Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

18.2. НАРУШЕНИЯ И РЕАКТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛЕЙКОЦИТОВ

Гемопоэз начинается с плюрипотентной стволовой клетки, из которого образуются мультипотентные

стволовые клетки – миелоидные и лимфоидные предшественники. Из лимфоидных предшественников образуются
Т, В и NК клетки, а из миелоидных предшественников – гранулоциты, моноциты, тромбоциты и эритроциты. Из
стволовых клеток образуются клетки-предшественницы лимфопоэза и миелопоэза, которые при дифференциации
образуют соответствующие зрелые клетки (КОЕ - колониеобразующая единица, является клеткой-предшест-
венницей, которая при культивировании in vitro образует определенные виды зрелых клеток) (рис. 18.12).

Рис. 18.12. Дифференциация клеток крови. Примечание: КОЕ (б/м/e) - колониеобразующая единица базофилов, мегакариоцитов и
эритроцитов.

1
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

Лейкоциты являются важными компонентами иммунной системы, естественно, в случае любой агрессии они
участвуют в формировании реакции организма. В норме количество лейкоцитов в периферической крови
колеблется в пределах 4000-10000/мм3. Их виды и функции представлены в таблице 18.7.
Таблица 18.7.
Виды и функции лейкоцитов.
Kлетка Kоличество в Функции Продолжительность жизни
норме (%)

1․лимфоцит 20-40 иммунный ответ годы

2. моноцит 2-10 фагоцитоз, презентация антигена месяцы, годы

3. эозинофил 1-5 антигельминтная защита, аллергия 8-12 дней

4. нейтрофил 50-75* фагоцитоз, особенно острое воспаление до 10 дней

5. базофил 0-1 воспаление, аллергия часы, дни

*Метамиелоцит - 1%, палочкоядерный - 1-5%, сегментоядерный - 45-70%.

Рис. 18.13. Стадии созревания гранулоцитов. Лейкопоэз регулируется факторами роста, колониестимулирующими
факторами (КСФ) и цитокинами.

Лейкопоэз начинается с плюрипотентных стволовых клеток костного мозга. Плюрипотентная стволовая

клетка дает начало двум мультипотентным стволовым клеткам: клетке предшественнице лимфопоэза и клетке
предшевственнице миелопоэза. Из общего лимфоидного ростка образуются Т-, В-лимфоциты, естественные
киллеры, а из общего миелоидного ростка - гранулоциты (рис. 18.13), моноциты, тромбоциты и эритроциты.
В организме лейкоциты распределены в несколько
пулов,1 (рис. 18.14), понимание которых позволит выяснить
механизмы развития количественных изменений лейкоцитов.
Поясним это на примере нейтрофилов. В норме около 90%
нейтрофилов находятся в двух пулах костного мозга: в пуле
гранулопоэза, состоящего из делящихся клеток и резервного
пула, состоящего из зрелых клеток. Под действием ИЛ-1, ФНО-
α, хемокинов, КСФ, компонентов комплемента нейтрофилы
переходят из костного мозга в кровь, что составляет 2-3% от их
общего количества. Около половины нейтрофилов в крови
составляет циркулирующий пул (общий анализ крови
определяет этот пул), а другая половина - это пристеночный
пул (нейтрофилы посредством селектинов обратимо
Рис. 18.14. Распределение лейкоцитов в организме.

1 От англ. pool – резервуар, от слова резервировать.

2
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

адгезированы к эндотелию). Остальная часть нейтрофилов (7-8%) находится в тканях (тканевой пул). Следует
отметить, что распределение лейкоцитов в пулах - динамический процесс.
Стимуляция гранулопоэза и усиление мобилизации лейкоцитов из костного мозга при воспалении
происходит под действием медиаторов, например, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. Однако циркулирующий пул не только не
уменьшается, но и увеличивается за счет активации лейкопоэза в костном мозге и стимуляции перехода
нейтрофилов в кровь. Однако следует отметить, что при тяжелом воспалении циркулирующий пул может
уменьшаться, вследствие усиленной эмиграции лейкоцитов в ткани. Например, при остром респираторном
дистресс-синдроме (ОРДС), усиленная эмиграция нейтрофилов в легкие приводит к развитию нейтропении, что
является показателем тяжести процесса.
Демаргинация лейкоцитов (переход из пристеночного пула в циркулирующий пул), осуществляется под
действием гормонов стресса - катехоламинов, глюкокортикоидов, угнетающих экспрессию селектинов.
Различают два вида изменений количества лейкоцитов в крови: лейкопения и лейкоцитоз.

18.2.1. ЛЕЙКОПЕНИЯ

Лейкопении - это состояния, характеризующиеся уменьшением количества лейкоцитов в единице объема

крови (менее 4000 на 1мм3). Лейкопения может развиться в результате уменьшения количества лейкоцитов
различного вида. Клинически важны нейтропении, эозинопении и лимфопении.
Нейтропении. Различают наследственные и приобренные нейтропении.
Наследственные нейтропении - это группа заболеваний, для которых характерно периодическое или стойкое
снижение количества нейтрофилов в костном мозге и крови. Эти заболевания обусловленны тем или иным
генетическим дефектом гранулопоэза. Например, в основе развития синдрома Чедиака-Хигаши лежит
генетический дефект микротрубочек, регулирующих транспорт гранул. Он характеризуется наличием массивных
гранул в гранулоцитах, отсутствием δ-гранул в тромбоцитах и наличием огромных аномальных меланосом.
Клиническими проявлениями являются рецидивирующие бактериальные инфекции, обусловленные
фагоцитарной недостаточностью, кровоточивость, альбинизм.
Приобретенная нейтропения развивается под действием различных экзогенных и эндогенных факторов. В
основе их развития могут лежать следующие механизмы:
1. Угнетение гранулопоэза. Наблюдается при опухолевом повреждении красного костного мозга, облучении,
химиотерапии, дефиците витаминов B9 и B12.
2. Усиление разрушения лейкоцитов антителами или их секвестрация в увеличенной селезенке.
3. Маргинация - краевое стояние лейкоцитов. Вследствие усиления экспрессии селектинов и других молекул
адгезии циркулирующие лейкоциты принимают пристеночное положение.
4. Активация миграции лейкоцитов в ткани. Наблюдается при тяжелых воспалительных процессах.
Т.к. лимфоциты, моноциты и эозинофилы составляют лишь небольшую часть лейкоцитов, поэтому
практически лейкопения наблюдается вследствие снижения количества нейтрофилов в крови. Нейтропения
может сопровождаться также снижением количества других лейкоцитов.
Тяжелой формой нейтропении является агранулоцитоз, при котором содержание нейтрофилов в
периферической крови менее 500 нейтрофилов в 1мм3. Агранулоцитозы бывают миелотоксическими и
иммунными. Миелотоксический агранулоцитоз развивается вследствие опухолевого повреждения костного мозга,
под действием цитостатических препаратов, используемых для лечения опухолей, ионизирующего излучения и
других факторов, повреждающих стволовые клетки костного мозга и гранулопоэз. При тяжелом течении

3
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

происходит истощение костного мозга (панмиелофтиз), при этом поражается весь миелоидный росток, что
приводит к развитию анемии, агранулоцитоза, тромбоцитопении.
Иммунный агранулоцитоз развивается при
ряде заболеваний, при которых преждевременная
гибель гранулоцитов обусловлена образованием
антилейкоцитарных антител. Иммунный
агранулоцитоз может быть аутоиммунным
(системная красная волчанка, ревматоидный артрит
и т.д.), или же может быть вызван образованием
антител к энкзогенным антигенам и/или гаптенам,
которые атакуют антиген на поверхности
лейкоцита и вызывают антиген-опосредованное
разрушение лейкоцита. В роли гаптена могут
Рис. 18.15. Кандидоз полости рта (слева) и язвенно-некротическое
выступать НСПВП, сульфаниламиды. При
поражение у больных, страдающих агранулоцитозом (справа).
аутоиммунном агранулоцитозе анти-
лейкоцитарные антитела вырабатываются к неизмененным гранулоцитам. Существенную роль в развитии
аутоиммунного агранулоцитоза играет снижение активности Т-регуляторов, которые в норме подавляют синтез
антител к собственным антигенам.
Агранулоцитозы характеризуются снижением противоинфекционной резистентности организма. В ротовой
полости (рис. 18.15), как и на коже, на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта появляются очаги
деструкции, язвенно-некротические процессы. Часто развивается Грам-отрицательный сепсис, обусловленный
сапрофитной микрофлорой, типичны тяжелые грибковые инфекции с высокой летальностью.
Эозинопении. Причинами являются стресс-реакция и синдром Кушинга, которые характеризуются
гиперпродукцией глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды (рис. 18.16):

Рис. 18.16. Действие глюкокортикоидов на эозинофилы. Аббрeвиатура: BAX - BCL-2 ассоцированный X протеин.
• Нарушают жизнедеятельность и дифференцировку эозинофилов, подавляя экспрессию проэозинофильных
цитокнов Т-лимфоцитами, фибробластами и эпителиальными клетками (ИЛ-5, ИЛ-3, GM-CSF).

4
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

• Активируют апоптоз эозинофилов, непосредственно воздействуя на реализацию проапоптотической сигнализа-

ции, а также стимулируют образование эозинофилами, повреждающих молекул, например, свободных радикалов.
• Усиливают фагоцитарную активность и способствуют «очищению» тканей от апоптозированных эозинофилов.
Лимфопении. Различают врожденные и приобретенные лимфопении. К врожденным лимфопениям
относятся - агаммаглобулинемия Брутона, синдром Ди-Джорджа. Причинами приобретенных лимфопений
являются ионизирующее облучение, избыток глюкокортикоидов, химиотерапевтические препараты, ВИЧ-
инфекция (повреждение CD4+ лимфоцитов), аутоиммунное разрушение лимфоцитов. При некоторых острых
вирусных инфекциях лимфопения развивается в результате перераспределения лимфоцитов. Острые вирусные
инфекции приводят к увеличению продукции γ-ИФН, который активирует Т-лимфоциты, стимулирует их
миграцию в лимфатические узлы и усиливает адгезию лимфоцитов к эндотелию. В результате циркулирующий
пул лимфоцитов уменьшается.
При различных видах лейкопений увеличивается риск определенных инфекций (таблица 18.8).
Таблица 18.8.

Патоген Поражение T-лимфоцитов Поражение B-лимфоцитов Поражение

гранулоцитов

бактерии бактериальный сепсис стрептoкокк, стафилококк, стафилококк,

Haemophilus Pseudomonas

вирусы цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусный энцефалит

тяжелое течение ветряной оспы,
хронические респираторные и кишечные
вирусные инфекции

грибки и Candida, пневмоциты тяжелый кишечный лямблиоз Candida, Aspergillus

паразиты

примечания агрессивное течение, сопровождающееся рецидивирующие инфекции

оппортунистическими инфекциями, околоносовых пазух, легких,
невозможность устранения инфекции сепсис, хронический менингит

18.2.2. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз - это состояние, характеризующееся увеличением количества лейкоцитов в единице объема крови
(более 10000 на 1мм3). Различают реактивный и неопластический лейкоцитоз. Реактивный лейкоцитоз возникает в
ответ на первичное повреждение, часто - инфекционное. Неопластический лейкоцитоз возникает в результате
опухолевой пролиферации лейкоцитов.
Развитие подавляющего большинства лейкоцитозов обусловлено воздействием на организм различных
патогенных факторов. Наиболее частой причиной развития являются острые инфекции, при которых усиливается
мобилизация лейкоцитов из костного мозга в кровь, а затем присоединяется стимуляция лейкопоэза. В основе
развития лейкоцитозов лежат следующие механизмы:
1. стимуляция гранулопоэза в костном мозге,
2. усиление мобилизации лейкоцитов костного мозга,
3. демаргинация лейкоцитов,
4. угнетение миграции лейкоцитов в ткани.

5
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

Гомеостаз лейкоцитов поддерживается цитокинами, факторами роста и молекулами адгезии. Они влияют на
развитие лейкоцитов, их пролиферацию, дифференцировку, мобилизацию из костного мозга, маргинацию и
миграцию. Некоторые факторы роста преимущественно усиливают образование определенного вида лейкоцитов.
Например, ИЛ-5 стимулирует выработку эозинофилов, а К-КСФ образование нейтрофилов. В зависимости от
характера патологического процесса осуществляется выработка того или иного фактора роста, приводящая к
увеличению количества более востребованных в данном процессе лейкоцитов.
Лейкоцитоз может развиться вследствие увеличения количества различных видов лейкоцитов.
Соответственно различают: нейтрофилию, эозинофилию, лимфоцитоз и др.
Нейтрофилии. Причины:
- различные физиологические состояния, например, нейтрофилия при физических нагрузках, после приема
пищи, в третьем триместре беременности и т.д,
- инфекции (например, бактериальные: Грам-положительные, Грам-отрицательные бактерии),
- асептическое воспаление, например, при некротических повреждениях тканей, инфаркте миокарда, ожогах и
т.д.,
- гематологические нарушения: острое кровотечение, миелопролиферативные процессы, хроническая
миелоидная лейкемия.
При рассмотрении нейтрофильного лейкоцитоза возникает необходимость определить понятие «ядерный
сдвиг нейтрофилов влево». Он характерен только для количественных изменений нейтрофилов, так как в норме в
периферической крови можно обнаружить только их незрелые виды. Ядерный сдвиг влево - это увеличение
содержания незрелых, следовательно, несегментированных нейтрофилов в периферической крови (обычно
палочкоядерных, а иногда метамиелоцитов и более незрелых клеток, рис. 18.12). Его развитие обусловленно
стимуляцией гранулопоэза и активацией их мобилизации из костного мозга под действием различных патогенных
факторов. Фактически, ядерный сдвиг влево, в основном (за исключением опухолевых процессов), является одним
из проявлений нормальной или высокой реактивности организма.
Нейтрофилию с выраженным ядерным сдвигом влево иногда называют лейкемоидной реакцией.
Причинами развития эозинофилии являются реакции гиперчувствительности I типа, гельминтоз,
миелопролиферативные нарушения, гипокортицизм.
Причины развития базофилии являются реакции гиперчувствительности I типа, миелопролиферативные
нарушения.
Причины моноцитоза - хронические воспалительные заболевания (аутоиммунные, инфекционные -
туберкулез, бруцеллез), миелопролиферативные нарушения.
Лимфоцитоз выявляется у детей до 4-5 лет (физиологический), при острых вирусных инфекциях
(инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция и др.), хронических воспалительных заболеваниях
(сифилис, туберкулез, бруцеллез, аутоиммунные заболевания), при лимфоидных лейкемиях.

6
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

Инфекционный мононуклеоз - это острое, самоограничи-

ваемое лимфопролиферативное нарушение, характеризую-
щееся лихорадкой, лимфаденопатией, фарингитом и спленоме-
галией. Причиной является вирус Эпштейна-Барр, который в
основном передается через слюну («болезнь поцелуев»). ВЭБ
поражает В-лимфоциты. В периферической крови характерно
присутствие атипичных лимфоцитов (большие
моноцитоподобные клетки, называемые Downey клетками, рис.
18.17), которые представляют собой цитотоксические, ВЭБ
сенсибилизированные Т-лимфоциты, уничтожающие
Рис.18.17. Атипичные лимфоциты- клетки Downey.
инфицированные В-лимфоциты . 2

Нередко бывает необходимо дифференцировать реактивный и неопластический виды лейкоцитозов, что

зачастую бывает сложно. Так, при острых вирусных инфекциях (например, инфекционном мононуклеозе)
вырабатывается большое количество активированных лимфоцитов, которые напоминают неопластические
лимфоциты. Или при острых, тяжелых бактериальных инфекциях в периферической крови появляется большое
количество незрелых гранулоцитов, характерных для миелоидной лейкемии. Существуют специальные
лабораторные тесты, например, определение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, которые позволяют
дифференцировать лейкемоидную реакцию (реактивный лейкоцитоз) от хронической миелолейкемии
(неопластический лейкоцитоз).

2
При инфекционном мононуклеозе пациентам рекомендуется избегать контактных видов спорта в течение 1-2 месяцев.
Объясните, почему?
7
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

18.3. ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ

Неопластические заболевания кроветворной системы бывают (таблица 18.9):

• лимфоидные опухоли, происходящие из B-, T- NK-клеток,
• миелоидные опухоли, развивающиеся из ранних гемопоэтических предшественников.
Термин лейкемия применяется для опухолей, развивающихся из гемопоэтических клеток костного мозга.
Термин лимфома используется для обозначения опухолей, развивающихся из клеток кроветворной ткани вне
костного мозга, в основном лимфатических узлов. Если во время диагностики лимфоидная опухоль
обнаруживается в костном мозге и вне костного мозга в лимфоидной ткани, то применяется термин лейкемия
(лимфома).
По течению лейкемии бывают острыми и хроническими. При острых лейкемиях преобладают наиболее
незрелые клетки (бласты), а при хронических лейкемиях уровень созревания клеток относительно высокий. Во
всех случаях для этих клеток характерны опухолевые признаки (см. главу «Патофизиология опухолевого роста»).
Таблица 18.9.
Классификация неопластических заболеваний кроветворной системы (ВОЗ, 2008г.)*.
I. Миелоидного происхождения: II. Лимфоидного происхождения:
1. острая миелоидная лейкемия, 1. преклеточные лимфоидные новообразования:
2. миелодиспластические синдромы, пре-В-клеточная лимфобластная лейкемия/лимфома,
3. миелопролиферативные синдромы: пре-Т-клеточная лимфобластная лейкемия/лимфома,
• хроническая миелоидная лейкемия, 2. зрелые В-клеточные опухоли:
• хроническая нейтрофильная лейкемия, • мантийно-клеточная лимфома,
• истинная полицитемия, • В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия,
• эссенциальная тромбоцитемия, • хроническая лимфицитарная лейкемия,
• первичный миелофиброз, • фоликулярная лимфома,
• хроническая эозинофильная лейкемия, • дифузная гиганто-В-клеточная лимфома,
• мастоцитоз, • лимфома Беркита,
4. миелодиспластические/миелопролиферативные • волосатоклеточная лейкемия,
синдромы: • лимфоплазмоцитарная лимфома,
• хроническая миеломоноцитарная лейкемия, • плазмоцитома/множественная миелома,
• атипичная миелоидная лейкемия, BCR-ABL-1 • первичный амилоидоз,
негативная, 3. лимфома Ходжкина,
• ювенильная миеломоноцитарная лейкемия. 4. зрелая Т-клеточная и NK-клеточная лейкемия.
III. Новообразования с миелоидной и лимфоидной IV. Гистиоцитарные/дендритические новообразования
дифференцировкой
*Виды неоплазий, включенные в программу курса патофизиологии.

Этиология опухолей кроветворной системы. Различают следующие этиологические факторы:

1) ионизирующая радиация, так, после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки среди населения,
подвергшегося облучению, значительно возросла заболеваемость опухолями и прежде всего лейкемиями,
2) химические вещества, например, химиотерапевтические препараты, используемые для лечения
злокачественных опухолей, могут вызывать мутации в гемопоэтических клетках, повышая риск их трансформации
в опухоли. У курильщиков в 1,3–2 раза выше вероятность развития острой миелоидной лейкемии, что вероятно
связано с содержанием бензена в сигаретном дыме.

8
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

3) Наследственные дефекты - наследственные заболевания, характеризующиеся генетическими нарушениями

системы репарации ДНК (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия),
4) онковирусы, с которыми вы уже ознакомились в разделе «Патофизиология опухолевого роста». Три из них
вовлечены в этиологию некоторых лимфоидных опухолей, в особенности у больных, страдающих Т-клеточным
иммунодефицитом (например, инфицированных ВИЧ), поскольку клеточный иммунный ответ в значительной
степени обеспечивает противовирусную защиту. Этими онковирусами и ассоциированными с ними лимфоидными
опухолями являются:
• вирус Эпштейна-Барр - лимфома Беркита, другие лимфомы,
• вирус HTLV-1 - Т-клеточный лейкемия/лимфома взрослых,
• вирус герпеса-8 - саркома Капоши, некоторые В-клеточные лимфомы.
5) Хроническое воспаление увеличивает вероятность развития некоторых видов лимфом. Так, Helicobacter pylori
повышает риск образования MALT лимфомы3 в желудке.
Патогенез опухолей кроветворной системы. Общие закономерности патогенеза опухолей, с которыми вы уже
знакомы, одинаковы для опухолей гемопоэтической системы. Так например, в патогенезе некоторых B-клеточных
лимфом лежит транслокация, вызывающая гиперэкспрессию антиапоптотического белка bcl-2, (кстати, название
этого белка указывает на опухоль, в которой он был впервые обнаружен - B-cell lymphoma). Избыточная продукция
того же bcl-2 при хронической лимфолейкемии обусловлена потерей его микро-РНК. В патогенезе лейкемии свой
вклад вносит угнетение р53, других генов-супрессоров и системы репарации ДНК. Некоторые механизмы
превращения протоонкогенов в активные онкогены будут представлены при рассмотрении соответствующих
опухолей.
Общие проявления лейкемий.
• Инфильтрация лейкемических клеток в костный мозг, подавление образования и функции других
гемопоэтических клеток. Угнетение эритроидного ростка приводит к развитию анемии, а угнетение
лейкоцитарного ростка приводит к развитию вторичного иммунодефицита, угнетение же тромбоцитарного ростка
- к развитию геморрагического синдрома.
• Уменьшение количества зрелых клеток в периферической крови, увеличение количества бластов, других
незрелых клеток.
• Инфильтрация лейкемических клеток в другие ткани, проявляющаяся их субнадкостным ростом, болью в
костях, распространенной лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией и т.д.
• Общее воздействие опухоли на организм (паранеопластический синдром).

18.3.1. ЛИМФОИДНЫЕ НЕОПЛАЗИИ

Общие положения, относящиеся к лимфоидным неоплазиям:

• Лимфоидные неоплазии характеризуются моноклональной пролиферацией лимфоидных клеток.
Перестраивание генов антигенных рецепторов обычно предшествует опухолевой трансформации, поэтому все
злокачественные дочерние клетки несут один и тот же ген рецептора антигена и синтезируют соответствующий
белок (антитело или рецептор Т-клеток). Напомним, что в случае нормального иммунного ответа происходит
поликлональная пролиферация лимфоцитов.
• Большинство лимфоидных новообразований (85-90%) имеют B-клеточное происхождение.
• Лимфоидные неоплазии приводят к нарушению иммунного ответа, развитию иммунодефицита, а также к
аутоиммунным нарушениям.

3 MALT: mucosa associated lymphoid tissue - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.
9
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

• Трансформированные в опухолевые B- и T-клетки повторяют поведение здоровых клеток. Например,

неопластические клетки, как и здоровые, циркулируют в крови, в лимфотоке, «заселяют» (homing) лимфатические
узлы, кожу, десны, селезенку и т.д., приводя к распространению процесса.

18.3.1.1. Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ)

Развивается из незрелых B- (пре-B) или Т- (пре-T) клеток-лимфобластов. 85% ОЛЛ составляют B-ОЛЛ,
наиболее распространенная злокачественная опухоль у детей до 15 лет.
При ОЛЛ костный мозг инфильтрирован многочисленными лимфобластами, в которых обнаруживаются
количественные или структурные изменения хромосом. Они «захватывают» костный мозг, конкурируют за
территорию, питательные вещества, факторы роста и подавляют нормальное кроветворение. ОЛЛ
дифференцируется от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с идентичными проявлениями с помощью
миелопероксидазной реакции: лимфобласты в отличие от миелобластов являются миелопероксидазо-
отрицательными, а также различием между антигенами бластных клеток.
Для ОЛЛ характерно:
• острое начало в течение дней и недель,
• наличие признаков, обусловленных угнетением костного мозга,
• инфильтрация опухоли в различные ткани, включая ЦНС (вызывает головную боль, рвоту, потерю функции
пораженного нервного центра).
Лечение ОЛЛ у детей является самым крупным достижением онкологии. В 95% случаев с помощью
химиотерапии можно достичь полной ремиссии, в 75-85% случаев - излечения.

18.3.1.2. Хроническая лимфолейкемия (ХЛЛ)

Это самый распространенная лейкемия среди больных в возрастной группе 60 лет. При ХЛЛ в лим-
фатических узлах и крови обнаруживаются многочисленные
лимфоциты, некоторые из которых разрушаются при механическом
воздействии во время приготовления мазка и называются
«размазанными» или «раздавленными» клетками или тельцами
Клейна-Гумпрехта (рис.18.18).
Пациенты с ХЛЛ зачастую не имет жалоб. Первые признаки -
неспецифичны: повышенная утомляемость, потеря веса, анорексия.
Затем развиваются лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. В
Рис.18.18. Тельца Кляйна-Гумпрехта в мазке тяжелых случаях количество лейкоцитов в крови может даже
периферической крови. превышать 200000/мм3. При ХЛЛ страдает нормальный иммунный
ответ, в особенности повышается риск развития бактериальных инфекций, опухолевые лимфоциты не могут
синтезировать нормальные антитела. В некоторых случаях запускается аутоиммунный процесс, и может
наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

18.3.1.3. Множественная миелома

Это опухоль, разивающаяся из плазматических клеток (плазмацитома), разрастаясь в костном мозге, вызывает
разрушение костей, гиперкальциемию, почечную недостаточность, иммунные нарушения. Средний возраст
больных, страдающих миеломой - 65-70 лет. При множественной миеломе в основном поражается позвоночник и

10
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

плоские кости, образуются очаги разрушения (рис.18.19). В результате развиваются боли в костях и патологические
переломы.

Рис. 18.19. На рентгенограмме видны множественные Рис. 18.20. Остроконечный пик в диапазоне γ-глобулинов
поражения черепа. свидетельствует о наличии моноклональных иммуноглобулинов.

Разрушение костей приводит к гиперкальциемии, проявлениями которой являются запоры, камни в почках
и т.д. Плазматические опухолевые клетки продуцируют моноклональные иммуноглобулины, которые
обнаруживаются при электрофоретическом исследовании сыворотки крови в виде остроконечной волны в локусе
γ-глобулинов (рис. 18.20). Легкие цепи иммуноглобулина (парапротеины), вырабатываемые опухолью,
фильтруются почками и обнаруживаются в моче (белок Бенс-Джонса). При реабсорбции этот белок повреждает
проксимальные канальцы почек. Несбалансированные цепи иммуноглобулинов в почках могут привести к
накоплению AL типа амилоида. Недостаточный синтез нормальных антител приводит к рецидивирующим
бактериальным инфекциям.

18.3.1.4. Лимфома Беркитта

Развивается из зрелых В-клеток и обычно имеет

внеузловое расположение. Различают следующие типы
лимфомы Беркитта:
1) эндемическая (африканская),
2) спорадическая,
3) развивающаяся среди ВИЧ-инфицированных.
В патогенезе всех типов лимфомы Беркитта важное
значение имеет транслокация протоонкогена MYC в
локус, кодирующий иммуноглобулины другой
хромосомы, который является активным
транскрибцируемым участком В-лимфоцитов (рис.
18.21). MYC является фактором транскрипции,
стимулирующим пролиферацию клеток, вызывает
экспрессию генов, необходимых для эффекта Варбурга,
активирует теломеразу. Именно поэтому лимфома
Беркитта - самая быстрорастущая опухоль.
Рис.18.21. Патогенез лимфомы Беркитта.

11
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

У больных, страдающих эндемической лимфомой Беркитта

почти всегда выявляется латентная форма инфекции ВЭБ. Считается,
что ВЭБ не имеет непосредственного онкогенного воздействия,
однако, активируя пролиферацию B-лимфоцитов, он «помогает» B-
лимфоцитам приобретать новые мутации, которые могут привести к
опухолевой трансформации B-лимфоцитов. Эндемическая лимфома
Беркитта часто проявляется в виде разрастающегося образования в
нижней челюсти (рис. 18.22) и имеет тенденцию распространяться
на почки, яичники и надпочечники. Несмотря на то, что лимфома
Беркитта достаточно агрессивна, тем не менее она чувствительна к
Рис.18.22. Больной, страдающий эндемической
химиотерапии, и большинство пациентов излечиваются.
лимфомой Беркитта.

18.3.1.5. Лимфома Ходжкина

Обычно возникает в одном лимфатическом узле или группе узлов и в первую очередь распространяется на
соседние лимфатические узлы. Характеризуется наличием гигантских многоядерных клеток Рида-Штернберга в
пораженных лимфатических узлах, клеток, которые образуются из трансформированных опухолевых В-
лимфоцитов.

18.3.2. МИЕЛОИДНЫЕ НЕОПЛАЗИИ

Общим признаком миелоидных неоплазий является их образование из ранних гемопоэтических

предшественников. Эти заболевания в первую очередь поражают костный мозг, реже печень, селезенку и
лимфатические узлы. Следовательно, основные признаки связаны с нарушениями гемопоэза. В этой группе
заболеваний различают три подгруппы:
 Острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), при которой накопление незрелых миелоидных клеток в костном мозге
подавляет нормальный гемопоэз.
 Миелопролиферативные нарушения, при которых наблюдается усиленное образование одного или нескольких
видов зрелых клеток крови.
 Миелодиспластический синдром, характеризующийся неэффективным гемопоэзом и цитопенией.
Миелоидные неоплазии, как и другие новообразования, со временем становятся более злокачественными. В
частности, миелопролиферативные и миелодиспластические нарушения часто трансформируются в ОМЛ.
Интересно, что хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) может трансформироваться не только в ОМЛ, но и в ОЛЛ,
что подтверждает происхождение ХМЛ из плюрипотентной клетки вследствие ее опухолевой трансформации.

18.3.2.1. Острая миелоидная лейкемия

При острой миелоидной лейкемии в костном мозге накапливаются миелобласты, угнетается нормальный
гемопоэз, что приводит к развитию анемии, тромбоцитопении и нейтропении. С возрастом заболеваемость ОМЛ
увеличивается, достигая максимума примерно к 60 годам.
Большое количество миелобластов обнаруживается в костном мозге и периферической крови. Содержание
дифференцирующихся, созревающих гранулоцитов (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные
нейтрофилы) резко снижено, либо отсутствуют, выявляется небольшое количество (5-10%) сегментоядерных
нейтрофилов. Отсутствие дифференцирующихся клеток называется «лейкемическим провалом». Иногда опухолевые

12
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

клетки в периферической крови не обнаруживаются (алейкемическая лейкемия). Цитоплазма миелобластов может

содержать скопления миелопероксидазы - палочки Ауэра. В отличие от ОЛЛ эффективность лечения ОМЛ невысока.

18.3.2.2. Миелопролиферативные нарушения

Общим патогенетическим механизмом миелопролиферативных заболеваний является наличие мутантных,

постоянно активных тирозинкиназ, которые активируют митотический процесс без участия факторов роста.
Поскольку мутации тирозинкиназы не нарушают дифференцировку клеток, поэтому увеличивается содержание
одного или нескольких форменных элементов крови. Основными особенностиями миелопролиферативных
нарушений являются:
• Чрезвычайно высокая митотическая активность в костном мозге.
• Инфильтрация вторичных органов кроветворения опухолевыми клетками (homing), приводящая к
внекостномозговому гемопоэзу.
• Переход в стадию истощения костного мозга, которая характеризуется фиброзом костного мозга и цитопенией
в крови.
• Переход в острую лейкемию.

18.3.2.2.1. Хроническая миелоидная лейкемия

Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) характеризуется наличием филадельфийской хромосомы,

которая образуется в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (t (9; 22)), в результате чего
ген ABL 9-ой хромосомы сливается с геном BCR 22-ой хромосомы и на 22-ой хромосоме образуется «химерный»
ген BCR-ABL (рис. 18.23).

Рис. 18.23. Образование филадельфийской хромосомы и патогенез ХМЛ.

В норме ген ABL кодирует тирозинкиназу, которая димерирует под действием факторов роста и
самофосфорилируется, в свою очередь фосфорилируя митотические сигнальные белки нисходящего пути. В
результате слияния BCR-ABL синтезируется самодимеризующаяся тирозинкиназа, которая постоянно активирует
митотическую сигнализацию (классический пример образования активных онкогенов из протоонкогена). ХМЛ
13
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология системы крови, ФОМ, 2024г.

развивается из плюрипотентной гемопоэтической клетки, однако по неизвестным механизмам указанная мутация

в основном стимулирует гранулоцитный и мегакариоцитный ростки.
Помимо ХМЛ, филадельфийская хромосома обнаруживается при некоторых случаях ОЛЛ.
При ХМЛ выявляется иногда превышающий 100000/мм3
в периферической крови лейкоцитоз, увеличивается
содержание сегментоядерных, палочкоядерных нейтрофилов,
метамиелоцитов, эозинофилов, базофилов (базофильно-
эозинофильная ассоциация), обнаруживаются миелоциты,
промиелоциты, миелобласты (рис. 18.24). Миелобласты
составляют обычно менее 10%. Такую же картину
периферической крови можно наблюдать и при лейкемоидной
реакции. Для проведения дифференциальной диагностики
Рис. 18.24. Картина периферической крови при ХМЛ.
определяют щелочную фосфатазу лейкоцитов, активность
которой снижена в лейкемических клетках, что является показателем их функциональной недостаточности.
Содержание тромбоцитов тоже может увеличиваться.
Для дифференциальной диагностики ХМЛ определяется наличие гена BCR-ABL. В среднем через 3 года у
большинства больных развивается бластный криз - миелоидный или лимфоидный, что свидетельствует о
трансформировании ХМЛ в ОМЛ или ОЛЛ. Более чем у 90% пациентов лечение ингибиторами тирозинкиназы
обеспечивает стойкую ремиссию.

18.3.2.2.2. Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) или болезнь Вакеза развивается вследствие точечной мутации, активирующей
различные гемопоэтические факторы роста, в том числе тирозинкиназу JAK2, участвующую в передаче сигналов
эритропоэтина. Истинная полицитемия характеризуется стимуляцией образования всех форменных элементов
крови (панцитоз) с преобладанием эритроидного ростка. Развивается первичный эритроцитоз, однако уровень
эритропоэтина в плазме снижается. Вследствие увеличения гематокрита повышается вязкость крови, что приводит
к нарушению кровотока, в особенности в капиллярах и венах.
Больные плеторичные (перенапряжение сосудистой системы), цианотичные (синюшного цвета), поскольку
при замедленном кровотоке накапливается дезоксигемоглобин. Эти гемодинамические факторы, а также
тромбоцитоз увеличивают наклонность к тромбозам. Однако из-за функциональной неполноценности
тромбоцитов может развиться и кровотечение4. Увеличение объема и вязкости крови обуславливают развитие
головных болей, головокружения, артериальной гипертензии (приводит к гипертрофии сердца).
В периферической крови увеличивается количество базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная
ассоциация). Вследствие высвобождения базофилами гистамина отмечается зуд кожи после горячей ванны и
активация выработки соляной кислоты в желудке, что может вызвать развитие язвы. Флеботомия
(«кровопускание») обеспечивает в среднем 10 лет жизни. Mишенью молекулярной терапии является
тирозинкиназа JAK2.
С годами ИП может перейти в фазу истощения, характеризующуюся фиброзом костного мозга
(миелофиброзом). Вместо этого в печени и селезенке развивается интенсивный внекостномозговой гемопоэз,
приводящий к увеличению размеров этих органов. ИП обычно встречается у людей в возрасте выше среднего.

4В некоторых случаях хронические кровотечения из носа и десен могут вызывать дефицит железа, что в определенной степени
«нормализует» уровни гемоглобина и гематокрита.
14