(19) Евразийское (11) 027048 (13) B1

патентное
ведомство

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. A61K 31/191 (2006.01)
A61K 31/195 (2006.01)
2017.06.30
A61K 47/48 (2006.01)
(21) Номер заявки A61K 9/127 (2006.01)
201391454 A61P 3/10 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки
A61P 3/00 (2006.01)
2012.05.02

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО

ДИАБЕТА II ТИПА

(31) 61/481,268 (56) WO-A2-2010081079

(32) 2011.05.02 US-A1-20110065660
US-A1-20070098781
(33) US WO-A2-2006086727
(43) 2014.11.28 US-A1-20100130426
(86) PCT/US2012/036077

027048
(87) WO 2012/151252 2012.11.08
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙОКИР ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Шевчик Ежи Ришард (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)

B1
(57) Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета
II типа, содержащей: а) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из L-
клеток, представляющий собой глутамин; и b) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV),
в виде состава для доставки в толстый кишечник, и способу лечения сахарного диабета II у
субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему
изобретению.
B1
027048
 027048

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №

61/481268, поданной 2 мая 2011 г., содержание которой полностью включено в данную заявку посредст-
вом ссылки.
Уведомление об авторском праве
Часть описания настоящего изобретения включает материал, подлежащий охране как объект автор-
ского права. Обладатель авторских прав не возражает против воспроизведения кем-либо патентного до-
кумента или описания изобретения в том виде, в котором они представлены в патентных фондах или
реестрах Патентного ведомства, но в остальном сохраняет за собой все авторские права.
Уровень техники
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу и фармацевтической композиции для лечения
диабета. В частности, настоящее изобретение относится к лечению диабета путем доставки в толстый
кишечник конкретных соединений природного происхождения в комбинации с ингибитором дипепти-
дилпепдидазы таким образом, чтобы вызвать секрецию и предотвратить распад секретируемых эндоген-
ных гормонов желудочно-кишечного тракта.
Описание уровня техники
Применение бариатрического хирургического вмешательства представляет собой популярный и
очень эффективный способ лечения ожирения.
Сахарный диабет представляет собой угрозу для здоровья во всем мире со все возрастающей часто-
той случаев заболевания, и его считают главной угрозой для здоровья как в развитых, так и в развиваю-
щихся странах. На долю диабета II типа приходится подавляющее большинство случаев диабета, и, со-
гласно подсчетам, он представляет собой седьмую по значимости причину смерти в Соединенных Шта-
тах. Представляется, что основным фактором, определяющим склонность к диабету II типа, является из-
быточная масса тела. Согласно оценкам, только в Соединенных Штатах более чем 17,6 миллиона чело-
век страдают от диабета и еще 5,7 миллиона человек не знают о наличии у них диабета. Кроме того, счи-
тается, что приблизительно 57 миллионов американцев имеют предрасположенность к диабету.
Диабет II типа также известен как инсулиннезависимый сахарный диабет. Как правило, он проявля-
ется в виде неспособности организма надлежащим образом регулировать уровни глюкозы в крови. Этим
он отличается от диабета I типа, который характеризуется нарушением выработки инсулина поджелу-
дочной железой. Другими словами, представляется, что индивиды, страдающие от диабета II типа, про-
являют устойчивость к инсулину. Факторы, которые были идентифицированы как способствующие раз-
витию диабета II типа, включают один или более из перечисленных факторов: ожирение, наследствен-
ность, возраст, режим питания и отсутствие физической нагрузки. Диабет II типа часто называют диабе-
том "зрелого возраста", но так как режим питания является фактором, способствующим его развитию, он
может возникнуть практически в любом возрасте.
При диабете II типа могут возрастать уровни глюкозы в крови и моче, что, в свою очередь, может
вызывать голод, учащенное мочеиспускание, жажду и проблемы, связанные с метаболизмом. Если дан-
ное состояние не лечить, оно приводит к тяжелым последствиям, наиболее распространенные из которых
включают болезни сердца, болезни почек и слепоту. На сегодняшний день используют несколько вари-
антов лечения. Так как зачастую причиной, вызывающей диабет, является ожирение, первой линией обо-
роны обычно являются режим питания и физические нагрузки. В качестве второй линии обороны также
применяют терапевтические агенты, включая инсулин или фармацевтические средства, которые снижа-
ют уровни глюкозы в крови и моче.
В настоящее время используют ряд лекарственных средств для лечения диабета II типа, включая
стимуляторы секреции инсулина, эффекторы, снижающие уровень глюкозы, аналоги ГПП-1, ингибиторы
ДПП-IV, активаторы гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибиторы аль-
фа-глюкозидазы. Одной из конкретных проблем при лечении с применением ингибиторов ДПП-IV явля-
ется хорошо известная проблема блокировки через механизм обратной связи высвобождения ГПП-1 и
родственных гормонов желудочно-кишечного тракта (PYY, ГПП-2, Оксинтомодулин). Поскольку ука-
занные существующие виды лечения связаны с рядом проблем, по-прежнему существует потребность в
альтернативных способах лечения диабета II типа.
Гормоны кишечника представляют собой такой тип гормонов желудочно-кишечного тракта, кото-
рые, наряду с другими, вызывают повышение количества инсулина, высвобождаемого бета-клетками
островков Лангерганса после приема пищи, даже до того, как уровень глюкозы в крови повысится. Они
секретируются на наиболее высоком уровне L-клетками в толстом кишечнике. Они также замедляют
скорость всасывания питательных веществ в кровоток путем замедления опустошения желудка и могут
непосредственно уменьшать потребление пищи. Они также ингибируют высвобождение глюкагона из
альфа-клеток островков Лангерганса. Глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1), который часто называют
инкретином, представляет собой гормон кишечника, секретируемый L-клетками. Глюкагон-подобный
пептид-1 (ГПП-1) (инкретин) был идентифицирован как одна из композиций, которую, в случае стиму-
лирования ее секреции, можно было бы применять для лечения диабета.
ГПП-1 представляет собой пептид, который секретируется энтероэндокринными L-клетками и об-

-1-
 027048

ладает большим разнообразием физиологических эффектов, которые были описаны в многочисленных

публикациях на протяжении последних двух десятилетий. В последнее время множество исследований
было сосредоточено на применении ГПП-1 для лечения таких состояний и расстройств, как сахарный
диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболе-
вания центральной нервной системы. Тем не менее, применение пептида для клинического лечения
сильно ограничено вследствие трудности введения и отсутствия достаточной стабильности in vivo. Сле-
довательно, применение малой молекулы, которая либо непосредственно имитирует действие ГПП-1,
либо повышает секрецию ГПП-1, считают предпочтительным лечением, повышающим продукцию ин-
кретина, для лечения множества состояний или расстройств, описанных выше, а именно, сахарного диа-
бета и ожирения.
PYY представляет собой гормон кишечника (Пептид YY), который представляет собой короткий
белок (36 аминокислот), высвобождаемый клетками в подвздошную кишку и толстую кишку в ответ на
потребление пищи. У людей он снижает аппетит. PYY обнаружен в L-клетках слизистой желудочно-
кишечного тракта, особенно в подвздошной кишке и толстой кишке. Также небольшое количество PYY,
приблизительно 1-10 процентов, присутствует в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке и тон-
кой кишке. Концентрация PYY в кровотоке возрастает постпрандиально (после приема пищи) и снижа-
ется по мере возникновения голода.
ГПП-2 (гормон кишечника) представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, который
секретируется вместе с ГПП-1 эндокринными клетками кишечника в тонком и толстом кишечнике. ГПП-
2, наряду с другими гормонами, стимулирует рост слизистой в тонком и толстом кишечнике, замедляет
опустошение желудка и секрецию желудочного сока, уменьшает проницаемость кишечника и стимули-
рует кровоток в кишечнике.
Оксинтомодулин (гормон кишечника) представляет собой пептид, состоящий из 37 аминокислот,
который секретируется L-клетками вместе с ГПП-1, и который имитирует влияние ГПП-1 и ГПП-2 на
секрецию желудочного сока и перистальтику кишечника, подавляет аппетит и снижает потребление пи-
щи у здоровых людей, а также уменьшает поглощение энергии примерно на семнадцать процентов у лю-
дей с избыточной массой тела и у людей, страдающих ожирением, не влияя на потребление воды.
Масляная кислота представляет собой встречающуюся в природе жирную кислоту, которая встре-
чается в виде эфиров в животных жирах и растительных маслах. Например, триглицерид масляной ки-
слоты составляет от трех процентов до четырех процентов масла. Масляную кислоту обнаруживают в
прогорклой пище, такой как прогорклое масло и прогорклый сыр, и она обладает очень неприятным за-
пахом и вкусом. Она является важным представителем подгруппы жирных кислот, называемой коротко-
цепочечными жирными кислотами.
Желчные кислоты (также известные как соли желчных кислот) представляют собой стероидные ки-
слоты, обнаруживаемые преимущественно в желчи млекопитающих. У людей таурохолевая кислота и
гликохолевая кислота (производные холевой кислоты) составляют приблизительно восемьдесят процен-
тов всех желчных кислот. Двумя основными желчными кислотами являются холевая кислота и хеноде-
оксихолевая кислота. Эти кислоты, их конъюгаты и их 7-альфа-дегидроксилированные производные об-
наруживаются в желчи кишечника человека. Повышенное выделение желчи проявляется при повышен-
ной секреции желчных кислот. Основная функция желчных кислот состоит в обеспечении образования
мицелл, которые способствуют перевариванию поступающего с пищей жира. Соли желчных кислот
представляют собой большое семейство молекул, состоящих из стероидной структуры с четырьмя коль-
цами, боковой цепи из пяти или восьми атомов углерода, на конце которой находится группа карбоновой
кислоты, и различного количества гидроксильных групп, присутствующих в различной ориентации. Че-
тыре кольца обозначают слева направо (как обычно изображают) А, В, С и D, при этом D-кольцо меньше
на один атом углерода, чем остальные три. Гидроксильные группы могут находиться в двух положениях,
либо вверху (или снаружи), при этом их называют бета (часто принято изображать в виде непрерывной
линии), либо внизу, при этом их называют альфа (показаны на фигурах в виде пунктирной линии). У
всех желчных кислот в положении три находится гидроксильная группа, которая перешла из исходной
молекулы - холестерина. В холестерине четыре стероидных кольца находятся в одной плоскости, а 3-
гидроксил находится в положении бета.
Длинноцепочечные жирные кислоты (ДЦЖК) представляют собой жирные кислоты с алифатиче-
скими хвостами, состоящими из шестнадцати или более атомов углерода. Жирные кислоты представля-
ют собой алифатические монокарбоновые кислоты, которые получают из или которые содержатся в эте-
рифицированной форме в животном или растительном жире, масле или воске. Природные жирные ки-
слоты, как правило, содержат цепь, состоящую из от четырех до двадцати восьми атомов углерода
(обычно, неразветвленную и с четным числом атомов), которая может быть насыщенной или ненасы-
щенной.
Глутамин представляет собой аминокислоту, которую применяют в качестве пищевой добавки для
лечения множества заболеваний, включая рак. Глутамин представляет собой наиболее часто встречаю-
щуюся свободную аминокислоту в организме человека и, в дополнение к его роли в качестве компонента
белка, обладает целым рядом функций в организме. Глутамин представляет собой заменимую аминокис-

-2-
 027048

лоту, так как образуется в клетках организма. Кроме того, большинство пищевых белков содержат доста-
точные количества глутамина, и здоровые люди обычно получают все дополнительное количество глу-
тамина, которое им необходимо, из пищи.
Описанные выше встречающиеся в природе продукты сложно вводить, особенно из-за того, что
вкус данных продуктов чрезвычайно неприятен, и они легко разрушаются в пищеварительном тракте
и/или поглощаются.
Ожирение представляет собой медицинское состояние, которое достигает масштабов эпидемии
среди людей во множестве стран по всему миру. Это состояние, которое также вызывает или связано с
другими заболеваниями или состояниями, которые нарушают жизнедеятельность и образ жизни. Ожире-
ние считают серьезным фактором риска развития других заболеваний и состояний, таких как диабет, ги-
пертония и артериосклероз, и оно может способствовать повышению уровня холестерина в крови. Также
считают, что избыточная масса тела вследствие ожирения может оказывать давление на суставы, такие
как коленные суставы, вызывая артрит, боль и обездвиживание. Ожирение может способствовать неко-
торым заболеваниям кожи, таким как атопический дерматит и пролежни. Так как переедание и ожирение
стали такой серьезной проблемой у всего населения, многие индивиды теперь заинтересованы в потере
веса, снижении веса и/или сохранении нормальной массы тела и образа жизни.
Гипертриглицеридемия (ГТГ) представляет собой распространенное в Соединенных Штатах рас-
стройство. Данное состояние усугубляется при неконтролируемом сахарном диабете, ожирении и мало-
подвижном образе жизни, которые более распространены в индустриализированном обществе, особенно
в Соединенных Штатах, чем в развивающихся странах. Как в эпидемиологических, так и в интервенци-
онных исследованиях выявили, что гипертриглицеридемия является фактором риска развития ишемиче-
ской болезни сердца (ИБС). Лечение гипертриглицеридемии состоит в ограничении углеводов и жиров в
пище, а также в приеме ниацина, фибратов и статинов (три класса лекарственных средств). Прием повы-
шенного количества рыбьего жира может существенно снизить содержание триглицеридов у индивида.
Безусловно, существует множество композиций, разработанных для доставки лекарственного сред-
ства в толстый кишечник. Такие композиции включают трехкомпонентные матричные структуры, такие
как описанные в патенте США 7431943 на имя Вилла с соавторами (Villa et al.), опубликованном 7 ок-
тября 2008 г., который полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
Было опробовано множество новых подходов к стимуляции рецепторов, которые, как полагают,
стимулируют гормоны кишечника, таких как рецепторы GPR 120, TGR5, GPR 41 и GPR 43. В заявках на
патенты: в международной заявке на патент WO 2008/067219, опубликованной 5 июня 2008 г.; в заявке
на патент США 2007/060759, опубликованной 8 ноября 2007 г.; в заявке на патент Японии 2006-630 4А,
опубликованной 9 марта 2006 г. и в заявке на патент Японии 2006-56881А, опубликованной 2 марта 2006
г., описано несколько классов низкомолекулярных агонистов, которые были разработаны для стимуля-
ции рецептора TGR5, рецептора желчной кислоты, сопряженного с G-белком.
Доступно множество различных лекарственных форм для доставки необходимых композиций в
толстый кишечник, включая таблетки, покрытые амилозой, таблетки на основе хитозана, покрытые ки-
шечнорастворимой оболочкой, систему "матрица в матрице" или многоматричную систему или таблетки,
покрытые полисахаридом. Один пример многоматричной системы с контролируемым высвобождением
описан в патенте США номер 7431943 на имя Вилла с соавторами (Villa et al.), опубликованном 7 октяб-
ря 2008 г., который включен в данную заявку посредством ссылки. В данном патенте описана разрабо-
танная матрица в матрице, в которой липофильная фаза и амфифильная фаза заключены во внутреннюю
матрицу и по меньшей мере часть активного ингредиента заключена в амфифильную фазу.
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV) представляют собой класс пероральных гипоглике-
мичеких соединений, которые блокируют ДПП-IV и могут быть использованы для лечения диабета II
типа. Как полагают, механизм их действия обусловлен ингибированием распада ГПП-1, что, в свою оче-
редь, увеличивает секрецию инсулина, замедляет опустошение желудка и понижает содержание глюкозы
в крови. Данные соединения характеризуются общим недостатком, заключающимся в том, что они пре-
пятствуют секреции эндогенных гормонов кишечника, вызываемой приемом пищи. Примеры таких ле-
карственных средств, имеющихся в продаже или применяющихся в клинических исследованиях, вклю-
чают ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин и
берберин (берберин представляет собой травяную пищевую добавку, обладающую антигипергликемиче-
ской активностью, но которая не реализующуюся в качестве лекарственного средства для указанного
лечения).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к обнаружению того факта, что некоторые композиции природ-
ного происхождения можно доставлять в толстый кишечник или ректально таким образом, чтобы они,
минуя желудок и верхние отделы желудочно-кишечного тракта, повышали продукцию некоторых гор-
монов кишечника L-клетками. Данную особенность можно применять для лечения диабета II типа с по-
мощью комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV) в составе для направленной дос-
тавки в толстый кишечник. Данные комбинации отличаются от ингибиторов дипептидилпептидазы 4
(ДПП-IV), предназначенных для перорального введения. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV),

-3-
 027048

предназначенные для перорального введения, быстро всасываются, что приводит к их высокому содер-
жанию в плазме, которое сохраняется в течение длительного времени, вплоть до 24 ч. Композиция со-
гласно настоящему изобретению выбрана таким образом, что содержание ингибитора ДПП-IV не дости-
гает значительных уровней и, следовательно, обеспечивает замедленную переработку ГПП-1 ферментом
(ДПП-IV) в плазме и не снижает высвобождения гормонов кишечника после приема пищи. Кроме того,
уровни ГПП-1 9-36 в системном кровотоке будут повышенными, что, как сообщается, оказывает поло-
жительный эффект на сердечно-сосудистую систему.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая компози-
ция для лечения сахарного диабета II типа, содержащая:
a) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из L-клеток, представляющий собой
глутамин; и
b) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV);
где фармацевтическая композиция подготовлена в виде состава для одновременной доставки в тол-
стый кишечник.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения состояния
сахарного диабета II типа у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции
согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
В данном подробном описании приведены значения терминов, используемых в данной заявке, и
конкретно описаны варианты реализации, чтобы специалисты в данной области смогли реализовать на-
стоящее изобретение на практике.
Термины "примерно" и "по существу" обозначают ±10 процентов.
Предполагается, что термин "содержащий" не ограничивает объем изобретения, заявленного с ис-
пользованием указанных формулировок включения. Любые изобретения, в которых используется термин
"содержащий", быть разделены на один или более пунктов формулы с использованием формулировок
"состоящий" или "состоящий из", как и предполагается.
В настоящем описании термины в единственном числе означают "один или более чем один". Тер-
мин "множество" в настоящем описании означает "два или более чем два". Термин "другой" в настоящем
описании означает "по меньшей мере, второй или более". Термины "включающий" и/или "обладающий"
в настоящем описании означают "содержащий" (т.е. открытый перечень). Термин "связанный" в настоя-
щем описании означает "соединенный", хотя не обязательно непосредственно, и не обязательно механи-
чески.
Ссылка в данном документе на "один вариант реализации", "некоторые варианты реализации" и
"вариант реализации" или аналогичные термины означает, что определенный признак, структура или
характеристика, описанные по отношению к данному варианту реализации, включены по меньшей мере
в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, появление таких формулировок в
различных местах в настоящем описании не обязательно означает, что все они относятся к одному и то-
му же варианту реализации. Более того, определенные признаки, структуры или свойства могут быть
объединены любым подходящим способом в одном или более вариантах реализации без ограничения.
Термин "или" в настоящем описании должен толковаться как включающий или означающий любой
один или любую комбинацию. Следовательно, "А, В или С" означает любую из следующих ситуаций:
"А; В; С; А и В; А и С; В и С; А, В и С". Исключением из данного определения может быть случай, когда
комбинация элементов, функций, этапов или действий некоторым образом по своей сути является вза-
имно исключающей.
Термин "средства", предшествующий причастию действия настоящего времени, указывает на жела-
тельную функцию, для осуществления которой предназначен один или более вариант реализации, т.е.,
один или более способ, устройство или приспособление предназначены для достижения желательной
функции, и специалист в данной области может сделать выбор из данных средств или их эквивалентов,
принимая во внимание настоящее описание, и применение термина «средства» не является ограничи-
вающим.
В настоящем описании термин "лечение" относится к облегчению определенного состояния, устра-
нению или уменьшению симптомов данного состояния, замедлению или устранению прогрессирования
данного состояния и предупреждению или отсрочке первичного возникновения данного состояния у
субъекта или повторного возникновения данного состояния у ранее пораженного им субъекта.
В настоящем описании термин "состояние" или "расстройство" относится к диабету II типа у мле-
копитающего, например, у человека или т.п., при котором повышенная продукция гормона кишечника L-
клетками в процессе приема пищи во время лечения ингибитором ДПП-IV будет влиять положительным
образом на млекопитающее.
В настоящем изобретении стимулируют секрецию гормонов кишечника L-клетками, присутствую-
щими в толстом кишечнике, которая, как правило, происходит в ответ на присутствие в кишечнике пита-
тельных веществ. Данный процесс можно частично или значительно ингибировать при лечении диабета
II типа ингибитором ДПП-IV, что, следовательно, позволяет улучшать лечение состояния при примене-

-4-
 027048

нии композиций указанного типа. Хотя такие клетки присутствуют в других участках пищеварительного
тракта и других частях организма, в толстом кишечнике их концентрация наиболее высока. Стимуляция
L-клеток в толстом кишечнике приводит к наиболее эффективной, какая только возможна, продукции
гормонов кишечника и, таким образом, к наиболее эффективному лечению. Гормоны кишечника, проду-
цируемые L-клетками, согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечислен-
ными: ГПП-1, ГПП-2, PYY и оксинтомодулин. Инкретины, такие как ГПП-1, в частности, представляют
собой целевые гормоны кишечника в одном варианте реализации.
Соединения согласно настоящему изобретению, применяемые для стимуляции высвобождения
гормонов кишечника, представляют собой природные соединения, выбранные из группы, включающей
масляную кислоту, желчную кислоту, длинноцепочечную жирную кислоту и глутамин. Должно быть
очевидно, что включены как комбинации указанных соединений, так и каждое соединение в отдельно-
сти.
В настоящем описании термин "ингибитор ДПП-IV" относится к композициям, которые представ-
ляют собой класс пероральных гипогликемичеких соединений, которые блокируют ДПП-IV и могут
быть использованы для лечения диабета II типа. Как полагают, механизм их действия обусловлен под-
держанием высокого содержания ГПП-1, ингибирующего высвобождение глюкагона, увеличивающего
секрецию инсулина, замедляющего опустошение желудка и понижающего содержание глюкозы в крови.
Данные соединения характеризуются недостатком, заключающимся в том, что они препятствуют секре-
ции эндогенных гормонов кишечника, обусловленной приемом пищи. Примеры таких лекарственных
средств, имеющихся в продаже или применяющихся в клинических исследованиях, включают ситаглип-
тин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин и берберин (бер-
берин представляет собой травяную пищевую добавку, обладающую антигипергликемической активно-
стью, но не реализующуюся в качестве лекарственного средства, используемого в указанном способе
лечения).
В настоящем описании термин "соединение" согласно настоящему изобретению включает все со-
единения, описанные в данной заявке.
Соединения согласно настоящему изобретению могут кристаллизоваться в более чем одной форме,
данная характеристика известна как полиморфизм, и такие полиморфные формы ("полиморфы") входят в
объем настоящего изобретения. Полиморфизм, как правило, возникает в ответ на изменение температу-
ры, давления или температуры и давления одновременно. Полиморфизм также может возникнуть в ре-
зультате отклонений в процессе кристаллизации. Полиморфы можно различить по различным физиче-
ским свойствам, известным в данной области, например, по дифракционной рентгенограмме, раствори-
мости и температуре плавления.
Некоторые соединения, описанные в данной заявке, содержат один или более хиральный центр или
на каких-либо других основаниях могут существовать в виде множества стереоизомеров. В объем на-
стоящего изобретения входят смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомер-
но/диастереомерно обогащенные смеси. В объем настоящего изобретения входят как отдельные изомеры
соединений согласно настоящему изобретению, так и любые полностью или частично равновесные сме-
си указанных изомеров. В объем настоящего изобретения также входят отдельные изомеры соединений,
представленных формулами выше, в виде смесей с их изомерами, в которых один или более хиральный
центр инвертирован.
Как правило, но не всегда, соединения в настоящем описании включают соли настоящих соедине-
ний и включают фармацевтически приемлемые соли. Соли, входящие в объем термина "фармацевтиче-
ски приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению.
Соли соединений согласно настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Ти-
пичные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эде-
тат кальция, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат,
глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гид-
рохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, ме-
зилат, метилсульфат, малеат монокалия, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамин, оксалат, памоат
(эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат калия, стеарат натрия,
субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат.
Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для получения
соединений согласно настоящему изобретению, и их следует рассматривать как дополнительный аспект
настоящего изобретения.
Выражения "одновременное введение", "одновременное высвобождение" и "одновременная достав-
ка" композиции, стимулирующей продукцию L-клетками гормонов кишечника, относится к совместной
и одновременной доставке стимулирующей композиции и композиции, ингибирующей ДПП-IV, в тол-
стый кишечник. В настоящем описании выражение "доставка в толстый кишечник" относится к перо-
ральному или ректальному введению композиции согласно настоящему изобретению, при котором ак-
тивные композиции доставляются в толстый кишечник. В любом месте текста данной заявки описано,
что соединения входят в состав такой лекарственной формы для перорального применения, которая мо-

-5-
 027048

жет доставить композицию в толстый кишечник таким образом, чтобы она в неизмененном виде прошла
через верхние отделы пищеварительного тракта и желудок, или в состав ректальной формы для доставки
композиции в толстый кишечник.
"Введение" композиции согласно настоящему изобретению может относиться к пероральному, рек-
тальному или тому подобному пути введения и не зависит от каких-либо конкретных средств введения,
кроме случаев доставки в толстый кишечник в виде исходной композиции. Ингибитор ДПП-IV вводят
одновременно с композицией, стимулирующей продукцию гормонов кишечника, независимо от пути
введения. Ингибитор ДПП-IV вводят тем же путем, что и композицию, стимулирующую продукцию ин-
кретина. Количество ингибитора ДПП-IV, вводимое согласно настоящему изобретению, представляет
собой такое количество, которое является подходящим для применения для предотвращения распада
композиции, стимулирующей продукцию гормона кишечника, толстым кишечником до момента дости-
жения печени. На этом этапе ингибитор ДПП-IV метаболизируется, обеспечивая нормальный метаболи-
ческий процессинг ГПП-1. Специалист в данной области может определить точное необходимое количе-
ство, которое зависит от конкретного ингибитора ДПП-IV, а также от конкретного индивида, участвую-
щего в терапии согласно настоящему изобретению. При лечении согласно настоящему изобретению ин-
гибитором ДПП-IV вилдаглиптином средняя доза, в одном из вариантов реализации, будет составлять от
приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг. Эффективное количество композиции, стимули-
рующей L-клетки, составляет от 100 мг до 2 г в композиции, вводимой одновременно.
В настоящем описании термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственно-
го средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать такой биологический или клиниче-
ский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается, например, исследователь или
практикующий врач.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое приводит к
улучшенному лечению, исцелению, предупреждению, снижению выраженности заболевания, расстрой-
ства, побочного эффекта или к снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства, по
сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такое количество. В объем указанного
термина также входят количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Терапевтически эффективное количество будет вызывать "терапевтический эффект".
Для применения в терапии, терапевтически эффективные количества соединения согласно настоя-
щему изобретению, а также солей указанного соединения присутствуют в фармацевтической компози-
ции, лекарственная форма которой снабжена системой направленной доставки в толстый кишечник.
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, которые содержат
эффективные количества соединения, описанного в данной заявке, или соли указанного соединения, и
один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) должны быть
приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственной
формы, не должны быть вредными для реципиента фармацевтической композиции и должны быть со-
вместимы со способом введения, т.е. пероральным или ректальным.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также предложен способ получения
фармацевтической лекарственной формы, включающий смешивание соединения согласно настоящему
изобретению или соли указанного соединения с одним или более фармацевтически приемлемыми носи-
телями, разбавителями или вспомогательными веществами.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет за-
висеть от множества факторов. Например, вид, возраст и вес реципиента, конкретное состояние, тре-
бующее лечения, и его тяжесть, природа лекарственной формы и тип системы направленной доставки в
толстый кишечник представляют собой факторы, которые следует учитывать. Терапевтически эффек-
тивное количество, в конечном счете, должен определять по своему усмотрению медработник, врач или
ветеринар. Независимо от этого, эффективное количество соединения, стимулирующего продукцию ин-
кретина, согласно настоящему изобретению для лечения людей, страдающих от диабета или состояния с
избыточной массой тела и связанных с ними состояний, как правило, должно находиться в диапазоне от
0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день. Чаще эффективное количество долж-
но находиться в диапазоне от 0,3 до 30 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопи-
тающего весом 70 кг фактическое количество в день, как правило, будет составлять от 21 до 2100 мг.
Данное количество можно давать в виде однократной дозы в день или в виде нескольких (например,
двух, трех, четырех, пяти или более) частей дозы в день, таким образом, чтобы суммарная ежедневная
доза осталась такой же. Эффективное количество соли или сольвата указанного соединения можно опре-
делить пропорционально эффективному количеству самого соединения в составе соли или сольвата со-
гласно настоящему изобретению. Аналогичные дозировки должны быть подходящими для лечения дру-
гих состояний, описанных в данной заявке.
Фармацевтические формы могут быть в виде лекарственных форм, содержащих одну дозу, которые
содержат заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единичная
доза может содержать, в качестве неограничивающего примера, от 0,5 мг до 1 г соединения, стимули-

-6-
 027048

рующего продукцию инкретина, согласно настоящему изобретению, в зависимости от состояния, от ко-

торого лечат, пути введения, возраста, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительные единич-
ные лекарственные формы представляют собой такие формы, которые содержат ежедневную дозу актив-
ного ингредиента, или часть дозы, описанную выше в настоящей заявке, или подходящую ее фракцию.
Такие фармацевтические формы можно получать с помощью любых способов, хорошо известных в об-
ласти фармацевтики.
Соединения согласно настоящему изобретению или соли указанных соединений вводят с помощью
системы направленной доставки лекарственного средства. В одном из вариантов реализации, системы
доставки можно применять для направленной доставки лекарственного средства в толстый кишечник и
прохождения без изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желудка. Такие системы
доставки лекарственного средства включают композиции с ковалентными связями, покрытые полимером
композиции, заключенные в матрицы композиции, композиции с замедленным высвобождением, поли-
мерные композиции, чувствительные к окислению-восстановлению, биоадгезивные композиции, заклю-
ченные в микрочастицы композиции и композиции с осмотической доставкой. Подходящие композиции
включают такие композиции, которые содержат полисахариды, такие как хитозан, пектин, сульфат хонд-
роитина, циклодекстрин, декстраны, гуаровую камедь, инулин, амилазу и камедь бобов рожкового дере-
ва. Указанные соединения также можно соединить с растворимыми полимерами. Такие полимеры могут
включать поливинилпирролидон (ПВП), сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол,
полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитои-
ла. Более того, соединения могут быть присоединены к полимеру из класса биоразлагаемых полимеров,
таких как полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиорто-
эфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блоксопо-
лимеры гидрогелей. Особой эффективностью в настоящем изобретении обладают варианты реализации с
многоматричными системами направленной доставки. Особой эффективностью в настоящем изобрете-
нии обладают системы направленной доставки "матрица в матрице", имеющие лекарственную форму,
включающую первую гидрофильную матрицу, содержащую липофильную фазу и амфифильную фазу,
при этом указанные липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и вто-
рая матрица диспергирована в первой гидрофильной матрице, и при этом фармацевтическая композиция,
содержащая активное соединение, по меньшей мере, частично включена в амфифильную фазу. Примеры
некоторых из лекарственных форм "матрица в матрице" описаны в патенте США 7431943, как упомяну-
то выше. Специалистам в данной области должно быть очевидно применение таких композиций для це-
лей направленной доставки соединений согласно настоящему изобретению, или солей указанных соеди-
нений, в толстый кишечник субъекта, которого лечат.
Способы составления лекарственных форм таких композиций для направленной доставки находят-
ся в рамках компетенции в данной области, с учетом настоящего описания.
Соединения согласно настоящему изобретению или соли указанных соединений можно использо-
вать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В одном из вариантов реализа-
ции указанные соединения комбинируют с другими агентами, подходящими для применения для лече-
ния диабета II типа. Соединение(я) согласно настоящему изобретению и другой(ие) фармацевтически
активный(е) агент(ы) можно вводить совместно или раздельно и, при введении раздельно, введение
можно осуществлять одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединения(й)
согласно настоящему изобретению и другого фармацевтически активного агента(ов) и соответствующее
время введения выбирают таким образом, чтобы достичь желательного комбинированного терапевтиче-
ского действия. Введение соединения согласно настоящему изобретению, или соли или сольвата указан-
ного соединения, в комбинации с другими терапевтическими агентами можно осуществить комбиниро-
ванно путем введения одновременно в: (1) единой фармацевтической композиции, содержащей оба со-
единения; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из со-
единений. В качестве альтернативы, комбинацию можно вводить отдельно последовательным путем, при
этом один терапевтический агент вводят первым, а другой - вторым, или наоборот. Такое последователь-
ное введение можно осуществлять близко по времени или через большие промежутки времени.
Соединения также могут быть приготовлены в форме композиций для ректального введения, таких
как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы суппозитория,
такие как масло какао или другие глицериды. Композиции, приготовленные таким образом, будут разра-
ботаны таким образом, чтобы эффективная доза попала в толстый кишечник, в дополнение к другим об-
ластям, на которые может влиять ректальное введение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения диабета II типа. По-
этому, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с целым рядом
других терапевтических агентов, подходящих для применения для лечения данного состояния. Как крат-
ко обсуждалось выше, современные способы лечения диабета включают диету, физические нагрузки,
инсулин, стимуляторы секреции инсулина, эффектор, снижающий уровень глюкозы, агонисты PPAR-γ и
ингибиторы α-глюкозидазы. Соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с

-7-
 027048

данными или другими клиническими методами лечения для лечения и/или предупреждения диабета и
связанных с ним расстройств и состояний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, диабет I и II
типа, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, устойчивость к инсулину, метаболический син-
дром, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и дру-
гие показания, такие как воспаление и инсульт.
Примеры
Пример 1
Лекарственное средство доставляли в виде клизмы или суппозиториев, полученных, как описано в1
(содержащих 1 г глутамина). Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение
ночи, вводили ректально один суппозиторий (или клизму). Через тридцать минут после введения лекар-
ственного средства, пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали
стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и
120 минут. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, PYY, других гормонов и липи-
дов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения
лечения и выявили, что они снижаются.
Пример 2
Лекарственное средство доставляли в виде клизмы или суппозиториев, полученных, как описано в1
(содержащих 2 г масляной кислоты). Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в
течение ночи, вводили ректально один суппозиторий (или клизму). Через тридцать минут после введения
лекарственного средства, пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или
давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30,
60, 90 и 120 минут. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, PYY, других гормонов и
липидов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после прове-
дения лечения, и было показано, что уровни данных веществ снижаются.
Пример 3
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), получали как опи-
сано в 2. Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили одну
таблетку ММХ в 8:00 утра. Через четыре часа после введения лекарственного средства пациентам прово-
дили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь
отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализировали на
уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, PYY, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липидов (по-
сле приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения, и было показано, что уров-
ни данных веществ снижаются.
Пример 4
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 2 г масляной кислоты), получали
как описано в 2. Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили
одну таблетку ММХ в 8:00 утра. Через четыре часа после введения лекарственного средства пациентам
проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу.
Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализиро-
вали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, PYY, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липи-
дов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения, и было показано,
что уровни данных веществ снижаются.
Пример 5
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), получали как опи-
сано в 2. Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа, вводили одну таблетку ММХ в 8:00 утра до
первого приема пищи в течение шести (6) недель. Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc), глюко-
зы натощак и инсулина измеряли перед началом лечения и через 1, 2 и 6 недель после начала лечения.
Дополнительно, в данные моменты времени пациентам проводили оральный тест на толерантность к
глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты време-
ни: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализировали на уровни глюкозы, инсулина, ГПП-1,
PYY, других гормонов и липидов. Согласно измерениям, уровни глюкозы снижались после лечения. Бла-
годаря лечению также снижались уровни триглицеридов по сравнению с уровнями перед лечением.
Пример 6
Каждый из видов лечения, описанных в примерах выше, комбинировали с вилдаглиптином (Galvus,
Novartis) 5 мг в одной (1) таблетке с регулируемым во времени высвобождением, принимаемой один раз
в день (ММХ). Пациентов с диабетом II типа лечили при помощи комбинированной терапии, а затем
утилизацию глюкозы исследовали путем проведения ОТТГ в остром эксперименте и измеряли уровни
HbAlc в хроническом эксперименте. Согласно наблюдениям, комбинированная терапия приводит к
улучшению состояния при диабете II типа по сравнению с состоянием без лечения, выраженному в том,
что для достижения одинаковой эффективности требуется применение меньших дозировок лекарствен-
ных средств по сравнению с применением одного агента, или в том, что при использовании тех же коли-
честв лекарственного средства, что и при терапии с использованием единственного лекарственного сред-

-8-
 027048

ства, достигается более высокая эффективность, определяемая по снижению HbAlc после введения хро-
нической дозы.
Следующие источники полностью включены в данную заявку посредством ссылки:
1. Mayo Clin. Proc. 1993, том 68, 978 включен в данную заявку посредством ссылки.
2. Патент США 7431943 В1 включен в данную заявку посредством ссылки.
3. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (приложение 1), 2007, 23-31 включен в данную заявку посред-
ством ссылки.
4. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S с соавторами. Determinants of the impaired secretion of
glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3717-3723.
5. Rask E, Olsson T, Soderberg S с соавторами. Impaired incretin response after a mixed meal is associ-
ated with insulin resistance in nondiabetic men. Diabetes Care 2001; 24:1640-1645.
6. Предварительная заявка на патент (BIOK001PR) 61/143951, поданная 12 января 2009, и предвари-
тельная заявка на патент (BIOK001PR-C) 61/293773, поданная 11 января 2010, во всей полноте включены
в данную заявку посредством ссылки.
7. BIOK001-С-РСТ заявка номер PCT/US 2010/020629 во всей полноте включена в данную заявку
посредством ссылки.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа, содержащая:
a) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из L-клеток, представляющий собой
глутамин; и
b) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV),
причем фармацевтическая композиция приготовлена в виде состава для доставки в толстый кишеч-
ник.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она приготовлена в виде системы
направленной доставки лекарственного средства в толстый кишечник.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что система направленной доставки в
толстый кишечник обеспечивает одновременное высвобождение в толстом кишечнике агента и ингиби-
тора, достаточного для высвобождения гормонов кишечника из L-клеток в толстом кишечнике субъекта,
причем указанный ингибитор ингибирует распад гормонов кишечника.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она приготовлена в виде состава
для ректального введения.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что система направленной доставки в
толстый кишечник представляет собой систему "матрица в матрице".
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что система направленной доставки в
толстый кишечник представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением на
основе первой гидрофильной матрицы, содержащей липофильную фазу и амфифильную фазу, при этом
липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и указанная вторая матрица
диспергирована в первой гидрофильной матрице, при этом агент, вызывающий секрецию гормона ки-
шечника L-клетками, и ингибитор ДПП-IV введены в состав амфифильной фазы.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор ДПП-IV выбран из си-
таглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, дутоглиптина, гемиглиптина, алоглиптина и
берберина.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный гормон, продуцируе-
мый L-клетками, выбран из ГПП-1, ГПП-2, PYY и оксинтомодулина.
9. Способ лечения сахарного диабета II типа у субъекта, включающий введение субъекту фармацев-
тической композиции по любому из пп.1-8.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-9-