Вы находитесь на странице: 1из 146

Лимфомы

Основы для практикующих врачей


Лимфомы
Основы для практикующих врачей

Редактор:

Michele Ghielmini
Институт онкологии Южной Швейцарии,
Оспендейл Сан-Джованни,
Беллинзона, Швейцария

Silvia Montoto
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс,
Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания

ESMO Press
Впервые опубликовано в 2012 г. ESMO Press

© 2012 Европейское общество медицинской онкологии

Все права защищены. Запрещается копирование, воспроизведение, передача или


использование любым другим способом частей данной книги с помощью электронных,
механических или иных приборов, существующих на сегодняшний день или изобретенных
в будущем, в том числе с помощью оборудования для фотопечати, микрофильмирования
и записи или любых систем для хранения или восстановления данных без письменного
разрешения издателя или в соответствии с Законом о защите авторских и патентных прав,
а также прав в области конструкторских изобретений 1988 г. или согласно условиям любой
лицензии на ограниченное копирование, выданной компанией Copyright Clearance Center,
Inc., 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, USA (США) (www.copyright.com/ Телефон:
978-750-8400). Названия продуктов или компаний могут быть товарными знаками или
зарегистрированными товарными знаками и используются в данной книге исключительно
в целях определения и объяснения без злого умысла и желания нарушить чьи-либо
авторские права.

Данная книга содержит информацию, полученную из достоверных и глубокоуважаемых


источников. Материал других авторов приведен в виде цитат при получении
предварительного разрешения, а также с указанием источников. Были предприняты все
необходимые меры для публикации достоверной информации, при этом авторы и издатель
не несут ответственности за точность всех материалов или за возможные последствия в
результате их использования.

Несмотря на все предпринятые попытки обеспечить точность в указании дозировок


препаратов и прочей информации в данном издании, конечную ответственность несет
лечащий врач, назначающий препарат. Ни издатели, ни авторы не несут ответственность
за ошибки или любые другие последствия, возникшие в результате использования
содержащейся в книге информации. Для получения подробных указаний по применению
любого препарата или процедуры, описанной в книге, смотрите инструкцию по применению
лекарственного препарата или вкладыш, составленный производителем.

Версия CIP данной книги доступна в Британской библиотеке.

ISBN: 978-88-906359-2-2

По вопросам, связанным с заказами, корпоративными продажами, правами на коммерческое


произведение в других странах и разрешением на переиздание, обратитесь в:
Главный офис ESMO
Отдел публикации и директив
Via Luigi Taddei 4
6962 Viganello-Lugano
Switzerland (Швейцария)
Тел.: +41 (0) 91 973 1900
Email: publishing@esmo.org
www.esmo.org

Отпечатано в s|s|media limited, Rickmansworth, Hertfordshire, UK (Хартфордшир, Великобритания)


Содержание
Введение vii
Авторы статей viii
Сокращения x
Благодарности от автора xi

A. Это должен знать каждый онколог/гематолог


1. Иммунная система 1
A Davies
2. Диагностика лимфом 7
D Soldini и L Mazzucchelli
3. Классификация лимфом ВОЗ 13
A Carvajal-Cuenca и E Campo
4. Стадиование и оценка ответа у пациентов с лимфомой 19
A Borra и A Gallamini
5. Основы терапии лимфомы 25
D Rodriguez-Abreu и M Provencio
6. диффузная В-крупноклеточная лимфома 31
A Chiappella и U Vitolo
7. Фолликулярная лимфома 37
AA Moccia и M Ghielmini
8. Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома 43
S Norin и E Kimby
9. Лимфома из клеток мантийной зоны 49
T Weiglein и M Dreyling
10. Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT 55
F Bertoni и E Zucca
11. Периферические T-клеточные лимфомы 61
MB Pedersen и F d’Amore
12. Лимфома Ходжкина 67
DA Eichenauer и A Engert

B. Углубленная и расширенная информация


13. Этиология и эпидемиология 73
L Costas и S de Sanjose
14. История классификации лимфом 77
M Ponzoni и AJM Ferreri
15. Лимфомы с точки зрения молекулярной биологии 81
FE Cotter
16. Новые препараты и новейшие стратегии лечения 85
G Hess
17. Кожная лимфома 89
R Willemze
18. Периферические T-клеточные лимфомы (экстранодальные) 93
V Ballova
19. Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные от лимфом типа MALT 97
C Montalban

v
Содержание
20. Лимфоплазмоцитарная лимфома / макроглобулинемия Вальденстрема 101
E Kastritis и MA Dimopoulos
21. Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома 105
MA Fridrik
22. Экстранодальные лимфомы 109
AJM Ferreri и M Ponzoni
23. Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом 113
S Montoto

Приложения
1. Классификация лимфом ВОЗ 117
2. Прогностические индексы 118
3. Выбранные схемы лечения 119

Ссылки на источники изображений 124

Указатель 126

vi
Содержание
Введение
ESMO приняло решение опубликовать брошюры, посвященные определенным
опухолям или группам опухолей, в рамках серии «Основы для практикующих
врачей». Редакторам выпала трудная задача подготовить первую брошюру,
которая послужит примером для последующих. Следует признать тот факт, что
первые предложения о проекте были встречены скептически. Прежде всего,
мы решили, что в эпоху онлайн обучения при наличии такого разнообразия
пособий сложно представить, кого сможет заинтересовать этот проект. К тому
же, несколько замечательных стандартных учебников по данной теме уже были
изданы. Наш скептицизм усилился, когда выяснилось, что редакторам еще
нужно разработать шаблон для серии. Причем речь пойдет о злокачественных
лимфомах — очень сложной группе новообразований, в которую входят,
по крайней мере, три десятка различных лимфом с широким спектром
патологических форм.

Сегодня мы с гордостью признаем, что они отлично справились с


поставленной задачей. Редакторы смогли разработать новый, очень
современный формат, который напоминает по наглядности презентации в
программе PowerPoint. Книга также интерактивная: в конце каждой страницы
приведены вопросы, которые помогут читателю проверить, смог ли он/она
разобраться с основными положениями; в конце каждой главы приведен
краткий, но полный обзор содержимого и ссылки на дополнительные
материалы для аналитического чтения, если потребуются. Без всякого
сомнения, на страницах этой доступной для понимания брошюры вы найдете
исчерпывающее описание основных признаков злокачественных лимфом и
способов их лечения.

Теперь ESMO — счастливый обладатель прекрасного шаблона для подготовки


следующей брошюры из серии «Основы для практикующих врачей».

Профессор Andrew Lister Профессор Franco Cavalli


Лондон, Великобритания Беллинзона, Швейцария

vii
Введение
Авторы статей
V Ballova
Онкологическая клиника, Отделение гематологии, Национальный онкологический институт,
Братислава, Словакия

F Bertoni
Отдел научных исследований, Институт онкологии Южной Швейцарии, Беллинзона, Швейцария;
Программы исследования лимфом и геномики, Институт исследования онкологии (IOR),
Беллинзона, Швейцария

A Borra
Отдел гематологии и трансплантации костного мозга, Больница Санта-Кроче и Карле, Кунео, Италия

E Campo
Отделение патологии, Клиника, Университет Барселоны, Барселона, Испания

A Carvajal-Cuenca
Отделение патологии, Больница Сан-Хуан-де-Диос, Университет Коста-Рики, Сан-Хосе, Коста-Рика

A Chiappella
Гематология 2, Città della Salute e della Scienza, Госпиталь Сан Джованни Баттиста при университете,
Торино, Италия

L Costas
Инфекционное и онкологическое отделение, Программа исследований по эпидемиологии рака,
IDIBELL, Каталанский институт онкологии, Барселона, Испания

FE Cotter
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс, Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания

F d’Amore
Отделение гематологии, Больница при Университете Орхуса, Орхус, Дания

A Davies
Отделение канцерологии, медицинский факультет, Саутгемптонский университет,
Саутгемптон, Великобритания

MA Dimopoulos
Отделение клинической терапии, Школа медицины при Афинском университете, Афины, Греция

M Dreyling
Медицинское отделение III, Клиника при Университете Мюнхена, Кампус Гроссхадерн, Мюнхен, Германия

DA Eichenauer
Первое отделение по внутренним болезням, Университетская больница Кёльна;
Немецкая группа по изучению лимфом Ходжкина (German Hodgkin Study Group) (GHSG),
Университетская больница Кёльна, Кёльн, Germany

A Engert
Первое отделение по внутренним болезням, Университетская больница Кёльна;
Немецкая группа по изучению лимфом Ходжкина (German Hodgkin Study Group) (GHSG),
Университетская больница Кёльна, Кёльн, Germany

AJM Ferreri
Отделение лимфоидных опухолей, Подразделение онко-гематологической медицины,
Отделение онко-гематологии, Научный институт Сан-Рафаэля, Милан, Италия

MA Fridrik
Отделение по внутренним болезням 3, Центр гематологии и медицинской онкологии, Линц, Австрия

A Gallamini
Отдел гематологии и трансплантации костного мозга, Больница Санта-Кроче и Карле, Кунео, Италия

M Ghielmini
Институт онкологии Южной Швейцарии, Оспендейл Сан-Джованни, Беллинзона, Швейцария
viii
Авторы статей
G Hess
Отделение гематологии, онкологии и пневмологии,
Университетская медицинская школа при Университете Иоганна Гутенберга, Майнц, Германия

E Kastritis
Отделение клинической терапии, Школа медицины при Афинском университете, Афины, Греция

E Kimby
Подразделение гематологии, Медицинское отделение Худдинге, Каролинский институт,
Каролинская университетская клиника, Стокгольм, Швеция

L Mazzucchelli
Институт патологии Кантона, Локарно, Швейцария

AA Moccia
Институт онкологии Южной Швейцарии, Оспендейл Сан-Джованни, Беллинзона, Швейцария

C Montalban
Отделение по внутренним болезням, Больница Рамон-и-Кахаль, Мадрид, Испании

S Montoto
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс, Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания

S Norin
Подразделение гематологии, Медицинское отделение Худдинге, Каролинский институт,
Каролинская университетская клиника, Стокгольм, Швеция

MB Pedersen
Отделение гематологии, Больница при Университете Орхуса, Орхус, Дания

M Ponzoni
Отделение лимфоидных опухолей, Подразделение онко-гематологической медицины,
Отделение онко-гематологии, Отдел патологий, Научный институт Сан-Рафаэля, Милан, Италия

M Provencio
Отделение медицинской онкологии, Клиника при Университете Пуэрта-де-Йерро Хахадаонды,
Мадрид, Испания

D Rodriguez-Abreu
Отделение медицинской онкологии, Университетская больница Гран-Канария,
Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания

S de Sanjose
Инфекционное и онкологическое отделение, Программа исследований по эпидемиологии рака, IDIBELL,
Каталанский институт онкологии, Барселона; CIBER Epidemiologia y Salud Pública, Мадрид, Испания

D Soldini
Институт патологии Кантона, Локарно, Швейцария

U Vitolo
Гематология 2, Città della Salute e della Scienza, Госпиталь Сан Джованни Баттиста при университете,
Торино, Италия

T Weiglein
Медицинское отделение III, Клиника при Университете Мюнхена, Кампус Гроссхадерн,
Мюнхен, Германия

R Willemze
Отделение дерматологии, Медицинский центр при Университете Лейдена, Лейден, Нидерланды

E Zucca
Научно-исследовательское отделение, Институт онкологии Южной Швейцарии,
Беллинзона, Швейцария

ix
Авторы статей
Сокращения
АТ Антитело АИТЛ Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
АГ Антиген АККЛ Анапластическая крупноклеточная лимфома
АИГА Аутоиммунная гемолитическая анемия ЛБ Лимфома Беркитта
Ara-C Цитарабин ВКЛК B- клеточная лимфома кожи
ТАСК Трансплантация аутологичных стволовых ХЛЛ Хронический лимфоцитарный лейкоз
клеток ТКЛК Т-клеточная лимфома кожи
ГЭБ Гематоэнцефалический барьер ДКВКЛ Диффузная крупноклеточная B-клеточная
ВКР В-клеточный рецептор лимфома
КМ Костный мозг EATL Т-клеточная лимфома энтеропатического
CD Кластер дифференцировки типа
ЦНС Центральная нервная система ФЛ Фолликулярная лимфома
CРБ C-реактивный белок ТКЛПС Т-клеточная лимфома печени и селезенки
ЦСЖ Цереброспинальная жидкость ЛЛ Лимфоплазмоцитарная лимфома
КТ Компьютерная томография ЛПЛ Лимфоплазмоцитарная лимфома
ВБПЗ Выживаемость без признаков заболевания ЛКМЗ Лимфома из клеток мантийной зоны
ДКМ дексаметазон ЛМЗ Лимфома из клеток маргинальной зоны
EBER Ранняя РНК вируса Эпштейна-Барр УЛХЛП Узловая лимфома Ходжкина с
ВЭБ Вирус Эпштейна-Барр лимфоцитарным преобладанием
БСВ Бессобытийная выживаемость ПТКЛ Периферическая T-клеточная лимфома
ККЛ Конец курса лечения ПППТКЛ Подкожная панникулит-подобная
ФДГ F-18-Фтордезоксиглюкоза Т-клеточная лимфома
ВСНЛ Выживаемость, свободная от неудач лечения
FISH Флуоресцентная гибридизация in situ
FPE Фиксированный и залитый парафином
ГКСФ Гранулоцитарный колониестимулирующий
фактор
ЖК Желудочно-кишечный
ВААРТ Высокоактивная антиретровирусная терапия
ВД Высокая доза
ЛВД Лечение высокими дозами
ИНФ Интерферон
ИГ Иммуноглобулин
ИГХ Иммуногистохимия
МПИ Международный прогностический индекс
МПШ Международная прогностическая шкала
ISH Гибридизация in situ
ЛУ Лимфатический узел
ЛП Люмбальная пункция
ЛТ Лимфоидная ткань
МГНГ Моноклональная гаммапатия неясного генеза
MM Множественная миелома
МоАТ Моноклональные антитела
MT Метотрексат
отр. Отрицательный
NF-kappaB Ядерный фактор каппа-В
ОВ Общая выживаемость
ПК Периферическая кровь
СКПК Стволовая клетка периферической крови
ПЦР Полимеразная цепная реакция
ПЭТ Позитронная эмиссионная томография
ВБП Выживаемость без прогрессирования
пол. Положительный
ОС Общее состояние
РКСИ Режимы кондиционирования со
сниженной интенсивностью
ЧО Частота ответа
ЛТ Лучевая терапия
SUV Стандартизированный уровень накопления
ТКР T-клеточный рецептор
ВПЗ Время до прогрессирования заболевания
ОВГМ Облучение всего головного мозга

x
Сокращения
Благодарности от автора
Составители благодарят Издательскую рабочую группу и Учебный рабочий
комитет ESMO за поддержку проекта. Составители благодарят доктора
Keith McGregor и Claire Bramley из ESMO за помощь при подготовке данной
публикации. Мы также хотим поблагодарить доктора Carvajal-Cuenca, доктора
Campo и доктора Soldini за проверку текстов по патологиям.

Michele Ghielmini и Silvia Montoto

xi
Благодарности от автора
A

Это должен знать каждый онколог/


гематолог
1 Иммунная система

Иммунный ответ
Врожденный
Innate immunity иммунитет Адаптивный
Adaptive immunity
Иммунную систему можно (быстрый
(rapid response) ответ)
Дендрическая
иммунитет(медленный
(slow response) ответ)
Dendritic
клеткаcell Тучная
Mast cell
условно разделить на две клетка

части, взаимодействующие для Макрофаг


Macrophage B cell
В-клетка
обеспечения достаточной защитной γδ-
γδ T cell
Т-клетка
реакции: врожденную и адаптивную Т-клетка
T cell

иммунную систему. Естественный


киллер
Natural

Врожденная иммунная система killer cell


Базофил
Basophil

— простая система, которая не Белок


Complement
комплемента
protein
требует наличия антигена и не Естественный
Natural
Антитела
Antibodies
CD4 +
Eosinophil
Эозинофил Т-киллер
killer T cell CD4+ CD8 +
CD8+
имеет иммунологической памяти. Гранулоцит
Granulocytes
T-клетка
T cell T-клетка
T cell

Клетки-эффекторы системы включают


Нейтрофил
Neutrophil
нейтрофилы, макрофаги и тучные
клетки, реагирующие в течение минут
или часов благодаря активации
комплемента и цитокинам (ЦК).

B-лимфоциты
B-lymphocytes
B-клеточный
B-cell Адаптивный иммунный ответ обеспечивают
рецептор
receptor лимфоциты, которые с точностью устанавливают
уникальные антигены (АГ) с помощью
рецепторов на поверхности клетки.

эпитоп
epitope Существуют миллиарды вариаций рецепторов
антиген
antigen благодаря процессам расщепления и сплайсинга
Т-лимфоциты
T-cell T-lymphocytes генов и последующего негативного отбора:
Т-клеточный
рецептор
receptor лимфоциты с механизмом распознавания
«своего» уничтожаются.
После контакта с АГ механизм иммунологической
epitope
эпитоп
памяти дает ускоренный и сильный ответ при
ГКГС
MHC
последующем воздействии.

Лимфоциты развиваются в первичной Миндалины


и аденоиды Лимфатические
лимфоидной ткани (костный мозг [КМ], тимус) узлы
Лимфатические
и циркулируют по направлению ко вторичной сосуды
лимфоидной ткани (лимфатические узлы [ЛУ], Тимус
селезенка, MALT). Лимфатические
узлы

Переносимые лимфоцитами или дендрическими Селезенка


клетками АГ достигают ЛУ. Лимфоциты попадают
в ЛУ из крови, проходящей через специальные Пейеровы
бляшки
эндотелиальные клетки. Приложение
Лимфатические
АГ распознаются в ЛУ лимфоцитами, Костный
мозг узлы
макрофагами и другими иммунными клетками для Лимфатические
сосуды
создания специфичного иммунного ответа.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы клетки-эффекторы врожденной иммунной системы?
2. Какие клетки отвечают за иммунологическую память?
3. В какой анатомической структуре антигены распознаются лимфоцитами?

1
Davies
Иммуноглобулин и развитие В-клеток
Основная задача лимфоцитов, развившихся в
КМ (В-клетки) — выработка АГ-специфических Связывание АГ
иммуноглобулинов (ИГ), которые
функционируют в качестве антител (АТ).
Fab Легкая цепь
ИГ представляют собой белки, выделяемые Дисульфидный мостик
или присутствующие на поверхности В-клеток
Тяжелая цепь
и состоящие из идентичных пар тяжелых (H) и
легких (L) цепей. Fc Гипервариабельные участки (CDR)
Вариабельные участки
Высоковариабельные N-терминальные области Константные участки

образуют АГ-связывающий домен (Fab-область).


Константные области взаимодействуют с
Fc-рецепторами на клетках-эффекторах.

ИГ G ИГ A (димер) ИГ M (пентамер) ИГ D ИГ E

ɣ-цепь δ-цепь ε-цепь

α-цепь

μ-цепь

Выделяют всего 5 классов АГ: M, G, A, E и Перед выработкой АГ-специфических ИГ


D, которые различаются по тяжелым цепям. В-клетки проходят множество трансформаций,
В-клетки могут менять класс вырабатываемого вначале в КМ, а затем и в ЛУ.
АГ. Этот механизм называется
В остальных клетках тела (не В-клетках) гены,
«переключение классов».
кодирующие H- и L-цепи ИГ, распределены во
многих сегментах таким образом, чтобы они не
могли экспрессироваться.

Эти генные сегменты должны быть перестроены


внутри хромосомы В-клеток таким образом,
чтобы окончательная структура гена позволяла
выделить функциональный белок.

Первые стадии развития В-клеток происходят Про-В-клетка В-клетка-


предшественник
B-клетка плазматическая
клетка
в КМ, где про-B клетки вначале перестраивают
ген Н-цепи ИГ для превращения в В-клетку-
предшественника.

В-клетки-предшественники продолжают процесс Rag + + - -


H DJ VDJ VDJ VDJ
соматической рекомбинации путем перестройки L - - VJ VJ
L-цепи, превращаясь в незрелые В-клетки и
выделяя ИГ М на поверхность клеток.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что такое Fab- и Fc-области иммуноглобулина?
2. Каковы различия между В-клеткой-предшественником, про-В-клеткой и незрелой В-клеткой?
3. Что подразумевается под термином «соматическая рекомбинация»?

2
Иммунная система
Многообразие В-клеток
В B-клетках вариабельные области L-цепей Структура зародышевого пути Экзоны
константного
ИГ закодированы путем случайного слияния V-сегменты D-сегменты J-сегменты участка

одних из множества генов вариабельных (V) и


Рекомбинация D-J
соединительных (J) сегментов.

Помимо этого, для гена H-цепи также требуется Рекомбинация V-J

перестройка D-гена.
транскрипция, сплайсинг
В результате этого случайного процесса происходит
экспрессия на поверхность неспециализированной AAA
B-клетки уникального ИГ со специфичностью АГ:
трансляция, сборка
В-клеточный рецептор (ВКР).

Неспециализированные B-клетки выходят из


КМ и циркулируют в крови, ЛУ и во вторичной
Светлая
область лимфоидной ткани в поисках АГ, который
соответствует случайно определенному ВКР.
Когда неспециализированные В-клетки
встречают антиген в пределах зародышевого
центра (ЗЦ) ЛУ, они проходят дальнейший
Темная
область процесс вариации и отбора.
Связывание АГ с ВКР с помощью T-клеток и
антиген-презентирующих клеток (АПК) вызывает
АГ-зависимую реакцию зародышевого центра.

В периферической темной зоне ЗЦ быстро Участок соматической гипермутации Участок рекомбинации на этапе переключения

делящиеся В-клетки (центробласты, ЦБ)


Центробласт
вызывают случайные мутации в H- и L-цепях Апоптоз
Центроцит
(соматическая гипермутация). Иммуноглобулин
Антиген
В-клетка
памяти

В центральной светлой зоне ЦБ созревают


Отбор Дифференцировка
ФДК
Т-клетка
в центроциты (ЦЦ) и проходят отбор по Активированная
антигеном
афинности с помощью фолликулярных В-клетка

Т-хелперов и дендрических клеток. Плазмобласт

Темная
область Апоптоз Плазматическая
Светлая область клетка
Высокоаффинные ЦЦ созревают либо в Зародышевый центр
плазматические клетки, либо в В-клетки
памяти, после чего покидают ЗЦ. Они могут
подвергнуться процессу переключения классов
ИГ путем изменения Н-цепи ИГ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы фазы развития В-клеток, и где они происходят?
2. Каким образом формируется многообразие специфичности иммуноглобулина?
3. Что означает термин «соматическая гипермутация»?

3
Davies
T-клетки и NK-клетки
T-лимфоциты появляются в КМ, но вскоре
Альфа- Бета-
мигрируют в тимус, где происходит процесс цепь цепь
созревания, и они начинают выделять
АГ-связывающий T-клеточный рецептор (ТКР)
Вариабельный участок «V»
на мембрану.

ТКР — димер, состоящий из 2 цепей, как


Константный участок «C»
правило, α и β. Также как и ВКР, каждая
из этих цепей включает вариабельный и Дисульфидный Шарнир «H»
константный домен. мостик

Трансмембранная область
Т-клетки могут распознавать АГ (с помощью
ТКР), только когда АГ связан с молекулой Цитоплазматический
концевой сегмент
главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).

После миграции к лимфоидным вторичным


Антиген
органам неспециализированные Т-клетки
Незрелая
Т-клетка
Антиген-
подвергаются действию АГ, который связывается
презентирующая с ТКР. Активация ТКР вызывает пролиферацию
клетка
ТКР
и дифференцировку.
ГКГС

Т-клетки созревают в четко выраженные


популяции T-хелперов (ТХ) и цитотоксических
Т-клеток (ЦТК), для которых характерна
экспрессия CD4 и CD8, соответственно.
Зрелый Т-хелпер Зрелая цитотоксическая
Т-клетка Существует 2 класса молекул ГКГС: класс I и
класс II. ТХ распознает АГ в рамках молекул ГКГС
класса II, в то время как ЦТК распознает АГ,
связанный с молекулой ГКГС класса I.

Рецептор активации
a)
Активированные Т-хелперы делятся и
вырабатывают клон клеток-эффекторов, которые Мишень

в свою очередь выделяют ЦК, активирующие


Для распознавания
другие компоненты иммунного ответа. ГКГС, класс I
клеток-мишеней
Рецептор подавления NK-клеткам не
b) требуется
Взаимодействие рецептора
После активации ЦТК вызывают апоптоз активации с лигандом
экспрессия ГКГС.

дисфункциональных (т.е. зараженных) клеток


с помощью ферментативных или сигнальных Мишень
процессов. Естественные киллеры (NK-клетки)
имеют схожую функцию.

T-клетки памяти вырабатываются после контакта Гранулосекреция (цитотоксичность)


с АГ. Они остаются неактивными и вырабатывают Образование цитокинов

усиленный ответ после повторного контакта с АГ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова структура T-клеточного рецептора?
2. Как легко отличить Т-хелпер от цитотоксических Т-клеток?
3. Какова основная функция цитотоксических Т-клеток?

4
Иммунная система
Активность иммунной системы
Цитокины (ЦК) — белки с низкой молекулярной Эозинофилы Т-клеточная экспансия Tc-клетка

массой, которые играют ключевую роль в В-клетка LAK-клетка


индукции и регуляции иммунного ответа. IL-12 (через АПК)

ТХ
Они вырабатываются множеством клеток, и
IL-12 (через АПК)
их действия опосредованы соответствующими NK-клетка
CD4+ T-клетка
рецепторами. Цитокины вызывают аутокринный, Плазматическая
клетка
паракринный и эндокринный эффекты. Тучная клетка ТКР
Стволовая
ЦК регулируют интенсивность и клетка
ГКГС II
Нейтрофил
Гемопоэз
продолжительность ответа врожденной и
адаптивной иммунной системы. Антиген
Макрофаг

Различные отдельно взятые стороны иммунного


В-клетка
ответа взаимодействуют в комплексе для
Презентация
Антитела выработки скоординированного ответа.
антигена Т-хелпер

Антиген-
После быстрого ответа клеток врожденной
Т-хелпер
презентирующая клетка
(макрофаг) системы клетки адаптивной иммунной
Антиген-
презентирующая
системы распознают АГ, расширяя и
Т-хелпер
клетка (дендрическая
клетка)
Макрофаг
активируя эффекторы.
Цитокины

Антиген-
Т-хелпер презентирующая
клетка (макрофаг) АПК, присутствующие в организме, поглощают и
Регуляторная
обрабатывают АГ, отображая их часть на своей
Антиген
Т-клетка Т-хелпер поверхности в связке с молекулой ГКГС класса II.

Таким образом АПК переносят чужеродные АГ


в лимфоидные органы, где их распознают ТХ,
вызывающие адаптивный ответ.
Образование Иммуномодуляция
Все составляющие адаптивного ответа Снижение повреждения оксидантов
для носителя при
инициируются и контролируются Т-клетками. воспалительном ответе Вариабельные

Они укрепляют иммунологические эффекторные участки


Опсонизация
механизмы путем прямого контакта или через ЦК. Легкая
цепь
Тяжелая Константные
цепь участки

Антитела могут вызывать прямую цитотоксичность,


Прямое Активация
активируя каскад реакций комплемента или антимикробное комплемента
действие
укрепляя эффекторные клетки (NK-клетки,
макрофаги и др.), вызывающие гибель клеток. Антителозависимая
клеточная Нейтрализация
цитотоксичность вируса и токсина

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что такое цитокины, и как они функционируют?
2. Какова роль антиген-презентирующих клеток?
3. Какие механизмы антител приводят к гибели дисфункциональных клеток?

5
Davies
Выводы Иммунная система
• Клетки простой врожденной иммунной системы и антиген-специфичной адаптивной иммунной
системы взаимодействуют как общая система для выработки скоординированного и строго
регулируемого иммунного ответа на чужеродные антигены
• Первая использует ограниченную модель распознавания молекул, и, несмотря на отсутствие памяти,
система может создавать быстрый ответ
• Последняя система распознает большое многообразие различных специфичных антигенов и выводит
высокоспецифичный ответ, который остается в памяти
• Многообразие и специфичность антигенов в ТКР и ВКР обусловливаются соматической
рекомбинацией и случайным сплайсингом отобранного количества генных сегментов
• Когда неспециализированные В-клетки встречают антиген, добавляется дополнительная антигенная
специфичность с помощью соматической гипермутации в зародышевом центре лимфоидных
вторичных органов
• Только самые авидные антиген-связывающие клетки созревают в антителообразующие
плазматические клетки или В-клетки памяти
• Антитела могут переходить в различные классы с разными функциями эффектора и расположением в
ткани, сохраняя при этом одинаковую антигенную специфичность в вариабельных областях
• В ответ на антиген Т-клетки дифференциируются на Т-клетки эффектора, которые могут усиливать
иммунный ответ, цитотоксические Т-клетки, разрушающие клетки «измененного своего» или
регуляторные Т-клетки.
• Цитокины регулируют иммунный ответ с помощью аутокринного, паракринного и эндокринного механизмов
• Скоординированное взаимодействие двух сторон иммунного ответа приводит к созданию
эффективных эффекторных механизмов, которые убирают чужеродный антиген с помощью
остаточной иммунологической памяти

Дополнительная литература
Fugmann SD, Lee AI, Shockett PE, Villey IJ, Schatz DG. The RAG proteins and V(D)J recombination: complexes, ends, and
transposition. Annu Rev Immunol 2000;18:495–527.
Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. Kuby Immunology. Sixth edition. New York: W.H. Freeman and Company; 2012.
Helbert M. Flesh and Bones of Immunology. Edinburgh: Mosby Elsevier; 2006.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Introduction and overview of the classification of lymphoid neoplasm. In: Swerdlow SH,
Campo E, Harris NL, et al (Eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth edition.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008; 158-166.
Klein U, Dalla-Favera R. Germinal centres: role in B-cell physiology and malignancy. Nat Rev Immunol 2008; 8:22–33.
Kracker S, Durandy A. Insights into the B cell specific process of immunoglobulin class switch recombination.
Immunol Lett 2011; 138:97–103.
Mucida D, Cheroutre H. The many face-lifts of CD4 T helper cells. Adv Immunol 2010; 107:139–152.
Parham P. The Immune System. Second edition. New York: Garland Science Publishing; 2005.
Rathmell JC, Thompson CB. The central effectors of cell death in the immune system. Annu Rev Immunol 1999; 17:781–828.
Sun JC, Lanier LL. NK cell development, homeostasis and function: parallels with CD8 T cells. Nat Rev Immunol 2011;
11:645–657.

6
Иммунная система
2 Диагностика лимфом

Введение – Цитология и гистология


Если нет возможности
Патология (от logos — «изучение» провести анализ
соответствующей ткани, помочь
и pathos — «страдать, терпеть») — сможет только цитологическое
исследование.
дисциплина, занимающаяся изучением
изменений, вызванных заболеваниями в
клетках, тканях и органах.
При подозрении на лимфому проводится
исследование пораженной биологической
ткани с применением микроскопического,
иммунофенотипического анализа и, при
необходимости, генетических исследований.

Предпочтительно использовать
эксцизионную биопсию, а не трепан-
биопсию или цитологический анализ, Эксцизионная биопсия Трепан-биопсия Цитологический мазок
так как обычно она имеет большую
диагностическую точность.

Цитологические препараты получают путем


получения отпечатков свежего материала
или мазков материала отобранного методом
тонкоигольного пунктата (ТИП).

Препараты фиксируют (с помощью спирта или


формалина) или высушивают на воздухе. Затем
их окрашивают, как правило, по методу Райт-
Гимзы (т.е. метод Diff-Quick) или Папаниколау.
Помимо морфологического исследования,
с цитологическим материалом возможно
проведение иммунофенотипических
исследований (проточная цитометрия,
иммуноцитохимия) и генетических исследований.
Для проведения гистологического анализа патологу
необходимо передать свежесобранный материал
для биопсии. Если возможно, часть материала
замораживают для проведения иммунофенотипических
Образец Парафиновый
и генетических исследований. ткани блок

Образцы разделяются патологами на кусочки


для фиксации, которая обычно проводится
с помощью буферного формалина. После
обработки из залитого парафиномом материала
делают срезы толщиной по 2 мкм.

Срезы окрашивают гематоксилином и эозином


(ГЭ) для проведения морфологической оценки.
Прочие применяемые методы окрашивания:
Гимза, реактив Шиффа (PAS), Гомори.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение патологии.
2. Какой материал наилучшим образом подходит для точной диагностики лимфом?
3. Какие красители обычно используются в цитологии и гистологии?

7
Soldini и Mazzucchelli
Гистопатология и цитология лимфоидной ткани
Лимфоидные ткани (ЛТ) подразделяют на Афферентные
Кортикальная
первичные ЛТ (костный мозг [КМ] и тимус) лимфатические
протоки зона
и вторичные ЛТ (лимфатические узлы [ЛУ], Паракортикальная
зона
мукоза-ассоциированные ЛТ, селезенка).
Эфферентные
лимфатические
Во вторичных ЛТ имеются области протоки
с большим содержанием B-клеток Вена
Артерия
и T-клеток (в ЛУ: кортикальная и
паракортикальная зона). Также для Медулла
ЛУ характерны области с большим Капсула
количеством плазматических клеток,
фиброзных капсул и синусов. Медуллярные
связки
Субкапсулярный
синус
В реактивных условиях каждый компонент
может увеличиваться или уменьшаться, что Трабекула Фолликулы
приводит к изменению всей структуры.

Мелкие клетки при Крупные клетки Клетка Ходжкинас Гистология лимфомы: популяция опухолевых
мелкоклеточной при диффузной воспалительным
лимфоцитарной крупноклеточной фоном клеток разрушает структуру ЛТ, по крайней
лимфоме B-клеточной лимфоме
мере, очагово. В редких случаях популяция
также воздействует на безопухолевую ЛТ.
Кроме этого, популяция опухолевых клеток
проявляет признаки инвазии (например, тканей
вокруг ЛТ, стенок сосудов) и цитологической
атипии (размер клеток, морфология ядра).
После того, как поставлен диагноз
злокачественной опухоли, лимфома
классифицируется по форме развития и
цитологическим признакам после проведения
дополнительных исследований.

В определенных ситуациях цитологические


образцы могут быть очень полезны, например,
при определении стадии заболевания или в
случае рецидива, так как этот метод анализа
позволяет получить данные быстро, с высокой
точностью и без риска.
Однако при первоначальной диагностике
лимфомы требуется подтверждение, полученное
в ходе дополнительных исследований
(иммунофенотипических и генетических
исследований).
Мелкие клетки при Крупные клетки Клетка Ходжкинас
В отличии от реактивных зменений, цитологические мелкоклеточной при диффузной воспалительным
лимфоцитарной крупноклеточной
образцы опухолевых ЛУ отличаются ограниченным лимфоме лимфоме
фоном

уровнем созревания опухолевых клеток.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Кратко опишите структуру безопухолевого лимфатического узла.
2. Каковы три основные гистологические характеристики опухолевого ЛУ?
3. В каких случаях вы постараетесь взять цитологический образец вместо гистологического?

8
Диагностика лимфом
Иммунофенотип – Иммуногистохимия и проточная цитометрия
Иммуногистохимия (ИГХ) — один из важнейших Лимфома Характерный антиген
методов иммунофенотипирования лимфоцитов, Зрелые В-клеточные лимфомы
который проводится на фиксированном и ХЛЛ/МЛЛ CD20, CD79a, CD5, CD23
залитом парафином (FPE) материале. Лимфома из клеток мантийной зоны CD20, CD79a, CD5, CyclinD1
Фолликулярная лимфома CD20, CD79a, Bcl2, CD10, Bcl6
Данный метод позволяет визуализировать Лимфома Беркитта CD20, CD79a, CD10, Bcl6
антиген (АГ) с помощью первичных Зрелые Т- и NK-клеточные лимфомы
Периферическая T-клеточная лимфома CD2, CD3, CD4>CD8
моноклональных и поликлональных антител (АТ)
Анапластическая крупноклеточная CD2, CD30, ALK, CD4>CD8, EMA
и системы детекции. лимфома
Ангиоиммунобластная Т-клеточная CD2, CD3, CD5, CD4>CD8
лимфома
Моноклональным первичным АТ, специфичным Экстранодальная NK/T-клеточная CD2, CD56
лимфома назального типа
для одного АГ, присваиваются номера
Лимфомы Ходжкина (ЛХ)
по кластеру дифференцировки (CD) на Классические ЛХ CD15, CD30
Международных рабочих совещаниях по Узловая CD20 (слабый), CD79a (слабый),
лимфоцитарно-преобладающая ЛХ CD45
типированию лейкоцитов.

Миелома плазматических клеток CD38+


При ИГХ-окрашивании требуется точная
корреляция с морфологическими результатами
для определения направления дифференцировки
и иммунофенотипа опухолевых клеток.

Окрашивание на легкую цепь κ и λ иммуноглобулина


(ИГ) применяется при В-клеточных лимфомах
(ВКЛ) для оценки клональности (ограничение по
легкой цепи). При T-клеточных лимфомах (ТКЛ)
применяется окрашивание на CD4 и CD8.
Кроме этого, аберрантная экспрессия или
потеря экспрессии определенного АГ могут
свидетельствовать о лимфоме (например,
аберрантная экспрессия CD5 при ХЛЛ или
Каппа Лямбда отсутствие экспрессии CD7 при ТКЛ).
В данной области
каждая точка представляет
Проточная цитометрия представляет собой отдельную клетку,
собой альтернативную ИГХ технику экспрессирующую
CD20 и CD10
иммунофенотипирования лимфоцитов. Важно,
что для приготовления клеточных суспензий
требуются свежеотобранные образцы ткани.
Клетки культивируют с применением множественных
меченных флуоресцином антител, затем они проходят
через лазерный луч устройства сортировки
клеток с возбуждением флуоресценции (FACS). Эти клетки —
CD10 и CD20
отр.
Когда луч лазера попадает на флуоресцин,
вырабатывается фотон, который при
обнаружении датчиком оставляет «точку»,
обозначающую каждую отдельную клетку на
диаграмме рассеяния клеток.
Фолликулярная лимфома: коэкспрессия CD10 и CD20

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему ИГХ так важна при диагностике лимфом?
2. Каковы самые важные линиеспецифические маркеры?
3. Какие преимущества имеются у проточной цитометрии в сравнении с ИГХ?

9
Soldini и Mazzucchelli
Молекулярная диагностика – Цитогенетика и FISH
(флуоресцентная гибридизация in situ)
Для проведения традиционных
Генетическое
цитогенетических исследований необходимо Онкоген Лимфома
нарушение
деление клеток. Между тем, FISH —
t(8;14)(q24;q32) MYC ЛБ, ДВККЛ
широко распространенный альтернативный
молекулярный метод, для которого требуется t(8;22)(q24;q11) MYC ЛБ, ДВККЛ

свежеотобранный FPE-образец ткани. t(8;2)(q24;p12) MYC ЛБ, ДВККЛ

Маркированные флуорофором ДНК- t(14;18)(q32;q21) BCL2 ФЛ, ДВККЛ

пробы скрещиваются в определенные t(11;14)(q13;q32) CCND1 (Cyclin D1)


лимфомы мантийной
зоны
последовательности ДНК. Они используются
t(11;18)(q21;q21) Слияние генов API2-MALT MALT лимфома
для определения неслучайных хромосомных
транслокаций в лимфоме. t(14;18)(q32;q21) MALT1 MALT лимфома

t(3;14)(p14.1;q32) FOXP1 MALT лимфома


Транслокация приводит либо к наложению
t(1;14)(p22.1;q32) BCL10 MALT лимфома
гена и регуляторной области (например, ИГ),
t(2;5)(p23;q35) АККЛ ALK+
либо к слиянию двух генов, кодирующих Слияние генов NPM-ALK

рекомбинантный белок. t(1;2)(q25;p23) Слияние генов TPM3-ALK АККЛ ALK+

При лимфомах широко распространены две


стратегии FISH: стратегия разделения
(или расщепления сигнала) и стратегия
двойного окрашивания и двойного слияния.
нормальное ядро Метод FISH со стратегией разделения
применяется для определения перестройки
в исследуемом гене без установления
участника транслокации.

В случае перестройки гена 1 красный и 1


хр. хр. хр. произв. произв. перестроенное ядро зеленый сигнал указывают на транслокацию,
8 8 8 8 ?
а наложение зондов говорит об отсутствии
отклонений в хромосоме.

FISH со стратегией двойного окрашивания и


двойного слияния используется для определения
наличия реципрокной транслокации между
исследуемым геном и известным участником.

При транслокации происходит перегруппировка


двух генных последовательностей:
визуализируются 2 наложенных зонда
(транслокация), 1 красный и 1 зеленый сигнал
(отсутствуют отклонения в хромосомах). нормальное ядро

При использовании FISH на интерфазных ядрах


требуются индивидуальные процедуры обработки,
расшифровка результатов FISH должна хр. хр. хр. хр. хр.произв.произв.хр.
14 14 18 18 14 14 18 18
проводиться специально обученным персоналом. перестроенное ядро

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какое преимущество имеет FISH в сравнении с традиционными цитогенетическими исследованиями?
2. Каковы две самые важные стратегии FISH при лимфомах?
3. Используя метод разделения, какую информацию вы получите, если установлено разделение
двух зондов?

10
Диагностика лимфом
Молекулярная диагностика – гибридизация In situ,
полимеразная цепная реакция (ПЦР) и др.
При гибридизации in situ (ISH) используются меченые Лимфома Ходжкина

зонды (комплементарные нити ДНК или РНК) для


локализации определенных последовательностей
ДНК или РНК в образцах ткани.
Исследования in situ для легкой цепи ИГ κ и λ
используются при диагностике ВКЛ, когда ИГХ
дает большой фон, или если белки легкой цепи
не выражены.

Ранняя РНК вируса Эпштейна-Барр (EBER) in


situ — наиболее чувствительный метод для
определения инфекции ВЭБ (например, при
лимфоме Ходжкина и ангиоиммунобластной
Т-клеточной лимфоме). EBER EBV-LMP при использовании
метода ИГХ

Реактивный лимфатический Злокачественная лимфома


ПЦР — высокочувствительный метод
узел детектирования клональности на
свежеотобранном или FPE-материале Он
также может применяться для установления
определенных хромосомных транслокаций.

ПЦР позволяет определить перестройки в гене


ИГ при ВКЛ и гене T-клеточного рецептора
(ТКР) при ТКЛ, что предполагает наличие
клональности.
Популяции обычных
В-клеток имеют высокое При В-лимфоидной
разнообразие (несколько пиков неоплазии преобладает Клональность определяется только в случаях,
область перестроенного
на диаграмме) размеров области
ДНК, перестроенной по по тяжелой цепи ИГ когда имеется высокая вероятность лимфомы.
(один пик)
тяжелой цепи ИГ В связи с тем, что результаты могут быть
неверно истолкованы, приоритет следует
отдавать морфологическим исследованиям/ИГХ.

ДНК-микрочипы — объединения точек Столбцы обозначают пациентов

ДНК (генные чипы), используемые для


одновременного измерения экспрессии
большого количества генов.
Ряды обозначают ген

Исследования по определению профиля


генной экспрессии могут иметь
прогностическое значение и уже привели к
открытию новых категорий (открытие класса).

ДНК-микрочипы и другие
высокопроизводительные технологии в
настоящее время не используются при
обычных исследованиях, но при этом могут
Сверхэкспрессирующиеся гены выделены красным цветом
расширить наши знания о лимфомах. Недостаточно экспрессирующиеся гены выделены синим цветом

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные области применения ISH?
2. В каких случаях показано проведение клональных исследований методом ПЦР?
3. Как следует трактовать результаты клональности для ИГ или ТКР, полученные методом ПЦР?

11
Soldini и Mazzucchelli
Выводы
• При диагностике лимфомы требуется микроскопическое исследование биологического материала
• Выбранный образец будет использоваться в качестве образца ткани для гистологического исследования
• В определенных случаях (если не возможно проведение биопсии) цитологические образцы могут быть
хорошим решением
• Если после изучения образцов предполагается наличие лимфомы, требуется проведение
дополнительных исследований
• Иммунофенотипические характеристики образца (иммуногистохимия, FACS) необходимы для
постановки правильного диагноза
• Иммуногистохимию проводят на цитологическом и гистологическом фиксированном материале
• Проточная цитометрия — чрезвычайно полезная техника при диагностике лимфомы, однако для ее
проведения требуется свежеотобранный материал
• FISH является самой широко распространенной техникой цитогенетических исследований,
используемой для диагностики лимфомы
• FISH позволяет визуализировать хромосомные транслокации, связанные с определенными лимфомами
• Технологии с высокой производительностью, хотя и не используются для традиционной диагностики,
позволяют изучить экспрессию большого количества генов и/или белков

Дополнительная литература
Fletcher CDM. Diagnostic Histopathology of Tumors. Third edition. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2007.
Gorczyca W. Cytogenetics, FISH and Molecular Testing in Hematologic Malignancies. Boca Raton, FL: Taylor and Francis, 2008.
Ioachim HL, Medeiros LJ. Ioachim’s Lymph Node Pathology. Fourth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
Jaffe ES, Harris NL, Vardiman J, Campo E, Arber DM. Hematopathology E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2011.
Koss LG, Melamed MR. Koss’ Diagnostic Cytology and Its Histopathologic Basis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
Kumar V, Abbas AK, Aster J. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Eighth edition. Philadelphia: Elsevier, 2009.
Radbruch A. (Ed). Flow Cytometry and Cell Sorting. Berlin: Springer, 2000.
Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. Tenth edition. E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2011.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:
International Agency for Research on Cancer, 2008.
Tubbs RR, Stoler MH. Cell and Tissue Based Molecular Pathology E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2009.

12
Диагностика лимфом
3 Классификация лимфом ВОЗ

Основные принципы
Стандартом признана классификация лимфом
ВОЗ 2008 г. Благодаря данной классификации Классификация лимфом ВОЗ
были приняты универсальные термины и
Злокачественные лимфомы как элементы классификации заболеваний
концептуальные основы для применения
• Не накладываются (взаимоисключающие)
профессионалами отрасли. • Разделены по клеточной родословной

Эпидемиология
Данная классификация выделяет не Этиология
накладывающиеся друг на друга элементы Морфология Патогенез
с четко определенными патологическими и Фенотип Клиническое проявление
Генетические свойства Развитие
клиническими чертами. Поэтому она считается Молекулярные свойства Прогностические
логичной с точки зрения биологии и удобной параметры
Терапия
при клиническом применении.

Каждому элементу дана особая клиническая Классификация ВОЗ


включает все эти
оценка: некоторые заболевания не излечимы, признаки и позволяет
охарактеризовать в
но отличаются вялым течением (например, ФЛ), дальнейшем каждый
элемент
в то время как другие заболевания клинически
агрессивны, но излечимы (например, ДВККЛ).
Лимфомы как злокачественные варианты определенных стадий Клетки лимфомы считаются
созревания лимфоцитов
Клетка
малигнизированными лимфоцитами на
Неспециализированная
В-клетка мантийной определенной стадии дифференцировки.
Незрелая зоны Лимфома из клеток
В-клетка мантийной зоны
Например, предполагаемым вариантом
Центроцит нормы в сравнении с лимфомы мантийной
Фолликулярная
Центробласт лимфома зоны обычно выступают периферические
Лимфома Беркитта В-клетки мантийной зоны, как правило,
ДВККЛ
(любого подвида) типа простого предзародышевого центра.
B-лимфобластный
лейкоз/лимфома Лимфома Ходжкина
В-клетки
Плазматическая памяти Основная концепция классификации ВОЗ
клетка
2008 г. — различие новообразований,
Лимфома из клеток маргинальной зоны образовавшихся из клеток-предшественников
Лимфоплазмоцитарная лимфома
ХЛЛ/МЛЛ
(бластов), и новообразовании,
ДВККЛ (любого подвида) образовавшихся из зрелых клеток.
Новообразования из плазматических
клеток

Специфичные генетические отклонения включены Роль t(14;18) при фолликулярной лимфоме


в классификацию в качестве определяющих В-клетка зародышевого Фолликулярная
признаков для некоторых видов лимфом, например, центра лимфома
t(11;14) при лимфомы мантийной зоны, перестройки
ALK при АККЛ, ALK+ и довольно распространенные
для других видов, например, t(14;18) при ФЛ.
Проапоптозные Проапоптозные
При ФЛ транслокация t(14;18) (BCL2/IGH) белки белки
приводит к постоянной активации белка bcl-2 Апоптоз Апоптоз
и в этой связи к ингибированию апоптоза.

Белок bcl-2 блокирует естественный В-клетки повышенная


зародышевого центра
(митохондриальный) путь апоптоза, задерживая останавливают экспрессию bcl-2,
экспрессия bcl-2:
апоптоз блокируется,
активацию проапоптозного белка (каспазы). что приводит к апоптозу B-клеток,
экспрессирующих низкоаффинные
чтобы клетка могла
побороть внешнюю
антитела агрессию

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные принципы классификации ВОЗ лимфоидных новообразований?
2. Какие лимфомы предположительно возникают из В-клетки зародышевого центра?
3. Объясните роль перестройки BCL2 при фолликулярной лимфоме.

13
Carvajal-Cuenca и Campo
Критерии цитологической и гистологической диагностики
Классификация основана на цитологических
свойствах. Важная характеристика клетки Цитология
опухоли — размер клетки. ДВККЛ состоят из
слоев крупных В-клеток.

Примеры мелкоклеточных В-клеточных лимфом


включают ХЛЛ/МЛЛ, лимфомы мантийной зоны,
ФЛ, а также лимфому из клеток маргинальной
зоны (ЛМЗ). ХЛЛ/МЛЛ ДВККЛ

Мелкие клетки Крупные клетки


Т-клеточные лимфомы характеризуются
гетерогенной популяцией опухолевых Т-клеток
небольшого, среднего и крупного размера.

Узловая Псевдоузловая

ФЛ ХЛЛ/МЛЛ Гистологическое строение опухоли


также является важным признаком
при диагностике. Например, ФЛ
чаще имеют узловую форму развития.

Другая морфологическая
подсказка при диагностике —
отношения клеток опухоли и
непораженных тканей, например,
лимфоэпителиальные поражения
при MALT лимфома.
Четко выраженные формы
инфильтрации костного мозга (КМ)
часто связаны с определенными
видами лимфом: паратрабекулярные
ДВККЛ Лимфома Беркитта клетки указывают на инфильтрацию
Диффузная Звездное небо при ФЛ.

Все чаще исследователи признают важность


микросреды для патогенеза и развития лимфом.

При ЛХ злокачественные клетки (клетки


Рид-Штернберга) окружены фоном из Т-клеток,
эозинофилов, нейтрофилов, оседлых макрофагов.

ЛХ связана с избыточным образованием


цитокинов и хемокинов, что приводит к
образованию микросреды, чрезмерно
наполненной безопухолевыми воспалительными
клетками и характеризующейся фиброзом. Нодулярный склероз
Классическая лимфома
Ходжкина

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом цитология помогает различать разные виды лимфом?
2. Каковы основные формы развития лимфоидных новообразований?
3. Играет ли роль безопухолевая микросреда в патогенезе лимфомы?

14
Классификация лимфом ВОЗ
Иммунофенотипические критерии при постановке диагноза
Стадия дифференцировки лимфоцитов Костный мозг Периферические лимфоидные ткани
может быть определена по различной Предшественник ВКР СГМ и
переключение
Цитоплазматические
и секретируемые
ВКР M M M
модели экспрессии антигена на D
классов иммуноглобулины
поверхности (иммунофенотип).
Про-В- Незрелая Зародышевый Плазматическая
клетка В-клетка- В-клетка Зрелая центр В-клетка памяти
CD79a и PAX5 — маркеры В-клетки, предшественник неспециализированная (маргинальная
клетка
CD34 В-клетка
экспрессируемые на ранней стадии зона)
TdT
генных перестроек тяжелой цепи. CD10 CD10
CD20 проявляется позже при CD19
CD79a
перестройке легкой цепи.
PAX5
CD20
CD10 и bcl-6 экспрессируются bcl-6
ВКР, В-клеточный рецептор IRF4/MUM1
центроцитами и центробластами и СГМ, соматическая гипермутация CD138
имеют положительное значение при Tdt, терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза
, перестройка IGH@
лимфомах, образованных клетками , перестройка IGL
, перестройка IGH@ и IGL
зародышевого центра, таких как ФЛ.

Тимус Периферические лимфоидные ткани TdT, CD10 и CD34 экспрессируются


Про- Кортикальный Медуллярный Фолликулярный
тимоцит
B- и T-клеточными лимфобластами
тимоцит тимоцит T-хелпер
и в этой связи могут использоваться
для установления лимфобластных
Субкапсульный Кортикальный Периферическая T reg ТХ1 TХ2 TХ7 новообразований.
тимоцит тимоцит Т-клетка
CD34
TdT Фолликулярные T-хелперы
CD10 CD10 экспрессируют CD10, bcl-6, CD57
CD7
и PD1. Ангиоиммунобластная
CD2/CD5
CD3 CD3 поверхность
Т-клеточная лимфома образуется
цитоплазматический
CD4 из фолликулярных Т-хелперов.
CD4/CD8
CD8
CD1a
bcl-6 FOXP3 CD3, CD2, CD5 и CD7 применяются
CD57 CD25 для практического определения
Tdt, терминальная
дезоксинуклеотидилтрансфераза
PD1 зрелых T-клеток и используются в
, Гены T-клеточного рецептора (ТКР) зародышевого типа
, перестроенный ТКР
диагностическом обследовании
T-клеточных лимфом.

Аберрантная экспрессия или потеря экспрессии


Потеря Т-клеточных маркеров: Т-клеточная лимфома
CD-маркеров — иммунофенотипический признак,
который свидетельствует о диагнозе
лимфоидных новообразований.

Периферические T-клеточные лимфомы обычно


имеют аберрантный T-клеточный фенотип,
например, потеря T-клеточных маркеров,
двойная экспрессия CD4/CD8 или двойные Периферическая
T-клеточная лимфома
отрицательные T-клетки.
CD7 —наиболее
При некоторых B-клеточных лимфомах, таких как часто утрачиваемый
T-клеточный маркер
лимфомы мантийной зоны и ХЛЛ/МЛЛ, проявляется при Т-клеточных
лимфомах
аберрантная экспрессия CD5, T-клеточного маркера.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Назовите три типичных маркера В-клеток.
2. Назовите две В-клеточные лимфомы, которые обычно экспрессируют Т-клеточный маркер CD5.
3. Экспрессируют ли обычные T-клетки CD4 и CD8 одновременно?

15
Carvajal-Cuenca и Campo
Общие критерии при постановке диагноза
Генетические критерии являются частью
классификации ВОЗ 2008 г. Помимо этого,
некоторые виды определяются специфическими
генетическими отклонениями. Фаза G1/S
клеточного цикла
Неспециализированный
Лимфома из клеток
Однако некоторые генетические отклонения, B-лимфоцит
мантийной зоны
повышенная
характерные для одного вида, не являются экспрессия
Cyclin D1
специфичными (например, перестройки MYC,
CCND1 или BCL2).

Генетический анализ позволяет


идентифицировать субпопуляцию В-клеточных Некоторые
генетические аберрации
лимфом с сопутствующей перестройкой могут быть определены
Cyclin D1
методом иммуногистохимии
MYC и BCL2 и очень плохим прогнозом. (ИГХ)

Исследования FISH (флуоресцентная


гибридизация in situ) важны для идентификации
специфичных генных перестроек подобного вида.

перестройка MYC,
В настоящее время исследования FISH могут
t(8;14), определенная помочь при диагностике ФЛ (BCL2), ЛКМЗ
методом FISH в опухолевых
клетках. Также в клетках (CCND1), лимфом MALT (MALT1), ЛБ (MYC) и
опухоли были обнаружены
перестройки t(14;18) и ДКВКЛ (BCL2, MYC и BCL6).
BCL2 (двойные)
B- и T-клеточная клональность может быть
определена методом ПЦР (полимеразная цепная
реакция) по свежеотобранным образцам или
B-клеточная лимфома, не поддающаяся
классификации, с промежуточными залитым парафином тканям.
признаками ДВККЛ и лимфомы Беркитта

Моноклональная перестройка тяжелой


цепи ИГ или генов Т-клеточного рецептора
свидетельствует о клональности. Этот
процесс отображается одиночным пиком при В- и Т-клеточная FR3-IGH
клональность
анализе ПЦР.

Данные исследования могут быть полезны


при дифференциальной диагностике,
когда необходимо провести отличия между
некоторыми видами лимфом и реактивными FR1-IGH

процессами.
Исследование фенотипических и генетических
признаков для определения видов лимфом
ДВККЛ
привело к идентификации внутриклеточных
ТКР-ГАММА
сигнальных путей, на которые может быть ПОЛИКЛОНАЛЬНЫЙ
направлено действие терапии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему генетические признаки включены в классификацию ВОЗ 2008 г.?
2. Что такое «двойная» лимфома?
3. В каких случаях определение В- и Т-клеточной клональности помогает при диагностике?

16
Классификация лимфом ВОЗ
Недавно появившиеся концепции и условные виды
Все чаще наблюдаются ограниченные
клональные лимфоидные состояния с
определенными морфологическими,
фенотипическими и молекулярными
признаками четко выраженной лимфомы.

Такие поражения имеют очень ограниченный bcl-2 —


потенциал для гистологического или сильно положительный
в опухолевых клетках,
клинического развития, и поэтому их нельзя которые ограничены
зародышевым
рассматривать как лимфомы и применять к ним центром
методы лечения для лимфом.

Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз


Фолликулярная лимфома «in situ»
(МВЛ), фолликулярный, лимфомоподобный типа
«in situ», а также лимфомы мантийной зоны-
подобные поражения «in situ» — примеры таких
лимфоидных поражений на ранней стадии.

Клинические аспекты, такие как возраст, также


становятся определяющей чертой для некоторых
видов, например, ВЭБ+ ДВККЛ у пожилых людей
или фолликулярная лимфома у детей.
Также выделяются особые лимфопролиферативные
заболевания, связанные с иммунодефицитом,
как, например, при ВИЧ+ или у пациентов с
трансплантированными органами.

ВОЗ признает значимость анатомической


локализации (например, ЦНС, кожа, селезенка,
кость) при установлении определенных
Первичная ДВККЛ ЦНС видов лимфом.

Две спорные категории были созданы


CD30
для случаев с промежуточными
признаками заболеваний ДВККЛ и ЛХ
или ДВККЛ и ЛБ.

Спорные категории созданы для того, CD20 CD15


чтобы отделить четко установленные
случаи и изучать отдельно
промежуточные случаи.
В классификации ВОЗ 2008 г.
условные виды — это категории, по Пластинчатый рост
которым недостаточно данных, чтобы плеоморфных клеток
в фиброзной строме.
четко определить заболевание, и Опухолевые клетки выделяют
маркеры Ходжкина и OCT-2 PAX-5
необходимо провести дополнительные В-клеточные факторы
транскрипции
исследования для валидации.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова клиническая и биологическая значимость лимфоидных поражений на ранних стадиях?
2. Какие основные недавно появившиеся концепции были включены в классификацию ВОЗ 2008?
3. Почему спорные категории включены в классификацию ВОЗ 2008 г.?

17
Carvajal-Cuenca и Campo
Выводы Классификация лимфом ВОЗ
• Лимфомы представляют собой непересекающиеся заболевания, разделенные по
клеточной родословной
• Лимфомы считаются злокачественным вариантом определенной стадии дифференцировки лимфоцитов
• Цитология, форма развития и микросреда — важные морфологические признаки, применяемые для
диагностики лимфоидных новообразований
• Лимфоциты можно определить по особому иммунофенотипу
• Аберрантная экспрессия или потеря экспрессии лимфоидных маркеров — признаки,
свидетельствующие о диагнозе лимфоидных новообразований.
• Включение фенотипических и генетических признаков в процесс диагностики лимфоидных
новообразований привело к определению путей, на которые может быть направлено
действие терапии.
• Лимфоидные поражения на ранней стадии представляют собой клональные лимфоидные области с
ограниченным потенциалом для развития
• Возраст, локализация и прочие клинические признаки выступают определяющими концепциями для
некоторых видов
• Спорные категории включают случаи с промежуточными признаками двух видов
• Условные виды включают в себя случаи с четко определенными признаками, которые еще не прошли
процесс валидации

Дополнительная литература
Calvo KR, Traverse-Glehen A, Pittaluga S, et al. Molecular profiling provides evidence of primary mediastinal large B-cell
lymphoma as a distinct entity related to classic Hodgkin lymphoma: implications for mediastinal gray zone lymphomas as an
intermediate form of B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2004; 11:227–238.
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and
beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011; 117:5019–5032.
Carbone A, Gloghini A, Aiello A, Testi A, Cabras A. B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic
entities. From pathogenesis to pathology. Hum Pathol 2010; 41:621–631.
Carvajal-Cuenca A, Sua LF, Silva NM, et al. In situ mantle cell lymphoma: clinical implications of an incidental finding with
indolent clinical behavior. Haematologica 2012; 97:270–278.
de Leval L, Hasserjian RP. Diffuse large B-cell lymphomas and Burkitt lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23:791–827.
Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD, et al. Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial
involvement by follicular lymphoma. Blood 2011; 118:2976–2984.
Kluin P, Schuuring E. Molecular cytogenetics of lymphoma: where do we stand in 2010? Histopathology 2011; 58:128–144.
Küppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer 2009; 9:15–27.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural
killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130.

18
Классификация лимфом ВОЗ
4 Стадиование и оценка ответа у пациентов
с лимфомой

Клиническая и биологическая оценка


Для планирования схемы лечения обязательно Преаурикулярный
следует знать диагноз (гистологию), Подподбородочный
распространенность заболевания (стадии),
прогностические факторы и сопутствующие
заболевания у пациента. Тонзиллярный

Оценка состояния пациента включает Поднижнечелюстной

анамнез, клиническое обследование, анализы Передний шейный


крови, визуализацию различными способами,
исследование КМ и прочие специфические Задний шейный
гистологические анализы.

В детальном анамнезе должны быть указаны Надключичный


B-симптомы: жар (> 38° C), ночная потливость и
потеря веса (>10% массы тела). Такие симптомы
наблюдаются приблизительно у 25% пациентов.

Другие неспецифичные симптомы включают


в себя плохое общее состояние (ОС), зуд,
усталость. В редких случаях прием алкоголя
вызывает боль в пораженных ЛУ у пациентов с ЛХ.

При медицинском осмотре следует уделить


особое внимание всем видимым ЛУ, кольцу
Вальдейера, проверить размеры печени и
селезенки, яичек, осмотреть кожу.

Лабораторные анализы должны включать в себя


анализ крови, химический анализ, электрофорез,
показатели скорости оседания эритроцитов
(СОЭ), мочевой кислоты, ЛДГ, β2-микроглобулина
и альбумина.
Инфекции определяются с помощью серологических
тестов: ВИЧ, ВГВ, ВГС. Если пациенты находятся
в детородном возрасте, женщины проходят тест
на беременность, мужчинам предлагают провести
криоконсервирование спермы.

Мазок крови и иммунофенотипирование могут


дать основание для постановки диагноза
(например, эозинофилия при ЛХ, лимфоцитоз
Так выглядят
при лимфомы мантийной зоны, расщепленные расщепленные клетки
клетки при ФЛ и бласты при ДВККЛ).

Биопсия КМ и иммунофенотипирование
проводятся в обязательном порядке для
того, чтобы установить, распространилось ли
заболевание в КМ. Диагностическая люмбальная
пункция проводится при ЛБ, ЛЛ и ДВККЛ с
высоким риском.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие системные симптомы определяются как «В»?
2. Почему трепанобиопсию КМ применяют для установления стадии?
3. При каких видах лимфом рекомендуется проведение диагностической люмбальной пункции?

19
Borra и Gallamini
Визуализация и стадия
КТ-исследование шеи, грудной клетки, живота
применяется для того, чтобы обнаружить скрытые Максимальный
нодальные и экстранодальные заболевания. диаметр
средостения
Пациентам с лимфомой ЦНС обязательно
показано прохождение МРТ головы.

На КТ-снимке: ЛУ с >1 см, а также дефекты


наполнения в селезенке/печени считаются
вызванными лимфомой. Масса — нодальная
Максимальный
масса с ≥10 см или >1/3 груди. диаметр
груди

ПЭТ/КТ — важнейшее из последних


изобретений в неинвазивном стадировании,
которое отличается высокой чувствительностью
и специфичностью при обнаружении нодальных
и экстранодальных областей, которые не видны
при использовании КТ.
Метод ПЭТ следует применять в составе
стандартной методики стадирования при ЛХ
и ДВККЛ. Его роль для определения стадии
других видов лимфом еще предстоит установить.
Эндоскопия и эндоскопическое ультразвуковое
исследование показаны при MALT или других
ЖК-лимфомах (например, лимфомы мантийной
зоны или ПТКЛ), в связи с тем, что ЖК-тракт
плохо визуализируется при рентгенологическом
исследовании.
Классификация стадий по системе Энн Арбор
изначально была разработана для ЛХ, но она и по
сей день используется для определения стадий НХЛ,
несмотря на то, что данная классификация не очень
подходит для первичных экстранодальных лимфом.

Поражение
Классификация основана на количестве одного Поражение
лимфатического экстранодальной
пораженных лимфатических узлов, их узла ткани
расположении по отношению к диафрагме,
поражении внелимфатических тканей и
наличии B-симптомов.

Последняя редакция Котсуолда с изменениями


включает применение КТ в процессе стадирования,
уточняет определение массы, экстранодального
заболевания и ответа на лечение.
стадия I стадия II стадия III стадия IV
Индексы: отсутствие/наличие B-симптомов
(A/B), поражение селезенки (S), экстранодальная Более одного Лимфатические
участка поражения узлы по обе
локализация за пределами лимфатических по одну сторону от стороны от
диафрагмы диафрагмы
узлов (E), массивная лимфаденопатия (X).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение термину «масса» в данном контексте.
2. Подходит ли классификация стадий по системе Энн Арбор для всех видов лимфом?
3. Какое значение имеет индекс «Е» в классификации Энн Арбор?

20
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
ПЭТ и его роль при определении стадии и оценки ответа
пациента на лечение
ФДГ-ПЭТ — новая и высокопродуктивная техника
ПЭТ/КТ
визуализации, позволяющая различать рубцовую
ткань с омертвевшими волокнами и потенциально ПЭТ КТ
жизнеспособную опухоль.

Лучше всего проводить оценку с помощью


снимков ПЭТ с включенным КТ (ПЭТ/КТ). ПЭТ/КТ
применяются для стадирования и повторного
стадирования в конце курса лечения.

Ограничение по разрешению современных


систем ПЭТ при обнаружении опухолей включает
значения в пределах от 0,5 до 1 см, что при Исследование ПЭТ:
4мин. x 6 п./зр. = 24мин. Исследование МСКТ: 40-50 с
переводе составляет от 108 до 109 клеток.

Изображения ПЭТ, как правило,


расшифровывают методом визуальной
оценки. При этом положительным считается
очаговое или диффузное накопление ФДГ,
которое превышает окружающий фон.

SUV (стандартизированный уровень накопления)


— количественное измерение относительной
концентрации ФДГ в опухоли, которое
может дополнить визуальные критерии.
Метод ПЭТ позволяет обнаружить больше
нодальных и экстранодальных областей,
чем КТ, у 10-25% пациентов благодаря ПЭТ
была определена другая более высокая
Локализованная опухоль в селезенке (желтая стрелка) на слиянии изображений стадия заболевания, что в некоторых
у пациента с НХЛ (зеленые указатели показывают нормальную физиологическую
деятельность в кишечнике и почках). случаях даже привело к изменению лечения.

Количественная ПЭТ также может играть


прогностическую роль: в исследованиях ФЛ и
лимфомы мантийной зоны, SUVМАКС на исходном ДВККЛ
уровне является независимым прогностическим
Мантийной зоны
фактором для БПВ.
Беркитта
Международный проект по гармонизации
Гистология

(IHP 2007 г.) добавил ПЭТ к списку техник Фолликулярная


визуализации, необходимых для оценки ответа ХЛЛ
пациента при ЛХ и ДВККЛ.
Маргинальной
зоны/MALT
При других НХЛ роль ПЭТ все еще обсуждается
T-НХЛ
в связи с переменным накоплением ФДГ: ЛХ
и агрессивные лимфомы — высоко авидные, Ходжкина
а вялотекущие лимфомы демонстрируют
меньшую авидность к ФДГ. SUV макс

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему ПЭТ/КТ настолько эффективнее КТ при определении стадии опухоли?
2. Какой вид количественных измерений применяется при расшифровке результатов ПЭТ?
3. Какие подвиды НХЛ наиболее ФДГ-авидны?

21
Borra и Gallamini
Оценка ответа пациента в конце курса лечения (ККЛ)
Согласно Международному консенсусу (IWC, 1999 г.),
рекомендуется проводить оценку ответа на лечение путем
повторения КТ-исследований и всех исследований исходно
выявивших отклонения. ПЭТ 0
ПО определяется как исчезновение всех известных участков
поражения, которые были установлены на визите исходного
уровня. Ø ЛУ должен уменьшиться до <1,5 см.
ПЭТ 2
Увеличенные селезенка и печень должны вернуться к
нормальному размеру и узлы, связанные с лимфомой, исчезают.
В КМ не должно быть признаков поражения если ПЭТ
инфильтрация определялась ранее. после
лечения
ПОнп (ПО неподтвержденный) ранее использовался для
описания остаточной ткани (уменьшение размера на
>75%) неясной природы. Данная категория перестала
существовать с появлениям ПЭТ (IHP 2007).

Остаточная масса Остаточная масса


de Wilt и др. de Wilt и др.
Filmont и др. Filmont и др.
Foo и др. Foo и др.
Jerusalem и др. Jerusalem и др.
Keresztes и др. Keresztes и др.
Mikhaeel и др. Mikhaeel и др.
Rigacci и др. Rigacci и др.
Spaepen и др. Spaepen и др.
Weihrauch и др. Weihrauch и др.

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Чувствительность Специфичность

ПЭТ в ККЛ имеет высокую отрицательную Положительная ПЭТ в ККЛ в одиночной


прогностическую значимость и низкую остаточной массе имеет чувствительность
положительную прогностическую значимость, 43-100% при ЛХ и 37-87% при ДВККЛ, в то
вероятно по причине воспалительных реакций, время как специфичность составляет
которые вызывают ложно-положительные снимки. 67-100% и 75-100%, соответственно.

При ЛХ большая часть пациентов с ПЭТ- БПВ согласно ПЭТ и КТ


отр. остаточной массой после химиотерапии
полностью излечиваются (высокая
Процент выживаемости без
прогрессирования (%)

отрицательная прогностическая значимость). ПЭТ-/опухолевая масса-

Чувствительность и специфичность ПЭТ в ККЛ при ПЭТ-/опухолевая масса+


прогнозировании рецидива заболевания при ДВККЛ
составили 33-77% и 82-100%, соответственно. ПЭТ+

Согласно последним исследованиям ПЭТ в P<0,0001


ККЛ при ФЛ является самым эффективным
прогностическим фактором длительности
ремиссии после стандартной терапии R-CHOP. Длительность (месяцы)

Данный результат должен быть подтвержден.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение полного ответа согласно критериям IWC.
2. Какие существуют различия между критериями IWC и IHP при оценке ответа пациента?
3. Какую роль играет ПЭТ в конце курса лечения при фолликулярной лимфоме?

22
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
Промежуточная ПЭТ и дополнительные обследования
Промежуточная ПЭТ в процессе лечения (после
2-3 циклов) считается суррогатным анализом

Выживаемость без прогрессирования


на чувствительность к химиотерапевтическим
препаратам при лимфоме с целью прогнозирования
окончательного результата лечения.
МПШ 0-2, ПЭТ2 отр.
При изучении ЛХ на поздней стадии МПШ 0-2, ПЭТ2 полож.
МПШ 3-7, ПЭТ2 отр.
промежуточная ПЭТ после 2 курсов МПШ 3-7, ПЭТ2 полож.
ABVD выступала основным независимым
прогностическим фактором БПВ.
Логранговый P=≈0

5-балльная шкала (критерии Довиль) —


Время (годы)
стандартизированная методика отчета
по промежуточной ПЭТ, сравнивающая
остаточное накопление ФДГ с основным фоном
средостения или печени.

При агрессивной B-клеточной лимфоме


Пятибалльная шкала промежуточная ПЭТ после 2 циклов имеет сниженную
специфичность. Однако этот параметр может быть
1. Накопление отсутствует улучшен путем количественной оценки ΔSUVМАКС.
2. Накопление ≤ средостению
Положительная ПЭТ после терапии спасения
3. Накопление > средостения, но ≤ печени перед ATСК ассоциируется с плохим результатом
при ЛХ и НХЛ.
4. Накопление умеренно повышено в сравнении
с фоном печени в любом участке Возможность подбора интенсивности лечения на
5. Значительно увеличенное накопление в любом основании ответа промежуточной ПЭТ будет
участке, включая новые участки заболевания определена в нескольких планируемых
исследованиях, проведенных среди пациентов с
ЛХ и ДВККЛ.
После достижения ремиссии пациенты
должны проходить последующие
наблюдения с опросом пациента,
физикальным осмотром, общим и
биохимическим анализами крови.
Отсутствуют какие-либо данные,
Рецидив лимфомы: сравнение повторного проявления
подтверждающие необходимость с симптомами и без симптомов
регулярного наблюдения с помощью метода
КТ или другой техники визуализации, так не соответствующие
норме показатели
процент всех пациентов

как в >80% случаев пациенты или врачи другое


В-симптомы
боль

отмечают рецидивы. лимфаденопатия


признаки/симптомы
отсутствуют

Всего
Последующее наблюдение с помощью Симптомы
ПЭТ может помочь обнаружить рецидив на
несколько месяцев раньше, однако данный группа
факт не влияет на клиническое ведение ЛХ НХЛ
Рецидив НХЛ
пациента или на выживаемость пациента.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Имеет ли промежуточная ПЭТ прогностическое значение при лимфоме?
2. Одинакова ли значимость промежуточной ПЭТ для всех видов лимфом?
3. Играет ли какую-либо роль ПЭТ при последующих наблюдениях для пациентов с бессимптомной ЛХ
или ДВККЛ, продемонстрировавших ПО?

23
Borra и Gallamini
Выводы Классификация стадий и оценка ответа у пациентов
с лимфомой
• Классификация Энн Арбор — система классификации стадий, используемая в настоящее время при
ЛХ и НХЛ
• B-симптомы при лимфоме: жар (>38°C), ночная потливость и потеря веса (>10%)
• Техники визуализации при стадировании: стандартный метод — КТ, роль ПЭТ остается противоречивой
• Если требуется проведение ПЭТ в процессе или в конце курса лечения, обязательно необходимо
провести ПЭТ на исходном уровне для последующей расшифровки результатов
• SUV — количественное измерение относительной концентрации ФДГ в опухоли
• Требуется проведение дополнительных исследований в особых случаях, например: люмбальная
пункция при ЛБ, ЛЛ и ДВККЛ с высоким риском
• В настоящее время IWC является критерием оценки ответа после лечения
• ПО определяется как исчезновение всех участков заболевания, которые были установлены на визите
исходного уровня. Ø ЛУ должен уменьшиться до <1,5 см
• На поздних стадиях ЛХ промежуточная ПЭТ после 2 курсов ABVD — основной прогностический фактор
при предсказании результата лечения
• Последующие наблюдения с использованием техник визуализации не влияют на улучшение результата

Дополнительная литература
Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for patients in complete remission from aggressive lymphoma?
Ann Oncol 2006; 17: 883–884.
Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron
emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118:37-43.
Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s
lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17:1244.
Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579–586.
Connors JM. Positron emission tomography in the management of Hodgkin lymphoma. Hematology: American Society of
Hematology Education Program 2011; 2011:317–322.
Gallamini A, Hutchings M. Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Update on Diagnostic and Clinics. Part II: Functional Imaging.
Engert A & Horning SJ (Eds). Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2011.
Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is
prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a Joint
Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25:3746–3752.
Hoffman R, Benz EJ, Shattil SS, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. Fifth edition. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 2009.
Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RA. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008; 111:504–516.
Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; 110:3507–3516.
Terasawa T, Nihashi T, Hotta T, Nagai H. 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin’s disease and aggressive
non-Hodgkin’s lymphoma: a systematic review. J Nucl Med 2008; 49:13–21.

24
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
5 Основы терапии при лимфоме

Цитотоксические средства Алкилирующие средства


могут быть назначены
в монотерапии (чаще
перорально) или в
Лимфомы лечат кортикостероидами, сочетанной терапии
химиотерапией, моноклональными антителами Алкилирующие средства, применяемые пациентами
и лучевой терапией в монотерапии или в с лимфомой
сочетанной терапии. Бендамустин Кармустин (BCNU)
Кортикостероиды очень часто используют
Хлорамбуцил Ломустин (CCNU)
для лечения лимфомы: они оказывают
лимфолитическое и противорвотное действие. Циклофосфамид Дакарбазин (DTIC)

Впервые лечебное действие при лимфомах Мелфалан Темозоломид


было обнаружено у алкилирующих средств.
В монотерапии эти препараты очень хорошо Бусульфан Прокарбазин
переносились пациентами, однако суммарные
дозы были лейкемогенными. Ифосфамид Тиотепа

Доксорубицин произвел революцию в лечении


Основная хроническая или поздняя токсичность
химиотерапевтических веществ лимфомы: ДВККЛ смогли вылечить терапией
Препарат или CHOP, а ЛХ терапией ABVD. При этом риск
Специфичная токсичность
класс препарата развития вторичного лейкоза в сравнении с
Кортикостероиды Остеонекроз, остеопороз другими режимами лечения значительно снизился.
Алкилирующие Недостаточность костного мозга
средства Мужское бесплодие по причине
олигоспермии Другие препараты стали добавлять к основе
Женское ановуляторное бесплодие из алкилирующих средств и антрациклинов,
Острый лейкоз, миелодисплазия
причем выбор препаратов зависел от
Антрациклины Кардиомиопатия
противолимфомного действия в монотерапии и
Блеомицин Фиброз легких
отсутствия перекрестной токсичности.
Алкалоиды
Периферическая нейропатия
барвинка
Производные Почечная недостаточность Аналоги пурина (флударабин, кладрибин и
платины Периферическая нейропатия пентостатин) демонстрируют высокую эффективность
Аналоги пурина Недостаточность костного мозга при вялотекущих лимфомах, но не настолько
Острый лейкоз, миелодисплазия
эффективны при агрессивных формах лимфом.
Этопозид Острый лейкоз, миелодисплазия
Они могут нарушить структуру стволовых клеток.

Резервуар Оммайя

Некоторые лимфомы могут рецидивировать с


поражением ЦНС (мозговая паренхима или ЦСЖ),
однако большинство цитотоксических средств не
проходят гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Для решения данной проблемы


цитотоксические препараты, такие как
стероиды, МТ или Ara-C могут быть введены Цереброспинальная жидкость
с помощью прямого субарахноидального
введения (i.t.) через люмбальную пункцию.

Другой способ подразумевает системное


введение высоких доз (ВД) препаратов, которые
частично проходят ГЭБ, таких как стероиды, MT,
Ara-C, этопозид или тиотепа.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой препарат смог впервые излечить агрессивные лимфомы?
2. Какова самая специфичная токсичность блеомицина?
3. Каким образом препараты для химиотерапии могут достигнуть терапевтических концентраций в ЦНС?

25
Rodriguez-Abreu и Provencio
Моноклональные антитела (МоАТ)
Гибридные МоАТ представляют собой Гибридные:
Мышиные:
вариабельный Fab-сегмент мышиного тозитумОмаб ритуКСИмаб
(B1)
происхождения, распознающий определенные ибритумОмаб
тиуксетан
мишени на поверхности лимфоцитов, такие как
CD20, CD22, CD19 или CD52.

Fc-сегмент, в отличие от Fab, человеческий


и поэтому неиммуногенный. Его определяют
клетки-эффекторы пациентов и выводят
иммунный ответ против опухоли.

МоАТ можно использовать для прямого Гуманизированные:


воздействия на клетки опухоли (несвязанное велтуЗУмаб (2-го поколения)
обинутуЗУмаб:
Человеческие:
офатумУмаб
= холодовое = оголенное АТ) или в качестве GA101 (3-го поколения) (2-го поколения)
вектора для токсинов (иммунотоксины) или
радиоизотопов (радиоиммунотерапия- РИТ).

Самое распространенное МоАТ при лечении


Прямой цитолиз Комплементзависимая лимфомы — это ритуксимаб, связанный
цитотоксичность
с CD20 в B-клетках. Его действие включает
в себя несколько отдельных механизмом:
лимфома
Активность ритуксимаба различна для
разных видов В-клеточных лимфом. Этот
препарат можно использовать в монотерапии,
в сочетанной терапии с химиотерапией или
в качестве поддерживающего препарата.
В связи с тем, что данный препарат
убивает наряду с опухолевыми, также и
обычные В-клетки, его основным побочным
Антителозависимая
Действие вакцинации клеточно-опосредованная эффектом является повышенный риск
цитотоксичность (АЗКЦ)
возникновения инфекций, например,
реактивация ВГВ или JCV.

Также могут быть эффективными другие Брентуксимаб ведотин (SGN-35)

анти-CD20 антитела, такие как офатумумаб и SGN-35

обинутузумаб. МоАТ, действующие против других


АГ, таких как CD80 (галиксимаб), также оказывают SGN-35
связывает
CD30
противолимфомное действие. Эндоцитоз

Алемтузумаб — анти-CD52 МоАТ, убивающее CD30


В- и Т-клетки злокачественной опухоли, а также трафик АЗЦ в
обычные В- и Т-клетки. Используется в основном лизосому

при ХЛЛ, но чрезмерно подавляет иммунитет. MMAE


связывает
тубулин
Брентуксимаб ведотин и инотузумаб озогамицин При расщеплении
энзимного агента
происходит
— иммунотоксины, связанные с CD30 и CD22, освобождение
Задержка
клеточного
MMAE от АЗЦ цикла G2/M
и поэтому активные при ЛХ или АККЛ и НХЛ, и апоптоз
соответственно.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помимо использования в качестве несвязанных МоАТ, каким образом можно использовать МоАТ
в лечении?
2. Почему следует проводить скрининг среди пациентов, принимающих ритуксимаб, на инфекцию ВГВ?
3. Что такое иммунотоксин?

26
Обычные способы лечения при лимфоме
Лучевая терапия (ЛТ) и радиоиммунотерапия (РИТ)
Сильное воздействие ионизирующего излучения
на лимфомы было описано сразу после открытия Основные показания к проведению ЛТ при лимфоме
рентгеновского излучения. Все виды лимфом
В качестве монотерапии
отличаются высокой чувствительностью к облучению.
ФЛ на ранней стадии
В настоящее время лучевая терапия используется ЛМЗ на ранней стадии, в особенности экстранодальная
в основном для закрепления ремиссий, Кожные лимфомы
достигнутых благодаря химиотерапии (ХТ).
Однако в определенных случаях ЛТ еще В сочетании с химиотерапией

применяется как единственный метод лечения. Лимфома Ходжкина


ДВККЛ, в особенности первичная в области средостения
Несмотря на имеющиеся опасения, долгосрочная Первичная лимфома ЦНС
токсичность комбинации ЛТ-ХТ, например, NK/T-клеточная лимфома, в особенности назального типа
вторичный рак или сердечная и легочная
токсичность, может быть сокращена путем
уменьшения дозы и области воздействия.

Сочетание ЛТ с ХТ позволило сократить как поля


облучения при ЛТ, так и дозы от 45 Гр до 30-20 Гр.
1980 1990 2000 2010

Поля облучения постепенно уменьшились от


радикального, исключительного поля с полным
охватом всех лимфоузлов до минимального,
консолидационного поля с охватом только
пораженного лимфоузла.

Доза зависит от гистологии (24 Гр для вялотекущих,


Все Область Пораженный Пораженный 30 Гр для агрессивных НХЛ), от реального риска
лимфоузлы лимфоузла участок лимфоузел
(в случае ЛХ 20 Гр при низкой степени риска,
30 Гр при высокой степени риска), а также от
стратегии (4 Гр для временного облегчения при ФЛ).
Интересная техника, позволяющая
выборочно облучать множественные
места опухолей, связана с применением Антитела анти-CD20

антител с радиоизотопной меткой,


направленных на антигены, присутствующие Только те клетки, с
которыми связано
только в лимфоидных клетках. АТ, подвергаются
апоптозу

Когда АТ связано с АГ на поверхности


клетки, облучению подвергается не
только эта клетка, но и примыкающая
к ней опухоль и некоторые соседние
безопухолевые клетки (эффект
перекрестного воздействия).
Апоптозу также
подвергаются
клетки,
Радиоиммунотерапия (РИТ), основанная с которыми не
на АТ анти-CD20, используется серийно связано АТ.

с радионуклидами 90-Иттрий (90Y-меченый


ибритумомаб тиуксетан, Zevalin®) и 131-Иодин
Немеченое «холодовое» антитело «Радиоактивное» антитело с
(131I-меченый тозитумомаб, Bexxar®). радиоизотопной меткой

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. При каких лимфомах и на какой стадии может применяться в качестве опции лечения одна
лучевая терапия?
2. Что представляет собой поле с охватом только пораженного лимфоузла?
3. Радиоиммунотерапия совершенно не воздействует на безопухолевые ткани?

27
Rodriguez-Abreu и Provencio
Сочетанная (иммуно)химиотерапия
Сочетание нескольких цитотоксических препаратов
используется в основном для курсов терапии с Связь интенсивности и плотности дозы химиотерапии с уничтожением
направленным на излечение вмешательством или опухолевых клеток и возобновлением роста между циклами

для лечения пациентов, у которых необходимо Lower-dose Higher-dose


Терапия с сокращением
Dose-dense
Терапия низкими Терапия высокими интервалов между
therapy therapy therapy
обеспечить быстрый и длительный ответ на лечение. дозами дозами курсами
1012
При введении первого цикла в быстро развивающиеся

клеток
1010
или массивные лимфомы следует избегать развития

Cell number
10 8
синдрома лизиса опухоли, для чего необходимо

Количество
10 6
обеспечить восполнение потери жидкости и 10 4
принимать аллопуринол или расбуриказу. 10 2

0
0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24
Для лечения агрессивных НХЛ важна
Time (weeks)
соответствующая интенсивность дозы для Время (недели)

соблюдения режимов дозировки и планируемой


схемы лечения, если потребуется, с помощью ГКСФ.

CHOP внутривенно каждые 3 недели —


Как повысить эффективность CHOP наиболее часто используемый режим лечения
агрессивных НХЛ. Добавив к терапии ритуксимаб,
Повысить дозы режим лечения (R-CHOP) становится более
эффективным в воздействии на В-клеточные НХЛ.
Заменить препараты на более эффективные

R-MACOP-B, R-CHEOP или R-ACBVD — примеры


Добавить дополнительные цитотоксические препараты
более эффективных, но также и более токсичных
Добавить антитела режимов лечения, которые были разработаны
путем добавления дополнительных препаратов.
Сократить интервалы между курсами
Также возможно увеличение интенсивности
Вводить препараты способом постоянной инфузии благодаря ГКСФ при введении циклов терапии
каждые 2 недели (CHOP-14) или путем увеличения
дозы некоторых препаратов (Mega-CHOP).

И наконец, активность CHOP можно увеличить


путем введения некоторых препаратов способом
постоянной инфузии (как при режимах лечения
EPOCH или гипер-CVAD).
Частота ответа 1-й линии лечения при вялотекущих
Некоторые из более активных режимов лимфомах

повышают частоту ответа и продолжительность


Ответ F FM FMR CHOP-R
ответов, но отличаются повышенной
токсичностью, поэтому они не улучшают ОВ.
Общий 70% 90% 100% 96%

Сочетания флударабина с циклофосфамидом


(FC), митоксантроном (FCM), дексаметазоном Полный 39% 45% 90% 76%
(FDM) и ритуксимабом (FCR) в основном
используются при лечении вялотекущих НХЛ. Частичный 31% 45% 10% 20%

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как можно повысить эффективность CHOP?
2. Всегда ли более активный и более токсичный режим улучшает показатель выживаемости?
3. Каковы показания к использованию режимов лечения с применением флударабина?

28
Обычные способы лечения при лимфоме
Высокодозовая химиотерапия (ВДХТ) и трансплантация
стволовых клеток
Ответ некоторых клонов лимфом на химиотерапию
Процесс трансплантации аутологичных клеток
зависит от дозы. В таких случаях введение очень ВД
1. Сбор
препаратов может производить терапевтический эффект. Сбор стволовых 5. Реинфузия
клеток проводят Размороженные стволовые
из костного мозга клетки методом реинфузии
пациента или крови вводят в организм пациента
В связи с тем, что некоторые цитотоксические
препараты и ЛТ вызывают миелосупрессию в
качестве основного токсического действия,
ограничивающего их применение, такие препараты
и курсы терапии можно назначать при очень
высокой дозировке (ВДХТ) только, если предприняты
действия по снижению токсичности на КМ. 4. Химиотерапия
Пациент
2. Обработка проходит
Кровь и костный 3. Криоконсервирование курсы
Реинфузия стволовых гемопоэтических клеток мозг обрабатывают Для сохранения химиотерапии
в лаборатории для кровь и костный мозг и/или лучевой
(трансплантация аутологичных стволовых клеток, очистки и отделения замораживают терапии в
стволовых клеток высоких
ATСК) после введения ВДХТ приводит к необходимости дозах
проведения экстренной терапии КМ.

Ранее стволовые клетки собирали


БСВ пациентов с ЛХ, проходящих ВДХТ и
процедуру ATСК
непосредственно из костного мозга. Сегодня их
обычно получают из ПК после мобилизации с
ПРОЦЕНТ СЛУЧАЕВ БЕССОБЫТИЙНОЙ

применением ГКСФ +/- химиотерапии.


ПР < 12 МЕСЯЦЕВ
ВДХТ с процедурой ATСК редко используется
ВЫЖИВАЕМОСТИ

в составе первоначальной терапии, чаще всего


их используют для закрепления второй или
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЙ ИСХОД ПРИ
ИНДУКЦИИ последующей ремиссии.

Важным условием успешного ВДХТ с


Прогноз для процедурой ATСК выступает чувствительность
пациентов с
устойчивостью к лимфомы к химиотерапевтическим препаратам,
МЕСЯЦЫ
химиотерапевтическим
препаратам
которая проявляется в виде отклика на
значительно хуже терапию спасения.

a Трансплантация миелоаблятивных аллогенных гемопоэтических стволовых клеток


Аллогенная инфузия
Действие аллогенного трансплантата гематопоэтических
стволовых клеток
стволовых клеток основано на сочетании Панцитопения, инфекция,
цитотоксической и иммунной терапии. При токсичность для органов

этом необходим HLA-совместимый донор. БТПХ, инфекция

Цитотоксические режимы кондиционирования


могут быть миелоаблативными (токсичность Подавление иммунитета
↑, только для пациентов в молодом возрасте)
со сниженной интенсивностью (РКСИ), b Трансплантация немиелоаблятивных аллогенных гемопоэтических стволовых
что позволяет провести ее при большем клеток
Аллогенная инфузия
количесвте показаний. гематопоэтических
стволовых клеток
Слабая панцитопения
Режимы РКСИ основаны скорее на
БТПХ, инфекция
иммунном действии графта донора, который
вызывает противоопухолевый ответ
(эффект «трансплантат против лимфомы»),
а не на цитотоксичности. Подавление иммунитета

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные условия для проведения ВДХТ с процедурой ATСК?
2. На каком терапевтическом действии основано ВДХТ с процедурой ATСК?
3. На каком терапевтическом действии основано применение аллогенного трансплантата
стволовых клеток?

29
Rodriguez-Abreu и Provencio
Выводы Обычные способы лечения при лимфоме
• Однокомпонентная химиотерапия может вызвать временное облегчение, однако для радикального
действия необходимо использовать многокомпонентную химио(иммуно)терапию, иногда в сочетании
с ЛТ
• ЛТ очень эффективна при лимфомах и может использоваться в качестве единственного метода
лечения пациентов
• Поля облучения при ЛТ и дозы были снижены со временем для уменьшения долгосрочной токсичности
• Гибридные МоАТ могут использоваться как несвязанные, иммунотоксины или в качестве радиоиммунотерапии
• МоАТ анти-CD20 ритуксимаб значительно улучшил прогноз среди пациентов с В-клеточными лимфомами
• Самые распространенные режимы химиотерапии: CHOP при НХЛ и ABVD при ЛХ. Эффективность
может быть увеличена путем добавления дополнительных препаратов, увеличения доз, сокращения
интервалов или введения препаратов способом постоянной инфузии
• Режимы химиотерапии должны быть соблюдены с одинаковой дозой и графиком приема дозы, если
потребуется, с помощью ГКСФ
• При быстро развивающихся или массивных лимфомах следует обязательно предотвратить развитие
синдрома лизиса опухоли
• В некоторых случаях в процессе химиотерапии пациенту могут давать высокие миелоаблятивные дозы,
обеспечивая сохранение аутологичных стволовых клеток
• Аллогенный трансплантат используется в исключительных случаях для обеспечения эффекта
«трансплантат против лимфомы»

Дополнительная литература
Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Chronic hepatitis B
virus infection screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol 2010;
28:3199-3202.
Brody J, Kohrt H, Marabelle A, Levy R. Active and passive immunotherapy for lymphoma: proving principles and improving results.
J Clin Oncol 2011; 29:1864–1875.
Goldsmith SJ. Radioimmunotherapy of lymphomas: Bexxar and Zevalin. Sem Nucl Med 2010; 40:122–135.
Hodgson DC. Late effects in the era of modern therapy for Hodgkin´s lymphoma. Hematology 2011; 2011:323–329.
Pouget JP, Navarro-Teulon I, Bardiès M, et al. Clinical radioimmunotherapy - the role of radiobiology. Nat Rev Clin Oncol 2011;
8:720–734.
Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors:
an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24:3187-3205.
Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Sem Hematol 2010; 47:115–123.
Wilson WH. Principles of treatment. In: Canellos GP, Lister TA, Young BD (Eds). The Lymphomas. Philadelphia: Elsevier Saunders,
2006; 225–238.
Yahalom J, Hoppe R, Mauch PT. Principles and techniques of radiation therapy for Hodgkin lymphoma. In Hoppe RT, Mauch PT,
Armitage JO, Diehl V, Weiss LM (Eds). Hodgkin Lymphoma. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007; 177–188.
Younes A. Beyond chemotherapy: new agents for targeted treatment of lymphoma. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8:85-96.

30
Обычные способы лечения при лимфоме
6 диффузная В-крупноклеточная лимфома

Патология и эпидемиология
ДВККЛ характеризуется диффузной
пролиферацией атипичных аномальных крупных
клеток с везикулярным ядром, выступающими
ядрышками и базофильной цитоплазмой.

В плане иммуногистохимии клетки обычно


экспрессируют пан-В-клеточные маркеры:
CD19, CD20, CD22, CD79a. В 60% случаев
экспрессируется bcl-6.
В ходе исследований по определению профиля
генной экспрессии выделены 2 группы ДВККЛ
по принципу происхождения клеток: В-клетки
зародышевого центра (ВЗЦ) и не-ВЗЦ или
активированных В-клеток (АВК).

ВЗЦ (42 случая)

Не-ЗЦ (27 случаев) Лимфомы, образованные В-клетками типа


зародышевого центра - ВЗЦ(CD10+ или CD10-,
ВЗЦ (22 случая) bcl-6+, MUM1-), показывают лучший прогноз.
«Алгоритм Ханса»
позволяет различить Не-ЗЦ (61 случай)
подтипы ВЗЦ и У пациентов с лимфомами, образованными
не-ВЗЦ с помощью активированными периферическими клетками
иммуногистохимии
незародышевого центра – АВК или не-ВЗЦ
P<,001 (CD10-, bcl-6+, MUM1+), отмечается худший прогноз.
Общая выживаемость (%)

Однако не все исследования подтвердили


прогностическую значимость подтипов ВЗЦ и
ВЗЦ (n=64)
не-ВЗЦ лимфомы ДВККЛ при проведении ИГХ.

Не-ВЗЦ (n=88) У пожилых пациентов выделяют 4 подтипа ДВККЛ


с определенными характеристиками: с большим
содержанием Т-клеток, кожные, ЦНС и ВЭБ+.

Лет

ДВККЛ составляет 1/3 всех НХЛ в западных ДВККЛ 37%


странах. Однако этот вид лимфомы еще более ПМКВКЛ
ФЛ 29%
распространен в развивающихся странах.
MALT 9%
Заболеваемость увеличилась за последние
ХЛЛ/ лимфомы мантийной
3 десятилетия. МЛЛ зоны 7%
ДВККЛ ХЛЛ/МЛЛ 12 %
лимфомы
Этиология заболевания известна. Большинство мантийной зоны ПМЛБ 3%
В с высокой степенью
ДВККЛ имеют происхождение «de novo», однако дифференцировки,
БДУ 2,5%
MALT
некоторые развиваются путем трансформации Беркитта 0,8%
уже имеющейся вялотекущей лимфомы. ЛМЗС 0,9%
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ
ЛИМФОМА НЛМЗ 2%
ВИЧ-инфекция является фактором риска для
развития ДВККЛ. У такой группы пациентов ЛПЛ 1,4%

также может быть положительный результат ВЭБ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы названы именно так?
2. Какие основные подтипы ДВККЛ выделяют по происхождению клетки?
3. Назовите несколько факторов риска развития ДВККЛ

31
Chiappella и Vitolo
Клиническое проявление, определение стадии и прогноз
По проявлению такие лимфомы представляют
собой быстро развивающуюся безболезненную
массу в ЛУ или экстранодальном органе. Могут
также присутствовать В-симптомы. Средний
возраст при диагностике составляет 60-70 лет.

Требуется проведение стандартной процедуры


стадирования лимфомы с применением КТ и,
Авидность F-18-
если возможно, ПЭТ/КТ. В 11-27% случаев ФДГ при ДВККЛ
затронут КМ.

У 60% пациентов заболевание диагностируется


на поздней стадии (III-IV). В 40% случаев
поражены экстранодальные органы.

Чаще всего поражению подвергаются


У следующих пациентов необходимо проводить
профилактическую терапию рецидива лимфомы ЦНС: следующие экстранодальные области: ЖК-тракт
(обычно желудок), реже кости, грудь, Яичко,
Поражение определенных Яичко
экстранодальных участков ЦНС, щитовидная железа, печень и почки.
Околоносовые пазухи
Дополнительные обследования: эндоскопия,
Твердое небо если присутствуют ЖК-симптомы, ультразвуковое
Глазница исследование яичка при его увеличении или
наличии узлового образования в яичке, МРТ
Околопозвоночные массы
головы при неврологических признаках.
Костный мозг

Высокий уровень ЛДГ и Исследование ЦСЖ с помощью цитологии


Высокое промежуточное/
высокое значение МПИ
поражение более одной и проточной цитометрии рекомендовано
экстранодальной области пациентам с риском инфильтрации ЦНС.

Международный прогностический индекс Международный прогностический индекс


(МПИ) выделяет 4 группы риска пациентов: Коли- % Процент 5-летняя
возраст >60, стадия III-IV, ОС >1, повышенный чество пациен- полного выживае-
уровень ЛДГ, экстранодальное факторов тов ответа мость
риска
распространение >2. Низкий 0, 1 35% 87% 73%
Низкий
2 27% 67% 51%
Скорректированный по возрасту МПИ (свМПИ) средний
основан на ЛДГ, стадии и ОС и применяется Высокий
3 22% 55% 43%
средний
для пациентов в возрасте <60 лет. Уточненный
Высокий 4, 5 16% 44% 26%
МПИ (У-МПИ) используется для пациентов,
принимающих ритуксимаб.
Выживаемость, %

Были также описаны прочие клинические


(например, β2-микроглобулин) или
биологические (например, перестройка BCL2 и
MYC) прогностические факторы, однако лучше
всего для дифференцировки подходит МПИ.
Лет

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие оценки исходного уровня должны проводиться у пациентов с ДВККЛ при определении
стадии заболевания?
2. Какие существуют факторы риска поражения ЦНС?
3. Какие факторы риска определяют Международный прогностический индекс?

32
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
Лечение первой линии
В течение десятилетий основным способом
лечения ДВККЛ выступала химиотерапия с
10-летняя БПВ:
режимом CHOP. Сегодня она также играет R-CHOP-21 37% в
1,00

Функция выживаемости
сравнении с
важнейшую роль, несмотря на то, что в процесс CHOP-21 20%
лечения были внесены некоторые изменения. 0,75

0,50
Добавление ритуксимаба к режиму CHOP
0,25
(R-CHOP) вызвало значительное улучшение
результатов среди пациентов с ДВККЛ, как для 0,00
БПВ, так и для ОВ. 0 2 4 6 8 10 12
10-летняя ОВ:
R-CHOP-21 44% в
сравнении с
Возможно, получится еще улучшить результаты CHOP-21 28%
путем дальнейших доработок режима CHOP,
например, добавляя к терапии цитотоксические
препараты или усиливая схему лечения.

100 R-ACVBP У молодых пациентов с низким риском


R-CHOP
заболевания дополнительное введение в
Progression-free survival(%)
(%)

80
лечение этопозида (R-CHOEP) или ифосфамида,
Выживаемость без
прогрессирования

60
MT и Ara-C (R-ACVBP) улучшило показатели
БПВ и ОВ в сравнении с CHOP.
40 HR for progression
ОР прогрессирования
0·48 (95% CI 0·30–0·76)
0·48 (95%-ный ДИ 0·30–0·76)
p=0·0015
p=0·0015 DA-R-EPOCH — усиленная версия терапии
20
R-CHOP с добавлением этопозида и введением
0 определенных препаратов в виде инфузий в течение
0 12 24 36 48 60 72
МесяцевMonths
с момента рандомизации
since randomisation 3 дней с увеличением дозы в каждом цикле.
Количество
Number at risk пациентов с повышенным риском
R-ACVBP 196 175 153 107 60 24 1
R-CHOP 183 147 114 85 55 13 0 Режим CHOP, проводимый каждые 14 дней
(CHOP-14), показывает лучшие результаты в
сравнении с режимом проведения в течение
каждых 21 дня. Однако при добавлении к
лечению ритуксимаба картина меняется
(R-CHOP-14 = R-CHOP-21).
Отсутствуют точные данные о том, сколько
циклов терапии должно быть проведено (6 или 8)
при поздних стадиях заболевания, но на
основании данных наблюдений большинство
Общая выживаемость
врачей останавливают свой выбор на 6 циклах.
У пациентов с ДВККЛ на ранней стадии
отмечается тот же результат после 3 циклов
Вероятность

События, n (%)
R-CHOP и последующего приема IF-RT или после 2-летняя ОВ
6 циклов R-CHOP. Логранговый критерий p=0,70
ОР (95%-ный ДИ)
Выбор наилучшего режима лечения заболевания
на ранней стадии зависит от локализации поражения.
Предпочтительно применять только химиотерапию,
чтобы избежать проведения ЛТ на ткани с высокой Прошедшие годы с момента рандомизации
Пациенты с повышенным риском
чувствительностью к облучению, например, в
области уха, горла, носа.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Обязательно ли введение ритуксимаба в дополнение к СНОР при лечении ДВККЛ?
2. Существуют ли какие-либо различия в результатах между режимами R-CHOP-14 и R-CHOP-21?
3. Какие имеются варианты лечения ДВККЛ на ранней стадии?

33
Chiappella и Vitolo
Лечение первой линии
R-CHOP считается стандартным способом 100 Chemotherapy and
Химиотреапия rituximab
и ритуксимаб
лечения для молодых пациентов (<60) с 90

без (%)
низким риском по МПИ (0-2) или пациентов 80

прогрессирования (%)
survival
70
старше 60 лет при любых показателях МПИ.

Выживаемость
60 Chemotherapy
Только alone
химиотерапия

Progression-free
50
Более интенсивные, чем R-CHOP, режимы дают 40
лучшие результаты, но обладают большей 30 log-rank p<0·0001
логранговый p<0,0001

токсичностью. Поэтому их применяют для молодых 20


пациентов с высоким риском (МПИ: 3-5). 10
0
0 12 24 36 48 60
Нет возможности назвать лучший режим лечения Time (months)
Время (месяцы)
с применением ритуксимаба, так как отсутствуют 413 313 266 151 37 0
410 253 205 104 27 1
рандомизированные исследования, сравнивающие
схемы лечения этим препаратом.

Вопросы по лечению ДВККЛ: первая линия лечения Отсутствует единое мнение о том, стоит ли
ДВККЛ вводить дополнительные методы лечения к
химиотерапии, и если да, то когда именно.
< 60 лет ≥ 60 лет К дополнительным методам относятся
профилактическая терапия ЦНС, ЛТ и ВДХТ.
aa-МПИ 0-1 aa-МПИ 2 aa-МПИ 3 все баллы МПИ
Клинические Некоторые исследования показали, что
исследования
R-CHOP21 x 6 РЕКОМЕНДОВАТЬ
УЧАСТИЕ В КЛИНИЧЕСКИХ
(если
проводятся):
профилактическая терапия ЦНС значительно
ИССЛЕДОВАНИЯХ R-CHOP
+/- новые снизила количество случаев рецидива заболевания
препараты
ЦНС у пациентов с высоким риском. Однако другие
Стандартная терапия
R-CHOP21 x 8 или
R-CHOP14 x 6 (Rx8) R-CHOP21 x 8 или исследования не подтвердили данный факт.
R-CHOP14 x 6 (Rx8)
При профилактической терапии ЦНС применяются
Ритуксимаб - химиотерапия с сокращенными интервалами
(типа R-CHOP) +/- R-HDC и ATСК
Ритуксимаб - химиотерапия с сокращенными интервалами
следующие препараты: системный МТ ВД и/или
(типа R-CHOP) +/- новые препараты Ara-C или интратекаль ная химиотерапия с
добавлением MT или липосомального Ara-C.
Многие авторы
считают такие методы
экспериментальными

В настоящее время ведутся споры о применении


БПВ ОВ
ЛТ для закрепления полученного результата По-
Стан- Стан-
следу- БПВ ОВ
на месте ранее массивного поражения или на ющее при
дарт
P при
дарт
P
остаточных массах согласно ПЭТ+. хими- хими-
наблю- ВДХТ ВДХТ
отера- отера-
дение
пии пии
Консолидация среди пациентов с высоким
риском, получающих ВДХТ и ATСК, улучшает Vitolo и др.
2 года 71 59 .009 83 80 н.з.
FIL-DLCL04
показатель БПВ, однако действие консолидации
на ОВ точно не определено, даже в эпоху Stiff и др.
2 года 72 62 .005 76 72 н.з.
SWOG/US
применения ритуксимаба.
Schmitz и
4 года 67 72 н.з. 75 85 н.з.
др.DSHNHL
Необходимо учитывать острую токсичность и
потенциальный риск долгосрочных осложнений Le Gouill
при выборе ВДХТ и ATСК в качестве терапии и др. 3 года 37 56 н.з. 82 85 н.з.
GOELAMS
первой линии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой наилучший способ лечения первой линии существует для пожилых пациентов и молодых
пациентов с низким риском при ДВККЛ?
2. Достаточного ли стандартного лечения R-CHOP-21 для молодых пациентов с низким риском?
3. Влияет ли возраст пациента во время диагностики на выбор лечения?

34
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
Терапия спасения при рецидиве/ прогрессировании заболевания
При рецидиве или прогрессировании заболевания ВДХТ и ATСК —
наилучший вариант
ВДХТ и ATСК могут производить терапевтический лечения рецидива
ДВККЛ для некоторых
эффект, однако этот вариант лечения подходит

Общая выживаемость (%)


пациентов
только для молодых пациентов с хорошим P = 0,038
общим состоянием. Трансплантация

Традиционное лечение
ВДХТ и ATСК применяются для лечения пациентов,
демонстрирующих устойчивость к воздействию
химическими препаратами, т.е. проявляющих ответ
на терапию спасения. Обычно такие случаи
составляют приблизительно 50% общего количества.
Месяцев после рандомизации
Существует множество допустимых режимов
терапии спасения (например, DHAP, ICE, ESHAP,
GPD, IGEV). В целом, не было установлено, какой из
них более эффективен.

Имеются определенные данные,


Overall Survival (years)
Общая выживаемость (годы) свидетельствующие о том, что при ДВККЛ типа
1.00 До ритуксимаба:
Prior rituximab: No Нет (n = 41)
(n = 41) ВЗЦ предпочтительно применение режима терапии
Цензурированные до ритутсимаба: Нет
спасения с препаратами платины и Ara-C (DHAP).
Function

Censored prior rituximab: No


До ритуксимаба:
rituximab: YesДа
(n =(n187)
= 187)
выживаемости

Prior
Цензурированные до ритутсимаба:
Censored prior rituximab: Yes Да
0.75
Пациенты, получавшие
Неблагоприятные прогностические факторы
Distribution

ритуксимаб в качестве лечения для результатов лечения после ВДХТ и ATСК


0.50 первой линии, и у которых
проявился рецидив в течение включают в себя резистентное заболевание,
1 года после лечения, имеют
ранний рецидив, МПИ высокого риска, ПЭТ+
Функция

плохой прогноз
Survival

0.25
после терапии спасения и предшествующего
P = .0010 приема ритуксимаба.
0 1 2 3 4 5
Бессобытийная выживаемость (годы)
Event-Free Survival (years) Пациенты, у которых проявился рецидив
заболевания после приема ритуксимаба
в качестве терапии первой линии, имеют
Следует рассмотреть аллогенную меньшие шансы излечения методом ВДХТ
трансплантацию как вариант лечения и ATСК, так как они демонстрируют плохой
пациентов с рецидивом после ВДХТ ответ на терапию спасения.
и ATСК или не поддающихся лечению
химиотерапией спасения.

При лечении пациентов, для которых В-клеточный рецептор

не может применяться ВДХТ и ATСК,


Мутация
можно использовать комбинированную Ингибирование
Клеточная мембрана

химиотерапию с паллиативной целью


или предложить пациентам участвовать
в клинических исследованиях
Для экспансии и пролиферации опухоли
новых препаратов. необходимы сигнальные пути В-клеточного
антигенного рецептора (ВКР)
Сигнальным путям ВКР требуется
тирозинкиназа Брутона (ткБ)
Возможные паллиативные варианты Мутации ткБ мешают созреванию В-клеток
зависят от клинической необходимости Ингибирование ткБ блокирует сигнальные Апоптоз
пути ВКР и вызывает апоптоз
и включают монотерапию такими Выживаемость
средствами, как бендамустин или
леналидомид или прочими комбинациями Препараты, воздействующие на работу ВКР, показали эффективность в
химиотерапевтических препаратов. ранних клинических исследованиях.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой наилучший способ лечения рецидива ДВККЛ?
2. Каковы прогностические факторы рецидива?
3. Каким способом вы будете лечить пациента с рецидивом, если невозможно применение ВДХТ и ATСК?

35
Chiappella и Vitolo
Выводы Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
• Гистология: диффузная пролиферация крупных атипичных клеток
• Иммуногистохимия: пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a)
• Выделяют два вида ДВККЛ на основании происхождения клетки: образованная клетками
зародышевого центра или активированными В-клетками
• Международный прогностический индекс: возраст, ЛДГ, стадия, общее состояние, количество
пораженных экстранодальных участков
• Стандартная терапия первой линии, применимая для большинства пациентов — R-CHOP-21 x 6-8 курсов
• Для пациентов с локализованным заболеванием как вариант лечения следует рассмотреть
сокращенный объем химиотерапии с последующей ЛТ
• Для молодых пациентов с высоким риском могут потребоваться более интенсивные способы лечения,
такие как интенсивная химиотерапия или консолидация ВДХТ и ATСК
• Нежелательные факторы риска рецидива: устойчивость организма к лечению, ПЭТ+ перед ВДХТ и
ATСК, МПИ высокого риска рецидива, первая линия терапии с ритуксимабом
• При проявлении рецидива молодые пациенты с хорошим общим состоянием, демонстрирующие
устойчивость к воздействию химическими препаратами, могут пройти ВДХТ и ATСК
• Рассмотрите варианты участия пациентов, которые не могут проходить интенсивную терапию, в
экспериментальных исследованиях с применением новейших препаратов

Дополнительная литература
Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with
diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235-242.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell
lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28:4184–4190.
Greb A, Bohlius J, Trelle S, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of
aggressive non-Hodgkin lymphoma – results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev 2007; 33:338–346.
Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362:1417–1429.
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in
elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;
9:105–116.
Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy
alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera
International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.
Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy
in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545.
The non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group
classification of non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 1997; 89:3909–3918.
Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E, et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell
transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study.
Haematologica 2009; 94:1250–1258.
Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory
aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2011; 22:1622–1627.

36
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
7 Фолликулярная лимфома

Патология и биология
Фолликулярная лимфома (ФЛ) образована
В-клетками герминального центра и
проявляется в виде фолликулярной
(нодулярной) формы развития, схожей с
нормальным ростом фолликул.

Иногда большие участки вовлеченных ЛУ


поражают клетки с диффузной структурой:
в таком случае ФЛ определяется как
фолликулярная и диффузная. Узел
По иммуногистохимии клетки обычно
экспрессируют В-клеточные поверхностные
антигены, такие как CD20, В-клеточные маркеры
фолликулярного центра CD10 и bcl-6, и, в
отличие от нормальных клеток герминального
центра, цитоплазматический белок bcl-2.

ФЛ состоит из разного количества клеток


малого и среднего размера с расщепленным
ядром (центроциты) и крупных клеток с
круглым или овальным ядром, а также из
нескольких связанных с ядерной мембраной
ядрышек (центробласты).
Центробласт Центроцит

Степень определяется по количеству


центробластов: степень 1: 0-5 центробластов
в поле зрения при большом увеличении (п/зр),
степень 2: 6-15 центробластов в п/зр, степень 3:
>15 центробластов в п/зр.
Степень 3, при которой центроциты все еще
различимы, называется степенью 3а. Если видны
только слои центробластов, речь идет о степени 3b.
Причиной ФЛ является транслокация
t(14;18), в результате которой происходит
перемещение гена BCL2 на хромосоме Транслокация
между хромосомами
Chr18 ближе к гену тяжелой цепи lg на Chr14 и Chr18
хромосоме Chr14. Такая транслокация
выступает провоцирующим фактором
18q–
повышенной экспрессии белка bcl-2. p p
В связи с антиапоптозными функциями
белка bcl-2, такие клетки теряют
запрограммированную способность гибели
bcl-2
и становятся долгоживущими, скапливаясь
в организме.
q q усилитель
H chain
Н-цепи
enhancer
# 18 Ген Н-цепи
Скопление лимфоцитов приводит к antibody
Н-цепиH
стимулирует
повышенную
bcl-2
увеличению ЛУ, поражает КМ и другие chains
антигена экспрессию белка
bcl-2
органы, в то время как t(14;18) провоцирует 14q+
дальнейшие онкогенные мутации. # 14

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему фолликулярные лимфомы так называются?
2. Что такое фолликулярная лимфома степени 3а?
3. Почему клетки фолликулярной лимфомы теряют способность к апоптозу?

37
Moccia и Ghielmini
Клиническое проявление, прогноз
Большинство случаев представляют собой
распространенную форму заболевания (стадия
N=5 601

Процент выживаемости
III-IV) с поражением ЛУ над и под диафрагмой. В N=4 714
более чем 50% случаев поражен КМ. N=4 249

Обычно ФЛ развивается медленно, пациенты Логранговый


P=,006
замечают рост ЛУ и внезапное ухудшение
состояния, так как цитопения и симптомы Логранговый
заболевания проявляются редко. P=,047

Впервые
Стандартные исследования для установления было отмечено
увеличение выживаемости
стадии заболевания включают в себя КТ-исследование в демографическом
исследовании
и исследование КМ. Роль ПЭТ при ФЛ по-прежнему
противоречива, однако ПЭТ может быть важна на Месяцев с момента постановки диагноза

ранних стадиях заболевания.

1.0 Средняя выживаемость составляла ~10 лет


0.9 Radiation (n
Излучение (n = 90)
90) за последние несколько десятилетий, однако
недавно, благодаря поддерживающей терапии
Transformation

0.8 Chemotherapy(n(n
Химиотерапия = 407)
= 407)
Рискofтрансформации

Watch and
тактика wait (n и=жди"
"наблюдай 103) (n = 103)
0.7 и новым способам лечения, показатель
0.6 При всех вариантах выживаемости увеличился до 12-16 лет.
лечения был получен
0.5 одинаковый процент
0.4 трансформации
Большинство пациентов спустя время все же
0.3
умирают от данного заболевания, поэтому
Risk

0.2 P ==0,3
0.3
P
0.1 кривая зависимости выживаемости от
причинного фактора никогда не достигает плато.
0 5 10 15 20 25 По этой причине ФЛ считаются неизлечимыми.
Time toдоTransformation
Время трансформации(years)
(годы)
Наиболее распространенная причина смерти —
трансформация лимфомы в более агрессивный
вид, как правило, ДВККЛ. Изначально
трансформация происходит с частотой 3%/год
(~30% за 10 лет).

Прогноз для пациентов с ФЛ может быть


рассчитан с помощью клинической
прогностической шкалы FLIPI
(Международный прогностический индекс Низкий
при фолликулярной лимфоме).
Вероятность выживаемости

Средний
FLIPI-2 — подобный предыдущему прогностический
индекс, разработанный с расчетом на будущее
в эпоху лечения ритуксимабом для пациентов, Факторы риска FLIPI:
Высокий
нуждающихся в терапии. Возраст ≥ 60
Гемоглобин < 12 г/дл
У пациентов с лимфомой степени 3, и в ЛДГ в сыворотке крови больше
верхней границы нормы
особенности 3b, прогноз хуже, чем при Стадия по классификации Энн
Арбор > II
степени 1-2. Как правило, пациенты с ФЛ Количество пораженных узлов > 4
степени 3b должны проходить лечение,
применяемое при ДВККЛ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. ФЛ — излечимая болезнь?
2. Часто ли происходит трансформация ФЛ?
3. Какой прогностический индекс используют для определения прогноза заболевания?

38
Фолликулярная лимфома
Лечение первой линии – монотерапия
Для небольшой группы пациентов с локализованным
заболеванием (стадии I-II) при диагностике

survival (%) (%)


100
стандартным методом лечения считается

процент выживаемости
Задержка лечения
ЛТ пораженного участка (24-36 Гр) в связи с 80 до проявления симптомов
(тактика "наблюдай и жди")
хорошим ответом на такую тактику терапии. не влияет на выживаемость
60 пациента

Рандомизированные исследования показали,

Cumulative
40
что выжидательная тактика позволяет
отложить проведение химиотерапии на годы 20 Observation (n=151)
Наблюдение (n=151)

Суммарный
без негативного влияния на выживаемость Хлорамбуцил (n=158)
Chlorambucil (n=158)
в сравнении с началом лечения сразу после 0
постановки диагноза. 0 4 8 12 16 20 24
Time
Время(years)
(годы)
У пациентов без проявления симптомов
заболевания для которых не подходит тактика
"наблюдай и жди", монотерапия ритуксимабом
увеличивает частоту ответа и не вызывает
ухудшения качества жизни.

Когда у пациента проявляются симптомы,


1,0 необходимо выбрать лечение, которое может
Соотношение общей выживаемости

Более интенсивное представлять собой монотерапию или интенсивную


лечение дает увеличение
0,8 частоты ответа, но вызывает комбинированную химиоиммунотерапию.
больше побочных эффектов,
а также не улучшает
БПВ или выживаемость
Большинство препаратов для монотерапии
0,6
активно воздействуют на ФЛ: ЛТ с низкой
0,4
дозой, радиоиммунотерапия (РИТ), хлорамбуцил,
CHOP-B
ритуксимаб, флударабин и многие другие.
0,2
p=0,2 Препараты в монотерапии менее активны, чем
Циклофосфамид для
0,0 перорального приема сочетания препаратов, однако вызывают меньше
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
побочных эффектов. При этом сниженная
Прошедшие годы с момента включения в исследование
активность не влияет на выживаемость, так как
терапии спасения достаточно эффективны.

Монотерапия хлорамбуцилом, циклофосфамидом


Бессобытийная выживаемость среди рандомизированных
для перорального приема, бендамустином, пациентов с фолликулярной лимфомой
флударабином, а также ритуксимабом показала Пациенты, отвечающие на лечение и проходящие
поддерживающую терапию
одинаковую клиническую эффективность при 1,0
стабилизация заболевания, поддерживающая терапия
Пациенты, отвечающие на лечение и не проходящие
разной токсичности препаратов. поддерживающую терапию
стабилизация заболевания, без поддерживающей
0,8 терапии
Бендамустин, который недавно был вновь Пациенты,
отвечающие на монотерапию
открыт, все чаще используется благодаря
Вероятность

ритуксимабом и проходящие
0,6 поддерживающую терапию,
благоприятному терапевтическому индексу имеют шанс ремиссии 35% на
8-м году лечения
(высокая ЧО при низкой токсичности). 0,4

Частота ответа при применении монотерапии 0,2


составляют 60-80% при ПО 20-40% и
продолжительности ответа 1,5-2,5 года, 0,0
что зависит в основном от прогностических 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
факторов исходного уровня. Лет с начала лечения

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы преимущества выжидательной тактики?
2. Что лучше — монотерапия или комбинированная химиотерапия?
3. Какая монотерапия имеет наилучший терапевтический эффект?

39
Moccia и Ghielmini
Лечение первой линии – комбинированная терапия
Было установлено, что при добавлении приема Исследование ОР (95%-ный ДИ)
ритуксимаба к нескольким режимам химиотерапии,
улучшился показатель БПВ и также ОВ согласно
данным мета-анализа, в связи с чем такое
лечение считается стандартным.

Режим CVP в течение нескольких десятилетий


считался стандартным методом лечения ФЛ. Общее количество событий:
Последняя версия данного режима с добавлением Гетерогенность (P=0,65), I2=0%
ритуксимаба (R-CVP) полностью заменила старый
режим во многих странах.
Поддерживающая лучевая Поддерживающая
R-CHOP — чрезвычайно активный режим, который + химиотерапия химиотерапия
приводит к длительной БПВ. Однако данный
режим одобрен не для всех случаев, так как он
более токсичный и не улучшает ОВ.

1,0
Последнее рандомизированное исследование
0,9 p=0,0281
ФЛ степени 1-2 показало, что режим приема
0,8
R-бендамустина также эффективен как
R-CHOP, но вызывает значительно меньше
Вероятность ВБП

0,7 R-benda
0,6
побочных эффектов.
0,5
0,4 Chop-R
Однако многие врачи по-прежнему полагают, что
0,3 для пациентов с ФЛ степени 3 предпочтительно
0,2 использовать R-CHOP, так как ретроспективные
0,1 исследования показали улучшение ОВ при
0,0 данном режиме.
0 12 24 36 48 60 72
Месяцы Флударабин в монотерапии или в сочетании с
другими препаратами более активен, но также
и более токсичен, чем CVP. Данный препарат
следует применять с осторожностью, так как он
может задерживать рост СКПК, что приводит
к увеличению риска развития вторичных
злокачественных новообразований.
Благоприятные
эффект консолидации РИТ
Мета-анализ показал, что поддерживающая отмечался у пациентов, получавших
ритуксимаб в сочетании схимиотерапией.
монотерапия ритуксимабом после первой 100 Two-sided
Точные данныеlog-rank P < .0001
отсутствуют о
Survival (%)

Hazardвоздействии
благоприятном ratio, 0.304 терапии на
ремиссии значительно улучшила БСВ, но не ОВ.
выживаемость

95% CI,
пациентов, 0.213 to 0.434
получающих лечение
80 только ритуксимабом.

Консолидация ремиссии методом РИТ также Y-меченый


90
Y-ibritumomab
90 ибритумомаб
tiuxetan (n =тиуксетан
101):
60 (n = 101):
показала улучшение БПВ в среднем на 2 года, Median, 29.3 months
Progression-Free

Средний показатель, 29,3 месяцев


но не оказала значительного эффекта на ОВ.
Безпрогрессивная

40

ATСК использовалась для консолидации первой 20


Контроль (n ==97):
Control (n 97):
Median,показатель,
6.2 months
ремиссии в рандомизированных исследованиях. Средний
6,2 месяцев
Однако в связи с токсичностью данного
метода без улучшения показателя ОВ его 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
не следует применять за пределами Time AfterПосл
Random Assignment
рандомизации (мес) (months)
клинических исследований.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой метод лечения улучшил выживаемость пациентов с ФЛ за последнее десятилетие?
2. Является ли R-CHOP стандартной химиотерапией для всех ФЛ?
3. Каким образом можно продлить ремиссию, достигнутую благодаря химиотерапии?

40
Фолликулярная лимфома
Варианты лечения при рецидиве/ прогрессировании заболевания
При рецидиве заболевния следует проводить
биопсию, чтобы исключить трансформацию, в
Согласно информации,
особенности, при наличии косвенных признаков, полученной в ходе наблюдений,

Суммарный % случаев ремиссии


пациенты демонстрировали ответ
таких как повышенный уровень ЛДГ или быстрый на препарат хлорамбуцил в ходе
рост опухоли. 1-й, 2-й, 3-й и 4-й линии лечения,
однако продолжительность
ответа сокращалась при каждом
последующем рецидиве
Как и в случае с другими медленно
прогрессирующими, при ФЛ возможны случаи
замедленного рецидива после длительных 1-я линия N=179
интервалов, при этом пациент может отвечать
2-я линия N=86
на повторное лечение с применением ранее 4-я линия
3-я линия N=48
используемого режима лечения. N=25

Время (годы)
Если у пациентов происходит рецидив в нескольких
пораженных местах с вялотекущим развитием,
ЛТ с низкой дозой (2 x 2 Гр) в области пораженных
участков применяется для уменьшение симптомов.

Частота ответа 1-я линия Рецидив


В качестве другого варианта лечения
допустима монотерапия (химиотерапия,
R-CHOP 96% 85%
ритуксимаб, 90Y-меченый ибритумомаб
тиуксетан). При этом выбор препарата или
R-бендамустин 94% 90% способа лечения зависит от длительности
ответа и предыдущих методов лечения.
FCM 94% 58%

Радиоиммунотерапия 91% 50% При раннем рецидиве и/или агрессивной


форме рецидива предпочтительно применять
Ритуксимаб 73% 52% комбинированную химиотерапию с добавлением
ритуксимаба, если пациент не принимал данный
Хлорамбуцил/PDN 70% 47%
препарат в течение последних 6-12 месяцев.
Флударабин 65% 37%
Консолидация вторичной или последующей
ремиссии методом ATСК может продлить
ремиссию и улучшить выживаемость.
Допускается применение моноклональных
антител анти-CD20, в числе которых офатумумаб
и обинутузумаб, однако на данный момент
отсутствует информация об их активности в
сравнении с ритуксимабом.
Пациенты, не
Суммарный процент выживаемости

умершие в течение 4 лет


Леналидомид — иммуномодулирующее средство после аллотрансплантации,
считаются излеченными
со средней степеню действия при ФЛ, которое (горизонтальный
значительно усиливает действие ритуксимаба участок)

при использовании этих препаратов в комплексе. Аллогенная

Аллогенная ТСК помогает достичь хорошего Половина от


общего количества
результата в лечении, но ее проводят только пациентов умирают быстро Аутологичная
с согласия пациентов с хорошим общим от последствий
аллотрансплантации
состоянием при рецидиве, так как после
данной процедуры отмечается высокий процент
тяжелых побочных эффектов и смертности. Месяцев после трансплантации

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Существует ли стандартный метод лечения 2-й линии при ФЛ?
2. Всем ли пациентам с рецидивом ФЛ может быть назначено проведение ATСК или аллогенной трансплантации?
3. Следует ли добавлять ритуксимаб к каждой линии химиотерапии?

41
Moccia и Ghielmini
Выводы Фолликулярная лимфома
• Гистология: похожие на фолликулы узлы содержат центроциты и центробласты
• Биология: транслокация t(14;18) вызывает повышенную экспрессию bcl-2, ингибируя апоптоз
• Риск трансформации лимфомы составляет приблизительно 30% за 10 лет
• Как правило, вялотекущее развитие, однако данный вид неизлечим за исключением (редкой) стадии I-II
• Прогностические факторы (FLIPI): возраст, гемоглобин, ЛДГ, стадия, количество пораженных узлов
• При бессимптомном течении применяют тактику "наблюдай и жди" или монотерапию ритуксимабом
• При проявлении симптомов следует выбрать монотерапию или более агрессивное лечение
(например, R-CHOP)
• Ремиссию можно консолидировать с помощью радиоиммунотерапии или поддерживающей
терапии ритуксимабом
• При вялотекущем рецидиве повторить лечение ритуксимабом, провести химиотерапию, ЛТ с низкой
дозой, радиоиммунотерапию
• При агрессивной форме рецидива допускается аутологичная (или впоследствии аллогенная) трансплантация

Дополнительная литература
Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:5165–5169.
Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for
follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009;
27:4555–4562.
Feuerlein K, Zucca E, Ghielmini M. First-line treatment of follicular lymphoma: a patient-oriented algorithm. Leuk Lymphoma
2009; 50:325–334.
Gribben JG. How I treat indolent lymphoma. Blood 2007; 109:4617–4626.
Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al; Groupe Ouest-Est des Leucémies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS).
High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients
with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median
follow-up of 9 years. Blood. 2009; 113:995-1001.
Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ, et al; EBMT Lymphoma Working Party. Long-term follow-up of high-dose treatment with
autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia
2007; 21:2324–2331.
Relander T, Johnson NA, Farinha P, Connors JM, Sehn LH, Gascoyne RD. Prognostic factors in follicular lymphoma.
J Clin Oncol 2010; 28:2902–2913.
Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or
mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:706–714.
Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of follicular lymphoma
patients in the United States. J Clin Oncol 2005; 23:5019–5026.
Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma:
systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.

42
Фолликулярная лимфома
8 Хронический лимфоцитарный лейкоз /
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Эпидемиология и классификация

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) —


самая распространенная форма хронического
лейкоза в мире, однако она редко встречается
в странах Западной Азии и Африки южнее Сахары.

В западном полушарии частота случаев данного


заболевания составляет 4/100 000/год, однако
среди людей в возрасте старше 70 лет частота
увеличивается до 50/100 000/год.
В Японии отмечается
ХЛЛ встречается практически в два раза чаще самый низкий процент
среди мужчин в сравнении с женщинами, Это случаев ХЛЛ

заболевание проявляется чаще всего у людей


пожилого возраста: средний возраст при
постановке диагноза составляет 72 года.

В центре
пролиферации происходит По морфологической структуре клетки ХЛЛ
смешение клеток ХЛЛ
с крупными клетками схожи с нормально функционирующими
(пролимфоциты и
параиммунобласты) мелкими В-лимфоцитами, но имеют другой
иммунофенотип с экспрессией CD5,
которая является маркером Т-клеток.
В отличие от нормальных В-клеток клетки ХЛЛ
отличаются слабой поверхностной экспрессией
иммуноглобина с клональными легкими цепями
(κ или λ).

Большинство клеток ХЛЛ пребывают в


ХЛЛ в лимфотическом узле с центром пролиферации состоянии покоя, однако в КМ, ЛУ и селезенке
наблюдаются псевдофолликулы, которые
называют центрами пролиферации.

Для постановки диагноза ХЛЛ количество


В-лимфоцитов с типичным фенотипом в крови
должно быть >5x109/л (CD5+, CD19+, CD20dim,
CD23+, ограничение по κ или λ).

Случаи с инфильтрацией ЛУ, селезенки или КМ при


отсутствии лимфоцитоза классифицируются как Стандартные
результаты, полученные
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ). методом проточной
цитометрии, при ХЛЛ
и МЛЛ
У большого процента здоровых пожилых людей
КАППА
наблюдается незначительное количество
клональных лимфоцитов в крови. Такое
состояние называется моноклональный
В-лимфоцитоз (МВЛ).
ЛЯМБДА

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Влияет ли пол на частоту случаев ХЛЛ?
2. Чем отличаются ХЛЛ-клетки от нормально функционирующих В-клеток?
3. Что такое МВЛ?

43
Norin и Kimby
Прогностические маркеры
У большинства пациентов (80%) заболевание
протекает бессимптомно. В большинстве случаев Rai: Бине:
диагноз ставят на фоне обращения по поводу A: Пальпируемая
лимфоцитоза. 0: Только лимфоцитоз опухоль в
1: Лимфаденопатия ≤ 2 местах (шея,
Различают разные формы клинического течения 2: Спленомегалия
подмышечные и паховые
лимфатические узлы,
ХЛЛ. В большинстве случаев заболевание 3: Анемия (<11 г/л) селезенка и печень)
прогрессирует медленно, для 1/3 всех пациентов 4: Тромбоцитопения B: ≥ 3 пораженные
не потребуется проведение терапии. (<100x109/л) области
C: Анемия (<10 г/л)
Стадию заболевания определяют по и/или тромбоцитопения
(< 100x109/л)
лимфаденопатии или спленомегалии, анемии
или тромбоцитопении. Использование КТ в
Rai и Бине — основные
качестве прогностического средства остается системы клинической
классификации стадий
спорным вопросом. ХЛЛ

Цитогенетические аберрации
оказывают сильное влияние на
прогноз при ХЛЛ/МЛЛ. Однако низкая
митотическая активность клеток ХЛЛ
осложняет процесс кариотипирования.

Хромосомные нарушения могут быть


обнаружены методом FISH в 80%
случаев. Самые распространенные
аберрации: 13q-, 11q-, 17p- и
трисомия 12.

Трисомия 12, определяемая методами кариотипирования и FISH


В случаях с одним отклонением
13q- прогноз очень хороший, в то
время как 17p- ассоциируется с
устойчивостью к химиотерапии и
плохим показателем ОВ.

Также были предложены несколько дополнительных


прогностических маркеров: экспрессия CD38,
Выживаемость пациентов (%)

тимидинкиназа, ЛДГ, β2-микроглобулин и время Гомология VH


удвоения числа лимфоцитов.
Статус мутации гена вариабельной области тяжелой
цепи иммуноглобулина (ВТЦИГ) — важный Гомология VH
независимый прогностический маркер ХЛЛ.
Экспрессия ZAP70, определенная методом
ИГХ, считается суррогатным маркером
немутированных генов ВТЦИГ, несмотря на то, Месяцы
11q- считается маркером
что корреляция между результатами этих двух плохого прогноза. Однако
ситуация может измениться
методов составляет только 75-90%. после проведения терапии
R-FC

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто встречается бессимптомое течение ХЛЛ?
2. Почему применение стандартного кариотипирования осложняется при ХЛЛ?
3. Какие хромосомные отклонения ассоциируются с худшим прогнозом?

44
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Лечение первой линии
Как правило, при лечении пациентов с
бессимптомным течением ХЛЛ/МЛЛ применяется
тактика "наблюдай и жди", так как раннее й
зо
проведение терапии не показало улучшений в ОВ. Алемтузумаб при до
17p- й н
ая но ти
За последние годы в лечение ХЛЛ были достигнуты ен с FC
ю
щ
и ж аму R-
л а
хорошие результаты после того, как были одобрены и в сн енд
уц жи со -б
мб дер я C (R)
новые химиотерапевтические препараты, МоАТ, а
ор од ап
и
R-
F
Хл ая птер
а также схемы комбинированной терапии. ш
ч
лу
аи
Н
Большинство пациентов с ХЛЛ — пожилые
люди с сопутствующими заболеваниями, поэтому Пожилые люди с Пожилые люди без Молодые пациенты с
необходимо внимательно изучить возможность сопутствующими сопутствующих хорошим состоянием
заболеваниями заболеваний здоровья
проведения более интенсивной терапии с
учетом побочных эффектов от такого лечения.

Хлорамбуцил в течение многих лет был терапией


100 1ой линии при ХЛЛ, однако в наши дни этот
препарат обычно назначают пациентам, которые
90
не могут переносить более интенсивную терапию.
80
При лечении хлорамбуцилом пациенты в редких
surviving (%) (%)

70
случаях достигают полной ремиссии в отличие
выживаемости

60 от лечения с применением комбинированной


50 Улучшенная общая терапии, основанной на приеме аналогов пурина.
Proportion

выживаемость при R-FC


40 в сравнении с FC в немецком
Флударабин-циклофосфамид-ритуксимаб
Процент

исследовании CLL8
30
(R-FC) — первая терапия, вызвавшая
20 улучшение показателя ОВ при ХЛЛ в ходе
10
рандомизированного исследования.
Химиоиммунотерапия
Chemoimmunotherapy
Химиотерапия
Chemotherapy
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Лечение бендамустином вызывает улучшение


BEN (N = 162; среднее значение, 21,6)
показателя БПВ в сравнении с хлорамбуцилом, CLB (N = 157; среднее значение, 8,3)
Цензурированные наблюдения
Выживаемость без
прогрессирования

в том числе среди пожилых пациентов.

У пациентов с 17p- отмечается слабый ответ на


химиотерапию, и лучший ответ на алемтузумаб.
При условии хорошего общего состояния таким
пациентам может быть назначена
аллогенная трансплантация.
Время с начала лечения (месяцы)
Отдельные клинические исследования для Оставшееся количество:
МЛЛ отсутствуют. Для лечения пациентов с
таким диагнозом применяются такие же методы
лечения, как и при ХЛЛ, так как заболевания
считаются биологически подобными.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Следует ли лечить пациентов с бессимптомным течением ХЛЛ/МЛЛ?
2. Какая схема терапии показала улучшение общей вживаемости при ХЛЛ?
3. Почему алемтузумаб показан в качестве терапии первой линии для пациентов с делецией 17p?

45
Norin и Kimby
Возможные методы лечения при рецидиве
При стандартной химиотерапии достигается
длительная ремиссия. Однако с течением При рецидиве
R-FC показал лучший
времени у всех пациентов происходит рецидив. результат БПВ, чем FC,
однако это не повлияло на
улучшение ОВ

Процент бессобытийной
в ходе исследования
R-FC, бендамустин и алемтузумаб представляют REACH
Логранговый
P<,001

выживаемости
собой возможные методы лечения при
рецидиве. Офатумумаб одобрен для применения
пациентами с ХЛЛ, которые не поддаются
лечению флударабином и алемтузумабом. Рандомизировано назначенное лечение

Делеция 17-р часто встречается у пациентов с


рецидивом/не поддающихся лечению. В таких Оставшееся количество
Время (дни)

случаях следует повторить цитогенетический анализ


методом FISH перед выбором стратегии лечения.

Несмотря на открытие новых опций лечения,


1.0 у пациентов, неподдающихся лечению
режимами с приемом аналогов пурина или
выживаемость

ПР
CR демонстрирующих ранний рецидив, остается
0.8
весьма неблагоприятный прогноз.
survival

0.6 Аллогенная транспланатация, единственный


of overall

PR
ЧО
потенциальный способ излечения от ХЛЛ/МЛЛ,
Probabilityобщая

применяется только для пациентов с хорошим


0.4
общим состоянием и низкими факторами риска.
Вероятностная

< PR
ЧО
0.2 В отличие от воздействия на большинство других
лимфоидных опухолей, ATСК не показала
p<0,001
p<0.001 особых результатов при ХЛЛ за пределами
0.0 клинических исследований.
0 20 40 60 80 100 120
Time after HSCT (months)
Время после трансплантации КСК (месяцы) Длительная выживаемость
достигается после аллогенной
трансплантации, но при
этом следует учитывать
дотрансплантационный статус
Недавно были открыты несколько новых ремиссии
лекарственных препаратов, которые проявили
активность при лечении ХЛЛ. В настоящее время
проводятся клинические исследования. Также
продолжаются исследования поддерживающей Модифицированная
Т-клетка химерного
терапии при данном заболевании. ВКР антигенного
рецептора (ХАР)
Леналидомид Дасатиниб
Новые препараты оказывают таргетное
действие на микросреду при ХЛЛ (например, Фостаматиниб
леналидомид) или ингибируют сигнальные
пути В-клеточного рецептора (например, Ибрутиниб ткБ Облимерсен
Клетка
фостаматиниб, CAL-101 и ибрутиниб). ХЛЛ
CAL-101
В ходе кратковременных экспериментальных
исследований Химерный модифицированный Т-клетка
антиген рецептор Т-клеток (ХАР) показали Клетка
Плериксафор
высокую эффективность среди трудно стромы

поддающихся лечению пациентов.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Оказывает ли стандартная химиотерапия терапевтическое действие при ХЛЛ?
2. Когда и для какой группы пациентов проводится аллогенная трансплантация?
3. Какова роль трансплантации аутологичных стволовых клеток при ХЛЛ?

46
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Осложнения
При ХЛЛ нарушается иммунная система, что
приводит к увеличению риска инфекционных Оппортунистические
инфекции, такие как ЦМВ
осложнений, в особенности у пациентов с (изображение справа) и aспергиллез
(изображение ниже), встречаются
рецидивом после множественных курсов терапии. при ХЛЛ. Однако бактериальная
инфекция (в особенности пневмония,
изображение внизу справа) — самая
Гипогаммаглобулинемия отмечается практически распространенная и основная
у всех пациентов на поздних стадиях заболевания. причина смертности

Для предотвращения инфекционных случаев


допускается применение профилактической терапии.

При ХЛЛ нарушается ответ Т-клеток. При


этом может применяться лечение аналогами
пурина и алемтузумабом. Оппортунистические
инфекции, как правило, возникают редко.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)


АИГА при ХЛЛ
в большинстве случаев довольно распространена и наблюдается
вызывают поликлональные
антитела IgG
в 5-10% случаев. Она может наблюдаться
при постановке диагноза, однако чаще
всего проявляется на более поздних стадиях
развития заболевания.

АИГА может быть спорадической или


обусловленной лечением. Обусловленная
лечением АИГА может проявляться во время
и после проведения курсов любой терапии, но
при лечении флударабином наблюдается более
тяжелая форма АИГА.
Терапия 1-й линии при АИГА — стероиды в
высокой дозировке. В резистентных случаях
заболевания хорошими альтернативными
методами лечения могут выступать ритуксимаб
или спленэктомия.

ХЛЛ/МЛЛ может трансформироваться в более


агрессивный вид лимфомы, в основном ДВККЛ. ДВККЛ
Такой случай известен как синдром Рихтера (СР). Окрашивание на
MiB-1 показывает
высокое содержание
СР встречается в 2-15% случаев ХЛЛ. Быстрый пролиферирующих клеток
в трансформированной
дискордантный рост лимфоузлов, проявление области
B-симптомов или непредвиденное увеличение
ЛДГ свидетельствуют о СР.
ХЛЛ
Исход СР хуже, чем исход первичной ДВККЛ,
однако длительная выживаемость достижима.
Проведение ATСК может рассматриваться в
качестве метода лечения в таком случае.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему у пациентов с ХЛЛ имеется склонность к инфекциям?
2. Каким образом следует лечить аутоиммунную гемолитическую анемию у пациентов с ХЛЛ?
3. Что такое синдром Рихтера?

47
Norin и Kimby
Выводы Хронический лимфоцитарный лейкоз /
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
• Клетка ХЛЛ/МЛЛ — мелкий В-лимфоцит с уникальным фенотипом (CD5+, CD19+, CD23+)
• Обязательным проявлением ХЛЛ является лимфоцитоз, при его отсутствии заболевание
классифицируется как МЛЛ
• Основным прогностическим фактором является стадирование по классификации Rai/Binet,
а также результаты цитогенетических исследований
• Бессимптомное течение заболевания не требует проведения терапии
• Перед назначением курса терапии необходимо учитывать сопутствующие заболевания и
общее состояние
• ХЛЛ/МЛЛ не поддается излечению химиотерапией, однако во многих случаях достигаются
длительные ремиссии при проведении терапии
• R-FC или R-бендамустин — возможные методы лечения для пациентов с хорошим
состоянием здоровья
• Хлорамбуцил — хороший паллиативный вариант для лечения пожилых пациентов или пациентов
с плохим состоянием здоровья
• Алемтузумаб показан для лечения пациентов с резистентным заболеванием или 17p-
• Аллогенная трансплантация может рассматриваться как вариант лечения для пациентов с
хорошим состояние здоровья и 17p- или для пациентов с ранним рецидивом
после иммунохимиотерапии

Дополнительная литература
Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2000; 343:1910–1916.
Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantion in chronic lymphocytic leukemia:
the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21:12–17.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic lymphoma: a
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working
Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446–5456.
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with
chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164–1174.
Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity: a systematic review.
Haematologica 2011; 96:752–761.
Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in
previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27:4378–4384.
Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53
mutations and deletions. Blood 2004; 103:3278–3281.
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.
Blood 1975; 46:219–234.
Rossi D, Cerri M, Capello D, et al. Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to
Richter Syndrome. Br J Haematol 2008; 142:202–215.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008; 180–182.

48
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
9 Лимфома из клеток мантийной зоны

Патология и биология
Название нозологии определяется по его
патогистологическими особенностями. Обратите
внимание на изображение клеток, схожих с
клетками мантийной зоны вокруг нормальных
фолликул герминального центра.
Клетки распределены
вокруг атрофичного
зародышевого центра,
Пролиферация клеток лимфомы мантийной образуя форму
зоны может быть нодулярной или диффузной мантийной зоны

при скоплении клеток в лимфоидной ткани.


В плане цитологии выделяют два вида клеток:
типичные и бластоидные.

Типичные клетки имеют средний размер и ядро


неправильной формы, в то время как более
агрессивные бластоидные клетки — крупные с
высокодисперсным хроматином.

Экспрессия типичного иммунофенотипа имеет


общие черты со зрелыми В-лимфоцитами
(CD19+, CD20+, CD79a+), но характеризуется
коэкспрессией Т-клеточного антигена CD5.
Иммуногистохимическое
окрашивание на cyclin D1:
положительная реакция ядра В отличие от другой лимфомы, при которой
указывает на повышенную
экспрессию cyclin D1
происходит экспрессия CD5+ (ХЛЛ), при
лимфомы мантийной зоны отмечается отсутствие
экспрессии CD23, а также антигенов bcl-6 и
CD10, ассоциированных с зародышевым центром.

Генетический признак лимфомы мантийной


зоны — транслокация t(11;14)(q13;q32),
наблюдаемая в более 95% случаев, которая
переносит стимулятор тяжелой цепи ИГ
ближе к гену cyclin-D1.
Это генетическое изменение провоцирует
повышенную экспрессию cyclin D1,
белка, который стимулирует клеточную
пролиферацию и ингибирует апоптоз.
Возможное изменение лимфомы мантийной зоны во времени
лимфомы мантийной зоны — лимфома
лимфомы Классическая Бластоидная
с самым высоким процентом вторичных мантийной лимфомы лимфомы
цитогенетических изменений, таких Неспециализированная зоны на
ранней стадии
мантийной
зоны
мантийной
зоны
В-клетка
как инактивация ATM или p53 ввиду
мутации и делеции. При этом оба Зародышевый
путь
явления связаны со снижением ОВ.

С другой стороны, незначительная часть


лимфомы мантийной зоны характеризуется
вялотекущим клиническим развитием.
В таких случаях наблюдает только
транслокация t(11;14) и несколько Комплексные
кариотипы
Высокая
пролиферация
других геномных изменений.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему лимфомы мантийной зоны так называется?
2. Какой иммунофенотип типичный при лимфомы мантийной зоны?
3. Каково основное генетическое событие при лимфомы мантийной зоны, и какие вторичные
генетические изменения наблюдаются при лимфомы мантийной зоны?

49
Weiglein и Dreyling
Клиническое проявление, прогноз
Частота проявления лимфомы мантийной зоны — Выживаемость при разных подтипах В-клеточной лимфомы согласно
2-3/100 000/год, что составляет приблизительно вестника Института онкологии Южной Швейцарии, 1980-2006
5-10% всех случаев НХЛ.
Кривая ОВ
демонстрирует спад, как
Средний возраст при постановке диагноза и при ДВККЛ, однако в
отличие от ДВККЛ на кривой
составляет 63-70 лет, у мужчин лимфомы ЛМЗ отсутствует горизонтальный
мантийной зоны диагностируется чаще, чем у участок

женщин (соотношение мужчины:женщины = 3-4:1). ФЛ

ДККЛ
Медиана общей выживаемости составляет 4-5 лимфомы мантийной зоны
лет без учитывания длительной выживаемости
по линии плато. лимфомы мантийной зоны
отличается одним из самых худших прогнозов из
всех В-клеточных лимфом и считается неизлечимой. лет

У большинства пациентов наблюдается стадия


IV. Экстранодальное поражение — встречается
вероятностная общая выживаемость

часто (>90%), в особенности в КМ (90% случаев),


ЖК-тракте (60%) и печени (20%).
Исследования для установления стадии
заболевания включают в себя КТ-исследование
НР, среднее значение не достигнуто
и исследование КМ. Эндоскопию делают
СР, среднее значение = 55 пациентам с локализованными стадиями или
ВР, среднее значение = 27
симптомами поражения ЖК-тракта.
p < 0,0001

В отличие от вялотекущих форм лимфом,


пациенты должны получать лечение после
количество пациентов с месяцев с момента регистрации
повышенным риском диагностики, за исключением редких случаев
(10%) с медленным клиническим развитием.

Прогноз для пациентов с лимфомы мантийной


100
зоны может быть рассчитан с помощью Индекс Ki-67

клинической прогностической шкалы MIPI


(Международный прогностический индекс при 75 P<0,0001
Выживаемость (%)

лимфоме из клеток мантийной зоны). <10%


50
10–40%
Шкала MIPI основана на возрасте, уровне ЛДГ,
>40%
ОС и абсолютном количестве лейкоцитов и 25
надежно предсказывает исход.
0
Важнейший биологический прогностический фактор 0 24 48 72 96 120 144 168 192
клинического развития — клеточная пролиферация, Все пациенты
Время (месяцы)
с лимфомы мантийной
определяемая экспрессией Ki-67 при зоны с высоким уровнем
экспрессии Ki-67 умирают
иммуногистохимическом окрашивании. в течение 2 лет

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков общий прогноз при лимфомы мантийной зоны в сравнении с другими В-клеточными лимфомами?
2. Какая стадия заболевания встречается у большинства пациентов? Какие экстранодальные органы
обычно вовлечены в процесс при лимфоме мантийной зоны?
3. Какие характеристики пациента и биологические маркеры влияют на общую выживаемость?

50
Лимфома из клеток мантийной зоны
Интенсивное лечение первой линии
все стадии
Большинству пациентов требуется
лечение после постановки диагноза,
однако форма и интенсивность терапии ≤ 65 лет > 65 лет

зависит от возраста и ОС.


ОС по ОС по ОС по ОС по
ECOG 0-2 ECOG ≥3 ECOG 0-2 ECOG ≥3
Для молодых пациентов с хорошим
состоянием здоровья лечением
терапия с
первого выбора является интенсивная сокращением Иммунохимиотерапия, Иммунохимиотерапия, монотерапия,
интервалов между например
например например
индукционная терапия с последующей курсами, например бендамустин,
R-CHOP R-бендамустин ритуксимаб,
R-CHOP/
консолидацией методом АTСК. DHAP+аутологичная R-бендамустин R-CHOP хлорамбуцил
трансплантации КСК
Основой индукционной терапии
являются режимы с приемом препаратов
антрациклинового ряда, например, CHOP.
Однако преимущество таких режимов
лечения над другими не было доказано.

Режимы приема
высоких доз Ara-C
повышают шансы Добавление ритуксимаба к индукционной терапии
длительной
ремиссии повышает качество и длительность ответов. По
этой причине данный препарат входит в состав
вероятность БСВ

всех курсов терапии для индукции ремиссии.


Существует расхождение во взглядах относительно
потенциального риска поражения ЦНС, как
во время диагностики, так и при рецидиве, а
среднее дополнительное обследование = 30 также относительно необходимости проведения
R-DHAP, среднее значение не достигнуто
R-CHOP, среднее значение = 48 люмбальной пункции для установления стадии и
p = 0,0059
проведения профилактической терапии ЦНС.
В некоторые режимы, например, гипер-CVAD,
входит прием высоких доз МТ, что потенциально
снижает риск рецидива ЦНС.

Высокие дозы Ara-C играют важную роль


в получении высокого показателя ЧО и R/ATСК, среднее значение не достигнуто
ATСК, среднее значение = 90
повышении длительности ответа, поэтому R/без ATСК, среднее значение = 66
без ATСК, среднее значение = 54
данный препарат часто включают в
индукционный режим.
вероятность

Сопоставление полученных ранее данных


и рандомизированное исследование
показали хорошие результаты при
проведении ATСК по показателям БПВ и ОВ.

Дальнейшим этапом в повышении ОВ пациентов


может стать включение в протоколы 1-й
количество пациентов с месяцев после окончания индукции
линии терапии новых препаратов, проявляющих повышенным риском
R/ATСК
активность при лимфомы мантийной зоны, ATСК
R/без ATСК
таких как леналидомид и бортезомиб. без ATСК

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как характеристики пациента влияют на подход к лечению?
2. Какой метод лечения предпочтителен для молодых пациентов?
3. Каковы четыре основных компонента интенсивного режима первой линии при лимфомы
мантийной зоны?

51
Weiglein и Dreyling
Традиционное лечение первой линии
Для пожилых пациентов или пациентов с
нарушениями функционирования органов
и плохим ОС терапия первой линии —
традиционная иммунохимиотерапия с ЧО
приблизительно 90%.

R-CVP и R-CHOP — самые распространенные


режимы лечения. Рандомизированное
исследование выявило снижение ОВ при
режиме лечения с приемом флударабина в
сравнении с режимом R-CHOP.

При введении бендамустина в комплексе с


ритуксимабом отмечаются показатели ЧО и ОВ, Авторские права: Marius Pawlitza

схожие с результатами R-CHOP при меньшем


количестве побочных эффектов.

При лимфомы мантийной зоны ритуксимаб проявляет


меньшую активность в сравнении с другими В-НХЛ.
R-CHOP, среднее значение = 28
CHOP, среднее значение = 14 ЧО среди непроходивших и проходивших лечение
p = 0,0003
ранее пациентов составляет ~30%.
вероятность БСВ

Добавление ритуксимаба к режиму CHOP


улучшает показатели ЧО (ЧО 94% в сравнении
с 75%, ПО 34% в сравнении с 7%) и БПВ.
Результаты мета-анализа также показывают
улучшение в ОВ.

Кроме этого, поддерживающая терапия


ритуксимабом каждые два месяца после
химиотерапии R-CHOP значительно повышает ОВ.

Консолидация с помощью радиоиммунотерапии


Степень по шкале ВОЗ
после проведения химиотерапии приводит
к более длительной БПВ в сравнении с 0 1 2 3 4 3/4 (%)
историческим контролем. Лейкоциты (n = 216) 87 47 47 32 3 16

Пациенты со слабым состоянием здоровья, Тромбоциты (n = 214) 173 19 15 6 1 3


которые не могут выдерживать агрессивного Анемия (n = 199) 169 23 5 2 — 1
лечения, проходят паллиативную терапию со
сниженной интенсивностью, как правило, с Тошнота/ рвота 136 102 — — —
приемом одного препарата. Аллергическая реакция 230 9 — — —

Кардиотоксичность 239 — — — —
При применении монотерапии ритуксимабом,
лечении бендамустином (+/- ритуксимаб) или Нейротоксичность 239 — — — —
хлорамбуцилом (+/- ритуксимаб) наблюдается Алопеция 235 4 — — —
низкий кровень токсичности при выраженной
ПРИМЕЧАНИЕ. Все данные указывают количество циклов, если
активности препаратов. отсутствует уточнение.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие схемы химиотерапии чаще всего применяются для пациентов с плохим соматическим статусом?
2. Каким образом влияет добавление ритуксимаба к химиотерапии?
3. Существует ли какая-либо общепринятая пост-индукционная терапия для пожилых людей?

52
Лимфома из клеток мантийной зоны
Лечение при рецидиве
вероятность при
Контроль рецидива зависит от возраста первом рецидиве
и ОС, но в большинстве случаев
требуется изменение тактики терапии молодой пациент
молодой пациент пожилой пациент пациент
пациент с с
≤65 лет
лет >65 лет ослабленным
ослабленным
на паллиативное лечение. ≤65 иммунитетом
иммунитетом
большая опухолевая масса иммунохимиотерапия иммунохимиотерапия
При первом рецидиве достаточно иммунохимиотерапия, например R-CHOP, R-бендамустин например R-бендамустин,
проведения иммунохимиотерапии, такой например R-DHAP, молекулярное воздействие, молекулярное
воздействие
аллотрансплантация, аутологическая ТСКПК,
как R-DHAP (для молодых пациентов с радиоиммунотерапия, радиоиммунотерапия,
+/-поддерживающее +/-поддерживающее лечение
хорошим состоянием здоровья) или прием лечение ритуксимабом ритуксимабом
R-бендамустина, с учетом предыдущего Последующий рецидив
лечения и длительности ответа. молекулярное воздействие: бортезомиб, темсиролимус, талидомид/
леналидомид, флавопиридол (желательно в сочетании), повторение курса
предыдущей терапии (длительные ремиссии)
Этот метод может быть применим для
пациентов, которым не была проведена
ATСК в качестве лечения первой линии, с Учитывая терапевтический потенциал
целью консолидации вторичной ремиссии. аллогенной трансплантации, с
согласия молодых пациентов можно
провести данную процедуру для
консолидации ответа.
Бортезомиб
ДНК-повреждающие
В связи с высокой смертностью,
След
препараты

Инг. Hsp
связанной с данным методом
лечения, как правило, аллогенную
только BH3
Прокаспаза 8/10
Инг. Akt трансплантацию рекомендуют только
Каспаза 8/10 Антиапоптозные пациентам с хорошим состоянием
(BCL2, MCL1, BCL)
здоровья, у которых произошел
Прокаспаза 3
Инг. IKK
Инг. BCL2
Каспаза 3 рецидив после ATСК.
Каспаза 9

Apaf-1
Митохондрион При лимфомы мантийной зоны
Апоптосома
Инг. mTor
происходят изменения во многих
онкогенных сигнальных путях,
Прокаспаза 9

Фрагментация DANN что является отличной


Выживаемость Инг. Hsp
Инг. CDK
возможностью для проверки
Инг. HDAC
действия таргетных препаратов.

Темсиролимус прошел регистрацию в ЕС и


показал лучшие результаты в сравнении с
другими препаратами при лечении пациентов,
ранее прошедших интенсивные курсы терапии,
с ЧО 23% и 5-месячной ВБП. TEMSR 175/75 мг
TEMSR 175/25 мг
Выбор исследователя
Бортезомиб, ингибитор протеасом,
зарегистрированный в США, позволяет
достигнуть ЧО 29-47% со средним показателем
БПВ 7 месяцев.
Леналидомид, иммуномодулирующее средство,
также эффективен при рецидиве лимфомы
мантийной зоны с ЧО 42% и может применяться
для лечения пациентов, ранее прошедших Время (месяцы)
интенсивные курсы терапии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Когда следует применять аллогенную трансплантацию для лечения пациентов с лимфомы мантийной зоны?
2. Какие показатели влияют на выбор 2-ой линии терапии для лимфомы из клеток мантийной зоны?
3. Какие таргетные препараты эффективны при рецидиве лимфомы из клеток мантийной зоны?

53
Weiglein и Dreyling
Выводы Лимфома из клеток мантийной зоны
• Гистология: изображение клеток мантийной зоны вокруг нормальных фолликул зародышевого центра
• Биология: транслокация t(11;14)(q13;q32), вызывающая повышенную экспрессию cyclin D1 —
типичное явление
• Прогноз рассчитывается на основании MIPI
• Заболевание, как правило, имеет агрессивное течение, поэтому большинству пациентов требуется
лечение непосредственно после постановки диагноза
• Первая линия терапии всегда включает курсы химиотерапии, интенсивность которой зависит от
соматического статутса пациента.
• Молодых пациентов следует лечить с применением агрессивных режимов с последующим
проведением ATСК в качестве терапии первой линии
• При лечении пожилых пациентов следует изначально применять традиционную
комбинированную химиотерапию
• После частичного и полного ответа можно обсудить возможность проведения поддерживающей
терапии ритуксимабом
• Пациентам с плохим соматическим статусом предлагают монотерапию одним препаратом или
комбинантную терапию со сниженной дозой
• При рецидиве следует провести оценку возможности применения аллогенной трансплантации для
молодых пациентов
• Таргетные препараты, расширили возможности лечения последующих рецидивов

Дополнительная литература
Chang J, Kahl BS. Current status of targeted therapies for mantle cell lymphoma. Drugs 2011; 71: 2307-2326.
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation followed by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a
prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005; 105:2677-2684. Update ASH 2009, #880.
Dreyling M, Hiddemann W; European MCL Network. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell
lymphoma. Hematology: American Society of Hematology Education Program 2009: 542-551.
Fernàndez V, Hartmann E, Ott G, Campo E, Rosenwald A. Pathogenesis of mantle-cell lymphoma: all oncogenic roads lead
to dysregulation of cell cycle and DNA damage response pathways. J Clin Oncol 2005; 23:6364-6369.
Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood 2009; 114:1469-1476.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma;
German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. Blood 2008; 111:558-565.
Update ASH 2009, #138.
Jares P, Colomer D, Campo E. Genetic and molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted
therapeutics. Nat Rev Cancer 2007; 7:750–762.
Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously
untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group
(GLSG). J Clin Oncol 2005; 23:1984-1992. Update ASH 2008, #3049.
Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;
27:1209-1213.
Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in
the genomic era. Blood 2011; 117:26-38.
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival
and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and
mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany).
ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114:405.

54
Лимфома из клеток мантийной зоны
10 Экстранодальная лимфома из клеток
маргинальной зоны типа MALT

Патология
MALT лимфома представляют собой подтип
лимфом из клеток маргинальной зоны
(ЛМЗ), образующихся из маргинальной зоны
лимфоидных фолликулов.

Они развиваются в экстранодальных участках


(т.е. за пределами ЛУ). Сокращение MALT
расшифровывается как «Mucosa-Associated Альвеолы легких,
пораженные клетками
Lymphoid Tissue (мукоза-ассоциированная лимфомы
лимфоидная ткань)».

Она состоит из морфологически гетерогенных


мелких В-клеток и отдельных крупных клеток
(бластов), подобных клеткам в маргинальной
зоне реактивных фолликул.

Клетки лимфомы могут инфильтрировать


и разрушать крипты слизистой оболочки и
железы, формируя лимфоэпителиальные
поражения, что является типичной, но не
характерной особенностью MALT лимфома.
Обычно
наблюдается Клетки
лимфомы,
Не существует специфических
дифференцировка
плазматических поражающие
железу
иммуногистохимических маркеров MALT
клеток
лимфома. Клетки экспрессируют CD20, sIg при
отсутствии экспрессии CD5 и CD10.
Отмечается рестрикция легкой цепи
иммуноглобулина, однако данное явление
сложно определить в небольших биоптатах.

В большинстве случаев при ПЦР анализе


обнаруживается моноклональность, однако
невозможно поставить диагноз MALT лимфома
по одному этому признаку.
Если происходит пролиферация крупных клеток
с формированием плотных или слоистых
образований, данное явление следует расценивать
как как гистологическую трансформацию в
диффузную В-крупноклеточную лимфому. Крупные
клетки

Заболевание может развиться в любом участке


организма: в желудке (самый распространенный
участок поражения), щитовидной железе,
слюнных железах, легких, глазнице/
конъюнктиве, груди, на коже и в других местах.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что означает «MALT»?
2. Что представляет собой лимфоэпителиальное поражение?
3. Каким образом определяется гистологическая трансформация в диффузную крупноклеточную
В-клеточную лимфому?

55
Bertoni и Zucca
Эпидемиология и биология
Многие MALT лимфома образуются из
лимфоидной ткани на фоне хронического ПОНЯТИЕ MALT
воспаления, вызванного аутоиммунным Мукоза-ассоциированная
заболеванием или инфекциями. лимфоидная ткань
• Неизмененная ткань MALT
Регулярно наблюдается соматическая обычно присутствует в некоторых
гипермутация и внутриклональное изменение экстранодальных участках
вариабельных генов тяжелых цепей ИГ (IgHV), что (например, Пейеровы бляшки)
обусловливает непрерывный процесс, вызванный
действием антигена. • Приобретенная ткань MALT,
в которой лимфоидная ткань не является
Тиреоидит Хашимото или синдром Шёгрена естественным компонентом,например,
связывают с MALT лимфома щитовидной Шёгрен, Хашимото, гастрит,
железы, а также слезной и слюнной вызванный H. pylori)
желез, соответственно.

Имеются данные, указывающие на то, что


при MALT лимфома желудка хроническая
инфекция, вызванная бактерией Helicobacter
pylori, оказывает патогенетическое действие.

Ранние случаи инфекций, вызванных бактерией


H. pylori, отмечаются у большинства пациентов
с MALT лимфомой желудка, и, как правило,
Иммуногистохимическое
окрашивание на H. pylori в желудке пациентов обнаруживается
биоптата желудка
данная бактерия.
Эрадикационная терапия при инфекции H.
pylori антибиотиками и ингибиторами протонной
помпы приводит к гистологической регрессии
приблизительно в 75% случаев MALT
лимфома желудка.

Прочие возбудители инфекции связывают с


нежелудочными MALT лимфома.
Chlamydophila psittaci ассоциируется с
лимфомой вспомагательные структуры глаза.

Другие примеры: Borrelia burgdorferi при Иммуногистохимическое


лимфомах кожи и Campylobacter jejuni при окрашивание на Chlamydophila
биоптата глазницы
иммунопролиферативной болезни тонкого
кишечника (IPSID).
Также отмечалось, что эрадикация этих
возбудителей инфекции вызывала регрессию
MALT лимфома в некоторых случаях. Однако
точные доказательства, какие имеются в случае
с бактерией H. pylori, по данным возбудителям
отсутствуют.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие условия связаны с развитием MALT?
2. Какие линии доказательств свидетельствуют о связи инфекции H. pylori с патогенезом MALT
лимфома желудка?
3. В каких других участках организма, пораженных MALT лимфома, существует связь заболевания
с бактериальными инфекциями?
56
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
Молекулярная биология
Несбалансированные геномные абберации
(трисомия 3, трисомия 18, делеция 6q23) и t(11;18)(q21;q21) при MALT лимфома
хромосомные транслокации часто наблюдаются
при MALT лимфома.
BIRC3 MALT1
Хромосома 11q21 Хромосома 18q21
Самая распространенная транслокация —
t(11;18)(q21;q21), при которой происходит • наблюдается в 30-35% случаев, как правило, в виде единичного отклонения
• проявляется в различных участках (чаще всего в ЖК-тракте и легких)
слияние BIRC3 на 11q21 с MALT1 на 18q21.
• приводит к слиянию транскриптов BIRC3/MALT1 с
антиапоптозными свойствами
Транслокация t(14;18)(q32;q21) переносит • в обычных обстоятельствах BCL10 и MALT1 связываются для
MALT1 под управление промоторная область активации NF-kappaB
• Транскрипты BIRC3/MALT1 способны активировать NF-kappaB
генов вариабельной области тяжелой цепи независимо от BCL10
иммуноглобулина (ВТЦИГ) при дерегуляции MALT1.

Хронический гастрит, Реже встречается транслокация t(1;14)


Аллельные вызванный бактерией H. pylori
Прямая стимуляция антигена

нарушения (p22;q32), которая обусловливает


Трисомия 3
Трисомия 18 Приобретенная MALT высокий уровень экспрессии BCL10
Инактивация
TNFAIP3? H. pylori-специфичные в связи с непосредственной локализацией
T-клетки,
аутоиммунность, к промоторной области гена IgHV.
активация нейтрофилов
MALT лимфома с помощью выпуска
свободных радикалов t(11;18)+ MALT
на ранней стадии, лимфома,
H. pylori-зависимая H. pylori-независимая Для MALT лимфома желудка была
Инактивация
предложена патогенетическая
TNFAIP3? модель, включающая в себя
MALT лимфома t(1;14)+ t(14;18)+
или t(3;14)+
хроническую антигенную стимуляцию
на поздней MALT лимфома,
стадии, MALT лимфома и генетические поражения.
lymphoma,
H. pylori- H. pylori-
независимая независимая H. pylori-
независимая?
Минимум четыре генетических
Дополнительные аллельные нарушения (TP53, CDKN2A, MYC, RB1)
поражения определяют активацию
Гистологическая трансформация (желудочная ДВККЛ) сигнального пути NF-kappaB, что
делает его возможной мишенью для
терапевтического воздействия.

Путь NF-kappaB играет центральную


физиологическую роль в регулировании Поражен- Активация
Участок
организма,
Хромосомные
иммунитета, воспаления, клеточной абберации ные пути Частота обычно
гены NF-kappaB подверженный
выживаемости и апоптозе. поражению
t(11;18) Желудок, легкие
BIRC3-
Хромосомные транслокации — (q21;q21)
MALT1
Да 15%-40% Легкие, слюнные
t(14;18) Да 20% железы, кожа,
взаимоисключающие, и проявляются с разной (q32;q21) IgHV-MALT1 придатки глаза
частотой в различных участках организма. t(1;14)(p22;q32) IgHV-BCL10 Да <5% Желудок, легкие
t(3;14)(p13;q32) IgHV-FOXP 1 Нет <5% Не установлено
MALT лимфома желудка с t(11;18) обычно потеря 6q23 TNFAIP3 Да 15%-30% В равной мере
H. pylori-отрицательные и не отвечают на лечение Трисомия 3 / Не
рост 3q установлено Не установлено 20%-40% В равной мере
антибиотиками, но отличаются меньшим риском Трисомия 18 / Не Не установлено 20%-40% В равной мере
гистологической трансформации. рост 18q установлено

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова самая распространенная хромосомная транслокация при MALT лимфома?
2. На какой основной сигнальный путь влияет заболевание в большинстве случаев?
3. Имеет ли присутствие t(11;18) клиническую значимость?

57
Bertoni и Zucca
Клиническое проявление и лечение
Проявляющиеся симптомы связаны с первичным
участком. Высокий уровень ЛДГ или высокие Общая выживаемость при MALT лимфома
уровни β2-микроглобулина, а также B-симптомы
1,00
наблюдаются крайне редко.
0,75
MALT лимфома обычно локализована.
Клиническое развитие — вялотекущее, с
0,50 Схожий результат при лимфомах желудка (––)
длительной ОВ, превышающей показатель 80%, и нежелудочных лимфомах (––)
независимо от участка поражения и лечения. в исследованиях IELSG
0,25

Диссеминация в регионарные лимфатические


0,00
узлы или во множественные мукозные
0 5 10 15
поверхности может произойти приблизительно в
Прошедшие годы с момента постановки диагноза
1/4 всех случаев заболевания. Приблизительно в
20% случаев поражен КМ.

Первичное обследование должно включать


общий анализ крови и биохимические
исследования, КТ грудной клетки, брюшной
полости и таза, а также биопсию КМ.

Гастродуоденальная эндоскопия с
проведением нескольких биопсий
рекомендована при всех видах MALT
лимфома. При лимфоме желудка типа
MALT эндоскопическое ультразвуковое
исследование применяется для получения
прогностических данных.

У пациентов с лимфомой желудка типа


MALT статус H. pylori определяется
методом ИГХ, дыхательным тестом или
серологическим тестом.
Лечение, направленное на уничтожение
бактерии H. pylori — терапия первого выбора при
локализованной MALT лимфома желудка. Спустя
4-6 недель требуется проведение дыхательного Ответ на антибиотики при локализованной MALT лимфома желудка

теста для подтверждения эрадикации H. pylori. Источник Коли- Процент Время Количество
чество полной до ПР отмеченных
паци- ремиссии (месяцы) случаев
Трехкомпонентная терапия (ингибитор ентов (ПР) рецидива
протонной помпы, кларитромицин, амоксициллин Savio, 1996 12 84% 2-4 0
или метронидазол) — самый распространенный Pinotti, 1997 45 67% 3-18 2
режим лечения с целью эрадикации
Neubauer, 1997 50 80% 1-9 5
данного микроорганизма.
Nobre Leitao, 1998 17 100% 1-12 1
Steinbach, 1999 23 56% 3-45 0
Критерии для оценки гистологического ответа
Montalban, 2001 19 95% 2-19 0
остаются спорными. Различия в частоте
Ruskone-Formestraux,
ответа в разных исследованиях можно 2001 24 79% 2-18 2
объяснить нестандартизированными критериями. Hancock, 2009 231 46% 3-24 17

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто у пациентов с MALT лимфома развиваются поздние стадии заболевания?
2. Какой основной метод лечения применяется при локализованной H. pylori-положительной MALT
лимфома желудка?
3. У какой части пациентов с MALT лимфома ожидается длительная выживаемость?

58
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
Лечение
MALT лимфома желудка обычно уменьшается в
течение 6 месяцев после эрадикации H. pylori,
однако отмечались также отстроченные ответы
(>12 месяцев).

Рекомендуется проводить последующее


эндоскопическое наблюдение с проведением
нескольких биопсий через 3-6 месяцев после
приема антибиотиков, а затем два раза в год в
течение 2 лет.

Иногда наблюдается минимальная остаточная


болезнь, при этом рекомендуется проводить
наблюдения перед тем, как начинать
лечение пациентов с бессимптомным
течением заболевания или без клинической/
эндоскопической прогрессии заболевания.

Результаты лучевой терапии при MALT лимфома


Рекомендуется ежегодное проведение
Автор Коли- Локализация Доза ЛТ Выживаемость без
эндоскопии, анализа крови, а также клинических,
чество (Гр) прогрессирования радиологических или ультразвуковых
паци-
ентов исследований, так как такие пациенты имеют
Schechter, повышенный риск развития рака желудка.
17 желудок 28-43 100% за 2 года
1998
Tsang,
Ни один из методов лечения не может
9 желудок 20-30 100% за 5 года
2001 рассматриваться как стандартный при
Yahalom, 51 желудок 22,5-43, 89% за 4 года желудочных H. pylori-отрицательных или
2002 59
желудочных устойчивых к антибиотикам MALT
95% за 10 года при
поражении лимфома или при нежелудочных лимфомах.
щитовидной железы
92% при поражении
Goda, желудок и
2010 192 нежелудочная 17,5-35 желудка
68% при поражении
Лучевая терапия (30-40 Гр) широко
слюнных желез применяется для лечения локализованных
67% при поражении
глазницы нежелудочных или устойчивых к антибиотикам
Токсичность может быть снижена с помощью современных методов и путем желудочных лимфом. Она дает отличные
минимизации дозы ЛТ для органов, на которые не направлена терапия
долгосрочные результаты с возможностью
контроля заболевания.

Для пациентов с диссеминированным поражением Исследование IELSG-19: бессобытийная выживаемость


и бессимптомным течением заболевания допускается
Анализ выживаемости и БСВ по методу Каплана-Мейера
использование тактики наблюдай и жди, как и в
большинстве случаев вялотекущих лимфом.
R-хлорамбуцил
вероятность

Если требуется лечение, иммунохимиотерапия


(с неинтенсивным режимом) является Хлорамбуцил
Добавление
оптимальным вариантом лечения. ритуксимаба к хлорамбуцилу
улучшает показатель БСВ,
но не ОВ
Наличие в тканях пластов крупных клеток лечится
в соответствии с рекомендациями по лечению прошедшие годы с момента рандомизации
диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Всегда ли требуется системное лечение для пациентов с диссеминированной MALT лимфома?
2. Какая терапия считается стандартной для лечения диссеминированной MALT лимфома?
3. Являются ли агрессивные режимы химиотерапии лечением первой линии для пациентов с нежелудочной
MALT лимфома?

59
Bertoni и Zucca
Заключение Экстранодальная лимфома из клеток
маргинальной зоны типа MALT
• Гистология: гетерогенные мелкие клетки, отдельные крупные клетки и дифференцировка
плазматических клеток
• Эпидемиология: связь с хроническим воспалением и патогенная роль инфекции H. pylori при
лимфоме желудка
• Биология: транслокация t(11;18) и прочие генетические изменения, приводящие к дерегуляции
NF-kappaB
• Обычно вялотекущее развитие с продолжительной выживаемостью независимо от лечения
• Эрадикация H. pylori может привести к регрессии лимфомы в большинстве случаев
H. pylori-положительной MALT лимфома желудка
• Эндоскопическая оценка должна проводиться регулярно при последующем наблюдении за
пациентами с MALT лимфома желудка в связи с повышенным риском развития рака желудка
• Лучевая терапия может применяться в случаях H. pylori-отрицательной лимфомы и локализованных
нежелудочных лимфом
• Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией оказывают эффективное воздействие при
диссеминированных поражениях, однако агрессивные режимы терапии обычно не требуются

Дополнительная литература
Bertoni F, Coiffier B, Salles G, et al. MALT lymphomas: pathogenesis can drive treatment. Oncology (Williston Park) 2011;
25:1134–1142, 1147.
Ferreri AJ, Dolcetti R, Du MQ, et al. Ocular adnexal MALT lymphoma: an intriguing model for antigen-driven lymphomagenesis
and microbial-targeted therapy. Ann Oncol 2008; 19:835-846.
Isaacson PG. Update on MALT lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:57–68.
Stathis A, Bertoni F, Zucca E. Treatment of gastric marginal zone lymphoma of MALT type. Expert Opin Pharmacother 2010;
11:2141–2152.
Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone lymphomas. Hematology: American Society of
Hematology Education Program 2005; 307–313.
Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated
lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342:575–577.
Zucca E, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 5):175–176.
Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic
gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998; 338:804–810.
Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Chlorambucil plus rituximab produces better event-free survival in comparison with
chlorambucil alone in the treatment of MALT lymphoma: 5-year analysis of the 2-arms part of the IELSG-19 randomized study.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: Abstract #432.

60
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
11 Периферические Т-клеточные лимфомы
Демография и эпидемиология
Т-клеточные лимфомы (ТКЛ) составляют 10-15%
всех НХЛ. По частоте распространения ТКЛ
схожи с ЛХ и лимфомы мантийной зоны.

Первой попыткой классифицировать ТКЛ была


обновленная Кильская классификация (1988),
затем последовали классификации REAL (1994)
и ВОЗ (2001, 2008).
Классификация
ВОЗ, 2008
Классификация
Классификация ВОЗ 2008 делит ТКС на 2 ВОЗ, 2001
группы: (i) ТКЛ из клеток-предшественников и Классификация
REAL, 1994
(ii) периферическая (пост-тимусная, зрелая) Обновленная Кильская
T/NK-клеточная лимфома (ПТКЛ). классификация, 1988

Классификация ВОЗ 2008 г.


ПТКЛ включает 21 подтип. По основному
ПТКЛ: Первичные нодальные и первичные экстранодальные клиническому проявлению выделяют следующие
виды лимфом*
группы: нодальная, экстранодальная, кожная,
Периферическая T-клеточная лимфома
неуточненного характера лейкемическая и вирусная.
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), Нодальная Самые распространенные — нодальные
alk+
подвиды: ПТКЛ неспецифицированная (ПТКЛ-
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ),
alk- НСП), ангиоиммунобластная (АИТЛ) и системная
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома анапластическая крупноклеточная (сАККЛ).
назального типа
Т-клеточная лимфома энтеропатического типа
Экстранодальная Экстранодальные подвиды ПТКЛ включают:
Т-клеточная лимфома печени и селезенки
T/NK назального типа (T/NK-НТ), энтеропатического
Подкожная панникулит-подобная Т-клеточная
лимфома типа (TЛАЭ), подкожная панникулит-подобная
*Первичный лейкоз, исключаются кожные и вирусные подтипы (ППП) и лимфома печени и селезенки (ПС).

ПТКЛ-НСП — самый распространенный подвид, Периферическая


T-клеточная лимфома
представляющий 25-30% всех случаев ПТКЛ, Ангиоиммунобластная
Лимфома, образованная
второй по распространенности выступает АИТЛ 2.5%
естественными киллерами/
T-клетками
Peripheral T-cell Lymphoma
(15-20%), и затем системная АККЛ (10-15%). 0.9% 12.2%
Angioimmunoblastic
Взрослый T-клеточный
1.4%
1.7%
25.9% лейкоз/
Natural лимфома
killer/T-cell lymphoma
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Анапластическая
Некоторые подвиды встречаются чаще в 4.7% крупноклеточная
Anaplastic лимфома,
large cell lymphoma, alk+ alk+
определенных географических областях: 5.5%
Anaplastic large cell lymphoma, alk-
Анапластическая
крупноклеточная
Enteropathy-type T-cell лимфома, alk-
T/NK-НТ в Азии, TЛАЭ в Северной Европе, и 6.6%
Т-клеточная
Primary cutaneous ALCL энтеропатического
18.5% типа
Hepatosplenic T-cell
ТКЛВ в Японии и Карибском регионе. Первичная
Subcutaneous кожная АККЛ
panniculitis-like
9.6%
Unclassifiable PTCL
10.4% Т-клеточная лимфома печени
ПТКЛ проявляется у пожилых пациентов и селезенки
Other disorders
Подкожная панникулит-подобная
(средний возраст при постановке диагноза ~65 ПТКЛ, не поддающаяся
лет), за исключением АККЛ alk+, которая чаще классификации
Другие нарушения
встречается у молодых взрослых и детей.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему подвид Т-клеточных лимфом называется «периферические»?
2. Каким образом классифицируются ПТКЛ по их клиническому проявлению?
3. Какие подтипы ПТКЛ эндемичны и по каким географическим регионам?

61
Pedersen и d’Amore
Патология, биология и клинические признаки
ПТКЛ-НСП (PTCL-NOS) — гетерогенная
Широкий цитологический Морфологические
категория, которая не соответствует ни спектр средних/крупных варианты (лимфоэпителиоидные,
фолликулярные, T-зоны) не имеют
одному виду из действующей классификации клеток с нерегулярными
плеоморфными ядрами клинических корреляций
(диагностика методом исключения).

Опухолевые клетки отличаются клонально


перестроенными генами Т-клеточного рецептора
(ТКР), чаще всего CD3-положительные, но не
имеют специфичных иммунофенотипических
ПТКЛ-НСП (PTCL-NOS) (ГЭ) Лимфоэпителиоидные (4x)
или генетических отклонений.

ПТКЛ-НСП (PTCL-NOS) часто проявляется в виде


CD3-положительные опухолевые
B-симптомов, генерализированного заболевания, клетки Лимфоэпителиоидные (40x)
а также определенной степени инфильтрации
КМ, оценку которой провести довольно сложно с
точки зрения гистопатологии.

АИТЛ образуется из клеток фолликулярных


Т-хелперов. Опухолевые клетки имеют
Наружные Четко
эндотелиальные
Регрессировавший
зародышевый
видный клонально перестроенный ТКР, экспрессируют
венулы цитоплазм
центр CD4 или CD8 и отличаются гиперэкспрессия
хемокина CXCL13.

Гистология показывает характерные черты,


включая инфильтрацию В-клетками ВЭБ+, которые
могут преобразоваться в В-клеточную лимфому.

Часто наблюдаются аутоиммунные признаки


и поликлональная гипергаммаглобулинемия.
Иммунные нарушения приводят к частым
инфекционным осложнениям (например,
виремия ВЭБ).

сАККЛ образована крупными бластоидными


клетками CD30+, EMA+ с нерегулярными, Опухолевая клетка
с подковообразным
ALK-отрицательная
АККЛ
часто подковообразными ядрами. Клетки ядром

инфильтрируют нодальные синусы и


демонстрируют адгезивный рост.

У 70% молодых взрослых и у 95% детей с сАККЛ


обнаружена транслокация t(2;5) (или ее вариант),
вызывающая экспрессию белка слияния ALK. CD30-положительные ALK-положительная
При данном заболевании у пациентов отмечается опухолевые клетки АККЛ
хороший прогноз.
ALK- сАККЛ чаще всего отмечается у взрослых
(40-65 лет). Обычно она проявляется в виде
диссеминированного нодального заболевания,
часто связанного с В-симптомами.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы характерные клинические черты ПТКЛ-НСП?
2. Каковы основные гистоморфологические показатели при АИТЛ?
3. Для какого подтипа ПТКЛ имеет значение экспрессия ALK?

62
Периферические T-клеточные лимфомы
Прогноз
В конце 1990-х годов было установлено,
что результаты по ПТКЛ были хуже, чем
при агрессивной В-клеточной лимфоме, за

Процент выживаемости
исключением гистологии случаев АККЛ.
АККЛ-T
ВКЛ
Статус ВЭБ (положительная проба опухолевых
клеток на EBER или LMP-1) все чаще отмечается не-АККЛ-T
как негативный прогностический фактор при ПТКЛ. p = 0,0001

Также было предложено включить цитотоксический


фенотип в число нежелательных прогностических
факторов при ПТКЛ в целом и АИТЛ в частности.

Недавно крупное ретроспективное


Общая выживаемость (%)

исследование (проект «Int T-cell») показало


явные различия в исходе лечения различных
подтипов ПТКЛ.

Примеры специфичных по подвидам признаков


с благоприятным влиянием на прогноз включают
положительную пробу на ALK (сАККЛ) и
Лет перестройку генов ТКР αβ при ППП.
кАККЛ АИТЛ
Alk-пол. АККЛ ПТКЛ-НСП Следует отметить, что прогноз на основании ALK
ППП ПТКЛ TЛАЭ
Alk-отр. АККЛ ПТКЛ ПС применим только для сАККЛ. Несмотря на то,
NK/T NT ПТКЛ что все первичные кожные заболевания (кАККЛ)
являются ALK-отрицательными, при таких
заболеваниях обычно наблюдается хороший прогноз.

Было установлено, что МПИ, в основном


применимый к агрессивным В-клеточным
лимфомам, также является применимым PIT при ПТКЛ-НСП
(прогностический индекс для ПТКЛ=НСП)
для прогнозирования ПТКЛ.
1,0
Шкала PIT изначально была разработана для
Общая выживаемость (%)

ПТКЛ-НСП, а затем ее стали применять к 0,8 Параметры


PIT
другим подвидам. Однако нельзя с точностью 0,6 0 Возраст
сказать, что она имеет преимущества в
1 Индекс общего
сравнении с МПИ. 0,4 состояния

Уровень ЛДГ в
0,2 2 сыворотке
Было высказано предположение о 3-4
Поражение КМ
прогностической роли снимков ПЭТ, сделанных 0,0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
до, во время и после терапии. При этом роль Время (месяцы)
ПЭТ только обсуждается, и требуются данные
исследований, которые смогут ее подтвердить.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой прогностический индекс вы бы назвали широко применимым при ПТКЛ?
2. Какие прогностические факторы включены в шкалу PIT?
3. Влияет ли alk-отрицательный результат на нежелательный прогноз при кожных АККЛ?

63
Pedersen и d’Amore
Лечение
Химиотерапия CHOP применялась при ПТКЛ 31 клиническое исследование с участием в общей
и давала, как правило, неудовлетворительные сложности 2815 пациентов (период: 1990-2010 гг.)
результаты в сравнении с действием данной Суммарная общая 5-летняя ОВ (без учета случаев АККЛ):
терапии при агрессивных В-клеточных лимфомах. 36,6%

Подвид ПТКЛ* 5-летняя ОВ 95%-ный ДИ


Мета-анализ исследований фазы II по режимам
CHOP/CHOP-подобным при ПТКЛ показал АККЛ 56,5% 42,8-69,2
суммарную 5-летнюю ОВ в пределах от 20%
(TЛАЭ) до 57% (АККЛ). АИТЛ 32,1% 27,2-37,5

Ретроспективный анализ результатов более TЛАЭ 20,3% 12,5-31,2


интенсивных режимов полихимиотерапии
(например, гипер-CVAD) не показал каких-либо
значительных улучшений в выживаемости

ОВ, основные подвиды


Последние отчеты показали возможное
5-летняя ОВ
Гисто- (5-летние положительное действие этопозида на некоторые
логия медицинские
наблюдения)
подгруппы пациентов с ПТКЛ (например, с
ALK-отрицательной АККЛ, МПИ низкого риска).
Вся 51%
группа
Все еще спорным остается применение ВДХТ
p=0,21 (логранговый критерий)
АККЛ 70% и АTСК для консолидации ремиссии после
терапии первой линии, так как единственное
АИЛТ 52%
месяцы доказательство в пользу терапии основано на
ПТКЛ-НСП АИЛТ
ALK-отрицательная АККЛ TЛАЭ ПТКЛ- 47%
результатах исследований фазы II, в котором
НСП
принимали участие гетерогенные пациенты.
ВБП, основные подвиды 5-летняя
ОВ

Гистология
(5-летние
меди-
Недавно проведенное крупное исследование
цинские терапии первой линии при ПТКЛ с уплотненным
наблю-
дения) режимом CHOEP + ATСК первой линии
показали 5-летнюю ОВ и БПВ 51% и 44%,
p=0,26 (логранговый критерий) Вся группа 44%
соответственно (лучший показатель для
АККЛ 61% ALK-отрицательной АККЛ).
месяцы АИЛТ 49%
ПТКЛ-НСП АИЛТ
ALK-отрицательная АККЛ TЛАЭ
ПТКЛ-НСП 38%

Гемцитабин проявил эффективность при при


монотерапии или в комбинированнях схемах для
лечения первой или второй линии. Длительные
ответы встречаются редко.
Модель неудачных исходов после лечения первой линии ПТКЛ
и связанных хирургических методов лечения
При рецидиве ПТКЛ ATСК может применяться
для для химиочувствительных пациентов. После
алло-ТСК были получены обещающие результаты.
Однако все еще остается вопрос по токсичности.
В настоящее время продолжаются исследования.
Диагноз ТСК
Проведенные на настоящий момент
исследования ПТКЛ указывают на то, что
неэффективность терапии отмечается в самом
начале лечения по причине резистентного
Улучшенная Консолидация Поддерживающая
заболевания. Требуется разработка новых индукция ответа терапия при ответе
препаратов для индукционной терапии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова ожидаемая суммарная 5-летняя ОВ при ПТКЛ после стандартной химиотерапии CHOP?
2. Какой из подвидов ПТКЛ лучше всего поддается лечению индукционной терапией первой линии с
интенсивной индукционной терапией 1-й линии с последующей консолидацией АТСК?
3. Если принять во внимание общую схему возникновения рецидива в ходе последних исследований АTСК первой
линии при ПТКЛ, в какой именно части курса терапии наблюдается самый высокий процент терапевтических неудач?
64
Периферические T-клеточные лимфомы
Новые препараты
Значительное количество новых препаратов
в настоящее время проходят исследования в Лекарственный препарат ОЧО (монотерапия)
рамках фазы I, II и III в качестве монотерапии или
в сочетании с химиотерапией. Алемтузумаб (CD52) 36%

Новые препараты включают: моноклональные Сиплизумаб (CD2) 31%


антитела, конъюгаты антитела с лекарственным
препаратом, антифолаты, ингибиторы Белиностат 32%
гистондеацетилаз (HDACi), антиангиогенные Занолимумаб (CD4) 26%
молекулы и др.
Пралатексат 29%/39%
В качестве монотерапии при рецидиве
Ромидепсин 26%/38%
ПТКЛ/резистентном заболевании эти новые
препараты имеют общую частоту ответа Брентуксимаб ведотин (CD30) 87%/86%
(ОЧО) 25-40%, за исключением препарата
брентуксимаб ведотин с ОЧО 86%.

Алемтузумаб в виде монотерапии


или в сочетании с химиотерапией
Группа

Несвязанное мАТ Антифолат HDACi (ХТ) целесообразно длительно


изучать в исследованиях фазы ІІ.
Основная токсичность:
Алемтузумаб Пралатрексат Ромидепсин инфекционные осложнения.
Антифолат, пралатрексат изучали
Структура

УГЛЕВОД
на пациентах с рецидивом ПТКЛ/
резистентным заболеванием.
ОЧО составила 29% при средней
ПЕПТИДНЫЙ КАРКАС длительности ответа (сДО) 10
Этаноламин
ГФИ-ЯКОРЬ
Маннозный Инозитол ±
центр пальмитат
месяцев. Основная токсичность:
Этаноламин Липид воспаление слизистой оболочки.
При приеме препаратов HDACi,
Системная

ОЧО при ОЧО при монотерапии


в случае рецидива
ОЧО при монотерапии таких как ромидепсин (РД),
монотерапии в в случае рецидива
ПТКЛ

случае рецидива ПТКЛ/при резистентном ПТКЛ/при резистентном наблюдалась ОЧО 25-35% при
ПТКЛ/при заболевании: 29% заболевании: 25%
резистентном сДО 12 месяцев. Основная
заболевании: 36% токсичность: инфекции и
подавление деятельности
костного мозга.

Конъюгат анти-CD30 (брентуксимаб


ведотин), связанный с антитубулиновым
веществом, монометил ауристатин Е, был
специально разработан для воздействия на монометил ауристатин Е (MMAE),
новообразования CD30+, такие как АККЛ. антитубулиновое вещество
линкер, расщепляемый протеазой
анти-CD30 МоАТ
В ходе исследования рецидива АККЛ/
резистентного заболевания наблюдалась ОЧО 86%
(ПР 57%) при сДО 9 месяцев. Основная токсичность: АЗЦ связывается с CD30

сенсорная нейропатия. Планируется проведение трафик комплекса


АЗЦ-CD30 в лизосому
исследования фазы III терапии первой линии.
Задержка
выпуск MMAE клеточного
Другие виды лекарств, такие как протеасом, цикла G2/M
MMAE разрывает
mTor, ингибиторы аврора киназы, леналидомид, микротрубчатую сеть
антиангиогенные препараты, в настоящее время Апоптоз

проходят исследования среди пациентов с ПТКЛ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. В каком диапазоне проявляется ОЧО после приема большинства новых препаратов при ПТКЛ?
2. Каково основное токсическое действие (i) алемтузумаба, (ii) пралатрексата и (iii) ромидепсина?
3. Какова общая частота ответа и процент полных ремиссий при рецидиве АККЛ/резистентном
заболевании после приема брентуксимаба ведотин? Какой основной побочный эффект конъюгата?

65
Pedersen и d’Amore
Выводы Периферические Т-клеточные лимфомы
• 10–15% всех лимфом относятся к высоко гетерогенной группе
• Выделяют первичные нодальные, первичные экстранодальные, первичные кожные или первичные
лейкемические лимфомы
• Международный прогностический индекс — важная прогностическая оценка для большинства ПТКЛ
• Гетерогенный исход: при АККЛ наблюдается один из лучших исходов, при ПТКЛ ПС — один из худших
• При системной АККЛ отсутствие экспрессии белка слияния alk связано с худшим прогнозом
• Тот же признак не имеет значения при первичной кожной АККЛ
• Общая 5-летняя ОВ для ПТКЛ (все подтипы) при лечении стандартной терапией CHOP составляет
приблизительно 35%
• Специалисты до сих пор не пришли к единому мнению о роли терапии первой линии стволовыми клетками
• Большая часть терапевтических неудач (25-35%) отмечается в начале лечения во время индукции
• Множество новых препаратов изучают в настоящее время в рамках исследований фазы III
(например, алемтузумаб, пралатрексат, ромидепсин)
• Конъюгат антитела анти-CD30 с лекарственным препаратом, брентуксимаб ведотин, показал ОЧО
86% при ПР 57%

Дополнительная литература
Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory
peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 2012; 30:631–636.
D’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Upfront autologuos stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma
(NLG-T-01). J Clin Oncol 2012 Jul 30 [Epub ahead of print].
De Leval L, Gaulard P. Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas. Histopathology 2011; 58:49–68.
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the
international peripheral T-cell lymphoma project. Blood 2011; 118:148–155.
Foss FM, Zinzani PL, Vose JM, Gascoyne RD, Rosen ST, Tobinai K. Peripheral T-cell lymphoma. Blood 2011; 117:6756–6767.
Gutiérrez-García G, García-Herrera A, Cardesa T, et al. Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma.
Ann Oncol 2011; 22:397–404.
O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma:
results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011; 29:1182–1189.
Savage KJ. Prognosis and Primary Therapy in Peripheral T-Cell Lymphomas. Hematology: American Society of Hematology
Education Program 2008; 280-288.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural
killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130.

66
Периферические T-клеточные лимфомы
12 Лимфома Ходжкина
Эпидемиология, патология, биология
Лимфома Ходжкина (ЛХ) — В-клеточная Распространенность лимфомы Ходжкина по полу и возрасту
среди населения США в 2007 г.
злокачественная опухоль с частотой
проявления 2-3/100 000/год в развитых

Частота на популяцию 100 000 человек


Лимфома Ходжкина Мужчины
странах. Чаще всего болеют имеет двувершинное
распределение Женщины
молодые взрослые. по возрасту

Классическая ЛХ (кЛХ) составляет


приблизительно 95% всех случаев; у 5%
пациентов диагностируют нодулярную ЛХ с
лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП).
Выделяют 4 гистологических подтипа кЛХ:
нодулярный склероз, смешанно-клеточный,
багатую лимфоцитами и лимфоидное Возраст
истощение. НЛХЛП — отдельный вид лимфомы.

Обнаружение клеток Ходжкина и Рид-


Клетки Рид-Штернберга в характерном инфильтрате Штернберга (Х-РШ) необходимо для диагностики
реактивного тона
кЛХ. Клетки с лимфоцитарным преобладанием
(ЛП) являются показателем заболевания НЛХЛП.

Клетка При ЛХ менее 1% клеток в пораженной


Рид-Штернберга
ткани ЛУ — злокачественные. Их окружает
воспалительный фон из реактивных клеток.

Злокачественные клетки кЛХ при окрашивании


дают положительный результат на CD30 и CD15.
Напротив, для клеток ЛП характерна экспрессия
CD20, CD45, а также поверхностного антигена
эпителиоцитов (EMA).

Активация пути NF-kappaB в клетках Ходжкина и Рид-Штернберга.

CD30L Инфекция
EBV CD40L
CD40L ВЭБ
infection APRIL
RANKL
(40%)
(40%)
BAFF
CD30 CD40
CD40 LMP1 BCMA
RANK TACI

Отмечается, что некоторые


сигнальные пути играют основную
Мутации RIP TRAF NIK
роль при кЛХ. TNFAIP3
TNFAIP3
mutations
(60%
(60%ВЭБ
EBV––)) TNFAIP3

К ним относится ядерный фактор- NEMO IKKα IKKα

IKKα IKK β
kappaB (NF-kappaB), янус-киназа Классический
Classical
NF-κB мутации
NFKBIA andNFKBIA
NFKBIE
Альтернативный
Alternative
NF-κBNF-κB
путьpathway
NF-κB путь
(JAK), путь переносчика сигнала и иmutations
NFKBIE
и (10–20%)
IκBαand
IκBα (10–20%)
pathway

активатора транскрипции (ПСАТ). p50


IκBε
IκBε p100
p65
усиление
REL RELB
amplification
Сигнальные пути активируются либо REL (30%)
(30%)
Протеасомная
Proteasomal
деградация
degradation

конститутивно, либо с помощью Ядерная


Nuclear
мембрана
membrane
аутокринного/паракринного рост
BCL3 илиor
gains
транслокации
BCL-3
p50 p65 translocations p50 p50 p52 RELB
механизма через растворимые и BCL3(rare)
(редкие
случаи)
мембраносвязанные молекулы.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие выделяют подвиды ЛХ?
2. Какие клетки являются показателем заболевания при кЛХ?
3. Какие типичные поверхностные антигены отличают кЛХ от НЛХЛП?

67
Eichenauer и Engert
Клиническое проявление и прогноз
ЛХ часто проявляются в виде Области лимфоузла
вялотекущей лимфаденопатии. (слева) и участки (справа) —
не одинаковы, и их следует
Печень, селезенка, легкие и КМ, Вальдейерово
различать
а также прочие участки лимфатическое кольцо

организма, которые могут быть подключичный цервикальный, надключичный

поражены заболеванием.
аксиллярный
медиастинальный
Часто наблюдаются B-симптомы. У
некоторых пациентов проявляется хилярный
сильный зуд, боль в пораженных селезенка
ЛУ после приема алкоголя — брыжеечный
редкое, но характерное явление. подвздошный
паховый и
ЛХ обычно распространяется по феморальный

смежным участкам от одного ЛУ


к другому.

Группы лечения согласно EORTC/GELA Количество пораженных участков ЛУ


и GHSG (≠ количеству областей ЛУ) — одна из
Группа EORTC/GELA GHSG характеристик, определяющая группы риска.
лечения
Пациенты с КС I-II без факторов КС I-II без факторов В зависимости от стадии по классификации Энн
ограниченной риска риска
стадией (наддиафрагмальная) Арбор и наличия/отсутствия факторов риска
Пациенты с КС I-II с фактором КС I, КС IIA с
пациентов распределяют в различные группы лечения.
промежуточной риска ≥ 1 фактором риска ≥ 1;
стадией (наддиафрагмальная) КС IIB с факторами В соответствии с наиболее распространенной
риска C/D, а не A/B
классификацией в Европе пациентов с ЛХ
Пациенты с КС III-IV КС IIB с факторами
поздней стадией риска A/B, КС III/IV
делят на подгруппы: ЛХ на ранней стадии с
благоприятным прогнозом, ЛХ на ранней стадии
Факторы риска (A) крупная опухоль (A) крупная опухоль
средостения средостения с неблагоприятным прогнозом и ЛХ поздней стадии.
(B) возраст ≥ 50 лет (B) экстранодальное
(C) повышенный заболевание
показатель СОЭ (C) повышенный
(D) ≥ 4 нодальных показатель СОЭ
участков (D) ≥ 3 нодальных
участков

В целом более 80% пациентов с ЛХ Стандартизированная по возрасту относительная 5-летняя


выживаемость с распределением по полу среди пациентов с
излечиваются с помощью современных лимфомой Ходжкина в Англии и Уэльсе
Мужчины Женщины
стандартных протоколов лечения первой линии.
Относительная выживаемость (%)

Даже при рецидиве около 60% пациентов


достигают повторной длительной ремиссии при
В течение
лечении соответствующей терапией спасения. последних десятилетий
прогноз при лимфоме
Напротив, после второго рецидива излечение Ходжкина постоянно
улучшается.
происходит в редких случаях. Однако в
последние годы общая выживаемость таких
пациентов улучшилась.
Период диагностики

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помимо классических В-симптомов, какие симптомы часто отмечаются у пациентов с ЛХ?
2. Какие критерии влияют на распределение пациентов по определенным группам лечения?
3. Какая часть пациентов с ЛХ излечивается после терапии первой линии?

68
Лимфома Ходжкина
Лечение первой линии
В процессе успешного развития и
Выживаемость без прогрессирования среди пациентов с лимфомой
усовершенствования лечения ЛХ цель Ходжкина на ранней стадии с благоприятным прогнозом в рамках
исследования GHSG HD10
терапии стала основываться на поддержании
эффективности при снижении токсичности.

Лечение кЛХ на ранней стадии с благоприятным A: 4xABVD + 30 Гр IF-RT B: 4xABVD + 20 Гр IF-RT


прогнозом включает в себя короткий C: 2xABVD + 30 Гр IF-RT D: 2xABVD + 20 Гр IF-RT

курс химиотерапии (например, 2xABVD) с


последующей лучевой терапией на пораженном
участке (IF-RT) при дозе 20 Гр. Пациенты с повышенным риском
Время (месяцы)

В настоящее время исключение ЛТ из курса Клинический


лечения пациентов с отрицательным результатом исход при терапии 2xABVD
с последующей ЛТ IF-RT с
ПЭТ после химиотерапии оценивается в дозой 20 Гр равнозначен
результатам, полученным при
клинических исследованиях на предмет более агрессивных подходах
к лечению
дальнейшего снижения токсичности.

Стандартный способ лечения для пациентов с


Выживаемость без прогрессирования среди пациентов с НЛХЛП на ранней стадии — одна ЛТ. Вопрос о
лимфомой Ходжкина на ранней стадии с неблагоприятным
прогнозом в рамках исследования GHSG HD14 добавлении химиотерапии является спорным.
без прогрессирования

1.0
0.9 Пациентов с ЛХ на ранней стадии с
Survival

0.8 Частота
рецидивов после
неблагоприятным прогнозом обычно лечат 4
0.7 4xABVD значительно циклами химиотерапии (как правило, ABVD) с
(вероятность)

выше, чем после


(probability)

0.6
последующей лучевой терапией IF-RT.
Progression-Free

2xBEACOPPэскалационная терапия
0.5 с последующим курсом
0.4
2xABVD
Для пациентов моложе стандартное лечение
Выживаемость

0.3 5-летняя ВБП


5-year PFS(%)
(%) 95%-ный
95% CI (%) ДИ (%)
0.2 Группа
Arm A А 89.1 86.3 to 91.9 меняют на более агрессивные режимы, такие
Группа
Arm B В 95.4 93.7 to 97.1
0.1
P < .001
как BEACOPP. Следует отметить, что режим
0 12 24 36 48 60 72
BEACOPP не применяется для пациентов в
Количество
No. at risk Time (months)
пациентов с повышенным риском
Время (месяцы) возрасте >60 лет.
Группа
Arm A А 765 752 722 675 603 511 445 366 292 227 145 97 45
Группа
Arm B В 763 753 720 688 616 538 473 375 302 239 173 113 61

В течение многих лет 6-8 циклов ABVD считались


стандартным лечением при ЛХ на поздней стадии,
однако более интенсивные подходы, такие как
6 циклов BEACOPPэскалационная терапия, привели к
увеличенному показателю БПВ.
Варианты лечения лимфомы Ходжкина поздней
При лечении поздней стадии ЛХ ЛТ применяется стадии, выработанные на основании современных
клинических исследований
на зоны первичной или остаточной опухоли
больших размеров. Проведение ЛТ не Вариант 1 Вариант 2
обязательно при отрицательным результате ПЭТ Менее интенсивная терапия Более интенсивная терапия
после интенсивной химиотерапии BEACOPP. первой линии первой линии
↓ ↓
В настоящее время продолжаются Промежуточная ПЭТ+ Промежуточная ПЭТ-
исследования, в которых промежуточная ПЭТ ↓ ↓
применяется для увеличения или снижения Увеличение интенсивности Снижение интенсивности
интенсивности лечения с учетом начальной Риск: недостаточное
восприимчивости опухоли. Риск: передозировка
лечение

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом следует лечить ЛХ на ранней стадии с благоприятным прогнозом?
2. Какие режимы химиотерапии обычно применяются для лечения поздней стадии ЛХ?
3. Какое средство диагностики все чаще применяется для стратификации при раннем лечении?

69
Eichenauer и Engert
Лечение рецидива
В целом выбором лечения для молодых
Стандартная процедура в случае рецидива
пациентов с хорошим состоянием здоровья при лимфомы Ходжкина
рецидиве ЛХ — ВДХТ с АТСК, если пациенты
Гистологически подтвержденный рецидив
отвечают на химиотерапию спасения. лимфомы Ходжкина

Пациенты обычно получают от 2 до 4 циклов 2 – 4 цикла химиотерапии спасения
терапии спасения по протоколу для снижения (например, DHAP, ICE, IGEV)

опухолевой массы и мобилизации
Забор стволовых клеток
стволовых клеток. (после одного из циклов)

Выбор режима терапии спасения зависит от Высокодозовая химиотерапия (ВДХТ)
(BEAM)
препаратов, принимаемых при терапии 1-й ↓
линии. Пациентам с высоким риском может
помочь тандемная ATСК. Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ATСК)

Для определенных пациентов (получавших ранее


Выживаемость без прогрессирования и общая лечение в минимальных дозах) при рецидиве
выживаемость пациентов при рецидиве НЛХЛП у
пациентов, проходящих лечение ритуксимабом
ЛХ может быть достаточно применения другого
традиционного режима химиотерапии и/или ЛТ.
Выживаемость без Общая выживаемость
прогрессирования
Среди пациентов, которым невозможно провести
Процент выживаемости

ATСК, продолжительная выживаемость и


удовлетворительное качество жизни могут быть
достижимы благодаря паллиативным подходам
(например, гемцитабин, винбластин).

При рецидиве НЛХЛП лечение антителом


Месяцы Месяцы анти-CD20 приводит к отличному показателю
частоты ответа и длительным ремиссиям у
значительной части пациентов.

Варианты лечения для пациентов с рецидивом


после ВДХТ с ATСК очень ограничены. Общая выживаемость после аллогенной трансплантации
стволовых клеток (алло-ТСК) при лимфоме Ходжкина с
учетом типа режима кондиционирования
Аллогенная трансплантация потенциально
может применяться в качестве ЧО 1,51 (95%-ный ДИ, 1,03 - 2,21)
P=,003
ЧО 1,53 (95%-ный ДИ, 0,97 - 2,40)
P=,07
терапевтического подхода. Однако на
Общая выживаемость

Миелоаблативная Миелоаблативная
Выживаемость без
прогрессирования

алло-ТСК алло-ТСК
сегодняшний день результаты среди пациентов РКСИ алло-ТСК РКСИ алло-ТСК

с ЛХ получены довольно неутешительные.

Для лечения пациентов со множественными


рецидивами должен применяться паллиативный
подход. Такие пациенты могут рассматриваться
Время после алло-ТСК (месяцы) Время после алло-ТСК (месяцы)
как кандидаты на лечение новыми препаратами,
например, брентуксимабом ведотин (SGN-35).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой стандартный вариант лечения применяется для большинства пациентов с рецидивом ЛХ?
2. Какой вариант лечения первого выбора применяется для большинства пациентов с рецидивом НЛХЛП?
3. Какие опции лечения существуют для пациентов с множественными рецидивами ЛХ?

70
Лимфома Ходжкина
Последующие наблюдения и отдаленные явления
Следует регулярно проводить дополнительные
Рекомендованные дополнительные обследования
обследования с целью определения поздних для пациентов с лимфомой Ходжкина
последствий терапии и выявления рецидива 2-й - Начиная
с
заболевания как можно раньше. 1-й год 4-й
годы 5-го
Время года
обследования
Визиты с целью наблюдения должны включать Каж- Каждый
Месяц Месяц Месяц Месяц дые 6
медицинский осмотр и лабораторные анализы 1 3 6 12 месяцев год

(например, исследование функции щитовидной Осмотр тела X X X X X X


железы для пациентов, проходивших ЛТ средостения). Анамнез заболевания X X X X X X
Лабораторные исследования:
Дифференциальный
При отсутствии признаков или симптомов, анализ крови X X X X X

свидетельствующих о прогрессировании СОЭ, CРБ X X X X X


заболевания, не обязательно проведение ТТГ X X X X X

визуальных исследований (например, Эхокардиография X X X 2) X


ЭКГ X X X 2) X
КТ-изображения).
Компьютерная X X
томография1) (при ЧО)

Исследования Рентгенография
могут различаться в органов грудной X X X 2) X
зависимости от нужд клетки (если КТ не
конкретного используется)
пациента Функция легких X
Эхография органов X X X 2) X
брюшной полости
1)
при обнаружении неоднозначных результатов рекомендовано проведение
дополнительных серий КТ
2)
визуальные исследования один раз в год

Общая выживаемость и отсутствие терапевтических неудач


Самые распространенные отдаленные явления
после диагностики вторичного острого миелоидного лейкоза или после лечения ЛХ включают в себя вторичные
миелодиспластического синдрома у пациентов с
лимфомой Ходжкина злокачественные опухоли, бесплодие, нарушение
функции сердца и легких, гипотиреоз и
хроническую усталость.
Вероятность

Вторичные злокачественные опухоли делят на


гематологические опухоли, вызванные лечением,
и вторичные солидные опухоли.
Отсутствие
ОВ (44/46) терапевтических Среди гематологических опухолей, вызванных
неудач (45/46)
лечением, особенно плохим прогнозом
Месяцы отличается острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Молодые женщины, проходящие курс ЛТ Статистические риски летального исхода выживших после
лечения от лимфомы Ходжкина с указанием основных категорий
средостения, имеют повышенный риск заболеваний, ставших причиной смерти
Суммарный риск летального

развития рака груди. Поэтому скрининг рака


особенно важен для таких пациентов.
исхода (%)

В зависимости от принимаемых препаратов Причина смерти


и количества циклов химиотерапии у Болезнь Ходжкина

значительной части пациентов может развиться Не БХ


Вторичный рак
постоянное бесплодие.
Заболевание
сердечно-сосудистой
Поэтому перед лечением следует предложить Дополнительное обследование (годы) системы
молодым пациентом пройти консультацию у Количество пациентов с повышенным риском
специалиста по репродуктивной функции.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы самые распространенные отдаленные явления после лечения ЛХ?
2. Какая самая серьезная гематологическая опухоль, вызванных лечением?
3. Какая вторичная твердая опухоль часто встречается у молодых женщин, прошедших ЛТ средостения?

71
Eichenauer и Engert
Выводы Лимфома Ходжкина
• ЛХ представляет собой злокачественную опухоль в лимфатической системе, которая обычно поражает
молодых взрослых
• Узловая ЛХ с лимфоцитарным преобладанием легко отличима от классической лимфомы Ходжкина
• В патогенез ЛХ вовлечены несколько сигнальных путей, в том числе путь NF-kappaB
• Часто у пациентов с ЛХ проявляется вялотекущая лимфаденопатия, а также В-симптомы
• Способ лечения выбирают в зависимости от клинической стадии и наличия/отсутствия факторов риска
• Пациентов делят на группы: с ЛХ на ранней стадии с благоприятным прогнозом, с ЛХ на ранней стадии
с неблагоприятным прогнозом и с ЛХ на поздней стадии
• Пациенты с заболеванием на ранней стадии обычно проходят лечение комбинированной терапией,
объединяющей несколько подходов; большинству пациентов с поздней стадией ЛХ рекомендована
одна химиотерапия
• Химиотерапия высокими дозами с последующей ATСК считается стандартным лечением для
большинства пациентов с рецидивом ЛХ
• В целом 80-90% пациентов с ЛХ достигают длительной ремиссии и считаются излечившимися
• Необходимо проводить регулярные визиты с целью наблюдения для обнаружения случаев рецидива и
длительных остаточных явлений как можно раньше

Дополнительная литература
Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2009;
361:2390–2391.
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research;
Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients
with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;
379:1791–1799.
Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma.
N Engl J Med 2010; 363:640–652.
Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease.
N Engl J Med 2007; 357:1916–1927.
Josting A, Müller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol 2010; 28:5074–5080.
Josting A, Wiedenmann S, Franklin J, et al. Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for
Hodgkin’s disease: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21:3440–3446.
Morschhauser F, Brice P, Fermé C, et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell
transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the
GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008; 26:5980-5987.
Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma: increasing evidence of the importance
of the microenvironment. J Clin Oncol 2011; 29:1812-1826.
van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al. Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin’s
lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 2012; 30:291–299.
von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of
the German Hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30:907-913.

72
Лимфома Ходжкина
B

Углубленная и расширенная
информация
13 Этиология и эпидемиология
Заболеваемость лимфомами - частота и смертность
Данные по эпидемиологии лимфом получают
из регистров населения (15% населения мира),
Частота проявления заболеваний среди
в которые включена информация о частоте всего населения мира, Globocan 2008
возникновения, смертности и клинические данные.

Частота возникновения заболеваний из ЛХ


категории «лимфоидных новообразований» ММ
(НХЛ, ММ, ЛХ и лейкозы) составляет Все виды лейкоза
12,5 x 105, что делает эту группу 7-й по НХЛ

распространенности среди всех случаев рака.


Стандартный показатель по возрасту из
Высокая частота проявления заболеваний НХЛ, расчета на 100 000
MM, ЛХ и ХЛЛ отмечается в странах с развитой
промышленностью. Самые низкие показатели
распространенности зарегистрированы в
восточной Азии.

Скорректированный по возрасту показатель частоты заболеваний


SEER по локализации рака по всем возрастным группам, расам,
мужчинам за 1975-2008 гг. (SEER 9)
Увеличение случаев заболевания
отмечалось во многих странах: частота
проявления НХЛ ↑ на 11%, а частота
MM ↑ на 70% среди ♂ в течение
1997-2008 гг.
Частота на 100 000

Мужчины Высокие риски НХЛ отмечаются


Женщины в отдельных странах, например, в
Частота случаев
Египте, где НХЛ связана с высокой
НХЛ увеличилась в распространенностью гепатита C.
США за последние
несколько десятилетий
(ежегодное увеличение Частота проявления определенных видов
= 4,2% у ♂ и 2,8% у ♀ за
период 1975-2001 рака повышается в отдельных этнических
гг.)
группах, например, частота проявления
Неходжкинская лимфома MM выше среди афро-американцев, а
частота ХЛЛ ниже у азиатов.

НХЛ — 8-я по распространенности причина Стандартный показатель смертности по возрасту из расчета на 100 000
Неходжкинская лимфома: оба пола, все возрастные группы
смерти от раковых заболеваний в мире. Около
191 599 человек умерли в 2008 г. от НХЛ, 29 902
от ЛХ, 72 453 от MM и 257 161 от лейкоза.

Три четверти всех смертей от НХЛ отмечаются у


людей в возрасте >65 лет. Процент смертности
от НХЛ, ЛХ, ММ и лейкоза выше у ♂ по всему миру.
Ожидается увеличение количества смертей от
лимфом (в том числе от ХМЛ) с 551 115 случаев
в 2008 г. до 636 888 в 2015 г. только по причине <1,9 <2,6 <3,0 <3,9 <7,3
естественных демографических вариаций.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто проявляются «лимфоидные новообразования» в сравнении с другими видами рака?
2. Каким образом вы можете объяснить расхождение в показателях частоты и смертности по всему миру?
3. По вашему мнению, все виды лимфом имеют одинаковое географическое распределение?

73
Costas и de Sanjose
Этиология - Генетические факторы и факторы
окружающей среды
Incidence
Частота проявления rates per 100 000
заболеваний на and
100number
000 of
и cases
количество случаев
Вероятность постановки диагноза гематологической (население мира
(World --Non-Hodgkin
Неходжкинская
Lymphoma) лимфома)
злокачественной опухоли значительно 45000 Количество случаев 60

Частота на популяцию 100 000


увеличивается (↑) с возрастом, и данное 40000
диагностики гематологических
злокачественных образований
заболевание проявляется чаще у ♂, чем у ♀. 50

случаев
35000 увеличивается с возрастом,
и заболевания чаще

Rate per 100 000


30000 40

Number of cases
проявляются у мужчин.
Первичные и вторичные состояния подавления 25000

Количество
30
иммунитета в тяжелой форме (ВИЧ/СПИД 20000

и трансплантация органов) составляют 15000 20

10000
общепризнанные факторы риска развития НХЛ и ЛХ. 5000
10

Все чаще отмечаются случаи фамильной 0


0-14 15-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75+ 
0

лимфомы, что может означать либо генетическую Возраст Age


предрасположенность, либо схожее воздействие Случаи заболевания
Male cases среди мужчин
Female
Случаи заболевания среди женщин
cases Male rates Процент среди мужчин
Female rates
Процент среди женщин
факторов окружающей среды.
Рецидивные
мутации в гене
b Y623C K700E V701F SF3B1 недавно были
Взаимодействие U2AF2
U2AF2 interaction R625H H662D определены при
K741N
Взаимодействие SF3B14
SF3B14 interaction N626Y T663I K666E G742D D894G
ХЛЛ
Домен HEAT
HEAT domain

Риск развития НХЛ приблизительно в 2-3 раза


выше (↑) у ближайших родственников пациентов
с гемопоэтическим раком. В случае с ХЛЛ эта
вероятность увеличивается в 7 или более раз.
c
Вариации генотипа в гене HLA связаны с ЛХ.
Ассоциации по изучению генома (GWAS)и
клинических случаев продолжают активную
Thr663
Arg625 научную деятельность в этом направлении.
Val701

Asn626 Увеличение (↑) по всему миру частоты случаев


Asp894 Gly742
Lys666
His662 Lys741
НХЛ свидетельствует о ключевой роли в
Tyr623 Lys700 этиологии заболевания факторов окружающей
среды, которые взаимодействуют в комплексе с
генетическими и инфекционными факторами.

Воздействие факторов окружающей среды,


связанное с профессиональной деятельностью, Риск
например, воздействие пестицидов, бензола воздействия
хлорорганических
или хлорорганических соединений может соединений во
повысить (↑) риск возникновения лимфомы. взаимосвязи с
генотипом
логистической регрессии
Бета-коэффициент

Химические воздействия, такие как краска


для волос, время от времени связывают с
повышением (↑) риска ХЛЛ. До 1980 г. такой риск
был достаточно высок.
Медицинское состояние, такое как диабет, может
повысить (↑) риск лимфомы, в то время как
PCB 180 PCB 180 TEQ
использование статинов может его снизить (↓). плазма α-
пыль плазма хлордан, Противотермитная
Имеются противоречивые данные о защитном пыль
обработка
действии УФ и витамина D.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. По вашему мнению, все подвиды НХЛ имеют одинаковое факторы риска?
2. Каковы самые изученные факторы риска НХЛ?
3. Почему факторы окружающей среды включены в этиологию НХЛ?

74
Этиология и эпидемиология
Этиология - Факторы окружающей среды и
инфекционные факторы
Зрелые В-клеточные неоплазмы
Репродуктивные факторы способны Количество1 Количество 2
контрольных случаев случаев ОР и 95%-ный ДИ
объяснить увеличение (↑) частоты
Количество родов
случаев лимфом у ♂ в сравнении с ♀. В
некоторых исследованиях отмечается 1 ребенок стандарт
снижение (↓) риска, связанное с 2 ребенка
3 ребенка
увеличением (↑) количества родов.
>=4 ребенка

p-направление
Воздействие алкоголя, табака и диетических (у рожавших) = 0,0001
Количество родов
факторов на риск развития НХЛ все еще влияет на снижение
остается спорным, и для оценки требуется риска развития
лимфомы
проведение постоянных исследований.

Повышенный (↑) индекс массы тела


(ИМТ) связывают с НХЛ, в особенности,
с ДВККЛ (13%-ный рост [↑] риска ДВККЛ
ассоциируется с увеличением ИМТ на 5 кг/м2).
Вирусы, ассоциированные с злокачественными
Относительный риск лимфомами, включают в себя: ВЭБ, ВГЧ-
Автор Год Пол (95%-ный ДИ)
8, ВГС и HTLV-1. H. pylori — бактерия,
Диффузная В-
крупная клеточная лимфома воздействующая на развитие лимфомы.
ВИЧ не вызывает лимфому непосредственно,
но оказывает влияние на развитие лимфомы
через механизм подавления иммунитета.
Роль ВГЧ-8 в этиологии НХЛ не очевидна
Всего при отсутствии ВИЧ.
Инфекция ВЭБ, а также последующие
случаи инфекционного мононуклеоза,
Повышенный
ИМТ может привести
постоянно связывают в основном с ЛХ,
к увеличению риска эндемической ЛБ и ДВККЛ.
развития ДВККЛ

Модели аберрантного Суммарное значение (N=11 053)

серологического иммунного Север-юг Италии (N=729)


ответа анти-ВЭБ ассоциируются Авиано
Неаполь
с лимфомой, указывая на
сопутствующую потерю иммунного UCSF (N=2098)
контроля над инфекцией ВЭБ. EpiLymph (N=3314)
Испания Несколько
Франция исследований показали,
Связь инфекции ВГС с некоторыми Германия
что доминирование антител
к ВГС больше у пациентов
видами НХЛ (ДВККЛ, ЛМЗ и Италия с НХЛ, чем в группах
Ирландия сравнения
ЛПЛ) обнаруживалась в крупных
популяциях, как при низком (↓ ), так NCI-SEER (N=1497)
Детройт
и при высоком (↑) доминировании Айова
серотипа ВГС. Лос-Анджелес Случаи
Сиэтл Контроль

HTLV-1 — причина взрослого Коннектикут (N=997)

T-клеточного лейкоза/ лимфомы. Британская Колумбия (N=1493)


HLTV-1 передается при сексуальных
Новый Южный Уэльс (N=1105)
контактах, кормлении грудью и
переливании крови. (*) Значение было округлено, действительная распространенность составляет 30,6 %

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Поясните возможные причины увеличения частоты случаев заболевания лимфомами, которое
наблюдается в некоторых странах.
2. Как вы полагаете, могут ли факторы окружающей среды больше влиять на частоту заболевания,
чем генетическая предрасположенность?
3. Какие возбудители инфекции чаще всего связывают с лимфомой?
75
Costas и de Sanjose
Выводы Этиология и эпидемиология
• «Лимфоидные злокачественные образования» — 7-й по распространенности вид рака
• Частота случаев лимфом сильно различается по разным регионам мира
• Глобально высокая частота развития лимфом характерна для высокоразвитых стран, дочных данных
относительно заболеваемости в развивающихся странах нет
• У мужчин отмечается более высокий показатель частоты проявления заболевания и смертности по
неустановленным причинам
• Частота случаев развития лимфомы увеличивается с возрастом
• При наличие лимфом в семейном анамнезе риск развития данного заболевания возрастает
• Подавление иммунитета — основной фактор риска при лимфоме, преимущественно включающий
ВИЧ и случаи трансплантации органов
• Некоторые виды лимфом ассоциированны с определенными инфекциями, например, HTLV-1 с ТКЛВ
или H. pylori с MALT
• Эндемическая лимфома Беркитта связана с ВЭБ и вероятно с факторами загрязнения
окружающей среды
• Существуют также другие менее известные факторы риска, такие как высокий ИМТ,
количество родов и факторы окружающей среды, такие как воздействие пестицидов

Дополнительная литература
Blinder V, Fisher SG. The role of environmental factors in the etiology of lymphoma. Cancer Invest 2008; 26:306–316.
de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM, et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls
from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:451–458.
Ekström-Smedby K. Epidemiology and etiology of non-Hodgkin lymphoma - a review. Acta Oncol 2006; 45:258–271.
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with
immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:59-67.
Hartge P, Devesa SS. Quantification of the impact of known risk factors on time trends in non-Hodgkin’s lymphoma incidence.
Cancer Res 1992; 52(19 Suppl):5566s–5569s.
Obrams GI, O’Conor G. The emerging epidemic of non-Hodgkin’s lymphoma: current knowledge regarding etiological factors.
Time trends and pathological classification: a summary. Cancer Res 1992; 52(19 Suppl):5570s.
Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030–3044.
Rogena EA, De Falco G, Schurfeld K, Leoncini L. A review of the trends of lymphomas in the equatorial belt of Africa.
Hematol Oncol 2011; 29:111–115.
Serraino D, Salamina G, Franceschi S, et al. The epidemiology of AIDS-associated non-Hodgkin’s lymphoma in the
World Health Organization European Region. Br J Cancer 1992; 66:912–916.
Sillé FC, Thomas R, Smith MT, Conde L, Skibola CF. Post-GWAS functional characterization of susceptibility variants for
chronic lymphocytic leukemia. PLoS One 2012; 7:e29632.
Wang, R, Zhang Y, Lan Q, et al. Occupational exposure to solvents and risk of non-Hodgkin lymphoma in Connecticut women.
Am J Epidemiol 2009: 169:176–185.

76
Этиология и эпидемиология
14 История классификации лимфом
1960-е и 1970-е годы
Классификация представляет собой
Этапы классификации лимфом
многоэтапный процесс, который начинается
с описания и присваивания названий
заболеваниям, после чего их группируют по описание определение
категориям по сходным признакам.

Хорошая классификация позволяет четко


диагностика
описать характерные признаки, определяющие
отдельный элемент классификации, что
приводит к точной диагностике.
лечение изучение
Патологи играют важнейшую роль в развитии патогенеза
классификаций лимфом. Классификация всегда
основана на компромиссном решении.

История классификации лимфом показывает


Предпосылки для создания успешной классификации эволюцию достижений и развития знаний
• Четкое разграничение отдельных видов биологии о лимфомах.
• Польза в клиническом применении Классификация — непрерывное явление.
• Обновление классификации и возможность включения
Соответственно, не существует полных и
недавно обнаруженных вариантов абсолютно точных классификаций для любых
заболеваний и лимфом в их числе.
• Регулярное обновление

В успешной классификации отдельные виды


должны быть четко разграничены, клинически
различимы, а также включать недавно
открытые элементы.

Общая классификация лимфом в 1970-х Классификация 1970-х годов


годах была в целом основана на четырех
• Раппапорт (США): лимфоцитарные, высоко- и
различных проектах: двух из США, одного из
низкодифференцированные; смешанные лимфоцитарные
Великобритании и одного из Европы. и гистиоцитарные; гистиоцитарные. Нодулярные и
диффузные виды
Классификация Раппапорта и классификация • Льюкс и Коллинз (США): клетки с расщепленным ядром, с
BNLI включали в себя только морфологические нерасщепленным ядром, со скрученным ядром; фенотип
признаки, в то время как схемы, предложенные B, T и «неопределенный»
Килем, а также Льюксом и Коллинзом, • BNLI (Великобритания): степень I и II прогностических
содержали концепцию B- и Т-клеточной категорий НС-ХЛ
линий дифференцировки.
• Киль (Европа): введение иммунофенотипа B и T и подвидов
Основные ограничения только морфологической высокой и низкой степени злокачественности
классификации — плохая воспроизводимость
результатов патологами и снижение надежности
при применении на практике.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что означает выражение «классификация — это компромисс»?
2. Каковы основные требования к идеальной системе классификации?
3. Какие ограничения имеются у классификации лимфом, основанной только на
морфологическом подходе?

77
Ponzoni и Ferreri
1980-е и 1990-е годы
Во время 1980-х годов использовались две
основные классификации: классификация группы Классификация 1980-х годов
International Working Formulation (IWF) (США, 1982) • Группа Working Formulation попыталась найти
и обновленная Кильская классификация компромиссное решение среди патологов и
(Европа, 1988). практикующих врачей

Впервые классификацию IWF одобрили как • Различные виды лимфом были сгруппированы по степени
патологи, так и практикующие врачи. В IWF злокачественного развития в группы с низкой, средней и
были включены только морфологические высокой степени злокачественности
особенности, такие как цитология и тип роста.

Класификация IFW разделила лимфомы


на низкой, промежуточной и высокой
степени злокачественности. Однако данная
характеристика не всегда могла быть полезной
при клиническом использовании.

Обновленная Кильская классификация лучше


Обновленная Кильская классификация определяла иммунофенотипические признаки
отдельных видов и включала новые виды.
В-лимфомы Т-лимфомы

• B-лимфобластные • T-лимфобластные Основы изначальной морфологической


Кильской классификации были сохранены,
• B-лимфоцитарные,
• T-лимфоцитарные но теперь лимфомы разделяли по
ХЛЛ
B- или T-фенотипу.
• Центроцитомы • Мелкоклеточные мозговидные

• Центробластомы-
• T-зоны
Связь между патологическими подтипами
центроцитомы и клиническими признаками и результатом
• Плеоморфные, средне- и лечения все еще не была завершена.
• Моноцитоидные
крупноклеточные T-клеточные НХЛ

• Центробластомы • Ангиоиммунобластные

• T-клеточные анапластические
• B-иммунобластные
крупноклеточные

• Беркитта

Противоречивое определение элементов в разных классификациях:


парадигма лимфомы из клеток мантийной зоны

В 1990-х годах трудности, возникающие в связи


с использованием различных классификаций
в Европе и США, привели к необходимости
До введения понятия
создания одной общей классификации для «клетки мантийной зоны» в
классификации REAL одно и тоже
диагностики лимфом. явление называли «центроцитомой» в
Кильской классификации и «мелкой
лимфоцитарной» или «диффузной
Отсутствие консенсуса затрудняло сравнение мелкой клеткой с расщепленным
ядром» в классификации
патологических и клинических исследований IWF
между различными учреждениями.
Было установлено, что гистологически схожие
лимфомы были различны в плане биологии
(например, системная ДВККЛ и ДВККЛ ЦНС).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы были преимущества и недостатки классификации International Working Formulation?
2. Какие новшества были введены в обновленной Кильской классификации?
3. Каковы были основные ограничения схем классификаций, которые существовали в начале
1990-х годов?

78
История классификации лимфом
Развитие современной классификации
Классификация REAL (Revised European- Пример клинико-патологического случая:
American Lymphoma) стала первой попыткой лимфома из клеток мантийной зоны
интегрировать клиническую, патологическую,
цитогенетическую и молекулярную информацию. • Морфология: клетки, подобные центроцитам
• Иммунофенотип: CD20+, CD5+, CD23-, cyclin D1+, CD3-
Классификация ВОЗ 2001 г. была основана • Цитогенетические характеристики: t(11;14)
на принципах классификации REAL и имела • Клиническое развитие: обычно агрессивное с
задачу определить уникальные клинико- резистентностью к терапии
патологические случаи.
Этот комплексный подход позволил исключить
из классификации ранее используемые элементы,
которые не отвечали заявленной задаче, и
добавить новые заболевания с описаниями.

Клинические параметры в классификации ВОЗ 2008 г. Классификация ВОЗ 2001 г. ввела


концепцию «условного» вида, когда
имеется предположение о его
исключительности, но отсутствуют точные
морфология иммунофенотип цитогенетика признаки, достаточные для отделения его
в отдельный вид.
В конечном итоге условные виды считают
молекулярная клинические отдельными категориями только после
биология данные
валидации их отличительных признаков в
процессе проспективной оценки.
Классификация ВОЗ была обновлена в
2008 г. и в настоящее время считается
стандартной классификацией лимфом в
клинической практике.

Генетические техники, которые уже были включены в


Отличительная черта классификации ВОЗ 2008 классификацию лимфом: пример FISH
г. — интеграция новых видов и более точное
взаимодействие с клиническими данными. Новые
классификации
будут включать
новые, усложненные
Последующие классификации должны генетические
технологии
включать в себя генетические данные,
полученные благодаря матриксной
сравнительной геномной гибридизации,
анализу экспрессии генов и определению
последовательности полного генома.

В дальнейшем все большее значение будет


иметь информация, полученная в ходе
t(11;14)
протеомных и метаболомических исследований.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каково основное достижение классификации ВОЗ 2001 г.?
2. Как следует рассматривать понятие «условных видов»?
3. Какая классификация лимфом используется в настоящее время в клинической практике?

79
Ponzoni и Ferreri
Выводы История классификации лимфом
• Морфология — основа всех классификаций лимфом
• В 1970-х годах классификации Киля и Раппапорта использовались в Европе и США, соответственно
• В 1980-х годах обновленная Кильская классификация ввела разграничение между лимфомами,
образованными В- и Т-клетками
• Основной целью классификации лимфом IWF была попытка сделать ее удобной для
практикующих врачей
• В 1990-х годах необходимость введения единой международной классификации привела к созданию
классификации REAL
• Классификация ВОЗ 2001 г., основанная на концепции REAL, объединила клинические,
патологические, цитогенные и генетические данные
• Современная классификация требует включения гистологических, иммунофенотипических,
цитогенетических, молекулярных и клинических данных для определения уникальных
клинико-патологических случаев заболевания

Дополнительная литература
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.

80
История классификации лимфом
15 Молекулярная биология лимфом
Основа и методы исследования
Молекулярные генетические исследования
лимфомы способствуют установлению диагноза,
определению прогноза и упрощают контроль Вариабельный Константный
над заболеванием. Возможно применение участок Множественность Слияние участок
нескольких техник.
В- и Т-клетки-предшественники перестраивают
гены ИГ или ТКР для превращения в зрелые
B- или T-клетки, и этот перестроенный ген
уникален для каждой В- или Т-клетки.
Ген с антигенной
перестройкой Константный
участок
В результате все лимфомы имеют клональный
маркер, который определяется с помощью Обнаружение клональной ПЦР
высокочувствительной техники полимеразной
цепной реакции (ПЦР).

Определяющие особенности некоторых отдельных


Отр. 1 2 3 Пол. видов лимфом представляют собой специфичные
хромосомные транслокации, несмотря на то, что
иногда они могут проявляться при других лимфомах.

Эти специфичные транслокации могут быть


обнаружены с помощью дифференциального
окрашивания хромосом, метода FISH
(использование хромосомных флуоресцентных
зондов) и техник ПЦР.
Обнаружение
перестройки IgH/
BCL2 методом Во многих транслокациях участвуют гены рецептора
ПЦР
АГ и наблюдаются ошибки во время их перестройки
(например, перестройка IgH/BCL2 при ФЛ).

FISH можно проводить на метафазных и


интерфазных (неделящихся) клетках, а
также на свежих или залитых парафином
тканях. Поэтому этот метод анализа
Цитогенетика
является многофункциональным. позволяет изучить
полный кариотип

Основной недостаток ПЦР/FISH заключается


в следующем: в зависимости от используемых
праймеров/зондов эти методы могут показать,
имеется или нет определенная транслокация,
но не обнаруживают другие отклонения.

Микрочипы одновременно анализируют


множество генов, создавая профиль генной
экспрессии (GEP). Неправильно активированные Исследования
пути приводят к специфичным формам FISH позволяют
обнаружить только
экспрессии (прописи). определенное
отклонение

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что определяет клональность при лимфомах?
2. Назовите три метода, применяемых в молекулярно-биологических исследованиях лимфом
3. Какой общий фактор отмечается во многих хромосомных транслокациях при лимфомах?

81
Cotter
Целесообразность применения молекулярных
генетических исследований
Классификация ВОЗ включала специфичные Лимфома
Хромосомное
Гены
хромосомные изменения для диагностики отклонение

некоторых видов НХЛ. FISH-тесты позволяют В-клеточные НХЛ t(V;14)(V;q32) IGH


обнаружить большинство транслокаций.
ФЛ t(14;18)(q32;q21) IGH, BCL2

Молекулярные отклонения могут быть важны для лимфомы t(11;14)(q13;q32) CCND1, IGH
мантийной зоны
определения новых видов лимфом, например,
так называемых «дабл-хит» лимфом. ДВККЛ t(3;14)(q27;q32) BCL6, IGH
t(2;3)(p12;q27) IGK, BCL6
t(3;22)(q27;q11.2) BCL6, IGL
Некоторые подвиды лимфом можно
определить по специфичным прописям GEP, MALT t(11;18)(q21;q21) AP12, MALT
например, 2 прописи ДВККЛ: подобные t(14;18)(q32;q21) IGH, MALT
активированным В-клеткам (АВК) и подобные ЛБ t(8;14)(q24;q32) MYC, IGH
В-клеточным типа зародышевого центра (ВЗЦ). t(2;8)(p12;q24) MYC, IGK
t(8;22)(q24;q11.2) MYC, IGL

АККЛ t(2;5)(p23;q35) ALK, NPM


t(V;5)(V;q35)

T-НХЛ 7q35 ТКР бета


7p14-15 ТКР гамма
14q11.2 ТКР альфа/
перестройки дельта

Прописи ДВККЛ определяют два подвида с


Диффузная крупноклеточная
B-клеточная лимфома,
Активированная диффузная
B-клеточная лимфома,
различным прогнозом (ВЗЦ, ОВ лучше, чем
образованная В-клетками образованная клетками при АВК). Молекулярная пропись может быть
типа зародышевого центра В-типа
использована для выбора подхода к лечению
в будущем.
Состояние минимальной остаточной
болезни (МОБ) после лечения (болезнь не
обнаруживается макроскопически) может помочь
в выборе методов контроля над заболеванием.
Метод ПЦР более чувствителен и лучше
подходит для определения МОБ. Положительный
результат МОБ для некоторых видов лимфом
связан с прогнозом.
Гены

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помогают ли молекулярно-биологические исследования при диагностике лимфом?
2. Какую информацию получают с помощью исследований GEP при ДВККЛ?
3. Какой метод наиболее подходит для изучения минимальной остаточной болезни?

82
Молекулярная биология лимфом
Будущее
Обнаружение и включение биомаркеров в
Большинство молекулярно-биологических
клинические исследования поможет с большей
техник изучают в настоящее время, но многие
точностью установить, каким пациентам поможет
из них все еще являются экспериментальными,
терапия напрвленная на сигнальные пути.
дорогостоящими и не приспособленными для
В будущем потребуется проведение ежедневного применения.
молекулярной диагностики для стратификации
пациентов по группам лечения с применением
курсов биологической терапии, а также для
подбора комбинированной терапии, в состав
которой будет входить также
биологическая терапия.

Техника Преимущества Недостатки

Проточная цитометрия Хорошо подходит для диагностики Требуются свежие образцы ткани
Хорошо развита

Цитогенетический бэндинг Позволяет изучать все хромосомы Требуются свежеотобранные


жизнеспособные клетки
Технически сложный метод

FISH Подходит для изучения интерфазных Низкая чувствительность


клеток и любой ткани Специфичен и включает только область
анализа. Дорогостоящий, занимает
много времени

ПЦР Быстрый, с высокой чувствительностью, Не применим для установления


хорошо подходит для МОБ множества изменений
Относительно недорогой метод Обычно требуются свежеотобранные
образцы ткани

Экспрессионные биочипы Способны установить заболевание В настоящее время остаются


Анализ однонуклеотидных Применимы при ДВККЛ экспериментальными, однако
полиморфизмов (SNP) развиваются схожие недорогостоящие
Определение профиля тесты для коммерческого использования
микроРНК
Определение эпигенетического
профиля

Универсальный мутационный Возможен анализ 400 профилей Экспериментальные методы


анализ экспрессии генов, низкая стоимость,
Секвенирование нового использование залитых парафином
поколения (NGS) материалов

Общегеномное секвенирование Дает точный ответ Требуются свежие образцы ткани.


На настоящий момент расходы
слишком высоки

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Чем могут помочь молекулярно-генетические исследования в будущем?
2. Каковы преимущества и недостатки ПЦР в процессе управления лимфомой?
3. Какие преимущества имеются у NGS? Что делает эту методику многообещающей для применения
в будущем?

83
Cotter
Выводы Молекулярная биология лимфомы
• Во всех лимфомах наблюдаются клональные перестройки антигенного рецептора, которые
определяют методом ПЦР
• ВОЗ включает специфичные хромосомные изменения в классификацию для определения отдельных
подвидов лимфом
• FISH является наиболее функциональным методом исследования, но при этом не
достаточно чувствительным
• Изменения, не связанные с транслокацией, хуже поддаются определению
• На основании генной экспрессии ДВККЛ на молекулярном уровне определяется как АВК или ВЗЦ.
Молекулярный подтип ассоциируется с прогнозом
• ПЦР наилучшим образом подходит для измерения минимальных уровней болезни
• Новейшие методы молекулярной биологии могут помочь в будущем разделить пациентов по группам
для получения специальных биологических препаратов в зависимости от затронутых путей

Дополнительная литература
de Kerviler E, Benet C, Brière J, de Bazelaire C. Image-guided needle biopsy for diagnosis and molecular biology in
lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2012; 25:29–39.
Frick M, Dörken B, Lenz G. New insights into the biology of molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt
lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 2012; 25:3-12.
Fruman DA, Rommel C. PI3Kδ Inhibitors in cancer: rationale and serendipity merge in the clinic. Cancer Discov 2011;
1:562–572.
Hill BT, Sweetenham J. Clinical implications of the molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma
2012; 53:763–769.
Linton K, Howarth C, Wappett M, et al. Microarray gene expression analysis of fixed archival tissue permits molecular
classification and identification of potential therapeutic targets in diffuse large B-cell lymphoma. J Mol Diagn 2012;
14:223–232.
Pasqualucci L. Relevant pathogenic pathways in diffuse large B cell lymphoma. Haematology Education 2011; 5:191–198.
Schneider C, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Diagn Pathol
2011; 28:167–177.
Tousseyn T, De Wolf-Peeters C. T Cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: an update on its biology and classification.
Virchows Arch 2011; 459:557–563.
Yeung DT, Parker WT, Branford S. Molecular methods in diagnosis and monitoring of haematological malignancies.
Pathology 2011; 43:566–579.
Yohe SL, Bahler DW, Kinney MC. Molecular Pathology of Mature B-Cell and T-Cell Lymphomas. In Crisan D (Ed).
Hematopathology: Genomic Mechanisms of Neoplastic Diseases. New York: Humana Press, 2010; 157–214.

84
Молекулярная биология лимфом
16 Новые препараты и новейшие
стратегии лечения

Введение
Механизмы действия традиционных Алкалоиды барвинка
затрудняют образование
цитотоксических препаратов основаны митотического
веретена
на ингибиции общих функций клеток
(например, репликации ДНК или
образования митотического веретена).

Их эффективность объясняется тем, что


рост и выживаемость опухолевых клеток
зависят от этих механизмов в большей
степени, чем развитие обычных клеток.
Нежелательные явления наблюдаются
при воздействии на такие механизмы в
здоровых тканях с высокой скоростью Антрациклины
- интеркаляция
физиологического процесса репликации в ДНК
(например, в таких как КМ).

Опухолевые клетки часто имеют


Ингибиция
сигнальных Восстановление
сжатую сигнальную систему. Действие
путей способности к новейшей таргетной терапии направлено
апоптозу
непосредственно на основные сигнальные
пути таких клеток..
В опухолевых клетках, как правило,
встречается большинство таких путей или
только такие пути, или же они могут иметь
причинную связь с развитием опухоли.

Некоторые виды таргетной терапии


Ингибиция новых
позволяют создавать специфические
белков слияния по ответы хозяина на опухоль, блокируя
причине генетических
рекомбинаций механизмы сопротивления или
восстанавливая способность к апоптозу.

Разработка новейших лекарственных Современные


препаратов может быть ограничена. классификации включают
различные на биологическом
Чем более специфична мишень, тем уровне виды, поэтому
ПрепаратD ПрепаратA ХимиотерапияY
постоянно происходит процесс
меньше группа пациентов, которым выделения все меньших
поможет направленная терапия. подгрупп
ХимиотерапияX ПрепаратВ ПрепаратA

Требуются новые модели клинических


исследований (например, сравнительный ПрепаратA ХимиотерапияY ПрепаратС

анализ различных препаратов), так как Учитывая большое


синергизм может зависеть от видов количество новых вариантов
лечения и меньшее количество
сочетания и последовательности приема. ПрепаратD
пациентов, требуется
разработать обновленные
Развитие непредвиденных побочных
Пр
еп
ар Препара
т ияX стратегии проведения
рап
Препараты должны атA E миоте В исследований
ат
эффектов связано с тем, что не все разрабатываться отдельно по Пр
епа
Хи
Пр епар атF
Пр
еп
ар
подгруппам, а их сочетания
функции мишеней могут быть изучены,
рат
С
следует применять осторожно, пияY
с учетом разных профилей Химиотера
и они могут различаться в зависимости побочных эффектов
от сочетания.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему у традиционных видов химиотерапии много общих побочных эффектов?
2. Можно ли применять новые и традиционные методы в сочетании без проведения анализов в рамках
клинических исследованиях ранних фаз?
3. Можно ли спрогнозировать профиль побочных явлений разных видов направленной терапии?

85
Hess
Варианты иммунотерапии
Одну из основных групп иммунотерапии
составляют моноклональные антитела
(МоАТ) к различным антигенам, Т-клеточной
присутствующим на поверхности Комплементзависимый
лимфоидных клеток. цитолиз

Стандартные опухолевые антигены


стабильно экспрессируются в клетке или
поглощаются в процессе связывания, не
Действие
растворимы, специфичны к мишени и не вакцинации
содержатся в здоровых клетках.

Несвязанные («оголенные») МоАТ


действуют через антителозависимую
Прямой
цитотоксичность (АЗЦ), цитолиз Антителозависимая
клеточная
комплементзависимую цитотоксичность токсичность
(КЗЦ) или индукцию апоптоза.

Направленная Связанные MoАТ не оказывают прямого


Выпуск токсинов, лучевая терапия:
образовавшихся в радиоактивные изотопы воздействия, они используют высокую
процессе поглощение
(например, инотузумаб,
направлено облучают опухоль
(например, ибритумомаб
специфичность для перенаправления
озогамицин, тиуксетан) действия эффекторов непосредственно
брентуксимаб
ведотин) на опухолевые клетки.

Радиоактивные изотопы связаны с MoАТ,


в результате чего происходит прямое
облучение клеток лимфомы. Токсины
также могут быть связаны с МоАТ, их
выпуск происходит после поглощение.
В конечном итоге биспецифические
Биспецифические антитела способны привлекать иммунные
антитела перенаправляют
иммунные эффекторы к эффекторы непосредственно к клеткам
клеткам опухоли (например,
блинатумомаб) лимфомы и вызывать тем самым
Т-клеточной
специфичный лизис.

Дополнительные иммунологические
Возможно
подходы включают аллогенную Аллогенный трансплантат
стволовых клеток вызывает использование
идиотипа для
трансплантацию с режимом эффект «трансплантат против
разработки
лимфомы»
кондиционирования сниженной определенных
вакцин
интенсивности с целью применения
эффекта «трансплантат против лимфомы».
ДОНОР

Введение идиотипической вакцины,


разработанной к определенному идиотипу
отдельной лимфомы, может провоцировать
специфичный иммунный ответ.
Иммуномодуляторы (ИМД), такие как
леналидомид, вызывают активацию
NK/T-клеток, повышение экспрессии ИМД активируют
иммунные эффекторы,
костимулирующих молекул и нейтрализацию модулируя взаимодействия со
стромой
провоспалительных цитокинов.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков механизм действия моноклональных антител?
2. Какие виды активной иммунотерапии могут применяться для лечения лимфомы?
3. Какие препараты оказывают действие на среду клеток лимфомы?

86
Новые препараты и новейшие стратегии лечения
Направленное воздействие на сигнальные пути, эпигенетика
и апоптоз
Ингибиторы
Некоторые сигнальные пути имеют PI3K:CAL-101
Ингибиторы
BTK:ибрутиниб
особое значение при лимфоме.
На путь В-клеточного рецептора, Ингибиторы
PKCß:
трансдуцирующего стимул роста, можно энзастаурин
воздействовать на разных уровнях.

В настоящее время уже проводятся


клинические исследования препаратов,
взаимодействующих с основными Ингибиторы Syk:
фостаматиниб
элементами пути В-клеточного рецептора
(ингибиторы Syk, BTK или PKCß).
Ингибиторы
PI3K/AKT/mTOR — еще один основной AKT

путь трансдукции стимулов роста и Ингибиторы


клеточной пролиферации. Многие mTOR: темсиролимус, Ингибитор ALK:
эверолимус, кризотиниб
препараты (например, ингибиторы ридафоролимус
mTOR) воздействуют на данный путь.

Блокировка репарации
Курсы эпигенетической терапии,
Ингибиторы деацетилазы
гистонов (HDAC) могут ДНК делает клетки опухоли например, ингибиторами деацетилазы
более восприимчивыми
восстановить нормальную
генную экспрессию к цитотоксическим гистонов, могут остановить
препаратам пролиферацию, регулируя генную
Ингибирование
экспрессию путем изменения ДНК-
ДНК-Повреждение
HDAC ассоциированных молекул.
Онкосупрессор
Неповрежденный Ингибированный
Выживаемость при некоторых видах
Активная трансляция ПАРП ПАРП лимфом зависит от взаимодействия
с клетками стромы или фоновыми
клетками. В настоящее время
проводятся исследования блокировки
данных взаимодействий.

Ингибирование
взаимодействия между Опухолевым клеткам требуются
микросредой и опухолью: эффективные механизмы репарации
прерывание циклов
обратной связи ДНК. Ингибирование таких механизмов
(например, с помощью ингибиторов ПАРП)
может стать интересной опцией лечения, в
особенности в сочетании с цитокинами.

Вмешательство в гомеостаз белков может Элиминация


антиапоптозных белков
иметь терапевтическое значение: протеасомные Сигнал оповещения восстанавливает апоптоз
о смерти
ингибиторы применяются в клинической
практике; ингибиторы белка теплового шока в
настоящее время проходят испытания. ан Эл
ти им
а
бе попина
лк то ци
Ингибирование механизмов репликации клетки ов зн я
ых
может стать еще одним перспективным подходом
к лечению. Примеры: ингибиторы пути циклина, Каспаза 9
аврора киназы или сигнальных путей.
Клетки лимфомы отличаются сверхэкспрессией
проапоптозных членов семейства bcl-2. Ингибирование
протеасомы может Ингибирование прогрессии
Такие препараты, как ABT-263, обатоклакс оказывать обратное клеточного цикла приводит к
остановке пролиферации
или ингибиторы сурвивина восстанавливают влияние на сигналы
транскрипции
запрограммированную способность гибели клеток.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие пути имеют особое значение при лимфомах?
2. Все ли подходы к лечению направлены непосредственно на опухолевые клетки?
3. Каким образом клетки лимфомы становятся устойчивыми к апоптозу?

87
Hess
Выводы Новые препараты и новейшие стратегии лечения
• Исторические подходы к лечению: препараты, оказывающие воздействие на общие функции
деления клеток
• Новейшие стратегии: цель — воздействие на специфичные для опухоли признаки следующих категорий
• Иммунологические подходы:
• Антитела для АЗЦ- или КЗЦ-зависимого лизиса
• Антитела для доставки токсинов или радиоактивных изотопов или перенаправления опухолевых клеток
• Активные или пассивные виды иммунотерапии, такие как вакцинация, аллогенная ТСК
или иммуномодуляция
• Ингибиция специфических путей
• Путь В-клеточного рецептора: Ингибиторы Syk, BTK или PKCß
• Путь PI3K/AKT/mTOR: Ингибиторы PI3K, AKT или mTOR
• Подходы, направленные на стрессовый ответ, микросреду, восстановление апоптоза, эпигенетику,
взаимодействие со стромой и ингибицию медиаторов
• Для получения расширенных знаний о действии и побочных эффектах, а также об оптимальных
подходах к сочетанию различных видов терапии, требуется проведение хорошо спланированных и
согласованных клинических испытаний

Дополнительная литература
Ai WZ, Tibshirani R, Taidi B, Czerwinski D, Levy R. Anti-idiotype antibody response after vaccination correlates with better
overall survival in follicular lymphoma. Blood 2009; 113:5743-5746.
Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody.
Science 2008; 321:974–977.
Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression:
a phase I/II study. J Clin Oncol 2010; 28:4324-4332.
Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle
cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:4867-4874.
Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, et al. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in
non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010; 115:2578-2585.
Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362:1417-1429.
Mahadevan D, Fisher RI. Novel therapeutics for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29:1876-1884.
Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in
the genomic era. Blood 2011; 117:26-38.
Wilson WH, O’Connor OA, Czuczman MS, et al. Navitoclax, a targeted high-affinity inhibitor of BCL-2, in lymphoid
malignancies: a phase 1 dose-escalation study of safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and antitumour activity.
Lancet Oncol 2010; 11:1149-1159.
Zeldis JB, Knight R, Hussein M, Chopra R, Muller G. A review of the history, properties, and use of the immunomodulatory
compound lenalidomide. Ann N Y Acad Sci 2011; 1222:76–82.

88
Новые препараты и новейшие стратегии лечения
17 Лимфомы кожи
Т- клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) Грибовидный микоз
Первичные лимфомы кожи (ПЛК)
представляют собой кожные НХЛ, не
имеющие внекожных проявлений.
ПЛК отличаются по клиническому
проявлению, прогнозу и лечению
от лимфом узелковой формы, при
которых наблюдаются вторичные
поражения кожи. По этой причине Ограниченные пятна (стадия IA)
следует класифицировать их
по-разному.
Различные виды Т-клеточных
(ТКЛК) и В-клеточных лимфом кожи
(ВКЛК) имеют характерные клинико-
патологические признаки.

Опухоли кожи (стадия IIB) Пятна и бляшки занимают более 10%


всей поверхности кожи (стадия IB)

Грибовидный микоз (ГМ) — самый


распространенный вид ТКЛК с
заболеваемостью 0,3/100 000. Заболевание
развивается преимущественно у взрослых.

По течению заболевание — вялотекущее


(годы-десятилетия) с медленным развитием
от пятен и бляшек до опухолей. У менее 25%
пациентов развивается заболевание узелковой
или висцеральной формы.
В гистологическом плане на ранних стадиях ГМ
проявляется инфильтрация атипичными CD4+
T-клетками со скрученными и гиперхромными
ядрами в эпидермисе (стрелки).

Классификация стадий
по системе Энн Арбор не
Лечение и прогноз зависят от стадии, включая применима для пациентов с ГМ/
СС. Для ГМ/СС используется
вид/степень поражений кожи (пятно, бляшка отдельная классификация
или опухоль) и наличие внекожного заболевания. стадий.

Стадия IA (n=155)
Для лечения заболеваний, поражающих
Стадия IB (n=133)
только кожный покров, применяются терапии
Вероятность, %

воздействия на кожу, в том числе стероиды Стадия IIA (n=60)


местного применения, хлорметин местного
применения, фототерапия (PUVA, UVB) или ЛТ. Стадия III (n=59)

Стадия IIB (n=84)


При резистентных заболеваниях эти терапии Стадия IV (n=34)
сочетают с ИФН-α или ретиноидами. Системную
химиотерапию назначают при узелковой или Время, лет
висцеральной форме заболевания (стадия IV).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие виды кожных поражений наблюдаются при ГМ?
2. Какова 10-летняя выживаемость пациентов при ограниченных пятнах и бляшках (стадия IA)?
3. Какой тип лечения предпочтителен для пациентов с поражением только кожного покрова?

89
Willemze
ТКЛК, отличная от ГМ
Синдром Сезари — лейкемическая форма
ТКЛК, характеризующаяся зудящей
эритродермией, увеличением лимфоузлов и
наличием клональных CD4+ T-клеток в коже и
крови (клетки Сезари).

Кроме этого, при синдроме Сезари может Клетки Сезари, мозговидное


встречаться алопеция, ладонно-подошвенный ядро (электронно-
микроскопический снимок)
гиперкератоз и дистрофия ногтей. Процесс
дифференцировки с целью различения
злокачественных опухолей и доброкачественных
форм эритродермии может усложняться.
Как правило, отмечается плохой прогноз
(5-летняя ОВ: 25%). Варианты лечения включают
экстракорпоральный фотоферез (+/- ИНФ-α)
или малые дозы преднизона в сочетании
с хлорамбуцилом. Эритродермия Клетка Сезари
(клинический анализ крови)

Кожная анапластическая крупноклеточная


лимфома (АККЛ) — опухоль, состоящая из
крупных анапластических или плеоморфных
клеток CD30+. У большинства пациентов
наблюдается солитарная опухоль
(с изъязвлением).

Подобная гистология отмечается при лимфоматоидном


папулезе (рецидивные самоизлечивающиеся
папулы) и трансформированный ГМ. В связи с
этим клинико-патологическая корреляция имеет
большое значение.
Отмечается отличный прогноз кожных АККЛ
Окрашивание на CD30
(5-летняя ОВ ≈ 90%). Одиночные поражения
можно лечить ЛТ или хирургическим путем,
многоочаговые поражения — слабыми
дозами метотрексата.
Первичные периферические T-клеточные
лимфомы кожи неспецифицированные (в
том числе некоторые редкие подтипы) часто
проявляются в виде быстро растущих опухолей
(с изъязвлением).

Гистология: диффузные инфильтраты из средних


и крупных клеток обычно с плеоморфным ядром.
Фенотип: CD4+, CD8+ или CD4-, CD8-, обычно с
экспрессией цитотоксичных белков.
Такие лимфомы отличаются интенсивным
клиническим течением , их следует лечить с
помощью многокомпонентной химиотерапии.
Отмечается плохой прогноз (5-летняя ОВ: <20%).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы характерные клинические признаки синдрома Сезари?
2. Какова терапия первого выбора при лечении первичной кожной анапластической крупноклеточной
лимфомы, проявляющейся в виде одиночной кожной опухоли?
3. Какой прогноз у пациентов с первичной периферической T-клеточной лимфомой кожи
неуточненного характера?
90
Лимфомы кожи
B- клеточные лимфомы кожи (ВКЛК)
Первичная кожная B- клеточная лимфома
маргинальной зоны может проявляться
в виде одиночных, локализованных или
многоочаговых поражений, которые чаще
всего встречаются на туловище и руках.

В гистологическом плане они состоят из


небольших В-клеток, к числу которых относятся
В-клетки маргинальной зоны, лимфоплазмацитоидные
клетки и монотипические плазматические клетки.
Этот вид лимфомы называют вялотекущей
(индолентной) лимфомой. Он легко поддается
лечению стероидами (введение в пораженные
ткани), эксцизией или ЛТ. Случаи внекожного
распространения встречаются редко.
Первичная кожная лимфома
развивающаяся из фолликулярного
центра обычно проявляется в виде
локализованных поражений на
туловище или волосистой
части головы, редко встречается в виде
генерализованных поражений кожи.

В гистологическом плане она в основном


состоит из центроцитов среднего
и большого размера и различного
количества центробластов. Тип роста
может быть диффузным, фолликулярным
и смешанный.
Лечение первого выбора — местная
ЛТ. Отмечается отличный прогноз при
5-летней ОВ >90%. Случаи внекожного
Крупные клетки с расщепленным ядром распространения не характерны.

Первичная кожная крупноклеточная B-клеточная


лимфома ножного типа обычно проявляется
в виде опухолей на ногах (нижняя часть) у
пожилых пациентов, в большей степени женщин.

Гистологические исследования показывают


сливные слои крупных клеток с круглым ядром
и выступающими ядрышками (центробласты
и иммунобласты). Наблюдается высокая
экспрессия Bcl-2.
Отмечается средний прогноз при 5-летней ОВ
≈50%. Лечение первой линии — R-CHOP. При
небольших одиночных уплотнениях можно BCL2
рассмотреть возможность проведения ЛТ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие характерные клинические проявления имеют три основных вида ВКЛК?
2. Какой прогноз отмечается у пациентов с тремя основными видами ВКЛК?
3. Какая терапия предпочтительна для пациентов с первичной кожной лимфомой из клеток
центра фолликула?

91
Willemze
Выводы Лимфомы кожи
• Термин «первичная лимфома кожи» используется для обозначения кожных НХЛ, не имеющих
внекожных проявлений
• Различные виды ТКЛК и ВКЛК имеют характерные клинические признаки и течение болезни
• Грибовидный микоз — самый распространенный вид ТКЛК
• Важно знать стадию заболевания ГМ для определения терапии первого выбора и прогноза
• Пациенты с ГМ, имеющие только пятна и бляшки, получают терапию, действие которой направлено
непосредственно на кожу
• Синдром Сезари — лейкемическая форма ТКЛК с плохим прогнозом
• Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома обычно проявляется в виде
одиночных или локализованных поражений кожи, которые легко поддаются лечению
лучевой терапией
• Первичная кожная B- клеточная лимфома маргинальной зоны и первичная кожная лимфома из
клеток центра фолликула представляют собой вялотекущие виды ВКЛК, которые не следует лечить
с помощью многокомпонентной химиотерапии.
• При лечении первичной B- клеточной лимфомы кожи ножного типа используется терапия R-CHOP

Дополнительная литература
Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome:
validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment
of Cancer staging proposal. J Clin Oncol 2010; 28:4730-4739.
Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative
disorders: a report of the Dutch Cutaneous Lymphoma group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines
for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95:3653-3661.
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary
cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell
lymphoma. Blood 2011; 118:4024-4035.
Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and
Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003; 139:857–866.
Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary
syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task
Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110:1713-1722.
Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood 2009; 114:4337-4353.
Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas according to the new
WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: clinicopathologic correlations and prognostic factors. J Clin Oncol
2007; 25:1581-1587.
Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society
for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008;
112:1600-1609.
Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105:3768-3785.

92
Лимфомы кожи
18 Периферические T-клеточные лимфомы
(экстранодальные)

Т-клеточная лимфома энтеропатического типа (TЛАЭ)


TЛАЭ — редкий вид первичной желудочно-
A B
кишечной Т-клеточной лимфомы, который
довольно часто, но не всегда ассоциируется с Окрашивание
глютеиновой болезнью (ГБ). Трудно поддающаяся на CD30

лечению ГБ часто предшествует развитию TЛАЭ.

Данные гистологического исследования


при TЛАЭ типа 1 могут быть различными. C D
Отмечается наличие мономорфных крупных
клеток CD3+, CD4-, CD8-, CD56-, ТКРβ+, CD30+
на фоне воспаления.
Атрофия
ворсинок,
2 тип TЛАЭ характеризуется наличием характерная для
ГБ
мономорфной инфильтрации клетками мелкого-
среднего размера с экспрессией CD3+, CD4-,
CD8+, CD56+, ТКРβ+, CD30-/+. При этом данный
тип реже ассоциируется с ГБ. У большинства пациентов опухоль проявляется
в виде многоочаговых поражений с язвами,
Общая выживаемость по размеру опухоли узлами, бляшками, полипами и стриктурами в
тощей кишке. Может также проявиться
атрофия селезенки.
p=0,018 Размер опухоли
Процент

<5 см
>=5 см Боль в животе, диарея, расстройство пищеварения,
B-симптомы, такие осложнения, как перфорация,
обструкция, кровотечение и инфекция являются
частыми признаками заболевания.
Время (годы)
Крупная опухолевая масса (≥5 см), ОС >2 и
Выживаемость, свободная от неудач лечения, по размеру опухоли
повышенный уровень СРБ и ЛДГ в сыворотке
крови — неблагоприятные прогностические
факторы для выживаемости, свободной от
Размер опухоли
неудач лечения (ВСНЛ) и ОВ. Средняя ОВ
Процент

p=0,008 <5 см
>=5 см
составляет ≈ 10 месяцев.

Общая выживаемость в зависимости от терапии


Время (годы)
p<0,001
Процент

Химиотерапия
CHOP является самым широко Режимы с приемом антрациклина
Другая терапия или без
распространенным режимом химиотерапии. проведения терапии
≈ 50% пациентов с TЛАЭ не могут получать
химиотерапию по причине плохого ОС,
инфекции или пожилого возраста. Время (годы)
Выживаемость, свободная от неудач лечения,
в зависимости от терапии
При TЛАЭ хирургическое вмешательство
проводится с целью циторедукции и иссечения p=0,007

опухолевого образования в случаях с повышенным


Процент

Химиотерапия
Режимы с приемом антрациклина
риском обструкции, кровотечения или перфорации. Другая терапия или без
проведения терапии
Терапией выбора для отдельных пациентов
является сочетание хирургического лечения и
ВДХТ с АТСК. Время (годы)

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какое сопутствующее заболевание часто отмечается при лимфоме TЛАЭ?
2. Каковы распространенные признаки лимфомы TЛАЭ?
3. Какова роль хирургического вмешательства при лечении TЛАЭ?

93
Ballova
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа
(NK/T-КЛ)
На экстранодальную NK/T-клеточную
лимфому и ВЭБ-ассоциированную
лимфому приходятся 5-10% всех
случаев ПТКЛ, чаще данный вид лимфом
наблюдается среди азиатов
и латиноамериканцев. Ангиоинвазия

Наиболее частая локализация это


носовая полость и верхние дыхательные
пути (назальные NK/T-КЛ). Реже данный
вид лимфом проявляется в других местах, Крупные клетки,
таких как семенник, кожа, кишечник и постоянный
митоз
мягкие ткани.

При NK/T-КТ наблюдаются CD56+


ангиоцентрические и ангиодеструктивные
изменения. Опухолевые клетки — CD56+,
наблюдается цитоплазматическая
экспрессия CD3 и отсутствие
поверхностной экспрессии CD3. NK/T-КТ чаще наблюдается у ♂ на 5-м
десятилетии жизни. NK/T-КЛ назального
типа может проявляться в виде местных
ОВ и ВБПЗ с учетом местной инвазивности опухоли симптомов: назальная обструкция, носовое
кровотечение и деструкция твердого нёба.

При NK/T-КЛ назального типа некоторые


признаки опухоли, такие как размер и
признаков заболевания
Вероятностная общая

выживаемость без

местная инвазия, выступают лучшими


Вероятностная
выживаемость

прогностическими факторами, чем МПИ.

Новый прогностический индекс, основанный


на присутствии B-симптомов, стадии III-IV,
P<,001 P<,001
повышенном уровне (↑) ЛДГ и регионарных
Лет Лет ЛУ, позволяет точнее дифференцировать
пациентов, чем МПИ.

При NK/T-КЛ назального типа стадии I/II


химиотерапия (т.е. SMILE, предположительно
лучший режим в сравнении с CHOP) в сочетании
≈50% пациентов
с лучевой терапией IF-RT после 3 циклов могут излечиться
считается стандартным вариантом лечения. с помощью
Общая выживаемость (процент)

режима ПХТ
SMILE
При NK/T-КТ назального и экстраназального
типа стадии III/IV химиотерапия с режимом
SMILE (стероиды, MT, ифосфамид, L-аспарагиназа,
этопозид) — эффективный вариант лечения.

Предположительно аутологичная или аллогенная


трансплантация стволовых клеток позволяет
улучшить выживаемость пациентов с NK/T-КЛ
экстраназального типа или назального типа Время (месяцы)

поздней стадии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы типичные патологические признаки NK/T-КЛ?
2. Каковы основные прогностические факторы при NK/T-КЛ назального типа?
3. Какова роль лучевой терапии при лечении NK/T-КЛ назального типа?

94
Периферические T-клеточные лимфомы (экстранодальные)
Подкожная панникулит-подобная Т-клеточная
лимфома (ПППТКЛ)
ПППТКЛ и ТКЛПС — редкие агрессивные
экстранодальные лимфомы, образованные
цитотоксичными Т-клетками. ПППТКЛ
имитируют панникулит и часто ассоциируются
с гемофагоцитарным синдромомом (ГФС).

ПППТКЛ-AB (T-клеточный фенотип α/β) обычно


имеет фенотип CD3+, CD4-, CD8+, CD56-.
При данном виде лимфомы экспрессируются
цитотоксичные белки (гранзим B, TIA-1, перфорин).
Множественные
ПППТКЛ-GD (Т-клеточный фенотип γδ) мягкие бляшки
представляет отдельную группу Т-клеточных с частичным
уплотнением
лимфом фенотипа γδ с плохим прогнозом.
Данный вид лимфом имеет следующие признаки:
CD4-, CD8-, а также довольно часто CD56+ и ВЭБ-.

ПППТКЛ-AB проявляется клинически в виде


единичных или множественных глубоко
расположенных узлов или бляшек, часто
ассоциированных с B-симптомами, отклонениями
в лабораторных показателях и экссудатом.

ПППТКЛ-GD чаще всего проявляется в


виде генерализированных бляшковидных
поражений, а также поражений с изъязвлениями,
B-симптомов, цитопении, нарушения функции
печени и ГФС.
5-летняя ОВ при ПППТКЛ-AB без ГФС
составляет 91%, с ГФС — 46%. ПППТКЛ-GD
КТ-изображение абдоминальной области показывает множественные ассоциируется с плохим прогнозом не зависимо
узлы (стрелки) в подкожно-жировой клетчатке.
от ГФС с 5-летней ОВ: 11%.

Т-клеточная лимфома печени и селезенки


(ТКЛПС) имеет схожий фенотип с
ПППТКЛ-GD. Приблизительно 70%
случаев отмечаются у молодых мужчин,
20% случаев ТКЛПС проявляются на фоне
хронического подавления иммунитета.

У пациентов проявляется выраженная


гепатоспленомегалия, B-симптомы, цитопения
и нарушение функции печени. На момент
первичного осмотра диагноз можно поставить
после исследования КМ или печени.
У пациентов с ПППТКЛ-AB при ГФС,
ПППТКЛ-GD и ТКЛПС проявляется
резистентность к терапии CHOP-
подобными режимами, поэтому следует
рассматривать раннее проведение ВДХТ с
АТСК или алло-ТСК.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие имеются различия между ПППТКЛ-AB и ПППТКЛ-GD?
2. Каким образом следует лечить пациентов с ПППТКЛ-AB?
3. Возможно ли применение трансплантата при лечении пациентов с ПППТКЛ и ТКЛПС?

95
Ballova
Выводы Периферические Т-клеточные лимфомы
(экстранодальные)
• TЛАЭ — редкий вид Т-клеточной лимфомы с поражением желудочно-кишечного тракта,
который часто ассоциируется с трудно поддающейся лечению глютеиновой болезнью
• При TЛАЭ отмечается плохой прогноз в связи с сепсисом, перфорацией стенки кишечника
или расстройством пищеварения на фоне ГБ при установлении диагноза, а также по причине
резистентности к лечению
• Нежелательные прогностические факторы при TЛАЭ — крупная опухолевая масса, плохое ОС и
повышенные уровни СРБ и ЛДГ
• Стратегия лечения при TЛАЭ должна включать изначальное иссечение хирургическим путем, CHOP и
аутологичную трансплантацию
• Экстранодальная NK/T-КЛ — редкий вид агрессивной ВЭБ-ассоциированной лимфомы с
плохим прогнозом
• Комбинированная химиотерапия (т.е. SMILE) и ранняя лучевая терапия IF-RT рекомендованы при
локализированной NK/T-КЛ назального типа
• Многокомпонентная инновационная терапия это перспективная опция для лечения NK/T-КЛ
назального и экстраназального типа на поздней стадии
• ПППТКЛ и ТКЛПС — очень редкие виды экстранодальных цитотоксичных Т-клеточных лимфом
• При быстро развивающемся ГФС отмечается плохой прогноз при ПППТКЛ, несмотря на проведение
интенсивной химиотерапии
• При ПППТКЛ-AB без ГФС отмечается благоприятный прогноз, так как заболевание хорошо поддается
лечению иммунодепрессивными препаратами. При ПППТКЛ-GD и ТКЛПС отмечается выраженная
резистентность к используемым на сегодня рехимам ПХТ

Дополнительная литература
Au W, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al. Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell
lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2009; 113:3931-3937.
Bagheri F, Cervellione KL, Delgado B, et al. An illustrative case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.
J Skin Cancer 2011;2011:824528.
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the
International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2011; 118:148-155.
Di Sabatino A, Biagi F, Gobbi PG, Corazza GR. How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood 2012;
119:2458-2468.
Ferreri AJM, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 83:283–292.
Gill H, Liang RHS, Tse E. Extranodal natural-killer/T-cell lymphoma, nasal type. Advances in Hematology 2010,
Article ID 627401. Интернет-ресурс: http://www.hindawi.com/journals/ah/2010/627401/
Jang MS, Baek JW, Kang DY, Kang JS, Suh KS, Kim ST. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma:
successful treatment with systemic steroid alone. J Dermatol 2012; 36:96–99.
Jung HR, Yun SY, Choi JH, Bae SH, Ryoo HM, Kum YS. Cyclosporine in relapsed subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Res Treat 2011; 43:255–259.
Kim TM, Park HE, Lee SY, et al. Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in
stage IE/IIE extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Blood 2005; 106: 3785–3790.
Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and
prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008; 111:838–845.
Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or
refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011;
29:4410-4416.

96
Периферические T-клеточные лимфомы (экстранодальные)
19 Лимфомы из клеток маргинальной зоны,
отличные от лимфом типа MALT

Лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)


Название «лимфома из клеток маргинальной
зоны» (ЛМЗ) указывает на то, что Мантийная
зона
неопластические лимфоциты образуются
Маргинальная
из и инфильтрируют маргинальную зону зона
лимфоидных фолликулов.

В классификацию ВОЗ 2008 г. включены 3


вида: ЛМЗ типа MALT, нодальная ЛМЗ (НЛМЗ)
и лимфома из клеток маргинальной зоны
селезенки (ЛМЗС).
Основное различие между ЛМЗ типа MALT и
НЛМЗ состоит в их первичном происхождении:
экстранодальном при MALT и нодальном при
ЛМЗ при схожей гистологии.
Селезенка. Лимфоидный фолликул

При НЛМЗ неопластические лимфоциты


инфильтрируют маргинальную зону
фолликул, а также колонизируют реактивные
фолликулы и распространяются в
интерфолликулярные области.
Колонизация
фолликула
Инфильтрат состоит из центроцит-подобных
лимфоцитов (CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, bcl-6,
cyclin D1-) с непостоянной дифференцировкой
плазматических клеток.
Принимая во внимание схожие гистологические
показатели с нодальной инфильтрацией при
лимфомах типа MALT, следует исключить
первичное экстранодальное поражение.

НЛМЗ проявляется в виде локализованного


или генерализированного увеличения ЛУ.
В некоторых случаях (~20-40%) отмечается
поражение КМ и ПК. В определенных
географических областях заболевание часто
ассоциируется с ВГС. Поражение крови
Процент выживаемости

У многих пациентов заболевание протекает ВПЗ при НЛМЗ


с учетом поражения ПК,
бессимптомно. НЛМЗ имеет вялотекущее которое наблюдается в
≈10% случаев
развитие, поэтому лечение требуется только при
проявлении симптомов.

Время до прогрессирования заболевания


Отсутствует поражение крови
(ВПЗ) при НЛМЗ короче, чем при ЛМЗС,
однако средняя ОВ приблизительно одинакова
для двух видов (~9 лет). Применяется то же Лет
лечение, что и при ЛМЗС.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом можно отличить НЛМЗ от MALT лимфома с поражением лимфатического узла?
2. Каковы основные клинические признаки НЛМЗ?
3. Каким образом обычно протекает НЛМЗ?

97
Montalban
Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки
(ЛМЗС) – Диагностика
ЛМЗС представляет собой четко различимый
клинико-патологический вид, несмотря на
схожее название с другими подвидами ЛМЗ.
ЛМЗС характеризуется инфильтрацией ПК, КМ и
селезенки мелкими лимфоцитами CD20+, CD5-,
CD10-, CD23-, CD43-, cyclinD1-, CD103-.

В некоторых случаях ворсинчатые лимфоциты


обнаруживаются в ПК. Ворсинчатые лимфоциты
специфичны для ЛМЗС и часто наблюдаются
при лимфопролиферативных заболеваниях.

Наиболее распространенным цитогенетическим


нарушением является трисомия 3, однако
наиболее характерным, уникальным при ЛМЗС
признаком выступает аллельная потеря 7q.

Интрасинусоидальная Инфильтрация КМ может проявляться в


инфильтрация (CD20+) интерстициальных, нодулярных, диффузных
или смешанных формах. Интрасинусоидальная
инфильтрация КМ — характерный, однако не
исключительный признак при ЛМЗС.

Одинаковый иммунофенотип обнаруживается


в КМ и селезенке, поэтому оба образца ткани
подходят для диагностики.

Инфильтрация селезенки распространяется


также на белую пульпу в макроскопически
различимой милиарной форме.

В белой пульпе селезенки мелкие лимфоциты


окружают или заменяют реактивные
зародышевые центры, инфильтрируя
маргинальную зону. При этом также
происходит поражение красной пульпы.

Гистологическое исследование селезенки


не обязательно для постановки диагноза.
Диагноз должен быть основан на сочетании
данных морфологии ПК, гистологии КМ,
иммунофенотипа и цитогенетики.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Является ли присутствие ворсинчатых лимфоцитов диагностическим критерием для ЛМЗС?
2. Какой наиболее характерный цитогенетический признак наблюдается при ЛМЗС?
3. Требуется ли проводить хирургическое удаления селезенки, т.е. спленэктомию, при диагнозе ЛМЗС?

98
Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные от лимфом типа MALT
ЛМЗС – Клинические признаки и контроль
над заболеванием
ЛМЗС — вялотекущая лимфома, которая
проявляется в основном у пожилых пациентов. Массивная
спленомегалия при
При диагностике в 25% случаев заболевание ЛМЗС; для сравнения:
протекает бессимптомно, однако в большинстве увеличение ЛУ
отмечается редко
случаев болезнь прогрессирует. (13-25%)

Цитопения и спленомегалия (80%) — основные


симптомы. Часто встречается наличие полосы
моноклонального ИГ М, АИГА, а также прочие
иммунные признаки.

Нодальная и экстранодальная диссеминация


или трансформация в ДВККЛ может
периодически происходить (10-13%) в любой
момент и в любом месте поражения в процессе
прогрессирования ЛМЗС.

Лечение требуется только при болезненной


спленомегалии, значительной цитопении
(гемоглобин <10 г/дл, тромбоциты <80 000/мкл),
Первоначальное лечение отсутствует
а также при развитии заболевания в ЛУ или при
экстранодальном поражении.
Выживаемость, %

Химиотерапия
Спленэктомия
Стандартный метод лечения при ЛМЗС
отсутствует. Спленэктомия использовалась
ранее как метод лечения, но при данной
Спленэктомия + химиотерапия
процедуре отмечается клинический ответ но
отсутствие молекулярного ответа. Спленэктомия
не имеет терапевтического эффекта.

Лет Отсутствуют точные данные об эффективности


различных режимов химиотерапии, применяемых
отдельно или в сочетании со спленэктомией в
сравнении с результатами, полученными при
проведении одной процедуры спленэктомии.

Прием ритуксимаба вызывает быстрый


клинический и даже молекулярный ответ, однако
не известно, может ли улучшить данный эффект
добавление химиотерапии к курсу лечения.
Суммарный процент выживаемости

Ритуксимаб представляет собой достаточно


эффективный и относительно нетоксичный
альтернативный спленэктомии вариант
лечения. Данный препарат стал лечением
первой линии при ЛМЗС, заменив
хирургическое вмешательство.
Средний показатель FU: 24 м (диапазон значений: 4-102)
(после ритуксимаба)
В некоторых регионах ЛМЗС ассоциируется с
инфекцией ВГС: в таких случаях первый этап
Месяцы после лечения ритуксимабом
лечения включает антивирусную терапию
(интерферон + рибавирин).

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Следует ли проводить лечение при ЛМЗС во всех случаях после постановки диагноза?
2. Какой метод лечения при ЛМЗС считается стандартным?
3. Является ли спленэктомия терапией первой линии при ЛМЗС?

99
Montalban
Выводы: Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные
от лимфом типа MALT
• При диагностике НЛМЗ необходимо исключить первичное экстранодальное поражение
• При НЛМЗ проявляется лимфаденопатия. Заболевание обычно имеет вялотекущее развитие
• В эндемичных районах инфекция ВГС связана с НЛМЗ и ЛМЗС
• ЛМЗС — четко различимый клинико-патологический вид лимфом, для которого характерно
поражение ПК, КМ и селезенки. При данном заболевании часто наблюдаются аутоиммунные признаки
• Ворсинчатые лимфоциты могут появляться при ЛМЗС, но они не являются специфичным признаком
для данного вида лимфомы
• Делеция 7q — наиболее характерный признак, а трисомия 3 — самый распространенный
цитогенетический признак при ЛМЗС
• Диагноз ЛМЗС ставят на основании исследований ПК, КМ и цитогенетических данных.
Гистология селезенки не является обязательной для диагностики
• Лечение проводится только при проявлении симптомов у пациентов с НЛМЗ или ЛМЗС.
Стандартная терапия отсутствует
• При ЛМЗС прием ритуксимаба — наилучший и относительно нетоксичный метод лечения,
альтернативный спленэктомии
• При ЛМЗС не требуется удаление селезенки, так как эта процедура не обязательна для диагностики.
Спленэктомия больше не является стандартным методом лечения

Дополнительная литература
Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N, et al. Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 2006;
107:4643–4649.
Arcaini L, Burcheri S, Rossi A, et al. Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT.
Ann Oncol 2007; 18:346–350.
Bennett M, Sharma K, Yegena S , Gavish I, Dave HP, Schechter GP. Rituximab monotherapy for splenic marginal zone
lymphoma. Haematologica 2005; 90:856–858.
Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation
and outcome in 124 patients. Blood 2000; 95:1950–1956.
Chacón JI, Mollejo M, Muñoz E, et al. Splenic marginal zone lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a
series of 60 patients. Blood 2002; 100:1648–1654.
Hermine O, Lefrère F, Bronowicki J, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis
C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:89–94.
Iannitto E, Tripodo C. How I diagnose and treat splenic lymphomas. Blood 2011;117:2585–2595.
Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, et al. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone
lymphoma. Hematol Oncol 2007; 25:127–131.
Matutes E, Oscier D, Montalban C, et al. Splenic marginal zone lymphoma proposals for a revision of diagnostic, staging and
therapeutic criteria. Leukemia 2008; 22:487–495.
Thieblemont C, Felman P, Berger F, et al. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients.
Clin Lymphoma 2002; 3:41–47.

100
Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные от лимфом типа MALT
20 Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) /
макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)

Клиникопатологические признаки
ЛПЛ представляет собой новообразование
из лимфоплазмацитоидных клеток, обычно Моноклональный
парапротеин
поражающее КМ (в некоторых случаях ЛУ/
селезенку). МВ — ЛПЛ с инфильтрацией КМ и
моноклональным ИГ М.

Симптомы МВ связанные с инфилтрацией КМ


или других лимфоидных органов, степень их
Электрофорез с
проявления зависит от физико-химических и иммунофиксацией
показывает значение
иммунологических свойств ИГ М. ИГ М (к)

Концентрация ИГ М имеет широкий диапазон


значений. Диагноз МВ может быть поставлен
независимо от концентрации ИГ М при
инфильтрации КМ лимфоплазмоцитарными
клетками.

Лимфоплазмоцитарные Плазматические Лимфоплазмоцитарные клетки — мелкие


клеткиэкспрессирую
клетки экспрессируют
MUM1+ лимфоциты с плазмоцитоидной или
пан-В-клеточные маркеры
(CD19, CD20, CD22, CD24, плазмоклеточной дифференцировкой. Часто
CD79a и FMC7), а также
поверхностный ИГ М наблюдается увеличение (↑) количества тучных
клеток в КМ.

МВ представляет собой редкое заболевание


CS20 MUM1 (≈ 2% гематологических злокачественных
опухолей), проявляющееся у пожилых людей:
CD79a, CD138 ИГ М
средний возраст при диагностике составляет от
63 до 70 лет.
Самыми распространенными признаками
заболевания являются цитопении (анемия или
Лимфоплазмацитоидные реже тромбоцитопения). Увеличение печени,
Плазматические
клетки экспрессируют
клетки и плазматические
клетки экспресируют
селезенки или ЛУ встречается не часто.
CD138+ ИГ М+

Повышение (↑) уровня ИГ М приводит к развитию


синдрома гипервязкости, для лечения которого
применяется плазмоферез. Это приводит к
Расширенные
разрешению симптомов. Однако снижение (↓) сосуды сетчатки, Синдром Рейно
у пациента с
периферические
уровня ИГ М является транзиторным. кровоизлияния
криоглобулинемией

ИГ М может влиять на активность ауто-АТ, Расширенные вены с


сужениями
т.е. ИГ М против миелин-ассоциированного
гликопротеина (МАГ), что вызывает
дистолическую, симметрическую, хроническую
демиелинизирующую периферическую нейропатию.

Другие клинические проявления, вызванные


действием ИГ М, включают почечную
недостаточность, криоглобулинемию и
Фундоскопическое исследование
синдром Рейно. пациента с МВ и гипервязкости

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой тип моноклонального иммуноглобулина вырабатывают лимфоплазмоцитарные клетки при МВ?
2. Каков типичный иммунофенотип лимфоплазмоцитарных клеток МВ?
3. Каков пороговый уровень ИГ М, при превышении которого ставится диагноз МВ?

101
Kastritis и Dimopoulos
Прогноз и показания для лечения
Важнейший фактор риска развития МВ — 100% 9-летний
9-Year
События / N/ N Estimate
Events показатель
предшествующее состояние МГНГ ИГ М, при ВсеAllпациенты
Patients 12 / 59 21%

котором риск развития МВ увеличивается (↑) 80%


в 46 раз. Через 9 лет только
21% пациентов потребовалось
лечение
60%
Средняя ОВ пациентов с симптомами МВ Среднее время до проявления
составляет 5-7 лет. ≈30% пациентов умирают симптомов: 7 лет
от других раковых заболеваний, заболеваний 40%
сердечно-сосудистой системы или прочих
состояний, не связанных с заболеванием. 20%

МВ — неизлечимое заболевание, поэтому 0%


пациентам с бессимптомным течением 0 5 10 15
заболевания не требуется лечение, так их Прошедшие годы
Years с момента
from зачисления
Enrollment
состояние может оставаться стабильным в
течение многих лет.

Показания для лечения включают проявление


Выживаемость после начала лечения в соответствии
с Международной прогностической системой при системных симптомов, осложнения,
макроглобулинемии Вальденстрема (ISSWM) вызванные ИГ М, массивное поражение ЛУ
1,0
Низкий
или спленомегалию, цитопении или признаки
риск трансформации заболевания.
Процент выживаемости

0,8
Международная прогностическая система
0,6 (ISSWM) при МВ (возраст, анемия,
тромбоцитопения, ↑ β2-микроглобулина и ↑
0,4
Средний моноклонального ИГ М) выделяет 3 группы риска.
P < ,001 риск
0,2 Высокий
Низкий
Средний риск Пациентам с нарушениями, вызванными ИГ М,
0,0
Высокий обычно требуется лечение для снижения (↓)
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0
уровня циркулирующего и/или осажденного
Время выживаемости в годах ИГ М и подавления клона злокачественных
опухолевых клеток, вырабатывающих ИГ М.

При МВ многие препараты проявили


эффективность при монотерапии: ДКМ,
хлорамбуцил, циклофосфамид, бендамустин,
флударабин, кладрибин и ритуксимаб.

Ритуксимаб в монотерапии проявил 100%


Средняя ОВ
после лечения Среднее
значение
эффективность, но действие препарата было флударабином:
Общая События
Events/ /N
Median
N вinгодах
Years
6,8 лет
замедленным. Транзиторное повышение выживаемость
Overall Survival
Бессобытийная
Event-Free Survival
115 / 183
147 / 183
6.8
3.0
80%
(↑) уровня ИГ М в сыворотке («внезапное выживаемость

обострение») наблюдается довольно часто


60%
(≈50%), при этом может потребоваться
проведение процедуры плазмофереза с целью
снижения (↓) гипервязкости. 40%
Средняя БПВ после
Монотерапия ритуксимабом также 20%
приема флударабина:
3 года
может использоваться для контроля над
нарушениями, вызванными ИГ М, такими как
0%
нейропатия или анемия, ассоциированная с 0 5 10 15
холодовым агглютинином. Years
Лет from Registration
с момента регистрации2 (Treatment)
2 (лечение)

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков основной фактор риска развития МВ?
2. Эффективны ли нуклеозидные аналоги при МВ?
3. Что такое «внезапное обострение», связанное с уровнем ИГ М?

102
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лечение
Обычно терапия первой линии для пациентов 1.0
с хорошим состоянием здоровья включает

(%)
сочетание цитотоксических препаратов и

Progression (%)
0.8
ритуксимаба, например, режим DRC (ДКМ,

Без прогрессирования
ритуксимаб и циклофосфамид). 0.6

Режим R-CHOP также оказывает активное 0.4


действие, но при этом более токсичен, чем 2-летняя БПВ

Without
для пациентов,
DRC, особенно для пожилых пациентов. 0.2 проходящих лечение с
применением режима
Другие варианты лечения включают сочетание DRC: 67%
нуклеозидных аналогов и ритуксимаба.
0 20 40
Для пожилых пациентов или пациентов с плохим
состоянием здоровья эффективным вариантом Time From
ВремяTreatment Initiation
с начала лечения (months)
(месяцы)

лечения может быть монотерапия (т.е. ритуксимаб


при цитопениях). Плазмоферез может быть
достаточным альтернативным вариантом
лечения, если основные симптомы связаны с
гипервязкостью. Однако некоторым пациентам
также потребуется химиотерапия.
Любые препараты, имеющие эффект при МВ,
1.0 ОВ после ATСК
Overall survival
могут использоваться при рецидиве. Выбор
для пациентов с
PFS
ЧО/ОХЧО терапии зависит от возраста и состояния пациента,
предыдущего лечения и длительности ответа.
Probability ofвыживаемость

0.8
Survival

После терапии первой линии на основе


0.6 ритуксимаба без нуклеозидных аналогов
режим R-FC (ритуксимаб, флударабин и
Вероятностная

0.4 циклофосфамид) может быть эффективным.


БПВ после ATСК
для пациентов с
ЧО/ОХЧО
0.2 Для пациентов которые химиочувствительный
Overallвыживаемость
Общая survival
БПВ
PFS
или получили мене 3 линий терапии, можно
использовать ВДХТ с ATСK.
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Время с момента проведения ATСК (годы)
Time Since ASCT (years)

Было установлено, что другие препараты,


которые используются для лечения пациентов с
вялотекущими лимфомами, также активны при
МВ. К ним относятся ингибиторы протеасом,
МоАТ и синтетические препараты.
Изменение процента ИГ М в сыворотке

Бортезомиб в монотерапии или в сочетании


с ритуксимабом эффективен при лечении
пациентов, которые ранее проходили курсы
терапии. Другими альтернативными вариантами
лечения выступают МоАТ (офатумумаб,
алемтузумаб) или радиоиммунотерапия. %-ное изменение
уровней ИГ М в сыворотке
крови при лучшем ответе
после лечения
Была установлена активность таких препаратов, бортезомибом
как эверолимус и перифосин, оказывающих
Пациенты
таргетное действие на путь PI3K/AKT/mTOR при
рецидивах МВ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Является ли режим R-CHOP стандартной терапией первой линии при МВ?
2. Какие варианты лечения существуют для пациентов с рецидивом после DRC или R-CHOP?
3. Следует ли проводить ВДХТ с АТCK для всех пациентов с рецидивом МВ?

103
Kastritis и Dimopoulos
выводы: Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) /
макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)
• Гистология: лимфоплазмоцитарные клетки, экспрессирующие пан-В-клеточные поверхностные
маркеры и поверхностный ИГ М
• Самыми распространенными признаками заболевания являются цитопении
(анемия или реже тромбоцитопения)
• Прогностические факторы (ISSWM): возраст, гемоглобин, низкий уровень тромбоцитов,
β2-микроглобулин, ИГ М ≥7000 мг/дл
• Средняя ОВ пациентов с симптомами МВ составляет 5-7 лет.
• синдрома гипервязкости применяется плазмоферез
• При бессимптомном течении заболевания применяется выжидательная тактика. Среднее время до
проявления симптомов при МВ составляет ~7-10 лет
• Ритуксимаб может вызывать транзиторное повышение уровня ИГ М в крови («внезапное обострение»,
связанное с уровнем ИГ М) приблизительно в 50% случаев
• Первая линия лечения: обычно терапия, основанная на приеме ритуксимаба (DRC или нуклеозидные
аналоги в сочетании с ритуксимабом или R-CHOP)
• Варианты лечения при рецидиве: ритуксимаб с нуклеозидными аналогами или к
омбинированная химиотерапия
• Бортезомиб в монотерапии или в сочетании с ритуксимабом эффктивный и вызывает быстрый ответ

Дополнительная литература
Dhodapkar MV, Hoering A, Gertz MA, et al. Long-term survival in Waldenstrom macroglobulinemia: 10-year follow-up of
Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S9003. Blood 2009; 113:793–796.
Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of Waldenström macroglobulinemia with
dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007; 25:3344-3349.
Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E, et al. Update on treatment recommendations from the Fourth International Workshop
on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2009; 27:120–126.
Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, Treon SP. Diagnosis and management of Waldenstrom’s macroglobulinemia.
J Clin Oncol 2005; 23:1564–1577.
Kastritis E, Kyrtsonis MC, Hatjiharissi E, et al. No significant improvement in the outcome of patients with Waldenström’s
macroglobulinemia treated over the last 25 years. Am J Hematol 2011; 86:479–483.
Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenström’s macroglobulinaemia: a prospective study comparing daily with
intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000; 108:737–742.
Kyriakou C, Canals C, Sibon D, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom
macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
J Clin Oncol 2010; 28:2227–2232.
Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia.
Blood 2009; 113:4163–4170.
Stone MJ. Waldenström’s macroglobulinemia: hyperviscosity syndrome and cryoglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma
2009; 9:97–99.
Treon SP, Branagan AR, Ioakimidis L, et al. Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenström
macroglobulinemia. Blood 2009; 113:3673–3678.

104
Макроглобулинемия Вальденстрема
21 Лимфома Беркитта и
лимфобластная лимфома

Лимфома Беркитта (ЛБ): Патология и биология


Гистологически ЛБ имеет вид «звездного
неба» рри малом увеличении. Скорость
пролиферации, оцениваемая по Ki-67,
составляет >95%.

Иммунофенотип: клетки экспрессируют CD19,


CD20, CD22, CD10, bcl-6 и CD79a, и отмечается
отсутствие экспрессии CD5, CD23, bcl-2 и TdT.
Клетки ЛБ среднего размера с круглыми ядрами,
множественными небольшими ядрышками,
умеренным количеством базофильной
цитоплазмы с вакуолями только при мазках или
мазках-отпечатках.

Хромосомные транслокации, включающие онкоген


MYC (область 8q24) и один из трех локусов ИГ (на
хромосомах 14, 2 и 22), характерны для ЛБ.

Наиболее распространенная транслокация


t(8;14) встречается в 80% случаев ЛБ. Другие
транслокации — t(2;8) приблизительно в 15%
случаев и t(8;22) в 5% случаев. Все транслокации
вызывают повышенную экспрессию MYC.

повышенная экспресси MYC не является


патогномоничным признаком для ЛБ: также
повышенная экспрессия наблюдается в 5-15%
случаев ДВККЛ, самого распространенного
подвида НХЛ.

Эндемическая ЛБ — самая распространенная


форма ЛБ. Географическое распределение
= Plasmodium falciparum. Она поражает кости
лицевого черепа, в особенности нижнюю челюсть.
ЭБВ+ в >90% случаев.

Спорадическая ЛБ наблюдается с частотой


2-3/106/год. Терминальный отдел подвздошной
кишки, слепая кишка, внутрибрюшинный ЛУ —
наиболее распространенные места поражения.
ВЭБ+ отмечается в 15-30% случаев
спорадической ЛБ.
ЛБ, ассоциированная с иммунодефицитом,
наблюдается у пациентов с ВИЧ+ и в меньшей
степени у пациентов, прошедших процедуру
трансплантации. На долю данного подвида
приходится 30-40% случаев всех ВИЧ-лимфом.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой внешний вид имеет ЛБ при слабом увеличении?
2. Является ли повышенная экспрессия MYC диагностическим критерием для ЛБ?
3. Каковы самые распространенные места поражения при спорадической ЛБ?

105
Fridrik
ЛБ: Лечение первой линии
ЛБ чаще встречается у детей, чем у взрослых. В
связи с этим протоколы лечения для взрослых
обычно основаны на опыте лечения детей.
Система классификации стадий St.Jude/Murpy, в
которую были в дальнейшем внесены изменения
Magrath, широко применяется для определения
стадий ЛБ у детей, однако редко применяется
для взрослых.

Приблизительно у 1/3 пациентов наблюдается


поражение КМ и у 15% ЦНС. На стадии Поражение ЦСЖ:
Клетки ЛБ на препарате,
заболевания I-II >90% пациентов могут подготовленном с помощью
цитоцентрифуги
полностью излечиться, в сравнении с 60-80%
пациентов на стадии III-IV.

дифференциальная диагностика между ЛБ и


Низкий риск
ДВККЛ имеет большое значение, так как при
Бессобытийная выживаемость

ЛДГ в норме, ЛБ режим R-CHOP недостаточно эффективен,


ОС по ВОЗ 0-1, стадия I-II,
немассивная опухоль
(<10 см)
и требуются более короткие и интенсивные
режимы лечения.
Высокий риск
Лечение должно включать высокие дозы
Остальные циклофосфамида и профилактическую
случаи
терапию ЦНС для снижения высокого риска
рецидива заболевания ЦНС и проводиться в
События Всего квалифицированных центрах.
НР (протокол А)
ВР (протокол В)
Профилактику синдрома лизиса опухоли
Пациенты с повышенным риском
расбуриказом следует проводить
Месяцы
(события)
НР (протокол А)
незамедлительно после постановки диагноза для
ВР (протокол В) предотвращения спонтанного лизиса опухоли.

Возможно применение различных протоколов


химиотерапии. В некоторых из них интенсивность
лечения меняется с учетом стадии или прочих Автор Режим
факторов риска.
Mead GM и др. CODOX-M / IVAC

Невозможно порекомендовать какой-либо Rizzieri DA и др. CALGB 9251


определенный режим, так как отсутствуют
исследования, сравнивающие различные van Imhoff GW и др. HOVON
режимы лечения при ЛБ у взрослых.
Thomas DA и др. R-Hyper CVAD
После 2 лет с момента проведения инициальной
терапии рецидивы встречаются редко. Для Hoelzer D и др. GMALL
пациентов, достигших 2-й ремиссии, следует
рассмотреть такие варианты лечения, как ВДХТ с Dunleavy K и др. DA-EPOCH
ATСК или аллогенную трансплантацию.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Может ли режим R-CHOP применяться при ЛБ?
2. Каковы основные принципы лечения ЛБ?
3. Когда следует начинать профилактику синдрома лизиса опухоли?

106
Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
Лимфобластная лимфома (ЛБЛ)
Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) и острый
лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) считаются
одним и тем же заболеванием с различным
клиническим проявлением.
ЛБЛ условно определяется по наличию
увеличенных ЛУ (часто наблюдается опухоль
средостения) и количеству лимфобластов в КМ
<20-25% в сравнении с >25% при ОЛЛ.

Гистологически данное заболевание


характеризуется диффузной или паракортикальной
инфильтрацией мелких клеток с нечеткими
ядрышками, высокодисперсным хроматином и
недостаточной цитоплазмой.

ЛБЛ составляет 2% всех случаев НХЛ. В


B-лимфобластный лейкоз/Лимфома NOS основном она встречается у детей и молодых
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с многократными взрослых. Средний возраст проявления
генетическими отклонениями
заболевания у взрослых составляет 39 лет.

t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B-клеточный иммунофенотип отмечается в 10%


t(v;11q23); перестройка MLL случаев, T-клеточный в 85-90% случаев ЛБЛ.
t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-Runx1) В классификации ВОЗ В-ЛБЛ подразделяется
с гипердиплоидностью далее на подвиды по цитогенетическим признакам.
с гиподиплоидностью
t(5;14)(q31;q32); IL-3-IGH Так же при ОЛЛ имеется высокий риск наличия
t(1;19) (q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) инфильтрации ЦНС на момент установления диагноза,
поэтому следует провести оценку ЦНС с помощью
исследования ЦСЖ методом проточной цитометрии.

Традиционные режимы лечения НХЛ отличаются Возраст ВБПЗ 5a


короткой БПВ. Интенсивные протоколы лечения Терапия ПР
(диапазон) (диапазон)
при НХЛ имеют лучшие результаты. Рекомендовано
применение протоколов лечения ОЛЛ. Традиционная
28-45 58% 26%
терапия при НХЛ

ЛБЛ следует лечить только в квалифицированных Терапия при НХЛ с


центрах с применением режимов лечения ОЛЛ, таких 14-22 92% 49%
изменениями
как R-hyper-CVAD, GMALL07/2003, NIHG-ALL09/00.
Интенсивная
Профилактическая терапия ЦНС с применением 25-34 67% 51%
терапия при НХЛ
интратекальной химиотерапии, MTХ или
высокодозового цитарабина (Ara-C) или облучения ОЛЛ 22-37 80% 56%
снижает высокий риск рецидива заболевания ЦНС.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Являются ли ЛБЛ и ОЛЛ разными заболеваниями?
2. Какой самый распространенный фенотип при ЛБЛ?
3. Какие режимы наиболее подходят при лечении?

107
Fridrik
Выводы: Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
• Характерные гистологические признаки ЛБ — картина, напоминающая звездное небо, и очень
высокая скорость пролиферации
• Биология: повышенная экспрессия MYC в связи с перестройкой онкогена MYC в большинстве
случаев свидетельствует о ЛБ. Однако не все MYC-положительные лимфомы обязательно
являются ЛБ
• В связи с высокой агрессивностью заболевания ЛБ следует лечить с помощью интенсивной
многокомпонентной химиотерапии в квалифицированных центрах
• Профилактика ЦНС обязательна при лечении ЛБ в связи с высоким риском
ЦНС-рецидива заболевания
• Профилактика синдрома лизиса опухоли должна быть проведена незамедлительно после
постановки диагноза
• Несмотря на то, что ЛБ — очень агрессивное заболевание, ее можно вылечить в более
половины случаев
• При рецидиве следует рассмотреть такие варианты лечения, как ВДХТ с ATСК или аллогенную
трансплантацию для пациентов, достигших второго ответа
• ЛБЛ и ОЛЛ — одно и то же заболевание с различным клиническим проявлением
• ЛБЛ чаще имеет Т-клеточный фенотип
• ЛБЛ следует лечить с помощью протоколов ОЛЛ, включая профилактическую терапию ЦНС

Дополнительная литература
Aldoss IT, Weisenburger DD, Ku K, et al. Adult Burkitt lymphoma: advances in diagnosis and treatment. Oncology 2008;
22: 1508–1517.
Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 2004; 104:3009–3020.
Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJM, Hoelzer D. Lymphoblastic lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 79:330–343.
Diebold J, Jaffe ES, Raphael M, Warnke RA. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.
In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press,
2001; 181–184.
Dunleavy K, Little RF, Pittaluga S, et al. A prospective study of dose-adjusted (DA) EPOCH with rituximab in adults with
newly diagnosed Burkitt lymphoma: a regimen with high efficacy and low toxicity. Ann Oncol 2008; 19(Suppl-4):iv83–84
(abstract 009).
Gökbuget N, Arnold R, Böhme A, et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study
Group for adult ALL. In : Estey EH, Faderl SH, Kantarjian H (Eds): Acute Leukemais. Berlin, Heidelberg, New York: Springer,
2008; 167–176.
Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in
adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 Study. Ann Oncol 2002; 13:1264-1274.
Thomas DA, Faderl S, O’Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult
Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106:1569-1580.

108
Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
22 Экстранодальные лимфомы
Первичная лимфома ЦНС
Экстранодальные лимфомы обычно имеют
два различных гистотипа: лимфома из клеток
маргинальной зоны (ЛМЗ) или диффузная
крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДВККЛ).

ДВККЛ, первично проявляющаяся в


Неопластические
ЦНС (ПЛЦНС), является клиническим B-лимфоциты имеют маркеры
видом лимфом, который характеризуется CD20+, CD10- и MUM1+ и обычно
развиваются с периваскулярной
агрессивным развитием, плохим прогнозом и инфильтрацией
терапевтическими особенностями.

Средний возраст больных ПЛЦНС составляет


≈60 лет с незначительно большим количеством
случаев среди ♂. Заболевание проявляется
в виде быстро наступающего
неврологического дефицита.
Самые распространенные симптомы,
проявляющиеся при заболевании,
включают: двигательные/сенсорные
очаговые дефекты, изменение личности,
головную боль, внутричерепную
Опухоли имеют гипертензию, увеит и судороги.
единичный характер у
60% пациентов
Часто болезнь поражает лобные
доли и перивентрикулярные области.
Обследование для определения
Менингеальное и
интраокулярное стадии включает исследование ЦСЖ и
поражение отмечается
в ≥15% случаев
офтальмологические обследования.
(возможно, данные
преуменьшены)
Прогноз при данном заболевании
очень плохой. Возраст, ОС, уровень ЛДГ
в сыворотке крови, концентрация белка
в ЦСЖ и глубокое поражение
ЦНС являются основными
прогностическими факторами.

Стандартное лечение — химиолучевая терапия


Выживаемость, свободная от неудач лечения (%)

Метотрексат
высокими дозами MTХ (наиболее активный Метотрексат+цитарабин
препарат) в сочетании с высокими дозами При проведении
Ara-C и последующим тотальным облучением международного
рандомизированного исследования Горизонтальный
головного мозга (ТОГМ). значительное улучшение результата
отмечалось при добавлении
участок на кривых ВСНЛ
свидетельствует о том,
высоких доз Ara-C к высоким что 1/3 пациентов могут
дозам MT излечиться Однако
отмечались случаи поздних
ТОГМ в качестве терапии консолидации связано рецидивов
с увеличением (↑) риска выраженной
нейротоксичности. В настоящее время проходят
исследования возможности замены данной
процедуры традиционной химиотерапией или ВДХТ.
У пациентов с рецидивом ПЛЦНС может проявляться
ответ на химиотерапию спасения препаратами,
проходящими через ГЭБ. ВДХТ с ATСК Месяцы
применялось для консолидации второй ремиссии.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какая самая распространенная категория лимфом поражает ЦНС?
2. Каковы основные прогностические факторы для пациентов с ПЛЦНС?
3. Как вы будете лечить пациентов с ПЛЦНС?

109
Ferreri и Ponzoni
Тестикулярная лимфома
Тестикулярная лимфома у взрослых практически
всегда имеет подтип ДВККЛ. Заболевание
поражает пожилых людей; как правило,
локально, с билатеральным поражением яичек в Кривая зависимости
15% случаев. выживаемости от причинного
фактора (КВП) показывает
количество смертельных исходов,
вызванных лимфомой (основная

вероятность
причина смерти), а плохая ОВ
Несмотря на ограниченную стадию при отражает пожилой возраст при
диагностике.
диагностике, прогноз при заболевании хуже по
сравнению со стадией I ДВККЛ. Такой прогноз
объясняется повышенным (↑) риском рецидива КВП
с особенным течением. БПВ

ОВ
Хирургическое вмешательство имеет
лет
диагностическое и терапевтическое значение
при тестикулярной лимфоме. Орхидэктомия
предотвращает потенциальное развитие
заболевания в тканях, недосягаемых для
действия химиотерапии.
Диссеминация на поздней стадии часто поражает
забрюшинные ЛУ, легкие, кости и ЦНС. При
вероятность рецидива контрлатерального яичка

Логранговый критерий, p=0,0011 рецидиве заболевание может распространиться


на другие экстранодальные органы.
Терапия первой линии при тестикулярной
лимфоме включает орхидэктомию,
без скротального облучения химиоиммунотерапию R-CHOP,
профилактическую терапию ЦНС и ЛТ
контрлатерального яичка.
профилактическое скротальное
облучение (n=133) Применяется профилактическая скротальная
ЛТ, так как данная процедура значительно
лет
снижает высокий риск поражения
контрлатерального яичка.
Интратекальная/системная химиотерапия с
целью профилактики применяется для снижения
(↓) риска рецидива заболевания ЦНС (10-летний
риск: 30%), но при этом не устраняет данное
осложнение полностью.
Только несколько
препаратов отличаются хорошей
При инфильтрации ЦНС (при диагностике или биологической доступностью
для ЦНС, но они требуют приема
во время рецидива) необходимо использовать в высокой дозировке, что
плохо переносится пожилыми
препараты с хорошей пенетрацией в ЦНС, пациентами

такие как высокодозовый МТХ или


высокодозовый Ara-C .

На результат salvage-терапии при рецидиве


значительно влияет возраст пациентов и
локализация поражения. В большинстве случаев
при повторных проявлениях заболевания следует
применять варианты лечения, используемые при
рецидивах нодальной ДВККЛ.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Часто ли проявляется тестикулярная ДВККЛ у молодых взрослых?
2. Каков суммарный риск диссеминации ЦНС при тестикулярных лимфомах?
3. Какой способ лечения является терапией первой линии при тестикулярной лимфоме?

110
Экстранодальные лимфомы
Другие виды/локализация
Первичная медиастинальная крупноклеточная
В-клеточная лимфома (ПМКВКЛ) — отдельный
вид агрессивной В-клеточной лимфомы, который
вероятно образуется из тимусных В-клеток.

ПМКВКЛ наблюдается в основном у молодых У большинства пациентов


отмечается стадия I-II с массивным
поражением и плевральным или
♀. Данное заболевание проявляется в виде перикардиальным эссудатом в одной
трети всех случаев. Системные
инвазивной опухоли переднего средостения. симптомы отмечаются у <20% пациентов,
повышенный уровень ЛДГ —
Часто при заболевании наблюдается кашель, у 70-80%

одышка и cиндром верхней полой вены.

Химиотерапия, основанная на приеме


антрациклина, в сочетании с ритуксимабом
— основной метод лечения. Роль ЛТ для
консолидации остается неустановленной.

Из экстранодальных участков чаще всего


лимфомы поражают желудок. ДВККЛ —
наиболее распространенный
гистологический подтип.

ДВККЛ желудка обычно имеет локальное


распространение. Заболевание может
быть связано или не связано с инфекцией
Helicobacter pylori и участками типа MALT.

Утолщение
стенки желудка Заболевание чаще проявляется у ♂, средний
возраст составляет 50-60 лет. Прогноз
хороший, с 5-летней ОВ ≈90% после R-CHOP
± лучевая терапия на вовлеченные участки.

Патологический
перелом отмечается
у 1/3 пациентов
Первичная костная лимфома обычно проявляется
в виде локализованного заболевания у пациентов
во средним возрастом 50-55 лет.
Распространенность болезни не зависит от пола.

Симптомы, проявляющиеся при заболевании,


включают боль с последующим нарушением
функций конечностей и отеки. Чаще всего
заболевание поражает длинные кости. У пациентов с
костными лимфомами
на рентгеновском изображении
обычно видны отклонения
У пациентов с одиночным очагом поражения неоднородного литического типа
с или без кортикальной эрозии
отмечается отличный прогноз после химио-ЛТ. и кальциноза
мягких тканей
При множественных очагах поражения
наблюдается плохой прогноз.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные симптомы, проявляющиеся у пациентов при ПМКВКЛ?
2. Какой возбудитель инфекции ассоциируется с желудочными лимфомами?
3. Какой прогнозирующий фактор является основным для пациентов с первичными костными лимфомами?

111
Ferreri и Ponzoni
Выводы: Экстранодальные лимфомы
• Большинство лимфом, поражающих ЦНС, яички, желудочно-кишечный тракт, средостение и скелет,
относятся к виду ДВККЛ
• Обследование для определения стадии может быть различным в зависимости от пораженного
органа, например, исследование ЦНС требуется при лимфомах мозга и тестикулярных лимфомах
• Прогноз зависит от пораженного экстранодального органа: плохой прогноз отмечается при
поражении ЦНС, яичек и кишечника, хороший прогноз наблюдается при лимфомах желудка,
средостения и кости
• Локализованные стадии (I-II) излечимы с помощью химиоиммунотерапии ± лучевой терапии
пораженных участков
• При ПЛЦНС CHOP следует заменить курсом метотрексата и цитарабина в высоких дозах с
последующим ОВГМ
• В связи с нейротоксичностью ОВГМ в настоящее время проходят исследования альтернативных
стратегий консолидации, таких как химиотерапия высокими дозами с ATСК
• Тестикулярную лимфому следует лечить с помощью орхидэктомии, R-CHOP, профилактического
лечения ЦНС и облучения контрлатерального яичка
• Химиотерапия, основанная на приеме антрациклина — основной метод лечения при ПМКВКЛ.
Роль лучевой терапии для консолидации остается неустановленной
• Отмечается очень хороший прогноз желудочной ДВККЛ при лечении режимом R-CHOP ± лучевая
терапия пораженных участков
• Прогноз при костной лимфоме зависит от количества пораженных участков

Дополнительная литература
Bhagavathi S, Fu K. Primary bone lymphoma. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1868–18671.
Ferreri AJ, Montalbán C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:65-71.
Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone
in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009; 374:1512–1520.
Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood 2011; 118:510–522.
Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68:256–263.
Martinelli G, Gigli F, Calabrese L, et al. Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas: results of a randomized trial
comparing chemotherapy alone versus chemotherapy + involved field radiotherapy (IELSG 4). Leuk Lymphoma 2009;
50:925–931.
Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with
rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial.
J Clin Oncol 2011; 29:2766–27672.
Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65:183–189.
Zinzani PL, Stefoni V, Finolezzi E, et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary
mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9:381–385.

112
Экстранодальные лимфомы
23 Лимфомы у пациентов с иммунодифицитом
Лимфомы у пациентов с ВИЧ
Риск развития лимфомы значительно

Процент последующих наблюдений при проведении ВААРТ


Частота случаев НХЛ, на 1000 человеко-лет
возрастает у пациентов с ВИЧ: НХЛ
приблизительно в 100 раз и ЛХ Распространенность
НХЛ среди
приблизительно в 10-20 раз выше, чем у ВИЧ-инфицированных
пациентов
остального населения.
% пациентов,
Риск развития заболевания СПИД- проходящих
ВААРТ
ассоциированной НХЛ связан с низким
показателем CD4 в данной популяции.
Однако после введения ВААРТ риск
развития заболевания значительно снизился.

В эпоху ВААРТ рак является причиной


смерти одной трети всех пациентов с
ВИЧ-инфекцией. При этом НХЛ — самый Календарные годы
распространенный вид заболевания.

Лимфомы также наблюдаются у НХЛ —СПИД-ассоциированная опухоль,


иммунокомпетентных пациентов
которая включает в себя несколько видов.
Лимфомы Беркитта и Беркитт-подобные лимфомы В классификации ВОЗ 2008 г. такие виды
Диффузные крупноклеточные B-клеточные лимфомы распределены по группам и их специфичности
• Центробластомы к ВИЧ-инфекции.
• Иммунобластомы (включая первичные лимфомы ЦНС)
Экстранодальная лимфома типа MALT (редкое заболевание) ДВККЛ и ЛБ — самые распространенные
Периферическая T-клеточная лимфома (редкое заболевание) подвиды. Распространенность ПЛЦНС
Классическая лимфома Ходжкина значительно снизилась в эпоху ВААРТ.
Лимфомы чаще наблюдаются у пациентов с ЛХ —СПИД-ассоциированная опухоль
ВИЧ-положительных пациентов
неСПИД-ассоциированная опухоль. Самый
Первичная выпотная лимфома распространенный вариант ЛХ у ВИЧ-
Плазмобластическая лимфома ротовой полости положительных пациентов - смешанноклеточный.
Лимфома также наблюдается при других
иммунодефицитных состояниях
Полиморфная В-клеточная лимфома (ПТЛЗ-подобная)
(редкое заболевание)

НХЛ и ЛХ у ВИЧ-инфицированных пациентов


свойственны агрессивные клинические
проявления с МПИ высокого риска и баллах
На данном графике показан
высокого риска по МПШ. лучший результат у пациентов
с НХЛ, принимающих лечение
ВААРТ во время химиотерапии.
В эпоху ВААРТ результат ВИЧ- Тот же результат наблюдается
Вероятность выживания

среди пациентов с ЛХ.


инфицированных пациентов с НХЛ/ЛХ
значительно улучшился и сопоставим с (N=24 пациента)
результатами при НХЛ/ЛХ у пациентов с
отрицательными результатами анализа на ВИЧ.

у ВИЧ инфицированных пациентов и лимфомой l = выжившие (N=80 пациентов)


следует проводить совместно со специалистами x = 4,99; p = 0,03
2

по лечению ВИЧ. Такие пациенты должны


проходить курс ВААРТ и профилактическое
лечение антибиотиками в процессе химиотерапии. Время (месяцы)

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие специфичные признаки ассоциируются у ВИЧ-инфицированных пациентов с повышенным
риском развития лимфомы?
2. Какие самые распространенные подвиды НХЛ у пациентов с ВИЧ?
3. Каким образом введение ВААРТ повлияло на распространенность и результаты лечения при лимфоме
среди ВИЧ-инфицированных пациентов?
113
Montoto
Лимфомы у пациентов с ВИЧ
Важнейшими прогностическими факторами
при ДВККЛ у пациентов с ВИЧ выступают МПИ 1.0
и показатель CD4. Ритуксимаб повышает (↑)
токсичность лечения у пациентов с CD4 <50/мкл. 0.8 Р=НУ
P = NS
Стандартная терапия первой линии при
ДВККЛ — R-CHOP, также как для пациентов с 0.6

OS
отрицательными результатами анализа на ВИЧ.

ВО
ВИЧ-инфицированные
пациенты, проходящие
Другие применяемые протоколы — режимы трансплантацию аутологичных
0.4
инфузионной терапии, такие как R-DA-EPOCH. клеток при НХЛ или ЛХ, имеют
такие же результаты, как пациенты
с отрицательным диагнозом ВИЧ
Control-Ly после аутотрансплантата
Контроль-Ly
ВИЧ- отрицательными пациентам 0.2
ВИЧ-Ly
HIV-Ly
результатами анализа на ВИЧ, стандартная
терапия при рецидиве ДВККЛ или при 0.0
отсутствии ПР после первой линии лечения — 0 12 24 36 48 60
Months after
Месяцев ASCT
после ATСК
химиотерапия спасения с последующей ATСК.

1,0
ВИЧ-отр. (N=15): 2-летняя ВБПЗ 93%, 95%-ный ДИ 82-99% ЛБ диагностируется у пациентов с
0,9 относительно высоким показателем
ВИЧ-пол. (N=16): 2-летняя ВБПЗ 87%, 95%-ный ДИ 72-99% CD4, у которых часто проявляется
0,8
экстранодальное заболевание.
Процент выживших при ПР1

0,7 Результат для


пациентов с ВИЧ+ при ЛБ,
проходящих курс интенсивной При лечении интенсивной
0,6 химиотерапии (B-ALL NHL2002),
сопоставим с результатами химиотерапией у пациентов с ВИЧ и
0,5
пациентов с ВИЧ- при лечении
ЛБ по тому же
ЛБ отмечаются такие же
протоколу результаты, как у пациентов с
0,4
ВИЧ- отрицательными пациентам.
0,3
Даже в эпоху ВААРТ результат
0,2
лечения ЛБ у ВИЧ-инфицированных
0,1 пациентов остается очень плохим при
p=НУ применении неинтенсивных режимов
0,0
химиотерапии, которые используются
0 1 2 3 4
Прошедшие годы с момента ПР1
для лечения ДВККЛ.

С ЛХ ассоциируется умеренное (не сильное)


подавление иммунитета. В связи с этим в
эпоху ВААРТ может наблюдаться увеличение
Процент выживших при ПР

0,71 (0,47-0,95)
распространенности ЛХ.
ЛХ проявляется у ВИЧ-инфицированных Данный график
показывает БСВ для
пациентов в виде В-симптомов, пациентов с ЛХ, проходящих
лечение ABVD. Недавние
экстранодального заболевания поздней стадии исследования показали, что
результаты лечения у
с высокими баллами риска по МПШ чаще, чем у пациентов с ЛХ, проходивших
ВИЧ- отрицательным пациентам. курс ABVD, не зависят от
статуса ВИЧ

Результаты среди пациентов с ВИЧ-инфекцией


и ЛХ, проходивших лечение химиотерапией
ABVD, такие же, как у других групп населения. Месяцы

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой стандартный вариант лечения применяется для ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивом лимфомы?
2. Каким образом следует лечить пациентов с ЛБ и ВИЧ-инфекцией — режимами ДВККЛ или
интенсивной химиотерапией?
3. Как соотносятся результаты лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛХ методом ABVD с
результатами лечения ЛХ у остальных групп населения?
114
Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом
Посттрансплантационные лимфопролиферативные
заболевания (ПТЛЗ)
ПТЛЗ — лимфомы, образующиеся у Классификация ПТЛЗ ВОЗ 2008 г.
пациентов с ослабленным иммунитетом после Поражения на ранних стадиях ПТЛЗ включают
в себя широкий спектр
трансплантации паренхиматозных органов Плазмоцитарная гиперплазия
заболеваний от опухолей на
Опухоль типа инфекционного мононуклеоза
(ТПО) или трансплантации костного мозга (ТКМ). ранних стадиях, вызванных
Полиморфное ПТЛЗ ВЭБ, до ВЭБ-отрицательных
лимфом (мономорфные
Мономорфное ПТЛЗ ПТЛЗ), схожих с лимфомами,
Важнейшие факторы риска при ПТЛЗ — В-клеточные новообразования проявляющимися у
иммунокомпетентных
ВЭБ-серонегативная реакция и интенсивное Диффузная крупноклеточная пациентов
B-клеточная лимфома
подавление иммунитета. Риск развития ПТЛЗ
Лимфома Беркитта
выше после ТПО, чем после ТКМ. Множестввенная миелома
Опухоль типа плазмоцитомы
Раннее ПТЛЗ (<12 месяцев) часто вызывает Другие
ВЭБ, при этом ПТЛЗ с поздним началом Т-клеточные новообразования
обычно ВЭБ-отрицательное. Риск ПТЛЗ выше у Периферическая T-клеточная лимфома, БДУ
Т-клеточная лимфома печени и селезенки
детей в отличие от первичной ВЭБ-инфекции.
Другие
ПТЛЗ типа классической лимфомы Ходжкина

У большинства пациентов наблюдается


Распространенность увеличение ЛУ и экстранодальное поражение
ПТЛЗ имеет четкую
бимодальную модель с высоким (желудочно-кишечный тракт, легкие, печень).
проявлением незамедлительно
после трансплантации и
Характерными для данного заболевания
являются В-симптомы и плохое ОС.
Частота проявления ПТЛЗ

посл