© П.А. ТОРКУНОВ 1, А.В. ЗЕМЛЯНОЙ 1, П.Д.
ШАБАНОВ 2; 2007
ТОКСИКОЛОГИЯ
Резюме
Синтезировали и исследовали
действие солей дифенилиодиния
(хлорид, сульфат, ацетат и иодид)
при профилактическом
применении на модели
токсического отека легких,
вызванного тиомочевиной
и фосгеном. Все соли обладали
высокой противоэдематозной
эффективностью.
Профилактическое применение
дифенилиодиния при токсическом
отеке легких было более
эффективно, чем лечебное.
Длительность противоотечного
действия дифенилиодиния иодида
превышала 24 ч. Эффективная
доза дифенилиодиния
при токсическом отеке легких
соответствует 1/2–1/5 LD50.
Торкунов П.А., Земляной А.В.,
Шабанов П.Д. Защитное действие
различных солей
дифенилиодиния при
экспериментальном токсическом
отеке легких // Психофармакол.
биол. наркол. — 2007. — Т. 7,
№ 1. — С. 1453–1458.
Ключевые слова
дифенилиодиний; соли;
токсический отек легких; фосген;
тиомочевина
Психофармакология и биологическая наркология /
1
1453
Научноисследовательский испытательный центр медикобиологической
защиты государственного научноисследовательского испытательного
института военной медицины МО РФ;
Лесопарковая ул., 4, СанктПетербург, 195043, Россия
2
Военномедицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ;
акад. Лебедева ул., 6, СанктПетербург, 194044, Россия
ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ
РАЗЛИЧНЫХ СОЛЕЙ ДИФЕНИЛИОДИНИЯ
ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТОКСИЧЕСКОМ
ОТЕКЕ ЛЕГКИХ
ВВЕДЕНИЕ
Интерес к окиси азота (NO) обусловлен ее участием в регуляции
множества функций, включая сосудистый тонус, агрегацию тромбо%
цитов, клеточную защиту и др. Многие физиологические вазодилата%
торы оказывают свое действие через активацию синтеза окиси
азота.
NO сегодня рассматривается как эндогенный вазодилататор, кото%
рый вырабатывается сосудистым эндотелием при физиологических
состояниях. Другая важная мишень NO — это белки, содержащие
SH%группы, при взаимодействии с которыми образуется S%нитротиол.
Оксид азота, накапливаясь в клетке в неадекватно большом количе%
стве, может вызывать повреждение ДНК. Считается, что таким обра%
зом NO обеспечивает цитотоксический эффект при эндотоксемии,
септическом шоке, воспалительных заболеваниях легких.
Усиление воспалительных процессов под влиянием NO также свя%
зано с наличием третьей молекулярной мишени — активных форм
кислорода. В основе этой реакции лежит способность медленно взаи%
модействовать с молекулярным кислородом и более быстро с супе%
роксид%анионом. В водной среде NO и супероксид%анион подвергают%
ся быстрому радикал%радикальному взаимодействию с образованием
пероксинитрита, повреждающего клетки [3].
Биосинтез NO в организме происходит путем энзиматических пре%
вращений L%аргинина под влиянием специфического фермента нит%
рооксидсинтазы (NOS). Высказывается предположение, что гиперак%
тивация NOS имеет место при целом ряде патологических состояний,
в том числе и при токсическом отеке легких [1]. В связи с этим, в
настоящее время особый интерес представляет фармакологическое
ингибирование NOS при различных патологических процессах. Для
этого используются производные L%аргинина, антагонисты кальмо%
дулина, ингибиторы НАДФН и др. [4].
Цель проведенного исследования — изучить эффективность ин%
гибитора НАДФН дифенилиодиния (ДФИ) для профилактики и ле%
чения поражения легких, вызываемого пульмонотоксическими
ядами.
ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181
 ТОКСИКОЛОГИЯ
МЕТОДИКА
Опыты проводили на белых беспородных крысах%
1454
самцах массой 160–220 г и белых беспородных мы%
шах%самцах массой 18–24 г. Острую токсичность
соединений определяли на мышах и крысах. LD50 вы%
числяли с использованием компьютерной програм%
мы PROBIT ANALYSIS, пакета прикладных про%
грамм «ТОКСИ» (РГТИЦ, Санкт%Петербург) для
персонального компьютера. ТОЛ моделировали пу%
тем ингаляции животными фосгена или внутри%
брюшинным введением животным 2 % раствора ти%
омочевины в дозе 100–150 мг/кг [3]. Фосген
использовали в дозе 4,2 мг × мин/л, что соответствует
LCt50–84. Умершвление животных осуществляли че%
рез 3 и 24 ч после отравления. Оценивали выживае%
мость животных через 24 ч от начала эксперимента
и легочный коэффициент (ЛК), по которому судили
о выраженности отека легких. ЛК вычисляли по фор%
муле:
масса л егких, г
ЛК = × 1000.
масса животного, г
Различные соли дифенилиодиния (ДФИ). ДФИ%
хлорид, ДФИ%сульфат и ДФИ%ацетат растворяли в
дистиллированной воде; ДФИ%иодид при этом пред%
варительно суспензировали в твине%80, либо раство%
ряли в 0,5 мл 100 %%ого диметилсульфоксида
(ДМСО). Препараты вводили внутрибрюшинно (при
отравлении животных фосгеном) или подкожно
(при отравлении тиомочевиной) за 30–60 мин до
инициации ТОЛ. Контрольные животные получали
инъекцию растворителя в эквивалентном объеме.
Для статистической обработки полученных дан%
ных, представленных в виде M ± m, использовали
t%критерий Стьюдента. Обработка результатов,
представленных в относительных единицах, осуще%
ствлялась с использованием таблиц В.С. Генеса, ос%
нованных на точном методе Фишера для четырех%
польной таблицы [2].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты позволили установить, что иссле%
дованные соли дифенилиодиния обладают сравни%
тельно высокой токсичностью (табл. 1). При этом
токсичность соединений для крыс в 2–3 раза выше,
чем для мышей. Как и следовало ожидать, LD50 для
ДФИ%иодида, растворенного в диметилсульфокси%
де, несколько выше, чем при суспензировании дан%
ного соединения в твине%80. При этом имеет значе%
Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ
ние самостоятельная токсичность ДМСО. По этой
причине в ряде дальнейших экспериментов приме%
няли ДФИ%иодид, суспензированный в твине%80.
Установлено, что исследованные соли дифенилио%
диния проявляют значительную эффективность при
профилактике отека легких, вызванного тиомочеви%
ной (табл. 2). При этом, ДФИ%хлорид в дозе 10 мг/кг,
ДФИ%ацетат в дозах 5 и 10 мг/кг и ДФИ%сульфат в
дозах 10 и 20 мг/кг полностью предупреждают раз%
витие отека легких у крыс, предотвращая тем са%
мым гибель отравленных животных.
Результаты исследования эффективности
ДФИ%иодиния представлены в табл. 3. Испытывали
широкий спектр доз препарата от 1/40 LD50 до 1,5
LD50. Опыты показали, что эффективным является
профилактическое введение ДФИ%иодида в ДМСО в
дозе 7,5 мг/кг и ДФИ%иодид в твине%80 в дозах 10 и
20 мг/кг. Препарат в таких дозах полностью предуп%
реждает развитие отека легких у крыс. Гибели отрав%
ленных животных в данном опыте не наблюдалось,
поэтому установить характер действия препарата на
данный важнейший показатель не удалось.
Следующим этапом работы являлась оценка эф%
фективности солей дифенилиодиния на модели ТОЛ,
вызванного фосгеном. При этом использовали ДФИ%
иодид в твине в широком диапазоне доз. Испытания
препарата при отравлении мышей фосгеном проде%
монстрировали эффективность ДФИ%иодида в дозах
10 и 20 мг/кг, а при отравлении фосгеном крыс эф%
фективной оказалась доза 30 мг/кг (табл. 4). При
этом эффективные дозы препарата снижали выра%
женность отека легких на 24 ч эксперимента и вы%
живаемость отравленных животных. При отравле%
нии фосгеном крыс эффективность препарата
проявлялась только на 3 ч эксперимента, выража%
лась уменьшением выраженности отека легких на
3 ч эксперимента, и препарат не влиял на выживае%
мость экспериментальных животных.
В отдельном эксперименте была предпринята по%
пытка сравнения эффективности профилактиче%ско%
го и лечебного применения ДФИ%иодида. Препарат,
растворенный в ДМСО, вводили в фиксированной дозе
30 мг/кг крысам за 30 мин до или через 10 мин после
отравления фосгеном. Было установлено, что только
профилактическое введение ДФИ%иодида позволяет
предотвратить развитие отека легких у эксперимен%
тальных животных (табл. 5).
Проводили изучение длительности протекторно%
го действия ДФИ%иодида при однократном внутри%
брюшинном введении в дозе 7 мг/кг за 30–40 мин
до отравления мышей фосгеном (LCt50). В экспе%
рименте участвовали параллельно две группы мы%
шей: опытные (получившие инъекцию препарата)
7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181
 ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 1
Токсичность солей дифенилиодиния
Вид животных
Вещество, растворитель, доза, 1455
путь введения мыши крысы
LD50, мг/кг LD50, мг/кг
10,48
ДМСО, 100 %, мл/кг, в/бр 3,46 — —
(5,79 ÷ 18,94)
42,38 22,56
6,01 0,65
(24,18 ÷ 72,6) (9,01 ÷ 388,80)
37,62
3,05 — —
(18,94 ÷ 70,8)
45,79 15,28
4,61 4,43
(25,32 ÷ 76,0) (2,95 ÷ 27,64)
42,77 19,61
7,70 2,40
(10,73 ÷ 88,9) (0,00 ÷ 43,12)
22,94 11,24
9,60 2,34
(9,56 ÷ 98,22) (3,5 ÷ 36,04)

Таблица 2

Профилактическая эффективность солей ДФИ при токсическом отеке легких у крыс, вызванном внутрибрюшинным
введением тиомочевины; * — p ≤ 0,05 в сравнении с группой интактных животных
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч Выживаемость, %

Интактные 6,5 ± 0,2 100

Контроль (тиомочевина 100 + дист. вода) 13,4 ± 1,7 87,5
13,1 ± 1,7 60
12,6 ± 1,1 70
12,6 ± 1,4 100
9,7 ± 0,4 * 100
Контроль (тиомочевина 100 + дист. вода) 14,7 ± 1,6 100
15,3 ± 2,5 50
13,9 ± 1,3 75
10,6 ± 1,1 * 100
10,4 ± 1,0 * 100
Контроль (тиомочевина 150 + дист. вода) 8,9 ± 0,58 100
10,21 ± 0,43 60
10,31 ± 1,54 50
8,06 ± 0,77 50
7,82 ± 0,62 75
6,8 ± 0,32 * 100
6,74 ± 0,32 * 100

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181

 ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 3

Профилактическая эффективность ДФИ%иодида при токсическом отеке легких у крыс, вызванном

внутрибрюшинным введением тиомочевины
1456
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед. через 3 ч Выживаемость, %

Интактные 6,3 ± 0,2 100

Контроль
8,9 ± 0,6 100
(тиомочевина 150 + дист. вода)
10,2 ± 0,4 100
10,3 ± 1,5 100
8,1 ± 0,8 100
7,8 ± 0,6 100
6,8 ± 0,3 * 100
6,7 ± 0,3 * 100
Интактные 6,3 ± 0,2 100
Контроль
12,0 ± 1,9 100

Контроль (раствор ДМСО) 11,2 ± 2,1 100

8,1 ± 1,3 100
16,5 ± 2,1 100
10,2 ± 1,8 100
6,6 ± 0,4 * 100
9,2 ± 1,6 100

Таблица 4
Профилактическая эффективность ДФИ%иодида при токсическом отеке легких у мышей и крыс, вызванном
ингаляцией фосгена
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч ЛК, отн. ед., 24 ч Выживаемость, %
Интактные мыши 6,2 ± 0,2 6,6 ± 0,5
Контроль (фосген LCt99 + дист. вода) 11,9 ± 0,6 26,9 ± 1,2 0
12,4 ± 1,0 23,4 ± 1,4 20
12,1 ± 1,0 21,3 ± 1,2 60
12,5 ± 1,1 25,0 ± 1,5 0
12,7 ± 0,6 15,3 ± 1,4 * 80 *
12,3 ± 0,9 15,4 ± 1,2 * 80 *
Интактные крысы 6,4 ± 0,2 6,1 ± 0,1
Контроль (фосген LCt99 + дист. вода) 9,5 ± 0,6 14,7 ± 1,7 0
8,8 ± 0,4 22,2 ± 4,7 0
8,6 ± 0,5 18,0 ± 3,1 75
9,3 ± 1,8 9,8 ± 0,9 0
7,02 ± 0,48 * 8,4 ± 0,6 0

Примечание к табл. 3 и 4: * p ≤ 0,05 в сравнении с группой интактных

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181

 ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 5
25 30

Смертность, %
Эффективность профилактического и лечебного 25

ЛК, отн. ед
20
применения ДФИ%иодида при токсическом отеке легких 15 20
у крыс, вызванном фосгеном 15 1457
10
10
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч 5 5
0 0
Интактные 6,2 ± 0,4 3 6 9 12 15 18 21 24
время наблюдения, ч
Контроль, ЛК отравленные
12,3 ± 1,6 СМ отравленные ЛК интактные
фосген LCt50
СМ проф. ДФИ ЛК проф. ДФИ
9,3 ± 1,1
профилактика Рис.
Динамика легочного коэффициента и летальности
10,2 ± 1,8
лечение мышей, отравленных фосгеном в дозе 4,8 мг × мин/л;
ЛК — легочный коэффициент; ДФИ — дифенилиоди
7,0 ± 0,5 * ний; СМ — смертность; проф. — профилактическое
профилактика использование

9,1 ± 0,5
лечение
Примечание: * — p ≤ 0,05 в сравнении с группой
интактных животных.
и контрольные (получившие инъекцию физиологи%
ческого раствора). Длительность наблюдения со%
ставляла 24 ч. Оценивали легочный коэффициент
и выживаемость животных. Установлено, что раз%
витие ТОЛ у мышей после применения фосгена в
токсодозе близкой к LCt50 уже через 9–12 часов до%
стигает значительной, близкой к максимальной,
степени (тяжести состояния). Предварительное
введение препарата в значительной мере предот%
вращает развитие легочного отека на протяжении
всего эксперимента. На ранних сроках эксперимен%
та (до 3 ч) данный эффект выражен наиболее ярко.
После однократного введения ДФИ%иодида в тече%
ние 24 ч легочный коэффициент у животных лече%
ной группы был достоверно ниже, чем в конт%
рольной. Смертность среди животных опытной
группы была также ниже, чем среди контрольных.
В результате было также установлено, что ДФИ%
иодид проявляет свою профилактическую эффектив%
ность на протяжении 24 ч. Данная профилактиче%
ская эффективность не меняется при использовании
в качестве растворителя ДМСО или эмульгатора
твин%80.
ВЫВОДЫ
1. Соли дифенилиодиния (хлорид, сульфат, аце%
тат и иодид) при профилактическом применении
обладают высокой противоэдематозной эффективно%
стью при токсическом отеке легких, вызванном тио%
мочевиной и фосгеном.
2. Профилактическое применение дифенилиоди%
ния при токсическом отеке легких более эффектив%
но, чем лечебное.
3. Длительность противоотечного действия дифе%
нилиодиния иодида превышает 24 ч.
4. Эффективная доза дифенилиодиния при ток%
сическом отеке легких соответствует 1/2–1/5 LD50.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зарубина И.В., Болехан А.В., Шабанов П.Д. Па
тогенетические механизмы и пути фармакологиче
ской коррекции пневмоний // Психофармакол. биол.
наркол. — 2006. — Т. 6, № 1–2. — С. 1130–1138.
2. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение критериев
непараметрической статистики в медикобиологи
ческих исследованиях. — Л., 1965. — 59 с.
3. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экс
периментальная патофизиология легких. — М.:
Наука, 1998. — 366 с.
4. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Цер
восНаварро Д.Ж. Окись азота (NO) в нервной
системе // Усп. совр. биологии. — 1997. — Т. 117,
Вып. 3. — С. 374–389.
Torkunov P.A.1, Zemljanoi A.V.1, Shabanov P.D.2 Defensive action
of different salts of diphenyliodinium in experimental toxic lung
oedema // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7,
N 1. — P. 1453–1458.
1
Research and Probationary Center of Medical and Biological
Defense State Research and Probationary Institute of Military
Medicine, SaintPetersburg, Russia; 2 Military Medical Academy,
6 acad. Lebedev str., SaintPetersburg, 194044, Russia.

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181

 ТОКСИКОЛОГИЯ
Summary: A number of salts of diphenyliodinium (chloride, sulfate,
acetate and iodide) was synthesed and studied as preventive
drugs in the toxic lung oedema induced by thiourea and
phosgene. All of salts possessed high antioedemic activity. The
1458
preventive use of the drugs was more effective than the curative
Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/
one. The duration of antioedemic action of diphenyliodinium
prevailed 24 h. The effective dose of diphenyliodinium in the
toxic lung oedema was 1/2–1/5 LD50.
Key words: diphenyliodinium; salts; toxic lung oedema;
phosgene; thiourea
электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив
(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181