ИНСТИТУТ ХИМИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР «СИРИУС»

Михайлов В.Н., Жуков А.С.

«Современные синтетические методы в химии: путь от колбы к чипу»
Методические указания по выполнению практической части проекта

Санкт-Петербург-Сочи
2021
ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................................................. 3
РАЗДЕЛ 1 ..................................................................................................................................................... 5
Теоретические основы проточной химии ......................................................................................... 5
Анатомия проточной микрореакторной установки ......................................................................... 9
РАЗДЕЛ 2 ...................................................................................................................................................16
1,3-Диполярное циклоприсоединение Хьюсгена. ..........................................................................16
Азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC), катализируемое соединениями Cu(I). ..........17
Карбеновые комплексы Cu(I) как катализаторы в реакции азид-алкинового
циклоприсоединения.........................................................................................................................19
ПРАВИЛА БЕЗОПАСНОЙ РАБОТЫ В ЛАБОРАТОРИИ ОРГАНИЧЕСКОГО И
НЕОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ..........................................................................................................22
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .........................................................................................................28
Изготовление силиконового чип-реактора .....................................................................................29
Синтез супермагнитных наночастиц Fe3O4 в проточном микрореакторе ....................................35
Синтез азокрасителей в проточном микрореакторе ......................................................................38
Синтез производных 1,4-диазабутадиена-1,3 (оснований Шиффа) .............................................41
Cинтез производных имидазолия хлорида .....................................................................................41
Синтез N-гетероциклического карбенового комплекса меди(I) ...................................................42
Проведение реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемой N-
гетероциклическими карбеновыми комплексами меди(I).............................................................43
Некоторые вопросы для самостоятельной работы.................................................................................44
Рекомендуемая литература.......................................................................................................................45

2
ВВЕДЕНИЕ
Химия – ключевая наука 21 века. Интенсивное и гармоничное развитие всех сфер
жизни человека напрямую связано с разработкой новых инновационных молекул и
материалов. Однако современный синтез часто сопряжен с использованием токсичных,
дурнопахнущих, взрывоопасных или пожароопасных реагентов. В связи с этим, растет
интерес к новым безопасным и эффективным методологиям химического синтеза, что
дополнительно стимулируется ужесточением экологических требований по всему миру.
Переход на новый уровень безопасности и эффективности сопряжен с
необходимостью в автоматизации и миниатюризации химического эксперимента. Данная
образовательная траектория направлена на формирование у школьников представлений о
современной и безопасной методологии микрореакторного лабораторного химического
синтеза, а также новых современных каталитических процессов в органический химии.
Повышение эффективности и облегчение выполнения синтетических операций
можно считать фундаментальными задачами развития микрореакторной технологии.
Микрореакторное оборудование часто имеет небольшие объемы реакционной смеси и
обеспечивает уникальный контроль над ключевыми параметрами реакции. Данная
технология обладает более широким профилем безопасности и, что самое главное,
позволяет автоматизировать процесс химического синтеза, наделяя установку
неоспоримыми преимуществами перед классическими методами, где на всех этапах
требуется участие человека, обладающего соответствующей квалификацией.
Среди наиболее привлекательных преимуществ данной технологии — более
эффективные смешивание жидкостей и теплопередача, простота масштабирования и
возможность автоматизации. Результаты синтетических экспериментов, осуществляемых
в проточном режиме, обладают высокой воспроизводимостью, что в сочетании с
использованием модульной системы с автоматизированными системами управлениями и
контролем реакции может служить основанием для роботизированных химических
синтезаторов, способных оптимизировать условия конкретного превращения с
минимальным вовлечением ручного труда исследователя.
За последнее десятилетие количество публикаций в этом направлении выросло,
исследователи чаще осуществляют попытки переноса своей традиционной химии в
проточный режим, индустриальные гиганты открывают профильные подразделения. В то
же время химия потока пока не реализована в каждой синтетической лаборатории. Говоря
о России, данную технологию мало кто использует, а образовательной программы,
включающей ознакомление с теоретическими и практическими основами проточной
химии, вовсе не существует. Стоит отметить, что промышленные интересы в основном
3
связаны с себестоимостью производства. Эффективное управление расходом энергии,
используемой в производственном цикле, — ключ к уменьшению себестоимости
производимого сырья, уменьшению издержек и увеличению доходов предприятия. По этой
причине в энергоэффективных реакциях в потоке особенно заинтересована
промышленность.
При переходе от простой реакции к многоступенчатому процессу, требующему
различных условий проведения синтезов, у микрореакторной технологии появляется
дополнительное преимущество за счет возможности автоматизации и облегчения контроля
процесса, что часто используется при современном непрерывном производстве активных
фармацевтических субстанций (АФС). Тем не менее еще слишком много времени и
ресурсов необходимо выделить для производства одного соединения, чтобы это было
полезно для среднестатистической синтетической лаборатории. Переход от классической
химии, проводимой в колбе, к микрореакторной проточной химии еще далек от
полномасштабной и вездесущей революции. Существует ряд ограничений, мешающих
стремительному внедрению данной технологии в синтетическую практику.
Несмотря на явные преимущества микрореакторной технологии, классический
синтез не перестает интенсивно развиваться. Особую роль в данном развитии играют
металлокомплексные соединения. Все чаще на смену традиционным реакциям приходят
более эффективные превращения, катализируемые металлокомплексными системами.
Наряду с микрореакторной методологией, каталитические превращения приводят к
трансформации подходов органического синтеза. Металлокомплексный катализ является
важнейшим современным направлением развития органического синтеза, который
существенным образом трансформировал органический синтез от лабораторного до
промышленных масштабов.
В рамках данной образовательной траектории формирование знаний о новейшем и
интенсивно развивающемся направлении органического катализа осуществляется на
примере изучения реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемой
комплексами меди(I).
Цель данного курса состоит в ознакомлении учащегося с современными
технологиями и методологиями органического синтеза, используемыми в текущей
синтетической практике. Основным следствием успешной теоретической и
экспериментальной работы в рамках данного курса является систематизация и обобщение
полученных знаний для лучшего понимания перспектив усовершенствования химического
синтеза как в рамках научно-исследовательской деятельности, так и при решении
производственных задач.
4
РАЗДЕЛ 1

Теоретические основы проточной химии

Поток в микрореакторах обычно характеризуется низким числом Рейнольдса. Число
Рейнольдса — безразмерное число, которое описывает отношение внутренних сил к
вязкости и рассчитывается по формуле:
𝐷vρ
𝑅𝑒 = μ
,
где D — гидравлический диаметр (м); v — скорость жидкости (м/с); ρ — плотность
жидкости (кг/м3); µ — вязкость жидкости (м2/с).
Когда доминирует вязкость, поток жидкости является ламинарным, т. е. без
беспорядочных быстрых изменений скорости и давления. Порог, при котором
турбулентный поток переходит в ламинарный, зависит от геометрии каналов, через
которые протекает реакционный раствор. Как правило, в гладком канале или капилляре Re
варьируется в диапазоне 2000–2500. В результате без использования специальных структур
или активных механизмов главным образом смешивание происходит путем молекулярной
диффузии.
Фундаментальным различием между химией в колбе и проточной химией является
изменение концентрации реакционных компонентов и продуктов реакции. Например, в
колбе концентрация субстрата уменьшается со временем и равномерно распределяется по
всему объему. В проточной реакции концентрация исходного соединения уменьшается
вдоль реакторного канала или капилляра от насосов к коллектору фракций. Таким образом,
время реакции в проточных условиях, в отличие от реакции в колбе, является не
абсолютным временем эксперимента, отсчитываемым после смешивания реагентов, а
временем пребывания реакционного раствора в активной зоне микрореактора. Время
пребывания можно изменять либо путем изменения скорости потока (ν), либо длины
активной зоны микрореактора (S).
𝑆
𝑡=𝑣
Предсказание времени пребывания является относительно простым для
однофазных преобразований, так как объем реактора и скорость потока устанавливаются
пользователем. Для двухфазных реакций это бывает затруднительно, и проще измерять
время пребывания вручную, введя в раствор краситель. Таким образом, в некоторых
случаях контролирование времени пребывания реакционной смеси в активной зоне
микрореактора является нетривиальной задачей и сильно зависит от природы
соответствующего химического превращения. Ключевыми факторами для
воспроизводимого отслеживания времени проточной реакции являются необходимость
5
мгновенного инициирования и своевременного прекращения реакции. В связи с этим в
практике микрореакторного синтеза особое внимание уделяется процессам смешивания
реагирующих компонентов и гашения реакционной смеси.
Важно отметить, что проточные методы приводят к образованию ламинарных
профилей потока. Параболический профиль скорости, являющийся следствием осевой
конвекции и радиальной диффузии, приводит к дисперсии образца, который обычно
называют распределением времени пребывания. Контроль стехиометрии реакции в колбе
зависит исключительно от концентрации соответствующих реагентов в реакционной
среде. В условиях потока стехиометрия реакции может быть легко изменена путем
варьирования скоростей движения по каналу каждого из реагентов.
В поточной химии, как и в любой другой молодой исследовательской области,
существуют аспекты, осложняющие эксперимент и требующие дополнительного внимания
при проведении синтеза. Каковы же проблемы проточной химии и подходы к их решению?
Разберем простой пример гомогенной реакции с участием двух отдельных
растворов реагентов, подающихся в проточный реактор со скоростями потока (ν1, ν2) и
имеющие концентрации реагентов (c1, c2), объем реактора (V), температуру (T) и давление
в системе (p) (рис. 1).

Рис. 1. Схема модельного эксперимента в условиях проточного режима

Изменение некоторых из вышеназванных условий может повлечь за собой перемену

других параметров системы. Например, если изменяется скорость (ν1) расхода реагента А,
а все остальные параметры остаются постоянными, то помимо изменения стехиометрии
будут также меняться конечная концентрация и время пребывания реакционной смеси в
активной зоне реактора. Обычно объем реактора (V) можно изменять без варьирования
других условий, если материал реактора, архитектура и продольные размеры канала
остаются постоянными. Изменение температуры может потребовать корректировки
давления в системе. Так, например, если процессы проводятся выше температуры кипения
реакционной среды необходимо использование регулятора давления (back-pressure

6
regulator, BPR). Особое внимание следует уделять таким процессам, в которых
используются или генерируются газы, поскольку изменения давления влияют на
растворимость газов и, следовательно, могут сказываться на времени пребывания.
Перед запуском любого проточного эксперимента пользователь должен понимать
системные ограничения всех устройств. Проблема воспроизводимости реакции часто
связана с насосной системой. Многие шприцы и перистальтические насосы не способны
работать при высоких давлениях в системе и иногда даже незначительные окклюзии могут
привести к остановке насоса внутренними программными ограничениями. Мелкие
частицы, пузырьки и реологические свойства жидкости могут влиять на обратные клапаны
и смачиваемые детали, прерывая или останавливая доставку жидкости. Во избежание этого
целесообразно осуществлять предварительную фильтрацию жидкой фазы с помощью
специальных пористых элементов. Различные коммерчески доступные насосные системы
оснащены встроенной системой мониторинга, способной обнаруживать некорректную
подачу реагентов или окклюзию и предотвращать неисправность за счет программного
обеспечения с использованием датчиков давления.
Работа проточного реактора, особенно при более высоких давлениях, может
привести к разгерметизации системы и нежелательной утечке реакционных растворов, что
не только вызывает колебания давления, но и создает серьезные риски для безопасности
при использовании токсичных и опасных реагентов. В связи с этим перед началом реакции
следует тщательно проверить конструкцию микрореакторной установки на герметичность,
используя подходящую безопасную низкомолекулярную жидкость! Для этих целей можно
использовать воду, этиловый спирт, гексан или диэтиловый эфир, в зависимости от
природы реакционной смеси планируемого основного эксперимента.
Одним из основных ограничений для непрерывной обработки является загрязнение
и/или засорение активной зоны проточного микрореактора, которое может происходить
практически в любом месте. Загрязнение блоков проточного реактора можно разделить в
соответствии с причинно-следственной связью на четыре варианта:
• загрязнение кристаллами в результате процессов кристаллизации или
замораживания;
• слипание мелкодисперсных частиц в крупные твердые агрегаты на стенке
микроканала;
• химическое загрязнение путем появления осадков в результате химических
реакций;
• коррозионное загрязнение.

7
 Некоторые из таких процессов, как коррозия рабочих поверхностей элементов
микрореактора и побочные химические реакции с материалом поверхности, могут быть
устранены с помощью материалов, которые являются инертными по отношению к
соответствующим реагентам или условиям среды. С другой стороны, процессы
кристаллизации и образования крупных частиц можно предотвратить проведением
реакции в микрокаплях, движущихся по каналу и минимально взаимодействующих с
поверхностью канала или капилляра. Кроме того, он-лайн ультразвуковое воздействие на
активную зону микрореактора может быть использовано для борьбы с загрязнением
реактора твердыми частицами во время химической реакции. Во избежание засорения
также можно использовать дополнительный растворитель для растворения осадка после
реакторного блока.

8
Анатомия проточной микрореакторной установки
Реакторы для химических реакций можно условно разделить на два типа:
проточные реакторы и реакторы периодического действия. Главный и самый близкий
любому животному химический реактор — его собственный организм. К какому типу он
относится? Вопрос дискуссионный.
Органеллы, клетки и ткани в живых организмах представляют собой реакторы со
сложными структурами и не могут рассматриваться как простые периодические или
проточные ректоры. Типичным примером проточных реакторов может быть
промышленная химическая установка, в которой химические продукты производятся в
огромных масштабах. Большинство основных крупнотоннажных промышленно важных
химических веществ (например, метанол или уксусная кислота) на химических
предприятиях производятся с использованием именно проточных реакторов. При этом
многие малотоннажные химикаты и большинство активных фармацевтических субстанций
в настоящее время приготовляются с использованием периодических реакторов.
Проточные реакторы можно подразделить на два типа: макро- и микрореакторы.
Синтез крупнотоннажных продуктов в основном проводят в проточных макрореакторах.
Многие из нас привыкли видеть в лабораториях колбы и стаканы и легко могут представить
себе микроколбу или микростакан. Очевидно, что работа в таких микроустановках —
поистине ювелирная задача, а синтетик, способный постепенно прикапывать 100 мкл
раствора реагента к 50 мкл раствора субстрата, мог бы гордо носить звание «Левши
органического синтеза».
Переход к микромасштабам закономерно требует применения автоматических
систем точного дозирования, минимизируя человеческий фактор при объединении
реагентов. Многие постреакционные манипуляции также целесообразно производить
силами автоматизированных механических систем. Переход от ручного исполнения
эксперимента к проточному микрореакторному синтезу требует существенного
усложнения, что, вероятно, и является главной причиной малого распространения
микрореакторов в коммерческих установках для синтеза малотоннажной химии.
Проточное микрореакторное оборудование представлено модульной платформой.
Типичная упрощенная проточная микрореакторная установка для синтетических
применений условно имеет четыре основные зоны: систему подачи субстратов, реагентов
и растворителей; зону смешивания; микрореактор; зону коллектора.
Система подачи субстратов, реагентов и растворителей. Подавляющее
большинство проточных микрореакторов включает в себя более одного элемента подачи

9
жидкости. В зависимости от скорости потока, давления в системе и природы жидкой фазы
обычно используются три типа насосов (рис. 2).

Рис. 2. Иллюстрация работы насосов, используемых в проточных микрореакторных

установках: а — ВЭЖХ-насос; б — шприцевый насос; в — перистальтический насос

Насосы ВЭЖХ, одно- и двухпоршневые поршневые (рис. 3.), обычно применяют в

условиях низких и высоких давлений при скорости потока выше 0,1 мл∙мин -1.
Однопоршневые насосы дешевле, но часто обладают пульсирующим потоком жидкости.
Если необходимо обеспечить исключительно равномерное смешивание жидкости, следует
дополнить насос на выходе демпфером или использовать двухпоршневой вариант. При
использовании легколетучих растворителей, таких как пентан (С5H12), диэтиловый эфир
(Et2O), дихлорметан (CH2Cl2), могут возникнуть сложности с работой насосов ВЭЖХ, для
предотвращения которых необходимо предварительно дегазировать и/или создать
избыточное давление на жидкость.

Рис. 3. Насос ВЭЖХ

Шприцевые насосы (рис. 4) используют для создания более низких скоростей. С
помощью данных насосов можно точно дозировать определенное количество жидкости,
однако объем используемого шприца ограничивает время и масштаб эксперимента.
10
Объемы стандартных шприцов, которые устанавливают в шприцевые насосы, варьируются
в узком диапазоне — 1–50 мл. При работе с таким вариантом подачи жидкости
исследователь также ограничен узким диапазоном рабочего давления (до 10 бар) (работа
при повышенных давлениях запрещена!).

Рис.4. Шприцевой насос

Усовершенствованные версии этих типов насосов состоят из двух независимых

шприцев, которые работают синхронно: а) первый шприц подает жидкую фазу в систему
потока, а второй, двигаясь синхронно в противоположном направлении, заполняется; б)
после того как весь объем «дозирующего шприца» израсходовался, функция шприцев
меняется между собой, что обеспечивается программируемым клапаном на выходе и
позволяет осуществлять непрерывную плавную подачу жидкости. Стоит отметить, что
жидкость находится в прямом контакте с насосной системой, поэтому может возникнуть
засорение и блокирование рабочего объема из-за возможного осаждения реагентов.
Принцип действия перистальтических насосов (рис. 5) основан на локальном
передавливании эластичной трубки вращающимся элементом, например катящимися по
окружности роликами посредством вращающегося ротора, которые проталкивают
жидкость вдоль эластичной трубки. В отличие от шприцевого насоса подобный вариант
может быть применен для перекачивания как растворов, так и суспензий без опасения
засорения канала. Все вышеуказанные методы создания гидродинамического потока
приводят к параболическому профилю скорости. Это означает, что жидкость движется
быстрее в середине канала, чем на стенке канала.

11
 Рис. 5. Перистальтический насос
Одной из альтернатив нагнетанию жидкости с одинаковой скоростью по всему
объему канала являются проточные электрокинетические методы, где формирование
электрофоретического или электроосмотического потоков происходит под действием
внешнего электрического поля, что приводит к образованию горизонтально прямого
профиля скорости. Однако в таких условиях возможно нежелательное разделение
некоторых компонентов раствора под действием внешнего поля. Почти исключительно
данный способ транспортировки жидкости используется для микроаналитического
анализа µTAS (Micro-Total Analysis Systems) и почти не применяется для
микрореакторного химического синтеза. Важно отметить, что данная методология также
ограничена полярными растворителями и природой привлекаемых материалов реактора
(стекло, кремний и обработанный полидиметилсилоксан (ПДМС)).

12
 Зона смешивания. В микрожидкостных устройствах существует два основных
способа смешивания: активный и пассивный. Активное смешивание относится к способам,
в которых перед реактором устанавливается перемешивающее устройство с небольшим
объемом, где перемешивание может осуществляться посредством ультразвукового,
диэлектрофоретического, электрокинетического, магнитного, термического,
механического воздействий. В то же время пассивное смешивание происходит со
скоростью, пропорциональной свойствам флюида, скорости потока и длине физического
пути жидкости через соответствующий смесительный узел.
Во многих случаях пассивного смешивания для соединения двух или более потоков
реагентов внутри проточного реактора используются простые соединительные устройства
Т- или Y-образного типа. Подобное смешивание используется при проведении
относительно медленных реакций, которые не осложняются протеканием побочных
процессов при отсутствии мгновенного смешивания. При проведении быстрых реакций
часто необходимо использовать специализированные микроизмельчители, чтобы
уменьшить время смешивания. Т-смеситель с очень небольшим внутренним диаметром в
сочетании с высокими скоростями потока может легко справиться с задачей простого
микросмесителя.
Микрореактор — основная единица каждой проточной микрореакторной
установки, в активной зоне которой и происходит химическая реакция. Реакторы обычно
можно разделить на три основных типа: чип, катушка и колонки с наполнителем (рис. 6).

а б в

Рис. 6. Типы микрореакторов для проточного химического синтеза: а —

микрореактор-чип; б — микрореактор-катушка; в — микрореактор — колонка с
наполнителем

Природа реакции (экзо- или эндотермической, электрохимической,

фотохимической, многофазной и т. д.) определяет тип и материал реактора. Нагрев и
охлаждение активной зоны микрореактора могут быть достигнуты либо обычными
способами, такими как погружение реакторного блока в специальную
охлаждающую/нагревательную баню, либо с использованием более специализированных

13
устройств, таких как криогенные холодильные установки, микроволновое облучение или
индукционный нагрев. Для фотохимических превращений используется светопрозрачный
материал реактора и специальный источник света.
Микрореактор-чип (рис. 6, а) часто представляет собой пластину из подходящего
материала с внутренним тонким каналом. Микрореактор-катушка (рис. 6, б) собирается
из тонких химически инертных микроканалов, которые наматываются на нагревательный
и/или охлаждающий элемент. Колонка, наполненная мелкодисперсным носителем
(катализатор, реагент), замыкает тройку представленных реакторов (рис. 6, в).
Среди всех трех типов реакторов чип-реакторы обладают лучшими
характеристиками теплопередачи из-за чрезвычайно высоких значений соотношения
поверхность/объем. Они обычно изготавливаются из полидиметилсилоксана, кремния,
стекла, керамики или нержавеющей стали специальными методами микрообработки.
Коллектор. По окончании движения реакционного раствора по активной зоне
реактора растворенные продукты собираются в емкости для сбора фракций. В качестве
простейшей приемной емкости можно использовать стеклянные виалы различных
объемов. Для масштабного скрининга параметров и условий эксперимента в целях
оптимизации методики синтеза, используют автоматизированный сборщик фракций
(коллектор), снабженный множеством виал (рис. 7).

Рис. 7. Автоматизированный сборщик фракций (коллектор)

Коммуникация. Стандартные и универсальные соединения между зонами и

блоками проточного реактора позволяют легко взаимозаменять детали. Как правило,
соединения между различными основными зонами состоят из трубок и съемных элементов,
таких как ферулы и фитинги (рис. 8), используемые для надежного крепления трубки к
каждому соответствующему блоку. В большинстве случаев все компоненты, необходимые
для подключения модулей, идентичны компонентам, применяемым в стандартных
устройствах ВЭЖХ, что делает их доступными, масштабируемыми и легкозаменяемыми.

14
 Рис. 8. Пример стандартных соединителей микротрубок (фитинги)
Учитывая, что материал коммуникаций находится в непосредственном контакте с
реагентами, к выбору физико-химических свойств трубок необходимо подходить
тщательно. Во избежание разгерметизации важно знать давление, создаваемое
реакционной средой, а также определить, соответствует ли оно предельно допустимому
давлению, которое выдерживает трубка до разгерметизации. В общем случае при низких и
средних давлениях (<30 бар) подходящими являются инертные перфторированные
полимеры (PTFE, PFA, PEEK и FEP), которые химически стабильны к большинству
органических растворителей. Работа при высоком давлении (например, проведение
реакций, проходящих при температуре, намного превышающей температуру кипения
реакционной среды) требует более прочных материалов, таких как нержавеющая сталь или
специальные сплавы.

15
РАЗДЕЛ 2

1,3-Диполярное циклоприсоединение Хьюсгена. 1,3-Диполярное

циклоприсоединение представляет собой результат взаимодействия между 1,3-диполем и
диполефилом с образованием пятичленного цикла.
В органической химии, 1,3-диполями называют соединения с делокализованными
электронами и разделением заряда на три атома. Наиболее известные 1,3-диполи
представлены на рисунке 9. Реакция азид-алкинового циклоприсоединения является
классическим примером 1,3-диполярного циклоприсоединения, где в качестве 1,3-диполя
выступает органический азид, а в качестве диполефила производные ацетилена.

Рис. 9. Структуры некоторых 1,3-диполей

Реакция азид-алкинового циклоприсоединения впервые упоминается в работе
знаменитого Артура Михаэля в далеком 1893 году. В журнале Journal für praktische Chemie1
Артур Михаэль описал взаимодействие фенилазида и диметилового эфира бут-2-индиовой
кислоты в толуоле в запаянной ампуле при 100°C в течение 8 часов, приводящее к
образованию триазола 1, выделенного в виде бесцветных игольчатых кристаллов с
температурой плавления 126-127 °С (схема 1).2

1
В 2001 году объединен с журналом Advanced Synthesis & Catalysis (издательство Wiley-VCH).
2
J. für Prakt. Chemie. 1893. Vol. 48, № 1. P. 94–95.
16
Схема 1

Позднее Хьюсген внёс существенный вклад в понимание механизма реакции азид-

алкинового циклоприсоединения. Так, в 1961 году, исследуя 1,3-диполярное
циклоприсоединение, он описал диполярофильный характер тройной связи на примере
реакций фенилацетилена и эфиров пропиоловой кислоты с набором различных 1,3-
диполей: бензонитрил оксидом, дифенилдиазометаном, фенилазидом.3 В работе
продемонстрировано, что электронные эффекты заместителей в 1,3-диполях и при
диполярофильной тройной связи мало влияют на скорость реакции циклоприсоединения.
Это открытие опровергло ранее существовавшее мнение, что только активированные
акцепторными заместителями алкины способны вступать в данную реакцию. В свою
очередь это положило начало исследованиям реакционной способности широкого спектра
субстратов. Хьюсген предложил механистическое описание данного вида реакций как
согласованное перициклическое циклоприсоединение (схема 2), которое может
приводить к двум изомерных триазолам.4

Схема 2

Азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC), катализируемое соединениями

Cu(I). В 2002 году произошёл существенный скачок в методологии проведения открытой
Михаэлем реакции азид-алкинового циклоприсоединения. Так, две независимые научные
группы сообщили о существенном ускорении реакции азидов с терминальными алкинами
при использовании соединений меди. Группой Шарплесса показано, что реакция

3
Proc. Chem. Soc., 1961, P. 357-396
4
Angew. Chemie Int. Ed. English. 1963. Vol. 2, № 11. P. 633–645.
17
фенилпропаргилового эфира и бензилазида в присутствии 1 моль% медного купороса и 5
моль% аскорбата натрия как восстановителя и основания в среде вода/трет-бутанол 2:1
протекает за 8 часов при комнатной температуре. Данная каталитическая система
позволила выделить только один из двух возможных изомеров 1,4-дизамещённый 1,2,3-
триазол 2 с выходом 91% как продукт региоселективной5 реакции циклоприсоединения
(схема 3). При этом аналогичная термическая циклизация без медного катализатора и без
растворителя при 92°С в течение 18 часов приводила к образованию двух региоизомеров 2
и 3 в соотношении 1.6:1, соответственно.6

Схема 3

По этой методике проведены реакции с разнообразными азидами и алкинами,

характеризующиеся практически полной конверсией за 12–24 ч и высокими выходами
продуктов. Дополнительно в указанной выше работе продемонстрирована возможность
осуществления катализа непосредственно солями меди(I) в присутствии азотистого
основания с использованием смеси ацетонитрил/вода в качестве растворителя. Однако
использование данного подхода сопряжено с образованием побочных продуктов:
диацетиленов, бистриазолов и 5-гидрокситриазолов.

В тоже время, в работе группы Мельдаля была представлена методика получения

триазольных производных пептидов по реакции азид-алкинового циклоприсоединения
азидов к иммобилизованным на смоле субстратами, катализируемого CuI (схема 4).
Реакцию проводили с ацетиленовой функцией, нанесенной на полимерный нерастворимый
носитель, способный к набуханию в ТГФ. За счёт варьирования природы азидов и
трипептидов показана широкая применимость исследуемой реакции. Превращения
сопровождались высокими выходами продуктов. Примечательно, что 2-октиновая кислота
не взаимодействовала с азидами в приведённых условиях, на основании чего сделан вывод
об отсутствии каталитического эффекта для интернальных алкинов, что критическим

5
Региоселективность — явление, при котором в химической реакции один путь разрыва и образования
связей преобладает над остальными возможными путями.
6
Angew. Chemie Int. Ed. 2002. Vol. 41, № 14. P. 2596–2599
18
образом отразилось на дальнейшем понимании механизма этого процесса.7 В настоящее
время однозначного механизма катализа не установлено и поиск новых эффективных
медных катализаторов остается важной задачей данного направления современных
каталитических процессов. Различные механизмы азид-алкинового циклоприсоединения,
катализируемого различными соединениями меди(I), будут обсуждаться в рамках
лекционного курса факультативно.

Схема 4

1,2,3-Триазолы находят широкое применение в биомедицине. Более того, уже существуют

одобренные FDA фармацевтические препараты на основе 1,2,3-триазола, такие как
мубритиниб и тазобактам.

Карбеновые комплексы Cu(I) как катализаторы в реакции азид-алкинового

циклоприсоединения. Первичные исследования Шарплесса и Мельдаля осуществлялись с
использованием в качестве медных (пред)катализаторов безлигандных солей меди(I).
Лёгкость окисления и диспропорционирования безлигандных последних ограничивает их
использование в каталитических процессах необходимостью использования
бескислородной атмосферы и инертных растворителей. По этой причине довольно часто
генерацию таких катализаторов производят in situ из соединений меди(II) с использованием
избытка восстановителя. В то же время показано, что лиганды могут стабилизировать
металлоцентр Cu(I) за счет образования координационных соединений, дополнительно
повышая каталитическую активность Cu(I) в реакциях азид-алкинового
циклоприсоединения. Одним из наиболее успешных решений в этом ключе стало
использование карбеновых комплексов меди(I), содержащих в своем составе стабильные
карбены – соединения двухвалентного углерода, связанные через этот атом углерода с
медью. Термическая устойчивость таких комплексов, а также их стабильность в
присутствии кислорода и влаги, позволяет сохранять активную каталитическую форму
меди на протяжении реакции, а возможность тонкой настройки структуры –
оптимизировать каталитическую активность данных соединений.

7
J. Org. Chem. 2002, 67, 9, 3057–3064
19
 Особое внимание среди таких структур заслуживают диаминокарбеновые
комплексы меди(I) как наиболее перспективные в каталитическом применении. Данные
комплексы содержат в своем составе особый тип карбена, стабилизированный за счет
окружения двумя атомами азота в sp2 гибридизации. Наиболее распространенный тип
диаминокарбенов – N-гетероциклические карбены (схема 5). Широкая применимость
последних в самых разных приложениях связана с относительной простотой в получении,
высокой стабильностью и возможностью модификации по атому азота.

Схема 5

Для непрямого синтеза N-гетероциклических карбеновых комплексов меди(I)

используется путь, основанный на предварительном депротонировании имидазолиевых
солей под действием сильных оснований с последующей координацией по металлоцентру
в условиях инертной атмосферы.
В условиях более удобного прямого метода синтеза N-гетероциклических
карбеновых комплексов меди(I) предварительная генерация карбена исключена, и
комплексы образуются напрямую из соответствующих имидазолиевых солей.
Для синтеза имидазолиевых солей особенно часто используют двойное
нуклеофильное замещение под действием 1,1-бисэлектрофилов, которые представляют
собой метиленовые соединения, содержащие две уходящие группы (ПУТЬ А, схема 6).
Использование в качестве электрофила хлорметилэтилового эфира считается удобным
способом синтеза, т. к. целевое соединение обладает низкой растворимостью в этилацетате,
что значительно облегчает выделение и очистку кристаллического продукта. Также
преимуществом подхода является возможность синтеза стерически загруженных
имидазолиевых солей.
Альтернативный вариант заключается в использовании параформальдегида как
строительного блока карбенового атома углерода. Существует два различных подхода к
синтезу имидазолиевых солей на основе параформальдегида. Первый из них представляет
собой одностадийную конденсацию между глиоксалем, алифатическим или
ароматическим амином и параформальдегидом в присутствии хлороводорода (ПУТЬ Б,
20
схема 6). Хотя этот метод оказался эффективным для ряда аминов, он оказался
непригодным для стерически загруженных анилинов, поскольку выход целевого продукта
оказался ниже, к тому же из-за большого количества примесей соединение требовало
дополнительной очистки методом колоночной хроматографии.
Второй подход, основанный на взаимодействии параформальдегида с
диазабутадиеном при добавлении 4 М раствора соляной кислоты в диоксане, оказался
эффективным для ряда анилинов с различными заместителями, кроме сильных
акцепторных групп (ПУТЬ В, схема 6). Впоследствии появилась современная
модификация данного подхода (ПУТЬ В, схема 6), в которой источником хлоридных ионов
являлся более доступный триметилхлорсилан.
Последний подход будет реализован в рамках данного проекта.

Схема 6

21
ПРАВИЛА БЕЗОПАСНОЙ РАБОТЫ В ЛАБОРАТОРИИ ОРГАНИЧЕСКОГО
И НЕОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

Работа в помещении лаборатории требует строгого соблюдения (как студентами,

так и преподавателями, и лаборантами) требований техники безопасности, гигиены труда,
а также специальных правил. Выполнение указанных требований необходимо для
обеспечения безопасности не только самого работающего, но и находящихся рядом с ним
людей. Перед началом занятий каждый учащийся должен пройти инструктаж по правилам
техники безопасности и, приемам оказания первой (доврачебной) помощи при несчастных
случаях (порезы, отравления, термические и химические ожоги и т. д.), в том числе
получить исчерпывающую информацию о том, где находятся перевязочные средства и
медикаменты, а также средства пожаротушения: песок, огнетушители, противопожарное
полотно (кошма). Вместе с тем участникам инструктажа следует напомнить, что важно не
только знать эти правила, но и понимать их суть, оценивать реальные последствия своих
действий даже в нестандартной ситуации. Для этого до начала осуществления каждого
синтеза необходимо тщательно продумывать весь ход действий, предвидеть возможные
источники опасности и заранее принять соответствующие меры предосторожности.
Общие положения

1. Учащийся работает на закрепленном за ним рабочем месте. Переход на другое

место без разрешения преподавателя запрещается.
2. Запрещается работать в лаборатории одному, а также в случае отсутствия
преподавателя или лаборанта.
3. Рабочее место следует содержать в чистоте, не загромождать его лишней посудой,
реактивами и посторонними предметами. По окончании работы необходимо убирать все
приборы на место.
4. Запрещается переносить из одной лаборатории в другую приборы, посуду и
реактивы без разрешения лаборанта.
5. Работать следует в застегнутом спереди халате, чтобы его можно было легко
скинуть в случае возгорания.
6. Любые работы надо выполнять точно, аккуратно и без спешки; торопливость и
неряшливость приводят к неудачам в работе, а иногда — к несчастным случаям с тяжелыми
последствиями.

22
 7. Во время работы в лаборатории следует соблюдать тишину, порядок и чистоту.
Запрещается находиться в лаборатории в наушниках и отвлекаться посторонними
действиями или разговорами.
8. В лаборатории запрещается употреблять пищу и напитки, а также жевать
жевательную резинку.
9. Запрещается выполнять работы в загрязненной посуде или установках. Мыть
посуду следует сразу после ее использования.
10. Приступая к работе необходимо:
• уяснить все этапы ее выполнения;
• тщательно и аккуратно собрать установку, проследить за тем, чтобы внутреннее
пространство приборов, не предназначенных для работы при пониженном давлении, всегда
сообщалось с атмосферой;
• на пустой установке проверить работу мешалки, водяного холодильника,
вакуумного насоса и т. д.;
• проверить соответствие полученных у лаборанта реактивов веществам,
необходимым для выполнения работы.
11. При обнаружении неисправностей электропроводки, газовой или
водопроводной сетей, лабораторных приборов, вытяжных шкафов следует немедленно
сообщить об этом лаборанту или преподавателю.
12. При работе с водяным холодильником необходимо воду включать плавно. В
ходе работы нужно следить за тем, чтобы ток воды не прерывался, а сливная воронка или
раковина не переполнялись водой. Конец резиновой трубки, по которой сливается вода из
холодильника, не должен выходить из сливной воронки или раковины.
13. При нагревании жидкостей или твердых веществ в пробирках, колбах и других
сосудах нельзя направлять отверстие пробирки или открытую часть другого прибора на
себя или на рядом стоящего человека.
14. Нельзя нагревать закупоренные сосуды, приборы, аппараты (кроме тех, которые
специально предназначены для работы под давлением). При обычной перегонке нельзя
наглухо присоединять приемник: это может вызвать взрыв.
15. По окончании пользования водой, газом или электричеством следует закрыть
краны и выключить электрические приборы. Нельзя оставлять без присмотра включенные
электроприборы.
16. Запрещается оставлять без присмотра действующую установку.
17. Жидкие органические вещества, концентрированные растворы кислот и
щелочей, пахучие, огнеопасные и ядовитые жидкости нужно сливать в предназначенные
23
для них склянки, находящиеся в вытяжных шкафах. Указанные вещества запрещается
сливать в раковины.
18. Бумагу, использованные фильтры, осадки с фильтров, песок и другие твердые
вещества надлежит выбрасывать в специальные урны.
19. Исходные реактивы и полученные при опытах вещества следует хранить в
соответствующей посуде с этикетками или с отчетливыми надписями на стекле.
20. По окончании работы необходимо проверить, закрыты ли водопроводные краны,
выключены ли газ и электричество, а также тщательно убрать свое рабочее место и
вытереть поверхность стола.

Правила работы на вакуумных установках

1. При работе на вакуумных установках (перегонке при пониженном давлении,

откачивании воздуха из вакуум-эксикатора и т. п.) нужно обязательно надевать защитные
очки или маску.
2. Перед сборкой установки следует убедиться, что ни одна из частей прибора не
имеет царапин и трещин на стекле или иных дефектов. Для работы при пониженном
давлении нельзя использовать плоскодонные тонкостенные колбы.
3. При фильтровании с отсасыванием колбу Бунзена помещают в защитный ящик
или заворачивают в полотенце. Вакуум-эксикаторы при откачивании воздуха также нужно
обертывать полотенцем.
4. Необходимо строго соблюдать порядок работы при пониженном давлении.

Работа с ядовитыми и едкими веществами

При работе в лаборатории следует исходить из того, что все химические вещества в
той или иной мере ядовиты, а многие из них огнеопасны и взрывоопасны, поэтому перед
началом работы следует ознакомиться со свойствами используемых веществ и
следующими правилами работы с ними.
1. К едким веществам, вызывающим химические ожоги при попадании на кожу,
относятся прежде всего сильные кислоты и щелочи, бром, вещества, обладающие сильным
обезвоживающим действием (пентаоксид фосфора, безводный хлорид алюминия), целый
ряд органических соединений (галогениды бензильного и аллильного типа, многие
непредельные соединения, производные ацетилена, фенолы и т. д.). Особо опасно
попадание таких веществ на кожу лица и в глаза, поэтому работать с ними разрешается
только в маске или защитных очках и в резиновых перчатках.
24
 2. Работы с ядовитыми веществами следует проводить только в вытяжном шкафу с
хорошей тягой.
3. Осуществлять действия с ядовитыми и едкими веществами разрешается только в
резиновых перчатках, однако следует учитывать, что многие органические жидкости легко
проникают через тонкую резиновую пленку.
4. По окончании работы с едкими или ядовитыми веществами необходимо
тщательно вымыть с мылом руки в перчатках, затем снять перчатки и еще раз хорошо
вымыть руки. Посуду после работы с ядовитыми веществами следует мыть в вытяжном
шкафу.

Работа с горючими и легковоспламеняющимися веществами Комментарий:

Замечание верное, но поскольку пособие для тех, кто работает со старшеклассниками,
следует пояснить, что работа такого типа только в присутствии и под руководством
преподавателя.
Почти все органические соединения, за исключением некоторых
полигалогенпроизводных, являются горючими веществами, причем наибольшую
опасность при работе в лаборатории представляют горючие органические жидкости. При
работе с легковоспламеняющимися жидкостями (ЛВЖ) следует не допускать попадания
горючих паров в атмосферу, исключить возможность их воспламенения и заранее принять
меры для уменьшения последствий аварии, если она все же произойдет.
Перед началом работы необходимо ознакомиться со следующими правилами.
1. Запрещается работать с ЛВЖ вблизи открытого пламени.
2. Нагревание ЛВЖ, например при перекристаллизации из горючих растворителей,
следует проводить лишь в приборах, обеспечивающих полную конденсацию
образующихся паров.
3. Запрещается нагревать ЛВЖ на открытом огне или асбестовой сетке, на
электроплитке с открытой спиралью. Их разрешается нагревать и перегонять лишь на
водяной бане или с использованием электрообогревателя, спираль которого закрыта
керамикой.
4. Работать со щелочными металлами (литием, натрием, калием) можно только в
защитной маске и резиновых перчатках вдали от источников воды. Нельзя брать куски этих
металлов руками — это нужно делать пинцетом или щипцами. Кроме того, при работе с
калием нельзя допускать соприкосновения его с воздухом.

25
 Действия при возникновении пожара
1. При возникновении пожара необходимо: а) немедленно сообщить об этом
преподавателю или лаборанту; б) выключить электронагревательные приборы; в) убрать
подальше от огня все горючие вещества и склянки с горючими жидкостями; г) очаг пожара
спокойно, но быстро засыпать песком (Помните, что песок — наиболее надежное средство
тушения пожаров!)
2. Большие очаги пожара нужно ликвидировать с помощью углекислотного
огнетушителя: направить раструб углекислотного огнетушителя на огонь, открыть вентиль
до отказа и подвести струю к огню с края.
3. Загоревшуюся одежду следует быстро сбросить и потушить. Во избежание
раздувания пламени и распространения пожара нельзя бегать в загоревшейся одежде по
помещению. Загоревшуюся часть одежды можно потушить, немедленно закрыв ее
противопожарным полотном комментарий: повтор; было выше или войлочным одеялом
(халатом, мокрой тряпкой, пальто, пиджаком). Пламя можно потушить также с помощью
воды из аварийного душа либо перекатываясь по полу и прижимаясь к нему тлеющей
поверхностью одежды.

Первая помощь при ожогах, отравлениях

и других несчастных случаях
1. При небольших термических ожогах (покраснение кожи) по возможности
поместить обожженное место на 5–10 мин в холодную чистую воду, наложить нетугую
повязку из стерильного бинта, смоченного в 4%-ном растворе перманганата калия, 3–5%-
ном растворе гидрокарбоната натрия или этиловом спирте. При более сильных ожогах
следует осторожно обнажить пораженный участок и закрыть его сухой асептической
повязкой. Нельзя удалять с обожженного места остатки обгоревшей одежды.
Пострадавшего необходимо срочно доставить в травмпункт или вызвать врача. Для снятия
боли при ожогах следует применять любые доступные обезболивающие средства. Можно
охладить место ожога поверх повязки льдом, снегом, холодной водой в резиновом пузыре
или полиэтиленовом пакете. Охлаждение одновременно уменьшает отек и воспаление
пострадавших тканей.
2. При химических ожогах кислотами или щелочами необходимо немедленно
промыть пораженное место струей воды из-под крана. Промывать следует в течение не
менее 15 мин, после чего в случае попадания кислоты обработать пострадавший участок
3–5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, а при ожоге щелочью — 1–2%-ным
раствором уксусной или борной кислоты и наложить соответствующий компресс.

26
 3. При попадании кислоты или щелочи в глаза необходимо немедленно промыть их
водой. Водную обработку следует выполнять в течение 10–15 мин, причем веки во время
промывания должны быть раздвинуты. После этого в случае попадания кислоты глаза
промывают 2%-ным раствором гидрокарбоната натрия. При поражении глаз щелочами
после промывания водой их обрабатывают раствором борной кислоты и изотоническим
раствором хлорида натрия. После тщательного выполнения описанных манипуляций
нужно немедленно обратиться к врачу.
4. При попадании на кожу едкого органического вещества промывание водой часто
оказывается бесполезным. Попавшее вещество следует быстро, но тщательно удалить с
кожи ватным тампоном или полотенцем (вещество следует промокать тканью, но не
втирать!), остатки смыть большим количеством спирта, а затем теплой (но не горячей!)
водой с мылом. Промывать глаза спиртом нельзя — это вызывает ожог роговицы.
5. При порезах стеклом следует удалить осколки стекла из раны, смазать пораненное
место 3%-ным спиртовым раствором йода и перевязать. Если повреждены крупные сосуды,
остановить кровотечение и немедленно вызвать врача.
6. При поражении электрическим током необходимо как можно быстрее прекратить
его действие на пострадавшего, для чего вызвавший поражение прибор отсоединить от
сети или отключить электроэнергию общим рубильником. Запрещается прикасаться
голыми руками к обнаженным частям тела пострадавшего до отключения напряжения.
7. Способы оказания первой помощи при отравлениях через кишечно-желудочный
тракт сильно зависят от типа яда. В связи с этим перед каждой работой с ними необходимо
ознакомиться с соответствующими инструкциями по технике безопасности.
8. При всех случаях ранений, ожогов и отравления после оказания первой помощи
пострадавшего немедленно направляют в травматологический пункт (в случае
необходимости — с провожатым) или вызывают врача.

27
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Расходные материалы, реагенты и растворители: силиконовый
двухкомпонентный компаунд, деионизованная вода, NaOH, Cu2O, CuSO4, Na2SO3, NaCl,
NaBr, NaI, триметилхлорсилан, параформ, глиоксаль, селикагель, целит, ацетон, гексан,
пентан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, хлористый метилен, изопропиловый спирт,
этилацетат, производные анилина, салициловая кислота, производные фенола, серная
кислота, 2М соляная кислота, лед, силиконовое масло, FeCl3, FeCl2, водный аммиак,
эпоксидный клей, термоусадочная пленка (A4).
Оборудование и посуда: шприцевые насосы, перистальтический насос, шприцы с
иглами, скальпель, канцелярские зажимы, резак для бумаги сабельный или роликовый,
микротрубки из фторопласта и силикона, соединители для трубок, ферулы, термометр,
УФ-спектрометр, сушильный шкаф, фильтр Шоттта, стаканы, колбы, стеклянные палочки,
водоструйный насос, вакуумный эксикатор, колба Бунзена, воронка Бюхнера,
фильтровальная бумага, лазерный принтер, мешалка с магнитным перемешиванием и
функцией нагрева, пробирки, пластиковые чашки Петри, катушка Тесла для генерации
плазмы, оптический цифровой микроскоп.

28
Лабораторная работа №1.

Изготовление силиконового чип-реактора

1. Обсудите с преподавателем предпочтительную архитектуру разрабатываемого
микрофлюидного устройства. Обратите внимание, что объем микрореактора, тип
смесителя, форма каналов и другие параметры должны максимально соответствовать
синтетической задаче, для решения которой будет использоваться разрабатываемый чип-
реактор.
2. Процесс изготовления микрофлюидного устройства разработанной вами
архитектуры начинается с создания 3D-модели формы для отливки силиконовой пластины.
Для создания модели можно использовать любую удобную систему автоматизированного
проектирования, поддерживающую экспорт объектов в stl-формат. В качестве примера
рассмотрим процедуру разработки модели в программе «Autodesk Fusion 360».
2.1 Применяя инструменты двумерного моделирования, постройте проекцию
микроканалов на горизонтальную плоскость согласно проектной архитектуре. Обратите
внимание, что геометрические размеры шаблона, а также расположение точек подключения
микротрубок фиксированы и не могут быть изменены (рис. 10), это обусловлено
конфигурацией используемого стандартной платформу-коннектора. Следует так же
учитывать, что метод лазерной стереолитографии, который будет использоваться для
изготовления моделируемых объектов имеет ряд технических ограничений, о которых вы
узнаете в рамках теоретического курса. Чтобы избежать возникновение дефектов при
печати, рекомендуется проектировать архитектуру с каналами шириной не менее 400 мкм
и расстоянием между параллельными каналами не менее 2.5 мм.

Рис. 10. Размеры и расположение фиксированных элементов микрофлюидного устройства.

29
2.2 Применяя инструмент «выдавливание» создадим подложку высотой 3мм, бортик высотой
2мм и шириной 3 мм, а также рельеф, соответствующий желаемой архитектуре
разрабатываемого чипа (рис. 11). Необходимо учесть, что чем выше отношение высоты
рельефа к ширине проекции канала, тем выше вероятность возникновения дефектов в
процессе фотополимерной печати.

Рис. 11. Пример модели шаблона для отливки силиконовой пластины.

2.3 Через меню «Инструменты» экспортируйте модель в формат STL и сохраните на носитель.
3. Полученную 3D-модель используйте для печати на фотополимерном принтере (рис. 12).

Рис. 12. Фотополименный 3D принтер FormLabs 2

30
4. После завершения печати отсоедините столик фотополимерного принтера от держателя и
снимите напечатанный объект (рис. 13). Большинство фотополимерных смол относятся к 3
классу опасности и вызывают раздражение при попадании на кожу и слизистые оболочки.
При работе с фотополимером помните о технике безопасности, надевайте перчатки и
защитные очки!

Рис. 13. Шаблоны из фотополимерной смолы после печати.

5. Снятый со столика шаблон промойте большим количеством изопропилового спирта или

диметилсульфоксида (рис. 14). Рекомендуется последовательное промывание в нескольких
емкостях с растворителем до полного удаление следов незатвердевшего фотополимера.

31
 Рис. 14. Промывание шаблонов в струе изопропилового спирта.

6. Промытый шаблон поместите под ультрафиолетовую лампу на 20-30 минут для

окончательного завершения процесса полимеризации печатного материала.
7. Готовую форму используйте для заливки двухкомпонентного силиконового компаунда на
платиновой основе. Компоненты необходимо смешать в соотношении 1:1 по массе,
взвешивание и смешение удобно производить в одноразовой пластиковой емкости
стеклянной палочкой. Для изготовления силиконовой пластины необходимо не более 5-6
грамм смеси.
8. Емкость с тщательно смешанными компонентами силиконового компаунда поместите в
эксикатор с пониженным давлением для дегазации.
9. При необходимости, обработайте рабочую поверхность формы разделительным составом
на основе воска. Постарайтесь произвести обработку таким образом, чтобы состав покрыл
всю внутреннюю поверхность равномерным тонким слоем.
10. Аккуратно залейте дегазированную силиконовую смесь в форму (рис. 15) и накройте её
предметным стеклом, не допуская образования пузырьков воздуха.

32
 Рис. 15. Процесс заливки силиконовой смеси в форму.
11. Оставьте материал на сутки при комнатной температуре для отверждения.
12. По окончанию полимеризации (схема 7) снимите предметное стекло и извлеките
силиконовую пластину из формы (рис. 16).
Схема 7

Рис. 16. Процесс извлечения готовой силиконовой пластины из формы.

33
13. Определите размеры канала с помощью оптического микроскопа (рис. 17).
а б

300 мкм

Рис. 17. Микроскопическое изображение микроканалов (в качестве контрастного вещества

использован коллойдный раствор Fe3O4): a — канал, б — зона смешивания

14. Промойте силиконовую пластину изопропиловым спиртом и тщательно высушите.

15. Для окисления поверхности и повышения поверхностной концентрации силонольных
групп на поверхности стеклянной и силиконовой пластин применяется обработка плазмой.
Поместите силиконовую пластину и стеклянную пластину с отверстиями для подключения
микротрубок на столик прибора для обработки плазмой ближе к центру, закройте защитную
крышку из прозрачного поликарбоната, процесс обработки поверхности начнется
автоматически и займет 7.5 минут.
16. После завершения процесса поднимите крышку, извлеките пластины и соедините
обработанные поверхности. Принимайте во внимание, что в процессе обработки пластин
плазмой выделяется озон, это токсичный газ, поэтому обработку следует производить в
вытяжном шкафу!
17. Зафиксируйте сцепление деталей с помощью канцелярских зажимов. Склеивание
поверхностей занимает 30 минут.
18. На поверхность коннектора нанесите небольшое количество УФ-клея, равномерно
распределите его по поверхности тонким слоем. Прижмите подготовленный чип
стеклянной стороной к обработанной клеем поверхности металлического коннектора
совместив отверстия в стекле с отверстиями коннектора и плотно прижав торец стеклянной
пластины к упорам коннектора для достижения максимально точного позиционирования
отверстий (рис. 18).

19. Поместите конструкцию под УФ-лампу таким образом, чтобы УФ-излучение просвечивало
сквозь чип и попадало на место склейки. Для прочного склеивания достаточно УФ-
обработки длительностью 2-3 минуты. Микрофлюидное устройство готово к эксплуатации.

34
Рис. 18. Изображение платформы-коннектора без силиконовой детали с микроканалами.

Лабораторная работа № 2.

Синтез супермагнитных наночастиц Fe3O4 в проточном микрореакторе

В последние десятилетия стремительно набравший популярность термин нано наряду с

супермагнитными наночастицами оказался одной из самых «горячих» тем научных и
научно-популярных дискуссий.
Сочетание жидкостных и магнитных свойств ферофлюидов, состоящих из
супермагнитных наночастиц магнетита, позволяет манипулировать местоположением и
морфологией жидкости за счет приложения внешнего магнитного поля. Феррофлюиды
были впервые разработаны и классифицированы в 1960-е гг. Стивеном Паппеллом в NASA
(National Aeronautics and Space Administration) как метод контроля жидкости в
пространстве. NASA использовала в самых различных приложениях, начиная от
центрифуг и заканчивая компьютерными жесткими дисками. Они используются и в
громкоговорителях для демпфирования нежелательных вибраций и для охлаждения.
Феррожидкости также применялись при отделении металлов из руд за счет изменения
плотности в жидкости при приложении магнитного поля. Известная южноафриканская
компания использовала феррожидкости даже в такой «ювелирной» технологической
операции, как выделение алмазов из пляжного песка.

35
 При приготовлении наночастиц магнетита стехиометрия играет важную роль в
формировании и стабилизации частиц. Созданные магнитные частицы представляют собой
наномагнетит Fe3O4, образующий коллоидную суспензию в водных средах.
В микрожидкостном проточном реакторе частицы магнетита начинают
формироваться почти сразу, когда растворы реагентов встречаются в канале. Размер частиц
достаточно мал, чтобы засорять микроканалы. Варьируя параметры системы, можно
управлять скоростью формирования и размером образующихся наночастиц, изменяя их
магнитные свойства.

Методика синтеза (описана для случая использования шприцевых насосов, при

использовании автоматических систем дозирования пункты 2 и 3 будут изменены)

1. Приготовьте водные растворы 0.2М FeCl3 и 0.1М FeCl2, а также 0.7М раствор водного NH3.
2. Заполните шприцы №1 и №2 ранее приготовленными растворами солей железа. Шприц №3
заполните водным аммиаком соответствующей концентрации. В зависимости от задач
эксперимента концентрация исходных растворов может быть изменена разбавлением.
3. Закрепите наполненные шприцы в технологических зонах шприцевых насосов. Доведите
элемент давления непосредственно до поршня шприца. Убедитесь, что в шприцах не
осталось пузырей воздуха. В случае необходимости удалите воздух из шприца.
4. Подключите трубки проточного микрореактора к шприцам в соответствии со схемой,
выбранной учащимся или указанной преподавателем.
5. Поместите микрореактор в емкость с теплоносителем (вода, глицерин или силиконовое
масло), установленную на нагревательный элемент.
6. Поместите трубку, выходящую из микрореактора, в емкость для сбора фракции.
7. Установите скорость потока. Рекомендуемый расход составляет до 0,1 мл/мин (значение
может меняться в зависимости от архитектуры микрореактора).
8. Запустите шприцевый насос. Следите за равномерным перемещением жидкости,
контролируя коммуникацию на предмет протечек.
9. Собирайте продукт в емкость, меняя ее при следующем изменении параметров системы
(соотношение реагентов, температура, скорость потока). Изменение соотношения
производите путем варьирования скорости потока растворов.
10. После декантации раствора осадок влажного наномагнетита центрифугируйте для
концентрирования твердого вещества на дне емкости, снова декантацией отделите раствор.
Затем к результирующей суспензии добавьте поверхностно-активное вещество — 25%-

36
 ный водный раствор гидроксида тетраметиламмония, для стабилизации синтезированных
наночастиц магнетита.
11. Оцените магнитные свойства образующихся наночастиц через магнитную декантацию,
используя неодимовый магнит.
Растворы FeCl2 и FeCl3 получают путем растворения солей FeCl2∙4H2O и FeCl3∙6H2O
(или FeCl3) в 2 М растворе HCl (для предотвращения осаждения гидроксидов железа).
Для сравнения стехиометрических эффектов растворы объединяются либо в
соотношении, определяемом учащимися, либо в заданном преподавателем соотношении.

37
Лабораторная работа № 3.

Синтез азокрасителей в проточном микрореакторе

Синтетические азокрасители широко используются в различных областях человеческой
жизни. Азокрасители содержат азогруппу (–N=N–). Для всех органических красителей
характерно наличие сопряженной системы. Азогруппа, соединяя ароматические кольца
между собой, приводит к увеличению системы сопряжения. Большая часть органический
соединений, не имеющих развитых сопряженных систем, являются бесцветными
веществами, так как поглощают свет преимущественно в УФ области, отражая весь свет в
видимой области спектра. Однако чтобы вещество обладало цветом, оно должно
поглощать в видимой области спектра 400–700 нм, а непоглощенная часть спектра
видимого света для человеческой зрительной системы воспринимается цветом соединения.
Азокрасители получают в условиях двухстадийной реакции.
Первая стадия (схема 8, a): реакция анилина с азотистой кислотой. Реакция
протекает с образованием соли диазония. Данная стадия называется диазотированием.
Классический пример: анилин при смешивании с разбавленной соляной кислотой и
последующим добавлением нитрита натрия дает соответствующую соль диазония.
Большинство солей арилдиазония стабильны в водном растворе в температурном
диапазоне 0…5 °C в течение нескольких часов или даже суток. Ароматическое соединение,
присоединенное к положительно заряженному иону диазония, делает его более
электрофильным (более акцепторным по отношению к паре электронов). В связи с этим
данная частица может участвовать в качестве электрофила в реакциях электрофильного
замещения (англ. substitution electrophilic reaction) в ароматическом ряду. Характерность
реакций электрофильного замещения именно для ароматических систем объясняется
высокой электронной плотностью ароматического кольца, способного притягивать
положительно заряженные частицы. В том случае если с ароматическим ядром связаны
донорные заместители, реакция проходит с большой скоростью. По этой причине в
реакции с диазосоединениями часто используют ароматические амины и фенолы, так как
в данных соединениях ароматическая π-система богата электронной плотностью за счет
выраженного положительного мезомерного эффекта заместителей.
Вторая стадия (схема 8, b): соль диазония реагирует с фенолами или анилинами с
образованием соответствующих целевых азо-красителей. Для проведения данной реакции
в проточном микрореакторе помещают подключенный к системе подачи и коллектору
фракций микрожидкостный чип на охлажденную льдом чашку Петри. Затем вводят
раствор нитрита натрия и фенола посредством автоматической системы дозирования.
Полученный краситель подкисляют до тех пор, пока он не выйдет из раствора. Продукт
38
анализируют с помощью методов спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопии или УФ-
спектроскопии.

Схема 8. Уравнение двухстадийного синтеза азокрасителей

Методика синтеза
1. Приготовьте растворы:
а) 0.1 М водный раствор фенола с добавлением 3 экв соляной кислоты;
б) 0.1 М водный раствор NaNO2;
в) 0.1 М раствор производного анилина с добавлением 4 экв NaOH.
2. В редакторе приложения для управления оборудованием для проточного синтеза
постройте схему установки двухстадийной реакции. Настройте параметры синтеза
согласно рекомендациям преподавателя.
3. Подключите выходы плунжерных насосов к соответствующим входам
микрофлюидного устройства согласно построенной схеме при помощи
микротрубок и ферул.
4. Поместите микротрубки подключенные к входам плунжерных насосов к виалам с
реагентами согласно построенной схеме.
5. Закрепите кончик микротрубки подключенной к выходу микрофлюидного
устройства над виалой для сбора продукта реакции.
6. Запустите синтез через приложение и ожидайте сбора, заданного вами количества
продукта.
7. После завершения синтеза необходимого количества красителя, запустите
промывание системы дозирования спиртом и водой. После промывания система
готова к синтезу следующего азокрасителя.
8. Разбавленный реакционный раствор также может быть проанализирован с
помощью УФ-спектроскопии. Проанализируйте спектр, определив длины волн
поглощения при разных интервалах времени реакции.
39
9. Если необходимо, подкислите раствор в приемной емкости для выпадения продукта
в осадок. Отфильтруйте твердое вещество с использованием водоструйного насоса,
колбы Бунзена, воронки Бюхнера и фильтровальной бумаги. Полученный осадок
дважды промойте водой. Отделите осадок от фильтровальной бумаги и высушите в
сушильном шкафу при температуре около 100 °С в течение часа.
10. Проанализируйте твердый продукт с помощью физико-химических методов
анализа.
11. Взвесьте и вычислите выход азокрасителя.
12. Утилизируйте фильтрат в соответствии с предписаниями техники безопасности.
Очистите чип-реактор, пропуская воду и спиртовой раствор, последовательно.
13. Определите температуру плавления красителя с помощью термометра, поместив
небольшую навеску на кончик термометра и аккуратно поднеся к рабочей
поверхности нагревательного прибора на расстояние 0.5–1 см. Сравните результат
с литературным значением.
14. Храните вещество в сухом и прохладном месте.

40
Лабораторная работа № 4.

Синтез производных 1,4-диазабутадиена-1,3 (оснований Шиффа)

В круглодонную колбу на 50 мл помещают соответствующий анилин (35 ммоль) и 15 мл

изопропилового спирта. При тщательном перемешивании добавляют к результирующему
раствору водный раствор глиоксаля (3.33 г, 30%, 17.8 ммоль) в 15 мл изопропилового
спирта и каталитическое количество уксусной или муравьиной кислоты (50-100 мкл).
Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 12 часов. После полученную
суспензию отделяют от растворителя при помощи фильтрования на фильтре Шотта и
промывают осадок изопропиловым спиртом (2×10 мл). Полученный продукт очищают
путем перекристаллизации из изопропилового спирта. Выход желтого кристаллического
порошка составляет 80-95%.

Лабораторная работа № 5.

Cинтез производных имидазолия хлорида

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную обратным холодильником, капельной

воронкой (или шприц-дозатором) и магнитной мешалкой, добавляют раствор
соответствующего основания Шиффа (7 ммоль) в 50 мл этилацетата и предварительно
диспергированный параформальдегид (7.5 ммоль). Смесь перемешивают 10 минут при
температуре 80 °C. Затем по каплям на протяжении 10-15 минут добавляют раствор
триметилхлорсилана (7 ммоль) в 1 мл этилацетата. После окончания добавления смесь
оставляют перемешиваться в течение 30 минут при 70 °C. Полученную смесь после

41
охлаждения на ледяной бане фильтруют на фильтре Шотта, осадок промывают
этилацетатом (2×10 мл) и сушат на воздухе до установления постоянной массы. При
необходимости проводят перекристаллизацию в смеси гексан/хлористый метилен. Выход
желтого кристаллического продукта составляет 70-85%.

Лабораторная работа № 6.

Синтез N-гетероциклического карбенового комплекса меди(I)

Методика 1
В виалу объемом 8 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают соответствующую
имидазолиевую соль (1 ммоль), оксид меди(I) (0.65 ммоль) и 2 мл соответствующего
растворителя (варьируется от задачи, поставленной преподавателем). Реакционную смесь
нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 минут до 110 °C. После смесь охлаждают
до комнатной температуры, затем фильтруют через слой целита для отделения
непрореагировавшего оксида меди, промывая хлористым метиленом. Фильтрат
концентрируют. Продукт осаждают гексаном или диэтиловым эфиром. Осадок отделяют на
фильтре Шотта. Для удаления остаточного растворителя полученный белый порошок
сушат при пониженном давлении. Определяют выход продукта.

Методика 2
В виале на 24 мл растворяют соответствующую имидазолиевую соль (1 ммоль) в 10 мл
дистиллированной воды. Добавляют к полученному раствору свежеприготовленный
хлорид меди(I) (2 ммоль) и пропускают через смесь ток инертного газа в течение 5 минут.
После по каплям при интенсивном перемешивании добавляют водный раствор аммиака (10
ммоль, учитывайте концентрацию!) в инертной атмосфере. Реакционную смесь оставляют
перемешиваться на 12 часов при комнатной температуре. Полученную суспензию
переносят в делительную воронку и экстрагируют с помощью хлористого метилена (3×30
мл). Объединенные органические фазы пропусткают через небольшой слой силикагеля для
удаления следов непрореагировавшей имидазолиевой соли и аммиачного комплекса

42
меди(II), промывая слой хлористым метиленом (50 мл). После упаривания растворителя
получают продукт, который может быть перекристаллизован из смеси гексан/хлористый
метилен. Определяют выход продукта.

Методика 3
В виалу на 24 мл помещают 500 мг соответствующей имидазолиевой соли, CuX (X = Cl, Br)
(1 экв.) и предварительно растертый K2CO3 (2 экв.). Полученную смесь суспендируют в
ацетоне (5 мл) и перемешивают при 60 °C в течение 24 часов. По истечении этого времени
смесь фильтруют через силикагель. Слой силикагеля промывают дихлорметаном (3 × 2 мл).
Растворитель концентрируют при пониженном давлении и добавляют пентан (3 мл) для
осаждения продукта. Осадок фильтруют, промывают пентаном (3 × 2 мл) и сушат в вакууме.
Определяют выход продукта.

Лабораторная работа № 7.

Проведение реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемой N-

гетероциклическими карбеновыми комплексами меди(I)
В виалу на 4 мл помещают 3 ммоль соответствующего азида и 3.1 ммоль соответствующего
алкина, снабжают магнитным перемешиванием. При перемешивании добавляют
необходимое количество определенного N-гетероциклического карбенового комплекса
меди(I) (варьируется от задачи, поставленной преподавателем). Оставляют перемешиваться
при комнатной температуре. В некоторых случаях окончание реакции может быть
фиксировано по затвердеванию реакционной смеси. В общем случае, окончание реакции
определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Продукт очищают с помощью
перекристаллизации. Определяют выход реакции.

43
Некоторые вопросы для самостоятельной работы
1. Назовите три преимущества и недостатка проведения синтеза в условиях
проточного микрореакторного режима и однореакторного режима периодического
действия.
2. Каким образом наночастицы магнетита стабилизируются по отношению к
агрегации? Дайте необходимые пояснения.
3. Какие условия вы использовали в эксперименте? Были ли какие-либо видимые
различия в продуктах реакции в зависимости от изменяемых условий проведения
эксперимента?
4. Как изменение скорости потока того или иного раствора повлияло на результат
эксперимента?
5. Почему при приготовлении соли диазония вы должны поддерживать температуру
не выше 5…10 °C?
6. Обсудите механизм образования соли арендиазония. Напишите
сбалансированное химическое уравнение для приготовления иона арендиазония.
7. Обсудите преимущества проточной химии относительно лабораторных и
промышленных приложений.
8. Обсудите методы синтеза ароматических анилинов, органических азидов,
производных ацетилена, 1,2,3-триазолов.
9. Чем объясняется высокая стабильность N-гетероциклических карбеновых
комплексов меди(I) по отношению к диссоциации и кислороду в воздухе?
10. Чем объясняется высокая региоселективность реакции азид-алкинового
присоединения, катализируемой соединениями меди(I)?

44
Рекомендуемая литература
1. Borukhova S. Continuous Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients via Flow
Technology Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2017. – 127–167с.

2. Glasnov T.Continuous-Flow Chemistry in the Research Laboratory / T. Glasnov – Cham:

Springer International Publishing, 2016.– 119c.

3. Ley S. V. Organic synthesis: March of the machines / S. V. Ley, D. E. Fitzpatrick, R. J. Ingham,

R. M. Myers // Angew. Chemie - Int. Ed. – 2015. – Т. 54 – № 11 – 3449–3464с.

4. Wegner J. Ten key issues in modern flow chemistry / J. Wegner, S. Ceylan, A. Kirschning //
Chem. Commun. – 2011. – Т. 47 – № 16 – 4583с.

5. Yoshida J.Basics of Flow Microreactor Synthesis / J. Yoshida – Tokyo: Springer Japan, 2015.–
108c.

6. Yoshida J. Flash Chemistry: Fast Chemical Synthesis by Using Microreactors / J. Yoshida, A.

Nagaki, T. Yamada // Chem. - A Eur. J. – 2008. – Т. 14 – № 25 – 7450–7459с.

7. Перекалин Д. С., Металлоорганическая химия и немного катализа, М.: Издательство

«Перо», 2019.-80 с.

45