Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Редактор:
Michele Ghielmini
Институт онкологии Южной Швейцарии,
Оспендейл Сан-Джованни,
Беллинзона, Швейцария
Silvia Montoto
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс,
Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания
ESMO Press
Впервые опубликовано в 2012 г. ESMO Press
ISBN: 978-88-906359-2-2
v
Содержание
20. Лимфоплазмоцитарная лимфома / макроглобулинемия Вальденстрема 101
E Kastritis и MA Dimopoulos
21. Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома 105
MA Fridrik
22. Экстранодальные лимфомы 109
AJM Ferreri и M Ponzoni
23. Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом 113
S Montoto
Приложения
1. Классификация лимфом ВОЗ 117
2. Прогностические индексы 118
3. Выбранные схемы лечения 119
Указатель 126
vi
Содержание
Введение
ESMO приняло решение опубликовать брошюры, посвященные определенным
опухолям или группам опухолей, в рамках серии «Основы для практикующих
врачей». Редакторам выпала трудная задача подготовить первую брошюру,
которая послужит примером для последующих. Следует признать тот факт, что
первые предложения о проекте были встречены скептически. Прежде всего,
мы решили, что в эпоху онлайн обучения при наличии такого разнообразия
пособий сложно представить, кого сможет заинтересовать этот проект. К тому
же, несколько замечательных стандартных учебников по данной теме уже были
изданы. Наш скептицизм усилился, когда выяснилось, что редакторам еще
нужно разработать шаблон для серии. Причем речь пойдет о злокачественных
лимфомах — очень сложной группе новообразований, в которую входят,
по крайней мере, три десятка различных лимфом с широким спектром
патологических форм.
vii
Введение
Авторы статей
V Ballova
Онкологическая клиника, Отделение гематологии, Национальный онкологический институт,
Братислава, Словакия
F Bertoni
Отдел научных исследований, Институт онкологии Южной Швейцарии, Беллинзона, Швейцария;
Программы исследования лимфом и геномики, Институт исследования онкологии (IOR),
Беллинзона, Швейцария
A Borra
Отдел гематологии и трансплантации костного мозга, Больница Санта-Кроче и Карле, Кунео, Италия
E Campo
Отделение патологии, Клиника, Университет Барселоны, Барселона, Испания
A Carvajal-Cuenca
Отделение патологии, Больница Сан-Хуан-де-Диос, Университет Коста-Рики, Сан-Хосе, Коста-Рика
A Chiappella
Гематология 2, Città della Salute e della Scienza, Госпиталь Сан Джованни Баттиста при университете,
Торино, Италия
L Costas
Инфекционное и онкологическое отделение, Программа исследований по эпидемиологии рака,
IDIBELL, Каталанский институт онкологии, Барселона, Испания
FE Cotter
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс, Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания
F d’Amore
Отделение гематологии, Больница при Университете Орхуса, Орхус, Дания
A Davies
Отделение канцерологии, медицинский факультет, Саутгемптонский университет,
Саутгемптон, Великобритания
MA Dimopoulos
Отделение клинической терапии, Школа медицины при Афинском университете, Афины, Греция
M Dreyling
Медицинское отделение III, Клиника при Университете Мюнхена, Кампус Гроссхадерн, Мюнхен, Германия
DA Eichenauer
Первое отделение по внутренним болезням, Университетская больница Кёльна;
Немецкая группа по изучению лимфом Ходжкина (German Hodgkin Study Group) (GHSG),
Университетская больница Кёльна, Кёльн, Germany
A Engert
Первое отделение по внутренним болезням, Университетская больница Кёльна;
Немецкая группа по изучению лимфом Ходжкина (German Hodgkin Study Group) (GHSG),
Университетская больница Кёльна, Кёльн, Germany
AJM Ferreri
Отделение лимфоидных опухолей, Подразделение онко-гематологической медицины,
Отделение онко-гематологии, Научный институт Сан-Рафаэля, Милан, Италия
MA Fridrik
Отделение по внутренним болезням 3, Центр гематологии и медицинской онкологии, Линц, Австрия
A Gallamini
Отдел гематологии и трансплантации костного мозга, Больница Санта-Кроче и Карле, Кунео, Италия
M Ghielmini
Институт онкологии Южной Швейцарии, Оспендейл Сан-Джованни, Беллинзона, Швейцария
viii
Авторы статей
G Hess
Отделение гематологии, онкологии и пневмологии,
Университетская медицинская школа при Университете Иоганна Гутенберга, Майнц, Германия
E Kastritis
Отделение клинической терапии, Школа медицины при Афинском университете, Афины, Греция
E Kimby
Подразделение гематологии, Медицинское отделение Худдинге, Каролинский институт,
Каролинская университетская клиника, Стокгольм, Швеция
L Mazzucchelli
Институт патологии Кантона, Локарно, Швейцария
AA Moccia
Институт онкологии Южной Швейцарии, Оспендейл Сан-Джованни, Беллинзона, Швейцария
C Montalban
Отделение по внутренним болезням, Больница Рамон-и-Кахаль, Мадрид, Испании
S Montoto
Центр гематоонкологии, Институт рака в г. Бартс, Лондонский университет королевы Марии,
Лондон, Великобритания
S Norin
Подразделение гематологии, Медицинское отделение Худдинге, Каролинский институт,
Каролинская университетская клиника, Стокгольм, Швеция
MB Pedersen
Отделение гематологии, Больница при Университете Орхуса, Орхус, Дания
M Ponzoni
Отделение лимфоидных опухолей, Подразделение онко-гематологической медицины,
Отделение онко-гематологии, Отдел патологий, Научный институт Сан-Рафаэля, Милан, Италия
M Provencio
Отделение медицинской онкологии, Клиника при Университете Пуэрта-де-Йерро Хахадаонды,
Мадрид, Испания
D Rodriguez-Abreu
Отделение медицинской онкологии, Университетская больница Гран-Канария,
Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания
S de Sanjose
Инфекционное и онкологическое отделение, Программа исследований по эпидемиологии рака, IDIBELL,
Каталанский институт онкологии, Барселона; CIBER Epidemiologia y Salud Pública, Мадрид, Испания
D Soldini
Институт патологии Кантона, Локарно, Швейцария
U Vitolo
Гематология 2, Città della Salute e della Scienza, Госпиталь Сан Джованни Баттиста при университете,
Торино, Италия
T Weiglein
Медицинское отделение III, Клиника при Университете Мюнхена, Кампус Гроссхадерн,
Мюнхен, Германия
R Willemze
Отделение дерматологии, Медицинский центр при Университете Лейдена, Лейден, Нидерланды
E Zucca
Научно-исследовательское отделение, Институт онкологии Южной Швейцарии,
Беллинзона, Швейцария
ix
Авторы статей
Сокращения
АТ Антитело АИТЛ Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
АГ Антиген АККЛ Анапластическая крупноклеточная лимфома
АИГА Аутоиммунная гемолитическая анемия ЛБ Лимфома Беркитта
Ara-C Цитарабин ВКЛК B- клеточная лимфома кожи
ТАСК Трансплантация аутологичных стволовых ХЛЛ Хронический лимфоцитарный лейкоз
клеток ТКЛК Т-клеточная лимфома кожи
ГЭБ Гематоэнцефалический барьер ДКВКЛ Диффузная крупноклеточная B-клеточная
ВКР В-клеточный рецептор лимфома
КМ Костный мозг EATL Т-клеточная лимфома энтеропатического
CD Кластер дифференцировки типа
ЦНС Центральная нервная система ФЛ Фолликулярная лимфома
CРБ C-реактивный белок ТКЛПС Т-клеточная лимфома печени и селезенки
ЦСЖ Цереброспинальная жидкость ЛЛ Лимфоплазмоцитарная лимфома
КТ Компьютерная томография ЛПЛ Лимфоплазмоцитарная лимфома
ВБПЗ Выживаемость без признаков заболевания ЛКМЗ Лимфома из клеток мантийной зоны
ДКМ дексаметазон ЛМЗ Лимфома из клеток маргинальной зоны
EBER Ранняя РНК вируса Эпштейна-Барр УЛХЛП Узловая лимфома Ходжкина с
ВЭБ Вирус Эпштейна-Барр лимфоцитарным преобладанием
БСВ Бессобытийная выживаемость ПТКЛ Периферическая T-клеточная лимфома
ККЛ Конец курса лечения ПППТКЛ Подкожная панникулит-подобная
ФДГ F-18-Фтордезоксиглюкоза Т-клеточная лимфома
ВСНЛ Выживаемость, свободная от неудач лечения
FISH Флуоресцентная гибридизация in situ
FPE Фиксированный и залитый парафином
ГКСФ Гранулоцитарный колониестимулирующий
фактор
ЖК Желудочно-кишечный
ВААРТ Высокоактивная антиретровирусная терапия
ВД Высокая доза
ЛВД Лечение высокими дозами
ИНФ Интерферон
ИГ Иммуноглобулин
ИГХ Иммуногистохимия
МПИ Международный прогностический индекс
МПШ Международная прогностическая шкала
ISH Гибридизация in situ
ЛУ Лимфатический узел
ЛП Люмбальная пункция
ЛТ Лимфоидная ткань
МГНГ Моноклональная гаммапатия неясного генеза
MM Множественная миелома
МоАТ Моноклональные антитела
MT Метотрексат
отр. Отрицательный
NF-kappaB Ядерный фактор каппа-В
ОВ Общая выживаемость
ПК Периферическая кровь
СКПК Стволовая клетка периферической крови
ПЦР Полимеразная цепная реакция
ПЭТ Позитронная эмиссионная томография
ВБП Выживаемость без прогрессирования
пол. Положительный
ОС Общее состояние
РКСИ Режимы кондиционирования со
сниженной интенсивностью
ЧО Частота ответа
ЛТ Лучевая терапия
SUV Стандартизированный уровень накопления
ТКР T-клеточный рецептор
ВПЗ Время до прогрессирования заболевания
ОВГМ Облучение всего головного мозга
x
Сокращения
Благодарности от автора
Составители благодарят Издательскую рабочую группу и Учебный рабочий
комитет ESMO за поддержку проекта. Составители благодарят доктора
Keith McGregor и Claire Bramley из ESMO за помощь при подготовке данной
публикации. Мы также хотим поблагодарить доктора Carvajal-Cuenca, доктора
Campo и доктора Soldini за проверку текстов по патологиям.
xi
Благодарности от автора
A
Иммунный ответ
Врожденный
Innate immunity иммунитет Адаптивный
Adaptive immunity
Иммунную систему можно (быстрый
(rapid response) ответ)
Дендрическая
иммунитет(медленный
(slow response) ответ)
Dendritic
клеткаcell Тучная
Mast cell
условно разделить на две клетка
B-лимфоциты
B-lymphocytes
B-клеточный
B-cell Адаптивный иммунный ответ обеспечивают
рецептор
receptor лимфоциты, которые с точностью устанавливают
уникальные антигены (АГ) с помощью
рецепторов на поверхности клетки.
эпитоп
epitope Существуют миллиарды вариаций рецепторов
антиген
antigen благодаря процессам расщепления и сплайсинга
Т-лимфоциты
T-cell T-lymphocytes генов и последующего негативного отбора:
Т-клеточный
рецептор
receptor лимфоциты с механизмом распознавания
«своего» уничтожаются.
После контакта с АГ механизм иммунологической
epitope
эпитоп
памяти дает ускоренный и сильный ответ при
ГКГС
MHC
последующем воздействии.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы клетки-эффекторы врожденной иммунной системы?
2. Какие клетки отвечают за иммунологическую память?
3. В какой анатомической структуре антигены распознаются лимфоцитами?
1
Davies
Иммуноглобулин и развитие В-клеток
Основная задача лимфоцитов, развившихся в
КМ (В-клетки) — выработка АГ-специфических Связывание АГ
иммуноглобулинов (ИГ), которые
функционируют в качестве антител (АТ).
Fab Легкая цепь
ИГ представляют собой белки, выделяемые Дисульфидный мостик
или присутствующие на поверхности В-клеток
Тяжелая цепь
и состоящие из идентичных пар тяжелых (H) и
легких (L) цепей. Fc Гипервариабельные участки (CDR)
Вариабельные участки
Высоковариабельные N-терминальные области Константные участки
ИГ G ИГ A (димер) ИГ M (пентамер) ИГ D ИГ E
α-цепь
μ-цепь
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что такое Fab- и Fc-области иммуноглобулина?
2. Каковы различия между В-клеткой-предшественником, про-В-клеткой и незрелой В-клеткой?
3. Что подразумевается под термином «соматическая рекомбинация»?
2
Иммунная система
Многообразие В-клеток
В B-клетках вариабельные области L-цепей Структура зародышевого пути Экзоны
константного
ИГ закодированы путем случайного слияния V-сегменты D-сегменты J-сегменты участка
перестройка D-гена.
транскрипция, сплайсинг
В результате этого случайного процесса происходит
экспрессия на поверхность неспециализированной AAA
B-клетки уникального ИГ со специфичностью АГ:
трансляция, сборка
В-клеточный рецептор (ВКР).
В периферической темной зоне ЗЦ быстро Участок соматической гипермутации Участок рекомбинации на этапе переключения
Темная
область Апоптоз Плазматическая
Светлая область клетка
Высокоаффинные ЦЦ созревают либо в Зародышевый центр
плазматические клетки, либо в В-клетки
памяти, после чего покидают ЗЦ. Они могут
подвергнуться процессу переключения классов
ИГ путем изменения Н-цепи ИГ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы фазы развития В-клеток, и где они происходят?
2. Каким образом формируется многообразие специфичности иммуноглобулина?
3. Что означает термин «соматическая гипермутация»?
3
Davies
T-клетки и NK-клетки
T-лимфоциты появляются в КМ, но вскоре
Альфа- Бета-
мигрируют в тимус, где происходит процесс цепь цепь
созревания, и они начинают выделять
АГ-связывающий T-клеточный рецептор (ТКР)
Вариабельный участок «V»
на мембрану.
Трансмембранная область
Т-клетки могут распознавать АГ (с помощью
ТКР), только когда АГ связан с молекулой Цитоплазматический
концевой сегмент
главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).
Рецептор активации
a)
Активированные Т-хелперы делятся и
вырабатывают клон клеток-эффекторов, которые Мишень
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова структура T-клеточного рецептора?
2. Как легко отличить Т-хелпер от цитотоксических Т-клеток?
3. Какова основная функция цитотоксических Т-клеток?
4
Иммунная система
Активность иммунной системы
Цитокины (ЦК) — белки с низкой молекулярной Эозинофилы Т-клеточная экспансия Tc-клетка
ТХ
Они вырабатываются множеством клеток, и
IL-12 (через АПК)
их действия опосредованы соответствующими NK-клетка
CD4+ T-клетка
рецепторами. Цитокины вызывают аутокринный, Плазматическая
клетка
паракринный и эндокринный эффекты. Тучная клетка ТКР
Стволовая
ЦК регулируют интенсивность и клетка
ГКГС II
Нейтрофил
Гемопоэз
продолжительность ответа врожденной и
адаптивной иммунной системы. Антиген
Макрофаг
Антиген-
После быстрого ответа клеток врожденной
Т-хелпер
презентирующая клетка
(макрофаг) системы клетки адаптивной иммунной
Антиген-
презентирующая
системы распознают АГ, расширяя и
Т-хелпер
клетка (дендрическая
клетка)
Макрофаг
активируя эффекторы.
Цитокины
Антиген-
Т-хелпер презентирующая
клетка (макрофаг) АПК, присутствующие в организме, поглощают и
Регуляторная
обрабатывают АГ, отображая их часть на своей
Антиген
Т-клетка Т-хелпер поверхности в связке с молекулой ГКГС класса II.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что такое цитокины, и как они функционируют?
2. Какова роль антиген-презентирующих клеток?
3. Какие механизмы антител приводят к гибели дисфункциональных клеток?
5
Davies
Выводы Иммунная система
• Клетки простой врожденной иммунной системы и антиген-специфичной адаптивной иммунной
системы взаимодействуют как общая система для выработки скоординированного и строго
регулируемого иммунного ответа на чужеродные антигены
• Первая использует ограниченную модель распознавания молекул, и, несмотря на отсутствие памяти,
система может создавать быстрый ответ
• Последняя система распознает большое многообразие различных специфичных антигенов и выводит
высокоспецифичный ответ, который остается в памяти
• Многообразие и специфичность антигенов в ТКР и ВКР обусловливаются соматической
рекомбинацией и случайным сплайсингом отобранного количества генных сегментов
• Когда неспециализированные В-клетки встречают антиген, добавляется дополнительная антигенная
специфичность с помощью соматической гипермутации в зародышевом центре лимфоидных
вторичных органов
• Только самые авидные антиген-связывающие клетки созревают в антителообразующие
плазматические клетки или В-клетки памяти
• Антитела могут переходить в различные классы с разными функциями эффектора и расположением в
ткани, сохраняя при этом одинаковую антигенную специфичность в вариабельных областях
• В ответ на антиген Т-клетки дифференциируются на Т-клетки эффектора, которые могут усиливать
иммунный ответ, цитотоксические Т-клетки, разрушающие клетки «измененного своего» или
регуляторные Т-клетки.
• Цитокины регулируют иммунный ответ с помощью аутокринного, паракринного и эндокринного механизмов
• Скоординированное взаимодействие двух сторон иммунного ответа приводит к созданию
эффективных эффекторных механизмов, которые убирают чужеродный антиген с помощью
остаточной иммунологической памяти
Дополнительная литература
Fugmann SD, Lee AI, Shockett PE, Villey IJ, Schatz DG. The RAG proteins and V(D)J recombination: complexes, ends, and
transposition. Annu Rev Immunol 2000;18:495–527.
Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. Kuby Immunology. Sixth edition. New York: W.H. Freeman and Company; 2012.
Helbert M. Flesh and Bones of Immunology. Edinburgh: Mosby Elsevier; 2006.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Introduction and overview of the classification of lymphoid neoplasm. In: Swerdlow SH,
Campo E, Harris NL, et al (Eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth edition.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008; 158-166.
Klein U, Dalla-Favera R. Germinal centres: role in B-cell physiology and malignancy. Nat Rev Immunol 2008; 8:22–33.
Kracker S, Durandy A. Insights into the B cell specific process of immunoglobulin class switch recombination.
Immunol Lett 2011; 138:97–103.
Mucida D, Cheroutre H. The many face-lifts of CD4 T helper cells. Adv Immunol 2010; 107:139–152.
Parham P. The Immune System. Second edition. New York: Garland Science Publishing; 2005.
Rathmell JC, Thompson CB. The central effectors of cell death in the immune system. Annu Rev Immunol 1999; 17:781–828.
Sun JC, Lanier LL. NK cell development, homeostasis and function: parallels with CD8 T cells. Nat Rev Immunol 2011;
11:645–657.
6
Иммунная система
2 Диагностика лимфом
Предпочтительно использовать
эксцизионную биопсию, а не трепан-
биопсию или цитологический анализ, Эксцизионная биопсия Трепан-биопсия Цитологический мазок
так как обычно она имеет большую
диагностическую точность.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение патологии.
2. Какой материал наилучшим образом подходит для точной диагностики лимфом?
3. Какие красители обычно используются в цитологии и гистологии?
7
Soldini и Mazzucchelli
Гистопатология и цитология лимфоидной ткани
Лимфоидные ткани (ЛТ) подразделяют на Афферентные
Кортикальная
первичные ЛТ (костный мозг [КМ] и тимус) лимфатические
протоки зона
и вторичные ЛТ (лимфатические узлы [ЛУ], Паракортикальная
зона
мукоза-ассоциированные ЛТ, селезенка).
Эфферентные
лимфатические
Во вторичных ЛТ имеются области протоки
с большим содержанием B-клеток Вена
Артерия
и T-клеток (в ЛУ: кортикальная и
паракортикальная зона). Также для Медулла
ЛУ характерны области с большим Капсула
количеством плазматических клеток,
фиброзных капсул и синусов. Медуллярные
связки
Субкапсулярный
синус
В реактивных условиях каждый компонент
может увеличиваться или уменьшаться, что Трабекула Фолликулы
приводит к изменению всей структуры.
Мелкие клетки при Крупные клетки Клетка Ходжкинас Гистология лимфомы: популяция опухолевых
мелкоклеточной при диффузной воспалительным
лимфоцитарной крупноклеточной фоном клеток разрушает структуру ЛТ, по крайней
лимфоме B-клеточной лимфоме
мере, очагово. В редких случаях популяция
также воздействует на безопухолевую ЛТ.
Кроме этого, популяция опухолевых клеток
проявляет признаки инвазии (например, тканей
вокруг ЛТ, стенок сосудов) и цитологической
атипии (размер клеток, морфология ядра).
После того, как поставлен диагноз
злокачественной опухоли, лимфома
классифицируется по форме развития и
цитологическим признакам после проведения
дополнительных исследований.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Кратко опишите структуру безопухолевого лимфатического узла.
2. Каковы три основные гистологические характеристики опухолевого ЛУ?
3. В каких случаях вы постараетесь взять цитологический образец вместо гистологического?
8
Диагностика лимфом
Иммунофенотип – Иммуногистохимия и проточная цитометрия
Иммуногистохимия (ИГХ) — один из важнейших Лимфома Характерный антиген
методов иммунофенотипирования лимфоцитов, Зрелые В-клеточные лимфомы
который проводится на фиксированном и ХЛЛ/МЛЛ CD20, CD79a, CD5, CD23
залитом парафином (FPE) материале. Лимфома из клеток мантийной зоны CD20, CD79a, CD5, CyclinD1
Фолликулярная лимфома CD20, CD79a, Bcl2, CD10, Bcl6
Данный метод позволяет визуализировать Лимфома Беркитта CD20, CD79a, CD10, Bcl6
антиген (АГ) с помощью первичных Зрелые Т- и NK-клеточные лимфомы
Периферическая T-клеточная лимфома CD2, CD3, CD4>CD8
моноклональных и поликлональных антител (АТ)
Анапластическая крупноклеточная CD2, CD30, ALK, CD4>CD8, EMA
и системы детекции. лимфома
Ангиоиммунобластная Т-клеточная CD2, CD3, CD5, CD4>CD8
лимфома
Моноклональным первичным АТ, специфичным Экстранодальная NK/T-клеточная CD2, CD56
лимфома назального типа
для одного АГ, присваиваются номера
Лимфомы Ходжкина (ЛХ)
по кластеру дифференцировки (CD) на Классические ЛХ CD15, CD30
Международных рабочих совещаниях по Узловая CD20 (слабый), CD79a (слабый),
лимфоцитарно-преобладающая ЛХ CD45
типированию лейкоцитов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему ИГХ так важна при диагностике лимфом?
2. Каковы самые важные линиеспецифические маркеры?
3. Какие преимущества имеются у проточной цитометрии в сравнении с ИГХ?
9
Soldini и Mazzucchelli
Молекулярная диагностика – Цитогенетика и FISH
(флуоресцентная гибридизация in situ)
Для проведения традиционных
Генетическое
цитогенетических исследований необходимо Онкоген Лимфома
нарушение
деление клеток. Между тем, FISH —
t(8;14)(q24;q32) MYC ЛБ, ДВККЛ
широко распространенный альтернативный
молекулярный метод, для которого требуется t(8;22)(q24;q11) MYC ЛБ, ДВККЛ
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какое преимущество имеет FISH в сравнении с традиционными цитогенетическими исследованиями?
2. Каковы две самые важные стратегии FISH при лимфомах?
3. Используя метод разделения, какую информацию вы получите, если установлено разделение
двух зондов?
10
Диагностика лимфом
Молекулярная диагностика – гибридизация In situ,
полимеразная цепная реакция (ПЦР) и др.
При гибридизации in situ (ISH) используются меченые Лимфома Ходжкина
ДНК-микрочипы и другие
высокопроизводительные технологии в
настоящее время не используются при
обычных исследованиях, но при этом могут
Сверхэкспрессирующиеся гены выделены красным цветом
расширить наши знания о лимфомах. Недостаточно экспрессирующиеся гены выделены синим цветом
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные области применения ISH?
2. В каких случаях показано проведение клональных исследований методом ПЦР?
3. Как следует трактовать результаты клональности для ИГ или ТКР, полученные методом ПЦР?
11
Soldini и Mazzucchelli
Выводы
• При диагностике лимфомы требуется микроскопическое исследование биологического материала
• Выбранный образец будет использоваться в качестве образца ткани для гистологического исследования
• В определенных случаях (если не возможно проведение биопсии) цитологические образцы могут быть
хорошим решением
• Если после изучения образцов предполагается наличие лимфомы, требуется проведение
дополнительных исследований
• Иммунофенотипические характеристики образца (иммуногистохимия, FACS) необходимы для
постановки правильного диагноза
• Иммуногистохимию проводят на цитологическом и гистологическом фиксированном материале
• Проточная цитометрия — чрезвычайно полезная техника при диагностике лимфомы, однако для ее
проведения требуется свежеотобранный материал
• FISH является самой широко распространенной техникой цитогенетических исследований,
используемой для диагностики лимфомы
• FISH позволяет визуализировать хромосомные транслокации, связанные с определенными лимфомами
• Технологии с высокой производительностью, хотя и не используются для традиционной диагностики,
позволяют изучить экспрессию большого количества генов и/или белков
Дополнительная литература
Fletcher CDM. Diagnostic Histopathology of Tumors. Third edition. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2007.
Gorczyca W. Cytogenetics, FISH and Molecular Testing in Hematologic Malignancies. Boca Raton, FL: Taylor and Francis, 2008.
Ioachim HL, Medeiros LJ. Ioachim’s Lymph Node Pathology. Fourth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
Jaffe ES, Harris NL, Vardiman J, Campo E, Arber DM. Hematopathology E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2011.
Koss LG, Melamed MR. Koss’ Diagnostic Cytology and Its Histopathologic Basis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
Kumar V, Abbas AK, Aster J. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Eighth edition. Philadelphia: Elsevier, 2009.
Radbruch A. (Ed). Flow Cytometry and Cell Sorting. Berlin: Springer, 2000.
Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. Tenth edition. E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2011.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:
International Agency for Research on Cancer, 2008.
Tubbs RR, Stoler MH. Cell and Tissue Based Molecular Pathology E-Book. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2009.
12
Диагностика лимфом
3 Классификация лимфом ВОЗ
Основные принципы
Стандартом признана классификация лимфом
ВОЗ 2008 г. Благодаря данной классификации Классификация лимфом ВОЗ
были приняты универсальные термины и
Злокачественные лимфомы как элементы классификации заболеваний
концептуальные основы для применения
• Не накладываются (взаимоисключающие)
профессионалами отрасли. • Разделены по клеточной родословной
Эпидемиология
Данная классификация выделяет не Этиология
накладывающиеся друг на друга элементы Морфология Патогенез
с четко определенными патологическими и Фенотип Клиническое проявление
Генетические свойства Развитие
клиническими чертами. Поэтому она считается Молекулярные свойства Прогностические
логичной с точки зрения биологии и удобной параметры
Терапия
при клиническом применении.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные принципы классификации ВОЗ лимфоидных новообразований?
2. Какие лимфомы предположительно возникают из В-клетки зародышевого центра?
3. Объясните роль перестройки BCL2 при фолликулярной лимфоме.
13
Carvajal-Cuenca и Campo
Критерии цитологической и гистологической диагностики
Классификация основана на цитологических
свойствах. Важная характеристика клетки Цитология
опухоли — размер клетки. ДВККЛ состоят из
слоев крупных В-клеток.
Узловая Псевдоузловая
Другая морфологическая
подсказка при диагностике —
отношения клеток опухоли и
непораженных тканей, например,
лимфоэпителиальные поражения
при MALT лимфома.
Четко выраженные формы
инфильтрации костного мозга (КМ)
часто связаны с определенными
видами лимфом: паратрабекулярные
ДВККЛ Лимфома Беркитта клетки указывают на инфильтрацию
Диффузная Звездное небо при ФЛ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом цитология помогает различать разные виды лимфом?
2. Каковы основные формы развития лимфоидных новообразований?
3. Играет ли роль безопухолевая микросреда в патогенезе лимфомы?
14
Классификация лимфом ВОЗ
Иммунофенотипические критерии при постановке диагноза
Стадия дифференцировки лимфоцитов Костный мозг Периферические лимфоидные ткани
может быть определена по различной Предшественник ВКР СГМ и
переключение
Цитоплазматические
и секретируемые
ВКР M M M
модели экспрессии антигена на D
классов иммуноглобулины
поверхности (иммунофенотип).
Про-В- Незрелая Зародышевый Плазматическая
клетка В-клетка- В-клетка Зрелая центр В-клетка памяти
CD79a и PAX5 — маркеры В-клетки, предшественник неспециализированная (маргинальная
клетка
CD34 В-клетка
экспрессируемые на ранней стадии зона)
TdT
генных перестроек тяжелой цепи. CD10 CD10
CD20 проявляется позже при CD19
CD79a
перестройке легкой цепи.
PAX5
CD20
CD10 и bcl-6 экспрессируются bcl-6
ВКР, В-клеточный рецептор IRF4/MUM1
центроцитами и центробластами и СГМ, соматическая гипермутация CD138
имеют положительное значение при Tdt, терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза
, перестройка IGH@
лимфомах, образованных клетками , перестройка IGL
, перестройка IGH@ и IGL
зародышевого центра, таких как ФЛ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Назовите три типичных маркера В-клеток.
2. Назовите две В-клеточные лимфомы, которые обычно экспрессируют Т-клеточный маркер CD5.
3. Экспрессируют ли обычные T-клетки CD4 и CD8 одновременно?
15
Carvajal-Cuenca и Campo
Общие критерии при постановке диагноза
Генетические критерии являются частью
классификации ВОЗ 2008 г. Помимо этого,
некоторые виды определяются специфическими
генетическими отклонениями. Фаза G1/S
клеточного цикла
Неспециализированный
Лимфома из клеток
Однако некоторые генетические отклонения, B-лимфоцит
мантийной зоны
повышенная
характерные для одного вида, не являются экспрессия
Cyclin D1
специфичными (например, перестройки MYC,
CCND1 или BCL2).
перестройка MYC,
В настоящее время исследования FISH могут
t(8;14), определенная помочь при диагностике ФЛ (BCL2), ЛКМЗ
методом FISH в опухолевых
клетках. Также в клетках (CCND1), лимфом MALT (MALT1), ЛБ (MYC) и
опухоли были обнаружены
перестройки t(14;18) и ДКВКЛ (BCL2, MYC и BCL6).
BCL2 (двойные)
B- и T-клеточная клональность может быть
определена методом ПЦР (полимеразная цепная
реакция) по свежеотобранным образцам или
B-клеточная лимфома, не поддающаяся
классификации, с промежуточными залитым парафином тканям.
признаками ДВККЛ и лимфомы Беркитта
процессами.
Исследование фенотипических и генетических
признаков для определения видов лимфом
ДВККЛ
привело к идентификации внутриклеточных
ТКР-ГАММА
сигнальных путей, на которые может быть ПОЛИКЛОНАЛЬНЫЙ
направлено действие терапии.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему генетические признаки включены в классификацию ВОЗ 2008 г.?
2. Что такое «двойная» лимфома?
3. В каких случаях определение В- и Т-клеточной клональности помогает при диагностике?
16
Классификация лимфом ВОЗ
Недавно появившиеся концепции и условные виды
Все чаще наблюдаются ограниченные
клональные лимфоидные состояния с
определенными морфологическими,
фенотипическими и молекулярными
признаками четко выраженной лимфомы.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова клиническая и биологическая значимость лимфоидных поражений на ранних стадиях?
2. Какие основные недавно появившиеся концепции были включены в классификацию ВОЗ 2008?
3. Почему спорные категории включены в классификацию ВОЗ 2008 г.?
17
Carvajal-Cuenca и Campo
Выводы Классификация лимфом ВОЗ
• Лимфомы представляют собой непересекающиеся заболевания, разделенные по
клеточной родословной
• Лимфомы считаются злокачественным вариантом определенной стадии дифференцировки лимфоцитов
• Цитология, форма развития и микросреда — важные морфологические признаки, применяемые для
диагностики лимфоидных новообразований
• Лимфоциты можно определить по особому иммунофенотипу
• Аберрантная экспрессия или потеря экспрессии лимфоидных маркеров — признаки,
свидетельствующие о диагнозе лимфоидных новообразований.
• Включение фенотипических и генетических признаков в процесс диагностики лимфоидных
новообразований привело к определению путей, на которые может быть направлено
действие терапии.
• Лимфоидные поражения на ранней стадии представляют собой клональные лимфоидные области с
ограниченным потенциалом для развития
• Возраст, локализация и прочие клинические признаки выступают определяющими концепциями для
некоторых видов
• Спорные категории включают случаи с промежуточными признаками двух видов
• Условные виды включают в себя случаи с четко определенными признаками, которые еще не прошли
процесс валидации
Дополнительная литература
Calvo KR, Traverse-Glehen A, Pittaluga S, et al. Molecular profiling provides evidence of primary mediastinal large B-cell
lymphoma as a distinct entity related to classic Hodgkin lymphoma: implications for mediastinal gray zone lymphomas as an
intermediate form of B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2004; 11:227–238.
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and
beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011; 117:5019–5032.
Carbone A, Gloghini A, Aiello A, Testi A, Cabras A. B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic
entities. From pathogenesis to pathology. Hum Pathol 2010; 41:621–631.
Carvajal-Cuenca A, Sua LF, Silva NM, et al. In situ mantle cell lymphoma: clinical implications of an incidental finding with
indolent clinical behavior. Haematologica 2012; 97:270–278.
de Leval L, Hasserjian RP. Diffuse large B-cell lymphomas and Burkitt lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23:791–827.
Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD, et al. Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial
involvement by follicular lymphoma. Blood 2011; 118:2976–2984.
Kluin P, Schuuring E. Molecular cytogenetics of lymphoma: where do we stand in 2010? Histopathology 2011; 58:128–144.
Küppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer 2009; 9:15–27.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural
killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130.
18
Классификация лимфом ВОЗ
4 Стадиование и оценка ответа у пациентов
с лимфомой
Биопсия КМ и иммунофенотипирование
проводятся в обязательном порядке для
того, чтобы установить, распространилось ли
заболевание в КМ. Диагностическая люмбальная
пункция проводится при ЛБ, ЛЛ и ДВККЛ с
высоким риском.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие системные симптомы определяются как «В»?
2. Почему трепанобиопсию КМ применяют для установления стадии?
3. При каких видах лимфом рекомендуется проведение диагностической люмбальной пункции?
19
Borra и Gallamini
Визуализация и стадия
КТ-исследование шеи, грудной клетки, живота
применяется для того, чтобы обнаружить скрытые Максимальный
нодальные и экстранодальные заболевания. диаметр
средостения
Пациентам с лимфомой ЦНС обязательно
показано прохождение МРТ головы.
Поражение
Классификация основана на количестве одного Поражение
лимфатического экстранодальной
пораженных лимфатических узлов, их узла ткани
расположении по отношению к диафрагме,
поражении внелимфатических тканей и
наличии B-симптомов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение термину «масса» в данном контексте.
2. Подходит ли классификация стадий по системе Энн Арбор для всех видов лимфом?
3. Какое значение имеет индекс «Е» в классификации Энн Арбор?
20
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
ПЭТ и его роль при определении стадии и оценки ответа
пациента на лечение
ФДГ-ПЭТ — новая и высокопродуктивная техника
ПЭТ/КТ
визуализации, позволяющая различать рубцовую
ткань с омертвевшими волокнами и потенциально ПЭТ КТ
жизнеспособную опухоль.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему ПЭТ/КТ настолько эффективнее КТ при определении стадии опухоли?
2. Какой вид количественных измерений применяется при расшифровке результатов ПЭТ?
3. Какие подвиды НХЛ наиболее ФДГ-авидны?
21
Borra и Gallamini
Оценка ответа пациента в конце курса лечения (ККЛ)
Согласно Международному консенсусу (IWC, 1999 г.),
рекомендуется проводить оценку ответа на лечение путем
повторения КТ-исследований и всех исследований исходно
выявивших отклонения. ПЭТ 0
ПО определяется как исчезновение всех известных участков
поражения, которые были установлены на визите исходного
уровня. Ø ЛУ должен уменьшиться до <1,5 см.
ПЭТ 2
Увеличенные селезенка и печень должны вернуться к
нормальному размеру и узлы, связанные с лимфомой, исчезают.
В КМ не должно быть признаков поражения если ПЭТ
инфильтрация определялась ранее. после
лечения
ПОнп (ПО неподтвержденный) ранее использовался для
описания остаточной ткани (уменьшение размера на
>75%) неясной природы. Данная категория перестала
существовать с появлениям ПЭТ (IHP 2007).
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Чувствительность Специфичность
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Дайте определение полного ответа согласно критериям IWC.
2. Какие существуют различия между критериями IWC и IHP при оценке ответа пациента?
3. Какую роль играет ПЭТ в конце курса лечения при фолликулярной лимфоме?
22
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
Промежуточная ПЭТ и дополнительные обследования
Промежуточная ПЭТ в процессе лечения (после
2-3 циклов) считается суррогатным анализом
Всего
Последующее наблюдение с помощью Симптомы
ПЭТ может помочь обнаружить рецидив на
несколько месяцев раньше, однако данный группа
факт не влияет на клиническое ведение ЛХ НХЛ
Рецидив НХЛ
пациента или на выживаемость пациента.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Имеет ли промежуточная ПЭТ прогностическое значение при лимфоме?
2. Одинакова ли значимость промежуточной ПЭТ для всех видов лимфом?
3. Играет ли какую-либо роль ПЭТ при последующих наблюдениях для пациентов с бессимптомной ЛХ
или ДВККЛ, продемонстрировавших ПО?
23
Borra и Gallamini
Выводы Классификация стадий и оценка ответа у пациентов
с лимфомой
• Классификация Энн Арбор — система классификации стадий, используемая в настоящее время при
ЛХ и НХЛ
• B-симптомы при лимфоме: жар (>38°C), ночная потливость и потеря веса (>10%)
• Техники визуализации при стадировании: стандартный метод — КТ, роль ПЭТ остается противоречивой
• Если требуется проведение ПЭТ в процессе или в конце курса лечения, обязательно необходимо
провести ПЭТ на исходном уровне для последующей расшифровки результатов
• SUV — количественное измерение относительной концентрации ФДГ в опухоли
• Требуется проведение дополнительных исследований в особых случаях, например: люмбальная
пункция при ЛБ, ЛЛ и ДВККЛ с высоким риском
• В настоящее время IWC является критерием оценки ответа после лечения
• ПО определяется как исчезновение всех участков заболевания, которые были установлены на визите
исходного уровня. Ø ЛУ должен уменьшиться до <1,5 см
• На поздних стадиях ЛХ промежуточная ПЭТ после 2 курсов ABVD — основной прогностический фактор
при предсказании результата лечения
• Последующие наблюдения с использованием техник визуализации не влияют на улучшение результата
Дополнительная литература
Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for patients in complete remission from aggressive lymphoma?
Ann Oncol 2006; 17: 883–884.
Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron
emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118:37-43.
Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s
lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999; 17:1244.
Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579–586.
Connors JM. Positron emission tomography in the management of Hodgkin lymphoma. Hematology: American Society of
Hematology Education Program 2011; 2011:317–322.
Gallamini A, Hutchings M. Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Update on Diagnostic and Clinics. Part II: Functional Imaging.
Engert A & Horning SJ (Eds). Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2011.
Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is
prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a Joint
Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25:3746–3752.
Hoffman R, Benz EJ, Shattil SS, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. Fifth edition. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 2009.
Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RA. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008; 111:504–516.
Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; 110:3507–3516.
Terasawa T, Nihashi T, Hotta T, Nagai H. 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin’s disease and aggressive
non-Hodgkin’s lymphoma: a systematic review. J Nucl Med 2008; 49:13–21.
24
Классификация стадий и оценка ответа у пациентов с лимфомой
5 Основы терапии при лимфоме
Резервуар Оммайя
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой препарат смог впервые излечить агрессивные лимфомы?
2. Какова самая специфичная токсичность блеомицина?
3. Каким образом препараты для химиотерапии могут достигнуть терапевтических концентраций в ЦНС?
25
Rodriguez-Abreu и Provencio
Моноклональные антитела (МоАТ)
Гибридные МоАТ представляют собой Гибридные:
Мышиные:
вариабельный Fab-сегмент мышиного тозитумОмаб ритуКСИмаб
(B1)
происхождения, распознающий определенные ибритумОмаб
тиуксетан
мишени на поверхности лимфоцитов, такие как
CD20, CD22, CD19 или CD52.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помимо использования в качестве несвязанных МоАТ, каким образом можно использовать МоАТ
в лечении?
2. Почему следует проводить скрининг среди пациентов, принимающих ритуксимаб, на инфекцию ВГВ?
3. Что такое иммунотоксин?
26
Обычные способы лечения при лимфоме
Лучевая терапия (ЛТ) и радиоиммунотерапия (РИТ)
Сильное воздействие ионизирующего излучения
на лимфомы было описано сразу после открытия Основные показания к проведению ЛТ при лимфоме
рентгеновского излучения. Все виды лимфом
В качестве монотерапии
отличаются высокой чувствительностью к облучению.
ФЛ на ранней стадии
В настоящее время лучевая терапия используется ЛМЗ на ранней стадии, в особенности экстранодальная
в основном для закрепления ремиссий, Кожные лимфомы
достигнутых благодаря химиотерапии (ХТ).
Однако в определенных случаях ЛТ еще В сочетании с химиотерапией
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. При каких лимфомах и на какой стадии может применяться в качестве опции лечения одна
лучевая терапия?
2. Что представляет собой поле с охватом только пораженного лимфоузла?
3. Радиоиммунотерапия совершенно не воздействует на безопухолевые ткани?
27
Rodriguez-Abreu и Provencio
Сочетанная (иммуно)химиотерапия
Сочетание нескольких цитотоксических препаратов
используется в основном для курсов терапии с Связь интенсивности и плотности дозы химиотерапии с уничтожением
направленным на излечение вмешательством или опухолевых клеток и возобновлением роста между циклами
клеток
1010
или массивные лимфомы следует избегать развития
Cell number
10 8
синдрома лизиса опухоли, для чего необходимо
Количество
10 6
обеспечить восполнение потери жидкости и 10 4
принимать аллопуринол или расбуриказу. 10 2
0
0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24
Для лечения агрессивных НХЛ важна
Time (weeks)
соответствующая интенсивность дозы для Время (недели)
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как можно повысить эффективность CHOP?
2. Всегда ли более активный и более токсичный режим улучшает показатель выживаемости?
3. Каковы показания к использованию режимов лечения с применением флударабина?
28
Обычные способы лечения при лимфоме
Высокодозовая химиотерапия (ВДХТ) и трансплантация
стволовых клеток
Ответ некоторых клонов лимфом на химиотерапию
Процесс трансплантации аутологичных клеток
зависит от дозы. В таких случаях введение очень ВД
1. Сбор
препаратов может производить терапевтический эффект. Сбор стволовых 5. Реинфузия
клеток проводят Размороженные стволовые
из костного мозга клетки методом реинфузии
пациента или крови вводят в организм пациента
В связи с тем, что некоторые цитотоксические
препараты и ЛТ вызывают миелосупрессию в
качестве основного токсического действия,
ограничивающего их применение, такие препараты
и курсы терапии можно назначать при очень
высокой дозировке (ВДХТ) только, если предприняты
действия по снижению токсичности на КМ. 4. Химиотерапия
Пациент
2. Обработка проходит
Кровь и костный 3. Криоконсервирование курсы
Реинфузия стволовых гемопоэтических клеток мозг обрабатывают Для сохранения химиотерапии
в лаборатории для кровь и костный мозг и/или лучевой
(трансплантация аутологичных стволовых клеток, очистки и отделения замораживают терапии в
стволовых клеток высоких
ATСК) после введения ВДХТ приводит к необходимости дозах
проведения экстренной терапии КМ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные условия для проведения ВДХТ с процедурой ATСК?
2. На каком терапевтическом действии основано ВДХТ с процедурой ATСК?
3. На каком терапевтическом действии основано применение аллогенного трансплантата
стволовых клеток?
29
Rodriguez-Abreu и Provencio
Выводы Обычные способы лечения при лимфоме
• Однокомпонентная химиотерапия может вызвать временное облегчение, однако для радикального
действия необходимо использовать многокомпонентную химио(иммуно)терапию, иногда в сочетании
с ЛТ
• ЛТ очень эффективна при лимфомах и может использоваться в качестве единственного метода
лечения пациентов
• Поля облучения при ЛТ и дозы были снижены со временем для уменьшения долгосрочной токсичности
• Гибридные МоАТ могут использоваться как несвязанные, иммунотоксины или в качестве радиоиммунотерапии
• МоАТ анти-CD20 ритуксимаб значительно улучшил прогноз среди пациентов с В-клеточными лимфомами
• Самые распространенные режимы химиотерапии: CHOP при НХЛ и ABVD при ЛХ. Эффективность
может быть увеличена путем добавления дополнительных препаратов, увеличения доз, сокращения
интервалов или введения препаратов способом постоянной инфузии
• Режимы химиотерапии должны быть соблюдены с одинаковой дозой и графиком приема дозы, если
потребуется, с помощью ГКСФ
• При быстро развивающихся или массивных лимфомах следует обязательно предотвратить развитие
синдрома лизиса опухоли
• В некоторых случаях в процессе химиотерапии пациенту могут давать высокие миелоаблятивные дозы,
обеспечивая сохранение аутологичных стволовых клеток
• Аллогенный трансплантат используется в исключительных случаях для обеспечения эффекта
«трансплантат против лимфомы»
Дополнительная литература
Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Chronic hepatitis B
virus infection screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol 2010;
28:3199-3202.
Brody J, Kohrt H, Marabelle A, Levy R. Active and passive immunotherapy for lymphoma: proving principles and improving results.
J Clin Oncol 2011; 29:1864–1875.
Goldsmith SJ. Radioimmunotherapy of lymphomas: Bexxar and Zevalin. Sem Nucl Med 2010; 40:122–135.
Hodgson DC. Late effects in the era of modern therapy for Hodgkin´s lymphoma. Hematology 2011; 2011:323–329.
Pouget JP, Navarro-Teulon I, Bardiès M, et al. Clinical radioimmunotherapy - the role of radiobiology. Nat Rev Clin Oncol 2011;
8:720–734.
Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors:
an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24:3187-3205.
Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Sem Hematol 2010; 47:115–123.
Wilson WH. Principles of treatment. In: Canellos GP, Lister TA, Young BD (Eds). The Lymphomas. Philadelphia: Elsevier Saunders,
2006; 225–238.
Yahalom J, Hoppe R, Mauch PT. Principles and techniques of radiation therapy for Hodgkin lymphoma. In Hoppe RT, Mauch PT,
Armitage JO, Diehl V, Weiss LM (Eds). Hodgkin Lymphoma. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007; 177–188.
Younes A. Beyond chemotherapy: new agents for targeted treatment of lymphoma. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8:85-96.
30
Обычные способы лечения при лимфоме
6 диффузная В-крупноклеточная лимфома
Патология и эпидемиология
ДВККЛ характеризуется диффузной
пролиферацией атипичных аномальных крупных
клеток с везикулярным ядром, выступающими
ядрышками и базофильной цитоплазмой.
Лет
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы названы именно так?
2. Какие основные подтипы ДВККЛ выделяют по происхождению клетки?
3. Назовите несколько факторов риска развития ДВККЛ
31
Chiappella и Vitolo
Клиническое проявление, определение стадии и прогноз
По проявлению такие лимфомы представляют
собой быстро развивающуюся безболезненную
массу в ЛУ или экстранодальном органе. Могут
также присутствовать В-симптомы. Средний
возраст при диагностике составляет 60-70 лет.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие оценки исходного уровня должны проводиться у пациентов с ДВККЛ при определении
стадии заболевания?
2. Какие существуют факторы риска поражения ЦНС?
3. Какие факторы риска определяют Международный прогностический индекс?
32
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
Лечение первой линии
В течение десятилетий основным способом
лечения ДВККЛ выступала химиотерапия с
10-летняя БПВ:
режимом CHOP. Сегодня она также играет R-CHOP-21 37% в
1,00
Функция выживаемости
сравнении с
важнейшую роль, несмотря на то, что в процесс CHOP-21 20%
лечения были внесены некоторые изменения. 0,75
0,50
Добавление ритуксимаба к режиму CHOP
0,25
(R-CHOP) вызвало значительное улучшение
результатов среди пациентов с ДВККЛ, как для 0,00
БПВ, так и для ОВ. 0 2 4 6 8 10 12
10-летняя ОВ:
R-CHOP-21 44% в
сравнении с
Возможно, получится еще улучшить результаты CHOP-21 28%
путем дальнейших доработок режима CHOP,
например, добавляя к терапии цитотоксические
препараты или усиливая схему лечения.
80
лечение этопозида (R-CHOEP) или ифосфамида,
Выживаемость без
прогрессирования
60
MT и Ara-C (R-ACVBP) улучшило показатели
БПВ и ОВ в сравнении с CHOP.
40 HR for progression
ОР прогрессирования
0·48 (95% CI 0·30–0·76)
0·48 (95%-ный ДИ 0·30–0·76)
p=0·0015
p=0·0015 DA-R-EPOCH — усиленная версия терапии
20
R-CHOP с добавлением этопозида и введением
0 определенных препаратов в виде инфузий в течение
0 12 24 36 48 60 72
МесяцевMonths
с момента рандомизации
since randomisation 3 дней с увеличением дозы в каждом цикле.
Количество
Number at risk пациентов с повышенным риском
R-ACVBP 196 175 153 107 60 24 1
R-CHOP 183 147 114 85 55 13 0 Режим CHOP, проводимый каждые 14 дней
(CHOP-14), показывает лучшие результаты в
сравнении с режимом проведения в течение
каждых 21 дня. Однако при добавлении к
лечению ритуксимаба картина меняется
(R-CHOP-14 = R-CHOP-21).
Отсутствуют точные данные о том, сколько
циклов терапии должно быть проведено (6 или 8)
при поздних стадиях заболевания, но на
основании данных наблюдений большинство
Общая выживаемость
врачей останавливают свой выбор на 6 циклах.
У пациентов с ДВККЛ на ранней стадии
отмечается тот же результат после 3 циклов
Вероятность
События, n (%)
R-CHOP и последующего приема IF-RT или после 2-летняя ОВ
6 циклов R-CHOP. Логранговый критерий p=0,70
ОР (95%-ный ДИ)
Выбор наилучшего режима лечения заболевания
на ранней стадии зависит от локализации поражения.
Предпочтительно применять только химиотерапию,
чтобы избежать проведения ЛТ на ткани с высокой Прошедшие годы с момента рандомизации
Пациенты с повышенным риском
чувствительностью к облучению, например, в
области уха, горла, носа.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Обязательно ли введение ритуксимаба в дополнение к СНОР при лечении ДВККЛ?
2. Существуют ли какие-либо различия в результатах между режимами R-CHOP-14 и R-CHOP-21?
3. Какие имеются варианты лечения ДВККЛ на ранней стадии?
33
Chiappella и Vitolo
Лечение первой линии
R-CHOP считается стандартным способом 100 Chemotherapy and
Химиотреапия rituximab
и ритуксимаб
лечения для молодых пациентов (<60) с 90
без (%)
низким риском по МПИ (0-2) или пациентов 80
прогрессирования (%)
survival
70
старше 60 лет при любых показателях МПИ.
Выживаемость
60 Chemotherapy
Только alone
химиотерапия
Progression-free
50
Более интенсивные, чем R-CHOP, режимы дают 40
лучшие результаты, но обладают большей 30 log-rank p<0·0001
логранговый p<0,0001
Вопросы по лечению ДВККЛ: первая линия лечения Отсутствует единое мнение о том, стоит ли
ДВККЛ вводить дополнительные методы лечения к
химиотерапии, и если да, то когда именно.
< 60 лет ≥ 60 лет К дополнительным методам относятся
профилактическая терапия ЦНС, ЛТ и ВДХТ.
aa-МПИ 0-1 aa-МПИ 2 aa-МПИ 3 все баллы МПИ
Клинические Некоторые исследования показали, что
исследования
R-CHOP21 x 6 РЕКОМЕНДОВАТЬ
УЧАСТИЕ В КЛИНИЧЕСКИХ
(если
проводятся):
профилактическая терапия ЦНС значительно
ИССЛЕДОВАНИЯХ R-CHOP
+/- новые снизила количество случаев рецидива заболевания
препараты
ЦНС у пациентов с высоким риском. Однако другие
Стандартная терапия
R-CHOP21 x 8 или
R-CHOP14 x 6 (Rx8) R-CHOP21 x 8 или исследования не подтвердили данный факт.
R-CHOP14 x 6 (Rx8)
При профилактической терапии ЦНС применяются
Ритуксимаб - химиотерапия с сокращенными интервалами
(типа R-CHOP) +/- R-HDC и ATСК
Ритуксимаб - химиотерапия с сокращенными интервалами
следующие препараты: системный МТ ВД и/или
(типа R-CHOP) +/- новые препараты Ara-C или интратекаль ная химиотерапия с
добавлением MT или липосомального Ara-C.
Многие авторы
считают такие методы
экспериментальными
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой наилучший способ лечения первой линии существует для пожилых пациентов и молодых
пациентов с низким риском при ДВККЛ?
2. Достаточного ли стандартного лечения R-CHOP-21 для молодых пациентов с низким риском?
3. Влияет ли возраст пациента во время диагностики на выбор лечения?
34
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
Терапия спасения при рецидиве/ прогрессировании заболевания
При рецидиве или прогрессировании заболевания ВДХТ и ATСК —
наилучший вариант
ВДХТ и ATСК могут производить терапевтический лечения рецидива
ДВККЛ для некоторых
эффект, однако этот вариант лечения подходит
Традиционное лечение
ВДХТ и ATСК применяются для лечения пациентов,
демонстрирующих устойчивость к воздействию
химическими препаратами, т.е. проявляющих ответ
на терапию спасения. Обычно такие случаи
составляют приблизительно 50% общего количества.
Месяцев после рандомизации
Существует множество допустимых режимов
терапии спасения (например, DHAP, ICE, ESHAP,
GPD, IGEV). В целом, не было установлено, какой из
них более эффективен.
Prior
Цензурированные до ритутсимаба:
Censored prior rituximab: Yes Да
0.75
Пациенты, получавшие
Неблагоприятные прогностические факторы
Distribution
плохой прогноз
Survival
0.25
после терапии спасения и предшествующего
P = .0010 приема ритуксимаба.
0 1 2 3 4 5
Бессобытийная выживаемость (годы)
Event-Free Survival (years) Пациенты, у которых проявился рецидив
заболевания после приема ритуксимаба
в качестве терапии первой линии, имеют
Следует рассмотреть аллогенную меньшие шансы излечения методом ВДХТ
трансплантацию как вариант лечения и ATСК, так как они демонстрируют плохой
пациентов с рецидивом после ВДХТ ответ на терапию спасения.
и ATСК или не поддающихся лечению
химиотерапией спасения.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой наилучший способ лечения рецидива ДВККЛ?
2. Каковы прогностические факторы рецидива?
3. Каким способом вы будете лечить пациента с рецидивом, если невозможно применение ВДХТ и ATСК?
35
Chiappella и Vitolo
Выводы Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
• Гистология: диффузная пролиферация крупных атипичных клеток
• Иммуногистохимия: пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a)
• Выделяют два вида ДВККЛ на основании происхождения клетки: образованная клетками
зародышевого центра или активированными В-клетками
• Международный прогностический индекс: возраст, ЛДГ, стадия, общее состояние, количество
пораженных экстранодальных участков
• Стандартная терапия первой линии, применимая для большинства пациентов — R-CHOP-21 x 6-8 курсов
• Для пациентов с локализованным заболеванием как вариант лечения следует рассмотреть
сокращенный объем химиотерапии с последующей ЛТ
• Для молодых пациентов с высоким риском могут потребоваться более интенсивные способы лечения,
такие как интенсивная химиотерапия или консолидация ВДХТ и ATСК
• Нежелательные факторы риска рецидива: устойчивость организма к лечению, ПЭТ+ перед ВДХТ и
ATСК, МПИ высокого риска рецидива, первая линия терапии с ритуксимабом
• При проявлении рецидива молодые пациенты с хорошим общим состоянием, демонстрирующие
устойчивость к воздействию химическими препаратами, могут пройти ВДХТ и ATСК
• Рассмотрите варианты участия пациентов, которые не могут проходить интенсивную терапию, в
экспериментальных исследованиях с применением новейших препаратов
Дополнительная литература
Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with
diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235-242.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell
lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28:4184–4190.
Greb A, Bohlius J, Trelle S, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of
aggressive non-Hodgkin lymphoma – results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev 2007; 33:338–346.
Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362:1417–1429.
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in
elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;
9:105–116.
Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy
alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera
International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.
Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy
in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545.
The non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group
classification of non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 1997; 89:3909–3918.
Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E, et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell
transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study.
Haematologica 2009; 94:1250–1258.
Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory
aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2011; 22:1622–1627.
36
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
7 Фолликулярная лимфома
Патология и биология
Фолликулярная лимфома (ФЛ) образована
В-клетками герминального центра и
проявляется в виде фолликулярной
(нодулярной) формы развития, схожей с
нормальным ростом фолликул.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему фолликулярные лимфомы так называются?
2. Что такое фолликулярная лимфома степени 3а?
3. Почему клетки фолликулярной лимфомы теряют способность к апоптозу?
37
Moccia и Ghielmini
Клиническое проявление, прогноз
Большинство случаев представляют собой
распространенную форму заболевания (стадия
N=5 601
Процент выживаемости
III-IV) с поражением ЛУ над и под диафрагмой. В N=4 714
более чем 50% случаев поражен КМ. N=4 249
Впервые
Стандартные исследования для установления было отмечено
увеличение выживаемости
стадии заболевания включают в себя КТ-исследование в демографическом
исследовании
и исследование КМ. Роль ПЭТ при ФЛ по-прежнему
противоречива, однако ПЭТ может быть важна на Месяцев с момента постановки диагноза
0.8 Chemotherapy(n(n
Химиотерапия = 407)
= 407)
Рискofтрансформации
Watch and
тактика wait (n и=жди"
"наблюдай 103) (n = 103)
0.7 и новым способам лечения, показатель
0.6 При всех вариантах выживаемости увеличился до 12-16 лет.
лечения был получен
0.5 одинаковый процент
0.4 трансформации
Большинство пациентов спустя время все же
0.3
умирают от данного заболевания, поэтому
Risk
0.2 P ==0,3
0.3
P
0.1 кривая зависимости выживаемости от
причинного фактора никогда не достигает плато.
0 5 10 15 20 25 По этой причине ФЛ считаются неизлечимыми.
Time toдоTransformation
Время трансформации(years)
(годы)
Наиболее распространенная причина смерти —
трансформация лимфомы в более агрессивный
вид, как правило, ДВККЛ. Изначально
трансформация происходит с частотой 3%/год
(~30% за 10 лет).
Средний
FLIPI-2 — подобный предыдущему прогностический
индекс, разработанный с расчетом на будущее
в эпоху лечения ритуксимабом для пациентов, Факторы риска FLIPI:
Высокий
нуждающихся в терапии. Возраст ≥ 60
Гемоглобин < 12 г/дл
У пациентов с лимфомой степени 3, и в ЛДГ в сыворотке крови больше
верхней границы нормы
особенности 3b, прогноз хуже, чем при Стадия по классификации Энн
Арбор > II
степени 1-2. Как правило, пациенты с ФЛ Количество пораженных узлов > 4
степени 3b должны проходить лечение,
применяемое при ДВККЛ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. ФЛ — излечимая болезнь?
2. Часто ли происходит трансформация ФЛ?
3. Какой прогностический индекс используют для определения прогноза заболевания?
38
Фолликулярная лимфома
Лечение первой линии – монотерапия
Для небольшой группы пациентов с локализованным
заболеванием (стадии I-II) при диагностике
процент выживаемости
Задержка лечения
ЛТ пораженного участка (24-36 Гр) в связи с 80 до проявления симптомов
(тактика "наблюдай и жди")
хорошим ответом на такую тактику терапии. не влияет на выживаемость
60 пациента
Cumulative
40
что выжидательная тактика позволяет
отложить проведение химиотерапии на годы 20 Observation (n=151)
Наблюдение (n=151)
Суммарный
без негативного влияния на выживаемость Хлорамбуцил (n=158)
Chlorambucil (n=158)
в сравнении с началом лечения сразу после 0
постановки диагноза. 0 4 8 12 16 20 24
Time
Время(years)
(годы)
У пациентов без проявления симптомов
заболевания для которых не подходит тактика
"наблюдай и жди", монотерапия ритуксимабом
увеличивает частоту ответа и не вызывает
ухудшения качества жизни.
ритуксимабом и проходящие
0,6 поддерживающую терапию,
благоприятному терапевтическому индексу имеют шанс ремиссии 35% на
8-м году лечения
(высокая ЧО при низкой токсичности). 0,4
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы преимущества выжидательной тактики?
2. Что лучше — монотерапия или комбинированная химиотерапия?
3. Какая монотерапия имеет наилучший терапевтический эффект?
39
Moccia и Ghielmini
Лечение первой линии – комбинированная терапия
Было установлено, что при добавлении приема Исследование ОР (95%-ный ДИ)
ритуксимаба к нескольким режимам химиотерапии,
улучшился показатель БПВ и также ОВ согласно
данным мета-анализа, в связи с чем такое
лечение считается стандартным.
1,0
Последнее рандомизированное исследование
0,9 p=0,0281
ФЛ степени 1-2 показало, что режим приема
0,8
R-бендамустина также эффективен как
R-CHOP, но вызывает значительно меньше
Вероятность ВБП
0,7 R-benda
0,6
побочных эффектов.
0,5
0,4 Chop-R
Однако многие врачи по-прежнему полагают, что
0,3 для пациентов с ФЛ степени 3 предпочтительно
0,2 использовать R-CHOP, так как ретроспективные
0,1 исследования показали улучшение ОВ при
0,0 данном режиме.
0 12 24 36 48 60 72
Месяцы Флударабин в монотерапии или в сочетании с
другими препаратами более активен, но также
и более токсичен, чем CVP. Данный препарат
следует применять с осторожностью, так как он
может задерживать рост СКПК, что приводит
к увеличению риска развития вторичных
злокачественных новообразований.
Благоприятные
эффект консолидации РИТ
Мета-анализ показал, что поддерживающая отмечался у пациентов, получавших
ритуксимаб в сочетании схимиотерапией.
монотерапия ритуксимабом после первой 100 Two-sided
Точные данныеlog-rank P < .0001
отсутствуют о
Survival (%)
Hazardвоздействии
благоприятном ratio, 0.304 терапии на
ремиссии значительно улучшила БСВ, но не ОВ.
выживаемость
95% CI,
пациентов, 0.213 to 0.434
получающих лечение
80 только ритуксимабом.
40
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой метод лечения улучшил выживаемость пациентов с ФЛ за последнее десятилетие?
2. Является ли R-CHOP стандартной химиотерапией для всех ФЛ?
3. Каким образом можно продлить ремиссию, достигнутую благодаря химиотерапии?
40
Фолликулярная лимфома
Варианты лечения при рецидиве/ прогрессировании заболевания
При рецидиве заболевния следует проводить
биопсию, чтобы исключить трансформацию, в
Согласно информации,
особенности, при наличии косвенных признаков, полученной в ходе наблюдений,
Время (годы)
Если у пациентов происходит рецидив в нескольких
пораженных местах с вялотекущим развитием,
ЛТ с низкой дозой (2 x 2 Гр) в области пораженных
участков применяется для уменьшение симптомов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Существует ли стандартный метод лечения 2-й линии при ФЛ?
2. Всем ли пациентам с рецидивом ФЛ может быть назначено проведение ATСК или аллогенной трансплантации?
3. Следует ли добавлять ритуксимаб к каждой линии химиотерапии?
41
Moccia и Ghielmini
Выводы Фолликулярная лимфома
• Гистология: похожие на фолликулы узлы содержат центроциты и центробласты
• Биология: транслокация t(14;18) вызывает повышенную экспрессию bcl-2, ингибируя апоптоз
• Риск трансформации лимфомы составляет приблизительно 30% за 10 лет
• Как правило, вялотекущее развитие, однако данный вид неизлечим за исключением (редкой) стадии I-II
• Прогностические факторы (FLIPI): возраст, гемоглобин, ЛДГ, стадия, количество пораженных узлов
• При бессимптомном течении применяют тактику "наблюдай и жди" или монотерапию ритуксимабом
• При проявлении симптомов следует выбрать монотерапию или более агрессивное лечение
(например, R-CHOP)
• Ремиссию можно консолидировать с помощью радиоиммунотерапии или поддерживающей
терапии ритуксимабом
• При вялотекущем рецидиве повторить лечение ритуксимабом, провести химиотерапию, ЛТ с низкой
дозой, радиоиммунотерапию
• При агрессивной форме рецидива допускается аутологичная (или впоследствии аллогенная) трансплантация
Дополнительная литература
Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:5165–5169.
Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for
follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009;
27:4555–4562.
Feuerlein K, Zucca E, Ghielmini M. First-line treatment of follicular lymphoma: a patient-oriented algorithm. Leuk Lymphoma
2009; 50:325–334.
Gribben JG. How I treat indolent lymphoma. Blood 2007; 109:4617–4626.
Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al; Groupe Ouest-Est des Leucémies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS).
High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients
with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median
follow-up of 9 years. Blood. 2009; 113:995-1001.
Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ, et al; EBMT Lymphoma Working Party. Long-term follow-up of high-dose treatment with
autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia
2007; 21:2324–2331.
Relander T, Johnson NA, Farinha P, Connors JM, Sehn LH, Gascoyne RD. Prognostic factors in follicular lymphoma.
J Clin Oncol 2010; 28:2902–2913.
Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or
mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:706–714.
Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of follicular lymphoma
patients in the United States. J Clin Oncol 2005; 23:5019–5026.
Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma:
systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.
42
Фолликулярная лимфома
8 Хронический лимфоцитарный лейкоз /
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Эпидемиология и классификация
В центре
пролиферации происходит По морфологической структуре клетки ХЛЛ
смешение клеток ХЛЛ
с крупными клетками схожи с нормально функционирующими
(пролимфоциты и
параиммунобласты) мелкими В-лимфоцитами, но имеют другой
иммунофенотип с экспрессией CD5,
которая является маркером Т-клеток.
В отличие от нормальных В-клеток клетки ХЛЛ
отличаются слабой поверхностной экспрессией
иммуноглобина с клональными легкими цепями
(κ или λ).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Влияет ли пол на частоту случаев ХЛЛ?
2. Чем отличаются ХЛЛ-клетки от нормально функционирующих В-клеток?
3. Что такое МВЛ?
43
Norin и Kimby
Прогностические маркеры
У большинства пациентов (80%) заболевание
протекает бессимптомно. В большинстве случаев Rai: Бине:
диагноз ставят на фоне обращения по поводу A: Пальпируемая
лимфоцитоза. 0: Только лимфоцитоз опухоль в
1: Лимфаденопатия ≤ 2 местах (шея,
Различают разные формы клинического течения 2: Спленомегалия
подмышечные и паховые
лимфатические узлы,
ХЛЛ. В большинстве случаев заболевание 3: Анемия (<11 г/л) селезенка и печень)
прогрессирует медленно, для 1/3 всех пациентов 4: Тромбоцитопения B: ≥ 3 пораженные
не потребуется проведение терапии. (<100x109/л) области
C: Анемия (<10 г/л)
Стадию заболевания определяют по и/или тромбоцитопения
(< 100x109/л)
лимфаденопатии или спленомегалии, анемии
или тромбоцитопении. Использование КТ в
Rai и Бине — основные
качестве прогностического средства остается системы клинической
классификации стадий
спорным вопросом. ХЛЛ
Цитогенетические аберрации
оказывают сильное влияние на
прогноз при ХЛЛ/МЛЛ. Однако низкая
митотическая активность клеток ХЛЛ
осложняет процесс кариотипирования.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто встречается бессимптомое течение ХЛЛ?
2. Почему применение стандартного кариотипирования осложняется при ХЛЛ?
3. Какие хромосомные отклонения ассоциируются с худшим прогнозом?
44
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Лечение первой линии
Как правило, при лечении пациентов с
бессимптомным течением ХЛЛ/МЛЛ применяется
тактика "наблюдай и жди", так как раннее й
зо
проведение терапии не показало улучшений в ОВ. Алемтузумаб при до
17p- й н
ая но ти
За последние годы в лечение ХЛЛ были достигнуты ен с FC
ю
щ
и ж аму R-
л а
хорошие результаты после того, как были одобрены и в сн енд
уц жи со -б
мб дер я C (R)
новые химиотерапевтические препараты, МоАТ, а
ор од ап
и
R-
F
Хл ая птер
а также схемы комбинированной терапии. ш
ч
лу
аи
Н
Большинство пациентов с ХЛЛ — пожилые
люди с сопутствующими заболеваниями, поэтому Пожилые люди с Пожилые люди без Молодые пациенты с
необходимо внимательно изучить возможность сопутствующими сопутствующих хорошим состоянием
заболеваниями заболеваний здоровья
проведения более интенсивной терапии с
учетом побочных эффектов от такого лечения.
70
случаях достигают полной ремиссии в отличие
выживаемости
исследовании CLL8
30
(R-FC) — первая терапия, вызвавшая
20 улучшение показателя ОВ при ХЛЛ в ходе
10
рандомизированного исследования.
Химиоиммунотерапия
Chemoimmunotherapy
Химиотерапия
Chemotherapy
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Следует ли лечить пациентов с бессимптомным течением ХЛЛ/МЛЛ?
2. Какая схема терапии показала улучшение общей вживаемости при ХЛЛ?
3. Почему алемтузумаб показан в качестве терапии первой линии для пациентов с делецией 17p?
45
Norin и Kimby
Возможные методы лечения при рецидиве
При стандартной химиотерапии достигается
длительная ремиссия. Однако с течением При рецидиве
R-FC показал лучший
времени у всех пациентов происходит рецидив. результат БПВ, чем FC,
однако это не повлияло на
улучшение ОВ
Процент бессобытийной
в ходе исследования
R-FC, бендамустин и алемтузумаб представляют REACH
Логранговый
P<,001
выживаемости
собой возможные методы лечения при
рецидиве. Офатумумаб одобрен для применения
пациентами с ХЛЛ, которые не поддаются
лечению флударабином и алемтузумабом. Рандомизировано назначенное лечение
ПР
CR демонстрирующих ранний рецидив, остается
0.8
весьма неблагоприятный прогноз.
survival
PR
ЧО
потенциальный способ излечения от ХЛЛ/МЛЛ,
Probabilityобщая
< PR
ЧО
0.2 В отличие от воздействия на большинство других
лимфоидных опухолей, ATСК не показала
p<0,001
p<0.001 особых результатов при ХЛЛ за пределами
0.0 клинических исследований.
0 20 40 60 80 100 120
Time after HSCT (months)
Время после трансплантации КСК (месяцы) Длительная выживаемость
достигается после аллогенной
трансплантации, но при
этом следует учитывать
дотрансплантационный статус
Недавно были открыты несколько новых ремиссии
лекарственных препаратов, которые проявили
активность при лечении ХЛЛ. В настоящее время
проводятся клинические исследования. Также
продолжаются исследования поддерживающей Модифицированная
Т-клетка химерного
терапии при данном заболевании. ВКР антигенного
рецептора (ХАР)
Леналидомид Дасатиниб
Новые препараты оказывают таргетное
действие на микросреду при ХЛЛ (например, Фостаматиниб
леналидомид) или ингибируют сигнальные
пути В-клеточного рецептора (например, Ибрутиниб ткБ Облимерсен
Клетка
фостаматиниб, CAL-101 и ибрутиниб). ХЛЛ
CAL-101
В ходе кратковременных экспериментальных
исследований Химерный модифицированный Т-клетка
антиген рецептор Т-клеток (ХАР) показали Клетка
Плериксафор
высокую эффективность среди трудно стромы
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Оказывает ли стандартная химиотерапия терапевтическое действие при ХЛЛ?
2. Когда и для какой группы пациентов проводится аллогенная трансплантация?
3. Какова роль трансплантации аутологичных стволовых клеток при ХЛЛ?
46
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Осложнения
При ХЛЛ нарушается иммунная система, что
приводит к увеличению риска инфекционных Оппортунистические
инфекции, такие как ЦМВ
осложнений, в особенности у пациентов с (изображение справа) и aспергиллез
(изображение ниже), встречаются
рецидивом после множественных курсов терапии. при ХЛЛ. Однако бактериальная
инфекция (в особенности пневмония,
изображение внизу справа) — самая
Гипогаммаглобулинемия отмечается практически распространенная и основная
у всех пациентов на поздних стадиях заболевания. причина смертности
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему у пациентов с ХЛЛ имеется склонность к инфекциям?
2. Каким образом следует лечить аутоиммунную гемолитическую анемию у пациентов с ХЛЛ?
3. Что такое синдром Рихтера?
47
Norin и Kimby
Выводы Хронический лимфоцитарный лейкоз /
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
• Клетка ХЛЛ/МЛЛ — мелкий В-лимфоцит с уникальным фенотипом (CD5+, CD19+, CD23+)
• Обязательным проявлением ХЛЛ является лимфоцитоз, при его отсутствии заболевание
классифицируется как МЛЛ
• Основным прогностическим фактором является стадирование по классификации Rai/Binet,
а также результаты цитогенетических исследований
• Бессимптомное течение заболевания не требует проведения терапии
• Перед назначением курса терапии необходимо учитывать сопутствующие заболевания и
общее состояние
• ХЛЛ/МЛЛ не поддается излечению химиотерапией, однако во многих случаях достигаются
длительные ремиссии при проведении терапии
• R-FC или R-бендамустин — возможные методы лечения для пациентов с хорошим
состоянием здоровья
• Хлорамбуцил — хороший паллиативный вариант для лечения пожилых пациентов или пациентов
с плохим состоянием здоровья
• Алемтузумаб показан для лечения пациентов с резистентным заболеванием или 17p-
• Аллогенная трансплантация может рассматриваться как вариант лечения для пациентов с
хорошим состояние здоровья и 17p- или для пациентов с ранним рецидивом
после иммунохимиотерапии
Дополнительная литература
Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2000; 343:1910–1916.
Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantion in chronic lymphocytic leukemia:
the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21:12–17.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic lymphoma: a
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working
Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446–5456.
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with
chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164–1174.
Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity: a systematic review.
Haematologica 2011; 96:752–761.
Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in
previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27:4378–4384.
Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53
mutations and deletions. Blood 2004; 103:3278–3281.
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.
Blood 1975; 46:219–234.
Rossi D, Cerri M, Capello D, et al. Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to
Richter Syndrome. Br J Haematol 2008; 142:202–215.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008; 180–182.
48
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
9 Лимфома из клеток мантийной зоны
Патология и биология
Название нозологии определяется по его
патогистологическими особенностями. Обратите
внимание на изображение клеток, схожих с
клетками мантийной зоны вокруг нормальных
фолликул герминального центра.
Клетки распределены
вокруг атрофичного
зародышевого центра,
Пролиферация клеток лимфомы мантийной образуя форму
зоны может быть нодулярной или диффузной мантийной зоны
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему лимфомы мантийной зоны так называется?
2. Какой иммунофенотип типичный при лимфомы мантийной зоны?
3. Каково основное генетическое событие при лимфомы мантийной зоны, и какие вторичные
генетические изменения наблюдаются при лимфомы мантийной зоны?
49
Weiglein и Dreyling
Клиническое проявление, прогноз
Частота проявления лимфомы мантийной зоны — Выживаемость при разных подтипах В-клеточной лимфомы согласно
2-3/100 000/год, что составляет приблизительно вестника Института онкологии Южной Швейцарии, 1980-2006
5-10% всех случаев НХЛ.
Кривая ОВ
демонстрирует спад, как
Средний возраст при постановке диагноза и при ДВККЛ, однако в
отличие от ДВККЛ на кривой
составляет 63-70 лет, у мужчин лимфомы ЛМЗ отсутствует горизонтальный
мантийной зоны диагностируется чаще, чем у участок
ДККЛ
Медиана общей выживаемости составляет 4-5 лимфомы мантийной зоны
лет без учитывания длительной выживаемости
по линии плато. лимфомы мантийной зоны
отличается одним из самых худших прогнозов из
всех В-клеточных лимфом и считается неизлечимой. лет
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков общий прогноз при лимфомы мантийной зоны в сравнении с другими В-клеточными лимфомами?
2. Какая стадия заболевания встречается у большинства пациентов? Какие экстранодальные органы
обычно вовлечены в процесс при лимфоме мантийной зоны?
3. Какие характеристики пациента и биологические маркеры влияют на общую выживаемость?
50
Лимфома из клеток мантийной зоны
Интенсивное лечение первой линии
все стадии
Большинству пациентов требуется
лечение после постановки диагноза,
однако форма и интенсивность терапии ≤ 65 лет > 65 лет
Режимы приема
высоких доз Ara-C
повышают шансы Добавление ритуксимаба к индукционной терапии
длительной
ремиссии повышает качество и длительность ответов. По
этой причине данный препарат входит в состав
вероятность БСВ
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как характеристики пациента влияют на подход к лечению?
2. Какой метод лечения предпочтителен для молодых пациентов?
3. Каковы четыре основных компонента интенсивного режима первой линии при лимфомы
мантийной зоны?
51
Weiglein и Dreyling
Традиционное лечение первой линии
Для пожилых пациентов или пациентов с
нарушениями функционирования органов
и плохим ОС терапия первой линии —
традиционная иммунохимиотерапия с ЧО
приблизительно 90%.
Кардиотоксичность 239 — — — —
При применении монотерапии ритуксимабом,
лечении бендамустином (+/- ритуксимаб) или Нейротоксичность 239 — — — —
хлорамбуцилом (+/- ритуксимаб) наблюдается Алопеция 235 4 — — —
низкий кровень токсичности при выраженной
ПРИМЕЧАНИЕ. Все данные указывают количество циклов, если
активности препаратов. отсутствует уточнение.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие схемы химиотерапии чаще всего применяются для пациентов с плохим соматическим статусом?
2. Каким образом влияет добавление ритуксимаба к химиотерапии?
3. Существует ли какая-либо общепринятая пост-индукционная терапия для пожилых людей?
52
Лимфома из клеток мантийной зоны
Лечение при рецидиве
вероятность при
Контроль рецидива зависит от возраста первом рецидиве
и ОС, но в большинстве случаев
требуется изменение тактики терапии молодой пациент
молодой пациент пожилой пациент пациент
пациент с с
≤65 лет
лет >65 лет ослабленным
ослабленным
на паллиативное лечение. ≤65 иммунитетом
иммунитетом
большая опухолевая масса иммунохимиотерапия иммунохимиотерапия
При первом рецидиве достаточно иммунохимиотерапия, например R-CHOP, R-бендамустин например R-бендамустин,
проведения иммунохимиотерапии, такой например R-DHAP, молекулярное воздействие, молекулярное
воздействие
аллотрансплантация, аутологическая ТСКПК,
как R-DHAP (для молодых пациентов с радиоиммунотерапия, радиоиммунотерапия,
+/-поддерживающее +/-поддерживающее лечение
хорошим состоянием здоровья) или прием лечение ритуксимабом ритуксимабом
R-бендамустина, с учетом предыдущего Последующий рецидив
лечения и длительности ответа. молекулярное воздействие: бортезомиб, темсиролимус, талидомид/
леналидомид, флавопиридол (желательно в сочетании), повторение курса
предыдущей терапии (длительные ремиссии)
Этот метод может быть применим для
пациентов, которым не была проведена
ATСК в качестве лечения первой линии, с Учитывая терапевтический потенциал
целью консолидации вторичной ремиссии. аллогенной трансплантации, с
согласия молодых пациентов можно
провести данную процедуру для
консолидации ответа.
Бортезомиб
ДНК-повреждающие
В связи с высокой смертностью,
След
препараты
Инг. Hsp
связанной с данным методом
лечения, как правило, аллогенную
только BH3
Прокаспаза 8/10
Инг. Akt трансплантацию рекомендуют только
Каспаза 8/10 Антиапоптозные пациентам с хорошим состоянием
(BCL2, MCL1, BCL)
здоровья, у которых произошел
Прокаспаза 3
Инг. IKK
Инг. BCL2
Каспаза 3 рецидив после ATСК.
Каспаза 9
Apaf-1
Митохондрион При лимфомы мантийной зоны
Апоптосома
Инг. mTor
происходят изменения во многих
онкогенных сигнальных путях,
Прокаспаза 9
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Когда следует применять аллогенную трансплантацию для лечения пациентов с лимфомы мантийной зоны?
2. Какие показатели влияют на выбор 2-ой линии терапии для лимфомы из клеток мантийной зоны?
3. Какие таргетные препараты эффективны при рецидиве лимфомы из клеток мантийной зоны?
53
Weiglein и Dreyling
Выводы Лимфома из клеток мантийной зоны
• Гистология: изображение клеток мантийной зоны вокруг нормальных фолликул зародышевого центра
• Биология: транслокация t(11;14)(q13;q32), вызывающая повышенную экспрессию cyclin D1 —
типичное явление
• Прогноз рассчитывается на основании MIPI
• Заболевание, как правило, имеет агрессивное течение, поэтому большинству пациентов требуется
лечение непосредственно после постановки диагноза
• Первая линия терапии всегда включает курсы химиотерапии, интенсивность которой зависит от
соматического статутса пациента.
• Молодых пациентов следует лечить с применением агрессивных режимов с последующим
проведением ATСК в качестве терапии первой линии
• При лечении пожилых пациентов следует изначально применять традиционную
комбинированную химиотерапию
• После частичного и полного ответа можно обсудить возможность проведения поддерживающей
терапии ритуксимабом
• Пациентам с плохим соматическим статусом предлагают монотерапию одним препаратом или
комбинантную терапию со сниженной дозой
• При рецидиве следует провести оценку возможности применения аллогенной трансплантации для
молодых пациентов
• Таргетные препараты, расширили возможности лечения последующих рецидивов
Дополнительная литература
Chang J, Kahl BS. Current status of targeted therapies for mantle cell lymphoma. Drugs 2011; 71: 2307-2326.
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation followed by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a
prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005; 105:2677-2684. Update ASH 2009, #880.
Dreyling M, Hiddemann W; European MCL Network. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell
lymphoma. Hematology: American Society of Hematology Education Program 2009: 542-551.
Fernàndez V, Hartmann E, Ott G, Campo E, Rosenwald A. Pathogenesis of mantle-cell lymphoma: all oncogenic roads lead
to dysregulation of cell cycle and DNA damage response pathways. J Clin Oncol 2005; 23:6364-6369.
Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood 2009; 114:1469-1476.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma;
German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. Blood 2008; 111:558-565.
Update ASH 2009, #138.
Jares P, Colomer D, Campo E. Genetic and molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted
therapeutics. Nat Rev Cancer 2007; 7:750–762.
Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously
untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group
(GLSG). J Clin Oncol 2005; 23:1984-1992. Update ASH 2008, #3049.
Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;
27:1209-1213.
Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in
the genomic era. Blood 2011; 117:26-38.
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival
and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and
mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany).
ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114:405.
54
Лимфома из клеток мантийной зоны
10 Экстранодальная лимфома из клеток
маргинальной зоны типа MALT
Патология
MALT лимфома представляют собой подтип
лимфом из клеток маргинальной зоны
(ЛМЗ), образующихся из маргинальной зоны
лимфоидных фолликулов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что означает «MALT»?
2. Что представляет собой лимфоэпителиальное поражение?
3. Каким образом определяется гистологическая трансформация в диффузную крупноклеточную
В-клеточную лимфому?
55
Bertoni и Zucca
Эпидемиология и биология
Многие MALT лимфома образуются из
лимфоидной ткани на фоне хронического ПОНЯТИЕ MALT
воспаления, вызванного аутоиммунным Мукоза-ассоциированная
заболеванием или инфекциями. лимфоидная ткань
• Неизмененная ткань MALT
Регулярно наблюдается соматическая обычно присутствует в некоторых
гипермутация и внутриклональное изменение экстранодальных участках
вариабельных генов тяжелых цепей ИГ (IgHV), что (например, Пейеровы бляшки)
обусловливает непрерывный процесс, вызванный
действием антигена. • Приобретенная ткань MALT,
в которой лимфоидная ткань не является
Тиреоидит Хашимото или синдром Шёгрена естественным компонентом,например,
связывают с MALT лимфома щитовидной Шёгрен, Хашимото, гастрит,
железы, а также слезной и слюнной вызванный H. pylori)
желез, соответственно.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие условия связаны с развитием MALT?
2. Какие линии доказательств свидетельствуют о связи инфекции H. pylori с патогенезом MALT
лимфома желудка?
3. В каких других участках организма, пораженных MALT лимфома, существует связь заболевания
с бактериальными инфекциями?
56
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
Молекулярная биология
Несбалансированные геномные абберации
(трисомия 3, трисомия 18, делеция 6q23) и t(11;18)(q21;q21) при MALT лимфома
хромосомные транслокации часто наблюдаются
при MALT лимфома.
BIRC3 MALT1
Хромосома 11q21 Хромосома 18q21
Самая распространенная транслокация —
t(11;18)(q21;q21), при которой происходит • наблюдается в 30-35% случаев, как правило, в виде единичного отклонения
• проявляется в различных участках (чаще всего в ЖК-тракте и легких)
слияние BIRC3 на 11q21 с MALT1 на 18q21.
• приводит к слиянию транскриптов BIRC3/MALT1 с
антиапоптозными свойствами
Транслокация t(14;18)(q32;q21) переносит • в обычных обстоятельствах BCL10 и MALT1 связываются для
MALT1 под управление промоторная область активации NF-kappaB
• Транскрипты BIRC3/MALT1 способны активировать NF-kappaB
генов вариабельной области тяжелой цепи независимо от BCL10
иммуноглобулина (ВТЦИГ) при дерегуляции MALT1.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова самая распространенная хромосомная транслокация при MALT лимфома?
2. На какой основной сигнальный путь влияет заболевание в большинстве случаев?
3. Имеет ли присутствие t(11;18) клиническую значимость?
57
Bertoni и Zucca
Клиническое проявление и лечение
Проявляющиеся симптомы связаны с первичным
участком. Высокий уровень ЛДГ или высокие Общая выживаемость при MALT лимфома
уровни β2-микроглобулина, а также B-симптомы
1,00
наблюдаются крайне редко.
0,75
MALT лимфома обычно локализована.
Клиническое развитие — вялотекущее, с
0,50 Схожий результат при лимфомах желудка (––)
длительной ОВ, превышающей показатель 80%, и нежелудочных лимфомах (––)
независимо от участка поражения и лечения. в исследованиях IELSG
0,25
Гастродуоденальная эндоскопия с
проведением нескольких биопсий
рекомендована при всех видах MALT
лимфома. При лимфоме желудка типа
MALT эндоскопическое ультразвуковое
исследование применяется для получения
прогностических данных.
теста для подтверждения эрадикации H. pylori. Источник Коли- Процент Время Количество
чество полной до ПР отмеченных
паци- ремиссии (месяцы) случаев
Трехкомпонентная терапия (ингибитор ентов (ПР) рецидива
протонной помпы, кларитромицин, амоксициллин Savio, 1996 12 84% 2-4 0
или метронидазол) — самый распространенный Pinotti, 1997 45 67% 3-18 2
режим лечения с целью эрадикации
Neubauer, 1997 50 80% 1-9 5
данного микроорганизма.
Nobre Leitao, 1998 17 100% 1-12 1
Steinbach, 1999 23 56% 3-45 0
Критерии для оценки гистологического ответа
Montalban, 2001 19 95% 2-19 0
остаются спорными. Различия в частоте
Ruskone-Formestraux,
ответа в разных исследованиях можно 2001 24 79% 2-18 2
объяснить нестандартизированными критериями. Hancock, 2009 231 46% 3-24 17
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто у пациентов с MALT лимфома развиваются поздние стадии заболевания?
2. Какой основной метод лечения применяется при локализованной H. pylori-положительной MALT
лимфома желудка?
3. У какой части пациентов с MALT лимфома ожидается длительная выживаемость?
58
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
Лечение
MALT лимфома желудка обычно уменьшается в
течение 6 месяцев после эрадикации H. pylori,
однако отмечались также отстроченные ответы
(>12 месяцев).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Всегда ли требуется системное лечение для пациентов с диссеминированной MALT лимфома?
2. Какая терапия считается стандартной для лечения диссеминированной MALT лимфома?
3. Являются ли агрессивные режимы химиотерапии лечением первой линии для пациентов с нежелудочной
MALT лимфома?
59
Bertoni и Zucca
Заключение Экстранодальная лимфома из клеток
маргинальной зоны типа MALT
• Гистология: гетерогенные мелкие клетки, отдельные крупные клетки и дифференцировка
плазматических клеток
• Эпидемиология: связь с хроническим воспалением и патогенная роль инфекции H. pylori при
лимфоме желудка
• Биология: транслокация t(11;18) и прочие генетические изменения, приводящие к дерегуляции
NF-kappaB
• Обычно вялотекущее развитие с продолжительной выживаемостью независимо от лечения
• Эрадикация H. pylori может привести к регрессии лимфомы в большинстве случаев
H. pylori-положительной MALT лимфома желудка
• Эндоскопическая оценка должна проводиться регулярно при последующем наблюдении за
пациентами с MALT лимфома желудка в связи с повышенным риском развития рака желудка
• Лучевая терапия может применяться в случаях H. pylori-отрицательной лимфомы и локализованных
нежелудочных лимфом
• Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией оказывают эффективное воздействие при
диссеминированных поражениях, однако агрессивные режимы терапии обычно не требуются
Дополнительная литература
Bertoni F, Coiffier B, Salles G, et al. MALT lymphomas: pathogenesis can drive treatment. Oncology (Williston Park) 2011;
25:1134–1142, 1147.
Ferreri AJ, Dolcetti R, Du MQ, et al. Ocular adnexal MALT lymphoma: an intriguing model for antigen-driven lymphomagenesis
and microbial-targeted therapy. Ann Oncol 2008; 19:835-846.
Isaacson PG. Update on MALT lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:57–68.
Stathis A, Bertoni F, Zucca E. Treatment of gastric marginal zone lymphoma of MALT type. Expert Opin Pharmacother 2010;
11:2141–2152.
Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone lymphomas. Hematology: American Society of
Hematology Education Program 2005; 307–313.
Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated
lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342:575–577.
Zucca E, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 5):175–176.
Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic
gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998; 338:804–810.
Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Chlorambucil plus rituximab produces better event-free survival in comparison with
chlorambucil alone in the treatment of MALT lymphoma: 5-year analysis of the 2-arms part of the IELSG-19 randomized study.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: Abstract #432.
60
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
11 Периферические Т-клеточные лимфомы
Демография и эпидемиология
Т-клеточные лимфомы (ТКЛ) составляют 10-15%
всех НХЛ. По частоте распространения ТКЛ
схожи с ЛХ и лимфомы мантийной зоны.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему подвид Т-клеточных лимфом называется «периферические»?
2. Каким образом классифицируются ПТКЛ по их клиническому проявлению?
3. Какие подтипы ПТКЛ эндемичны и по каким географическим регионам?
61
Pedersen и d’Amore
Патология, биология и клинические признаки
ПТКЛ-НСП (PTCL-NOS) — гетерогенная
Широкий цитологический Морфологические
категория, которая не соответствует ни спектр средних/крупных варианты (лимфоэпителиоидные,
фолликулярные, T-зоны) не имеют
одному виду из действующей классификации клеток с нерегулярными
плеоморфными ядрами клинических корреляций
(диагностика методом исключения).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы характерные клинические черты ПТКЛ-НСП?
2. Каковы основные гистоморфологические показатели при АИТЛ?
3. Для какого подтипа ПТКЛ имеет значение экспрессия ALK?
62
Периферические T-клеточные лимфомы
Прогноз
В конце 1990-х годов было установлено,
что результаты по ПТКЛ были хуже, чем
при агрессивной В-клеточной лимфоме, за
Процент выживаемости
исключением гистологии случаев АККЛ.
АККЛ-T
ВКЛ
Статус ВЭБ (положительная проба опухолевых
клеток на EBER или LMP-1) все чаще отмечается не-АККЛ-T
как негативный прогностический фактор при ПТКЛ. p = 0,0001
Уровень ЛДГ в
0,2 2 сыворотке
Было высказано предположение о 3-4
Поражение КМ
прогностической роли снимков ПЭТ, сделанных 0,0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
до, во время и после терапии. При этом роль Время (месяцы)
ПЭТ только обсуждается, и требуются данные
исследований, которые смогут ее подтвердить.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой прогностический индекс вы бы назвали широко применимым при ПТКЛ?
2. Какие прогностические факторы включены в шкалу PIT?
3. Влияет ли alk-отрицательный результат на нежелательный прогноз при кожных АККЛ?
63
Pedersen и d’Amore
Лечение
Химиотерапия CHOP применялась при ПТКЛ 31 клиническое исследование с участием в общей
и давала, как правило, неудовлетворительные сложности 2815 пациентов (период: 1990-2010 гг.)
результаты в сравнении с действием данной Суммарная общая 5-летняя ОВ (без учета случаев АККЛ):
терапии при агрессивных В-клеточных лимфомах. 36,6%
Гистология
(5-летние
меди-
Недавно проведенное крупное исследование
цинские терапии первой линии при ПТКЛ с уплотненным
наблю-
дения) режимом CHOEP + ATСК первой линии
показали 5-летнюю ОВ и БПВ 51% и 44%,
p=0,26 (логранговый критерий) Вся группа 44%
соответственно (лучший показатель для
АККЛ 61% ALK-отрицательной АККЛ).
месяцы АИЛТ 49%
ПТКЛ-НСП АИЛТ
ALK-отрицательная АККЛ TЛАЭ
ПТКЛ-НСП 38%
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какова ожидаемая суммарная 5-летняя ОВ при ПТКЛ после стандартной химиотерапии CHOP?
2. Какой из подвидов ПТКЛ лучше всего поддается лечению индукционной терапией первой линии с
интенсивной индукционной терапией 1-й линии с последующей консолидацией АТСК?
3. Если принять во внимание общую схему возникновения рецидива в ходе последних исследований АTСК первой
линии при ПТКЛ, в какой именно части курса терапии наблюдается самый высокий процент терапевтических неудач?
64
Периферические T-клеточные лимфомы
Новые препараты
Значительное количество новых препаратов
в настоящее время проходят исследования в Лекарственный препарат ОЧО (монотерапия)
рамках фазы I, II и III в качестве монотерапии или
в сочетании с химиотерапией. Алемтузумаб (CD52) 36%
УГЛЕВОД
на пациентах с рецидивом ПТКЛ/
резистентным заболеванием.
ОЧО составила 29% при средней
ПЕПТИДНЫЙ КАРКАС длительности ответа (сДО) 10
Этаноламин
ГФИ-ЯКОРЬ
Маннозный Инозитол ±
центр пальмитат
месяцев. Основная токсичность:
Этаноламин Липид воспаление слизистой оболочки.
При приеме препаратов HDACi,
Системная
случае рецидива ПТКЛ/при резистентном ПТКЛ/при резистентном наблюдалась ОЧО 25-35% при
ПТКЛ/при заболевании: 29% заболевании: 25%
резистентном сДО 12 месяцев. Основная
заболевании: 36% токсичность: инфекции и
подавление деятельности
костного мозга.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. В каком диапазоне проявляется ОЧО после приема большинства новых препаратов при ПТКЛ?
2. Каково основное токсическое действие (i) алемтузумаба, (ii) пралатрексата и (iii) ромидепсина?
3. Какова общая частота ответа и процент полных ремиссий при рецидиве АККЛ/резистентном
заболевании после приема брентуксимаба ведотин? Какой основной побочный эффект конъюгата?
65
Pedersen и d’Amore
Выводы Периферические Т-клеточные лимфомы
• 10–15% всех лимфом относятся к высоко гетерогенной группе
• Выделяют первичные нодальные, первичные экстранодальные, первичные кожные или первичные
лейкемические лимфомы
• Международный прогностический индекс — важная прогностическая оценка для большинства ПТКЛ
• Гетерогенный исход: при АККЛ наблюдается один из лучших исходов, при ПТКЛ ПС — один из худших
• При системной АККЛ отсутствие экспрессии белка слияния alk связано с худшим прогнозом
• Тот же признак не имеет значения при первичной кожной АККЛ
• Общая 5-летняя ОВ для ПТКЛ (все подтипы) при лечении стандартной терапией CHOP составляет
приблизительно 35%
• Специалисты до сих пор не пришли к единому мнению о роли терапии первой линии стволовыми клетками
• Большая часть терапевтических неудач (25-35%) отмечается в начале лечения во время индукции
• Множество новых препаратов изучают в настоящее время в рамках исследований фазы III
(например, алемтузумаб, пралатрексат, ромидепсин)
• Конъюгат антитела анти-CD30 с лекарственным препаратом, брентуксимаб ведотин, показал ОЧО
86% при ПР 57%
Дополнительная литература
Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory
peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 2012; 30:631–636.
D’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Upfront autologuos stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma
(NLG-T-01). J Clin Oncol 2012 Jul 30 [Epub ahead of print].
De Leval L, Gaulard P. Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas. Histopathology 2011; 58:49–68.
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the
international peripheral T-cell lymphoma project. Blood 2011; 118:148–155.
Foss FM, Zinzani PL, Vose JM, Gascoyne RD, Rosen ST, Tobinai K. Peripheral T-cell lymphoma. Blood 2011; 117:6756–6767.
Gutiérrez-García G, García-Herrera A, Cardesa T, et al. Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma.
Ann Oncol 2011; 22:397–404.
O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma:
results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011; 29:1182–1189.
Savage KJ. Prognosis and Primary Therapy in Peripheral T-Cell Lymphomas. Hematology: American Society of Hematology
Education Program 2008; 280-288.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural
killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130.
66
Периферические T-клеточные лимфомы
12 Лимфома Ходжкина
Эпидемиология, патология, биология
Лимфома Ходжкина (ЛХ) — В-клеточная Распространенность лимфомы Ходжкина по полу и возрасту
среди населения США в 2007 г.
злокачественная опухоль с частотой
проявления 2-3/100 000/год в развитых
CD30L Инфекция
EBV CD40L
CD40L ВЭБ
infection APRIL
RANKL
(40%)
(40%)
BAFF
CD30 CD40
CD40 LMP1 BCMA
RANK TACI
IKKα IKK β
kappaB (NF-kappaB), янус-киназа Классический
Classical
NF-κB мутации
NFKBIA andNFKBIA
NFKBIE
Альтернативный
Alternative
NF-κBNF-κB
путьpathway
NF-κB путь
(JAK), путь переносчика сигнала и иmutations
NFKBIE
и (10–20%)
IκBαand
IκBα (10–20%)
pathway
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие выделяют подвиды ЛХ?
2. Какие клетки являются показателем заболевания при кЛХ?
3. Какие типичные поверхностные антигены отличают кЛХ от НЛХЛП?
67
Eichenauer и Engert
Клиническое проявление и прогноз
ЛХ часто проявляются в виде Области лимфоузла
вялотекущей лимфаденопатии. (слева) и участки (справа) —
не одинаковы, и их следует
Печень, селезенка, легкие и КМ, Вальдейерово
различать
а также прочие участки лимфатическое кольцо
поражены заболеванием.
аксиллярный
медиастинальный
Часто наблюдаются B-симптомы. У
некоторых пациентов проявляется хилярный
сильный зуд, боль в пораженных селезенка
ЛУ после приема алкоголя — брыжеечный
редкое, но характерное явление. подвздошный
паховый и
ЛХ обычно распространяется по феморальный
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помимо классических В-симптомов, какие симптомы часто отмечаются у пациентов с ЛХ?
2. Какие критерии влияют на распределение пациентов по определенным группам лечения?
3. Какая часть пациентов с ЛХ излечивается после терапии первой линии?
68
Лимфома Ходжкина
Лечение первой линии
В процессе успешного развития и
Выживаемость без прогрессирования среди пациентов с лимфомой
усовершенствования лечения ЛХ цель Ходжкина на ранней стадии с благоприятным прогнозом в рамках
исследования GHSG HD10
терапии стала основываться на поддержании
эффективности при снижении токсичности.
1.0
0.9 Пациентов с ЛХ на ранней стадии с
Survival
0.8 Частота
рецидивов после
неблагоприятным прогнозом обычно лечат 4
0.7 4xABVD значительно циклами химиотерапии (как правило, ABVD) с
(вероятность)
0.6
последующей лучевой терапией IF-RT.
Progression-Free
2xBEACOPPэскалационная терапия
0.5 с последующим курсом
0.4
2xABVD
Для пациентов моложе стандартное лечение
Выживаемость
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом следует лечить ЛХ на ранней стадии с благоприятным прогнозом?
2. Какие режимы химиотерапии обычно применяются для лечения поздней стадии ЛХ?
3. Какое средство диагностики все чаще применяется для стратификации при раннем лечении?
69
Eichenauer и Engert
Лечение рецидива
В целом выбором лечения для молодых
Стандартная процедура в случае рецидива
пациентов с хорошим состоянием здоровья при лимфомы Ходжкина
рецидиве ЛХ — ВДХТ с АТСК, если пациенты
Гистологически подтвержденный рецидив
отвечают на химиотерапию спасения. лимфомы Ходжкина
↓
Пациенты обычно получают от 2 до 4 циклов 2 – 4 цикла химиотерапии спасения
терапии спасения по протоколу для снижения (например, DHAP, ICE, IGEV)
↓
опухолевой массы и мобилизации
Забор стволовых клеток
стволовых клеток. (после одного из циклов)
↓
Выбор режима терапии спасения зависит от Высокодозовая химиотерапия (ВДХТ)
(BEAM)
препаратов, принимаемых при терапии 1-й ↓
линии. Пациентам с высоким риском может
помочь тандемная ATСК. Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ATСК)
Миелоаблативная Миелоаблативная
Выживаемость без
прогрессирования
алло-ТСК алло-ТСК
сегодняшний день результаты среди пациентов РКСИ алло-ТСК РКСИ алло-ТСК
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой стандартный вариант лечения применяется для большинства пациентов с рецидивом ЛХ?
2. Какой вариант лечения первого выбора применяется для большинства пациентов с рецидивом НЛХЛП?
3. Какие опции лечения существуют для пациентов с множественными рецидивами ЛХ?
70
Лимфома Ходжкина
Последующие наблюдения и отдаленные явления
Следует регулярно проводить дополнительные
Рекомендованные дополнительные обследования
обследования с целью определения поздних для пациентов с лимфомой Ходжкина
последствий терапии и выявления рецидива 2-й - Начиная
с
заболевания как можно раньше. 1-й год 4-й
годы 5-го
Время года
обследования
Визиты с целью наблюдения должны включать Каж- Каждый
Месяц Месяц Месяц Месяц дые 6
медицинский осмотр и лабораторные анализы 1 3 6 12 месяцев год
Исследования Рентгенография
могут различаться в органов грудной X X X 2) X
зависимости от нужд клетки (если КТ не
конкретного используется)
пациента Функция легких X
Эхография органов X X X 2) X
брюшной полости
1)
при обнаружении неоднозначных результатов рекомендовано проведение
дополнительных серий КТ
2)
визуальные исследования один раз в год
Молодые женщины, проходящие курс ЛТ Статистические риски летального исхода выживших после
лечения от лимфомы Ходжкина с указанием основных категорий
средостения, имеют повышенный риск заболеваний, ставших причиной смерти
Суммарный риск летального
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы самые распространенные отдаленные явления после лечения ЛХ?
2. Какая самая серьезная гематологическая опухоль, вызванных лечением?
3. Какая вторичная твердая опухоль часто встречается у молодых женщин, прошедших ЛТ средостения?
71
Eichenauer и Engert
Выводы Лимфома Ходжкина
• ЛХ представляет собой злокачественную опухоль в лимфатической системе, которая обычно поражает
молодых взрослых
• Узловая ЛХ с лимфоцитарным преобладанием легко отличима от классической лимфомы Ходжкина
• В патогенез ЛХ вовлечены несколько сигнальных путей, в том числе путь NF-kappaB
• Часто у пациентов с ЛХ проявляется вялотекущая лимфаденопатия, а также В-симптомы
• Способ лечения выбирают в зависимости от клинической стадии и наличия/отсутствия факторов риска
• Пациентов делят на группы: с ЛХ на ранней стадии с благоприятным прогнозом, с ЛХ на ранней стадии
с неблагоприятным прогнозом и с ЛХ на поздней стадии
• Пациенты с заболеванием на ранней стадии обычно проходят лечение комбинированной терапией,
объединяющей несколько подходов; большинству пациентов с поздней стадией ЛХ рекомендована
одна химиотерапия
• Химиотерапия высокими дозами с последующей ATСК считается стандартным лечением для
большинства пациентов с рецидивом ЛХ
• В целом 80-90% пациентов с ЛХ достигают длительной ремиссии и считаются излечившимися
• Необходимо проводить регулярные визиты с целью наблюдения для обнаружения случаев рецидива и
длительных остаточных явлений как можно раньше
Дополнительная литература
Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2009;
361:2390–2391.
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research;
Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients
with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;
379:1791–1799.
Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma.
N Engl J Med 2010; 363:640–652.
Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease.
N Engl J Med 2007; 357:1916–1927.
Josting A, Müller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol 2010; 28:5074–5080.
Josting A, Wiedenmann S, Franklin J, et al. Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for
Hodgkin’s disease: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21:3440–3446.
Morschhauser F, Brice P, Fermé C, et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell
transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the
GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008; 26:5980-5987.
Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma: increasing evidence of the importance
of the microenvironment. J Clin Oncol 2011; 29:1812-1826.
van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al. Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin’s
lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 2012; 30:291–299.
von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of
the German Hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30:907-913.
72
Лимфома Ходжкина
B
Углубленная и расширенная
информация
13 Этиология и эпидемиология
Заболеваемость лимфомами - частота и смертность
Данные по эпидемиологии лимфом получают
из регистров населения (15% населения мира),
Частота проявления заболеваний среди
в которые включена информация о частоте всего населения мира, Globocan 2008
возникновения, смертности и клинические данные.
НХЛ — 8-я по распространенности причина Стандартный показатель смертности по возрасту из расчета на 100 000
Неходжкинская лимфома: оба пола, все возрастные группы
смерти от раковых заболеваний в мире. Около
191 599 человек умерли в 2008 г. от НХЛ, 29 902
от ЛХ, 72 453 от MM и 257 161 от лейкоза.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Как часто проявляются «лимфоидные новообразования» в сравнении с другими видами рака?
2. Каким образом вы можете объяснить расхождение в показателях частоты и смертности по всему миру?
3. По вашему мнению, все виды лимфом имеют одинаковое географическое распределение?
73
Costas и de Sanjose
Этиология - Генетические факторы и факторы
окружающей среды
Incidence
Частота проявления rates per 100 000
заболеваний на and
100number
000 of
и cases
количество случаев
Вероятность постановки диагноза гематологической (население мира
(World --Non-Hodgkin
Неходжкинская
Lymphoma) лимфома)
злокачественной опухоли значительно 45000 Количество случаев 60
случаев
35000 увеличивается с возрастом,
и заболевания чаще
Number of cases
проявляются у мужчин.
Первичные и вторичные состояния подавления 25000
Количество
30
иммунитета в тяжелой форме (ВИЧ/СПИД 20000
10000
общепризнанные факторы риска развития НХЛ и ЛХ. 5000
10
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. По вашему мнению, все подвиды НХЛ имеют одинаковое факторы риска?
2. Каковы самые изученные факторы риска НХЛ?
3. Почему факторы окружающей среды включены в этиологию НХЛ?
74
Этиология и эпидемиология
Этиология - Факторы окружающей среды и
инфекционные факторы
Зрелые В-клеточные неоплазмы
Репродуктивные факторы способны Количество1 Количество 2
контрольных случаев случаев ОР и 95%-ный ДИ
объяснить увеличение (↑) частоты
Количество родов
случаев лимфом у ♂ в сравнении с ♀. В
некоторых исследованиях отмечается 1 ребенок стандарт
снижение (↓) риска, связанное с 2 ребенка
3 ребенка
увеличением (↑) количества родов.
>=4 ребенка
p-направление
Воздействие алкоголя, табака и диетических (у рожавших) = 0,0001
Количество родов
факторов на риск развития НХЛ все еще влияет на снижение
остается спорным, и для оценки требуется риска развития
лимфомы
проведение постоянных исследований.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Поясните возможные причины увеличения частоты случаев заболевания лимфомами, которое
наблюдается в некоторых странах.
2. Как вы полагаете, могут ли факторы окружающей среды больше влиять на частоту заболевания,
чем генетическая предрасположенность?
3. Какие возбудители инфекции чаще всего связывают с лимфомой?
75
Costas и de Sanjose
Выводы Этиология и эпидемиология
• «Лимфоидные злокачественные образования» — 7-й по распространенности вид рака
• Частота случаев лимфом сильно различается по разным регионам мира
• Глобально высокая частота развития лимфом характерна для высокоразвитых стран, дочных данных
относительно заболеваемости в развивающихся странах нет
• У мужчин отмечается более высокий показатель частоты проявления заболевания и смертности по
неустановленным причинам
• Частота случаев развития лимфомы увеличивается с возрастом
• При наличие лимфом в семейном анамнезе риск развития данного заболевания возрастает
• Подавление иммунитета — основной фактор риска при лимфоме, преимущественно включающий
ВИЧ и случаи трансплантации органов
• Некоторые виды лимфом ассоциированны с определенными инфекциями, например, HTLV-1 с ТКЛВ
или H. pylori с MALT
• Эндемическая лимфома Беркитта связана с ВЭБ и вероятно с факторами загрязнения
окружающей среды
• Существуют также другие менее известные факторы риска, такие как высокий ИМТ,
количество родов и факторы окружающей среды, такие как воздействие пестицидов
Дополнительная литература
Blinder V, Fisher SG. The role of environmental factors in the etiology of lymphoma. Cancer Invest 2008; 26:306–316.
de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM, et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls
from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:451–458.
Ekström-Smedby K. Epidemiology and etiology of non-Hodgkin lymphoma - a review. Acta Oncol 2006; 45:258–271.
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with
immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:59-67.
Hartge P, Devesa SS. Quantification of the impact of known risk factors on time trends in non-Hodgkin’s lymphoma incidence.
Cancer Res 1992; 52(19 Suppl):5566s–5569s.
Obrams GI, O’Conor G. The emerging epidemic of non-Hodgkin’s lymphoma: current knowledge regarding etiological factors.
Time trends and pathological classification: a summary. Cancer Res 1992; 52(19 Suppl):5570s.
Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030–3044.
Rogena EA, De Falco G, Schurfeld K, Leoncini L. A review of the trends of lymphomas in the equatorial belt of Africa.
Hematol Oncol 2011; 29:111–115.
Serraino D, Salamina G, Franceschi S, et al. The epidemiology of AIDS-associated non-Hodgkin’s lymphoma in the
World Health Organization European Region. Br J Cancer 1992; 66:912–916.
Sillé FC, Thomas R, Smith MT, Conde L, Skibola CF. Post-GWAS functional characterization of susceptibility variants for
chronic lymphocytic leukemia. PLoS One 2012; 7:e29632.
Wang, R, Zhang Y, Lan Q, et al. Occupational exposure to solvents and risk of non-Hodgkin lymphoma in Connecticut women.
Am J Epidemiol 2009: 169:176–185.
76
Этиология и эпидемиология
14 История классификации лимфом
1960-е и 1970-е годы
Классификация представляет собой
Этапы классификации лимфом
многоэтапный процесс, который начинается
с описания и присваивания названий
заболеваниям, после чего их группируют по описание определение
категориям по сходным признакам.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что означает выражение «классификация — это компромисс»?
2. Каковы основные требования к идеальной системе классификации?
3. Какие ограничения имеются у классификации лимфом, основанной только на
морфологическом подходе?
77
Ponzoni и Ferreri
1980-е и 1990-е годы
Во время 1980-х годов использовались две
основные классификации: классификация группы Классификация 1980-х годов
International Working Formulation (IWF) (США, 1982) • Группа Working Formulation попыталась найти
и обновленная Кильская классификация компромиссное решение среди патологов и
(Европа, 1988). практикующих врачей
Впервые классификацию IWF одобрили как • Различные виды лимфом были сгруппированы по степени
патологи, так и практикующие врачи. В IWF злокачественного развития в группы с низкой, средней и
были включены только морфологические высокой степени злокачественности
особенности, такие как цитология и тип роста.
• Центробластомы-
• T-зоны
Связь между патологическими подтипами
центроцитомы и клиническими признаками и результатом
• Плеоморфные, средне- и лечения все еще не была завершена.
• Моноцитоидные
крупноклеточные T-клеточные НХЛ
• Центробластомы • Ангиоиммунобластные
• T-клеточные анапластические
• B-иммунобластные
крупноклеточные
• Беркитта
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы были преимущества и недостатки классификации International Working Formulation?
2. Какие новшества были введены в обновленной Кильской классификации?
3. Каковы были основные ограничения схем классификаций, которые существовали в начале
1990-х годов?
78
История классификации лимфом
Развитие современной классификации
Классификация REAL (Revised European- Пример клинико-патологического случая:
American Lymphoma) стала первой попыткой лимфома из клеток мантийной зоны
интегрировать клиническую, патологическую,
цитогенетическую и молекулярную информацию. • Морфология: клетки, подобные центроцитам
• Иммунофенотип: CD20+, CD5+, CD23-, cyclin D1+, CD3-
Классификация ВОЗ 2001 г. была основана • Цитогенетические характеристики: t(11;14)
на принципах классификации REAL и имела • Клиническое развитие: обычно агрессивное с
задачу определить уникальные клинико- резистентностью к терапии
патологические случаи.
Этот комплексный подход позволил исключить
из классификации ранее используемые элементы,
которые не отвечали заявленной задаче, и
добавить новые заболевания с описаниями.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каково основное достижение классификации ВОЗ 2001 г.?
2. Как следует рассматривать понятие «условных видов»?
3. Какая классификация лимфом используется в настоящее время в клинической практике?
79
Ponzoni и Ferreri
Выводы История классификации лимфом
• Морфология — основа всех классификаций лимфом
• В 1970-х годах классификации Киля и Раппапорта использовались в Европе и США, соответственно
• В 1980-х годах обновленная Кильская классификация ввела разграничение между лимфомами,
образованными В- и Т-клетками
• Основной целью классификации лимфом IWF была попытка сделать ее удобной для
практикующих врачей
• В 1990-х годах необходимость введения единой международной классификации привела к созданию
классификации REAL
• Классификация ВОЗ 2001 г., основанная на концепции REAL, объединила клинические,
патологические, цитогенные и генетические данные
• Современная классификация требует включения гистологических, иммунофенотипических,
цитогенетических, молекулярных и клинических данных для определения уникальных
клинико-патологических случаев заболевания
Дополнительная литература
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.
80
История классификации лимфом
15 Молекулярная биология лимфом
Основа и методы исследования
Молекулярные генетические исследования
лимфомы способствуют установлению диагноза,
определению прогноза и упрощают контроль Вариабельный Константный
над заболеванием. Возможно применение участок Множественность Слияние участок
нескольких техник.
В- и Т-клетки-предшественники перестраивают
гены ИГ или ТКР для превращения в зрелые
B- или T-клетки, и этот перестроенный ген
уникален для каждой В- или Т-клетки.
Ген с антигенной
перестройкой Константный
участок
В результате все лимфомы имеют клональный
маркер, который определяется с помощью Обнаружение клональной ПЦР
высокочувствительной техники полимеразной
цепной реакции (ПЦР).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Что определяет клональность при лимфомах?
2. Назовите три метода, применяемых в молекулярно-биологических исследованиях лимфом
3. Какой общий фактор отмечается во многих хромосомных транслокациях при лимфомах?
81
Cotter
Целесообразность применения молекулярных
генетических исследований
Классификация ВОЗ включала специфичные Лимфома
Хромосомное
Гены
хромосомные изменения для диагностики отклонение
Молекулярные отклонения могут быть важны для лимфомы t(11;14)(q13;q32) CCND1, IGH
мантийной зоны
определения новых видов лимфом, например,
так называемых «дабл-хит» лимфом. ДВККЛ t(3;14)(q27;q32) BCL6, IGH
t(2;3)(p12;q27) IGK, BCL6
t(3;22)(q27;q11.2) BCL6, IGL
Некоторые подвиды лимфом можно
определить по специфичным прописям GEP, MALT t(11;18)(q21;q21) AP12, MALT
например, 2 прописи ДВККЛ: подобные t(14;18)(q32;q21) IGH, MALT
активированным В-клеткам (АВК) и подобные ЛБ t(8;14)(q24;q32) MYC, IGH
В-клеточным типа зародышевого центра (ВЗЦ). t(2;8)(p12;q24) MYC, IGK
t(8;22)(q24;q11.2) MYC, IGL
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Помогают ли молекулярно-биологические исследования при диагностике лимфом?
2. Какую информацию получают с помощью исследований GEP при ДВККЛ?
3. Какой метод наиболее подходит для изучения минимальной остаточной болезни?
82
Молекулярная биология лимфом
Будущее
Обнаружение и включение биомаркеров в
Большинство молекулярно-биологических
клинические исследования поможет с большей
техник изучают в настоящее время, но многие
точностью установить, каким пациентам поможет
из них все еще являются экспериментальными,
терапия напрвленная на сигнальные пути.
дорогостоящими и не приспособленными для
В будущем потребуется проведение ежедневного применения.
молекулярной диагностики для стратификации
пациентов по группам лечения с применением
курсов биологической терапии, а также для
подбора комбинированной терапии, в состав
которой будет входить также
биологическая терапия.
Проточная цитометрия Хорошо подходит для диагностики Требуются свежие образцы ткани
Хорошо развита
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Чем могут помочь молекулярно-генетические исследования в будущем?
2. Каковы преимущества и недостатки ПЦР в процессе управления лимфомой?
3. Какие преимущества имеются у NGS? Что делает эту методику многообещающей для применения
в будущем?
83
Cotter
Выводы Молекулярная биология лимфомы
• Во всех лимфомах наблюдаются клональные перестройки антигенного рецептора, которые
определяют методом ПЦР
• ВОЗ включает специфичные хромосомные изменения в классификацию для определения отдельных
подвидов лимфом
• FISH является наиболее функциональным методом исследования, но при этом не
достаточно чувствительным
• Изменения, не связанные с транслокацией, хуже поддаются определению
• На основании генной экспрессии ДВККЛ на молекулярном уровне определяется как АВК или ВЗЦ.
Молекулярный подтип ассоциируется с прогнозом
• ПЦР наилучшим образом подходит для измерения минимальных уровней болезни
• Новейшие методы молекулярной биологии могут помочь в будущем разделить пациентов по группам
для получения специальных биологических препаратов в зависимости от затронутых путей
Дополнительная литература
de Kerviler E, Benet C, Brière J, de Bazelaire C. Image-guided needle biopsy for diagnosis and molecular biology in
lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2012; 25:29–39.
Frick M, Dörken B, Lenz G. New insights into the biology of molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt
lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 2012; 25:3-12.
Fruman DA, Rommel C. PI3Kδ Inhibitors in cancer: rationale and serendipity merge in the clinic. Cancer Discov 2011;
1:562–572.
Hill BT, Sweetenham J. Clinical implications of the molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma
2012; 53:763–769.
Linton K, Howarth C, Wappett M, et al. Microarray gene expression analysis of fixed archival tissue permits molecular
classification and identification of potential therapeutic targets in diffuse large B-cell lymphoma. J Mol Diagn 2012;
14:223–232.
Pasqualucci L. Relevant pathogenic pathways in diffuse large B cell lymphoma. Haematology Education 2011; 5:191–198.
Schneider C, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Diagn Pathol
2011; 28:167–177.
Tousseyn T, De Wolf-Peeters C. T Cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: an update on its biology and classification.
Virchows Arch 2011; 459:557–563.
Yeung DT, Parker WT, Branford S. Molecular methods in diagnosis and monitoring of haematological malignancies.
Pathology 2011; 43:566–579.
Yohe SL, Bahler DW, Kinney MC. Molecular Pathology of Mature B-Cell and T-Cell Lymphomas. In Crisan D (Ed).
Hematopathology: Genomic Mechanisms of Neoplastic Diseases. New York: Humana Press, 2010; 157–214.
84
Молекулярная биология лимфом
16 Новые препараты и новейшие
стратегии лечения
Введение
Механизмы действия традиционных Алкалоиды барвинка
затрудняют образование
цитотоксических препаратов основаны митотического
веретена
на ингибиции общих функций клеток
(например, репликации ДНК или
образования митотического веретена).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Почему у традиционных видов химиотерапии много общих побочных эффектов?
2. Можно ли применять новые и традиционные методы в сочетании без проведения анализов в рамках
клинических исследованиях ранних фаз?
3. Можно ли спрогнозировать профиль побочных явлений разных видов направленной терапии?
85
Hess
Варианты иммунотерапии
Одну из основных групп иммунотерапии
составляют моноклональные антитела
(МоАТ) к различным антигенам, Т-клеточной
присутствующим на поверхности Комплементзависимый
лимфоидных клеток. цитолиз
Дополнительные иммунологические
Возможно
подходы включают аллогенную Аллогенный трансплантат
стволовых клеток вызывает использование
идиотипа для
трансплантацию с режимом эффект «трансплантат против
разработки
лимфомы»
кондиционирования сниженной определенных
вакцин
интенсивности с целью применения
эффекта «трансплантат против лимфомы».
ДОНОР
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков механизм действия моноклональных антител?
2. Какие виды активной иммунотерапии могут применяться для лечения лимфомы?
3. Какие препараты оказывают действие на среду клеток лимфомы?
86
Новые препараты и новейшие стратегии лечения
Направленное воздействие на сигнальные пути, эпигенетика
и апоптоз
Ингибиторы
Некоторые сигнальные пути имеют PI3K:CAL-101
Ингибиторы
BTK:ибрутиниб
особое значение при лимфоме.
На путь В-клеточного рецептора, Ингибиторы
PKCß:
трансдуцирующего стимул роста, можно энзастаурин
воздействовать на разных уровнях.
Блокировка репарации
Курсы эпигенетической терапии,
Ингибиторы деацетилазы
гистонов (HDAC) могут ДНК делает клетки опухоли например, ингибиторами деацетилазы
более восприимчивыми
восстановить нормальную
генную экспрессию к цитотоксическим гистонов, могут остановить
препаратам пролиферацию, регулируя генную
Ингибирование
экспрессию путем изменения ДНК-
ДНК-Повреждение
HDAC ассоциированных молекул.
Онкосупрессор
Неповрежденный Ингибированный
Выживаемость при некоторых видах
Активная трансляция ПАРП ПАРП лимфом зависит от взаимодействия
с клетками стромы или фоновыми
клетками. В настоящее время
проводятся исследования блокировки
данных взаимодействий.
Ингибирование
взаимодействия между Опухолевым клеткам требуются
микросредой и опухолью: эффективные механизмы репарации
прерывание циклов
обратной связи ДНК. Ингибирование таких механизмов
(например, с помощью ингибиторов ПАРП)
может стать интересной опцией лечения, в
особенности в сочетании с цитокинами.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие пути имеют особое значение при лимфомах?
2. Все ли подходы к лечению направлены непосредственно на опухолевые клетки?
3. Каким образом клетки лимфомы становятся устойчивыми к апоптозу?
87
Hess
Выводы Новые препараты и новейшие стратегии лечения
• Исторические подходы к лечению: препараты, оказывающие воздействие на общие функции
деления клеток
• Новейшие стратегии: цель — воздействие на специфичные для опухоли признаки следующих категорий
• Иммунологические подходы:
• Антитела для АЗЦ- или КЗЦ-зависимого лизиса
• Антитела для доставки токсинов или радиоактивных изотопов или перенаправления опухолевых клеток
• Активные или пассивные виды иммунотерапии, такие как вакцинация, аллогенная ТСК
или иммуномодуляция
• Ингибиция специфических путей
• Путь В-клеточного рецептора: Ингибиторы Syk, BTK или PKCß
• Путь PI3K/AKT/mTOR: Ингибиторы PI3K, AKT или mTOR
• Подходы, направленные на стрессовый ответ, микросреду, восстановление апоптоза, эпигенетику,
взаимодействие со стромой и ингибицию медиаторов
• Для получения расширенных знаний о действии и побочных эффектах, а также об оптимальных
подходах к сочетанию различных видов терапии, требуется проведение хорошо спланированных и
согласованных клинических испытаний
Дополнительная литература
Ai WZ, Tibshirani R, Taidi B, Czerwinski D, Levy R. Anti-idiotype antibody response after vaccination correlates with better
overall survival in follicular lymphoma. Blood 2009; 113:5743-5746.
Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody.
Science 2008; 321:974–977.
Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression:
a phase I/II study. J Clin Oncol 2010; 28:4324-4332.
Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle
cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:4867-4874.
Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, et al. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in
non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010; 115:2578-2585.
Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362:1417-1429.
Mahadevan D, Fisher RI. Novel therapeutics for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29:1876-1884.
Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in
the genomic era. Blood 2011; 117:26-38.
Wilson WH, O’Connor OA, Czuczman MS, et al. Navitoclax, a targeted high-affinity inhibitor of BCL-2, in lymphoid
malignancies: a phase 1 dose-escalation study of safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and antitumour activity.
Lancet Oncol 2010; 11:1149-1159.
Zeldis JB, Knight R, Hussein M, Chopra R, Muller G. A review of the history, properties, and use of the immunomodulatory
compound lenalidomide. Ann N Y Acad Sci 2011; 1222:76–82.
88
Новые препараты и новейшие стратегии лечения
17 Лимфомы кожи
Т- клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) Грибовидный микоз
Первичные лимфомы кожи (ПЛК)
представляют собой кожные НХЛ, не
имеющие внекожных проявлений.
ПЛК отличаются по клиническому
проявлению, прогнозу и лечению
от лимфом узелковой формы, при
которых наблюдаются вторичные
поражения кожи. По этой причине Ограниченные пятна (стадия IA)
следует класифицировать их
по-разному.
Различные виды Т-клеточных
(ТКЛК) и В-клеточных лимфом кожи
(ВКЛК) имеют характерные клинико-
патологические признаки.
Классификация стадий
по системе Энн Арбор не
Лечение и прогноз зависят от стадии, включая применима для пациентов с ГМ/
СС. Для ГМ/СС используется
вид/степень поражений кожи (пятно, бляшка отдельная классификация
или опухоль) и наличие внекожного заболевания. стадий.
Стадия IA (n=155)
Для лечения заболеваний, поражающих
Стадия IB (n=133)
только кожный покров, применяются терапии
Вероятность, %
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие виды кожных поражений наблюдаются при ГМ?
2. Какова 10-летняя выживаемость пациентов при ограниченных пятнах и бляшках (стадия IA)?
3. Какой тип лечения предпочтителен для пациентов с поражением только кожного покрова?
89
Willemze
ТКЛК, отличная от ГМ
Синдром Сезари — лейкемическая форма
ТКЛК, характеризующаяся зудящей
эритродермией, увеличением лимфоузлов и
наличием клональных CD4+ T-клеток в коже и
крови (клетки Сезари).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы характерные клинические признаки синдрома Сезари?
2. Какова терапия первого выбора при лечении первичной кожной анапластической крупноклеточной
лимфомы, проявляющейся в виде одиночной кожной опухоли?
3. Какой прогноз у пациентов с первичной периферической T-клеточной лимфомой кожи
неуточненного характера?
90
Лимфомы кожи
B- клеточные лимфомы кожи (ВКЛК)
Первичная кожная B- клеточная лимфома
маргинальной зоны может проявляться
в виде одиночных, локализованных или
многоочаговых поражений, которые чаще
всего встречаются на туловище и руках.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие характерные клинические проявления имеют три основных вида ВКЛК?
2. Какой прогноз отмечается у пациентов с тремя основными видами ВКЛК?
3. Какая терапия предпочтительна для пациентов с первичной кожной лимфомой из клеток
центра фолликула?
91
Willemze
Выводы Лимфомы кожи
• Термин «первичная лимфома кожи» используется для обозначения кожных НХЛ, не имеющих
внекожных проявлений
• Различные виды ТКЛК и ВКЛК имеют характерные клинические признаки и течение болезни
• Грибовидный микоз — самый распространенный вид ТКЛК
• Важно знать стадию заболевания ГМ для определения терапии первого выбора и прогноза
• Пациенты с ГМ, имеющие только пятна и бляшки, получают терапию, действие которой направлено
непосредственно на кожу
• Синдром Сезари — лейкемическая форма ТКЛК с плохим прогнозом
• Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома обычно проявляется в виде
одиночных или локализованных поражений кожи, которые легко поддаются лечению
лучевой терапией
• Первичная кожная B- клеточная лимфома маргинальной зоны и первичная кожная лимфома из
клеток центра фолликула представляют собой вялотекущие виды ВКЛК, которые не следует лечить
с помощью многокомпонентной химиотерапии.
• При лечении первичной B- клеточной лимфомы кожи ножного типа используется терапия R-CHOP
Дополнительная литература
Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome:
validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment
of Cancer staging proposal. J Clin Oncol 2010; 28:4730-4739.
Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative
disorders: a report of the Dutch Cutaneous Lymphoma group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines
for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95:3653-3661.
Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary
cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell
lymphoma. Blood 2011; 118:4024-4035.
Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and
Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003; 139:857–866.
Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary
syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task
Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110:1713-1722.
Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood 2009; 114:4337-4353.
Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas according to the new
WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: clinicopathologic correlations and prognostic factors. J Clin Oncol
2007; 25:1581-1587.
Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society
for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008;
112:1600-1609.
Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105:3768-3785.
92
Лимфомы кожи
18 Периферические T-клеточные лимфомы
(экстранодальные)
<5 см
>=5 см Боль в животе, диарея, расстройство пищеварения,
B-симптомы, такие осложнения, как перфорация,
обструкция, кровотечение и инфекция являются
частыми признаками заболевания.
Время (годы)
Крупная опухолевая масса (≥5 см), ОС >2 и
Выживаемость, свободная от неудач лечения, по размеру опухоли
повышенный уровень СРБ и ЛДГ в сыворотке
крови — неблагоприятные прогностические
факторы для выживаемости, свободной от
Размер опухоли
неудач лечения (ВСНЛ) и ОВ. Средняя ОВ
Процент
p=0,008 <5 см
>=5 см
составляет ≈ 10 месяцев.
Химиотерапия
CHOP является самым широко Режимы с приемом антрациклина
Другая терапия или без
распространенным режимом химиотерапии. проведения терапии
≈ 50% пациентов с TЛАЭ не могут получать
химиотерапию по причине плохого ОС,
инфекции или пожилого возраста. Время (годы)
Выживаемость, свободная от неудач лечения,
в зависимости от терапии
При TЛАЭ хирургическое вмешательство
проводится с целью циторедукции и иссечения p=0,007
Химиотерапия
Режимы с приемом антрациклина
риском обструкции, кровотечения или перфорации. Другая терапия или без
проведения терапии
Терапией выбора для отдельных пациентов
является сочетание хирургического лечения и
ВДХТ с АТСК. Время (годы)
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какое сопутствующее заболевание часто отмечается при лимфоме TЛАЭ?
2. Каковы распространенные признаки лимфомы TЛАЭ?
3. Какова роль хирургического вмешательства при лечении TЛАЭ?
93
Ballova
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа
(NK/T-КЛ)
На экстранодальную NK/T-клеточную
лимфому и ВЭБ-ассоциированную
лимфому приходятся 5-10% всех
случаев ПТКЛ, чаще данный вид лимфом
наблюдается среди азиатов
и латиноамериканцев. Ангиоинвазия
выживаемость без
режима ПХТ
SMILE
При NK/T-КТ назального и экстраназального
типа стадии III/IV химиотерапия с режимом
SMILE (стероиды, MT, ифосфамид, L-аспарагиназа,
этопозид) — эффективный вариант лечения.
поздней стадии.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы типичные патологические признаки NK/T-КЛ?
2. Каковы основные прогностические факторы при NK/T-КЛ назального типа?
3. Какова роль лучевой терапии при лечении NK/T-КЛ назального типа?
94
Периферические T-клеточные лимфомы (экстранодальные)
Подкожная панникулит-подобная Т-клеточная
лимфома (ПППТКЛ)
ПППТКЛ и ТКЛПС — редкие агрессивные
экстранодальные лимфомы, образованные
цитотоксичными Т-клетками. ПППТКЛ
имитируют панникулит и часто ассоциируются
с гемофагоцитарным синдромомом (ГФС).
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие имеются различия между ПППТКЛ-AB и ПППТКЛ-GD?
2. Каким образом следует лечить пациентов с ПППТКЛ-AB?
3. Возможно ли применение трансплантата при лечении пациентов с ПППТКЛ и ТКЛПС?
95
Ballova
Выводы Периферические Т-клеточные лимфомы
(экстранодальные)
• TЛАЭ — редкий вид Т-клеточной лимфомы с поражением желудочно-кишечного тракта,
который часто ассоциируется с трудно поддающейся лечению глютеиновой болезнью
• При TЛАЭ отмечается плохой прогноз в связи с сепсисом, перфорацией стенки кишечника
или расстройством пищеварения на фоне ГБ при установлении диагноза, а также по причине
резистентности к лечению
• Нежелательные прогностические факторы при TЛАЭ — крупная опухолевая масса, плохое ОС и
повышенные уровни СРБ и ЛДГ
• Стратегия лечения при TЛАЭ должна включать изначальное иссечение хирургическим путем, CHOP и
аутологичную трансплантацию
• Экстранодальная NK/T-КЛ — редкий вид агрессивной ВЭБ-ассоциированной лимфомы с
плохим прогнозом
• Комбинированная химиотерапия (т.е. SMILE) и ранняя лучевая терапия IF-RT рекомендованы при
локализированной NK/T-КЛ назального типа
• Многокомпонентная инновационная терапия это перспективная опция для лечения NK/T-КЛ
назального и экстраназального типа на поздней стадии
• ПППТКЛ и ТКЛПС — очень редкие виды экстранодальных цитотоксичных Т-клеточных лимфом
• При быстро развивающемся ГФС отмечается плохой прогноз при ПППТКЛ, несмотря на проведение
интенсивной химиотерапии
• При ПППТКЛ-AB без ГФС отмечается благоприятный прогноз, так как заболевание хорошо поддается
лечению иммунодепрессивными препаратами. При ПППТКЛ-GD и ТКЛПС отмечается выраженная
резистентность к используемым на сегодня рехимам ПХТ
Дополнительная литература
Au W, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al. Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell
lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2009; 113:3931-3937.
Bagheri F, Cervellione KL, Delgado B, et al. An illustrative case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma.
J Skin Cancer 2011;2011:824528.
Delabie J, Holte H, Vose JM, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma: clinical and histological findings from the
International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2011; 118:148-155.
Di Sabatino A, Biagi F, Gobbi PG, Corazza GR. How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood 2012;
119:2458-2468.
Ferreri AJM, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 83:283–292.
Gill H, Liang RHS, Tse E. Extranodal natural-killer/T-cell lymphoma, nasal type. Advances in Hematology 2010,
Article ID 627401. Интернет-ресурс: http://www.hindawi.com/journals/ah/2010/627401/
Jang MS, Baek JW, Kang DY, Kang JS, Suh KS, Kim ST. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma:
successful treatment with systemic steroid alone. J Dermatol 2012; 36:96–99.
Jung HR, Yun SY, Choi JH, Bae SH, Ryoo HM, Kum YS. Cyclosporine in relapsed subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Res Treat 2011; 43:255–259.
Kim TM, Park HE, Lee SY, et al. Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in
stage IE/IIE extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Blood 2005; 106: 3785–3790.
Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and
prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008; 111:838–845.
Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or
refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011;
29:4410-4416.
96
Периферические T-клеточные лимфомы (экстранодальные)
19 Лимфомы из клеток маргинальной зоны,
отличные от лимфом типа MALT
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каким образом можно отличить НЛМЗ от MALT лимфома с поражением лимфатического узла?
2. Каковы основные клинические признаки НЛМЗ?
3. Каким образом обычно протекает НЛМЗ?
97
Montalban
Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки
(ЛМЗС) – Диагностика
ЛМЗС представляет собой четко различимый
клинико-патологический вид, несмотря на
схожее название с другими подвидами ЛМЗ.
ЛМЗС характеризуется инфильтрацией ПК, КМ и
селезенки мелкими лимфоцитами CD20+, CD5-,
CD10-, CD23-, CD43-, cyclinD1-, CD103-.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Является ли присутствие ворсинчатых лимфоцитов диагностическим критерием для ЛМЗС?
2. Какой наиболее характерный цитогенетический признак наблюдается при ЛМЗС?
3. Требуется ли проводить хирургическое удаления селезенки, т.е. спленэктомию, при диагнозе ЛМЗС?
98
Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные от лимфом типа MALT
ЛМЗС – Клинические признаки и контроль
над заболеванием
ЛМЗС — вялотекущая лимфома, которая
проявляется в основном у пожилых пациентов. Массивная
спленомегалия при
При диагностике в 25% случаев заболевание ЛМЗС; для сравнения:
протекает бессимптомно, однако в большинстве увеличение ЛУ
отмечается редко
случаев болезнь прогрессирует. (13-25%)
Химиотерапия
Спленэктомия
Стандартный метод лечения при ЛМЗС
отсутствует. Спленэктомия использовалась
ранее как метод лечения, но при данной
Спленэктомия + химиотерапия
процедуре отмечается клинический ответ но
отсутствие молекулярного ответа. Спленэктомия
не имеет терапевтического эффекта.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Следует ли проводить лечение при ЛМЗС во всех случаях после постановки диагноза?
2. Какой метод лечения при ЛМЗС считается стандартным?
3. Является ли спленэктомия терапией первой линии при ЛМЗС?
99
Montalban
Выводы: Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные
от лимфом типа MALT
• При диагностике НЛМЗ необходимо исключить первичное экстранодальное поражение
• При НЛМЗ проявляется лимфаденопатия. Заболевание обычно имеет вялотекущее развитие
• В эндемичных районах инфекция ВГС связана с НЛМЗ и ЛМЗС
• ЛМЗС — четко различимый клинико-патологический вид лимфом, для которого характерно
поражение ПК, КМ и селезенки. При данном заболевании часто наблюдаются аутоиммунные признаки
• Ворсинчатые лимфоциты могут появляться при ЛМЗС, но они не являются специфичным признаком
для данного вида лимфомы
• Делеция 7q — наиболее характерный признак, а трисомия 3 — самый распространенный
цитогенетический признак при ЛМЗС
• Диагноз ЛМЗС ставят на основании исследований ПК, КМ и цитогенетических данных.
Гистология селезенки не является обязательной для диагностики
• Лечение проводится только при проявлении симптомов у пациентов с НЛМЗ или ЛМЗС.
Стандартная терапия отсутствует
• При ЛМЗС прием ритуксимаба — наилучший и относительно нетоксичный метод лечения,
альтернативный спленэктомии
• При ЛМЗС не требуется удаление селезенки, так как эта процедура не обязательна для диагностики.
Спленэктомия больше не является стандартным методом лечения
Дополнительная литература
Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N, et al. Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 2006;
107:4643–4649.
Arcaini L, Burcheri S, Rossi A, et al. Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT.
Ann Oncol 2007; 18:346–350.
Bennett M, Sharma K, Yegena S , Gavish I, Dave HP, Schechter GP. Rituximab monotherapy for splenic marginal zone
lymphoma. Haematologica 2005; 90:856–858.
Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation
and outcome in 124 patients. Blood 2000; 95:1950–1956.
Chacón JI, Mollejo M, Muñoz E, et al. Splenic marginal zone lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a
series of 60 patients. Blood 2002; 100:1648–1654.
Hermine O, Lefrère F, Bronowicki J, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis
C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:89–94.
Iannitto E, Tripodo C. How I diagnose and treat splenic lymphomas. Blood 2011;117:2585–2595.
Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, et al. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone
lymphoma. Hematol Oncol 2007; 25:127–131.
Matutes E, Oscier D, Montalban C, et al. Splenic marginal zone lymphoma proposals for a revision of diagnostic, staging and
therapeutic criteria. Leukemia 2008; 22:487–495.
Thieblemont C, Felman P, Berger F, et al. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients.
Clin Lymphoma 2002; 3:41–47.
100
Лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные от лимфом типа MALT
20 Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) /
макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)
Клиникопатологические признаки
ЛПЛ представляет собой новообразование
из лимфоплазмацитоидных клеток, обычно Моноклональный
парапротеин
поражающее КМ (в некоторых случаях ЛУ/
селезенку). МВ — ЛПЛ с инфильтрацией КМ и
моноклональным ИГ М.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой тип моноклонального иммуноглобулина вырабатывают лимфоплазмоцитарные клетки при МВ?
2. Каков типичный иммунофенотип лимфоплазмоцитарных клеток МВ?
3. Каков пороговый уровень ИГ М, при превышении которого ставится диагноз МВ?
101
Kastritis и Dimopoulos
Прогноз и показания для лечения
Важнейший фактор риска развития МВ — 100% 9-летний
9-Year
События / N/ N Estimate
Events показатель
предшествующее состояние МГНГ ИГ М, при ВсеAllпациенты
Patients 12 / 59 21%
0,8
Международная прогностическая система
0,6 (ISSWM) при МВ (возраст, анемия,
тромбоцитопения, ↑ β2-микроглобулина и ↑
0,4
Средний моноклонального ИГ М) выделяет 3 группы риска.
P < ,001 риск
0,2 Высокий
Низкий
Средний риск Пациентам с нарушениями, вызванными ИГ М,
0,0
Высокий обычно требуется лечение для снижения (↓)
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0
уровня циркулирующего и/или осажденного
Время выживаемости в годах ИГ М и подавления клона злокачественных
опухолевых клеток, вырабатывающих ИГ М.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каков основной фактор риска развития МВ?
2. Эффективны ли нуклеозидные аналоги при МВ?
3. Что такое «внезапное обострение», связанное с уровнем ИГ М?
102
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лечение
Обычно терапия первой линии для пациентов 1.0
с хорошим состоянием здоровья включает
(%)
сочетание цитотоксических препаратов и
Progression (%)
0.8
ритуксимаба, например, режим DRC (ДКМ,
Без прогрессирования
ритуксимаб и циклофосфамид). 0.6
Without
для пациентов,
DRC, особенно для пожилых пациентов. 0.2 проходящих лечение с
применением режима
Другие варианты лечения включают сочетание DRC: 67%
нуклеозидных аналогов и ритуксимаба.
0 20 40
Для пожилых пациентов или пациентов с плохим
состоянием здоровья эффективным вариантом Time From
ВремяTreatment Initiation
с начала лечения (months)
(месяцы)
0.8
Survival
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Является ли режим R-CHOP стандартной терапией первой линии при МВ?
2. Какие варианты лечения существуют для пациентов с рецидивом после DRC или R-CHOP?
3. Следует ли проводить ВДХТ с АТCK для всех пациентов с рецидивом МВ?
103
Kastritis и Dimopoulos
выводы: Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) /
макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)
• Гистология: лимфоплазмоцитарные клетки, экспрессирующие пан-В-клеточные поверхностные
маркеры и поверхностный ИГ М
• Самыми распространенными признаками заболевания являются цитопении
(анемия или реже тромбоцитопения)
• Прогностические факторы (ISSWM): возраст, гемоглобин, низкий уровень тромбоцитов,
β2-микроглобулин, ИГ М ≥7000 мг/дл
• Средняя ОВ пациентов с симптомами МВ составляет 5-7 лет.
• синдрома гипервязкости применяется плазмоферез
• При бессимптомном течении заболевания применяется выжидательная тактика. Среднее время до
проявления симптомов при МВ составляет ~7-10 лет
• Ритуксимаб может вызывать транзиторное повышение уровня ИГ М в крови («внезапное обострение»,
связанное с уровнем ИГ М) приблизительно в 50% случаев
• Первая линия лечения: обычно терапия, основанная на приеме ритуксимаба (DRC или нуклеозидные
аналоги в сочетании с ритуксимабом или R-CHOP)
• Варианты лечения при рецидиве: ритуксимаб с нуклеозидными аналогами или к
омбинированная химиотерапия
• Бортезомиб в монотерапии или в сочетании с ритуксимабом эффктивный и вызывает быстрый ответ
Дополнительная литература
Dhodapkar MV, Hoering A, Gertz MA, et al. Long-term survival in Waldenstrom macroglobulinemia: 10-year follow-up of
Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S9003. Blood 2009; 113:793–796.
Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of Waldenström macroglobulinemia with
dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007; 25:3344-3349.
Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E, et al. Update on treatment recommendations from the Fourth International Workshop
on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2009; 27:120–126.
Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, Treon SP. Diagnosis and management of Waldenstrom’s macroglobulinemia.
J Clin Oncol 2005; 23:1564–1577.
Kastritis E, Kyrtsonis MC, Hatjiharissi E, et al. No significant improvement in the outcome of patients with Waldenström’s
macroglobulinemia treated over the last 25 years. Am J Hematol 2011; 86:479–483.
Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenström’s macroglobulinaemia: a prospective study comparing daily with
intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000; 108:737–742.
Kyriakou C, Canals C, Sibon D, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom
macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
J Clin Oncol 2010; 28:2227–2232.
Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia.
Blood 2009; 113:4163–4170.
Stone MJ. Waldenström’s macroglobulinemia: hyperviscosity syndrome and cryoglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma
2009; 9:97–99.
Treon SP, Branagan AR, Ioakimidis L, et al. Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenström
macroglobulinemia. Blood 2009; 113:3673–3678.
104
Макроглобулинемия Вальденстрема
21 Лимфома Беркитта и
лимфобластная лимфома
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой внешний вид имеет ЛБ при слабом увеличении?
2. Является ли повышенная экспрессия MYC диагностическим критерием для ЛБ?
3. Каковы самые распространенные места поражения при спорадической ЛБ?
105
Fridrik
ЛБ: Лечение первой линии
ЛБ чаще встречается у детей, чем у взрослых. В
связи с этим протоколы лечения для взрослых
обычно основаны на опыте лечения детей.
Система классификации стадий St.Jude/Murpy, в
которую были в дальнейшем внесены изменения
Magrath, широко применяется для определения
стадий ЛБ у детей, однако редко применяется
для взрослых.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Может ли режим R-CHOP применяться при ЛБ?
2. Каковы основные принципы лечения ЛБ?
3. Когда следует начинать профилактику синдрома лизиса опухоли?
106
Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
Лимфобластная лимфома (ЛБЛ)
Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) и острый
лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) считаются
одним и тем же заболеванием с различным
клиническим проявлением.
ЛБЛ условно определяется по наличию
увеличенных ЛУ (часто наблюдается опухоль
средостения) и количеству лимфобластов в КМ
<20-25% в сравнении с >25% при ОЛЛ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Являются ли ЛБЛ и ОЛЛ разными заболеваниями?
2. Какой самый распространенный фенотип при ЛБЛ?
3. Какие режимы наиболее подходят при лечении?
107
Fridrik
Выводы: Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
• Характерные гистологические признаки ЛБ — картина, напоминающая звездное небо, и очень
высокая скорость пролиферации
• Биология: повышенная экспрессия MYC в связи с перестройкой онкогена MYC в большинстве
случаев свидетельствует о ЛБ. Однако не все MYC-положительные лимфомы обязательно
являются ЛБ
• В связи с высокой агрессивностью заболевания ЛБ следует лечить с помощью интенсивной
многокомпонентной химиотерапии в квалифицированных центрах
• Профилактика ЦНС обязательна при лечении ЛБ в связи с высоким риском
ЦНС-рецидива заболевания
• Профилактика синдрома лизиса опухоли должна быть проведена незамедлительно после
постановки диагноза
• Несмотря на то, что ЛБ — очень агрессивное заболевание, ее можно вылечить в более
половины случаев
• При рецидиве следует рассмотреть такие варианты лечения, как ВДХТ с ATСК или аллогенную
трансплантацию для пациентов, достигших второго ответа
• ЛБЛ и ОЛЛ — одно и то же заболевание с различным клиническим проявлением
• ЛБЛ чаще имеет Т-клеточный фенотип
• ЛБЛ следует лечить с помощью протоколов ОЛЛ, включая профилактическую терапию ЦНС
Дополнительная литература
Aldoss IT, Weisenburger DD, Ku K, et al. Adult Burkitt lymphoma: advances in diagnosis and treatment. Oncology 2008;
22: 1508–1517.
Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 2004; 104:3009–3020.
Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJM, Hoelzer D. Lymphoblastic lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 79:330–343.
Diebold J, Jaffe ES, Raphael M, Warnke RA. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.
In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press,
2001; 181–184.
Dunleavy K, Little RF, Pittaluga S, et al. A prospective study of dose-adjusted (DA) EPOCH with rituximab in adults with
newly diagnosed Burkitt lymphoma: a regimen with high efficacy and low toxicity. Ann Oncol 2008; 19(Suppl-4):iv83–84
(abstract 009).
Gökbuget N, Arnold R, Böhme A, et al. Treatment of adult ALL according to the protocols of the German Multicenter Study
Group for adult ALL. In : Estey EH, Faderl SH, Kantarjian H (Eds): Acute Leukemais. Berlin, Heidelberg, New York: Springer,
2008; 167–176.
Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in
adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 Study. Ann Oncol 2002; 13:1264-1274.
Thomas DA, Faderl S, O’Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult
Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106:1569-1580.
108
Лимфома Беркитта и лимфобластная лимфома
22 Экстранодальные лимфомы
Первичная лимфома ЦНС
Экстранодальные лимфомы обычно имеют
два различных гистотипа: лимфома из клеток
маргинальной зоны (ЛМЗ) или диффузная
крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДВККЛ).
Метотрексат
высокими дозами MTХ (наиболее активный Метотрексат+цитарабин
препарат) в сочетании с высокими дозами При проведении
Ara-C и последующим тотальным облучением международного
рандомизированного исследования Горизонтальный
головного мозга (ТОГМ). значительное улучшение результата
отмечалось при добавлении
участок на кривых ВСНЛ
свидетельствует о том,
высоких доз Ara-C к высоким что 1/3 пациентов могут
дозам MT излечиться Однако
отмечались случаи поздних
ТОГМ в качестве терапии консолидации связано рецидивов
с увеличением (↑) риска выраженной
нейротоксичности. В настоящее время проходят
исследования возможности замены данной
процедуры традиционной химиотерапией или ВДХТ.
У пациентов с рецидивом ПЛЦНС может проявляться
ответ на химиотерапию спасения препаратами,
проходящими через ГЭБ. ВДХТ с ATСК Месяцы
применялось для консолидации второй ремиссии.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какая самая распространенная категория лимфом поражает ЦНС?
2. Каковы основные прогностические факторы для пациентов с ПЛЦНС?
3. Как вы будете лечить пациентов с ПЛЦНС?
109
Ferreri и Ponzoni
Тестикулярная лимфома
Тестикулярная лимфома у взрослых практически
всегда имеет подтип ДВККЛ. Заболевание
поражает пожилых людей; как правило,
локально, с билатеральным поражением яичек в Кривая зависимости
15% случаев. выживаемости от причинного
фактора (КВП) показывает
количество смертельных исходов,
вызванных лимфомой (основная
вероятность
причина смерти), а плохая ОВ
Несмотря на ограниченную стадию при отражает пожилой возраст при
диагностике.
диагностике, прогноз при заболевании хуже по
сравнению со стадией I ДВККЛ. Такой прогноз
объясняется повышенным (↑) риском рецидива КВП
с особенным течением. БПВ
ОВ
Хирургическое вмешательство имеет
лет
диагностическое и терапевтическое значение
при тестикулярной лимфоме. Орхидэктомия
предотвращает потенциальное развитие
заболевания в тканях, недосягаемых для
действия химиотерапии.
Диссеминация на поздней стадии часто поражает
забрюшинные ЛУ, легкие, кости и ЦНС. При
вероятность рецидива контрлатерального яичка
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Часто ли проявляется тестикулярная ДВККЛ у молодых взрослых?
2. Каков суммарный риск диссеминации ЦНС при тестикулярных лимфомах?
3. Какой способ лечения является терапией первой линии при тестикулярной лимфоме?
110
Экстранодальные лимфомы
Другие виды/локализация
Первичная медиастинальная крупноклеточная
В-клеточная лимфома (ПМКВКЛ) — отдельный
вид агрессивной В-клеточной лимфомы, который
вероятно образуется из тимусных В-клеток.
Утолщение
стенки желудка Заболевание чаще проявляется у ♂, средний
возраст составляет 50-60 лет. Прогноз
хороший, с 5-летней ОВ ≈90% после R-CHOP
± лучевая терапия на вовлеченные участки.
Патологический
перелом отмечается
у 1/3 пациентов
Первичная костная лимфома обычно проявляется
в виде локализованного заболевания у пациентов
во средним возрастом 50-55 лет.
Распространенность болезни не зависит от пола.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные симптомы, проявляющиеся у пациентов при ПМКВКЛ?
2. Какой возбудитель инфекции ассоциируется с желудочными лимфомами?
3. Какой прогнозирующий фактор является основным для пациентов с первичными костными лимфомами?
111
Ferreri и Ponzoni
Выводы: Экстранодальные лимфомы
• Большинство лимфом, поражающих ЦНС, яички, желудочно-кишечный тракт, средостение и скелет,
относятся к виду ДВККЛ
• Обследование для определения стадии может быть различным в зависимости от пораженного
органа, например, исследование ЦНС требуется при лимфомах мозга и тестикулярных лимфомах
• Прогноз зависит от пораженного экстранодального органа: плохой прогноз отмечается при
поражении ЦНС, яичек и кишечника, хороший прогноз наблюдается при лимфомах желудка,
средостения и кости
• Локализованные стадии (I-II) излечимы с помощью химиоиммунотерапии ± лучевой терапии
пораженных участков
• При ПЛЦНС CHOP следует заменить курсом метотрексата и цитарабина в высоких дозах с
последующим ОВГМ
• В связи с нейротоксичностью ОВГМ в настоящее время проходят исследования альтернативных
стратегий консолидации, таких как химиотерапия высокими дозами с ATСК
• Тестикулярную лимфому следует лечить с помощью орхидэктомии, R-CHOP, профилактического
лечения ЦНС и облучения контрлатерального яичка
• Химиотерапия, основанная на приеме антрациклина — основной метод лечения при ПМКВКЛ.
Роль лучевой терапии для консолидации остается неустановленной
• Отмечается очень хороший прогноз желудочной ДВККЛ при лечении режимом R-CHOP ± лучевая
терапия пораженных участков
• Прогноз при костной лимфоме зависит от количества пораженных участков
Дополнительная литература
Bhagavathi S, Fu K. Primary bone lymphoma. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1868–18671.
Ferreri AJ, Montalbán C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:65-71.
Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone
in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009; 374:1512–1520.
Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood 2011; 118:510–522.
Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68:256–263.
Martinelli G, Gigli F, Calabrese L, et al. Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas: results of a randomized trial
comparing chemotherapy alone versus chemotherapy + involved field radiotherapy (IELSG 4). Leuk Lymphoma 2009;
50:925–931.
Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with
rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial.
J Clin Oncol 2011; 29:2766–27672.
Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65:183–189.
Zinzani PL, Stefoni V, Finolezzi E, et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary
mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9:381–385.
112
Экстранодальные лимфомы
23 Лимфомы у пациентов с иммунодифицитом
Лимфомы у пациентов с ВИЧ
Риск развития лимфомы значительно
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какие специфичные признаки ассоциируются у ВИЧ-инфицированных пациентов с повышенным
риском развития лимфомы?
2. Какие самые распространенные подвиды НХЛ у пациентов с ВИЧ?
3. Каким образом введение ВААРТ повлияло на распространенность и результаты лечения при лимфоме
среди ВИЧ-инфицированных пациентов?
113
Montoto
Лимфомы у пациентов с ВИЧ
Важнейшими прогностическими факторами
при ДВККЛ у пациентов с ВИЧ выступают МПИ 1.0
и показатель CD4. Ритуксимаб повышает (↑)
токсичность лечения у пациентов с CD4 <50/мкл. 0.8 Р=НУ
P = NS
Стандартная терапия первой линии при
ДВККЛ — R-CHOP, также как для пациентов с 0.6
OS
отрицательными результатами анализа на ВИЧ.
ВО
ВИЧ-инфицированные
пациенты, проходящие
Другие применяемые протоколы — режимы трансплантацию аутологичных
0.4
инфузионной терапии, такие как R-DA-EPOCH. клеток при НХЛ или ЛХ, имеют
такие же результаты, как пациенты
с отрицательным диагнозом ВИЧ
Control-Ly после аутотрансплантата
Контроль-Ly
ВИЧ- отрицательными пациентам 0.2
ВИЧ-Ly
HIV-Ly
результатами анализа на ВИЧ, стандартная
терапия при рецидиве ДВККЛ или при 0.0
отсутствии ПР после первой линии лечения — 0 12 24 36 48 60
Months after
Месяцев ASCT
после ATСК
химиотерапия спасения с последующей ATСК.
1,0
ВИЧ-отр. (N=15): 2-летняя ВБПЗ 93%, 95%-ный ДИ 82-99% ЛБ диагностируется у пациентов с
0,9 относительно высоким показателем
ВИЧ-пол. (N=16): 2-летняя ВБПЗ 87%, 95%-ный ДИ 72-99% CD4, у которых часто проявляется
0,8
экстранодальное заболевание.
Процент выживших при ПР1
0,71 (0,47-0,95)
распространенности ЛХ.
ЛХ проявляется у ВИЧ-инфицированных Данный график
показывает БСВ для
пациентов в виде В-симптомов, пациентов с ЛХ, проходящих
лечение ABVD. Недавние
экстранодального заболевания поздней стадии исследования показали, что
результаты лечения у
с высокими баллами риска по МПШ чаще, чем у пациентов с ЛХ, проходивших
ВИЧ- отрицательным пациентам. курс ABVD, не зависят от
статуса ВИЧ
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Какой стандартный вариант лечения применяется для ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивом лимфомы?
2. Каким образом следует лечить пациентов с ЛБ и ВИЧ-инфекцией — режимами ДВККЛ или
интенсивной химиотерапией?
3. Как соотносятся результаты лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛХ методом ABVD с
результатами лечения ЛХ у остальных групп населения?
114
Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом
Посттрансплантационные лимфопролиферативные
заболевания (ПТЛЗ)
ПТЛЗ — лимфомы, образующиеся у Классификация ПТЛЗ ВОЗ 2008 г.
пациентов с ослабленным иммунитетом после Поражения на ранних стадиях ПТЛЗ включают
в себя широкий спектр
трансплантации паренхиматозных органов Плазмоцитарная гиперплазия
заболеваний от опухолей на
Опухоль типа инфекционного мононуклеоза
(ТПО) или трансплантации костного мозга (ТКМ). ранних стадиях, вызванных
Полиморфное ПТЛЗ ВЭБ, до ВЭБ-отрицательных
лимфом (мономорфные
Мономорфное ПТЛЗ ПТЛЗ), схожих с лимфомами,
Важнейшие факторы риска при ПТЛЗ — В-клеточные новообразования проявляющимися у
иммунокомпетентных
ВЭБ-серонегативная реакция и интенсивное Диффузная крупноклеточная пациентов
B-клеточная лимфома
подавление иммунитета. Риск развития ПТЛЗ
Лимфома Беркитта
выше после ТПО, чем после ТКМ. Множестввенная миелома
Опухоль типа плазмоцитомы
Раннее ПТЛЗ (<12 месяцев) часто вызывает Другие
ВЭБ, при этом ПТЛЗ с поздним началом Т-клеточные новообразования
обычно ВЭБ-отрицательное. Риск ПТЛЗ выше у Периферическая T-клеточная лимфома, БДУ
Т-клеточная лимфома печени и селезенки
детей в отличие от первичной ВЭБ-инфекции.
Другие
ПТЛЗ типа классической лимфомы Ходжкина
последующим увеличением
количества случаев после
процедуры
ПТЛЗ после ТПО обычно вызвано реакцией
«хозяина», часто наблюдается поражение
Риск ПТЛЗ: аллогенного трансплантата (дифференциальная
трансплантат почки (<1%)
< печени/сердца (1-2%)
диагностика при отторжении). ПТЛЗ после ТКМ
< сердца-легких/легких/ обычно связано с донором.
кишечника (>5%)
Прогноз при ПТЛЗ определяется клиническими
характеристиками (ОС, экстранодальное
Прошедшие годы после трансплантации
заболевание), а не латентностью или
гистологическим вариантом.
Редукция иммуносупрессии (РИ) —
первый этап лечения ПТЛЗ, после
которого отмечается ПР 0-50%
(низкие показатели ПР при ПТЛЗ с
поздним началом).
Пациенты с низким риском заболевания, 100
Survival (%)(%)
No
Безrituximab
ритуксимаба
не отвечающие на РИ, могут пройти
Выживаемость без прогрессирования
Rituximab
Ритуксимаб
монотерапию ритуксимабом с отличными 75
результатами, так как данный метод
лечения вызывает гибель ВЭБ-
Progression-Free
50 Некоторые авторы
инфицированных В-клеток, устраняя ВЭБ. рекомендуют вводить
ритуксимаб перед
химиотерапией, а не
Добавление ритуксимаба улучшило 25
одновременно с ней,
для улучшения ОС
прогноз при ПТЛЗ с 3-летней БПВ
P < .0001
и ОВ: 50-60%. Пациенты с высоким P < ,0001
риском должны проходить курс
0 25 50 75 100 125
иммунохимиотерапии.
Time(месяцы)
Время (months)
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ
1. Каковы основные факторы риска при ПТЛЗ?
2. У каких пациентов, прошедших процедуру трансплантации, отмечается самый высокий риск
развития ПТЛЗ?
3. Каков первый этап лечения ПТЛЗ?
115
Montoto
Выводы: Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом
• Риск развития НХЛ и ЛХ повышается у пациентов с ВИЧ
• Введение ВААРТ привело к снижению распространенности некоторых видов НХЛ
• Самые распространенные виды НХЛ у пациентов с ВИЧ — ДВККЛ и ЛБ
• У пациентов с ВИЧ и ДВККЛ или ЛХ болезнь протекает более агрессивно с повышенным риском в
сравнении с пациентами с отрицательным диагнозом ВИЧ, у которых отмечается ДВККЛ или ЛБ
• Результаты у пациентов с ВИЧ и лимфомой значительно улучшились с введением ВААРТ
• При лечении одинаковыми режимами химиотерапии результаты у пациентов с ВИЧ и лимфомой
схожи с результатами ВИЧ- отрицательных пациентов
• Лечение рецидива лимфомы у пациентов с ВИЧ включает трансплантацию аутологичных стволовых
клеток, как и для других групп пациентов
• ПТЛЗ чаще диагностируют после ТПО, чем после ТКМ
• Прогноз у пациентов с ПТЛЗ зависит от наличия клинически агрессивных признаков
• Лечение ПТЛЗ включает РИ и прием ритуксимаба (в сочетании с химиотерапией или без нее)
Дополнительная литература
Bower M, Collins S, Cottrill C, et al. British HIV Association guidelines for HIV-associated malignancies 2008. HIV Med 2008;
9:336–388.
Bower M, Stebbing J, Tuthill M, et al. Immunologic recovery in survivors following chemotherapy for AIDS-related non-Hodgkin
lymphoma. Blood 2008; 111:3986–3990.
Díez-Martín JL, Balsalobre P, Re A, et al. Comparable survival between HIV+ and HIV- non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma
patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2009; 113:6011–6014.
Evens AM, David KA, Helenowski I, et al. Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with
post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 2010;
28:1038–1046.
Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP
with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010.
Blood 2005; 106:1538–1543.
Lim ST, Karim R, Nathwani BN, Tulpule A, Espina B, Levine AM. AIDS-related Burkitt’s lymphoma versus diffuse large-cell
lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: significant differences in survival with
standard chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23:4430–4438.
Oriol A, Ribera JM, Bergua J, et al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma: comparison of
results in human immunodeficiency virus-infected and noninfected patients. Cancer 2008; 113:117-125.
Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Management of post-transplant lymphoproliferative disorder in adult solid organ
transplant recipients – BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:693–705.
Trappe R, Oertel S, Leblond V, et al. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell
post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial.
Lancet Oncol 2012; 13:196–206.
Xicoy B, Ribera JM, Miralles P, et al. Results of treatment with doxorubicin, bleomycin, vinblastine and dacarbazine and highly
active antiretroviral therapy in advanced stage, human immunodeficiency virus-related Hodgkin’s lymphoma.
Haematologica 2007; 92:191–198.
116
Лимфомы у пациентов с ослабленным иммунитетом
Приложение 1: Классификация лимфом ВОЗ
Дополнительная литература
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
117
Приложение 1: Классификация лимфом ВОЗ
Приложение 2: Прогностические индексы
#
«Последняя редакция МПИ» включает в себя те же прогностические факто- ≥5 7% 42% 56%
ры, что и МПИ, но отличается по распределению группы риска по количеству Факторы риска: возраст ≥45; мужской пол; стадия IV; гемоглобин <105 г/л;
нежелательных прогностических факторов содержание лимфоцитов <0,6 x 109/л; содержание лейкоцитов ≥15 x 109/л;
Факторы риска: возраст >60; ЛДГ >ВГН; стадия III-IV; ОС по ECOG >2; экс- альбумин <40 г/л
транодальные участки ≥2
Список литературы
1. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104:1258-1265.
2. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular
lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27:4555-4562.
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987-994.
4. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell
lymphoma treated with R-CHOP. Blood 2007; 109:1857-1861.
5. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111:558-565.
6. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004; 103:
2474-2479.
7. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease.
N Engl J Med 1998; 339:1506-1514.
118
Приложение 2: Прогностические индексы
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
ABVD [1] Лимфома Ходжкина, первая линия (R-)CVP [12] Неходжкинская лимфома, первая линия
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в д1 + д15 Циклофосфамид 750 мг/м2 в/в д1
Блеомицин 10 мг/м2 в/в д1 + д15 Винкристин 1,4 мг/м2 в/в д1
Винбластин 6 мг/м2 в/в д1 + д15 Преднизолон 40 мг/сут. п/о д1–5
DTIC (Дакарбазин) 375 мг/м2 в/в д1 + д15 q 4 нед. ± Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в д1 q 3 нед.
* без ритуксимаба при CD20-отрицательной НХЛ
119
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
(R-)ESHAP [18, 19] Неходжкинская лимфома, Лимфома из клеток мантийной зоны [26] Циклы 1, 3, 5
химиотерапия спасения Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в д1–3
Этопозид 40 мг/м2/сут. в/в д1–4 П.И. более 3ч
Ara-C 2000 мг/м2 в/в д5 x 2/сут.
Цисплатин 25 мг/м2/д в/в д1–4 Месна 600 мг/м2 П.И. в/в д1–3
П.И. Винкристин 1,4 мг в/в д4 + д11
Метилпреднизолон 250–500 мг/ в/в д1–4 Доксорубицин* 16,6 мг/м2/сут. в/в д4–6
сут. П.И. 72 ч*
± Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в д1 q 3 нед. Дексаметазон 40 мг п/о д1–4,
* без ритуксимаба при Т-НХЛ или CD20-отрицательной НХЛ д11–14
Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в д1 q 3 нед.
(R-)FC [20-22] Неходжкинская лимфома, ХЛЛ, первая Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к с д6
линия/рецидив *через центральный венозный катетер
Флударабин 25–30 мг/м2/ в/в д1–3
сут. Циклы 2, 4, 6
Циклофосфамид 250–300 мг/ в/в д1–3 Метотрексат** 1000 мг/м2 в/в д1
м2/сут. П.И. через
Ритуксимаб 375–500* в/в д1 q 4 нед. 24 ч
мг/м2 Ara-C 3000 мг/м2 x2/д в/в д2 + д3
* 500 мг/м2 только Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в д1
при ХЛЛ
Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к с д5 q 3 нед.
** терапия спасения лейковорином
(R-)FCM [23] Неходжкинская лимфома, первая линия
Флударабин 25 мг/м2/сут. в/в д1–3 CODOX-M/IVAC (Маграт)*** [27-29] Лимфома Беркитта,
Циклофосфамид 200 мг/м2/сут. в/в д1–3 режим CODOX-M первой линии (циклы 1 и 3)
Митоксантрон 8 мг/м2 в/в д1 Циклофосфамид 800 мг/м2 в/в д1
± Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в д1 q 4 нед. Циклофосфамид 200 мг/м2/сут. в/в д2–5
* без ритуксимаба при CD20-отрицательной НХЛ Винкристин 1,5 мг/м2 в/в д1 + д8
(макс. 2 мг) (цикл 1)
д1 + д8
(R-)GDP [24] Неходжкинская лимфома, лимфома + д15
Ходжкина, химиотерапия спасения (цикл 3)
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в д1 Метотрексат* доза в/в д10
Дексаметазон 40 мг/сут. в/в д1–4 насыщения
Цисплатин 75 мг/м2 в/в д1 300 мг/м 2
в 1-й час с
± Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в д1 q 3 нед. последующей
* без ритуксимаба при Т-НХЛ или CD20-отрицательной НХЛ дозой 2700 мг/
м2 в течение
следующих 23
R-Hyper-CVAD [25] лимфома Беркитта, первая линия, часов
циклы 1, 3, 5
Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в д1
Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в д1–3
П.И./3 ч x2/ Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к с д13
субарахн.
сут. Ara-C 70 мг введ-е д1 + д3
субарахн.
Месна 600 мг/м2/ в/в д1–3 Метотрексат 12 мг введ-е д15
сут. П.И. Лейковорин 15 мг/доза п/о д16 **
Винкристин 2 мг в/в д4 + д11 * терапия спасения лейковорином
Доксорубицин* 50 мг/м2 П.И. в/в д4
через 24 ч*
IVAC (циклы 2 и 4)
Дексаметазон 40 мг/сут. п/о д1–4,
Ифосфамид 1500 мг/м2/ в/в д1–5
д11–14
сут.
Ритуксимаб 375 мг/м 2
в/в д1 + д11
Месна 1500 мг/м2/ в/в д1–5
Г-КСФ 10 мкг/кг/сут. п/к с д6 q 3 нед. *** сут.
субарахн.
Метотрексат 12 мг введ-е д2 Этопозид 60 мг/м2/сут. в/в д1–5
субарахн.
Ara-C 100 мг введ-е д7 Ara-C 2 г/м2 x2/сут. в/в д1 + д2
* через центральный венозный катетер Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к с д7
субарахн.
Метотрексат 12 мг введ-е д5
Циклы 2, 4, 6 Лейковорин 15 мг/доза п/о д16 **
Метотрексат** 1000 мг/м2 в/в д2–3 ** следующий цикл в день, когда АЧН без поддерживающей терапии >1,0 x
П.И. через 109/л и количество тромбоцитов без поддерживающей терапии >75 x 109/л
24 ч *** для пациентов в возрасте <65 лет
Ara-C 3000 мг2 x2/д в/в д2 + д3
Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в д2 + д8
Г-КСФ 10 мкг/кг/сут. п/к с д5 q 3 нед. ***
** терапия спасения лейковорином
*** или ранее при восстановлении количества (минимум через 14 дней)
120
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
(R-)ICE [30, 31] Неходжкинская лимфома, химиотерапия МОНОТЕРАПИЯ
спасения
Этопозид 100 мг/м2/сут. в/в д1–3
C [40] Неходжкинская лимфома
Ифосфамид 5000 мг/м2 в/в д2
П.И. через Циклофосфамид 100 мг/м2/сут. п/о ежедневно
24 ч
Месна 5000 мг/м2 в/в д2 CB [41] Неходжкинская лимфома
П.И. через Хлорамбуцил 30 мг/сут. п/о д1–4 еженедельно
24 ч в течение 4
недель, затем
Карбоплатин AUC = 5 в/в д2 q 2 недели
(макс. 800 мг)
Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в д1 C+/-P [42] Неходжкинская лимфома
Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к с д7 q 2-3 Хлорамбуцил 10 мг/сут. п/о в течение
нед. 6 недель,
* без ритуксимаба при Т-НХЛ или CD20-отрицательной НХЛ затем
д1–14 q 4
недели
IGEV [32] Неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина,
химиотерапия спасения +/- Преднизолон 50 мг/сут. п/о д1–7
Гемцитабин 800 мг/м2/сут. в/в д1 + д4
Ифосфамид 2000 мг/м2/сут. в/в д1–4 F [43] Неходжкинская лимфома
Месна 2600 мг/м2/сут. в/в д1–4 Флударабин 25 мг/м2/сут. в/в д1–5 q 4 нед.
Винорелбин 20 мг/м2 в/в д1
Преднизолон 100 мг/м2/сут. п/о д1–4 2-CDA [43, 44] Неходжкинская лимфома
Г-КСФ 5 мкг/кг/сут. п/к д7–14 q 3 нед. Кладрибин 0,1 мг/кг/сут. п/к д1–5 q 4 нед.
Мини- (R-)CEOP [33] Неходжкинская лимфома (пожилые R [45] B-клеточная неходжкинская лимфома
еженедельно x 4
пациенты), первая линия Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в д1 с последующей
поддерживающей
Циклофосфамид 750 мг/м 2
в/в д1 терапией
Эпирубицин 50 мг/м2 в/в д1 A [46] Хронический лимфоцитарный лейкоз /
Винбластин 5 мг/м2 в/в д1 мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Преднизолон 60 мг/м2/сут. п/о д1–5 Алемтузумаб 30 мг* в/в 3 x нед. еженедельно
/
Ритуксимаб* 375 мг/м 2
в/в д1 q 3 нед. п/к
* без ритуксимаба при Т-НХЛ или CD20-отрицательной НХЛ * первая доза — 3 мг, вторая доза — 10 мг, затем 30 мг 3 x нед.
Сокращения
2/сут.: два раза в сутки НХЛ: неходжкинская лимфома
АЧН: абсолютное число нейтрофилов п/о: перорально
П.И.: постоянная инфузия п/к: подкожно
субарахн. введ-е: субарахноидальное введение БКК: белые клетки крови
в/в: внутривенно нед.: неделя
121
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
Список литературы к Приложению 3
1. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. 15. Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, et al. Role of a doxorubicin-
Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, containing regimen in relapsed and resistant lymphomas: an 8-year
bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. follow-up study of EPOCH. J Clin Oncol 2000; 18:3633-3642.
Cancer 1975; 36:252–259.
16. Wilson WH, Grossbard ML, Pittaluga S, et al. Dose-adjusted EPOCH
2. Rodriguez J, Rodriguez MA, Fayad L, et al. ASHAP: a regimen for chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: a pharmacodynamic
cytoreduction of refractory or recurrent Hodgkin’s disease. Blood 1999; approach with high efficacy. Blood 2002; 99:2685-2693.
93:3632-3636.
17. Wilson WH, Jung SH, Porcu P, et al; Cancer Leukemia Group B.
3. Dady PJ, McElwain TJ, Austin DE, Barrett A, Peckham MJ. Five years’ A Cancer and Leukemia Group B multi-center study of DA-EPOCH-
experience with ChlVPP: effective low-toxicity combination chemotherapy rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of
for Hodgkin’s disease. Br J Cancer 1982; 45:851–859. outcome by molecular subtype. Haematologica 2012; 97:758-765.
4. Loeffler M, Hasenclever D, Diehl V. Model based development of the 18. Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP – an effective
BEACOPP regimen for advanced stage Hodgkin’s disease. German chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year
Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann Oncol 1998; 9(Suppl 5):S73–S78. follow-up study. J Clin Oncol 1994; 12:1169-1176.
5. Tesch H, Diehl V, Lathan B, et al. Moderate dose escalation for 19. Martín A, Conde E, Arnan M, et al; Grupo Español de Linfomas/
advanced stage Hodgkin’s disease using the bleomycin, etoposide, Trasplante Autólogo de Médula Osea (GEL/TAMO Cooperative Group).
adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory
scheme and adjuvant radiotherapy: a study of the German Hodgkin’s diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab
Lymphoma Study Group. Blood 1998; 92:4560-4567. on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica 2008; 93:1829-1836.
6. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D, et al. BEACOPP, a new dose- 20. O’Brien SM, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Results of the fludarabine
escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic
ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: interim report leukemia. J Clin Oncol 2001; 19:1414-1420.
from a trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin
Oncol 1998; 16:3810–3821. 21. Schiavone EM, De Simone M, Palmieri S, et al. Fludarabine plus
cyclophosphamide for the treatment of advanced chronic lymphocytic
7. McKelvey EM, Gottlieb JA, Wilson HE, et al. Hydroxyldaunomycin leukemia. Eur J Haematol 2003; 71:23–28.
(Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma.
Cancer 1976; 38:1484-1493. 22. Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the
fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of
8. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112:975-980.
regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for
advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 328: 23. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al; German Low-Grade
1002-1006. Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of
fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases
9. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in
rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas:
large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235-242. results of a prospective randomized study of the German Low-Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104:3064-3071.
10. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al; German High-Grade
Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP 24. Crump M, Baetz T, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone,
chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology
patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer
DSHNHL. Blood 2004; 104:634-641. Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer 2004;
101:1835-1842.
11. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al; German High-Grade
Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP 25. Thomas DA, Cortes J, O’Brien S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt’s-
chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:2461-2470.
patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas:
results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104:626-633. 26. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable
remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell
12. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus
compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005; 23:7013-7023.
lymphoma. Blood 2005; 105:1417-1423.
27. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-
13. Velasquez WS, Cabanillas F, Salvador P, et al. Effective salvage cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with
therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996; 14:925-934.
and dexamethasone (DHAP). Blood 1988; 71:117-122.
28. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al; UKLG LY06 collaborators.
14. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with
treatment of Waldenström macroglobulinemia with dexamethasone, IVAC in adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma
rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007; 25:3344-3349. Group LY06 study. Ann Oncol 2002; 13:1264-1274.
122
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
29. Mead GM, Barrans SL, Qian W, et al; UK National Cancer Research 43. Tondini C, Balzarotti M, Rampinelli I, et al. Fludarabine and cladribine
Institute Lymphoma Clinical Studies Group; Australasian Leukaemia and in relapsed/refractory low-grade non-Hodgkin’s lymphoma: a phase II
Lymphoma Group. A prospective clinicopathologic study of dose-modified randomized study. Ann Oncol 2000; 11:231-233.
CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using
cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood 44. Betticher DC, Hsu Schmitz SF, Ratschiller D, et al. Cladribine
2008; 112:2248-2260. (2-CDA) given as subcutaneous bolus injections is active in pretreated
Waldenström’s macroglobulinaemia. Swiss Group for Clinical Cancer
30. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR, et al. Ifosfamide, Research (SAKK). Br J Haematol 1997; 99:358-363.
carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-
blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients 45. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric
with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17:3776-3785. anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma:
half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol
31. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al. Rituximab and ICE 1998; 16:2825-2833.
as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for
relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 46. Lundin J, Kimby E, Björkholm M, et al. Phase II trial of subcutaneous
103:3684-3688. anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line
treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL).
32. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and Blood 2002; 100:768-773.
vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s
lymphoma. Haematologica 2007; 92:35-41. 47. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with
rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma:
33. Veneri D, Zanetti F, Franchini M, Krampera M, Pizzolo G. Low-dose results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol 2008;
epirubicin in combination with cyclophosphamide, vinblastine and 26:204-210.
prednisone (mini-CEOP) for the treatment of aggressive non-Hodgkin’s
lymphoma in elderly patients. Haematologica 2002; 87:ELT43. 48. Fosså A, Santoro A, Hiddemann W, et al. Gemcitabine as a single
agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s
34. Ng M, Waters J, Cunningham D, et al. Gemcitabine, cisplatin and lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17:3786-3792.
methylprednisolone (GEM-P) is an effective salvage regimen in patients
with relapsed and refractory lymphoma. Br J Cancer 2005; 92:1352-1357. 49. Warren RD, Bender RA, Norton L, Young RC. The treatment of
combination chemotherapy-resistant Hodgkin disease with single-agent
35. Sirohi B, Cunningham D, Norman A, et al. Gemcitabine, cisplatin vinblastine. Am J Hematol 1978; 4:47–55.
and methylprednisolone (GEM-P) with or without rituximab in relapsed
and refractory patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). 50. Niitsu N, Umeda M. Evaluation of long-term daily administration of oral
Hematology 2007; 12:149-153. low-dose etoposide in elderly patients with relapsing or refractory non-
Hodgkin’s lymphoma. Am J Clin Oncol 1997; 20:311–314.
36. Glass J, Gruber ML, Cher L, Hochberg FH. Preirradiation
methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma:
long-term outcome. J Neurosurg 1994; 81:188–195.
41. Summerfield GP, Taylor PR, Mounter PJ, Proctor SJ. High-dose
chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-
grade non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol 2002; 116:781-786.
42. Lister TA, Cullen MH, Beard ME, et al. Comparison of combined and
single-agent chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma of favourable
histological type. Br Med J 1978; 1(6112):533–537.
123
Приложение 3: Выбранные схемы лечения
Ссылки на источники изображений
Авторы использовали в публикации изображения из следующих источников, в связи с чем выражают свою благодарность всем, кому
принадлежат права на такие изображения.
Глава 1 Глава 7
Рисунок 1. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11-22; 2. Kaiser G. Рисунок 1. Ramnani D. http://www.webpathology.com/image.
http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit4/antigens/ asp?case=389&n=3; 2. Особая благодарность A Carvajal-Cuenca and
u3fg2.html; 4. Fix D. http://www.cehs.siu.edu/fix/medmicro/igs.htm; E Campo; 4. Swenson WT, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5019-5026;
5. Berg JM, Tymoczko JL, Styer L. Biochemistry (Sixth edition). WF 5. Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5165-5169; 6. Solal-
Freeman and Company; 2007; 7. http://www.talkdesign.org/faqs/ Céligny P, et al. Blood 2004; 104:1258-1265; 7. Ardeshna KM, et al.
Evolving_Immunity.html; 8. Levy N. http://www.dartmouth.edu/~nlevy/ Lancet 2003; 362:516-522; 8. Peterson BA, et al. J Clin Oncol 2003;
pln3.html; 9. Klein U, et al. Nat Rev Immunol 2008; 8:22-33; 10. Hunt R. 21:5-15; 10. На основании данных Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst
www.microbiologybook.org; 11. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Antigen_ 2007; 99:706-714; 11. Rummel M et al, submitted; 12. Morschhauser
presentation.jpg; 12. http://arthritis-research.com/content/6/1/8/figure/ F, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5156-5164; 13. Johnson PW, et al. J
F1; 13. http://www.singulex.com/inflammation_cytokines.html?PHPSES Clin Oncol 1995; 13:140-147; 15. Hosing C, et al. Ann Oncol 2003;
SID=97aaf123b8fca071688edefad296c99c; 14. http://www.mda.org/ 14:737-744 с разрешения Oxford University Press.
publications/Quest/q154newdirections.html; 15. Casadevall A, et al. Nat
Rev Microbiol 2004; 2:695-703. Глава 8
Рисунок 6. Kröber A et al. Blood 2002; 100:1410-1416; 7. Hallek M
Глава 2 et al. Lancet 2010; 376: 1164-1174; 9. Knauf WU, et al. J Clin Oncol
Рисунок 4. По материалам hematologyoutlines.com. 2009; 114:3382-3391; 10. Robak T et al. J Clin Oncol 2010;28:1756-
1765; 11. Michallet M et al. Leukemia 2010; 24:1725-1721.
Глава 3
Рисунок 7 и 8. Jaffe ES, Harris NL, Vardiman J, Campo E, Arber D. Глава 9
Hematopathology. St. Louis: Elsevier Saunders, 1st edition, 2011. Рисунок 1 и 2. Yatabe Y, et al. Am J Surg Pathol 1996; 20:1110-
1122; 3. Jares P, et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:750-762; 4. Ghielmini
Глава 4 M, et al. Blood 2009; 114:1469-1476; 5. Hoster E, et al. Blood 2008;
Рисунок 1. Healblog.net: http://www.healblog.net/what-indicates- 111:558-565; 6. Tiemann M, et al. Br J Haematol 2005; 131:29-38;
a-swollen-node-in-the-neck; 2. Healthmad: http://healthmad.com/ 8. Hermine O, et al. Ann Oncol 2010; 22 (Supplement 4: 11th ICML):
conditions-and-diseases/bad-breath-snoring-sleeplessness-ear-infection- #23; 9. На основании данных Hoster E et al. Onkologie 2010; 33
and-sore-throat/; 3. Особая благодарность Andrea Gallamini, Azienda (Supplement 6): 202. Abstract #V678; 10. Авторские права: Marius
Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo, Italy; 5. Особая благодарность Pawlitza; 11. Buske C, et al. Leukemia 2009; 23:153-161;
Martin Hutchings, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, 12. На основании материалов Rummel MJ, et al. J Clin Oncol 2005;
Copenhagen, Denmark; 6. Schwarz K. Lymphomation.org: http://www. 23:3383-3389; 14. Jares P, et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:750-762.
lymphomation.org/stage.htm; 7. Особая благодарность Alberto Biggi, 15. Hess G, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3822-3829.
Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo, Italy; 9. Ngeow JY, et al.
Ann Oncol 2009; 20:1543-1547 с разрешения Oxford University Press; Глава 10
11. Terasawa T, et al. J Nucl Med 2008; 49:13-21; 12. Jerusalem G, et Фотографии предоставлены: Luca Mazzucchelli (Локарно,
al. Blood 1999; 94:429–43; 13. Gallamini A, et al. J Clin Oncol 2007; Швейцария), Maurilio Ponzoni (Милан, Италия) и Michele De Boni
25:3746-3752;15 (слева). На основании данных Radford JA, et al. (Фельтре, Италия). Рисунок 15. Zucca et al. Blood (ASH Annual
BMJ 1997; 314:343-346; 15 (справа). Weeks JC, et al. J Clin Oncol Meeting Abstracts) 2010; 116: Abstract #432.
1991; 9:1196-203; Liedtke M, et al. Ann Oncol 2006; 17:909-913 с
разрешения Oxford University Press. Глава 11
Рисунок 3. Vose J, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130;
Глава 5 7. Gisselbrecht C, et al. Blood 1998; 92:76-82; 8. Savage KJ.
Рисунок 3. Winslow T. http://www.qualityoflife.org/cancer/patientinfo/list/ Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:280-288; 9. Gallamini
summary/?id=CDR258030, авторские права Terese Winslow; 4. http:// A, et al. Blood 2004; 103:2474-2479; 10. На основании материалов:
en.wikipedia.org/wiki/Nomenclature_of_monoclonal_antibodies; 5. Brody Abouyabis AN, et al. ISRN Hematol 2011; 2011:623924; 11. d’Amore F,
J, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1864-1875; 6. Ansell SM. Expert Opin et al. J Clin Oncol 2012 (published online July 30, 2012); 12. Авторские
Investig Drugs 2011; 20:99-105; 8. Courtesy T. Illidge, Manchester, UK; права Francesco d’Amore.
10. Foote M. The Oncologist 1998;3:365-368; 13. http://www.makna.
org.my/bonemarrow.asp; 14. Gianni AM, et al. Ann Oncol 1993; 4:889- Глава 12
891; 15. Bleakley M, et al. Nat Rev Cancer 2004; 4:371-380. Рисунок 1. На основании материалов www.medinfographics.com;
2. Ramnani D. http://www.webpathology.com/; 3. Küppers R. Nat
Глава 6 Rev Cancer 2009; 9:15-27; 6. На основании материалов Cancer
Рисунок 2. Hans CP, et al. Blood 2004; 103:275-282; 3. Swerdlow Research UK: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/
SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of hodgkinslymphoma/survival/hodgkins-lymphoma-survival-statistics;
Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed 4th). Lyon, France: IARC 7. Engert A, et al. N Engl J Med 2010; 363:640-652; 8. von Tresckow
Press; 2008, на основании данных: A clinical evaluation of the B, et al. J Clin Oncol 2012; 30:907-913; 11. Schulz H, et al. Blood
International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s 2008; 111:109-111; 12. Sureda A, et al. J Clin Oncol 2008; 26:455-
lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. 462; 14. Josting A, et al. Clin Oncol 2003; 21:3440-3446; 15. Aleman
Blood 1997;89:3909-3918; 6. Modified from Shipp MA. Blood 1994; BM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3431-3439.
83:1165-1173; 7. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040-2045; 8.
Récher C, et al. Lancet 2011; 378:1858-1867; 10. Pfreundschuh M,
et al. Lancet Oncol 2006; 7:379-391; 13. Philip T, et al. N Engl J Med
1995; 333:1540-1545; 14. Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;
28:4184-4190.
124
Ссылки на источники изображений
Глава 13 Глава 20
Рисунок 1. На основании данных Globocan 2008: http://globocan. Рисунок 2. Naresh KN, et al. Am J Hematol 2011; 86: 31131-31132;
iarc.fr/; 2. На основании данных National Cancer Institute: http://seer. 3. Stone MJ. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9:97-99; 4. Dhodapkar
cancer.gov/canques/incidence.html; 3. Ferlay J, et al. Globocan 2008 MV, et al. Blood 2009; 113:793-796; 5. Morel P, et al. Blood 2009;
v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 113:4163-4170; 6. Dhodapkar MV, et al. Blood 2009; 113:793-796;
10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 7. Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol 2007; 25:3344-349; 8. Kyriakou
2010. Интернет-ресурс: Globocan 2008: http://globocan.iarc.fr/map. C, et al. J Clin Oncol 2010; 28:2227-2232; 9. Treon SP, et al. Clin
asp?selection=18250&title=Non-Hodgkin+lymphoma&sex=0&type=1 Cancer Res 2007; 13:3320-3325.
&statistic=2&map=5&window=1&size=2&colour=1&scale=0&submit=
%A0Execute%A0; 4. На основании данных Globocan 2008, IARC; Глава 21
5. Quesada V, et al. Nature Genet 2011; 44:47-52; 6. Colt JS, et al. Рисунок 1. Aldoss IT et al. Oncology 2008; 22:1508-1517; 2. Tomlins
Blood 2009; 113:1899-1905; 7. На основании материалов: Costas SA, et al. Science 2005; 310:644-648. Особая благодарность за
L, et al. Cancer Causes Control 2012; 23:195-206; 8. Larsson SC, изображение Gregory Schuler, NCBI, NIH, Bethesda, MD, USA;
et al. Eur J Cancer 2011; 47:2422-2430; 9. de Sanjose S, et al. Clin 3. cancer.iaea.org: http://cancer.iaea.org/newsstory.asp?ft=7. Особая
Gastroenterol Hepatol 2008; 6:451–458. благодарность за изображение Angela Leuker; 5. Mead GM, et al.
Ann Oncol 2002; 13:1264-1274; 7. Лимфобластная лимфома - 5.
Глава 15 Marshall Kadin, American Society of Hematology (ASH) Image Bank
Рисунок 3. Stamatoullas A, et al. Leukemia 2007; 21:2064-2067; 2011; 2011-2864. http://imagebank.hematology.org/AssetDetail.aspx?A
5. Staudt LM. Trends Immunol 2001; 22:35-40. ssetID=2864&AssetType=Asset
Глава 17 Глава 22
Рисунок 3. Kim YH, et al. Arch Dermatol 2003; 139:857-866; Рисунок 3. Ferreri AJ, et al. Lancet 2009; 374:1512-1520;
8 (слева). Willemze R, et al. Blood 2005; 105:3768-3785; 4 и 5. Zucca E, et al. J Clin Oncol 2003; 21:20-27.
8 (справа). Rijlaarsdam JU, et al. J Clin Oncol 1996; 14:549-555;
Willemze R, et al. Blood 2005; 105:3768-3785; 9 (слева). Senff NJ & Глава 23
Willemze R. Br J Dermatol 2007; 157:1205-1211. Рисунок 1. Engels EA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;
54:78-84; 3. Vaccher E, et al. Cancer 2001; 91:155-163; 4. Díez-
Глава 18 Martín JL, et al. Blood 2009; 113:6011-6014; 5. Oriol A, et al. Cancer
Рисунок 1, 2 и 3. Delabie J, et al. Blood 2011; 118:148-155; 2008; 113:117-125; 6. Xicoy B, et al. Haematologica 2007; 92:191-
4. http://www.pathpedia.com/graphics/Pathpedia-8.png; 5. Kim TM, 198; 8. Quinlan SC, et al. Am J Hematol 2011; 86:206-209; 9. Evens
et al. Blood 2005; 106:3785-3790; 6. Yamaguchi M, et al. J Clin AM, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1038-1046.
Oncol 2011; 29:4410-4416; 7. Подкожная панникулит-подобная
Т-клеточная лимфома - 1. Marshall Kadin, American Society of
Hematology (ASH) Image Bank 2011; 2011-2864. http://imagebank.
hematology.org/AssetDetail.aspx?AssetID=2192; 8. Lee HJ, et al.
Radiographics 2003; 23:7-26; 9. Saboo SS, et al. Br J Radiol 2012;
85:81-92.
Глава 19
Рисунок 3. Berger F, et al. Blood 2000; 95:1950-1956;
8. Thieblemont C, et al. Clin Lymphoma 2002; 3:41-47; 9. Marin-Niebla
A, et al. High response rate in patients with splenic marginal zone
lymphoma treated with rituximab, either as monotherapy or in combination
with chemotherapy (379-P), EHA 16, 10 June 2011. http://www.
postersessiononline.com/173580348_eu/congresos/16eha/aula/-
P_379_16eha.pdf.
Составители приложили все возможные усилия для связи с владельцами авторских прав на изображения. Составители будут благодарны за
любую дополнительную информацию об изображениях, авторские права на которые не были установлены. В случае установления владельцев
авторских прав на такие изображения и получения разрешения составители готовы внести корректировки в будущие издания.
125
Ссылки на источники изображений
Указатель
A Г
АВК подтип, 31, 82 галиксимаб, 26
аврора киназа, 65, 87 гемофагоцитарный синдромом (ГФС), 95
ABT-263, 87 гемцитабин, 64, 70, 120, 121
алемтузумаб, 26, 45, 46, 47, 65, 103, 121 гипер-CVAD, 28, 51, 64, 107, 120
алкалоиды барвинка, 25 гипергаммаглобулинемия, 62
аллогенный трансплантат стволовых клеток (алло-ТСК), гипогаммаглобулинемия, 47
29, 35, 41, 45, 64, 94, 95, 105 гистиоциты, 14
аналог пурина, 25, 45–47 Г-КСФ, 28, 29, 120, 121
анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), главный комплекс гистосовместимости (ГКГС), 4, 5
9, 13, 26, 61, 63, 64, 65, 117 грибовидный микоз (ГМ), 89, 90, 117
ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ),
9, 15, 61, 62, 63 Д
антиген-презентирующие клетки (АПК), 3, 5 дакарбазин, 25, 119
антителозависимая цитотоксичность (АЗЦ), 86 «двойные» лимфомы, 16, 82
антрациклин, 25, 51, 111 дексаметазон (ДКМ), 28, 102, 103
апоптоз, 4, 13, 49, 57, 85, 86, 87 дендрические клетки, 1, 3, 117
аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), диабет, 74
47, 99 диагностические принципы, 7–12
диаграмма рассеяния клеток, 9
Б дистрофия ногтей, 90
белок слияния ALK, 62 диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
бендамустин, 25, 35, 39, 40, 45, 46, 52, 53, 102, 121
(ДВККЛ), 31–36, 38, 75, 78, 99, 105, 106, 109–114
блеомицин, 25, 119
классификация ВОЗ, 13-17, 117
бортезомиб, 51, 53, 103
молекулярно-генетические исследования, 82, 83
брентуксимаб ведотин, 26, 65, 70
принципы лечения, 25
бусульфан, 25
стадирование, 19–23
цитогенетические данные, 10
В ДНК-микрочипы, 11
BEAM, 70
доксорубицин, 25, 119, 120, 121
BEACOPP, 69, 119
винбластин, 70, 119
винорелбин, 120
Е
вирус JC (JCV), 26 EPOCH, 28, 33, 114, 120
вирус гепатита B (ВГВ), 19, 26 естественные киллеры (NK-клетки), 4, 5, 9, 27, 61,
вирус гепатита C (ВГС), 19, 73, 75, 97, 99 86, 94, 95, 117
вирус герпеса человека (ВГЧ)-8, 75
вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), 11, 17, 31, 62, 63, 75, З
94, 95, 105, 115, 117 заливка парафином, 7, 9, 16, 81
ВИЧ, 17, 19, 31, 74, 75, 105, 113, 114 зародышевый центр (ЗЦ), 3, 15, 31, 49
B-клетки, 2, 3, 14, 26, 55, 62, 91, 115 зуд, 19, 68
B-клеточная лимфома, см. также ВКЛК, ДВККЛ
иммунофенотип, 9, 15 И
классификация ВОЗ, 14–16, 117 90-Иттрий, 27, 41
принципы лечения, 26 131-иодин, 27
B-клеточные лимфомы кожи (ВКЛК), 89, 91 ибритумомаб тиуксетан, 41
В-клеточный рецептор (ВКР), 3, 4, 62, 46, 87 ибрутиниб, 46
волчаночный эритематозный панникулит, 95 идиотипическая вакцина, 86
врожденная иммунная система, 1, 5 иммунная система, 1–5, 47
B-симптомы, 19, 20, 32, 47, 58, 62, 68, 93–95, 114 иммуногистохимия (ИГХ), 9, 11, 44, 58
BTK, 87 иммуноглобулин (ИГ), 2, 3, 9, 10
высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), иммунологическая память, 1
113, 114 иммуномодуляторы (ИМД), 86
вялотекущая лимфома, 21, 25, 27, 28, 31, 41, 49, иммунотоксины, 26 иммунофенотип, 9, 15, 19, 31,
50, 99 43, 49, 98, 107
126
Указатель
иммунохимиотерапия, 52, 53, 59, 115 Л
ингибитор протеасом, 53 ладонно-подошвенный гиперкератоз, 90
ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi), 65, 87 ЛБ, ассоциированная с иммунодефицитом, 105
ингибиторы ПАРП, 87 лейковорин, 120, 121
ингибиторы протеинкиназы C (ПКС), 87 леналидомид, 35, 41, 46, 51, 53, 65, 86
ингибиторы пути hedgehog, 87 ленограстим, 119
ингибиторы сурвивина, 87 лечение высокими дозами (ВДХТ), 29, 34, 35, 64,
индукционная терапия, 51, 64 70, 93, 95, 103, 106, 109
инотузумаб озогамицин, 26 лимфаденопатия, 44, 68
интерферон (ИНФ), 89, 99 лимфатический узел (ЛУ)
инфильтрация селезенки, 98 ДВККЛ, 32
инфильтрация ЦНС, 32, 107, 110 иммунная система, 1-3, 8
исследование ЦСЖ, 32 ЛБ, 105, 107
история, 77–79 лимфомы из клеток маргинальной зоны,
ифосфамид, 25, 33, 94, 120, 121 отличные от MALT лимфом, 97, 99
ЛПЛ/МВ, 101, 102
К ЛХ, 67, 68
карбоплатин, 120 стадирование, 19-22
кармустин, 25 ТКЛК, 90
каспазы, 13 ФЛ, 37, 38
Кильская классификация, 61, 77, 78 ХЛЛ / МЛЛ, 43
кладрибин, 25, 102, 121 экстранодальные лимфомы, 55, 94, 110
кларитромицин, 58 лимфобластная лимфома (ЛБЛ), 105, 107
классификация ВОЗ, 13–18, 61, 79, 82, 107, 117 лимфоидные ткани (ЛТ), 8
классификация BNLI, 77 лимфома Беркитта (ЛБ), 16–75, 105–107,
классификация Льюкса и Коллинза, 77 113–117, 120
классификация Раппапорта, 77 лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ),
классификация стадий по системе Энн Арбор, 13–21, 49–53, 61, 117, 120
20, 68 лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ),
классификация REAL, 79 14, 55, 75, 97, 98, 109, 117
классификация Revised European-American, 79 лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки
кластер дифференцировки (CD), 9 (ЛМЗС), 97, 98, 99
клетки Рид-Штернберга, 14, 67 лимфома Ходжкина (ЛХ), 61, 67–75
кольцо Вальдейера, 19 ВИЧ, 113, 114
комплемент, 1, 5, 21, 86 иммуногистохимия, 8, 9
комплементзависимая цитотоксичность, 86 классификация ВОЗ, 17
кортикостероиды, 25 принципы лечения, 25 -27, 119
костная лимфома, 111 стадирование, 19–23
костный мозг (КМ) цитология, 14
гистология, 8, 14 лимфоматоидный папулез, 90
ДВККЛ, 32 лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные
иммунная система, 1–4 от MALT лимфом, 97–99
ЛБ, 107 лимфомы, образованные В-клетками типа
ЛБЛ, 107 зародышевого центра (ВЗЦ), 31, 35, 82
лимфомы из клеток маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ),
отличные от MALT лимфома, 97, 98 75, 101, 117
лимфомы мантийной зоны, 50 лимфоплазмоцитарные клетки, 101
ЛПЛ, 101 лимфоциты, см. B-клетки, T-клетки
ЛХ, 68 лимфоэпителиальные поражения, 14, 55
ПТКЛ, 62 ломустин, 25
стадирование, 19, 22 люмбальная пункция, 19
ФЛ, 37, 38
ХЛЛ / МЛЛ, 43 М
экстранодальная лимфома из клеток магнитно-резонансная томография (МРТ), 20, 32
маргинальной зоны типа MALT, 58 макроглобулинемия Вальденстрема (МВ), 101–103
критерии Довиль, 23 макрофаги, 1, 5
127
Указатель
Международная прогностическая система (ISSWM), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), 9, 107
102 острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), 71
Международная прогностическая шкала при ЛХ офатумумаб, 26, 41, 103
поздней стадии (Индекс Хасенклевера), 118
Международное совещание (IWC), 22
Международный прогностический индекс (МПИ),
П
пентостатин, 25
32, 34, 35, 50, 63, 64, 94, 113, 114, 118
первичная лимфоидная ткань, 1
Международный прогностический индекс при
первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС), 109, 113
лимфоме из клеток мантийной зоны (МПИМ),
первичная медиастинальная крупноклеточная
50, 118
В-клеточная лимфома (ПМКВКЛ), 27, 111
Международный прогностический индекс при
перестройки гена, 10, 63
фолликулярной лимфоме (FLIPI), 38, 118
периферические B-клеточные лимфомы, 31
Международный проект по гармонизации (IHP),
периферические T-клеточные лимфомы (ПТКЛ),
21, 22
9, 15, 20, 61–65, 93–95, 119
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ),
плазмоферез, 101, 102
14, 15, 43–47, 117
платина, 35
мелфалан, 25
поверхностный антиген эпителиоцитов (EMA),
метилпреднизолон, 119, 121
62, 67
метотрексат (MT), 25, 33, 34, 51, 90, 94, 95, 107,
подавление иммунитета, 74, 75, 95, 114, 115
109, 110, 121
подкожная панникулит-подобная Т-клеточная
метронидазол, 58
лимфома (ПППТКЛ), 61, 95
минимальная остаточная болезнь (МОБ), 82, 83
позитронная эмиссионная томография (ПЭТ),
митоксантрон, 28, 120
20, 21–23, 32, 34, 35, 38, 63, 69
множественная миелома (MM), 73
полимеразная цепная реакция (ПЦР), 11, 16, 55, 81,
мобилизация, 29
82, 83
модифицированные Т-клетки химерного антигенного
посттрансплантационные лимфопролиферативные
рецептора (ХАР), 46
заболевания (ПТЛЗ), 115
Моноклональная гаммапатия неясного генеза
пралатрексат, 65
(МГНГ), 102
преднизон, 90, 95, 119
моноклональность, 55
принципы стадирования, 19–24
моноклональные антитела (МоАТ), 26, 45, 86, 103
прогностические индексы, 118
моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBЛ),
производные платины, 25
17, 43
прокарбазин, 25, 119
мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань (MALT),
проточная цитометрия, 7, 9, 32, 83, 107
1, 14, 16, 20, 55–59, 97, 111, 117
профиль генной экспрессии (GEP), 81, 82
ПСАТ, 67
Н пэгфилграстим, 119
нейтрофилы, 1, 14
неходжкинская лимфома (НХЛ), 31, 50, 61, 94, 105,
107, 113
Р
радиоиммунотерапия (РИТ), 26, 27
визуализация, 20–23
ВКЛК, 91
молекулярная биология, 82
ДВККЛ, 33, 34
принципы лечения, 26–28, 119–121
ЛК, 89, 90
этиология, 73–75
лимфомы мантийной зоны, 52
нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны
ЛПЛ/МВ, 103
(НЛМЗ), 97
ЛХ, 69–71
ФЛ, 39–41
О экстранодальные лимфомы, 59, 94,
обатоклакс, 87 110, 111
обинутузумаб, 26, 41 расбуриказ, 28, 106
облучение всего головного мозга (ОВГМ), 109 PAX5, 15
общегеномные исследования (GWAS), 74 реактив Шиффа (PAS), 7
определение профиля микроРНК, 83 редакция Котсуолда с изменениями, 20
определение эпигенетического профиля, 83 режим кондиционирования сниженной
орхидэктомия, 110 интенсивности (РКСИ), 29
остаточная масса, 22, 34, 59 рибавирин, 99
128
Указатель
ритуксимаб, 119–121 Т-клеточная лимфома энтеропатического типа
ВИЧ, 114, 115 (TЛАЭ), 61, 64, 93
ДВККЛ, 32–35 Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК), 89, 90
лимфомы из клеток маргинальной зоны, отличные T-клеточный рецептор (ТКР), 4, 11, 62, 63, 81
от MALT лимфома, 101 Т-лимфотропный вирус человека (HTLV)-1, 75
лимфомы мантийной зоны, 51, 52 тонкоигольный пунктат (ТИП), 7
ЛМЗС, 99 транслокация, 10, 13, 37, 49, 57, 81, 105
ЛПЛ/МВ, 102, 103 трансплантат против лимфомы, 29, 86
ЛХ, 70
трансплантация аутологичных стволовых клеток
принципы лечения, 26, 28
(ATСК)
ФЛ, 38–41
ЛБ, 106
ХЛЛ / МЛЛ, 45, 47
ХЛЛ / МЛЛ, 46, 47
экстранодальные лимфомы, 59, 111
ДВККЛ, 34, 35
ромидепсин, 65
экстранодальные лимфомы, 109
ФЛ, 40, 41
С ВИЧ, 114
секвенирование нового поколения (NGS), 83 ЛХ, 70
синдром лизиса опухоли, 28, 106 лимфомы мантийной зоны, 51, 53
синдром Рихтера (СР), 47 ПТКЛ, 64, 93, 95
синдром Сезари, 90, 117 принципы лечения, 29
синдром Шёгрена, 56 МВ, 103
система классификации стадий Сент-Джуд/Мёрфи, трансплантация паренхиматозных органов (ТПО), 115
106 трансформация, 31, 38, 41, 55, 57, 99, 102
системная анапластическая крупноклеточная
трисомия, 44, 57, 98
лимфома (сАККЛ), 61, 62, 63
тучные клетки, 1, 101
CHOP
Т-хелперы, 3
ДВККЛ, 33
лимфомы мантийной зоны, 51, 52
принципы лечения, 25, 28, 119
У
ПТКЛ, 64 узловая лимфома Ходжкина с лимфоцитарным
ФЛ, 39, 40 преобладанием (УЛХЛП), 67, 69, 70
экстранодальная лимфома, 93–95
соматическая рекомбинация, 2, 3 Ф
спленомегалия, 44, 99, 102 филграстим, 119
спленэктомия, 47, 99 флударабин, 25, 28, 39, 40, 45, 46, 47, 52, 102,
стандартизированный уровень накопления (SUV), 21 103, 120, 121
статины, 74 флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), 10, 16,
стволовая клетка периферической крови (СКПК), 40 44, 46, 81, 82, 83
стероиды в высокой дозировке, 47 фолликулярная лимфома (ФЛ), 37–41, 81
стратегия двойного окрашивания и двойного классификация ВОЗ, 13-17, 119
слияния, 10 лучевая терапия, 27
схемы лечения, 119–121 молекулярная биология, 83, 84
прогностические индексы, 120
Т стадирование, 19, 21
фоновые клетки, 87
темозоломид, 25
темсиролимус, 53 фостаматиниб, 46
терапия спасения, 23, 29, 35, 39, 68, 70, 109, 110 фототерапия, 89
тестикулярная лимфома, 110 F-18-Фтордезоксиглюкоза (ФДГ), 21, 23
тимидинкиназа, 44
тимус, 1, 4, 8 Х
тиотепа, 25 хемокины, 14, 61
тиреоидит Хашимото, 56 хлорамбуцил, 25, 39, 45, 52, 90, 102, 119, 121
T-клетки, 1, 3, 4, 14, 15, 16, 43 хромосомные транслокации, 10, 11, 57, 81
T-клеточная лимфома (ТКЛ), 9, 11, 14, 15, 61, 89, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), 9, 14,
90, 93–95 15, 26, 43–49, 73, 74, 117, 120
Т-клеточная лимфома печени и селезенки, 61, 95 хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), 73
129
Указатель
Ц Е
центробласты, 3, 15, 37, 91 EBER, 11, 63
центроциты, 3, 15, 37, 91 ESHAP, 35, 120
центры пролиферации, 43
циклин, 49, 87, 97 G
циклофосфамид, 25, 28, 39, 45, 102, 103, 106, GPD, 35
119–121
цисплатин, 119, 120, 121
цитогенетические данные, 10, 83, 98, 107 H
цитокины (ЦК), 1, 14, 86 Helicobacter pylori, 56–59, 75, 111
Э I
ICE, 35, 70, 121
экспрессионные биочипы, 83 IGEV, 35, 70, 121
экстранодальная лимфома из клеток маргинальной International Working Formulation (IWF), 78
зоны типа MALT, 55–60
экстранодальные лимфомы, 61, 109–111
экстранодальные участки, 20, 32, 50, 55
K
Ki-67, 50, 105
эндоскопия, 20, 50, 32, 58, 59
эпидемиология, принципы, 73
эритродермия, 90 L
этиология, принципы, 73 L-аспарагиназа, 94
этопозид, 25, 33, 64, 94, 119–121
M
Я mTor, 65
янус-киназа (JAK), 67 MYC, 10, 16, 32, 82, 105
_____________________________________________________________
N
NF-kappaB, 57, 67
A NIHG-ALL09/00, 107
ABVD, 23, 25, 69, 114, 119
ALK перестройки, 13
Ara-C (цитарабин), 25, 33–35, 51, 107–110, 119–121 P
PI3K/AKT/mTOR, 87, 103
B Plasmodium falciparum, 105
bcl-2, 13, 37, 87, 105
BCL2, 13, 16, 37, 81 R
bcl-6, 15, 32, 50, 98, 106 R-ACBVD, 28
BCL6, 16 R-ACVBP, 33
BCNU, 25 R-CHEOP, 28
BIRC3, 57 R-CHOP, 22, 28, 33, 34, 40, 41, 52, 91, 103, 110,
Borrelia burgdorferi, 56 114, 118
R-FC, 45, 46, 103
C R-MACOP-B, 28
CAL-101, 46
CCNU, 25 S
Chlamydophila psittaci, 56 SGN-35, 26, 65, 70
CVP, 40, 52, 119 sIg, 55
Syk, 87
D
DA-R-EPOCH, 33
DHAP, 35, 53, 70, 119
T
TdT, 15, 105
DRC, 103
DTIC, 25, 119
130
Указатель