м НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Шилейко И.Д.
Белорусская медицинская академия последипломного образования

Повышение эффективности
поддерживающего лечения пациентов
с опиатной зависимостью на основе разработки
и внедрения современных технологий
лабораторного мониторинга метадона
SUMMARY вызывает клиническую картину опьяне-
Highly effective means of methadone and its metabolite isolation from biological fluids ния, подобно природным опиатам, однако
as well as a method of quantitative determination of methadone with the use of gas по силе анальгетического эффекта пре-
chromatography-mass spectrometry are described in the article. Some peculiarities of восходит морфин в 3–5 раз [7, 11]. Про-
methadone metabolism obtained as a result of blood and urine examination of the opiate должительность анальгезии, вызванной
dependent patients, participation in the program of replacement therapy by methadone, метадоном, составляет от 4 до 8 ч [3, 11]
are given. Expediency of carrying out of drug monitoring for methadone replacement и может длиться до 24 ч [6, 7]. Эти свой-
therapy program optimization, is proved. ства позволяют использовать метадон
SHYLEIKA I. D. Effectiveness increase of opiate dependent patients supportive treatment для детоксикации и поддерживающего
on the basis of development and introduction of modern technologies of methadone лечения наркоманов с опиатной зависи-
laboratory monitoring мостью. Смысл метадоновой программы
заместительной терапии состоит в том,

О
дной из важных проблем сов-
ременного общества является
рост потребления наркотических
средств, особенно в молодежной среде.
Злоупотребление наркотиками нередко
приводит к формированию наркоти-
ческой зависимости, лечение которой
представляет серьезные трудности. По
данным Министерства здравоохране-
ния Республики Беларусь, в 2010 г. ко-
личество потребителей психоактивных
веществ (ПАВ), состоящих на диспан-
серном учете, достигло 8889 человек, а
лиц, эпизодически употребляющих нар-
котики, – 4423.
Наиболее распространенными наркоти-
ками «уличного» типа в Беларуси являются
опиаты, кустарно изготавливаемые из рас-
тительного сырья: маковой соломки, семян
мака. Ежегодно их удельный вес в общей
структуре выявленных ПАВ увеличивается и
составляет от 35 до 45 % [10]. Злоупотреб-
ление опиатами быстро приводит к фор-
мированию наркотической зависимости и
появлению синдрома отмены наркотика.
Клинические проявления опийной наркома-
нии включают не только формирующуюся
на основе злоупотребления опиатами зави-
симость, но и широкий спектр психопатоло-
гических, неврологических и соматических
последствий хронической интоксикации,
вызванной систематическим потреблением
наркотиков [6].
Наряду с наркотическими средст-
вами растительного происхождения в
последнее время нелегальный рынок
пополняется синтетическими ПАВ. В се-
редине XX века синтез некоторых из них
был обусловлен поиском анальгетиков,
не обладающих наркогенными свойства-
ми, однако связанные с этим поиском
ожидания не оправдались [6]. Так, был
синтезирован метадон, злоупотребление
которым приводит к одной из тяжелей-
ших форм опиатной зависимости с быс-
трым развитием всех симптомов и более
трудно поддающейся терапевтическому
воздействию [4].
В настоящее время метадон включен
в список особо опасных наркотических
средств, разрешенных к контролируемо-
му обороту на территории Республики
Беларусь [5].
Метадон (6-диметиламино-4,4-дифе-
нил-3-гептанон) является производным
фенилгептанона и относится к синтети-
ческим заменителям опийных алкалоидов
(синтетическим опиоидам). Вследствие
высокого сродства к μ-опиоидным ре-
цепторам метадон при злоупотреблении
что блокирование подкрепляющего эф-
фекта нелегальных опиатов устраняет
стремление к их получению и тем самым
снижает криминальную активность, по-
вышает возможность реабилитации нар-
козависимых лиц [3]. В настоящее время
такие программы проводятся в ряде ре-
гионов Беларуси. Более того, практика
осуществления заместительной терапии
при лечении больных с наркотической за-
висимостью постоянно расширяется. Об
этом свидетельствует, в частности, при-
каз Министерства здравоохранения Рес-
публики Беларусь от 21.01.2011 г. № 48,
в соответствии с которым намечено орга-
низовать до конца 2011 г. применение за-
местительной терапии в Бобруйском нар-
кологическом диспансере с охватом 50
пациентов с наркотической зависимос-
тью, в Борисовском психоневрологиче-
ском диспансере с охватом 50 пациентов
с наркотической зависимостью, а также
использование средств ПРООН для доос-
нащения кабинета заместительной тера-
пии в Минском городском клиническом
наркологическом диспансере.
Наряду с этим метадон нашел ис-
пользование в качестве препарата для
терапии хронической боли при онколо-
гических заболеваниях и других болевых

№3• 2011 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ 73


состояниях. Подтверждена его эффек-
тивность при купировании боли злокаче-
ственного происхождения [18].
Метаболизм метадона осуществляет-
ся главным образом в печени. Основным
направлением биотрансформации пре-
парата является N-деметилирование при
участии цитохрома Р-450: в результате
образуются 10 метаболитов, главным из
которых является 2-этилиден-1,5-диме-
тил-3,3-дифенилпирролидин (ЭДДП). Все
метаболиты метадона фармакологиче-
ски неактивны [1]. Однако определение
ЭДДП в биологических жидкостях имеет
важное диагностическое значение, по-
скольку он образуется исключительно в
процессе биотрансформации метадона,
и его обнаружение в биологических жид-
костях, даже при отсутствии действующе-
го вещества, является прямым свидетель-
ством употребления метадона.
Необходимо отметить, что фарма-
кокинетические параметры метадона
значительно меняются в зависимости от
индивидуальных особенностей субъектов
[1, 13, 17]. Препарат обладает высокой
степенью связывания с белками плаз-
мы – до 87%, что приводит к частичной
биологической инактивации метадона.
При этом отмечаются значительные ин-
дивидуальные колебания, которые зави-
сят от генетических факторов, возраста,
наличия патологических процессов в ор-
ганизме [1, 6, 13]. Связывание некоторых
лекарственных средств с белками крови
и других тканей оказывает существенное
влияние на их фармакокинетику, в том
числе на уровень свободного (активного)
препарата в крови [9].
Внедрение в практику наркологиче-
ской службы Министерства здравоохране-
ния Республики Беларусь программы за-
местительной терапии метадоном с учетом
некоторых особенностей его метаболизма
вызвало необходимость осуществления
контроля за процедурой поддерживающе-
го лечения, что и послужило основой для
выполнения данного исследования.
Цель исследования – оценка воз-
можности проведения лекарственного
мониторинга метадона с применением
современных технологий химико-токси-
кологического анализа.
Материалы и методы
Материалом для исследования слу-
жили кровь и моча пациентов, состоящих
на учете в Минском городском клиниче-
74 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ №3• 2011
ском наркологическом диспансере, –
участников программы заместительной
метадоновой терапии. Всего обследовано
85 человек в возрасте от 30 до 40 лет:
мужчин – 63 (74%), женщин – 22 (26%).
Исследование проб биологических жид-
костей проводилось методом газовой хро-
матографии с масс-спектральным детек-
тированием с применением аппаратного
комплекса «Agilent 6890N/5975В» (США).
Определение метадона и его основ-
ного метаболита (ЭДДП) проводилось па-
раллельно в моче и плазме. Исследова-
лось 10 мл мочи и 5 мл крови. В качестве
способа подготовки проб биологических
жидкостей использовалась жидкость-
жидкостная экстракция (ЖЖЭ).
В связи с невозможностью получения
большого объема образцов биологиче-
ской жидкости при исследовании плазмы
возникла необходимость разработки
способа подготовки проб, позволяюще-
го изолировать вещества из небольших
объемов биологического материала. Для
этого проводилась оценка эффективнос-
ти экстракции с использованием различ-
ных систем органических растворителей.
В ходе проведенного исследования экс-
периментальным путем установлено, что
для изолирования метадона и ЭДДП оп-
тимальной является система «хлористый
метилен – гептан – изопропиловый спирт
(7:2:1)», эффективность изолирования
указанных веществ в которой составляет
82,2% ± 1,9. С целью еще большего по-
вышения эффективности экстракции при-
менялась ЖЖЭ с добавлением инертной
соли – хлорида натрия: эффект высалива-
ния, позволяет уменьшить растворимость
аналита в водной фазе и смешиваемость
воды с органическим растворителем [7].
В качестве аналитического метода
исследования была выбрана газовая
хроматография с масс-спектральным
детектированием (ГХ/МС) – как один
из наиболее высокочувствительных и
селективных методов. [2]. ГХ/МС пред-
ставляет собой сочетание газохрома-
тографического разделения веществ на
капиллярных колонках с последующим
детектированием их масс-спектральных
характеристик. Газожидкостная хрома-
тография основана на принципе сорбции
веществ неподвижной жидкой фазой и
дальнейшей их десорбции потоком газа-
носителя, а способ масс-спектрометри-
ческого детектирования – на регистра-
Научные исследования м
н
ции ионизированных молекул веществ.
При этом измеряется отношение массы
заряженных частиц материи к их заряду.
Разделение ионов основано на их разных
траекториях движения в магнитном либо
электростатическом полях. Регистрация
заряженных частиц производится с помо-
щью фотоумножителей [7].
Идентификация метадона и ЭДДП в
настоящем исследовании проводилась
путем сравнения времен удерживания их
характеристических ионов в анализируе-
мой аликвоте извлечения с библиотечны-
ми данными. Хроматограмма обрабаты-
валась с помощью специализированной
компьютерной программы, оснащенной
библиотеками масс-спектров PMW Tox 3,
Wiley С и NIST 05.
Расчет количественного содержа-
ния метадона и его основного метабо-
лита производился по калибровочному
графику, для построения которого были
использованы стандартные растворы ме-
тадона гидрохлорида и ЭДДП различной
концентрации. Для достижения большей
достоверности расчетов при проведении
анализа исследовалась точная аликвота
извлечения из биологического материа-
ла. Интенсивность пика анализируемого
вещества на хроматограмме оценивалась
по калибровочному графику, а расчет ко-
личественного содержания производился
способом абсолютной калибровки.
Предел обнаружения метадона и его
основного метаболита (ЭДДП) методом
ГХ/МС составил 10–9–10–10 г/л, что опре-
деляет высокую аналитическую чувстви-
тельность данного метода и позволяет
анализировать небольшие объемы био-
логических жидкостей, а также образцы
биологического материала с низким
содержанием исследуемых веществ.
Это особенно важно при определении
количественного содержания метадона
в плазме. Таким образом, метод ГХ/МС
позволяет не только идентифицировать
вещества, но и производить расчет их
содержания в биологических объектах и
может быть использован для проведения
лекарственного мониторинга.
Результаты и обсуждение
Пациентам – участникам программы
заместительной терапии метадон на-
значался в дозах от 45 до 200 мг 1 раз
в сутки. Определение уровня метадона
в крови проводилось через 24 ч после
приема препарата. При оценке получен-
м Научные исследования
н
ных результатов не выявлено связи меж-
ду дозой и уровнем метадона в плазме
(коэффициент ранговой корреляции ρ =
0,19 при р = 0,09). В то же время в крови
8 человек из 85 обследуемых (9,4%) при
первоначально установленной терапевти-
ческой дозе метадон не детектировался,
что позволило произвести корректировку
дозы препарата в сторону увеличения.
Следует отметить, что у данных пациен-
тов имелись и субъективные признаки
недостаточности дозы. Таким образом,
установлено, что уровень метадона в
крови не коррелирует с дозой препарата,
но может свидетельствовать об эффек-
тивности принимаемой дозы, поскольку
для достижения необходимого терапев-
тического эффекта через сутки после
употребления метадона его содержание
в плазме пациента должно составлять не
менее 50 нг/мл (мкг/л).
Параллельно исследовались образ-
цы мочи с целью количественного опре-
деления метадона и ЭДДП. Результаты
исследования показали, что увеличение
содержания метадона в моче сопровож-
дается повышением уровня ЭДДП, что
подтверждается коэффициентом корре-
ляции (ρ = 0,80 при р < 0,05). Такая связь
между действующим веществом и его
метаболитом позволяет оценивать неко-
торые особенности метаболизма метадо-
на. Поскольку показатели концентрации
метадона и его основного метаболита в
моче могут быть весьма изменчивы и, к
тому же, не коррелируют с дозой и уров-
нем препарата в крови, нами был введен
коэффициент R, представивший собой
соотношение уровней ЭДДП и метадо-
на в моче. Это соотношение оказалось
постоянным для каждого индивидуума, что
установлено при проведении динамиче-
ского наблюдения 55 пациентов в тече-
ние 1 года.
Некоторые исследователи отмечают,
что у лиц, принимающих заместительную
терапию в течение длительного времени,
показатель R в среднем составляет 0,6
[14]. По мнению других авторов, при хро-
ническом приеме метадона содержание
ЭДДП в моче может превышать таковое
метадона в 1,6–1,7 раз [12, 15] и более [1].
В нашем исследовании среднее зна-
чение R у обследованных пациентов со-
ставило 2,4 ± 0,20. Причем это соотноше-
ние было статистически достоверно ниже
у мужчин (2,2 ± 0,21), чем у женщин (3,0 ±
0,48), что может быть связано с более вы-
сокой активностью принимающего учас-
тие в метаболизме метадона изоэнзима
CYP 3A4 у женщин детородного возраста
[8]. По коэффициенту R пациенты были
разделены на 2 группы: в группе А (31 че-
ловек) R ≤ 1,5, в группе В (54 человека)
R более 1,5. Отношение показателей R
у лиц из группы А колебалось в преде-
лах от 0,3 до 1,5 (при среднем значении
1,0 ± 0,07), у пациентов группы В – от 1,6
до 9,3 (среднее значение R составило
3,2 ± 0,25). Такие особенности экскреции
метадона и ЭДДП, по всей вероятности,
связаны с функцией печени, в которой
осуществляется основной метаболизм
препарата. В источниках литературы
имеются данные о том, что у больных с
нарушением функции печени обычно от-
мечается большая скорость экскреции
неизмененного препарата [9]. Некоторые
исследователи считают, что пациентам с
хроническими заболеваниями печени в
стадии ремиссии должно быть достаточно
обычных поддерживающих доз метадона,
однако для терапии больных с острыми
гепатитами и повышенной активностью
ферментов крови, отражающих функцио-
нальное состояние печени, могут потре-
боваться более высокие дозы препарата.
[13, 16]. Поэтому вопрос элиминации ме-
тадона при хроническом его употребле-
нии требует дальнейшего изучения для
оптимизации заместительной терапии.
Выводы
1. Результаты выполненных иссле-
дований показывают, что метаболизм
метадона индивидуален для каждого
пациента, при этом отсутствует тесная
корреляция между уровнем препарата в
крови и его дозой. Однако определение
уровней метадона в крови может иметь
важное значение для установления эф-
фективной терапевтической дозы этого
препарата.
2. Лекарственный мониторинг при
проведении заместительной терапии
должен включать обязательное опреде-
ление уровней метадона и ЭДДП в крови
и моче, что в комплексе с оценкой субъ-
ективных признаков состояния пациентов
позволит корректировать назначаемые
дозы препарата и предупредить возмож-
ность развития хронической интоксика-
ции метадоном.
3. Для лабораторной оценки содер-
жания метадона в биологических жид-
№3• 2011
костях наиболее эффективным способом
изолирования является ЖЖЭ смесью
органических растворителей «хлорис-
тый метилен – гептан – изопропиловый
спирт» с применением эффекта высали-
вания, а оптимальным методом химико-
токсикологического анализа – газовая
хроматография с масс-спектральным
детектированием, который обладает
весьма высокой аналитической чувстви-
тельностью (10–9–10–10 г/л). Применение
данной технологии позволяет анализи-
ровать небольшие объемы исследуемых
проб, а также производить количествен-
ный расчет содержания веществ в биоло-
гических жидкостях, что является важным
фактором успешного проведения замес-
тительной терапии пациентов с опиатной
зависимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики.
Действие. Свойства. Метаболизм. – М., 2000. –
С. 209–216.
2. Изотов Б.Н., Козлов А.А., Диденко Е.С. и др. //
Наркология. – 2007. – № 8. – С. 33–36.
3. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармаколо-
гия: в 2 т. / Пер. с англ. – М., 2000. – Т. 1. – С. 574.
4. Мохначев С.Ю., Ширяева Е.В. // Наркология. –
2007. – № 4. – С. 50–56.
5. Республиканский перечень наркотических
средств, психотропных веществ и их прекурсоров,
подлежащих государственному контролю в Респуб-
лике Беларусь, утвержденный постановлением Ми-
нистерства здравоохранения Республики Беларусь
от 28.05.2003 г. № 26 в редакции постановления
Министерства здравоохранения РБ от 31.07.2009 г.
№ 89.
6. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Злоупотребление
опиоидами и опиоидная зависимость. – М., 2005. –
С. 15–16, 59–64.
7. Токсикологическая химия. Метаболизм и ана-
лиз токсикантов. Учеб. Пособие / Под ред. проф.
Н.И. Калетиной. – М., 2008. – С. 228, 406–436,
566–567.
8. Фисенко В.П. // Врач. – 2004. – № 11. – С. 40–41.
9. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фарма-
кокинетика. – М., 1985. – С. 134–148, 345–357.
10. Шилейко И.Д., Чубуков А.М., Александров П.А. //
Психиатрия. – 2010. – № 1. – С. 34–40.
11. Элленхорн М.Д. Медицинская токсикология:
диагностика и лечение отравлений у человека: в 2 т. /
Пер. с англ. – М., 2003. – Т. 1. – С. 423.
12. Bernard J.-P., Opdal M.S., Karinen R. Et al. // Eur. J.
Clin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 63, N 8. – Р. 777–782.
13. Eap C., Buclin T., Baumann P. // J. Clin. Pharmaco-
kinet. – 2002. – Vol. 41. – Р. 1153–1193.
14. George S., Braithwaite R.A. // J. Anal. Toxicol. –
1999. – Vol. 23. – Р. 81–85.
15. Lanz М., Thormann W. // J. Electrophoresis. –
1996. – Vol. 17, N 12. – Р. 1945–1949.
16. Moolchan E., Umbricht A., Epstein D. // J. Addict. –
2001. – Vol. 20. – Р. 55–73.
17. Toombs J.D. Oral Methadone Dosing for Chronic Pain.
A Practitioner’s Guide. 2008 // http://pain-topics.org/
18. Toombs J. D., Kral L.A. // J. Am. Fam. Physician. –
2005. – Vol. 71, N 7. – Р. 1353–1358.
Поступила 02.02.2011 г.
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ 75