
нейромодуляторов. Так, гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с четырьмя
основными типами рецепторов, три из которых входят в состав цитоплазматической
мембраны, а четвертый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы
(например, для стероидных и тиреоидных гормонов).
Рецепторы І-готипа (80% всех рецепторов) — например адре-но-,м-холинорецепторы,
опиоидные рецепторы сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаше всего
имеют гидрофильиые свойства. Взаимодействие со специфическими веществами
происходит па наружной стороне цитоплазматический мембраны и приводит к: активации
G-белков,в свою очередь, стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные
системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную инозитолфосфатную и
ионные каналы.
•Рецепторы 2-го типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (в частности,
рецепторы инсулина эпидермального фактора роста) Связывание лиганда с внеклеточным
доменом рецептора вызывает активацию протеинкиназного внутриклеточного домена и
приводит к Фосфопилированию аминокислотных остатков тирозина в различных
регуляторных белках.
• Рецепторы 3-готипа —н-холинорецепторы.глициновые и некоторые другие.
представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с
мембранными белками происходит к изменению проницаемости мембраны для различных
ионов и к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации
ионов.
•Рецепторы 4-готина расположены внутри клетки. В активированном состоянии они
проникают в ядро, где изменяют экспрессию отдельных генов.
Соединение ЛС со специфическими рецепторами обеспечивают различные химические
связи, имеющие неодинаковую прочность. Эти связи могут диссоциировать, что объясняет
обратимость действия ЛС, Наиболее прочные из них — ковалентные связи,
обеспечивающие длительное и часто необратимое действие препаратов (например,
алкилпруюших противоопухолевых средств). Однако большинство ЛС соединяется с
рецепторами обратимо При этом, как правило, характер соединения весьма сложен: в нем
могут участвовать связи сразу нескольких типов, что определяется комплеменіарностыо
препарата и рецептора и соответственно степенью их сближения между собой.
Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают тер мином «аффинитет».
Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать разным аффинитетом
к ним. Препараты с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим
аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния
между «оккупированными» рецепторами (DR), свободными рецепорами (R) и свободным
веществом (D) используют
константу диссоциации (K.D):
K D = D R /D R .
Отрицательный логарифм К п(р К и) — показатель аффинитета.
Способность веществ после их взаимодействия с рецепторами вызывать биохимические
или физиологические реакции, соответствующие функциональной значимости этих
рецепторов, называют внутренней активностью.
Внутренняя активность какого- либо препарата определяется отношением величины его
максимального эффекта к величине максимального эффекта другого (стандартного)
вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а
максимальный эффект вещества Б составляет 50% максимального эффекта вещества А, то
внутренняя активность вещества Б составит 0,5.
ЛС, обладающие как аффинитетом, так и внутренней активностью, называют агонистами.
Препараты с выраженной внутренней активностью называют полными агонистами, а ЛС с
менее выраженной активностью —частичными (парциальными) агонистами. Активность
агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации
комплекса с рецептором.
Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но
способные препятствовать действию агонистов, называют антагонистами.
Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные агонисты(агонисты-
антагонисты),например, частичный агонист опиатных рецепторов налорфин действует
аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину, хотя и слабее последнего. При
их совместном применении налорфин ослабляет или устраняет эффекты морфина, в
частности устраняется угнетающее действие морфина на дыхательный центр.
Если антагонист связывается с рецептором обратимо (благодаря слабым вандервальсовым
или водородным связям), то он, согласно закону действующих масс, может быть вытеснен
при высокой концентрации агониста. Например, у больных, принимающих в-
адреноблокаторы(БАБ), на фоне физической нагрузки увеличивается частота сердечных
сокращений (ЧСС), что свидетельствует о способности медиатора симпатической нервной
системы норадреналина частично устранять действие БАБ. Таким образом, агонист и
антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, вступая в
конкурентный антагонизм между собой. Реже в клинической практике применяют
антагонисты, которые необратимо (ковалентно) связываются с рецептором. В этом случае
даже при увеличении концентрации агониста не удается восстановить реакцию на
стимуляцию рецептора. Подобный антагонизм получил название неконкурентного
Предметом фармакодинамики считают также виды действия ЛС. Различают местное и
резорбтивное (системное) действие, главное и нежелательное, прямое и косвенное
обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и
токсическое действия.
ЛС изменяют различные функции организма с различной
избирательностью.(селективностью)
Обычно ЛС предназначено для лечения одного заболевания, симптома или очень
ограниченного их числа. Однако практически нет ЛС. оказывающих абсолютно
избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс.
Каждый препарат имеет более или менее широкий диапазон эффектов и может вызвать
ряд желательных или нежелательных реакций.
Например, морфин обладает выраженной аналгетической активностью и относится к
группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет
кашлевой рефлекс, отзывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм,
высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и г.д.
Очевидно, чем выше избирательность действии ЛС, тем оно лучше.
ЛС с низкои избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы,
вызывая множество нежелательных реакций. Так, противоопухолевые препараты,
действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и
костный мозг, эпителий кишечника.
Однако существуют препараты с относительно высокой избирательностью действия
(блокаторы Н2 рецепторов р,- и б1б2-адреноблокаторы и адреномиметики , м- и н-
холиноблокаторы и холиномиметики). Избирательность действия ЛС зависит от его дозы.
Чем выше доза препарата, тем менее и ибирательным он становится
Это относится как к синтетическим ЛС, так и к продуктам животного и растительного
происхождения. Благодаря хаотическому движению молекулы ЛС оказывается вблизи
определенного участка рецептора и при высоком аффинитете оказывает эффект даже при
низкой концентрации .При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с
активными центрами других рецепторов, к которым ЛС имеет меньший аффинитет» —
возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность
(селективность) действия
Например, б1-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только б1-
адренорецепторы, а при увеличении дозы они начинают действовать на все б-
адренорецепторы. Из-за этого при увеличении дозы, помимо некоторого усиления
клинического эффекта ЛС, всегда значительно возрастают частота и количество побочных
(нежслатель ых) реакций. Другим примером можно считать действие синтетического
препарата аитидиуретического гормона гипофиза- десмопрессина, который в обычных
концентрациях регулирует содержание жидкости в организме, влияя на реабсорбцию
воды в почках. Однако в больших дозах десмопрессин может вызвать спазм кровеносных
сосудов, и том числе коронарных, и даже смерть.
 2. Клинико-фармакологические подходы к применению АРА II. Механизм действия,
основные фармакодинамические эффекты. Оценка эффективности и безопасности
при терапии АГ.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

Существуют два основных подтипа рецепторов ангиотензина II — АТ 1 и АТ2. За счет
стимуляции рецепторов АТ 1 реализуются основные эффекты ангиотензина II (сужение
сосудов, повышение артериального давления, увеличение секреции альдостерона,
задержка натрия и т.д.). В связи с этим в клинической практике используются блокаторы
АТ1: валсартан, лозартан, кандесартан, ирбесартан, телми- сартан и др.
Фармакодинамика. Блокаторы АТ1 рецепторов наиболее полно блокируют ренин—
ангиотензин—альдостероновую систему, так как существуют другие, независимые от
АПФ, пути образования ангиотензина II с помощью химаз, катепсина, тонина и др. В
отличие от ингибиторов АПФ не увеличивают содержание брадикинина, поэтому не
вызывают сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ.
Все блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают длительным действием и
принимаются 1 раз в сутки. Для блокаторов рецепторов ангиотензина II доказано
положительное влияние на состояние органов-мишеней и снижение риска всех сердечно-
сосудистых осложнений.
Показания к применению. Блокаторы рецепторов ангиотензина II применяются для
лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, инфаркта
миокарда, диабетической и недиабетической нефропатий. Кроме того, они могут быть
альтернативой для пациентов, которые прекратили прием ингибиторов АПФ из-за кашля.
Нежелательные лекарственные реакции. Являются одними из наиболее безопасных
лекарственных средств. Побочные эффекты сходны с ингибиторами АПФ, но блокаторы
рецепторов ангиотензина II не вызывают сухого кашля, так как не влияют на уровень
брадикинина.
Противопоказания, контроль безопасности применения. Сходны с ингибиторами АПФ.

К этой группе препаратов относят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан,

ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотензина II — типа 1 и типа 2.

Физиологические эффекты ангиотензина II, реализующиеся через стимуляцию рецепторов
типа 1, — сужение сосудов и повышение АД, увеличение реабсорбции Na+ в почечных
канальцах, секреции альдостерона, адреналина, ренина, ремодели-рование сосудистой
стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная
блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной
гипертензии, но и способствует регрессу гипертрофии миокарда и улучшению диасто-
лической функции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в головном мозге, миокарде,
мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, они участвуют, в частности, в
сосудорасширяющем эффекте, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.

Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II

В клинической практике применяют селективные блокаторы рецепторов типа 1

ангиотезина II. Это непептидные соединения, по химической структуре подразделяемые
на следующие основные группы: бифениловые производные тетразола (лозартан,
ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан),
небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан).

Фармакокинетика

Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, валсартан, ирбесартан,

телмисартан) и пролекарства (кандесартан). Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные
метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или не-
конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и активный метаболит
лозартана ЕХР-3174). Некоторые показатели фар-макокинетики препаратов этой группы
представлены в табл. 12-31.

Показания и режим дозирования

Препараты этой группы назначают при артериальной гипертен-зии. Как и ингибиторы

АПФ, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической
нефропатией, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Их также применяют
для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ вызывают
кашель.

Побочное действие и противопоказания

Блокаторы рецепторов типа 1 очень редко вызывают побочные эффекты. Все

нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях.

• Со стороны ССС — ортостатические реакции, сердцебиение.

• Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.

• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, депрессии, судороги.

• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемоглобина.

• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.

• Аллергические реакции.

• Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии.

• Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-перкалиемии,
индивидуальной непереносимости. Телмисартан также противопоказан больным с
обструкцией желчевыводящих путей.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и

калийсберегающими диуретиками.

Билет 30.

1. Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы.

Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.

2. Клинико-фармакологические подходы к терапии артериальной гипертензии у

пациентов с почечной недостаточностью. Рациональные комбинации
антигипертензивных препаратов.

1. ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.

Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени — легкими, а
также с грудным молоком, через потовые железы, печень (с желчью выводятся
хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин) и слюнные железы. Выведение ЛС
почками происходит посредством следующих механизмов,

•Клубочковая фильтрация (в к лубочках нефронов каждую минуту фильтруется из крови около

120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метаболизма и ПС), Преимущественно путем
клубочковой фильтрации из организма удаляются дигоксин, гентамицин, прокаинамид,
метотрексат.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяют по величине клиренса креатинина. Клиренс

препаратов, выводящихся из организма только путем клубочковой фильтрации, равен
произведению СКФ на долю препарата,
которая находится в плазме в несвязанном виде (Г): Cl = f *СКФ.

•Пассивная реабсорбция в канальцах. Из клубочков первичная моча попадает в канальцы

нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь.
При этом клиренс ЛС меньше СКФ: С1 < f*СКФ . Процесс реабсорбции зависит от pH первичной
мочи и ионизации ЛС, Например, при pH первичной мочи более 7 слабые кислоты
(ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается
их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).
•Активная секреция в почечных канальцах (например, феноксиметилпенициллии). При этом
клиренс ЛС всегда больше СКФ: С1 > f* СКФ.

Далее не из учебника подробно про все пути.

Процесс экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях, определяет
продолжительность действия и скорость элиминации ЛС. Почки, гепатобилиарная система, лёгкие
и кишечник - основные органы, участвующие в процессе выведения ЛС.

6.1. ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ Почечная экскреция ЛС определяется тремя основными процессами,

происходящими на уровне нефрона: клубочковой фильтрацией, канальцевой секрецией и
реабсорбцией (в основном, путём пассивной диффузии).

Клубочковая фильтрация. Процесс клубочковой фильтрации носит избирательный характер; это

предотвращает фильтрацию белков плазмы (в том числе альбумина) и способствует
поддержанию осмотического градиента плазмы. Форму и размер молекулы, а также её
электрический заряд относят к факторам, ограничивающим клубочковую фильтрацию.
Приблизительно 130 мл плазмы ежеминутно подвергается клубочковой фильтрации (190 л в
день); это и определяет основополагающую роль почек в процессе выведения ЛС.

Любые лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы или форменными элементами,

подвергаются клубочковой фильтрации. Молекулы с радиусом более 20 ангстрем (Α) могут иметь
ограничения в процессе ультрафильтрации, крупные молекулы с радиусом более 42 Α не будут
фильтроваться клубочками (Bennett P.N., 1988). Скорость клубочковой фильтрации заряженных
молекул обычно ниже, чем нейтральных, даже при сопоставимой молекулярной массе.
Наибольшие ограничения в процессе фильтрации имеют отрицательно заряженные молекулы
(анионы); это, возможно, обусловлено электростатическим взаимодействием между молекулами
фильтрата и отрицательно заряженными стенками клубочковых капилляров

Преимущественно за счёт клубочковой фильтрации происходит удаление из организма таких

лекарственных веществ, как дигоксин, гентамицин, прокаинамид (новокаинамид*) и метотрексат.
Скорость клубочковой фильтрации оценивают по величине клиренса креатинина.

Таблица 6-1. Основные пути выведения лекарственных средств из организма

Формула расчѐта клиренса лекарственных веществ

Клиренс препаратов (Cl), которые элиминируются из организма только благодаря

клубочковой фильтрации, рассчитывают как произведение скорости клубочковой
фильтрации и количества ЛС, содержащегося в плазме крови в несвязанном виде ( f):

Факторы, определяющие скорость клубочковой фильтрации, могут изменять клиренс ЛС.

Например, воспаление клубочковых капилляров приводит к ускорению процессов
ультрафильтрации и, таким образом, к увеличению клиренса ЛС. Поскольку большинство
ЛС хотя бы частично связаны с белками плазмы, то скорость их ультрафильтрации будет
ниже теоретической скорости клубочковой фильтрации. Чем прочнее связь ЛС с белками
плазмы, тем значительнее удлинение периода полувыведения

Пассивная диффузия

Важное звено почечной экскреции ЛС (особенно слабых электролитов) - процесс

обратной диффузии через канальцевые мембраны в микроциркуляторное русло. В целом,
движение ЛС обратно в кровь определяется градиентом их концентрации.

На скорость пассивной обратной диффузии может значительно влиять рН мочи. Процесс

обратной диффузии осуществляется в основном в дистальных канальцах и собирательных
трубочках, где происходит подкисление мочи. Так как неионизированные молекулы
лекарственных веществ диффундируют из просвета канальцев обратно в кровь, то процесс
подкисления будет повышать реабсорбцию (снижать элиминацию) слабых кислот, таких,
как салицилаты, и снижать реабсорбцию (повышать элиминацию) слабых оснований,
таких, как амфетамины. Однако изменение рН мочи практически не оказывает влияния на
элиминацию неионизированных форм ЛС, не растворимых в жирах.

Возможность изменения рН мочи и влияния на скорость элиминации лекарственных

веществ используют в медицинской практике при лечении отравлений. Например, для
ускорения выведения барбитуратов (слабых кислот) необходимо назначить пациенту
гидрокарбонат натрия. Экскрецию оснований можно повысить путѐм подкисления мочи,
используя кислые соли.

Таблица 6-2. Зависимость экскреции лекарственных средств от рН мочи

Активная канальцевая секреция

Большинство ЛС служат субстратами для двух активных систем секреции в клетках проксимальных
канальцев. Эти системы обеспечивают транспорт лекарственных веществ из крови в просвет
канальцев и друг от друга не зависят. Первая система секретирует органические анионы -
транспортёры органических анионов: ОАТР и ОАТ. Вторая система секретирует органические
катионы - транспортёры органических катионов: ОСТ. Некоторые ЛС конкурируют с другими
одноимённо заряженными ЛС, что, в свою очередь, снижает общую скорость элиминации
каждого субстрата. Увеличение секреторной способности обеих систем наблюдают при высоких
концентрациях ЛС в плазме крови. Каждое лекарственное вещество имеет свой «собственный»
максимальный уровень секреции, называемый «транспортный максимум» и обозначаемый как
Tm (Tamai and Tsuji, 2000; Kusuhara and Sugiyama, 2005).

Такие транспортёры, как гликопротеин-P и ассоциированный с развитием лекарственной

резистентности протеин 2 типа (MRP2), расположенные на апикальной поверхности канальцевого
эпителия, отвечают за секрецию части конъюгированных метаболитов молекул ЛС (глюкурониды,
сульфаты, коньюгаты глутатиона). Поскольку конъюгаты, как правило, не обладают
фармакологической активностью, увеличение скорости их элиминации путём активной секреции
не будет оказывать выраженного эффекта на общую продолжительность действия ЛС (Goodman
and Gilman, 2006).

Таблица 6-3. Лекарственные средства, выделяемые путём активного транспорта в канальцах

Указанные системы активной секреции играют особенно важную роль в выведении анионов и
катионов, имеющих сильную связь с белками плазмы, так как данные комплексы не подвергаются
процессу клубочковой ультрафильтрации. Однако, вследствие обратимости связи с белком
плазмы крови, системы активной секреции могут быстро и эффективно удалять ЛС, не связанные с
белками из плазмы и транспортировать их в канальцевый секрет. Снижение секреторной
активности приводит процесс экскреции к уровню, определяемому скоростью клубочковой
фильтрации (Leblond, 2000).

Активная канальцевая реабсорция

Часть молекул ЛС, прошедших процесс клубочковой фильтрации, подвергаются реабсорбции в

проксимальных канальцах. Процесс активной реабсорбции имеет особенное значение для
эндогенных веществ (например, глюкозы* и аминокислот). Лишь небольшое количество ЛС
подлежит активной реабсорбции.

Большинство ЛС замедляют процессы активного транспорта. Так, ЛС, способствующие снижению

концентрации мочевой кислоты (пробеницидp и некоторые другие препараты), ингибируют
активную реабсорбцию уратов, в то время как пиразинамид, снижающий экскрецию уратов,
может блокировать активную секрецию мочевой кислоты. Некоторые ЛС обладают способностью
ингибировать процессы активной реабсорбции (при введении одних доз) и активную секрецию
(при введении других, часто меньших, доз препарата). Например, при введении небольшого
количества салицилатов отмечают уменьшение выведения уратов, а при использовании больших
доз данных препаратов, напротив, регистрируют урикозурический эффект. Данный пример
объясняет парадоксальное влияние различных доз лекарственных веществ на общую скорость
элиминации компонентов, выделяющихся путём активного транспорта.

Клиническое значение почечного пути выведения

Скорость почечной экскреции ЛС зависит от объёма распределения и степени связывания с

белками плазмы крови.
Факторы, определяющие скорость почечной экскреции
• Скорость клубочковой фильтрации.

• рН канальцевой жидкости.
• Величина обратной диффузии неионизированных форм.
• Величинаактивнойканальцевойсекрециикомпонентов.
• Величинаактивнойканальцевойреабсорбции.
Нарушение одного из этих процессов может привести к существенным изменениям клинических
эффектов того или иного лекарственноговещества.
В итоге, количество ЛС, содержащегося в моче, представляет баланс между ультрафильтрацией,
реабсорбцией (пассивной или активной) и секрецией. Продолжительность действия и
выраженность фармакологического эффекта большинства препаратов определяет
функциональный статус почек, так как именно они играют ключевую роль в процессе выведения
лекарственных веществ. Нарушение функционирования почек влечёт за собой необходимость
корректирования режима дозирования ЛС, с учётом степени почечной дисфункции.

Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, у пожилых
людей обнаруживают заметное снижение количества ЛС, активно выделяемых в канальцевом
аппарате почек, по сравнению с молодыми. Отмечают также снижение скорости клубочковой
фильтрации некоторых ЛС (прокаинамид, клофибрат, пенициллины, метилдопа, СГ). У детей,
особенно на первом году жизни, выведение ЛС почками также снижено (по сравнению со
взрослыми людьми). Эти особенности необходимо учитывать при выборе препаратов и подборе
режима дозирования.

Большое значение придают применению ЛС при нарушении функции почек (табл. 6-4, 6-5). При
лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, дозы многих лекарственных веществ
необходимо снижать.

Причины коррекции доз препаратов, используемьх при лечении больных с почечной

недостаточностью

• Снижение клубочковой фильтрации, нарушение процессов секреции и реабсорбции приводят к

задержке выведения ЛС и их метаболитов, а также к повышению концентрации препаратов в
плазме крови.
• Токсичность ЛС или их метаболитов возрастает у больных почечной недостаточностью
вследствие нарушения функционального состояния основных систем.

• При почечной недостаточности нередко происходит нарушение метаболизма ЛС, в результате

снижается также скорость элиминации.
• У этой группы больных количество лекарственного вещества, связанного с белком плазмы
крови, уменьшается. Это приводит к увеличению свободной фракции ЛС.

Указанные причины (в том числе при их комбинации) приводят к увеличению числа побочных
эффектов ЛС у больных с почечной недостаточностью.

Таблица 6-5. Некоторые фармакологически активные метаболиты лекарственных средств,

накапливающиеся в организме при почечной недостаточности, и их побочные эффекты
На практике для коррекции режима дозирования ЛС при почечной недостаточности используют
специальные номограммы. По этим номограммам, учитывая уровень креатинина в сыворотке
крови пациентов, их массу тела и рост, определяют клиренс креатинина - показатель скорости
клубочковой фильтрации. Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС
и корректировать его дозу для каждого конкретного больного.

Именно поэтому при снижении креатининового клиренса необходимо уменьшить дозу ЛС таким
образом, чтобы равновесная концентрация используемого препарата в плазме крови больного с
почечной недостаточностью стала такой же, как у пациента с нормальной функцией почек.

6.2. ВЫВЕДЕНИЕ С Ж ЛЧЬЮ

Прохождение большинства чужеродных молекул из крови в печень не имеет серьёзных

ограничений, так как эндотелий печёночного синуса по строению напоминает пористую
мембрану. Следовательно, ЛС с молекулярной массой меньшей, чем у белков плазмы, быстро
выделяются в печёночные протоки. Все молекулы, выделяющиеся в жёлчь, можно разделить на
три группы.

• К группе А относят вещества, концентрация которых в жёлчи и в крови идентична. Отношение

концентрации этих веществ в жёлчи и плазме крови равно единице (глюкоза*, ионы натрия,
калия, хлора).
• В группу В входят такие вещества, как соли жёлчи, билирубин, ксенобиотики. Отношение
концентрации указанных веществ в жёлчи и плазме крови обычно варьирует от 10 до 1000 (но
всегда больше единицы).

• Группу С составляют такие вещества, как фосфолипиды, инсулин, интерферон-α и интерферон-β.

Отношение концентрации указанных веществ в жёлчи и плазме крови всегда меньше единицы.

Экскреция с жёлчью играет важную роль (составляет от 5 до 95% от полученной дозы препарата) в
выведении ряда анионов, катионов и неионизированных молекул, таких, как СГ (Hoffmaster et al.,
2005).

Печёночный путь выведения играет ключевую роль в экскреции солей тяжёлых металлов.

СГ, анионы и катионы транспортируются из печени в жёлчь тремя независимыми системами

активного транспорта, сходными с системами канальцевой секреции в почках. ЛС, связанные с
белками плазмы крови, полностью доступны для активного транспорта в печени.
Большинство ЛС секретируются печенью в жёлчь и затем попадают в тонкую кишку, где
происходит обратное всасывание большей части веществ через кишечную стенку в кровь
(энтерогепатическая рециркуляция). Этот процесс может продолжаться до тех пор, пока ЛС,
претерпев метаболические изменения в печени, не будет выведено из организма с мочой или с
жёлчью.

Лекарственные средства, подвергающиеся энтерогепатической рециркуляции

• Адриамицин*. • Амфетамин.

• 1,25-дигидроксивитамин D3. • Индометацин.

• Метронидазол.
• Морфин.

• Полярные конъюгаты глюкуроновой кислоты. • Сулиндакp.

• Фенитоин (дифенинp).
• Эстрадиол.

Назначение энтеросорбентов может прервать цикл энтерогепатической циркуляции и удержать

лекарственное вещество в просвете кишечника.

Большая часть чужеродных веществ (в том числе и ЛС) полностью или частично метаболизируется
печенью. Конъюгация способствует увеличению билиарной секреции молекул путём образования
полярного (анионного) центра, а также за счёт увеличения молекулярного веса. Реабсорбция
конъюгированных ЛС из гастроинтестинального тракта происходит только после их гидролизации
кишечными энзимами (3- глюкоронидаза). Хлорамфеникол, например, секретируется в жёлчь,
затем гидролизуется кишечной флорой и снова практически полностью реабсорбируется. Данный
путь рециркуляции ЛС - основная причина его токсичности.

Нарушение функций печени нередко приводит к изменению секреции жёлчи и, как следствие, к
аккумулированию ряда лекарственных веществ в плазме крови (пробеницид, дигоксин,
диэтилститбэстрол). Иногда регистрируют также усиление печёночной экскреции, например, при
длительном использовании фенобарбитала или спиронолактона. В этом случае наблюдают
снижение концентрации ЛС в плазме крови за счёт ускорения процессов печёночной элиминации.

Формула расчёта суммарного клиренса

Суммарный клиренс (Cltot) представляет сумму печѐночного (Clh) клиренса и почечного

(Clr) клиренса (Matsushita et al., 1992):

Данное уравнение демонстрирует баланс между почечным и печѐ- ночным путями

выведения. Кроме того, почечный и печѐночный клиренс регулируются степенью
аффинитета лекарственного вещества к тому или иному белку-транспортѐру,
локализованному в печени или в почках (Tahara et al., 2005). Например, 41-47% от общей
дозы правастатина выводится с мочой в неизменѐнном виде, следовательно, можно
утверждать, что правастатин - субстрат почечных транспортѐ-ров, в частности ОАТ3,
расположенного на базолатеральной мембране проксимальных канальцев (Hasegawa et al.,
2002).

6.4. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЧЕРЕЗ Л ГКИЕ

Выведение ЛС через лѐгкие (с выдыхаемым воздухом) определяется физико-химическими

свойствами вещества, его растворимостью в крови и тканях, а также лѐгочной
вентиляцией и лѐгочным кровотоком . Этот путь выведения - основной только для
некоторых ЛС (табл. 6-7). Около 90% этанола окисляется в печени, но часть его
выводится лѐгкими. Содержание этанола в выдыхаемом воздухе хорошо коррелирует с
его концентрацией в плазме крови; это имеет важное практическое значение. Данный
показатель нетрудно определить.

Таблица 6-7. Лекарственные средства, выделяющиеся через лѐгкие и факторы,

влияющие на их выделение

6.5. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С МОЛОКОМ МАТЕРИ

Этот путь экскреции не имеет существенного значения, с точки зрения фармакокинетики

ЛС, однако, его необходимо всегда иметь в виду при назначении лечения кормящим
матерям (Bennett P.N., 1988).

Как правило, концентрация ЛС в молоке равна или даже выше концентрации препарата,
обнаруживаемого в плазме крови матери (табл. 6-8).

Концентрация ЛС в грудном молоке, а следовательно, и общее количество данного

препарата и его метаболитов, попадающих в организм новорождѐнного, зависят от
физико-химических свойств вещества, степени связывания его с белками плазмы крови,
режима применения (доза, частота и путь введения), режима кормления и некоторых
других факторов. ЛС, хорошо связывающиеся с белком, остаются в плазме крови матери.

Препараты, хорошо связывающиеся с жиром, концентрируются в молоке (например,

барбитураты). Концентрация теофиллина в молоке составляет 70% от концентрации
данного препарата в плазме крови, левомицетина - 50%, пенициллина и цефалоспоринов -
до 20%. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид,
сульфаниламиды, литий, мепробамат (мепротан*), ацетилсалициловая кислота,
тербуталин. Следует также учитывать, что даже малые концентрации лекарственного
вещества в молоке могут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных
детей.
Большинство ЛС при поступлении в организм новорождѐнного с молоком матери
относительно безопасны (исключая аллергизирующее действие). Однако при
необходимости приѐма некоторых лекарственных веществ грудное вскармливание
следует прекратить. К таким ЛС относят соли лития, изониазид, левомицетин,
противоопухолевые и цитостатические вещества, радиоактивные диагностические
препараты. Следует также избегать контакта с инсектицидами
(дихлордифенилтрихлорметилметан; гексахлоран), обладающими высокой
растворимостью в жирах и поступающими в значительных количествах в организм
новорождѐнного с молоком матери.

6.6. ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СО СЛЮНОЙ

Выведение ЛС со слюной (табл. 6-9) имеет значение в связи с возможностью определения

фармакокинетических параметров, если концентрация препарата в слюне коррелирует с
его концентрацией в плазме крови (Gandia et al., 2003).

Основной транспортный механизм экскреции ЛС со слюной - пассивная диффузия.

Скорость выведения зависит от липофильности и величины константы кислотности (рКа)
лекарственного вещества, степени его связывания с белками плазмы крови, а также рН
слюны. Значительная вариабельность данного показателя резко ограничивает
возможности использования слюны для оценки индивидуальных фармакокинетических
параметров. Практически это можно осуществить лишь для ЛС с рКа, приблизительно
равной 7 (т.е. для неионизированных при физиологическом рН веществ), так как для них
зависимость скорости экскреции от рН слюны минимальна (Gubala et al., 2003). К числу
таких веществ относят феназон (антипирин*). Фармакокинетические параметры феназона
используют для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.

6.7. ДРУГИЕ ПУТИ ЭКСКРЕЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Экскреция ЛС с потом, слѐзной жидкостью, вагинальным секретом не имеет

существенного клинического значения. Усиление выведения лекарственных веществ с
потом отмечают при выраженном потоотделении вследствие артериальной гипертензии,
повышения тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД. Однако даже
в этих случаях количество выводимых ЛС незначительно и для оценки
фармакокинетических параметров практического значения не имеет

2. Пациентам с ХБП рекомендуется начинать лечение (изменение образа жизни и

лекарственную терапию) вне зависимости от наличия сахарного диабета при уровне АД,
измеренного в медицинском учреждении, ≥140/90 мм рт. ст. (Приложение Б3) [165, 166].

ЕОК/ЕОАГIА (УУР С, УДД 4)

 Пациентам с диабетической и недиабетической ХБП рекомендуется снижать САД до

значений 130–139 мм рт. ст. в связи с доказанными преимуществами в снижении риска
сердечно-сосудистых событий [168].

ЕОК/ЕОАГ IА (УУР С, УДД 4)

Комментарии. Следует назначать индивидуализированную терапию в зависимости от ее
переносимости и влияния на функцию почек и уровень электролитов
 Блокаторы РААС рекомендуются в качестве компонента терапевтической стратегии при
наличии альбуминурии высокой степени или протеинурии, как более эффективные
препараты для уменьшения выраженности альбуминурии [167, 168].

ЕОК/ЕОАГ IА (УУР А, УДД 1)

 Всем пациентам с АГ и ХБП в качестве начальной терапии рекомендуется комбинация

блокатора РААС с АК или диуретиком в связи с наилучшим влиянием данных
комбинаций на частоту достижения целевого АД и снижение СС риска [165].

ЕОК/ЕОАГ IА (УУР А, УДД 2)

Комментарии. АГ является важнейшим фактором риска развития и прогрессирования
хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии; адекватный контроль АД замедляет
ее развитие. В свою очередь, ХБП является важным независимым фактором риска
развития и прогрессирования ССЗ, в том числе фатальных. У пациентов, получающих
почечную заместительную терапию гемодиализом, АГ существенно влияет на
выживаемость. Для ведения таких пациентов крайне важно точное и правильное
измерение АД, однако АД до сеанса гемодиализа может не отражать средний уровень АД,
так как большие колебания натрия и воды в организме способствуют большей
вариабельности АД. Доказано, что АД, измеренное методом ДМАД, более информативно,
чем показатели АД перед сеансом гемодиализа.
У пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на диализе, снижение САД и
ДАД сопровождается уменьшением частоты СС осложнений и общей смертности.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, можно назначать все АГП, при этом их дозы
зависят от стабильности гемодинамики и способности конкретного препарата проходить
через диализные мембраны. Петлевые диуретики — препараты выбора среди диуретиков
при терминальной ХБП.
При использовании АМКР, особенно в комбинации с блокатором РААС, необходим более
тщательный контроль функции почек и уровня калия (опасность гиперкалиемии).

Билет 31.
1. Клиническая фармакология и доказательная медицина. Стандарты лечения.

2. Клинико-фармакологические подходы к терапии гиперлипидемий. Комбинированная

терапия.

1. Клиническая фармакология - это наука, обосновывающая принципы рационального выбора

лекарственных средств для терапии конкретного больного с определенным заболеванием или
синдромом и методы контроля терапевтической эффективности и безопасности применения
лекарств. Основной целью клинической фармакологии является разработ-ка методов наиболее
эффективного и безопасного приме-нения лекарственных средств, на основе изучения их
фармакодинамики, фармакокинетики и фармакогенетики

Доказательная медицина
Уровень доказательности рекомендации определяется следующими факторами:
1) тип (структура) исследования (чаще всего оптимальной структурой является РКИ);
2) число исследований и общее количество включенных больных (часто нужен мета-
анализ);
3) однородность результатов (оптимально, когда все результаты однонаправленные); 4)
клиническая значимость эффекта и его вариации (оптимально, когда доверительный
интервал узок);
5) применимость (экстраполируемость) результатов исследования к интересующей
популяции
2.
Билет 32
1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств в период
лактации.
2. Методы оценки эффективности и безопасности амиодарона.

1. Особенности клин.фармакологии ЛС в период лактации

Большинство принимаемых кормящей матерью ЛС экскретируются с молоком.
Концентрация ЛС в молоке бывает равной его уровню в крови матери. При применении
кормящей матерью ЛС с узким терапевтическим диапазоном, особенно длительно, у детей
могут развиться НЛР. Ряд ЛС (например, воздействующих на секрецию пролактина,
интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить
лактацию. Концентрация лекарственного средства в грудном молоке, а также и общее
количество попадающих в организм новорожденного ЛС и его метаболитов зависят от
физико-химических свойств ЛС, связывания его с белками крови, режима применения
(доза, частота и путь введения), режима кормления и др. ЛС, хорошо связывающиеся с
белком, остаются в плазме крови матери, а хорошо связывающиеся с жиром -
концентрируются в молоке (например, барбитураты). Существуют ЛС, которые
противопоказаны для назначения кормящим матерям, а при необходимости их
применения кормление грудью следует прекратить (индометацин, хлорамфеникол,
непрямые антикоагулянты, тетрациклины, атропин, ретинол и др.).
Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность новорожденного к тому или
иному лекарственному средству. Например, некоторые сульфаниламидные препараты
выделяются с молоком в незначительном количестве, но могут вызвать гемолитическую
анемию у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД. ЛС, поступающие в молоко в количестве,
в котором они относительно безопасны для новорожденного, при нарушении функций
печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в грудном
молоке повышается. Например, при хронической почечной недостаточности (ХПН) у
матери концентрация в грудном молоке основного метаболита стрептомицина -
дигидрострептомицина - возрастает в 25 раз.

2. Методы оценки эффективности и безопасности амиодарона.

Перед началом терапии необходимо провести рентгенологическое исследование легких,
оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), печени (активность
трансаминаз) и концентрацию электролитов плазмы. В период лечения периодически
проводят анализ электрокардиограммы (ширина комплекса QRS и длительность
интервала Q-T), трансаминаз (при повышении в 3 раза или удвоении в случае исходно
повышенной их активности дозу уменьшают, вплоть до полного прекращения терапии).
Рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование легких, 1 раз в полгода —
исследование функции внешнего дыхания, содержание Т3 и Т4. При отсутствии
клинических признаков дисфункции щитовидной железы лечение прекращать не следует.
Для профилактики развития фотосенсибилизации рекомендуется избегать пребывания на
солнце или пользоваться специальными солнцезащитными кремами. Необходимо
периодическое наблюдение окулиста (выявление значительных отложений в роговице
либо развитие нарушений зрения требует отмены амиодарона). При отмене возможны
рецидивы нарушений ритма. Парентеральное введение проводится только в стационаре
под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений,
электрокардиограммы. Не рекомендуется сочетать с бета-адреноблокаторами,
верапамилом, дилтиаземом, слабительными, стимулирующими моторику ЖКТ. С
осторожностью комбинируют с препаратами, вызывающими гипокалиемию (диуретики,
кортикостероиды, амфотерицин В для в/в введения), и назначают больным с тяжелой и
длительной диареей.
Билет 33
1. Эффект первого прохождения через печень. Клиническое значение. Примеры
лекарственных средств.
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции новых
пероральных антикоагулянтов. Противопоказания к применению.

1)Эффект первого прохождения — метаболизм лекарственных средств до

попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-
кишечного тракта и печень; степень метаболизма зависит от активности
ферментов, скорости химических реакций и абсорбции; значительным
эффектом первого прохождения обладают ацетилсалициловая кислота,
верапамил, изадрин, лабеталол, лидокаин, метопролол, окспренолол,
пропранолол, прокаинамид — новокаинамид, морацизин — этмозин;
высокий эффект первого прохождения значительно снижает активность
лекарственного средства.

Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс

биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как
лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном
введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной
вены и гепатоциты.
Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное
введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении
пресистемный метаболизм отсутствует.
Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и
выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола
составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг
этого лекарства.
Клин значение :
 Тезисно - первое прохождение может снижать эффективность препарата, так как он
метаболизируеся. Поэтому разработчики препаратов и стремятся сделать
пролекарства.
Пролекарства– это фармакологически неактивные вещества, которые при
введении в организм, подвергаются метаболизму и приобретают
фармакологическую активность. Наиболее распространенный способ
создания пролекарств – это получение их сложных эфиров, которые в
организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например,
ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата.
При введении в организм, гидролазами печени он расщепляется и
выделяет активный эналаприлат, который блокирует АПФ в 100 раз
активнее, чем сам эналаприл.
Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение
лекарства фармакологической активности. Однако, в ряде случаев,
метаболизм лекарств приводит к иным результатам:
 При метаболизме фармакологически активного вещества могут
образовываться фармакологически активные метаболиты. Например, при
метаболизме диазепама образуется транквилизирующее соединение
оксазепам, при метаболизме морфина – весьма активный анальгетик
морфин-глюкуронид. Образование фармакологически активного
метаболита способствует продлению фармакологического эффекта
лекарства.

2) Новые пероральные антикоагулянты ( НОАК), к ним относят :

Игибиторы Ха фактора - ривароксабан, апиксабан (механизм действия
ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием свободного
и связанного с тромбом фактора Ха . Для реализации своей прямой функции им не
требуется наличие антитромбина III. Помимо этого, тот же апиксабан способен
ингибировать активность протромбиназы, а также опосредованно ингибировать
агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином)
Прямой ингибитор тромбина - дабигатран ( дабигатран конкурентно связывается с
активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого
фибриногена в нерастворимый фибрин. Препарат оказывает ингибирующее воздействие
как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком, а также
на вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов)

Ривароксабан- у человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха.

ПВ(протромбиновое время) следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано

и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для
других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические
операции, 5/95-процентили для ПВ (Neoplasin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на
максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 с.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики
рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 ч после приема
таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 с у пациентов, принимающих
15 мг 2 раза в день, и от 15 до 30 с у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти
параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов
ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания
крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование (например, при
передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического
вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи
калиброванного количественного теста антифактора Xa (например, STA — Liquid Anti-Xa,
производитель Диагностика Стаго САС, Франция, или аналогичный).
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием
ривароксабана не наблюдалось.

Апиксабан - механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности

FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания
крови: удлиняет ПВ, MHO и АЧТВ.

Дабигатран - дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин,

тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию
тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в
плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран
удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Показания: Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП и по

крайней мере одним из следующих факторов риска:

 Застойная сердечная недостаточность

 Артериальная гипертензия
 Возраст ≥75 лет
 Сахарный диабет
 Предшествующий инсульт или ТИА

Противопоказания: снижение СКФ менее 15 мл/мин (для ривароксабана);

наличие в анамнезе печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью), наличие в

анамнезе гиперчувствительности к ривароксабану, двухкратное увеличение АЛТ/АСТ (для

апиксабана);прием риваро-/апиксабана вместе с сильными ингибиторами/индукторами

цитохрома p450.

НЛР - кровотечения , слабость, гемор.сыпь, аллергия .

Билет 34
1. Виды взаимодействий лекарственных средств. Примеры.

2. Клиническая фармакология антиагрегантов: классификация, механизм действия,

показания и противопоказания к назначению.
Виды взаимодействий л/с
Под взаимодействием ЛС понимают - изменение фармакологического эффекта одного
или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их назначении.
Клинически значимыми считают такие взаимодействия ЛС, которые изменяют
эффективность и безопасность фармакотерапии.

Взаимодействие ЛС, приводящее к увеличению эффективности и безопасности

фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов. Например,
сочетание ампициллина с оксациллином повышает эффективность антибактериальной
терапии путем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду
амилорида® (калийсберегающего диуретика) предотвращает развитие гипокалиемии.

Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности лечения, при

этом говорят о нерациональном комбинировании ЛС. В частности, практически все НПВС
снижают эффективность ингибиторов АПФ при АГ и хронической сердечной
недостаточности (ХСН). Кроме того, выделяют потенциально опасные комбинации ЛС -
совместное назначение препаратов приводит к увеличению вероятности возникновения
НЛР.

ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие

ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на
фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение)
другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение
концентрации ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС
(рецепторах, ферментах, ионных каналах). Под фармакодинамическим
взаимодействием понимают влияние одного ЛС на фармакологическую активность
другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. Как правило, при
фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС изменяет действие другого.

Также различают и фармацевтическое взаимодействие, когда ЛС взаимодействуют

между собой по физико-химическим механизмам еще до поступления в организм
человека и становятся предметом изучения фармацевтической химии и здесь не
упомянуты.
Под антагонизмом понимают взаимодействие ЛС, приводящее к устранению части или
всех фармакологических эффектов одного или нескольких препаратов. (Различают
антагонизм физический (адсорбционная активность сорбентов по отношению к
токсинам), химический (взаимодействие кислот и щелочей), функциональный
(взаимодействие холимомиметиков и холиноблокаторов).
Функциональный антагонизм можно разделить также на:

1)прямой (пилокарпина гилрохлорил — М-холиномиметик, атропина сульфат — М-

холиноблокатор), когда лекарственные препараты влияют на одни и те же структуры и
оказывают разнонаправленное действие;
непрямой или косвенный (пилокарпина гидрохлорид — М-холиномиметик и адреналина
гидрохлорид — адреномиметик), когда препараты влияют на различные структуры и
оказывают разнонаправленное действие;
 3)двухсторонний (неодикумарин — коагулянт и филлохинон — антикоагулянты непрямого
действия), когда лекарственные препараты в зависимости от дозы уменьшают действие друг
на друга;
односторонний антагонизм (пилокарпина гидрохлорид — М-холиномиметик и атропина
сульфат — М-холиноблокатор), когда атропин устраняет все эффекты пилокарпина, а
пилокарпин не все действия атропина

Синергизм характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более

сильный фармакологический эффект, чем действие каждого препарата в отдельности.
(например, введение ненаркотических аналгетиков)

2)КЛИН ФАРМА АНТИАГРЕНАНТОВ

Классификация :

Антиагреганты
- ингибиторы циклоксигеназы: ацетилсалициловая кислота
- ингибиторы аденозиндезаминазы: дипиридамол
- блокаторы рецепторов АДФ: тиклопидин, клопидогрель
- блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα : абциксимаб, тирофибан, эпифибатид
- ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин
Ингибиторы циклоксигеназы
ацетилсалициловая кислота
Механизм действия: необратимая блокада циклоксигеназы, нарушается образование
тромбоксана А2
Фармакокинетика:
Всасывается практически полностью за 5-16 мин, прием пищи замедляет всасывание,
100мг ацетилсалициловай кислоты полностью блокирует образование тромбоксана А2
n Максимальная концентрация через 30-40мин
Показания:
Ø Первичная профилактика ИМ
Ø Лечение и вторичная профилактика тромболических осложнений у больных с
клиническими проявлениями атеросклероза
Ø Фибрилляция предсердий
Ø Ревматический митральный стеноз
Побочные действия:
ЖКТ: диспепсия, ульцерогенное действие, кровотечения
Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции почек, печени,
респираторный алкалоз
Противопоказания: ГЧ, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в
фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность
Взаимодействия: усиливает токсичность метотрексата, снижает эффект урикозурических
ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств, диуретиков
(спиронолактон, фуросемид). Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных
явлений.. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают
всасывание ацетилсалициловой кислоты. Миелотоксические ЛС усиливают проявления
гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.

Блокаторы рецепторов АДФ. Производные тиенопиридинов: тиклопидин, клопидогрель

Механизм действия: ингибируют АДФ-обусловленную агрегацию тромбоцитов и
тормозят реакцию высвобождения
Показания: как альтернатива ацетилсалициловой кислоте при вторичной профилактике
ИМ, в т.ч. во время и после стентирования коронарных артерий; при вторичной
профилактике нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромботических
осложнений при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей
Побочные эффекты: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения, редко
агранилоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура; ГЧ, кожная сыпь,
зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение
печеночных ферментов, увеличение содержания холестерина, образование язв
Противопоказания: ГЧ, активное кровотечение, геморрагический диатез, тяжелая
печеночная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая
пурпура
Взаимодействия: не рекомендуется одновременное назначение клопидогрела и
варфарина в связи с повышенным риском кровотечения. Одновременное назначение
клопидогрела и НПВС повышает риск развития язв ЖКТ и язвенных кровотечений.
Тиклопидин повышает ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты и других
НПВС на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов и увеличивает риск
кровотечений.

Блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα - абциксимаб, тирофибан,

эпифибатид
механизм действия: воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов,
блокируя участок взаимодействия активированных гликопротеинов IIβ/IIIα на
поверхности тромбоцитов с фибриногеном
Фармакокинетика:
n Абциксимаб: быстро и прочно соединяется с гликопротеинами IIβ/IIIα на поверхности
тромбоцитов. Т1/2 составляет около 30мин. После ее окончания снижается в течение 6час.
Антитромбоцитарная активность сохраняется в течение 18-24ч, выявляется в течение 14
сут.
n Тирофибан, эпифибатид прочной связи с рецепторами не образуют,
Показания: чрескожные вмешательства на коронарных артериях, раннее лечение
нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ.
Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения, артериальная гипотония, тошнота,
рвота, боль в животе.
Противопоказания: те же + тяжелая почечная недостаточность.

Билет 35

1. Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из

организма печенью. Факторы, влияющие на печеночный клиренс ЛС.

Основные фармакокинетические процессы:

Всасывание (процесс поступления ЛС из места введения в кровь)

Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в
кровь путём всасывания. При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера
(амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы
всасываются из ротовой полости, ректальные — изпрямой кишки), лекарственные вещества
нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой

биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах
или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень
всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь
многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или
кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть
лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного
вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после
еды.

Распределение по органам и тканям (переход лекарства из системного кровотока в

органы и ткани организма)

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью

и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного
вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации
фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени;
напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую
концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к
канцерогенезу).

Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его

начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту
введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину
объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить
концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации).

Метаболизм ( изменение химической структуры лекарственных веществ и их

физико-химических свойств под действием ферментов организма)

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде

продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее
распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с
остатками глюкуроновой, серной, уксуснойкислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более
полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом,
поэтому быстрее выводятся с мочой. Биологическое значение метаболических превращений —
подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

Экскреция(Выведение лекарственных средств из организма)

Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с

выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в
выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем.
Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс
определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой)
фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо
пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови;
канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и
характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений;
реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные
лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно
сжелчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и
отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.

Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении
фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в
слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их
концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном
молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.
 Выведение лекарственных средств из организма печенью.
Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде конъюгатов( соединений,
объединний) с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из крови в
гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного капилляра.
Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и при помощи
активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований (фактически аналогичными
почечным переносчикам). При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно
соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств
в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики
(бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды.
После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В дальнейшем,
продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться бактериальному гидролизу, с
высвобождением активной формы лекарства, которая вновь способна всасываться и поступать в
кровоток. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути →
кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой
циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и
энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.
Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при
передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения),
проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют
связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно
понизить его концентрацию в организме.

Факторы, влияющие на печеночный клиренс ЛС.

1. состояние печени
2. объем притекающей крови
3. скорость печеночного кровотока
4. функциональная способность ферментов

2. Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов. Виды и принципы

глюкокортикостероидной терапии, альтернирующая терапия, пульс-терапия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со

специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс глюкокортикоид - рецептор
проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В
результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним
из важнейших считают липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу А2 и тем самым
подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, имеющих большое значение в развитии
воспалительной реакции.

Водно-электролитный баланс. Препараты этой группы замедляют выделение из организма

натрия и воды в результате увеличения реаб-сорбции в дистальных почечных канальцах,
усиливают выведения калия (минералокортикоидная активность). Эти эффекты более присущи
природным глюкокортикостероидам (кортизону и гидрокортизону), менее - полусинтетическим
(преднизону, преднизолону, метилпред-низолону). Фторированные препараты триамцинолон,
дексаметазон и бетаметазон минералокортикоидной активности не имеют.
Углеводный обмен. Увеличение концентрации глюкозы в крови из-за стимуляции глюконеогенеза
в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы. Возможно развитие глюкозурии и
стероидного диабета.

Белковый обмен. Угнетение синтеза и усиление процессов распада белка, особенно в коже,
мышечной и костной тканях. Это проявляется похудением, мышечной слабостью, атрофией кожи
и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу

(синдром Иценко - Кушинга: лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм,
повышение АД, дисменорея, стрии). Это обусловлено тем, что в тканях конечностей преобладает
липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез.

Обмен кальция. Глюкокортикоиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют

его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой. В результате могут развиваться
остеопороз, гипо-кальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов

к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II. Они уменьшают
проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.
При надпочечниковой недостаточности снижается сердечный выброс, расширяются артериолы,
ослабляется реакция на адреналин. В совокупности с гиповолемией, вызванной дефицитом
минералокор-тикоидов, эти изменения могут привести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие. Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления. В их

противовоспалительном действии имеют значение многие факторы: ингибирование фосфолипазы
А и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов, стабилизация
мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции нейтрофилов
и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена,
подавление образования цитокинов лимфоцитами и макрофагами.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. Глюкокортикоиды угнетают

пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения
при пересадке органов и тканей. Эти препараты тормозят образование и нарушают кинетику Т-
лимфоцитов, снижая их цитотоксическую активность, препятствуют взаимодействию
иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них
биологически активных веществ.

Кровь. Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноци-топению и эозинопению, но

стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов. После приема даже 1 дозы
глюкокортикоидов снижается количество лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с
одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза. Максимум изменений в крови
отмечается через 4-6 ч, исходное состояние восстанавливается через 24 ч. После завершения
длительного курса глюкокортикоидов изменения в крови могут сохраняться на протяжении 1-4
нед.

Эндокринная система. Введение глюкокортикоидов сопровождается угнетением гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой системы, что обусловлено отрицательной обратной связью.
Угнетение более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и /или назначении
препаратов продолжительного действия. Глюкокортикоиды снижают выработку половых
гормонов в результате прямого подавления их синтеза и уменьшения продукции люте-
инизирующего гормона гипофиза.

Принципы длительного лечения

Назначение глюкокортикоидов рекомендовано только при неэффективности других препаратов.
Исключения - надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для
жизни состояния.Предпочтительно применение глюкокортикоидов средней продолжительности
действия.
Необходим индивидуальный подбор дозы, больше в зависимости от характера заболевания,
реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
Дозу снижают постепенно, до минимальной, обеспечивающей клиническую стабильность после
получения желаемого эффекта.
Учет физиологического циркадианного ритма выделения глю-кокортикоидов: в большинстве
случаев препараты следует назначать в виде одной утренней дозы, возможно назначение 2/3-3/4
дозы утром, а оставшейся части - около полудня. Такая схема приема снижает опасность
угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, поскольку утром эта система
наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокорти-коидов.
Перевод больного на альтернирующую терапию возможен только при стабилизации состояния.
Альтернирующая терапия
Альтернирующая терапия заключается в назначении глюкокорти-коида через день в виде 1 дозы,
которая должна быть в 2 раза больше той, которую вводили до перевода на альтернирующую
терапию.
Главное преимущество этого метода заключается в меньшем подавлении гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой системы и, следовательно, снижении риска развития
надпочечниковой недостаточности.
Больного переводят на альтернирующую терапию постепенно и только после стабилизации
состояния. Для такого режима назначения пригодны только глюкокортикоиды средней
продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема 1 дозы
которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 ч. Нельзя
применять препараты длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как
при их назначении даже через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы не уменьшается. Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении
гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых
состояниях.
Пульс-терапия
Пульс-терапия заключается в кратковременном назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов.
Минимальное минералокортикоид-ное действие метилпреднизолона, более слабое, чем у
преднизолона, влияние на ЖКТ и ЦНС делают его препаратом выбора при проведении пульс-
терапии. Обычно метилпреднизолон вводят в дозе 1-2 г/сут внутривенно капельно 1 раз в сутки в
течение 3-5 дней.
Показания к проведению пульс-терапии - тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде
всего системные коллагенозы (систем-ная красная волчанка, васкулиты, тяжелый ревматоидный
артрит с висцеральными поражениями, тяжелый анкилозирующий спондилит). Пульс-терапию
применяют также при тромбоцитопенической пурпуре, острой травме спинного мозга, рассеянном
склерозе.У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный
нефрит, волчаночное поражение ЦНС, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие
васкулиты) пульс-терапию следует обязательно сочетать с применением цитостатиков
(циклофосфамид).
Противопоказания для назначения глюкокортикоидов относительные, их нужно принимать во
внимание при планировании длительного лечения:
- СД (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);
- психические заболевания, эпилепсия;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- выраженный остеопороз;
- тяжелая АГ.
В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.
Глюкокортикоиды хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные
полусинтетические препараты в целом безопасны для плода, не ведут к внутриутробному
развитию синдрома Кушинга и угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Фторированные глюкокортикоиды при длительном приеме могут вызывать нежелательные
реакции, в том числе и уродства.
Глюкокортикоиды применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у
недоношенных детей. Как правило, назначают препараты длительного действия, чаще
дексаметазон. Его вводят внутримышечно матери при сроке беременности до 34 нед за 24-48 ч до
ожидаемых родов.Роженице, принимавшей глюкокортикоиды в течение последних 1,5-2 лет, для
предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно ввести
гидрокортизона гемисукцинат* по 100 мг каждые 6 ч.При кормлении грудью низкие дозы
глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для
ребенка,благодаря плохому проникновению в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов и
их длительный прием могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы ребенка.
Местное применение глюкокортикоидов
Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую
концентрацию препарата и значительно снизить риск развития нежелательных системных
реакций. Варианты местного применения:
- ингаляционное (в легкие или полость носа);
- внутрисуставное, околосуставное;
- внутрикожное (в рубцы);
- эпидуральное;
- внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевраль-ное);
- ректальное;
- наружное (кожа, глаза, уши).
Внутрисуставное введение. Для внутри- и околосуставного введения используют
водонерастворимые инъекционные препараты. При этом создается высокая концентрация
глюкокортикоидов в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, обеспечивается
максимальное местное противовоспалительное действие с минимумом вероятности системных
эффектов.
Показания к внутрисуставному введению. Ревматоидный артрит, псо-риатический артрит,
анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера. Внутрисуставное введение применяют при
моноили олигоартри-те, а в случае полиартрита - при выраженном воспалении одного или
нескольких суставов.
Длительность эффекта зависит от вида используемого препарата и составляет от 1 до 3 нед. Во
многих случаях лечебный эффект может зависеть от индивидуальной реакции пациента и
сохраняться до нескольких месяцев.
Противопоказания. Инфекционный артрит, выраженная деструкция сустава, значительный
остеопороз, внутрисуставной перелом, периартикулярный целлюлит, остеомиелит, бактериальный
эндокардит, сепсис, патология свертывания крови.
Околосуставное введение глюкокортикоидов предпочтительно при упорных, не поддающихся
лечению другими препаратами воспалительных заболеваниях околосуставных тканей с болевым
синдромом и нарушением функции суставов.
Показания. Капсулит, тендовагинит, бурсит, эпикондилит, подошвенный фасциит, предплечный
туннельный синдром.
Для периартикулярного введения желательно применять гидрокортизона ацетат* (5-25 мг),
поскольку его действие короче и отри-цательное влияние на метаболизм соединительной ткани
(нарушение синтеза белка) менее выражено, чем у других препаратов.
НЛР. Боль, временное обострение воспалительного процесса, инфицирование, локальная атрофия
и депигментация кожи, дегенеративные изменения в суставе, асептический некроз кости,
образование свищевых ходов (если по ходу иглы остаются кристаллы препарата), повреждение
сухожилий или нервных стволов.
Профилактика НЛР. Строгое соблюдение асептики и антисептики, использование тонкой иглы,
местных анестетиков, покой для сустава в течение 1-2 сут после процедуры, одновременное
введение не более чем в 3 сустава, как можно более длительные интервалы между инъекциями в
один и тот же сустав.

Билет 36
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Период
полувыведения и максимальная концентрация: определения, значение этих
показателей для оптимизации фармакотерапии.
Основные фармакокинетические параметры:
Концентрация лекарства (Сл) –количество препарата в определенном объѐме крови в
конкретный момент после введения лекарства в организм.
Объем распределения (Vd) – (кажущийся, гипотетический объем распределения препарата) —
условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения (растворения)
введенной дозы лекарства до концентрации, обнаруживаемой в крови в момент исследования; что
выражается в литрах на килограмм массы тела (л/кг).
Площадь под кинетической кривой концентрация-время(area under curve, AUC). AUC при
линейной кинетической кривой (линейная зависимость) пропорциональна количеству
медикамента, находящемуся в системном кровотоке.
Биодоступность (F) определяется относительным количеством лекарства, которое освобождается
из лекарственной формы, поступает в общий круг кровообращения и взаимодействует с
тканевыми рецепторами, выраженное в процентном отношении. Биодоступность определяют по
формуле:
Биоэквивалетность(сравнительная биодоступность) – соотношение количества медикамента,
поступающего в кровь при применении его в той или иной лекарственной форме или в
лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами.
Общий клиренс — условный объем плазмы или крови, освобождающийся ("очищающийся") от
лекарственного средства за единицу времени; выражается в объемных единицах (л/мин, мл/мин).
Период полувыведения - Т½ (период полуэлиминации) — фармакокинетический показатель,
характеризующий время, в течение которого количество медикамента в теоретической камере или
его концентрация в исследуемой ткани, в частности в крови, уменьшается на 50%.
Константа элиминации(Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу
времени. Чем выше Кэл, тем быстрее лекарственное средство удаляется из крови

Период полувыведения и максимальная концентрация: определения, значение

этих показателей для оптимизации фармакотерапии.
 Максимальная концентрация (Сmax) – максимальная концентрация препарата в плазме
крови, которая достигается после его всасывания, характеризует эффективность и
безопасность ЛС. Применение препарата безопасно только тогда, когда величина
Сmах находится в пределах терапевтического диапазона данного ЛС. (терапевтический
диапазон- разница между терапевтической и токсической концентрацией ЛС в плазме
крови.)
Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или
сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности

2. Современная клиническая классификация НПВС. Методы оценки эффективности и

безопасности нестероидных противовоспалительных средств при длительной
фармакотерапии болевого синдрома
Классификация НПВС:
1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:
- Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота,
салицилат натрия, дифлунизал, сульфасалазин, олсалазин
- Производные парааминофена: парацетамол
- Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак
- Производные арилуксусных кислот: диклофкнак, толметин, кеторолак
2. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:
- Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен,
фенопрофен, оксапрозин
- Производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая
кислота
- Производные енолов (оксикамы): пироксикам, мелоксикам
- Нафтилалкалоны: набуметон
3. Ингибиторы циклооксигеназы-2:
- Производные дифенилфуранона: рофекоксиб
- Производные дифенилпиразола: целекоксиб
- Производные индолуксусной кислоты: этодолак
- Сульфонанилиды: нимесулид
Критерии оценки эффективности и безопасности применения НПВП :
1. Лабораторные : определение СОЭ, ревматоидного фактора, С-реактивного белка,
серотонина, иммуноглобулинов, общего титра комплемента, клинический анализ крови и
мочи, анализ кала на скрытую кровь, определение почечного клиренса креатинина и
функциональных проб печени и почек, определение кислотности желудочного сока
(фракционное зондирование, рН-метрия), определение показателей гемостаза.
2. Параклинические:ФЭГДС, спирометрия.
3. Клинические: измерение индекса отечности области суставов; определение силы
сжатия кисти с помощью специального прибора или манжеты тонометра, наполненной
воздухом до 50 мм рт. ст. (пациент производит каждой рукой по три сжатия, при этом
учитывают среднее значение); регистрация времени, за которое пациент проходит
определенное расстояние (тест применяют при поражении суставов ног);
функциональный тест, оценивающий объем движения в суставах; оценка больным
интенсивности боли в суставах (определяют по четырехбалльной системе);
продолжительность утренней скованности (определяют в часах с момента пробуждения);
суставной счет — количество суставов, в которых выявлена болезненность при
пальпации; наблюдение за появлением отеков, возникших в результате поражения почек;
измерение АД.
Для того,чтобы не снизить эффективность терапии,не назначают одновременно с(хотя бы
2 час промежутка между приемами ЛС)-Алюминийсодержащие антациды-образуют
нерастворимые,хелатные комплексы
Для того чтобы предотвратить развитие ПР при использовании НПВП, необходимо в
течение приема контролировать состояние органов и систем организма, риск поражения
которых высок, а также принимать НПВП после еды: Контроль и профилактика
осложнений со стороны ЖКТ:язвы,ЖКК контроль функций почек (более токсичный нпвс-
индометацин ,фактор риска-прием диуретиков) 1)угнетение синтеза цог-1,угнетает синтез
ПГЕ2->сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока->ишемические изменения-
>нарушение функции почек: -гиперNa и К-емия->отеки, повышение АД,нарушение
сердечного ритма -повышение концентрации креатинина -снижение СКФ 2)прямое токс
действие на паренхиму почек с развитием тяжелой почечной недостаточности или
интерстициального нефрита-анальгетическая нефропатия контроль функций печени: -мб
лекарственный гепатит аллергическая непереносимость-асипириновая триада: -полипоз
носа или придаточных пазус -БА -полная непереносимость аспирина
гематотоксичность(особенно фенилбутазон)-апластическая анемия и агранулоцитоз.
Также,апластическую анемию может вызвать
кеторолак при применеии более 5 суток подряд нейротоксичность(наиболее хар-на для
индометацина) синдром Рея(при назначении детям до 12 лет аспирина

Билет 37
1. Современные методы клинической эффективности и безопасности лекарственных
средств, фазы клинических испытаний.
Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследование
может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследования оно
подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования:

Фаза I
Фаза I – первые испытания лекарственного средства на людях, обычно на здоровых
добровольцах (не менее 10). Эти исследования часто называют клиническими
фармакологическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы
установить переносимость, безопасность, наличие терапевтического действия,
фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и
первоначальные показатели эффективности при испытаниях на людях.

Фаза II
Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с
конкретным заболеванием. Обычно это плацебо-контролируемые исследования.
Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II
Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а
также доказательство клинической эффективности лекарственного средства и
определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов
(IIb).
Фаза III
В III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших
группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной
сопутствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-
исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают
рандомизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях
изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании
результатов III Фазы клинических исследований принимается решение о регистрации
или отказе в регистрации лекарственного препарата. III Фаза клинического исследования
также может подразделяться на фазы IIIa и IIIb.

Фаза IV
IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный
препарат получил одобрение. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми
(пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является
выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной
фармгруппе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым
на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики
здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно
определенных побочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В
результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически
пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

2. ИБС. Стабильная стенокардия. Принципы выбора антиангинальных лекарственных для

профилактики и купирования приступов стенокардии
ибс, стабильная стенокардия, лечение
Классификация средств лечения ИБС
1. Антиангинальные средства.
2. Антитромботические средства.
3. Гиполипидемические средства.
4. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы.
5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
Классификация антиангинальных средств
I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда:
• Нитраты.
• Сиднонимины.
• β-адреноблокаторы.
• Блокаторы кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина).
• Селективные If-ингибиторы.
II. Средства, улучшающие доставку кислородакмиокарду:
• Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина).
• Потенциаторы аденозина.
Нитраты
1. Нитроглицерин и его депо-препараты:
• Нитроглицерин.
• Нитро-Мак.
• Тринитролонг.
• Нит-Рет.
• Нитронг.
• Сустак.
• Нитродерм.
• Сустонит.
2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак).
3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак).
β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы
1. β-адреноблокаторы
1.1. Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности
• Пропранолол (Анаприлин).
• Тимолол (Блокадрен).
• Надолол (Коргард).
• Соталол (Соталекс).
1.2. Неселективные (β1, β2) с внутренней симпатомиметической активностью
• Пиндолол (Вискен)
• Окспренолол (Тразикор)
• Пенбутолол (Бетапрессин)
• Бопиндолол (Сандонорм)
1.3. Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности
• Талинолол (Кордан).
• Бисопролол (Конкор).
• Метопролола тартрат (Эгилок).
• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).
• Атенолол (Тенормин).
• Бетаксолол (Локрен).
• Эсмолол (Бревиблок).
1.4. Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической активностью
• Ацебутолол (Сектраль).
1.5. Селективные (β1) с вазодилатирующимдействием
• Небиволол (Небилет).
• Бусиндолол.
• Целипролол (Селектол).
2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1)
• Лабеталол (Трандат).
• Карведилол (Дилатренд).
β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых
для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность
внезапной смерти у боль-
ных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда
и частоту повторного инфаркта миокарда.
Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и
конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 1.3).
Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного
эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от
сердечно-сосудистых причин.
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это препараты, блокирующие
потенциалзависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в
клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Функцией кальциевых
каналов L-типа в сердце является автоматизм клеток синусного узла, проведение
импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение мышечных волокон
кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Селективными блокаторами
кальциевых каналов L-типа являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и др
Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов
• Прямое снижение потребления кислорода миокардом вследствие отрицательного ино-
и хронотропного эффектов.
• Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред-
и постнагрузки.
• Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных
сосудов.
• Наличие антиагрегантного эффекта.
• Непрямое антиатерогенное действие.
Селективные If-ингибиторы
• Ивабрадин (Кораксан).
Выбор лекарственных средств при стенокардии напряжения
Лечение стенокардии преследует несколько главных целей:
• купирование приступов;
• предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда
либо уменьшение их частоты и выраженности;
• вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни;
• улучшение качества жизни.
С целью быстрого купирования приступа стенокардии используют только некоторые
лекарственные формы нитратов (нитроглицерин: сублингвальные, буккальные формы,
аэрозоли; изосорбида динитрат - аэрозоли, таблетки для разжёвывания).
Большинство лекарственных форм антиангинальных препаратов используют для
предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда.
Некоторые препараты можно использовать как с целью профилактики, так и лечения.
В плане вторичной профилактики имеют значение препараты, оказывающие
благоприятное влияние на прогноз в отношении жизни, - β-адреноблокаторы и, возможно,
ингибиторы If-каналов, верапамил, дилтиазем, дигидропиридиновые блокаторы
медленных кальциевых каналов IIА и IIБ поколений. К сожалению, в настоящее время
отсутствуют данные больших контролируемых исследований по изучению роли нитратов
во вторичной профилактике ИБС и значения их для прогноза жизни.
Помимо назначения медикаментозного лечения очень важно выявить и по возможности
устранить факторы, провоцирующие приступы: гипоксемию, тиреотоксикоз, анемию,
инфекции, а также дать пациенту рекомендации по изменению образа жизни (избегать
эмоциональных, физических перегрузок, ограничить потребление алкоголя).
Дополнительно необходимо воздействовать на факторы риска ИБС: у больных с
артериальной гипертонией необходимо добиться стабилизации уровня АД, при ожирении
- снижения массы тела, коррекции нарушений липидного и углеводного обмена. Больным
со стенокардией следует рекомендовать бросить курить.
При высоком риске осложнений или неэффективности медикаментозной терапии
показано проведение коронароангиографии с последующей баллонной коронарной
ангиопластикой или аортокоронарное шунтирование.
Долговременное лечение стенокардии предусматривает применение аспирина и β-
адреноблокаторов. Дополнительно (при неэффективности или непереносимости β-
адреноблокаторов) могут быть назначены пролонгированные нитраты и/или блокаторы
медленных кальциевых каналов.
Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Американский колледж кардиологов,
Американская ассоциация сердца)
Класс I. Эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнений у экспертов.
 • Ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний (80-325 мг/сут).
• При отсутствии противопоказаний лечение начинают с применения β-адреноблокаторов
как при наличии, так и отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе.
• При наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов лечение начинают с
блокаторов медленных кальциевых каналов или длительно действующих нитратов.
• Если терапия β-адреноблокаторами не даѐт достаточного эффекта, к ним добавляют
блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты.
• Если β-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, то их
заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами.
• Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирования приступов стенокардии.
• Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при уровне ЛПНП 130 мг/дл и более.
Класс II. Эффективность вмешательства убедительно не доказана или мнения экспертов
неоднозначны.
Класс IIa. Больше данных в пользу эффективности.
• Клопидогрел при наличии абсолютных противопоказаний к назначению
ацетилсалициловой кислоты.
• Длительно действующие недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых
каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств первого ряда вместо β-
адреноблокаторов.
• Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при уровне ЛПНП
100-129 мг/дл.
Класс Иб. Данных, подтверждающих эффективность, недостаточно.
• Применение варфарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте.
Класс III. Вмешательство неэффективно или бесполезно.
• Дипиридамол.

Билет 38

Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы.

Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.

 ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.

Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени — легкими, а
также с грудным молоком, через потовые железы, печень

 Далее не из учебника подробно про все пути.
Процесс экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях, определяет
продолжительность действия и скорость элиминации ЛС. Почки, гепатобилиарная
система, лѐгкие и кишечник - основные органы, участвующие в процессе выведения ЛС.
ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Почечная экскреция ЛС определяется тремя основными процессами, происходящими на

уровне нефрона: клубочковой фильтрацией, канальцевой секрецией и реабсорбцией (в
основном, путѐм пассивной диффузии).
Клубочковая фильтрация. Процесс клубочковой фильтрации носит избирательный
характер; это предотвращает фильтрацию белков плазмы (в том числе альбумина) и
способствует поддержанию осмотического градиента плазмы. Форму и размер
молекулы, а также еѐ электрический заряд относят к факторам, ограничивающим
клубочковую фильтрацию. Приблизительно 130 мл плазмы ежеминутно подвергается
клубочковой фильтрации (190 л в день); это и определяет основополагающую роль почек
в процессе выведения ЛС.
Любые лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы или форменными
элементами, подвергаются клубочковой фильтрации. Молекулы с радиусом более 20
ангстрем (Α) могут иметь ограничения в процессе ультрафильтрации, крупные молекулы
с радиусом более 42 Α не будут фильтроваться клубочками (Bennett P.N., 1988).
Скорость клубочковой фильтрации заряженных молекул обычно ниже, чем нейтральных,
даже при сопоставимой молекулярной массе. Наибольшие ограничения в процессе
фильтрации имеют отрицательно заряженные молекулы (анионы); это, возможно,
обусловлено электростатическим взаимодействием между молекулами фильтрата и
отрицательно заряженными стенками клубочковых капилляров
Преимущественно за счѐт клубочковой фильтрации происходит удаление из организма
таких лекарственных веществ, как дигоксин, гентамицин, прокаинамид (новокаинамид*)
и метотрексат. Скорость клубочковой фильтрации оценивают по величине клиренса
креатинина.

ормула расчѐта клиренса лекарственн х ве еств
Клиренс препаратов (Cl), котор е элиминируются из организма только благодаря
клубочковой фильтрации, рассчит вают как произведение скорости клубочковой
фильтрации и количества ЛС, содержа егося в плазме крови в несвязанном виде ( f):

Факторы, определяющие скорость клубочковой фильтрации, могут изменять клиренс

ЛС. Например, воспаление клубочковых капилляров приводит к ускорению процессов
ультрафильтрации и, таким образом, к увеличению клиренса ЛС. Поскольку
большинство ЛС хотя бы частично связаны с белками плазмы, то скорость их
ультрафильтрации будет ниже теоретической скорости клубочковой фильтрации. Чем
прочнее связь ЛС с белками плазмы, тем значительнее удлинение периода
полувыведения

Пассивная диффузия

Важное звено почечной экскреции ЛС (особенно слабых электролитов) - процесс

обратной диффузии через канальцевые мембраны в микроциркуляторное русло. В целом,
движение ЛС обратно в кровь определяется градиентом их концентрации.
На скорость пассивной обратной диффузии может значительно влиять рН мочи. Процесс
обратной диффузии осуществляется в основном в дистальных канальцах и
собирательных трубочках, где происходит подкисление мочи. Так как неионизированные
 молекулы лекарственных веществ диффундируют из просвета канальцев обратно в
кровь, то процесс подкисления будет повышать реабсорбцию (снижать элиминацию)
слабых кислот, таких, как салицилаты, и снижать реабсорбцию (повышать элиминацию)
слабых оснований, таких, как амфетамины. Однако изменение рН мочи практически не
оказывает влияния на элиминацию неионизированных форм ЛС, не растворимых в
жирах.
Возможность изменения рН мочи и влияния на скорость элиминации лекарственных
веществ используют в медицинской практике при лечении отравлений. Например, для
ускорения выведения барбитуратов (слабых кислот) необходимо назначить пациенту
гидрокарбонат натрия. Экскрецию оснований можно повысить путѐм подкисления мочи,
используя кислые соли.

Активная канальцевая секреция

Большинство ЛС служат субстратами для двух активных систем секреции в

клетках проксимальных канальцев. Эти системы обеспечивают транспорт
лекарственных веществ из крови в просвет канальцев и друг от друга не зависят.
Первая система секретирует органические анионы - транспортѐры органических
анионов: ОАТР и ОАТ. Вторая система секретирует органические катионы -
транспортѐры органических катионов: ОСТ. Некоторые ЛС конкурируют с
другими одноимѐнно заряженными ЛС, что, в свою очередь, снижает общую
скорость элиминации каждого субстрата. Увеличение секреторной способности
обеих систем наблюдают при высоких концентрациях ЛС в плазме крови. Каждое
лекарственное вещество имеет свой «собственный» максимальный уровень
секреции, называемый «транспортный максимум» и обозначаемый как Tm (Tamai
and Tsuji, 2000; Kusuhara and Sugiyama, 2005).
Такие транспортѐры, как гликопротеин-P и ассоциированный с развитием
лекарственной резистентности протеин 2 типа (MRP2), расположенные на
апикальной поверхности канальцевого эпителия, отвечают за секрецию части
конъюгированных метаболитов молекул ЛС (глюкурониды, сульфаты, коньюгаты
глутатиона). Поскольку конъюгаты, как правило, не обладают фармакологической
активностью, увеличение скорости их элиминации путѐм активной секреции не
будет оказывать выраженного эффекта на общую продолжительность действия ЛС
 ЛС, выделяемые путѐм активного транспорта в канальцах
аспирин, метотрексат, спиринолактон, аминазин
Активная канальцевая реабсорция
Часть молекул ЛС, прошедших процесс клубочковой фильтрации, подвергаются
реабсорбции в проксимальных канальцах. Процесс активной реабсорбции имеет
особенное значение для эндогенных веществ (например, глюкозы* и
аминокислот). Лишь небольшое количество ЛС подлежит активной реабсорбции.
Большинство ЛС замедляют процессы активного транспорта. Так, ЛС,
способствующие снижению концентрации мочевой кислоты (пробеницидp и
некоторые другие препараты), ингибируют активную реабсорбцию уратов, в то
время как пиразинамид, снижающий экскрецию уратов, может блокировать
активную секрецию мочевой кислоты. Некоторые ЛС обладают способностью
ингибировать процессы активной реабсорбции (при введении одних доз) и
активную секрецию (при введении других, часто меньших, доз препарата).
Например, при введении небольшого количества салицилатов отмечают
уменьшение выведения уратов, а при использовании больших доз данных
препаратов, напротив, регистрируют урикозурический эффект. Данный пример
объясняет парадоксальное влияние различных доз лекарственных веществ на
общую скорость элиминации компонентов, выделяющихся путѐм активного
транспорта.
Клиническое значение почечного пути выведения
Скорость почечной экскреции ЛС зависит от объѐма распределения и степени
связывания с белками плазмы крови.
Факторы, определяющие скорость почечной экскреции
• Скорость клубочковой фильтрации.
• рН канальцевой жидкости.
• Величина обратной диффузии неионизированных форм.
• Величинаактивнойканальцевойсекрециикомпонентов.
• Величинаактивнойканальцевойреабсорбции.
Нарушение одного из этих процессов может привести к существенным
изменениям клинических эффектов того или иного лекарственноговещества.
В итоге, количество ЛС, содержащегося в моче, представляет баланс между
ультрафильтрацией, реабсорбцией (пассивной или активной) и секрецией.
Продолжительность действия и выраженность фармакологического эффекта
большинства препаратов определяет функциональный статус почек, так как
именно они играют ключевую роль в процессе выведения лекарственных веществ.
Нарушение функционирования почек влечѐт за собой необходимость
корректирования режима дозирования ЛС, с учѐтом степени почечной
дисфункции.
Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного.
Так, у пожилых людей обнаруживают заметное снижение количества ЛС, активно
выделяемых в канальцевом аппарате почек, по сравнению с молодыми. Отмечают
также снижение скорости клубочковой фильтрации некоторых ЛС (прокаинамид,
клофибрат, пенициллины, метилдопа, СГ). У детей, особенно на первом году
жизни, выведение ЛС почками также снижено (по сравнению со взрослыми
людьми). Эти особенности необходимо учитывать при выборе препаратов и
подборе режима дозирования.
Большое значение придают применению ЛС при нарушении функции почек (табл.
6-4, 6-5). При лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, дозы
многих лекарственных веществ необходимо снижать.
Причины коррекции доз препаратов, используемьх при лечении больных с
почечной недостаточностью:
• Снижение клубочковой фильтрации, нарушение процессов секреции и
реабсорбции приводят к задержке выведения ЛС и их метаболитов, а также к
повышению концентрации препаратов в плазме крови.
• Токсичность ЛС или их метаболитов возрастает у больных почечной
недостаточностью вследствие нарушения функционального состояния основных
систем.

1. Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы.

Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.

• При почечной недостаточности нередко происходит нарушение метаболизма ЛС,

в результате снижается также скорость элиминации.

У этой группы больных количество лекарственного вещества, связанного с белком

плазмы крови, уменьшается. Это приводит к увеличению свободной фракции ЛС.
Указанные причины (в том числе при их комбинации) приводят к увеличению
числа побочных эффектов ЛС у больных с почечной недостаточностью.
 На практике для коррекции режима дозирования ЛС при почечной
недостаточности используют специальные номограммы. По этим номограммам,
учитывая уровень креатинина в сыворотке крови пациентов, их массу тела и рост,
определяют клиренс креатинина - показатель скорости клубочковой фильтрации.
Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС и
корректировать его дозу для каждого конкретного больного.
Именно поэтому при снижении креатининового клиренса необходимо уменьшить
дозу ЛС таким образом, чтобы равновесная концентрация используемого
препарата в плазме крови больного с почечной недостаточностью стала такой же,
как у пациента с нормальной функцией почек.

Метаболиты этих ЛС накапливаются при почечной недостаточности и вызывают

побочные эффекты.

аллопуринол - кожная сыпь, угнетение ксантиноксидазы


клофибрат - миопатии

метилдопа - артериальная гипотензия

нитропруссид натрия - тканевая гипоксия и мет. ацидоз

прокаинамид - сердечные аритмии

сульфаниламиды - снижение АБ активности, повышение токсичности

Классификация, спектр антибактериальной активности и

нежелательные лекарственные реакции пенициллинов.

Пенициллины-это в-лактамные антибиотики,бактериоцидные АБ , нарушают синтез

пептидогликана клеточной стенки(ингибируют транспептидазу пептидогликана и
ингибируют эндогенный ингибитор муреингидроолазы->она расщипляет
пептидогликан)

Природные:
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)
Бензатин бензилпенициллин
Феноксиметилпенициллин
Полусинтетические:
изоксазолилпенициллины
Оксациллин
аминопенициллины
Ампициллин
Амоксициллин
карбоксипенициллины
Карбенициллин
Тикарциллин
уреидопенициллины
Азлоциллин
Пиперациллин
ингибиторозащищенные пенициллины
Амоксициллин/клавуланат
Ампициллин/сульбактам
Тикарциллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам

Защищенные пенициллины(комбинированные):амоксиклав,уназин!!!!

Нежелательные лекарственные реакции пенициллинов:

1)Аллерг р-ции(крапивница,сыпь,отек Квинке,бронхоспазм,анафилакт шок)

2)Неврологические симптомы:цефалгия,тремор,судороги(дети,пациенты с ХПН)
3)ЖКТ:боли,тошнота,рвота,диария,псевдомембранозный колит
4)ГиперКемия при приеме бензилпенициллина К соли(при сочетании с К-
сберег.диуретиками,ИАПФ)->остановка сердца при К больше 8
5)ГиперNемия при приеме бензилпенициллин Na соли->отеки,СН и повышение АД
6)местные р-ции при парент введении:болезненность,инфильтрат,флебит(при в/в)

Билет 39

1. Предмет, основные разделы и задачи клинической фармакологии.

Разделы клинической фармакологии.

Предмет и задачи клинической фармакологии

КФ - наука, занимающаяся изучением ЛС в применении к человеку (определение
ВОЗ). Еѐ цель - оптимизация лекарственной терапии, т.е. достижение максимальной
эффективности и безопасности.
КФ состоит из двух основных частей: фармакологии и терапевтической оценки
(определение клинической ценности ЛС и способа его оптимального применения).
• Фармакология:
- ФД - исследование изолированного и сочетанного (с другими препаратами) действия
ЛС на организм молодого, пожилого, здорового и больного человека;
- ФК - исследование всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС (т.е.
влияние здорового или больного организма на ЛС).
• Терапевтическая оценка ЛС:
- официальные (формальные) контролируемые терапевтические исследования;
- наблюдения за эффективностью и нежелательными эффектами ЛС.
Задачи КФ
• Организация и проведение клинических испытаний новых и старых ЛС.
• Разработка методов эффективной и безопасной ФТ.
• Организация информационно-консультативной работы в лечебно-профилактических
учреждениях, аптеках и среди населения; обучение студентов, врачей и провизоров.
Ее цель - оптимизация лекарственного лечения, обеспечение его
максимальнойэффективности и безопасности

Иными словами, фармакодинамика - это механизм действия лекарств, а

фармакокинетика - действие организма на лекарства. Лекарственная терапия
может оказаться неэффективной как по фармакодинамическим, так и по
фармакокинетическим причинам. Помимо знаний механизма действия лекарств,
необходимо знать и механизм развития заболевания. Так как, в формировании
одного и того же синдрома могут участвовать различные факторы. Например,
развитие артериальной гипертонии (АГ) может начинаться с задержки
жидкости, повышения сердечного выброса или повышения общего
периферического сосудистого сопротивления. Ясно, что ни один
антигипертензивный препарат не может быть одинаково эффективен во всех
перечисленных случаях. При объемзависимых формах АГ оптимальным
является применение диуретических средств, при гемодинамических формах —
средств, снижающих сердечный выброс, а при повышении общего
периферического сопротивления сосудов — вазодилататоров.

Фармакогенетика - раздел клинической фармакологии, предметом изучения

которого является закономерности разной чувствительности и реактивности на
лекарственные средства

2. Механизмы действия и основные фармакодинамические эффекты

статинов. Оценка безопасности назначения.

Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза),

статины тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - промежуточный
продукт синтеза холестерина в гепатоцитах. При угнетении образования холестерина и,
как следствие, обеднении им печени повышается активность ЛПНПрецепторов
гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей
степени - ЛПОНП и ЛППП. В результате отмечают заметное уменьшение концентрации
ЛПНП и холестерина в сыворотке крови, а также умеренное снижение содержания
ЛПОНП и триглицериды. Одновременно снижение активности указанного фермента
приводит к снижению синтеза биологически активных веществ - изопреноидов, что,
вероятно, и лежит в основе так называемых «плейотропных» эффектов статинов, а
именно, противовоспалительного, антипролиферативного и способности улучшать
функцию эндотелия. Эффект развивается медленно (через 1-2 мес после начала лечения) и
проходит после отмены препарата, поэтому, как правило, необходима длительная
(пожизненная) терапия.
Фармакокинетика
Основные различия между статинами внутри группы лежат именно в области
фармакокинетики. Ловастатин, симвастатин - пролекарства, тогда как аторвастатин,
правастатин, флувастатин и розувастатин - исходно активные соединения. Для всех
статинов характерно связывание с белками крови более 95%, исключение - правастатин,
связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов Т1/2 составляет
порядка 2-3 ч, для аторвастатина - 15 ч. Кроме того, каждый из препаратов отличают свои
особенности всасывания, метаболизма и выведения, представленные в таблице 22-5.
Характерной особенностью фармакокинетики статинов выступает выведение их с жѐлчью
на 90% и более.
Область применения (показания)
Статины - препараты выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями,
уступающие фибратам только по влиянию на триглицериды. Показано, что они снижают
суммарный риск летальных исходов от всех кардиоваскулярных причин и должны быть
назначены всем пациентам с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых
заболеваний, в том числе пожилым. Более того, статины применяют как средства
вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и
перенесѐнный инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических
сосудов и при перенесѐнном инсульте. Польза от терапии статинами доказана даже при
исходно нормальном уровне липопротеидов, однако более явный эффект наблюдают у
пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л.
Статины назначают один раз в день во время ужина, благодаря чему угнетение синтеза
холестерина происходит в ночное время, когда этот процесс наиболее активен. Начальная
доза препарата - 20 мг, с последующим поэтапным увеличением, в случае необходимости,
максимум до 80 мг или же снижением до 10 мг в день.
Статины абсолютно противопоказаны при активных заболеваниях печени (при стойком
повышении печѐночных ферментов), у беременных (описано тератогенное действие в
виде нарушения развития ЦНС, аномалии губ в I триместре беременности) и при
кормлении грудным молоком. С особой осторожностью следует применять статины у
пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У
пациентов с гипотиреозом перед назначением данных препаратов должно быть проведено
соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии, однако показана
безопасность розувастатина.
К наиболее важным побочным эффектам статинов относят повышение печѐночных
ферментов, реже - гепатит, миопатию и миозит, крайне редко - рабдомиолиз. Вероятным
механизмом их токсического влияния на мышцы служит угнетение синтеза коэнзима Q в
поперечной мускулатуре. Метод лабораторной оценки повреждения мышц - определение
уровня креатинфосфокиназы.

Методы контроля безопасности лечения.

Оценку активности трансаминаз и креатинфосфокиназы следует провести до лечения,
повторить через 2-3 нед, 2-3 мес и далее каждые 6-12 мес или чаще. Статины отменяют
при стойком повышении аланин аминотрансферазы и/или аспартат аминотрансферазы
более чем в 3 раза, при активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз превышающей
нормальную, или при тяжѐлых симптомах поражения мышц.
К препаратам, повышающим риск побочных эффектов, относят фибраты, никотиновую
кислоту (в дозах, применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие
цитостатики, а также мощные ингибиторы CYP3A4: эритромицин, кларитромицин,
азоловые антимикотики. При совместном использовании указанных препаратов со
статинами необходим тщательный контроль активности креатинфосфокиназы.

Билет 40
1. Фармакотерапия: основные принципы, виды. Цели и задачи рациональной фармакотерапии.
2. Клинико-фармакологические подходы в лечении артериальной гипертензии. Принципы выбора
гипотензивных лекарственных средств в зависимости от пола, возраста и сопутствующих
заболеваний.