Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
высшего образования
«УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ
электронный образовательный ресурс
электронное учебное пособие
Екатеринбург
2022
Электронный образовательный
Электронное ресурс «Общая иммунология» подготовлено в
учебное пособие
качестве информационного сопровождения самостоятельной работы студентов,
ординаторов и аспирантов, осваивающих основные образовательные программы
высшего профессионального образования укрупненной группы специальностей
Здравоохранение, разработанные на основе ФГОС ВО и Профессиональных
стандартов и предусматривающие формирование знаний по иммунологии. В
электронном учебном пособии приводятся сведения о структурно-функциональной
организации иммунной системы, клеточных и гуморальных факторах врождённого
и адаптивного иммунитета, иммунопатологиях, диагностике, профилактике и
лечении инфекционных заболеваний.
Пособие содержит обширный иллюстративный материал, способствующий
усвоению изучаемых вопросов. Электронное учебное пособие поможет в работе
студентов, ординаторов и аспирантов как непосредственно на практических
занятиях, так и при подготовке к занятиям, зачетам и экзаменам.
2
Оглавление
1. Презентации
1.1. История развития иммунологии 4
1.2. Защитные барьеры организма человека 25
1.3. Органы и клетки иммунной системы 54
3
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
5
Прививка от оспы методом вариоляции в
России
В России первая прививка от оспы методом вариоляции была произведена английским врачом Томасом
Димсдейлом в 1768 г. Прививка была проведена императрице Екатерине II, 6-летнему царевичу Павлу
Петровичу (будущему императору Павлу I) и 9-летней великой княгине Марии Федоровне (будущей жене
Павла I).
7
Памятная медаль и наставление
По случаю благополучной прививки императрица выпустила памятную медаль с надписью “Собою подала
пример” и датой прививки (12 октября 1768 г.). Через несколько лет таким же способом были привиты и
внуки Екатерины II - Александр и Константин Павловичи (старшие сыновья Павла I). Благополучный исход
прививок позволил выпустить наставление, требующее обязательных прививок от натуральной оспы.
8
Коровья оспа
В то время было отмечено, что у коров встречается заболевание (коровья оспа), при котором на вымени
образуются пузырьки, наполненные мутным содержимым. Крестьяне, ухаживающие за больными коровами,
заражались от них и переболевали коровьей оспой в легкой форме. У людей коровья оспа проявлялась
образованием на руках пузырьков, которые в последующем подсыхали и рубцевались (узелки доильщиц).
Эти пузырьки на руках при коровьей оспе напоминали такие же высыпания у людей при натуральной оспе.
Натуральная оспа у людей в большинстве случаев заканчивалась летально. Однако люди, переболевшие
коровьей оспой, никогда не заболевали натуральной (черной) оспой.
9
Эдвард Дженнер
Эти наблюдения использовал в своей работе английский врач Эдвард Дженнер. Он вводил здоровым людям
содержимое пузырьков больных коровьей оспой животных и людей с целью защиты от натуральной оспы.
В 1789 и 1790 гг. Э. Дженнер сделал прививки коровьей оспы своему сыну и его кормилице, используя
материал из пораженных тканей коровы. 14 мая 1796 года Э. Дженнер произвел прививку против оспы
мальчику Джеймсу Фиппсу, используя содержимое пустулы с руки больной доярки. Через 2 недели ребенку
ввели возбудителя натуральной оспы, но ребенок не заболел.
Э. Дженнер прививает коровью оспу своему сыну Прививка против натуральной оспы
и его кормилице материалом от больной коровы материалом от больных коровьей
оспой людей 10
Прививка по методу Дженнера в России
В России первая прививка коровьей оспы по методу Дженнера была сделана в 1802 году профессором
Ефремом Осиповичем Мухиным мальчику из Московского сиротского дома Антону Петрову. По велению
императрицы мальчику была присвоена фамилия Вакцинов, и он был награжден пожизненной пенсией. В
1814 году Э. Дженнер посетил Россию и был представлен императору Александру.
11
Луи Пастер, аттенуация микробов
В 1881 году Л. Пастер показал, что сибиреязвенные бациллы после длительного культивирования на
питательных средах при повышенной температуре утрачивали способность вызывать заболевание. Однако
ослабленные бациллы защищали животных от последующего введения вирулентного возбудителя. Этими
опытами Л. Пастер впервые установил возможность ослабления патогенных свойств микробов. Метод
ослабления патогенных свойств микробов при сохранении иммуногенности получил название аттенуация.
13
Илья Ильич Мечников,
клеточная теория иммунитета
Механизм развития защиты организма от инфекций длительное время оставался
неизвестным. В 1882 году Илья Ильич Мечников обнаружил явление фагоцитоза. В
1883 году он сделал первое сообщение о фагоцитозе – “пожирании” микробов
клетками макроорганизма. На основании своих наблюдений И.И. Мечников
разработал клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета. Согласно этой теории,
основную функцию защиты организма от инфекции выполняют амебовидные
клетки, способные активно захватывать внедрившиеся микроорганизмы, разрушать
их с помощью собственных ферментных систем и выводить продукты распада из
организма. Фагоцитарную функцию у человека выполняют макрофаги, дендритные,
тучные и другие клетки.
14
Пауль Эрлих,
гуморальная теория иммунитета
Но защита организма от внедрившегося возбудителя происходит не только с помощью
фагоцитов. В 1897 году немецкий ученый Пауль Эрлих разработал гуморальную теорию
иммунитета, согласно которой в ответ на внедрение микроорганизмов или их токсинов
в организме вырабатываются специфические защитные вещества – антитела. За труды
по иммунитету в 1908 г. И.И. Мечников и П. Эрлих стали лауреатами Нобелевской
премии.
15
Жюль Борде, понятие “антиген”
В 1898 году бельгийский бактериолог Жюль Борде показал, что при введении в
организм кролика эритроцитов барана или чужеродной сыворотки у них
вырабатываются антитела. Так появилось понятие “антиген” - чужеродное вещество, в
ответ на введение которого в организме вырабатываются антитела.
16
Клеменс фон Пирке и Шарль Рише
В 1904 году австрийский педиатр Клеменс фон Пирке и
французский физиолог Шарль Рише показали, что в
некоторых случаях в ответ на введение в организм
чужеродного белка развивается патологическая реакция с
летальным исходом. Эта иммунопатологическая реакция
на введение чужеродного белка получила название
анафилаксия.
17
Фрэнк Макфарлейн Бёрнет
Объединил инфекционную и неинфекционную иммунологию в так называемую “новую
иммунологию” (клонально-селекционная теория иммунитета). Основные положения теории
иммунитета Ф.М. Бернета:
1. Иммунная система – совокупность лимфоидных органов и клеток, рассеянных по всему
организму.
2. Иммунная система удаляет из организма чужеродные антигены.
3. Иммунная система в норме не проявляет агрессии по отношению к собственным клеткам и
тканям организма (феномен толерантности или терпимости).
4. Центральными органами иммунной системы у человека являются костный мозг и тимус.
5. Основным звеном иммунной системы являются лимфоциты. Часть лимфоцитов созревает в
тимусе (Т-лимфоциты). Другая часть лимфоцитов созревает в костном мозге (В-лимфоциты).
6. Т-лимфоциты обеспечивают клеточные реакции иммунитета: отторжение трансплантата,
уничтожение опухолевых клеток, вирусинфицированных клеток.
7. В-лимфоциты обеспечивают развитие гуморального иммунитета – образование антител.
18
Питер Медавар
В 1953 году английский биолог Питер Медавар показал, что животные, которым в
эмбриональном периоде вводили чужеродные антигены, после рождения
воспринимали их как “свои”. Этими экспериментами был установлен феномен
толерантности (терпимости) иммунной системы к собственным антигенам.
19
Жак Миллер
20
Рольф Цинкернагель и Питер Дохерти
В 1974 г. они обнаружили, что Т-лимфоциты распознают
антигены в сочетании с молекулами главного комплекса
гистосовместимости. Они установили, что для
распознавания инфицированных клеток Т-киллеры
должны распознать две молекулы на поверхности
клетки - не только вирусный антиген, но и молекулу МНС.
За открытие двойного распознавания в иммунологии как
природной функции молекул главного комплекса
гистосовместимости они получили Нобелевскую премию
1996 года. Таким образом они установили, что молекулы
главного комплекса гистосовместимости являются
объектом первичного иммунологического распознавания
Рольф Цинкернагель (1944 г.р.) и Питер Дохерти (1940 г.р.) в реакциях Т-лимфоцитов на различные антигены.
21
Нобелевская премия 2011 года
Ральф Стайнман в 1973 году открыл дендритные клетки (дендроциты), способные захватывать антигены и
преподносить их Т-лимфоцитам. Лимфоциты “инспектируют” предъявленные фрагменты. В случае опознания
“образа врага” развивается мощный иммунный ответ.
22
Чарлз Джейнуэй и Руслан Меджитов
Учение Ч. Джейнуэя рассматривает природу распознавания
во врожденном иммунитете и взаимодействия врожденного
и адаптивного иммунитета. При этом был открыт новый тип
иммунологического распознавания, заставивший отказаться
от представлений о неспецифичности врожденного
иммунитета, а также было обосновано представление о
невозможности запуска адаптивного иммунитета без
предварительной активации врожденного иммунитета.
Исследования, проводимые в области иммунологии в ХХI
веке, в большей или меньшей степени ориентированы на эту
концепцию.
23
Теории иммунитета
1. Теория “исчерпанной силы” (теория Л. Пастера). Невосприимчивость представляет состояние, при котором
организм не поддерживает развитие микроба.
2. Фагоцитарная теория (1883 г.) И.И. Мечникова. Патогены элиминируются из организма фагоцитами.
3. Гуморальная теория иммунитета – теория “боковых цепей” П. Эрлиха (1885 г.). На поверхности клеток
имеются рецепторы, к которым присоединяются антигены, блокирующие рецепторы и вызывающие их
усиленную продукцию.
4. Теория “прямой матрицы” (Л. Полинг, Ф. Гауровиц). Антиген проникает внутрь клетки, вырабатывающей
антитела, и служит матрицей для сборки антител.
5. Теория “непрямой матрицы” (П. Медавар, М. Гашек). Вещества организма, способные выступать в качестве
антигенов, несут метку, защищающую их от действия иммунных механизмов.
6. Клонально-селекционная теория Ф. Бернета. Популяция лимфоидных клеток организма включает большое
число клонов, способных вырабатывать антитела разной специфичности.
7. Сетевая теория Ерне (Йрне). Клоны лимфоцитов связаны сетью. В этой сети каждый предыдущий клон
активирует последующий. Каждый последующий клон инактивирует предыдущий.
24
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Дендритная Тучная
Врожденный клетка клетка
Адаптивный
иммунитет иммунитет
Физиологические барьеры: Макрофаг В-клетка
Нейтрофил
26
Барьеры
Физические (анатомические) барьеры
Кожа. Неповрежденная кожа представляет собой непроницаемый барьер для микроорганизмов. Здоровая
неповрежденная кожа обладает отчетливой бактерицидной активностью в отношении тех микроорганизмов,
которые не являются представителями ее нормальной микробиоты.
Слизистые оболочки. На уровне слизистых оболочек существует множество разных механизмов защиты
внутренней среды организма (слизь, реснички мерцательного эпителия, лизоцим, пероксидаза, секреторные
антитела, фагоцитирующие клетки, лимфоциты).
Нормальная микробиота организма. Эти микроорганизмы способны противостоять действию патогенных
микроорганизмов и губительно действовать на них, тем самым участвуя в защите организма.
Физиологические барьеры
Этот тип защиты включает температуру тела и напряженность кислорода в районе колонизации
микроорганизмами, а также различные растворимые факторы, воспаление.
Клеточные факторы защиты
К клеточным факторам защиты относятся фагоцитирующие клетки и натуральные киллеры.
27
Внешние физиологические барьеры - кожа
Внешние физиологические барьеры включают кожу, слизистые оболочки, “микробную оболочку”
(биологическую пленку с включениями нормальной микробиоты).
Защитная функция кожи
Функции кожи: Лимфоидная ткань, ассоциирован- Кожа
Кожа
- барьерная функция; ная с кожей (SALT – Scin-associated Дендритная
lymphoid tissue) cостоит из клеток Дендритная клетка
клетка
- иммунная функция;
- участие в водно-солевом обмене; Лангерганса, внутриэпителиальных
- экскреторная функция. лимфоцитов и периваскулярных
лимфоцитов в соединительно-
тканном слое дермы. Антигены,
проникающие через кожу, захва- Лимфатический узел,
Лимфатический узел,
лимфоидная ткань
Волос тываются клетками Лангерганса и Макрофаги
Макрофаги
лимфоидная ткань Герминативный
Роговой Герминативный центр
слой транспортируются в Т-зону центр
Эпидермис регионарного лимфатического
узла.
Дерма
Сальная
железа
Волосяной Потовая
фолликул железа
28
Структурные компоненты кожи как факторы
защиты
Сальные железы выделяют кислоты, образующие кислотную мантию, которая является барьером для бактерий и вирусов.
pH кожи варьирует между 4,5 и 6,2, а кислая среда подавляет рост многих болезнетворных микроорганизмов.
Нерастворимые жирные кислоты имеют антимикробную активность. Сальные липиды проявляют
противовоспалительные свойства. Кожное сало может выступать в качестве системы доставки к роговому слою клеток
антиоксидантов, антибактериальных липидов и феромонов. Кроме того, секрет сальных желез обеспечивает витамином Е
верхние слои кожи.
Концевой отдел
потовой железы Сальная
железа
29
Клетки кожи
Слущивающиеся
клетки
В состав эпидермиса входит 5 типов специфических клеток: кератиноциты
(эпидермоциты), клетки Лангерганса, меланоциты, клетки Меркеля (сенсорные
рецепторы) и лимфоциты.
Пластинчатые
гранулы
К клеточным факторам врожденного иммунитета кожи относятся дендритные
клетки и дермальные дендроциты, макрофаги (фагоцитирующие гистиоциты),
интраэпителиальные γ/δ Т-лимфоциты (контролирующие состояние Кератиноциты
эпидермоцитов), тучные клетки (вызывают воспалительную реакцию),
естественные киллеры и Т-киллеры (уничтожают инфицированные и
поврежденные клетки). При необходимости в кожу могут мигрировать Клетки
нейтрофилы и эозинофилы. Меркеля
Меланоцит
При повреждении эпидермоцита, заражении вирусом или другим Чувствительный
Дерма
внутриклеточным агентом, на его поверхности появляются белки теплового шока, нерв
свидетельствующие о критическом состоянии клетки при ее неспособности к
самостоятельному апоптозу. Благодаря наличию антигенраспознающего
рецептора γ/δ Т-лимфоциты быстро распознают комплексы “белок теплового
шока — микробный пептид” на поверхности зараженных эпидермоцитов и
осуществляют мощный цитотоксический удар по скомпрометированным клеткам.
30
Защитные факторы кожи
В кожных покровах выявлено большое количество различных
субпопуляций T-лимфоцитов, что позволило ввести термин
“лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей” (SALT, skin
associated lymphoid tissue), который используется для обозначения
системы регионарных лимфатических узлов и мигрировавших на
периферию Т-лимфоцитов. Кроме этого, в коже содержится
большое количество дендритных клеток, фагоцитов, естественных
киллеров и гуморальных факторов врожденного иммунитета.
Поэтому в научных кругах все чаще говорят о целой иммунной
системе кожи (SIS, skin immune system).
В коже функционирует по крайней мере три уровня защиты, предотвращающие развитие инфекционных
поражений организма: механические барьеры, клеточные факторы и гуморальные факторы. Так называемый
неспецифический защитный барьер кожи обусловлен наличием многослойного эпителия с поверхностным
ороговевающим слоем, заселенным нормальной микробиотой и покрытым так называемой жирнокислотной
мантией, а также постоянным слущиванием чешуек и плотным сцеплением эпителиоцитов друг с другом.
31
Внешние физиологические барьеры –
слизистые оболочки дыхательных путей
Предшественники сурфактанта
Слизь Клетка 2 типа
Реснитчатый эпителий
Клетка 1 типа
Бокаловидные клетки Пластинчатое
тельце Макрофаг
Базальные клетки
Жидкость
Подслизистые железы
Сурфактант
Воздух
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками респираторного тракта (BALT - Bronchus-associated lymphoid
tissue) представляет собой лимфоидную структуру, состоящую из лимфоидных фолликулов в легких и бронхах. BALT является
эффективным сайтом примирования слизистых оболочек и системного иммунного ответа.
32
Защитные факторы слизистой оболочки
дыхательных путей
Слизь Преэпителиальная защита – слой слизи
- обеспечивает механическую защиту клеток;
- препятствует контакту бактерий с эпителиоцитами,
“смывая” бактерии.
Физические защитные факторы дыхательных путей — кашель, чихание, мукоцилиарный транспорт, секреция
слизи.
33
Мукоцилиарный клиренс
Мукоцилиарный клиренс (мукоцилиарная система, Реснички Слизь
мукоцилиарный аппарат, мукоцилиарный транспорт) —
это неспецифический механизм, осуществляющий
местную защиту слизистой оболочки органов дыхания
от внешних воздействий. Аппарат мукоцилиарного
клиренса состоит из реснитчатых клеток, образующих
реснитчатый аппарат бронхов, трахеи, полости носа,
слизистого покрытия ресничек, бокаловидных клеток,
клеток Клара и желез подслизистого слоя.
Крупные секреторные клетки (клетки Клара) – это
выпуклые клетки с короткими микроворсинками,
найденные в бронхиолах легких. Клетки Клара Клетки базальной Реснитчатые Бокаловидные
выделяют гликозаминогликаны, секреторный белок мембраны клетки клетки
клеток Клара (CCSP) и вещество, похожее на один из
компонентов сурфактанта легких.
C вдыхаемым воздухом (его ежедневный объем составляет около 7 м3 ) на слизистую оболочку верхних дыхательных путей
попадает 7·104 –107 только бактериальных клеток.
34
Работа мукоцилиарного клиренса
Слизистые железы и бокаловидные клетки слизистой
оболочки дыхательных путей секретируют слизь,
содержащую липиды, гликопротеины и гликоконъюгаты.
Слизь увлажняет поверхность верхних дыхательных путей
и является “ловушкой” для патогенов и других
микрочастиц. Эта “инфицированная” слизь продвигается к
пищеводу при помощи движений реснитчатых клеток
мерцательного эпителия в процессе мукоцилиарного
клиренса. Защитными свойствами обладают и
продуцируемые слизистыми верхних дыхательных путей
активные формы кислорода (оксид азота, перекись
водорода) и белки (лактоферрин, дефензины, лизоцим).
35
Проникновение частиц в дыхательные
пути
Размер частиц, мкм
Верхние дыхательные 9
пути (ротоглотка,
гортань, трахея) 8
7 5-10 мкм
5
Нижние дыхательные
пути (бронхи, бронхиолы) 4
2-5 мкм
3
Альвеолы 2
1 0,5-2 мкм
0,5
0
36
Бронхо-ассоциированная лимфоидная
ткань
Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (BALT),
представляет собой третичную лимфоидную структуру, Бронхиола
часть общей системы лимфоидной ткани, Скопление
ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT). Она лимфоцитов
состоит из лимфоидных фолликулов в легких и бронхах.
Эпителиальные
BALT является эффективным сайтом примирования клетки
слизистых оболочек и системного иммунного ответа.
Одной из задач BALT является продукция
иммуноглобулина А, способного предупреждать адгезию
и инвазию патогенных бактерий.
Лимфатический
узелок
37
Уровни MALT, расположенные в
дыхательных путях
В верхних дыхательных путях находятся такие уровни MALT, как TALT (носоглотка, евстахиева труба,
среднее ухо), NALT (носовая полость, рот и ротоглотка), LALT (лимфоидная ткань, ассоциированная с
гортанью), BALT (трахея, бронхи, легкие), но есть и другие не менее важные: CALT (лимфоидная ткань,
ассоциированная с коньюнктивой), LDALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слезными
протоками), DALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слюнной железой и ее протоками), VALT
(лимфоидная ткань, ассоциированная с сосудами). В слизистых оболочках человека сосредоточено
более 80% всех плазматических клеток организма.
38
Внешние физиологические барьеры –
слизистые оболочки кишечника
Иммунные факторы кишечника включают структурные элементы (пейеровы бляшки, аппендикс, солитарные лимфоидные
фолликулы, мезентериальные лимфатические узлы) и клеточные элементы (эпителиальные клетки слизистой оболочки
кишечника, плазматические клетки, лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки). Эти факторы в комплексе составляют
лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистой
оболочкой пищеварительного тракта (GALT –
gut-associated lymphoid tissue).
В структурных элементах происходит распознавание,
презентация антигена и формирование популяции
антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов, синтез
иммуноглобулинов В-лимфоцитами, цитокинов
моноцитами/макрофагами, Т- и Nk-лимфоцитами.
39
Клетки слизистой оболочки кишечника
Столбчатые эпителиоциты призматической формы. На апикальной поверхности имеется большое количество микроворсинок,
которые снаружи покрыты гликокаликсом, в центре имеют микротрубочки и актиновые микрофиламенты, обеспечивающие
сокращение при всасывании. В апикальной части на боковых поверхностях имеются плотные контакты с соседними клетками,
что обеспечивает герметичность эпителия. Функция эпителиоцитов – участие в пристеночном, мембранном и внутриклеточном
пищеварении. Могут захватывать из просвета кишечника некоторые антигены.
М-клетки (клетки с микроскладками) – разновидность энтероцитов. Располагаются на поверхности пейеровых бляшек и
одиночных лимфатических фолликулов. С помощью микроскладок способны захватывать макромолекулы из просвета кишки,
формировать эндоцитозные везикулы и транспортировать их в межклеточное пространство.
Бокаловидные экзокриноциты – клетки бокаловидной формы. Их функция – выработка слизи. Локализуются на поверхности
ворсинок и в криптах.
Клетки Панета локализуются только на дне крипт. Их функция – выработка антибактериального белка лизоцима и
пищеварительных ферментов – дипептидаз.
Эндокриноциты локализуются в криптах. Различают разновидности: ЕС-клетки синтезируют серотонин и вещество Р; А-клетки
синтезируют энтероглюкогон; I-клетки синтезируют холецистокинин; G-клетки синтезируют гастрин; D- и D1-клетки синтезируют
соматостатин и вазоинтестинальный полипептид.
Камбиальные клетки располагаются на дне крипт. Функция – регенерация эпителия кишечника, дифференцируются во все
остальные виды клеток.
40
Столбчатые эпителиоциты кишечника
Столбчатые эпителиоциты — наиболее многочисленные
клетки кишечного эпителия, выполняющие основную
всасывательную функцию кишечника. Эти клетки
Крупные частицы
составляют около 90% общего числа клеток кишечного пищи
эпителия. Характерной чертой их дифференцировки
является образование щеточной каемки из плотно Микроворсинки Железистая Пищеварительные
расположенных микроворсинок на апикальной эпителиоцитов клетка ферменты
поверхности клеток. Длина микроворсинок около 1 мкм,
диаметр, примерно, 0,1 мкм. Общее число Гликокаликс
микроворсинок на поверхности одной клетки колеблется
в широких пределах — от 500 до 3000. Микроворсинки
покрыты снаружи гликокаликсом, который адсорбирует
ферменты, участвующие в пристеночном (контактном)
Всасывание
пищеварении. За счет микроворсинок активная небольших
поверхность всасывания кишки возрастает в 30-40 раз. частиц в
Между эпителиоцитами в их апикальной части хорошо цитоплазму
эпителиоцитов
развиты контакты типа адгезивных поясков. Благодаря
этому кишечный эпителий выполняет важную
барьерную функцию, предохраняя организм от
проникновения микробов и чужеродных веществ.
41
Бокаловидные экзокриноциты
Бокаловидные экзокриноциты — это одноклеточные
слизистые железы, расположенные среди столбчатых Микроворсинки
эпителиоцитов. Они вырабатывают углеводно-
протеиновые комплексы — муцины, выполняющие Гранулы слизи
защитную функцию и способствующие продвижению
пищи в кишечнике. Количество клеток возрастает по
Внутренний сетчатый
направлению к дистальному отделу кишечника. Форма аппарат
клеток меняется в различные фазы секреторного цикла от Митохондрии
призматической до бокаловидной. В цитоплазме клеток Ядро
развиты комплекс Гольджи и гранулярная Эндоплазматическая сеть
эндоплазматическая сеть — центры синтеза
гликозаминогликанов и белков. Муцины накапливаются в
крупных секреторных гранулах в верхней расширенной
части клетки.
42
Клетки Панета
Клетки Панета, или экзокриноциты с ацидофильными
гранулами, постоянно находятся в криптах (по 6-8 клеток)
тощей и подвздошной кишок. Общее число их примерно
200 млн. В апикальной части этих клеток определяются
ацидофильные секреторные гранулы. В цитоплазме
выявляются также цинк, хорошо развитая гранулярная
эндоплазматическая сеть. Клетки выделяют секрет,
богатый ферментом пептидазой, лизоцим и др. Полагают,
что секрет клеток нейтрализует соляную кислоту
содержимого кишечника, участвует в расщеплении
дипептидов до аминокислот, обладает
антибактериальными свойствами.
Клетки Панета кишечника продуцируют несколько антимикробных пептидов, в том числе REG3G (или REG3 гамма)
посредством стимуляции толл-подобных рецепторов (TLR) патоген-ассоциированными молекулярными структурами
(PAMP). Гамма REG3 нацелен на грамположительные бактерии, поскольку связывается с их поверхностным
пептидогликановым слоем.
43
Роль эпителиальной выстилки кишечника
в иммунном ответе
Энтероциты, бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки, клетки
Панета, пучковые клетки, М-клетки – все они принимают участие в
защитной функции слизистой оболочки. Даже энтероциты могут М-клетка Энтероцит
захватывать определенные антигены из просвета кишечника. Эти антигены
проходят через базолатеральные стороны энтероцитов, затем попадают в
межклеточное вещество собственной пластинки слизистой оболочки, где их
фагоцитируют макрофаги и дендритные клетки. Помимо этого, иногда
отросток дендритной клетки проникает между соседними энтероцитами,
проходя сквозь плотный контакт, выходит на поверхность энтероцитов
(“эффект перископа”), где и захватывает антигены. Сквозь муцин-
секретирующие бокаловидные клетки проходят растворимые антигены с Дендритная клетка
низкой молекулярной массой в межклеточное вещество собственной
пластинки слизистой оболочки, где их “встречают” дендритные клетки. Как
и бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки эффективно
захватывают антигены и могут выступать посредником в инициации
антиген-специфического адаптивного иммунитета в кишечнике. Маркером
специфической субпопуляции энтероэндокринных клеток является
Клаудин-4 — интегральный мембранно-белковый компонент плотных
соединений.
44
Пейеровы бляшки кишечника
Фолликул Всасывающий узел Ворсинки
Пейеровы бляшки играют исключительно важную роль в
иммунной системе желудочно-кишечного тракта. Они, как
и любые лимфоидные образования, состоят из Т- и В-зон с
наличием зародышевых центров в В-зоне. Их клеточный
состав существенно не отличается от состава любого
периферического лимфоузла. Но для них характерна
уникальная морфологическая структура – фолликулярно-
ассоциированный эпителий, главной чертой которого
М-клетка
является так называемая М-клетка. Эта клетка имеет
Подслизистая
короткие цитоплазматические отростки и образует
интраэпителиальный карман, в котором находятся
макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.
Первичный
Мышечный
фолликул
слой
Герминативный
Пейерова бляшка центр
45
Кишечник – часть иммунной системы
организма
Ворсинка
Т-лимфоцит
Бокаловидная
Бактерии - комменсалы М-клетка клетка IgA Просвет
Ключевые взаимосвязанные компоненты Слизь
кишечника
иммунных механизмов интестинального
тракта:
- клетки слизистой оболочки и
подслизистого слоя; Эпителий
- нормальная микробиота; слизистой
оболочки
- лимфоидная ткань, ассоциированная со
слизистой оболочкой кишечника; Собственная
- цитокины как фактор межклеточного пластинка
слизистой
взаимодействия.
оболочки
46
Внешние физиологические барьеры –
слизистые оболочки мочеполового тракта
Слизистую оболочку влагалища заселяют молочнокислые бактерии (палочки Дедерлейна), а в поверхностном эпителии
содержится большое количество гликогена. При слущивании клеток эпителия гликоген метаболизируется до молочной и
пировиноградной кислот, что формирует низкие значения pH. Для предотвращения инфицирования половых путей имеют
значение свойства шейки матки (анатомический барьер и слизистая пробка), перистальтические сокращения маточных труб,
работа мерцательного эпителия, а также циклическое отслоение функционального слоя эндометрия (вместе с возможными
патогенами, которые успели фиксироваться на его поверхности).
В мочевыводящих путях имеет значение слабокислая реакция мочи и ее нисходящее движение, что способствует элиминации и
удалению патогенов в окружающую среду. Мочевыводящие пути покрыты особым типом эпителия — переходным. В
переходном эпителии эпителиоциты располагаются в один слой, однако их ядра находятся в разных плоскостях за счет
неодинаковой высоты клеток. Таким образом, при гибели одной из клеток, контактирующих апикальной поверхностью с
просветом мочевыводящих путей, базальная мембрана не оголяется,
поскольку остается прикрытой более низкой клеткой, вершина Переходной эпителий
которой не достигает просвета. За счет указанных особенностей
создается довольно надежный барьер от инфекционных агентов
всего из одного слоя клеток.
Слизистая влагалища
в здоровом состоянии 47
Внутренние барьеры - гистогематические
барьеры
Гистогематические барьеры - общее название Изолирующие (специализированные):
физиологических механизмов, функционирующих 1. Гематоэнцефалический
между кровью и тканевой жидкостью, 2. Гематонейрональный
регулирующих обменные процессы между 3. Гематотестикулярный
4. Гематоофтальмический
кровью и тканями, тем самым обеспечивая
5. Плацентарный
постоянство состава и физико-химических свойств Частично изолирующие:
тканевой жидкости, а также задерживающих 1. Гематохолический
переход в неё чужеродных веществ из крови. 2. Гематокортикосупраренальный
3. Гематотиреоидный
4. Гематопанкреатический
Неизолирующие:
1. Миогематические
2. Гематопаратиреоидный
3. Гематосупраадреномедуллярный
48
Внутренний барьер - аэрогематический
барьер
Аэрогематический (воздушно-кровяной) барьер - это
барьер между альвеолярным воздухом и легочными
капиллярами толщиной до 0,5 мкм. Аэрогематический барьер
состоит из сурфактанта, безъядерных частей респираторных
альвеолоцитов, общей базальной мембраны альвеолоцитов и
эндотелиоцитов, эндотелиоцитов кровеносных капилляров и
альвеолярных макрофагов. Базальные мембраны
альвеолоцита и эндотелиоцита в области барьера сливаются
друг с другом.
1 2 3 4 6 5 4 3 2 1
50
Внутренний барьер –
гематоэнцефалический барьер
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – физиологический Астроцит Клеточное ядро
гистогематический барьер между кровеносной системой и
Эндотелиоцит Перицит
центральной нервной системой. Главная функция ГЭБ –
поддержание гомеостаза мозга. Он защищает нервную Нейрон Просвет капилляра
ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, Базальная мембрана
токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной Астроцит
52
Внутренний барьер –
гематоплацентарный барьер
Гематоплацентарный барьер (плацентарный барьер, фетоплацентарный барьер) - гистогематический барьер
между кровью матери и кровью плода в плаценте, морфологически представлен слоем клеток эндотелия
сосудов плода, их базальной мембраной, слоем рыхлой перикапиллярной соединительной ткани, базальной
мембраной трофобласта, слоями цитотрофобласта и синцитиотрофобласта.
Кровоснабжение
Ворсинки Артерия и плода
хориона вена матки от матери
Плацента
Желточный
мешочек
Околоплодные
воды
Матка Матка
Хорион
Пуповина
Амнион
Пупочная Пупочная Плацента
вена артерия
53
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
56
Тимус
Тимус (вилочковая или зобная железа) – место созревания и
обучения Т-лимфоцитов. Тимус локализуется за грудиной и
по строению напоминает двузубую вилочку. Тимус имеет
дольчатое строение. Дольки тимуса включают корковое и
мозговое вещество. В корковое вещество тимуса из костного
мозга поступают предшественники Т-лимфоцитов, которые
здесь активно размножаются и дифференцируются в
зрелые Т-лимфоциты. Тимус изолирован от проникновения
в него клеток извне с помощью гемато-тимусного барьера.
Преодолеть этот барьер могут только Т-клетки, имеющие
специфические рецепторы (молекулы адгезии, селектины,
интегрины).
57
Гемато-тимусный барьер
Гемато-тимусный барьер – физиологический барьер между кровеносной системой и тимусом, обеспечивающий защиту
созревающих Т-лимфоцитов от контакта с антигенами. Он образован эпителием подкапсульных отделов тимуса и капиллярной
сетью. В его состав входят эндотелиальные клетки гемокапилляров с базальной мембраной, перикапиллярное пространство с
единичными лимфоцитами, макрофагами и межклеточным веществом, а также эпителиоретикулоциты с их базальной
мембраной. Этот барьер существует только между корковым веществом тимуса и просветом гемокапиляров, так как в мозговом
веществе Т-лимфоциты прошли этапы сортировки и созревания и не несут потенциальной опасности организму.
Эпителиоретикулоцит
Макрофаг
Развивающиеся Т-лимфоциты
58
Селезенка
Селезенка также имеет дольчатое строение. Каждая долька Первичный Синусоид Трабекула
фолликул
содержит белую и красную пульпу.
Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляет собой В-лимфоциты
59
Миндалины
Миндалины - парный лимфоидный орган,
расположенный в преддверии глотки на
границе дыхательного и пищеварительного
Капсула миндалины
трактов, фильтруют антигены, поступающие Эпителий
Лимфоидная ткань
с пищей, водой, воздухом. Диффузная
(межузелковая) ткань небных миндалин
является Т-зависимой зоной, центры Лимфоидные фолликулы
60
Аппендикс
Аппендикс – придаток слепой кишки. Стенки аппендикса
имеют большое количество лимфоидных образований. Т- Крипта
Эпителий
зависимая зона находится в основании лимфоидных Собственная пластинка,
узелков, В-зависимая зона - в области фолликулов. Среди инфильтрированная
лимфоцитами
В-лимфоцитов содержится большое количество
Подслизистая
продуцентов секреторного IgA. Аппендикс регулирует основа
колонизационную резистентность бактерий в кишечнике,
определяет оптимальное состояние микробиоты
кишечника. Лимфоциты аппендикса, стимулированные Диффузные
Серозная
оболочка
антигенами обитателей кишечника, мигрируют в другие скопления Мышечная
оболочка
лимфоцитов
лимфоидные образования, повышая общую устойчивость Лимфатические Слизистая
организма к этим антигенам. узелки оболочка
61
Лимфатический узел
Лимфатические узлы расположены в местах слияния Приносящие
лимфатические
лимфатических сосудов. Они состоят из лимфатических сосуды
фолликулов, в которых выделяют корковый слой и мозговое
В-лимфоциты
вещество. В корковом слое скапливаются В-лимфоциты, а в Макрофаги
паракортикальной зоне и мозговом веществе - Т-лимфоциты. Посткапиллярная
венула
В лимфатических узлах происходит взаимодействие Посткапиллярная
венула
антигенов с лимфоцитами и развитие иммунного ответа. Фолликулярные
Т-лимфоциты дендритные
клетки
Вена
Артерия
Выносящий
лимфатический
сосуд
62
Пейеровы бляшки кишечника
Фолликул Всасывающий узел Ворсинки
Пейеровы бляшки играют исключительно важную роль в
иммунной системе желудочно-кишечного тракта. Они, как
и любые лимфоидные образования, состоят из Т- и В-зон с
наличием зародышевых центров в В-зоне. Их клеточный
состав существенно не отличается от состава любого
периферического лимфоузла. Но для них характерна
уникальная морфологическая структура – фолликулярно-
ассоциированный эпителий, главной чертой которого
М-клетка
является так называемая М-клетка. Эта клетка имеет
Подслизистая
короткие цитоплазматические отростки и образует
интраэпителиальный карман, в котором находятся
макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.
Первичный
Мышечный
фолликул
слой
Герминативный
Пейерова бляшка центр
63
М-клетки слизистых оболочек кишечника
Антиген
М-клетка Микроскладчатые клетки (М-клетки) – это специализированные эпителиальные
клетки кишечника, обладающие фагоцитарной активностью по отношению к
широкому спектру антигенов и микроорганизмов. Они переправляют антигены в
Т-хелпер лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (GALT) посредством
Купол трансцитоза.
М-клетки располагаются над Пейеровыми бляшками. Эти клетки нередко называют
иммунонаблюдательными постами в кишечном эпителии. M-клетки в отличие от
В-клетки соседних энтероцитов имеют уменьшенную цитоплазму из-за наличия кармана
(купола). Они транспортируют через апикальную мембрану к базолатеральной
поверхности неинфекционные частицы, паразитов, вирусы (полиовирусы,
Макрофаг норовирусы, реовирусы) и бактерии (бруцеллы, сальмонеллы, йерсинии). Таким
образом, микроорганизмы используют трансцитозную активность M-клеток для
пересечения кишечного эпителия и инфицирования хозяина.
Большой интерес представляет открытие M-клеточно-специфических рецепторов,
которые могут выступать в качестве молекулярных мишеней для целевой доставки
пероральной вакцины в M-клетки. Вакцинация через иммунную систему слизистой
оболочки может вызывать эффективные системные иммунные ответы
одновременно с иммунитетом слизистой оболочки.
64
Лимфоидная ткань
1. Лимфоидная ткань кожи и слизистых оболочек (диффузная инфильтрация).
1.1. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Scin- associated lymphoid tissue, SALT).
1.2. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (mucosal–associated lymphoid tissue, MALT):
- лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой дыхательных путей (BALT, bronchus–associated lymphoid tissue);
- лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой пищеварительного канала (GALT, gut–associated lymphoid tissue);
- лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой
урогенитального тракта женщин (VALT, vulvovaginal-associated lymphoid tissue); Диффузная
инфильтрация
- лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT, nose-associated
lymphoid tissue); Кожа
Клетки Клетки
Промежуточные клетки
врожденного иммунитета адаптивного иммунитета
Эндотелиоциты Т-клетка
Эпителиоциты (CD3+ CD4+)
NKT-клетки
Нейтрофилы
Тучные клетки Т-клетка
γδТ-клетки
Эозинофилы (CD3+CD8+)
Базофилы
В1-клетка
Моноциты/макрофаги В-клетка
(CD19+/ CD5+)
Дендритные клетки (CD19+CD5-)
NK-клетки
(CD3-CD16+/56+)
66
Развитие клеток иммунной системы
68
Фагоцитирующие клетки
Фагоциты - клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных
частиц (бактерий, вирусов), а также мёртвых или погибающих клеток.
Фагоцитоз - процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты)
захватывают и переваривают твёрдые частицы.
Лизосома
Непрофессиональные фагоциты лишены направленного
Fc-рецептор
действия против конкретного вида патогена. Их фагоцитарная Комплекс АГ+АТ
активность не столь выражена, как у профессиональных клеток. С3-рецептор
К этой группе принадлежат фибробласты, а также клетки
эндотелия сосудов и эпителия. Они реагируют на любой Нейтрофил Опсонизированная
Фаза 1
клетка
патоген, проникший в организм. Распознавание
Рецепторы чужеродного агента
Профессиональные фагоциты характеризуются более Фаза 2
Развитие псевдоподий
узкой специализацией, они взаимодействуют с
определенной категорией мишеней. К профессиональным
фагоцитам относятся моноциты, макрофаги, нейтрофилы,
дендритные и тучные клетки. Эта группа считается особо
важной для защиты организма.
Фаза 5
Экзоцитоз остатков, Фаза 4 Фаза 3 Фагосома
вторичное использование Образование Образование
рецепторов фаголизосом, фагосомы
Фаголизосома
разрушение
антигена
69
Поглощение антигена Внешняя Цитоплазма
среда
Антиген из окружающей среды поглощается клетками организма посредством
эндоцитоза. Эндоцитоз – процесс захвата внешнего материала клеткой путем
образования мембранных везикул. Различают следующие механизмы Твердая
эндоцитоза: частица
Фагосома
- фагоцитоз (поедание клеткой), при котором клетки организма захватывают, фагоцитоз
поглощают и переваривают твердые частицы, в том числе бактерии. Вокруг
поглощаемого объекта образуется фагосома;
- пиноцитоз (питье клеткой) – процесс поглощения клеткой жидкой фазы из
окружающей среды, содержащей растворимые вещества, включая крупные
молекулы (белки, полисахариды и др.). При пиноцитозе от мембраны
Макромолекулы Пиносома
отшнуровываются внутрь клетки небольшие пузырьки – эндосомы (пиносомы);
- рецептор-опосредованный эндоцитоз – активный специфический процесс, пиноцитоз
при котором клеточная мембрана впячивается внутрь клетки, формируя Рецептор Клатрин
72
Базофилы
Базофилы имеют гранулы, содержащие большое количество гистамина, серотонина, лейкотриенов,
простагландинов и других медиаторов аллергии и воспаления. Они принимают участие в развитии аллергических
реакций немедленного типа. При дегрануляции или лизисе базофилов эти биологически активные соединения
высвобождаются и обусловливают проявления аллергии и воспаления.
Схема строения Электронная
Базофилы мигрируют в аллергический очаг базофила микрофотография
из кровотока вместе с эозинофилами и эозинофила
Вторичные специфические
нейтрофилами. Морфологически базофилы гранулы
близки не только к другим гранулоцитам, но
и к тучным клеткам, с которыми они тесно
связаны функционально. Ядро
Аппарат
Гольджи
Вторичные специфические
гранулы
73
Гранулоцитарные клетки
Аллерген
IgE IgE
Нейтрофил Базофил
Fc-рецептор
Эозинофил
Дегрануляция
Гранулоциты
Тучная клетка
Особенность гранулоцитарных клеток - наличие в цитоплазме гранул, содержащих различные ферменты, бактерицидные
и биологически активные продукты (лизоцим, миелопероксидаза, дефензины, бактерицидный протеин, лактоферрин,
протеиназы, катепсины, коллагеназа и т.д.). Благодаря этому они обладают мощным деструктивным потенциалом.
74
Моноциты и макрофаги
Моноциты после выхода в кровь циркулируют 1-2 дня, затем оседают в тканях и становятся макрофагами. Они
несут паттерн-распознающие рецепторы и рецепторы хемокинов, с помощью которых перемещаются в очаг
воспаления, где секретируют провоспалительные цитокины и участвуют в фагоцитозе.
Аппарат Митохондрии
Гольджи
Ядро
Вакуоли
Лизосомы
75
Нейтрофильные экстрацеллюлярные
ловушки (NET – Neutrophil Extracellular Traps)
Гранулы
Ядро
NET
Суицидальный нетоз
(медленная гибель
клеток) Деполяризация
Делобуляция ядра
клетки Разрыв клеточной
Растворение
Деконденсация мембраны
ядерной оболочки
хроматина Выпуск ловушек
Фагоцит
• Дегрануляция
• Выброс
хроматина
77
NK-клетки
IL15R
IL21R
Натуральные или естественные киллеры (NK-клетки) CD122
охарактеризованы как лимфоциты врожденного CD16
иммунитета, обладающие противовирусной и CD31 CD56
противоопухолевой цитотоксической активностью. NK- CD8
клетки также участвуют в регуляции адаптивного VLA-4 CD2
CD7
иммунного ответа, продуцируя большое количество VLA-5
CD11b/CD18
цитокинов и хемокинов. CD11a/CD18
Функции
78
Созревание и дифференцировка
Т-лимфоцитов
• Образование предшественников T-лимфоцитов (претимоцитов) в красном костном мозге, миграция их из
красного костного мозга в тимус.
• Созревание Т-лимфоцитов в тимусе:
- проникновение претимоцитов в корковый слой тимуса (приобретают Т-клеточный рецептор TсR и ко-
рецептор CD3);
- постепенное перемещение Т-лимфоцитов из коркового слоя в мозговой слой и дифференцировка под
влиянием гормонов тимуса (тимулина, тимозина, тимопоэтина и др.) в ранние тимоциты (“двойные или
дважды негативные”), не имеющие других ко-рецепторов класса CD;
- трансформация Т-лимфоцитов в обычные тимоциты (“двойные позитивные”), приобретающие рецепторы
СD4 и СD8;
- утрата частью клеток рецептора CD8 и превращение их в Т-хелперы, распознающие антиген в комплексе с
молекулой MHCII (имеют CD3, CD4 и TсR);
- утрата другой частью клеток рецептора CD4 и превращение их в цитотоксические лимфоциты (имеют CD3, CD8
и TсR).
79
Разновидности Т-лимфоцитов
1. Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ, Т-киллеры, Т-эффекторы) имеют рецепторы TcR, CD3 и CD8.
2. Т-хелперы (Тх, Т-помощники, Т-регуляторы) имеют рецепторы TcR, CD3 и CD4.
По типу продуцируемых цитокинов различают подтипы Т-хелперов:
- Т-хелперы 0 (Th0) – наивные недифференцированные Т-хелперы, имеющие TcR, CD3 и CD4, продуцируют только
ИЛ-2;
- Т-хелперы 1 (Th1, хелперы I типа) – клетки, способствующие развитию клеточного иммунного ответа,
активирующие Т-киллеры (ЦТЛ) и синтезирующие гамма-интерферон, интерлейкин-2 и ФНОβ;
- Т-хелперы 2 (Th2, хелперы II типа) – клетки, способствующие развитию гуморального иммунитета и
продуцирующие интерлейкины-4, 5, 6, 10 и 13.
- Th17 - субпопуляция Т-лимфоцитов, специализирующаяся на
продукции ИЛ-17. Эти клетки играют ключевую роль при
аутоиммунных заболеваниях.
3. Т-регуляторы - Т-лимфоциты, подавляющие активность других
клеток иммунной системы посредством секреции иммуно-
супрессорных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРβ - ингибитора
пролиферации лимфоцитов. Существует несколько популяций
регуляторных Т-лимфоцитов: естественные (Treg), созревающие
в тимусе, и индуцированные – Т-лимфоциты, локализованные
преимущественно в слизистых оболочках пищеварительного
тракта. Нормальное функционирование Т-регуляторов
необходимо для поддержания гомеостаза иммунной
системы и предотвращения аутоиммунных заболеваний.
80
Рецепторы Т-лимфоцитов
Основная задача Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных или измененных собственных антигенов в составе
комплекса, образованного антигеном и молекулами МНС. При наличии на поверхности собственных клеток
чужеродных или измененных своих молекул, Т-лимфоциты запускают их уничтожение.
Для того чтобы T-лимфоцит “обратил на антиген своё внимание”, другие клетки должны каким-то образом
“пропустить” антиген через себя и выставить его на своей мембране в комплексе с молекулами MHC-I или MHC-
II. Этот процесс называется презентацией антигена T-лимфоциту. Распознавание Т-лимфоцитом комплекса
“антиген+МНС” является двойным распознаванием, так как в распознавании участвуют рецепторы ТcR и ко-
рецепторы CD. Комплекс ТcR и ко-рецепторов CD называется антигенраспознающим рецептором Т-лимфоцитов.
Антигенпрезентирующая
Клетка мишень
TcR клетка
CD8
CD4
CD3 CD3 CD8
МНС I МНС II
Презентация и CD4
распознавание TcR
TcR
антигена
с помощью
ITAM ITAM антигенраспознающего
рецептора CD8 Т-клетка CD4 Т-клетка
81
Созревание и дифференцировка
В-лимфоцитов
Незрелая В-клетка Незрелая В-клетка
не реагирует с реагирует с аутоантигеном
У птиц В-лимфоциты созревают в сумке Фабрициуса (бурсе, аутоантигеном
отсюда и название). У млекопитающих эту функцию выполняют
растворимым связанным с клеткой
красный костный мозг, пейеровы бляшки, лимфатические узлы.
В-лимфоциты отвечают за гуморальное звено иммунитета –
продукцию антител.
Нормальное Индукция
После антигенного стимула развитие анергии Редактирование
Селезенка В-лимфоцит превращается V-генов BCR
в лимфобласт – клетку, способную
IgM
к делению. Большая часть Если сохраняется
Бурса IgD
Тимус лимфобластов дифференцируется аутореактивность,
в продуценты антител, а меньшая В-клетка
Клоака часть – в В-клетки памяти. Функционально подвергается
Анергичная
полноценная апоптозу
В-клетка с Если аутореак-
В-клетка с
высокой тивность
преобладанием
экспрессией IgD утрачена,
IgM над IgD
развивается
полноценная
В-клетка
82
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Антигены. Антитела.
Термин “антиген” ввел в 1899 году Л. Детре, сотрудник И.И. Мечникова, для обозначения субстанций, индуцирующих
образование антител.
84
Классификация антигенов
По способности включать в
По химической По молекулярной иммунный ответ разные По физическому
природе: структуре: популяции лимфоцитов: состоянию:
- тимусзависимые (участие Т-
- белковые; - глобулярные; - корпускулярные;
и В-лимфоцитов);
- небелковые. - фибриллярные. - тимуснезависимые (без - растворимые.
участия Т-лимфоцитов).
85
Свойства антигенов
Антиген – генетически чужеродное для организма вещество (белок, полисахарид, липополисахарид,
гликопротеин, липопротеин, нуклеопротеин) с характерными химическими группировками, которое
может вызывать в организме антителообразование и другие формы иммунного ответа, а также
взаимодействовать с антителами и антигенраспознающими рецепторами Т- или В-лимфоцитов
Специфичность –
Чужеродность – отношение Антигенность – способность
способность антигена Иммуногенность –
конкретного антигена к антигена стимулировать
связываться с способность индуцировать
конкретному организму образование специфических
определенным участком развитие иммунного ответа
(кроличий альбумин для клонов Т- и В-лимфоцитов
антитела и вызывать
морской свинки будет
иммунный ответ к данному
чужеродным антигеном)
эпитопу антигена
86
Структура антигенов
Антигены представляют собой молекулу органического вещества. В составе молекулы любого антигена содержатся два
структурных компонента:
- высокомолекулярный носитель (шлеппер) – чаще всего белок, определяющий антигенность и иммуногенность антигена;
антигенные детерминанты (эпитопы) - участки, которые распознаются клетками иммунной системы и связываются с активным
центром антител или антиген-распознающим рецептором лимфоцита. Чем выше молекулярная масса белка, тем больше
эпитопов присутствует в молекуле.
На одной молекуле антигена может находиться до нескольких сотен эпитопов, имеющих различную специфичность. Чем
сложнее молекула антигена и чем больше у нее эпитопов, тем больше вероятность развития полноценного иммунного ответа.
88
Типы эпитопов
Эпитопы могут быть линейными или конформационными.
Линейные (секвенциальные) эпитопы состоят из непрерывной последовательности аминокислотных остатков
в составе полипептидной цепи. Они встречаются как на поверхности, так и внутри белковой молекулы.
Конформационные эпитопы имеют пространственное
расположение структур, образующееся при свертывании Линейный эпитоп Конформационный эпитоп
молекулы. Они построены из аминокислотных остатков, IgG IgG
которые расположены далеко друг от друга в первичной Fc Fc
структуре, но находятся на близком расстоянии в третичной Fab Fab
структуре полипептидной цепи. Они всегда находятся
только на поверхности белковой молекулы.
Fab Fab
Неоантигенная детерминанта - это эпитоп на неоантигене, Паратоп Паратоп
который представляет собой новообразованный антиген, антитела антитела
ранее не распознанный иммунной системой.
Эпитопы соединяются с паратопами антител. Эпитоп Эпитоп
антигена антигена
89
Характеристика эпитопов
Конформаци- Линейный Неоантигенный эпитоп Неоантигены часто ассоциируются с
онный эпитоп эпитоп (созданный путем протеолиза) опухолевыми антигенами и
Доступный обнаруживаются в онкогенных
эпитоп клетках. Неоантигены и
Отсутствие
эпитопа
неоантигенные детерминанты могут
Недоступный образовываться, когда белок
эпитоп
подвергается дальнейшей
Участок модификации в рамках
Денатурация Денатурация ограниченного
протеолиза биохимического пути, такого как
гликозилирование, фосфорилирование
Денатурация
или протеолиз.
Новый эпитоп
91
Агретоп
Представляемый и распознаваемый антигенный пептид
имеет два участка: один – для распознавания молекулами Т-клетка
МНС (агретоп) и другой – для распознавания Т-клеточным TcR
рецептором (эпитоп).
Агретоп
Агретоп - часть антигенного пептида, взаимодействующая
с молекулами МНС в процессе экспрессии пептида на
поверхность антигенпрезентирующей клетки (АПК). Эпитоп
Эпитоп - часть антигенного пептида, непосредственно
распознаваемая Т-клеточным рецептором (TcR). МНС
АПК
92
Валентность антигена
Количество эпитопов, приходящихся на одну молекулу антигена, называется валентностью антигена.
Антигены, содержащие один эпитоп, называются моновалентными, а содержащие несколько эпитопов –
поливалентными (мультивалентными).
Эпитопы
Антиген
93
Типы антигенной специфичности
Видовая специфичность обусловлена совокупностью антигенов, одинаковых у всех особей данного вида.
Групповая специфичность обусловливает антигенные различия особей внутри вида; например, по
антигенам групп крови.
Типовая специфичность – понятие, имеющее отношение, в основном, к микроорганизмам. Например,
пневмококки по специфичности полисахаридных антигенов делятся на типы 1, 2, 3, 4 и т.д.
Органоспецифичность и тканеспецифичность – антигенные различия отдельных органов и тканей
организма.
Стадиоспецифичность – наличие антигенов, характерных для определенных стадий развития организма
(альфа-фитопротеин эмбрионального периода во взрослом состоянии свидетельствует о раковом
заболевании печени).
Гетероспецифичность (перекрестная) – наличие общих антигенов у представителей различных видов.
Патологическая специфичность – измененная под воздействием различных факторов специфичность
собственных тканевых антигенов (например, в результате ожога, переохлаждения, воздействия излучений).
94
Антигены бактерий
1. Структурные (корпускулярные) антигены: К-антиген Н-антиген
(капсульный) (жгутиковый)
- соматический О-антиген. У грамположительных бактерий он Vi-антиген
представляет концевую часть тейхоевых и липотейхоевых кислот, (вирулентности)
95
Протективные антигены бактерий
Термолабильные белковые антигены, обладающие сильной Протективный антиген B. anthracis
иммуногенностью.
Выделены у возбудителей сибирской язвы, чумы, бруцеллеза,
туляремии.
Используются для изготовления химических вакцин.
96
Антигены вирусов
Антигены просто устроенных вирусов представлены Геном
капсидными белками и нуклеопротеинами.
У сложно устроенных вирусов выделяют капсидные HBsAg Суперкапсид
и суперкапсидные белковые антигены, М-белок,
гликопротеиновые антигены шипов.
При инфицировании вирусами клетки выявляют
также антигены, образующиеся при репродукции ДНК-полимераза Нуклеокапсид
вируса (неструктурные вирусные белки). Липидный
Поэтому выделяют структурные антигены (входят в бислой
состав вирионов) и неструктурные антигены
(образуются в инфицированной клетке, в состав
вирионов не входят). HBeAg HBcAg
97
Антитела
Антитела (иммуноглобулины) – это белковые молекулы, способные к специфическому связыванию с антигенами. Они
синтезируются В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками по сигналу других клеток иммунной системы. У
млекопитающих существует 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулин G имеет 4 подкласса (G1, G2,
GЗ и G4), а иммуноглобулин А имеет 2 подкласса (А1 и А2). Иммуноглобулины разных классов различаются по строению и
свойствам.
Молекула состоит из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей. Между собой Шарнирная
легкие и тяжелые цепи соединены попарно дисульфидными связями. Участок область N
Паратоп
тяжелых цепей, соединенных между собой дисульфидными связями, называется N
шарнирной областью. Этот участок позволяет молекуле иммуноглобулина
изменять свою конфигурацию.
Шарнирный участок отвечает за взаимодействие с первым компонентом
комплемента (С1) и его активацию по классическому пути.
Легкие и тяжелые цепи имеют N и C концы. На N-концах легких и тяжелых цепей
Легкая цепь
находится активный центр антитела (паратоп), то есть центр связывания антитела с
антигеном. Паратоп антитела связывается с эпитопом антигена. Тяжелая цепь
Молекула состоит из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей. Между собой Шарнирная
легкие и тяжелые цепи соединены попарно дисульфидными связями. Участок область N
Паратоп
тяжелых цепей, соединенных между собой дисульфидными связями, называется N
шарнирной областью. Этот участок позволяет молекуле иммуноглобулина
изменять свою конфигурацию.
Шарнирный участок отвечает за взаимодействие с первым компонентом
комплемента (С1) и его активацию по классическому пути.
Легкие и тяжелые цепи имеют N и C концы. На N-концах легких и тяжелых цепей
Легкая цепь
находится активный центр антитела (паратоп), то есть центр связывания антитела с
антигеном. Паратоп антитела связывается с эпитопом антигена. Тяжелая цепь
IgG
IgD Мономер IgА
Мономер IgM IgE
Секреторный
компонент
J-цепь J-цепь
Секреторный IgA (sIgA) 100
Пентамер IgМ
Строение антител
Молекула иммуноглобулина состоит из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь включает до 220
аминокислотных остатков, а каждая тяжелая цепь содержит 550-660 аминокислотных остатков. Между собой легкие и
тяжелые цепи соединены попарно дисульфидными связями (-S-S-связями). Между тяжелыми цепями также имеется
дисульфидная связь. Участок тяжелых цепей, соединенных между собой дисульфидными связями, называется шарнирной
областью. Этот участок позволяет молекуле иммуноглобулина изменять свою конфигурацию. Шарнирный участок отвечает
за взаимодействие с первым компонентом комплемента (С1) и
его активацию по классическому пути. Легкие и тяжелые цепи Активный Легкие цепи (L)
имеют N и C концы. На N-концах легких и тяжелых цепей центр
находится активный центр антитела (паратоп), то есть центр Шарнирная
область
связывания антитела с антигеном, место связывания паратопа
с эпитопом. С помощью папаина молекула расщепляется выше
шарнирной области на 3 фрагмента: 2 из них содержат легкую
цепь и часть тяжелой цепи (Fab-фрагменты, антигенсвязывающие
фрагменты), а третий фрагмент состоит только из двух частей
тяжелой цепи (Fc-фрагмент). В легких и тяжелых цепях
аминокислотные последовательности образуют глобулярные
структуры (домены). Различают С-домены (постоянные домены) Fc-фрагмент Fab-фрагмент
и V-домены (изменчивые домены). В составе легкой цепи
содержится по одному V- и C-домену (VL, CL), а в составе
Тяжелые цепи (Н)
тяжелой цепи содержится один V-домен и 3-4 С-домена (VH, CH).
Каждый домен состоит из 110 аминокислотных остатков.
101
Расщепление иммуноглобулинов
Fab Fab
Fc
Расщепление папаином
F(ab)2
Расщепление пепсином
102
Активный центр антител
Важная роль в молекуле иммуноглобулина принадлежит
Антиген
активному центру, то есть участку связывания антитела с
Антиген-связывающий фрагмент
антигеном (паратопу). Активный центр антитела (паратоп)
образован вариабельными доменами легкой и тяжелой
цепей. Он представляет собой полость определенной
Паратоп
конфигурации. Размер, форма и распределение зарядов в
активном центре определяет его специфичность, то есть
способность связываться с определенной антигенной
Эпитопы
детерминантой. Конфигурация активного центра зависит
от аминокислотных последовательностей вариабельных
доменов как легкой, так и тяжелой цепей, поэтому замена
даже одной аминокислоты в этой области может привести
к изменению специфичности активного центра.
103
Многообразие антител
Для успешного распознавания и уничтожения патогенов необходимо большое разнообразие антител, распознающих
разные антигены. В каждом организме образуется огромное количество антител, но количество кодирующих их генов
ограничено размером генома. Участки, кодирующие компоненты антител, у человека располагаются на нескольких
хромосомах. На хромосоме 14 собраны гены, кодирующие варианты тяжёлой цепи, лёгкие цепи закодированы на
хромосомах 22 и 2. Вариабельные домены, образованные участками как лёгкой, так и тяжёлой цепей, у разных антител
различны. Эти различия формируются в процессе ре-аранжировки генов (VDJ-рекомбинации). В костном мозге при
созревании В-клетки в локусах ДНК, кодирующих вариабельные домены, происходят перестройки, в результате которых в
составе локуса остаётся по одному варианту субгенов V, D и J, а остальные варианты навсегда удаляются из генома.
Поскольку каждый субген присутствует в нескольких вариантах, их комбинации будут давать антитела с разной
специфичностью к антигенам. В ходе процесса VDJ-рекомбинации формируется уникальный участок ДНК, кодирующий
вариабельный домен. Поэтому каждая B-клетка может производить антитела только с одним вариабельным доменом.
VDJ-рекомбинация
Константный
домен
Вариабельный домен
104
Продуценты антител
В процессе превращения В-клеток в антителопродуцирующие клетки ядро В-лимфоцита уплотняется, объем
цитоплазмы увеличивается, в клетке развивается сеть мембран эндоплазматического ретикулума, образуется
большое количество рибосом. Такая клетка синтезирует и секретирует антитела одной антительной
специфичности, то есть антитела против того антигена, который вызвал эту дифференцировку.
Центриоли Комплекс
Микроворсинка Рибосомы
Гольджи
Митохондрии
Ядро
Ядро
Гранулярная
Лизосомы эндоплазматическая
сеть
В-лимфоцит Плазматическая клетка
105
Иммуноглобулины класса А Сывороточный
мономер IgA
Секреторный J-цепь
компонент
Димер IgA
Плазматическая клетка Эпителиальная клетка 106
Секреторный иммуноглобулин А
Особая роль принадлежит секреторному IgA (sIgA), который способствует поглощению и доставке антигенов
в составе иммунных комплексов из просвета кишечника дендритным клеткам, расположенным в лимфоидной
ткани, ассоциированной с кишечником (GALT). Свойство sIgA связывать антиген и проникать с помощью М-клетки
в Пейерову бляшку, называется обратным трансцитозом. В обратном экзоцитозе sIgA участвуют рецептор
Dectin-1 и корецептор Siglec-5, экспрессированные на М-клетке.
Конъюгация антигенов с лигандами для рецепторов М-клеток может опосредовать их доставку в М-клетки и
индуцировать усиленные иммунные ответы слизистой оболочки после перорального введения. М-клетки
являются идеальными мишенями для компонентов мукозальных вакцин. Последние обеспечивают защиту
слизистых оболочек в дополнение к основному иммунитету, являются идеальной стратегией для
предотвращения инфекционных заболеваний, большинство из которых инициированы вторжением
патогенов через слизистую оболочку кишечника.
107
Иммуноглобулины класса G
Иммуноглобулины G (IgG) являются наиболее часто встречающимися в кровотоке и IgG1 65%
межклеточной жидкости антителами. Они составляют главную часть гуморального
иммунитета. IgG — главный тип антител против патогенов (бактерий, вирусов, грибков).
Связывание IgG с патогенами вызывает их иммобилизацию и связывание друг с другом.
Опсонизация патогена молекулами IgG позволяет фагоцитам распознать, поглотить и
уничтожить его. Кроме того, IgG определяет классический путь активации системы
комплемента, который приводит к гибели патогена. Молекулы IgG также способны к IgG2 23%
связыванию и нейтрализации токсинов. IgG — единственный вид антител, способный к
проникновению через плаценту при помощи специальных рецепторов, обеспечивая
защиту плода. В течение первых шести месяцев младенец имеет, по сути, иммунитет Шарнирная
матери и защищен от тех патогенов, с которыми сталкивалась мать. область
IgG3 8%
IgG4 4% 108
Иммуноглобулины класса М Сывороточный IgM
Зрелый В-лимфоцит
109
Иммуноглобулины класса D Сывороточный IgD
Зрелый В-лимфоцит
110
Иммуноглобулины класса Е
Базофил
111
Эффекторные функции антител
Функции антител
112
Нейтрализация микробов и токсинов
Антитела способны нейтрализовать повреждающее действие микробов или их токсинов на чувствительные
клетки и ткани, что связано с блокадой микробных антигенов антителами, то есть их нейтрализацией. При
этом антитела связывают ту часть патогена (токсина, вируса), которая взаимодействует с соответствующим
рецептором на клетке хозяина. В результате этого нарушается взаимодействие патогена и клетки-мишени.
113
Опсонизация, стимулирующая фагоцитоз
Антитела
Антиген
Патоген
Fc-рецептор
Фагоцит
114
Антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность
При антитело-зависимой клеточной цитотоксичности NK-клетка
NK-клетки с помощью Fcγ-рецептора атакуют клетку-
мишень, покрытую IgG; эозинофил, имеющий Fcε- Fcγ-рецептор
рецепторы, атакует гельминт, покрытый IgE; Антитело
нейтрофил и макрофаг атакуют микроб, покрытый IgG.
Таким образом могут действовать и другие клетки,
имеющие на своей поверхности Fc-рецепторы.
Например, через эти рецепторы NK-клетки связывают
Fc-фрагменты IgG, прикрепленные к поверхности Гранула
инфицированных или опухолевых клеток и запускают Перфорин
перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности,
уничтожая клетку-мишень. Гранзим
Клетка-мишень
115
Антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность
При антитело-зависимой клеточной цитотоксичности NK-клетка
NK-клетки с помощью Fcγ-рецептора атакуют клетку-
мишень, покрытую IgG; эозинофил, имеющий Fcε- Fcγ-рецептор
рецепторы, атакует гельминт, покрытый IgE; Антитело
нейтрофил и макрофаг атакуют микроб, покрытый IgG.
Таким образом могут действовать и другие клетки,
имеющие на своей поверхности Fc-рецепторы.
Например, через эти рецепторы NK-клетки связывают
Fc-фрагменты IgG, прикрепленные к поверхности Гранула
инфицированных или опухолевых клеток и запускают Перфорин
перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности,
уничтожая клетку-мишень. Гранзим
Клетка-мишень
116
Комплемент-зависимый цитолиз
Антиген, расположенный на клетке, узнается антителами классов IgG и IgM. Антитела прикрепляются
Fab-фрагментами к антигенам на поверхности клетки. При их взаимодействии образуется комплекс
“клетка – антиген – антитело”. Комплекс “антиген-антитело” активирует комплемент по классическому
пути. При этом к Fc-фрагменту антител присоединяется комплемент с образованием анафилатоксинов
(С3а - С5а) и мембрано-атакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9. Происходит
комплемент-зависимый цитолиз.
С1
Антитело
Антиген
Лизис
Мембрано- клетки
атакующий
комплекс
С5-9 С1
С1
117
Иммунный фагоцитоз
Феномен иммунного фагоцитоза основан на поглощении Антитела
фагоцитами антигенов, входящих в состав иммунных Бактерия с
антителами IgG Fc-рецепторы
комплексов. Иммунный комплекс представляет собой к антителам
комплекс антигена с антителом. При этом антигенами
могут быть как отдельные молекулы, так и цельные
бактериальные клетки или их обломки. Иммунный
фагоцитоз осуществляется с участием молекул
иммуноглобулинов (антител). Фагоциты имеют на Фагоцит
клеточной мембране соответствующие рецепторы к Fc-
фрагменту антител, поэтому узнают и захватывают
иммунные комплексы - комплексы антигена с антителом,
в которых антиген соединен с активным центром антитела
при свободном Fc-фрагменте. В дальнейшем процесс
протекает как и при обычном фагоцитозе.
118
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Микроорганизм Дендритная
клетка
рецептор Т-лимфоцит
121
Врожденный иммунитет
Врождённый иммунитет (естественный, наследственный, неспецифический) - способность организма обезвреживать
чужеродный и потенциально опасный биоматериал (микроорганизмы, трансплантат, токсины, опухолевые клетки,
вирусинфицированные клетки), существующая изначально, до первого попадания этого биоматериала в организм.
Удаление
Воспаление апоптических и
некротических клеток
Функции врожденного
иммунитета
Распознавание РАМР Элиминация бактерий
микробов из организма
123
Признаки системы врожденного
иммунитета
Система врожденного иммунитета обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут или часов после их
проникновения в организм, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсутствуют. Функции системы врожденного иммунитета
осуществляются посредством клеточных элементов (макрофагов, нейтрофилов, тучных и других клеток) и гуморальных факторов (комплемента,
лизоцима, белков острой фазы и др.). Каждая клетка системы врожденного иммунитета действует индивидуально, клетки врожденной иммунной
системы не образуют клонов, не подвергаются негативной и позитивной селекции. Клетки врожденной иммунной системы участвуют в реакциях
фагоцитоза, цитолиза, нейтрализации, выработки
цитокинов и др.
Распознавание патогенов клетками системы
врожденного иммунитета реализуется через
многочисленные рецепторные структуры
(патоген-распознающие рецепторы),
представленные на различных клетках.
Эти рецепторы распознают патоген-
ассоциированные молекулярные паттерны.
124
Механические и физиологические
факторы врожденного иммунитета
125
Внешние физиологические барьеры - кожа
Внешние физиологические барьеры включают кожу, слизистые оболочки, “микробную оболочку”
(биологическую пленку с включениями нормальной микробиоты).
Защитная функция кожи
Функции кожи: Лимфоидная ткань, ассоциирован- Кожа
Кожа
- барьерная; ная с кожей (SALT – Scin-associated Дендритная
lymphoid tissue), cостоит из клеток Дендритная клетка
клетка
- иммунная;
- участие в водно-солевом обмене; Лангерганса, внутриэпителиальных
- экскреторная функция. лимфоцитов и периваскулярных
лимфоцитов в соединительно-
тканном слое дермы. Антигены,
проникающие через кожу, захва- Лимфатический узел,
Лимфатический узел,
лимфоидная ткань
Волос тываются клетками Лангерганса и Макрофаги
Макрофаги
лимфоидная ткань Герминативный
Роговой Герминативный центр
слой транспортируются в Т-зону центр
Эпидермис регионарного лимфатического
узла.
Дерма
Сальная
железа
Волосяной Потовая
фолликул железа
126
Структурные компоненты кожи как факторы
защиты
Сальные железы выделяют кислоты, образующие кислотную мантию, которая является барьером для бактерий и вирусов.
pH кожи варьирует между 4,5 и 6,2, а кислая среда подавляет рост многих болезнетворных микроорганизмов.
Нерастворимые жирные кислоты имеют антимикробную активность. Сальные липиды проявляют
противовоспалительные свойства. Кожное сало может выступать в качестве системы доставки к роговому слою клеток
антиоксидантов, антибактериальных липидов и феромонов. Кроме того, секрет сальных желез обеспечивает витамином Е
верхние слои кожи.
Концевой отдел
потовой железы Сальная
железа
127
Внешние физиологические барьеры –
слизистые оболочки дыхательных путей
Предшественники сурфактанта
Слизь Клетка 2 типа
Реснитчатый эпителий
Клетка 1 типа
Бокаловидные клетки Пластинчатое
тельце Макрофаг
Базальные клетки
Жидкость
Подслизистые железы
Сурфактант
Воздух
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками респираторного тракта (BALT - Bronchus-associated lymphoid
tissue), представляет собой лимфоидную структуру, состоящую из лимфоидных фолликулов в легких и бронхах. BALT является
эффективным сайтом примирования слизистых оболочек и системного иммунного ответа.
128
Внешние физиологические барьеры –
слизистые оболочки кишечника
Иммунные факторы кишечника включают структурные элементы (пейеровы бляшки, аппендикс, солитарные лимфоидные
фолликулы, мезентериальные лимфатические узлы) и клеточные элементы (эпителиальные клетки слизистой оболочки
кишечника, плазматические клетки, лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки).
Схематическое изображение
кишечного барьера
Обозначения:
ПС – плотное соединение
АК – адгезионные контакты
Д – десмосома
ИЭЛ – интраэпителиальный лимфоцит
129
Клетки слизистой оболочки кишечника
Столбчатые эпителиоциты призматической формы. На апикальной поверхности имеется большое количество микроворсинок,
которые снаружи покрыты гликокаликсом, в центре имеют микротрубочки и актиновые микрофиламенты, обеспечивающие
сокращение при всасывании. В апикальной части на боковых поверхностях имеются плотные контакты с соседними клетками,
что обеспечивает герметичность эпителия. Функция эпителиоцитов – участие в пристеночном, мембранном и внутриклеточном
пищеварении. Могут захватывать из просвета кишечника некоторые антигены.
М-клетки (клетки с микроскладками) – разновидность энтероцитов. Располагаются на поверхности пейеровых бляшек и
одиночных лимфатических фолликулов. С помощью микроскладок способны захватывать макромолекулы из просвета кишки,
формировать эндоцитозные везикулы и транспортировать их в межклеточное пространство.
Бокаловидные экзокриноциты – клетки бокаловидной формы. Их функция – выработка слизи. Локализуются на поверхности
ворсинок и в криптах.
Клетки Панета локализуются только на дне крипт. Их функция – выработка антибактериального белка лизоцима и
пищеварительных ферментов – дипептидаз.
Эндокриноциты локализуются в криптах. Различают разновидности: ЕС-клетки синтезируют серотонин и вещество Р; А-клетки
синтезируют энтероглюкогон; I-клетки синтезируют холецистокинин; G-клетки синтезируют гастрин; D- и D1-клетки синтезируют
соматостатин и вазоинтестинальный полипептид.
Камбиальные клетки располагаются на дне крипт. Функция – регенерация эпителия кишечника, дифференцируются во все
остальные виды клеток.
130
Столбчатые эпителиоциты кишечника
Столбчатые эпителиоциты — наиболее многочисленные
клетки кишечного эпителия, выполняющие основную
всасывательную функцию кишечника. Эти клетки
Крупные частицы
составляют около 90% общего числа клеток кишечного пищи
эпителия. Характерной чертой их дифференцировки
является образование щеточной каемки из плотно Микроворсинки Железистая Пищеварительные
расположенных микроворсинок на апикальной эпителиоцитов клетка ферменты
поверхности клеток. Длина микроворсинок около 1 мкм,
диаметр, примерно, 0,1 мкм. Общее число Гликокаликс
микроворсинок на поверхности одной клетки колеблется
в широких пределах — от 500 до 3000. Микроворсинки
покрыты снаружи гликокаликсом, который адсорбирует
ферменты, участвующие в пристеночном (контактном)
Всасывание
пищеварении. За счет микроворсинок активная небольших
поверхность всасывания кишки возрастает в 30-40 раз. частиц в
Между эпителиоцитами в их апикальной части хорошо цитоплазму
эпителиоцитов
развиты контакты типа адгезивных поясков. Благодаря
этому кишечный эпителий выполняет важную
барьерную функцию, предохраняя организм от
проникновения микробов и чужеродных веществ.
131
М-клетки слизистых оболочек кишечника
Антиген
М-клетка Микроскладчатые клетки (М-клетки) – это специализированные эпителиальные
клетки кишечника, обладающие фагоцитарной активностью по отношению к
широкому спектру антигенов и микроорганизмов. Они переправляют антигены в
Т-хелпер лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (GALT) посредством
Купол трансцитоза.
М-клетки располагаются над Пейеровыми бляшками. Эти клетки нередко называют
иммунонаблюдательными постами в кишечном эпителии. M-клетки в отличие от
В-клетки соседних энтероцитов имеют уменьшенную цитоплазму из-за наличия кармана
(купола). Они транспортируют через апикальную мембрану к базолатеральной
поверхности неинфекционные частицы, паразитов, вирусы (полиовирусы,
Макрофаг норовирусы, реовирусы) и бактерии (бруцеллы, сальмонеллы, йерсинии). Таким
образом, микроорганизмы используют трансцитозную активность M-клеток для
пересечения кишечного эпителия и инфицирования хозяина.
Большой интерес представляет открытие M-клеточно-специфических рецепторов,
которые могут выступать в качестве молекулярных мишеней для целевой доставки
пероральной вакцины в M-клетки. Вакцинация через иммунную систему слизистой
оболочки может вызывать эффективные системные иммунные ответы
одновременно с иммунитетом слизистой оболочки.
132
Бокаловидные экзокриноциты
Бокаловидные экзокриноциты — это одноклеточные
слизистые железы, расположенные среди столбчатых Микроворсинки
эпителиоцитов. Они вырабатывают углеводно-
протеиновые комплексы — муцины, выполняющие Гранулы слизи
защитную функцию и способствующие продвижению
пищи в кишечнике. Количество клеток возрастает по
Внутренний сетчатый
направлению к дистальному отделу кишечника. Форма аппарат
клеток меняется в различные фазы секреторного цикла от Митохондрии
призматической до бокаловидной. В цитоплазме клеток Ядро
развиты комплекс Гольджи и гранулярная Эндоплазматическая сеть
эндоплазматическая сеть — центры синтеза
гликозаминогликанов и белков. Муцины накапливаются в
крупных секреторных гранулах в верхней расширенной
части клетки.
133
Клетки Панета
Клетки Панета, или экзокриноциты с ацидофильными
гранулами, постоянно находятся в криптах (по 6-8 клеток)
тощей и подвздошной кишок. Общее число их примерно
200 млн. В апикальной части этих клеток определяются
ацидофильные секреторные гранулы. В цитоплазме
выявляются также цинк, хорошо развитая гранулярная
эндоплазматическая сеть. Клетки выделяют секрет,
богатый ферментом пептидазой, лизоцим и др. Полагают,
что секрет клеток нейтрализует соляную кислоту
содержимого кишечника, участвует в расщеплении
дипептидов до аминокислот, обладает
антибактериальными свойствами.
Клетки Панета кишечника продуцируют несколько антимикробных пептидов, в том числе REG3G (или REG3 гамма)
посредством стимуляции толл-подобных рецепторов (TLR) патоген-ассоциированными молекулярными структурами
(PAMP). Гамма REG3 нацелен на грамположительные бактерии, поскольку связывается с их поверхностным
пептидогликановым слоем.
134
Роль эпителиальной выстилки кишечника
в иммунном ответе
Энтероциты, бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки, клетки
Панета, пучковые клетки, М-клетки – все они принимают участие в
защитной функции слизистой оболочки. Даже энтероциты могут М-клетка Энтероцит
захватывать определенные антигены из просвета кишечника. Эти антигены
проходят через базолатеральные стороны энтероцитов, затем попадают в
межклеточное вещество собственной пластинки слизистой оболочки, где их
фагоцитируют макрофаги и дендритные клетки. Помимо этого, иногда
отросток дендритной клетки проникает между соседними энтероцитами,
проходя сквозь плотный контакт, выходит на поверхность энтероцитов
(“эффект перископа”), где и захватывает антигены. Сквозь муцин-
секретирующие бокаловидные клетки проходят растворимые антигены с Дендритная клетка
низкой молекулярной массой в межклеточное вещество собственной
пластинки слизистой оболочки, где их “встречают” дендритные клетки. Как
и бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки эффективно
захватывают антигены и могут выступать посредником в инициации
антиген-специфического адаптивного иммунитета в кишечнике. Маркером
специфической субпопуляции энтероэндокринных клеток является
Клаудин-4 — интегральный мембранно-белковый компонент плотных
соединений.
135
Клеточные факторы врожденного
иммунитета
136
Клетки врожденного иммунитета
Гранулоцитарные клетки:
- нейтрофилы
- эозинофилы
- базофилы и тучные клетки
Моноцитарно-макрофагальные клетки:
- моноциты
- свободные макрофаги
- фиксированные макрофаги
- дендритные клетки
Естественные или натуральные киллеры
(ЕК- или NK – клетки)
137
Нейтрофилы
Нейтрофилы способны к активному амебовидному движению, экстравазации (эмиграции за пределы кровеносных сосудов) и
хемотаксису (движению в направлении мест воспаления или повреждения тканей). Нейтрофилы способны к фагоцитозу. Они
атакуют бактерии и нарушают целостность их оболочек. После фагоцитирования чужеродных частиц нейтрофилы обычно
погибают, высвобождая большое количество биологически активных веществ, повреждающих бактерии и грибы,
усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг. Нейтрофилы играют важную роль в защите организма от
бактериальных и грибковых инфекций.
138
Эозинофилы
Эозинофилы содержат специфические белки, повреждающие паразитов. Они участвуют в аллергических
реакциях, так как содержат Fc-рецепторы, специфичные для IgE.
139
Базофилы
Базофилы имеют гранулы, содержащие большое количество гистамина, серотонина, лейкотриенов,
простагландинов и других медиаторов аллергии и воспаления. Они принимают участие в развитии аллергических
реакций немедленного типа. При дегрануляции или лизисе базофилов эти биологически активные соединения
высвобождаются и обусловливают проявления аллергии и воспаления.
140
Гранулоцитарные клетки
Аллерген
IgE IgE
Нейтрофил Базофил
Fc-рецептор
Эозинофил
Дегрануляция
Гранулоциты
Тучная клетка
142
Нейтрофильные экстрацеллюлярные
ловушки (NET – Neutrophil Extracellular Traps)
Гранулы
Ядро
NET
Суицидальный нетоз
(медленная гибель
клеток) Деполяризация
Делобуляция ядра
клетки Разрыв клеточной
Растворение
Деконденсация мембраны
ядерной оболочки
хроматина Выпуск ловушек
144
Основные процессы, происходящие в
нейтрофилах при их активации и фагоцитозе
1. Миграция нейтрофилов из крови в очаг воспаления 2. Поглощение опсонизированных и неопсонизированных
микроорганизмов, их киллинг в фагосоме
и полная их деградация
Кровь
C3b
FcR
Очаг CR1
воспаления
4. Синтез цитокинов
Макрофаг
(TNFα, IL-1α,β, TGFβ, GM-CSF и др.)
и хемокинов (IL-8, CXCL1, CXCL6)
Тучная клетка
- Дегрануляция
- Высвобождение медиаторов Клетки адаптивного иммунитета
воспаления
DAMPs
поврежденных
НК клетка клеток Т-клетки
- Цитотоксичность - Содействие в активации В-
- Высвобождение медиаторов клеток, макрофагов и др.
воспаления - Цитотоксичность
- Иммунорегулирование
Эозинофилы
- Дегрануляция В-клетки
- Цитотоксичность - Продуцирование антител
- Высвобождение медиаторов - Презентация антигенов
воспаления - Иммунорегулирование
146
Что и как распознают клетки врожденного
иммунитета?
Кто распознает чужеродные агенты во врожденном иммунитете?
Клетки миелоидного ряда.
Что распознается?
Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР) и DAMP:
- РАМР (Patogen-associated molecular pattern) – молекулярные паттерны или образы, ассоциированные с патогенами.
Главные особенности РАМР: чужеродность, связь с патогенностью, консервативность структур микроорганизмов. Они
являются общими для разных патогенов. Распознаются с помощью паттерн-распознающих рецепторов.
В результате распознавания РАМР происходит активация клеток врожденного иммунитета;
- эндогенные сигналы биологической опасности – DAMP (Danger). Алармины: белки теплового шока (HSP20, HSP40, HSP60,
HSP70, HSP90), мочевая кислота (соли ураты) – индуцирует выработку цитокинов, бактерицидные белки (дефенсины и др.).
В условиях стресса алармины взаимодействуют с TLR и запускают активацию клеток врожденного иммунитета (воспаление
и адаптивный иммунитет).
Чем распознаются чужеродные агенты?
Паттерн-распознающими рецепторами (сенсорами):
- мембранные (Толл-пододные рецепторы, С-лектиновые рецепторы, рецепторы – мусорщики, интегрины);
- внутриклеточные (NOD-подобные рецепторы, RIG-рецепторы, DAI-рецепторы);
- секретируемые (пентаксины, коллектин, компоненты системы комплемента, фиколлины).
147
Чужеродные агенты и распознающие их
рецепторы
Образы патогенности – патоген- Рецепторы, распознающие патогены
ассоциированные молекулярные (Pathogen-recognizing receptors, PRR)
паттерны или образы (Pathogen- распознают РАМР и представлены на
associated molecular patterns – PAMP) клетках миелоидного ряда.
Антигены – высокомолекулярные
Антигенраспознающие рецепторы
соединения, способные специфически
распознают антигены и представлены
стимулировать иммунокомпетентные
только на В- и Т-лимфоцитах.
лимфоидные клетки и обеспечивать
развитие иммунного ответа
Рецепторы, распознающие
Стрессорные молекулы и образы
стресорные молекулы, представлены
опасности (Danger-associated molecular
преимущественно на естественных
patterns, DAMP)
киллерах (NK-клетках).
148
Патоген-ассоциированные молекулярные
паттерны и распознающие их рецепторы
Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны – группа молекул,
отсутствующие в организме хозяина, но характерные для патогенов
(вирусов, бактерий, грибов, простейших). Бактериальные РАМР Вирусные РАМР
Рецепторы для РАМР малоспецифичны (один рецептор может
распознавать несколько РАМР), они представлены на дендритных
клетках, моноцитах, макрофагах и др. Липопротеины Флагеллин ДНК ЛПС дцРНК оцРНК
Мембранные
Мембранные (трансмембранные): Toll- рецепторы
LRR-домен
подобные рецепторы, 10 типов; С-лектиновые
рецепторы (гликопротеиновые и маннозные); TIR-домен
рецепторы – мусорщики (scavenger – TLR2:TLR2 TLR2:TLR6 TLR4 TLR10 TLR11
TLR5
рецепторы); интегриновые рецепторы TLR2:TLR1 (у мышей)
Цитозоль
Эндолизосомальный компартмент
Внутриклеточные (цитозольные): NOD- ДНК, содержащая
Двухцепочечная Одноцепочечная неметилированные
рецепторы; RIG-рецепторы; DAI-рецепторы РНК РНК (богатая Г и У) CpG-тандемы Внутриклеточные
рецепторы
153
Активация Toll-подобных рецепторов
В неактивном состоянии Toll-подобные рецепторы находятся в
мембране в мономерном состоянии. При активации они
димеризуются, что приводит к последующей передаче
сигнала внутрь клетки. Активация Toll-подобных рецепторов
происходит при связывании с лигандами, которыми являются
определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. После
связывания с лигандом и активации рецептора он связывается
в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными
белками, набор которых варьирует в зависимости от типа
рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с
TICAM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и
TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо
с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов.
Адаптерные белки связываются со специфическими
ферментами – киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi),
которые усиливают сигнал и приводят к индукции конкретных
генов, определяющих воспалительный ответ клетки.
154
Патоген-распознающие рецепторы
эндоцитоза
Маннозный
Рецепторы эндоцитоза относятся к мембранным рецептор
рецепторам, они экспрессируются на поверхности МНСII
фагоцитов и способствуют захвату патогена и его
доставке к лизосомам. После деградации и
процессирования микробные антигены могут
быть представлены Т-клеткам при посредничестве Рецептор- Фаголизосома Презентация
молекул MHCII. мусорщик
Маннозный рецептор узнает маннозный
мотив на поверхности микробных клеток,
а рецепторы-мусорщики связываются с
клеточной стенкой бактерий.
155
NOD-подобные рецепторы
NOD-подобные рецепторы (Nod-like-receptor, NLR) представляют собой гетерогенное семейство
эндогенных cигнальных паттерн-распознающих рецепторов. Они экспрессируются в цитоплазме
клеток и распознают РАМР внутриклеточных патогенов.
Это семейство включает 23 типа рецепторов, характерной структурой которых является NOD-
домен ( Nucleotide binding oligomerization domain). Все NOD-рецепторы объединены в 3
подсемейства:
- подсемейство NOD (NLRC) – рецепторы, содержащие CARD-домен (домен, рекрутирующий
каспазу): NOD1, NOD2;
- подсемейство NALP (NLRP) – рецепторы, содержащие пириновый домен (PYR): NALP1, NALP2,
NALP3 и др. (всего 18 видов);
- подсемейство NAIP – рецепторы с BIR-доменом: собственно NALP.
Цитоплазма
В состав NOD1 и NOD2 входят:
- распознающий участок с повторами, богатыми лейцином;
Прокаспаза-1
- пирин;
- каспаза ассоциированные домены (CARD)
- домены нуклеотидной олигомеризации (NOD).
Внутриклеточные патогены связываются с димером NOD1, который активирует домен RISK, что
приводит к транскрипции NF-kB-зависимых генов цитокинов.
Ядро
156
Инфламмасома и пироптоз
При связывании внутриклеточных бактериальных, вирусных или принадлежащих самой клетке сигналов опасности с NLR
(NOD-подобными рецепторами) начинается сборка мультибелкового комплекса (инфламмасомы) с адапторными белками
(ASC) и воспалительными каспазами. Сборка инфламмасомы приводит к активации каспазы 1, которая необходима для
образования и выделения провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-18, и специфической гибели клетки – пироптозу.
158
Типы инфламмасом
В настоящее время различают 4 типа инфламмасом:
Каспаза 5 Катепсиды
NLRP1-инфламмасома. Ее N-терминальный PYD- АКМ
домен взаимодействует с адаптерной молекулой
ASC, а домен CARD – с каспазой 5. С другой стороны,
МДП,
адаптерная молекула ASC связана с каспазой 1. NLRP1
летальный
NLRP3 NLRP4 Флагеллин
Лигандами NLRP1-инфламмасомы являются токсин
мурамилдипептид (МДП) и летальный фактор Bacillus
anthracis.
NLRP3-инфламмасомы своей N-терминальной
ASC
областью PYD взаимодействует с адаптерной ASC ASC CARD
Каспаза 1 CARD
молекулой ASC, которая в свою очередь связана с Каспаза 1
Каспаза 1 CARD Каспаза 1 CARD
каспазой 1. Этот тип инфламмасомы отмечается при ASC
некоторых аутовоспалительных нарушениях,
например, подагре.
NLRP4/IPAF-инфламмасома своим N-терминальным CARD-доменом непосредственно связана с каспазой 1. Лигандом этой
инфламмасомы является флагеллин.
AIM2-инфламмасома своим протеином AIM2 непосредственно связывает доменом HIN200 дцДНК, а PYD-доменом –
адаптерную молекулу ASC. AIM2-инфламмасомы называются также ДНК-инфламмасомами, так как они способны
распознавать инородную ДНК. Олигомеризация комплекса происходит в присутствии бактериальной либо вирусной ДНК,
а также собственной поврежденной ДНК. В результате это приводит к аутоиммунной реакции. 159
Различные стимулы – различные
инфламмасомы
DAMPs PAMPs
Формирование того или иного типа (асбест, (ЛПС, РНК, ДНК,
Токсин B. anthracis амилоид-β) пептидогликан) Флагеллин
инфламмасомы зависит от природы чужеродного МДП дцДНК
агента.
Инфламмасома NLRP1 образуется при стимуле
сибиреязвенного токсина или мурамилдипептида.
Инфламмасома NLRP3 образуется при действии
DAMP (амилоид-β, асбест и др.) и РАМР (ЛПС,
пептидогликан и др.).
Инфламмасома IPAF формируется на стимул инфламмасома инфламмасома инфламмасома инфламмасома
флагеллина. Цитозольная дцДНК
Инфламмасома AIM2 образуется в ответ на
двухцепочечную ДНК.
160
NOD-подобные рецепторы и их лиганды
Рецепторы Лиганды
Nod2
Пептидогликан и живые бактерии M. tuberculosis, S. aureus,
S. pneumoniae, S. typhimurium и др.
IPAF Флагеллин
RIG-1
Mda-5 Вирусная двухцепочечная РНК
161
Структуры пептидогликана,
распознаваемые белками Nod1 и Nod2
Nod1 распознает ПГ
грамотрицательных бактерий
Nod2 распознает ПГ
грамотрицательных и
грамположительных бактерий
162
Внутриклеточные цитоплазматические
рецепторы
Внутриклеточные цитоплазматические рецепторы Бактерия Полисахарид
TLR бактерий
распознают патоген-ассоциированные молекулярные
паттерны патогенов после их попадания в цитоплазму Лектин
клетки.
К ним относятся NOD-подобные рецепторы, которые в
настоящее время обозначаются NLR (nucleotide-binding
Domain leucine-rich repeat containing receptors), а также Плазматическая
Цитоплазма мембрана
MDA-5 и RIG-I-like RNA helicases (RLHs).
NOD-подобные рецепторы
Эндосома
Нуклеиновые
TLR кислоты
переваренных
Бактериальные пептидогликаны, микробов
продукты поврежденных клеток
RIG-подобный рецептор
Мембрана
Вирусная РНК эндосомы
163
RIG-I-подобные рецепторы
RIG-I-подобные рецепторы (RIG-I-like receptors, RLR) - тип
внутриклеточных рецепторов опознавания паттерна, участвующих в
распознавании вирусов системой врожденного иммунитета организма
(распознают чужеродную одно- и двухцепочечную РНК). Они
присутствуют на клетках врожденного иммунитета, кроме
дендритных. В эту группу входят три рецептора: RIG-I, MDA5 и LGP2.
RIG-1 распознает односпиральную РНК и короткие (менее 2000 пар
оснований) двуспиральные РНК. MDA5 распознает длинные (более
2000 пар оснований) двуспиральные РНК.
Эти рецепторы функционируют как сенсоры вирусной репликации в
клеточной цитоплазме и детектируют репликацию вирусов путём
прямого взаимодействия с молекулами двухцепочечной РНК из
генома РНК-содержащих вирусов или РНК, образующейся при
репликации вирусов. Два рецептора этой группы (RIG-I и MDA5)
способны индуцировать клеточный ответ, реализуемый через участие
их CARD-домена. LGP2 не содержит CARD-домен и не способен сам
инициировать ответ, но необходим для эффективного антивирусного
клеточного ответа, опосредованного RIG-I или MDA5.
164
DAI-подобные рецепторы
ДНК вирусов или бактерий
Цитоплазма
Воспалительные Антивирусные
цитокины цитокины
Ядро
165
Секретируемые патоген-распознающие
рецепторы
Бактерии
166
Открытие механизмов активации
врожденного иммунитета
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011
года была вручена за открытия в области активации
врожденного иммунитета (половину премии разделили
Брюс Бётлер и Жюль Хоффман) и за изучение роли
дендритных клеток в приобретенном иммунитете (вторая
половина премии присуждена Ральфу Стайнману, к
сожалению, скончавшемуся за несколько дней до этого).
- Образование фагосомы
- Образование фаголизосомы
- Киллинг и расщепление Разрушение
Заглатывание
- Выброс продуктов деградации Фагосома
Слияние
Виды фагоцитоза: Лизосома
- Неспецифический и иммунный фагоцитоз.
Фаголизосома
- Завершенный и незавершенный фагоцитоз
168
Гуморальные факторы врожденного
иммунитета
Комплемент Провоспалительные цитокины (небольшие пептидные информационные молекулы)
Провоспалительные цитокины обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа, способствуют поддержанию
Естественные антитела воспаления и участвующие в неспецифической защите организма от инфекции. К ним
относятся хемокины, интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ и TNFα.
Белки острой фазы
Система комплемента состоит из поверхностных белков и белков плазмы крови, которые взаимодействуют друг
с другом строго регулируемым образом, образуя продукты, убивающие патогены. В состоянии покоя они
неактивны. Систему комплемента активируют микроорганизмы и антитела, прикреплённые к патогенам и
другим антигенам. В ходе активации комплемента происходит образование мембраноатакующих комплексов
на поверхности микробных клеток или других антигенов.
Белки острой фазы - большая группа белков сыворотки крови (в основном α-глобулинов) с различными
функциями, объединенных по общему признаку - быстрое и значительное увеличение концентрации при
бактериальной, вирусной, паразитарной инфекции, физической или химической травме, токсической или
аутоиммунной реакции, злокачественных новообразованиях.
169
Комплемент
Система комплемента - комплекс защитных белков (протеолитических ферментов), постоянно присутствующих в крови. Они предназначены для
гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов. Комплемент является важным компонентом как врожденного, так и
адаптивного иммунитета. Выделяют три основных пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Для
запуска классического пути комплемента необходима опсонизация чужеродной клетки антителами, а альтернативный и лектиновый пути могут
активироваться в отсутствие антител. Поздние стадии у всех трёх путей активации системы комплемента одинаковы и включают образование
мембраноатакующего комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки – мишени (патогена) и приводит к её гибели.
Патоген
Формирование мембраноатакующего
комплекса
170
Лизоцим
Лизоцим - антибактериальный фермент из класса гидролаз (гликозидаза), разрушающий клеточные стенки бактерий путем
гидролиза β(1→4)-гликозидной связи между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином пептидогликана
(муреина). Содержится в слизистой оболочке ЖКТ, слезной жидкости, грудном молоке, слюне, слизи носоглотки и т.д.
Экспрессируется в гранулоцитах, макрофагах, моноцитах. Его действие усиливает секреторный IgA.
N-ацетилглюкозамин
N-ацетилмурамовая
кислота
β(1→4)
Место расщепления
клеточной стенки
лизоцимом
171
Белки острой фазы, острофазные белки
(ОФБ)
Белки острой фазы (БОФ) - большая группа белков сыворотки крови (в основном α-глобулинов) с различными функциями,
объединенных по общему признаку - быстрое и значительное увеличение концентрации при бактериальной, вирусной,
паразитарной инфекции, физической или химической травме, токсической или аутоиммунной реакции, злокачественных
новообразованиях.
Они появляются в сыворотке крови через 18-24 часа после увеличения концентрации ИЛ-1.
Они синтезируются гепатоцитами, макрофагами.
К ним относятся:
- пентраксины (СРП, сывороточный амилоид А);
- транспортные белки (маннозосвязывающий протеин, гаптоглобин, церуллоплазмин, альбумин, трансферрин);
- протеазы (эластаза, трипсиноген, металлопротеазы);
- ингибиторы протеаз (α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин);
- факторы коагуляции и фибринолиза;
- белки системы комплемента.
172
Интерфероны
Интерфероны – белки, выделяемые клетками организма
Интерферон
в ответ на вторжение вируса, на некоторые
бактериальные вещества и на низкомолекулярные
химические соединения. Связываясь с клеточными
рецепторами, интерфероны индуцируют синтез двух
ферментов (олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы),
которые ингибируют биосинтез белка и размножение
вируса в инфицированной клетке.
В зависимости от вида продуцируемых клеток интерфероны Мембранный рецептор
подразделяются на 3 типа: α, β и γ.
Клеточный геном
Олигоаденилат- Протеинкиназа
синтетаза
173
Результат активации гуморальных и клеточных
факторов врожденного иммунитета
Результатом активации гуморальных и клеточных факторов врожденного иммунитета является формирование
реакции инфекционного воспаления в течение нескольких часов после внедрения патогена во внутреннюю среду
организма.
174
Медиаторы воспаления
Ход воспалительного процесса управляется эндогенными Клеточные
химическими веществами, которые появляются в очаге Гистамин
Серотонин Тучные клетки
повреждения. Вещества эти называются медиаторами Тромбоциты
(посредниками) воспаления. Предсуществующие Лизосомальные
ферменты Нейтрофилы
Источниками медиаторов воспаления являются: Катионные Макрофаги
- белки крови и межклеточной жидкости; белки
- клетки крови, соединительной ткани, нервные клетки, Лейкоциты
другие клетки; Вновь образованные Простагландины Тромбоциты
Лейкотриены Эндотелий
- неклеточные элементы соединительной ткани.
Цитокины Макрофаги
Часть медиаторов воспаления образуется
Лимфоциты
специализированными клетками постоянно,
заблаговременно, в отсутствие всякого повреждения. Эти
Плазменные
медиаторы накапливаются в определенных хранилищах
(например, в гранулах тучных клеток) и высвобождаются
сразу после возникновения повреждения. Их называют Каллекреин-кининовая система
преформированными медиаторами (например, гистамин, Фактор XII Свертывающая система
протеогликаны, хемотаксические факторы, кинины, Фибринолитическая система
Плазма
комплемент, анафилотоксины).
Другие медиаторы образуются ex tempore в ответ на Комплемент Анафилотоксины
МАК
повреждение. Это так называемые “вновь образующиеся”
медиаторы (например, простагландины). Печень
175
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
памяти. Доставка и
Индуктивная фаза
презентация антигена
II. Эффекторная фаза:
Выбор пути
- Реализация иммунной защиты (клеточный или иммунного ответа
гуморальный ответ); Формирование
- Формирование иммунологической памяти. эффекторных клеток
и клеток памяти
Эффекторная фаза
Реализация
иммунной защиты Иммунная память
178
Антигены – что это?
Антигены – это биополимеры органической природы, которые являются генетически чужеродными для
макроорганизма, при попадании в организм распознаются системой адаптивного иммунитета и вызывают
иммунные реакции, развивающиеся системой адаптивного иммунитета и направленные на их устранение.
Антигенами могут выступать как поступающие извне чужеродные агенты: бактерии, грибки (экзогенные
антигены), так и образующиеся в макроорганизме измененные биомолекулы и клетки (эндогенные антигены).
Антигены могут иметь корпускулярную природу (различные клетки, бактерии, грибки и др.) и растворимую
природу (белки, полисахариды и др.). В организме антигены могут располагаться внеклеточно и внутриклеточно.
179
Антигены бактерий
1. Структурные (корпускулярные) антигены: К-антиген Н-антиген
(капсульный) (жгутиковый)
- соматический О-антиген. У грамположительных бактерий он Vi-антиген
представляет концевую часть тейхоевых и липотейхоевых кислот, (вирулентности)
180
Антигены вирусов
Антигены просто устроенных вирусов представлены Геном
капсидными белками и нуклеопротеинами.
У сложно устроенных вирусов выделяют капсидные HBsAg Суперкапсид
и суперкапсидные белковые антигены, М-белок,
гликопротеиновые антигены шипов.
При инфицировании вирусами клетки выявляют
также антигены, образующиеся при репродукции ДНК-полимераза Нуклеокапсид
вируса (неструктурные вирусные белки). Липидный
бислой
HBeAg HBcAg
181
Участники развития адаптивного
иммунного ответа
1. Клетки:
Антигенпрезентирующие клетки (АПК):
Профессиональные АПК (дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты).
Непрофессиональные АПК (эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, тучные клетки).
Т-лимфоциты (Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты).
В-лимфоциты.
Презентация антигена осуществляется с помощью антиген-презентирующих рецепторов (молекул МНС 1 и 2
классов).
2. Гуморальные факторы:
Антитела.
Цитокины.
182
Антигенпрезентирующие клетки
Антигенпрезентирующие клетки (АПК) – это клетки, ответственные за внутриклеточную переработку антигена
и последующее представление антигена другим клеткам – участникам иммунного ответа. АПК захватывают
антигены, перерабатывают антигены до антигенных фрагментов – пептидов, образуют комплексы этих
пептидов с молекулами МНС 1 или 2 класса, перемещают эти комплексы на клеточную мембрану и
представляют их Т-лимфоцитам.
Профессиональные антигенпрезентирующие клетки поглощают антиген и затем представляют фрагменты
этого антигена (эпитопы) на своей мембране с помощью молекулы МНС II класса. К ним относятся
дендритные клетки, макрофаги (клетки миелоидного ряда) и В-лимфоциты (клетки лимфоидного ряда).
Непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки в норме не содержат молекул МНС II класса, а
синтезируют их только в ответ на стимуляцию некоторыми цитокинами (например, интерферонами). К
непрофессиональным АПК относятся эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и некоторые
другие клетки.
183
Дендритные клетки как АПК
Дендритные клетки (“часовые” иммунной системы) являются наиболее эффективными АПК (активнее макрофагов в 100 раз,
активнее В-лимфоцитов в 1000 раз). Это обусловлено тем, что ДК экспрессируют высокий уровень молекул МНС-II, обладают
высокой стимулирующей активностью в отношении Т-хелперов, экспрессируя высокий уровень костимулирующих молекул
СД80/86, СД40, цитокинов, мигрируют в лимфатические
узлы. После миграции в лимфоидную ткань одна зрелая РАМР
Цитокины
Патоген
ДК может вступать в контакт в течение 1 часа с 5000
Т-лимфоцитов. При таких контактах специфические TLR
Т-клетки могут найти те ДК, которые презентируют
специфический антиген.
Больше всего дендритных клеток находится в тканях,
PRR
соприкасающихся с внешней средой.
Т-хелперы
Дендритная клетка презентирует белки, вирусные
антигены, захваченные пиноцитозом или фагоцитозом. Антигены
Дендритная
клетка
Антигенраспознающие рецепторы
184
Моноциты и макрофаги как АПК
Моноциты циркулируют с током крови 8-12 часов, после чего
выселяются в различные ткани, где дифференцируются в
тканевые макрофаги. Тканевые макрофаги – это фагоциты,
развивающиеся из моноцитов крови. Они присутствуют в
определенных зонах лимфоидных органов и практически
во всех нелимфоидных органах: клетки Купффера в печени,
альвеолярные макрофаги в легких, макрофаги слизистых
оболочек и серозных полостей (перитонеальные макрофаги,
плевральные макрофаги), микроглия в ЦНС, клетки Лангерганса
в коже, остеокласты, макрофаги интерстициальной ткани сердца,
поджелудочной железы, почек и других органов. Таким образом,
макрофаги локализуются в различных тканях и органах, имеют
различные названия, но их объединяет общее происхождение и
ярко выраженная способность к фагоцитозу, они являются
основными фагоцитирующими клетками нашего организма.
Они презентируют фагоцитированные антигены.
185
В-лимфоциты как АПК
В-лимфоциты могут поглощать антиген, связавшийся с В-клеточным рецептором, и затем представлять его
Т-хелперам (вирусные антигены, токсины). В-клетки могут также распознавать растворимые антигены с
помощью специфичных к ним В-клеточных рецепторов. При контакте с антигеном или стимуляции со
стороны Т-клеток одни B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции
антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти. Эти две разновидности В-
лимфоцитов относятся к группе В2-клеток.
Некоторые В-лимфоциты выступают в качестве антигенпрезентирующих клеток. Они реагируют с
определенными антигенами (например, с полисахаридными бактериальными антигенами) и относятся к
группе В1-лимфоцитов.
186
Поглощение антигена Внешняя Цитоплазма
среда
Антиген из окружающей среды поглощается клетками организма посредством
эндоцитоза. Эндоцитоз – процесс захвата внешнего материала клеткой путем
образования мембранных везикул. Различают следующие механизмы Твердая
эндоцитоза: частица
Фагосома
- фагоцитоз (поедание клеткой), при котором клетки организма захватывают, фагоцитоз
поглощают и переваривают твердые частицы, в том числе бактерии. Вокруг
поглощаемого объекта образуется фагосома;
- пиноцитоз (питье клеткой) – процесс поглощения клеткой жидкой фазы из
окружающей среды, содержащей растворимые вещества, включая крупные
молекулы (белки, полисахариды и др.). При пиноцитозе от мембраны
Макромолекулы Пиносома
отшнуровываются внутрь клетки небольшие пузырьки – эндосомы (пиносомы);
- рецептор-опосредованный эндоцитоз – активный специфический процесс, пиноцитоз
при котором клеточная мембрана впячивается внутрь клетки, формируя Рецептор Клатрин
Псевдоподии
Процессинг (разрушение, переработка) антигена происходит с помощью
Бактерия
ферментных систем клетки. Образующиеся фрагменты (в частности,
эпитопы антигена) выносятся на поверхность клетки и представляются
Лизосома
(презентируется) другим клеткам, участвующим в иммунном ответе. В Фагосома
презентации участвуют молекулы главного комплекса гистосовместимости Фаголизосома
Антиген + MHC-II
Экзоцитоз
188
Антигенпрезентирующие рецепторы
Презентация антигенов антигенпрезентирующими MHC-II MHC-I
клетками происходит с помощью специальных
(антигенпрезентирующих) рецепторов - молекул ЭР Внутриклеточные
Внеклеточные Цитозоль
главного комплекса гистосовместимости. Различают два антигены антигены
класса таких молекул – МНС 1 класса и МНС 2 класса. Они Эндосома
представляют собой гликопротеины. Протеосома
Молекулы МНС 1 класса презентируют внутриклеточные
Фаголизосома Процессинг
антигены, а молекулы МНС 2 класса – внеклеточные в протеосоме
антигены.
Антиген+МНС Транспорт
пептидов
через ЭР
MHC-II
в везикуле Пептид+МНС-I
Презентация
антигена
Презентация
Гольджи антигена
189
Строение МНС-I
Молекула МНС 1 класса состоит из тяжелой альфа-цепи, включающей 3 домена (альфа-1, альфа-2, альфа-3), и легкой цепи
(β2-микроглобулина). Связывание антигена молекулой МНС1 происходит в антигенсвязывающей щели, образованной
доменами альфа-1 и альфа-2 тяжелой цепи. Молекула МНС 1 класса присутствует во всех ядросодержащих клетках
организма.
190
Строение МНС-II
Молекула МНС-II построена из 2-х белковых цепей (альфа и бета). Альфа-цепь состоит из 2 доменов (альфа-1 и альфа-2).
Бета-цепь также состоит из 2 доменов – бета-1 и бета-2. Обе цепи связаны дисульфидной связью. Антигенсвязывающая щель
образована участками альфа-цепи и бета-цепи. Рецепторы МНС-II присутствуют на поверхности не всех клеток, а только на
мембране профессиональных антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитов).
Молекулы МНС-II захватывают и выносят на клеточную мембрану (презентируют) антигены, попавшие в клетку в результате
фагоцитоза, в основном, антигены бактерий и простейших, то есть МНС-II получают пептиды из фагосом.
191
Антигенраспознающие клетки и
антигенраспознающие рецепторы
Антигенраспознающие клетки:
- Т-лимфоциты
- В-лимфоциты
Т-лимфоциты распознают антиген с помощью антигенраспознающего Т-клеточного рецептора (TcR). Для каждого
антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты,
которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки
приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от
ТcR в цитоплазму.
В-лимфоциты распознают антиген с помощью антигенраспознающего В-клеточного рецептора (ВcR).
192
Дифференцировка Т-лимфоцитов
Стволовая
кроветворная клетка
Дифференцировка Т-лимфоцитов включает 2 стадии:
- антигеннезависимая дифференцировка; Клетка
- антигензависимая дифференцировка. предшественник
лимфопоэза
Антигеннезависимая дифференцировка протекает в тимусе, где из протимоцитов
образуются тимоциты, которые под влиянием тимических гормонов (α- и β-
тимозины, тимулин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор), “клеток нянек”,
эпителиальных клеток тимуса активно пролиферируют и приобретают специфические
Т-клеточные рецепторы (TсR) для распознавания различных антигенов. Затем
тимоциты приобретают ко-рецепторы CD4 и CD8 и становятся двойными
позитивными Т-клетками. Эти клетки в фазу положительной селекции
взаимодействуют с молекулами MHC I и II класса на поверхности
эпителиоретикулоцитов, обучаясь распознавать “свое” и “чужое”. Тимоциты, TсR
которых не смогли распознать молекулы MHC I и II класса, погибают. В фазу
отрицательной селекции формируются Т-клетки, у которых сохраняется экспрессия
одного из ко-рецепторов – либо CD4+ либо CD8+.
Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах
иммунной системы при контакте Т-лимфоцита с антигеном. CD4+ Т-лимфоциты
распознают антиген в комплексе с МНС-II, CD8+ Т-лимфоциты - в комплексе с МНС-I.
193
Виды Т-лимфоцитов
Т-хелперы (Т-помощники) участвуют в распознавании антигена и регуляции иммунного ответа, активируя Т-киллеры,
В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте или с помощью продуцируемых ими цитокинов. Т-хелперы
имеют на своей мембране рецепторы CD3, CD4 и TcR. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного
Рецептора с антигеном, связанным с молекулой МНС-II. По типу продуцируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на
3 типа:
- Т-хелперы 0 (Th0) – наивные недифференцированные Т-хелперы;
- Т-хелперы 1 типа (Th1) – клетки, способствующие развитию клеточного
иммунного ответа, активирующие ЦТЛ и синтезирующие гамма-
интерферон и интерлейкин-1;
- Т-хелперы 2 типа (Th2) – клетки, способствующие развитию
гуморального иммунитета и продуцирующие интерлейкины –
4, 5, 6, 10 и 13.
Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, ЦТЛ) имеют на
своей мембране рецепторы CD3, CD8 и TcR. Мишени Т-киллеров –
внутриклеточные патогены (вирусы, опухоли, некоторые бактерии).
Т-киллеры распознают антигены при взаимодействии их Т-хелпер ЦТЛ
Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами МНС-I.
194
Т-клеточный рецептор и его ко-рецепторы
Молекула ТCR закреплена в клеточной мембране Т-лимфоцита и представляет
собой димер, состоящий из альфа- и бета-цепей, соединенных дисульфидной TcR
связью. Каждая цепь имеет по 2 домена (один константный домен C и один CD4 CD8
вариабельный домен V). CD3 CD3
CD3-рецептор является ко-рецептором ТсR; его функция – транспорт ТсR из цитоплазмы клетки на клеточную поверхность,
стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны и передача сигнала в клетку.
CD4-рецептор выполняет роль ко-рецептора ТсR, участвует в распознавании антигена, представляемого АПК с участием МНС-II.
Экспрессируется на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках.
CD8-рецептор является ко-рецептором Т-клеточного рецептора, но участвует в распознавании антигена с участием МНС-I.
Экспрессируется на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов.
195
Презентация антигенов Т-клеткам
Вирусный
протеин Гольджи
МНС-I
Протеосома
CD4
Презентация МНС-I
196
Распознавание антигена Т-лимфоцитами
В лимфатических узлах АПК презентируют антигены в комплексе с
молекулами МНС интенсивно рециркулирующим Т-лимфоцитам,
как бы проверяя их специфичность. Рано или поздно среди Т-
лимфоцитов выявляется лимфоцит, несущий рецептор к данному
антигену. Этот Т-лимфоцит получает активационный сигнал. После MHC-II MHC-I
получения активационного сигнала происходит процесс двойного
распознавания антигена, то есть процесс распознавания антигена с
помощью Т-клеточного рецептора, а молекулы МНС - с помощью
ко-рецептора (CD). Причем, антиген распознается в комплексе с
TcR CD4 TcR CD8
молекулами МНС-I CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ),
а в комплексе с молекулами МНС-II CD4+ Т-хелперами.
Распознавший антиген Т-лимфоцит начинает пролиферировать. В
результате этого образуется клон антигенспецифичных Т-
лимфоцитов (лимфоцитов-эффекторов). Такие Т-лимфоциты
секретируют цитокины, необходимые для взаимодействия с В-
лимфоцитами.
197
Созревание В-лимфоцитов
До окончательного созревания происходит выбраковка аутоагрессивных В-клеток. В процессе селекции незрелые В-
лимфоциты взаимодействуют с аутоантигенами (растворенными или связанными с поверхностью клеток). При
отсутствии реакции на собственные антигены В-лимфоцит продолжает нормальное развитие, в результате которого
образуется полноценный зрелый В-лимфоцит. В случае распознавания собственных антигенов происходит утрата
работоспособности клетки или ее апоптоз.
В-клетка памяти
Зрелые В-лимфоциты с полноценными
BcR – рецепторами покидают костный мозг
и мигрируют в периферические органы
иммунной системы.
Мембрана
клетки
BcR
199
Распознавание антигена В-лимфоцитами
Некоторые антигены могут распознавать В-лимфоциты посредством своих иммуноглобулиновых рецепторов
(В-клеточных рецепторов). После такого распознавания антиген помещается на поверхность В-лимфоцита, где
он распознается Т-хелпером. Иногда активация В-лимфоцитов возможна и без участия Т-клеток. Например,
бактериальный липополисахарид в высоких концентрациях вызывает активацию В-лимфоцитов.
Субпопуляции В-лимфоцитов:
В1 популяция лимфоцитов реагирует на полисахариды капсулы бактерий или компоненты их стенки
(Т-независимые антигены). В этом случае В-лимфоцитам не нужна помощь Т-хелперов. После активации они
секретируют анти-полисахаридные антитела класса М (IgM), которые присоединяются к поверхности
бактериальной клетки. Затем происходит активация системы комплемента и быстрый комплемент-зависимый
лизис бактериальной клетки.
В2 популяция лимфоцитов связывают белковые антигены, им нужна помощь Т-хелперов. В последующем
они синтезируют иммуноглобулины разных классов в процессе адаптивного гуморального иммунного
ответа.
200
Развитие адаптивного иммунного ответа
Развитие иммунного ответа включает две фазы:
1. Индуктивная фаза. Она реализуется в течение 5-7 суток после попадания антигена в организм и заключается в
формировании эффекторных Т- и В- лимфоцитов и клеток памяти. Эта фаза включает следующие процессы:
- переработка и презентация антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК);
- распознавание антигена при взаимодействии АПК и Т-лимфоцита;
- активация и пролиферация специфического клона Т-лимфоцитов;
- дифференцировка лимфоцитов, направленная на формирование эффекторных функций и клеток памяти.
2. Эффекторная фаза. Длится около 2-х недель, заключается в реализации клеточного и/или гуморального
иммунного ответа, элиминации антигена и формировании клеток памяти.
201
Выбор типа иммунного ответа
Защита от
После распознавания антигена наивные внутриклеточных
Т-хелперы (Th0) дифференцируются в патогенов
ИЛ-12
Т-хелперы 1 или 2 типа (в зависимости от ИФγ
характера антигена). ИЛ-18 Клеточные
Т-хелперы 1 типа (Th1) активируются Внутриклеточные ИЛ-23 реакции
ИЛ-27
внутриклеточными антигенами и патогены
продуцируют цитокины (в основном – ИФγ, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНОα и др.
интерлейкин-2 и гамма-интерферон),
активирующие макрофаги и
цитотоксические Т-клетки, что
обеспечивает развитие клеточного Внеклеточные ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.
иммунного ответа. патогены
Т-хелперы 2 типа (Th2) активируются ИЛ-4 Защита от
внеклеточными антигенами и внеклеточных
продуцируют иные цитокины патогенов,
(интерлейкин-4 и др.), которые токсинов
способствуют активации В-лимфоцитов
и их дифференцировке в плазматические
Гуморальные
клетки, что приводит к развитию
реакции
гуморального иммунного ответа.
202
Формы иммунного ответа в зависимости
от локализации патогена
Локализация патогена
Внеклеточная Внутриклеточная
в гранулах в цитозоле
205
Варианты иммунного ответа
Варианты иммунного ответа:
1. Тимусзависимый иммунный ответ: ИЛ-5, ИЛ-13,
ИЛ-4
- по гуморальному типу;
- по клеточному типу. Плазматическая
клетка
2. Тимуснезависимый иммунный ответ. ИЛ-4
В-клетка памяти
3. Иммунологическая память. ТФРβ Гуморальный
4. Иммунологическая толерантность. ИФНγ ИЛ-4 иммунитет
АПК
5. Аллергия – неадекватная форма Т-клетка памяти
ИЛ-12
иммунного ответа. ИЛ-2 ФНОβ
207
Тимусзависимый иммунный ответ
Антиген
Тимусзависимый иммунный ответ развивается с обязательным
участием Т2-хелперов. Большинство природных антигенов вызывают
развитие тимусзависимого иммунного ответа. Тимусзависимый
иммунный ответ осуществляется в результате взаимодействия
Т- и В-лимфоцитов. Тимусзависимый иммунный ответ индуцируют Цитокины
белковые антигены, в том числе экзотоксины бактерий.
Плазматическая
клетка
Антитела
208
Тимуснезависимый иммунный ответ
Тимуснезависимый иммунный ответ происходит за счет активации В-лимфоцитов без участия Т-хелперов.
Например, такой вид иммунного ответа возникает на липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных
бактерий, декстран, флагеллин бактерий. Такие антигены вызывают перекрестное сшивание антиген-
распознающих рецепторов В-лимфоцитов и активацию этих клеток. Для тимуснезависимого иммунного ответа
характерно образование только IgM и отсутствие феномена иммунологической памяти.
Активированный Бластная
В-лимфоцит клетка
Плазматическая
клетка IgM
209
Схема гуморального Гуморальный ответ
с помощью Т-хелперов
Гуморальный ответ
без помощи Т-хелперов
иммунного ответа
В-клетки превращаются в
Т-хелпер активирует В-клетку.
Гуморальный иммунный ответ организма представляет Образуются клетки памяти.
плазматические клетки,
вырабатывающие антитела
собой выработку антител, находящихся в кровяном русле
или в лимфатической системе. При гуморальном В-клетки Плазматическая клетка
Клетки памяти
иммунном ответе вырабатываются специфические Антитела
антитела, которые продуцируются плазматическими
В-клетки превращаются в
клетками (потомками В-лимфоцитов) и высвобождаются плазматические клетки,
Антитела связывают антигены
в кровяное русло или лимфу. вырабатывающие антитела
Макрофаг
Макрофаг
210
Гуморальный иммунный ответ
Гуморальный иммунный ответ состоит в выработке антител, которые циркулируют в крови и специфически
связываются с чужеродными молекулами (антигенами) с образованием комплекса “антиген+антитело”. За
гуморальный иммунитет отвечают В-лимфоциты. Партнерами В-лимфоцитов являются Т-клетки (в
основном Т2-хелперы). Гуморальный иммунный ответ называют также реакцией Th2-типа. Этот тип
иммунного ответа контролируется ИЛ-4, 5, 6, 10 и 13. Он развивается в ответ на внеклеточные патогены
(бактерии, размножающиеся вне клеток; экзотоксины).
211
Внеклеточные антигены и их презентация
Т-хелпер
212
Развитие гуморального иммунного ответа
В развитии гуморального иммунного ответа участвуют макрофаги, Т-хелперы и В-лимфоциты. Макрофаги выполняют
функции антигенпрезентирующих клеток (АПК). Они фагоцитируют антиген и расщепляют его на фрагменты. Затем
отдельные фрагменты антигена соединяются с молекулами МНС-II и выводятся на поверхность макрофага для
представления Т2-хелперам. Т2-хелперы вырабатывают цитокины, с помощью которых активируются другие участники
иммунного ответа. Основным результатом активации клеток является превращение В-лимфоцита в лимфобласт. Далее
следует пролиферация лимфобластов (8-10 делений), большая часть которых превращается в плазматические клетки,
продуцирующие антитела. Антитела обнаруживаются на 5-7 день после антигенного стимула. Меньшая часть бластов
дифференцируется в В-лимфоциты памяти, которые расселяются по периферическим органам иммунной системы.
При последующей встрече организма с тем же Бактерия
АПК
антигеном происходит вторичный иммунный
Антиген
ответ, в котором принимают участие В-лимфоциты В-клетка
памяти. Их активация происходит непосредственно
после контакта с антигеном, а плазматические
клетки сразу начинают продукцию антител. MHC-II Плазматические клетки Антитела
TcR CD4 Цитокины
Активированный
Т-хелпер
Т-хелпер В-клетки памяти
213
Дифференцировка антителообразующих клеток
В-лимфоциты Плазматические клетки
Антиген
TФРα
ИФγ
mIgA/IgG2b
ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 ИЛ-4
mIgG2a/3
mIgM
mIgG1/E
IgG
IgD Мономер IgА
Мономер IgM IgE
Секреторный
компонент
J-цепь J-цепь
Секреторный IgA (sIgA) 215
Пентамер IgМ
Строение антител
Молекула иммуноглобулина состоит из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь включает до 220
аминокислотных остатков, а каждая тяжелая цепь содержит 550-660 аминокислотных остатков. Между собой легкие и
тяжелые цепи соединены попарно дисульфидными связями (-S-S-связями). Между тяжелыми цепями также имеется
дисульфидная связь. Участок тяжелых цепей, соединенных между собой дисульфидными связями, называется шарнирной
областью. Этот участок позволяет молекуле иммуноглобулина изменять свою конфигурацию. Шарнирный участок отвечает
за взаимодействие с первым компонентом комплемента (С1) и
его активацию по классическому пути. Легкие и тяжелые цепи Активный Легкие цепи (L)
имеют N и C концы. На N-концах легких и тяжелых цепей центр
находится активный центр антитела (паратоп), то есть центр Шарнирная
область
связывания антитела с антигеном, место связывания паратопа
с эпитопом. С помощью папаина молекула расщепляется выше
шарнирной области на 3 фрагмента: 2 из них содержат легкую
цепь и часть тяжелой цепи (Fab-фрагменты, антигенсвязывающие
фрагменты), а третий фрагмент состоит только из двух частей
тяжелой цепи (Fc-фрагмент). В легких и тяжелых цепях
аминокислотные последовательности образуют глобулярные
структуры (домены). Различают С-домены (постоянные домены) Fc-фрагмент Fab-фрагмент
и V-домены (изменчивые домены). В составе легкой цепи
содержится по одному V- и C-домену (VL, CL), а в составе
Тяжелые цепи (Н)
тяжелой цепи содержится один V-домен и 3-4 С-домена (VH, CH).
Каждый домен состоит из 110 аминокислотных остатков.
216
Расщепление иммуноглобулинов
Расщепление папаином
Расщепление пепсином
217
Активный центр антител
Важная роль в молекуле иммуноглобулина принадлежит
Антиген
активному центру, то есть участку связывания антитела с
Антиген-связывающий фрагмент
антигеном (паратопу). Активный центр антитела (паратоп)
образован вариабельными доменами легкой и тяжелой
цепей. Он представляет собой полость определенной
Паратоп
конфигурации. Размер, форма и распределение зарядов в
активном центре определяет его специфичность, то есть
способность связываться с определенной антигенной
Эпитопы
детерминантой. Конфигурация активного центра зависит
от аминокислотных последовательностей вариабельных
доменов как легкой, так и тяжелой цепей, поэтому замена
даже одной аминокислоты в этой области может привести
к изменению специфичности активного центра.
218
Многообразие антител
Для успешного распознавания и уничтожения патогенов необходимо большое разнообразие антител, распознающих
разные антигены. В каждом организме образуется огромное количество антител, но количество кодирующих их генов
ограничено размером генома. Участки, кодирующие компоненты антител, у человека располагаются на нескольких
хромосомах. На хромосоме 14 собраны гены, кодирующие варианты тяжёлой цепи, лёгкие цепи закодированы на
хромосомах 22 и 2. Вариабельные домены, образованные участками как лёгкой, так и тяжёлой цепей, у разных антител
различны. Эти различия формируются в процессе ре-аранжировки генов (VDJ-рекомбинации). В костном мозге при
созревании В-клетки в локусах ДНК, кодирующих вариабельные домены, происходят перестройки, в результате которых в
составе локуса остаётся по одному варианту субгенов V, D и J, а остальные варианты навсегда удаляются из генома.
Поскольку каждый субген присутствует в нескольких вариантах, их комбинации будут давать антитела с разной
специфичностью к антигенам. В ходе процесса VDJ-рекомбинации формируется уникальный участок ДНК, кодирующий
вариабельный домен. Поэтому каждая B-клетка может производить антитела только с одним вариабельным доменом.
VDJ-рекомбинация
Константный
домен
Вариабельный домен
219
Продуценты антител
В процессе превращения В-клеток в антителопродуцирующие клетки ядро В-лимфоцита уплотняется, объем
цитоплазмы увеличивается, в клетке развивается сеть мембран эндоплазматического ретикулума, образуется
большое количество рибосом. Такая клетка синтезирует и секретирует антитела одной антительной
специфичности, то есть антитела против того антигена, который вызвал эту дифференцировку.
Центриоли Комплекс
Микроворсинка Рибосомы
Гольджи
Митохондрии
Ядро
Ядро
Гранулярная
Лизосомы эндоплазматическая
сеть
В-лимфоцит Плазматическая клетка
220
Иммуноглобулины класса А Сывороточный
мономер IgA
Секреторный J-цепь
компонент
Димер IgA
Плазматическая клетка Эпителиальная клетка 221
Иммуноглобулины класса G
Иммуноглобулины G (IgG) являются наиболее часто встречающимися в кровотоке и IgG1 65%
межклеточной жидкости антителами. Они составляют главную часть гуморального
иммунитета. IgG — главный тип антител против патогенов (бактерий, вирусов, грибков).
Связывание IgG с патогенами вызывает их иммобилизацию и связывание друг с другом.
Опсонизация патогена молекулами IgG позволяет фагоцитам распознать, поглотить и
уничтожить его. Кроме того, IgG определяет классический путь активации системы
комплемента, который приводит к гибели патогена. Молекулы IgG также способны к IgG2 23%
связыванию и нейтрализации токсинов. IgG — единственный вид антител, способный к
проникновению через плаценту при помощи специальных рецепторов, обеспечивая
защиту плода. В течение первых шести месяцев младенец имеет, по сути, иммунитет Шарнирная
матери и защищен от тех патогенов, с которыми сталкивалась мать. область
IgG3 8%
IgG4 4% 222
Иммуноглобулины класса М Сывороточный IgM
Зрелый В-лимфоцит
223
Иммуноглобулины класса D Сывороточный IgD
Зрелый В-лимфоцит
224
Иммуноглобулины класса Е
Базофил
225
Эффекторные функции антител
Функции антител
226
Нейтрализация микробов и токсинов
Антитела способны нейтрализовать повреждающее действие микробов или их токсинов на чувствительные
клетки и ткани, что связано с блокадой микробных антигенов антителами, то есть их нейтрализацией. При
этом антитела связывают ту часть патогена (токсина, вируса), которая взаимодействует с соответствующим
рецептором на клетке хозяина. В результате этого нарушается взаимодействие патогена и клетки-мишени.
227
Опсонизация, стимулирующая фагоцитоз
Антитела
Антиген
Патоген
Fc-рецептор
Фагоцит
228
Антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность
При антитело-зависимой клеточной цитотоксичности NK-клетка
NK-клетки с помощью Fcγ-рецептора атакуют клетку-
мишень, покрытую IgG; эозинофил, имеющий Fcε- Fcγ-рецептор
рецепторы, атакует гельминт, покрытый IgE; Антитело
нейтрофил и макрофаг атакуют микроб, покрытый IgG.
Таким образом могут действовать и другие клетки,
имеющие на своей поверхности Fc-рецепторы.
Например, через эти рецепторы NK-клетки связывают
Fc-фрагменты IgG, прикрепленные к поверхности Гранула
инфицированных или опухолевых клеток и запускают Перфорин
перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности,
уничтожая клетку-мишень. Гранзим
Клетка-мишень
229
Комплемент-зависимый цитолиз
Антиген, расположенный на клетке, узнается антителами классов IgG и IgM. Антитела прикрепляются
Fab-фрагментами к антигенам на поверхности клетки. При их взаимодействии образуется комплекс
“клетка – антиген – антитело”. Комплекс “антиген-антитело” активирует комплемент по классическому
пути. При этом к Fc-фрагменту антител присоединяется комплемент с образованием анафилатоксинов
(С3а - С5а) и мембрано-атакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9. Происходит
комплемент-зависимый цитолиз.
С1
Антитело
Антиген
Лизис
Мембрано- клетки
атакующий
комплекс
С5-9 С1
С1
230
Иммунный фагоцитоз
Феномен иммунного фагоцитоза основан на поглощении Антитела
фагоцитами антигенов, входящих в состав иммунных Бактерия с
антителами IgG Fc-рецепторы
комплексов. Иммунный комплекс представляет собой к антителам
комплекс антигена с антителом. При этом антигенами
могут быть как отдельные молекулы, так и цельные
бактериальные клетки или их обломки. Иммунный
фагоцитоз осуществляется с участием молекул
иммуноглобулинов (антител). Фагоциты имеют на Фагоцит
клеточной мембране соответствующие рецепторы к Fc-
фрагменту антител, поэтому узнают и захватывают
иммунные комплексы - комплексы антигена с антителом,
в которых антиген соединен с активным центром антитела
при свободном Fc-фрагменте. В дальнейшем процесс
протекает как и при обычном фагоцитозе.
231
Динамика антителообразования при
гуморальном иммунном ответе
В течение 3-5 суток после первого проникновения антигена в организм
наблюдается латентный период. В это время происходит распознавание
антигена и образование клона плазматических клеток. Затем наступает
логарифмическая фаза. Первоначально синтезируются IgM.
Продолжительность этой фазы - до 7-15 суток. Постепенно количество
антител достигает максимального значения и наступает стационарная Первичный Вторичный
фаза продолжительностью 15-30 суток. Её сменяет фаза снижения ответ ответ
количества антител, которая продолжается от 1 месяца до полугода.
Постепенно образование IgM уменьшается и начинает преобладать
IgG
синтез IgG. После первичной антигенной стимуляции часть В- и Т-
лимфоцитов сохраняется в виде клеток памяти. IgM IgG
После вторичного попадания антигена в организм происходит активация lag
В-клеток памяти, и плазматические клетки сразу начинают продуцировать
антитела классов IgM и IgG. Продолжительность латентного периода
Первое Второе
значительно сокращена. Среди иммуноглобулинов доминируют антитела введение введение
класса IgG. Антитела образуются в более высоких дозах и циркулируют в
организме более длительное время.
232
Первичный и вторичный гуморальный
иммунный ответ
Характеристика Первичный ответ Вторичный ответ
233
Взаимодействие клеток в ходе
гуморального иммунного ответа
Таким образом, при развитии гуморального иммунного Цитокины
234
Общая схема гуморального иммунного
ответа
235
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Проникший в организм антиген поглощается АПК В клеточном иммунном ответе не участвуют ни антитела, ни система
(дендритными клетками, макрофагами). Эти клетки комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются
мигрируют вместе с антигеном в региональные макрофаги, натуральные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты, и
лимфоузлы, процессируют антиген и экспрессируют в ответ на антиген выделяются цитокины.
на своей поверхности комплексы пептидов с Клеточный иммунный ответ направлен преимущественно против
молекулами МНС и необходимыми ко-рецепторами. микроорганизмов, которые выживают в фагоцитах. Система
В свою очередь, Т- и В-лимфоциты имеют на своей клеточного иммунитета особенно эффективна против клеток,
поверхности рецепторы (TcR и BcR), участвующие в инфицированных вирусами, против грибов, простейших,
распознавании антигенов. внутриклеточных бактерий и против клеток опухолей.
237
Выбор типа иммунного ответа
Защита от
Тип иммунного ответа зависит от: внутриклеточных
патогенов,
- характера антигена (патогена); ИЛ-2
опухолей
Внеклеточные
патогены ИЛ-4, 5, 6, 9, 11, 13, 21, 25, 3, ГМ-КСФ
ИЛ-4
Защита от
внеклеточных
патогенов,
токсинов
Аллергия,
гуморальные
аутоиммунные
процессы
238
Клеточный иммунный ответ
Условия запуска клеточного иммунного ответа (дифференцировка Th0 в Th1):
1. Внутриклеточная бактериальная, вирусная, опухолевая или трансплантационная природа антигена.
2. Презентация антигена дендритной клеткой или макрофагом.
3. Микроокружение, характерное для лимфатических узлов.
4. Участие цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12, ИФНγ, ФНОα.
5. Реализация за счет клеток, обладающих цитотоксическим действием.
Т-киллеры
ИЛ-2
ИЛ-3
NK-клетки
ИФНγ
ФНОα
Активированные
макрофаги
239
Созревание и дифференцировка Т-
лимфоцитов
Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Ранние предшественники
Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где под влиянием “клеток нянек”, эпителиальных клеток тимуса, а также
гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор) они дифференцируются в
иммунокомпетентные клетки. На их мембране появляется Т-клеточный рецептор (TСR) для антигена, ко-рецептор CD3,
необходимый для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму, а также молекулы CD8 и CD4. Такие клетки называются двойными
позитивными клетками, так как их фенотип (ТCR+, CD3+, CD4+, CD8+). Затем Т-клетки подвергаются позитивной селекции, при
которой их TСR становится способным распознавать молекулу МНС
клеток тимуса. В результате этого выживают только лимфоциты, CD4-CD8-
способные распознавать собственные МНС. Т-клетки, реагирующие CD4+CD8+
“на свое”, разрушаются путем апоптоза (отрицательная селекция).
CD4+CD8-
В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается, и клетки Т-хелперы
становятся зрелыми. Клетки, сохранившие CD4, являются Т-хелперами, CD4-CD8+
и их ТCR распознает МНС-II, а сохранившие CD8 – цитотоксическими ЦТЛ
240
Дифференцировка Т-лимфоцитов
Стволовая
кроветворная клетка
Дифференцировка Т-лимфоцитов включает 2 стадии:
- антигеннезависимая дифференцировка; Клетка
- антигензависимая дифференцировка. предшественник
лимфопоэза
Антигеннезависимая дифференцировка протекает в тимусе, где из протимоцитов
образуются тимоциты, которые под влиянием тимических гормонов (α- и β-
тимозины, тимулин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор), “клеток нянек”,
эпителиальных клеток тимуса активно пролиферируют и приобретают специфические
Т-клеточные рецепторы (TСR) для распознавания различных АГ. Затем тимоциты
приобретают ко-рецепторы CD4 и CD8 и становятся двойными позитивными Т-
клетками. Эти клетки в фазу положительной селекции взаимодействуют с
молекулами MHC I и II класса на поверхности эпителиоретикулоцитов, обучаясь
распознавать “свое” и “чужое”. Тимоциты, TCR которых не смогли распознать
молекулы MHC I и II класса, погибают. В фазу отрицательной селекции формируются
Т-клетки, у которых сохраняется экспрессия одного из ко-рецепторов – либо CD4+
либо CD8+.
Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах
иммунной системы при контакте Т-лимфоцита с антигеном. CD4+ Т-лимфоциты
распознают антиген в комплексе с МНС-II, CD8+ Т-лимфоциты - в комплексе с МНС-I.
241
Переход от двойных позитивных Т-клеток
к однопозитивным CD4
TCR
TCR
CD4+ Т-клетка
CD8
CD3 CD3
TCR
TCR
CD8
CD3 CD3
CD8+ Т-клетка
Сигнал с СD4 отменяет
экспрессию СD8 и наоборот
TCR
Двойная позитивная Т-клетка
TCR
Однопозитивные Т-клетки
242
Положительная и отрицательная
селекция тимоцитов
243
Этапы формирования ко-рецепторов
Ко-рецепторы Т-клеточного рецептора:
- СD4 распознает МНС-II;
- СD8 распознает МНС-I.
В коре тимуса находятся двойные негативные
(СD3/ТСR – СD4-СD8-) и двойные позитивные
(СD3/ТСR – СD4+СD8+) Т-лимфоциты.
При переходе в мозговой слой тимуса клетки
теряют либо СD4, либо СD8 и становятся
однопозитивными:
- СD3/ТСR СD4+ - Т-хелперы;
- СD3/ТСR СD8+ - цитотоксические Т-клетки.
244
Виды Т-лимфоцитов
Т-хелперы (Т-помощники) участвуют в распознавании антигена и регуляции иммунного ответа, активируя Т-киллеры,
В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте или с помощью продуцируемых ими цитокинов. Т-хелперы
имеют на своей мембране рецепторы CD3, CD4 и TcR. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного
Рецептора с антигеном, связанным с молекулой МНС-II. По типу продуцируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на
3 типа:
- Т-хелперы 0 (Th0) – наивные недифференцированные Т-хелперы;
- Т-хелперы 1 типа (Th1) – клетки, способствующие развитию клеточного
иммунного ответа, активирующие ЦТЛ и синтезирующие гамма-
интерферон и интерлейкин-1;
- Т-хелперы 2 типа (Th2) – клетки, способствующие развитию
гуморального иммунитета и продуцирующие интерлейкины –
4, 5, 6, 10 и 13.
Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, ЦТЛ) имеют на
своей мембране рецепторы CD3, CD8 и TcR. Мишени Т-киллеров –
внутриклеточные патогены (вирусы, опухоли, некоторые бактерии).
Т-киллеры распознают антигены при взаимодействии их Т-хелпер ЦТЛ
Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами МНС-I.
245
Т-клеточный рецептор и его ко-рецепторы
Молекула ТCR закреплена в клеточной мембране Т-лимфоцита и представляет
собой димер, состоящий из альфа- и бета-цепей, соединенных дисульфидной
связью. Каждая цепь имеет по 2 домена (один константный домен C и один
вариабельный домен V).
Т-клеточный рецептор может распознавать как собственный “измененный” антиген
(антиген организма), так и “чужой” антиген. Внутриклеточный антиген представляет
МНС-I, а узнает его ТCR в комплексе с CD3 и CD8. Внеклеточный антиген
представляет МНС-II и узнает его ТCR в комплексе с CD3 и CD4. Каждый лимфоцит
работает либо с молекулами МНС-I, либо с молекулами МНС-II.
CD3-рецептор является ко-рецептором ТCR; его функция – транспорт ТCR из цитоплазмы клетки на клеточную поверхность,
стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны и передача сигнала в клетку.
CD4-рецептор выполняет роль ко-рецептора ТCR, участвует в распознавании антигена, представляемого АПК с участием МНС-II.
Экспрессируется на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках.
CD8-рецептор является ко-рецептором Т-клеточного рецептора, но участвует в распознавании антигена с участием МНС-I.
Экспрессируется на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов.
246
Разнообразие Т-клеточных рецепторов
Огромное разнообразие вариантов Т-клеточных
Зародышевая ДНК
рецепторов, как и разнообразие антител,
формируется в результате относительно рекомбинация
случайной “сборки” — событий рекомбинации,
Перестроенная ДНК
в ходе которых из имеющегося в геноме набора
V, D и J сегментов выбирается по одному варианту. транскрипция,
Сначала перестраиваются гены β-цепи, затем – сплайсинг,
трансляция
гены α-цепи Т-клеточного рецептора. Теоретически
Т-клеточный
реаранжировка генов TCR обеспечивает 1016-1018 рецептор
вариантов Т-клеточных рецепторов. Реально в
трансляция,
организме количество Т-лимфоцитов ограничено сплайсинг,
числом 109. транскрипция
Перестроенная ДНК
рекомбинация
Зародышевая ДНК
247
Поглощение антигена при клеточном
иммунном ответе
Проникновение антигена происходит путем
фагоцитоза (бактерии), рецепторного эндоцитоза
(вирусы), в результате опухолевой трансформации
самой клетки.
В случае фагоцитоза процесс становится
незавершенным, и возбудитель остается внутри
клетки для дальнейшего развития. К таким патогенам
относятся микобактерии, хламидии, риккетсии и
другие микробы. Жизненный цикл этих патогенов
внутри клетки протекает по-разному (в фагосомах,
в цитоплазме и других образованиях).
248
Процессинг антигена при клеточном
иммунном ответе
В ходе процессинга исходный антиген расщепляется на короткие пептиды цитозольными протеазами. Затем полученные
пептидные фрагменты доставляются транспортером (ТАР) в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) при участии белков
теплового шока. TAP переносит цитозольные пептиды в люмен ЭПР с затратой АТФ. В люмене ЭПР имеется несколько
шаперонов, связанных со сборкой MHC-I (калнексин,
калретикулин и тапазин). Пептиды загружаются на Клеточная мембрана МНС-I со встроенным пептидом
MHC-I через пептид-связывающую бороздку, которая
расположена между двумя α-спиралями в нижней
части доменов α1 и α2 MHC-I. Когда от комплекса Аппарат
MHC-I с фрагментом антигена отделяется тапазин, Гольджи
MHC-I выходит из ЭПР и транспортируется к Транспортер
поверхности клетки внутри экзоцитозных везикул. ТАР1/ТАР2
Пептид, встраиваемый в молекулу MHC-I, состоит Полиубиквин
ИЛ-1, 12, 18
Фагоцитоз
CD28 CD80/86
ИЛ-2
Антиген
TCR MHC-I
ЦТЛ Макрофаг
Процессинг
CD8
250
Бластные клетки и Т-клетки памяти
Клон
ЦТЛ
Бласт
Активированный ЦТЛ трансформируется в бластные клетки,
которые начинают активно делиться. В результате деления ЦТЛ Бласт
происходит увеличение количества ЦТЛ, специфичных
представленному антигену. Кроме специфичных ЦТЛ
образуются Т-клетки памяти.
Т-лимфоциты
памяти
251
Варианты клеточного иммунного ответа
В зависимости от локализации патогенов внутри клетки, различают 2 варианта клеточного иммунного ответа:
• Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ - патоген локализуется в цитозоле клетки (вирусы,
трансплантационные антигены). Цитотоксическое действие – способность ряда клеток разрушать клетки
собственного организма, проявляющие свойства чужеродности.
• Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ - патоген локализуется в гранулах (бактерии-внутриклеточные
паразиты: хламидии, риккетсии, микобактерии; простейшие; грибы).
Макрофаг
Т-хелпер Т-киллер
Т-клетка
Клетка-мишень
252
Цитотоксический клеточный иммунный
ответ
Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ реализуется цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами (ЦТЛ) или Т-
киллерами и частично NK-клетками.
Этапы цитотоксического клеточного иммунного ответа:
1. Презентация дендритными клетками антигена CD8+ Т-лимфоцитам, приводящая к их активации.
2. ИЛ-2-зависимая пролиферация CD8+ Т-клеток, аутокринная или индуцируемая CD4+ Т-лимфоцитами.
3. Дифференцировка CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), сопутствующая пролиферации.
4. Реализация цитолиза клеток-мишеней.
255
Цитотоксины
Перфорин представляет собой белок, который накапливается в гранулах. При высвобождении из гранул в присутствии ионов
кальция перфорин полимеризуется и образует в мембране клетки-мишени пору диаметром около 16 нм. Через эту пору
внутрь клетки проникают гранзимы, гранулизин, вода,
ионы. В результате этого клетка-мишень погибает. Конъюгат ЦТЛ
Гранзимы являются протеазой хемотрипсинового и клетки-мишени
Гранулы
ряда. Они расщепляют сериновые протеазы (каспазы),
Запуская механизм апоптоза. Они синтезируются ЦТЛ.
Они действуют на ферменты, вызывающие апоптоз
клетки-мишени. При этом происходит разрушение ЦТЛ Клетка-мишень
ДНК и белков клетки. Экзоцитоз
Гранулизин – это фермент, повреждающий мембрану гранул
256
Fas-опосредованный и цитокиновый
механизмы цитотоксичности
Fas-опосредованный апоптоз происходит в результате
взаимодействия Fas-лиганда (FasL), экспрессируемого Т- CD4+Т-клетка
клеткой, и Fas-рецептора клетки-мишени. Fas-рецептор на ЦТЛ
клетке-мишени экспрессируется, например, при ее
инфицировании вирусом. При взаимодействии лиганд- ФНО-α
FasL
рецептор активируются внутриклеточные каспазы,
Fas Рецептор для ФНО
приводящие клетку к апоптозу.
258
Гранулема
При неэффективном клеточном ответе воспалительного типа, в случаях,
когда разрушения и переваривания внутриклеточных патогенов не
Th1-клетки
происходит, формируется гранулема. Гранулема представляет собой
морфологическую структуру округлой формы, в центре которой
расположены инфицированные макрофаги, а также клеточный детрит и Гигантские
многоядерные
патогены, освободившиеся в результате разрушения макрофагов. клетки
Вследствие слияния макрофагов образуются гигантские многоядерные Эпителиоидные
клетки. Некоторые макрофаги претерпевают морфологические клетки
изменения, приобретая фенотип так называемых эпителиоидных клеток.
Периферическая часть гранулемы образована активированными
макрофагами, лишенными патогенов, и Т-лимфоцитами
(преимущественно Th1-клетками). Формирование гранулемы сопряжено с
с деструкцией ткани и нарушением функционирования определенного
участка пораженных органов (например, легких при туберкулезе), что
Внутриклеточные Активированные
делает ее патологическим образованием. С другой стороны, гранулема бактерии макрофаги
представляет способ изоляции патогена, с уничтожением которого
иммунная система не справляется, и в этом смысле выступает как
защитное приспособление организма
259
Патологические процессы с участием
клеточного иммунного ответа
Аутоиммунные
заболевания
Реакции отторжения
трансплантата
Патологические Контактная форма
процессы
Гиперчувствительность Туберкулиновая
замедленного типа форма
Гранулематозная
Реакция трансплантат форма
против хозяина
260
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Реакции гиперчувствительности
Иммунопатологические реакции:
Реакции гиперчувствительности (аллергические реакции) - РГЧ
Иммунодефицитные заболевания
Аутоиммунные заболевания
Иммунопролиферативные заболевания
262
Реакции гиперчувствительности –
аллергические реакции
Термин “аллергия” ввел в практику в 1906 г. австрийский педиатр Клеменс фон Пирке для обозначения состояний необычно
повышенной реактивности, которые он наблюдал иногда у детей при инфекционных заболеваниях. В настоящее время
термином аллергия обозначают сверхчувствительность иммунной системы организма при повторных воздействиях антигена
на организм, ранее подвергнутый воздействию этого антигена. Приобретение повышенной чувствительности к чужеродным
агентам после предварительного воздействия этого агента на организм называется сенсибилизацией. Следовательно,
гиперчувствительность – это повышенная чувствительность организма к повторному проникновению антигена. Антигены,
приводящие к развитию аллергических реакций, называются аллергенами.
Роберт Кук
В 1968 г. английские иммунологи Филип Джелл и Роберт Кумбс предложили новую
классификацию РГЧ:
1. РГЧ немедленного типа (ГНТ):
- Тип 1 - анафилактические реакции (реагиновые, IgE-опосредованные);
- Тип 2 – цитотоксические реакции (цитолитические);
- Тип 3 – иммунокомплексные реакции (болезни иммунных комплексов).
Филип Джелл и Роберт Кумбс 2. РГЧ замедленного типа (ГЗТ):
- Тип 4 – клеточно-опосредованные реакции (обусловлены взаимодействием антигена с
макрофагами и Тх1-лимфоцитами).
264
Классификация РГЧ
Тип Название Чем
опосредована Тип I Тип II Тип III Тип IV
Иммунный
Реакции немедленного типа (ГНТ) Аллерген+ комплекс
IgE-рецептор
Гемолитическая Сыпь
Анафилаксия Сывороточная
Мышечная
РГЧ V типа – антирецепторные реакции анемия болезнь
дистрофия
265
РГЧ I типа – анафилактические реакции
РГЧ I типа называются также анафилактическими реакциями (острыми, сильно выраженными, разрушающими),
реагиновыми реакциями (реагины – аллергические антитела), IgE-опосредованными реакциями, IgE-
зависимыми реакциями.
РГЧ I типа развиваются следующим образом. Некоторые антигены (яды насекомых, некоторые продукты
питания, пыльца растений, пылевой клещ) после первичного проникновения в организм вызывают образование
плазмоцитами иммуноглобулинов класса Е (IgE). IgE своим Fc-фрагментом связываются с Fc-рецептором (FcεR) на
поверхности тучных клеток и базофилов. Выработку IgE стимулируют ИЛ-4 и ИЛ-10, вырабатываемые Th-2, а
угнетают ИНФγ и ИЛ-2, выделяемые Th-1.
При повторном поступлении в организм такого же аллергена происходит перекрестное сшивание мембрано-
связанного IgE. Это приводит к формированию сигнала внутрь клетки, дегрануляции клеток и высвобождению
медиаторов (гистамина, кининогена). В результате этого наблюдается расширение кровеносных сосудов,
сокращение гладких мышц, выделение слизи и другие эффекты.
266
Схема развития РГЧ I типа
Иммунологическая стадия:
- первичное проникновение антигена (аллергена) в организм
через кожу или слизистые; Первый Аллерген Выброс
контакт с медиаторов
- поглощение и процессинг антигена с помощью АПК; аллергеном (дегрануляция)
В-клетка
- презентация антигена с помощью МНС-II Т2-хелперам;
- узнавание АГ+ МНС-II и синтез Т2-хелперами цитокинов
(ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13);
- продукция В-клетками (плазмоцитами) именно IgE. Синтез
IgE особенно индуцирует ИЛ-4;
Плазматическая Аллерген
- связывание IgE своим Fc-фрагментом с FcεR-рецептором
клетка
на поверхности базофилов и тучных клеток. IgE
Патохимическая стадия: Гранулы
- повторное поступление антигена в организм;
- перекрестное сшивание молекул мембраносвязанного IgE; Рецептор IgE
- дегрануляция клеток и высвобождение медиаторов. Повторный
Патофизиологическая стадия: контакт с
аллергеном
- развитие клинических симптомов.
Тучная
РГЧ I типа развивается в течение нескольких секунд и минут клетка
после повторного проникновения аллергена в организм.
267
Дегрануляция тучных клеток и базофилов
Участники РГЧ I типа: Гранулы Антиген
- антигены (аллергены);
- иммуноглобулины класса Е (IgE);
- базофилы и тучные клетки.
Существенными признаками базофилов и тучных клеток IgE
является наличие на их мембранах рецепторов для Fc-
фрагментов IgЕ и набор биологически активных медиаторов, Ядро
содержащихся в клетках в составе гранул.
Базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани в очаг
воспаления.
Тучные клетки локализуются в соединительной ткани
слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и в
соединительной ткани по ходу кровеносных сосудов.
Медиаторы:
Гистамин
Гепарин
Серотонин
Лейкотриены
Простагландины Интактная клетка Подвергнувшаяся дегрануляции
268
Развитие РГЧ I типа
IgE, образовавшийся после первого поступления Первичное проникновение Повторное проникновение
антигена в организм, прикрепляется своим Fc- аллергена аллергена
фрагментом к тучным клеткам и/или базофилам.
Повторно поступивший в организм антиген Процессинг
связывается с активными центрами двух молекул и презентация Аллерген
иммуноглобулина Е. В результате такой аллергена Фармакологические
перекрестной сшивки высокоафинных Fc- Fc-рецептор
эффекты
рецепторов внутрь клетки поступает сигнал. По IgE
Тучная
MHC-II
образовавшемуся сигналу разрушаются TcR
CD4 клетка
внутриклеточные гранулы, и из клеток Освободившиеся
медиаторы
выбрасываются биологически активные
медиаторы.
ИЛ-4 Цитокины Воспаление
ИЛ-10 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 ФНОα, ИЛ-5 и др.
ИЛ-13
Презентация Дегрануляция
Продукция IgE тучных клеток, Клинические эффекты
антигена
выделение цитокинов
269
Клинические эффекты
Гистамин вызывает констрикцию (сужение, стягивание) эндотелиальных
клеток, уменьшение плотности контактов между эндотелиоцитами,
выход сыворотки из сосудов в ткани, вазодилятацию (расслабление
гладких мышц сосудистой стенки). Гепарин и серотонин вызывают
расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой
мускулатуры. Лейкотриены вызывает бронхоконстрикцию.
Простагландины вызывают вазодилятацию и бронхоконстрикцию.
Следовательно, они вызывают повышение проницаемости сосудов, отек
Отек Квинке Ринит
ткани, спазм гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, падение
артериального давления, гиперсекрецию слизи из слизистых желез.
Клинически это проявляется падением давления, отеками.
Нозологические формы анафилактических реакций:
1. Атопии (поллинозы, отек Квинке, аллергический ринит, аллергический
конъюнктивит, аллергическая крапивница, пищевая аллергия – особенно
у детей раннего возраста, бронхиальная астма).
2. Анафилактический шок – острое развитие коллапса, отеков, спазма
гладкой мускулатуры, нередко заканчивается смертью.
Крапивница Конъюнктивит
270
Медиаторы, клетки-мишени, эффекты
Медиаторы:
Различные проявления аллергических
Вазоактивные Эйкозаноиды: Протеазы: Фактор Фактор
реакций связаны с тем, что разные амины: гистамин, лейкотриены, триптазы, агрегации хемотаксиса
медиаторы воздействуют на разные гепарин, серотонин простагландины химазы тромбоцитов эозинофилов
клетки-мишени (ткани), вызывая разные
эффекты. Например, вазоактивные
амины, воздействуя на гладкие мышцы,
вызывают их сокращение, а воздействуя
на мелкие сосуды, вызывают их
Мишени:
расширение и усиление проницаемости. Гладкие Мелкие Нервные Слизистые Тромбоциты Эозинофилы
мышцы сосуды окончания железы
Эффекты:
Сокращение Расширение, Зуд Секреция Агрегация Миграция,
повышение слизи активация
проницаемости
271
Эффекты активации тучных клеток
Активация тучных
клеток и выброс
содержимого гранул
Накопление жидкости в
Блокада дыхательных
тканях вследствие
путей (одышка, кашель,
повышенного тока
Выброс желудочно- мокрота)
лимфы, увеличения
кишечного содержимого Отек и секреция слизи в
клеток и белка в тканях.
(диарея, рвота) носовых ходах
Гипотензия, ведущая к
Слезотечение
анафилактическому
Чихание
шоку
272
Диагностика, профилактика и лечение
аллергических реакций
Диагностика аллергических реакций заключается в постановке кожных
аллергических проб с целью определения специфического аллергена,
вызывающего аллергическую реакцию.
В лабораторной практике для определения IgE, специфичного к
конкретным аллергенам, применяют иммуноферментный анализ и
радиоиммунный тесты.
Профилактика: исключение контакта с аллергеном; при необходимости
- дробное введения гетерологичной лечебной сыворотки (метод,
предложенный Александром Михайловичем Безредка) и назначение
антигистаминных препаратов.
Лечение аллергических реакций заключается в проведении
гипосенсибилизации (подкожное введение возрастающих доз аллергена).
В результате этого происходит преимущественный синтез IgG, а не IgE,
поэтому аллергических реакций не наблюдается.
273
РГЧ II типа - цитотоксические реакции
Цитотоксические (цитолитические) реакции развиваются в
ответ на антигены собственных тканей или экзогенные С1
антигены. Эти антигены локализуются на клеточных Антитело
Антиген
мембранах.
Лизис
Этапы развития реакций: Мембрано-
клетки
атакующий
1. Проникновение антигена в организм и прикрепление комплекс
С1
С5-9
его к мембране клетки (экзогенный антиген) или наличие С1
C3b Опсонизация
С1
Fc-фрагмент + C3b
антигена на клеточной мембране организма (эндогенный
антиген). Антиген
Антитело
2. Выработка на антиген антител IgG или IgM. Fc-рецептор
3. Связывание антигена с антителами IgG или IgM.
4. Присоединение к комплексу АГ+АТ комплемента.
5. Лизис клетки по трем направлениям:
- комплементзависимый цитолиз (а); Лизис
клетки
- фагоцитоз (б);
- антителозависимая клеточная цитотоксичность (в).
274
Проявления цитотоксических реакций
Проявления РГЧ II типа:
- гемолитическая болезнь новорожденных (ретикулоцитоз), которая развивается при резус-конфликте матери
и плода;
- тромбоцитопеническая пурпура - иммунный лизис тромбоцитов, нарушение свертываемости крови,
множественные кровоизлияния;
- лекарственно-индуцируемая гемолитическая анемия;
- гранулоцитопения;
- гемотрансфузионные реакции (переливание несовместимых эритроцитов);
- аутоиммунные болезни (аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, злокачественная
миастения), обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей.
Время развития цитотоксических реакций – минуты или часы.
Диагностика этих заболеваний заключается в определении циркулирующих противотканевых антител.
Тромбоцитопеническая пурпура
Вульгарная пузырчатка
275
Гемолитическая болезнь новорожденных
Антитела вырабатываются на антиген D системы резус-факторов.
У RhD- матери при первой беременности ребенок наследует от отца антиген RhD+. В процессе беременности эритроциты
плода проникают в кровь матери и в организме матери вырабатываются RhD-антитела класса IgM и клетки памяти.
При повторной беременности RhD+ плодом в организме матери синтезируется большое количество IgG, специфичных D-
антигену, которые проходят через плаценту и вызывают гемолиз RhD+ эритроцитов плода (результат - гемолитическая
болезнь новорожденных или внутриутробная гибель плода).
Профилактика – введение резус-отрицательной матери готовых анти-D-антител IgG-класса (регуляция иммунного ответа
антителами).
276
Лекарственно-индуцированная
гемолитическая анемия
Гаптеновый Иммунокомплексный Аутоиммунный
Лекарственно-индуцированная иммунная механизм механизм механизм
Препарат (гаптен) Образование комплексов Препарат индуцирует
гемолитическая анемия — это вариант связывается с эритроцитами “антитело к препарату + образование антител
гемолитической анемии, возникающей как и вызывает образование препарат + комплемент” к эритроцитам
антител к комплексу
реакция на лекарственные препараты. “гаптен+эритроцит”
Механизмы развития лекарственно-
Препарат
индуцированной анемии могут быть
Препарат
различными: Антитело C3b
Эритроцит Антитело
- гаптеновый; Эритроцит
- иммунокомплексный;
- аутоиммунный.
Выделение нейтрофилами
ферментов лизосом
278
Проявления иммунокомплексных
реакций
АТ
Клинические примеры реакций III типа — сывороточная болезнь АГ
(после попадания чужеродных белков или медикаментов в
кровоток), экзогенный аллергический альвеолит (после Иммунные комплексы
фиксирования комплексов в лёгочных капиллярах),
аллергический артрит (после фиксирования комплексов в Нейтрофилы Комплекс АГ+АТ
279
РГЧ IV типа - гиперчувствительность замедленного
типа, клеточно-опосредованная реакция
РГЧ IV типа (гиперчувствительность замедленного типа, ГЗТ, клеточно-опосредованная реакция) проявляется в
тех случаях, когда макрофаги поглощают чужеродный материал, но не способны его элиминировать. ГЗТ
происходит с участием Т-лимфоцитов. Эта реакция развивается через 1-3 суток после повторного поступления
антигена в организм. При РГЧ IV типа в качестве антигена может выступать гаптен, который в коже связывается
с белками – носителями, и образующиеся комплексы “гаптен+белок-носитель” поглощаются АПК и
переносятся в лимфатические узлы. В лимфоузлах происходит стимуляция Т-клеток, которые мигрируют в
кожу, где происходит их накопление и пролиферация. В результате этого возникает воспаление.
ГЗТ развивается без участия антител.
Существуют 3 формы РГЧ IV типа: Форма Время Клиника
- контактная форма;
- туберкулиновая форма; Контактная 48-72 часа Экзема, отеки
- гранулематозная форма.
Каждая форма РГЧ IV типа сопровождается Туберкулиновая 48-72 часа Местная индурация
развитием характерных клинических симптомов.
Гранулематозная 21-28 суток Уплотнение в коже,
легких и др.
280
Контактная форма – экзематозная
реакция
Контактная форма или экзематозная реакция возникает при попадании в организм гаптенов (соединения никеля, хрома,
компонентов синтетических моющих средств). Основными АПК при контактной форме являются дендритные клетки кожи.
Реакция контактной гиперчувствительности протекает в 2 стадии:
- стадия сенсибилизации;
- стадия проявления.
Период сенсибилизации длится около 2 недель. Гаптен, проникнув в кожу, соединяется с белком. Этот комплекс поглощают
дендритные клетки, которые впоследствии презентируют гаптен-белковый комплекс Т-лимфоцитам. В сенсибилизированном
организме после повторного контакта с антигеном в течение 48-72 часов происходит миграция Т-лимфоцитов к месту
контакта с антигеном. В результате этого развивается местная воспалительная реакция. Экзематозная реакция часто
проявляется в виде контактного дерматита.
281
РГЧ туберкулинового типа
Гиперчувствительность туберкулинового типа развивается в ответ на введение туберкулина. Туберкулин - это фильтрат убитой
культуры туберкулезной палочки, содержащий бактериальные антигены. Впервые туберкулин был получен Р. Кохом в 1890
году. Реакция гиперчувствительности на туберкулин возникает только у лиц, в организме которых присутствуют живые
клетки возбудителя туберкулеза. После внутрикожного введения туберкулина к месту введения мигрируют моноциты и
сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые выделяют цитокины (ФНОα и ФНОβ). Эти цитокины повышают
проницаемость сосудистой стенки, в результате чего в месте введения туберкулина образуется воспалительный инфильтрат,
который достигает максимальных размеров через 48 часов.
ФНОβ
Th1
АПК Покоящийся Активированный
Т-хелпер макрофаг макрофаг
Цитокины Активированные
Макрофаги Т-хелперы
Т-хелперов макрофаги
282
Гранулематозная гиперчувствительность
Гранулематозная гиперчувствительность развивается в
АПК
тех случаях, когда инфекционный агент остается
жизнеспособным в макрофагах (при туберкулезе,
бруцеллезе, проказе). Активированный макрофаг, Антиген ИЛ-12
283
Кожно-аллергические пробы
При некоторых инфекционных болезнях (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.), которые сопровождаются
развитием РГЧ IV типа в диагностике используют кожно-аллергические пробы с аллергенами – антигенами
возбудителей (туберкулин, бруцеллин, тулярин и др.).
284
РГЧ V типа – антирецепторные реакции
В последние годы выделяют пятый тип реакций гиперчувствительности –
реакцию гиперчувствительности, при которой антитела оказывают
стимулирующее влияние на клетки (гиперреактивность). При реакции V Антитела к
типа происходит аутосенсибилизация, обусловленная антителами к Гипофиз рецептору ТТГ
антигенам клеточной поверхности, например, к рецепторам гормонов (β- ТТГ
адренорецепторам, ацетилходиновым, инсулиновым рецепторам).
Связывание антител с рецептором обусловливает активацию клетки и Рецептор ТТГ
усиление синтеза гормона. Примером такой реакции является
тиреотоксикоз (Базедова болезнь, болезнь Грейвса) – аутоиммунное
заболевание, при котором происходит гиперпродукция тироксина. В
патогенезе этого заболевания основное значение придается образованию Клетка
стимулирующих антител к рецепторам тиреотропного гормона - ТТГ (АТ- щитовидной
железы
рТТГ), находящегося на мембране тироцитов. В результате
взаимодействия с антителом этот рецептор приходит в активное
состояние, запуская пострецепторный каскад синтеза тиреоидных
гормонов (тиреотоксикоз) и стимулируя гипертрофию тироцитов
(увеличение щитовидной железы). В отличие от других аутоиммунных РГЧ при Базедовой болезни
заболеваний при тиреотоксикозе происходит не разрушение, а
стимуляция органа-мишени.
285
Инсулиннезависимый сахарный диабет
При инсулиннезависимом сахарном диабете (сахарном
диабете 2 типа) образуются антитела к рецепторам для
инсулина. Этот тип сахарного диабета развивается в
пожилом возрасте. В этом случае нарушается восприятие
сигнала от инсулина при неизменной его продукции.
Нарушается функция трансмембранного белка GLUT4,
выполняющего роль переносчика глюкозы внутрь клетки.
Применение препаратов инсулина при этой форме
заболевания неэффективно. Инсулин Инсулиновый Глюкоза
рецептор
GLUT4
286
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Иммунодиагностические реакции
288
Реакции агглютинации и ее
разновидности
Антигены
Реакция агглютинации (лат. agglutination – склеивание) позволяет выявлять корпускулярные
антигены, то есть антигены, локализованные на поверхности крупных частиц (микроорганизмов,
клеток различного происхождения, неорганических частиц). Механизм реакции агглютинации (РА) IgM
заключается в том, что антитело взаимодействует одним активным центром с одним антигеном, а
другим активным центром - с другим антигеном. В результате такого взаимодействия образуется
агглютинат.
Разновидности реакции агглютинации:
- ориентировочная (пластинчатая) РА на стекле; IgG
- развернутая РА; РА с циликлонами Антигены
- реакция ко-агглютинации; Группа крови
- реакция латекс-агглютинации.
Реакция агглютинации используется для: Варианты РА с различными
- определения возбудителя, выделенного от больного; антителами
- определения антител в сыворотке крови больного;
- определения групп крови.
289
Ориентировочная реакция агглютинации
Ориентировочная (пластинчатая) реакция агглютинации позволяет идентифицировать
возбудителя с помощью известной сыворотки или определить антитела в сыворотке
крови с помощью известных антигенов (бактерий). При определении возбудителя
используют агглютинирующую диагностическую сыворотку, а при определении антител –
антигенный диагностикум. Ориентировочная реакция агглютинации проводится на
предметном стекле при комнатной температуре. Для этого на обезжиренное предметное
стекло пастеровской пипеткой наносят каплю диагностической сыворотки в разведении
1:10 - 1:20 и каплю раствора хлорида натрия (контроль). Бактериологической петлей берут
чистую культуру исследуемого микроорганизма с поверхности скошенного агара (или
часть изолированной колонии, или каплю бульонной культуры), переносят как в каплю
сыворотки, так и в каплю раствора хлорида натрия и перемешивают. Результат реакции
учитывают визуально через 3-5 минут или с помощью лупы (увеличение х5). При
положительной реакции в капле прозрачной сыворотки отмечают появление хлопьев
(крупных или мелких), особенно хорошо видимых на темном фоне при покачивании
предметного стекла. В случае отрицательной реакции жидкость остается равномерно
мутной.
290
Развернутая реакция агглютинации
Развернутая реакция агглютинации используется как для
определения антител и установления их титров в +++ ++ + + - -
сыворотке крови, так и для определения антигенов
(возбудителя).
Для определения антител и их титров в сыворотке крови к
разведениям сыворотки крови добавляют антигенный
диагностикум (взвесь известных убитых микроорганизмов
или частицы с сорбированными на них известными
антигенами).
При определении возбудителя к разведениям известной
агглютинирующей сыворотки добавляют взвесь бактерий,
выделенных от больного. Положительная реакция
проявляется образованием хлопьевидного осадка. 1/20 1/40 1/80 1/160 1/320 1/640
Титр 1/160
291
Реакция ко-агглютинации
Реакция ко-агглютинации (РКоА) основана на способности
Белок А
белка А золотистого стафилококка неспецифически
связывать Fc-фрагменты иммуноглобулинов, оставляя
свободными их Fab-фрагменты. В реакции ко-агглютинации IgG
Бактерия
Стафилококк Стафилококк
используют диагностикумы, состоящие из стафилококков с
сорбированными на их поверхности известными
антителами. При добавлении к такому диагностикуму
соответствующих антигенов происходит их связывание с
активными центрами антител (Fab-фрагментами). В Антигены
результате такой ко-агглютинации образуются хлопья,
состоящие из стафилококков, антител диагностической
известной сыворотки и антигенов неизвестного
исследуемого микроба.
292
Реакция латекс-агглютинации
Реакция агглютинации латекса или реакция латекс-агглютинации
(РАЛ или РЛА) предусматривает использование латексного Частица
латекса
диагностикума. Латексный диагностикум представляет собой
частицы латекса (полистирола), покрытые антигенами Частица
латекса
(латексный антигенный диагностикум) для выявления антител
или антителами (латексный антительный диагностикум) для
выявления антигенов.
Частицы латекса, нагруженные антигеном или антителами,
Антиген
Антиген Антитело
Антитело
используют в реакции определения неизвестного антигена по
известной сыворотке или неизвестных антител по известному Антиген
Антиген Антитело
Антитело Патоген
Патоген
294
Реакция непрямой гемагглютинации
Реакцию непрямой или пассивной гемагглютинации (РНГА 1:20
1:20 1:40 1:80 1:160 1:320
1:320 11:640 Контроль
:640 Контроль
или РПГА) проводят в двух вариантах: с известным антигеном
для обнаружения антител и с известными антителами
(сывороткой) для выявления неизвестного антигена. В РНГА
используют эритроцитарные диагностикумы: эритроцитарный
антигенный диагностикум (для обнаружения антител) или
эритроцитарный антительный диагностикум (для
обнаружения антигенов).
При постановке РНГА для определения титра антител в
сыворотке крови используют агглютинационные пробирки
или полистироловые планшеты. С этой целью к разведениям
сыворотки крови больного добавляют эритроцитарный
антигенный диагностикум. При положительной реакции
склеенные антителами эритроциты выпадают на дно в виде
фестончатого осадка (“перевернутого зонтика”). При
отрицательной реакции эритроциты оседают на дно в виде
плотного осадка (“пуговки”). “Зонтик”
“Зонтик” “Пуговка”
“Пуговка”
295
Реакция торможения гемагглютинации
Реакция торможения гемагглютинации (РТГА) широко используется при исследовании гемагглютинирующих вирусов. Она
основана на том, что некоторые вирусы (в частности, вирусы гриппа) обладают гемагглютинирующей способностью за счет
наличия у них гемагглютининов. При контакте таких вирусов с эритроцитами наступает гемагглютинация.
При наличии в сыворотке крови соответствующих антител гомологичный вирус связывается с этими антителами и утрачивает
свою гемагглютинирующую активность. В результате этого вирусы нейтрализуются антителами и теряют способность
агглютинировать эритроциты. В РТГА эритроциты являются индикатором наличия вируса в смеси. Агглютинация эритроцитов
указывает на наличие в смеси свободного вируса, а отсутствие гемагглютинации (торможение гемагглютинации) - на
нейтрализацию вируса антителами.
Эритроциты Вирусы
Нейтрализация вирусов
Эритроциты Антивирусные
Антивирусные Вирусы Нейтрализация вирусов
антителами,
антитела
антитела антителами, торможение
торможение гемагглютинации
гемагглютинации
296
Иммуноферментный анализ
+ субстрат
+ субстрат
Для проведения IGRA-теста берут кровь пациента, выделяют лимфоциты, добавляют к ним микобактериальные антигены
и определяют выделение Т-лимфоцитами гамма-интерферона. Для активации Т-лимфоцитов используют смесь 2 или 3
антигенов микобактерий, не встречающихся в вакцинном штамме БЦЖ и отсутствующих у нетуберкулезных
микобактерий. Эти антигены присутствуют только у возбудителя туберкулеза человека (Mycobacterium tuberculosis) и у
микобактерий “туберкулезного комплекса” (M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti).
298
Квантифероновый тест – QuantiFERON-TB
Gold Plus (QFT-Plus-тест)
Квантифероновый тест выявляет клеточный
иммунный ответ на пептидные антигены,
симулирующие микобактериальные
протеины. Антигены, используемые в QFT-
Plus-тесте, представляют собой смесь Отбор крови
протеинов ESAT-6 и CFP-10. Эти антигены в пробирки Отбор плазмы
с антигенами Центрифугирование крови
стимулируют образование гамма-
интерферона в Т-клетках лиц,
инфицированных M. tuberculosis и
микобактериями “туберкулезного комплекса”. Внесение плазмы
и конъюгата в
Для проведения теста у пациента отбирают планшеты
кровь и в плазме крови определяют наличие
гамма-интерферона по методике ИФА в Внесение Учет
субстрата результатов
планшетах.
299
Т-спот – тест (T-SPOT.TB)
Этот тест позволяет определять в крови количество Т-клеток (CD4
и CD8), вырабатывающих гамма-интерферон, который
продуцируется в ответ на стимуляцию микобактериальными
антигенами ESAT-6 и CFP-10.
В лаборатории из крови получают мононуклеары, которые
инкубируют с микобактериальными антигенами ESAT-6 и CFP-10 Внесение в лунки
Внесение Т-клеток
антигенов и антигенов.
и Т-клеток, Интерферонсвязывается
Интерферон захватывается
для стимуляции клеток. Секретированный этими клетками Т-клетки высвобождают интерферон.
высвобождающих интерферон антителами
с антителами
300
Иммуноблоттинг
Иммуноблоттинг представляет собой метод выявления
белков, основанный на сочетании электрофореза и ИФА.
Для этого метода предварительно готовятся стрипы,
представляющие собой полоски нитроцеллюлозной
мембраны с нанесенными белками (антигенами). Для
получения стрипов антигены возбудителя разделяют с
помощью электрофореза в полиакриламидном геле, затем
переносят их из геля на нитроцеллюлозную мембрану,
которую разрезают на полоски (стрипы). В лаборатории
обработку стрипов проводят как в ИФА: на полоски
наносят сыворотку больного, затем несвязавшиеся
антитела отмывают и наносят антииммуноглобулиновую
сыворотку, меченую ферментом (конъюгат).
Образовавшийся комплекс (антиген + антитело больного +
антитело против иммуноглобулина человека) выявляют с
помощью хромогенного субстрата, изменяющего окраску
под влиянием фермента. При наличии комплекса антиген-
антитело-антисыворотка на стрипе появляются
окрашенные зоны.
301
Реакция иммунофлюоресценции
При люминесцентной (флюоресцентной) микроскопии препараты
окрашивают специальными красителями (флюорохромами), которые
связываются со специфическими клеточными структурами и под
влиянием УФ-лучей обусловливают свечение объекта.
Реакция иммунофлюоресценции (РИФ) предусматривает
использование специфичных иммуноглобулинов, меченых
флюорохромами (например, флюоросцеином изотиоцианатом). Люминесцентная микроскопия
M. tuberculosis
Комплекс “антитело+флюорохром” позволяет выявлять низкие
концентрации антигенов.
Прямой метод РИФ основан на том, что микробы, обработанные
антителами, мечеными флюорохромами, способны светиться в УФ-
лучах.
Бактерия
Непрямой метод РИФ заключается в выявлении комплекса Бактерия
“антиген+антитело” с помощью антиглобулиновой сыворотки, меченой
флюорохромом.
Флюорохром
Флюорохром
303
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
“Уральский государственный медицинский университет”
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Иммунопрофилактика и
иммунотерапия инфекционных
заболеваний
305
Иммунопрофилактика
Иммунопрофилактика - метод индивидуальной или массовой защиты населения от инфекционных заболеваний
путем создания или усиления искусственного иммунитета при помощи вакцин.
Иммунопрофилактика
Неспецифическая Специфическая
306
Неспецифическая иммунопрофилактика
Неспецифическая иммунопрофилактика предполагает:
– следование здоровому образу жизни (качественное
полноценное питание, здоровый сон, режим труда и
отдыха, двигательная активность, закаливание, отсутствие
вредных привычек, благоприятное психоэмоциональное
состояние);
– активацию иммунной системы с помощью
иммуностимуляторов.
307
Особенности специфической
иммунопрофилактики
Специфическая иммунопрофилактика направлена против конкретного заболевания. Она может быть активная
и пассивная.
Активная специфическая иммунопрофилактика — создание искусственного активного иммунитета путем
введения вакцин. Используется для профилактики инфекционных заболеваний до контакта организма с
возбудителем. При инфекциях с длительным инкубационным периодом активная иммунизация позволяет
предупредить заболевание даже после заражения (например, бешенством).
Пассивная специфическая иммунопрофилактика — создание искусственного пассивного иммунитета путём
введения иммунных сывороток, γ-глобулинов или плазмы, содержащих антитела. Используется для экстренной
профилактики инфекционных заболеваний с коротким инкубационным периодом у контактных лиц.
308
Активная иммунопрофилактика
Активная иммунопрофилактика предполагает использование вакцин, содержащих антигены микроорганизмов,
индуцирующих развитие иммунного ответа в организме привитого. Используется для профилактики
инфекционных заболеваний до контакта организма с возбудителем.
Препараты для
Иммунитет иммунопрофилактики
Антигенные Антительные
Активный Пассивный (вакцины, (иммунные
анатоксины) сыворотки)
Искусственный
Естественный Естественный
Искусственный (введение
(перенесенная (материнские Искусственный Искусственный
(иммунизация) иммуноглобу-
инфекция) антитела)
линов) активный пассивный
иммунитет иммунитет
309
Вакцины
Термин “вакцина” (франц. vacca – корова, vaccinia - коровья оспа) ввел в практику Л. Пастер в честь работ Э. Дженнера,
впервые применившего для защиты от натуральной оспы материал из пузырьков коров, больных коровьей оспой. Спустя
почти 100 лет после работ Э. Дженнера Л. Пастер сформулировал главный принцип вакцинации – применение ослабленных
микробов для формирования иммунитета против вирулентных штаммов. Вакцина представляет собой препарат,
предназначенный для создания искусственного активного иммунитета к инфекционным болезням.
Классические Современные
Генно-инженерные
Убитые
Живые Химические
(корпускулярные)
Искусственные
антигены
Спонтанно Инактивированные Молекулярные
возникающие физическим антигены
Субъединичные
аттенуированные фактором бактерий
Субклеточные
Искусственно Инактивированные
полученные химическим Анатоксины Рибосомальные
аттенуированные фактором
ДНК-вакцины
311
Классификация вакцин
По составу: моновакцины, поливакцины, ассоциированные вакцины.
По цели применения: профилактика инфекционных заболеваний, лечение инфекционных заболеваний.
По способу введения: накожные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, интраназальные, пероральные.
По кратности введения: однократные, с последующей ревакцинацией.
По происхождению: используемые, перспективные.
Вакцины
Цельноклеточные
Анатоксины
Аттенуированные (цельновирионные)
Дивергентные Субклеточные Конъюгированные
(субвирионные) Субъединичные
312
Живые вакцины ослабленные
(аттенуированные)
Аттенуация на питательных средах: Примеры живых вакцин:
- неоптимальный состав среды БЦЖ
- неблагоприятная температура Бруцеллезная
- продолжительные пересевы Туляремийная
Аттенуация в организме животных: Сибиреязвенная
- в неблагоприятных условиях Чумная
- в организме невосприимчивых животных Против эпидемического паротита
Коревая
Полиомиелитная
314
Инактивированные (убитые) вакцины
Инактивированные (убитые, корпускулярные) вакцины – препараты, содержащие убитые микроорганизмы.
315
Химические вакцины
Химические вакцины представляют собой отдельные антигенные компоненты микробной клетки. Для
обеспечения длительного иммуногенного раздражения в состав химических вакцин вводят различные
адъюванты: гидрат окиси алюминия, алюминиево-калиевые квасцы, минеральные масла и др.
Примеры химических вакцин: брюшнотифозные, паратифозные, против сибирской язвы.
Для приготовления химических вакцин производят культивирование соответствующих микробов в жидкой
питательной среде с последующим разрушением бактерий и выделением с помощью физико-химических
методов протективных антигенов возбудителя.
Примеры химических вакцин: менингококковая А и С вакцина, пневмококковая вакцина, брюшнотифозная вакцина из капсульного Vi-антигена.
316
Технология создания конъюгированных
пневмококковых вакцин
Corynebacterium
Streptococcus diphtheriae
pneumoniae
Вакцина Превенар® 13 представляет
собой капсулярные полисахариды 13
серотипов пневмококка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В,
7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F),
индивидуально конъюгированные с CRM197
Капсулярный полисахарид
дифтерийным белком CRM197 и
Дифтерийный
адсорбированные на алюминия фосфате. белковый
носитель
Линкер
317
Рекомбинантные вакцины
Рекомбинантные вакцины получают путем встраивания генов протективных (защитных) антигенов в геном
авирулентных микроорганизмов. В медицинской практике широко применяется генно-инженерная вакцина
против гепатита В. Ген антигена HBs этого возбудителя встроен в хромосому дрожжей, которые хорошо растут
на питательных средах.
HBsAg
Плазмида с
геном
319
Анатоксины
Анатоксины (токсоиды) представляют собой обезвреженный экзотоксин бактерий. Примеры: ботулинические
анатоксины типов А, В, Е, столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин, стафилококковый анатоксин и др.
Анатоксин Создание
Создание
Анатоксин
искусственного
искусственного
активного
активного
Фильтрат Вакцинация антитоксического
антитоксического
Питательная
Питательная Выросшая
Выросшая Фильтрат Анатоксин
Анатоксин Вакцинация
людей иммунитета
среда
среда культура
культура культуры,
культуры, (токсоид)
(токсоид) людей иммунитета
содержащий
содержащий
экзотоксин
экзотоксин
321
Активная иммунопрофилактика
инфекционных заболеваний
В плановом порядке, согласно календарю профилактических прививок.
По эпидпоказаниям:
- группы риска накануне эпидемии (грипп);
- профессиональные группы риска (бешенство);
- выезжающие в неблагополучные регионы (клещевой энцефалит);
- при возникновении вспышки контактным лицам (вирус гепатита А, полиомиелит и др.).
“Туровая” вакцинация – допрививка неохваченных групп (полиомиелит в СССР в 50-60 гг.).
На коммерческой основе – по желанию граждан против инфекций, не входящих в календарь прививок
(пневмококковая инфекция, ветряная оспа, папилломавирусная инфекция)
322
Календарь профилактических прививок
323
Адъюванты
Адъювант (лат. adjuvans – “помогающий, поддерживающий”) - соединение или комплекс веществ,
используемые для усиления иммунного ответа при введении одновременно с иммуногеном (антигеном).
Примеры адъювантов:
- минеральные вещества (коллоиды, кристаллоиды и др.);
- растительные соединения (сапонины);
- микробные компоненты (корпускулярные – БЦЖ, субъединичные – компоненты клеточной стенки, ЛПС,
нуклеиновые кислоты, рибосомальные фракции и др.);
- цитокины и пептиды (тимусного и костномозгового происхождения);
- синтетические соединения (полиэлектролиты, полинуклеотиды);
- искусственные соединения (липосомы, микрочастицы).
324
Иммунотерапия
Иммунотерапия - метод лечения инфекционных заболеваний путём создания или усиления искусственного
иммунитета.
Неспецифическая иммунотерапия - использование иммунотропных препаратов в комплексной терапии
различных инфекционных заболеваний (обычно хронических), а также неинфекционных заболеваний
(онкологических, аутоиммунных, предупреждение реакции отторжения трансплантата).
Специфическая иммунотерапия - метод лечения заболеваний, основанный на использовании готовых антител,
антитоксических сывороток и γ-глобулинов, убитых вакцин для лечения хронических инфекций (бруцеллёза,
хронической дизентерии, хронической гонореи, стафилококковых, герпетических инфекций), специфических
аллергенов для лечения аллергических заболеваний путём десенсибилизации.
325
Препараты на основе антител
Иммунные сыворотки
Иммуноглобулины
Моноклональные антитела
326
Иммунные сыворотки
Иммунные сыворотки - препараты из крови гипериммунизированных животных (гетерологичные сыворотки) и крови
переболевших или иммунизированных людей (гомологичные сыворотки). Они содержат антитела против возбудителей
инфекционных заболеваний или продуктов их жизнедеятельности. Применяются для диагностики, профилактики и терапии
инфекционных заболеваний. Диагностические сыворотки получают из крови иммунизированных кроликов.
328
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые
Эпитопы
иммунными клетками, принадлежащими к одному
клеточному клону, то есть произошедшими из одной
плазматической клетки. Моноклональные антитела могут
быть выработаны против почти любого природного Клетки
селезенки
Гибриди-
зация Селекция
антигена (в основном белки и полисахариды).
Получение моноклональных антител начинается с
иммунизации животных (мышей) специфическим
Сыворотка
антигеном. В организме мышей синтезируются антитела Плазматические Миеломные Гибридомы
клетки клетки
против этого антигена. Затем у мышей из суспензии Клоны
329
Терапевтические препараты на основе
моноклональных антител
Ритуксимаб – антитела к В-лимфоцитам (стимулируют лизис В-клеток). Показан при В-клеточной лимфоме,
лимфолейкозе.
Трастузумаб – антитела к рецепторам эпидермального роста 2-го типа (подавляет пролиферацию опухолевых
клеток). Показан при раке молочной железы, аденокарциноме желудка и др.
Бевацизумаб – антитела к рецепторам фактора роста эндотелия сосудов (подавляет ангиогенез). Показан при
раке легкого, глиобластоме.
330
Принципы специфической профилактики инфекционных
заболеваний и коллективный иммунитет
331
Коллективный иммунитет
Коллективный иммунитет (популяционный
иммунитет, иммунитет населения) - эпидемиоло-
гическое понятие, эффект сопротивления
распространению инфекции в некоторой популяции,
значительная часть членов которой имеет к данной
инфекции личный иммунитет. Коллективный
иммунитет – это ситуация, при которой в популяции
существует достаточное количество людей,
иммунных к данному заболеванию, что позволяет
снизить риск контакта неиммунных лиц с
носителями возбудителя. Популяционный
иммунитет косвенным образом защищает также
уязвимых для возбудителя индивидов.
332
Словарь терминов
333
обеспечивают фундаментальное свойство иммунного ответа – специфичность, то
есть направленность исключительно против конкретного антигена.
Антиген корпускулярный – антиген в виде корпускул (бактерий, вирусов,
эритроцитов, лейкоцитов, простейших). При проникновении корпускулярного
антигена в организм иммунная реакция против них развивается после поглощения
их макрофагами с последующей переработкой и представлением Т-хелперам и В-
лимфоцитам.
Антиген растворимый - антиген, растворимый в воде или жидкостях
организма.
Антитела - белки глобулиновой природы, образующиеся в организме в ответ
на введение веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной
информации (антигенов).
Антитела моноклональные - антитела, синтезируемые гибридомой или
плазмоцитомой, характеризуются однотипностью по физико-химическим
свойствам, чем обеспечивается высокая их специфичность.
Антитоксины - антитела, направленные против экзотоксинов бактерий
(дифтерии, столбняка, ботулизма и др.).
Апоптоз - специфическая форма гибели клетки, регулируемый процесс
программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на
отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. .
Атопия - клиническое проявление реакции гиперчувствительности 1 типа, IgE-
опосредованная реакция дегрануляции тучных клеток в ответ на поступление
аллергена.
Аутоантигены - биомолекулы организма, против которых развивается
аутоиммунная реакция.
Аутоантитела - антитела, направленные против аутоантигенов.
Аффинность - степень сродства между антигенраспознающим рецептором
(иммуноглобулином, иммуноглобулиновым рецептором В-лимфоцитов и Т-
клеточным антигенраспознающим рецептором) и специфическим к нему лигандом
(антигеном).
334
отличающихся наличием азурофильных цитоплазматических гранул и большим
размером клетки; преимущественно в эту субпопуляцию входят цитотоксические
клетки.
335
сыворотке крови и лимфе.
336
развивать специфический ответ при распознавании некоторых антигенов (прежде
всего, речь идёт о молекулах собственного организма).
Иммунный комплекс - продукт реакции антиген-антитело, который также
может содержать компоненты системы комплемента; образование иммунных
комплексов – важнейший защитный механизм против инфекций и токсинов.
Иммуногенность - способность вызывать иммунный ответ, опосредованный
Т- и В-лимфоцитами.
Иммуногенный пептид - пептид, полученный из антигена, который
представляется антигенпрезентирующей клеткой в комплексе с молекулой
гистосовместимости ІІ класса (МНС-II) для распознавания Т-хелперам.
Иммуноглобулины - группа белков, глобулинов сыворотки крови,
обладающая свойствами антител.
Иммунодефицитная болезнь - заболевание, в основе которого лежит
иммунодефицит, то есть дефект или недостаток того или иного иммунного фактора.
Иммунокомпетентные клетки - клетки иммунной системы, способные
развивать иммунную реакцию на антиген.
Иммуносупрессия - подавления (угнетение) иммунного ответа.
Интерферон - белок с вариабельной молекулярной массой, продуцируемый
системой лимфоидных органов и клеток.
Инфекция – процесс, возникающий после внедрения и размножения
инфекционного агента в макроорганизм с последующим развитием различных
форм их взаимодействия – от носительства до инфекционной болезни.
337
посторонними, в том числе патогенными и условно-патогенными
микроорганизмами.
Комплемент - система сывороточных белков, распознающих шаблонные
молекулы микроорганизмов или антитела, индуцирующие развитие воспаления,
усиливающие фагоцитоз и разрушающие объекты (микроорганизмы и
скомпрометированные собственные клетки) путём осмотического лизиса.
Ко-стимуляционные молекулы - группа мембранных молекул
антигенпрезентирующих клеток, обеспечивающих антиген-специфические Т-
лимфоциты вторым активационным сигналом во время антигенной презентации
(подтверждают чужеродную природу антигена).
338
Н
339
распознавания специфического антигена.
Простагландины и лейкотриены - семейство ненасыщенных жирных кислот,
ответственных за индукцию боли, лихорадки, хемотаксис полиморфноядерных
лейкоцитов, увеличение сосудистой проницаемости.
Процессинг - механизм расщепления патогена в фаголизосомах антиген-
презентирующих клеток с последующим выделением одного или нескольких
иммуногенных пептидов.
340
антител выделяет эти медиаторы воспалительных процессов, повышающих
проницаемость сосудов, чем обеспечивается проникновение комплемента и
иммунокомпетентных клеток из кровотока в ткани.
Т-хелперы - субпопуляция Т-лимфоцитов, экспрессирующая молекулы CD4 и
антиген-распознающие рецепторы, способные специфически взаимодействовать с
комплексами “МНС ІІ класса – иммуногенный пептид” на поверхности антиген-
презентирующих клеток.
Т-хелперы 1 типа - субпопуляция Т-хелперов, секретирующих цитокины ИЛ-2,
γ-ИФН, ФНО-α, ФНО-β и др. и направляющих тем самым иммунный ответ
преимущественно в клеточное русло с активацией цитотоксических Т-лимфоцитов.
Т-хелперы 2 типа - субпопуляция Т-хелперов, секретирующих ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-
6 и др. и направляющих тем самым иммунный ответ преимущественно в
гуморальное русло с продукцией специфических антител.
341
Ц
342
Тесты по общей иммунологии
История иммунологии
1. Явление фагоцитоза открыл:
1) Илья Ильич Мечников
2) Роберт Кох
3) Пауль Эрлих
4) Луи Пастер
5) Дмитрий Иосифович Ивановский
2. Основатель клеточной теории иммунитета:
1) Питер Медавар
2) Эдвард Дженнер
3) Пауль Эрлих
4) Илья Ильич Мечников
5) Роберт Кох
3. Основатель гуморальной теории иммунитета:
1) Пауль Эрлих
2) Роберт Кох
3) Луи Пастер
4) Илья Ильич Мечников
5) Фрэнк Бёрнет
4. Эдвард Дженнер:
1) вакцинировал людей против бешенства
2) вакцинировал людей против натуральной оспы
3) разработал вакцины против сибирской язвы и бешенства
4) предложил гуморальную теорию иммунитета
5) предложил клеточную теорию иммунитета
5. Вакцины против возбудителей сибирской язвы и бешенства разработал:
1) Роберт Кох
2) Пауль Эрлих
3) Луи Пастер
4) Илья Ильич Мечников
5) Эдвард Дженнер
6. Метод аттенуации патогенных микробов разработал:
1) Роберт Кох
2) Пауль Эрлих
3) Эдвард Дженнер
4) Илья Ильич Мечников
5) Луи Пастер
7. Автор клонально-селекционной теории функционирования иммунной системы:
1) Пауль Эрлих
2) Илья Ильич Мечников
3) Луи Пастер
4) Фрэнк Бёрнет
5) Питер Медавар
343
8. Явление приобретенной иммунологической толерантности открыл:
1) Пауль Эрлих
2) Илья Ильич Мечников
3) Луи Пастер
4) Эдвард Дженнер
5) Питер Медавар
344
Органы и клетки иммунной системы
1. Естественные киллеры выполняют функции:
1) образование комплемента
2) фагоцитов
3) выработки антител
4) распознавания опухолевых клеток
5) выработки цитокинов
2. Нейтрофилы участвуют в иммунных процессах и выполняют процесс:
1) фагоцитоза
2) образование антигенов
3) презентации антигенов
4) антителообразования
5) секреции иммуноглобулинов
3. Какие клетки организма относят к фагоцитирующим:
1) тромбоциты
2) альвеолярные макрофаги
3) гепатоциты
4) энтероциты
5) Т-лимфоциты
4. Центральные органы иммунной системы человека:
1) костный мозг
2) селезенка
3) надпочечники
4) лимфатические узлы
5) печень
5. Первичные органы иммунной системы человека:
1) селезенка
2) надпочечники
3) миндалины
4) лимфатические узлы
5) тимус
6. Периферические органы иммунной системы человека:
1) печень
2) сердце
3) лимфатические узлы
4) костный мозг
5) тимус
7. Вторичные органы иммунной системы человека:
1) селезенка
2) печень
3) костный мозг
4) кишечник
5) тимус
345
8. Тканевые макрофаги происходят из:
1) нейтрофилов
2) базофилов
3) моноцитов
4) тромбоцитов
5) лимфоцитов
9. Альвеолярные макрофаги происходят из:
1) моноцитов
2) нейтрофилов
3) базофилов
4) тромбоцитов
5) лимфоцитов
10. Фагоцитирующей способностью обладают:
1) NK-клетки
2) эритроциты
3) нейтрофилы
4) T-хелперы
5) T-киллеры
11. Фагоцитирующей способностью обладают:
1) T-лимфоциты
2) тромбоциты
3) NK-клетки
4) макрофаги
5) эритроциты
12. Фагоцитирующей способностью обладают:
1) NK-клетки
2) T-лимфоциты
3) дендритные клетки
4) тромбоциты
5) эритроциты
13. Функция макрофагов:
1) синтез антител
2) синтез витаминов
3) уничтожения клеток, инфицированных вирусами
4) презентация антигенов
5) синтез лактоферрина
14. Профессиональными антигенпрезентирующими клетками являются:
1) Т-лимфоциты
2) плазматические клетки
3) дендритные клетки
4) нейтрофилы
5) базофилы
15. Профессиональными антигенпрезентирующими клетками являются:
1) макрофаги
346
2) Т-лимфоциты
3) плазматические клетки
4) базофилы
5) эозинофилы
16. Образование B-лимфоцитов происходит в:
1) печени
2) красном костном мозге
3) тимусе
4) селезенке
5) лимфатических узлах
17. Созревание В-лимфоцитов у человека происходит в:
1) тимусе
2) костном мозге
3) селезенке
4) лимфоузлах
5) печени
18. B-лимфоциты могут дифференцироваться в:
1) моноциты
2) дендритные клетки
3) плазматические клетки
4) T-лимфоциты
5) NK-клетки
19. За продукцию антител отвечают:
1) нейтрофилы
2) моноциты
3) тучные клетки
4) плазматические клетки
5) Т-лимфоциты
20. Функция плазматических клеток:
1) фагоцитоз
2) синтез лизоцима
3) синтез лактоферрина
4) синтез иммуноглобулинов
5) уничтожения вирусинфицированных клеток
21. Дифференцировочный рецептор B-лимфоцитов:
1) CD3
2) CD4
3) CD8
4) CD16
5) CD19
22. Дифференцировочный рецептор B-лимфоцитов:
1) CD3
2) CD4
3) CD8
347
4) CD16
5) CD21
23. Созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов происходит в:
1) красном костном мозге
2) трахее
3) тимусе
4) печени
5) селезенке
24. Позитивная селекция T-лимфоцитов:
1) проходит в красном костном мозге
2) проходит в корковом веществе тимуса
3) проходит в лимфатических узлах
4) обеспечивает выживание только аутотолерантныхT-лимфоцитов
5) запускается только после распознавания T-лимфоцитом антигена
25. Негативная селекция T-лимфоцитов:
1) обеспечивает выживание только аутореактивных T-лимфоцитов
2) обеспечивает выживание T-лимфоцитов, способных распознавать антигены в
комплексе с молекулами MHC1
3) обеспечивает выживание T-лимфоцитов, способных распознавать антигены в
комплексе с молекулами MHC2
4) проходит в кортикомедуллярном соединении тимуса
5) проходит в красном костном мозге
26. Общий поверхностный маркер T-лимфоцитов:
1) CD3
2) CD4
3) CD8
4) CD19
5) CD21
27. Поверхностный рецептор Т1-хелперов:
1) CD16
2) CD4
3) CD8
4) CD19
5) CD21
28. Поверхностный рецептор Т2-хелперов:
1) CD16
2) CD4
3) CD8
4) CD19
5) CD21
29. Поверхностный рецептор цитотоксических Т-лимфоцитов:
1) CD16
2) CD4
3) CD8
348
4) CD19
5) CD21
30. Функция T-хелперов:
1) фагоцитоз
2) синтез иммуноглобулинов
3) синтез лизоцима
4) регуляция иммунного ответа
5) уничтожения клеток, инфицированных вирусами
31. Т1-хелперы:
1) активируют В-лимфоциты
2) активируют цитотоксические T-лимфоциты
3) синтезируют иммуноглобулины
4) дифференцируются в плазматические клетки
5) обладают способностью к фагоцитозу
32. Т2-хелперы:
1) активируют В-лимфоциты
2) активируют цитотоксические T-лимфоциты
3) синтезируют иммуноглобулины
4) дифференцируются в плазматические клетки
5) обладают способностью к фагоцитозу
33. Функция цитотоксических T-лимфоцитов:
1) фагоцитоз
2) синтез иммуноглобулинов
3) синтез лизоцима
4) синтез лактоферрина
5) уничтожения клеток, инфицированных вирусами
34. Функция натуральных киллеров:
1) фагоцитоз бактерий
2) выработка антител
3) синтез иммуноглобулинов
4) уничтожение вирус-инфицированных клеток
5) активация комплемента
35. NK-клетки атакуют:
1) вирусные частицы
2) бактериальные клетки
3) клетки грибов
4) трансформированные клетки организма
5) гельминтов
349
Антигены, антитела
1. Какие антигены имеются у бактерий:
1) О-антигены
2) М-антигены
3) Р-антигены
4) Т-антигены
5) нуклеиновые кислоты
2. Для О-антигена характерно:
1) термолабильность
2) термостабильность
3) высокая иммуногенность
4) наличие только у грамотрицательных бактерий
5) наличие только у грамположительных бактерий
3. Наибольшей иммуногенностью обладают:
1) неорганические кислоты
2) белки
3) нуклеиновые кислоты
4) соли тяжелых металлов
5) радионуклиды
4. Антигеннанная детерминанта – это:
1) участок антигена, взаимодействующий с Fab-фрагментом антител
2) участок антигена, взаимодействующий с Fc-фрагментом антител
3) участок антитела, взаимодействующий с эпитопом антигена
4) шарнирная область антител
5) паратоп
5. Эпитоп – это:
1) участок антитела
2) участок антигена, взаимодействующий с Fc-фрагментом антител
3) участок антигена, взаимодействующий с Fab-фрагментом антител
4) шарнирная область иммуноглобулинов
5) паратоп
6. Эпитоп – это:
1) Fc-фрагмент иммуноглобулинов
2) Fab-фрагмент иммуноглобулинов
3) антигенная детерминанта
4) шарнирная область иммуноглобулинов
5) вид бактерий
7. Участок антигена, связывающийся с активным центром антител:
1) паратоп
2) эпитоп
3) шарнирная область
4) гаптен
5) антитело
350
8. Гаптен – это:
1) антитело
2) иммуноген
3) неполноценный антиген
4) цитокин
5) интерферон
9. По локализации в клетке антигены выделяют антигены:
1) поверхностные
2) мембранные
3) внутриклеточные и внеклеточные
4) оболочечные
5) наружные и внутренние
10. Иммуноглобулины продуцируются:
1) T-лимфоцитами
2) тучными клетками
3) плазматическими клетками
4) моноцитами
5) дендритными клетками
11. Характерно для антител:
1) продуцируются цитотоксическими T-лимфоцитами
2) продуцируются Т-хелперами
3) продуцируются дендритными клетками
4) по составу – липополисахариды
5) состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей
12. Антитела:
1) состоят только из вариабельных фрагментов
2) состоят только из константных фрагментов
3) продуцируются T-лимфоцитами
4) продуцируются дендритными клетками
5) циркулируют в плазме крови и других биологических жидкостях
13. Для антител характерно:
1) по составу – гликолипиды
2) по составу – липополисахариды
3) взаимодействуют с антигеном Fab-фрагментом
4) продуцируются Т-хелперами
5) состоят из четырех тяжелых цепей
14. Какие участки антител связываются с антигеном:
1) Fab-фрагменты
2) Fc-фрагменты
3) только H-цепи
4) только L-цепи
5) шарнирная область
15. Активный центр антител – это:
1) Fc-фрагмент
351
2) эпитоп
3) участок связывания антигена с антителом
4) антигенная детерминанта
5) шарнирная область IgG
16. Активный центр антител состоит из:
1) двух участков тяжелых цепей
2) из двух фрагментов легких цепей
3) из легкой цепи и участка тяжелой цепи
4) участка шарнирной области
5) из участка Fc-фрагмента
17. Паратоп – это:
1) Fc-фрагмент
2) эпитоп
3) антигенная детерминанта
4) активный центр антитела
5) шарнирная область IgG
18. С какими участками антител связывается комплемент:
1) Fab-фрагменты
2) Fc-фрагменты
3) L-цепи
4) активные центры
5) шарнирная область
19. В сыворотке крови человека преобладают:
1) иммуноглобулина класса A
2) иммуноглобулина класса D
3) иммуноглобулина класса E
4) иммуноглобулина класса G
5) иммуноглобулина класса М
20. Одна молекула иммуноглобулина класса G имеет:
1) 1 активный центр
2) 2 активных центра
3) 4 активных центра
4) 10 активных центров
5) 20 активных центров
21. Антитела класса IgG обладают способностью:
1) активировать систему комплемента по альтернативному пути
2) образовывать димеры
3) образовывать пентамеры
4) переходить через плаценту от матери к плоду
5) фиксироваться на тучных клетках
22. Антитела класса IgM обладают способностью:
1) активировать систему комплемента по альтернативному пути
2) образовывать димеры
3) образовывать пентамеры
352
4) переходить через плаценту от матери к плоду
5) фиксироваться на тучных клетках
23. Пентамеры образуют:
1) иммуноглобулины класса A
2) иммуноглобулины класса E
3) иммуноглобулины класса G
4) иммуноглобулины класса M
5) иммуноглобулины класса D
24. Антитела класса IgА обладают способностью:
1) активировать систему комплемента по классическому пути
2) образовывать димеры
3) образовывать пентамеры
4) переходить через плаценту от матери к плоду
5) фиксироваться на тучных клетках
25. Одна молекула сывороточного IgA имеет:
1) 1 активный центр
2) 2 активных центра
3) 4 активных центра
4) 10 активных центров
5) 20 активных центров
26. Одна молекула секреторного IgA имеет:
1) 1 активный центр
2) 2 активных центра
3) 4 активных центра
4) 10 активных центров
5) 20 активных центров
27. Основная роль в формировании иммунитета слизистых оболочек принадлежит:
1) сывороточному иммуноглобулину класса G
2) сывороточному иммуноглобулину класса M
3) мембраносвязанному иммуноглобулину класса M
4) сывороточному иммуноглобулину класса A
5) секреторному иммуноглобулину класса A
28. Анафилактические реакции опосредованы:
1) иммуноглобулином A
2) иммуноглобулином D
3) иммуноглобулином E
4) иммуноглобулином G
5) иммуноглобулином М
29. При первичном иммунном ответе первым образуется:
1) иммуноглобулин М
2) иммуноглобулин G
3) иммуноглобулин A
4) иммуноглобулин E
5) иммуноглобулин D
353
30. При вторичном иммунном ответе первым образуется:
1) иммуноглобулин М
2) иммуноглобулин G
3) иммуноглобулин A
4) иммуноглобулин E
5) иммуноглобулин D
354
Врожденный и адаптивный иммунитет
1. К клеточным факторам врожденного иммунитета относятся:
1) макрофаги
2) эритроциты
3) лизоцим
4) компоненты комплемента
5) антитела
2. К гуморальным факторам врожденного иммунитета относится:
1) иммуноглобулин Е
2) иммуноглобулин G
3) иммуноглобулин М
4) лизоцим
5) тиреотропный гормон
3. Завершенный фагоцитоз заканчивается:
1) поглощением патогена
2) внутриклеточным перевариванием
3) побегом из фагосомы
4) киллингом клетки
5) апоптозом клетки
4. Для врожденного иммунитета характерно:
1) формирование только после контакта с антигеном
2) высокая специфичность
3) отсутствие иммунологической памяти
4) формирование B-лимфоцитами
5) формирование T-лимфоцитами
5. В системе врожденного иммунитета распознаются:
1) иммуногены
2) гаптены
3) толерогены
4) патоген-ассоциированные молекулярные образы
5) цитокины
6. Для патоген-ассоциированных молекулярных образов характерно:
1) распознавание системой адаптивного иммунитета
2) присутствуют в составе микробных клеток и вирусов
3) схожесть с тканями организма человека
4) исключительно белковая природа
5) наличие на клетках организма
7. Для патоген-ассоциированных молекулярных образов характерно:
1) присутствие в клетках позвоночных
2) распознавание бактериальными клетками
3) только белковая природа
4) распознавание в организме системой врожденного иммунитета
5) устойчивость к фагоцитозу
355
8. К патоген-ассоциированным молекулярным образам относится:
1) лактоферрин
2) гиалуроновая кислота
3) липополисахарид
4) цитокины
5) дефензины
9. К патоген-ассоциированным молекулярным образам относится:
1) дефензины
2) флагеллин
3) нейраминовая кислота
4) двухцепочечная ДНК
5) одноцепочечная РНК
10. Фагоцитарную функцию выполняют:
1) CD8-лимфоциты
2) CD4-лимфоциты
3) гепатоциты
4) дендритные клетки
5) NK-клетки
11. Фагоцитарную функцию выполняют:
1) эпителиоциты
2) гепатоциты
3) макрофаги
4) NK-клетки
5) Т-хелперы
12. Фагоцитарную функцию выполняют:
1) нейтрофилы
2) эпителиоциты
3) гепатоциты
4) NK-клетки
5) Т-хелперы
13. Способствуют фагоцитозу:
1) опсонины
2) инвазины
3) перфорины
4) гранзимы
5) хемокины
14. Локализация в фагоцитах ферментов, переваривающих фагоцитированные
бактерии:
1) в фагосомах
2) в лизосомах
3) в мезосомах
4) в протеасомах
5) в рибосомах
356
15. Функция Toll-подобных рецепторов:
1) распознавание T-независимых антигенов
2) распознавание T-зависимых антигенов
3) презентация антигена CD4+ лимфоцитам
4) презентация антигена CD8+ лимфоцитам
5) распознавание патоген-ассоциированных молекулярных образов
16. Рецепторы, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны:
1) молекулы главного комплекса гистосовместимости
2) T-клеточные рецепторы
3) B-клеточные рецепторы
4) CD4 рецепторы
5) Toll-подобные рецепторы
17. Комплемент – это:
1) система белков сыворотки крови
2) компонент бактериальной клетки
3) компонент эукариотической клетки
4) фрагмент иммуноглобулина
5) антигенная детерминанта
18. Путь активации системы комплемента:
1) окончательный
2) классический
3) завершенный
4) незавершенный
5) условный
19. Путь активации системы комплемента:
1) быстрый
2) завершенный
3) медленный
4) незавершенный
5) альтернативный
20. Альтернативный путь активации системы комплемента обусловливает:
1) комплекс антигена с антителом
2) липополисахарид
3) интерферон
4) лизоцим
5) сывороточный альбумин
21. Классический путь активации системы комплемента обусловливает:
1) липополисахарид
2) комплекс антигена с антителом
3) интерферон
4) лизоцим
5) альбумин
22. К клеточным факторам адаптивного иммунитета относятся:
1) макрофаги
357
2) Т-лимфоциты
3) нейтрофилы
4) иммуноглобулины
5) антитела
23. Стерильным иммунитетом является:
1) иммунитет, обусловленный антителами
2) иммунитет, обусловленный Т-лимфоцитами
3) иммунитет, сохраняющийся в отсутствии микроорганизма
4) иммунитет, существующий только в присутствии в организме возбудителя
5) антитоксический иммунитет
24. Естественный пассивный иммунитет развивается:
1) после введения вакцины
2) после введения антитоксина
3) после перенесенного инфекционного заболевания
4) после введения антибиотиков
5) в результате трансплацентарной передачи иммуноглобулинов от матери к
плоду
358
Иммунопатология
1. Отсутствие иммунного ответа на некоторые антигены называется:
1) иммунологической толерантностью
2) гиперчувствительностью замедленного типа
3) аутоиммунной реакцией
4) гиперчувствительностью немедленного типа
5) иммунологической памятью
2. Первичные иммунодефициты развиваются в результате:
1) опухолевых заболеваний системы крови
2) воздействия радиации
3) терапии цитостатиками
4) генетических нарушений
5) инфекционных заболеваний
3. Оседание иммунных комплексов в сосудистой стенке развивается при:
1) иммунодефицитах
2) сывороточной болезни
3) анафилактическом шоке
4) резус-конфликте
5) атопических реакциях
4. РГЧ 1 типа лежит в основе развития:
1) реакции Артюса
2) сывороточной болезни
3) бронхиальной астмы
4) контактного дерматита
5) туберкулиновой реакции
5. В развитии РГЧ 1 типа участвует:
1) иммуноглобулин А
2) иммуноглобулин М
3) иммуноглобулин Е
4) иммуноглобулин D
5) гаптен
6. В развитии РГЧ 1 типа участвуют:
1) эритроциты
2) тучные клетки
3) фибробласты
4) лейкоциты
5) иммуноглобулины А
7. РГЧ 2 типа лежит в основе развития:
1) реакции Артюса
2) резус-конфликта
3) туберкулиновой реакции
4) контактного дерматита
5) бронхиальной астмы
359
8. РГЧ 3 типа сопровождаются:
1) пролиферацией В-лимфоцитов
2) пролиферацией Т-лимфоцитов
3) формированием иммунных комплексов на тканях
4) гиперпродукцией иммуноглобулина Е
5) агаммаглобулинемией
9. Для РГЧ 4 типа характерно:
1) гиперпродукция иммуноглобулина Е
2) развитие без участия антител
3) пролиферация В-лимфоцитов
4) образование плазматических клеток
5) образование иммуноглобулинов класса G
10. Первичные иммунодефициты развиваются в результате:
1) опухолевых заболеваний
2) радиационных поражений
3) генетических нарушений
4) терапии цитостатиками
5) инфекционных заболеваний
360
Вакцины, анатоксины, иммуноглобулины
1. В состав живых вакцин входят:
1) инактивированные микроорганизмы
2) отдельные антигены бактерий
3) аттенуированные бактерии
4) живые клетки вирулентных бактерий
5) ДНК бактерий
2. В состав инактивированных вакцин входят:
1) живые аттенуированные бактерии
2) убитые вирулентные бактерии
3) протективные антигены бактерий
4) ДНК бактерий
5) отдельные антигены микроорганизмов
3. В состав химических вакцин входят:
1) живые вирулентные бактерии
2) живые аттенуированные бактерии
3) инактивированные аттенуированные бактерии
4) иммуногенные антигены микроорганизмов
5) убитые бактерии
4. Анатоксины применяют для:
1) лечения инфекционных заболеваний
2) диагностики инфекционных заболеваний
3) культивирования бактерий
4) профилактики инфекционных заболеваний
5) получения экзотоксинов
5. Анатоксин получают путем:
1) УФ-облучения эндотоксина
2) воздействия на экзотоксин формалином
3) фильтрования бульонной культуры возбудителя
4) осаждения эндотоксина
5) кипячения экзотоксина
361
Рекомендованная литература
362