Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

«Опухоль разрушает человека уникальным и ужасающим способом. Плоть от его

собственной плоти, она в силу каких-то неведомых причин превращается в нечто
неуправляемое, хищное, неистово размножающееся. Опухоль - самая упорная,
страшная и в тоже время наименее познанная из всех болезней человека, несмотря на
70 лет ее экспериментального изучения. В чем причина такого превращения?».
P. Rous (лауреат Нобелевской премии, 1966 г.)

ГЛАВА 11. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Изменения роста и размножения клеток могут иметь как физиологическое, так и патологическое значение.
Эти сдвиги могут проявляться недостаточностью роста и размножения клеток, а также их избыточностью.
Процессы, характеризующиеся недостаточностью роста и размножения клеток, называются гипобиотическими и
преимущественно имеют патологическое значение. Процессы, характеризующиеся избыточным ростом и
размножением клеток и тканей, называются гипербиотическими, и они могут иметь двойственное значение.
К гипобиотическим процессам относится атрофия. Атрофия – это процесс уменьшения обьема органа или
ткани вследствие нарушения питания или обмена веществ.
К гипербиотическим процессам относятся гипертрофия, гиперплазия, регенерация и опухолевый рост.
Увеличение обьема органа или ткани, обусловленное увеличением размеров клеток называется
гипертрофией. А если обьем увеличивается за счет увеличения количества клеток, то этот процесс называется
гиперплазией.
Процесс восстановления органов, тканей, их разрушенных или утраченных отдельных компонентов
называется регенерацией.
К гипербиотическим процессам относится также и опухолевый рост, являющийся одним из наиболее
загадочных явлений, встречающихся в природе. В связи с этим не потеряло свою значимость высказывание
известного немецкого патолога Рудольфа Вирхова, сделанное более 100 лет назад: «На земном шаре нет человека,
который бы сказал, что такое рак».
Опухоль стара также, как и история человечества. Первая систематизированная информация о ней дошла
до нас от Гиппократа, который не только попытался описать опухоли человека, но и классифицировать их на
«исцеляемые» и «не исцеляемые». По всей вероятности он подразумевал под этим злокачественные и
незлокачественные опухоли. В дальнейшем Цельс и Гален (1 век н.э.) не только оставили подробную
информацию об этом явлении, но и описали метастазы рака молочной железы и матки.
Онкологические заболевания поражают практически всех представителей животного мира и даже
некоторые растения. То есть, опухоль – общебиологическое явление. Однако необходимо помнить, что опухоли
являются преимущественно болезнями человека. Во всем животном мире наиболее чаще заболевают люди.
Вероятно, данное явление обусловлено множеством антропогенных факторов, включая промышленные токсины,
выхлопные газы, загрязнение окружающей среды, добыча полезных ископаемых, а также процессы переработки
пищевых продуктов и пр. Косвенно это подтверждается тем фактом, что злокачественные опухоли чаще
встречаются у домашних животных, нежели у их диких сородичей.
Онкологические заболевания являются серьезной медицинской проблемой. Злокачественные опухоли
являются второй по частоте причиной смерти человека. В настоящее время приблизительно каждый 4-ый
человек в течение жизни непосредственно сталкивается с онкологической патологией, а для каждого пятого она
становится летальной. Злокачественная опухоль поражает людей всех возрастных групп, и это та патология,
которая является основной причиной смерти детей в возрасте от 3 до 15 лет. Поскольку смертность от

1
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

злокачественных опухолей увеличивается, а от сердечно-сосудистых заболеваний снижается, прогнозируется

предположение, что через несколько десятилетий злокачественные опухоли могут стать основной причиной
смертности населения. Вероятность выявления злокачественной опухоли прижизнненно у мужчин составляет
42%, у женщин - 38% (США, 2016). Ежегодно в мире регистрируется около 14 миллионов новых случаев рака и
около 8,2 миллиона смертей в год (2012г.). В течение последующих двух десятилетий предполагается увеличение
этих показателей примерно на 70%. Одна треть случаев смерти от злокачественной опухоли обусловлена пятью
факторами риска: высокий индекс массы тела (ИМТ), недостаточное употребление в рационе фруктов и овощей,
низкая физическая активность, курение и злоупотребление алкоголем.
Данные, представленные в таблице 11.1 демонстрируют высокую клиническую значимость рака. Заметим,
что приведены статистические данные той страны, которая на государственном уровне ведет серьезную
антиопухолевую политику, заключающуюся в борьбе против всех факторов риска развития опухолей и
поощряющую здоровый образ жизни. Но, как видно из приведенных данных, даже в этом случае организованные
мероприятия имеют низкую эффективность.
Таблица11.1
Новые случаи злокачественной опухоли (США, 2023г.)
Мужчины Женщины
Простата 29% Молочная железа 31%
Легкие, бронхи 12% Легкие, бронхи 13%
Толстая и прямая кишка 8% Толстая и прямая кишка 8%
Мочевой пузырь 6% Тело матки 7%
Меланома кожи 6% Меланома кожи 4%
Смертность при злокачественной опухоли (США, 2023г.)
Мужчины Женщины
Легкие, бронхи 21% Легкие, бронхи 21%
Простата 11% Молочная железа 15%
Толстая и прямая кишка 9% Толстая и прямая кишка 8%
Поджелудочная железа 8% Поджелудочная железа 8%
Печень 6% Яичники 5%
По Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.

Следует отметить, что злокачественные новообразования, помимо высокой смертности, вызывают

существенные моральные и физические страдания у пациентов.
Исследования показывают, что распространенность онкологических заболеваний чаще наблюдается в
экономически развитых странах. Это также объясняется старением населения и увеличением канцерогенной
нагрузки. Оказывается, что онкологическая патология чаще развивается в возрасте старше 50 лет, что является
следствием увеличения продолжительности воздействия канцерогенов и снижения противоопухолевой
резистентности организма. С точки зрения возрастного анализа заболеваемости, актуально высказывание И.В.
Давыдовского: «Человек должен дожить до своего рака». Другими словами, «не все доживают до своего рака».
Прежде чем разобраться с патогенезом опухолей, обратимся к терминологии опухолей. Названия всех
доброкачественных опухолей имеют суффикс -ома, который присоединяется к корню слова, означающему
«ткань», например, фиброма - доброкачественная опухоль фибробластных клеток, липома - доброкачественная
опухоль жировой ткани, хондрома - хрящевая, остеома - опухоль костей, миома - мышечные опухоли,
доброкачественные эпителиальные опухоли структур, образующих железу, называются аденомами и т.д. Все

2
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

злокачественные опухоли имеют общее название - рак (рак - cancer, слово «рак» происходит от латинского слова
“cancer” – ракообразный), поскольку раковая опухоль распространяется, образуя отростки, напоминающие
клешни рака. При злокачественных эпителиальных опухолях используется термин «карцинома», например
аденокарцинома. Злокачественные новообразования мезенхимальной ткани называются саркомами, например
фибросаркома, миосаркома и т.д. Существуют определенные исключения, в частности, меланома, лимфома.
имеют суффикс -ома, однако они являются злокачественными.
Опухолевый рост - это типовой патологический процесс, в основе которого лежит превалирование
безудержного, бесконтрольного размножения клеток над процессами их созревания. Формула опухоли может быть
представлена следующим образом: опухоль = (+) рост (-) созревание.
Исследования свидетельствуют, что
делящиеся опухолевые клетки проходят ми-
тотический цикл не быстрее, чем нормаль-
ные клетки. Т.е. опухолевый рост не связан
с укорочением времени митотического цик-
ла. Клинические и экспериментальные исс-
ледования показали, что на ранних субмик-
роскопических стадиях пролиферативный
пул составляют трансформированные клет-
ки. Эта группа опухолевых клеток называет-
ся фракцией роста (рис. 11.1). Параллельно
росту опухоли клетки покидают пролифера-
Рис. 11.1. Схема роста опухоли. тивный пул из-за недостаточного питания,
некроза, апоптоза, дифференцировки и пе-
рехода в непролиферативную фазу (G0) клеточного цикла. Таким образом, при клинической диагностике
большинство опухолевых клеток не относится к пролиферативному пулу. Даже в некоторых быстрорастущих
опухолях фракция роста составляет около 20% или меньше. Прогрессирование опухоли и скорость ее роста
определяются преобладанием процессов деления клеток над их утратой.

11.1. ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Факторы роста. Развитию опухоли способствуют многочисленные факторы риска, которые по их характеру
делятся на следующие группы:
1. Вредные привычки:
а) Курение. Курение сигарет повышает риск развития рака ротовой полости, гортани, поджелудочной железы,
мочевого пузыря, а также легких у мужчин (90% случаев).
б) Злоупотребление алкоголем. Повышается вероятность рака желудка, ротовой полости, гортани и печени.
Алкоголь и табак обладают синергическим действием и их частое совместное употребление повышает риск
развития злокачественных опухолей верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта.
в) Внутривенная наркомания. Повышает риск развития злокачественных опухолей, поскольку повышается
вероятность заражения гепатитом В, С.
2. Плохие бытовые и производственные условия:
а) Питание (копченности, пища богатая животными жирами). Сравнение уровней заболеваемости раком
толстой кишки в западных странах и в Африке показало, что жиры и низкое содержание клетчатки в пище

3
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

способствуют развитию этой опухоли. Была обнаружена прямая корреляционная связь между риском развития
рака молочной железы, простаты, толстой кишки и употреблением насыщенных жирных кислот в рационе.
б) Многочисленные случайные половые контакты (повышает вероятность «деятельности» вирусного фактора).
в) В настоящее время в производстве и в быту увеличилось использование вредоносных антропогенных
факторов, например таких как анилин, асбест, асфальт и т.д. Классическим примером профессиональной
опухоли, описанной еще в 1775г. английским хирургом, сером Персивалем Поттем, выяснившим, что причиной
рака мошонки у детей-трубочистов является постоянное воздействие угольной сажи.
3. Экологические факторы. К этим факторам относятся загрязненные водоемы, загрязненная атмосфера,
загрязненность пищи пестицидами и нитратами.
4. Наследственная предрасположенность. В большинстве случаев опухоли возникают случайно, спорадически,
т.е. без явно выраженной генетической предрасположенности. Однако существуют так называемые раковые
семьи (составляют 5-10% всех случаев злокачественных опухолей). Некоторые тяжелые генетические
заболевания, например, семейный полипоз, характеризуются чрезвычайно высокой частотой случаев
возникновения злокачественных новообразований - до 100%.
С. Дарлингтон и К. Мазер исследовали особенности возникновения опухолей у моно- и дизиготных
близнецов. Многочисленные исследования показали, что конкордантность (т.е. проявление генетической
особенности у обеих близнецов) заболеваемости злокачественными опухолями у дизиготных близнецов
составляет 35%, а у монозиготных - 62%. Конкордантность по гистологической структуре опухоли у дизиготных
близнецов составляет - 54%, а у монозиготных - 95%.
«Обязательность» наследования опухолей согласно А. Кнудсону определяется следующей
закономерностью. Любая злокачественная опухоль является следствием двух возможных вариантов мутаций.
Первый вариант автор назвал предзиготной мутацией, т.е. мутацией, которая появляется в половой клетке, а
вторую – постзиготной, то есть соматической. Предзиготную мутацию включают в себя все клетки,
образовавшиеся из данной половой клетки индивидуума, и, таким образом, является наследственной, то есть
присутствует у представителей всех поколений. Если мутация постзиготная, то она присуща только данному
индивидууму и не передается по наследству. Наличие мутации первого типа само по себе может не являться
основанием для развития опухоли, но если при этом развивается еще и мутация второго типа, то поскольку
мутация первого типа присутствует во всех клетках, то вероятность развития опухоли возрастает.
В дополнение к вышесказанному необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность развития
злокачественных новообразований. В течение жизни активны 20% генов клетки. Остальные 80% могут не
проявляться на протяжении всей жизни. Однако если меняются условния окружающей среды, эти гены могут
функционировать. Среди дремлющих в прошлом генов, а в новых условиях «расторможенных» могут выявляться
такие, которые могут нарушать регуляцию клеточного деления, что и может привести к развитию опухоли.
5. Возраст (значение указано выше).
6. Раса. Исследования показали, что у чернокожих опухоли развиваются чаще, и смертность от них более
высокая, чем у белокожих.
7. Вес. Избыточная масса тела способствует развитию опухоли. Так, анализ смертности в США показал, что
уровень смертности от злокачественных новообразований у мужчин с избыточным весом приблизительно на 50%
превышает уровень смертности у мужчин с нормальной массой тела и на 62% у женщин (см. подробности в главе
«Ожирение»).
8. Образование. Низкий уровень образованности способствует развитию опухоли.
9. Психо-эмоциональный стресс. Вопрос о роли психо-эмоционального стресса как фактора риска опухолей
по-прежнему остается открытым, поскольку результаты экспериментальных и клинических исследований яв-
4
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

ляются противоречивыми. В клинической практике есть мнение, согласно которому тяжелые психические пот-
рясения способствуют развитию злокачественных новообразований. Гален в свое время заметил, что женщины-
меланхолики болеют чаще, чем женщины-сангвиники. Имеются экспериментальные и клинические данные,
свидетельствующие об увеличении вероятности развития метастазов при психологически неблагоприятных ус-
ловиях. Известно, что стресс увеличивает уровень пролактина, кортикотропина, кортикостероидов, тиреотропина
и других гормонов, которые в определенных условиях могут стимулировать рост опухолевых клеток. Кроме того,
эти гормоны вызывают развитие иммунодепрессии, что способствует снижению антиопухолевой резистентности
организма. Вместе с этим, ряд клинических и экспериментальных исследований либо не обнаруживают связи
между стрессом и канцерогенезом, либо дают противоположные результаты, т.е. стресс угнетает канцерогенез.
Канцерогены. Професиональный комитет Всемирной организации здравохранения (ВОЗ) в 1979г.
предложил следующее определение «канцерогена»: «Канцерогеном называют фактор, который независимо от
механизма (механизмов) или степени специфичности действия способен вызывать или ускорять развитие
новообразований. Последний является фактором, который своими физическими или химическими свойствами
может вызвать необратимое изменение или повреждение участков генетического аппарата, осуществляющих
гомеостатический контроль в соматических клетках». Нами предлагается следующее определение: «Факторы,
которые при воздействии на организм способны трансформировать нормальные соматические клетки в
опухолевые, называют канцерогенами или бластомогенами».
Следует отметить, что в окружающей среде и внутренней среде организма существуют многочисленные
канцерогены, поэтому выявление определенного этиологического фактора в большинстве случаев становится
невозможным.
По характеру различают физические, биологические и химические канцерогенны. К физическим
канцерогенам относятся ионизирующее излучение, термические, механические факторы и т. д.
Физические канцерогены. Радиационный фактор. В 1902 г. немецкий ученый Х. Фрибен доказал, что рак
кожи могут вызвать ионизрующие лучи (рентгеновские лучи), а в 1911г. появилось первое сообщение о развитии
лейкоза у рентгенологов. В 1946 году американский генетик Г.Д. Мюллер был удостоен Нобелевской премии за
доказательство предположения о развитии мутации клеток под воздействием рентгеновского излучения.
Исследования показали что смертность от лейкозов у рентгенологов в 6-9 раз выше, чем у врачей других
специальностей.
Спустя 5-7 лет после атомного взрыва в Хиросиме и Нагасаки у облученных участились случаи лейкозов,
рака щитовидной, молочной железы, легких. Этиологическая роль ионизирующего излучения подтверждается
тем, что частота болезни зависит от его дозы и изменяется при отдалении от эпицентра.
Ионизирующие лучи могут вызывать развитие рака практически во всех тканях и органах. Канцерогенное
воздействие ионизирующего излучения обусловленно повреждением ДНК и ее репаративной системы.
Ионизирующие лучи могут вызывать не только генные, но и хромосомные мутации. Есть также предположение,
что развивающаяся в результате облучения иммунодепрессия активирует онкогенные вирусы.
Канцерогенными также являются ультрафиалетовые лучи солнца, которые наиболее часто вызывают рак
кожи. Основным механизмом канцерогенеза при этом является образование сшивок между соседними
молекулами тимидина в составе ДНК (crosslinking).
Термические и механические факторы. Неоценим вклад немецкого патолога Рудольфа Вирхова в изучении
происхождения опухолей. В 1853 году он опубликовал свою первую работу, посвященную этиологии и
патогенезу злокачественных новообразований («Теория возбуждения»). Согласно этой теории, опухоли
возникают в местах продолжительного раздражения тканей, в частности в очаге медленно, вяло развивающегося
хронического воспаления. Типичным примером этого является бытовой рак кожи, связанный с повторяющимся
5
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

ожоговым повреждением тканей. Развитие опухоли нередко отмечается после перенесенных переломов,
огнестрельных ранений, ожогов, при длительном нахождении повреждающих факторов в полостных органах
(например, наличие камней в желчном пузыре, мочевом пузыре, в лоханке почек), более того, опухоль при этом
образуется в том же месте. По всей вероятности, подобные наблюдения дали основание Вирхову для
формирования подобной теории. Однако следует отметить, что связь между травмой и канцерогенезом и по сей
день остается сложной и неоднозначной.
Биологические канцерогены. В роли биологических канцерогенов могут выступать онкогенные вирусы и
бактерии (например, Helicobacter pylori). Механизмы действия последней будут представлены в разделе
«Патофизиология язвенной болезни».
В начале ХХ века потвердилось канцерогенное свойство вирусов. Так, французские ученые Р. Эльман
(1908г.) и О. Банг (1911г.) своими исследованиями доказали вирусную этиологию лейкоза у кур. А в 1911 году
американский врач Ф. Раус выявил вирусную природу саркомы у кур, в связи с чем в 1966 г. был удостоен
Нобелевской премии.
Лишь спустя полвека после вышеприведенных исследований был описан первый пример вирусного
канцерогенеза, выяснилось, что вирус Эпштейна-Барра вызывает лимфому Беркита. В дальнейшем список
онкогенных вирусов у человека расширился. Для некоторых из них были найдены эффективные вакцины,
например, против гепатита В, вируса папиломы.
Сценарии вирусного канцерогенеза могут быть различными. В общем случае различают следующие фазы
вирусного канцерогенеза:
1. проникновение вируса в клетку и интеграция с ДНК клетки хозяина,
2. экспрессия онкогенов, образование онкобелков,
3. инактивация генов-супрессоров и их белков,
4. активация теломеразы,
5. размножение трансформированной клетки.
В зависимости от химической природы генетического материала онкогенные вирусы делятся на ДНК- и
РНК- содержащие.
ДНК-содержащие онкогенные вирусы (онкоднавирусы) могут образозвывать доброкачественные опухоли у
естественных хозяев. В то время как у неестественных хозяев могут вызвать злокачественную трансформацию
клеток-мишеней. Одним из механизмов канцерогенного воздействия онкогенных вирусов является инактивация
клеточных антионкогенов некоторыми белками, кодируемыми специфическими генами вирусов. Например,
папиломавирус человека (HPV: human papilloma virus), вызывающий рак шейки матки, внедряясь в геном
способствует экспрессии онкобелков. Один из них, HPV E6 связывается с геном-супрессором Р53, способствуя
его деградации, с другой стороны, он активирует каталитическую субъединицу теломеразы.
К онкоднавирусам относятся герпес-вирусы: вирус Эпштейна-Барра, который вызывает рак носоглотки и
лимфому Беркита; герпес вирус 8 вызывающий саркому Капоши; папиломавирус вызывающий рак слизистой
шейки матки и полости рта; вирус гепатита В опосредованно вызывающий печеночно-клеточный рак.
При заражении РНК-содержащими онкогенными вирусами (онкорнавирусами) в клетку внедряется
готовый онкоген. К онкорнавирусам относятся вирус T-клеточной лейкемии человека (HTLV-1 ретровирус) и
вирус гепатита С опосредованно вызывающий печеночно-клеточный рак.
Химические канцерогены. Международная исследовательская организация по изучению рака насчитывает в
списке канцерогенов около 75 химических веществ. Еще в 1915 году японские исследователи К. Ямагива и К.
Ишикава показали, что угольная смола является канцерогеном и может привести к развитию злокачественной

6
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

опухоли при длительном контакте с кожей. Химические канцерогены классифицируются в соответствии со

следующими критериями.
1. По происхождению различают антропогенные и естественные канцерогены. Происхождение
антропогенных канцерогенов обусловлено деятельностью человека, а происхождение естественных не зависит от
производственной или иной деятельности человека. Примером естественного канцерогена является грибок
Aspergillus flavus, который поражает злаки, при нарушении условий их хранения (для его развития и
размножения благоприятными условиями являются влажность и тепло). Грибок вырабатывает афлатоксины,
которые могут вызвать рак печени.
2. По строению различают следующие химические канцерогены:
• Полициклические ароматические углеводороды - ПАУ (например, 7,12-диметилбензантрацен, 20-
метилхолантрен, бензипирен и т.д.) и гетероциклические соединения (9-метил-3,4-бензакридин и 4-
нитрохинолин-N-оксид). Полициклические ароматические углеводороды в больших количествах находятся в
выхлопных газах автомашин, в сигаретном дыме, в копченых продуктах и т.д.
• Ароматические азосоединения, например, моноазобензол и т.д. Они содержатся в веществах цветной
типографии, в косметических средствах и т.д. Вызывают развитие опухоли в органах, отдаленных от мест
соприкосновения, например, печени, мочевом пузыре и пр.
• Ароматические аминосоединения, например 2-нафтиламин, бензидин. Они применяются в различных
областях производства, например в органических красках, лекарственных средствах.
• Нитрозаминосоединения и нитрамины, например N-метилнитрозоуретин, метилнитрозомочевина и т.д. Они
способны образовываться в ЖКТ человека при приеме с пищей аминов и нитритов (нитратов).
• Металлы и неорганические соли, например, никель, хром, кобальт, цинк, железо и т.д. Они способны в
местах своего воздействия вызывать саркомы различного гистологического строения. Асбест и его различные
виды могут вызывать у человека развитие профессиональных опухолей.
3. По характеру воздействия на организм различают следующие химические канцерогены:
• вещества, вызывающие опухоль в местах аппликации (напр., бензпирен и др. ПАУ),
• вещества, обладающие селективным действием (например, 2-нафтиламин, бензидин вызывают рак мочевого
пузыря),
• вещества, образующие опухоли в различных органах и тканях с различным морфологическим строением, (2-
ацетиламинофлурен, 3,3՛-дихлорбензидин индуцируют опухоли молочной, потовых желез, печени у животных).
4. По механизму воздействия химические канцерогены подразделяются на проканцерогены или непрямые
(абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Прямые - водорастворимые, химически активные соединения
и с точки зрения онкогигиены они малоопасны, поскольку быстро разрушаются в окружающей среде, не
достигая организма. Более того, некоторые из них, например, алкилирующе факторы, используются в качестве
антиопухолевых химиотерпевтических препаратов при лечении лейкемии, лимфомы и пр.
Канцерогены непрямого действия - жирорастворимые, химически инертные соединения. Проникая в орга-
низм, они накапливаются в мембранах клеток. В результате микросомального окисления (ключевой фермент Р-
450-зависимая оксигеназа) превращаются в водорастворимые соединения, выведение которых из организма
намного облегчено. В результате такой трансформации канцерогены приобретают положительно заряженные
(электрофильные) группы. Известно, что канцерогенность вещества обусловлена наличием этих высокоактивных
положительно заряженных групп. Электрофильные группы, взаимодействуя с отрицательно заряженными
компонентами ДНК, РНК и гистонов генома соматической клетки, образуют комплексы, повреждающие клетку.

7
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

11.2. ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА (ОНКОГЕНЕЗ)

Опухолевый рост – результат нарушения тканевого гомеостаза. Последний подерживается благодаря балан-
су между клеточной пролиферацией и апоптозом. Опухолевый рост подразумевает доминирование пролифера-
ции, в основе которой лежит изменение определенных генов: протоонкогенов, антионкогенов и генов, контроли-
рующих апоптоз. В нормальном состоянии эти гены осуществляют положительный (протоонкогены) или отрица-
тельный (антионкогены) контроль деления клеток, а также участвуют в механизмах апоптоза. Тем не менее, раз-
личные нарушения могут привести к усилению или искажению функций протоонкогенов (превращению их в
онкогены) и/или к инактивации антионкогенов. Такие изменения в геноме обуславливают опухолевую
трансформацию клетки. За этим оследует размножение опухолевых клеток (клональная экспансия) и
дальнейший рост и прогрессия опухоли.
Основопологающие принципы патогенеза
опухолевого роста:
• В основе канцерогенеза лежит нелетальное
генетическое повреждение – мутация.
• Канцерогенез - фенотипически и генотипически
многоступенчатый процесс, который является
результатом накопления многочисленных мутаций.
• Мишенями генетического повреждения являются
регуляторные гены 5 классов (рис. 11.2):
1. протоонкогены, стимулирующие рост
(пролиферацию),
2. гены-супрессоры, подавляющие рост,
3. гены, регулирующие апоптоз,
Рис. 11.2. Патогенез опухолевого роста. 4. гены репарации ДНК,
5. гены, связанные с теломеразой.
1. Из стимулирующих рост (пролиферацию) протоонкогенов
образование активных онкогенов. Протоонкоген - это нормальный
ген клетки, который кодирует какой-либо компонент
сигнализации деления: фактор роста, его рецептор, вторичный
мессенджер, транскрипционный фактор. При гиперактивации
протоонкоген становится онкогеном. Следует заметить, что для
проявления достаточно развития мутации в одной из алелей
протоонкогена (доминантная мутация). Наблюдения показали, что
достаточно изменения одного азотистого основания, и
соответственно, 1 аминокислоты в белке (точечная мутация), для
того чтобы протоонкоген превратился в активный онкоген, то Рис. 11.3. Механизмы трансформации
есть приобрел трансформирующие качества. Различают два протоонкогена в онкоген.
сценария трансформации протоонкогена в онкогены.

8
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

Сценарий 1. Вследствие структурных изменений

(точечные мутации, делеции) сигнальный белок фиксируется
в активной конформации (качественное нарушение) (рис.
11.3). По этому сценарию развиваются многочисленные
опухоли. Типичным примером этого механизма является
мутация RAS (рис. 11.4). RAS – это семейство белков, которое
состоит из гуанозинтрифосфат-связывающих белков (член
семейства мелких G-белков). Они расположены на
цитоплазматической поверхности мембраны. При стимуляции
роста нормальной клетки инактивный (GDP-связанный) белок
RAS активируется, связываясь с GTP. Активированный RAS с
помощью продукта протоонкогена RAF-1 запускает МАР-
киназный сигнальный путь, посредством которого
митотический сигнал передается в ядро. Мутантный белок
RAS постоянно находится в активированном состоянии, т.к. не
способен гидролизовать GTP. В результате, без воздействия
какого-либо внешнего триггера деление клетки постоянно
стимулируется.
Сценарий 2. Нарушения регуляции транскрипции
протоонкогенов (гиперэкспрессия) или изменение «дозы» гена
(амплификация) приводят к избыточному синтезу
соответствующего белка - неадекватному по месту и времени
(в данном случае нарушение количественного характера) (рис.
11.3).
Любая злокачественная опухоль является следствием
накопления множественных мутаций. Исследование генома
Рис. 11.4. RAS- мутация, как пример 1-го сценария. Помимо
МАР-киназного (МАРК) каскада (МАРК) РАС активирует
рака молочной железы и толстой кишки выявило, что в
фосфатидилинозитол-3-киназу, стимулирующую каждой опухоли в среднем накапливается до 90 генных
анаболические процессы. Примечание: GAP- белки,
мутаций. Пока неясно, какие из этих мутаций приводят к
активирующие GTP-азу, MAP- митоген-активируемая
протеинкиназа (рис. по Robbins and Cotran, Pathologic Basis Of трансформации клетки, какие способствуют прогрессии
Disease, Tenth Edition).
опухоли, и какие из них нейтральны. Таким образом, не
существует такого онкогена, который бы полностью был способен трансформировать клетку, однако комбинация
онкогенов может вызвать полностью злокачественные трансформации, т.е. каждый онкоген специализирован на
изменение одного из свойств фенотипа опухолевой клетки. К примеру, онкоген RAS активирует митотический
каскад, а онкоген MYC делает клетку более чувствительной к факторам роста и обеспечивает ее бессмертность. В
эксперименте эти гены совместно приводят к злокачественной трансформации фибробластов мышей в культуре.
Белки, кодируемые онкогенами непосредственно участвуют в передаче стимулирующих рост сигналов с
поверхности клетки к ядру, побуждая ее к делению. Продукты онкогенов напоминают продукты протоонкогенов,
однако онкобелки лишены главных регулирующих элементов и их синтез в измененных клетках не регулируется
факторами роста или другими внешними сигналами. Онкобелки обеспечивают автономность роста клеток.
Различают следующие группы онкобелков:
- oнкобелки - факторы роста (онкогенность обусловлена неадекватным и нерегулируемым синтезом),
- oнкобелки - рецепторы факторов роста (онкогенность обусловлена их свойством «самовозбуждения»),
9
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

- oнкобелки - вторичные мессенджеры (онкогенность обусловлена их «долгожительством»),

- онкобелки - модуляторы генов (факторы транскрипции)
- онкобелки – циклины и циклинзависимые киназы (двигатели клеточного цикла).
2. Торможение генов-супрессоров, предотвращающих рост клеток. Нерегулируемому росту клеток
препяствуют гены-супрессоры (таблица 11.2).
Гены супрессоры:
• угнетают переход клетки в клеточный цикл,
• формируют «контрольно-пропускные пункты», проверяют ДНК,
• при повреждении стимулируют репарацию ДНК,
• выводят клетку из цикла, переводя ее в состояние «покоя» или сенесенса («репликативного старения»),
• в критических случаях индуцируют апоптоз.
Для выключения генов-супрессоров необходимы две мутации в паре аллелей (мутация рецессивная).
Наличие первой мутации в одной из аллелей антионкогена создает предрасположенность для развития опухоли,
а если мутированная алель наследуется, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая
трансформация1 .В то время, как онкоген кодирует белки, которые стимулируют рост клеток, продукты ген-
супрессоров угнетают пролиферацию клеток.
Существуют два основных контрольно-
пропускных пунктов клеточного цикла: G1/S и G2/M
(рис. 11.5). Фаза S является точкой необратимости
клеточного цикла. До репликации ДНК клетка
проходит через контрольный пункт G1/S, где возможно
обнаружение повреждения ДНК. При этом
включаются механизмы прерывания митотического
цикла и репарации ДНК. Если повреждение устранить
невозможно, то активируется апоптоз. В контрольном
пункте G2/M проверяется завершение репликации
ДНК, а также возможность безопасного входа клетки в
митоз, и распределения хроматид между дочерними
клетками. Рис.11.5 Клеточный цикл (по: Robbins and Cotran, Pathologic

Прерывание митотического цикла в точке G1/S Basis Of Disease, Ninth Edition).

осуществляет p53, а в точке G2/M действуют как p53-зависимые, так и р53-независимые механизмы. P53 является
основным «хранителем» устойчивости генома и индуктором апоптоза.
Таблица 11.2.
Гены супрессоры: блокаторы клеточного цикла

Ген Название Функция

Рис. 11.5. Клеточный цикл. Опухоли

p53 Хранитель Он является основным “контролером” различных стрессов в Наиболее

генома клетке. Этот важнейший фактор транскрипции активируется при распространенный ген
повреждения ДНК, гипоксии, «странной» гиперэкспрессии в различных типах
онкогенов. Его гены-мишени прерывают клеточный цикл, злокачественных
обеспечивают репарацию ДНК, сенесенс клеток и апоптоз. опухолей человека

1
представленное совпадает с предложенной в 1974г. Кнудсом гипотезой «второго удара»
10
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

RB Контролер Контолирует пропускной пункт G1/S. почти все опухоли, чтобы Ретинобластома,
клеточного пройти эту контрольную точку, должны либо подвергнуть остеосаркома и т.д.
цикла мутации RB, либо воздействовать на него путем гиперактивации
циклина-D, CDK-42 или же повреждением ингибиторов CDK-4.
Некоторые вирусы экспрессируют белки (например, белок Е7,
кодируемый вирусом ВПЧ), которые связываясь инактивируют RB.

APC Регулятор Разрушает цитоплазматический белок β-катенин, оказывая Карцинома желудка,

сигнального антипролиферативное действие. При потере APC β-катенин синдром семейного
пути WNT перемещается в ядро и действует как стимулирующий рост фактор аденоматозного
транскрипции. полипоза толстой
кишки

VHL Von Hippel Убиквитинирует HIF1α, способствуя его протеасомному Синдром Von Hippel
Landau разрушению. Lindau

В нормальной клетке поддерживается низкий уровень p53, что осуществляется MDM2 (murine double
minute 2) белком, являющимся убиквитиновой лигазой. Он формирует с белком p53 отрицательную обратную
связь: р53 стимулирует MDM2, последний способствует убиквитин-протеасомному расщеплению р53.
Белок p53 «работает» в качестве «молекулярного полицейского», предотвращая размножение клеток с пов-
режденным геномом. р53 препятствует злокачественной трансформации клеток по трем взаимосвязанным
механизмам:
- временное прерывание клеточного цикла и выведение клетки из цикла (состояние покоя). p53 посредством
p21 (ингибитор циклинзависимой киназы) прерывает клеточный цикл и стимулирует экспрессию генов,
старающихся восстановить ДНК всеми возможными механизмами.
- Необратимое прерывание цикла и выведение из него клетки (сенесенс).
- Индукция запрограмированной гибели клетки. Если восстановление невозможно, то посредством bax и PUMA
(p53 upregulated modulator of apoptosis) происходит стимуляция апоптоза, а посредством DRAM (damage-regulated
autophagy modulator) - стимуляция аутофагии.
В результате мутации p53 геном становится неустойчивым, нарушаются все вышеизложенные процессы,
также создаются благоприятные условия для ангиогенеза (ограничивая экспрессию фактора роста сосудистого
эндотелия (VEGF) - р53 угнетает ангиогенез). 50% опухолей человека связаны с мутацией гена p53.
Rb - формирует механизм «контрольно-пропускного пункта» G1/S. В точке контроля G1 на клетку воздейст-
вуют различные сигналы, определяющие, должна ли клетка продолжить митотический цикл или покинуть его и
дифференцироваться, или же должна погибнуть. Фактически Rb является ключевым фактором этого процесса.
APC (Adenomatous Polyposis Coli) – «контролер» (gatekeeper), обеспечивающий тканевой гомеостаз. Его
мутация приводит к нарушению баланса между гибелью клеток и пролиферацией (рис.11.6).

2
CDK - циклин-зависимые киназы (CDK: cyclin-dependent kinase).
11
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

Рис. 11.6 Роль APC в механизме контактного торможения (по: Robbins and Cotran,
Pathologic Basis of Disease, Tenth Edition).

В норме, при повреждении эпителиальной ткани ее клетки пролиферируют до соприкосновения друг с

другом. Его ведущий механизм заключается в том, что при контакте активируются кадгерины, принадлежащие к
молекулам межклеточной адгезии, которые связывают β-катенин. Последний расщепляется, присоединяясь к
белку АРС (рис. 11.6, А) и пролиферация клеток останавливается (это явление называется контактным
торможением). При избытке факторов роста WNT передача сигналов приводит к расщеплению деградирующего
комплекса АПК, в результате чего β-катенин транспортируется в ядро, где активирует транскрипцию генов,
участвующих в пролиферации, активируя фактор транскрипции TCF (рис. 11.6, Б). При мутации или отсутствии
APC расщепление β-катенина не
происходит, вне зависимости от
присутствия WNT. Клетки не
«чувствуют», что касаются друг друга.
В результате они «поднимаются друг
на друга», способствуя
полипоподобному разрастанию
эпителиального слоя или развитию
других типов злокачественной
опухоли (особенно при наличии
других мутаций) (рис. 11.6, В).
Подавление или инактивация
супрессоров является важнейшим ус-
ловием размножения раковых клеток.
Помимо мутации данного гена-супре-
ссора раковая клетка может достичь
Рис. 11.7. Роль миРНК в канцерогенезе.
желаемой цели и посредством эпигене-
12
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

тических механизмов, при которых последовательность нуклеотидов ДНК не меняется, однако меняется
экспрессия генов. Один из эпигенетических механизмов - «сайлейсинг» гена. Заставить ген замолчать можно
метилированием ДНК либо с помощью модификаций гистонов. В последнее время особенно пристально
изучается другой механизм отключения функции гена (сайленсинга), в основе которого лежит угнетние
трансляции гена с помощью миРНК. В данном случае экспрессируется большое количество миРНК
комплементарно связывающейся с матричной РНК гена супрессора. В итоге, образовавшаяся в результате
транскрипции данного гена-супрессора мРНК (рис. 11.7), связываясь с миРНК выбывает из трансляции и
необходимый белок супрессор не синтезируется.
3. Избегание апоптоза. Клетка, содержащая неисправимые повреждения генетического материла подвержена
апоптозу. Апоптоз является одним из важнейших механизмов, предотвращающих развитие злокачественной
опухоли. Угнетение проапоптотических (напр. bax) или активация антиапоптотических генов (bcl-2, bcl-XL)
способствует выживанию мутантных клеток и повышает риск развития злокачественной опухоли.
4. Угнетение репаративной системы ДНК. На протяжении жизни клетки ДНК подвергается различным
повреждениям, однако благодаря репаративной системе большинство повреждений исправляется, и клетка
продолжает нормальную жизнедеятельность. Однако при угнетении этой системы ДНК (например, если
повреждены гены компонентов репаративной системы ДНК), геном клетки становится нестабильным, клетка
приобретает новые мутации, и может трансформироваться в раковую клетку.
5. Активация теломераз. Следующий механизм трансформации клетки связан с теломерами (рис. 11.8).
Большая часть нормальных клеток в клеточном цикле теряет небольшой терминальный отрезок их хромосом.
Проходя через 50-70 циклов оставшиеся фрагменты теломеров укорачиваются настолько, что при очередном
цикле при обнаружении этих коротких хромосом р53 приводит к приостановлению клеточного цикла и клетка
выводится из митотического цикла. Если же р53 в инактивном состоянии, то клетка продолжает цикл. Хромосо-
мы с короткими теломерами осуществляют слияние, образуя двухцентричные хромосомы. В процессе митоза
двухцентричные хромосомы
отрываются в случайных местах,
опухолевые клетки приобретают
новые мутации. Если клетке не
удается активировать теломеразу –
фермент восстанавливающий
теломеры, то рано или поздно ее
ждет так называемая митотическая
катастрофа и гибель. При активации
теломеразы удается удлинять
теломеры, давая возможность
данным клеткам непрерывно
размножаться.
Рис. 11.8. Роль теломераз в канцерогенезе.

Без образования новых сосудов (ангиогенеза) опухоли не могут расти более чем на 1-2 мм в диаметре. Даже
при наличии всех перечисленных генетических аномалий опухоль не сможет расти без ангиогенеза, который
обеспечивает адекватное кровообеспечение. В опухолевом узле создаются такие условия, при которых
питательные вещества, кислород, витамины уже недостаточны для интенсивно размножающихся клеток.
Возникает вопрос: откуда получить дополнительную жизненно необходимую жидкость - кровь. Опухоли решают
13
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

этот вопрос вырабатывая вещества, стимулирующие ангиогенез, например: сосудистый фактор роста (VEGF),
ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, ФНО, PgE, ИЛ-8 и т.д. VEGF способствует формированию новых сосудов
из прилежащих к опухолевому узлу сосудов, что приводит к резкому увеличению размеров опухолевого узла.
Из сказанного следует, что раковые клетки, находясь в постоянном естественном отборе, «вынуждены»
находить все более новые решения для своего успешного размножения. Для решения каждой из проблем
необходимы новые мутации или «отключение» какого-либо гена, ограничение трансляции гена - в одном случае,
и экспрессия «запрещенных» генов (как в случае теломеразы) - в другом.
Важным компонентом опухолевого роста является опухолевая прогрессия. Опухолевая прогрессия
представляет собой те изменения поведения и строения оухолевой клетки, которые возникают вследствие
повышения изменчивости генетического аппарата, приводящего к поликлональности и выбору более
самостоятельных (автономных) субклонов (Фулдс, 1949г.). Все вышеперечисленные процессы обуславливают
опухолевую прогрессию: постоянный отбор наиболее злокачественных и приспособленных опухолевых клонов.
По этой причине с течением времени многие опухоли становятся более агрессивными и приобретают большой
потенциал злокачественности. На молекулярном уровне прогрессия опухоли и связанная с ней гетерогенность
опухолевых клеток является следствием многочисленных мутаций. Появляются новые субклоны с различными
способностями роста, инвазии, метастазирования, с различной резистентностью к лечению.
В результате опухолевой прогрессии:
а) повышается изменчивость генотипа опухолевых клеток,
б) возрастает степень приспособленности клеток опухоли,
в) повышается резистентностх клеток опухоли,
г) происходит постоянное изменение фенотипа опухолевых клеток.

11.3. КАРДИНАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ ОПУХОЛЕЙ

В течение последних 2-х десятилетий большое внимание уделяется признакам, присущим злокачествен-
ным опухолям. На основании исследований, проведеных в 2000-2010г. D. Hanahan и R. Weinberg в 2011г. была
опубликована статья, в которой
были представлены 10
кардинальных признаков
опухолевого роста (рис. 11.8):
1. Самодостаточность роста. В
основном - результат
образования онкогенов.
2. Избегание регуляции роста:
безразличие к факторам, угне-
тающим рост (за счет угнетения
или мутации генов-супрессоров).
3. Избегание апоптоза. Наряду
с уже описанным угнетением
генов-супрессоров (например,
р53), опухоли реализуют
различные приемы, например, в
Рис. 11.9. Кардинальные признаки опухолей (по D. Hanahan & R. Weinberg, 2011). лимфомах резко увеличивается

14
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

уровень антиапоптотического регулятора bcl-2.

4. Нестабильность генома. Обусловлена угнетением репаративной системы ДНК. Мы уже рассматривали этот
механизм, когда говорили о р53. Отметим, наследственная предрасположенность к новообразованиям, о которой
мы говорили в разделе этиологии, чаще всего обусловлена этот механизм. При наследованном дефекте одной
аллели p53 (синдром Ли Фраумени) вероятность развития различных форм рака увеличивается в 25 раз. В
обеспечении стабильности генома помимо р53 участвуют несколько десятков других генов. Кодируемые ими
белки участвуют в распознавании повреждений ДНК и в запуске ответа на это повреждение, а другие
осуществляют репарацию ДНК, их часто называют “генами-хранителями или опекунами” (caretaker genes). Так,
потеря функции гена ATM (ataxia teleangietasia mutated) при аутосомно-рецессивном синдроме атаксии-
телеангиэктазии приводит к тому, что повреждение ДНК не приводит к активирующему фосфорилированию
р53, ошибка в ДНК не корректируется и развивается мутация. Помимо дегенерации мозжечка (отсюда и
атаксия), развиваются иммунодефициты и увеличивается вероятность возникновения различных опухолей.
Важное значение имеют мутации генов-«опекунов» BRCA1 и BRCA2, участвующих в гомологичной
рекомбинации. Эти мутации ответственны примерно за 25% случаев семейного рака молочной железы. При
синдроме Блума потеря функции геликазы также приводит к нарушению гомологичной рекомбинантной
репарации ДНК. В основе развития анемии Фанкони лежит более десятка генов, участвующих в восстановлении
межцепочечных сшивок ДНК посредством гомологичной рекомбинации.
Таблица 11.3.
Гены, действующие на повреждение ДНК, их роль в патологии человека
Нарушенное звено Мутировавшие гены Проявление или болезнь

Гомологичная рекомбинация BRCA1, BRCA2, PALB2, Рак молочной железы, яичников, дефекты
RAD51C, RAD51D развития

Восстановление межцепочечных Группа генов FANC Анемия Фанкони, дефекты развития,

сшивок ДНК злокачественная опухоль

восстановление нарушения “Mismatch” MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Рак толстой кишки и другие виды
злокачественной опухоли

Негомологичное соединение концов LIG4, NHEJ1, DCLRE1C Иммунодефициты, нарушения роста,

микроцефалия (LIG4, NHEJ1)

Эксцизионная репарация нуклеотидов XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF Пигментная ксеродерма,
(nucleotide excision repair) фотосенсибилизация, рак кожи

Геликазы BLM, WRN, RECQL4 Нарушения роста, злокачественная опухоль,

старение

Нарушение сигналинга о повреждении ДНК

сигналинг о повреждении ДНК и TP53 Рак молочной железы, саркома и др.

организация репарации

Двухцепочечный разрыв ДНК → ATM Атаксия, иммунодефицит,

ATM→ p53 злокачественные опухоли

5. Неограничнный рост (за счет активации теломеразы или запуска альтернативных механизмов удлинения
теломеров). Раковые клетки способны к безлимитной пролиферации, избегая клеточного старения и
15
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

митотической катастрофы. Отметим, что активация теломеразы — это не результат случайного геномного
события, а результат «целенаправленной активности» некоторых онкобелков.
6. Стимуляция ангиогенеза.
7. Перепрограммирование обмена веществ. Основная отличительная черта этого признака была известна еще в
1931г. Варбург показал, что в опухолях резко усилена интенсивность анаэробного гликолиза (эффект Варбурга).
При этом его активность не снижается в присутствии кислорода. В связи с этим это явление было названо
аэробным гликолизом (анаэробный гликолиз, протекающий в аэробных условиях), а также - обратным эффектом
Пастера. Весьма странным кажется выбор этого малоэффективного метаболического пути́ «эгоистичными» и
требующими больших энергетических затрат опухолевых клеток. Это явление пытались обяснить увеличением
шансов выживания опухолевых клеток в гипоксических условиях. Однако за последние годы было доказано, что
это не является единственным (возможно и не самым главным) преимуществом. Было выявлено, что гликолиз
снабжает опухолевые клетки такими субстратами анаболизма, которые необходимы для удвоения количества
мембран, органоидов (в частности, из образовавшегося пирувата при необходимости могут синтезироваться
нуклеиновые кислоты и липиды). Кроме этого, этот путь обеспечивает в опухолевых клетках усиление
выработки веществ, стимулирующих ангиогенез (HIF → VEGF и т.д.).
Вышеупомянутые процессы объясняет «феномен метаболических ловушек»: опухолевые клетки являются
«ловушками» для глюкозы, аминокислот, витаминов и т.д.
8. Проопухолевое воспаление. Еще в XIX веке основоположник патологии Вирхов выдвинул гипотезу,
согласно которой хроническое воспаление (или хроническое раздражение) может выступать в качестве
возбудителя опухоли. Но, поскольку точные молекулярные механизмы в те годы не были выявлены, эта точка
зрения была забыта. За последнее десятилетие взаимосвязь между опухолью и воспалением переживает “эпоху
возрождения”. Было выяснено, что вне зависимости от механизма онкогенеза, злокачественные опухоли
провоцируют воспаление, создавая микросреду, в которой опухолевые клетки чувствуют себя наиболее
комфортно. Ведь в условиях хронического воспаления происходит высвобождение различных факторов роста,
усиливается кровоснабжение, ангиогенез, упрощается избегание апоптоза. Одним из механизмов развития
проопухолевого воспаления является активация фактора транскрипции STAT3 (signal transducer and activator of
transcription 3). Активация STAT3 происходит при активации рецепторов факторов роста, цитокинов и некоторых
других. Перемещаясь в ядро, он усиливает экспрессию ряда генов, способствующих пролиферации,
жизнеспособности, инвазивному росту и метастазированию. Более того, его генами-мишенями являются
цитокины, хемокины и медиаторы, способствующие проопухолевому воспалению, например IL-6 и
циклооксигеназа. Помимо этого, увеличивается вероятность мутаций в «очаге воспаления». Злокачественную
опухоль еще называют «раной, которая никогда не заживает», подразумевая проопухолевую среду хронического
воспаления. Принимая все это во внимание, нестабильность генома и проопухолевое воспаление считаются
признаками, обуславливающими остальные 8 из 10 ключевых признаков опухолей.
9. Инвазивный рост, метастазирование. Для опухолей характерен экспансивный или инфильтративный рост.
При экспансивном росте опухоль не прорастает в соседние ткани, т.е. действует принцип контактного
торможения. Разрастаясь опухоль может лишь сдавливать соседние ткани. Этот тип роста характерен для
доброкачественных опухолей. При инфильтративном росте опухоль прорастает в соседние ткани, т.е. механизм
контактного торможения не действует.
Инвазивный (инфильтративный) рост и метастазирование являются биологическими маркерами
злокачественных опухолей. Они являются основными причинами клинических проявлений и смерти.
С «целью» приобретения способности к инвазивному росту опухолевые клетки уменьшают экспрессию
кадгеринов, которые в значительной степени способствуют контактному торможению. Одновременно, они
16
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

продуцируют хемоаттрактанты для лейкоцитов. С помощью мигрировавших лейкоцитов и их собственных

протеаз, опухолевые клетки разрушают базальную мембрану. Следующий шаг - приобретение способности к
движению и активное передвижение. Раковые клетки передвигаются “хватаясь” за белки внеклеточного матрикса
(например, за фибронектин).
Для осуществления
перечисленных процессов нет
необходимости в десятках новых
мутаций. Достаточно лишь
изменения эпителиального фенотипа
клетки на мезенхимальный. Этот
процесс называется эпителиально-
мезенхимальная транзиция (ЭМТ),
который в норме осуществляется в
эмбриогенезе. Важнейшие
регулирующие этот процесс
транскрипционные факторы: snail,
slug, twist, zeb1 (рис. 11.9).
Для всех злокачественных но-
вообразований, за небольшим исклю-
чением, характерно метастазирова-
ние. Термин «метастазирование»
Рис. 11.9. «Мастера» ЭМТ.
используется для описания вторич-
ных опухолей, расположенных вдали от первичной. Злокачественные опухоли в организме распространяются по
одному из трех путей: имплантационному, лимфогенному, гематогенному. Имплантационный путь
прослеживается при врастании в естественную полость, например, брюшную, перикардиальную полость и т.д. В
опухолях не функционируют лимфатические сосуды, поэтому для реализации лимфогенного пути
метастазирования наиболее важны лимфатические сосуды, окружающие опухоли. При лимфогенном
метастазировании опухолевые клетки сначала «расселяются» в соседних лимфатических узлах (контрольные или
пропускные узлы). Здесь вследствие неблагоприятных условий для жизнедеятельности, клетки могут погибнуть,
другие - жить и развиваться, или по неизвестным причинам перейти в «спящий», «дремлящий» режим.
Поскольку лимфатические сосуды впадают в венозную систему, оставшиеся в живых клетки, в конечном итоге,
проникают в кровоток.
Метастазирование сложный фазовый процесс. Необходимо заметить, что все фазы подвержены сложному
многостороннему контролю, и опухолевая клетка может погибнуть на любой фазе процесса.
10. Избегание иммунного контроля. Основным аргументом, свидетельствующим о наличии иммунного
контроля, является высокая распространенность злокачественных новообразований у пациентов с
иммунодефицитами. Приблизительно у 5% пациентов с врожденными иммунодефицитами развиваются
злокачественные опухоли, что почти в 200 раз выше уровня заболеваемости у тех, у кого нет этой проблемы.
Следовательно опухолевые клетки обладают механизмами избегания иммунной защиты. Предполагается
существование следующих механизмов (рис. 11.10):
- Отбор опухолевых клеток, лишенных антигенов. В процессе опухолевой прогрессии опухоли могут либо
снижать экспрессию антигенов, либо удалять иммуногенные субклоны (рис. 11.10.А).

17
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

- Снижение экспрессии или утрата молекул гистосовместимости (рис. 11.10.Б). Когда опухолевые клетки не
экспрессируют молекулы HLA класса I, они могут избежать атаки цитотоксических Т-лимфоцитов (но не NK-
клеток).
- Недостаточность костимуляторов. В результате не только отсутствует сенсибилизация Т-клеток, но также
наблюдается анергия Т-клеток или, что еще хуже, их апоптоз.
- Иммуносупрессия. Многие канцгерогены (например, химические вещества, радиация) подавляют иммунный
ответ. Кроме того, опухоли или продукты их жизнедеятельноости также могут вызывать иммуносупрессию.
Например, многие опухоли продуцируют большое количество TGF-β, ИЛ-10 (рис. 11.10.В), которые являются
мощными иммунодепрессантами. Если мы добавим к этому образование популяции Treg лимфоцитов, станет
ясно, что существует немало механизмов сделок с иммунной системой.
- Антигенная маскировка. Поверхностные ан-
тигены опухолевых клеток могут быть замас-
кированы от иммунной системы молекулами
гликокаликса, например, мукополисахаридами,
содержащими сиаловую кислоту. Это может
быть результатом того, что опухолевые клетки
больше экспрессируют молекулы гликокаликса.
- Апоптоз цитотоксических Т-клеток. Клетки
некоторых меланом и гепатоцеллюлярных
карцином экспрессируют FasL. Предполaгается,
что таким образом опухолевые клетки убивают
Fas+ Т-лимфоциты.
11.10. Механизмы избегания иммунного контроля.
- Дефицит костимуляторов, в результате
чего отсутствует не только Т-клеточная
сенсибилизация, но и наблюдается Т-клеточная анергия или, что еще хуже, апоптоз. Иммунные контрольные
точки (так называемые чек-пойнты) представляют собой костимуляторные или косупрессивные сигналы,
направленные на поддержание аутотолерантности и ограничение повреждения собственных тканей при
иммунном ответе. Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) представляет собой
молекулу-косупрессор, подавляющую пролиферацию Т-лимфоцитов. PD-1 (programmed death 1 (PD-1)) является
еще одной важной молекулой, образующей иммунный чек-пойнт, действующей в опухолевом микроокружении
и подавляющей Т-клеточный ответ в эффекторной фазе. Большинство злокачественных опухолей преодолевают
эти контрольные точки, применяя различные “коррупционные схемы”. Лауреаты Нобелевской премии 2018 года
Джеймс Эллисон и Тасуко Хондзё предложили решение этой проблемы посредством антител анти- CTLA-4 и
анти-PD-1. Анти-PD-1 препараты, например, пембролизумаб, представляются наиболее перспективными в этом
аспекте. Применение этого препарата при меланоме - наиболее агрессивной опухоли человека, дает серьезные
предпосылки для оптимизма в разработках дальнейшей тактики в этом направлении.
Таким образом, недостатка в механизмах избегания иммуного надзора нет. Фактически, в условиях
нормальной иммунной системы опухолевой клетке удается «выскользнуть» и образовать опухоль. Опухолевые
клетки «нажимают» на все «запрещенные кнопки», к которым доступ нормальных клеток запрещен.
Вышеизложенное в большей степени относится к злокачественным опухолям, но клинически важно, что в
некоторых случаях развивается лишь небольшая часть этих признаков, и эти опухоли считаются
доброкачественными. Сравнительные характеристики доброкачественных и злокачественных опухолей
представлены в таблице 11.4.
18
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

Таблица 11.4.
Сравнительные характеристики доброкачественных и злокачественных опухолей
Вид опухоли Клеточ- Тканевой Капсулы Вид роста Метастазы Рецидив Кахексия
ный атип. атипизм

доброка- - + как правило экспансивный - как правило - как правило -

чественная +

злокачест- + + как правило Инфильтратив + + +

венная - ный

Опираясь на данные исследований раковых опухолей, проведенных за последнее десятилетие, 1 января 2022
года Дугласом Ханаханом был опубликован новый обзор, в котором автор предложил добавить к существующей
десятке ключевых харакеристик злокачественных опухолей еще четыре: «разблокированную фенотипическую
пластичность», «немутационное эпигенетическое перепрограммирование», «полиморфные микробиомы» и
«сенесентные клетки» (рис. 11.12). Кратко обратимся к каждому из них.
Эпигенетическое перепрограммирование было рассмотрено при
обсуждении способов блокады генов-супрессоров. Новейшие открытия в
изучении этих механизмов подтвердили статус эпигенетического
перепрограммирования как отдельного «ключевого признака», который наряду
с нестабильностью генома, представляет собой “кузницу” эволюции рака.
Изучение популяции микробов в большинстве злокачественных опухолей
(легких, кожи, шейки матки, полости рта и, особенно, толстой кишки) дает
возможность утверждать, что микробный состав здесь более разнообразен, чем
обычно, и его активность способствует росту клеток, развитию новых Рис. 11.12. Обновленное представление
признаков злокачественной опухоли
мутаций, модуляции воспаления и иммунного контроля, а также может (Douglas Hanahan; Hallmarks of Cancer: New
Dimensions. Cancer Discov 1 January 2022; 12 (1): 31–
влиять на развитие лекарственной резистентности.
46)
Наличие сенесентных клеток является одним из наиболее спорных
вопросов. Казалось бы, злокачественная опухоль - это “вечноцветущая” ткань, в которой нет места старикам.
Однако исследования показали, что в раковой опухоли поддерживают свое существование репликативно
состарившиеся (сенесентные) клетки, вырабатывающие характерный для старых клеток коктейль медиаторов, с
помощью которого они воздействуют на другие клетки. Это состояние называется связанным со старением
секреторным фенотипом (Senescence-associated secretory phenotype [SASP]). Вероятно, это тоже один из механизмов
резистентности к терапии злокачественных опухолей.
“Разблокировка фенотипической пластичности” - это способность раковых клеток не только блокировать
дифференцирование, но и к дедифференцировке, а также к «трансдифференцировке» , т.е. трансформации в
другой подтип ткани3.
Таким образом, упоминавшаяся простая формула развития злокачественных опухолей (+ рост, -
дифференциация) приобретает более сложный вид, который включает 14 переменных со своими “плюсами” и
“минусами“. Это усложнение и дальнейшее углубление в изучении злокачественных опухолей определяют
успехи медицины в этой области.

3
С морфологической точки зрения эти явления называются анаплазией, метаплазией или дисплазией, с которыми вы ознакомитесь на
курсе “Патологической анатомии”.

19
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

11.4. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Своеобразным проявлением борьбы рака с организмом является паранеопластический синдром, «смысл»

которого не всегда можно понять, но его знание имеет очень важное диагностическое и терапевтическое
значение. Комплекс проявлений, формирующихся вследствие генерализованного воздействия опухоли на
организм, называется паранеопластическим синдромом. Следует отметить, что последний не включает изменения,
обусловленные прямым воздействием опухоли и ее метастазов.
Наиболее часто встречающимся компонентами паранеопластического синдрома являются
гиперкальциемия, синдром Кушинга и небактериальный тромботический эндокардит.
Развитие гиперкальциемии могут вызывать различные механизмы, но наиболее значимым является
выработка паратиреоидօподобных пептидов (PTHrP) опухолевыми клетками.
Эктопический синтез гормонов является «излюбленным занятием» некоторых злокачественных опухолей.
Так, развитие синдрома Кушинга обусловлено гиперпродукцией АКТГ опухолевыми клетками. Пока неясно,
почему раковые клетки склонны к выработке АКТГ. Возможно, для них выгодны кортизол-опосредованная
метаболическая перестройка и иммуносупрессия. Кроме АКТГ «фаворитами» опухоли являются
антидиуретический гормон (АДГ), инсулин, паратиреоидный гормон-родственный белок (PTHRP) и
эритропоэтин. АКТГ и АДГ часто продуцируют мелкоклеточные карциномы легких.
Развитию гипогликемии может способствовать как значительная утилизация глюкозы, так и выработка
инсулина или инсулиноподобных веществ опухолевым узлом. Гипогликемию часто вызывают фибросаркома,
прочие мезенхиальные саркомы, рак яичников и так далее.
Многие опухоли повышают свертываемость крови (феномен Труссо) (например, посредством продукции
тромбогенного муцина), способствуя развитию небактериального тромботического эндокардита и венозного
тромбоза. Вследствие воздействия опухоли на иммунную систему могут развиться иммунодепрессии, нарушения
ЦНС и периферической нервной системы, мышечная слабость (миастения), нефротический синдром,
дерматомиозит, черный акантоз (в случае последнего важным патогенетическим звеном является также усиление
продукции эпидермального фактора роста) и т.д. Механизмы гипертрофической остеоартропатии и
формирование пальцев по типу «барабанных палочек» все еще неизвестны. За редким исключением
проявлениями паранеопластического синдрома также могут считаться интоксикация, гиперурикемия, лихорадка
«неизвестного происхождения» и развитие кахексии в терминальной стадии опухоли.

11.5. МЕХАНИЗМЫ АНТИОПУХОЛЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Развитие опухоли интерактивный процесс. На всех стадиях опухолевого процесса на «агрессивные»
действия опухоли развиваются реакции «контрмеры» организма. Не каждая трансформируемая клетка
преобретает статус опухолевого узла, поскольку в организме происходит постоянная борьба с опухолью. При
появлении опухолевых клеток «включаются» естественные и адаптивные иммунные механизмы, направленные
на их уничтожение и/или угентение размножения. Антитела к опухолям конечно образуются, однако
отсутствуют факты, доказывающие их защитное значение. Однако введение в организм моноклональных антител
к опухолевым клеткам в некоторых случаях оказывает терапевтический эффект. Так например, моноклональные
антитела к CD20 (поверхностный антиген В-клеток) широко и эффективно используются при лечении лимфом.
Механизмы противоопухолевой резистентности организма подразделяются на:

20
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология опухолевого роста, факультет общей медицины, 2023г.

1. Антиканцерогенные механизмы. Существуют различные механизмы, которые предотвращают или

устраняют действие канцерогенов, например, различные антиоксиданты, микросомальные ферменты,
компоненты иммунной системы, защищающие от онкогенных вирусов и т. д.
2. Антимутационные механизмы. Его осуществляют все системы, направленные на предотвращение
возникновения онкогена (например, гены-супрессоры) и восстановление повреждений ДНК (например, эндо- и
экзонуклеазы, ДНК-полимераза и т. д.).
3. Антицеллюлярные механизмы. Они осуществляются всеми возможными компонентами естественного и
адаптивного иммунитета.
Основные принципы лечения новообразований: удаление и/или разрушение опухоли, обнаружение
клеточных мишеней и целевая терапия, повышение общей и антибластомной резистентности организма. Для
этого используются методы лечения: хирургический, химиотерапевтический, радиотерапевтический,
комбинированный.

21