Аутоиммунный

энцефалит

Подготовила:
Торчило Т. Н.
 Актуальность

• Расчетное число всех типов энцефалитов – 5-10 случаев на

100.000 населения (для РБ – 500-1000 пациентов ежегодно?)
• 40-50% всех энцефалитов до сих пор остаются
нерасшифрованными
• Распространенность аутоиммунных энцефалитов (13,7 на
100.000 населения) статистически значимо не отличается от
распространенности инфекционных (11,6 на 100.000
населения)
• Число рецидивов заболевания и число повторных
госпитализаций существенно выше в группе аутоиммунных
энцефалитов

RopperA. et al. NEJM 2018; 378; 840

 Аутоиммунный энцефалит
• это заболевание, характеризующееся
поражением преимущественно серого
вещества, в патогенезе которого основную
роль играют ​ауто​антитела (АТ) к внутри-
и/или внеклеточным структурам нервной
системы, выступающих в качестве
антигенов.
 Аутоиммунный энцефалит
Среди этих заболеваний выделяют
паранеопластические неврологические
синдромы, при которых поражение нервной
системы связано с текущим онкологическим
процессом, и недавно выделенные в
отдельную группу идиопатические АЭ, при
которых поражение нервной системы может
происходить в отсутствие онкологии.
 Разновидности аутоиммунного
энцефалита
• энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам
• лимбический энцефалит
• энцефалопатию Хашимото
• PANDAS-синдром (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders Associated with Streptococcal infections)
• Опсоклонусоклонус (СОМ Синдром Опсоклонус-
миоклонус)
• CLIPPERS (Chronic lymphocytic inflammation with pontine
perivascular enhancement responsive to steroids)
и некоторые другие.
Какие патогенетические механизмы
находятся в основе аутоиммунных
поражений ЦНС?
 В настоящее время выделены 3 группы аутоантител
при аутоиммунных поражениях ЦНС
• группа 1: АТ к ядерным и цитоплазматическим
антигенам нейронов
• образуются к АГ, часто продуцируемым как
клетками злокачественных опухолей, так и
нейронами («паранеопластические» или
«онконевральные» АТ)
• строго ассоциированы с наличием в организме
определенных опухолей
• аутоАТ самостоятельно не повреждают нейроны,
являясь только маркерами Т-клеточного иммунного
ответа
• рефрактерность к иммуносупрессивной терапии
вследствие необратимой гибели нейронов

Lancaster E. & Dalmau J. J Nat Rev Neurol2012; 8:380

Основные паранеопластические аутоАТ
и проявления, ассоциированные с ними
 В настоящее время выделены 3 группы аутоантител
при аутоиммунных поражениях ЦНС
• группа 2: АТ к внутриклеточным
синаптическим антигенам нейронов
• АТ к GAD 65 крайне редко ассоциированы с
новообразованиями, АТ к амфифизину часто
выявляются при раке молочной железы
• АТ к GAD65: синдром ригидного человека или
церебеллит, редко лимбический энцефалит и
эпилепсия, АТ к амфифизину – синдром
ригидного человека
• прямые повреждающие факторы нейронов
как аутоАТ, так и Т-клеточный иммунный ответ,
что преобладает–пока неясно
• вариабельный ответ на иммуносупрессивную
терапию
 В настоящее время выделены 3 группы аутоантител
при аутоиммунных поражениях ЦНС
• группа 3: АТ к внеклеточным (клеточно-
поверхностным и синаптическим) антигенам
нейронов
• могут возникать как при наличии некоторых
новообразований, так и у ранее здоровых лиц
• ряд синдромов, клинически имитирующих
инфекции ЦНС, психиатрическую патологию,
эпилепсию
• обратимое нарушение функции специфических
рецепторов нейронов, образование
перекрестных сшивок между рецепторами и их
интернализация
• хороший ответ на иммуносупрессивную
терапию даже при длительном течении
заболевания
Неврологические проявления и новообразования,
ассоциированные с аутоАТ к внеклеточным АГ
нейронов
 Механизмы развития нейрональной
дисфункции​
АТ к внутриклеточным антигенам наиболее вероятно
вызывают повреждение путем активации цитотоксического Т-
клеточного механизма. В патологический процесс
вовлекаются цитоплазма и ядро. Морфологически при этом
виде повреждения отмечаются гибель нейронов
преимущественно по механизму некроза, дегенеративные
изменения в аксонах, реактивный глиоз и признаки
активации микроглии. Апоптотические изменения в нейронах
выявляются реже и связываются с хроническим течением
заболевания. Важно отметить отсутствие демиелинизации.
АТ к мембранным и синаптическим антигенам оказывают
непосредственное повреждающее действие на нервную
клетку через нарушение функции рецепторов и ионных
каналов мембран.
Как клинически проявляются наиболее
распространенные аутоиммунные
энцефалиты?
 Энцефалит с антителами к NMDA-
рецепторам
Впервые антитела к NMDA-рецепторам были описаны
в 2007 году у пациенток с тератомами яичников, у
которых развилась энцефалопатия с психическими
нарушениями.

•часто дебютирует с явлений острого психоза

• пациенты могут госпитализироваться в
психиатрические отделения и долго причина их
состояния интерпретируется неверно.
 Тератома яичников и NMDAR
энцефалит – частая ассоциация
• инкапсулированная опухоль с компонентами
разных органов и тканей
• в большинстве случаев доброкачественная
• может содержать волосы, зубы, кости,
нервную ткань, клетки щитовидной железы,
гепатоциты.
• иммунная система распознает компоненты
опухоли как чужеродную ткань и продуцирует
АТк NMDA рецепторам, имеющимся в опухоли
• при последующем срыве иммунологической
толерантности аутоАТатакуют NMDA
рецепторы в головном мозге
 Особенности
• преимущественно молодой возраст (подростки или молодые
взрослые), средний возраст – 21 год (от 2 месяцев до 85 лет)
• женщины: мужчины = 4:1
• 58% женщин 18-45 лет имеют тератому яичников
• стадийное течение
• часто дебют с нейропсихиатрических проявлений (судороги,
психоз, спутанность сознания, амнезия)
• быстрое ухудшение психического статуса в течение 1-14 дней
• при прогрессировании - нарушение уровня сознания,
автономная дисфункция, расстройства движений, кома
• превалирование у детей судорог и дискинезий, у взрослых –
психиатрической симптоматики
 Энцефалит с антителами к NMDA-
рецепторам
В классическом варианте заболевание
представлено эпилептическими приступами,
психотическими и двигательными нарушениями,
вегетативными расстройствами.
В течение болезни выделяют ряд стадий:
•продромальную,
•психотическую,
•ареактивную,
•гиперкинетическую
•фазу постепенного регресса симптомов.
 Энцефалит с антителами к NMDA-
рецепторам
В продромальной фазе заболевания пациенты страдают
от неспецифических ОРВИ-подобных симптомов (лихорадки,
утомляемости, головной боли). Данная фаза развития болезни длится
в среднем около 5 дней.
Психотическая фаза знаменует появление психопатологических
симптомов. Могут встречаться эмоциональные нарушения (апатия,
недостаточность эмоций, депрессия, замыкание в себе, страх), когнитивное
снижение (расстройства кратковременной памяти, затруднения
в пользовании телефоном, другими электронными средствами),
выраженные шизофреноподобные симптомы (дезорганизация мышления,
компульсивные идеации, бред, зрительные и слуховые галлюцинации),
снижение критики своего состояния.
Через 2 недели после психотических симптомов наступает ареактивная
фаза болезни. У большинства пациентов (более 70%) перед этим
возникают судорожные припадки. Преобладают генерализованные
тонико-клонические приступы.
 Энцефалит с антителами к NMDA-
рецепторам
Ареактивную фазу характеризуют нарушение сознания,
напоминающее кататонию, мутизм, акинезия, отсутствие ответа
на вербальные команды при открытых глазах.
Гиперкинетическая фаза сопровождается постепенно
развивающимися гиперкинезами. Так, к наиболее характерным
ее проявлениям относят оролингвальные дискинезии
(облизывание губ, жевание), атетоидные дискинетические позы
пальцев рук. На этой стадии заболевания развиваются
симптомы вегетативной нестабильности, среди которых –
лабильность артериального давления, брадикардия или
тахикардия, гипертермия, потливость. Особую опасность
представляет гиповентиляция.
 Энцефалит с антителами к NMDA-
рецепторам
Обратное развитие симптомов в  первую
очередь касается улучшения гиперкинетических
нарушений. Регресс их обычно происходит
в течение двух месяцев заболевания, однако
описаны случаи, когда гиперкинезы
персистируют более полугода и резистентны
к множеству терапевтических воздействий. Для
периода восстановления характерно наличие
стойкого амнестического синдрома.
 Диагностика энцефалита
с антителами к NMDA-рецепторам
• ЦСЖ:
– плеоцитоз, увеличение концентрации белка, нормальная глюкоза
• Электроэнцефалография
– часто: очаговая или диффузная медленная активность во время
эпизодов дискинезий или патологических движений
– иногда: эпилептическая активность
– «extreme delta brush»(специфичен для анти-NDMAR энцефалита)
• МРТ головного мозга
– зоны гиперинтенсивности на T2/FLAIR в гиппокампе, коре
полушарий или мозжечка, лобно-базальной и островковой областях,
базальных ганглиях, стволе мозга (~ 50% случаев)
– отклонения на МРТ, как правило, не изменяются во время течения
заболевания и не коррелируют с его тяжестью
Dalmau J. et al. Lancet Neurol 2011; 10: 63 Gitiaux C. et al. Clinical Neurophysiology 2013; 124:2354
 «extreme delta brush»(специфичен
для анти-NDMAR энцефалита)

Характеризуется ритмической продолжительной дельта активностью с

наложенной бета активностью на каждой дельта волне
 МРТ посттрансплантационного
аутоиммунного энцефалита

(A) Правосторонняя медиальная височная T2-гиперинтенсивность (стрелка) у пациента

с посттрансплантационным энцефалитом против рецепторов NMDA.
(B) Двусторонняя (справа больше, чем слева) медиальная височная Т2-
гиперинтенсивность (стрелки) у пациента с посттрансплантационным энцефалитом
против рецепторов AMPA.
(C) Одновременное усиление среднего мозга (стрелка) и двустороннее усиление
зрительного нерва (стрелки) у пациента с посттрансплантационной болезнью,
связанной с гликопротеиновыми антителами к миелин-олигодендроцитам.
 Диагностические критерии предполагаемого
antiNMDAR энцефалита
Диагноз может быть установлен, когда имеются все три из нижеперечисленных
критериев:
1. Быстрое начало (менее, чем за 3 месяца) по меньшей мере 4 из 6 основных групп
симптомов:
-Психиатрические отклонения или когнитивная дисфункция
-Нарушения речи
- Судороги
- Двигательные расстройства, дискинезиии/или ригидность / аномальные позы
- Снижение уровня сознания
-Дисфункция автономной нервной системы или центральная гиповентиляция
2. По меньшей мере, 1 из следующих результатов лабораторного обследования:
-Отклонения на ЭЭГ (очаговая или диффузная медленная или дизорганизованная
активность, эпилептическая активность или «extreme delta brush»)
-Плеоцитоз ЦСЖ или олигоклональные цепи
3. Исключение альтернативных причин состояния

Graus F. et al. Lancet Neurol 2016; 15:391

 Лимбическая система
• организация
кратковременной и
долговременной памяти
• формирование
мотиваций, эмоций,
поведенческих реакций
• участие в обучении
• регуляция функции
внутренних органов
• обонятельная функция
• организация
простейшей
мотивационно
информационной
коммуникации (речи)
• организация цикла
бодрствование - сон
 Лимбический энцефалит
Лимбический энцефалит – аутоиммунное воспаление
в лимбической системе, включая медиальные височные доли,
амигдалу и цингулярную извилину.
Впервые заболевание было описано Brierley как
паранеопластический процесс в 1960 г. Классические варианты
описаны преимущественно у  взрослых. У  детей встречается
редко.
Клиническая картина лимбического энцефалита складывается из
подостро развивающихся когнитивных и  поведенческих
нарушений, расстройства кратковременной памяти,
эпилептических приступов, характерных для височно-долевой
локализации эпилептического фокуса, нарушения сна.
 Диагностика ЛЭ
При лимбическом энцефалите возможно обнаружение целого ряда
антинейрональных АТ, направленных как к внутриклеточным, так и к
внеклеточным антигенам.
•К внутриклеточным относят АТ к Hu, Ma2, CV2. Именно с  внутриклеточными АТ
ассоциировано большинство паранеопластических энцефалитов. Повреждение
нейронов при выявлении данных АТ является более тяжелым и часто
необратимым, плохой ответ на иммуносупрессивную терапию.
• Внеклеточными антигенами являются вольтаж-зависимые калиевые каналы
(NMDA, AMPA, GABA). Энцефалиты, ассоциированные с АТ к внеклеточным
антигенам, реже имеют связь с онкологическим заболеваниями, характеризуются
лучшим прогнозом и хорошим ответом на иммуномодулирующую терапию.
При МРТ-исследовании головного мозга определяются явления отека (увеличение
сигнала) в режимах Т2 и FLAIR в области медиального виска. В течение нескольких
месяцев отек уменьшается и может развиться склероз гиппокампа.
На ЭЭГ фиксируется замедление или спайк волновая активность в височных
отведениях.
ЛЭ: двустороннее поражение медиальных областей
височных долей (гиперинтенсивный сигнал в
Т2/FLAIR режимах)
МРТ-изображения 3 женщин
с ЛЭ, опосредованным
антителами к NMDA-
рецепторам. (а, b) Девочка, 7
лет, с увеличением объема
крючка и амигдалы слева. (c,
d) 43-летняя женщина –
повышение интенсивности
сигнала СА1 сегмента
правого гиппокампа. (e, f) 25-
летняя женщина с
увеличением интенсивности
сигнала от правой подушки
таламуса, правой височно
базальной коры и правых
листков мозжечка.
Увеличение интенсивности
сигнала от подушки
таламуса, вероятнее всего,
произошло в результате
частой приступной
активности.
Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in
Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013).
 Лимбический
энцефалит,
ассоциированный с
антителами к
комплексу VGKC, у
женщины 53 лет. В то
время как правые
гиппокамп и
амигдала увеличены
и гиперинтенсивны
(a,b,d), с левой
стороны гиппокамп
склерозирован (с, е).
МРТ через 1 год
демонстрирует
развивающуюся
атрофия и правого
гиппокампа (f).

Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI

in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer,
2013).
 МРТ двух женщин с
ЛЭ, ассоциированным
с антителами к GAD.
Классическая картина
с увеличением
гиппокампов (а),
которое переходит в
дальнейшем в
склероз (с).
Экстратемпоральные
нарушения
интенсивности
сигнала, чаще всего
симметричные, в
данных случаях
наблюдаются в
области внешней
капсулы (b), таламусе
(е,) и в париетальной
борозде (f), что
является
характерными
признаками ЛЭ.
 Диагностические критерии
установленного ЛЭ
Диагноз ЛЭ может быть установлен, когда имеются все четыре из
нижеперечисленных критериев:
1.Подострое начало (быстрое прогрессирование в течение 3 месяцев и
менее) нарушений кратковременной памяти, судорог, психиатрических
нарушений, предполагающих вовлечение лимбической системы
2. Двусторонние патологические отклонения на Т2/FLAIR режимах МРТ,
ограниченные медиальными зонами височных долей
3. По меньшей мере, одно из следующих:
-Плейоцитоз ЦСЖ ≥5/мкл
-Изменения на ЭЭГ с эпилептической или медленно-волновой
активностью, вовлекающей височные доли
4. Исключение альтернативных причин состояния (прежде всего, ВПГ-1
энцефалита).
Graus F. et al. Lancet Neurol 2016; 15:391
 С чем необходимо
дифференцировать
аутоиммунный энцефалит?
 Крайне проблематично (если вообще
возможно) дифференцировать между
инфекционным и аутоиммунным генезом
энцефалита на основании клинических данных
и общедоступных параклинических
(общеклиническое исследование ЦСЖ, ЭЭГ,
МРТ) исследований.

При любом синдроме энцефалита / энцефалопатии

помним про герпетический энцефалит!
 Шизофрения, так как именно с этим диагнозом
пациент изначально попадает в психиатрическую
больницу на фоне развивающегося острого
психоза.
 Дебют психиатрического заболевания
или анти-NMDAR-энцефалит?
У каждого пациента с впервые возникшим эпизодом психоза
важно вначале исключить органическое поражение нервной
системы. В ноябре 2019 года в журнале Lancet Psychiatry
опубликован международный консенсус по подходам к
диагностике и лечению психозов аутоиммунного генеза. Для
раннего выявления пациентов с аутоиммунным энцефалитом в
психиатрической практике предложены две группы критериев:

«желтые флаги», когда наличие хотя бы одного признака

предполагает включение аутоиммунного энцефалита в
дифференциальный диагноз, и «красные флаги», когда наличие
даже одного из критериев данной группы предполагает
обязательное обследование на антинейрональные антитела у
пациентов с психотической симптоматикой.
Дебют психиатрического заболевания
или анти-NMDAR-энцефалит?

Непереносимость / аномальные реакции на

применение нейролептиков как возможный
признак аутоиммунного энцефалита.
 Подтверждение диагноза аутоиммунного
энцефалита
- определение специфических аутоАТ в крови и/или
ЦСЖ
•Скрининг на АТ к глутаматным рецепторам (анти-NMDAR NR1 АТ IgG) и
АТ VGKC-комплекса (LG1,CASPR2) - наиболее распространены
•Определение панели онконевральных АТ (Hu, Ma2 CV2/CRMP5, Ri,
amphiphysin и др.)
•При отрицательном результате либо подозрении на более редкий
синдром аутоиммунного поражения ЦНС – дополнительное определение
других АТ (оптимально в условиях референс-лаборатории, способной в
том числе выявлять ранее не описанные АТ)
•При недоступности диагностики – иммуносупрессивная терапия с
последующей оценкой ее эффективности (диагностика ex juvantibus).

Zuliani L. et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:638

 Подтверждение диагноза аутоиммунного
энцефалита

• Для выявления АТ к NMDAR оптимально

использовать ЦСЖ
• Титры АТ в ЦСЖ и сыворотке крови выше у
пациентов с неблагоприятным исходом
заболевания и тератомами
• Титры АТ в ЦСЖ лучше коррелируют с
вероятностью рецидива заболевания по
сравнению с титрами АТ в сыворотке
крови
 Терапия аутоиммунных
поражений ЦНС
• Терапия 1-ой линии:
– пульс-терапия метилпреднизолоном 1,0 г/сут 5-7 дней И/ИЛИ
– внутривенный иммуноглобулин 0,4 г/кг 5-7 дней
– плазмаферез
• Терапия 2-ой линии (при подтвержденном диагнозе аутоиммунного
поражения ЦНС и неэффективности терапии 1-ой линии):
– ритуксимаб или циклофосфамид или их сочетание, при
сохраняющейся неэффективности терапии:
– альтернативные иммуносупрессанты
• Параллельно осуществить онкопоиск, в случае диагностики
новообразования обязательна противоопухолевая терапия
(оптимально – радикальная)
• Если есть клиника паранеопластического поражения ЦНС, но не
обнаружена опухоль – регулярный онкопоиск
 Литература
1. статья «Аутоиммунные энцефалиты: болезнь XXI века на перекрестке неврологии и психиатрии» В.В. Фоминых,
Е.А. Фрей, Л.В. Брылев, Н.В. Гуляева; ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии,
Москва; Городская клиническая больница им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва; Госпиталь университета г. Осло,
Норвегия; ГБУЗ Научно-практический центр психоневрологии ДЗМ, Москва (журнал «Нейрохимия» №4, 2018)
2. статья «Аутоиммунные энцефалиты» М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, И.А. Беляева, М.Ю. Мартынов, Е.И. Гусев;
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва (Журнал неврологии и
психиатрии, №4, 2015)
3. презентация «Аутоиммунный энцефалит: что нужно знать психиатру» Доцент Н.В. Соловей, Белорусский
государственный медицинский университет, Кафедра инфекционных болезней, 2018
4. статья «Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам» Е.Е. Васенина, О.С. Левин, О.А. Ганькина,
А.Ш. Чимагомедова, Д.И. Левиков; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного
образования», Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва, Россия (Журнал
неврологии и психиатрии, №2, 2017)
5. статья «Аутоиммунные энцефалиты. Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники,
диагностики и лечения» Кутько И.И., Гусова А.Б., Белозоров А.П. (газета «Новости медицины и фармации», №6
(575), 2016)
6. статья Куликова С.Л., Лихачев С.А. Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии,
Минск, Беларусь
7. статья АНТИТЕЛА К NMDA-РЕЦЕПТОРАМ: АУТОИММУННЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ И ПСИХОТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА А.А.
Мурашко Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФБГУ «НМИЦ ПН им.
В.П.Сербского» Минздрава России
8. https://medvestnik.by/konspektvracha/autoimmunnyj-entsefalit
9. Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013).