Министерство здравоохранения и социального развития РФ

ФГОУ СПО Казанское медико-фармацевтическое училище (колледж)

Методическое руководство для преподавателя

по теме «Противоопухолевые средства»

(лекция)

Дисциплина: Фармакология

Казань 2010 год

 План лекционного занятия

Предмет: фармакология
Отделение: фармация
Курс: V (базовый уровень – IV)

Тема: «Противоопухолевые средства»

Занятие №44 (базовый уровень) / №52 (повышенный уровень); для студентов,

обучающихся на базе основного общего образования – №101.
Тип занятия: урок сообщения и усвоения новых знаний.
Вид занятия: лекция.
Количество часов: 2 (базовые уровни – 1)
Цели занятия:
Учебные:
 Добиться формирования знаний и применять знания в решении новых задач.
 Закрепить изучаемый материал.
 Проверить понимание материала студентами.
Воспитательные:
 Воспитание трудолюбия, аккуратности, дисциплинированности.
 Воспитание чувства ответственности и самостоятельности.
 Воспитание познавательных интересов.
 Воспитание любви к будущей профессии.
Развивающие:
 Развитие логического и самостоятельного мышления, познавательных умений.
 Развитие привычек запоминания – смысловая группировка материала, выделение опорных
пунктов.
 Развитие инициативы, уверенности в своих силах, настойчивости, умения преодолевать
трудности для достижения цели.
Межпредметные связи:
 Клиническая патология (общая патология, опухоли);
 Фармакогнозия (ЛРС, содержащее алкалоиды);
 ОЭФ (Рецептурный отпуск).
Внутрипредметные связи:
Обеспечиваемые темы: Лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний.
Обеспечивающие темы: Иммунотропные средства. Гормональные препараты.
Время занятия: 90мин (базовые уровни – 45 мин).
Место занятия: каб. 310 (109).
Оснащение занятия:
 Компьютер для изучения предлагаемой презентации по теме занятия.
 Презентация
 Методическое указание для преподавателя.
 Сборник лекций по фармакологии для студентов
Хронологическая карта лекционного занятия:
I. Организационный момент – 5 минут.
 Проверка отсутствующих
 Выявление неясных вопросов
 Изложение плана и целей занятия
 Мотивация учебной деятельности
II. Актуализация опорных знаний студентов – 5 минут.
III. Основная часть лекции – 65 минут.
2
IV. Закрепление – 5 минут.
V. Подведение итогов – 5 минут.
VI. Задание на дом – 5 минут.

Характеристика этапов лекции:

I. Организационный момент.
Цель занятия:
1. Сообщить новые и усовершенствовать имеющиеся знания студентов.
2. Проверить знания и понимание материала.

Мотивация: От онкологических заболеваний на земном шаре умирает ежегодно 6 млн.

человек. В борьбе со злокачественными новообразованиями большую роль играет
лекарственная терапия – один из трех основных методов воздействия на онкологического
больного, помимо хирургического лечения и лучевой терапии. Каждый из этих методов может
использоваться самостоятельно или в сочетании с другими. Сочетание оперативного
вмешательства с лучевой терапией получило название комбинированного метода лечения.
Совместное применение лекарственного лечения с лучевой терапией или с хирургическим
вмешательством, а также использование всех трех методов одновременно, носит название
комплексного лечения. В настоящее время от злокачественных заболеваний удается излечить
33-35% заболевших
При проведении химиотерапии необходимо помнить о том, что химиопрепараты
действуют на пролиферирующие клетки злокачественных новообразований, а также
нормальных тканей (эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой
находятся клетки опухоли). Химиопрепараты обладают побочным токсическим действием.
Поэтому химиотерапия должна проводится по строгим показаниям с тщательным контролем
за состоянием больного.

II. Актуализация опорных знаний студентов:

1. Общая патология: опухоли.
2. Иммунодепрессанты.
3. Гормональные препараты.
III. Изучение нового материала
В лекции будут освещены следующие вопросы:
1. Общая характеристика онкологических заболеваний.
2. Классификация химиопрепаратов.
3. Механизм действия противоопухолевых препаратов.
4. Чувствительность опухолей к химиотерапии.
5. Применение лекарственных средств.
6. Методы введения химиопрепаратов.
7. Побочное действие
8. Противопоказания к химиотерапии.
9. Новые противоопухолевые средства.
10. Принципиальные установки.

1. Общая характеристика онкологических заболеваний.

Рак (cancer) — злокачественная опухоль, возникающая из клеток эпителия кожи,

слизистых оболочек и паренхиматозных органов.
Строение опухоли в значительной степени связано со структурно-функциональными
особенностями клеток органа или ткани, из которых она развивается. В большинстве случаев
в тканях, соприкасающихся с внешней средой (коже, красной кайме губ, слизистой оболочке
3
полости рта, языка, гортани, пищевода, заднего прохода) и покрытых многослойным плоским
эпителием, возникает плоскоклеточный (ороговевающий или неороговевающий) рак. Он
может также развиваться и в бронхах.
Из эпителия желез исходит железистый рак — аденокарцинома. По степени
дифференцировки принято выделять высоко, умеренно, мало и недифференцированные
варианты рака. В зависимости от соотношения паренхимы (особенно опухолевых клеток) и
стромы, состоящей из соединительной ткани и сосудов, различают простой рак, когда
паренхима и строма находятся в равном соотношении, медуллярный рак, характеризующийся
более развитой паренхимой, и скирр, или фиброзный рак с выраженным преобладанием
стромы.
Клетки опухоли нередко частично сохраняют функциональные особенности той ткани,
из которой они возникли в результате неопластической трансформации, в связи с чем опухоль
нередко продуцирует различные вещества (например, слизь), часто в значительном
количестве. Некоторые раковые опухоли состоят из клеток, напоминающих клетки органа на
различных этапах его развития, в связи с чем возникли такие термины, как «гипернефрома»,
«гепатоцеллюлярный рак». Сходство некоторых опухолей с эмбриональными тканями
явилось причиной появления термина «эмбриональный рак».

2. Классификация химиопрепаратов.

I. Синтетические противоопухолевые средства:

1. Алкилирующие препараты:
а) хлорэтиламины (ДОПАН, САРКОЛИЗИН, ЦИКЛОФОСФАН, ХЛОРБУТИН или
ЛЕЙКЕРОН);
б) этиленамины (ТИОДИПИН, ТИОФОСФАМИД или ТиоТЭФ);
в) производные нитрозомочевины (НИТРОЗОМОЧЕВИНА);
г) производные метансульфоновой кислоты (МИЕЛОСАН).
2. Антиметаболиты:
а) антагонисты фолиевой кислоты (МЕТОТРЕКСАТ);
б) антагонисты пурина (МЕРКАПТОПУРИН);
в) антагонисты пиримидина (ФТОРУРАЦИЛ, ФТОРОФУР).
3. Синтетические препараты разных групп:
а) ПРОСПИДИН, СПИРИДАЗИН;
б) ДИКАРБАЗИН, НАТУЛАН (прокарбазин);
в) ЦИСПЛАТИН;
г) ИМИДАЗОЛКАРБОКСАМИД (ДТИК).
II. Природные противоопухолевые препараты:
1. Антибиотики (АДРИАМИЦИН, БЛЕОМИЦИН, ДАКТИНОМИЦИН, РУБОМИЦИН,
БРУНЕОМИЦИН, МИТОМИЦИН С и др.)
2. Средства растительного происхождения:
а) препараты из безвременника великолепного (КОЛХАМИН);
б) препараты из барвинка розового (ВИНБЛАСТИН, ВИНКРИСТИН, НАВЕЛЬБИН);
в) ферменты (КРАСНИТИН или L-АСПАРАГИНАЗА).
III. Гормональные препараты и их антагонисты:
1. Андрогены (тестостерона пропионат, тестенат).
2. Эстрогены (синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол).
3. Кортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон).
4. Антиэстрогены (цитозониум или тамоксифен).
5. Антиандрогены (флутамид).
6. Аналог гонадотропин рилизинг-гормона – гозерелин (золадекс).
IV. Иммунологические препараты (интерфероны и др.)

4
3. Механизм действия противоопухолевых препаратов.

Раковая опухоль характеризуется неконтролируемым размножением клеток,

проникновением в ткани и метастазами. В настоящее время насчитывается более ста
различных видов раковых опухолей, имеющих характерные особенности, в частности
чувствительность к противоопухолевым агентам. Частота, географическое распределение и
особенности специфических видов злокачественных опухолей зависят от разнообразных
причин, включающих пол, возраст, расу, генетическую предрасположенность и воздействие
канцерогенов окружающей среды. Считается, что важнейшим из этих факторов является
последний. Химические канцерогены, имеющиеся в сигаретном дыме, а также нитрокрасители
и бензины достоверно вызывают развитие опухолей у животных и человека. Кроме того,
показано, что причиной опухоли могут быть определенные вирусы. Однако в большинстве
случаев конкретную причину появления опухоли идентифицировать не удается.
Следует помнить, что большинство опухолей появляются в результате клонирования
одной единственной клетки. Причиной ее неконтролируемого размножения является ряд
последовательных изменений в генетическом аппарате, которые приводят к появлению
выраженных агрессивных характеристик этого клона клеток. В результате этого опухолевые
клетки начинают проникать в другие окружающие ткани, а также способны переноситься
жидкостями организма в другие органы и ткани.
Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают, они
влияют на пролиферирующие клетки любых тканей и органов. Данное влияние препараты
осуществляют различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых
кислот, что приводит к прекращению деления и разрушению опухоли. В зависимости от
механизма действия химиопрепараты влияют на клетки находящиеся в разных фазах
клеточного цикла, который состоит из четырех фаз. Три фазы из четырех приходятся на
интерфазу:
В период интерфазы в клетке осуществляется ряд подготовительных процессов
стимулирующих переход ее в состояние деления. В соответствие с этими процессами
интерфаза подразделяется на три периода:

1) Накопление предшественников синтеза ДНК и белкового компонента хромосом, а также

веществ ахроматического аппарата и митотических центров - период G (период
пресинтеза);
2) Синтез ДНК и компонента хромосомы, удвоение хромосом и митотических центров –
период S (период синтеза);
3) Накопление энергетических ресурсов, обеспечивающих кинетику митоза;
4) Митоз.
Действие большинства химиопрепаратов не ограничивается одной фазой, разное по
степени выраженности влияние оказывается на летки, находящиеся в различных фазах
митотического цикла.
Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе
пресинтеза, реже – в другие. При этом алкилирующие препараты – путем алкилирования,
соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая
гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежизнеспособными, включаясь в состав
нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм
действия антибиотиков, растительных и гормональных препаратов многообразен и не всегда
полностью и достаточным образом изучен.

4. Чувствительность опухолей к химиотерапии.

Чувствительность опухолей к противоопухолевым препаратам различна. При ряде

новообразований химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими
5
высокочувствительными опухолями являются хорионкарцинома матки – опухоль матки, в 50
% случаев возникающая из пузырного заноса, реже она развивается после абортов и родов.
Пузырный занос — это продукт зачатия, при котором не происходит нормального развития
эмбриона, а ворсины плаценты разрастаются в виде пузырей, наполненных жидкостью. Также
– семинома яичка – злокачественная опухоль яичка, острый лимфобластный лейкоз у детей –
группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток – лимфобластов –
предшественников лимфоцитов, лимфогранулематоз – злокачественное заболевание
лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток.
Хороший клинический эффект удается получить при раке яичников, тела матки,
молочной и предстательной желез, некоторых костных опухолях.
Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной
железы, почек пищевода, матки, легкого.
Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным
препаратам. Например при раке желудка и кишечника у 20-25% больных наблюдается эффект
при лечении 5-фторурацилм и фторфураном. Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани
чувствителен к биомицину; при мелкоклеточном раке легкого эффект может быть получен
при применении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производных
нитрозомочевины.
Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту
опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин,
гормональные препараты.

5. Применение лекарственных средств.

Алкилирующие препараты

САРКОЛИЗИН применяется при семиноме яичка. Назначают как перорально, так и

внутривенно. ТИОФОСФАМИД (ТиоТЭФ) назначается при раке яичников, молочной железы,
легкого. ЦИКЛОФОСФАН применяют при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе,
раке яичников, молочной железы и др. Назначается в виде инъекций в/м и в/в, а также
перорально. НИТРОЗОМОЧЕВИНА (НММ) применяется при мелкоклеточном раке легкого,
при лимфогранулематозе и дессиминированной меланоме – злокачественная опухоль,
развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины.
Назначают в виде внутривенных инъекций.

Антиметаболиты

МЕТОТРЕКСАТ применяют при лейкозах, хорионкарциноме матки. При

полихимиотерапии опухолей яичка, раке молочной железы, легкого. 5-ФТОРУРАЦИЛ обычно
назначают при раке желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, яичников,
молочной железы. Показаниями к применению ФТОРАФУРА являются рак молочной железы,
толстой кишки, желудка, яичников.

Антибиотики

АДРИАМИЦИН применяют при опухолях яичка, мягких тканей, рак молочной железы
и пр. БИОМИЦИН назначают при плоскоклеточном раке легкого, полости рта, гортани,
пищевода. ДАКТИНОМИЦИН D в основном применяется при раке почки, хорионэпителиоме
матки. Основными показаниями к применению КАРМИНОМИЦИНА являются саркомы
мягких тканей – злокачественная опухоль из соединительной ткани.

Препараты растительного происхождения

6
 ВИНБЛАСТИН применяют при лимфогранулематозе, хорионэпителиоме матки, рак
молочной железы. ВИНКРИСТИН же назначают при лейкозах, а также при нейробластоме.
Препарат вводят внутривенно. НАВЕЛЬБИН назначают при раке молочной железы.

Прочие

НАТУЛАН (прокарбазин) применяют при лимфогранулематозе. Препарат назначают

внутривенно. ИМИДАЗОЛКАРБОКСАМИД при меланоме. ПРОСПИДИН при раке гортани,
саркоме Капоши (множественные злокачественные новообразования дермы). ЦИСПЛАТИН
назначают при опухоли яичка, яичника, раке шейки матки, раке легкого, лимфогранулематозе.

Гормональные препараты

Основными показаниями к применению преднизолона являются острый и хронический

лейкоз и лимфолейкоз, лимфогранулематоз, поздняя стадия рака молочной железы и
простаты. Тамоксифен применяют при раке молочной железы.

Общие показания к применению химиотерапии

Как самостоятельный метод радикального лечения химиотерапия применяется только
при высокочувствительных опухолях. Чаще ее назначают с паллиативной целью (ослабление
проявления болезни, но не устранение ее причины) при распространенных формах опухолей.
В последние годы химиотерапия используется совместно с хирургическим и лучевым
методами для проведения комплексной терапии. Иногда химиотерапию назначают для
оперативного лечения, с целью перевода распространенной опухоли в операбельное
состояние.
В других случаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции
для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целью профилактики
метастазирования и рецидивирования опухоли. Этот вид терапии носит название адъювантной
и длится около 1-2 лет после операции.

6. Методы введения химиопрепаратов.

В основном эти препараты вводятся внутривенно или перорально, иногда

внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутриартериально, а также в
спинномозговой канал (метотрексат). Используют также внутрикостное введение.

7. Побочное действие.

В целом различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.

Местное побочное действие:
- некроз мягких тканей при попадании препаратов под кожу;
- флеботромбоз, тромбофлебит.
Необходимо помнить о том, что введение химиопрепаратов является врачебной
манипуляцией.
Общее токсическое действие:
- таковое чаще всего оказывается на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения);
- очень выражена реакция эпителия ЖКТ (тошнота, рвота, понос);
- возможно поражение кожи и репродуктивных органов;
- реже возникают осложнения со стороны сердца, печени, легких.
Обычно степень выраженности и специфичность побочных эффектов связана с
особенностями используемых средств:
7
 для адриамицина характерна кардиотоксичность;
 блеомицин, производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный
фиброз;
 при применении 5-фторурацила возможны изъязвления слизистой ЖКТ и ЖКТ-
кровотечения;
 лечение винбластином и винкристином может явиться причиной токсических
полиневритов;
 платидиам отличается нефротоксичностью;
 для метотрексата, карминомицина характерна гепатотоксичность;
 проспидин может вызвать головокружение, парестезии.
Степень выраженности побочных эффектов зависит от дозы препарата, но варьирует у
отдельных больных.

8. Противопоказания к химиотерапии.

Токсическое действие химиопрепаратов иногда ограничивает возможность их

клинического применения. Химиопрепараты противопоказаны:
 беременным;
 больным в терминальной стадии заболевания, в состоянии кахексии;
 при выраженной сердечно-легочной недостаточности;
 при тяжелых органических патологиях печени и почек;
 при декомпенсированном сахарном диабете;
 выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения (менее 3 млн. в литре),
тромбоцитопения (менее 1 млн. в литре);
 выраженная аллергия.

9. Новые противоопухолевые препараты.

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности

для развития новых подходов к лечению больных онкологическими недугами. Достижения в
области генной инженерии моноклональных антител (МКА, антитела, вырабатываемые
иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими
из одной плазматической клетки-предшественницы) позволили создать новые перспективные
антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют
большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их значение
в создании новых специфических препаратов будет только возрастать.
На сегодняшний день одобрено для клинического применения 4 МКА. В клинических
исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и
солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител.
Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи или
дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих
моноклональных препаратов.
Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия
антител. Оказалось, что МКА к определенным антигенам способны не только вызывать
иммуно-опосредованную цитотоксичность, но и непосредственно вызывать апоптоз в
клетках–мишенях.
Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное МКА, которое связывается с рецептором
HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин
высокооэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака
молочной железы.
Ритуксимаб – МКА против лимфомы.
8
 Алемптузумаб (Кампат) – МКА против хронического лимфолейкоза.
Епратузумаб – МКА против фолликулярной лимфомы.
Линтузумаб – МКА против острого миелолейкоза.

10. Принципиальные установки.

Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургического вмешательства, если

путем последнего можно достичь радикального эффекта.
Эффективность препаратов возрастает в связи с увеличением их концентрации в очаге,
но токсические эффекты сдерживают повышение дозы. Поэтому высокие ударные дозы
применяют лишь в том случае, когда есть возможность снизить токсический эффект путем
введения специальных антидотов (например для метотрексата таковым является лейковорин),
или когда больной нуждается в экстренной помощи (опухоль средостения со сдавлением
трахеи). Устойчивый эффект возможен лишь при проведении повторных курсов лечения.
Интервалы лечебных курсов не должны превышать 1 месяца. Во избежание развития
привыкания необходима смена препаратов.
Эффективность химиотерапии повышается при использовании комбинации препаратов.
Лечение больных комбинацией препаратов является основной методикой химиотерапии.
Необходимо применять различные химиопрепараты с разными механизмами действия.
Некоторые из разработанных комбинаций оказались настолько эффективными, что
используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных
опухолей. Например:
 САМР (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазан) при раке легкого;
 МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или онковин, натулан или прокарбазин,
преднизолон) при лимфогранулематозе;
 VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин, меркаптопурин, преднизолон) при
острых лейкозах, злокачественных лимфомах;
 СМF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил);
 Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и ретиколосаркомах, миеломной болезни;
 СОР (циклофосфан, винкристин или онковин, преднизолон) при хронических
лимфолейкозах;
 ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин или онковин, прелнизолон)
при лимфо- и ретикулосаркомах, миеломной болезни.
В процессе и после окончания лечения необходимо тщательное наблюдение за
больным (при снижении количества лимфоцитов, тромбоцитов – дозу препарата снижают).

IV. Закрепление
1. Расскажите классификацию химиопрепаратов, приведите примеры.
2. Объясните механизм действия противоопухолевых препаратов.
3. Каково применение данной группы лекарственных средств (с примерами).
4. Каково побочное действие препаратов, и какие имеются противопоказания к
химиотерапии?
5. Расскажите о новых противоопухолевых препаратах.

V. Подведение итогов.
Преподаватель делает обобщение темы, дает оценку деятельности студентов, делает выводы,
достигнуты ли цели занятия.
VI. Задание на дом.
Тема: Рентгеноконтрастные и диагностические средства.

9
Литература:
 Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой: Учебник для
фармацевтических училищ и колледжей, 3-е изд., испр. – СПб.: СпецЛит, 2004. – 804 с.:
ил.
 Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С. Фармакология с рецептурой:
учебник. – Изд. 7-е, исправ. и дополн. – М.: ИКЦ «МарТ»; Ростов н/Д: Издательский
центр «МарТ», 2009. – 464с.
 Машковский М.Д. Лекарственные средства: 16 изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО
«Издательство Новая волна», 2010. – 1216с.

Список использованной литературы:

1. Аляутдин Р.Н. Фармакология: Учебник. – 2-е изд., испр. – М: ГЭОТАР – МЕД, 2004. –
592с.: ил.
2. Зиганшин А.У. Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии. –
Казань, КГМУ, 2002. - с. 26-29.
3. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 9-е изд., перераб., доп. и испр. – М: ГЭОТАР –
Медиа, 2006. – 736с.: ил.
4. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3weekly Herceptin monotherapy in
women with HERpositive metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; 19.
5. Lullman H., Mohr K., Hein L., Bieger D. Color Atlas of Pharmacology. - 3rd edition
revised and expanded. - Stuttgart · New York: Thieme, 2005. – 492p.
6. Vogel CL., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single
agent in firstline treatment of HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC).
J Clin Oncol 2002; 3, 719726.

10