Вы находитесь на странице: 1из 6

© П.А. ТОРКУНОВ 1, А.В. ЗЕМЛЯНОЙ 1, П.Д.

ШАБАНОВ 2; 2007
1
1453
Научноисследовательский испытательный центр медикобиологической
защиты государственного научноисследовательского испытательного
ТОКСИКОЛОГИЯ института военной медицины МО РФ;
Лесопарковая ул., 4, СанктПетербург, 195043, Россия
2
Военномедицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ;
акад. Лебедева ул., 6, СанктПетербург, 194044, Россия

Резюме ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ


РАЗЛИЧНЫХ СОЛЕЙ ДИФЕНИЛИОДИНИЯ
Синтезировали и исследовали
действие солей дифенилиодиния ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТОКСИЧЕСКОМ
(хлорид, сульфат, ацетат и иодид)
при профилактическом
ОТЕКЕ ЛЕГКИХ
применении на модели
токсического отека легких,
вызванного тиомочевиной ВВЕДЕНИЕ
и фосгеном. Все соли обладали
высокой противоэдематозной
эффективностью. Интерес к окиси азота (NO) обусловлен ее участием в регуляции
Профилактическое применение множества функций, включая сосудистый тонус, агрегацию тромбо%
дифенилиодиния при токсическом цитов, клеточную защиту и др. Многие физиологические вазодилата%
отеке легких было более
эффективно, чем лечебное. торы оказывают свое действие через активацию синтеза окиси
Длительность противоотечного азота.
действия дифенилиодиния иодида NO сегодня рассматривается как эндогенный вазодилататор, кото%
превышала 24 ч. Эффективная
доза дифенилиодиния рый вырабатывается сосудистым эндотелием при физиологических
при токсическом отеке легких состояниях. Другая важная мишень NO — это белки, содержащие
соответствует 1/2–1/5 LD50. SH%группы, при взаимодействии с которыми образуется S%нитротиол.
Торкунов П.А., Земляной А.В., Оксид азота, накапливаясь в клетке в неадекватно большом количе%
Шабанов П.Д. Защитное действие
различных солей
стве, может вызывать повреждение ДНК. Считается, что таким обра%
дифенилиодиния при зом NO обеспечивает цитотоксический эффект при эндотоксемии,
экспериментальном токсическом септическом шоке, воспалительных заболеваниях легких.
отеке легких // Психофармакол.
биол. наркол. — 2007. — Т. 7,
Усиление воспалительных процессов под влиянием NO также свя%
№ 1. — С. 1453–1458. зано с наличием третьей молекулярной мишени — активных форм
кислорода. В основе этой реакции лежит способность медленно взаи%
модействовать с молекулярным кислородом и более быстро с супе%
роксид%анионом. В водной среде NO и супероксид%анион подвергают%
ся быстрому радикал%радикальному взаимодействию с образованием
пероксинитрита, повреждающего клетки [3].
Биосинтез NO в организме происходит путем энзиматических пре%
вращений L%аргинина под влиянием специфического фермента нит%
рооксидсинтазы (NOS). Высказывается предположение, что гиперак%
тивация NOS имеет место при целом ряде патологических состояний,
в том числе и при токсическом отеке легких [1]. В связи с этим, в
Ключевые слова настоящее время особый интерес представляет фармакологическое
ингибирование NOS при различных патологических процессах. Для
дифенилиодиний; соли; этого используются производные L%аргинина, антагонисты кальмо%
токсический отек легких; фосген;
тиомочевина дулина, ингибиторы НАДФН и др. [4].
Цель проведенного исследования — изучить эффективность ин%
гибитора НАДФН дифенилиодиния (ДФИ) для профилактики и ле%
чения поражения легких, вызываемого пульмонотоксическими
ядами.

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181


ТОКСИКОЛОГИЯ

МЕТОДИКА ние самостоятельная токсичность ДМСО. По этой


причине в ряде дальнейших экспериментов приме%
Опыты проводили на белых беспородных крысах% няли ДФИ%иодид, суспензированный в твине%80.
1454 Установлено, что исследованные соли дифенилио%
самцах массой 160–220 г и белых беспородных мы%
шах%самцах массой 18–24 г. Острую токсичность диния проявляют значительную эффективность при
соединений определяли на мышах и крысах. LD50 вы% профилактике отека легких, вызванного тиомочеви%
числяли с использованием компьютерной програм% ной (табл. 2). При этом, ДФИ%хлорид в дозе 10 мг/кг,
мы PROBIT ANALYSIS, пакета прикладных про% ДФИ%ацетат в дозах 5 и 10 мг/кг и ДФИ%сульфат в
грамм «ТОКСИ» (РГТИЦ, Санкт%Петербург) для дозах 10 и 20 мг/кг полностью предупреждают раз%
персонального компьютера. ТОЛ моделировали пу% витие отека легких у крыс, предотвращая тем са%
тем ингаляции животными фосгена или внутри% мым гибель отравленных животных.
брюшинным введением животным 2 % раствора ти% Результаты исследования эффективности
омочевины в дозе 100–150 мг/кг [3]. Фосген ДФИ%иодиния представлены в табл. 3. Испытывали
использовали в дозе 4,2 мг × мин/л, что соответствует широкий спектр доз препарата от 1/40 LD50 до 1,5
LCt50–84. Умершвление животных осуществляли че% LD50. Опыты показали, что эффективным является
рез 3 и 24 ч после отравления. Оценивали выживае% профилактическое введение ДФИ%иодида в ДМСО в
мость животных через 24 ч от начала эксперимента дозе 7,5 мг/кг и ДФИ%иодид в твине%80 в дозах 10 и
и легочный коэффициент (ЛК), по которому судили 20 мг/кг. Препарат в таких дозах полностью предуп%
о выраженности отека легких. ЛК вычисляли по фор% реждает развитие отека легких у крыс. Гибели отрав%
муле: ленных животных в данном опыте не наблюдалось,
поэтому установить характер действия препарата на
масса л егких, г данный важнейший показатель не удалось.
ЛК = × 1000.
масса животного, г Следующим этапом работы являлась оценка эф%
фективности солей дифенилиодиния на модели ТОЛ,
Различные соли дифенилиодиния (ДФИ). ДФИ% вызванного фосгеном. При этом использовали ДФИ%
хлорид, ДФИ%сульфат и ДФИ%ацетат растворяли в иодид в твине в широком диапазоне доз. Испытания
дистиллированной воде; ДФИ%иодид при этом пред% препарата при отравлении мышей фосгеном проде%
варительно суспензировали в твине%80, либо раство% монстрировали эффективность ДФИ%иодида в дозах
ряли в 0,5 мл 100 %%ого диметилсульфоксида 10 и 20 мг/кг, а при отравлении фосгеном крыс эф%
(ДМСО). Препараты вводили внутрибрюшинно (при фективной оказалась доза 30 мг/кг (табл. 4). При
отравлении животных фосгеном) или подкожно этом эффективные дозы препарата снижали выра%
(при отравлении тиомочевиной) за 30–60 мин до женность отека легких на 24 ч эксперимента и вы%
инициации ТОЛ. Контрольные животные получали живаемость отравленных животных. При отравле%
инъекцию растворителя в эквивалентном объеме. нии фосгеном крыс эффективность препарата
Для статистической обработки полученных дан% проявлялась только на 3 ч эксперимента, выража%
ных, представленных в виде M ± m, использовали лась уменьшением выраженности отека легких на
t%критерий Стьюдента. Обработка результатов, 3 ч эксперимента, и препарат не влиял на выживае%
представленных в относительных единицах, осуще% мость экспериментальных животных.
ствлялась с использованием таблиц В.С. Генеса, ос% В отдельном эксперименте была предпринята по%
нованных на точном методе Фишера для четырех% пытка сравнения эффективности профилактиче%ско%
польной таблицы [2]. го и лечебного применения ДФИ%иодида. Препарат,
растворенный в ДМСО, вводили в фиксированной дозе
30 мг/кг крысам за 30 мин до или через 10 мин после
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ отравления фосгеном. Было установлено, что только
профилактическое введение ДФИ%иодида позволяет
Эксперименты позволили установить, что иссле% предотвратить развитие отека легких у эксперимен%
дованные соли дифенилиодиния обладают сравни% тальных животных (табл. 5).
тельно высокой токсичностью (табл. 1). При этом Проводили изучение длительности протекторно%
токсичность соединений для крыс в 2–3 раза выше, го действия ДФИ%иодида при однократном внутри%
чем для мышей. Как и следовало ожидать, LD50 для брюшинном введении в дозе 7 мг/кг за 30–40 мин
ДФИ%иодида, растворенного в диметилсульфокси% до отравления мышей фосгеном (LCt50). В экспе%
де, несколько выше, чем при суспензировании дан% рименте участвовали параллельно две группы мы%
ного соединения в твине%80. При этом имеет значе% шей: опытные (получившие инъекцию препарата)

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181


ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 1
Токсичность солей дифенилиодиния
Вид животных
Вещество, растворитель, доза, 1455
путь введения мыши крысы
LD50, мг/кг LD50, мг/кг
10,48
ДМСО, 100 %, мл/кг, в/бр 3,46 — —
(5,79 ÷ 18,94)
42,38 22,56
6,01 0,65
(24,18 ÷ 72,6) (9,01 ÷ 388,80)
37,62
3,05 — —
(18,94 ÷ 70,8)
45,79 15,28
4,61 4,43
(25,32 ÷ 76,0) (2,95 ÷ 27,64)
42,77 19,61
7,70 2,40
(10,73 ÷ 88,9) (0,00 ÷ 43,12)
22,94 11,24
9,60 2,34
(9,56 ÷ 98,22) (3,5 ÷ 36,04)

Таблица 2

Профилактическая эффективность солей ДФИ при токсическом отеке легких у крыс, вызванном внутрибрюшинным
введением тиомочевины; * — p ≤ 0,05 в сравнении с группой интактных животных
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч Выживаемость, %

Интактные 6,5 ± 0,2 100


Контроль (тиомочевина 100 + дист. вода) 13,4 ± 1,7 87,5
13,1 ± 1,7 60
12,6 ± 1,1 70
12,6 ± 1,4 100
9,7 ± 0,4 * 100
Контроль (тиомочевина 100 + дист. вода) 14,7 ± 1,6 100
15,3 ± 2,5 50
13,9 ± 1,3 75
10,6 ± 1,1 * 100
10,4 ± 1,0 * 100
Контроль (тиомочевина 150 + дист. вода) 8,9 ± 0,58 100
10,21 ± 0,43 60
10,31 ± 1,54 50
8,06 ± 0,77 50
7,82 ± 0,62 75
6,8 ± 0,32 * 100
6,74 ± 0,32 * 100

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181


ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 3

Профилактическая эффективность ДФИ%иодида при токсическом отеке легких у крыс, вызванном


внутрибрюшинным введением тиомочевины
1456
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед. через 3 ч Выживаемость, %

Интактные 6,3 ± 0,2 100


Контроль
8,9 ± 0,6 100
(тиомочевина 150 + дист. вода)
10,2 ± 0,4 100
10,3 ± 1,5 100
8,1 ± 0,8 100
7,8 ± 0,6 100
6,8 ± 0,3 * 100
6,7 ± 0,3 * 100
Интактные 6,3 ± 0,2 100
Контроль
12,0 ± 1,9 100

Контроль (раствор ДМСО) 11,2 ± 2,1 100


8,1 ± 1,3 100
16,5 ± 2,1 100
10,2 ± 1,8 100
6,6 ± 0,4 * 100
9,2 ± 1,6 100

Таблица 4
Профилактическая эффективность ДФИ%иодида при токсическом отеке легких у мышей и крыс, вызванном
ингаляцией фосгена
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч ЛК, отн. ед., 24 ч Выживаемость, %
Интактные мыши 6,2 ± 0,2 6,6 ± 0,5
Контроль (фосген LCt99 + дист. вода) 11,9 ± 0,6 26,9 ± 1,2 0
12,4 ± 1,0 23,4 ± 1,4 20
12,1 ± 1,0 21,3 ± 1,2 60
12,5 ± 1,1 25,0 ± 1,5 0
12,7 ± 0,6 15,3 ± 1,4 * 80 *
12,3 ± 0,9 15,4 ± 1,2 * 80 *
Интактные крысы 6,4 ± 0,2 6,1 ± 0,1
Контроль (фосген LCt99 + дист. вода) 9,5 ± 0,6 14,7 ± 1,7 0
8,8 ± 0,4 22,2 ± 4,7 0
8,6 ± 0,5 18,0 ± 3,1 75
9,3 ± 1,8 9,8 ± 0,9 0
7,02 ± 0,48 * 8,4 ± 0,6 0

Примечание к табл. 3 и 4: * p ≤ 0,05 в сравнении с группой интактных

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181


ТОКСИКОЛОГИЯ

Таблица 5
25 30

Смертность, %
Эффективность профилактического и лечебного 25

ЛК, отн. ед
20
применения ДФИ%иодида при токсическом отеке легких 15 20
у крыс, вызванном фосгеном 15 1457
10
10
Вещество, доза, мг/кг ЛК, отн. ед., 3 ч 5 5
0 0
Интактные 6,2 ± 0,4 3 6 9 12 15 18 21 24
время наблюдения, ч
Контроль, ЛК отравленные
12,3 ± 1,6 СМ отравленные ЛК интактные
фосген LCt50
СМ проф. ДФИ ЛК проф. ДФИ
9,3 ± 1,1
профилактика Рис.
Динамика легочного коэффициента и летальности
10,2 ± 1,8
лечение мышей, отравленных фосгеном в дозе 4,8 мг × мин/л;
ЛК — легочный коэффициент; ДФИ — дифенилиоди
7,0 ± 0,5 * ний; СМ — смертность; проф. — профилактическое
профилактика использование

9,1 ± 0,5
лечение обладают высокой противоэдематозной эффективно%
Примечание: * — p ≤ 0,05 в сравнении с группой
стью при токсическом отеке легких, вызванном тио%
интактных животных. мочевиной и фосгеном.
2. Профилактическое применение дифенилиоди%
ния при токсическом отеке легких более эффектив%
и контрольные (получившие инъекцию физиологи%
но, чем лечебное.
ческого раствора). Длительность наблюдения со%
3. Длительность противоотечного действия дифе%
ставляла 24 ч. Оценивали легочный коэффициент
нилиодиния иодида превышает 24 ч.
и выживаемость животных. Установлено, что раз%
4. Эффективная доза дифенилиодиния при ток%
витие ТОЛ у мышей после применения фосгена в
сическом отеке легких соответствует 1/2–1/5 LD50.
токсодозе близкой к LCt50 уже через 9–12 часов до%
стигает значительной, близкой к максимальной,
степени (тяжести состояния). Предварительное ЛИТЕРАТУРА
введение препарата в значительной мере предот%
вращает развитие легочного отека на протяжении 1. Зарубина И.В., Болехан А.В., Шабанов П.Д. Па
всего эксперимента. На ранних сроках эксперимен% тогенетические механизмы и пути фармакологиче
та (до 3 ч) данный эффект выражен наиболее ярко. ской коррекции пневмоний // Психофармакол. биол.
После однократного введения ДФИ%иодида в тече% наркол. — 2006. — Т. 6, № 1–2. — С. 1130–1138.
2. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение критериев
ние 24 ч легочный коэффициент у животных лече%
непараметрической статистики в медикобиологи
ной группы был достоверно ниже, чем в конт% ческих исследованиях. — Л., 1965. — 59 с.
рольной. Смертность среди животных опытной 3. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экс
группы была также ниже, чем среди контрольных. периментальная патофизиология легких. — М.:
В результате было также установлено, что ДФИ% Наука, 1998. — 366 с.
иодид проявляет свою профилактическую эффектив% 4. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Цер
ность на протяжении 24 ч. Данная профилактиче% восНаварро Д.Ж. Окись азота (NO) в нервной
ская эффективность не меняется при использовании системе // Усп. совр. биологии. — 1997. — Т. 117,
в качестве растворителя ДМСО или эмульгатора Вып. 3. — С. 374–389.
твин%80. Torkunov P.A.1, Zemljanoi A.V.1, Shabanov P.D.2 Defensive action
of different salts of diphenyliodinium in experimental toxic lung
oedema // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7,
N 1. — P. 1453–1458.
ВЫВОДЫ
1
Research and Probationary Center of Medical and Biological
Defense State Research and Probationary Institute of Military
1. Соли дифенилиодиния (хлорид, сульфат, аце% Medicine, SaintPetersburg, Russia; 2 Military Medical Academy,
тат и иодид) при профилактическом применении 6 acad. Lebedev str., SaintPetersburg, 194044, Russia.

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181


ТОКСИКОЛОГИЯ

Summary: A number of salts of diphenyliodinium (chloride, sulfate, one. The duration of antioedemic action of diphenyliodinium
acetate and iodide) was synthesed and studied as preventive prevailed 24 h. The effective dose of diphenyliodinium in the
drugs in the toxic lung oedema induced by thiourea and toxic lung oedema was 1/2–1/5 LD50.
phosgene. All of salts possessed high antioedemic activity. The Key words: diphenyliodinium; salts; toxic lung oedema;
1458
preventive use of the drugs was more effective than the curative phosgene; thiourea

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив


(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)

Психофармакология и биологическая наркология / ТОМ 7/ ВЫПУСК 1 / 2007 ISSN 1606–8181