ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

https://doi.org/10.17116/flebo2018123123

Фармакотерапия при хронических заболеваниях вен —

как рационально выбрать флеботропный препарат?
К.м.н. О.Я. ПОРЕМБСКАЯ1*, к.м.н. И.М. КОСЕНКО2

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия; 2кафедра фармакологии с курсом клинической
1

фармакологии и фармакоэкономики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета,

Санкт-Петербург, Россия

Хронические заболевания вен (ХЗВ) — многокомпонентный процесс, разворачивающийся во времени, в основе которого
лежат изменения гемодинамики на макро- и микроциркуляторном уровнях. Меняющаяся «сила сдвига» стенки вены при-
водит к активации лейкоцитов, макрофагов, секреции медиаторов воспаления, в том числе ICAM-1, VEGF, матриксных
металлопротеиназ, изменению профиля гладкомышечных клеток на секреторный тип. Итогом становятся деградация и
ремоделирование венозной стенки, реализующиеся через каскад воспалительных реакций. Проницаемость сосудистой
стенки меняется, что приводит к экстравазации плазмы и макромолекул. Высвобождаемые в результате гемодинамиче-
ских сдвигов и гипоксии провоспалительные медиаторы могут активировать ноцицепторы, расположенные в венозной
стенке между эндотелием и гладкомышечными клетками средней оболочки. Разворачивающееся воспаление обусловли-
вает появление венозных симптомов, в том числе венозной боли, отеков, тяжести в ногах, а также других, типичных для
варикозной болезни. Современные представления о патофизиологических механизмах позволяют выделить потенциаль-
ные терапевтические мишени, которые могут быть эффективными в уменьшении и устранении симптомов и признаков
ХЗВ. Имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке флеботропные препараты обладают рядом особенно-
стей, обусловливающих их эффективность в отношении тех или иных симптомов ХЗВ. Многочисленные исследования, в
том числе метаанализы, дают возможность определить эффективность действия флеботропных препаратов в отношении
различных симптомов и присвоить им разные уровни рекомендаций, что лежит в основе индивидуализированного назна-
чения флеботропных препаратов пациентам с симптоматическим течением ХЗВ. Модификация местных лекарственных
средств с добавлением эссенциальных фосфолипидов, действующих как трансдермальная система доставки активных
компонентов, повышает эффективность препаратов, позволяя включать современные мази в комплекс лечения ХЗВ
вместе с системными препаратами.

Ключевые слова: хронические заболевания вен, флеботропные лекарственные препараты, диосмин, микронизированная
очищенная флавоноидная фракция.

Pharmacotherapy of Chronic Venous Disease — How to Choose Appropriate Venoactive Drug?

O.YA. POREMBSKAYA, I.M. KOSENKO

1
State budgetary institution of science «Institute of Experimental Medicine», Sankt-Peterburg, Russia; 2Department of Pharmacology with the
course of clinical pharmacology and pharmacoeconomics, Sankt-Peterburg State Pediatric Medical University, Sankt-Peterburg, Russia

Chronic venous disease (CVD) is a multicomponent process that develops with time as a consequence of hemodynamic changes
of macro- and microcirculation. The shear stress shift leads to leukocytes and macrophages activation and proinflammatory
mediators (including ICAM-1, VEGF, MMP) secretion and smooth muscle cells switching to the secretory type. The cascade of
the inflammatory reactions causes venous wall remodeling, increasing the wall permeability and protein and fluid extravasation.
Proinflammatory mediators activate nociceptors between endothelial and muscle cells. All those processes result in venous symp-
toms developing such as venous pain, oedema, legs heaviness and others well-known symptoms. Contemporary conceptions of
chronic venous disease progression pathophysiological mechanisms allow us to determine possible effective therapeutic targets to
reduce the degree of symptoms and signs manifestation. Venoactive drugs that nowadays are widely spread on the pharmaceutical
market demonstrate varied effectiveness against different symptoms. Results of multipal investigations including metanalyses help
us to define grades of recommendations for every venoactive drug and to individualize the treatment of patients according to the
types of symptoms. Modern modifications of topical drugs with the help of adding essential phospholipids acting like transdermal
delivery system enhance the effectiveness and help to reduce the severity of clinical manifistations of CVD especially in combina-
tion with venoactive drugs.

Keywords: chronic venous disease, venoactive drugs, diosmin, micronized flavonoid fraction.

Определение понятий нижних конечностей, посттромботическая болезнь

К хроническим заболеваниям вен (ХЗВ) относят
все морфологические и функциональные нарушения
венозной системы. Основными нозологическими
формами ХЗВ являются варикозная болезнь (ВБ)
© О.Я. Порембская, И.М. Косенко, 2018
(ПТБ) нижних конечностей, ангиодисплазии (фле-
бодисплазии), телеангиэктазии, ретикулярный вари-
*e-mail: porembskaya@yandex.ru;
https://orcid.org/0000-0003-3537-7409
Косенко И.М. — https://orcid.org/0000-0003-4353-7273

FLEBOLOGIYA, 3, 2018 123

 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
коз, флебопатии. Особо выделяют хроническую ве-
нозную недостаточность (ХВН) — патологическое
состояние, обусловленное нарушением венозного
оттока, проявляющееся умеренным или выражен-
ным отеком, изменениями кожи и подкожной клет-
чатки, трофическими язвами (классы C3—C6 по
CEAP) [1].
Актуальность проблемы заболеваний вен
Болезни системы кровообращения в настоящее
время являются значимой медико-социальной проб­
лемой для населения Земли: их распространенность,
особенности клинического течения и последствия
во многом обусловливают снижение качества и про-
должительности жизни человечества [2]. По оценке
экспертов ВОЗ, самым распространенным заболева-
нием периферических сосудов является варикозное
расширение вен нижних конечностей [3]. Так, в Рос-
сии ВБ вен нижних конечностей страдают 29% насе-
ления начиная с возраста 18 лет, при этом у каждого
десятого из них наблюдаются декомпенсированные
формы заболевания [4]. В течение последних двух де-
сятилетий отмечено омоложение болезни: у 10—15%
школьников в возрасте 12—13 лет выявляют первые
признаки венозной патологии, первые проявления
ВБ находят примерно у 60% населения в возрасте до
30 лет [5]. Аналогичные данные приводят и зарубеж-
ные авторы, констатируя, что ВБ встречается у 20—
25% трудоспособного населения Европы и Север-
ной Америки [6].
В отличие от многих заболеваний аорты и ее вет-
вей ВБ не является частой причиной сердечно-сосу-
дистых катастроф и летальных исходов. Однако ши-
рокая распространенность, преимущественное пора-
жение лиц трудоспособного возраста, постоянное
омоложение контингента заболевших, значительное
число рецидивов, неуклонно прогрессирующее тече-
ние с развитием ХВН и, как следствие, снижение ка-
чества жизни и инвалидизация пациентов делают эту
медико-социальной проблему весьма актуальной.
Поэтому своевременная диагностика и адекватное
лечение больных с ВБ и ХВН ‒ важная задача для ис-
следователей [7—9].
Современные представления о патогенезе ХЗВ
Результаты многих проведенных за последнее
время исследований позволили приблизиться к по-
ниманию основных патогенетических механизмов
развития ХЗВ и прогрессирования ХВН [10].
Дисфункция венозной системы обусловлена воз-
никающими изменениями стенок вен и венозных
клапанов. Эти изменения связаны главным образом
с гемодинамическими характеристиками кровотока и
воспалением. Венозные клапаны и стенки подверга-
ются воздействию сил, связанных с потоком крови, из
них наиболее важной является касательное напряже-
ние, иными словами, сила сдвига [11—14]. Меняюща-
124
яся сила сдвига становится пусковым механизмом
для развития воспаления в стенке вены.
Повреждение венозной стенки приводит к ее
расширению (дилатации). Увеличение диаметра ве-
ны – одна из причин клапанной дисфункции и воз-
никновения рефлюкса [14, 15]. Длительный застой
венозной крови приводит к растяжению стенки со-
суда и деформации створок клапанов. Возникающий
ретроградный кровоток снижает тангенциальное на-
пряжение венозной стенки. Даже при отсутствии
рефлюкса венозный стаз вызывает формирование на
поверхности эндотелия зон с низкой или нулевой си-
лой сдвига, что в свою очередь приводит к структур-
ным изменениям венозной стенки. Все эти события
инициируют воспалительные реакции с участием
лейкоцитов и эндотелиоцитов с последующими па-
тологическими изменениями в венозной стенке и
клапанах.
Сами венозные клапаны нельзя рассматривать
как пассивные мембранные структуры, которые про-
сто открывают и закрывают просвет сосуда. В рабо-
тах F. Lurie и соавт. [16] предложена концепция ме-
ханизма закрытия венозного клапана и его роли в
кровообращении. В норме фазный венозный поток
разделен на ламинарно направленную струю и вихре-
вой поток в кармане синуса. Вихревой поток препят-
ствует стазу и обеспечивает воздействие касательно-
го напряжения на все поверхности клапана. Клапан
закрывается, когда давление, вызванное вихревым
потоком, превышает давление в просветной части
створки клапана ламинарной струи. Венозные си-
нусы и створки нормально функционирующего кла-
пана в этой модели представляют собой самоподдер-
живающийся механизм. Вихревой поток в кармане
синуса, занимающий центральное место в цикле ра-
боты клапана, обеспечивает достаточную оксигена-
цию клапанных карманов и препятствует образова-
нию тромбов.
Активация лейкоцитов и макрофагов играет су-
щественную роль в патогенезе ВБ, согласно совре-
менным представлениям. Это подтверждается тем,
что при варикозной трансформации обнаруживает-
ся инфильтрация венозной стенки и створок клапа-
нов лейкоцитами, моноцитами и макрофагами [11,
17, 18]. В анализах крови из вен верхних конечностей
обнаруживают свободные радикалы, образующиеся
в результате окислительных реакций в процессе вос-
паления.
Ранее считалось, что в венах малого калибра (ди-
аметром менее 2 мм) клапаны отсутствуют. Резуль-
таты последних исследований позволяют говорить о
микроклапанных структурах, которые препятствуют
току крови обратно в капиллярное русло [19, 20].
При ХВН микроклапаны растянуты и несостоятель-
ны, в результате возникает ретроградный кровоток
от крупных вен к капиллярной сети кожи. Подобные
изменения в венах малого диаметра в коже приводят
ФЛЕБОЛОГИЯ, 3, 2018

к возникновению телеангиэктазий и ретикулярных
вен нижних конечностей. Вклад в развитие симпто-
мов ВБ и ее кожных проявлений при ХВН вносит не-
состоятельность как крупных магистральных, так и
мелких вен микроциркуляторного русла [19]. Необ-
ходимость нивелировать возникающие патофизио-
логические изменения в венах разного калибра дает
основу для разработки таргетной терапии.
Важно получить ответ на вопрос: может ли пато-
логия микроклапанов лежать в основе веноспеци-
фичных симптомов, наблюдающихся при отсутствии
внешних проявлений ХЗВ у пациентов с клиниче-
ским классом C0S? Дегенеративные изменения и не-
состоятельность клапанов микроциркуляторного
русла могут привести к рефлюксу по микровенозной
сети. В настоящее время проводятся исследования
для определения источника симптомов у пациентов
с классом C0S [21, 22].
Изменения макрогемодинамики при ХЗВ напря-
мую связаны с изменениями, наблюдающимися в
микроциркуляторном русле. Следствием постоян-
ного рефлюкса по магистральным венам является
динамическая венозная гипертензия. Ее клиниче-
ским проявлением становится повышенное давле-
ние при ходьбе и невозможность снижения давле-
ния в дистальном венозном русле (ниже уровня ко-
лена) после активных сокращений мышц голени, в
отличие от здоровых людей [23, 24]. Повышение ги-
дростатического давления в венах и усиление транс-
капиллярной фильтрации вносят вклад в возникно-
вение интерстициального отека [25]. Повышение
капиллярной проницаемости способствует экстра-
вазации форменных элементов крови, что приво-
дит к их переходу в интерстициальное пространство
с формированием отека. Набухшие эндотелиальные
клетки с увеличенными межэндотелиальными про-
межутками нарушают геометрию капилляров, что в
еще большей степени приводит к увеличению про-
ницаемости эндотелия, экстравазации плазмы, эри-
троцитов и фибриногена. Значимой в инициации по-
вреждения кожи является экстравазация макромоле-
кул (фибриноген и α-макроглобулин) и эритроцитов
в интерстиций собственно кожи. Продукты распада
эритроцитов и вышедший из сосудов интерстициаль-
ный белок проявляют себя как мощные хемоаттрак-
танты, которые генерируют воспалительный сигнал,
приводящий к вовлечению в этот процесс лейкоци-
тов и их миграции в кожу [17, 26]. В результате отло-
жения гемосидерина, продукта деградации гемогло-
бина, возникает гиперпигментация кожи.
Изменения затрагивают и сосуды капиллярного
русла. Микроскопически определяются увеличение
площади капиллярного русла за счет уменьшения
плотности капилляров, а также удлинение и изви-
тость сосудов. Наблюдается инфильтрация сосочко-
вого слоя кожи моноцитами, макрофагами, соедини-
тельнотканными протеинами и фибрином, который
FLEBOLOGIYA, 3, 2018
ФЛЕБОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ХЗВ
концентрируется вокруг капилляров в виде «манжет-
ки». Значимыми участниками воспаления выступа-
ют Т-лимфоциты, присутствующие в небольших ко-
личествах в очагах воспаления, и продуцируемые мо-
лекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) [27, 28].
На этой стадии начинает вырабатываться сосудистый
эндотелиальный фактор роста (VEGF), который при-
водит к увеличению проницаемости капилляров и
неоваскуляризации [29].
Замедление капиллярного кровотока при ХЗВ
создает непосредственные условия для адгезии лей-
коцитов к эндотелию капилляров и запуску воспа-
лительной реакции [30, 31]. Под воздействием ве-
нозного стаза происходят активация лейкоцитов в
посткапиллярных венулах, их фиксация к эндоте-
лиоцитам и выход в паравазальное пространство.
Здесь активированные лейкоциты стимулируют син-
тез фибробластами компонентов соединительной
ткани посредством воздействия на них трансформи-
рующего фактора роста β1, высвобождаемого сами-
ми лейкоцитами, макрофагами и тучными клетка-
ми либо аутоиндуцированного фибробластами кожи
[32]. Помимо этого, повышается секреция матрикс-
ных металлопротеиназ (MMP) пролиферирующими
фибробластами. Результатом становится преоблада-
ние ММР над их тканевыми ингибиторами (TIMP).
Дисбаланс концентрации MMP и TIMP наблюдает-
ся при липодерматосклерозе, венозных трофических
язвах, в том числе резистентных к терапии, что гово-
рит о значимости ММР в деградации межклеточно-
го матрикса [33].
Неотъемлемая часть патогенеза ХЗВ — повыше-
ние вязкости крови, связанное с уменьшением объ-
ема плазмы в венозных капиллярах микроциркуля-
торного русла и увеличением содержания фибрина
вследствие воспаления [34]. Наличие крупных агре-
гатов эритроцитов в просвете венул уменьшает кро-
воток и ухудшает доставку кислорода от эритроцитов
к тканям. По мере нарастания тяжести заболевания
способность эритроцитов к агрегации и вязкость
крови увеличиваются.
Замедление кровотока, лейкоцитарная агрессия,
каскад воспалительных изменений с образованием
свободных радикалов, медиаторов воспаления, разви-
тие отека приводят к прогрессированию заболевания
с формированием тяжелых проявлений ХВН. Клини-
чески ХВН проявляется пигментацией, венозной эк-
земой, липодерматосклерозом, белой атрофией кожи
и на поздних стадиях – венозной трофической язвой.
Значимый симптом ХЗВ — венозная боль. Нару-
шение потоков венозной крови и хроническое вос-
паление в венозной стенке — взаимосвязанные фе-
номены. Возникающие в результате нарушения кро-
вотока и последующего воспаления медиаторы
играют важную роль в развитии венозной боли. Высво-
бождаемые локально в результате гемодинамических
сдвигов и гипоксии провоспалительные медиаторы
125
 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
могут активировать ноцицепторы, расположенные в
венозной стенке между эндотелием и гладкомышеч-
ными клетками средней оболочки [35]. Отсутствие
строгой корреляции боли с объективными показате-
лями ремоделирования варикозной вены, несостоя-
тельными венозными клапанами и воспалением сви-
детельствует о том, что местом первичной активации
венозных и/или перивенозных ноцицепторов могут
быть не только крупные вены [36]. Вполне правдо-
подобной представляется гипотеза о локальной ак-
тивации ноцицепторов в венулах и микроциркуля-
торном русле, где контакты между нервными окон-
чаниями, артериолами и капиллярами более тесные,
чем на уровне сосудов крупного и среднего калибра.
Отек, являющийся прямым следствием нарушения
гемодинамики, также может вызвать боль за счет
давления, оказываемого на нервные окончания.
Современные подходы к терапии
Современные представления о патофизиологи-
ческих механизмах позволяют выделить потенциаль-
ные терапевтические мишени, которые могут быть
эффективными не только в уменьшении или устра-
нении симптомов и признаков ХЗВ, но и в замедле-
нии их прогрессирования.
Компрессионное лечение
Основным методом консервативного лечения па-
циентов с ХЗВ является компрессионная терапия.
Она может использоваться самостоятельно или в до-
полнение к хирургическому вмешательству и скле-
ротерапии, обеспечивая основные эффекты на уров-
не макро- и микроциркуляторного русла [1].
При отсутствии венозного рефлюкса компрессия
усиливает капиллярный кровоток, снижает прони-
цаемость истонченной основной мембраны сосудов,
уменьшает внутрилимфатическое и интерстициаль-
ное давление, уменьшает интерстициальный отек и
выраженность венозной симптоматики. При нали-
чии венозного рефлюкса компрессия дополнитель-
но обеспечивает уменьшение ретроградного крово-
тока, устраняет патологическую венозную емкость;
уменьшает отек; способствует профилактике и лече-
нию трофических нарушений при ХВН.
Выбор способа компрессионного лечения (бин-
ты низкой или высокой степени растяжимости, ком-
прессионный трикотаж, специальные компрессион-
ные изделия для трофических язв) в каждой конкрет-
ной ситуации зависит от имеющейся патологии,
опыта клинициста и настроя пациента (его привер-
женности выполнению рекомендаций) [1].
Местные лекарственные формы для лечения
заболеваний вен
Для лечения ХЗВ используют местные формы ле-
карственных препаратов (мази, гели, спреи), в состав
которых входят гепарин, нестероидные противовос-
126
палительные средства и флебопротекторы. Их дей-
ствие во многом связано с отвлекающим эффектом
за счет испарения летучих компонентов (локальная
гипотермия) и массажа во время нанесения и втира-
ния препарата.
Местные препараты целесообразно использо-
вать для быстрого купирования веноспецифичных
симптомов (боль, чувство тяжести и жара, локаль-
ный отек и др.). В то же время их применение не ре-
комендовано при бессимптомных формах ХЗВ. Эф-
фективность местных средств находится в прямой
зависимости от концентрации действующего веще-
ства. Поэтому при назначении, например, гепарин-
содержащих гелей предпочтительнее использовать
препараты с высокой концентрацией гепарина (500—
1000 МЕ/г). Местные лекарственные препараты не-
обходимо использовать в сочетании с компрессион-
ной терапией и препаратами системного действия.
Терапевтический эффект местных препаратов бы-
стро проходит, требуя повторного применения. При
повреждениях кожных покровов (эрозии, экскориа-
ции), явлениях дерматита и экземы, открытых тро-
фических язвах местные лекарственные формы (за
исключением кортикостероидов и дерматопротек-
торов) противопоказаны [1].
При выборе препарата для топической терапии
предпочтение следует отдавать лекарственным сред-
ствам с трансдермальной системой доставки, содер-
жащим энхансеры – усилители всасывания наноси-
мого препарата [37]. Добавленные в лекарственные
топические средства фосфолипиды способны фор-
мировать мицеллы, самопроизвольно захватываю-
щие в себя компоненты окружающей среды, являясь,
таким образом, одновременно наноконтейнерами и
нанопереносчиками. Мицеллы в результате биоло-
гического транспорта (пиноцитоза, эндоцитоза) пе-
ресекают мембрану, доставляя действующее веще-
ство в глубокие слои кожи, где их всасывание увели-
чивается [37].
Таким препаратом является детрагель. В его со-
став входят эссенциальные фосфолипиды, образую-
щие самоорганизующуюся систему доставки основ-
ных действующих веществ — эсцина и гепарина, ока-
зывающих эффекты на проявления ХВН. Эсцин,
обладая противоотечным, противовоспалительным
и венотонизирующим действием, способствует
снижению выраженности венозных симптомов.
Помимо этого, препарат обладает антиагрегант-
ным действием, а также уменьшает вязкость кро-
ви и улучшает микроциркуляцию [38]. Гепарин, вто-
рой компонент препарата, также препятствует адге-
зии и агрегации тромбоцитов и способствует
разрешению воспаления [37]. Вместе с тем лечебным
действием обладают и сами фосфолипиды, оказыва-
ющие мембранопротективный и метаболический эф-
фекты, способствующие регенерации мембран и
противовоспалительному действию [39]. Действую-
ФЛЕБОЛОГИЯ, 3, 2018

щие свойства компонентов препарата обусловлива-
ют высокую эффективность детрагеля при лечении
как венозных симптомов, так и острого тромбофле-
бита.
Несмотря на постоянное улучшение свойств пре-
паратов для топического лечения ХЗВ, необходимо
помнить, что у абсолютного большинства больных
эти средства должны рассматриваться в качестве
компонента комплексного лечения.
Фармакотерапия препаратами системного
действия
Пероральные препараты системного действия яв-
ляются неотъемлемым компонентом современного
лечения ХЗВ и средством повышения толерантности
венозной системы нижних конечностей к неблаго-
приятным экзогенным и эндогенным факторам. За-
дачами системной фармакотерапии ХЗВ служат [1]:
— устранение или уменьшение веноспецифич-
ных симптомов и синдромов;
— профилактика и лечение осложнений;
— потенцирование эффекта компрессионной те-
рапии и других методов лечения;
— уменьшение нежелательных побочных эффек-
тов инвазивных методов лечения.
Обусловленные ХЗВ симптомы являются пока-
занием к применению фармакотерапии у пациентов
на любой стадии заболевания. Успешная коррекция
симптомов лежит в основе улучшения качества жиз-
ни пациентов.
В соответствии с Российскими клиническими
рекомендациями показаниями к фармакотерапии яв-
ляются [1]:
— субъективные симптомы ХЗВ (С0S—C6S по
СЕАР);
— ХВН (C3—С6 по СЕАР);
— боль и другие проявления синдрома тазового
венозного полнокровия;
Таблица 1. Терапевтические эффекты и механизмы действия ФЛП [1]
Эффект
Противоотечный и капилляропротективный
Анальгетический (венозная боль)
Венотонизирующий
Лимфотропный
Реологический
Профибринолитический
Противовоспалительный
Подавление лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии
Протекция венозных клапанов
Протекция венозной стенки:
ингибирование лизосомальных ферментов
стабилизация коллагена
подавление активности свободных радикалов
нормализация синтеза PGE2
улучшение циркуляции в vasa vasorum
Примечание. МОФФ — микронизированная очищенная фракция флавоноидов; *экстракт иглицы — частичный агонист венозных
α1-рецепторов (нейтрализует NO в артериальном отделе капиллярного русла).
FLEBOLOGIYA, 3, 2018
ФЛЕБОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ХЗВ
— профилактика предменструальных отеков;
— профилактика и лечение нежелательных (по-
бочные) явлений после хирургических вмешательств
на венозной системе нижних конечностей.
Базисная фармакотерапия ХЗВ проводится фле-
ботропными лекарственными препаратами (ФЛП),
получаемыми путем переработки растительного сы-
рья или химического синтеза и объединенных спо-
собностью повышать венозный тонус и уменьшать
выраженность веноспецифичных симптомов и син-
дромов [1].
К основным ФЛП относят: γ-бензопироны (фла-
воноиды) — диосмин, микронизированную очищен-
ную флавоноидную фракцию (МОФФ), рутин, ги-
дроксиэтилрутозиды; сапонины — экстракт семян
конского каштана (эсцин), экстракт иглицы; проан-
тоцианидины (олигомеры), получаемые из виноград-
ных косточек и красных листьев винограда; экстракт
гинкго двудольного; синтетические препараты —
кальция добезилат, полусинтетический диосмин.
Существует ряд механизмов, посредством кото-
рых ФЛП повышают тонус периферических вен и
лимфатических сосудов. Среди них пролонгирова-
ние тропности венозной стенки к адреналину и нор­
адреналину (так проявляется свойство МОФФ), по-
давление механизма инактивации норадреналина
(свойство гидроксиэтилрутозида), потенцирование
венозных α1-адренергических рецепторов (свойство
экстракта иглицы) и др. (табл. 1) [40—42].
Медикаментозное лечение с целью подавления
воспаления, лежащего в основе ВБ, — важное ус-
ловие профилактики осложнений заболевания. До-
ступные в настоящее время ФЛП способны подавить
различные компоненты воспалительного каскада, в
частности лейкоцитарно-эндотелиальное взаимо-
действие [41].
В исследованиях, проведенных для оценки эф-
фективности лечения симптомов ХЗВ, МОФФ про-
ФЛП
Все флебопротекторы
МОФФ, экстракт красных листьев винограда
Все флебопротекторы
МОФФ, экстракт иглицы*
МОФФ, троксерутин, рутин
МОФФ, троксерутин, диосмины
МОФФ, экстракт гинкго двудольного, диосмины
МОФФ
МОФФ
МОФФ, олигомеры
МОФФ, олигомеры
МОФФ, экстракт гинкго двудольного
МОФФ
Гидроксиэтилрутозиды
127
 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
демонстрировала значимый эффект в отношении
большинства симптомов по сравнению с другими
ФЛП [43]. Препарат подавляет взаимодействие лей-
коцитов с венозной стенкой и эндотелием клапанов
(это позволяет избежать инфильтрации ткани лей-
коцитами и их дегрануляции), значительно снижа-
ет уровень инфильтрации клапанов активированны-
ми лейкоцитами, макрофагами и В-лимфоцитами, в
связи с чем уменьшает повреждение и способствует
длительному сохранению структуры клапанов, по-
вышая их резистентность к венозной гипертензии.
В эксперименте было показано предотвращение ди-
латации клапанов и их ремоделирования при приме-
нении МОФФ [44].
У пациентов с ВБ наблюдается дисбаланс анти-
оксидантной системы, что требует регуляции окис-
лительного стресса — снижения уровня эндотели-
на-1 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). В ра-
боте А. Pietrzycka и соавт. [45] продемонстрирована
способность МОФФ как ангиопротектора (возмож-
но, за счет дозозависимого уменьшения содержания
пероксида водорода, высвобождаемого из активиро-
ванных лейкоцитов). Многочисленные исследования
показали, что ФЛП повышают резистентность ка-
пилляров и уменьшают транскапиллярную фильтра-
цию. Данные эффекты наблюдаются при назначении
всех флебопротекторов: МОФФ, рутозидов, эсцина,
экстракта иглицы, проантоцианидинов и добезила-
та кальция. Защитное действие МОФФ на капилля-
ры может быть связано с подавлением адгезии лей-
коцитов к капиллярам [34].
В экспериментальных исследованиях МОФФ
улучшала микрососудистую реактивность капилляров
после ишемии и реперфузии. Кроме того, препарат
привел к достоверному дозозависимому уменьшению
повышенной проницаемости, при этом немикрони-
зированная форма диосмина была значительно ме-
нее эффективной [40, 46, 47].
Диосмин — один из наиболее известных и хорошо
изученных биофлавоноидов, обладающий, наряду с ка-
пилляропротективным, противовоспалительным, ан-
тиоксидантным и антимутагенным свойствами. Мно-
гие врачи часто рассматривают диосминсодержащие
ФЛП в качестве дженериков, перенося на них фар-
макологические свойства МОФФ.
Вместе с тем препараты, содержащие МОФФ,
являются уникальными по многим причинам. Поми-
мо микронизированного диосмина (90%), их компо-
нентами являются также другие флавоноиды, такие
как диосметин, линарин, гесперидин, изороифолин,
составляющие около 10%. Микронизация диосмина,
т.е. уменьшение размера молекул с 36,5 до 1,79 мкм
(их средней величины), позволяет достичь лучшей
абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте
и усилить его метаболизм, что способствует большей
фармакологической активности препарата [47, 48].
Период полувыведения препарата составляет 11 ч,
128
полное выведение препарата с мочой и калом проис-
ходит за 24–48 ч в зависимости от индивидуальных
особенностей метаболизма, у 100% пациентов через
168 ч препарат в крови отсутствует [49, 50]. МОФФ
— наиболее хорошо изученный флебопротектор с
плейотропным действием, оказывающий влияние
посредством нормализации уровней простагланди-
нов E2 и F2 и секреции тромбоксана В2 на различные
звенья патогенеза, в том числе на воспаление, актив-
ность лейкоцитов [49, 50]. Часть эффектов реализует-
ся посредством редукции уровней гистамина, бради-
кинина, лейкотриена В4, уменьшения экспрессии
маркеров CD62L, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1
[49, 50].
Клиническая эффективность и показания
к применению пероральных ФЛП
Результаты многочисленных клинических иссле-
дований свидетельствуют о том, что при классах
С0S—С2S ФЛП оказывают хороший терапевтиче-
ский эффект в отношении большинства субъектив-
ных симптомов, но не внешних проявлений, таких
как телеангиэктазии, ретикулярные и варикозно-
расширенные вены [43].
В нескольких клинических исследованиях, боль-
шинство из которых были плацебо-контролируемы-
ми, МОФФ, диосмины, рутозиды, экстракт иглицы
продемонстрировали противоотечный эффект при
клиническом классе С3 [43, 51—54]. Выраженность
действия ФЛП оценивалась в том числе с помощью
таких методов, как измерение окружности лодыжки,
плетизмография. Кохрановский обзор 2016 г. [43] по-
казал значимые терапевтические эффекты фармакоте-
рапии в уменьшении отека по сравнению с плацебо. В
метаанализе F. Allaert [55] оценена эффективность
МОФФ, гидроксиэтилрутозида, экстракта иглицы (ру-
скуса), диосмина и плацебо в уменьшении отека. Все
препараты оказались эффективными по сравнению
с плацебо, однако при сравнении их между собой наи-
большую эффективность демонстрировала МОФФ
(p<0,0001).
Специфические осложнения склеротерапии (ло-
кальный отек, крапивница, гиперпигментация, воз-
вратные телеангиэктазии) обусловлены развитием
воспалительной реакции с лейкоцитарно-эндотели-
альным взаимодействием вследствие химического
ожога эндотелия. Этот тезис полностью подтвержда-
ется определяемым повышением провоспалительных
цитокинов (сосудистого эндотелиального фактора
роста, ФНО-α, гистамина, интерлейкина-1, С-реак­
тивного белка) в области вмешательства. МОФФ как
ангиопротектор и препарат с доказанным механиз-
мом подавления лейкоцитарно-эндотелиального вза-
имодействия обладает возможностью снижать уро-
вень указанных выше провоспалительных цитокинов.
В эксперименте показано, что МОФФ по сравнению
с контрольной группой значимо снижает частоту раз-
ФЛЕБОЛОГИЯ, 3, 2018
 ФЛЕБОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ХЗВ

вития экхимозов, гиперпигментаций, возвратных те- У пациентов с ХЗВ флеботропные препараты

леангиэктазий, флебитов [56].
В 5 рандомизированных контролируемых иссле-
дованиях и метаанализе с включением 723 пациен-
тов с классом С6 продемонстрировано заживление
венозных трофических язв при назначении МОФФ
в комплексе с компрессионным лечением и топиче-
скими специальными повязками. Особенно ярко по-
ложительный эффект МОФФ проявлялся при лече-
нии больших по площади (>5 см2) и упорно не зажи-
вающих (более 6 мес) язв [34, 57—61]. Был доказан
статистически достоверный дозозависимый эффект
МОФФ. Оптимальное соотношение дозы и эффекта
наблюдается при приеме 1000 мг в день.
В зависимости от степени доказанной в исследо-
ваниях эффективности различные ФЛП имеют опре-
деленный уровень рекомендаций по их назначению
при различных симптомах и клинических стадиях
ХЗВ [43, 47, 53, 62—64].
МОФФ: венозная боль (1В), тяжесть в ногах (1А),
ощущение отечности ног (1А), ночные судороги (2аВ),
хронический венозный отек (1А), трофические рас-
стройства без трофической язвы (2аВ), трофическая
язва (1А, в сочетании с компрессионной терапией);
— рутозиды: венозная боль (1А), тяжесть в ногах
(1А), ощущение отечности ног (1А), парестезии (1А),
хронический венозный отек (1А);
— кальция добезилат: венозная боль (1В), ощу-
щение отечности ног (1А), синдром беспокойных ног
(1А), парестезии (1А), ночные судороги (1В);
— экстракт иглицы: венозная боль (1В), тяжесть
в ногах (1А), ощущение отечности ног (1В), ночные
судороги (2аВ), хронический венозный отек (1В);
— диосмин: венозная боль (2аВ), тяжесть в ногах
(2аВ), ощущение отечности ног (2аВ), парестезии
(2аВ), ночные судороги (2аВ), хронический веноз-
ный отек (2вС).
можно использовать периоперационно в сочетании
с открытым хирургическим вмешательством, эндо-
венозными процедурами (термическая или химиче-
ская абляция магистральной подкожной вены), ком-
прессионной терапией или в сочетании с ними. На-
значение пациентам в периоперационном периоде
МОФФ позволяет уменьшить выраженность после-
операционных гематом, интенсивность болевого
синдрома, сроки реабилитации и тяжесть проявле-
ний ХВН [65, 66].
Безопасность пероральных ФЛП
Подавляющее большинство пациентов хорошо
переносят ФЛП. Нежелательные диспепсические
(боли в животе, диарея, рвота и др.) и вегетативные
(бессонница, головокружение и др.) явления отме-
чают не более 5% больных. Типичные для разных
ФЛП нежелательные побочные реакции представле-
ны в табл. 2 [43].
Противопоказания и ограничения
по использованию пероральных ФЛП
Противопоказания возникают только при непе-
реносимости ФЛП или прогнозируемом высоком ри-
ске нежелательных побочных реакций. Из-за отсут-
ствия доказательной базы не следует назначать фле-
бопротекторы, если нет субъективной симптоматики
ХЗВ (С0А, С1А, С2А), а также для профилактики
развития телеангиэктазий, ретикулярных и варикоз-
ных вен.
Применение ФЛП у беременных
Во II и III триместрах беременности разрешен
прием МОФФ, диосмина, гидроксиэтилрутозидов и
комбинации экстракта гинкго двудольного с гепта-
минолом и троксерутином. Но отсутствие серьезных

Таблица 2. Возможные нежелательные побочные реакции при использовании ФЛП [1]

Диспепсические Другие нежелательные побочные
ФЛП Кожные реакции
реакции реакции
Троксерутин Частые, особенно в сочета- +
нии с формами для
местного применения
Рутозиды + Головная боль, усталость
Эксцин (экстракт конского + Головокружение, головная боль,
каштана) крапивница
Экстракт иглицы +
Экстракт косточек и красных листьев + + Головокружение головная боль,
винограда крапиница, тахикардия
Экстракт гинкго двудольного + + +
троксерутин + гептаминол
Диосмин + + Редкие вегетативные реакции в виде
слабости и головкружения, редко
головная боль
МОФФ* + + Редкие вегетативные реакции в виде
слабости и головокружения
Добезилат кальция + + Агранулоцитоз
Примечание. * — МОФФ безопасна при длительном (до 12 мес) приеме, при этом частота нежелательных побочных реакций не увели-
чивается.

FLEBOLOGIYA, 3, 2018 129

 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
клинических исследований ограничивает примене-
ние ФЛП у беременных случаями, когда польза от
применения превосходит потенциальные негатив-
ные реакции. Результаты когортного исследования
2015 г. [67] не указывают на повышение частоты вы-
явления неонатальной патологии, числа прерываний
беременностей, преждевременных родов при приме-
нении ФЛП. Не рекомендуется назначать ФЛП в пе-
риод грудного вскармливания.
Режим приема и дозирования пероральных ФЛП
Следует назначать рекомендуемые производи-
телями дозы ФЛП и придерживаться стандартных
схем и продолжительности лечения. ФЛП назнача-
ют курсами, продолжительность которых определя-
ют эмпирически, в зависимости от выраженности
симптоматики, продолжительности ремиссии, осо-
бенностей побочных реакций. Для пациентов с на-
чальными стадиями ХЗВ (С0S—C2S) длительность
стандартного курса варьирует от 1,5 до 3 мес. При
хроническом венозном отеке (С3), трофических на-
рушениях кожи и особенно открытых язвах (С4—С6)
ФЛП можно назначать на 6 мес и более [1].
Курсовой прием ФЛП целесообразно начинать
для профилактики обострения заболевания или при
несоблюдении компрессионного режима. Так, при-
менение средств компрессионной терапии затрудне-
но в жаркое время года, при работе в условиях повы-
шенной температуры и влажности, при применении
дресс-кода. Часто приводят к обострению течения
ХЗВ длительное вынужденное пребывание в положе-
нии сидя или стоя (многочасовые авиаперелеты, ав-
топереезды и др.), увеличение физической нагрузки
на работе и в быту. При тяжелых формах ХВН, осо-
бенно у пациентов, страдающих ожирением и испы-
тывающих непреодолимые трудности с ношением
компрессионных бандажей или медицинского три-
котажа, при невозможности компрессионной тера-
пии ФЛП назначают для постоянного приема. Наи-
более высокий профиль безопасности при длитель-
ном (6—12 мес) приеме имеет МОФФ [1].
Контроль эффективности лечения
Необходимо стремиться к объективизации оцен-
ки эффективности проводимого лечения [1]:
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению
хронических заболеваний вен. Флебология. 2013; 7(2):1-47. [Rossiiskie
klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu khronicheskikh zabo-
levanii ven. Flebologiya. 2013; 7(2):1-47. (In Russ.)].
2. Бойцов С.А., Самородская И.В. Смертность и потерянные годы жиз-
ни в результате преждевременной смертности от болезней системы
кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;
13(2):4-11. [Boitsov SA, Samorodskaya IV. Mortality and lost years of life as
a result of cardiovascular permature deaths. Kardiovaskulyarnaya terapiya i
profilaktika. 2014;13(2):4-11. (In Russ.)].
130
— для жалоб и субъективных симптомов полезно
использовать визуальные аналоговые шкалы и специ­
фические опросники, в том числе CIVIQ;
— при контроле динамики хронического венозно-
го отека целесообразно применять измерительную лен-
ту или другие инструменты (легометр, волюметр и др.);
— при трофических нарушениях кожи об эффек-
тивности лечения свидетельствуют уменьшение вос-
палительных явлений и площади индуративного цел-
люлита, а также признаки эпителизации венозной
язвы.
При отсутствии лечебного эффекта необходимо
проводить дополнительную дифференциальную диа­
гностику [1].
Таким образом, ФЛП играют важную роль в про-
филактике и лечении ХЗВ и их осложнений. Разли-
чаясь по составу и механизму действия, все они
успешно используются при ранних проявлениях
ХЗВ, в то время как на более поздних стадиях, сопро-
вождающихся отеком и трофическими нарушения-
ми кожи, наиболее доказанную эффективность про-
являет МОФФ. Для профилактики и лечения ХВН
при ВБ и ПТБ необходимо воздействовать не только
на отдельные их проявления (отеки, варикозные ве-
ны, трофические язвы и т.д.), но и системно, с уче-
том патогенеза заболевания. Такой подход к лечению
включает использование МОФФ [55, 68].
Необходимо подчеркнуть, что все исследования
МОФФ проводились с использованием оригиналь-
ного препарата, зарегистрированного в Российской
Федерации под названием детралекс. Все новые
ФЛП, а также дженерики уже существующих ориги-
нальных флебопротекторов для оценки их эффектив-
ности и безопасности должны проходить полноцен-
ные рандомизированные клинические испытания по
стандартным протоколам, адаптированным для каж-
дой стадии и формы ХЗВ. Формальная биоэквива-
лентность дженериков и оригинальных препаратов
не может служить гарантией аналогичного клиниче-
ского эффекта и безопасности [1]. Результаты иссле-
дований с использованием детралекса нельзя пере-
носить на другие препараты.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-
ресов.
3. Покровский А.В., Градусов Е.Г., Игнатьев И.М., Бредихин Р.А. Диа-
гностика и лечение варикозной болезни. М.: РМАПО. 2013;80 [Pok-
rovskii AV, Gradusov EG, Ignat’ev IM, Bredikhin RA. Diagnostika i lechenie
varikoznoi bolezni. M.: RMAPO. 2013;80. (In Russ.)].
4. Zolotukhin IA, Seliverstov EI, Shevtsov YN, Avakiants IP, Nikishkov AS,
Tatarintsev AM, Kirienko AI. Prevalence and risk factors for chronic enous
disease in the General Russian Population. 2017;54(6):752-758.
https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.08.033
5. Evans C, Fowkes F, Ruckley C, Lee A. Prevalence of varicose veins and
chronic venous insufficiency in men and women in the general population:
ФЛЕБОЛОГИЯ, 3, 2018

Edinburgh Vein Study. Journal of Epidemiology & Community Health. 1999;
53(3):149-153. https://doi.org/10.1136/jech.53.3.149
6. Labropoulos N, Leon L, Kwon S, Tassiopoulos A, Gonzalez-Fajardo JA,
Kang SS, Mansour MA, Littooy FN. Study of the venous reflux progression.
J Vasc Surg. 2005;41(2):291-295.
https://doi.org/10.1016/j.jvs.2004.11.014
7. Кириенко А.И., Золотухин И.А., Юмин С.М., Селиверстов Е.И. Ва-
рикозная болезнь нижних конечностей у женщин и мужчин: данные
проспективного обсервационного исследования СПЕКТР. Ангиология
и сосудистая хирургия. 2012;18(3):64-68. [Kirienko AI, Zolotukhin IA,
Yumin SM, Seliverstov EI. Lower limb varicose disease in men and women:
findings of prospective study SPECTRUM. Angiol Sosud Khir. 2012;18(3):64-
68. (In Russ.)].
8. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М. Основы клинической флебологии. М.:
Шико. 2013;312. [Shevchenko YuL, Stoiko Yu.M. Osnovy klinicheskoi fle-
bologii. Shiko. 2013;312. (In Russ.)].
9. Gohel M, Davies A. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and
C6 venous disease. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2010;25(Suppl 1):
35-41. https://doi.org/10.1258/phleb.2010.010s06
10. Аскерханов Р.П. Вопросы этиологии и патогенеза варикозного рас-
ширения вен нижних конечностей. Флебология. 2010;4(4):45-47
[Askerkhanov RP. Problems of etiology and pethogenesis of varicose veins
of the lower extremities. Flebologiya. 2010;4(4):45-47. (In Russ.)].
11. Bergan J. Molecular mechanisms in chronic venous insufficiency. Ann Vasc
Surg. 2007;21(3):260-266. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2007.03.011
12. Fitts M, Pike D, Anderson K, Shiu Y. Hemodynamic shear stress and en-
dothelial dysfunction in hemodialysis access. Open Urol Nephrol J. 2014;
7(1):33-44. https://doi.org/10.2174/1874303x01407010033
13. Anwar M, Shalhoub J, Lim C, Gohel M, Davies A. The effect of pressure-
induced mechanical stretch on vascular wall differential gene expression.
J Vasc Res. 2012;49(6):463-478. https://doi.org/10.1159/000339151
14. Bergan J, Pascarella L, Schmid-Schönbein G. Pathogenesis of primary
chronic venous disease: insights from animal models of venous hypertension.
J Vasc Surg. 2008;47(1):183-192. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.09.028
15. Takase S, Lerond L, Bergan J, Schmid-Schönbein G. The inflammatory
reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation. 2000;7(1):
41-52. https://doi.org/10.1111/j.1549-8719.2000.tb00741.x
16. Lurie F, Kistner R, Eklof B, Kessler D. Mechanism of venous valve closure
and role of the valve in circulation: a new concept. J Vasc Surg. 2003;38(5):
955-961. https://doi.org/10.1016/s0741-5214(03)00711-0
17. Lim C, Davies A. Pathogenesis of primary varicose veins. British Journal of
Surgery. 2009;96(11):1231-1242. https://doi.org/10.1002/bjs.6798
18. Ojdana D, Safiejko K, Lipska A, Sacha P, Wieczorek P, Radziwon P,
Dadan J, Tryniszewska E. The inflammatory reaction during chronic venous
disease of lower limbs. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(2).
https://doi.org/10.2478/v10042-009-0029-8
19. Caggiati A, Phillips M, Lametschwandtner A, Allegra C. Valves in small veins
and venules. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2006;
32(4):447-452. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2006.04.021
20. Phillips M, Jones G, van Rij A, Zhang M. Micro-venous valves in the su-
perficial veins of the human lower limb. Clinical Anatomy. 2004;17(1):55-60.
https://doi.org/10.1002/ca.10141
21. Rabe E, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F, VCP Coordinators.
Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse popula-
tions: results from the Vein Consult Program. Int Angiol. 2012;31(2):105-115.
22. Tsukanov YT, Nikolaichuk AI. Orthostatic-loading-induced transient venous
refluxes (day orthostatic loading test), and remedial effect of micronized
purified flavonoid fraction in patients with telangiectasia and reticular vein.
Int Angiol. 2017;36(2):189-196.
23. Bates D, Hillman N, Pocock T, Neal C. Regulation of microvascular perme-
ability by vascular endothelial growth factors. J Anat. 2002;200(5):523-534.
https://doi.org/10.1046/j.1469-7580.2002.00047_19.x
24. Hosoi Y, Zukowski A, Kakkos S, Nicolaides A. Ambulatory venous pressure
measurements: New parameters derived from a mathematic hemodynamic
model. J Vasc Surg. 2002;36(1):137-142.
https://doi.org/10.1067/mva.2002.124622
25. Virgini-Magalhães C, Porto C, Fernandes F, Dorigo D, Bottino D, Bouske-
la E. Use of microcirculatory parameters to evaluate chronic venous insuf-
ficiency. J Vasc Surg. 2006;43(5):1037-1044.
https://doi.org/10.1016/j.jvs.2005.12.065
26. Pocock E, Alsaigh T, Mazor R, Schmid-Schönbein G. Cellular and mo-
lecular basis of Venous insufficiency. Vascular Cell. 2014;6(1).
https://doi.org/10.1186/s13221-014-0024-5
FLEBOLOGIYA, 3, 2018
ФЛЕБОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ХЗВ
27. Stanley A, Park H, Phillips T, Russakovsky V, Menzoian J. Reduced growth
of dermal fibroblasts from chronic venous ulcers can be stimulated with
growth factors. J Vasc Surg. 1997;26(6):994-1001.
https://doi.org/10.1016/s0741-5214(97)70012-0
28. Yasim A, Kilinç M, Aral M, Oksuz H, Kabalci M, Eroglu E, Imrek S. Serum
concentration of procoagulant, endothelial and oxidative stress markers in
early primary varicose veins. Phlebology: The Journal of Venous Disease.
2008;23(1):15-20. https://doi.org/10.1258/phleb.2007.007014
29. Kim I, Moon S, Hoon Kim S, Jin Kim H, Soon Koh Y, Young Koh G.
Vascular Endothelial Growth Factor Expression of Intercellular Adhesion
Molecule 1 (ICAM-1), Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1), and
e-selectin through nuclear factor-κB activation in endothelial cells. Journal
of Biological Chemistry. 2000;276(10):7614-7620.
https://doi.org/10.1074/jbc.m009705200
30. Perrin M, Ramelet A. Pharmacological treatment of primary chronic venous
disease: rationale, results and unanswered questions. European Journal of
Vascular and Endovascular Surgery. 2011;41(1):117-125.
https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2010.09.025
31. Bergan J, Schmid-Schönbein G, Smith P, Nicolaides A, Boisseau M, Ek-
lof B. Chronic venous disease. New England Journal of Medicine. 2006;355(5):
488-498. https://doi.org/10.1056/nejmra055289
32. Serralheiro P, Soares A, Costa Almeida C, Verde I. TGF-β1 in vascular wall
pathology: unraveling chronic venous insufficiency pathophysiology. Int J
Mol Sci. 2017;18(12):2534. https://doi.org/10.3390/ijms18122534
33. Raffetto J, Khalil R. Matrix metalloproteinases in venous tissue remodeling
and varicose vein formation. Curr Vasc Pharmacol. 2008;6(3):158-172.
https://doi.org/10.2174/157016108784911957
34. Nicolaides A, Kakkos S, Eklof B, Perrin M, Nelzen O, Neglen P, Partsch H,
Rybak Z. Management of chronic venous disorders of the lower limbs —
guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2014;33(2):87-208.
35. Vital A, Carles D, Serise J, Boisseau M. Evidence for unmyelinated C fibres
and inflammatory cells in human varicose saphenous vein. International
Journal of Angiology. 2010;19(02):e73-e77.
https://doi.org/10.1055/s-0031-1278374
36. Danziger N. Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie vein-
euse. J Mal Vasc. 2007;32(1):1-7.
37. Савельева М.И., Сычев Д.А. Возможности трансдермальных систем
доставки лекарственных средств, применяемых при хронических за-
болеваниях вен. Флебология. 2018;12(1):40-49. [Savel’eva MI, Sychev DA.
Potential of the transdermal drug delivery systems for the topical treatment
of chronic venous diseases. Flebologiya. 2018;12(1):40-49. (In Russ.)].
38. Sirtori C. Aescin: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic profile.
Pharmacol Res. 2001;44(3):183-193. https://doi.org/10.1006/phrs.2001.0847
39. Nieman D, Haig J, Fairchild K, De Guia E, Dizon G, Register U. Reducing-
diet and exercise-training effects on serum lipids and lipoproteins in mildly
obese women. Am J Clin Nutr. 1990;52(4):640-645.
https://doi.org/10.1093/ajcn/52.4.640
40. Ibegbuna V, Nicolaides A, Sowade O, Leon M, Geroulakos G. Venous
elasticity after treatment with Daflon 500 mg. Angiology. 1997;48(1):45-49.
https://doi.org/10.1177/000331979704800108
41. Frick R, Frick R. Three treatments for chronic venous insufficiency: escin,
hydroxyethylrutoside, and Daflon. Angiology. 2000;51(3):197-205.
https://doi.org/10.1177/000331970005100303
42. Boudet C, Peyrin L. Comparative effect of tropolone and diosmin on venous
COMT and sympathetic activity in rat. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1986;
283(2):312-320.
43. Martinez-Zapata M, Vernooij R, Uriona Tuma S, et al. Phlebotonics for
venous insufficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016.
https://doi.org/10.1002/14651858.cd003229.pub3
44. Pascarella L, Lulic D, Penn A, et al. Mechanisms in experimental venous
valve failure and their modification by Daflon 500 mg. J Vasc Surg. 2008;
47(1):243. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.11.018
45. Pietrzycka A, Kózka M, Urbanek T, Stpniewski M, Kucharzewski M. Effect
of micronized purified flavonoid fraction therapy on endothelin-1 and
TNF-α levels in relation to antioxidant enzyme balance in the peripheral
blood of women with varicose veins. Curr Vasc Pharmacol. 2015;13(6):801-
808. https://doi.org/10.2174/1570161113666150827124714
46. Paysant J, Sansilvestri-Morel P, Bouskela E, Verbeuren TJ. Different flavo-
noids present in the micronized purified flavonoid fraction (Daflon 500 mg)
contribute to its anti-hyperpermeability effect in the hamster cheek pouch
microcirculation. Int Angiol. 2008;27(1):81-85.
47. Amato C. Advantage of a micronized flavonoidic fraction (Daflon 500 mg)
in comparison with a nonmicronized Diosmin. Angiology. 1994;45(6_
part_2):531-536. https://doi.org/10.1177/000331979404500606
131
 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
48. Garner R, Garner J, Gregory S, Whattam M, Calam A, Leong D. Com-
parison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized
14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by ac-
celerator mass spectrometry and liquid scintillation counting. J Pharm Sci.
2002;91(1):32. https://doi.org/10.1002/jps.1168.abs
49. Maggioli A. Chronic venous disorders: pharmacological and clinical aspects
of micronized purified flavonoid fraction. Phlebolymphology. 2016;23(2):
82-91.
50. Diosmin. Monograph. Altern Med Rev. 2004;9(3):308-311.
51. Fermoso J, Legido A, Del Pino J, Valiente R. Therapeutic value of hidrosmin
in the treatment of venous disorders of the lower limbs. Current Therapeutic
Research. 1992;52(1):124-134.
https://doi.org/10.1016/s0011-393x(05)80444-8
52. Kakkos SK, Allaert FA. Efficacy of Ruscus extract, HMC and vitamin C,
constituents of Cyclo 3 fort, on improving individual venous symptoms and
edema: a systematic review and metaanalysis of randomized double-blind
placebo-controlled trials. Int Angiol. 2017;36(2):93-106.
53. Kakkos S, Bouskela E, Jawien A, Nicolaides A. New data on chronic venous
disease: a new place for Cyclo 3. Fort Int Angiol. 2018;37(1):85-92.
54. MacLennan W, Wilson J, Rattenhuber V, Dikland W, Vanderdonckt J,
Moriau M. Hydroxyethylrutosides in elderly patients with chronic venous
insufficiency: its efficacy and tolerability. Gerontology. 1994;40(1):45-52.
https://doi.org/10.1159/000213574
55. Allaert FA. Metaanalysis of the impact of the principal venoactive drugs
agents on malleolar venous edema. Int Angiol. 2012;31(4):310-315.
56. De Souza M, Cyrino F, Mayall M, Virgini-Magalhães CE, Sicuro FL,
Carvalho JJD, Verbeuren TJ, Bouskela E. Beneficial effects of the micron-
ized purified flavonoid fraction (MPFF, Daflon 500 mg) on microvascular
damage elicited by sclerotherapy. Phlebology: The Journal of Venous Disease.
2014;31(1):50-56. https://doi.org/10.1177/0268355514564414
57. Ramelet AA, Boisseau MR, Allegra C, Nicolaides A, Jaeger K, Carpentier P,
Cappelli R, Forconi S. Veno-active drugs in the management of chronic
venous disease. An international consensus statement: current medical posi-
tion, prospective views and final resolution. Clin Hemorheol Microcirc. 2005;
33(4):309-319.
58. Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet A. Venous leg ulcer: a metaanalysis of
adjunctive therapy with micronized purified flavonoid fraction. European
Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2005;30(2):198-208.
https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2005.04.017
59. Guilhou J, Dereure O, Marzin L, Ouvry P, Zuccarelli F, Debure C, Van
Landuyt H, Gillet-Terver M, Guillot B, Levesque H, Mignot J, Pillion G,
Février B, Dubeaux D.. Efficacy of Daflon 500 mg in venous leg ulcer heal-
132
ing: a double-blind, randomized, controlled versus placebo trial in 107 pa-
tients. Angiology. 1997;48(1):77-85.
gttps://doi.org/10.1177/000331979704800113
60. Roztocil K, Stvrtinová V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with
Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic
venous insufficiency. Int Angiol. 2003;22(1):24-31.
61. Scallon C, Bell-Syer S, Aziz Z. Flavonoids for treating venous leg ulcers.
Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013.
https://doi.org/10.1002/14651858.cd006477.pub2
62. Pedersen FM, Hamberg O, Sorensen MD, Neland K. Effect of 0-(beta-
hydroxyethyl)-rutoside (Venoruton) on symptomatic venous insufficiency
in the lower limbs. Ugeskr Laeger. 1992;154(38):2561-2563.
63. Cazaubon M, Bailly C, Ducros E, Lancrenon S. Acceptability, efficacy and
safety of two pharmaceutical forms of diosmin 600 mg in patients with
chronic venous disease: a randomised comparative multicenter study. Angiol-
ogy. 2011;12:1-8.
64. Balmer A, Limoni C. Clinical, placebo-controlled double-blind study of
venoruton in the treatment of chronic venous insufficiency. Importance of
the selection of patients. Vasa. 1980;9(1):76-82.
65. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н., Шекоян А.О. О целе-
сообразности периоперационной флебопротекции при эндоваскуляр-
ном лечении варикозной болезни вен нижних конечностей. Первые
результаты исследования DECISION. Ангиология и сосудистая хирур-
гия. 2012;18(2):90-95 [Bogachev VYu, Golovanova OV, Kuznetsov AN,
Shekoian AO. On advisability of perioperative phleboprotection in endovas-
cular treatment of lower in varicose disease: first initial results of the decision
study. Angiol Sosud Khir. 2012;18(2):90-95. (In Russ.)].
66. Pokrovsky AV, Sapelkin SV, Saveljev VS, Kirienko AI, Bogachev VYu, Zolo-
tukhin IA. Stripping of the great saphenous vein under micronized purified
flavonoid fraction (MPFF) protection (results of the Russian multicenter
controlled trial Defance. Phlebolymphology. 2008;.15(2):45-51.
67. Lacroix I, Beau A, Hurault-Delarue C, Bouilhac C(3), Petiot D(4), Vayssière
C(5), Vidal S, Montastruc JL, Damase-Michel C. First epidemiological
data for venotonics in pregnancy from the EFEMERIS database. Phlebology:
The Journal of Venous Disease. 2015;31(5):344-348.
https://doi.org/10.1177/0268355515589679
68. Gilly R, Pillion G, Frileux C. Evaluation of a new venoactive micronized
flavonoid fraction (S 5682) in symptomatic disturbances of the venolym-
phatic circulation of the lower limb: a double-blind, placebo-controlled
study. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 1994;9(2):67-70.
https://doi.org/10.1177/026835559400900206
Поступила 24.04.18
ФЛЕБОЛОГИЯ, 3, 2018