Лекция для студентов специальностей: лечебное дело, педиатрия, стоматология

Раздел: частная микробиология, иммунология, вирусология

1 Лекция № 18. Дисбактериозы

Определение дисбактериоза
Функции кишечной микрофлоры
Состав кишечной микрофлоры
Причины развития дисбактериоза
Классификация
Клинические проявления
Диагностика
Лечение

Лекция обсуждена
на совещании кафедры
« »____________ 2008 г
д.м.н. Таран Т.В.

Ставрополь, 2008 г
1
 Значение и функции нормальной микрофлоры многообразны.
2 Микрофлора человека составляет основу его микроэкологии.
Организм человека населяют примерно 500 видов бактерий, не считая
персистирующих вирусов, простейших, а также грибов. Они заселяют все
поверхности организма, соприкасающиеся с внешней средой: кожу, верхние
дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт на всем его протяжении,
урогенитальный тракт.
При этом видовой состав микрофлоры качественно и количественно
формируется в зависимости от характера микроэкологии в биотопах, что
вполне естественно, так как каждый вид микробов требует оптимальных для
своей жизнедеятельности условий, обеспечивающих удовлетворение его
собственных биологических потребностей.
Характер микроокружения, т. е. микроэкология в биотопах,
эволюционно сложился и приобрел устойчивость применительно к видовым
особенностям микроорганизма, а также физиолого-анатомическим,
биохимическим и иным особенностям конкретного макроорганизма и вида.
На состав микрофлоры в биотопах влияют тип дыхания бактерий,
наличие питательного субстрата, соответствующего трофике, физико-
химические условия среды, наличие бактерицидных факторов, микробный
антагонизм, развитость и состояние механизмов иммунобиологической заши-
ты и др.
Равновесие между отдельными видами бактерий в местах их
постоянного обитания в организме сложилось эволюционно. В его основе
лежат гомеостаз, постоянство внутренней среды организма, т. е.
физиологических, биохимических и других процессов, протекающих в
организме. Естественно, что на местах обитания нормофлоры происходит ее
постоянное воспроизводство, т.e. размножение и гибель с появлением
продуктов жизнедеятельности бактерий и продуктов их деструкции, которые
являются чужеродными для организма. Эти продукты микробного
происхождения, видимо, являются одним из компонентов, составляющих
микроокружение клеток организма или, как теперь принято говорить,
3 определяют эндоэкологию клетки.
В организме человека проживает 1014—1015 бактерий, т.е. бактериаль-
ных клеток значительно больше, чем клеток самого организма. Они
составляют своеобразный «экстракорпоральный» орган. Этот "орган", как и
любой орган человека, имеет свои функции, критерии и показатели
функционального состояния, т. е. нормы и критерии отклонений от нормы.
На работу этого "органа" влияют различные экзогенные и эндогенные
факторы климатогеографического, социального, экологического,
профессионального, медицинского характера, т. е. этот "орган" может
2
 «болеть» и имеет выраженные и определенные симптомы заболевания.
Микрофлора оказывает как положительное, так и отрицательное
влияние на жизнедеятельность и состояние организма человека. К
4 положительным функциям микрофлоры следует отнести
колонизационную резистентность, основным механизмом которой
является активация иммунной системы;
синтетическую функцию, т.е. способность бактерий синтезировать
необходимые организму биологически активные вещества, такие, как
витамины, гормоны, антибиотики;
детоксикацию экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов;
обменную функцию, т. е. участие бактерий в метаболизме белков,
углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, солей, металлов, жёлчных
кислот и других жизненно важных веществ.
бактерии способствуют пищеварению, оказывая морфокинетическое
действие на слизистые оболочки, на абсорбцию абиотических
компонентов, транзит нутриентов, газовый состав, мышечный тонус
кишечника.
Естественно, что перечисленные выше функции будут стабильными,
если поддерживается качественное и количественное постоянство
нормофлоры в биотопах. Естественно также, что не все положительные
функции нормофлоры имеют место или в одинаковой степени проявляются
во всех биотопах; они определяются анатомо-физиологическими и
биохимическими особенностями конкретного биотопа, т. е. желудочно-
кишечного, урогенитального трактов, кожи, дыхательных путей и т. д.
К отрицательной деятельности нормофлоры следует отнести ее
способность при определенных условиях
вызывать гнойно-воспалительные и другие болезни, т. с. являться
источником инфекции;
вызывать сенсибилизацию организма со многими клиническими
проявлениями аллергического порядка;
формировать банк плазмид и генов в организме человека,
проявлять мутагенную и антимутагенную активности, которые
потенциально могут иметь неблагоприятные последствия для организма.
5

Колонизационная резистентность – это совокупность различных

факторов организма и конкурентных, антагонистических и других свойств
нормальной микрофлоры кишечника (в основном анаэробов), придающих
стабильность микрофлоре и предотвращающих колонизацию слизистых
оболочек посторонними, в том числе патогенными микроорганизмами.
При снижении колонизационной резистентности увеличивается
количество и спектр аэробных условно-патогенных микробов. Их
3
 транслокация через слизистые оболочки кишечника может привести к
развитию эндогенного гнойно-воспалительного процесса.

Механизмы проявления колонизационной резистентности

нормофлоры можно разделить на прямые и непрямые.
К первым, т.е. прямым эффектам, следует отнести:
продукцию бактериями ингибиторов,
нарушение метаболизма патогенных и условно-патогенных бактерий;
конкурентные взаимоотношения с патогенными бактериями за
питательные субстраты, за места адгезии;
прямую деградацию токсинов,
антиэндотоксическое действие,
ингибицию транслокации и др.
6 К непрямым эффектам относятся:
активация иммунной системы,
стимуляция ретикулоэндотелиальиой системы и мононуклеаров,
интерфероногенная функция,
деконъюгация желчных кислот и др.
Состояние эубиоза – динамического равновесия нормальной
микрофлоры и организма человека – может нарушаться. На количественное
и качественное состояние нормофлоры влияет множество факторов
эндогенной и экзогенной природы. К экзогенным факторам относятся
климатогеографические условия; экологические факторы, такие, как химиче-
ские загрязнения, всевозможные формы радиационных воздействий;
профессионально-бытовые особенности, санитарно-гигиенические условия и
т. д.
Эндогенные факторы. На состояние нормофлоры оказывают воздей-
ствие как инфекционные, так и соматические болезни, нарушения режима
питания, медикаментозная терапия, особенно антибиотикотерапия, наличие
врожденных и приобретенных иммунодефицитов. Особо следует
подчеркнуть роль и значение иммунной системы как ведущего фактора,
влияющего на состояние нормофлоры, поскольку иммунодефициты стали
приметой пашей жизни и обычно носят массовый характер при социальных
потрясениях.
Качественные и количественные нарушения нормофлоры в настоящее
время относят к дисбактериозу.
Из самого определения "дисбактериоз" следует, что оно относится
только к случаям нарушения бактериальной нормофлоры. При дисбалансе
4
 других представителей нормального микробного мира – грибов, вирусов,
простейших – правильнее говорить о дисбиозе. Этот термин может быть
применен и при дисбактериозе. К сожалению, дисбиозы применительно к
вирусам, простейшим изучаются мало. В современных анализах на
«дисбиоз» учитывается единственный небактериальныый компонент -
дрожжеподобные грибы рода Candida. Правда, в последнее время появляется
все больше работ по персистирующим вирусам.
Как уже было сказано, факторы, ведущие к нарушениям в состоянии
нормофлоры, т. е. к дисбактериозам, весьма, многочисленны. Видимо, в
связи с этим почти 90% населения нашей страны в той или иной мере
страдает дисбактериозами, т. е. микроэкологическими нарушениями. При
этом, дисбактериоз, как правило, сопряжен с нарушениями в состоянии
иммунной системы.
В связи с этим возникает вопрос, что является первичным: либо
процесс начинается с дисбактериоза и ведет к развитию иммунодефицитов,
отражаясь на течении основной болезни, либо дисбактериоз является
следствием неблагоприятных воздействий на организм и его нормофлору
различных, перечисленных выше патогенетических факторов, в результате
чего снижается функция иммунной системы.
7 По мнению специалистов, нельзя рассматривать наличие
дисбактериоза только как следствие, как индикатор неблагоприятных
влияний на организм; акцент следует сместить в сторону этиологической
роли дисбактериоза в развитии той или иной патологии.
Очевидно, нарушение нормофлоры, состояние иммунного статуса и
проявление болезни следует рассматривать в единстве, причем роль
пускового механизма в каждом конкретном случае может принадлежать
любому из этих компонентов триады: дисбактериозу, иммунному статусу
и патологическому процессу. В одних случаях дисбактериоз дает толчок
развитию патологического процесса непосредственно, в других – через
развитие иммунодефицита, в третьих случаях вызывает эти взаимосвязанные
процессы. Дисбактериоз может быть следствием развития иммунодефицитов
или сопровождать болезнь и т. д.

Краткая характеристика заболевания. Нарушения количественного

и качественного состава кишечной микрофлоры могут обусловливать
появление различных патофизиологических расстройств, сопровождающихся
теми или иными клиническими симптомами, характеризующимися большим
разнообразием и неспецифичностью. Клиническая картина может
варьировать от отсутствия видимых клинических симптомов (за счет
компенсаторных возможностей организма) до наличия тяжелых нарушений
обменных процессов.
5
 Наиболее постоянным клиническим синдромом является
диспепсический, так как функция пищеварения нарушается в первую
очередь. Чаще всего он проявляется диареей. Из-за частой дефекации у
больных возникают тупая боль в заднем проходе, зуд и жжение вокруг ануса
и кожи промежности, рецидивирующие трещины (аноректальный синдром).
Часто отмечается метеоризм, обусловленный повышенным
газообразованием, нарушением абсорбции и удаления газов. Больные
предъявляют жалобы на вздутие живота, урчание в животе. Для таких
пациентов также характерны отрыжка и неприятный вкус во рту.
Гораздо реже возникают запоры, которые обусловлены вторичными
моторными нарушениями. Иногда у пациентов, страдающих кишечным
дисбактериозом, диспепсический синдром может проявляться и
чередованием поносов с запорами.
Часто у больных возникает болевой синдром, который характеризуется
болями в животе различного характера, различной локализации и степени
выраженности.
8
Аллергические проявления отмечаются у 80% взрослых и 93-98% детей
с дисбактериозом кишечника. Нередко среди ведущих симптомов выступают
явления непереносимости определенных пищевых продуктов. Могут
появляться и общие аллергические реакции в виде кожного зуда,
крапивницы, отека Квинке, бронхоспазма, полиартралгии.
Белково-энергетическая недостаточность проявляется снижением
массы тела, безбелковыми отеками, асцитом, гипопротеинемией, жировой
дистрофией печени, полиорганной функциональной недостаточностью.
Недостаток жиров усугубляет дефицит массы тела, приводит к
гипохолестеринемии, результатом которой являются снижение синтеза
гормонов, нарушение проницаемости клеточных мембран.
К признакам нарушенного всасывания углеводов относят
гипогликемию, не устраняющуюся приемом концентрированных растворов
сахаров. У таких больных рано возникает недостаток витаминов группы В.
О дефиците рибофлавина свидетельствуют стоматит, хейлит, заеды,
дерматит крыльев носа и носогубных складок, изменение ногтей,
выпадение волос. Для недостаточности витаминов В1 и В6 типичны
неврологические нарушения в виде головной боли, расстройств сна, а также
слабость, атония кишечника, дистрофические изменения миокарда,
нарушения периферической нервной системы вплоть до развития невритов.

6
 При дефиците никотиновой кислоты развивается пеллагрический
синдром, проявляющийся раздражительностью, неуравновешенностью,
глосситом, повышенным слюнотечением, изменениями кожи с развитием
красно-бурой эритемы с четкими границами, отеком кожи, шелушением, а
затем с уменьшением воспалительных явлений на пораженных участках
кожи остается стойкая серовато-коричневого цвета пигментация.
Развернутая классическая форма пеллагры (дерматит, диарея, деменция)
возникает при декомпенсированной форме дисбактериоза. В таких случаях
хроническая упорная диарея поддается лечению только при включении в
комплексную терапию больших доз никотиновой кислоты. В-витаминная
недостаточность в совокупности с нарушением выработки фолиевой кислоты
приводит к развитию макроцитарной анемии.
При дефиците витамина К возможны различные геморрагические
проявления. Часто нарушается и способность к всасыванию
жирорастворимых витаминов, в результате чего у больных дисбактериозом
появляются сухость кожи, ухудшение зрения, слабость в конечностях
(миопатия); недостаток витамина D может приводить к развитию или
усугублению рахита у детей.
9 Нарушение всасывания кальция и его потеря с калом в виде мыл
проявляется гипокальциемией, оксалурией, упорными оссалгиями в покое,
парестезиями, возникающими в результате развившегося остеопороза,
нефро- и холелитиаза. Снижение всасывания и реабсорбции фосфора
приводит к деформации черепа, искривлению конечностей, задержке роста у
детей.
Водно-электролитные расстройства также характеризуются
гипокалиемией (мышечная слабость, атония кишечника, экстрасистолия),
гипонатриемией (снижение артериального давления, сухость кожных
покровов, тахикардия), дефицитом железа (железодефицитная анемия).

Определение
10
В литературе рассматривается ряд определений дисбактериоза.
Согласно одному из них:
«Дисбактериозом следует называть любое количественное или
качественное изменение типичного для данного биотопа состава нормальной
микрофлоры человека или животного, возникающее в результате
воздействия на макроорганизм или микроорганизм различных факторов
экзогенного и эндогенного характера и влекущее за собой выраженные
клинические проявления со стороны макроорганизма либо являющиеся
7
 следствием каких-то патологических процессов в организме».
Однако данное определение относится, главным образом, к
микробиологическому понятию с ссылкой на патофизиологические
механизмы его возникновения и не связано с характером клинических
проявлений дисбактериоза.
Восполняют этот пробел предложенные классификации, которые
основываются на количественном и качественном изменении микрофлоры, в
частности кишечника, но учитывают характер происходящих при этом
физиологических и патологических изменений в организме.
Это относится к классификации дисбактериоза по этиологии. Она
отвечает современной концепции нозологичности и является наиболее
оптимальной для выработки тактики ведения больного, создавая условия для
его успешной терапии. Однако дисбактериоз (дисбиоз) не является
заболеванием, а относится большинством исследователей к синдрому,
поэтому этиологическая классификация дисбактериоза рассматривается в
контексте состояний, приводящих к его появлению.
11 Классификации дисбактериозов по этиологии
1. Дисбактериоз у практически здоровых лиц (возрастной, сезонный,
нутритивный, профессиональный).
2. Дисбактериоз, сопровождающий различные заболевания органов
пищеварения (желудка, ПЖЖ, печени, желчного пузыря, кишечника).
3. Дисбактериоз при инфекционных, аллергических заболеваниях,
иммунодефицитных состояниях, гиповитаминозах, при гипоксии любого
генеза, при эндогенных и экзогенных интоксикациях, воздействии
радионуклидов.
4. Лекарственный дисбактериоз (как следствие приема антибиотиков,
сульфаниламидов, туберкулостатиков, иммунодепрессантов, антацидов,
антикислотных и слабительных средств).
5. Стрессорный (при длительном эмоциональном и физическом
стрессе).

12
Не менее привлекательна классификация, сходная с вышеприведенной
классификацией, но выделяющая истинные дисбактериозы и
дисбактериальные реакции, излагаемая в графическом изображении: слайд

8
13 В клиническом аспекте удобна классификация, предложенная
Билибиным, но она не отражает состояния биоценоза кишечника в полной
мере:
1. Дисбактериоз по клиническим формам:
Латентная, или субклиническая форма, – отсутствие клинических
признаков нарушения микроэкологии, выявленная при исследовании
микробного спектра кишечной микрофлоры.
Локальная, или местная форма, – развитие локального воспалительного
процесса в кишечнике (клиническая картина колита или энтерита).
Генерализованная, или распространенная форма, – генерализация
дисбактериоза в связи с нарушением функциональных барьеров и
снижением резистентности макроорганизма:
с бактериемией;
с генерализацией инфекции, с сепсисом.

2. Дисбактериоз (дисбиоз) по виду микроорганизмов:

стафилококковый;
протейный;
клебсиеллезный;
бактероидный;
клостридиозный;
кандидамикозный и др.;
ассоциированный (протейно-энтерококковый и др.)

14 3. Дисбактериоз по степени компенсации:

компенсированный – организм не реагирует патологическим процессом на
нарушение нормального состава кишечной микрофлоры;
субкомпенсированный – развитие локального воспалительного процесса в
кишечнике;
декомпенсированный – генерализация инфекционного процесса с очагами
воспаления в различных органах с развитием интоксикации или сепсиса.

9
 Генерализация чаще происходит при стафилококковом,
кандидамикозном, протейном дисбиозах.
В то же время ряд исследователей и клиницистов, например, А. Н.
Маянский (1999) считает, что рассуждения о генерализованных формах
кишечного дисбактериоза выглядят искусственными, являясь
видоизменением классической концепции об аутоинфекциях. Их причинная
связь с нарушениями микробиоценоза кишечника вовсе не обязательна.
Внекишечная локализация «кишечных бактерий» – вовсе не фаза местного
дисбиотического процесса. Скорее, наоборот: «перекосы» в микрофлоре,
регистрируемые в таких случаях, возникают как вторичная реакция на
изменения экологии кишечника, спровоцированные дистантным
инфекционным процессом.
Кроме приведенных выше классификаций в литературе приводятся ещё
классификации по различной степени тяжести дисбактериоза.
15
Стадии дисбактериоза (по Кузнецовой):
1-я стадия – уменьшение количества или элиминация бифидумбактерий и
(или) лактобактерий.
2-я стадия – значительное увеличение, затем преобладание
колибактериальной флоры или ее резкое уменьшение, атипичные и
ферментонеполноценные кишечные палочки.
3-я стадия – высокие титры и ассоциации условно-патогенной
микрофлоры.
4-я стадия – преобладают бактерии рода Proteus или синегнойной
палочки в высоких титрах.
Дисбактериозы по соотношению анаэробов и аэробов:
1-я степень тяжести – анаэробная микрофлора преобладает над
аэробной, количество анаэробов, лактобактерий не изменяется,
увеличивается или уменьшается количество кишечной палочки, условно-
патогенная флора в пределах нормы.
2-я степень тяжести – количество аэробов и анаэробов одинаковое,
количество анаэробов на нижней границе нормы или уменьшено,
уменьшается количество нормальной кишечной палочки, увеличивается
число атипичных штаммов, могут появиться гемолизирующие колонии
кишечной палочки и стафилококка, возрастает количество условно-
патогенных микроорганизмов.
3-я степень тяжести – аэробы элиминируются, уменьшается число
бифидумбактерий, кишечная палочка почти вся представлена атипичными
10
 штаммами, снижается количество лактобактерий, что приводит к резкому
увеличению условно-патогенной микрофлоры.
4-я степень тяжести – бифидумбактерии отсутствуют, кишечная
палочка представлена небольшим количеством атипичных штаммов,
условно-патогенная микрофлора растет в ассоциациях, хотя может
доминировать один штамм (гемолизирующий стрептококк, стафилококк,
16
протей и др.).
Различают фазы развития дисбактериоза (по Билибину, 1970).
1 фаза. Резкое уменьшение количества нормальных симбионтов в
естественных, обычных местах их обитания.
2 фаза. Резкое уменьшение числа одних микроорганизмов (или
исчезновение необходимых симбионтов) за счет увеличения других.
3 фаза. Изменение локализации аутофлоры, т. е. ее появление в
органах, в которых она обычно не встречается (верхние отделы тонкой
кишки, желчь).
4 фаза. Появление признаков патогенности у отдельных
представителей или ассоциаций микрофлоры.
При длительном дисбактериозе в результате прогрессирующей потери
основных нутриентов развиваются как общие метаболические расстройства,
так и нейрогуморальные нарушения. В патологический процесс вовлекаются
другие пищеварительные органы, функционально и топографически
связанные с кишечником (желудок, поджелудочная железа, желчные пути), а
затем и органы других систем организма, что значительно затрудняет
диагностику и лечение.

Патогенез дисбактериозов
17
По мере развития дисбиоценоза сначала происходит уменьшение, а
затем и исчезновение полезной микрофлоры с соответствующим снижением,
а затем и выпадением ее функций. Освободившуюся экологическую нишу
заполняют патогенные и условно-патогенные микробы (нарушение
колонизационной резистентности), они:
адгезируются с помощью специфических или неспецифических
адгезивных факторов к поверхности кишечного эпителия,
пролиферируют,
выделяют токсины и продукты жизнедеятельности;

11
 постепенно проникают в участки тонкой кишки с развитием синдрома
бактериальной контаминации, который характеризуется целым рядом
взаимосвязанных патологических процессов.
При кишечном дисбактериозе под действием большого количества
микроорганизмов конъюгированные жёлчные кислоты гидролизируются до
свободных желчных кислот. Деконъюгированные (свободные) жёлчные
кислоты повреждают эпителий слизистой оболочки кишечника вплоть до
полного исчезновения микроворсинок, вследствие чего инактивируются
гликопротеины апикальной мембраны энтероцитов, снижаются синтез и
сорбция ферментов на ее поверхности, что приводит к нарушению
мембранного пищеварения.
Нарушаются процессы всасывания аминокислот, углеводов, жиров,
развиваются креаторея, амилорея, стеаторея. Также из-за нарушения
эмульгирования, гидролиза и абсорбции жиров страдает всасывание
жирорастворимых витаминов A, D, Е, К (возникающий дефицит витамина
K клинически практически не проявляется, так как компенсируется его
производством патогенной и условно-патогенной микрофлорой), снижается
абсорбция оксалатов, нарушается синтез стероидных гормонов, а,
следовательно, и деятельность эндокринных желез.
Некоторые анаэробы сами или при помощи своих токсинов способны
непосредственно разрушать дисахаридазы кишечных микроворсинок
щеточной каймы энтероцитов, нарушая всасывание углеводов, и, через
влияние на активность энтерокиназы, уменьшать действие панкреатических
протеаз на начальных этапах переваривания белков.
Элиминация молочнокислых бактерий приводит к сдвигу рН в
щелочную сторону, что также усугубляет нарушения функций некоторых
кишечных ферментов (дисахаридазы, пептидазы и других).
В результате снижения уровня бифидобактерий снижается и
способность инактивировать ферменты кишечного содержимого,
биологически активные вещества.
Кроме того, деконъюгированные желчные кислоты за счет активации
системы аденилатциклазы кишечных клеток нарушают водно-солевой
обмен. Аденилатциклаза из АТФ образует цАМФ, который приводит к
увеличению пор в мембранах энтероцитов. Через увеличенные поры соли и
вода выходят в просвет кишки, вызывая секреторную диарею. Жёлчные
кислоты индуцируют нарушение всасывания натрия, увеличивают секрецию
хлоридов и воды в просвет кишки.
18
12
 Бактериальные токсины также активируют гуанилатциклазу щеточной
каемки и через механизм цГМФ стимулируют секрецию солей и уменьшают
их реабсорбцию. Избыточное выделение жидкости является не только
проявлением патологического процесса, но и защитным механизмом,
способствующим вымыванию микроорганизмов и их токсинов из кишечника.
Возникающие в результате избыточной секреции воды и электролитов
сдвиги в обмене кальция приводят к появлению «мыльной» диспепсии – ионы
кальция связываются с жирными кислотами и образуют малорастворимые
кальциевые мыла. Колебания концентрации кальция повышают
проницаемость слизистого барьера.
Патогенные бактерии, заселяя тонкую кишку, нарушают абсорбцию
витамина В12 и конкурентно потребляют его, обусловливая развитие
макроцитарной анемии.
При наличии ахлоргидрии как следствия развития дисбактериоза
нарушаются и процессы всасывания негеминового железа с постепенным
формированием железодефицитной анемии.
Снижение бактериальной ферментации углеводов (расщепление
полисахаридов и гликопротеидов микробными гликозидазами) и угнетение
роста полезной микрофлоры (некоторых видов клостридий и пропионовых
бактерий), утилизирующей муцины бокаловидных клеток кишки, приводят к
нарушению условий для продукции и усвоения короткоцепочечных
жирных кислот (уксусной, пропионовой, масляной). Данные жирные
кислоты служат субстратом окисления в цикле трикарбоновых кислот и
основным источником энергии для эпителия толстой кишки, препятствуя
развитию дистрофических и некробиотических процессов; обладают
бактериостатическим эффектом для сальмонелл, грибов, шигелл;
предотвращают адгезию патогенной флоры; возможно, участвуют в
противовирусной защите.
Возникающие под воздействием самих бактерий, побочных продуктов
их метаболизма и бактериальных токсинов воспалительные и
дистрофические изменения кишечной слизистой оболочки различной
степени выраженности, вплоть до полного исчезновения микроворсинок
энтероцитов и частичной атрофии ворсинок, уменьшают активность их
транспортных систем и являются одним из важнейших условий
поддержания дисбактериоза, создавая так называемый «порочный круг».
Развитие синдрома интоксикации обусловлено снижением
детоксицирующей функции (детоксикация продуктов белкового обмена:
индола, фенола, скатола и других) нормальной микрофлоры. Дисбиотическая
13
микрофлора и сама служит источником бактериальных токсинов и
токсичных продуктов метаболизма, всасывающихся в кровь, и может
приводить к различным инфекционным процессам вплоть до сепсиса.
Ферменты бактерий расщепляют пищевые продукты с образованием
аммиака, низкомолекулярных жирных кислот, органических кислот.
Развивающаяся интоксикация снижает дезинтоксикационную функцию
печени, (печень повреждается и полимерами бактериальных клеточных
оболочек), увеличивает проницаемость слизистой оболочки кишечника,
нарушает регенераторные процессы, воздействует на перистальтику.
Избыточное раздражение токсинами слизистой оболочки толстой
кишки приводит к защитной гиперсекреции слизи с поступлением в просвет
кишки избыточного количества белка, расщепление которого увеличивает
образование токсинов, усиливает интоксикацию и прогрессирование атрофии
слизистой оболочки кишечника, способствуя канцерогенезу.
Кроме того, доказано, что патогенные и условно-патогенные бактерии
способны и сами продуцировать канцерогены и активаторы роста опухолей
из компонентов пищи. К таким веществам относят образующиеся
метаболиты триптофана, жёлчных кислот, 7-дегидрогеназы, циказин, ядерная
дегидрогеназа.
Для измененной слизистой оболочки кишки со сниженной барьерной
функцией характерно повышение ее проницаемости для микробных и
пищевых аллергенов, нерасщепленных белковых макромолекул и других
антигенов, которые, попадая в кровоток, являются причиной сенсибилизации
к микроорганизмам и развития пищевой непереносимости.
Показана прямая взаимосвязь экзематозных поражений, эритематозной
волчанки и других со снижением функциональной активности
представителей нормальной микрофлоры в организме. В ходе аллергических
реакций, а также благодаря декарбоксилазной активности кишечной флоры,
происходит дегрануляция тучных клеток с освобождением биологически
активных веществ (серотонина, гистамина, лейкотриенов и др.),
усиливающих деструкцию кишечной слизистой оболочки, секреторные и
моторные нарушения.
При этом слизистая оболочка кишки не продуцирует гистаминазу,
фермент, разрушающий гистамин. Развивающиеся аллергические реакции
еще больше усугубляют воспалительные и дистрофические изменения,
повреждения липопротеиды межклеточных мембран энтероцитов,
образование тканевых антигенов. Гистологически в такой слизистой
оболочке наблюдаются углубление крипт, нарушение соотношения крипта –
14
 ворсинка, в собственной пластинке появляются различной степени
выраженности эозинофильная инфильтрация и отек.
Из всех возможных представителей условно-патогенной флоры
большое значение в аллергизации организма придается плесневым грибам –
аспергиллам.
При развитии кишечного дисбактериоза также происходят нарушения
в системе местного и общего иммунитета. Уменьшение содержания в
кишке нормальной кишечной палочки приводит к снижению
невосприимчивости к патогенным энтеробактериям, которая в норме
обусловлена общностью их антигенов и выработкой специфических
иммуноглобулинов. Рано возникают сдвиги в фагоцитарной системе
защиты (колонизация кишечной слизистой оболочки энтеробактериями не
вызывает атакующей реакции фагоцитов, снижается фагоцитарная
активность нейтрофилов, макрофагов) и в Т-клеточном звене иммунитета
(изменяется лимфокинпродуцирующая активность, снижается абсолютное и
относительное количество активных Т-лимфоцитов).
19 При нарушении состава кишечной флоры снижается местная
энтеральная защита за счет недостаточного уровня лизоцима в секретах и
низкой концентрации секреторного компонента иммуноглобулина А, что
приводит к уменьшению нейтрализующей и антиадгезивной активности
последнего, создаются благоприятные условия для размножения бактерий
вблизи ворсинок слизистой оболочки кишечника и вторжения в нее
инфекционных агентов из просвета кишки.
В результате уменьшения или выпадения иммунологической функции
нормальной микрофлоры снижается антителообразование,
бласттрансформация В-лимфоцитов, возникает дисбаланс гуморального
иммунитета, угнетается синтез различных цитокинов: интерферонов,
интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α). Также имеются
данные о способности Y. enterocolitica вырабатывать in vitro субстанции,
поддерживающие аутоиммунные процессы.
Таким образом, благодаря возникшим изменениям снижается
антиинфекционная резистентность организма, включаются аутоиммунные
механизмы, меняется местный иммунологический ответ на бактериальные
антигены, пищевые белки и полисахариды, аутоантигены отмирающих
эпителиальных клеток слизистой оболочки, способствуя развитию
аллергических реакций и усугублению воспалительно-дистрофических
процессов.
Известно, что с дисбактериозами связаны многочисленные клинически
15
 выраженные болезни, симптокомплексы, симптомы, расстройства работы тех
или иных органов и систем. Эти проявления многообразны — начиная с
диспептических расстройств (запоры, диарея), расстройств обмена веществ,
катарально-воспалительных заболеваний (гастриты, дуодениты) и кончая
серьезными заболеваниями, такими, как гнойно-воспалительные осложнения
различной локализации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, гепатиты, злокачественные новообразования, аллергии.

20
Лабораторные методы диагностики. Диагностика дисбактериозов
основана на применении микробиологических, биохимических,
иммунологических и клинических методов исследования. Однако часто в
повседневной практике она сводится к простому определению количест-
венного, реже — качественного состава микрофлоры в биотопах и к
сопоставлению полученных данных с установленной нормой. В то же время
понятие "норма" в отношении как количественного, гак и качественного
состава может быть весьма условным. Селективная изоляция индикаторных
микроорганизмов, не свойственных данному биотопу; их типирование,
определение состава метаболитов, морфологические, электронно-мик-
роскопические и гистохимические исследования, нагрузочные пробы с
индикаторными бактериями или химическими соединениями, аллергические
пробы и другие тонкие методы исследования, как правило, в широком
масштабе не проводятся. Видимо, это является одним из препятствий в уста-
новлении причинно-следственных связей между дисбактериозами и их
клиническими проявлениями.
В современной практике диагноз устанавливается повторным (с
интервалом в 5-7 дней) бактериологическим исследованием с
использованием методик количественного выделения видов и вариантов
микроорганизмов, входящих в состав микробиоценоза.
21 Результаты исследования сопоставляют с данными о нормальном
составе микрофлоры биотопа с учетом возраста исследуемого человека. При
этом исходят из следующих критериев:
резкое (на несколько порядков) снижение численности фоновых для
биотопа видов или вариантов;
резкое (на несколько порядков) увеличение численности популяций
видов, которые в нормальном биоценозе встречаются в небольшом
22 количестве;
появление в биотопе многочисленной популяции видов, которые в нем
обычно не обитают;
16
 появление в биотопе большого количества атипичных (множественно
устойчивых к антибиотикам и антисептикам, токсигенных, инвазивных,
капсульных и др.) штаммов фонового вида.
Для постановки диагноза достаточно одного из критериев,
установленного не менее чем двумя исследованиями (с интервалом в 5-7
дней). Достоверность диагноза резко повышается в случае сочетания двух и
более критериев при динамичном наблюдении.
Для диагностики исследуемый материал (испражнения, слизь или смыв
с верхних дыхательных путей, слюна, отделяемое влагалища, смыв с кожи и
т. п. в зависимости от биотопа) непосредственно или после обработки
(гомогенизации) разводят стерильным изотоническим раствором хлорида
натрия и готовят разведения: 10-2, 10-4, 10-6. По 0,05 мл из каждого разведения
высевают на сектора чашек Петри с элективными средами. Набор сред
зависит от биотопа: Левина (для энтеробактерий), бромтимоловый МПА (для
клебсиелл), желчно-кровяной МПА (для энтерококков), кровяной МПА (для
стрептококков и гемофилов), МПА с фурагином (для синегнойной палочки),
среда МРС-2 (для лактобактерий), среда Блаурокка (для бифидобактерий),
анаэробный гемагар (для бактероидов), среда Сабуро (для грибов).
После инкубации в термостате (24-72 часа для аэробов, 5-7 суток для
анаэробов и грибов) раздельно подсчитывают на средах колонии фоновых и
нехарактерных для данного биотопа микроорганизмов и отсевают их для
дальнейшей идентификации. Затем производят перерасчет изучаемых видов
на 1 г исследуемого материала. Результаты исследований сопоставляют с
данными о нормальном составе микрофлоры биотопа с учетом возраста
исследуемого человека.
Диагноз кишечного дисбиоза устанавливается в случае резкого
снижения в испражнениях популяций бифидобактерий (10 6 КОЕ/г и меньше),
лактобактерии (105 КОЕ/г и меньше), бактероидов (10 КОЕ/г и меньше) при
одновременном увеличении численности популяций одного и более условно-
патогенных микробов: для стафилококка, протея, синегнойной палочки и
других грамотрицательных неферментирующих бактерий – 10 КОЕ/г и
больше; для клебсиелл и кандид – 10 5 КОЕ/г и больше; для клостридий – 10 6
КОЕ/г и больше; для стрептококков – 1 0 8 КОЕ/г и больше; для эшерихий –
до 10% и более атипичных вариантов (лактозонегативных,
гемолитических, капсульных).
Дисбиоз полости носа устанавливается в случаях снижения
численности популяций грамположительных бактерий и грамотрицательных
кокков при одновременном увеличении численности до 10 4 КОЕ/мл и больше
17
 условно-патогенных энтеробактерий, энтерококков, псевдомонад и других
грамотрицательных неферментирующих палочек.
Дисбиоз полости рта и глотки устанавливается в случаях снижения
численности популяций негемолитических и α-гемолитических
стрептококков, лактобацилл и других грамположительных палочек с
присутствием условно-патогенных энтеробактерий, псевдомонад ( 1 0 4
КОЕ/мл и более) и кандид (103 КОЕ/мл и более).
Для дисбиоза влагалища характерно резкое уменьшение численности
популяций лактобацилл и присутствия в содержимом большого количества
(105 КОЕ/мл и больше) стафилококков, кандид, условно-патогенных
энтеробактерий, псевдомонад и др.
Дисбиоз кожи характеризуется резким снижением численности
непатогенных коринебактерий, эпидермальных стафилококков и появлением
больших количеств патогенных.

23 Лечение дисбактериозов
Для восстановления нормальной микрофлоры:
проводят селективную деконтаминацию;
назначают препараты пробиотиков (эубиотиков), полученные из
лиофильно высушенных живых бактерий – представителей нормальной
микрофлоры кишечника – бифидобактерий (бифидумбактерин), кишечной
палочки (колибактерин), лактобактерий (лактобактерин) и др.
Селективная деконтаминация – это избирательное удаление из
пищеварительного тракта аэробных бактерий и грибов для повышения
сопротивляемости организма к инфекционным агентам и др. факторам.

В профилактике и лечении дисбактериозов в настоящее время

делается упор на применение биопрепаратов из нормальной микрофлоры ки-
шечника, т. е. эубиотиков. Эубиотики используют для коррекции дисбиозов
при острых и хронических заболеваниях и дисфункциях желудочно-ки-
шечного тракта, при нарушениях обмена, после антибактериальной,
гормональной и лучевой терапии, в дооперационном и послеоперационном
периодах, при неблагоприятных экологических условиях и т. д.
24 Применение эубиотиков является типичным примером заместительной
терапии. Этим и обусловлено наличие семейства эубиотиков, различающихся
не только по форме и медико-биологическим характеристикам, но, главным
образом, по виду включенных в препарат представителей нормофлоры.
18
Например, в России производят семейство эубиотиков на основе
бифидумбактерий, лактобацилл, Е. coli, споровых форм бактерий.
Это – ацилакт, колибактерин, лактобактерин, бифидумбактерин,
бификол, биоспорин, причем из них около 30% приходится на долю
бифидумбактерина, 20% – на долю бификола и 15% – на долю
лактобактерина. Однако этот, казалось бы, широкий спектр препаратов,
действие которых охватывает основные формы дисбиотических нарушений,
не позволяет решить проблему массовой коррекции дисбиозов. Основными
причинами этого являются: 1) ограниченная антагонистическая активность
используемых в производстве штаммов; 2) узкий спектр дисбиотической
коррекции препаратов.
Целесообразно использование препаратов из нескольких видов и
штаммов бактерий, введение в препарат компонентов, повышающих
резистентность организма (иммуноглобулины, лизоцим) или оказывающих
иммуномодулирующее действие. В настоящее время разработаны и
выпускаются препараты эубиотиков, обогащенные компонентами, способст-
вующими лучшей пролиферации и адсорбции бифидо- и лактобактерий
(лактулоза, витамины, пищевые или синтетические волокна).
Необходимо расширять спектр пищевых продуктов, обогащенных
бифидо-, лактобактериями и другими бактериями, способствующими
нормализации микрофлоры и функционирования пищеварительной системы.
Однако в настоящее время налажен в основном выпуск только
кисломолочных продуктов.
Должно уделяться внимание и разработке комбинированных
эубиотиков, включающих иммуномодуляторы, факторы, повышающие
естественную резистентность. способствующие более эффективному
действию бактерий.
На повестке дня – комплексная профилактика и терапия
дисбактериозов, включающая патогенетическое этиотропное лечение
основного заболевания в сочетании с заместительной терапией
эубиотиками, а также иммуномодуляторами различной
направленности.
Мы располагаем в настоящее время огромным набором
иммуномодуляторов различной природы и направленности действия. Среди
них следует особо выделить иммуномодуляторы перорального применения,
например, производные мурамилпептида, адаптогены, а также эндогенные
иммуноактиваторы — пептиды тимуса, интерлейкины, интерфероны и др.,
которые еще не нашли применения в системе комплексной профилактики и
19
 лечения дисбактериозов.
Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) представляет
собой первый отечественный иммуноглобулиновый препарат для орального
применения и содержит иммуноглобулины трех классов: IgG - 50%, IgM -
25% и IgA - 25%. Он характеризуется повышенным уровнем антител к
энтеробактериям, некоторым псевдомонадам, стафилококкам и ротавирусам.
КИП. Этот препарат, комбинированный с лактобациллами (КИПАЦИД),
прошел клиническую апробацию с хорошим терапевтическим эффектом.
Накоплены данные, свидетельствующие о возможности создания
эубиотиков из представителей нормальной микрофлоры человека, способных
специфически регулировать уровень холестерина в крови, щавелевой
кислоты и л и свободного гистамина в организме хозяина.
25 Говоря о фармацевтических препаратах нового поколения, необходимо
отметить полифитохол, содержащий экстракт растительного чая в
комбинации с живыми лактобациллами или бифидобактериями, который
оказывает выраженное терапевтическое действие при токсическом
гепатите.

Классификация эубиотиков
Поколени
Характеристика Препарат
е
I Препараты, содержащие монокультуры живых Колибактерин, ацилакт,
микроорганизмов, представителей нормофлоры лактобактерин, биоспорин,
бифидумбактерин
Препараты, содержащие комплекс живых
II Бификол, бифилонг
микроорганизмов нескольких штаммов или даже видов
Препараты, содержащие субстанции, которые при
III
оральном введении стимулируют рост и размножение
Памба
представителей нормофлоры человека, прежде всего би-
фидо- и лактофлоры
IV Препараты, содержащие моно- или комплекс
микроорганизмов и субстанции, стимулирующие их КИПАЦИД
приживление, рост и размножение
V Препараты, содержащие генно-инженерные штаммы из оксалатредуцирующих, из
микроорганизмов нормофлоры с заданными гистаминредуцирующих и др.
характеристиками бактерий
VI Препараты, содержащие помимо микроорганизмов или
средств, стимулирующих их рост и размножение, другие Полифитохол
соединения, природного происхождения.

Создание разнообразных продуктов функционального питания на

основе различного сырьевого материала, ферментированного
бифидобактериями и лактобациллами, оказывающими специфическое
влияние на макроорганизм, а также их комбинация с другими категориями
функционального питания (пищевые волокна, антиоксиданты,
20
 ненасыщенные жирные кислоты и др.) является генеральным направлением
реализации микроэкологических подходов к профилактике и лечению
наиболее распространенных заболеваний человека.
В обозримом будущем продукты функционального питания в
значительной степени вытеснят традиционные фармакологические
препараты и займут важное место в арсенале средств поддержания и
восстановления физического и духовного здоровья человека.
26 В заключение мы сформулируем основные направления и задачи,
стоящие перед нами, по проблеме дисбактериозов. К ним относятся:
1) дальнейшее изучение видового состава нормофлоры человека и ее
функций; изучение социальных, профессиональных, медицинских и других
экологических факторов, влияющих на состав микрофлоры;
2) выявление причинно-следственных связей между возникновением
дисбактериозов и патологическими проявлениями различного характера и
этиологии;
3) установление роли иммунных факторов в возникновении и генезе
дисбактериозов, а также изучение влияния последних на иммунное состояние
организма;
4) совершенствование диагностики дисбактериозов при различных
патологических состояниях с уделением особого внимания разработке не
только традиционных микробиологических, биохимических, клинических
методов, но и простых, экспрессных, экономичных и унифицированных,
основанных на новейших достижениях биотехнологии, генетики
(биосенсоры, ПЦР и др.);
5) разработка эффективных способов массовой профилактики, а также
лечения дисбактериозов, доступных для широкого применения, путем
совершенствования биотехнологии эубиотиков, создания рациональных
комбинированных форм препаратов, а также поиск новых оригинальных
способов нормализации микрофлоры с помощью лекарственных препаратов;
6) оснащение лабораторий клинической микробиологии современной
аппаратурой и наборами для экспрессной информативной диагностики
дисбактериозов, решение проблемы подготовки клинических
микробиологов.

21