See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/342416176

Effectiveness of the Oral Form of Sulodexide in the ALLEGRO Observational

Trial

Article  in  Flebologiia · January 2020

DOI: 10.17116/flebo202014021113

CITATIONS READS

3 42

1 author:

Evgeny Ilyukhin
Privat Surgery Clinic Medalp, Russia, St. Petersburg
46 PUBLICATIONS   144 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Venous registry View project

Genetics of Primary Varicose Veins View project

All content following this page was uploaded by Evgeny Ilyukhin on 14 November 2022.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 Оригинальные статьи Original articles
Флебология 2020, т. 14, № 2, с. 113-121 Flebologiya 2020, vol. 14, no 2, pp. 113-121
https://doi.org/10.17116/flebo202014021113 https://doi.org/10.17116/flebo202014021113

Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида

в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO
© Е.А. ИЛЮХИН

Частная хирургическая клиника ООО «Медальп», Санкт-Петербург, Россия

РЕЗЮМЕ
Введение. Сулодексид представляется перспективным препаратом для борьбы с объективными и субъективными симпто-
мами хронических заболеваний вен. Терапия в капсулах востребована при амбулаторном лечении пациентов с хрониче-
ской венозной недостаточностью (ХВН).
Цель исследования — провести анализ результатов применения пероральной формы сулодексида у пациентов с ХВН
(класс С3—С4 по CEAP) в повседневной практике.
Материал и методы. Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного иссле-
дования ALLEGRO. Оценивали следующие исходы: изменение распространенности и выраженности 14 симптомов; долю
пациентов с приверженностью лечению выше 50%; удовлетворенность лечением врача и пациента по 4—5-балльной
порядковой шкале типа Лайкерта. Сбор данных исследования проведен на базе регистра хронических заболеваний вен
Ассоциации флебологов России (VRCVD 7.003). Когорта для субанализа разделена на 3 группы по общей назначенной на
курс лечения дозировке препарата при назначении по 1—2 капсулы по 250 липопротеинлипазных единиц (ЛЕ) 1 или 2 раза
в день: 30 000 ЛЕ, 45 000—60 000 ЛЕ, более 90 000 ЛЕ.
Результаты. Терапию пероральной формой сулодексида получили 511 пациентов. Среднее количество симптомов при
визите включения в исследование составило 6,3±3,1, при 2-м визите — 5,4±3,1, при 3-м — 3,7±2,9; сумма баллов выра-
женности всех симптомов — 12,2±8,8, 7,5±6,4 и 4,3±4,0 балла соответственно; изменение суммы баллов выраженно-
сти между началом и окончанием терапии в зависимости от общей дозы препарата на курс терапии: для 30 000 ЛЕ —
5,8±5,3 балла; для 45 000—60 000 ЛЕ — 5,3±2,4 балла, для более 90 000 ЛЕ — 10,4±5,2 балла. Приверженность (доля
пациентов, получивших больше 50% назначенной дозы сулодексида) была соответственно общей дозе препарата 84%,
100% и 96%. Удовлетворенность лечением в 3 и 4 балла со стороны врача и пациента в когорте в целом была 99% и 98%
соответственно, в подгруппах с делением по общей дозе препарата — в интервале 96—100%.
Вывод. Применение сулодексида в капсулах у пациентов с ХВН сопровождается значительным регрессом распростра-
ненности и выраженности симптомов. Продемонстрирована высокая приверженность пациентов назначенному лечению
сулодексидом в капсулах. Получены данные о зависимости результатов лечения от общей дозировки препарата, назна-
ченной на курс лечения.
Ключевые слова: хронические заболевания вен, хроническая венозная недостаточность, симптомы, приверженность,
сулодексид, капсулы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Илюхин Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8288-8239

КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Илюхин Е.А. Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO.
Флебология. 2020;14(2):113–121. https://doi.org/10.17116/flebo202014021113

Effectiveness of the Oral Form of Sulodexide in the ALLEGRO Observational Trial

© E.A. ILYUKHIN

Private surgical clinic Medalp LLC, Saint Petersburg, Russia

ABSTRACT
Background. Sulodexide is a perspective drug for correction of objective and subjective symptoms of chronic venous disease
(CVD). Therapy with oral sulodexide seems very convenient for outpatient treatment of CVD patients.
Objective. To analyze the results of oral sulodexide therapy in patients with CVD C3—C4 in routine practice.
Material and methods. We performed a subanalysis of data from the Russian multiple-center prospective observational study
ALLEGRO. Characteristics of 14 symptoms and sings of CVD, percentage of patients with treatment adherence over 50%, sat-
isfaction of patients and physicians with the treatment were estimated. Four- and five-point Likert scale was applied to analyze
satisfaction with the treatment. The data were collected by using of the Russian Registry of Treatment of Chronic Venous Diseases
(RRT CVD, ClinicalTrials.gov ID: NCT03035747), study ID in RRT CVD VRCVD 7.003. The cohort for subanalysis is divided into
3 groups according to the general dosage of the drug prescribed for the course of treatment with 1—2 capsules of 250 lipoprotein
lipase units (LU) 1 or 2 times a day: 30,000 LU, 45,000—60,000 LU, more than 90,000 LU.
Results. Oral sulodexide therapy was prescribed in 511 patients. Mean number of symptoms at inclusion was 6.3±3.1, at the
2nd visit — 5.4±3.1, at the 3rd visit — 3.7±2.9. Overall score of symptoms was 12.2±8.8, 7.5±6.4 and 4.3±4.0, respectively.

Автор, ответственный за переписку: Илюхин Е.А. — Corresponding author: Ilyukhin E.A. — e-mail: evgeny@ilyukhin.info
e-mail: evgeny@ilyukhin.info

Flebologiya 2020, vol. 14, no 2 113

 Оригинальные статьи Original articles

Change of the total score of symptoms between the onset and the end of therapy depending on the total dosage was 5.8±5.3 for
30,000 LU, 5.3±2.4 for 45,000—60,000 LU, 10.4±5.2 for more than 90,000 LU. Compliance with the treatment (percentage of
patients who received over 50% of the prescribed dose) was 84%, 100% and 96%, respectively. Satisfaction with the treatment
was 99% and 98% in patients and physicians, respectively. This value ranged from 96% to 100% in subgroups divided by the
total dosage of sulodexide.
Conclusion. Oral sulodexide therapy in patients with CVD leads to significant reduction in the prevalence and severity of venous
symptoms. Compliance to oral sulodexide treatment is high. Better results are associated with administration of higher doses of
the drug.
Keywords: chronic venous diseases, chronic venous insufficiency, symptoms, compliance, sulodexide, capsule.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Ilyukhin E.A. — https://orcid.org/0000-0002-8288-8239

TO CITE THIS ARTICLE:

Ilyukhin EA. Effectiveness of the Oral Form of Sulodexide in the ALLEGRO Observational Trial. Flebologiya. 2020;14(2):113–121. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/flebo202014021113

Введение
Хроническая венозная недостаточность (ХВН)
является одним из основных осложнений течения
хронических заболеваний вен (ХЗВ). Помимо сни-
жения качества жизни за счет развития субъектив-
ных симптомов она может привести к выраженными
структурным изменениями тканей нижних конечно-
стей с формированием гиперпигментации, липодер-
матосклероза и в терминальной фазе — трофической
язвы. В патогенезе ХВН и развития трофических рас-
стройств особая роль отводится функциональной ак-
тивности эндотелия, которая, помимо прочего, за-
висит от состояния гликокаликса эндотелиоцитов
[1—4]. При этом имеются данные о положительном
влиянии гликозаминогликанов на гликокаликс при
различных патологиях — как экспериментальные,
так и в контролируемых рандомизированных кли-
нических исследованиях [5, 6]. Таким образом, с точ-
ки зрения патогенеза ХВН гликокаликс может быть
одной из основных точек приложения терапевтиче-
ского воздействия. Сулодексид представляется пер-
спективным препаратом для восстановления функ-
ции гликокаликса и патогенетической терапии ХВН.
В двойном слепом плацебо-контролируемом ран-
домизированном исследовании было показано, что
этот препарат существенно облегчает ряд объектив-
ных проявлений и симптомов ХВН, таких как отек,
боль, парестезии и судороги [7]. С учетом имею-
щейся доказательной базы в 2011 г. сулодексид был
включен в объединенные практические рекоменда-
ции Американского венозного форума (AVF) и Аме-
риканского общества сосудистых хирургов (ASVS)
в качестве средства для купирования субъективных
симптомов [8]. В российских рекомендациях по ле-
чению ХЗВ 2018 г. также отмечена эффективность
сулодексида у пациентов с клиническим классом
ХЗВ С3 и С4 в отношении некоторых симптомов (тя-
жесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии)
[9]. В 2020 г. был опубликован систематический об-
зор с метаанализом данных, подтвердивший эффек-
тивность сулодексида в отношении венозного оте-
ка, тяжести, боли и судорог, а также обозначивший
вероятное положительное влияние сулодексида на
течение ХЗВ за счет снижения активности воспали-
тельных цитокинов [10]. Неинтервенционное (на-
блюдательное) исследование ALLEGRO было про-
ведено для оценки результатов применения суло-
дексида у пациентов с ХВН в реальной клинической
практике, в том числе для оценки влияния препа-
рата на клинические исходы, определения предпо-
чтительных для специалистов режимов назначения
препарата, приверженности пациентов лечению
в назначенном режиме, удовлетворенности терапией
пациента и врача [11]. В настоящей статье представ-
лены результаты анализа применения сулодексида
в капсулах в рамках исследования ALLEGRO.
Цель исследования — анализ применения пе-
роральной формы сулодексида у пациентов с ХВН
(класс С3—С4 по CEAP) в повседневной практике
в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO
с описанием назначенной терапии, оценкой динами-
ки количественных и качественных показателей сим-
птомов ХВН, удовлетворенности терапией врача и
пациента, приверженности назначенному лечению.
Материал и методы
Проведен субанализ данных российского мно-
гоцентрового проспективного наблюдательного ис-
следования.
Сбор данных исследования проведен на базе ре-
гистра хронических заболеваний вен Ассоциации
флебологов России. Регистрационный номер иссле-
дования в регистре — VRCVD 7.003. Исследование
проведено в соответствии с принципами Хельсинк-
ской декларации и одобрено независимым этиче-
ским комитетом (комитет по этике при АНО «На-
учно-исследовательский институт общественного

114 Флебология 2020, том 14, № 2

 Оригинальные статьи
здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания
Комитета по этике №13/12/17 от 13.12.17).
Характеристика исследователей
В исследовании принимали участие 37 врачей из
31 лечебного учреждения, в которых проводится ам-
булаторное лечение пациентов с ХЗВ.
Критерии включения пациентов в исследование:
возраст старше 18 лет; ХЗВ С3—С4 по CEAP; при-
ем сулодексида.
Критерии исключения: противопоказания к прие-
му сулодексида; участие пациента в клиническом ис-
следовании с ослеплением; беременность или груд-
ное вскармливание; тромбоз глубоких вен нижних
конечностей в течение года до включения в иссле-
дование; прием антикоагулянтов; любые иные при-
чины, которые, по мнению лечащего врача, препят-
ствуют включению в данное исследование.
Анализируемая когорта
Для субанализа были использованы данные о
пациентах, которым сулодексид был назначен в ви-
де капсул. Для анализа зависимости результатов ле-
чения от общей дозы препарата, назначенной на
курс лечения, исследуемая когорта была разделе-
на на 3 группы: «30 000 ЛЕ», «45 000—60 000 ЛЕ»,
«90 000 ЛЕ».
Изучаемые исходы:
1. Описание назначенной терапии сулодексидом
в течение 4 мес наблюдения — назначенная суточ-
ная доза, назначенная продолжительность лечения.
2. Изменение количества субъективных и объек-
тивных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м
визитами.
3. Изменение выраженности (сумма баллов оцен-
ки) всех субъективных и объективных симптомов
между 1-м, 2-м и 3-м визитами.
4. Изменение выраженности отдельных субъек-
тивных и объективных симптомов между 1-м, 2-м
и 3-м визитами.
5. Изменение выраженности (сумма баллов оцен-
ки) субъективных и объективных симптомов между
началом и окончанием терапии в зависимости от об-
щей дозы препарата, назначенной на курс лечения.
6. Приверженность терапии капсулами в зависи-
мости от ее длительности и интенсивности (доля па-
циентов, прошедших назначенный курс терапии су-
лодексидом c приверженностью более 50%).
7. Удовлетворенность пациента и врача терапией
сулодексидом в капсулах.
Перечень оцениваемых субъективных симптомов
соответствовал консенсусному документу, разрабо-
танному под эгидой Европейского венозного фору-
ма, в котором указаны: боль (ноющая, тупая, мозжа-
щая); ощущение пульсации (пульсирующей боли);
ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая
Flebologiya 2020, vol. 14, no 2
Original articles
утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кож-
ный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспо-
койных ног); ощущение покалывания; ощущение
жара (или жжения) [12]. Кроме того, регистрировали
выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигмен-
тации, индурации. Изучаемые параметры оценива-
ли по порядковой шкале типа Лайкерта: для субъек-
тивных и объективных симптомов — по 4-балльной
(нет, легкая, средняя, тяжелая); для приверженности
назначениям — по 5-балльной (препарат не прини-
мался, принято меньше половины назначенной до-
зы препарата, принято около половины назначен-
ной дозы, принято больше половины назначенной
дозы, назначения выполнены в полном объеме); для
удовлетворенности лечением — по 5-балльной (пол-
ностью не удовлетворен, скорее не удовлетворен, ча-
стично удовлетворен, в основном удовлетворен, пол-
ностью удовлетворен).
Описание лечения и сбора данных
В рамках исследования предполагалось три ви-
зита пациента: 1-й визит — включения, 2-й — че-
рез 2—2,5 мес, 3-й — через 4 мес. С учетом наблюда-
тельного характера исследования при его проведе-
нии не оказывалось никакого влияния на назначение
исследователем терапии. При назначении сулодек-
сида врач руководствовался своими представлении
о необходимом режиме и длительности лечения.
При включении в исследование и при контрольных
визитах фиксировали назначенную продолжитель-
ность приема, интенсивность терапии (суточную до-
зу препарата): 1 или 2 капсулы по 250 липопротеин-
липазных единиц (ЛЕ) 2 раза в день.
При 2-м и 3-м визитах регистрировали наличие
и выраженность симптомов, приверженность назна-
ченному лечению, удовлетворенность проводимым
лечением пациента и врача, причины нарушения на-
значенного режима приема препарата или досрочно-
го прекращения лечения, переносимость препара-
та. Регистрировали факт назначения флеботропных
средств и компрессионной терапии.
Статистический анализ
Статистический анализ проводили при помощи
специализированного программного обеспечения
Statistica 10 (Stat Soft Inc., США). Демографические
данные и исходные показатели представлены ме-
тодами описательной статистики. Количественные
показатели ввиду использования для оценки изуча-
емых параметров категориальной шкалы типа Лай-
керта представлены в виде среднего арифметическо-
го и стандартного отклонения (M±SD). Динамика
показателей между визитом включения (до лечения)
и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценивалась
с помощью критерия Уилкоксона для связанных вы-
борок и рангового дисперсионного анализа Фрид-
мана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла.
115
 Оригинальные статьи
Межгрупповые сравнения проведены с помощью
критерия Манна—Уитни.
Результаты
Характеристика когорты пациентов
Всего в исследование ALLEGRO были включены
870 пациентов, из них препарат только в капсулах был
назначен 518. Из анализа были исключены данные
7 пациентов из-за противоречивых отметок о назна-
ченном лечении. Таким образом, всего были обрабо-
таны данные о 511 пациентах. Данные об исходах при
2-м визите были собраны у 511 больных, при 3-м —
у 446 (87,3%) пациентов.
В анализируемой когорте были 128 (25%)муж-
чин, 383 (75%) женщины. Средний возраст составил
59,6±15,0 года (диапазон от 19 до 89 лет), ИМТ —
27,2±5,2 кг/м2. Длительность заболевания (указана
у 473 пациентов) до 1 года имела место в 87 (18,4%)
случаях, 1—3 года — в 93 (19,7%), 3—5 лет — в 69
(14,6%), 5—10 лет — в 78 (16,5%), 10—20 лет — в 62
(13,1%), более 20 лет — в 84 (17,8%).
Разделение пациентов по классам ХЗВ (указано у
511 пациентов) было следующим: С3 — у 308 (60,2%)
пациентов, C4 — у 204 (39,8%), включая C4a и С4b
у 140 и 64 пациентов соответственно. По этиологии
ХЗВ (указано у 506 пациентов): Ec — у 12 (2,4%) па-
циентов, Ep — у 299 (59%), Es — у 185 (36,6%), En —
у 10 (2%).
Терапия
Назначенная суточная доза препарата и назна-
ченная продолжительность терапии:
— при визите включения (1-й визит) назначе-
но (n=511): 471 пациенту — 250 ЛЕ 2 раза в день
(в течение 1 мес — 0; 2 мес — 337 пациентам; 3 мес —
62; 4 мес — 72); 500 ЛЕ 2 раза в день — 40 пациентам
(1 мес — 0; 2 мес — 19; 3 мес — 19; 4 мес — 2);
— при 2-м визите назначено (n=282): 250 ЛЕ
2 раза в день — 275 пациентам (1 мес — 47; 2 мес —
221; 3 мес — 4; 4 мес — 3); 500 ЛЕ 2 раза в день — 7 па-
циентам (1 мес — 1; 2 мес — 5; 3 мес — 1; 4 мес — 0).
Динамика симптоматики
Изменение количества симптомов у пациента
при терапии между 1-м, 2-м и 3-м визитами пред-
ставлено в табл. 1 и на рис. 1.
Изменение суммы баллов всех симптомов меж-
ду 1-м, 2-м и 3-м визитами представлено в табл. 2
и на рис. 2.
Дополнительная оценка изменения медианы
и 1-го и 3-го квартилей (Me [Q1; Q3]) суммы баллов
всех симптомов и проявлений ХВН у пациента при
терапии капсулами между 1-м, 2-м и 3-м визитами
была соответственно: 9 [7; 13]; 5 [4; 8]; 3 [2; 6].
Изменение выраженности отдельных симптомов
между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлено в табл. 3.
116
Original articles
Показатели по симптомам и проявлениям ХВН
на различных визитах в процентах представлены
в табл. 4.
Изменение суммы баллов симптомов между на-
чалом и окончанием терапии в зависимости от об-
щей дозы препарата, назначенной на курс лечения,
представлено в табл. 5. Врачи назначали четыре раз-
ных комбинации «длительность терапии + дозиров-
ка препарата»: короткий курс + 250 ЛЕ 2 раза; ко-
роткий курс + 500 ЛЕ 2 раза; длинный курс+ 250 ЛЕ
2 раза; длинный курс + 500 ЛЕ 2 раза. Короткий курс
подразумевает назначение препарата в течение 2 мес,
длинный курс — 3—4 мес. Группы «короткий курс +
500 ЛЕ 2 раза» и «длинный курс + 250 ЛЕ 2 раза» бы-
ли объединены ввиду пересечения общей дозы на-
значенного препарата и малочисленности подгруп-
пы тех пациентов, кому препарат 500 ЛЕ 2 раза в день
был назначен коротким курсом. Анализ динамики
суммы баллов был проведен с разделением когорты
на 3 группы по общей назначенной на курс лечения
дозировке препарата: 30 000 ЛЕ, 45 000—60 000 ЛЕ,
более 90 000 ЛЕ.
Оценка приверженности терапии капсулами в
зависимости от ее длительности и интенсивности
представлена в табл. 6. Всего данные о привержен-
ности получены у 489 пациентов. Высокая привер-
женность отмечена у 463 (94,7%) пациентов, низ-
кая — у 26 (5,3%). Значимых различий между груп-
пами не выявлено.
Рис. 1. Динамика общего количества симптомов между
визитами.
Fig. 1. Dynamics of the total number of symptoms between
the visits.
Флебология 2020, том 14, № 2
 Оригинальные статьи
Таблица 1. Динамика количества симптомов и проявле-
ний ХВН у пациента при терапии капсулами между 1-м,
2-м и 3-м визитами
Table 1. Changes in the number and severity of CVD symp-
toms between the 1st, the 2nd and the 3rd visits in a patient
undergoing capsule therapy
Номер Среднее количество симптомов
визита M SD
1 6,3 3,1
2 5,4 3,1
3 3,7 2,9
Примечание. рДА Фридмана χ2, p<0,0001.
Данные об удовлетворенности пациентов и вра-
чей терапией сулодексидом в капсулах представле-
ны в табл. 7.
Дополнительные данные
Данные о том, решено продолжить терапию или
отменить ее, получены у 378 пациентов. Терапию
продолжили в 343 (90,7%) случаях, прекратили в 35
(9,3%). При 3-м (заключительном) визите данные
получены для 374 пациентов. Терапию продолжили
192 (51,3%) пациента, прекратили 182 (48,7%). По-
бочные эффекты не были зарегистрированы. Реше-
ние о досрочном прекращении терапии отмечено у 2
из 511 пациентов, указанная причина — финансовые
ограничения и в связи с этим невозможность прове-
дения назначенного курса.
Рис. 2. Динамика суммы баллов симптомов между визи-
тами.
Fig. 2. Dynamics of the overall score of symptoms between
the visits.
Flebologiya 2020, vol. 14, no 2
Original articles
Таблица 2. Динамика суммы баллов симптомов между
1-м, 2-м и 3-м визитами
Table 2. Overall score of symptoms between the 1st, the 2nd
and the 3rd visits
Номер Средняя сумма баллов симптомов
визита M SD
1 12,2 8,8
2 7,5 6,4
3 4,3 4,0
Примечание. рДА Фридмана χ2, p<0,0001.
Обсуждение
Применение сулодексида у пациентов с ХВН име-
ет веское патогенетическое обоснование. Гликока-
ликс эндотелиоцитов в значительной степени опре-
деляет барьерную и регуляторную функцию эндоте-
лия, его проницаемость, способность регулировать
адгезию и активацию лейкоцитов, реагировать на по-
вышение напряжения сдвига [4]. Дисфункция эндо-
телия вследствие повреждения гликокаликса — это
базовый патогенетический механизм многих сосу-
дистых нарушений, в том числе при ХЗВ [3, 13]. Су-
лодексид, состоящий из гликозаминогликанов, спо-
собствует восстановлению структурной и функцио-
нальной целостности гликокаликса, что объясняет его
клиническую эффективность на разных стадиях раз-
вития ХЗВ. Клиническая эффективность сулодексида
при ХЗВ была ранее показана в ряде исследований, в
том числе в многоцентровом наблюдательном иссле-
довании ACVEDUCT, и суммирована в недавнем си-
стематическом обзоре с метаанализом [7, 10, 14, 15].
В настоящем исследовании был проведен субана-
лиз результатов применения сулодексида в виде капсул
у пациентов с ХВН в рамках многоцентрового наблю-
дательного исследования ALLEGRO. Результаты сви-
детельствуют о значительном снижении распростра-
ненности и выраженности венозной симптоматики на
фоне лечения. Среднее количество субъективных сим-
птомов у пациентов снизилось от исходного значения
6,3 до 3,7 к 3-му визиту, а сумма баллов выраженности
симптомов — от 12 до 7,5 ко 2-му визиту и до 4,3 к 3-му
(Ме суммы баллов от 1-го к 3-му визиту снизилась от
9 до 3). Не было получено положительной динамики в
отношении покалывания, однако следует отметить, что
этот симптом отнесен к разряду венозных консенсус-
ным решением группы экспертов Европейского веноз-
ного форума без оценки его чувствительности и спе-
цифичности. Видимо, у значительной части пациентов
наличие этого симптома обусловлено не сосудистой па-
тологией, что может объяснить отсутствие эффекта от
применения вазоактивного препарата. При оценке бо-
ли, пульсации, судорог, зуда, жара было отмечено зна-
чимое уменьшение их выраженности ко 2-му визиту.
Дальнейшего регресса этих симптомов при продолже-
нии терапии не наблюдали.
117
 Оригинальные статьи Original articles

Таблица 3. Изменение выраженности отдельных симптомов и проявлений ХВН при терапии капсулами между 1-м,
2-м и 3-м визитами
Table 3. Changes in severity of CVD symptoms under the capsule therapy between the 1st, the 2nd and the 3rd visits
1-й визит 2-й визит 3-й визит
Симптом
М SD n M SD M2—1 n M SD M3—1
Боль 0,9 1,1 254 0,5** # 0,8 0,4 224 0,5* 0,5 0,4
Пульсация 0,5 0,9 141 0,3** 0,7 0,2 124 0,3* 0,4 0,2
Стеснение 0,8 1,0 215 0,5** 0,7 0,3 187 0,4** 0,5 0,4
Тяжесть 1,6 1,0 424 1,0** 0,8 0,6 366 0,8** 0,4 0,8
Утомляемость 1,3 1,1 315 0,8** 0,9 0,5 291 0,7** 0,5 0,6
Ощущение отечности 1,7 1,0 432 1,1** 0,8 0,6 377 0,8** 0,4 0,9
Судороги 0,6 1,0 164 0,3** 0,5 0,3 130 0,3* 0,5 0,3
Зуд 0,4 0,9 105 0,2** 0,6 0,2 81 0,2* 0,4 0,2
Беспокойство в ногах 0,8 1,1 204 0,5** 0,8 0,3 185 0,4** 0,5 0,4
Покалывание 0,3 0,8 93 0,2* 0,6 0,1 69 0,2* 0,4 0,1
Жар 0,4 0,9 110 0,2** 0,5 0,2 92 0,2* 0,4 0,2
Отек 1,8 0,7 495 1,3** 0,6 0,5 432 1,0** 0,2 0,8
Гиперпигментация 0,6 0,9 182 0,5* 0,8 0,1 148 0,3** 0,5 0,3
Индурация 0,3 0,7 91 0,2* 0,6 0,1 80 0,2** 0,4 0,1
Индурация при исходном
значении 3,0## 3,0 0 17 2,1** 0,5 0,9
Примечание. * — данные без значимых различий по отношению к предыдущему измерению; ** — значимые различиями по отноше-
нию к предыдущему или 1-му измерению; # — для значимых различий по критерию Уилкоксона уровень значимости во всех случаях
p<0,001; ## — для динамики выраженности индурации у пациентов с исходным значением 3,0 по критерию Уилкоксона p<0,0005.

Таблица 4. Показатели по симптомам и проявлениям ХВН на различных визитах в процентах

Table 4. Symptoms and manifestations of CVD at various visits (%)
1 визит (n=511) 2 визит (n=511) 3 визит (n=446)
нет нет нет
1 балл 2 балла 3 балла 1 балл 2 балла 3 балла 1 балл 2 балла 3 балла
симптома симптома симптома
Боль 50,3% 17,8% 20,5% 11,4% 62,4% 25,6% 9,4% 2,3% 71,7% 26,7% 1,6% 0,0%
Пульсация 72,4% 12,1% 8,2% 7,2% 78,9% 12,3% 6,8% 1,8% 89,5% 9,2% 1,3% 0,0%
Стеснение 57,9% 14,9% 18,0% 9,2% 66,7% 22,9% 8,2% 2,0% 75,8% 21,3% 2,9% 0,0%
Тяжесть 17,0% 20,2% 46,2% 16,6% 28,8% 43,4% 25,0% 2,5% 42,6% 48,9% 8,1% 0,4%
Утомляемость 38,4% 13,9% 30,7% 17,0% 49,9% 25,8% 20,9% 3,1% 56,7% 31,4% 11,4% 0,4%
Ощущение
отечности 15,5% 18,2% 44,6% 21,7% 23,9% 50,3% 22,3% 3,3% 33,6% 56,1% 9,9% 0,4%
Судороги 67,9% 11,5% 14,3% 6,3% 78,1% 18,6% 2,5% 0,6% 91,3% 8,7% 0,0% 0,0%
Зуд 79,5% 6,7% 7,2% 6,7% 83,4% 11,9% 3,1% 1,4% 90,6% 9,2% 0,2% 0,0%
Беспокойство 60,1% 11,2% 19,0% 9,8% 66,7% 19,4% 11,5% 2,2% 72,9% 21,5% 5,4% 0,2%
Покалывание 81,8% 7,0% 5,9% 5,3% 85,7% 8,8% 4,5% 0,8% 90,6% 9,2% 0,2% 0,0%
Жар 78,5% 5,9% 8,2% 7,4% 84,7% 10,6% 3,5% 1,0% 90,6% 9,0% 0,4% 0,0%
Отек 3,1% 28,4% 51,5% 17,0% 4,7% 67,7% 24,7% 2,7% 13,0% 77,6% 9,4% 0,0%
Пигментация 64,4% 17,8% 12,5% 5,3% 65,8% 19,4% 10,8% 3,9% 68,8% 22,6% 6,1% 2,5%
Индурация 82,2% 8,8% 6,3% 2,7% 82,8% 11,9% 4,1% 1,0% 84,8% 12,3% 2,7% 0,2%

При оценке индурации и гиперпигментации зна-
чимых изменений во время 2-го визита не выявили.
Вместе с тем был отмечен значимый регресс выражен-
ности к 3-му визиту (по выраженности индурации —
за счет ее регресса у пациентов с максимальной исход-
ной выраженностью). Положительная динамика при
оценке гиперпигментации может объясняться тем, что
дифференцировку истинной гиперпигментации и на-
рушения окраски кожи вследствие воспаления в зоне
липодерматосклероза не проводили. В связи с этим к
регрессу гиперпигментации могли быть отнесены слу-
чаи снижения выраженности гиперемии в зоне хрони-
ческого воспаления. Обращает на себя внимание осо-
бенность регресса индурации. В общей когорте сни-
жение ее выраженности в абсолютных цифрах было
незначительным, статистическая значимость была до-
стигнута только к 3-му визиту за счет сокращения чис-
ла пациентов со значительной выраженностью этого
проявления ХВН. Это послужило поводом провести
отдельный анализ динамики показателя в группе па-

118 Флебология 2020, том 14, № 2

 Оригинальные статьи Original articles

Таблица 5. Изменение суммы баллов симптомов между началом и окончанием терапии в зависимости от общей
дозы препарата, назначенной на курс лечения
Table 5. Changes in the overall score between the onset and the end of therapy depending on the total dose of the drug
Тип комбинации Общая доза Число Есть отметка Деление по С Сумма баллов Сумма баллов
Разница, М
«длительность препарата на курс пациентов, класса С по по CEAP, исходная, после окончания
(SD)
курса + доза» терапии, ЛЕ абс. CEAP, абс. абс. (%) М (SD) терапии, М (SD)
1 короткий 30 000 138 136 С4b 20 (15%) 17,5 (13,1) 11,7 (10,1) 5,8 (5,3)
250×2 C4a 45 (33%)
С3 71 (52%)
2 короткий 60 000 12 344 С4b 35 (10%) 9,6 (4,7) 4,3 (2,3) 5,3 (2,4)
500×2 C4a 83 (24%)
3 длинный 250×2 45 000—60 000 333 С3 226 (66%)
4 длинный 500×2 >90 000 28 28 С4b 9 (32%) 16,4 (7,9) 6,0 (2,7) 10,4 (5,2)
C4a 10 (36%)
С3 9 (32%)
Примечание. Различия во всех последовательных измерениях в группах значимы, p<0,005. При межгрупповом сравнении значимые
различия получены только между группами «более 90 000 ЛЕ» и остальными (до 60 000 ЛЕ) с уровнем значимости по критерию Ман-
на—Уитни p<0,01.

Таблица 6. Приверженность терапии капсулами в зависимости от ее длительности и интенсивности (доля пациентов,

прошедших назначенный курс терапии сулодексидом c приверженностью более 50%)
Table 6. Compliance with the capsule therapy depending on its duration and intensity (percentage of patients received su-
lodexide therapy with compliance over 50%)
Тип комбинации Отметки Высокая Низкая
Общая доза препарата Число пациентов,
«длительность по приверженности, приверженность, приверженность,
на курс терапии, ЛЕ абс.
курса + доза» абс. абс. (%) абс. (%)
1 короткий 250×2 30 000 138 120 101 (84) 19 (16)
2 короткий 500×2 60 000 12 10 10 (100) —
3 длинный 250×2 45 000—60 000 333 332 326 (98) 6 (2)
4 длинный 500×2 >90 000 28 25 24 (96) 1 (4)

Таблица 7. Удовлетворенность пациента и врача терапией сулодексидом в капсулах

Table 7. Satisfaction with oral sulodexide therapy in patients and physicians
Врачи Пациенты
Тип комбинации Размер
«длительность подгруппы, отметка по высокая низкая отметка по высокая низкая
курса + доза» абс. удовлетворен- удовлетворен- удовлетворен- удовлетворен- удовлетворен- удовлетворен-
ности, абс. ность, абс. (%) ность, абс. (%) ности, абс. ность, абс. (%) ность, абс. (%)
Вся когорта 511 341 336 (99) 5 (1) 341 333 (98) 8 (2)
1 короткий 250×2 138 104 101 (97) 3 (3) 103 99 (96) 4 (4)
2 короткий 500×2 12 8 8 (100) — 8 8 (100) —
3 длинный 250×2 333 206 204 (99) 2 (1) 206 202 (98) 4 (2)
4 длинный 500×2 28 24 23 (96) 1 (4) 24 24 (100) —

циентов с исходно высоким его значением. Установ-
лено, что у таких пациентов снижение выраженно-
сти составило в среднем 1 балл по 4-балльной шкале
Лайкерта, что, безусловно, имеет клиническое значе-
ние. Эти данные нуждаются в проверке в проспектив-
ном контролируемом исследовании, однако уже сей-
час они дают основание рассматривать сулодексид как
одно из немногих средств с возможной эффективно-
стью по отношению к липодерматосклерозу — наибо-
лее тяжелому проявлению ХВН.
При предварительном анализе влияния продол-
жительности терапии на оцениваемые исходы раз-
личий получено не было. Однако обратил на се-
бя внимание тот факт, что назначение разной дозы
препарата (250 ЛЕ 2 раза в сутки или 500 ЛЕ 2 раза
в сутки) формирует 4 комбинации «длительность кур-
са + дозировка препарата». В комбинации «короткий
курс + 500×2» пациент при хорошей приверженности
терапии получал за курс около 60 000 ЛЕ. В комбина-
ции «длинный курс + 250×2» общая доза препарата
составила 45 000—60 000 ЛЕ. Так как численность па-
циентов с комбинацией «короткий курс + 500×2» со-
ставила всего 12 больных, а с комбинацией «длинный
курс + 250×2» — 333 пациента, эти группы были объ-
единены. Анализ проводили с разделением когор-
ты пациентов на три группы по общей назначенной
на курс лечения дозировке препарата: «30 000 ЛЕ»,
«45 000—60 000 ЛЕ», «90 000 ЛЕ». При этом было про-
ведено тщательное сопоставление отметок о назна-
чении терапии, явке на контрольный визит, при-

Flebologiya 2020, vol. 14, no 2 119

 Оригинальные статьи
верженности терапии, удовлетворенности терапией
и принятом решении касательно продления или пре-
кращения лечения. Противоречивые данные были
исключены из анализа. Максимальный регресс сум-
мы баллов симптомов между началом и окончани-
ем терапии был получен в группе с общей дозиров-
кой 90 000 ЛЕ. Снижение составило более 10 баллов
(со среднего значения 16,6 до 6,0), т.е. в 4 раза. Причем
в этой группе большая часть пациентов имела более
тяжелую степень ХВН: 67% пациентов имели класс
заболевания С4 и лишь 33% — С3, тогда как в груп-
пах «30 000 ЛЕ» и «45 000—60 000 ЛЕ» доля пациентов
с С3 составила 52% и 66% соответственно. Косвенно
эти результаты показывают дозозависимый эффект
терапии сулодексидом. Слабым местом этого сравне-
ния является малочисленность группы «90 000 ЛЕ»,
которая составила всего 28 пациентов.
Полученные результаты свидетельствуют о высо-
кой приверженности пациентов назначенной тера-
пии сулодексидом в капсулах и очень высокой удов-
летворенности терапией как пациентов, так и врачей
(98% и 99% соответственно). Косвенно эти показатели
подтверждаются тем, что при заключительном визи-
те, после 3—4-месячной терапии препаратом, 192 па-
циента из 347 (>50%) решили продолжить терапию.
Ограничения исследования
Проведенный анализ имеет ограничение, прису-
щее классу наблюдательных исследований, — с уче-
том отсутствия группы контроля судить о клиниче-
ской эффективности препарата можно лишь кос-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Frati Munari AC, Cervera LFF; OMICS Publishing Group. Inflammation,
Metalloproteinases, Chronic Venous Disease and Sulodexide. J Cardiovasc
Dis Diagn. 2015;03(04):1-7.
https://doi.org/10.4172/2329-9517.1000203
2. Aunapuu M, Arend A. Histopathological changes and expression of adhesion
molecules and laminin in varicose veins. VASA. 2005;34(3):170-175.
https://doi.org/10.1024/0301-1526.34.3.170
3. Gouverneur M, Van Den Berg B, Nieuwdorp M, Stroes E, Vink H. Vascu-
loprotective properties of the endothelial glycocalyx: Effects of fluid shear
stress. J Intern Med. 2006;259(4):393-400.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01625.x
4. Kolářová H, Ambrůzová B, Svihálková Šindlerová L, Klinke A, Kubala L.
Modulation of endothelial glycocalyx structure under inflammatory condi-
tions. Mediators Inflamm. 2014;694312.
https://doi.org/10.1155/2014/694312
5. Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Hol-
leman F, Schlingemann RO, Nieuwdorp M, Stroes ESG, Vink H. Effect of
sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients
with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646-2655.
https://doi.org/10.1007/s00125-010-1910-x
6. Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, Pont’uch P, Hertlová M, Olsovsky J,
Manitius J, Fedele D, Czekalski S, Perusicová J, Skrha J, Taton J, Grzeszc-
zak W, Crepaldi G. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbumin-
uric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S.
randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2002;13(6):1615-1625.
https://doi.org/10.1097/01.asn.0000014254.87188.e5
7. Saviano M, Maleti O, Liguori L. Double-blind, double-dummy, random-
ized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-
120
Original articles
венно и с высокой вероятностью систематической
ошибки. Вместе с тем проспективно собранные дан-
ные по заранее определенным исходам наглядно
и достоверно характеризуют возможности препара-
та в повседневной клинической практике и дают воз-
можность спланировать проспективное контролиру-
емое исследование.
Заключение
Применение сулодексида в капсулах у пациентов
с ХВН показало высокую клиническую эффектив-
ность, выразившуюся в значительном регрессе рас-
пространенности и выраженности симптомов. Про-
демонстрирована высокая приверженность пациен-
тов назначенному лечению сулодексидом в капсулах.
Получены данные о зависимости результатов лече-
ния от общей дозировки препарата, назначенной на
курс лечения.
Конфликт интересов
Исследование проведено при поддержке компании
«Альфасигма». Представители компании «Альфа-
сигма» не оказывали какого-либо влияния на опре-
деление структуры исследования, сбор, анализ и ин-
терпретацию данных.
Conflict of interest
The study was supported by the Alfasigma Company.
The staff of the Alfasigma Company did not influence
the structure of the study, collection, analysis and inter-
pretation of data.
effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Curr Med
Res Opin. 1993;13(2):96-108.
https://doi.org/10.1185/03007999309111538
8. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, Eklof BG, Gillespie DL, Glovic-
zki ML, Lohr JM, Mclafferty RB, Meissner MH, Murad MH, Padberg FT,
Pappas PJ, Passman MA, Raffetto JD, Vasquez MA, Wakefield TW. The
care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases:
clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the Amer-
ican Venous Forum. J Vasc Surg Elsevier Inc. 2011;53(5):2-48.
https://doi.org/10.1016/j.jvs.2011.01.079
9. Cтойко Ю.М., Кириенко А.И., Затевахин И.И., Покровский А.В.,
Карпенко А.А., Золотухин И.А., Сапелкин С.В., Илюхин Е.А., Гаври-
лов С.Г., Порембская О.Я., Борсук Д.А., Селиверстов Е.И., Алуха-
нян О.А., Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Баринов В.Е., Белен-
цов С.М., Богданец Л.И., Бредихин Р.А., Букина О.В., Бурлева Е.П.,
Вахитов М.Ш., Виноградов Л.А., Волков А.Ю., Голованова О.В.,
Гужков О.Н., Иванов Е.В., Кательницкая О.В., Каторкин С.Е., Клец-
кин А.Э., Кошевой А.П., Крылов А.Ю., Кудыкин М.Н., Кузовлев С.П.,
Лаберко Л.А., Ларин С.И., Лишов Д.Е., Лобастов К.В., Мазайшви-
ли К.В., Маркин С.М., Париков М.А., Пелевин А.В., Потапов М.П.,
Прядко С.И., Раповка В.Г., Сабельников В.В., Славин Д.А., Соко-
лов А.Л., Солдатский Е.Ю., Сонькин И.Н., Стародубцев В.Н., Суббо-
тин Ю.Г., Сучков И.А., Сушков С.А., Толстихин В.Ю., Фокин А.А.,
Хитарьян А.Г., Ходкевич М.Б., Хорев Н.Г., Цуканов Ю.Т., Чабба-
ров Р.Г., Чернооков А.Н., Чечетка Д.Ю., Шевела А.И., Шиманко А.И.,
Шонов О.А., Яшкин М.Н., Богачев В.Ю., Бубнова Н.А., Диби-
ров М.Д., Жуков Б.Н., Калинин Р.Е., Кательницкий И.И., Пле-
чев В.В., Шайдаков Е.В., Шулутко А.М. Российские клинические
рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний
вен. Флебология. 2018;12(3):146-240.
Флебология 2020, том 14, № 2
 Оригинальные статьи
Stoyko YuM, Kirienko AI, Zatevakhin II, Pokrovsky AV, Karpenko AA,
Zolotukhin IA, Sapelkin SV, Ilyukhin EA, Gavrilov SG, Porembskaya OYa,
Borsuk DA, Seliverstov EI, Alukhanyan OA, Andriyashkin AV, Andriyash-
kin VV, Barinov VE, Belentsov SM, Bogdanets LI, Bredikhin RA, Buki-
na OV, Burleva EP, Vakhitov MSh, Vinogradov LA, Volkov AYu, Golova-
nova OV, Guzhkov ON, Ivanov EV, Katelnitskaya OV, Katorkin SE,
Kletskin AE, Koshevoy AP, Krylov AYu, Kudykin MN, Kuzovlev SP,
Laberko LA, Larin SI, Lishov DE, Lobastov KV, Mazayshvili KV, Mar-
kin SM, Parikov MA, Pelevin AV, Potapov MP, Pryadko SI, Rapovka VG,
Sabelnikov VV, Slavin DA, Sokolov AL, Soldatsky EYu, Sonkin IN,
Starodubtsev VN, Subbotin YuG, Suchkov IA, Sushkov SA, Tolstikhin VYu,
Fokin AA, Khitaryan AG, Khodkevich MB, Khorev NG, Tsukanov YuT,
Chabbarov RG, Chernookov AN, Chechetka DYu, Shevela AI, Shi-
manko AI, Shonov OA, Yashkin MN, Bogachev VYu, Bubnova NA, Dibi-
rov MD, Zhukov BN, Kalinin RE, Katelnitsky II, Plechev VV, Shayda-
kov EV, Shulutko AM. Rossijskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike
i lecheniyu khronicheskikh zabolevanij ven. Flebologiya. 2018;12(3):146-240.
(In Russ.)
https://doi.org/10.17116/flebo20187031146
10. Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chron-
ic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther Adis.
2020;37(3):1013-1033.
https://doi.org/10.1007/s12325-020-01232-1
11. Илюхин Е.А., Абрамова С.А., Вербицкий Н.С., Воронин М.С., Гера-
симова Д.Е., Камардин Ф.И., Костромитин Н.Е., Мусихин А.С., Нурт-
динов А.Р., Скоробогатов О.А., Стойко Ю.М. Многоцентровое про-
спективное наблюдательное исследование по оценке приверженности
пациентов с хронической венозной недостаточностью терапии суло-
Flebologiya 2020, vol. 14, no 2
View publication stats
Original articles
дексидом в условиях рутинной амбулаторной практики ALLEGRO.
Флебология. 2020;14(2):74-82.
Ilyukhin EA, Abramova SA, Verbitsky NS, Voronin MS, Gerasimova DE,
Kamardin FI, Kostromitin NE, Musikhin AS, Nurtdinov AR, Skoroboga-
tov OA, Stoyko YuM. Multiple-Center Prospective Observational Trial on
Assessment of the Compliance of Patients with Chronic Venous Insuffi-
ciency to Sulodexide Therapy in Routine Outpatient Practice ALLEGRO.
Flebologiya. 2020;14(2):74-82. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/flebo20201402174
12. Perrin M, Eklof B, VAN Rij A, Labropoulos N, Vasquez M, Nicolaides A,
Blattler W, Bouhassira D, Bouskela E, Carpentier P, Darvall K, DE Maese-
neer M, Flour M, Guex JJ, Hamel-Desnos C, Kakkos S, Launois R, Lug-
li M, Maleti O, Mansilha A, NEGLéN P, Rabe E, Shaydakov E. Venous
symptoms: the SYM Vein Consensus statement developed under the aus-
pices of the European Venous Forum. Int Angiol. 2016;35(4):374-398.
13. Сокологорский С. Гликокаликс — рождение новой клинической па-
радигмы. Анестезиология и реаниматология. 2018;4:22-29.
Sokologorsky SV. Glycocalyx — birth of a new clinical paradigm. Russian
Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;4:22-29. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201804122
14. Chupin AV, Katorkin SE, Katelnitsky II, Katelnitskaya OV, Prostov II,
Petrikov AS, Koshevoi AP, Lyudkova LF. Sulodexide in the Treatment of
Chronic Venous Insufficiency: Results of the All-Russian Multicenter
ACVEDUCT Program. Adv Ther Adis. 2020.
https://doi.org/10.1007/s12325-020-01270-9
15. Carroll BJ, Piazza G, Goldhaber SZ. Sulodexide in venous disease. J Thromb
Haemost. Blackwell Publishing Ltd. 2019;17(1):31-38.
https://doi.org/10.1111/jth.14324
Поступила 30.03.20
Received 30.03.20
Принята к печати 30.04.20
Accepted 30.04.20
121