ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

https://doi.org/10.17116/patol201880224-29

Морфометрическая характеристика неоваскуляризации

атеросклеротических бляшек каротидного синуса
А.Н. ЕВДОКИМЕНКО, П.Л. АНУФРИЕВ, К.Н. КУЛИЧЕНКОВА, Т.С. ГУЛЕВСКАЯ, М.М. ТАНАШЯН

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Цель исследования — определить связи между степенью выраженности неоваскуляризации атеросклеротической бляшки
и таких процессов в ней, как атероматоз, макрофагальная реакция, кровоизлияния и обызвествление. Материал и методы.
Проведено патоморфологическое исследование 48 атеросклеротических бляшек каротидного синуса на всем их протяже-
нии с оценкой степени выраженности неоваскуляризации (общая плотность сосудов на 1 см2 бляшки, плотность сосудов
различного диаметра, локализация в срезе), атероматоза (объемная доля), липофагов (шкала от 0 до 5 баллов), кровоиз-
лияний (шкала от 0 до 4 баллов) и обызвествления (шкала от 0 до 4 баллов). При статистическом анализе использовали
U-критерий Манна—Уитни и коэффициент корреляции Спирмена при р<0,05. Результаты. Обнаружена значительная
вариабельность диаметра и плотности расположения сосудов в бляшке с резким преобладанием сосудов диаметром менее
20 мкм (69,8±14,3%). Сосуды диаметром до 20 мкм чаще располагались в области скопления липофагов или организу-
ющихся кровоизлияний (р<0,03) в отличие от сосудов диаметром более 40 мкм, которые чаще выявлялись в участках
соединительной ткани, особенно вблизи крупных кальцификатов, и в очагах организованных кровоизлияний (р<0,008).
Усиление обызвествления сопровождалось повышением плотности сосудов диаметром более 40 мкм (р<0,038) и особенно
диаметром более 60 мкм (р=0,006). Степень выраженности кровоизлияний и количество липофагов не связаны с плот-
ностью сосудов, но увеличивались при их локализации в поверхностных участках бляшки (p=0,000342). С повышением
выраженности атероматоза значимо снижалась плотность сосудов диаметром более 20 мкм (р=0,00042). Заключение.
Количество, диаметр и расположение сосудов в бляшке являются динамическим отражением происходящих в ней деструк-
тивных и репаративных процессов, а увеличение количества сосудов диаметром более 40 мкм может быть индикатором
активации репаративных процессов.
Ключевые слова: неоваскуляризация, воспаление, атероматоз, обызвествление, атеросклероз каротидного синуса.

Morphometric characteristics of neovascularization of carotid atherosclerotic plaques

A.N. EVDOKIMENKO, P.L. ANUFRIEV, K.N. KULICHENKOVA, T.S. GULEVSKAYA, M.M. TANASHYAN

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Objective — to identify the relationship between the magnitude of neovascularization of an atherosclerotic plaque and its other
processes, such as atheromatosis, macrophage responses, hemorrhages, and calcification. Material and methods. 48 carotid athero-
sclerotic plaques all their way underwent morphopathological examination, by assessing the magnitude of neovascularization (total
vessel density per plague cm2; density of vessels of different diameters; localization in section), atheromatosis (a volume fraction),
foam cells (a score of 0 to 5), hemorrhages (a score of 0 to 4), and calcification (a score of 0 to 4). The Mann-Whitney U test and
the Spearman correlation coefficient with p<0.05 were used in the statistical analysis. Results. There was a substantial variability in
vessel diameters and densities in the plaque with a drastic predominance of vessels smaller than 20 µm in diameter (69.8±14.3%).
The vessels with a diameter as large as 20 µm were more frequently located in the area of accumulation of foam cells or organizing
hemorrhages (p<0.03), unlike those with a diameter of more than 40 µm, which were more common in the areas of connective tissue,
especially adjacent to large calcifications, and in the foci of organized hemorrhages (p<0.008). Intensified calcification was accom-
panied by the higher density of vessels having a diameter of more than 40 µm (p<0.038) and particularly of those with a diameter of
more than 60 µm (p=0.006). The degree of hemorrhages and the number of foam cells were unrelated to the density of vessels, but
these increased with their localization in the surface areas of a plaque (p=0.000342). With the increasing severity of atheromatosis,
there was a decrease in the density of vessels larger than 20 µm in diameter (p=0.00042). Conclusion. The number, diameter, and
location of vessels in the plaque serve as a dynamic reflection of its destructive and reparative processes; and a larger number of ves-
sels having a diameter of more than 40 µm can be an indicator for the activation of reparative processes.

Keywords: neovascularization, inflammation, atheromatosis, calcification, carotid atherosclerosis.

В развитии и прогрессировании атеросклероза веду-
щую роль отводят липопротеидам и макрофагам, нако-
пление которых в интиме артерии приводит к ее утолще-
нию с повышением потребности в кислороде и активации
индуцируемого гипоксией фактора (HIF1α) в клетках. HIF
© Коллектив авторов, 2018
в свою очередь активирует систему сосудистых эндотели-
альных факторов роста и их рецепторов (VEGF/VEGFR),
Евдокименко Анна Николаевна — к.м.н., ученый секретарь, научный со-
трудник лаборатории патологической анатомии;
e-mail: annevdokimenko@gmail.com;
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2880-0547

24 АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018

запускающих процессы ангиогенеза [1]. Путь HIF/VEGF
является классическим механизмом адаптивного ангиоге-
неза в физиологических условиях. В норме при восста-
новлении содержания кислорода в ткани HIF1α разруша-
ется, что приводит к снижению продукции ангиогенных
молекул с одновременным повышением экспрессии ан-
гиостатических молекул, подавляющих ангиогенез и ста-
билизирующих новообразованные сосуды.
Ангиогенез при атеросклерозе исходно индуцируется
как защитный механизм, направленный на восстановле-
ние оксигенации и регенерацию интимы. Однако различ-
ные стимулы, например воспаление и окислительный
стресс, могут поддерживать длительный ангиогенный от-
вет, который приобретает патологический характер в свя-
зи с отсутствием фазы разрешения и стабилизации ново-
образованных сосудов и приводит к разрастанию «незре-
лой» сосудистой сети [2]. До 80% новообразованных со-
судов в атеросклеротических бляшках, по данным некото-
рых авторов [3], характеризуется нарушением целости
эндотелиальной выстилки и межэндотелиальных контак-
тов, отсутствием перицитов, что обусловливает их сни-
женную механическую прочность и склонность к разры-
ву, повышенную проницаемость для клеток крови и кро-
воизлияния в бляшку, стимулирующие воспаление, окис-
лительный стресс и дальнейшее прогрессирование атеро-
склероза [3]. Тем не менее в значительном числе случаев
наблюдается спонтанная стабилизация атеросклеротиче-
ского процесса с резорбцией очагов атероматоза, ослабле-
нием воспалительной реакции и фиброзом, при этом ста-
бильные фиброзно-кальцинозные бляшки, по данным
P. Moreno [4], содержат наименьшее количество сосудов,
что указывает на инволюцию ангиогенеза после утилиза-
ции атероматозных масс. Кроме того, в ряде исследова-
ний на животных и у человека продемонстрировано, что
ангиогенез в бляшке может играть важную роль в удале-
нии макрофагами холестерина и продуктов распада гемо-
глобина из бляшки [5, 6]. С учетом изложенного, а также
противоречивых данных о связи неоваскуляризации и
общепризнанных маркеров нестабильной структуры
бляшки каротидного синуса (атероматоз, макрофагальная
реакция, кровоизлияние) вопрос о роли неоваскуляриза-
ции бляшки в прогрессировании церебрального атеро-
склероза остается дискутабельным и требует дальнейшего
всестороннего изучения.
Цель — определение связи между степенью выражен-
ности неоваскуляризации атеросклеротической бляшки и
таких процессов в ней, как атероматоз, макрофагальная
реакция, кровоизлияния и обызвествление.
Материал и методы
В исследование включены 45 пациентов (32 мужчи-
ны и 13 женщин; средний возраст 64±10 лет) с атеросте-
нозом каротидного синуса, степень выраженности кото-
рого по данным ультразвукового дуплексного сканиро-
вания составила 50% и более (79±11%). Выполнено 48
операций каротидной эндартерэктомии (у 3 пациентов —
с двух сторон) с последующим патоморфологическим
исследованием атеросклеротических бляшек каротидно-
го синуса на всем их протяжении. Бляшки в зависимости
от длины разрезали на 4—9 блоков толщиной 0,3 см в
плоскости, перпендикулярной оси сосуда; блоки залива-
ли в парафин. Срезы с каждого блока окрашивали гема-
токсилином и эозином и по ван Гизону, после чего ска-
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018
нировали с помощью аппарата Aperio AT2 («Leica Biosys-
tems», Германия) при 400-кратном увеличении изобра-
жения.
Структуру бляшек анализировали в программе Aperio
ImageScope («Leica Biosystems», Германия) версии
11.2.0.780. Сосуды определяли как выстланные эндотели-
ем структуры, имеющие просвет. Оценивали общую плот-
ность расположения сосудов на 1 см2 бляшки (результат
деления общего количества сосудов во всех срезах на сум-
му площадей этих срезов), локализацию в срезе (поверх-
ностная, центральная или глубокая треть), плотность рас-
положения сосудов определенного диаметра (<20, ≥20,
≥30, ≥40, ≥50, ≥60, ≥70, ≥80 мкм). При косом или про-
дольном сечении сосуда его диаметр определяли как по-
перечный размер в наиболее широком участке. Наряду с
сосудами оценивали объемную долю атероматоза (ОДА) в
бляшке — сумма площадей очагов атероматоза во всех
срезах, деленная на сумму площадей бляшки также во
всех срезах и умноженная на 100%. Для межгруппового
анализа степень выраженности атероматоза оценивали по
шкале от 0 до 3 баллов, где 0 — отсутствие, 1 — ОДА менее
20%, 2 — ОДА от 20 до 40%, 3 — ОДА более 40%. Прово-
дили полуколичественную оценку (в баллах) обызвествле-
ния, кровоизлияния и липофагов: — обызвествление —
отсутствие — 0, мелкие кальцификаты или пылевидное
обызвествление отдельных волокон —1, единичные круп-
ные кальцификаты или значительное количество мелких
кальцификатов/обызвествленных волокон, площадь ко-
торых в срезе составляла менее 25% — 2, многочисленные
кальцификаты разной величины или обширные поля пы-
левидного обызвествления волокон, занимающие 25—
50% среза, — 3, массивные кальцификаты, занимающие
более 50% среза, — 4; — кровоизлияния с разной степе-
нью организации (при выраженной организации учиты-
вали количество сидерофагов и гемосидерина) — отсут-
ствие — 0, отдельные небольшие кровоизлияния — 1, зна-
чительное количество небольших кровоизлияний, зани-
мающих менее 25% площади среза, — 2, многочисленные
небольшие кровоизлияния, занимающие 25—50% сре-
за, — 3, массивные кровоизлияния, площадь которых в
срезе составляла более 50% — 4; — липофаги — отсут-
ствие — 0, единичные клетки — 1, небольшие группы — 2,
умеренное количество небольших скоплений, занимаю-
щих менее 25% площади среза, — 3, многочисленные
крупные скопления, площадь которых в срезе составляла
25—50%, — 4, массивные скопления, занимающие более
50% среза, — 5.
Степень выраженности указанных компонентов в
бляшке определяли как отношение суммированного по-
казателя в баллах к количеству срезов. Статистическую
обработку результатов проводили в пакете Statistica 10.0
(«StatSoft», США). Для выявления статистических разли-
чий и корреляционных связей применяли соответственно
непараметрический U-критерий Манна — Уитни и коэф-
фициент корреляции Спирмена. Во всех случаях порог
статистической значимости (р) составлял 0,05.
Результаты
Проведен анализ структуры 48 атеросклеротических
бляшек каротидного синуса. Сосуды обнаружены во всех
бляшках, при этом их диаметр и плотность расположения
в 1 см2 бляшки варьировали в широких пределах, достигая
323 мкм и 1224 сосудов. Преобладали сосуды диаметром
25
 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 1. Морфометрическая характеристика сосудов в атеросклеротических бляшках, медиана (квартиль 1; квар-

тиль 3)
Диаметр сосудов, мкм Количество бляшек Доля в общем количестве сосудов, % Количество сосудов на 1 см2 бляшки
<20 46 69,2 (61,1; 79,4) 119,5 (59,4; 238,7)
≥20 45 30,9 (21,1; 38,9) 53,4 (28,9; 85,6)
≥30 45 11,9 (7,9; 17,5) 20,7 (10,6; 39,2)
≥40 43 5,1 (3,3; 9,4) 9,5 (4,9; 22,1)
≥50 39 2,5 (1,3; 6,1) 5,5 (1,8; 10,3)
≥60 37 1,7 (0,5; 3,8) 3 (0,9; 7,1)
≥70 32 0,9 (0; 2,2) 1,7 (0; 3,9)
≥80 29 0,6 (0; 1,8) 1,2 (0; 2,6)

Сосуды различного диаметра в атеросклеротической бляшке каротидного синуса, окраска гематоксилином и эози-
ном.
а — сосуды (С) диаметром до 20 мкм в области скопления липофагов (Л); б — сосуды (С) диаметром преимущественно более 20 мкм в
фиброзной ткани (Ф) по периферии кальцификатов (Са).

менее 20 мкм; с увеличением диаметра сосудов их количе-
ство в бляшке прогрессивно снижалось (табл. 1).
В большинстве бляшек сосуды были определены в
поверхностной, центральной и глубокой частях; только в
3 случаях они выявлены исключительно в глубине бля-
шек. Сосуды, как правило, располагались в очагах ско-
пления липофагов по периферии атероматоза, в области
кровоизлияний вне зависимости от степени их организа-
ции, а также по периферии кальцификатов (см. рисунок).
При этом сосуды диаметром до 20 мкм статистически зна-
чимо чаще располагались в области скопления липофагов
или организующихся кровоизлияний (см. рисунок, а), чем
в участках соединительной ткани (р<0,03). Напротив, со-
суды диаметром более 40 мкм чаще располагались в участ-
ках соединительной ткани, особенно вблизи крупных
кальцификатов (см. рисунок, б), и в очагах организован-
ных кровоизлияний (р<0,008).
В результате исследования выявлена значительная ва-
риабельность степени выраженности атероматоза, крово-
излияний, обызвествления и количества липофагов (табл.
2). Отмечена прямолинейная зависимость между количе-
ством липофагов в бляшке, ОДА и степенью выраженно-
сти кровоизлияний (r>0,47; р<0,002), тогда как выражен-
ность обызвествления имела обратную корреляцию с ОДА
и количеством липофагов (r>-0,314; р<0,029).
Установлено, что степень выраженности кровоизлия-
ний и количество липофагов не имели статистической
связи с плотностью расположения сосудов, но коррелиро-
вали с их локализацией в бляшке, т.е. размер и количество
кровоизлияний, а также скоплений липофагов возрастали
по мере увеличения плотности сосудов в центральных и
поверхностных участках бляшки (r=0,496; p=0,000342).
Не выявлено статистически значимых различий в сте-
пени выраженности васкуляризации между бляшками с
очагами атероматоза и без таковых. Вместе с тем при на-
личии в бляшках атероматоза установлен отрицательный
линейный характер зависимости между ОДА и общей
плотностью расположения сосудов (r=-0,32; р=0,028).
При этом с повышением выраженности атероматоза ста-
тистически значимо снижалось количество сосудов диа-
метром более 20 мкм в 1 см2 бляшки (r=-0,49; р=0,00042),
тогда как изменение плотности более мелких сосудов бы-
ло статистически незначимым (r=-0,25; р=08). Статисти-
ческий анализ показал, что в бляшках с ОДА более 40%
выявлялось меньше сосудов диаметром более 20 мкм, чем
в бляшках без очагов атероматоза (р=0,01). Бляшки с ОДА
до 20% не отличались по общей плотности сосудов от бля-
шек без атероматоза, но содержали больше сосудов диа-
метром более 20 мкм по сравнению с бляшками, в кото-
рых ОДА составляла 20—40% и более (р<0,0034). Следует
отметить, что бляшки с ОДА до 20% в большинстве случа-
ев были слабо инфильтрированы липофагами (1 балл) и
имели умеренную или выраженную степень обызвествле-
ния (2—3 балла), тогда как макрофагальная реакция при

26 АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018

Таблица 2. Характеристика структурных компонентов в атеросклеротических бляшках
Количество бляшек с выраженностью компонента различной сте-
Структурные компоненты пени, баллы
0 1
Очаги атероматоза 7 16
Кальцификаты — 8
Очаги кровоизлияния 3 13
Липофаги — 24
Примечание. * — процент; ** — баллы.
ОДА 20—40% и более была, как правило, довольно выра-
жена (2—3 балла). Обращает на себя внимание тот факт,
что, несмотря на снижение плотности сосудов в бляшке
по мере усиления атероматоза, пропорционально повы-
шению ОДА увеличивалась и степень выраженности кро-
воизлияний в бляшку (r=0,5; р<0,003).
Бляшки с выраженным обызвествлением, включая
массивные кальцификаты (3—4 балла), содержали больше
сосудов диаметром более 40 мкм (р<0,038), особенно со-
судов диаметром более 60 мкм (р=0,006) по сравнению с
умеренно обызвествленными бляшками (2 балла) и вме-
сте с тем они статистически значимо не отличались по
степени васкуляризации от бляшек с легкой степенью
обызвествления (1 балл). При этом в бляшках с выражен-
ным обызвествлением ОДА и количество липофагов было
ниже, чем в случаях с меньшей степенью обызвествления
(р<0,05). В свою очередь бляшки с легкой степенью обыз-
вествления были крайне вариабельны в отношении мак­
рофагальной реакции, ОДА и выраженности кровоизлия-
ний.
Обсуждение
Сопоставление степени выраженности неоваскуля-
ризации и других основных структурных компонентов
атеросклеротических бляшек каротидного синуса, уда-
ленных при операции каротидной эндартерэктомии, по-
казало, что плотность расположения сосудов не коррели-
рует со степенью выраженности кровоизлияний в бляшку
и количеством липофагов, а также не различается в фи-
брозных/фиброзно-кальцинозных и атероматозных бляш-
ках. Это свидетельствует об отсутствии прямой связи
между неоваскуляризацией бляшки и общепризнанными
маркерами ее нестабильной структуры, а именно атерома-
тозом, макрофагальной реакцией и кровоизлиянием, сте-
пень выраженности которых отличалась сильной корре-
ляцией. В связи с этим подвергается сомнению целесо­
образность использования оценки выраженности неова-
скуляризации бляшки как маркера риска развития ин-
сульта наравне с названными процессами, что активно
обсуждалось в литературе до недавнего времени. Это
предположение было основано на результатах экспери-
ментальных, клинических и клинико-морфологических
исследований, свидетельствующих об активации деструк-
тивных процессов, воспаления и ангиогенеза вблизи
участков атеросклеротической бляшки с признаками ги-
поксии [7, 8], увеличении плотности микрососудов в изъ-
язвленных бляшках [4], неполноценной структуре ново-
образованных сосудов, сопряженной с повышенным ри-
ском кровоизлияний в бляшку и, следовательно, прогрес-
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018
Медиана (квартиль 1; квартиль 3)
2 ≥3
14 9 15,8 (3,7; 33,4)*
31 9 1,8 (1,1; 2,1)**
27 5 1,5 (0,8; 1,8)**
16 8 1,7 (1,1; 2,2)**
сирования атеросклероза [3] и др. Вместе с тем морфоло-
гические исследования были весьма немногочисленны и
основаны на анализе небольшого числа случаев с преиму-
щественно избирательным анализом наиболее изменен-
ного, по мнению исследователя, участка бляшки, что на-
кладывало ограничения при экстраполяции полученного
результата на всю бляшку. Проведенный нами анализ
продемонстрировал значительную вариабельность соче-
тания и степени выраженности основных структурных
компонентов бляшки, в том числе неравномерное распре-
деление липофагов и новообразованных сосудов с тен-
денцией к формированию скоплений различного разме-
ра, что подчеркивает необходимость анализа большой се-
рии наблюдений с оценкой бляшки на всем ее протяже-
нии для получения достоверных результатов.
В последние несколько лет однозначная трактовка
роли неоваскуляризации как фактора риска осложненных
атеросклеротических поражений (изъязвление покрыш-
ки, кровоизлияние в бляшку и атеротромбоз) подвергает-
ся сомнению, что в значительной степени связано с про-
ведением более масштабных морфологических исследо-
ваний и клинико-морфологических сопоставлений. Осо-
бое внимание в этих исследованиях уделено связи между
признаками воспаления и сосудами бляшки, и эта связь
оказалась весьма неоднозначной. В ряде клинических ис-
следований показана отчетливая связь повышенного ри-
ска развития инсульта с воспалительными изменениями и
отсутствие его связи со степенью неоваскуляризации
бляшки [9, 10]. Некоторые авторы [11] установили слабую
зависимость между воспалением и неоваскуляризацией
бляшки, что противоречит данным других авторов [12].
Мы не обнаружили связи между выраженностью неова-
скуляризации и количеством липофагов в бляшках, что
соответствует результатам наиболее крупного в настоящее
время клинико-морфологического сопоставления, в ко-
тором оценена степень выраженности различных струк-
турных компонентов в 30 бляшках каротидного синуса,
включая новообразованные сосуды [9]. Отсутствие пря-
мой связи между неоваскуляризацией и воспалением мо-
жет быть обусловлено неоднородностью популяции ма-
крофагов в бляшке, в которой сосуществуют клетки как с
проатерогенными (фенотипы М1 и Мох), так и с атеро-
протективными (фенотипы М2 и Mhem) свойствами [13—
17]. При этом относительный избыток атеропротектив-
ных макрофагов, по данным некоторых авторов [13], яв-
ляется более надежным, чем общее число макрофагов,
индикатором стабильной структуры бляшки. Следует
подчеркнуть, что эти популяции макрофагов не статичны,
и при изменении микроокружения могут поменять свой
фенотип с провоспалительного (М1) на противовоспали-
27
 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
тельный (М2) [18]. В связи с этим в исследованиях, на-
правленных на изучение характера связи между воспале-
нием и неоваскуляризацией бляшки, представляется це-
лесообразным учитывать фенотипические особенности
макрофагов.
Установлено, что макрофаги фенотипа Mhem облада-
ют противовоспалительными свойствами, не формируют
пенистых клеток и считаются атеропротективными. Кро-
ме того, J. Boyle и соавт. [16, 17] отметили, что кровоизли-
яние в бляшку индуцирует образование макрофагов фе-
нотипа Mhem, которые вовлечены в клиренс гемоглоби-
на; позднее это подтвердили А. Finn и соавт. [19]. Эти
данные свидетельствуют, что кровоизлияние в бляшку не
обязательно связано с дестабилизацией ее структуры. В то
же время ранее была показана связь геморрагии с бы-
стрым прогрессированием атеросклероза, в том числе в
результате увеличения объема «липидного ядра» [20], что
с учетом выявленной прямой зависимости между степе-
нью выраженности кровоизлияний и атероматоза также
нашло косвенное подтверждение в настоящем исследова-
нии. Мы не выявили зависимости между степенью выра-
женности кровоизлияний и количеством новообразован-
ных сосудов в бляшке, это согласуется с результатами ис-
следований других авторов [9] и может указывать на то,
что в патогенезе кровоизлияний первоочередную роль
играет, вероятно, не количество сосудов, а повышение их
проницаемости, связанное с повышением экспрессии
VEGF макрофагами при воспалительной реакции в бляш-
ках [21]. В свою очередь ослабление воспалительного от-
вета с изменением цитокинового профиля может приве-
сти к восстановлению равновесия между ангиогенными и
ангиостатическими факторами с формированием разви-
той зрелой сосудистой сети, которая может принимать
активное участие в репаративных процессах.
По данным некоторых авторов [22, 23], появление
М2-подобных макрофагов (Mhem) связано не только с
кровоизлиянием в бляшку, но и с ее обызвествлением.
F.  Demeure и соавт. [9] выявили обратную зависимость
между выраженностью обызвествления и воспаления в
бляшке, а также отсутствие корреляции между степенью
обызвествления и количеством сосудов в бляшке, что
полностью подтверждено в настоящем исследовании и
согласуется с обсуждаемой в литературе гипотезой о связи
выраженного обызвествления преимущественно со ста-
билизацией атеросклеротического процесса, а не с актив-
ным воспалением. С учетом этой гипотезы, выявленное
статистически значимое увеличение количества сосудов
диаметром более 40 мкм и особенно более 60 мкм, возни-
кающее при повышении степени обызвествления, а также
преимущественная локализация таких сосудов вне очагов
активной макрофагальной реакции позволяют утверж-
дать, что сосуды крупного калибра могут выступать в ка-
честве индикаторов стабилизации атеросклеротического
процесса или запуска репаративных процессов в бляшке.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.
Camaré C, Vanucci-Bacqué C, Augé N, Pucelle M, Bernis C,
Swiader A, Baltas M, Bedos-Belval F, Salvayre R, Nègre-Salvayre
A. 4-Hydroxynonenal сontributes to angiogenesis through a re-
dox-dependent sphingolipid pathway: prevention by hydralazine
derivatives. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9172741.
https://doi.org/10.1155/2017/9172741
28
Косвенным подтверждением такого предположения мо-
жет служить снижение количества сосудов диаметром бо-
лее 20 мкм при повышении количества атероматозных
масс, т.е. с усилением одного из наиболее значимых де-
структивных процессов в бляшках. Количество мелких
сосудов (диаметром до 20 мкм), расположенных преиму-
щественно в очагах скопления макрофагов по периферии
атероматоза или организующихся кровоизлияний, умень-
шается с усилением обызвествления, в связи с чем такие
сосуды, вероятно, могут рассматриваться в качестве инди-
каторов повышения активности процесса.
При оценке активности атеросклероза определенное
значение может иметь не только калибр новообразован-
ных сосудов, но и особенности их локализации в бляшке,
поскольку, как показало исследование, увеличение плот-
ности сосудов в более поверхностных отделах бляшки мо-
жет быть маркером повышенного риска кровоизлияний и
активации макрофагальной реакции. Полученные нами
результаты могут иметь важное значение в уточнении
протокола исследования и критериев оценки неоваскуля-
ризации ультразвуковым методом с контрастным усиле-
нием, возможности которого активно обсуждаются в по-
следние годы.
Заключение
В исследовании установлено отсутствие четкой пря-
молинейной зависимости между степенью выраженности
неоваскуляризации атеросклеротической бляшки и таких
процессов в ней, как атероматоз, макрофагальная реак-
ция, кровоизлияния и обызвествление. Полученные ре-
зультаты позволяют предположить, что совокупность ха-
рактеристик неоваскуляризации атеросклеротической
бляшки каротидного синуса (количество, диаметр и рас-
положение сосудов) является динамическим отражением
происходящих в ней деструктивных и репаративных про-
цессов, и повышение количества сосудов более крупного
калибра (более 40 мкм и особенно более 60 мкм) может
иметь прогностическое значение как индикатор актива-
ции репаративных процессов и соответственно более бла-
гоприятного течения атеросклероза. Локализация сосудов
преимущественно в поверхностных участках бляшки в
свою очередь может служить предиктором активации ате-
росклероза в виде усиления макрофагальной реакции и
развития кровоизлияний.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Н.Е.
Сбор и обработка материала — А.Н.Е.
Статистическая обработка — А.Н.Е.
Написание текста — А.Н.Е., П.Л.А., К.Н.К.
Редактирование — Т.С.Г., М.М.Т.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интере-
сов.
2. Chung A, Lee J, Ferrara N. Targeting the tumour vasculature:
insights from physiological angiogenesis. Nat Rev Cancer.
2010;10(7):505-514. https://doi.org/10.1038/nrc2868
3. Sluimer JC, Kolodgie F, Bijnens A, Maxfield K, Pacheco E, Ku-
tys B, Duimel H, Frederik PM, van Hinsbergh VW, Virmani R,
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018
 Daemen MJ. Thin-walled microvessels in human coronary ath-
erosclerotic plaques show incomplete endothelial junctions rele-
vance of compromised structural integrity for intraplaque micro-
vascular leakage. J Am Coll Cardiol. 2009;53(17):1517-1527.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.12.056
4.
Moreno PR, Purushothaman KR, Fuster V, Echeverri D, Truszc-
zynska H, Sharma SK, Badimon JJ, O’Connor WN. Plaque neo-
vascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of
human aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation.
2004;110(14):2032-2038.
https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000143233.87854.23
5.
Moreno PR, Sanz J, Fuster V. Promoting mechanisms of vascular
health: circulating progenitor cells, angiogenesis, and reverse cho-
lesterol transport. J Am Coll Cardiol. 2009;53(25):2315-2323.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.02.057
6. Moreno PR, Purushothaman KR, Sirol M, Levy AP, Fuster V.
Neovascularization in human atherosclerosis. Circulation.
2006;113(18):2245-2252.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.578955
7. Leppanen O, Bjornheden T, Evaldsson M, Borén J, Wiklund O,
Levin M. ATP depletion in macrophages in the core of advanced
rabbit atherosclerotic plaques in vivo. Atherosclerosis. 2006;188(2):
323-330. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2005.11.017
8.
Sluimer JC, Gasc JM, van Wanroij JL, Kisters N, Groeneweg M,
Sollewijn Gelpke MD, Cleutjens JP, van den Akker LH, Corvol P,
Wouters BG, Daemen MJ, Bijnens AP. Hypoxia, hypoxia-induc-
ible transcription factor, and macrophages in human atheroscle-
rotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis. J Am
Coll Cardiol. 2008;51(13):1258-1265.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.12.025
9.
Demeure F, Bouzin C, Roelants V, Bol A, Verhelst R, Astarci P,
Gerber BL, Pouleur AC, Pasquet A, de Meester C, Vanoverschel-
de JJ, Vancraeynest D. Head-to-head comparison of inflamma-
tion and neovascularization in human carotid plaques implica-
tions for the imaging of vulnerable plaques. Circ Cardiovasc Imag-
ing. 2017;10:e005846.
https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.116.005846
10. Marnane M, Prendeville S, McDonnell C, Noone I, Barry M,
Crowe M, Mulligan N, Kelly PJ. Plaque inflammation and un-
stable morphology are associated with early stroke recurrence in
symptomatic carotid stenosis. Stroke. 2014;45(3):801-806.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.003657
11. Truijman MT, Kwee RM, van Hoof RH, Hermeling E, van
Oostenbrugge RJ, Mess WH, Backes WH, Daemen MJ, Buceri-
us J, Wildberger JE, Kooi ME. Combined 18F-FDG PET-CT and
DCE-MRI to assess inflammation and microvascularization in
atherosclerotic plaques. Stroke. 2013;44(12):3568-3570.
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.003140
12. Pedersen SF, Graebe M, Hag AM, Hoejgaard L, Sillesen H,
Kjaer A. Microvessel density but not neoangiogenesis is associated
with 18F-FDG uptake in human atherosclerotic carotid plaques.
Mol Imaging Biol. 2012;14(3):384-392.
https://doi.org/10.1007/s11307-011-0507-1
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 2, 2018
13. Chinetti-Gbaguidi G, Colin S, Staels B. Macrophage subsets in
atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2015;12(1):10-17.
https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.173
14. Leitinger N, Schulman IG. Phenotypic polarization of macro-
phages in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;
33(6):1120-1126. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300173
15. Chistiakov DA, Bobryshev YV, Nikiforov NG, Elizova NV, Sobe-
nin IA, Orekhov AN. Macrophage phenotypic plasticity in ath-
erosclerosis: The associated features and the peculiarities of the
expression of inflammatory genes. Int J Cardiol. 2015;184:436-
445. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.03.055
16. Boyle JJ, Harrington HA, Piper E, Elderfield K, Stark J, Lan-
dis RC, Haskard DO. Coronary intraplaque hemorrhage evokes a
novel atheroprotective macrophage phenotype. Am J Pathol. 2009;
174(3):1097-1098. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.080431
17. Boyle J, Johns M, Kampfer T, Nguyen AT, Game L, Schaer DJ,
Mason JC, Haskard DO. Activating transcription factor 1 directs
Mhem atheroprotective macrophages through coordinated iron
handling and foam cell protection. Circ Res. 2012;110:20-33.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247577
18. Liberale L, Dallegri F, Montecucco F, Carbone F. Pathophysio-
logical rele­vance of macrophage subsets in atherogenesis. Thromb
Haemost. 2016;117:7-18. https://doi.org/10.1160/TH16-08-0593
19. Finn AV, Nakano M, Polavarapu R, Karmali V, Saeed O, Zhao X,
Yazdani S, Otsuka F, Davis T, Habib A, Narula J, Kolodgie FD,
Virmani R. Hemoglobin directs macrophage differentiation and
prevents foam cell formation in human atherosclerotic plaques. J
Am Coll Cardiol. 2012;59(2):166-177.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.852
20. Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, Fowler DR, Kruth HS, We-
ber DK, Farb A, Guerrero LJ, Hayase M, Kutys R, Narula J,
Finn AV, Virmani R. Intraplaque hemorrhage and progression of
coronary atheroma. N Engl J Med. 2003;349(24):2316-2325.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa035655
21. Nagy JA, Senger DR. VEGF-A, cytoskeletal dynamics, and the
pathological vascular phenotype. Exp Cell Res. 2005;312(5):538-
548. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2005.10.017
22. Bories G, Colin S, Vanhoutte J, Derudas B, Copin C, Fanchon M,
Daoudi M, Belloy L, Haulon S, Zawadzki C, Jude B, Staels B, Chi-
netti-Gbaguidi G. Liver X receptor activation stimulates iron export
in human alternative macrophages. Circ Res. 2013;113(11): 1196-1205.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.301656
23. Chinetti-Gbaguidi G, Daoudi M, Rosa M, Vinod M, Louvet L,
Copin C, Fanchon M, Vanhoutte J, Derudas B, Belloy L,
Haulon S, Zawadzki C, Susen S, Massy ZA, Eeckhoute J,
Staels B. Human alternative macrophages populate calcified areas
of atherosclerotic lesions and display impaired RANKL-induced
osteoclastic bone resorption activity. Circ Res. 2017;121:19-30.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.310262
Поступила 16.10.17
29