МАЛОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Занятие № 1

Тема занятия: Разработка и порядок утверждения НТД для производства и

контроля качества лекарств.

Цель занятия: ознакомиться с требованиями, предъявляемыми НТД на

лекарственные средства, порядка их разработки и утверждения.

Контрольные вопросы
1. Общие требования к производству лекарств в промышленности.
2. Организационная структура химико-фармацевтического предприятия.
3. Порядок организации производства лекарственных средств.
4. Структура управления промышленным производством и контролем качества
лекарственных препаратов в Украине.
5. Порядок создания лекарственных препаратов.
6. Процедура регистрации лекарственных препаратов в Украине.
7. Категории нормативной и технической документации.

Информационный материал.
Согласно действующим Законом Украины "О лекарственных средствах",
промышленное производство лекарственных препаратов осуществляется по
технологическим нормативными документам - регламентами. Требования к
содержанию, разработки, согласования и утверждения технологической
документации определены отраслевым нормативным документом - ГНД 09-001-98
"Продукция медицинской и микробиологической промышленности. Регламенты
производства лекарственных средств. Содержание, порядок разработки,
согласование и утверждения". Этим документом предусмотрены технический и
технологический регламенты и четко определенный объем информации при
изложении технологического процесса. Приказом Минздрава от 14.10.2002 г. № 369
приближенно требования к технологической нормативной документации нормам
требований СМР, должны соответствовать Правилам управления лекарственными
препаратами в Европейском обществе (в части Надлежащая производственная
практика лекарственных средств, 1997 г.).
Структура нормативной документации для фармацевтических предприятий,
которые не сертифицированы согласно требованиям GМР, составляет внешние
документе (приказы МЗ Украины, постановления КМ Украины, отраслевые
нормативные документы (руководства, ГСТУ, ГОСТ, ТУ, ГФУ), внутренние
документы (стандарты предприятия, стандартные рабочие (операционные)
процедуры, реестры документов, технологические инструкции, спецификации,
протоколы, методики, АНД, досье производственной серии, регистрационное досье)
и регламентов производства (технический и технологический (временный и
промышленный). Для фармацевтических предприятий, которые сертифицированы
согласно требованиям СМР, такая структура нормативной документации составляет
внешние документе (приказы Минздрава, постановление КМУ, отраслевые
нормативные документы (руководства, ГСТУ, ГОСТ, ТУ, ГФУ), внутренние
документы (стандарты предприятия, стандартные рабочие (операционные)
процедуры, реестры документов, технологические инструкции, спецификации,
протоколы, методики, АНД, досье производственной серии, регистрационное досье)
и производственные документы (технические рецептуры, технологические
инструкции и инструкции по упаковки).
Приказ Министерства здравоохранения Украины от 15.12.2004 г. № 626 (с доп.
От 19.07.2005 г. № 361) "Об утверждении Правил производства (изготовления)
лекарственных средств в условиях аптеки" формирует требования к производству
(изготовление) лекарств в аптеках. Приказ вступил в силу с 01.06.2006 года.
Выполнение этих документов обязательно для всех предприятий, организаций и
учреждений, осуществляющих производство лекарств, независимо от
организационно - правовых форм и форм собственности.
Задание к выполнению практической работы
Задание № 1. Составить организационную структуру химико-фармацевтического
предприятия. Указать структурные подразделения, которые отвечают за создание,
регистрацию, производство, контроль качества, хранение и реализацию готовых
лекарственных средств.
 Задание № 2. Приведите перечень документов, которые необходимо подать для
регистрации лекарственного средства.
Задание № 3. Привести структурные уровни документации на фармацевтических
предприятиях.
Уровни Вид документа
Основная документация
1-й уровень

Обязательная регистрирующая
документация
2-й уровень
Обязательная регламентирующая
документация
3-й уровень
Первичная (рабочая) документация
4-й уровень

Источники информации
1. Промышленная технология лекарств /Под ред. Проф. В. И. Чуешова: в 2-х т.
Харьков. Изд-во НФАУ МТК-Книга. – 2002, - 716 с.
2. Закон Украины «О лекарственных средствах» / / Вестник Верховной Рады
Украины. – 1996
3. Малосерийное производство готовых лекарственых средств: учебное пособие /
П.Д. Пашнев, В.И. Чуешов, В.Г. Демьяненкои др. – Х.: НФаУ, 2003. – 152 с.

МАЛОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Занятие № 2
Тема занятия: Технологический процесс получения гелей. Гелевые основы.
Гелеобразователи. Введение лекарственных веществ в гель. Оборудования.
Контроль качества готового продукта.

Цель занятия: ознакомиться с технологией гелей, их классификацией и

контролем качества.

Контрольные вопросы
1. Гели. Определения. Характеристика.
2. Классификация гелей.
3. Вспомогательные вещества использующихся в производстве гелей.
4. Номенклатура и характеристика гелевых основ.
5. Характеристика гелеобразователь.
 6. Стадии технологического процесса получения гелей.
7. Введение лекарственных веществ в гель.
8. Оборудование, используемое в производстве гелей.
9. Контроль качества гелей.

Информационный материал:
Гели - это полутвердые системы, состоящие из суспензии, полученной
распределением в жидкости мелких неорганических порошков или
высокомолекулярных органических веществ.
Гели - мягкие лекарственные средства для местного применения, представляют
собой одно -, двух - или многофазовые дисперсные системы с жидкой
дисперсионной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием
гелеобразователя в небольших концентрациях.
Гели классифицируют в зависимости от их основ:
 Гидрофобные гели (олеогели). Их основы состоят из жидкого парафина в
смеси с полиэфиром или жирными маслами, сгущенными коллоидными силикатами
или цинковыми маслами;
 Гидрофильные гели (гидрогели). Они представляют собой растворы
высокомолекулярных соединений.
Зависимости от природы веществ гели делятся на хрупкие - структурные
двухфазные системы и эластичные - структурные однофазные системы.
Гели также подразделяются на:
• Разбавленные
• Концентрированные
Преимущества:
1. экономичность
2. эффективность
3. удобство в использовании
4. широкий спектр использования
5. малые трудо - и энергозатраты
Недостатки:
1. неустойчивые к замораживанию
2. притягивают влагу
Гелеобразователи - вещества, растворение которых в определенной среде
приводит к получению гелеобразной массы.
Классификация гелеобразователей:
• природные полимеры: декстран, трагакант, натрия альгинат, пектины,
крахмал, желатин, агар-агар.
• Синтетические полимеры: производные целлюлозы (натрий-КМЦ, МЦ,
ОПМЦ, АФЦ), ПВС, полиэтиленовые гели, аэросил, глины (бентонит, фитостерин),
полимеры акриловой кислоты (еудисперт, карбомер).
Вспомогательные вещества, используемые при изготовлении гелей:
• Увлажнители
• Активаторы всасывания
• Пролонгаторы
• Стабилизаторы
• Консерванты

Задание к выполнению практической работы

Задача № 1
Приготовить гель диклофенака натрия 2% в количестве 20 г.
Методика выполнения практической работы.
Склад препарата:
Диклофенак натрия 0,4 г
Корбопол - 1 г
Димексид - 0,02 г
Натрия гидроксид 0,01 н - 4 мл
Вода очищенная - 19 мл.
В мерный стакан помещают 1 г карбопол и добавляют 18 мл дистиллированной
воды при перемешивании стеклянной палочкой.
Диклофенак натрия в количестве 0,4 г растворяют в 1 мл воды очищенной.
Полученный раствор добавляют к гелевой основе и перемешивают. К полученной
смеси добавляют 0,02 г димексида и снова перемешивают. После чего каплями
добавляют раствор натрия гидроксида 0,01 н до получения необходимой вязкости
геля. Полученный гель фасуют в тубы по 10 г.
Задача № 2
Составить технологическую схему получения геля диклофенака натрия 2%.
Задача № 3
Указать по каким показателям производят контроль качества гелей согласно
ДФ Украины.

Источники информации
1. Промышленная технология лекарств /Под ред. Проф. В. И. Чуешова: в 2-х
т. Харьков. Изд-во НФАУ МТК-Книга. – 2002, - 716 с.
2. Малосерийное производство готовых лекарственых средств: учебное
пособие / П.Д. Пашнев, В.И. Чуешов, В.Г. Демьяненкои др. – Х.: НФаУ,
2003. – 152 с.

МАЛОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Занятие № 3

Тема занятия: Экстракционные лекарства из растительного сырья.

Совершенствование процессов экстрагирования. Определение технологических
параметров сырья. Контроль промежуточного контроля (плотность). Контроль
готового продукта в соответствии с НТД.

Цель занятия: обобщить знания о методах выделения биологически активных

веществ из ЛРС и методы интенсификации процессов экстрагирования.

Контрольные вопросы
1. Характеристика методов извлечения БАВ из ЛРС.
2. Основные способы интенсификации процессов экстракции в системе твердое
тело-жидкость.
3. Интенсификация массообмена в системах твердой фазы с помощью
ультразвука.
4. Влияние электрического поля на массообменные процессы при
экстрагировании растительного сырья.
5. Влияние электрического разряда на внутреннюю диффузию веществ.
6. Стандартизация экстракционных препаратов.
 Информационный материал:
Настойки - это жидкие спиртовые или водно-спиртовые вытяжки, полученные
из высушенного или свежего растительного или животного сырья без нагревания и
устранения экстрагента.
При изготовлении настоек из одной массовой части растительного сырья
получают 5 объемных частей готового продукта, с сильнодействующего сырья - 10
частей. В отдельных случаях настойки готовят в других соотношениях из сырья, что
не содержит сильнодействующих веществ: настойки барбариса (1: 10), настойки
аниса (1:5), календулы (1:10), боярышника (1:10), мяты перечной (1:20), софоры
японской (1:2), женьшеня (1:10), перца стручкового (1:10), настойка лимонника
(1:5), настойка багульника (1:10) , (1:20) для настойки мяты.
При получении настоек в качестве экстрагента используют спирт этиловый
различной концентрации (40%, 60%, 70%, иногда 90%, 95%, 30%).
Настойки получают растворением густых и сухих экстрактов, но в
промышленных условиях чаще всего - экстракционными методами:
- Мацерацией и ее разновидностями;
- Перколяцией.
Жидкие экстракты - это жидкие концентрированные водно-спиртовые
вытяжки из лекарственного растительного сырья (ЛРС), полученные в соотношении
1:1. На фармацевтических предприятиях жидкие экстракты готовят по массе (из 1 кг
сырья получают 1 кг жидкого экстракта).
В качестве экстрагента при производстве жидких экстрактов применяют 50-
70% этанол, очень редко другие концентрации.
Густые экстракты - это концентрированные вытяжки из лекарственного
растительного сырья, которые представляют собой вязкие массы с влагой не более
25%. Их получают из растительного сырья, содержит горькие, горько - ароматные и
сладкие вещества. Они не выливаются из тары, а растягиваются в нити и снова
сливаются в сплошную массу. Густые экстракты часто используют выходные
субстанции для изготовления других лекарственных форм, в качестве склеивая и
связывая реагентов. При хранении без герметической упаковки в сухом воздухе
подсыхают, превращаются в комки, во влажном - отсиривають, плесневеют.
 Сухие экстракты - это концентрированные вытяжки из лекарственного
растительного сырья, которые представляют собой сыпучие массы с содержанием
влаги не более 5%, их следует считать наиболее рациональным типом экстрактов.
Сухие экстракты разделяют:
 на экстракты лимитированным верхним пределом действующих веществ;
 на экстракты не лимитированным верхним пределом действующих
веществ;
Экстракты-концентраты, или экстракты для приготовления настоев и
отваров, - это стандартизированные жидкие и сухие вытяжки из лекарственного
растительного сырья, предназначенные для скоростного приготовления водных
вытяжек в аптечной практике.
Различают:
 жидкие концентраты, которые готовят в соотношении 1: 2;
 сухие в соотношении 1:1;
При получении экстрактов, как экстрагент используют этанол низких
концентраций (от 20 до 40%).
Сухие концентраты отличаются от обычных сухих экстрактов тем, что
содержание действующих веществ в них равна содержания в выходном сырье, т.е. 1:
1 (только для сухого концентрата ландыша он равен половинной количестве 1: 2).
Задание к выполнению практической работы
Задача № 1
Получить 100 мл жидкого экстракта крапивы.
Состав препарата:
Листья крапивы - 100 г
Спирта этилового 50% до получения 100 мл экстракта.
Методика выполнения работы.
Измельченные листья крапивы помещают в лабораторный экстрактор с
мешалкой, заливают половинным количеством экстрагента от массы и оставляют на
30 мин для набухания. После чего добавляют остальной экстрагент, закрывают
экстрактор и включают его на 30 мин. Скорость вращения мешалки составляет - 60
об / мин.
Полученную вытяжку сливают в мерный цилиндр, сырье отжимают, отжим
добавляют к готовому экстракту. В случае получения экстракта в количестве
меньше чем 100 мл, сырье промывают чистым экстрагентом, отжим добавляют к
готовому экстракту до получения требуемого объема.
Задача № 2
Составить техногическую схему приготовления экстракта крапивы методом
перколяции.
Задача № 3
Провести контроль качества полученного экстракта

Источники информации
1. Промышленная технология лекарств /Под ред. Проф. В. И. Чуешова: в 2-
х т. Харьков. Изд-во НФАУ МТК-Книга. – 2002, - 716 с.
2. Малосерийное производство готовых лекарственых средств: учебное
пособие / П.Д. Пашнев, В.И. Чуешов, В.Г. Демьяненкои др. – Х.: НФаУ,
2003. – 152 с.

МАЛОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Занятие № 4

Тема: Производство лекарственных средств для детей (гранулы, драже, капсулы,

сиропы, эликсиры). Технологическая и аппаратурная схемы в условиях малого
производства в соответствии с требованиями GMP.

Цель занятия: усвоить основные принципы приготовления гранул, драже, капсул,

сиропов и эликсиров

Контрольные вопросы
1. Требования, предъявляемые к детским лекарственных форм.
2. Современные проблемы создания современных детских лекарственных
форм.
3. Методы оценки коррекции вкуса лекарств для детей.
4. Методы получения гранул.
5. Методы получения сиропов.
6. Методы получения эликсиров.
Информационный материал.
Среди лекарственных препаратов для детей наиболее широко
представлены пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом (сиропы,
суспензии, эмульсии, капли, гранулы, порошки и брикеты для растворения); не
менее значимы ректальные лекарственные формы (суппозитории, микроклизмы,
ректальные мази и капсулы), а также твердые дозированные лекарственные формы:
таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные и шипучие), драже,
капсулы, пастилки, порошки в облатках и др.); остальное, примерно 2—3%,
составляют инъекционные формы и средства для наружного применения (мази,
кремы, пасты, присыпки, ушные капли и др.).
Создание пероральных лекарств для детей требуют, по сравнению с другими,
более высокого содержания наполнителей, корригентов вкуса и запаха,
консервантов, стабилизаторов, солюбилизаторов, сорастворителей и др. Поэтому
детские препараты, предназначенные для приема внутрь, следует рассматривать как
сложную терапевтическую систему, компоненты которой определяют скорость, и
полноту всасывания лекарственных веществ, потенцирование и синергизм действия,
время удерживания в крови, их транспорт к органам-мишеням и клеткам, а также
пути выведения из организма.
Более быстрая всасываемость лекарственных веществ из желудка и кишечника
детей обусловлена большей проницаемостью клеточных мембран, интенсивным
кровообращением, меньшим влиянием соляной кислоты и ферментов.
Всасывание лекарств из желудка у детей происходит путем пассивной
диффузии и зависит от кислотности желудочного сока, меняющейся в зависимости
от возраста. У детей до одного месяца рН желудочного сока составляет около 5,8; у
детей до одного года — 4,5; у более старших детей — 3,0—2,5; у взрослых — 1,5—
1,8.
Поэтому основные усилия исследователей направлены на разработку
специальных пероральных препаратов с улучшенным вкусом и на создание
лекарственных форм — заменителей инъекций.
Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного состояния можно
разделить на 3 основные группы: жидкие, твердые и газообразные. Жидкие
лекарственные формы составляют 70% от общего количества выпускаемых ЛФД.
Они обеспечивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы,
удобство и простоту применения.
Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема per os, отчетливее
проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных
осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства
благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в целом.
Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается
корригированием.

Задание к выполнению практической работы

Задача № 1
Приготовить 50 г сиропа алтея.
Состав:
Сахарного сиропа 49 г
Экстракта сухого аллейной корня 1 г
Методика выполнения:
В фарфоровую чашку отвешивают рассчитанное количество сахарного сиропа и
добавляют необходимое количество экстракта сухого алтейного корня. Смесь
перемешивают до получения прозрачного, однородного раствора, после чего
фильтруют и проводят стандартизацию.
Задача № 2
Изобразить технологическую и аппаратурную схемы получения малинового
сиропа.
Задача № 3
Составить рабочий пропись и материальный баланс для приготовления 120 кг
грудного эликсира, если технологический выход составляет 98,7%.
Состав:
Сухого экстракта солодкового корня - 60 ч
Раствора аммиака 10% - 10 ч
Масла анисового - 1 ч
Воды очищенной - 180 ч
Спирта этилового - 49 ч
Источники информации
1. Промышленная технология лекарств /Под ред. Проф. В. И. Чуешова: в 2-х т.
Харьков. Изд-во НФАУ МТК-Книга. – 2002, - 716 с.
2. Малосерийное производство готовых лекарственых средств: учебное пособие /
П.Д. Пашнев, В.И. Чуешов, В.Г. Демьяненкои др. – Х.: НФаУ, 2003. – 152 с.
3. Детские лекарственные формы, требования, предявляэмые кним / Л. В.
Сологуб, Г.С. Кисилева, Ю. Г. Тракман // Фармация. – 1991. - № 1. – С.12-15.

МАЛОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Занятие № 5
Тема семинара: Совершенствование готовых лекарственных средств. Новые
лекарственные формы.
Цель занятия: обобщить знания о путях совершенствования готовых
лекарственных средств и новые лекарственные формы.
Контрольные вопросы
1. Совершенствование готовых лекарственных средств.
2. Новые лекарственные формы. Общая характеристика и классификация.
3. Пероральные терапевтические системы.
4. Трансдермальные терапевтические системы.
5. Глазные терапевтические системы.
6. Имплантационные терапевтические системы.
7. Инфузионные терапевтические системы.
8. Системы с управляемой доставкой лекарственных веществ.
9. Иммобилизованные ферменты.
10. Ферменты микробиологического синтеза.
11. Липосомальные препараты.
Информационный материал:
Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с
влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий
создаются принципиально новые, более совершенные и производительные
технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и
повышающие качество готовой продукции.
 Перспективы развития фармацевтической технологии определяются
требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание
максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при
содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих
побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и
принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида
лекарственной формы и использовании оптимальных технологических процессов.
Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических
исследований во многих странах.
Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают
оптимальную биологическую доступность действующих веществ. Следовательно, к
современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки,
мази, суппозитории и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.
К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести
повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и
липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных
систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств
направленного действия с заданными фармакологическими свойствами.
Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически
активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической
технологии. Разработанные лекарственные системы с регулируемым
высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного
эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической
концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекар-
ственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить
раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить
частоту проявлений побочных эффектов.
Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ
принято подразделять на три группы:
· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы)
предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или
ткани;
· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы)
размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных
носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени - тканях,
богатых клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы
получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином,
простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются
липосомы для доставки ферментов, хелатирующих и химиотерапевтических,
противовоспалительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) веществ;
· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела,
гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высокого уровня
избирательного действия и направленной их доставки.
Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-
мишени могут быть использованы магнитоуправляемые системы. Создавая в органе
депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его действие.

Источники информации
1. Промышленная технология лекарств /Под ред. Проф. В. И. Чуешова: в 2-х т.
Харьков. Изд-во НФАУ МТК-Книга. – 2002, - 716 с.
2. Малосерийное производство готовых лекарственых средств: учебное пособие /
П.Д. Пашнев, В.И. Чуешов, В.Г. Демьяненкои др. – Х.: НФаУ, 2003. – 152 с.