ФГБОУ ВО Ижевская государственная медицинская академия Минздрава РФ

Кафедра факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии

Апластическая анемия
Заслуженный врач России, доктор медицинских наук,
профессор Е.Н.Никитин
.
г. Ижевск-
2021
 Определение
 Апластические анемии – это группа
заболеваний и синдромов различного
происхождения, характеризующиеся развитием
аплазии костного мозга, глубокой
панцитопенией, недостаточностью
костномозгового кроветворения при отсутствии
признаков гемобластоза
 Распространенность апластических анемий в
странах Европы составляет 2 на 1 млн
населения в год (с колебаниями от 0,6 до 3 и
более)
 Апластические состояния могут
сопровождаться аплазией эритроидного
или, что значительно реже, одного
гранулоцитарного ростка (парциальная
аплазия), или двух ростков
(эритроидного и гранулоцитарного), или
всех трёх ростков гемопоэза –
эритроидного, гранулоцитарного и
мегакариоцитарного (панцитопения).
Классификация апластических анемий (1)

 1. Наследственные апластические анемии (анемия

Фанкони)
 2. Приобретённые апластические анемии,
вызванные воздействием различных этиологических
факторов на костномозговое кроветворение:
а) вызванные ионизирующей радиацией (при внешнем
или внутреннем облучении);
б) вызванные химическими факторами: бензол и его
производные, органические растворители, лаки,
краски, клеи, минеральные удобрения, инсектициды
(токсическая апластическая анемия);
Классификация апластических анемий(2)

в) вызванные приёмом больших доз

цитостатических препаратов (миелосан,
циклофосфан и др.) Описаны апластические анемии
после приёма обычных лекарств, которые у большинства людей
никаких изменений крови не вызывают (левомицетин, бутадион,
соединения золота, бутамид, сульфапиридазин, мепробамат,
триметин, аминазин и др.)
г) вызванные инфекционными факторами:
апластическая анемия после острого вирусного
гепатита А или гепатита С, септических состояний, при
генерализованных формах туберкулёза, инфекционном
мононуклеозе и др.)
Классификация апластических анемий(3)
 3. Идиопатические формы апластических
анемий (наиболее часто встречаемые), при
которых при самом тщательном обследовании не
удаётся выявить причину болезни
 За последние годы количество выявленных факторов,
вызывающих подавление кроветворения, постоянно
возрастает, что приводит к уменьшению группы
идиопатических апластических анемий;

 Это обстоятельство весьма существенно с точки зрения

прогноза и терапии этих анемий, так как устранение
этилогического фактора приводит к ремиссии или к полному
излечению больного.
Патогенез (1)
 Патогенез точно не изучен.
 Принципиально возможны следующие
механизмы апластической анемии:
1) уменьшение количества стволовых клеток
или их внутренний дефект;
2) нарушения микроокружения, приводящие к
изменению стволовых клеток;
3) внешние гуморальные или клеточные
воздействия, в основном, иммунные,
нарушающие нормальную функцию
стволовой клетки
 Патогенез (2)
 Установлено, что при воздействии ионизирующей
радиации происходит гибель стволовых клеток;
 Цитостатики (миелосан и др.) влияют на уровне или
стволовой клетки, или стромальных колониеобразующих
клеток-предшественников, угнетая их;
 При вирусной аплазии патоген действует либо на саму
стволовую клетку, либо существует гетероиммунный
механизм развития аплазии (антитела против вируса,
фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель
этой стволовой клетки);
 До конца не изучен вопрос, какой из указанных
механизмов срабатывает при воздействии лекарств;
Известна наследственная предрасположенность при
левомицетиновой аплазии, а также случаи семейной аплазии при
приёме препаратов золота.
 При идиопатической форме апластической анемии
могут играть роль все 3 механизма аплазии.
 Патогенез (3)
 In vitro получено, что при АА уменьшается количество колониеобразующих
клеток как в красном костном мозге, так и в периферической крови. Эти данные
говорят о подавлении стволовой кроветворной клетки;
 В пользу подавления стволовой клетки при АА свидетельствует
эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов, а
также братьев и сестёр, совместимых по системе HLA;
 Из 30 больных приживление костного мозга после трансплантации и
восстановление кроветворения отмечено у 29. Следовательно, только в 1
случае можно предполагать нарушение микроокружения (Storb с соавт.,1980);
 В настоящее время считают, что большинство
апластических анемий имеет иммунный патогенез
 Много работ посвящено воздействию различных популяций иммунных
лимфоцитов на стволовую клетку. Лимфоциты больных апластической
анемией тормозят образование эритроидных колоний при культивировании
донорского костного мозга;
 Об иммунной природе апластической анемии у ряда больных свидетельствует
отсутствие приживления трансплантированного костного мозга от
однояйцевого близнеца без предварительной иммунодепресии.
Клиническая картина АА (1)
 Клиника идиопатической апластической анемии
может быть разной;
 Течение заболевания: а) острое
б) хроническое;
 Иногда болезнь начинается остро и очень быстро
прогрессирует, почти не поддаётся никакой терапии
и за несколько недель или месяцев приводит к
смерти;
 Чаще она начинается исподволь, больной
адаптируется к анемии и обращается к врачу уже
тогда, когда выраженность панцитопении
значительная;
 При хроническом течении болезнь протекает с
периодами обострения и ремиссии и тянется
несколько лет при нерезко выраженном угнетении
кроветворения.
 Клиническая картина АА (2)
 Клиническая картина складывается из анемии
различной глубины, тромбоцитопении с
геморрагическим синдромом (кровоподтёки, петехии
на коже, носовые, десневые, маточные кровотечения,
гематомы на местах инъекций);
 Типичными осложнениями у этих больных являются
кровоизлияние в мозг и кровотечения из желудочно-
кишечного тракта;
 Анемия у больных связана как с нарушением
образования эритроцитов, так и с кровотечениями;
 Клиническая картина АА (3)
 Выраженная гранулоцитопения приводит к появлению
изъязвлений и участков некроза слизистой оболочки
ротовой полости, прямой кишки и женских половых
органов;
 Возникают инфекционно-воспалительные процессы
дыхательных путей и лёгких (бронхит, пневмония), кожи
(абсцесс, панариций), уха, горла и носа (отит, ангина),
мочевыделительных органов (цистит). Возможен сепсис;
 Анемия всегда является более благоприятным
признаком заболевания, чем тромбоцитопения с
некротическими и инфекционными осложнениями;
 В типичных случаях заболевания печень и селезёнка не
увеличены;
 Увеличение селезёнки может быть из-за
посттрансфузионного гемосидероза, а увеличение
печени из-за недостаточного кровообращения при
выраженной анемии.
 Клиническая картина АА (4)
 В случае острого поражения костного мозга
(например, медикаментозного характера)
обычно превалируют признаки поражения
тромбоцитов и гранулоцитов, а анемия
развивается позже.
 При хроническом течении вначале возникает
анемия, а затем присоединяются
тромбоцитопения и гранулоцитопения.
 Чаще заболевание носит прогрессирующий
характер с постепенным подавлением трёх
ростков. Только в некоторых случаях
устранение этиологического фактора
приводит к излечению.
 Геморрагический синдром (1)
 Наиболее часто наблюдается
склонность к кровоизлияниям в
кожу и слизистые оболочки
(петехии, экхимозы)
 Геморрагический синдром (2)

 носовые, десневые кровотечения

 кровоизлияния в сетчатку глаз
 Тромбоцитопении.
Геморрагический синдром (3)

 полименорея, меноррагии
(иногда профузные)

 кровотечения во время
беременности и родов
 Геморрагический синдром (4)
 желудочно-кишечные
кровотечения возникают либо
вследствие сопутствующих
заболеваний ( язвенной
болезни, эрозивного гастрита
и др.), либо из-за приема
ульцерогенных препаратов
( аспирина и других НПВС)
или антикоагулянтов.
Особенность таких
кровотечений состоит в том,
что они длительно протекают
субклинически, проявляясь
лишь прогрессирующей
анемизацией больных

 Кровоизлияния в головной и
спинной мозг
Картина периферической крови (1)
 В типичных случаях апластическая анемия
протекает с выраженной панцитопенией;
 Анемия нормохромная, макроцитарная,
может быть гиперхромной. Гемоглобин
снижен до 20-30 г/л, эритроциты – до
1x1012/л;
 Содержание ретикулоцитов колеблется от 0
до 0,4-0,5 %;
 Анизо- и пойкилоцитоз незначительно
выражены;
 СОЭ увеличивается у большинства больных
до 30-50 мм/час.
КАРТИНА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (2)

 Тромбоцитопения выражена до 30 x109/л и

менее. Прямой зависимости между количеством
тромбоцитов и степенью выраженности
геморрагического синдрома нет: нередко
кровоточивость наблюдается при уровне тромбоцитов
50-70 x109/л и отсутствует при уровне тромбоцитов
ниже критического, т.е. 30-10 x109/л;
 Лейкопения от 4x109/л до 0,6-0,4 и даже 0,2X109/л;
 В лейкоцитарной формуле относительный
лимфоцитоз, абсолютная моноцитопения и
гранулоцитопения за счёт нейтрофилов.
 Картина красного костного мозга
 Уменьшается число миелокариоцитов (клеточность, норма 50-250 х
109/л);
 Чаще наблюдается апластический тип кроветворения,
характеризующийся угнетением эритроидного, гранулоцитарного и
мегакариоцитарного ростков при увеличении лимфоцитов,
плазмоцитов, тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью
отсутствовать;

 Иногда бывает раздражение красного ростка, что свидетельствует

о наличии отдельных островков псевдогиперплазии красного
костного мозга, характерной для начальной стадии аплазии;
 В костном мозге резко увеличивается количество железа,
расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно;
 Если болезнь протекает хронически, то возникает картина полной
аплазии («пустого» костного мозга) с явлениями миелофиброза и
наличием в красном костном мозге единичных лимфоцитарных
элементов и тканевых базофилов.
 Трепанобиопсия крыла подвздошной кости
В одних случаях бывает полное исчезновение костномозговых
элементов, в других – наблюдаются небольшие очаги кроветворения на
фоне значительного опустошения костного мозга (М.Г. Абрамов)
Диагностика апластической анемии
Основные диагностические критерии :
 Трехростковая цитопения (панцитопения): нормохромно-
нормоцитарная (реже гиперхромная) анемия (Hb<110 г/л),
гранулоцитопения - <2,0х109/л, тромбоцитопения <100х109/л
 отсутствие признаков регенерации (ретикулоцитоза в периферической
крови);
 тромбоцитопения с признаками геморрагического синдрома;
 лейкопения с гранулоцитопенией и относительным лимфоцитозом при
отсутствии в лейкоцитарной формуле молодых форм нейтрофилов
(миелобластов, промиелоцитов);
 Снижение клеточности и отсутствие мегакариоцитов в
миелограмме пунктата костного мозга;
 Аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости
(замещение деятельного костного мозга жиром) Если при
трепанобиопсии обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной
тканью и жиром или имеется гиперплазия, то диагноз «апластическая анемия»
отпадает.
 Отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии
периферических лимфоузлов;
 Наличие в анамнезе больного одного из факторов,
обладающих угнетающим воздействием на кроветворение
 Нормальный кариотип клеток костного мозга.
 Критерии тяжести апластической анемии

•Нетяжелая апластическая анемия – гранулоцитопения (нейтропения) –

более 0,5х109/л;
•Тяжелая апластическая анемия – гранулоцитопения – менее 0,5х109/л,
тромбоцитопения – < 20х109/л;
•Сверхтяжелая (очень тяжелая) апластическая анемия –
гранулоцитопения – менее 0,2 х109/л;

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ (АА):

1. АА без ПНГ – клона

2. АА с ПНГ – клоном
3. АА с синдромом ПНГ (субклинические признаки
внутрисосудистого гемолиза).
 Критерии тяжести апластической анемии
• Нетяжелая апластическая анемия – концентрация Hb < 110,0 г/л,
гематокрит < 38%, гранулоцитопения (нейтропения) – 2,5–0,5х109/л,
тромбоцитопения – 100-20 х109/л;
• Тяжелая апластическая анемия – Hb - 50 – 89 г/л, гранулоцитопения –
< 0,5х109/л, тромбоцитопения – < 20х109/л, ретикулоциты – менее 1,0% (после
коррекции на нормальный показатель гематокрита);
• Сверхтяжелая (очень тяжелая) апластическая анемия – Hb < 50 г/л,
гранулоцитопения – <0,2 х109/л, тромбоцитопения – < 10х109/л, ретикулоциты
– менее 0,5% (после коррекции).

Коррекция количества ретикулоцитов (Camitta, 1975 г.)

А=Рет x Ht /40 или A=Рет x Эр / 5

A – количество ретикулоцитов после коррекции (%);
Рет – содержание ретикулоцитов (%);
Ht – гематокрит (%);
Эр – число эритроцитов (х1012/л).
Дифференциальная диагностика

 Выявление панцитопении в периферической

крови служит показанием для стернальной
пункции для исключения гемобластоза и В12-
дефицитной анемии;
 Периферическая форма аутоиммунной
панцитопении;
 Болезнь Маркиафава – Микели;
 Опухоль – метастатическое замещение
костного мозга опухолевым процессом
Лечение апластической анемии
Задачи:
 Отмена лекарств и устранение других факторов, оказывающих
угнетающее действие на гемопоэз;
 Терапия основного заболевания, осложнившегося аплазией;
 Восстановление показателей периферической крови;
 Борьба с инфекционными и некротическими осложнениями,
геморрагическим синдромом;
 Поддерживающее лечение.

РЕЖИМ. Для уточнения этиологии анемии, купирования изменений

периферической крови и осложнений во время обострения –
госпитализация в гематологический стационар.

ДИЕТА. Стол №5 или №15. Пища, богатая белками, витаминами и

микроэлементами (мясо и мясные продукты, печень, почки, овощи
и фрукты).
Основные принципы современной терапии
апластической анемии:
1. Аллогенная (от братьев и сестер больного, совместимых по системе HLA) или
сингенная (от однояйцевых близнецов) трансплантация костного мозга. Этот
метод радикального лечения имеет весьма ограниченное применение (тяжелая
форма заболевания, молодой возраст-моложе 40 лет, наличие гистосовместимого
донора костного мозга, короткий гемотрансфузионный анамнез)
2. Терапия выбора – программная комбинированная
иммуносупрессивная терапия (ИСТ), включающая 2 основных
препарата: антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный (АТГ)
глобулин и циклоспорин А
3. Поддерживающее лечение: адекватная и интенсивная заместительная
терапия компонентами крови: при глубокой анемии – эритроцитная масса, отмытые
эритроциты, при выраженном геморрагическом синдроме – монодонорский
тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма. Эритроциты подбирают по
непрямой пробе Кумбса. Лечение и профилактика инфекционных осложнений
антибиотиками (цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и
др.) в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и др.);
4. Спленэктомия в программе ИСТ - как альтернативный АТГ или АЛГ
метод лечения при нетяжелой, реже - тяжелой апластической анемии
 Программная комбинированная
иммуносупрессивная терапия (ИСТ) апластической
анемии (1)
Терапия выбора, включающая несколько этапов лечения:
 Первый этап: ежедневно в течение 5 дней -
антилимфоцитарный или антитимоцитарный глобулин (АЛГ/АТГ)
в дозе 20 мг/кг на 1200 мл физраствора в/в капельно в течение
12 часов. Лечение - в асептических условиях одноместной
палаты. В случаях непереносимости АЛГ/АТГ, его отсутствия, а
также при нетяжелой апластической анемии лечение может
быть начато со спленэктомии (СЭ).
 Через 2 - 3 недели от начала курса АЛГ/АТГ (после купирования
симптомов сывороточной болезни) или после СЭ начинается
лечение циклоспорином А (ЦСА) в стартовой дозе 10 мг/кг/сут. В
дальнейшем доза ЦСА корригируется и составляет на
протяжении курса лечения не менее 12 месяцев в пределах 4-5
мг/кг /сут.
Программная комбинированная иммуносупрессивная
терапия (ИСТ) апластической анемии (2)

Второй этап: Через 3-6 месяцев от начала ИСТ при отсутствии

положительной клинико-гематологической динамики в
программу лечения включается СЭ или второй курс терапии
АЛГ/АТГ( на фоне продолжающейся терапии циклоспорином).
Если на 1-ом этапе была осуществлена СЭ, то через 3 месяца
после операции проводится 1-ый курс терапии АЛГ/АТГ.

Третий этап: через 6 – 12 месяцев от начала ИСТ при

рефрактерном течении апластической анемии и
сохраняющейся зависимости больного от трансфузий
донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится третий
курс терапии АЛГ/АТГ или СЭ, если оно не было
выполнено на предшествующих этапах лечения. В случае
начала программы лечения со СЭ проводится второй
курс терапии АЛГ/АТГ.
Курс лечения ЦСА продолжается 18-24 месяца и более у
больных рефрактерной апластической анемией.
Поддерживающее лечение АА
 Адекватная и интенсивная заместительная терапия компонентами
крови: при глубокой анемии – эритроцитарная масса, отмытые
эритроциты, при выраженном геморагическом синдроме –
тромбоконцентрант, полученный от одного донора,
свежезамороженная плазма, а также дицинон. При трансфузионной
реакции – эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса;
 Лечение и профилактика инфекционных осложнений
антибиотиками широкого спектра действия (ампициллин,
цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др.)
в сочетании с противогрибковыми препаратами (дифлюкан, низорал и
др.);
 Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.)
применяются только во время курса лечения АЛГ/АТГ с целью
профилактики развития сывороточной болезни. С этой же целью
используются антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен,
супрастин и др.);
 Плазмаферез – в тяжелых случаях сывороточной болезни, а также
для купирования геморрагического синдрома при рефрактерности к
трансфузиям донорских тромбоцитов.
 Прогноз при апластической анемии
 5 летняя выживаемость больных с тяжёлой апластической
анемией при трансплантации костного мозга составляет
72% (Европейская рабочая группа по изучению ТКМ и АА);
 Положительный ответ на программное лечение,
включающее АТГ/АЛГ, ЦСА, СЭ получен у 58%
больных тяжелей АА, а общая 5-ти летняя
выживаемость составила 70% (ГНЦ РАМН, 2008);
 Большое количество жира в костном мозге не говорит о
необратимости процесса. Иногда и у таких больных наступает
полная ремиссия и полная репарация костномозгового
кроветворения;
 Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов,
нормальном соотношении между фракциями в костном мозге,
хотя бы небольшом количестве мегакариоцитов и некотором
эффекте от преднизолона. В этих случаях помогает и одна
спленомегалия.
Исходы при апластической анемии

 У ряда больных апластическая анемия становится

началом острого лейкоза. Признаки гемобластоза
выявляются лишь через несколько лет от начала
болезни.
 Идиопатическая гемолитическая анемия с
внутрисосудистым гемолизом (с тепловыми
гемолизинами), напоминающая по течению болезнь
Маркиафава-Микели.
 Конституциональная
апластическая анемия (анемия
Фанкони)
 Болезнь описал Фанкони в 1927 г. у
троих детей в одной семье.
 Наследование болезни аутосомно-
рецессивное, проявляется у гомозигот.
 Анемия может обнаруживаться с
рождения, но чаще с 5 лет
 Патогенез: дефект в стволовой клетке.
 Клиническая картина
 Редко проявляется при рождении. Первые признаки
чаще появляются в возрасте 4-10 лет. Чаще болеют
мальчики
 Изменения крови напоминают наблюдаемые при
идиопатической форме апластической анемии, но часто
меньше выражены, особенно это касается
тромбоцитарного ростка.
 Анемия проявляется постепенно. Типично значительное
увеличение фетального гемоглобина.
 Иногда первыми симптомами бывают кровотечения и
кровоподтёки, петехии.
 Возникает повышенная склонность к инфекциям.
 Печень и селезёнка не увеличены.
 Лимфаденопатия может обнаруживаться вследствие
присоединившейся инфекции.
 У 50% детей повышено содержание в моче
аминокислот, особенно пролина.
 Аномалии развития
 ненормальная пигментация;
 низкорослость; маленькая голова;
 уродства скелета (отсутствие или укорочение
большого пальца рук, редукция центров
оссификации в запястье, аплазия или гипоплазия
лучевой кости, врождённый вывих бедра,
косолапость);
 птоз, нистагм, глухота, умственная отсталость;
 поражения половых органов (гипогенитализм,
крипторхизм, гипоспадия);
 почечные уродства (аплазия почек, удвоение
лоханок или мочеточника, подковообразная почка,
поликистоз почек);
 врождённые пороки сердца.
 Исходы, прогноз анемии Фанкони
 У детей с анемией Фанкони, повышена склонность к
заболеванию острым лейкозом. Из 66 человек 5 детей
заболели острым лейкозом (7,5%).
 Есть изменения хромосом в миелоидных, лимфоидных
клетках и фибробластах.
 У больных установлен дефект в системе репарации ДНК
в фибробластах. Возможно, с этим связано лёгкое
повреждение хромосом при этой болезни под влиянием
УФО, малых доз цитостатиков.
 Предполагают, что эта повреждаемость и
мутабельность ДНК приводит как к развитию аплазии,
так и лёгкому возникновению у этих больных острого
лейкоза.
Спасибо за внимание