Powered by TCPDF (www.tcpdf.

org)
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
 Содержание

Введение 5
Глава 1. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось 13
1.1. Тиролиберин 14
1.2. Рецептор тиролиберина 20
1.3. Тиреотропный гормон 25
1.4. Рецептор тиреотропного гормона 31
1.5. Тиреоидные гормоны и дейодиназы 41
1.6. Рецепторы тиреоидных гормонов 48
1.7. Система обратной связи в гипоталамо- 55
гипофизарно-тиреоидной оси
1.8. Факторы, контролирующие активность 61
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
1.8.1. Циркадные ритмы 61
1.8.2. Пищевое поведение 63
Литература 70
Глава 2. Взаимосвязь между заболеваниями 87
щитовидной железы и сахарным диабетом
2.1. Сахарный диабет 1-го типа 90
2.1.1. Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа 90
2.1.2. Экспериментальные модели сахарного диабета 1- 96
го типа
2.2. Сахарный диабет 2-го типа 102
2.2.1. Сочетание тиреоидной патологии и сахарного 102
диабета 2-го типа
2.2.2. Функциональная взаимосвязь между 104
гипертиреозом и инсулиновой резистентностью
2.2.3. Функциональная взаимосвязь между 112
гипотиреозом и инсулиновой резистентностью
2.2.3.1. Экспериментальные модели гипотиреоза 112
2.2.3.2. Клинические и субклинические формы 119
гипотиреоза
2.3. Сахарный диабет и рак щитовидной железы 124
 4
2.4. Изменения функциональной активности 130
компонентов тиреоидной системы при сахарном
диабете
2.4.1. Сигнальные пути тиреотропного гормона при 130
сахарном диабете
2.4.2. Дейодиназы при диабете 134
2.4.3. Рецепторы тиреоидных гормонов при диабете 139
Литература 141
Глава 3. Подходы для коррекции дисфункций 158
щитовидной железы
3.1. Агонисты тиреоидных рецепторов 158
3.1.1. Эффективность агонистов тиреоидных гормонов 160
при сахарном диабете 1-го типа
3.1.2. Эффективность агонистов тиреоидных гормонов 164
при сахарном диабете 2-го типа
3.2. Агонисты тиреотропного гормона 174
3.2.1. Низкомолекулярные аллостерические регуляторы 176
рецептора тиреотропного гормона
3.2.1.1. Низкомолекулярные лиганды рецептора 177
тиреотропного гормона с активностью агонистов
3.2.1.2. Низкомолекулярные антагонисты и 182
инверсионные агонисты рецептора тиреотропного
гормона
3.2.2. Пептидные аллостерические регуляторы 186
рецептора тиреотропного гормона
3.3. Влияние инсулиновой терапии на функции 190
тиреоидной системы при СД 1-го типа
3.4. Влияние метформиновой терапии на функции 200
тиреоидной системы при СД 2-го типа
3.5. Влияние антиоксидантов на функции тиреоидной 204
системы в условиях СД 2-го типа
Литература 206
 5

ВВЕДЕНИЕ

Одной из важнейших функций ЦНС является

согласование работы периферических органов и тканей, а также
поддержание организмом энергетического гомеостаза. Ключевую
роль в этом процессе играет гипоталамус, представляющий собой
наделенную широким спектром функций специализированную
область мозга. Главными функциями гипоталамуса являются
обеспечение интеграции центральных и периферических
регуляторных систем, а также осуществление взаимодействия
между нервной и эндокринной системами в составе единой
нейроэндокринной системы, результатом чего является
центральное управление и контроль работы периферических
эндокринных желез.
В гипоталамусе расположены нейросекреторные ядра и
центры, принимающие участие в регуляции синтеза и секреции
гормонов аденогипофиза (Bouret, 2013). Гипоталамические
нейроны секретируют в периферический кровоток как
гипоталамические гормоны (вазопрессин, окситоцин,
нейротензин и др.), так и короткоживущие гипофизотропные
пептидные регуляторы, которые называют рилизинг-факторами
(тиролиберин, люлиберин, соматостатин, кортиколиберин,
соматолиберин и др.). Гипофизотропные рилизинг-факторы,
высвобождаясь в портальную систему гипофиза, достигают
клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза) и
непосредственно влияют на их секреторную активность, угнетая
или стимулируя выработку гипофизарных гормонов, которые в
свою очередь стимулируют работу периферических желез
внутренней секреции (рис. 1).
 6

Рис. 1. Гипоталамо-гипофизарная система эндокринной регуляции.

Условные обозначения: ТТГ – тиреотропный гормон; АКТГ –
адренокортикотропный гормон; СТГ – соматотропный гормон; ФСГ
– фолликулостимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий
гормон; ЛТГ – лактотропный гормон; АДГ – антидиуретический
гормон.
 7
Передняя доля гипофиза — один из наиболее важных
органов, осуществляющих контроль основных функций
организма, где вырабатываются шесть тропных гормонов,
регулирующих секреторную активность периферических
эндокринных желез — тиреотропный гормон (ТТГ),
адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон (гормон
роста), лактотропный гормон (пролактин) и два гонадотропных
гормона – фолликулостимулирующий и лютеинизирующий.
Гипофиз тесно связан с гипоталамусом, вместе с которым
является связующим звеном между мозгом, периферической
нервной системой и системой кровообращения (Балаболкин,
1998; Veldhuis et al., 2013; Choi, Smitz, 2014; Triebel et al., 2015).
Важнейшим компонентом как нейроэндокринной, так и
эндокринной систем является гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидная ось, которая включает несколько уровней регуляции
– гипоталамический, гипофизарный и периферический
(щитовидную железу). Тиролиберин, рилизинг-фактор ТТГ,
секретируемый гипофизотропными гипоталамическими
нейронами, через портальную систему поступает в аденогипофиз,
где активирует специализированные клетки – тиреотрофы,
ответственные за выработку ТТГ. Секреция ТТГ тормозится с
помощью тиролиберина и тиреоидных гормонов по механизму
отрицательной обратной связи. Регуляция секреции ТТГ
осуществляется и рядом других гормонов, нейромедиаторов и
цитокинов, в том числе соматостатином, инсулином, дофамином,
интерлейкинами 1β и 6, фактором-α некроза опухолей (Nussey,
Whitehead, 2001; Derkach et al., 2015).
Секретируемый тиреотрофами ТТГ действует на
фолликулярные клетки щитовидной железы – тиреоциты, в
которых из белка-предшественника тиреоглобулина,
осуществляется синтез тиреоидных гормонов – тироксина и
основного эффекторного гормона тиреоидной системы –
трийодтиронина. Далее тиреоидные гормоны поступают в
периферический кровоток, где основная их часть находится в
связанном с белками-переносчиками состоянии. Лишь 0.03 %
 8
циркулирующего в крови тироксина и 0.2–0.4 % трийодтиронина
находятся в свободном состоянии, но именно они определяют
биологическую активность пула тиреоидных гормонов.
Специфично действуя на внутриклеточные рецепторы,
тиреоидные гормоны регулируют энергетический обмен,
функционирование сердечно-сосудистой, нервной,
репродуктивной и других систем организма (рис. 2).

Рис. 2. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось и ее основные

физиологические функции.
Условные обозначения: ТТГ – тиреотропный гормон; ТРГ – тиролиберин,
Т4, Т3 – тиреоидные гормоны.
 9
Учитывая исключительную важность гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси в контроле множества жизненно
важных функций в организме, не представляется удивительным
тот факт, что нарушения в этой оси приводят к широкому
спектру заболеваний, причем эти заболевания могут быть как
первичными, так и вторичными. В первом случае нарушения
функционирования тиреоидной системы, например вследствие
развития аутоиммунных процессов, поражающих фолликулярные
клетки щитовидной железы, ведут к патологическим изменениям
в органах и тканях, которые зависят от тиреоидных гормонов. Во
втором случае заболевания щитовидной железы являются
результатом развития других патологий, в условиях которых
генерируются патогенетические факторы, вызывающие
дисфункции тиреоидной системы на уровне гипофизотропных
тиролиберин-секретирующих нейронов, тиреотрофов
аденогипофиза или тиреоцитов щитовидной железы. К таким
факторам относится нарушение окислительно-
восстановительного баланса и усиление негативного влияния на
клетки и ткани активных форм кислорода и других свободных
радикалов, повышение активности факторов воспаления,
усиление стресса эндоплазматического ретикулума,
патологические изменения в иммунной системе и выработка
аутоантител на ключевые компоненты тиреоидной системы,
нарушение липидного и углеводного гомеостаза с характерными
для них повышением уровня глюкозы, дислипидемией,
повышением индекса атерогенности, а также патологические
изменения в гормональной сигнализации как в ЦНС, так и на
периферии.
Многие их этих факторов характерны для сахарного
диабета (СД) 1-го и 2-го типов – широко распространенных,
социально значимых заболеваний, которые особенно опасны
своими многочисленными осложнениями, приводящими к потере
трудоспособности, инвалидизации и преждевременной смерти
пациентов. В настоящее время в мире около 400 миллионов
человек страдают СД, причем более 12 миллионов из них
 10
проживают в России. 90 % пациентов болеют СД 2-го типа, для
которого характерны умеренная гипергликемия, снижение
чувствительности тканей к инсулину, дислипидемия,
атеросклеротические изменения в сосудах и нарушения
циркуляции крови. Остальные диабетические пациенты страдают
СД 1-го типа, инсулин-зависимой формой заболевания, которая
сопровождается относительным или абсолютным дефицитом
инсулина, сильно выраженной гипергликемией, значительными
метаболическими и гормональными нарушениями, быстрым
развитием тяжелых и смертельно опасных осложнений.
Сочетание характерных для СД 2-го типа инсулиновой
резистентности и дислипидемии с дисфункциями сердечно-
сосудистой системы рассматривают как метаболический
синдром, который вместе с СД 2-го типа относят к болезням XXI
века, охватывающим все больший контингент населения, в том
числе молодого возраста.
К наиболее часто встречающимся осложнениям СД 1-го и
2-го типов относят диабетическую кардиомиопатию, ангиопатию,
нефропатию, нейропатию, ретинопатию. Однако значительно
меньше внимания уделяют осложнениям СД, которые связаны с
нарушениями функций эндокринной системы. В то же время в
последние годы накапливается все больше экспериментальных и
клинических данных в пользу того, что в условиях диабетической
патологии в значительной степени нарушаются функции
репродуктивной системы, щитовидной железы, гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к заболеваниям
эндокринной системы и усугубляет течение основного
заболевания (СД) и его осложнений (Barker, 2006; Шпаков, 2010;
Dittmar, Kahaly, 2010; Kadiyala et al., 2010; Díez, Iglesias, 2012;
Schoeller et al., 2012; Шпаков и др., 2013; Palma et al., 2013;
Gragnoli, 2014; Jangir, Jain, 2014; Moulton et al., 2015; Costanzo,
Knoblovits, 2016; Joseph, Golden, 2016). Своевременная
диагностика эндокринных дисфункций и разработка подходов
для их лечения, в том числе в условиях диабетической патологии,
представляет собой один из перспективных путей для улучшения
 11
качества жизни диабетических пациентов и предотвращения
развития у них множества тяжелых осложнений.
В предлагаемой книге основной акцент будет сделан на
нарушениях функционирования гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидной оси в условиях СД 1-го и 2-го типа (Глава 2), а также
на тех подходах, которые используются или могут быть
использованы для коррекции дисфункций тиреоидной системы
(Глава 3). В Главе 1 приведены современные представления о
структурно-функциональной организации гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси и ее основных компонентах, а
также о механизмах регуляции ее функциональной активности.

ЛИТЕРАТУРА

Балаболкин М.И. Эндокринология. М., Универсум паблишинг,

1998. 416 c.
Шпаков А.О. Функциональное состояние гипоталамо-
гипофизарно-гонадной системы при сахарном диабете // Проблемы
эндокринологии. 2010. Т. 56. № 5. С. 23–29.
Шпаков А.О., Карпова П.А., Баллюзек М.Ф. Заболевания
щитовидной железы у больных сахарным диабетом // Бюллетень
ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. 2013. № 6. С. 34–41.
Barker J.M. Clinical review: Type 1 diabetes-associated
autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. P. 1210–1217.
Bouret S.G. Organizational actions of metabolic hormones // Front.
Neuroendocrinol. 2013. V. 34. P. 18–26.
Choi J., Smitz J. Luteinizing hormone and human chorionic
gonadotropin: distinguishing unique physiologic roles // Gynecol.
Endocrinol. 2014. V. 30. P. 174–181.
Costanzo P.R., Knoblovits P. Male gonadal axis function in patients
with type 2 diabetes // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. V. 26. P. 129–
134.
Derkach K.V., Bogush I.V., Berstein L.M., Shpakov A.O. The
influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in
normal and diabetic rats // Horm. Metab. Res. 2015. V. 47. No 12. P. 916–
924.
 12
Díez J.J., Iglesias P. An analysis of the relative risk for
hypothyroidism in patients with Type 2 diabetes // Diabet. Med. 2012. V. 29.
P. 1510–1514.
Dittmar M., Kahaly G.J. Genetics of the autoimmune polyglandular
syndrome type 3 variant // Thyroid. 2010. V. 20. P. 737–743.
Gragnoli C. Hypothesis of the neuroendocrine cortisol pathway gene
role in the comorbidity of depression, type 2 diabetes, and metabolic
syndrome // Appl. Clin. Genet. 2014. V. 7. P. 43–53.
Jangir R.N., Jain G.C. Diabetes mellitus induced impairment of
male reproductive functions: a review // Curr. Diabetes Rev. 2014. V. 10. P.
147–157.
Joseph J.J., Golden S.H. Cortisol dysregulation: the bidirectional
link between stress, depression, and type 2 diabetes mellitus // Ann. N.Y.
Acad. Sci. 2016. doi: 10.1111/nyas.13217.
Kadiyala R., Peter R., Okosieme O.E. Thyroid dysfunction in
patients with diabetes: clinical implications and screening strategies // Int. J.
Clin. Pract. 2010. V. 64. P. 1130–1139.
Moulton C.D., Pickup J.C., Ismail K. The link between depression
and diabetes: the search for shared mechanisms // Lancet Diabetes
Endocrinol. 2015. V. 3. P. 461–471.
Nussey S., Whitehead S. Endocrinology: An Integrated Approach.
Oxford: BIOS Scientific Publishers. 2001. 358 pp.
Palma C.C., Pavesi M., Nogueira V.G., Clemente E.L., Vasconcellos
Mde F., Pereira L.C. Júnior, Pacheco F.F., Braga T.G., Bello Lde F., Soares
J.O., Dos Santos S.C., Campos V.P., Gomes M.B. Prevalence of thyroid
dysfunction in patients with diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr.
2013. V. 5. Article 58. doi: 10.1186/1758-5996-5-58.
Schoeller E.L., Schon S., Moley K.H. The effects of type 1 diabetes
on the hypothalamic, pituitary and testes axis // Cell Tissue Res. 2012. V.
349. P. 839–847.
Triebel J., Bertsch T., Bollheimer C., Rios-Barrera D., Pearce C.F.,
Hüfner M., Martínez de la Escalera G., Clapp C. Principles of the
prolactin/vasoinhibin axis // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.
2015. V. 309. P. R1193–R1203.
Veldhuis J.D., Sharma A., Roelfsema F. Age-dependent and gender-
dependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic-adrenal axis //
Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2013. V. 42. P. 201–225.
 13

ГЛАВА 1.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНАЯ
ОСЬ

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось играет

ключевую роль в нейроэндокринной регуляции множества
физиологических и биохимических процессов в ЦНС и на
периферии как на ранних стадиях онтогенеза, так и во взрослом
периоде жизни человека и животных (Laudet, 2011; Patel et al.,
2011). В зависимости от характера внешних воздействий,
функциональная активность гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидной оси претерпевает значительные изменения, что
лежит в основе реализации программы адаптации организма к
постоянно меняющимся условиям окружающей среды и к
различным патогенетическим факторам. Известно, что
содержание и клиренс тиреоидных гормонов, в первую очередь
трийодтиронина (Т3), основного эффекторного гормона
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, сильно меняются в
зависимости от доступности пищевых ресурсов, режима питания,
калорийности и химического состава пищи, объема потребляемой
воды, температуры окружающей среды, наличия хронических и
инфекционных заболеваний, включая такие дисфункции
эндокринной системы, как сахарный диабет и метаболический
синдром (Reichlin, 1957; Merimee, Fineberg, 1976; Silva, 2006;
Boelen et al., 2008, 2011; Warner, Beckett, 2010; Costa-e-Sousa,
Hollenberg, 2012; Fekete, Lechan, 2014).
Необходимо отметить, что в процессе эволюции
тиреоидные гормоны возникли еще задолго до формирования
тиреоцитов и щитовидной железы, которые у высших
 14
позвоночных отвечают за синтез тироксина (Т4) и Т3. Имеются
данные о том, что тиреоидные гормоны способны влиять на
физиологические процессы у беспозвоночных животных, у
которых продукция собственных тиреоидных гормонов
отсутствует и которые могут получать их только с пищей в виде
прекурсоров (Eales, 1997; Heyland, Moroz, 2005; Miller, Heyland,
2010). На основании этого был сделан вывод о том, что основные
механизмы регуляторного действия тиреоидных гормонов на
клетку сформировались еще на стадиях филогенеза, которые
предшествовали появлению тиреоидной системы. Более того,
формирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
происходило под непосредственным влиянием тиреоидных
гормонов, чем и обусловлена их ключевая роль в
функционировании системы обратных связей, в основе которой
лежит регуляторное влияние тиреоидных гормонов на
функциональную активность вышележащих звеньев этой оси.

1.1. Тиролиберин

На уровне ЦНС регулятором гипоталамо-гипофизарно-

тиреоидной оси является рилизинг-фактор тиреотропного
гормона (ТТГ) – тиролиберин (ТРГ), который представляет собой
трипептид – pyroGlu-His-Pro-амид (рис. 3). ТРГ синтезируется в
ходе протеолитического расщепления из значительного по
размеру прекурсорного белка – пре-про-ТРГ, кодируемого геном
Trh и включающего 255 аминокислотных остатков. Этот
прекурсорный белок содержит сегменты Gln-His-Pro-Gly,
являющиеся непосредственными предшественниками ТРГ
(Joseph-Bravo et al., 2015). Число таких сегментов в молекуле пре-
про-ТРГ заметно варьирует у различных видов позвоночных
животных и составляет шесть сегментов у человека, пять у
грызунов, семь у лягушки (Nillni, Sevarino, 1999). Наряду с
сегментом Gln-His-Pro-Gly в молекуле пре-про-ТРГ
присутствуют структурно близкие ему сегменты, в которых
 15
остаток гистидина заменен другими аминокислотными
остатками. Эти сегменты являются предшественниками ТРГ-
подобных пептидов, которые отличаются от ТРГ по своим
функциональным свойствам и мишеням действиям (Bilek, 2010).
Наибольшее количество ТРГ и ТРГ-подобных пептидов выявлено
в гипоталамусе, но они также присутствуют и в ряде других
тканей – мозге, β-клетках поджелудочной железы, С-клетках
щитовидной железы, миокарде, репродуктивных тканях, включая
предстательную железу и яички, в спинном мозге и передней
доле гипофиза (Baquedano et al., 2010). С помощью масс-
спектрометрии высокого разрешения было установлено, что
иммунореактивность к ТРГ во многих внегипоталамических
тканях в основном обусловлена не самим ТРГ, а ТРГ-подобными
пептидами, что свидетельствует о важной роли последних в
регуляции множества функций в ЦНС и периферических органах
и тканях. Среди них контроль нейрогенеза и
нейродифференцировки, продукция инсулина панкреатическими
β-клетками и инкретинов клетками желудочно-кишечного тракта,
контроль сперматогенеза в репродуктивных тканях, регуляция
функционирования предстательной железы (Bílek et al., 2011).

Рис. 3. Структура молекулы тиролиберина.

Ген Trh, кодирующий пре-про-ТРГ, локализован в

третьей хромосоме у человека, в четвертой хромосоме у крысы и
в шестой хромосоме у мыши, и включает три экзона и два
 16
интрона (Lee et al., 1988). Первый экзон кодирует 5’-
нетранслируемую область мРНК, второй экзон – сигнальную
последовательность и примыкающую к ней часть N-концевой
последовательности про-ТРГ, в то время как третий экзон
кодирует всю оставшуюся часть молекулы про-ТРГ. Именно эта
часть молекулы включает сегменты Gln-His/Xxx-Pro-Gly,
которые являются предшественниками ТРГ и ТРГ-подобных
пептидов, а также 3’-нетранслируемую область мРНК (рис. 4).
Ген Trh содержит три специфичных участка связывания с
ядерным рецептором тиреоидных гормонов, которые
обозначаются как TRE (thyroid hormone response element), и все
эти участки вовлечены в негативную регуляцию экспрессии гена
Trh тиреоидными гормонами. Сайт 4, расположенный на
расстоянии 52–59 пар нуклеотидов перед сайтом инициации
транскрипции, способен специфично связываться с димерными
рецепторными комплексами – гомодимером рецептора
тиреоидных гормонов и гетеродимером, который образован
рецептором тиреоидных гормонов и рецептором ретиноида-X. В
то же время два других TRE-сайта, локализованные в гене Trh,
способны взаимодействовать только с мономерной формой
рецептора тиреоидных гормонов (Hollenberg et al., 1995). У
человека, но не у крысы, сайт 4 функционирует не только как
TRE, но и как CRE (cAMP response element). Регуляторный
участок CRE опосредует связывание с цАМФ-зависимыми
транскрипционными факторами, в первую очередь с фактором
CREB (cAMP response element-binding protein). Такая
многофункциональность лежит в основе конкуренции между
тиреоидными гормонами и регуляторами цАМФ-зависимых
сигнальных путей за контроль экспрессии гена Trh в
гипоталамических нейронах человека (Díaz-Gallardo et al., 2010).
Основным цАМФ-зависимым сайтом, ответственным за
экспрессию гена Trh у различных видов млекопитающих,
включая человека, является CRE2, расположенный на расстоянии
94–101 пар нуклеотидов от TATA-бокса. В регуляции экспрессии
гена Trh также участвуют GRE (glucocorticoid response element) и
 17
ряд других регуляторных сайтов, взаимодействующих с такими
транскрипционными факторами, как активирующий белок-1 (AP-
1, activator protein-1), Krüppel-подобный фактор-4 (Klf4, Krüppel-
like factor 4), фактор SP1 (specificity protein 1), активатор
транскрипции STAT3 (signal transducer and activator of
transcription-3) (Díaz-Gallardo et al., 2010; Pérez-Monter et al.,
2011).

Рис. 4. Организация гена Trh, кодирующего пре-про-ТРГ крысы (по

Fekete, Lechan, 2014).

В биосинтезе ТРГ и ТРГ-подобных пептидов из пре-про-

ТРГ последовательно участвует сразу несколько ферментов – две
изоформы прогормон-конвертаз – PC1/3 и PC2,
карбоксипептидаза Е, пептидилглицин α-амидирующая
монооксигеназа, N-глутаминилциклаза (Fekete, Lechan, 2014). На
начальном этапе биосинтеза, при прохождении молекулы пре-
про-ТРГ в шероховатый эндоплазматический ретикулум,
отщепляется сигнальная последовательность длиной 25
аминокислотных остатков, в результате чего генерируется
молекула про-ТРГ. Сегменты Gln-His-Pro-Gly в молекуле про-
ТРГ разделены сайтами, включающими положительно
заряженные аминокислотные остатки (Lys-Arg или Arg-Arg),
которые являются мишенями для ферментов с протеолитической
активностью и обеспечивают контролируемый протеолиз
молекулы про-ТРГ (Nillni, Sevarino, 1999). Этот процесс
 18
катализируется конвертазами, причем различные их изоформы
различным образом действуют на Lys-Arg/Arg-Arg-содержащие
сайты про-ТРГ.
Для генерации ТРГ наиболее важной является
прогормон-конвертаза PC1/3. Так у мышей, нокаутных по гену
для этой конвертазы, концентрация «созревшего» ТРГ (pyroGlu-
His-Pro-амида) снижается на 80 %, в то время как у животных,
нокаутных по гену для конвертазы PC2, только на 44 %. В свою
очередь, конвертаза PC2 в большей степени важна для генерации
ТРГ-подобных пептидов (Cyr et al., 2012). После расщепления
про-ТРГ конвертазами Lys-Arg/Arg-Arg-содержащие сайты
удаляются карбоксипептидазой Е, а образовавшийся тетрапетид
Gln-His-Pro-Gly амидируется с С-конца пептидилглицин α-
амидирующей монооксигеназой, причем донором амидной
группы является С-концевой остаток глицина. На
заключительном этапе синтеза N-концевой остаток глутамина
циклизуется в остаток пироглутаминовой кислоты с помощью
фермента N-глутаминилциклазы, что приводит к образованию
«созревшей», функционально активной молекулы ТРГ (Nillni,
Sevarino, 1999). Следует, однако, отметить, что нокаут гена для
N-глутаминилциклазы приводит лишь к небольшому снижению
функциональной активности тиреоидной системы, что может
указывать на существование альтернативных путей,
обеспечивающих превращение глютамина в пироглутаминовую
кислоту в молекуле ТРГ (Schilling et al., 2011).
Необходимо подчеркнуть, что, наряду с «созревшей»
трипептидной формой ТРГ и ТРГ-подобных пептидов
биологической активностью обладают и более крупные
фрагменты 160–169 и 177–199 про-ТРГ, включающие сегменты
Gln-His/Xxx-Pro-Gly, что значительно повышает число
родственных ТРГ пептидов и расширяет спектр их
биологического действия на клетку.
Основную роль в инактивации ТРГ в мозге играет
мембранно-связанный фермент пироглутамил пептидаза-II,
каталитический сайт которого расположен во внеклеточном
 19
пространстве (Sanchez et al., 2013). Этот фермент специфичен в
отношении пептидов, длиной не более четырех аминокислотных
остатков и имеющих на N-конце мотив pyroGlu-His-X. В
результате катализируемого пироглутамил пептидазой-II
гидролиза ТРГ образуется неактивный дипептид His-Pro-амид,
который в дальнейшем деградирует под действием дипептидил
аминопептидазы IV или спонтанно циклизуется до His-Pro-
дикетопиперазинов (Charli et al., 1998). Наибольшая активность
пироглутамил пептидазы-II выявлена в тех областях мозга, где
расположены окончания ТРГ-нейронов и отмечается наиболее
высокая концентрация ТРГ. Пироглутамил пептидаза-II
синтезируется в основном нейронами, но значительный уровень
экспрессии этого фермента отмечается также в глиальных
клетках гипоталамуса – таницитах (Sánchez et al., 2009).
Ингибирование активности пироглутамил пептидазы-II приводит
к заметному повышению количества высвобождаемого
нейронами ТРГ, что указывает на важную роль фермента в
контроле активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
(Charli et al., 1998).
ТГР-синтезирующие нейроны расположены в различных
структурах мозга, но только гипофизотропные ТРГ-нейроны,
локализованные в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса,
непосредственно контролируют гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидную ось (Lechan, Fekete, 2006). Эти ядра являются
важнейшим вегетативным центром гипоталамуса и расположены
в верхней трети третьего желудочка. В отличие от
гипофизотропных ТРГ-нейронов, негипофизотропные ТРГ-
нейроны очень широко распространены в ЦНС.
Оба типа ТРГ-нейронов тесно ассоциированы с
сигнальными системами мозга, ответственными за контроль
пищевого поведения. Показано, что POMC/CART-нейроны, в
которых экспрессируются анорексигенные факторы – α-
меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ) и CART-полипептид
(cocaine- and amphetamine-regulated transcript), а также
AGRP/NPY-нейроны, секретирующие орексигенные факторы –
 20
агути-подобный пептид (AGRP) и нейропептид Y (NPY),
иннервируют расположенные в паравентрикулярных ядрах
гипоталамуса гипофизотропные ТРГ-нейроны. При этом
анорексигенные факторы вызывают активацию ТРГ-нейронов, в
то время как орексигенные факторы, напротив, их ингибируют
((Légrádi, Lechan, 1999; Fekete et al., 2000a, 2000b).
Негипофизотропные ТГР-нейроны, локализованные в переднем
мелкоклеточном подъядре паравентрикулярного ядра
гипоталамуса, имеют многочисленные контакты с аксонами,
содержащими орексигенные и анорексигенные пептиды, такие
как агути-подобный пептид, α-МСГ, CART-полипептид, галанин
и галанин-подобный пептид (Fekete et al., 2000a, 2000b; Wittmann
et al., 2004). Установлено, что негипофизотропные ТГР-нейроны
проецируются в аркуатное и дорсомедиальное ядра гипоталамуса
и в миндалевидное тело, которые вовлечены в контроль
пищевого поведения. Негипофизотропные ТРГ-нейроны, в
которых совместно экспрессируются ТРГ и анорексигенный
пептид урокортин-3, проецируются в вентромедиальные ядра
гипоталамуса, также участвующие в регуляции пищевого
поведения (Wittmann et al., 2009a, 2009b).

1.2. Рецептор тиролиберина

Биологические эффекты ТРГ реализуется вследствие его

связывания со специфичным к нему рецептором ТРГ,
относящимся к семейству сопряженных с G-белками рецепторов
(GPCR, G protein-coupled receptors), которые семь раз
пронизывают плазматическую мембрану. У человека и
большинства других млекопитающих рецептор ТРГ кодируется
одним геном. У грызунов рецептор ТРГ кодируется двумя
высокогомологичными генами TRHR1 и TRHR2, причем в
передней доле гипофиза экспрессируется только ген TRHR1, в то
время как в ЦНС – оба гена (Sun et al., 2003). В передней доли
гипофиза рецептор ТРГ найден не только в ТТГ-секретирующих
 21
клетках, но также в клетках, секретирующих пролактин и(или)
гормон роста.
Основным механизмом регуляции экспрессии генов,
кодирующих рецептор ТРГ, является ее ингибирование
тиреоидными гормонами, которые снижают экспрессию как пре-
про-ТРГ, так и его рецептора. Длительный гипотиреоз с
характерным для него дефицитом тиреоидных гормонов
приводит к значительному усилению экспрессии гена TRHR в
гипофизе, которая в ряде случаев повышается в 40 раз (Costa et
al., 2012).
Выключение у мышей гена, кодирующего рецептор ТРГ,
так же как и гена, кодирующего предшественник ТРГ, приводит к
развитию у них центрального (гипоталамо-гипофизарного)
гипотиреоза и к задержке развития (Zeng et al., 2007). При этом
нокаут гена TRHR1 приводит к более тяжелым нарушениям, чем
нокаут гена Trh, что, вероятно, связано с наличием у рецептора
ТРГ конститутивной, не зависящей от лиганда, активности,
позволяющей ему даже в отсутствие ТРГ активировать
внутриклеточные сигнальные каскады, хотя и с низкой
эффективностью. Мыши, лишенные гена TRHR1,
характеризуются сниженным уровнем пролактина,
гипергликемией, повышенной депрессией и тревожностью.
Мыши, лишенные гена TRHR2, не имеют заметных
метаболических и гормональных нарушений и характеризуются
лишь незначительными изменениями в поведении (Sun et al.,
2009). У человека отсутствие функционально активного
рецептора ТРГ приводит к значительному снижению уровня
свободного Т3 и свободного T4 на фоне очень низкого уровня
ТТГ, не характерного для гипотиреоидных состояний (Bonomi et
al., 2009). При этом значительного ослабления фертильности и
нарушения лактации дефицит рецептора ТРГ не вызывает.
Рецептор ТРГ относится к гормональным рецепторам,
обеспечивающим мобилизацию катионов кальция из
внутриклеточных депо, в основе чего лежит способность
активированного лигандом рецептора ТРГ через посредство
 22
сопряженных с ним гетеротримерных Gq/11-белков стимулировать
активность фосфоинозитид-специфичной фосфолипазы Сβ
(ФЛCβ) (рис. 5). Этот фермент осуществляет гидролиз
фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата, что ведет к высвобождению
вторичных посредников – инозитол-1,4,5-трифосфата и
диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат взаимодействует со
специфичными к нему рецепторами, расположенными в
мембране цистерн эндоплазматического ретикулума, которые
функционируют как кальциевые каналы, что приводит выходу
Ca2+ из внутриклеточных депо в цитоплазматическое
пространство и повышению его внутриклеточной концентрации.
Первоначальное повышение концентрации внутриклеточного
Ca2+ вследствие активации рецепторов инозитол-1,4,5-
трифосфата приводит к деполяризации мембраны и активации
кальциевого тока через потенциалзависимые кальциевые каналы
L-типа плазматической мембраны. Результатом этого является
адекватная активация Ca2+-зависимых сигнальных каскадов в
ответ на действие ТРГ (Hinkle et al., 1996). Диацилглицерин, в
свою очередь, активирует чувствительные к нему изоформы
протеинкиназы С, следствием чего является фосфорилирование и
активация белков – мишеней этого фермента, в первую очередь
каскада митогенактивируемых протеинкиназ (Gershengorn, 1989;
Hinkle et al., 2012).
Несмотря на то, что в гипофизе присутствуют две
изоформы ФЛСβ – ФЛСβ1 и ФЛСβ3, рецептор ТРГ активирует
только ФЛСβ1 (Romoser et al., 2001). Как известно,
функциональная активность ФЛСβ1 регулируется в основном
через посредство αq/11-субъединицы Gq/11-белка, а не βγ-димера,
донаторами которого являются другие типы G-белков, в первую
очередь Gi/o-белки. Выключение генов, кодирующих αq- и α11-
субъединицы, полностью блокирует активацию ФЛСβ1 и
повышение внутриклеточного уровня Ca2+, вызываемые при
обработке клеток ТРГ.
 23

Рис. 5. Сигнальные пути тиролиберина (по Hinkle et al., 2012).

Связываясь со специфичным к нему рецептором, ТРГ активирует

Gq/11-белок и ФЛСβ и вызывает зависимое от инозитол-1,4,5-
трифосфата повышение концентрации внутриклеточного кальция,
вследствие его выхода из внутриклеточных депо, а также
стимулирует активность чувствительных к диацилглицерину
изоформ протеинкиназы С и зависимых от них митогенактивируемых
протеинкиназ.

Условные обозначения: TRH – рецептор ТРГ; Gq/11, GαGTP и Gβγ –

гетеротримерный Gq/11-белок, связанная с ГТФ мономерная α-
субъединица Gq/11-белка и βγ-димер; PLCβ1 – фосфолипаза Сβ1; PIP2 -
фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; IP3 – инозитол-1,4,5-трифосфат;
DG – диацилглицерин; PKC – чувствительная к диацилглицерину
протеинкиназа С; MAPK – митогенактивируемые протеинкиназы;
IP3R – рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата (кальциевый канал),
локализованный в эндоплазматическом ретикулуме.

Связывание ТРГ с рецептором осуществляется в две

стадии – сначала молекула рилизинг-фактора взаимодействует с
низкоаффинным сайтом рецептора, который сформирован его
внеклеточными петлями, и только затем транслоцируются в
 24
высокоаффинный сайт, который находится в углублении
трансмембранного канала, образованного семью
трансмембранными гидрофобными участками рецептора ТРГ. В
результате меняется взаимная ориентация пятого и шестого
трансмембранных участков, что приводит к изменению
конформации третьей цитоплазматической петли, которая в
рецепторе ТРГ, как и в большинстве других GPCR, участвует в
связывании и активации гетеротримерных G-белков. Во
взаимодействие с G-белками также вовлечены высоко
консервативные мотивы – (D/E)RY, расположенный на границе
третьего трансмембранного участка и второй
цитоплазматической петли, и NPxxY, локализованный на границе
седьмого трансмембранного участка и внутриклеточного С-
домена (Gershengorn, Osman, 1996; Du et al., 2005).
После быстрой стимуляции рецептора ТРГ и
стремительного повышения уровня внутриклеточного Ca2+
отмечается десенситизация рецептора. Длительное воздействие
ТРГ на клетку приводит к быстрой активации ФЛСβ1 и
повышению уровня инозитол-1,4,5-трифосфата (в течение
секунд), и после прохождения максимума отмечается быстрое
возвращение этих показателей к исходному уровню (в течение
минут) (Yu et al., 1998). Одним из механизмов десенситизации
рецептора ТРГ является вызываемое протеинкиназой С
фосфорилирование ФЛСβ1, инактивирующее ее активность и,
таким образом, по механизму обратной связи блокируется
стимулирующее влияние ТРГ на кальциевые сигнальные пути.
Поскольку в активном состоянии рецептор ТРГ, как и
большинство других GPCR, образуют гомодимеры, а в случае
грызунов и гетеродимеры TRHR1/TRHR2 (Hanyaloglu et al.,
2002), то механизмы десенситизации могут включать нарушение
стабильности димерных и(или) олигомерных комплексов
рецептора ТРГ.
Установлено, что С-концевой домен рецептора ТРГ
включает много сайтов для фосфорилирования по остаткам
серина и треонина и интенсивно фосфорилируется
 25
протеинкиназами. Известно, что фосфорилирование является
одним из механизмов десенситизации GPCR, хотя в случае
рецептора ТРГ прямых доказательств этого пока не получено
(Hinkle et al., 2012).

1.3. Тиреотропный гормон

Тиреотропный гормон (ТТГ) относится к семейству

гликопротеиновых гипофизарных гормонов и представляет собой
гетеродимер, состоящий из двух типов субъединиц – α и β
(Grossmann et al., 1997). Эти субъединицы прочно ассоциированы
между собой, но не образуют ковалентных связей.
Молекулярный вес αβ-димера ТТГ, рассчитанный на основе
аминокислотной последовательности его субъединиц, составляет
около 28 кДа, но в реальности он значительно выше, что связано
с наличием в молекуле ТТГ большого количества гликозильных
групп (около 15 % от всей массы молекулы).
α-Субъединица ТТГ идентична α-субъединицам
лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и
хорионического гонадотропина человека, других представителей
семейства гликопротеиновых гипофизарных гормонов, в то время
как β-субъединица является уникальной для ТТГ и определяет
специфическое связывание гормона с рецептором ТТГ. Однако в
мономерном состоянии β-субъединица лишена специфической
биологической активности и только в комплексе с α-
субъединицей способна взаимодействовать с рецептором. α-
Субъединица представляет полипептид длиной 92
аминокислотных остатка и содержит 10 остатков цистеина,
образующих дисульфидные связи. β-Субъединица превосходит ее
по размеру и содержит 118 аминокислотных остатков (ТТГβ
человека). Следует отметить, что в процессе выделения из
гипофиза β-субъединица подвергается ограниченному
протеолизу по С-концевому сегменту и укорачивается до 112
аминокислотных остатков.
 26
Референсный интервал для концентрации ТТГ в плазме
крови человека составляет от 0.4–0.5 (нижняя граница) до 3.0–4.5
мЕд/л (верхняя граница) (Biondi B, Cooper, 2008). В сутки в
организме человека продуцируется от 50 до 200 мЕд ТТГ, но при
первичном гипотиреозе продукция ТТГ может повышаться до
4000 мЕд и выше. Суточная продукция свободной α-субъединицы
составляет 100 мкг, причем при первичном гипотиреозе она
повышается примерно в два раза, а при гипертиреоидных
состояниях, напротив, снижается на 50 %. Суточная продукция
свободной β-субъединицы при гипертиреозе и эутиреоидных
состояниях очень мала, в то время как в условиях первичного
гипотиреоза достигает 25–30 мкг/день.
Скорость метаболического клиренса ТТГ составляет 25
мл/мин/м2 при эутиреоидных состояниях, существенно
повышается в условиях гипотиреоза и понижается при
гипертиреозе. Скорость метаболического клиренса свободных α-
и β-субъединиц в два-три раза выше, чем для гетеродимерной
молекулы ТТГ, и составляет 68 мл/мин/м2 для α-субъединицы и
48 мл/мин/м2 для β-субъединицы (Kourides et al., 1977).
У человека гены, кодирующие α- и β-субъединицы,
локализованы соответственно в шестой и первой хромосомах.
Структура гена для α-субъединицы установлена для большого
числа видов животных. Показано, что гены, кодирующие α-
субъединицу, близки по размеру и включают четыре экзона и три
интрона (Baquedano et al., 2010). Гены, кодирующие β-
субъединицу ТТГ, клонированы у человека, мыши и крысы, и в
отличие от генов для α-субъединицы вариабельны. Так гены
человека и крысы имеют три экзона, в то время как ген,
кодирующий β-субъединицу мыши, содержит два
дополнительных экзона в 5’-нетранслируемой области. Первый
экзон соответствует нетранслируемой области гена, второй экзон
кодирует сигнальную последовательность и первые 34
аминокислотных остатка β-субъединицы ТТГ, в то время как
третий экзон кодирует ее оставшуюся часть и 3’-
нетранслируемую область.
 27
В процессе посттрансляционных модификаций молекулы
про-ТТГβ от нее сначала отщепляется сигнальная
последовательность, а затем осуществляется N-гликозилирование
β-субъединицы ТТГ, которое состоит в присоединении к
остаткам аспарагина обогащенных остатками маннозы
олигосахаридов. Образовавшийся гликопротеин транслоцируется
из шероховатого эндоплазматического ретикулума в аппарат
Гольджи, где происходит «созревание» гликозильной части
ТТГβ. При этом из олигосахаридной части частично удаляются
остатки маннозы и присоединяются остатки сульфатированного
N-ацетилгалактозамина, N-ацетилглюкозамина, фукозы,
галактозы и сиаловой кислоты, причем остатки фукозы
присоединяются к остатку N-ацетилглюкозамина,
непосредственно связанному с боковой цепью остатка аспарагина
в полипептидной цепи. Модификация концевого N-
ацетилгалактозамина сульфогруппой индуцирует появление
отрицательного заряда у всего олигосахаридного радикала, что
очень важно для образования функционально активного αβ-
гетеродимерного комплекса ТТГ (рис. 6).
Процесс N-гликозилирования затрагивает как ТТГβ, так и
α-субъединицу, причем в α-субъединице локализованы два сайта
для N-гликозилирования, в то время как в ТТГβ – только один.
Гликозилирование обеспечивает правильную укладку α-
субъединицы и ТТГβ, предохраняет их от внутриклеточной
деградации, играет исключительно важную роль в образовании
биологически активного αβ-гетеродимерного комплекса ТТГ.
Гликозилирование имеет большое значение для утилизации ТТГ
в кровотоке, влияя на время полужизни гормона и определяя,
таким образом, временную динамику контролируемого им
синтеза тиреоидных гормонов (Persani, 1998).
Несмотря на то, что дегликозилированный ТТГ сохраняет
способность связываться с рецептором, он не активирует его.
Вследствие этого нарушение процесса N-гликозилирования
полностью блокирует биологическую активность ТТГ (Fares,
2006). Более того, дегликозилированные формы ТТГ способны
 28
заметно снижать активность нормальных форм ТТГ и тиреоид-
стимулирующих иммуноглобулинов, выступая в качестве
антагонистов ТТГ-зависимых сигнальных каскадов (Fares et al.,
2001).

Рис. 6. Трехмерная структура αβ-гетеродимерного комплекса ТТГ

человека (по Estrada et al., 2014).
Условные обозначения: α-субъединица представлена серой
линией, ТТГβ – черной линией. Шпилькообразные петли,
имеющиеся в обеих субъединицах, обозначены как L1 и L3, в то
время как протяженные петли, исходящие из центральной части
гетеродимера, обозначены как L2. Функционально важные
участки α-субъединицы и ТТГβ выделены штриховыми линиями.
Представлены сайты для N-гликозилирования (остатки Asn23,
Asn52 и Asn78) и структура олигосахаридных радикалов, которые
модифицируют эти сайты.
 29
Важным для биологической активности ТТГ является
баланс в олигосахаридной части гормона определенных типов
гликозильных остатков. Так повышение содержания сиаловых
кислот или снижение содержания остатков фукозы являются
одними из причин развития первичного (гипоталамо-
гипофизарного) гипотиреоза (Schaaf et al., 1995; Persani et al.,
1998).
Молекулярное моделирование αβ-гетеродимерного
комплекса ТТГ показало присутствие в нем «цистинового
центра», который образован тремя дисульфидными связями. Этот
центр окружен шпилькообразными петлями L1 и L3, с одной
стороны, и протяженными петлями αL2 и βL2, с другой (рис. 6).
Как α-субъединица, так и ТТГβ включают участки,
ответственные за связывание ТТГ с рецептором и активацию
последнего. Ключевую роль в этих процессах играет участок
ТТГβ, расположенный между десятым и двенадцатым остатками
цистеина (Cys86 и Cys105), и дисульфидная связь между остатками
Cys39 и Cys125, которые формируют так называемый «ремень
безопасности», опоясывающий и фиксирующий в надлежащей
конформации α-субъединицу. По своей пространственной
структуре αβ-гетеродимерный комплекс ТТГ очень близок
комплексам, которые образуют гонадотропины.
Мутации в генах, кодирующих как общую для
гликопротеиновых гипофизарных гормонов α-субъединицу, так и
специфичную ТТГβ-субъединицу, приводят к нарушению
образования αβ-гетеродимерного комплекса, снижают или
полностью блокируют специфическое связывание ТТГ с
рецептором и активацию зависимых от ТТГ внутриклеточных
сигнальных каскадов. Целый ряд мутаций в гене TSHB, таких как
точечные мутации G29R, C85R, C88Y и C105V и нонсенс-мутации
(E12X и Q49X), ведущие к укороченным формам ТТГβ, являются
первопричинами семейных форм центрального гипотиреоза
(Deladoëy et al., 2003; Schoenmakers et al., 2015). Большинство
этих мутаций приводят к нарушению образования
функционально активного αβ-гетеродимерного комплекса ТТГ.
 30
Основными регуляторами продукции ТТГ являются
тиреоидные гормоны и ТРГ, причем первые ее ингибируют,
вторые – стимулируют. Трийодтиронин, основной эффекторный
гормон тиреоидной оси, осуществляет свой ингибирующий
эффект на секрецию и высвобождение ТТГ через посредство
связывания со специфичным к нему ядерным Т3-рецептором, в то
время как негативное действие тироксина осуществляется в
основном опосредованно, через повышение уровня Т3 в гипофизе
и гипоталамусе вследствие конверсии Т4 в Т3, а также путем
изменения функционального состояния нейромедиаторных и
гормональных систем мозга, контролирующих активность
гипофизотропных ТРГ-продуцирующих нейронов.
Стимулирующее влияние ТРГ на экспрессию гена, кодирующего
ТТГβ, осуществляется через активацию ФЛCβ, функционально
сопряженной с рецептором ТРГ через Gq/11-белки (Fekete, Lechan,
2014).
Сравнительно недавно в гипофизе человека был открыт
структурный и функциональный гомолог ТТГ –
гликопротеиновый гормон тиростимулин, который также
способен активировать рецепторы ТТГ и стимулировать
продукцию тиреоидных гормонов (Nakabayashi et al., 2002).
Тиростимулин, подобно ТТГ, состоит из двух типов субъединиц
– α2-субъединицы (GPA2) и β5-субъединицы (GPB5), которые
при сравнении с α-субъединицей и ТТГβ имеют 29 и 43 %
гомологии аминокислотной последовательности. Предполагается,
что тиростимулин может замещать функционально неактивные
формы ТТГ у пациентов с центральным гипотиреозом, тем
самым, хотя бы частично компенсируя отсутствие у них
активного ТТГ (Wondisford, 2002). У человека гетеродимер
GPA2/GPB5 экспрессируется в семенниках, яичниках, глазах, в то
время как в гипофизе экспрессируется в основном только GPA2-
субъединица. У крысы тиростимулин выявлен в яичниках, где он
стимулирует рецепторы ТТГ, экспрессируемые в клетках
гранулезы, демонстрируя паракринную активность (Baquedano et
al., 2010).
 31

1.4. Рецептор тиреотропного гормона

Рецептор ТТГ, как и рецепторы двух других

гипофизарных гликопротеиновых гормонов –
лютеинизирующего и фолликулостимулирующего, относятся к
семейству А сопряженных с G-белками рецепторов
серпантинного типа (GPCR). Эволюция GPCR, относящихся к
семейству А, насчитывает около 700 миллионов лет, и все эти
рецепторы характеризуются сходством своей структурно-
функциональной организации и топологии в плазматической
мембране (Strotmann et al., 2011). Для них характерно наличие
значительного по размеру внеклеточного N-концевого домена,
сравнительно небольшого внутриклеточного С-концевого
домена, а также семи гидрофобных трансмембранных участков,
которые пронизывают плазматическую мембрану и образуют
трансмембранный канал. Трансмембранные участки соединены
тремя цитоплазматическими и тремя внеклеточными петлями. В
большинстве GPCR высокоаффинное связывание гормона
происходит внутри трансмембранного канала, в котором
расположен лигандсвязывающий ортостерический сайт
рецептора, в то время как внеклеточные петли и сравнительно
короткий N-концевой участок вовлечены в первичное узнавание
и низкоаффинное связывание гормона. Связывание лиганда с
рецептором приводит к изменению конформации
трансмембранного канала и структурно связанных с ним
цитоплазматических участков, что влияет на их функциональное
взаимодействие с гетеротримерными G-белками. В результате G-
белки переходят в активированное, ГТФ-связанное, состояние,
следствием чего является изменение активности ферментов,
генерирующих вторичные посредники, и G-белок-регулируемых
ионных каналов. В случае рецепторов ТТГ и гонадотропинов
молекулярные механизмы гормональной активации несколько
иные. Гликопротеиновый гормон с высокой аффинностью
связывается с высокоаффинным ортостерическим сайтом
 32
рецептора, который расположен в значительном по размеру
эктодомене. Это вызывает волну конформационных перестроек, в
которую вовлекаются трансмембранный канал с расположенным
в нем аллостерическим сайтом (а не ортостатическим, как в
большинстве других GPCR) и функционально связанные с ним
цитоплазматические участки, формирующие G-белок-
связывающую и G-белок-активирующую поверхности рецептора
(Шпаков, 2009; Kleinau, Krause, 2009; Troppmann et al., 2013).
Эндогенным лигандом рецептора ТТГ, как отмечалось
выше, является секретируемый тиреотрофами передней доли
гипофиза ТТГ, состоящий из двух субъединиц – высоко
консервативной среди гипофизарных гликопротеиновых
гормонов α-субъединицы и более вариабельной β-субъединицы,
определяющей специфичное связывание гормона с рецептором. В
условиях патологии в качестве эндогенных активаторов
рецептора ТТГ могут выступать стимулирующие аутоантитела к
рецептору ТТГ, выработанные на антигенные детерминанты,
локализованные в различных участках эктодомена рецептора.
Показано, что рецептор ТТГ может находиться в двух
конформациях – «закрытой» (неактивной) и «открытой»
(наделенной конститутивной активностью), между которыми
наблюдается динамическое равновесие (Szkudlinski et al., 2002;
Vlaeminck et al., 2002). В «открытой» конформации рецептор ТТГ
характеризуется наличием базальной активности, что связано с
его способностью взаимодействовать с различными типами
гетеротримерных G-белков, через которые осуществляется
регуляция внутриклеточных сигнальных каскадов. Характерная
для рецептора ТТГ способность проявлять базальную активность
сравнительно редко встречается среди GPCR (Cetani et al., 1996).
При связывании с ТТГ «открытая» конформация
рецептора стабилизируется, что приводит к усилению его
взаимодействия с гетеротримерными G-белками и активации
нижележащих сигнальных каскадов. В основе этого лежит
высвобождение внеклеточных участков и их интерфейсов с
трансмембранными доменами из комплекса с эктодоменом, что
 33
индуцирует изменение конформации трансмембранного канала и
обеспечивает взаимодействие цитоплазматических участков с G-
белками (Troppmann et al., 2013). Удаление эктодомена переводит
рецептор в конститутивно активное состояние, что в
значительной степени повышает его базальную активность
(Zhang et al., 2000; Kleinau, Krause, 2009). Возможен и другой
механизм активации рецептора ТТГ. В соответствии с ним
эктодомен специфически связывается с ТТГ и приобретает
способность взаимодействовать с активирующим участком,
расположенным на границе эктодомена и первого
трансмембранного участка, что приводит к активации G-белков и
контролируемых через них внутриклеточных сигнальных
каскадов. В этом случае комплекс эктодомена и ТТГ выступает в
качестве агониста рецептора ТТГ (Szkudlinski et al., 2002;
Neumann et al., 2005a; Kleinau et al., 2007, 2008).
Активация рецептора ТТГ может приводить к стимуляции
не одного, а сразу нескольких внутриклеточных сигнальных
каскадов, что определяется способностью рецептора ТТГ
функционально взаимодействовать со всеми четырьмя классами
αβγ-гетеротримерных G-белков – Gs-, Gq-, Gi/o- и G12/13-белками
(Laugwitz et al., 1996; Buch et al., 2008). Определяющее значение
для контроля роста и дифференцировки тиреоцитов, а также для
синтеза и секреции тиреоидных гормонов имеют активируемые
ТТГ цАМФ-зависимый и фосфоинозитидный сигнальные
каскады. цАМФ-зависимый каскад запускается вследствие
вызываемой ТТГ активации Gs-белков и сопряженного с ними
фермента аденилатциклазы, который катализирует синтез
вторичного посредника цАМФ. Образовавшийся цАМФ
связывается с регуляторными (ингибирующими) субъединицами
цАМФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназы А), что
приводит к их диссоциации от каталитических субъединиц,
активации фермента и индуцирует серин/треониновое
фосфорилирование множества эффекторных белков, мишеней
протеинкиназы А. Фосфоинозитидный каскад в тиреоцитах
запускается через посредство вызываемой ТТГ активации Gq-
 34
белков и сопряженного с ними фермента ФЛСβ, которая
осуществляет синтез из фосфоинозитидов вторичных
посредников – инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерина.
Инозитол-1,4,5-трифосфат непосредственно взаимодействует с
специфичными к нему кальциевыми каналами, локализованными
в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая высвобождение
катионов кальция из внутриклеточных депо. Диацилглицерин
через посредство чувствительных к нему изоформ протеинкиназы
С регулирует уровень внутриклеточного кальция и активность
ряда эффекторных белков, включая митогенактивируемые
протеинкиназы. Повышение концентрация катионов кальция в
цитоплазматическом пространстве тиреоцитов является одним из
важнейших механизмов регуляции биосинтеза и секреции
тиреоидных гормонов щитовидной железой. Необходимо
отметить, что активация цАМФ-зависимого и
фосфоинозитидного каскадов может осуществляться не только
при действии ТТГ или стимулирующих рецептор ТТГ
аутоантител, но также и при удалении эктодомена, вызывающем
переход рецептора ТТГ в перманентно активированное
состояние. Рецептор ТТГ, лишенный эктодомена, в 4–6 раз более
эффективно в сравнении с полноразмерным рецептором
повышает уровень цАМФ и в 4–10 раз – уровень
фосфоинозитидов.
Через посредство активации Gi/o-белков осуществляется
снижение вызываемой ТТГ стимуляции аденилатциклазы
(отрицательная обратная связь), а через посредство активации
G13-белков регулируется функциональная активность каскада
митогенактивируемых протеинкиназ (Buch et al., 2008).
Обнаружено также, что βγ-димер, образующийся вследствие
диссоциации G-белков в ответ на вызываемую гормоном
активацию рецептора ТТГ, стимулирует активность основных
компонентов 3-фосфоинозитидного пути – ферментов
фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы В (Akt-киназы),
усиливая, таким образом, экспрессию зависимых от них генов.
 35
Установлено, что источником βγ-димера в тиреоцитах могут быть
как Gs-, так и Gi/o-белки (Zaballos et al., 2008).
В активном состоянии рецептор ТТГ образует
гомодимерный комплекс, стабилизированный дисульфидными
связями между эктодоменами (Kaczur et al., 2003). Имеются
данные о формировании олигомерных комплексов, включающих
более двух молекул рецептора. Нарушение формирования
димерных и(или) олигомерных комплексов ведет к потере
рецептором способности отвечать на ТТГ и вызывает
значительное повышение его базальной активности, результатом
чего является независимая от гормонального воздействия
активация сопряженных с рецептором сигнальных каскадов. В
составе трансмембранного домена в стабилизацию димерного
комплекса вовлечены внешние поверхности пятого и шестого
трансмембранных участков и, в меньшей степени, первого и
седьмого трансмембранных участков, в то время как второй,
третий и четвертый трансмембранные участки более важны для
образования олигомерных комплексов. Шестой
трансмембранный участок включает сегмент 629–633, который
формирует полтора оборота α-спирали в его середине и, как
полагают, играет ключевую роль в стабилизации комплекса,
образованного двумя молекулами рецептора ТТГ (Farid,
Szkudlinski, 2004). Замены каждого из пяти аминокислотных
остатков в этом сегменте приводят к конститутивно активной
форме рецептора (Farid et al., 2000). Остатки Thr632 и Asp633
являются частью высоко консервативного в GPCR FTD-мотива,
взаимодействующего с остатком Asn674, который входит в состав
NPXXY-мотива, локализованного на цитоплазматическом конце
седьмого трансмембранного участка. Замена остатка Asn674 на
другие аминокислотные остатки нарушает это взаимодействие и
дестабилизирует конформацию трансмембранного канала
рецептора (Claeysen et al., 2002; Vassart et al., 2004). Для
стабилизации структуры трансмембранных участков и
формирования трансмембранного канала в рецепторе ТТГ также
важны остатки 425–427 в первом трансмембранном участке и
 36
остатки 540, 543 и 547, локализованные в четвертом
трансмембранном участке вблизи высоко консервативного во
всех рецепторах серпантинного типа остатка Trp546 (Kaczur et al.,
2003; Knudsen, Farud, 2004).
Важную роль в регуляции биологически активной
конформации рецептора ТТГ и в определении селективности и
эффективности его взаимодействия с различными типами G-
белков играют цитоплазматические петли рецептора, в первую
очередь третья цитоплазматическая петля, а также их интерфейсы
с гидрофобными трансмембранными участками (Шпаков, 2009).
Показано, что первая цитоплазматическая петля
рецептора (последовательность 441–450) либо сама вовлечена во
взаимодействие с Gq-белком, либо влияет на взаимодействие с
ним других цитоплазматических участков (Kosugi, Mori, 1994a).
Замена основной части этой петли (TSHYKL441–446) в рецепторе
ТТГ на соответствующие по локализации участки α1- и β2-
адренергических рецепторов приводит к мутантным рецепторам,
которые не способны активировать Gq-белок и стимулировать
фосфоинозитидный обмен. При этом мутантные рецепторы
сохраняют типичную для нормального рецептора ТТГ
способность активировать Gs-белки и цАМФ-зависимые каскады.
К такому же результату приводит замена высоко
консервативного во многих GPCR остатка Thr447 на аланин или
глутамин с той лишь разницей, что рецептор ТТГ с заменой T447Q
теряет способность активировать как Gq-, так и Gs-белки.
Последнее, вероятно, связано с тем, что мутация T447Q искажает
пространственную структуру трансмембранного канала, что
ведет к нарушению экспрессии мутантного рецептора в клетке.
Таким образом, первая цитоплазматическая петля в рецепторе
ТТГ вносит заметный вклад во взаимодействие с G-белками,
формируя Gq-связывающую поверхность рецептора, что не
типично для большинства других GPCR, включая структурно
родственные рецептору ТТГ рецепторы гонадотропинов.
Вторая цитоплазматическая петля в рецепторе ТТГ
отвечает за его переход в активированное состояние при
 37
связывании с гормоном и непосредственно вовлечена в
формирование G-белоксвязывающей поверхности рецептора
(Kosugi et al., 1994; Neumann et al., 2005b). Замены участков
FAM525–527 и RLDRK528–532 в середине этой петли рецептора ТТГ
на соответствующие им по локализации участки β2-
адренергического рецептора вызывали нарушение сопряжения
мутантного рецептора с G-белками (Kosugi et al., 1994). При
замене участка 525–527 блокировалась способность рецептора
взаимодействовать с Gs-белком и сильно снижалась активация им
Gq-белка, в то время как при замене участка 528–532 в большей
степени нарушалась активация Gq-сопряженных сигнальных
путей. В дальнейшем с помощью техники сайт-направленного
мутагенеза было показано, что остаток Met527 и, в меньшей
степени, остатки Phe525, Arg528, Leu529 и Asp530 вовлечены в
связывание и активацию Gq-белка, поскольку их замена на
остатки аланина снижает или полностью блокирует вызываемую
ТТГ стимуляцию фосфоинозитидного обмена, осуществляемую
через Gq-белок (Neumann et al., 2005b). Делеции сегментов 522–
525, 526–530 и 531–534, а также множественные замены
аминокислотных остатков в сегментах 522–525 и 526–530 на
остатки аланина приводили к мутантным рецепторам с резко
сниженной способностью активировать Gs-белки и
стимулировать цАМФ-зависимые сигнальные каскады.
Совокупность полученных данных позволила сделать вывод о
том, что N-концевая часть второй цитоплазматической петли в
большей степени важна для активации Gs-белков, в то время как
центральная ее часть – для активации Gq-белков. При этом
гидрофобные остатки Phe525, Met527 и Leu529 взаимодействуют с
гидрофобными остатками Leu343 и Leu347, локализованными в C-
концевом сегменте α-субъединицы Gq-белка, в то время как
заряженные остатки Arg528 и Asp530 – с гидрофильными
аминокислотными остатками, которые локализованы в β2/β3-
петле, α5-спирали и в N- и С-концевых сегментах этой
субъединицы (Claus et al., 2006). Показано, что вторая
цитоплазматическая петля не только взаимодействует с
 38
молекулой G-белка, но также контактируют с третьей
цитоплазматической петлей и влияет на ее способность
связываться с G-белками и стимулировать их активность. Так,
например, остаток Phe525 взаимодействует с Thr607, который
расположен в N-концевом участке третьей цитоплазматической
петли, который является важнейшей молекулярной
детерминантой для активации Gq-белка (Neumann et al., 2005b).
С помощью сайт-направленного мутагенеза и с
использованием синтетических GPCR-пептидов установлено, что
ключевую роль во взаимодействии рецептора ТТГ с G-белками,
как и в большинстве других GPCR, играет третья
цитоплазматическая петля и, в первую очередь, ее С-концевой
сегмент, содержащий BBXXB-мотив, в котором B соответствует
положительно заряженной аминокислоте, обычно аргинину или
лизину (Chazenbalk et al., 1991; Kosugi et al., 1993; Claus et al.,
2006). Следует отметить, что такие мотивы в проксимальных
участках цитоплазматических петель других GPCR играют
определяющую роль в их взаимодействии с различными
классами G-белков (Шпаков, 2002, 2003; Shpakov, Pertseva, 2007).
Одиночная замена остатка Arg625 в BBXXB-мотиве третьей
цитоплазматической петли рецептора ТТГ на остаток аланина
полностью нарушала его сопряжение с Gs-белками и блокировала
вызываемую гормоном активацию цАМФ-зависимых каскадов.
Замена остатка Lys624 слабо влияла на сопряжение с Gs-белками,
но усиливала интернализацию рецептора и меняла его сродство к
лиганду. Замена на аланин всех трех положительно заряженных
аминокислотных остатков (Lys621, Lys624, Arg625) полностью
блокировала вызываемую ТТГ стимуляцию АЦ и нарушала
процессинг молекулы рецептора в клетке (Chazenbalk et al., 1991).
В рецепторе ТТГ BBXXB-мотив и окружающие его
аминокислотные остатки участвуют во взаимодействии не только
с Gs-, но и с Gq-белками (Claus et al., 2006). Показано, что замены
остатков Lys621 и Ile622 на аланины, нарушающие структуру
BBXXB-мотива, введение в этот мотив отрицательно заряженной
аминокислоты в результате мутации I622D, а также замена на
 39
аланин предшествующего BBXXB-мотиву положительно
заряженного остатка Lys618 (K618A) блокируют взаимодействие
мутантного рецептора с Gq-белком и вызываемую гормоном
стимуляцию фосфоинозитидного обмена. Моделирование
комплекса активированного гормоном рецептора и α-
субъединицы Gq-белка показывает, что определяющую роль в его
стабилизации играют электростатические взаимодействия между
положительно заряженными остатками Lys618 и Lys621 С-
концевого участка третьей цитоплазматической петли рецептора
и отрицательно заряженными остатками Asp313 и Asp315 β5/β6-
петли αq-субъединицы. Наряду с С-концевым участком третьей
цитоплазматической петли во взаимодействие с Gq-белком
вовлечен и ее N-концевой участок, который не столь важен для
связывания и активации Gs-белка (Biebermann et al., 1998; Claus et
al., 2006). Замены на аланин остатков Ile604, Tyr605 и Val608,
расположенных на границе пятого трансмембранного участка и
третьей цитоплазматической петли, приводили к значительному
снижению стимулирующего эффекта гормона на
фосфоинозитидный обмен. Для мутантного рецептора с заменой
I604A этот эффект снижался в 6 раз.
Для эффективного взаимодействия с Gs- и Gq-белками в
рецепторе ТТГ необходим N-концевой участок С-концевого
домена, который, как полагают, формирует дополнительную
(четвертую) цитоплазматическую петлю, и следующий за ним
участок (до остатка Val721), обогащенный положительно
заряженными аминокислотными остатками. В пользу важности
N-концевой части С-концевого домена, свидетельствуют данные,
полученные при исследовании мутантных рецепторов ТТГ с
делециями в этом домене (Kosugi, Mori, 1994b). Мутантный
рецептор, лишенный значительной части С-концевого домена
(последовательность 710–764), не способен активировать Gq-
белки и стимулировать фосфоинозитидный обмен, с низкой
эффективностью взаимодействует с Gs-белками, следствием чего
является ослабление стимуляции аденилатциклазы. В свою
очередь, мутантный рецептор с делецией 722–764 сохраняет
 40
способность эффективно взаимодействовать с обоими типами G-
белков и активировать сопряженные с ними сигнальные каскады.
В рецепторе ТТГ важную роль во взаимодействии с
различными типами G-белков также играют интерфейсы,
образованные проксимальными к мембране сегментами
цитоплазматических петель и трансмембранных участков
(Biebermann et al., 1998; Kaczur et al., 2003; Knudsen, Farud, 2004;
Jaeschke et al., 2008). Замена остатка Cys600 в сегменте 600–602,
расположенном на границе пятого трансмембранного участка и
третьей цитоплазматической петли, приводит к потере
чувствительности рецептора к гормону, а замена остатка Tyr601
ведет к нарушению его сопряжения с Gs- и Gq/11-белками.
Стимулирующие эффекты ТТГ на активность аденилатциклазы и
фосфоинозитидный обмен при связывании гормона с мутантным
рецептором (Y601N) снижены в 2 и 5 раз, соответственно (Jaeschke
et al., 2008). К снижению на 50 % и более стимулирующего
эффекта гормона на продукцию фосфоинозитидов ведут замены
остатков Leu512 (интерфейс третьего трансмембранного участка и
второй цитоплазматической петли) и Asn674 (интерфейс седьмого
трансмембранного участка и С-концевого домена) на остатки
аспарагина и аспарагиновой кислоты, соответственно. При
замене сразу двух аминокислот в таких интерфейсах, как
правило, наблюдается многократное повышение базальной
активности рецептора (в случае активации им аденилатциклазы в
10–25 раз) и резкое снижение чувствительности к регуляторному
действию гормона, что указывает на синергичность влияния
таких замен на функции рецептора ТТГ. Стимулирующие
эффекты ТТГ на активность аденилатциклазы и
фосфоинозитидный обмен при связывании гормона с
рецептором, имеющим двойные мутации G431S/Y601N,
M T/Y N, M T/N D, S N/Y N, L Q/Y N и Y601N/A623V,
453 601 453 674 505 601 512 601

снижались в 1.6–2.7 и 6–12 раз, соответственно. Анализ

мутантных рецепторов показывает, что для взаимодействия
рецептора с Gs-белками наиболее важны аминокислотные
остатки, локализованные во втором, шестом и седьмом
 41
трансмембранных участках, а для взаимодействия с Gq-белками –
аминокислотные остатки, расположенные в первом, втором,
третьем и шестом трансмембранных участках (Jaeschke et al.,
2008).

1.5. Тиреоидные гормоны и дейодиназы

Основным тиреоидным гормоном, который секретируется

щитовидной железой, является 3,5,3’,5’-тетрайодтиронин
(тироксин или T4), который затем вследствие отщепления
дейодиназами одного атома йода превращается в 3,5,3’-
трийодтиронин (T3), являющийся эффекторным гормоном
тиреоидной оси. Трийодтиронин требуется для нормального
роста и развития ЦНС у детей грудного возраста и для регуляции
множества физиологических и биохимических процессов у
взрослых людей. Для реализации своих эффектов Т3 сначала
должен проникнуть в ядро клетки, где он специфично
связывается с ядерным рецептором тиреоидных гормонов, что
вызывает активацию или, напротив, ингибирование
транскрипции большого числа зависимых от тиреоидных
гормонов генов.
Тироксин также способен связываться с ядерным
рецептором тиреоидных гормонов, но аффинность связывания в
10–15 раз ниже таковой для Т3, вследствие чего конверсия Т4 в Т3
необходима для повышения эффективности действия тиреоидных
гормонов на зависимые от них гены и клеточные процессы.
Отщепление атома йода от тироксина осуществляется
ферментами – дейодиназами.
В клетках млекопитающих имеется три различающихся
по функциональной активности формы дейодиназ – D1, D2 и D3.
D1- и D2-дейодиназы превращают тироксин в его активную
форму – 3,5,3’-трийодтиронин, в то время как D3-дейодиназа,
напротив, инактивирует как тироксин, превращая его в обратный
 42
(реверсный) Т3 – 3,3’,5’-трийодтиронин, так и 3,5,3’-
трийодтиронин, превращая его в 3,3’-дийодтиронин (рис. 7).

Рис. 7. Опосредуемая дейодиназами активация и инактивация

тироксина и трийодтиронина (по Marsili et al., 2011).
D1- и D2-дейодиназы осуществляют конверсию тироксина в 3,5,3’-
трийодтиронин, активную форму тиреоидных гормонов, в то время
как D3-дейодиназа осуществляет инактивацию как тироксина, так и
3,5,3’-трийодтиронина, снижая уровень активных форм тиреоидных
гормонов.

Дейодиназы относятся к уникальной группе ферментов,

содержащих остаток редкой аминокислоты – селеноцистеина. Эта
аминокислота формирует каталитический сайт фермента и
вовлечена в окислительно-восстановительную реакцию,
лежащую в основе отщепления атома йода от тиреоидных
гормонов. Замена в D1- и D2-дейодиназах селеноцистеина на
близкий ему по физико-химическим свойствам цистеин приводит
к 100–300-кратному снижению максимальной скорости (Vmax)
катализируемой этими мутантными формами фермента реакции
монодейодирования.
 43
У человека около 80 % Т3 получается из тироксина в
результате его дейодирования D1- и D2-дейодиназами, в то время
как оставшаяся часть Т3 синтезируется непосредственно в
щитовидной железе. Как отмечалось выше, деградация активного
Т3 и тироксина осуществляется D3-дейодиназой, которая
превращает их соответственно в 3,3’-дийодтиронин и в
неактивный реверсный Т3, препятствуя, таким образом,
регуляции тиреоидными гормонами зависимых от них
биологических процессов.
Ген, кодирующий D1-дейодиназу, интенсивно
экспрессируется в печени, почках и щитовидной железе.
Активность D1-дейодиназы ингибируется производным
тиомочевины – пропилтиоурацилом, в то время как тиреоидные
гормоны усиливают транскрипцию кодирующего D1-дейодиназу
гена и повышают активность фермента. От активности D1-
дейодиназы в значительной степени зависит общее содержание
активного Т3 в кровотоке.
В свою очередь, D2-дейодиназа в основном определяет
концентрацию Т3 внутри клетки, вследствие чего кодирующий ее
ген интенсивно экспрессируется во множестве тканей – в мозге,
гипофизе, коже, сетчатке, бурой жировой ткани, скелетных
мышцах. В клетках, где экспрессируется D2-дейодиназа, большая
часть Т3 синтезируется непосредственно в тех же клетках, а не
поступает через плазматическую мембрану извне. D3-дейодиназа
интенсивно экспрессируется в эпителиальных клетках эмбриона
и в маточно-плацентарном комплексе, а у взрослых – в норме
экспрессируется в коже, сетчатке, ЦНС, гипофизе,
надпочечниках, а в условиях патологии, например при
неопластических процессах или при регенерации тканей после
травматических воздействий, может с высокой интенсивностью
экспрессироваться в печени и скелетных мышцах (табл. 1, 2).
 44
Таблица 1. Характеристика дейодиназ, специфичных по
отношению к различным йодтиронинам (по Marsili et al., 2011).

D1-дейодиназа D2-дейодиназа D3-дейодиназа

Субстраты Реверсный T3; T4 > реверсный T3 > T4
тироксин T3
Km (диапазон) мМ (с нМ нМ
дитиотреитолом);
нМ (с
глутатионом)
Время полужизни ~12 ч ~20 мин ~12 ч
Молекулярный вес 29 30 32
(кДа)
Локализация Плазматическая Эндоплазмати- Плазматическая
мембрана ческий мембрана,
ретикулум ранние эндосомы
Активный центр Цитоплазма Цитоплазма Поверхность
клетки?
Чувствительность а) очень высокая; а) очень а) очень низкая;
к ингибиторам: б) высокая. низкая; б) высокая.
а) пропилтио- б) высокая.
урацилу;
б) иоподовой
кислоте.
Экспрессия в Печень, почки, ЦНС (в ЦНС (в
различных тканях щитовидная основном основном
железа глия), гипофиз, нейроны),
бурый жир, плацента, матка,
щитовидная кожа,
железа, регенерирующие
скелетные ткани, ткани
мышцы, плода
костная ткань,
сетчатка
Изменение а) снижение а) повышение; а) снижение
тиреоидного (печень, почки), б) снижение (мозг);
статуса: повышение (исключая б) повышение
а) гипотиреоз; (щитовидная щитовидную (мозг).
б) гипертиреоз. железа); железу).
б) повышение.
 45
Таблица 2. Физиологическая регуляция и
физиологическая/патофизиологическая роль дейодиназ (по
Marsili et al., 2011).

D1-дейодиназа D2-дейодиназа D3-дейодиназа

Индукция Т3 Симпатическая Т3, повреждение
нервная система, тканей, ростовые
высокожировая факторы (TGFβ),
диета, желчные гипоксия,
кислоты; регенерация,
цАМФ, FOXO3, клеточная
LPS/NFkB, пролиферация,
дифференцировка окислительный
клеток стресс
Репрессия Голодание, Т4 (на Гормон роста,
заболевания посттрансляцион- глюкокортикоиды,
ном этапе), Т3 (на дифференцировка
этапе клеток
транскрипции),
убиквитирование,
окислительный
стресс
Физиологи- Внеклеточный Внутриклеточный Инактивация Т3 и
ческая роль Т3, Т3, гипоталамо- Т4, пролиферация
удаление гипофизарная клеток, контроль
реверсного Т3 обратная связь, роста плода,
термогенез в репарация тканей
буром жире,
источник Т3 в
плазме при
гипотиреозе и
дефиците йода,
регенерация
мышц,
формирование
костей
Патофизиоло- Первичный Усиление Т4 -> Т3 Истощающий
гическая роль источник Т3 в конверсии при гипотиреоз
плазме, особенно некоторых формах
при метастатического
гипертиреозе рака щитовидной
железы и при
синдроме
МакКьюна-
Олбрайта
(McCune-Albright)
 46
Регуляторное влияние тиреоидных гормонов на
клеточные процессы может осуществляться как с помощью
геномных механизмов, в основе которых лежит их специфичное
взаимодействие с расположенными в ядре рецепторами
тиреоидных гормонов, так и по негеномным механизмам,
которые включают взаимодействие тиреоидных гормонов с
расположенными на поверхности клетки интегринами αvβ3 или с
укороченными формами тиреоидного рецептора α-типа, которые
могут быть локализованы не только в цитоплазме, но и на
поверхности плазматической мембраны (Hames, Davis, 2015)
(рис. 8). В следующем разделе будут подробно рассмотрены
структурно-функциональная организация ядерных рецепторов
тиреоидных гормонов, механизмы регуляции их активности
тиреоидными гормонами, а также реализуемые через них
физиологические эффекты.
 47
Рис. 8. Схема негеномных и геномных механизмов действия
тиреоидных гормонов (по Hammes, Davis, 2015).

Негеномное действие тироксина и T3 на клетку начинается со

специфического взаимодействия тиреоидных гормонов с
расположенным в плазматической мембране клетки димерным
αvβ3-интегрином (путь 1). Связываясь с αvβ3-интегрином,
тиреоидные гормоны образуют комплексы с ТРα1 и способствуют
его транслокации в ядро клетки. Через интегрин-зависимые
механизмы тиреоидные гормоны активируют фосфатидилинозитол-
3-киназу и функционально связанную с ней Akt-киназу и
стимулируют митогенактивируемые протеинкиназы (ERK1/2),
которые вовлечены в регуляцию роста и дифференцировки клеток.
Через посредство активации 3-фосфоинозитидных путей
тиреоидные гормоны стимулируют работу Na+, K+-АТФазы, а через
посредство активации ERK1/2-киназ стимулируют работу Na+/H+-
обменника (путь 1). Активируя различные формы протеинкиназ
тиреоидные гормоны усиливают транслокацию ТРβ1 и
эстрогеновых рецепторов α-типа через ядерную мембрану,
контролируя, таким образом, транскрипционную активность генов,
зависимых от тиреоидных и стероидных гормонов (путь 2). Наряду
с этим T3 непосредственно поступает в ядро, где связывается с
гомо- или гетеродимерами ТР. Связывание ТР с T3 повышает их
сродство к коактиваторам транскрипции (p300-белок) и снижает
ассоциацию ТР с корепрессорами транскрипции (NCoR-белок).
Условные обозначения: TRα, TRβ1 – тиреоидные рецепторы α-типа
и β1-подтипа; TRΔα1 – укороченная форма тиреоидного рецептора
α1-подтипа; ERα – эстрогеновый рецептор α-типа; pMAPK
(pERK1/2) – митогенактивируемые протеинкиназы (ERK1/2-
киназы); PI3K-AKT/PKB - фосфатидилинозитол-3-киназа и Akt-
киназа (протеинкиназа B); PLC – фосфолипаза С; PKC –
протеинкиназа С; p300 – коактиватор тиреоидного рецептора; NCoR
– корепрессор ядерных рецепторов.
 48

1.6. Рецепторы тиреоидных гормонов

Рецепторы тиреоидных гормонов (ТР) относятся к

суперсемейству ядерных рецепторов и функционируют, как Т3-
зависимые транскрипционные факторы. Они происходят от двух
генов, локализованных на двух различных хромосомах. Ген для
ТРβ расположен в третьей хромосоме и кодирует три изоформы
ТРβ – β1, β2 и β3, способные специфично связывать Т3. Эти
формы характеризуются высокой гомологией первичной
структуры в области ДНК-связывающего и Т3-связывающего
доменов, но существенно различаются по длине и
аминокислотной последовательности в области N-концевого A/B
домена (рис. 9). Для ТРβ3 обнаружены две сплайсинговые
изоформы. Одна из них, полноразмерная, функционально активна
и имеет уникальную последовательность длиной 23
аминокислотных остатка на N-конце, в то время как другая,
укороченная, лишена N-концевого A/B и ДНК-связывающего
доменов, но при этом сохраняет способность связывать Т3, что
наделяет ее свойствами антагониста Т3-сигнальных путей
(Williams, 2000).
Ген для ТРα локализован в 17 хромосоме и кодирует
изоформу ТРα1, способную специфично связывать Т3. В
результате альтернативного сплайсинга генерируются еще две
изоформы α-субъединицы рецептора – ТРα2 и ТРα3, которые
отличаются от ТРα1 по длине и аминокислотной
последовательности С-концевого домена и не способны
связывать Т3 (рис. 9). Как и в случае ТРβ3, для α-субъединиц
обнаружены укороченные изоформы ТРΔα1 и ТРΔα2, которые
лишены A/B и ДНК-связывающего доменов, но содержат Т3-
связывающий домен (Cheng et al., 2010).
 49

Рис. 9. Структура тиреоидных рецепторов ТРα и ТРβ и их

укороченных форм (по Cheng et al., 2010).
Условные обозначения: ДНК-связывающий домен закрашен черным
цветом, лиганд-связывающий D/E домен – не закрашен, N-концевой
активационный A/B домен – выделен штриховкой на сером фоне (в
ТРβ3 – серым цветом), С-концевой домен – выделен штриховкой на
светлом (ТРα2 и ТРΔα2) или белом фоне (ТРα3).

Как и другие ядерные рецепторы, представляющие собой

«классические» транскрипционные факторы, ТРα и ТРβ
включают одну полипептидную цепь, содержащую ряд
характерных для транскрипционных факторов функциональных
доменов. N-концевой A/B домен является вариабельным по
первичной структуре среди различных изоформ ТРα и ТРβ. ДНК-
связывающий домен, который взаимодействует с респонсивными
элементами тиреоидных гормонов (thyroid hormone response
elements, TRE), локализованными в генах, мишенях Т3, и лиганд-
 50
связывающий домен, который расположен в С-концевой части
молекулы рецептора и отвечает за специфическое связывание с
Т3, высоко консервативны в различных изоформах тиреоидного
рецептора. Необходимо отметить, что лиганд-связывающий
домен, наряду со связыванием Т3, взаимодействует с белками
коактиваторами и корепрессорами ТР, регулирующими его
функциональную активность, а также вовлечен в формирование
димерных рецепторных комплексов, как гомодимерных между
различными изоформами ТР, так и гетеродимерных между ТР и
другими ядерными рецепторами, в первую очередь рецептором
ретиноида Х (RXR). Структурный анализ лиганд-связывающего
домена показывает, что при связывании с гормоном (Т3)
конформация этого домена сильно меняется, что приводит к
изменению его взаимодействия с белками-корегуляторами,
повышая сродство ТР к активаторам транскрипции и стимулируя,
таким образом, его активность.
Экспрессия генов, кодирующих различные изоформы ТР,
характеризуется тканевой специфичностью и сильно варьирует
на разных стадиях онтогенеза. Так ген для ТРα1 интенсивно
экспрессируется на ранних стадиях развития, в эмбриональном
периоде, в то время как ген для ТРβ, напротив, экспрессируется в
основном на более поздних стадиях онтогенеза (Cheng, 2000).
ТРβ1 экспрессируется преимущественно в почках, печени, мозге,
сердце, щитовидной железе, в небольших количествах – в
скелетных мышцах, легких и селезенке. Высокий уровень
экспрессии ТРβ2 обнаружен в мозге, сетчатке, внутреннем ухе,
низкий уровень экспрессии выявлен в легких и сердце, в то время
как в других тканях экспрессия ТРβ2 отсутствует. Ген для ТРβ3
экспрессируется преимущественно в почках, печени, легких, в
меньшей степени – в скелетных мышцах, селезенке, мозге,
сердце. В то же время в семенниках экспрессия генов для ТРβ1 и
ТРβ3 не выявлена. Высокий уровень экспрессии генов,
кодирующих ТРα1 и ТРα2, выявлен в тканях мозга, низкий
уровень – в почках, скелетных мышцах, легких, сердце,
семенниках, печени (Williams, 2000).
 51
Тот факт, что экспрессия различных изоформ ТР в
значительной степени варьирует в различных тканях и на
различных стадиях онтогенеза указывают на исключительно
важную роль определенных изоформ ТР в определении
специфичности паттерна биохимических процессов в различных
органах и тканях, а также в формировании и развитии последних
в ходе индивидуального развития (Cheng et al., 2010). Так гены
для ТРα1 и ТРα2 с высокой интенсивностью экспрессируются в
эмбриональной кортикальной пластинке, где происходит
дифференцировка кортикальных нейронов. Ген для ТРβ2
экспрессируется в основном в развивающемся гиппокампе и
стриатуме (Jones et al., 2007). Мыши, лишенные гена,
кодирующего ТРα1, имеют сниженную скорость сердечных
сокращений и другие нарушения функций сердечно-сосудистой
системы, а также сниженную температуру тела (Wikström et al.,
1998). Мыши, нокаутные сразу по двум генам, кодирующим ТРα1
и ТРα2, имеют значительные нарушения постнатального развития
и высокий уровень постнатальной смертности (Fraichard et al.,
1997). Мыши, лишенные генов для ТРβ, характеризуются
умеренно выраженными дисфункциями тиреоидной системы, а
также дефицитом слуха и нарушением развития глаз (Jones et al.,
2007). При одновременной инактивации генов, кодирующих
изоформы ТРα и ТРβ, были выявлены тяжелые нарушения
функций тиреоидной системы, задержка роста, нарушение
формирования костной системы, что не наблюдалось у мышей,
дефицитных только по какой-то одной изоформе ТР. В печени
мышей, нокаутных по гену для ТРβ1, Т3 регулирует только 84
гена, в то время как у мышей дикого типа – 155 генов, что
свидетельствует о специфичности экспрессии Т3-зависимых
генов в гепатоцитах при активации различных изоформ ТР
(Flores-Morales et al., 2002). Показано также, что экспрессия гена
для ТРα2 достигает максимума в дневное время, когда животные
наименее активны, в то время как экспрессия гена,
кодирующегоТРα1, не подвержена суточным колебаниям
(Zandieh Doulabi et al., 2004).
 52
В ходе анализа связывания ТР с промоторными участками
Т3-зависимых генов в них был идентифицирован участок,
который представляет собой консенсусный TRE-полусайт и
включает последовательность нуклеотидов – (A/G)GGT(C/A/G)A,
причем в большинстве Т3-зависимых генов этот полусайт
является парным. Пары TRE-полусайтов могут быть
организованы как прямые повторы [AGGTCA(->) CAGG
AGGTCA(->)], а также инвертированные [(->)AGGTCA
TGACCT(<-)] и вывернутые [(<-)TGACCC CAGCTG
AGGTCA(->)] повторы, в которых один из TRE-полусайтов
представлен комплементарной последовательностью его
инвертированного варианта. Расстояние между двумя TRE-
полусайтами также может сильно варьировать – в вывернутой
паре оно составляет шесть нуклеотидов, в прямых повторах –
четыре нуклеотида, в инвертированных повторах (палиндроме)
разделяющие нуклеотиды отсутствуют.
Анализ Т3-зависимых генов показывает, что прямые
повторы в них встречаются чаще, чем инвертированные. Наряду
с этим, в промоторах некоторых Т3-зависимых генов
локализованы кластеры различных типов TRE-полусайтов,
которые обеспечивают максимальную стимуляцию их экспрессии
тиреоидными гормонами. Примером таких Т3-зависимых генов
является ген, кодирующий гормон роста, в промоторном участке
которого расположены как прямые, так и инвертированные
варианты TRE-полусайтов, что обеспечивает синергичную
активацию экспрессии этого гена при связывании с несколькими
изоформами ТР (Williams et al., 1991).
Эффективное связывание ТР с респонсивными
элементами TRE в промоторных участках Т3-зависимых генов
осуществляется в том случае, когда рецептор находится в форме
димера. Именно в форме димера, будучи активирован
тиреоидным гормоном, ТР эффективно взаимодействует с
белками-коактиваторами – белком p300 и коактиватором-1
стероидных рецепторов (steroid receptor coactivator 1, SRC-1), что
приводит к образованию функционально активного
 53
транскрипционного комплекса. При этом активными являются
гомодимеры и гетеродимеры, которые формируются
соответственно одинаковыми или различными субъединицами
ТР, а также гетеродимеры ТР с другими рецепторами, которые,
так же как и ТР, представляют собой локализованные в ядре
транскрипционные факторы. Среди таких рецепторов
необходимо выделить рецептор ретиноида X (RXR), рецептор
витамина D, все подтипы рецепторов ретиноевой кислоты.
Наиболее высокая активность характерна для комплекса,
который образуется при гетеродимеризации ТР с RXR.
Связывание гетеродимера ТР–RXR с Т3 позволяет обеспечить
максимальный ответ на тиреоидные гормоны и активировать
транскрипцию большого числа генов (Zhang, Kahl,1993).
В целом можно отметить, что гетеродимеризация
является одним из важнейших молекулярных механизмов,
обеспечивающих регуляцию и модуляцию активности ТР и Т3-
зависимой экспрессии генов. Наряду с этим, гетеродимеризация
обеспечивает взаимодействие между внутриклеточными
сигнальными каскадами, которые реализуются через ТР и другие
типы ядерных рецепторов.
Типичным примером этого является взаимодействие
между сигнальными путями, реализуемыми через ТР и рецептор-
γ, активируемый пероксисомными пролифераторами (peroxisome
proliferator-activated receptor-γ, PPARγ). Рецептор PPARγ
связывается с респонсивными элементами PPAR генов-мишеней,
находясь в составе гетеродимерного комплекса с RXR. Однако
взаимодействие RXR с ТРβ, ведущее к образованию димерного
комплекса ТРβ–RXR, по конкурентному механизму вызывает
диссоциацию комплекса PPARγ–RXR и подавляет
транскрипционную активность PPARγ, что было показано как в
экспериментах in vitro, так и в условиях in vivo (Araki et al., 2005).
Поскольку PPARγ участвует в контроле липидного метаболизма,
канцерогенеза, сердечно-сосудистых и воспалительных
заболеваний, то опосредованное влияние ТР на функциональную
активность PPARγ существенно расширяет спектр регуляторных
 54
эффектов тиреоидных гормонов на генную экспрессию, даже без
прямого взаимодействия с TRE-элементами.
Важную роль в реализации физиологических и
биохимических влияний тиреоидных гормонов играют
негеномные, не зависящие от транскрипции, механизмы их
действия. Эти механизмы стали интенсивно изучаться только в
последние годы (рис. 8). Их запуск осуществляется вследствие
специфического связывания тиреоидных гормонов с
расположенными на поверхности клетки αvβ3-интегринами
(Davis et al., 2011) или в результате взаимодействия с
укороченными формами ядерного рецептора ТРα1, которые, в
отличие от локализованного в ядре полноразмерного рецептора,
располагаются либо в плазматической мембране, либо в
цитоплазме (Cheng et al., 2010; Kalyanaraman et al., 2014).
Выявлено также регуляторное действие тиреоидных гормонов на
функции митохондрий, хотя молекулярные механизмы этого
процесса до конца не изучены (Cioffi et al., 2013).
В настоящее время установлено несколько механизмов
действия тиреоидных гормонов на расположенные в
плазматической мембране клетки αvβ3-интегрины и на
зависимые от них внутриклеточные процессы.
Первый из этих механизмов включает взаимодействие
ассоциированных с липидным бислоем плазматической
мембраны тиреоидных гормонов с транспортными системами,
активность которых регулируется или модулируется αvβ3-
интегринами. Среди таких систем переносчик ABCB1 (Р-
гликопротеин), отвечающий за транспорт в клетку различных
классов лекарственных препаратов, и система А транспорта
аминокислот (Lin et al., 2012).
Второй механизм состоит во взаимодействии
внеклеточных мотивов на молекуле αvβ3-интегрина с
тиреоидными гормонами или их синтетическими аналогами. В
результате меняется взаимодействие интегринов с рецептором
фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к изменению
 55
регуляции этим фактором процесса ангиогенеза (Mousa et al.,
2008).
Третий механизм состоит во взаимодействии тиреоидных
гормонов с цитоплазматическими участками интегринов. Такое
взаимодействие влияет на зависимый от интегринов
внутриклеточный транспорт протеинкиназы С и
митогенактивируемых протеинкиназ, в том числе на доступность
для них локализованных в цитоплазме изоформ ТР. Образование
многокомпонентных комплексов между протеинкиназами и ТР
обеспечивает перемещение последних к ядерной мембране и их
транслокацию в ядро (Cao et al., 2009; Davis et al., 2013).
Мишенью тиреоидных гормонов является ключевой компонент
3-фосфоинозитидного пути – фосфатидилинозитол-3-киназа,
которая катализирует синтез 3-фосфоинозитидов и контролирует
активность Akt-киназы, регулирующей такие клеточные
процессы, как метаболизм, рост, дифференцировку, апоптоз,
причем и в этом случае активация фосфатидилинозитол-3-киназы
опосредуется взаимодействием тиреоидных гормонов с αvβ3-
интегрином (Lin et al., 2009). Необходимо отметить, что
аффинность тироксина к αvβ3-интегрину существенно выше, чем
для T3, в то время как в случае ТР аффинность Т3, напротив, в
значительной степени превосходит таковую тироксина (Bergh et
al., 2005). Это может указывать на то, что T3 в основном
действует через геномные механизмы, в то время как
регуляторные эффекты тироксина осуществляются
преимущественно через негеномные механизмы, опосредуемые
αvβ3-интегринами.

1.7. Система обратной связи в гипоталамо-

гипофизарно-тиреоидной оси

Основное регуляторное звено гипоталамо-гипофизарно-

тиреоидной оси представляют гипофизотропные ТГР-
синтезирующие нейроны, локализованные в паравентрикулярных
 56
ядрах гипоталамуса (Lechan, Fekete, 2006; Hollenberg, 2008; Nillni,
2010; Costa-e-Sousa, Hollenberg, 2012). Утрата этих нейронов
приводит к тяжелым нарушениям секреции ТТГ, что указывает
на исключительно важную роль ТРГ-нейронов в контроле
биологической активности ТТГ. В то же время известно, что
тиреотрофы гипофиза в условиях сильно выраженного
гипотиреоза способны усиливать синтез и секрецию ТТГ даже в
отсутствие их стимуляции ТРГ (Nikrodhanond et al., 2006). Эти
данные указывают на способность тиреоидных гормонов влиять
на различные уровни гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси,
дополняя, а в ряде случаев и заменяя гипофизотропный ТРГ.
Более того, Т3 подавляет экспрессию гена Trh, кодирующего пре-
про-ТРГ, а также его посттрансляционный процессинг, в том
числе активность прогормон-конвертаз, которые осуществляют
превращение пре-про-ТРГ в функционально активный ТРГ
(Perello et al., 2006; Sugrue et al., 2010).
Как отмечалось выше, важнейшую роль в синтезе и
биодоступности Т3 играют D2-дейодиназы, которые
осуществляют конверсию тироксина в биологически активную
форму Т3 (рис. 10). При этом для осуществления нормальной
регуляции синтеза ТРГ крайне важным является активность D2-
дейодиназы в гипоталамусе, поскольку содержание Т3 в этой
области мозга определяется не столько уровнем Т3 в общем
кровотоке, сколько его содержанием в гипоталамусе.
Показано, что локальный нокаут гена Dio2 в
гипоталамусе приводит к значительному снижению
концентрации гипоталамического Т3, несмотря на нормальный
уровень тиреоидных гормонов в крови, что, в конечном итоге,
вызывает нарушение секреторной активности гипофизотропных
ТРГ-нейронов (Galton et al., 2009). Конверсия тироксина в Т3
происходит в таницитах, которые относятся к эпендимным
клеткам глиального происхождения и выстилают поверхности
желудочков мозга, отвечая за селективный двухсторонний
транспорт между кровеносным руслом и цереброспинальной
жидкостью, в том числе за перенос тиреоидных гормонов
 57
(Lechan, Fekete, 2007). Эти клетки тесно ассоциированы с
терминалями аксонов срединного возвышения и с высокой
интенсивностью экспрессируют D2-дейодиназу, причем Т3
вызывает снижение активности этой дейодиназы (Tu et al., 1997).
Наряду с D2-дейодиназой, в таницитах экспрессируется
ген для монокарбоксилатного транспортера 8-го типа
(monocarboxylate transporter 8, MCT8), специфичного для
тиреоидных гормонов, который в значительной степени
контролирует биологические эффекты тиреоидных гормонов в
ЦНС (Friesema et al., 2003; Dumitrescu et al., 2004; Roberts et al.,
2008). Блокирование экспрессии транспортера MCT8 у мышей
приводит к снижению концентрации Т3 в мозге и к повышению
экспрессии ТРГ, что, как можно полагать, вызвано
непосредственным участием этих транспортеров в захвате Т3
гипофизотропными ТРГ-нейронами (Heuer, Visser, 2009).
Важную роль в регуляции функций ТРГ-нейронов играют
и астроциты, локализованные в срединном возвышении и в
аркуатном ядре гипоталамуса, которые также экспрессируют D2-
дейодиназу и вносят существенный вклад в повышение
концентрации Т3 в гипоталамусе (Tu et al., 1997).
Синтез Т3 может происходить в клетках гипофиза, где
обнаружена высокая активность D2-дейодиназы, вследствие чего
Т3 может влиять на синтез ТТГ не только через гипоталамические
механизмы, опосредуемые через гипофизотропные ТРГ-нейроны,
но и непосредственно действуя на тиреотрофы (Christoffolete et
al., 2006). Этот второй механизм хорошо согласуется с данными о
том, что фармакологическое ингибирование активности D2-
дейодиназы вызывает повышение уровня ТТГ независимо от
повышения экспрессии гена Trh (Rosene et al., 2010).
 58

Рис. 10. Регуляция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (по

Schoenmakers et al., 2015).

Представлены положительные и отрицательные механизмы регуляции

активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, первые из
которых осуществляются в основном через посредство
гипофизотропных ТРГ-нейронов, секретирующих ТРГ, а вторые – через
посредство воздействия тиреоидных рецепторов (Т 3, Т4) на
специфичные к ним рецепторы, в основном ТРβ2 и ТРβ1.
Транспортеры, которые осуществляют транспорт тиреоидных гормонов
в глиальные клетки (OATP1C1) и гипоталамические нейроны (MCT8).
Условные обозначения: DIO2 – D2-дейодиназа; MCT8 –
монокарбоксилатный транспортер 8-го типа, переносящий тиреоидные
гормоны, который экспрессируется в парапвентрикулярных ядрах
гипоталамуса и в фолликулярных звездчатых клетках аденогипофиза;
OATP1C1 – транспортер тиреоидных гормонов, который
экспрессируется в капиллярах сосудов мозга; P1/3 и P2 – прогормон-
конвертазы, превращающие про-ТРГ в ТРГ; T4 и T3 – тироксин и
трийодтиронин; TRH и TRHR – тиролиберин и его рецептор;
TSHα/TSHβ – α- и β-цепи тиреотропного гормона; TSHR – рецептор
тиреотропного гормона; α1, β1 и β2 – рецепторы тиреоидных гормонов
α1-, β1- и β2-подтипов.
 59

Наряду с D2-дейодиназой, нейроны также экспрессируют

ген Dio3, кодирующий D3-дейодиназу, осуществляющую
инактивацию тироксина и Т3 путем их конверсии соответственно
в неактивную форму Т3 и дийодтиронин (Bianco, Larsen, 2005).
Показано, что D3-дейодиназа широко представлена во многих
отделах мозга, включая гипоталамус, и ее активность
стимулируется в присутствии высоких концентраций Т3. Таким
образом, предотвращаются значительные колебания уровня Т3 в
ЦНС, поскольку при низких концентрациях Т3 вследствие
активации D2-дейодиназы запускается синтез этого тиреоидного
гормона, а при высоких концентрациях Т3 в условиях активации
D3-дейодиназы осуществляется его деградация.
После транспорта Т3 в гипоталамические ТРГ-нейроны он
связывается со специфичными к нему рецепторами –
локализованными в различных областях мозга изоформами ТРα1
и ТРβ1. Однако наибольшее значение для регуляции гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси имеет связывание Т3 с изоформой
ТРβ2, которая локализована преимущественно в
гипофизотропных ТРГ-нейронах паравентрикулярного ядра
гипоталамуса и в тиреотрофах гипофиза (Wood et al., 1991;
Lechan et al., 1994). В пользу важности ТРβ2 в осуществлении
регуляции тиреоидными гормонами начальных звеньев
тиреоидной системы свидетельствуют следующие данные. У
пациентов с мутациями в гене, кодирующем ТРβ2, развивается
резистентность ЦНС к действию тиреоидных гормонов (Safer et
al., 1999). У мышей, нокаутных по гену для ТРβ2, отмечается
нарушение регуляции экспрессии и секреции как ТРГ, так и ТТГ,
что приводит к гиперактивации гипофизарно-тиреоидной оси
(Gauthier et al., 1999; Abel et al., 2001).
Среди механизмов, которые вовлечены в негативную
регуляцию тиреоидными гормонами экспрессии генов для ТТГ,
важную роль играет вызываемая Т3 стимуляция гена,
кодирующего коактиватор SRC-1, который усиливает Т3-
зависимое ингибирование синтеза ТТГ. Мыши, нокаутные по
 60
гену, кодирующему SRC-1, имеют повышенные уровни ТТГ и
тироксина в крови (Takeuchi et al., 2002). В свою очередь,
нарушение взаимодействия между ТР и корепрессором-1
ядерных рецепторов (nuclear receptor corepressor 1, NCoR1),
который подавляет Т3-зависимую транскрипцию генов, приводит
к противоположному эффекту, демонстрируя необходимость
функционально активного белка NCoR1 для нормальной
регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (Astapova et
al., 2011; Fozzatti et al., 2011). Таким образом, баланс между
коактиваторами и корепрессорами различных изоформ
рецепторов Т3 в гипоталамусе и других отделах ЦНС в
значительной степени определяет функциональную активность
тиреоидной системы и адекватность ее ответа на внешние
стимулы и воздействия, включая специфическую регуляцию
тиреоидными гормонами.
Наряду с геномными механизмами, которые направлены
на регуляцию тиреоидными гормонами экспрессии гена,
кодирующего ТТГ, Т3 также способен регулировать активность
фермента пироглутамилпептидазы-II, осуществляющей гидролиз
ТРГ, и функциональную активность рецепторов ТРГ,
расположенных на поверхности тиреотрофов, тем самым,
подавляя гипоталамические механизмы активации синтеза и
секреции ТТГ. Показано, что в таницитах экспрессируется ген
PPII, кодирующий пироглутамилпептидазу-II, причем экспрессия
гена PPII и активность фермента в значительной степени
повышаются в присутствии Т3, что препятствует возрастанию
концентрации ТРГ в портальной крови в условиях повышения
уровня Т3 (Marsili et al., 2011). Установлено, что в тиреотрофах Т3
негативным образом регулирует экспрессию гена, кодирующего
рецептор ТРГ 1-го типа, что приводит к развитию резистентности
гипофиза к стимулирующего действию ТРГ (Hinkle, Goh, 1982).
Все вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что влияние
Т3 на ТРГ-зависимые механизмы, контролирующие синтез и
секрецию ТТГ тиреотрофами, а также на экспрессию гена для
ТТГ лежат в основе многовекторной регуляции активности
 61
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси тиреоидными
гормонами, осуществляемой ими на уровне ЦНС и гипофиза.

1.8. Факторы, контролирующие активность

гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси

1.8.1. Циркадные ритмы

Несмотря на то, что сами тиреоидные гормоны являются

регуляторами собственной продукции через механизмы обратной
связи, включающие ТРГ- и ТТГ-компетентные системы, имеется
и ряд других эндогенных и экзогенных факторов, которые
отчетливо влияют на функционирование всех компонентов
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Одним из ведущих
факторов являются циркадные ритмы, поскольку как у человека,
так и у других млекопитающих отмечены четко выраженные
суточные колебания концентрации ТТГ и активности
гипофизотропных ТРГ-нейронов. У человека отмечается
значительное повышение уровня ТТГ в ночное время (Kok et al.,
2005; Roelfsema et al., 2009), в то время как у грызунов пик
концентрации этого гормона приходится на первые часы светлой
части суток (Campos-Barros et al., 1997; Kalsbeek et al., 2000;
Seoane et al., 2000; Cano et al., 2008). Было бы логично
предположить, что циркадные ритмы изменения активности
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси определяются
суточными колебаниями концентрации тиреоидных гормонов.
Однако это не соответствует действительности. Напротив,
усиление продукции ТТГ и его выброс в кровь вызывают
повышение уровня Т3, что указывает на первичность циркадных
ритмов активации ТРГ-нейронов и секреции ТТГ в контроле
тиреоидного статуса, а не наоборот (Russell et al., 2008). Показано
также, что циркадные ритмы секреции ТТГ сохраняются в
условиях первичного гипотиреоза, при котором значительно
повышен уровень ТТГ, и можно было бы ожидать изменений
 62
динамики продукции этого гормона (Roelfsema et al., 2010).
Полученные данные указывают на то, что изменение активности
ТРГ-нейронов и регулируемой ими секреции ТТГ слабо зависят
от концентрации тиреоидных гормонов, в первую очередь Т3, в
периферическом кровотоке.
Однако возникает вопрос, какой биологический смысл
имеют суточные колебания концентрации тиреоидных гормонов,
опосредуемые циркадными ритмами выработки ТРГ и ТТГ.
Предполагается, что эти колебания уровня тиреоидных гормонов,
активирующих специфичные к ним ядерные рецепторы в ЦНС и
в периферических тканях, вносят важный вклад в синхронизацию
работы функциональных систем организма, в том числе в
согласование их работы с ЦНС и нейроэндокринной системой.
Вследствие этого тиреоидная система может рассматриваться как
один из ключевых элементов «периферических часов» и
выполнять функции синхронизатора гормонального и
энергетического гомеостаза в ЦНС и на периферии. Установлено,
что тиреоидэктомия, результатом которой является абсолютный
дефицит тиреоидных гормонов, вызывает десинхронизацию
физиологических и биохимических процессов в организме, что
обусловлено нарушением опосредуемой Т3 регуляции активности
множества clock-генов (Yang et al., 2007).
Как отмечалось выше (см. раздел 1.7), важнейшую роль в
регуляции активности ТРГ-нейронов и секреции ТТГ играет
контролируемый дейодиназами локальный синтез Т3 в
структурах гипоталамуса и тиреотрофах гипофиза.
Соответственно, суточные циклы активности дейодиназ могут в
значительной степени определять функционирование зависимых
от тиреоидной системы механизмов регуляции циркадных
ритмов. В этой связи большой интерес представляют данные о
том, что перевод крыс в освещенное помещение приводит к
снижению активности D2-дейодиназы в передней доли гипофиза
и пинеальной железе (эпифизе). Так в полночь активность D2-
дейодиназы в передней доли гипофиза и эпифизе была повышена
в сравнении с полднем в 1.5 и 20 раз соответственно. Освещение
 63
животных в ночное время в течение 6 ч полностью
предотвращало подъем активности фермента. При этом
заметного изменения активности D2-дейодиназы в
периферических органах отмечено не было. Это указывает на то,
что зависимым от степени освещенности и циркадных ритмов
является только синтез Т3 в тиреотрофах гипофиза, которые
продуцируют ТТГ, и в клетках пинеальной железы, как части
фотоэндокринной системы (Murakami et al., 1988). Полученные
результаты хорошо согласуются с наблюдениями о том, что
изменение суточного цикла и варьирование продолжительности
периодов темноты и освещенности приводит к заметным
изменениям уровня ТТГ, тироксина и Т3 у самок крыс
(Ottenweller, Hedge, 1982).

1.8.2. Пищевое поведение

Поскольку тиреоидная система является центральным

звеном регуляции периферического гомеостаза, то доступность
пищевых ресурсов, голодание или, напротив, насыщение играют
исключительно важную роль в контроле активности гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси (Costa-e-Sousa, Hollenberg, 2012;
Fekete, Lechan, 2014). Показано, что в условиях голодания
уровень тиреоидных гормонов снижается, что приводит к
ослаблению основного обмена, и это ассоциировано со
снижением уровня ТТГ в крови и с ослаблением экспрессии гена,
кодирующего пре-про-ТРГ, в паравентрикулярных ядрах
гипоталамуса. В целом функциональное состояние тиреоидной
системы при голодании имеет черты сходства с центральным
гипотиреозом (van Haasteren et al., 1995; Légrádi et al., 1997).
Индуцируемый в условиях голодания гипотиреоз можно
рассматривать, как важнейшую гомеостатическую модель,
которая обеспечивает экономию энергетических ресурсов до того
времени, когда пищевые ресурсы снова станут доступными.
Функции основного эндогенного регулятора функциональной
активности тиреоидной системы при голодании выполняет
 64
адипокин лептин, который вырабатывается на периферии
адипоцитами белой жировой ткани. С периферии с помощью
рецептор-опосредуемого эндоцитоза лептин поступает к
окончаниям гипофизотропных ТРГ-нейронов, где и осуществляет
контроль их функциональной активности. При дефиците
пищевых ресурсов уровень лептина снижается как в крови, так и
в гипоталамических структурах, что препятствует его
активирующему влиянию на функции гипофизотропных ТРГ-
нейронов. Введение экзогенного лептина усиливает секрецию
ТРГ и, таким образом, предотвращает развитие центрального
гипотиреоза в условиях голодания (Légrádi et al., 1997).
Первичной мишенью действия лептина являются
чувствительные к этому адипокину нейроны аркуатного ядра
гипоталамуса, поскольку его удаление полностью блокирует
регуляторные эффекты лептина на гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидную ось (Légrádi et al., 1998). В реализации эффекта
лептина на ТРГ-нейроны участвуют две популяции
гипоталамических нейронов, локализованных в аркуатном ядре
гипоталамуса и обладающих противоположными эффектами на
энергетический гомеостаз. Первую популяцию составляют
NPY/AGRP/GABA-нейроны, продуцирующие нейропептид Y
(NPY), агути-подобный пептид (AGRP) и γ-аминомасляную
кислоту (GABA), вторую популяцию составляют POMC/CART-
нейроны, продуцирующие продукты протеолиза про-
опиомеланокортина (POMC) – α-меланоцитстимулирующий
гормон (α-МСГ) и другие пептиды меланокортинового семейства,
а также кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (cocaine-
and amphetamine-regulated transcript, CART) (рис. 11). Отростки
обеих популяций нейронов образуют контакты с
гипофизотропными ТРГ-нейронами в паравентрикулярных ядрах
гипоталамуса (Fekete, Lechan, 2007). Как и лептин, α-МСГ и
CART-пептид при интрацеребровентрикулярном введении
животным, лишенным пищи, полностью предотвращают
вызываемое голоданием ингибирование экспрессии гена,
кодирующего ТРГ, в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса
 65
(Fekete et al., 2000a, 2000b), а также усиливают секрецию ТРГ из
эксплантов гипоталамуса (Fekete et al., 2000a; Kim et al., 2000).
Обнаружено, что α-МСГ вызывает деполяризацию ТРГ-нейронов
и повышает скорость секреции ими ТРГ (Ghamari-Langroudi et al.,
2010). В то же время, интрацеребровентрикулярное введение
NPY и AGRP сытым животным вызывает развитие центрального
гипотиреоза, сходного с тем, который выявляется у животных в
условиях длительного голодания. Этот эффект наблюдается даже
несмотря на то, что у животных повышается потребление пищи в
ответ на действие орексигенных факторов (Kim et al., 2000; Fekete
et al., 2001, 2002). Показано также, что введение NPY приводило
к гиперполяризации ТРГ-нейронов и снижало секрецию ими ТРГ,
то есть вызывало эффект, противоположный таковому α-MSH
(Ghamari-Langroudi et al., 2010).
Популяции гипоталамических нейронов, POMC/CART и
NPY/AGRP/GABA, опосредуют несколько механизмов регуляции
гипофизотропных ТРГ-нейронов. Первый из них обусловлен
положительной регуляцией активности меланокортиновых
рецепторов (МКР) 3-го и 4-го типов с помощью их эндогенных
агонистов – пептидов меланокортинового семейства, в первую
очередь α-МСГ, которые усиливают активность ТРГ-нейронов, и
отрицательной регуляцией МКР 4-го типа с помощью AGRP,
обладающего антагонистической активностью, который
подавляет активность ТРГ-нейронов. У мышей, нокаутных по
гену для МКР 4-го типа, ингибирующий эффект AGRP на
экспрессию гена для пре-про-ТРГ полностью подавлен (Fekete et
al., 2004). Необходимо отметить, что МКР 4-го типа
экспрессируются в гипофизотропных ТРГ-нейронах (Harris et al.,
2001), причем как α-МСГ-содержащие, так и AGRP-содержащие
терминали аксонов непосредственно иннервируют эти ТРГ-
нейроны (Fekete et al., 2000a). В экспериментах in vitro показано,
что AGRP подавляет стимулирующий эффект α-МСГ на
высвобождение ТРГ культурой клеток ТРГ-нейронов (Kim et al.,
2000).
 66

Рис. 11. Взаимодействие между гипофизотропными ТРГ-нейронами

паравентрикулярного ядра гипоталамуса и нейронами другой
эргичности (по Fekete, Lechan, 2014).
Условные обозначения: α-МСГ – α-меланоцитстимулирующий
гормон; AGRP – агути-подобный пептид; CART – CART-полипептид
(cocaine- and amphetamine-regulated transcript); NPY – нейропептид Y;
PACAP – гипофизарный аденилатциклазу активирующий
полипептид; PVN – паравентрикулярные ядра гипоталамуса; ARC –
аркуатные ядра гипоталамуса; NTS – ядра солитарного тракта
(nucleus tractus solitarii); DMN – дорсомедиальное ядро; C1-3 –
адренергические группы ствола мозга.

Второй механизм регуляции гипофизотропных ТРГ-

нейронов включает пострецепторные эффекты, возникающие
вследствие взаимодействия между гипоталамическими
сигнальными каскадами, регулируемыми α-МСГ и NPY.
 67
Активация МКР 4-го типа меланокортиновыми пептидами, в том
числе α-МСГ, приводит к активации фермента аденилатциклазы,
повышению внутриклеточного уровня цАМФ, активации
протеинкиназы А и зависимого от нее транскрипционного
фактора CREB. Активированный фактор CREB транслоцируется
в ядро и связывается с респонсивным CRE-элементом,
расположенным в промоторном участке гена для пре-про-ТРГ,
активирует его транскрипцию и стимулирует, таким образом,
синтез ТРГ в гипофизотропных ТРГ-нейронах (Díaz-Gallardo et
al., 2010). Действие NPY, который через посредство Gi/o-белков
ингибирует аденилатциклазу и снижает внутриклеточный
уровень цАМФ, является противоположным таковому α-МСГ.
Показано, что NPY ингибирует стимулированную α-МСГ
активность фактора CREB и снижает экспрессию гена Trh. Об
этом свидетельствует тот факт, что предварительная обработка
животных с помощью центрально вводимого NPY приводит к
значительному снижению способности
интрацеребровентрикулярно вводимого α-МСГ стимулировать
фосфорилирование фактора CREB в гипоталамических нейронах
(Sarkar, Lechan, 2003).
Ингибирующий эффект NPY на гипофизотропные ТРГ-
нейроны реализуется через специфичные к этому нейропептиду
рецепторы 1-го и 5-го типов (Y1, Y5), которые экспрессируются в
нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса, причем в
случае Y1-рецепторов продемонстрирована их локализация на
ТРГ-нейронах (Kishi et al., 2005). Показано, что селективные
агонисты обоих типов рецепторов, Y1 и Y5, в одинаковой
степени подавляют секреторную активность ТРГ-нейронов,
снижая экспрессию гена Trh, а, следовательно, ингибируют и всю
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось (Fekete et al., 2002). В
пользу важной роли NPY в развитии центрального гипотиреоза в
условиях голодания свидетельствует то, что у мышей, нокаутных
по генам, кодирующим NPY и МКР 4-го типа, не происходит
снижения секреции ТРГ и ослабления функционирования
тиреоидной системы (Vella et al., 2011).
 68
Известно, что при центральном введении инсулин и
глюкоза вызывают отчетливо выраженный анорексигенный
эффект. В то же время снижение уровня инсулина и глюкозы в
условиях голодания является орексигенным сигналом, что ведет к
активации сигнальных систем в гипоталамических нейронах,
обусловливающих усиление мотивации к приему пищи. Одним
из механизмов действия инсулина и глюкозы в ЦНС является их
влияние на гипофизотропные ТРГ-нейроны. При этом механизмы
действия инсулина и глюкозы отличаются от таковых лептина.
Во-первых, центральное введение лептина полностью блокирует
вызываемое голоданием снижение экспрессии гена для пре-про-
ТРГ в гипофизотропных ТРГ-нейронах, в то время как
интрацеребровентрикулярное введение инсулина почти не влияет
на экспрессию гена Trh в ТРГ-нейронах голодающих крыс. Во-
вторых, введение лептина голодающим крысам нормализует в
гипоталамических нейронах экспрессию генов, кодирующих
NPY, AGRP, CART, а также предшественник меланокортиновых
пептидов – про-опиомеланокортин, в то время как центрально
вводимый инсулин влияет только на экспрессию генов для NPY и
про-опиомеланокортина, а глюкоза вызывает изменения
экспрессии только гена, кодирующего NPY (Fekete et al., 2006).
Эти данные свидетельствуют о том, что регуляторные эффекты
инсулина и лептина на ТРГ-нейроны хотя и являются
однонаправленными, но в случае инсулина в них вовлечено
меньшее число сигнальных путей.
Одним из механизмов действия центрального инсулина
является его способность, вследствие активации инсулиновой
сигнальной системы в гипоталамических нейронах, повышать
функциональную активность лептиновой системы, которая тесно
взаимодействует с инсулиновой системой и имеет с ней общие
сигнальные звенья. Показано, что нарушения в инсулиновых
сигнальных каскадах гипоталамических нейронов индуцируют
функциональные изменения в лептиновых сигнальных путях.
Установлено, что в условиях высокожировой диеты и
потребления высококалорийной пищи активность гипоталамо-
 69
гипофизарно-тиреоидной оси повышается вследствие усиления
экспрессии пре-про-ТРГ в ТРГ-нейронах, продукции ТТГ
тиреотрофами и повышения концентрации тиреоидных гормонов
в периферическом кровотоке. Предполагается, что важную роль в
процессе активации тиреоидной системы играет лептин,
концентрация которого в крови и ЦНС в условиях потребления
высококалорийной пищи заметно повышается, как это показано в
экспериментальных моделях ожирения у мышей, потреблявших
пищу, обогащенную насыщенными жирами (DIO-мышей). В
пользу этого предположения свидетельствуют данные о том, что
при потреблении высокожировой диеты ob/ob мышами,
дефицитными по гену для лептина, у животных не отмечается
повышения активности тиреоидной системы (Perello et al., 2010).
Однако у DIO-мышей, несмотря на значительное повышение
концентрации лептина, не отмечали повышения экспрессии гена
для про-опиомеланокортина и увеличения концентрации α-МСГ,
что указывает на развитие центральной лептиновой
резистентности, предотвращающей стимулирующее влияние
лептина на мелакортиновые сигнальные пути (van den Heuvel et
al., 2011). Основной причиной этого является повышение
функциональной активности негативных регуляторов
лептинового сигналинга в гипоталамических нейронах –
протеинфосфотирозинфосфатазы 1B и супрессора-3
цитокинового сигналинга (SOCS3), и, как следствие, снижение
вызываемого лептином фосфорилирования основных
эффекторных белков лептиновых сигнальных путей – Akt-киназы
и транскрипционного фактора STAT3 (Münzberg et al., 2004;
White et al., 2009).
Имеется еще ряд факторов, которые влияют на
функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидной оси, среди которых воздействие низких температур и
значительные перепады температуры окружающей среды,
воздействие патогенных факторов и длительно текущие
хронические заболевания, дефицит воды, приводящий к
анорексии. В большинстве случаев активность тиреоидной
 70
системы определяется совокупностью действия различных
факторов, которые различным образом влияют на сигнальные
каскады в ЦНС, определяющие активность гипофизотропных
ТРГ-нейронов.

Литература

Шпаков А.О. Молекулярные детерминанты в рецепторах

серпантинного типа, ответственные за их функциональное сопряжение с
гетеротримерными G-белками // Цитология. 2002. Т. 44. С. 242–258.
Шпаков А.О. Участие заряженных аминокислотных остатков
цитоплазматических петель серпантинного типа в процессе передачи
гормонального сигнала // Журн. эвол. биохим. физиол. 2003. Т. 38. С.
205–217.
Шпаков А.О. Структурно-функциональная организация
рецепторов полипептидных гормонов, содержащих LRR-повторы, и их
взаимодействие с гетеротримерными G-белками // Цитология. 2009. Т.
51. С. 637–649.
Abel E.D., Ahima R.S., Boers M.E., Elmquist J.K., Wondisford F.E.
Critical role for thyroid hormone receptor β2 in the regulation of
paraventricular thyrotropin-releasing hormone neurons // J. Clin. Invest.
2001. V. 107. P. 1017–1023.
Araki O., Ying H., Furuya F., Zhu X., Cheng S.Y. Thyroid hormone
receptor β mutants: dominant negative regulators of peroxisome proliferator-
activated receptor γ action // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P.
16251–16256.
Astapova I., Vella K.R., Ramadoss P., Holtz K.A., Rodwin B.A., Liao
X.H., Weiss R.E., Rosenberg M.A., Rosenzweig A., Hollenberg A.N. The
nuclear receptor corepressor (NCoR) controls thyroid hormone sensitivity
and the set point of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis // Mol.
Endocrinol. 2011. V. 25. P. 212–224.
Baquedano M.S., Ciaccio M., Dujovne N., Herzovich V., Longueira
Y., Warman D.M., Rivarola M.A., Belgorosky A. Two novel mutations of the
TSH-beta subunit gene underlying congenital central hypothyroidism
undetectable in neonatal TSH screening // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010.
V. 95. P. E98–E103.
Bergh J.J., Lin H.Y., Lansing L., Mohamed S.N., Davis F.B., Mousa
S., Davis P.J. Integrin alphaVbeta3 contains a cell surface receptor site for
 71
thyroid hormone that is linked to activation of mitogen-activated protein
kinase and induction of angiogenesis // Endocrinology. 2005. V. 146. P.
2864–2871.
Bianco A.C., Larsen P.R. Cellular and structural biology of the
deiodinases // Thyroid. 2005. V. 15. P. 777–786.
Biebermann H., Schoneberg T., Schulz A., Krause G., Gruters A.,
Schultz G., Gudermann T. A conserved tyrosine residue (Y601) in
transmembrane domain 5 of the human thyrotropin receptor serves as a
molecular switch to determine G-protein coupling // FASEB J. 1998. V. 12.
P. 1461–1471.
Bilek R. TRH-like peptides in prostate gland and other tissues //
Physiol. Res. 2000. V. 49. P. S19–S26.
Bílek R., Bičíková M., Šafařík L. TRH-like peptides // Physiol. Res.
2011. V. 60. P. 207–215.
Biondi B., Cooper D.S. The clinical significance of subclinical
thyroid dysfunction // Endocr. Rev. 2008. V. 29. P. 76–131.
Boelen A., Kwakkel J., Fliers E. Beyond low plasma T3: local
thyroid hormone metabolism during inflammation and infection // Endocr.
Rev. 2011. V. 32. P. 670–693.
Boelen A., Wiersinga W.M., Fliers E. Fasting-induced changes in the
hypothalamus-pituitary-thyroid axis // Thyroid. 2008. V. 18. P. 123–129.
Bonomi M., Busnelli M., Beck-Peccoz P., Costanzo D., Antonica F.,
Dolci C., Pilotta A., Buzi F., Persani L. A family with complete resistance to
thyrotropin-releasing hormone // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 731–734.
Buch T.R., Biebermann H., Kalwa H., Pinkenburg O., Hager D.,
Barth H., Aktories K., Breit A., Gudermann T. G13-dependent activation of
MAPK by thyrotropin // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 20330–20341.
Campos-Barros A., Musa A., Flechner A., Hessenius C., Gaio U.,
Meinhold H., Baumgartner A. Evidence for circadian variations of thyroid
hormone concentrations and type II 5′-iodothyronine deiodinase activity in
the rat central nervous system // J. Neurochem. 1997. V. 68. P. 795–803.
Cano P., Jiménez-Ortega V., Larrad A., Reyes Toso C.F., Cardinali
D.P., Esquifino A.I. Effect of a high-fat diet on 24-h pattern of circulating
levels of prolactin, luteinizing hormone, testosterone, corticosterone, thyroid-
stimulating hormone and glucose, and pineal melatonin content, in rats //
Endocrine. 2008. V. 33. P. 118–125.
Cao H.J., Lin H.Y., Luidens M.K., Davis F.B., Davis P.J.
Cytoplasm-to-nucleus shuttling of thyroid hormone receptor-beta1 (Trbeta1)
 72
is directed from a plasma membrane integrin receptor by thyroid hormone //
Endocr. Res. 2009. V. 34. P. 31–42.
Cetani F., Tonacchera M., Vassart G. Differential effects of NaCl
concentration on the constitutive activity of the thyrotropin and the
luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptors // FEBS Lett. 1996. V.
378. P. 27–31.
Charli J.L., Vargas M.A., Cisneros M., de Gortari P., Baeza M.A.,
Jasso P., Bourdais J., Peréz L., Uribe R.M., Joseph-Bravo P. TRH
inactivation in the extracellular compartment: role of pyroglutamyl peptidase
II // Neurobiology (Bp). 1998. V. 6. P. 45–57.
Chazenbalk G.D., Nagayama Y., Wadsworth H., Russo D., Rapoport
B. Signal transduction by the human thyrotropin receptor: studies on the role
of individual amino acid residues in the carboxyl terminal region of the third
cytoplasmic loop // Mol. Endocrinol. 1991. V. 5. P. 1523–1526.
Cheng S.Y. Multiple mechanisms for regulation of the
transcriptional activity of thyroid hormone receptors // Rev. Endocr. Metab.
Disord. 2000. V. 1. P. 9–18.
Cheng S.Y., Leonard J.L., Davis P.J. Molecular aspects of thyroid
hormone actions // Endocr. Rev. 2010. V. 31. P. 139–170.
Christoffolete M.A., Ribeiro R., Singru P., Fekete C., da Silva W.S.,
Gordon D.F., Huang S.A., Crescenzi A., Harney J.W., Ridgway E.C., Larsen
P.R., Lechan R.M., Bianco A.C. Atypical expression of type 2 iodothyronine
deiodinase in thyrotrophs explain the thyroxin-mediated pituitary thyrotropin
feedback mechanism // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 1735–1743.
Cioffi F., Senese R., Lanni A., Goglia F. Thyroid hormones and
mitochondria: with a brief look at derivatives and analogues // Mol. Cell.
Endocrinol. 2013. V. 379. P. 51–61.
Claeysen S., Govaerts C., Lefort A., Van Sande J., Costagliola S.,
Pardo L., Vassart G. A conserved Asn in TM7 of the thyrotropin receptor is
a common requirement for activation by both mutations and its natural
agonist // FEBS Lett. 2002. V. 517. P. 195–200.
Claus M., Neumann S., Kleinau G., Krause G., Paschke R. Structural
determinants for G-protein activation and specificity in the third intracellular
loop of the thyroid-stimulating hormone receptor // J. Mol. Med. 2006. V. 84.
P. 943–954.
Costa E.S.R.H., Astapova I., Ye F., Wondisford F.E., Hollenberg
A.N. The thyroid axis is regulated by NCoR1 via its actions in the pituitary //
Endocrinology. 2012. V. 153. P. 5049–5057.
 73
Costa-e-Sousa R.H., Hollenberg A.N. Minireview: The neural
regulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis // Endocrinology. 2012.
V. 153. P. 4128–4135.
Cyr N.E., Stuart R.C., Zhu X., Steiner D.F., Nillni E.A. Biosynthesis
of proTRH-derived peptides in prohormone convertase 1 and 2 knockout
mice // Peptides. 2012. V. 35. P. 42–48.
Davis P.J., Davis F.B., Mousa S.A., Luidens M.K., Lin H.Y.
Membrane receptor for thyroid hormone: physiologic and pharmacologic
implications // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011. V. 51. P. 99–115.
Davis P.J., Lin H.Y., Tang H.Y., Davis F.B., Mousa S.A. Adjunctive
input to the nuclear thyroid hormone receptor from the cell surface receptor
for the hormone // Thyroid. 2013. V. 23. P. 1503–1509.
Deladoëy J., Vuissoz J.M., Domené H.M., Malik N., Gruneiro-
Papendieck L., Chiesa A., Heinrich J.J., Mullis P.E. Congenital secondary
hypothyroidism due to a mutation C105Vfs114X thyrotropin-beta mutation:
genetic study of five unrelated families from Switzerland and Argentina //
Thyroid. 2003. V. 13. P. 553–559.
Díaz-Gallardo M.Y., Cote-Vélez A., Carreón-Rodríguez A., Charli
J.L., Joseph-Bravo P. Phosphorylated cyclic-AMP-response element-binding
protein and thyroid hormone receptor have independent response elements in
the rat thyrotropin-releasing hormone promoter: an analysis in hypothalamic
cells // Neuroendocrinology. 2010. V. 91. P. 64–76.
Du D., Raaka B.M., Grimberg H., Lupu-Meiri M., Oron Y.,
Gershengorn M.C. Carboxyl tail cysteine mutants of the thyrotropin-
releasing hormone receptor type 1 exhibit constitutive signaling: role of
palmitoylation // Mol. Pharmacol. 2005. V. 68. P. 204–209.
Dumitrescu A.M., Liao X.H., Best T.B., Brockmann K., Refetoff S. A
novel syndrome combining thyroid and neurological abnormalities is
associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene // Am. J.
Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 168–175.
Eales J.G. Iodine metabolism and thyroid-related functions in
organisms lacking thyroid follicles: are thyroid hormones also vitamins? //
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997. V. 214. P. 302–317.
Estrada J.M., Soldin D., Buckey T.M., Burman K.D., Soldin O.P.
Thyrotropin isoforms: implications for thyrotropin analysis and clinical
practice // Thyroid. 2014. V. 24. P. 411–423.
Fares F. The role of O-linked and N-linked oligosaccharides on the
structure-function of glycoprotein hormones: development of agonists and
antagonists // Biochim. Biophys. Acta. 2006. V. 1760. P. 560–567.
 74
Fares F.A., Levi F., Reznick A.Z., Kraiem Z. Engineering a potential
antagonist of human thyrotropin and thyroid-stimulating antibody // J. Biol.
Chem. 2001. V. 276. P. 4543–4548.
Farid N.R., Kaczur V., Balazc C. The human thyrotropin receptor is
highly mutable: a review of gain-of-function mutations // Eur. J. Endocrinol.
2000. V. 143. P. 25–30.
Farid N.R., Szkudlinski M.W. Minireview: structural and functional
evolution of the thyrotropin receptor // Endocrinology. 2004. V. 145. P.
4048–4057.
Fekete C., Kelly J., Mihály E., Sarkar S., Rand W.M., Légrádi G.,
Emerson C.H., Lechan R.M. Neuropeptide Y has a central inhibitory action
on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis // Endocrinology. 2001. V. 142. P.
2606–2613.
Fekete C., Lechan R.M. Negative feedback regulation of
hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone (TRH) synthesizing
neurons: role of neuronal afferents and type 2 deiodinase // Front.
Neuroendocrinol. 2007. V. 28. P. 97–114.
Fekete C., Lechan R.M. Central regulation of hypothalamic-
pituitary-thyroid axis under physiological and pathophysiological conditions
// Endocr. Rev. 2014. V. 35. P. 159–194.
Fekete C., Légrádi G., Mihály E., Huang Q.H., Tatro J.B., Rand
W.M., Emerson C.H., Lechan R.M. α-Melanocyte-stimulating hormone is
contained in nerve terminals innervating thyrotropin-releasing hormone-
synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and
prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone
gene expression // J. Neurosci. 2000a. V. 20. P. 1550–1558.
Fekete C., Marks D.L., Sarkar S., Emerson C.H., Rand W.M., Cone
R.D., Lechan R.M. Effect of Agouti-related protein in regulation of the
hypothalamic-pituitary-thyroid axis in the melanocortin 4 receptor knockout
mouse // Endocrinology. 2004. V. 145. P. 4816–4821.
Fekete C., Mihály E., Luo L.G., Kelly J., Clausen J.T., Mao Q.,
Rand W.M., Moss L.G., Kuhar M., Emerson C.H., Jackson I.M., Lechan R.M.
Association of cocaine- and amphetamine-regulated transcript-
immunoreactive elements with thyrotropin-releasing hormone-synthesizing
neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and its role in the
regulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis during fasting // J.
Neurosci. 2000b. V. 20. P. 9224–9234.
Fekete C., Sarkar S., Rand W.M., Harney J.W., Emerson C.H.,
Bianco A.C., Lechan R.M. Agouti-related protein (AGRP) has a central
 75
inhibitory action on the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis;
comparisons between the effect of AGRP and neuropeptide Y on energy
homeostasis and the HPT axis // Endocrinology. 2002. V. 143. P. 3846–3853.
Fekete C., Singru P.S., Sanchez E., Sarkar S., Christoffolete M.A.,
Riberio R.S., Rand W.M., Emerson C.H., Bianco A.C., Lechan R.M.
Differential effects of central leptin, insulin, or glucose administration during
fasting on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis and feeding-related
neurons in the arcuate nucleus // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 520–529.
Flores-Morales A., Gullberg H., Fernandez L., Ståhlberg N., Lee
N.H., Vennström B., Norstedt G. Patterns of liver gene expression governed
by TRβ // Mol. Endocrinol. 2002. V. 16. P. 1257–1268.
Fozzatti L., Lu C., Kim D.W., Park J.W., Astapova I., Gavrilova O.,
Willingham M.C., Hollenberg A.N., Cheng S.Y. Resistance to thyroid
hormone is modulated in vivo by nuclear receptor corepressor (NCoR1) //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 17462–17467.
Fraichard A., Chassande O., Plateroti M., Roux J.P., Trouillas J.,
Dehay C., Legrand C., Gauthier K., Kedinger M., Malaval L., Rousset B.,
Samarut J. The T3R α gene encoding a thyroid hormone receptor is essential
for post-natal development and thyroid hormone production // EMBO J.
1997. V. 16. P. 4412–4420.
Friesema E.C., Ganguly S., Abdalla A., Manning Fox J.E.,
Halestrap A.P., Visser T.J. Identification of monocarboxylate transporter 8
as a specific thyroid hormone transporter // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P.
40128–40135.
Galton V.A., Schneider M.J., Clark A.S., St Germain D.L. Life
without thyroxine to 3,5,3,-triiodothyronine conversion: Studies in mice
devoid of the 5′-deiodinases // Endocrinology. 2009. V. 150. P. 2957–2963.
Gauthier K., Chassande O., Plateroti M., Roux J.P., Legrand C.,
Pain B., Rousset B., Weiss R., Trouillas J., Samarut J. Different functions for
the thyroid hormone receptors TRα and TRβ in the control of thyroid
hormone production and post-natal development // EMBO J. 1999. V. 18. P.
623–631.
Gershengorn M.C. Mechanism of signal transduction by TRH //
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989. V. 553. P. 191–196.
Gershengorn M.C., Osman R. Molecular and cellular biology of
thyrotropin-releasing hormone receptors // Physiol. Rev. 1996. V. 76. P. 175–
191.
Ghamari-Langroudi M., Vella K.R., Srisai D., Sugrue M.L.,
Hollenberg A.N., Cone R.D. Regulation of thyrotropin-releasing hormone-
 76
expressing neurons in paraventricular nucleus of the hypothalamus by signals
of adiposity // Mol. Endocrinol. 2010. V. 24. P. 2366–2381.
Grossmann M., Weintraub B.D., Szkudlinski M.W. Novel insights
into the molecular mechanisms of human thyrotropin action: structural,
physiological, and therapeutic implications for the glycoprotein hormone
family // Endocr. Rev. 1997. V. 18. P. 476–501.
Hammes S.R., Davis P.J. Overlapping nongenomic and genomic
actions of thyroid hormone and steroids // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol.
Metab. 2015. V. 29. P. 581–593.
Hanyaloglu A.C., Seeber R.M., Kohout T.A., Lefkowitz R.J., Eidne
K.A. Homo- and hetero-oligomerization of thyrotropin-releasing hormone
(TRH) receptor subtypes. Differential regulation of β-arrestins 1 and 2 // J.
Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 50422–50430.
Harris M., Aschkenasi C., Elias C.F., Chandrankunnel A., Nillni
E.A., Bjøorbaek C., Elmquist J.K., Flier J.S., Hollenberg A.N. Transcriptional
regulation of the thyrotropin-releasing hormone gene by leptin and
melanocortin signaling // J. Clin. Invest. 2001. V. 107. P. 111–120.
Heuer H., Visser T.J. Minireview: pathophysiological importance of
thyroid hormone transporter // Endocrinology. 2009. V. 150. P. 1078–1083.
Heyland A., Moroz L.L. Cross-kingdom hormonal signaling: an
insight from thyroid hormone fnctions in marine larvae // J. Exp. Biol. 2005.
V. 208. P. 4355–4361.
Hinkle P.M., Gehret A.U., Jones B.W. Desensitization, trafficking,
and resensitization of the pituitary thyrotropin-releasing hormone receptor //
Front. Neurosci. 2012. V. 6. Article 180. doi: 10.3389/fnins.2012.00180.
Hinkle P.M., Goh K.B. Regulation of thyrotropin-releasing hormone
receptors and responses by l-triiodothyronine in dispersed rat pituitary cell
culture // Endocrinology. 1982. V. 110. P. 1725–1731.
Hinkle P.M., Nelson E.J., Ashworth R. Characterization of the
calcium response to thyrotropin-releasing hormone in lactotrophs and GH
cells // Trends Endocrinol. Metab. 1996. V. 7. P. 370–374.
Hollenberg A.N. The role of the thyrotropin-releasing hormone
(TRH) neuron as a metabolic sensor // Thyroid. 2008. V. 18. P. 131–139.
Hollenberg A.N., Monden T., Flynn T.R., Boers M.E., Cohen O.,
Wondisford F.E. The human thyrotropin-releasing hormone gene is regulated
by thyroid hormone through two distinct classes of negative thyroid hormone
response elements // Mol. Endocrinol. 1995. V. 9. P. 540–550.
Jaschke H., Kleinau G., Sontheimer J., Mueller S., Krause G.,
Paschke R. Preferences of transmembrane helices for cooperative
 77
amplification of Gαs and Gαq signaling of the thyrotropin receptor // Cell.
Mol. Life Sci. 2008. V. 65. P. 4028–4038.
Jones I., Ng L., Liu H., Forrest D. An intron control region
differentially regulates expression of thyroid hormone receptor β2 in the
cochlea, pituitary, and cone photoreceptors // Mol. Endocrinol. 2007. V. 21.
P. 1108–1119.
Joseph-Bravo P., Jaimes-Hoy L., Uribe R.M., Charli J.L. 60 years of
Neuroendocrinology: TRH, the first hypophysiotropic releasing hormone
isolated: control of the pituitary-thyroid axis // J. Endocrinol. 2015. V. 226. P.
T85–T100.
Kaczur V., Puskas L.G., Takacs M., Racz I.A., Szendroi A., Toth S.,
Nagy Z., Szalai C., Balazs C., Falus A., Knudsen B., Farid N.R. Evolution of
the thyrotropin receptor: a G protein coupled receptor with an intrinsic
capacity to dimerize // Mol. Genet. Metab. 2003. V. 78. P. 275–290.
Kalsbeek A., Fliers E., Franke A.N., Wortel J., Buijs R.M.
Functional connections between the supreachiasmatic nucleus and the thyroid
gland as revealed by lesioning and viral tracing techniques in the rat //
Endocrinology. 2000. V. 141. P. 3832–3841.
Kalyanaraman H., Schwappacher R., Joshua J., Zhuang S., Scott
B.T., Klos M., Casteel D.E., Frangos J.A., Dillmann W., Boss G.R., Pilz R.B.
Nongenomic thyroid hormone signaling occurs through a plasma membrane-
localized receptor // Sci. Signal. 2014. V. 7. ra48. doi:
10.1126/scisignal.2004911.
Kim M.S., Small C.J., Stanley S.A., Morgan D.G., Seal L.J., Kong
W.M., Edwards C.M., Abusnana S., Sunter D., Ghatei M.A., Bloom S.R. The
central melanocortin system affects the hypothalamo-pituitary thyroid axis
and may mediate the effect of leptin // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 1005–
1011.
Kishi T., Aschkenasi C.J., Choi B.J., Lopez M.E., Lee C.E., Liu H.,
Hollenberg A.N., Friedman J.M., Elmquist J.K. Neuropeptide Y Y1 receptor
mRNA in rodent brain: distribution and colocalization with melanocortin-4
receptor // J. Comp. Neurol. 2005. V. 482. P. 217–243.
Kleinau G., Claus M., Jaeschke H., Mueller S., Neumann S.,
Paschke R., Krause G. Contacts between extracellular loop two and
transmembrane helix six determine basal activity of the thyroid-stimulating
hormone receptor // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. P. 518–525.
Kleinau G., Jaeschke H., Mueller S., Raaka B.M., Neumann S.,
Paschke R., Krause G. Evidence for cooperative signal triggering at the
 78
extracellular loops of the TSH receptor // FASEB J. 2008. V. 22. P. 2798–
2808.
Kleinau G., Krause G. Thyrotropin and homologous glycoprotein
hormone receptors: structural and functional aspects of extracellular signaling
mechanisms // Endocr. Rev. 2009. V. 30. P. 133–151.
Knudsen B., Farid N.R. Evolutionary divergence of thyrotropin
receptor structure // Mol. Genet. Metab. 2004. V. 81. P. 322–334.
Kok P., Roelfsema F., Frölich M., Meinders A.E., Pijl H.
Spontaneous diurnal thyrotropin secretion is enhanced in proportion to
circulating leptin in obese premenopausal women // J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2005. V. 90. P. 6185–6191.
Kosugi S., Kohn L.D., Akamizu T., Mori T. The middle portion in the
second cytoplasmic loop of the thyrotropin receptor plays a crucial role in
adenylate cyclase activation // Mol. Endocrinol. 1994. V. 8. P. 498–509.
Kosugi S., Mori T. The first cytoplasmic loop of the thyrotropin
receptor is important for phosphoinositide signaling but not for agonist-
induced adenylate cyclase activation // FEBS Lett. 1994a. V. 341. P. 162–
166.
Kosugi S., Mori T. The amino-terminal half of the cytoplasmic tail
of the thyrotropin receptor is essential for full activities of receptor function //
Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994b. V. 200. P. 401–407.
Kosugi S., Okajima F., Ban T., Hidaka A., Shenker A., Kohn L.D.
Substitutions of different regions of the third cytoplasmic loop of the
thyrotropin (TSH) receptor have selective effects on phosphoinositide and
3’,5’-cyclic adenosine monophosphate signal generation // Mol. Endocrinol.
1993. V. 7. P. 1009–1020.
Kourides I.A., Re R.N., Weintraub B.D., Ridgway E.C., Maloof F.
Metabolic clearance and secretion rates of subunits of human thyrotropin // J.
Clin. Invest. 1977. V. 59. P. 508–516.
Laudet V. The origins and evolution of vertebrate metamorphosis //
Curr. Biol. 2011. V. 21. P. R726–R737.
Laugwitz K.L., Allgeier A., Offermanns S., Spicher K., Van Sande J.,
Dumont J.E., Schultz G. The human thyrotropin receptor: a heptahelical
receptor capable of stimulating members of all four G protein families //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 116–120.
Lechan R.M., Fekete C. The TRH neuron: a hypothalamic integrator
of energy metabolism // Prog. Brain Res. 2006. V. 153. P. 209–235.
 79
Lechan R.M., Fekete C. Infundibular tanycytes as modulators of
neuroendocrine function: hypothetical role in the regulation of the thyroid
and gonadal axis // Acta Biomed. 2007. V. 78 (Suppl. 1). P. 84–98.
Lechan R.M., Qi Y., Jackson I.M., Mahdavi V. Identification of
thyroid hormone receptor isoforms in thyrotropin-releasing hormone neurons
of the hypothalamic paraventricular nucleus // Endocrinology. 1994. V. 135.
P. 92–100.
Lee S.L., Stewart K., Goodman R.H. Structure of the gene encoding
rat thyrotropin releasing hormone // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. P. 16604–
16609.
Légrádi G., Emerson C.H., Ahima R.S., Flier J.S., Lechan R.M.
Leptin prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing
hormone messenger ribonucleic acid in neurons of the hypothalamic
paraventricular nucleus // Endocrinology. 1997. V. 138. P. 2569–2576.
Legradi G., Emerson C.H., Ahima R.S., Rand W.M., Flier J.S.,
Lechan R.M. Arcuate nucleus ablation prevents fasting-induced suppression
of ProTRH mRNA in the hypothalamic paraventricular nucleus //
Neuroendocrinology. 1998. V. 68. P. 89–97.
Légrádi G., Lechan R.M. Agouti-related protein containing nerve
terminals innervate thyrotropin-releasing hormone neurons in the
hypothalamic paraventricular nucleus // Endocrinology. 1999. V. 140. P.
3643–3652.
Lin H.Y., Sun M., Tang H.Y., Lin C., Luidens M.K., Mousa S.A.,
Incerpi S., Drusano G.L., Davis F.B., Davis P.J. L-Thyroxine vs. 3,5,3′-
triiodo-L-thyronine and cell proliferation: activation of mitogen-activated
protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase // Am. J. Physiol. Cell.
Physiol. 2009. V. 296. P. C980–C991.
Lin H.Y., Tang H.Y., Davis F.B., Mousa S.A., Incerpi S., Luidens
M.K., Meng R., Davis P.J. Nongenomic regulation by thyroid hormone of
plasma membrane ion and small molecule pumps // Discov. Med. 2012. V.
14. P. 199–206.
Marsili A., Sanchez E., Singru P., Harney J.W., Zavacki A.M.,
Lechan R.M., Larsen P.R. Thyroxin-induced expression of pyroglutamyl
peptidase II and inhibition of TSH release precedes suppression of TRH
mRNA and requires type 2 deiodinase // J. Endocrinol. 2011. V. 211. P. 73–
78.
Marsili A., Zavacki A.M., Harney J.W., Larsen P.R. Physiological
role and regulation of iodothyronine deiodinases: a 2011 update // J.
Endocrinol. Invest. 2011. V. 34. P. 395-407.
 80
Merimee T.J., Fineberg E.S. Starvation-induced alterations of
circulating thyroid hormone concentration in man // Metabolism. 1976. V.
25. P. 79–83.
Miller A.E., Heyland A. Endocrine interactions between plants and
animals: Implication of exogenous hormone source for the evolution of
hormone signaling // Gen. Comp. Endocrinol. 2010. V. 166. P. 455–461.
Mousa S.A., Bergh J.J., Dier E., Rebbaa A., O'Connor L.J., Yalcin
M., Aljada A., Dyskin E., Davis F.B., Lin H.Y., Davis P.J.
Tetraiodothyroacetic acid, a small molecule integrin ligand, blocks
angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor and basic
fibroblast growth factor // Angiogenesis. 2008. V. 11. P. 183–190.
Münzberg H., Flier J.S., Bjørbaek C. Region-specific leptin
resistance within the hypothalamus of diet-induced obese mice //
Endocrinology. 2004. V. 145. P. 4880–4889.
Murakami M., Greer M.A., Greer S.E., Hjulstad S., Tanaka K.
Effect of short-term constant light or constant darkness on the nyctohemeral
rhythm of type-II iodothyronine 5′-deiodinase activity in rat anterior pituitary
and pineal // Life Sci. 1988. V. 42. P. 1875–1879.
Nakabayashi K., Matsumi H., Bhalla A., Bae J., Mosselman S., Hsu
S.Y., Hsueh A.J. Thyrostimulin, a heterodimer of two new human
glycoprotein hormone subunits, activates the thyroid-stimulating hormone
receptor // J. Clin. Invest. 2002. V. 109. P. 1445–1452.
Neumann S., Claus M., Paschke R. Interactions between the
extracellular domain and the extracellular loops as well as the 6th
transmembrane domain are necessary for TSH receptor activation // Eur. J.
Endocrinol. 2005a. V. 152. P. 625–634.
Neumann S., Krause G., Claus M., Paschke R. Structural
determinants for G protein activation and selectivity in the second
intracellular loop of the thyrotropin receptor // Endocrinology. 2005b. V. 146.
P. 477–485.
Nikrodhanond A.A., Ortiga-Carvalho T.M., Shibusawa N.,
Hashimoto K., Liao X.H., Refetoff S., Yamada M., Mori M., Wondisford F.E.
Dominant role of thyrotropin-releasing hormone in the hypothalamic-
pituitary-thyroid axis // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 5000–5007.
Nillni E.A. Regulation of the hypothalamic thyrotropin releasing
hormone (TRH) neuron by neural and peripheral inputs // Front.
Neuroendocrinol. 2010. V. 31. P. 134–156.
Nillni E.A., Sevarino K.A. The biology of pro-thyrotropin-releasing
hormone-derived peptides // Endocr. Rev. 1999. V. 20. P. 599–648.
 81
Ottenweller J.E., Hedge G.A. Diurnal variations of plasma
thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine in female rats are phase shifted
after inversion of the photoperiod // Endocrinology. 1982. V. 111. P. 509–
514.
Patel J., Landers K., Li H., Mortimer R.H., Richard K. Thyroid
hormones and fetal neurological development // J. Endocrinol. 2011. V. 209.
P. 1–8.
Perello M., Cakir I., Cyr N.E., Romero A., Stuart R.C., Chiappini F.,
Hollenberg A.N., Nillni E.A. Maintenance of the thyroid axis during diet-
induced obesity in rodents is controlled at the central level // Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. 2010. V. 299. P. E976–E989.
Perello M., Friedman T., Paez-Espinosa V., Shen X., Stuart R.C.,
Nillni E.A. Thyroid hormones selectively regulate the posttranslational
processing of prothyrotropin-releasing hormone in the paraventricular
nucleus of the hypothalamus // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 2705–2716.
Pérez-Monter C., Martínez-Armenta M., Miquelajauregui A.,
Furlan-Magaril M., Varela-Echavarría A., Recillas-Targa F., May V., Charli
J.L., Pérez-Martínez L. The Krüppel-like factor 4 controls biosynthesis of
thyrotropin-releasing hormone during hypothalamus development // Mol.
Cell. Endocrinol. 2011. V. 333. P. 127–133.
Persani L. Hypothalamic thyrotropin-releasing hormone and
thyrotropin biological activity // Thyroid. 1998. V. 8. P. 941–946.
Persani L., Borgato S., Romoli R., Asteria C., Pizzocaro A., Beck-
Peccoz P. Changes in the degree of sialylation of carbohydrate chains modify
the biological properties of circulating thyrotropin isoforms in various
physiological and pathological states // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V.
83. P. 2486–2492.
Reichlin S. The effect of dehydration, starvation, and pitressin
injections on thyroid activity in the rat // Endocrinology. 1957. V. 60. P. 470–
487.
Roberts L.M., Woodford K., Zhou M., Black D.S., Haggerty J.E.,
Tate E.H., Grindstaff K.K., Mengesha W., Raman C., Zerangue N.
Expression of the thyroid hormone transporters monocarboxylate transporter-
8 (SLC16A2) and organic ion transporter-14 (SLCO1C1) at the blood-brain
barrier // Endocrinology. 2008. V. 149. P. 6251–6261.
Roelfsema F., Pereira A.M., Adriaanse R., Endert E., Fliers E.,
Romijn J.A., Veldhuis J.D. Thyrotropin secretion in mild and severe primary
hypothyroidism is distinguished by amplified burst mass and basal secretion
 82
with increased spikiness and approximate entropy // J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2010. V. 95. P. 928–934.
Roelfsema F., Pereira A.M., Veldhuis J.D., Adriaanse R., Endert E.,
Fliers E., Romijn J.A. Thyrotropin secretion profiles are not different in men
and women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94. P. 3964–3967.
Romoser V.A., Graves T.K., Wu D., Jiang H., Hinkle P.M. Calcium
responses to thyrotropin-releasing hormone, gonadotropin-releasing hormone
and somatostatin in phospholipase css3 knockout mice // Mol. Endocrinol.
2001. V. 15. P. 125–135.
Rosene M.L., Wittmann G., Arrojo e Drigo R., Singru P.S., Lechan
R.M., Bianco A.C. Inhibition of the type 2 iodothyronine deiodinase
underlies the elevated plasma TSH associated with amiodarone treatment //
Endocrinology. 2010. V. 151. P. 5961–5970.
Russell W., Harrison R.F., Smith N., Darzy K., Shalet S., Weetman
A.P., Ross R.J. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is
delayed but parallels thyrotropin levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008.
V. 93. P. 2300–2306.
Safer J.D., O'Connor M.G., Colan S.D., Srinivasan S., Tollin S.R.,
Wondisford F.E. The thyroid hormone receptor-β gene mutation R383H is
associated with isolated central resistance to thyroid hormone // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1999. V. 84. P. 3099–3109.
Sanchez E., Charli J.L., Lechan R.M. Pyroglutamyl-peptidase II / In:
Handbook of Proteolytic Enzymes (Eds. Rawlings N.D. and Salvesen G.). 3 rd
ed. London, UK: Academic Press. 2013. P. 414–419.
Sánchez E., Vargas M.A., Singru P.S., Pascual I., Romero F., Fekete
C., Charli J.L., Lechan R.M. Tanycyte pyroglutamyl peptidase II contributes
to regulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis through glial-axonal
associations in the median eminence // Endocrinology. 2009. V. 150. P.
2283–2291.
Sarkar S., Lechan R.M. Central administration of neuropeptide Y
reduces α-melanocyte-stimulating hormone-induced cyclic adenosine 5′-
monophosphate response element binding protein (CREB) phosphorylation
in pro-thyrotropin-releasing hormone neurons and increases CREB
phosphorylation in corticotropin-releasing hormone neurons in the
hypothalamic paraventricular nucleus // Endocrinology. 2003. V. 144. P.
281–291.
Schaaf L., Trojan J., Helton T.E., Usadel K.H., Magner J.A. Serum
thyrotropin (TSH) heterogeneity in euthyroid subjects and patients with
subclinical hypothyroidism: the core fucose content of TSH-releasing
 83
hormone-released TSH is altered, but not the net charge of TSH // J.
Endocrinol. 1995. V. 144. P. 561–571.
Schilling S., Kohlmann S., Bäuscher C., Sedlmeier R., Koch B.,
Eichentopf R., Becker A., Cynis H., Hoffmann T., Berg S., Freyse E.J., von
Hörsten S., Rossner S., Graubner S., Demuth H.U. Glutaminyl cyclase
knock-out mice exhibit slight hypothyroidism but no hypogonadism:
implications for enzyme function and drug development // J. Biol. Chem.
2011. V. 286. P. 14199–14208.
Schoenmakers N., Alatzoglou K.S., Chatterjee V.K., Dattani M.T.
Recent advances in central congenital hypothyroidism // J. Endocrinol. 2015.
V. 227. P. R51–R71.
Seoane L.M., Carro E., Tovar S., Casanueva F.F., Dieguez C.
Regulation of in vivo TSH secretion by leptin // Regul. Pept. 2000. V. 92. P.
25–29.
Shpakov A.O., Pertseva M.N. The peptide strategy as a novel
approach to the study of G protein-coupled signaling systems / In: Signal
Transduction Research Trends (Ed. N.O. Grachevsky). Nova Science
Publishers, Inc. 2007. pp. 45–93.
Silva J.E. Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation //
Physiol. Rev. 2006. V. 86. P. 435–464.
Strotmann R., Schrock K., Boselt I., Staubert C., Russ A.,
Schoneberg T. Evolution of GPCR: change and continuity // Mol. Cell.
Endocrinol. 2011. V. 331. P. 170–178.
Sugrue M.L., Vella K.R., Morales C., Lopez M.E., Hollenberg A.N.
The thyrotropin-releasing hormone gene is regulated by thyroid hormone at
the level of transcription in vivo // Endocrinology. 2010. V. 151. P. 793–801.
Sun Y., Lu X., Gershengorn M.C. Thyrotropin-releasing hormone
receptors – similarities and differences // J. Mol. Endocrinol. 2003. V. 30. P.
87–97.
Sun Y., Zupan B., Raaka B.M., Toth M., Gershengorn M.C. TRH-
receptor-type-2-deficient mice are euthyroid and exhibit increased depression
and reduced anxiety phenotypes // Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34.
P. 1601–1608.
Szkudlinski M.W., Fremont V., Ronin C., Weintraub B.D. Thyroid-
stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor structure-
function relationships // Physiol. Rev. 2002. V. 82. P. 473–502.
Takeuchi Y., Murata Y., Sadow P., Hayashi Y., Seo H., Xu J.,
O'Malley B.W., Weiss R.E., Refetoff S. Steroid receptor coactivator-1
 84
deficiency causes variable alterations in the modulation of T 3-regulated
transcription of gene in vivo // Endocrinology. 2002. V. 143. P. 1346–1352.
Troppmann B., Kleinau G., Krause G., Gromoll J. Structural and
functional plasticity of the luteinizing hormone/choriogonadotrophin receptor
// Hum. Reprod. Update. 2013. V. 19. P. 583–602.
Tu H.M., Kim S.W., Salvatore D., Bartha T., Legradi G., Larsen
P.R., Lechan R.M. Regional distribution of type 2 thyroxine deiodinase
messenger ribonucleic acid in rat hypothalamus and pituitary and its
regulation by thyroid hormone // Endocrinology. 1997. V. 138. P. 3359–
3368.
van den Heuvel J.K., van Rozen A.J., Adan R.A., la Fleur S.E. An
overview on how components of the melanocortin system respond to
different high energy diets // Eur. J. Pharmacol. 2011. V. 660. P. 207–212.
van Haasteren G.A., Linkels E., Klootwijk W., van Toor H., Rondeel
J.M., Themmen A.P., de Jong F.H., Valentijn K., Vaudry H., Bauer K.
Starvation-induced changes in the hypothalamic content of prothyrotrophin-
releasing hormone (proTRH) mRNA and the hypothalamic release of
proTRH-derived peptides: role of the adrenal gland // J. Endocrinol. 1995. V.
145. P. 143–153.
Vassart G., Pardo L., Costagliola S. A molecular dissection of the
glycoprotein hormone receptors // Trends Biochem. Sci. 2004. V. 29. P. 119–
126.
Vella K.R., Ramadoss P., Lam F.S., Harris J.C., Ye F.D., Same P.D.,
O'Neill N.F., Maratos-Flier E., Hollenberg A.N. NPY and MC4R signaling
regulate thyroid hormone levels during fasting through both central and
peripheral pathways // Cell. Metab. 2011. V. 14. P. 780–790.
Vlaeminck V., Ho S.C., Rodien P., Vassart G., Costagliola S.
Activation of the cAMP pathway by the TSH receptor involves switching of
the ectodomain from a tethered inverse agonist to an agonist // Mol.
Endocrinol. 2002. V. 16. P. 736–746.
Warner M.H., Beckett G.J. Mechanisms behind the non-thyroidal
illness syndrome: an update // J. Endocrinol. 2010. V. 205. P. 1–13.
White C.L., Whittington A., Barnes M.J., Wang Z., Bray G.A.,
Morrison C.D. HF diets increase hypothalamic PTP1B and induce leptin
resistance through both leptin-dependent and -independent mechanisms //
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. V. 296. P. E291–E299.
Wikström L., Johansson C., Saltó C., Barlow C., Campos Barros A.,
Baas F., Forrest D., Thorén P., Vennström B. Abnormal heart rate and body
 85
temperature in mice lacking thyroid hormone receptor α1 // EMBO J. 1998.
V. 17. P. 455–461.
Williams G.R. Cloning and characterization of two novel thyroid
hormone receptor β isoforms // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. P. 8329–8342.
Williams G.R., Harney J.W., Forman B.M., Samuels H.H., Brent
G.A. Oligomeric binding of T3 receptor is required for maximal T3 response
// J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 19636–19644.
Wittmann G., Füzesi T., Liposits Z., Lechan R.M., Fekete C.
Distribution and axonal projections of neurons coexpressing thyrotropin-
releasing hormone and urocortin 3 in the rat brain // J. Comp. Neurol. 2009a.
V. 517. P. 825–840.
Wittmann G., Füzesi T., Singru P.S., Liposits Z., Lechan R.M.,
Fekete C. Efferent projections of thyrotropin-releasing hormone-synthesizing
neurons residing in the anterior parvocellular subdivision of the hypothalamic
paraventricular nucleus // J. Comp. Neurol. 2009b. V. 515. P. 313–330.
Wittmann G., Sarkar S., Hrabovszky E., Liposits Z., Lechan R.M.,
Fekete C. Galanin- but not galanin-like peptide-containing axon terminals
innervate hypophysiotropic TRH-synthesizing neurons in the hypothalamic
paraventricular nucleus // Brain Res. 2004. V. 1002. P. 43–50.
Wondisford F.E. The thyroid axis just got more complicated // J.
Clin. Invest. 2002. V. 109. P. 1401–1402.
Wood W.M., Ocran K.W., Gordon D.F., Ridgway E.C. Isolation and
isolation and characterization of mouse complementary DNAs encoding α
and β thyroid hormone receptors from thyrotrope cells: the mouse pituitary-
specific β2 isoform differs at the amino terminus from the corresponding
species from rat pituitary tumor cells // Mol. Endocrinol. 1991. V. 5. P.
1049–1061.
Yang X., Lamia K.A., Evans R.M. Nuclear receptors, metabolism,
and circadian clock // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2007. V. 72. P.
387–394.
Yu R., Ashworth R., Hinkle P.M. Receptors for thyrotropin-releasing
hormone on rat lactotropes and thyrotropes // Thyroid. 1998. V. 8. P. 887–
894.
Zaballos M.A., Garcia B., Santisteban P. Gβγ dimers released in
response to thyrotropin activate phosphoinositide 3-kinase and regulate gene
expression in thyroid cells // Mol. Endocrinol. 2008. V. 22. P. 1183–1199.
Zandieh Doulabi B., Platvoet-Ter Schiphorst M., Kalsbeek A., Fliers
E., Bakker O., Wiersinga W.M. Biurnal variation in rat liver thyroid hormone
receptor (TR)-α messenger ribonucleic acid (mRNA) is dependent on the
 86
biological clock in the suprachiasmatic nucleus, whereas diurnal variation of
TRβ1 mRNA is modified by food intake // Endocrinology. 2004 V. 145. P.
1284–1289.
Zeng H., Schimpf B.A., Rohde A.D., Pavlova M.N., Gragerov A.,
Bergmann J.E. Thyrotropin-releasing hormone receptor 1-deficient mice
display increased depression and anxiety-like behavior // Mol. Endocrinol.
2007. V. 21. P. 2795–2804.
Zhang M., Tong K.P., Fremont V., Chen J., Narayan P., Puett D.,
Weintraub B.D., Szkudlinski M.W. The extracellular domain suppresses
constitutive activity of the transmembrane domain of the human TSH
receptor: implications for hormone-receptor interaction and antagonist design
// Endocrinology. 2000. V. 141. P. 3514–3517.
Zhang X.K., Kahl M. Regulation of retinoid and thyroid hormone
action through homodimeric and heterodimeric receptors // Trends
Endocrinol. Metab. 1993. V. 4. P. 156–162.
 87

ГЛАВА 2.
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ

Как показали многочисленные клинические и

эпидемиологические исследования, проведенные в последние
четверть века, между обоими типами сахарного диабета (СД) и
заболеваниями щитовидной железы, которые являются наиболее
распространенными эндокринными патологиями, существует
тесная взаимосвязь.
Причинно-следственные связи между развитием СД и
тиреоидной патологией достаточно сложные и многообразные.
Еще в 1927 году Коллером и Хиггинсом при изучении роли
щитовидной железы в развитии диабетической патологии было
установлено, что у пациентов с гипертиреозом значительно чаще
встречается СД, причем в довольно тяжелых его формах. Было
показано, что хирургическое удаление части щитовидной железы
имеет положительное влияние на глюкозный гомеостаз у
пациентов с сочетанием гипертиреоза и СД (Coller, Huggins,
1927).
В 1980-е годы появились данные о том, что у пациентов с
СД 1-го типа существенно повышен риск развития
аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (Gray et al., 1980; Mouradian,
Abourizk, 1983). В дальнейшем было показано, что встречаемость
АИТ и субклинических гипо- и гипертиреоидных состояний у
пациентов с СД 1-го типа, в особенности у детей, намного
превышает таковую в остальной популяции (Kordonouri et al.,
2002; Kadiyala et al., 2010; Palma et al., 2013; Benvenga et al.,
 88
2015). В среднем около трети пациентов с СД 1-го типа имели
выраженные нарушения функций щитовидной железы.
У пациентов с СД 2-го типа встречаемость тиреоидной
патологии также была достоверно выше, чем в остальной
популяции, но различия в этом случае были не столь
значительными, как при СД 1-го типа (Chen et al., 2007; Díez,
Iglesias, 2012; Palma et al., 2013). В основе высокой встречаемости
заболеваний щитовидной железы у пациентов с СД 1-го и 2-го
типов лежат многие факторы, в том числе и генетические. Так
обнаружено, что ряд генных мутаций, которые ассоциированы с
развитием СД, с высокой частотой выявляются и у пациентов с
АИТ (Barker, 2006; Huber et al., 2008; Dittmar, Kahaly, 2010; Dora
et al., 2010; Duntas et al., 2011).
Изучение патогенетических механизмов развития АИТ и
других дисфункций щитовидной железы у пациентов с
диабетической патологией, а также поиск эффективных путей для
лечения заболеваний щитовидной железы, развивающихся в
условиях СД, являются одной из актуальных проблем
современной эндокринологии. Своевременная диагностика и
лечение тиреоидной патологии у пациентов с СД улучшают
гликемический контроль, нормализуют микроциркуляцию крови,
снижают риск развития осложнений СД со стороны сердечно-
сосудистой, выделительной, эндокринной, нервной и других
систем организма. Так, например, показано, что повышение
уровня тиреоидных гормонов в условиях ассоциированного с СД
1-го типа гипертиреоза приводит к усилению всасывания
глюкозы в кишечнике, интенсифицирует гликогенолиз и
глюконеогенез, повышает выброс глюкозы печенью, ослабляет
функциональную активность инсулиновой сигнальной системы,
что, в конечном итоге, в еще большей степени усугубляет сильно
выраженную гипергликемию, характерную для этой формы
диабетической патологии (Potenza et al., 2009). Вследствие этого,
у диабетических больных с повышенным уровнем тироксина в
значительной степени ухудшается гликемический контроль и
развивается кетоацидоз (Bhattacharyya, Wiles, 1999).
 89
Манифестный гипертиреоз приводит к развитию тахикардии,
аритмии, застойной сердечной недостаточности и систолической
артериальной гипертензии, что является наиболее частой
причиной смерти диабетических больных (Franklyn et al., 2005;
Collet et al., 2012).
Гипотиреоидные состояния, в первую очередь АИТ,
напротив, подавляют выброс глюкозы печенью, снижают
глюконеогенез, снижают уровень глюкозы в крови и
провоцируют, таким образом, гипогликемические эпизоды. У
детей и подростков с СД 1-го типа, имеющих субклинический
гипотиреоз с повышенным уровнем ТТГ и нормальным уровнем
тиреоидных гормонов, гипогликемические состояния
встречаются намного чаще и протекают тяжелее, чем у
диабетических больных без нарушений функций щитовидной
железы (Mohn et al., 2002). Субклинический гипотиреоз, как и СД
2-го типа, обычно сопровождается ожирением, инсулиновой
резистентностью, дислипидемией, атеросклерозом, для него
характерен повышенный уровень общего холестерина,
триглицеридов, атерогенного ЛПНП-холестерина и
аполипопротеина B, и пониженный уровень ЛПВП-холестерина
(Roos et alo., 2007; Garduño-Garcia Jde et al., 2010).
Еще тридцать лет назад было установлено, что лечение
диабетических пациентов с гипотиреозом тиреоидными
препаратами приводит к частичному восстановлению у них
липидного обмена и улучшает ряд других метаболических
показателей (Gray et al., 1981). Контроль функций щитовидной
железы необходим в послеродовом периоде у женщин с СД 1-го
типа, поскольку у них значительно чаще, чем у рожениц без
диабетической патологии диагностируется послеродовой
тиреоидит – аутоиммунное заболевание, развивающееся в первый
год после беременности (Stagnaro-Green, 2012).
 90

2.1. Сахарный диабет 1-го типа

2.1.1. Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа

В 1980 году Грей и соавторы первыми показали, что у

больных СД 1-го типа значительно чаще встречается
субклинический гипотиреоз с повышенным уровнем ТТГ и
нормальным содержанием тиреоидных гормонов (Gray et al.,
1980). Среди мужчин с СД 1-го типа субклинический гипотиреоз
был выявлен у 6 % пациентов, среди женщин – у 17 %.
Дальнейшие исследования продемонстрировали еще более
высокую встречаемость гипотиреоидных состояний, в частности,
АИТ, у пациентов с СД 1-го типа – в среднем в 2–5 раз выше, чем
в остальной популяции (Holl et al., 1999; De Block et al., 2001;
Kordonouri et al., 2002; Kakleas et al., 2009; Piątkowska, Szalecki,
2011; Benvenga et al., 2015).
В результате было выделено самостоятельное
заболевание – аутоиммунный полигландулярный синдром 3-го
типа, представляющий собой сочетание СД 1-го типа и АИТ
(Dittmar, Kahaly, 2010). Для него были выявлены следующие
закономерности. Риск возникновения АИТ у пациентов с СД 1-го
типа был существенно выше у лиц женского пола, повышался с
увеличением возраста пациентов и продолжительности СД 1-го
типа, что справедливо как для взрослого, так и для детского
контингента больных (Holl et al., 1999; De Block et al., 2001;
Kordonouri et al., 2002, 2005; Barker et al., 2005; Mantovani et al.,
2007; Kakleas et al., 2009; Palma et al., 2013; Oh et al., 2016). Были
выявлены некоторые этнические особенности развития АИТ при
СД 1-го типа. Так, например, показано, что если среди больных
СД 1-го типа детей, жителей Европы и Африки, около 17 %
имеют антитела к специфическим белкам щитовидной железы –
тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ), то среди детей,
жителей Кавказа, этот показатель достигает 50 % (Burek et al.,
1990; Mantovani et al., 2007). У детей с СД 1-го типа, уроженцев
 91
Верхнего Египта, встречаемость антител к ТПО и ТГ составила
9.5 и 6.3 %, причем были выявлены ее положительные
корреляции с продолжительностью СД 1-го типа, повышенным
уровнем гликированного гемоглобина, а также с повышенным
уровнем ТТГ (Metwalley, El-Saied, 2014). Следует отметить, что
наличие антител к ферменту ТПО, участвующему в синтезе
тиреоидных гормонов, и к белку ТГ, непосредственному
предшественнику тиреоидных гормонов, является важнейшим
диагностическим показателем развития аутоиммунных процессов
в щитовидной железе, которые в дальнейшем переходят в АИТ.
Одно из самых масштабных исследований по
гипотиреоидным состояниям у больных СД 1-го типа было
выполнено Kordonouri и коллегами, которые обследовали 7097
пациентов в возрасте до 20 лет. Они показали, что 1530 из них
(21.6 %) имеют положительную реакцию на антитела к ТПО и ТГ
(Kordonouri et al., 2002). Встречаемость анти-ТПО и анти-ТГ у
пациентов с СД 1-го типа повышалась с увеличением возраста и
продолжительности заболевания и была достоверно выше у лиц
женского пола. У пациентов с СД 1-го типа, имеющих антитела к
ТПО и ТГ, было в значительной степени повышено содержание
ТТГ. Так у пациентов с положительной реакцией на антитела к
ТПО концентрация ТТГ в среднем составила 3.34 мкЕД/мл и
была на 82 % выше, чем у пациентов с отрицательной реакцией
на эти антитела (Kordonouri et al., 2002). У пациентов, имеющих
оба типа антител, анти-ТПО и анти-ТГ, концентрация ТТГ была
еще выше – в среднем 4.55 мкЕД/мл. Сходные результаты были
получены и другими авторами, изучавшими развитие АИТ у
детей с СД 1-го типа (Kakleas et al., 2009). Предполагается, что
присутствие обоих антител – анти-ТПО и анти-ТГ,
свидетельствует о более выраженных нарушениях в тканях
щитовидной железы. В случае присутствия только одного типа
антител наибольшие дисфункции щитовидной железы и
связанное с этим повышение уровня ТТГ наблюдали при
положительной реакции на анти-ТПО, которые являются более
 92
специфичными маркерами аутоиммунной патологии щитовидной
железы (Kordonouri et al., 2002).
Исследование пациентов с СД 1-го типа в возрасте от
одного до 21 года показало, что 15.5 % из них имеют анти-ТПО и
анти-ТГ, причем среди лиц женского пола встречаемость антител
была вдвое выше (21.9 %), чем среди лиц мужского пола (11.5 %)
(Severinski et al., 2009). Через 6 лет после постановки диагноза СД
1-го типа встречаемость антител среди лиц женского и мужского
пола составила 30 и 15 %, соответственно, что свидетельствует о
возрастании заболеваемости АИТ при увеличении
продолжительности СД 1-го типа. У 8.1 % больных СД 1-го типа
был диагностирован клинический гипотиреоз, причем все они
имели положительную реакцию на антитела к ТПО и ТГ.
Средний интервал между постановкой диагноза СД 1-го типа и
обнаружением анти-ТПО и анти-ТГ составил 1.7 года, между
началом СД 1-го типа и развитием клинически выраженного
гипотиреоза – 3.3 года. Показано, что пик развития АИТ обычно
приходится на пубертатный период (Severinski et al., 2009).
В пользу повышения встречаемости антител при
увеличении продолжительности СД 1-го типа свидетельствуют и
данные греческих авторов, которые, обследуя больных СД 1-го
типа детей, показали, что при СД 1-го типа продолжительностью
до трех лет анти-ТГ, анти-ТПО и анти-ТГ+анти-ТПО выявляются
у 3.1, 9.2 и 3.0 % пациентов, при продолжительности заболевания
от 3 до 6 лет – у 3.1, 15.6 и 3.1 %, при продолжительности
заболевания более 6 лет – у 28.3, 30.4 и 26.0 %, соответственно
(Kakleas et al., 2009). В возрастных группах 5–10 лет, 10–15 лет и
старше 15 лет анти-ТГ были выявлены у 2.9, 6.5 и 22.2 %, анти-
ТПО – у 8.8, 11.3 и 25.0 % пациентов, причем у 55–60 % детей с
положительной реакцией на оба типа антител был
диагностирован клинически выраженный АИТ (Kakleas et al.,
2009; Karavanaki et al., 2009).
Показана положительная корреляция между развитием
АИТ у пациентов с СД 1-го типа и уровнем антител к
глутаматдекарбоксилазе, которые являются маркером
 93
аутоиммунного поражения поджелудочной железы (Kakleas et al.,
2009). У пациентов, имеющих положительную реакцию на
антитела к глутаматдекарбоксилазе, аутоиммунные заболевания
щитовидной железы развивались в два раза чаще, чем у
пациентов с отрицательной реакцией на них (De Block et al.,
2001). В свою очередь, у пациентов с СД 1-го типа или
латентным аутоиммунным СД, имеющих положительную
реакцию на антитела к ТПО и ТГ, существенно чаще
обнаруживались антитела к глутаматдекарбоксилазе в сравнении
с пациентами, не имеющими антител к белкам щитовидной
железы, причем титр антител к глутаматдекарбоксилазе в первом
случае был значительно выше (Jin et al., 2011). В этой связи
следует отметить, что мишенями антител к
глутаматдекарбоксилазе являются не только поджелудочная
железа, но также и фолликулярные клетки щитовидной железы,
вследствие чего эти антитела могут быть вовлечены в
аутоиммунное поражение тканей щитовидной железы, в том
числе при СД 1-го типа (Barova et al., 2004).
В условиях АИТ наблюдается инфильтрация щитовидной
железы Т-лимфоцитами, что приводит к нарушению ее
функционирования, и важную роль в этом процессе играют
провоспалительные цитокины. Получены данные о том, что у
детей с СД 1-го типа, имеющих антитела к ТПО и ТГ, достоверно
повышен уровень интерлейкина-2 (Wang et al., 2012). Это
свидетельствует о нарушениях функций Т-лимфоцитов при СД 1-
го типа, что может являться одним из патогенетических
механизмов развития АИТ. Необходимо отметить, что АИТ,
который не связан с СД 1-го типа, также характеризуется
повышением уровня ряда факторов воспаления, в том числе
интерферона-γ и фактора-α некроза опухолей, причем
наблюдается положительная корреляция между титром антител к
ТПО и числом Т-лимфоцитов, продуцирующих факторы
воспаления (Karanikas et al., 2005). При исследовании крыс линии
BioBreeding (BB) со спонтанным аутоиммунным СД 1-го типа и
АИТ было выявлено значительное повышение экспрессии
 94
провоспалительных цитокинов – интерферона-γ и интерлейкина-
12, причем их уровень в β-клетках поджелудочной железы и в
фолликулярных клетках щитовидной железы крыс возрастал по
мере прогрессирования заболевания (Zipris, 1996).
У детей с СД 1-го типа в сочетании с субклиническим
гипотиреозом при уровне ТТГ выше 10 мкЕД/мл отмечали
отставание в росте и физическом развитии в сравнении с детьми с
СД 1-го типа, имеющих нормальный или незначительно
повышенный уровень ТТГ (Chase et al., 1990). Заместительная
терапия тиреоидными гормонами приводила к снижению
концентрации ТТГ и восстановлению скорости роста, но такое
лечение было эффективным только для детей с СД 1-го типа,
находящихся в препубертатном периоде. Это указывает на то, что
ранняя диагностика АИТ у детей с СД 1-го типа и их
своевременное лечение тиреоидными гормонами позволяют
предотвратить характерную для них задержку роста и
физического развития.
Поскольку причинами обоих заболеваний – СД 1-го типа
и АИТ являются аутоиммунные реакции, в которые вовлечены Т-
лимфоциты, то не удивительно, что определяющую роль в
этиологии и патогенезе этих заболеваний отводят генетическим
факторам (Duntas et al., 2011). Среди генетических маркеров СД
1-го типа и АИТ – гены тканевой совместимости HLA, в
частности аллели HLA-DR3 и HLA-DR4. Следует отметить, что
аллель HLA-DR3 ассоциирован с такими аутоиммунными
заболеваниями щитовидной железы, как АИТ, диффузный
токсический зоб (болезнь Грейвса) и послеродовой тиреоидит. У
пациентов с СД 1-го типа и АИТ с высокой вероятностью
встречается полиморфизм генов CTLA4 (хромосома 2q33),
PTPN22 (1p13), IFIH1 (2q24), CD25 (10p15), C12orf30 (12q24),
ERBB3 (12q13), PTPN2 (18p11), KIAA0350 (16p13), CD226
(18q22), INS (11p15), FCRL3 (1q23) и гена, кодирующего
рецептор ТТГ (14q31) (Pearce, Merriman, 2009). Среди
перечисленных генов наиболее важен ген CTLA4, который
кодирует цитотоксичный T-лимфоцитарный антиген A-4 и
 95
экспрессируется в T-лимфоцитах. Цитотоксичный T-
лимфоцитарный антиген A-4 ответственен за активацию T-
лимфоцитов. Мутации в кодирующем его гене CTLA4 приводят к
изменению его функциональной активности, следствием чего
является вовлечение T-лимфоцитов в аутоиммунный процесс
(Howson et al., 2007). Другим кандидатом на ключевую роль в
развитии СД 1-го типа и АИТ является ген PTPN2, кодирующий
фермент протеинфосфотирозинфосфатазу-2, негативный
регулятор внутриклеточных сигнальных каскадов в T-
лимфоцитах (Huber et al., 2008).
Важность генетических факторов в развитии тиреоидной
патологии при СД 1-го типа доказывается исследованиями
тиреоидного статуса у родственников диабетических больных
первой степени родства. Сравнительно недавно бразильские
специалисты провели обследование 40 пациентов с СД 1-го типа
и 40 их ближайших родственников и показали, что в обеих
группах встречаемость патологии щитовидной железы (в первую
очередь, АИТ) была сопоставимой и составила 22.5 и 27.5 %,
соответственно. Не было выявлено различий в концентрациях в
крови таких маркеров функций тиреоидной системы, как ТТГ,
соотношение дефектных и нормальных форм ТТГ, свободного
тироксина, наличие антител к ТПО и титр этих антител (Araujo et
al., 2015). Полученные данные указывают на то, что дисфункции
щитовидной железы тесно связаны с повышенным риском
развития СД 1-го типа, а механизмы патогенеза АИТ и СД 1-го
типа имеют черты сходства.
Основываясь на результатах клинических исследований,
можно сделать вывод о необходимости тщательного
обследования родственников диабетических больных первой
степени родства на тиреоидный статус, а в случае выявления у
них патологии щитовидной железы таких пациентов следует
относить к группе повышенного риска развития СД 1-го типа.
 96

2.1.2. Экспериментальные модели сахарного диабета

1-го типа

Для того чтобы изучать тиреоидную патологию в

условиях СД 1-го типа и успешно разрабатывать подходы для ее
коррекции, необходимы экспериментальные модели СД на
животных. Первые работы, в которых исследовали влияние СД 1-
го типа на тиреоидный статус и функции гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси, были начаты еще в 1980-х годов,
причем традиционно для моделирования СД 1-го типа
использовали достаточно жесткую модель этого заболевания,
вызываемую высокими дозами стрептозотоцина (González et al.,
1980; Wilber et al., 1981; Bestetti et al., 1987). Бестетти и его
коллеги показали, что через месяц после обработки крыс с
помощью высокой дозы стрептозотоцина (65 мг/кг) в
щитовидной железе возникают сильно выраженные
морфологические и ультраструктурные изменения. Было
выявлено снижение площади фолликулов и толщины эпителия. С
помощью электронной микроскопии было показано, что
эпителиальные клетки характеризуются уплощенными и почти
пустыми цистернами шероховатого эндоплазматического
ретикулума, сильно сниженным числом секреторных везикул,
дегенерацией митохондрий и сети шероховатого
эндоплазматического ретикулума, что указывает на значительные
нарушения структурной организации щитовидной железы при
длительном СД 1-го типа у крыс (Bestetti et al., 1987). В такой
ситуации вполне логичным явилось обнаружение в щитовидной
железе с помощью иммуногистохимических методов нарушений
системы синтеза и транспорта тиреоидных гормонов – было
показано снижение уровня тироглобулина как внутри коллоида,
так и в пространстве между эпителиальными клетками, а также
снижение концентрации T3 в коллоиде. В крови отмечали
снижение уровней ТТГ и обеих форм тиреоидных гормонов – Т3
и Т4. Были также выявлены изменения паттерна тиреотрофов с
 97
преобладанием тиреотрофов 2-го типа, которые более прочно
связывают ТТГ и, тем самым, повышают концентрацию гормона
в гипофизе, но снижают его секрецию в кровоток. При
исследовании гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у крыс со
стрептозотоциновым СД 1-го типа было обнаружено
значительное ослабление ее функционального ответа на
обработку животных с помощью ТРГ, рилизинг-фактора ТТГ
(Bestetti et al., 1987).
Голландскими учеными при изучении крыс с длительно
текущим экспериментальным СД 1-го типа, который также
вызывали высокой дозой стрептозотоцина, было обнаружено
снижение уровня Т4 как в плазме крови, так и в ряде органов и
тканей, причем это было в значительной степени обусловлено
снижением уровня Т4 в щитовидной железе и ослаблением его
секреции в кровоток. При этом уровень Т3 в крови менялся слабо,
но значительно снижался в тканях, что может быть обусловлено
как снижением в них концентрации тироксина, так и ослаблением
активности дейодиназ, осуществляющих конверсию тироксина в
Т3. Было обнаружено, что лечение крыс инсулином относительно
слабо влияло на уровни тиреоидных гормонов, хотя и улучшало
гликемические показатели (Schröder-van der Elst, van der Heide,
1992).
Основываясь на том, что патологические изменения в
тиреоидной системе при большой продолжительности
стрептозотоциновой модели острого СД 1-го типа сильно
выражены и не в полной мере соответствуют СД 1-го типа
человека, были предприняты попытки изучить более короткие
сроки этого заболевания. Наиболее подробно ранние нарушения
тиреоидной системы у крыс с стрептозотоциновой моделью СД
1-го типа были охарактеризованы группой голландских ученых
под руководством Тео Виссера (Rondeel et al., 1992). Было
показано, что уже через две недели после обработки самцов крыс
стрептозотоцином в дозе 65 мг/кг на фоне снижения массы тела
(на 25 %) и 3–5-кратного повышения уровня глюкозы
концентрации ТТГ, общего Т3 и общего Т4 в плазме крови были
 98
снижены на 40–60 % в сравнении с контрольной группой. Однако
уровень свободного Т4 был сравним с таковым в контроле, что
было вызвано усиленной диссоциацией тироксина от
специфически связывающих его белков. Уровень ТРГ, рилизинг-
фактора ТТГ, в гипоталамусе диабетических крыс был сравним с
таковым в контроле, но в экспериментах in vitro
гипоталамические ТРГ-нейроны выделяли значительно меньше
ТРГ, что связано с нарушением процесса секреции этого
рилизинг-фактора. Снижение секреции ТРГ гипоталамическими
нейронами приводило к тому, что у крыс с СД 1-го типа
концентрация ТРГ в крови, омывающей гипофиз, была на 30 %
ниже, чем у контрольных животных, и это можно рассматривать
как основную причину снижения уровня ТТГ в крови
диабетических крыс на ранних стадиях развития диабетической
патологии. Для оценки влияния гипергликемии на способность
гипофизотропных ТРГ-нейронов секретировать ТРГ было
изучено влияние различных концентраций глюкозы в
инкубационной среде на высвобождение ТРГ. Было показано, что
в отсутствие глюкозы и при низких ее концентрациях секреция
ТРГ была намного выше, чем в случае, когда концентрация
глюкозы в инкубационной среде составила от 10 до 30 мМ.
Необходимо, однако, отметить, что повышение концентрации
глюкозы от 10 до 30 мМ не приводило к дальнейшему
ослаблению секреторной активности ТРГ-положительных
нейронов. Таким образом, можно сделать вывод о том, что
концентрация глюкозы равная 10 мМ является критической,
после чего начинает выявляться негативное влияние
гипергликемии на секреторные функции ТРГ-нейронов (Rondeel
et al., 1992).
Нами при изучении стрептозотоциновой модели острого
СД 1-го типа продолжительностью 15 суток у самцов крыс Wistar
было выявлено снижение концентрации в крови общего и
свободного T4 (на 15 и 35 %) и общего T3 (на 22 %), а также
снижение на 20 % уровня ТТГ, но различия с контролем в
последнем случае не были статистически значимыми. Следует
 99
отметить, что при увеличении продолжительности заболевания
до 30 суток снижение концентрации общего T4, свободного T4,
общего T3 и ТТГ было более выраженным и составило 20, 43, 39
и 43 %, соответственно. У крыс с СД 1-го типа был ослаблен
ответ тиреоидной системы на ТРГ, что может указывать на
нарушение чувствительности гипофиза к действию этого
рилизинг-фактора, а также на ослабление ответа щитовидной
железы на ТТГ. В пользу второго предположения
свидетельствует выявленное нами ослабление стимулирующего
влияния ТТГ на активность аденилатциклазной сигнальной
системы – основной мишени действия этого гормона в
плазматических мембранах, выделенных из тканей щитовидной
железы крыс (Мойсеюк и др., 2014; Derkach et al., 2015).
Несколько иные данные были получены бразильскими
учеными, которые также изучали короткие сроки развития
стрептозотоцинового диабета – 6 и 15 суток у самок крыс Dutch-
Miranda. Уровень тироксина в крови животных с СД 1-го типа
продолжительностью 6 и 15 суток снижался с 3.3 до 2.0 и с 2.2 до
1.5 мкг/дл, соответственно. Однако уровень ТТГ практически не
менялся, что указывает, с одной стороны на развитие
резистентности тканей щитовидной железы к действию этого
гормона, и с другой, на нарушение системы обратных связей
между уровнем тироксина и секрецией ТТГ тиреотрофами
гипофиза. При этом в гипофизе активность 5’-дейодиназы,
которая гидролизует тироксин, не менялась при обоих сроках
заболевания, в то время как в щитовидной железе активность 5’-
дейодиназы сохранялась при 6-ти суточном СД, но заметно
возрастала при 15-ти суточном СД (Nascimento-Saba et al., 1997).
Как следует из результатов исследования краткосрочной
модели СД 1-го типа, даже в этом случае нарушения функций
тиреоидной системы выражены достаточно сильно, и, что
наиболее важно, заметно отличаются от клинической и
биохимической картины патологии щитовидной железы при СД
1-го типа у человека. Для получения более адекватной модели
сочетания дисфункций щитовидной железы и СД 1-го типа,
 100
необходимо использовать модели более мягких форм СД 1-го
типа, для которых характерна относительная инсулиновая
недостаточность (0.2–0.4 нг/мл) и умеренно выраженная
гипергликемия, которая, как правило, не превышает 20 мМ
(Shpakov et al., 2013). При исследовании крыс с такими моделями
СД 1-го типа нами было отмечено снижение уровня тиреоидных
гормонов, хотя и не столь сильно выраженное, как при моделях
острого СД 1-го типа, а также повышение уровня ТТГ, что
является типичным для пациентов с СД 1-го типа в сочетании с
АИТ (Деркач и др., 2013; Derkach et al., 2015).
Так у крыс, у которых тремя инъекциями средних доз
стрептозотоцина вызывали мягкую форму СД 1-го типа, при
продолжительности заболевания 210 суток отмечали снижение
уровней общего T4, свободного T4 и общего T3 в сравнении с
контролем на 19, 20 и 23 % (p < 0.05), в то время как
концентрация ТТГ в плазме крови была повышена в два раза.
Наряду с этим в экспериментах in vitro отмечали значительное
снижение стимулирующего эффекта ТТГ на активность
аденилатциклазы в плазматических мембранах, выделенных из
щитовидной железы крыс с мягким СД 1-го типа, в сравнении с
таковым у контрольных животных. Эти данные наглядно
демонстрируют, что в условиях экспериментально вызываемой
хронической формы СД 1-го типа средней степени тяжести у
крыс развивается резистентность щитовидной железы к
регуляторному действию ТТГ (Derkach et al., 2015).
Бразильскими учеными при изучении крыс с СД 1-го типа
продолжительностью 6 месяцев было выявлено небольшое
снижение концентрации тироксина при сохранении нормального
уровня ТТГ в крови животных, а также сохранение активности
5’-дейодиназы в щитовидной железе и ее заметное снижение в
гипофизе (Nascimento-Saba et al., 1997). Авторы связывают эти
изменения с адаптацией тиреоидной системы диабетических
животных к длительной гипоинсулинемии, но, вероятнее всего,
причиной частичного или полного восстановления функций
тиреоидной системы является регенерация панкреатических β-
 101
клеток и улучшение гликемических показателей, что
наблюдалось нами при длительном течении средне выраженного
СД 1-го типа.
Достаточно интересную модель сочетанного мягкого СД
1-го типа и гипотиреоза описали в 2012 году египетские
исследователи (Ahmed et al., 2012). СД 1-го типа у крыс-
альбиносов вызывали однократной обработкой животных
средней дозой стрептозотоцина (45 мг/кг), и одновременно в
течение четырех недель животных поили раствором метимазола
(0.02 % в питьевой воде), который индуцирует гипотиреоз. В
результате этого отмечали повышение секреции инсулина
панкреатическими островками, в сравнении с диабетическими
крысами без обработки метимазолом, что указывает на защитную
роль гипотиреоза в отношении гипергликемии. Уровень T3 в
значительной степени снижался как у крыс с сочетанным СД 1-го
типа и гипотиреозом (на 66 %), так и у животных только с одним
СД 1-го типа (на 27 %) или только с одним гипотиреозом (на 62
%). В то же время уровень тироксина был немного повышен у
обеих диабетических групп животных и в значительной степени
снижался у крыс с гипотиреозом, что было ассоциировано с
ослаблением функциональной активности 5’-дейодиназ,
осуществляющих конверсию тироксина в T3. Эти данные
указывают на ключевую роль нарушений активности дейодиназ в
развитии дисбаланса тиреоидных гормонов при СД 1-го типа и
при сочетанном СД 1-го типа и гипотиреозе. Показано, что,
несмотря на положительное влияние гипотиреоза на
гипергликемию и улучшение окислительно-восстановительного
баланса, у крыс с сочетанием гипотиреоза и СД 1-го типа
отмечали более выраженные нарушения липидного обмена
(сильно повышенные уровни триглицеридов, общего
холестерина, атерогенного ЛПНП-холестерина) и снижение
уровня лептина в сравнении с животными только с одним
экспериментально вызванным заболеванием (Ahmed et al., 2012).
Эти данные указывают на то, что положительные эффекты
дефицита тиреоидных гормонов, приводящие к ослаблению
 102
гипергликемии при СД 1-го типа, полностью перекрывается
негативным эффектом гипотиреоза на показатели липидного
обмена и активность регулирующих его гормональных систем.

2.2. Сахарный диабет 2-го типа

2.2.1. Сочетание тиреоидной патологии и сахарного

диабета 2-го типа

Несмотря на существенные различия в этиологии и

патогенезе СД 1-го и 2-го типов, частота развития дисфункций
щитовидной железы при СД 2-го типа также достоверно выше,
чем в остальной популяции (Perros et al., 1995; Kadiyala et al.,
2002; Akbar et al., 2006; Duntas et al., 2011). Еще 20 лет назад
появились первые исследования, в которых было установлено,
что у 13.4 % пациентов с СД 2-го типа имеются дисфункции
щитовидной железы, причем у женщин с СД 2-го типа
встречаемость тиреоидной патологии составила 31.4 %, что
существенно выше, чем у мужчин (6.9 %) (Perros et al., 1995). При
обследовании пациентов с СД 2-го типа, проживающих в Греции
и Саудовской Аравии, заболевания щитовидной железы были
выявлены в 12.3 и 16 % случаев, что существенно выше, чем у
пациентов без диабетической патологии (Akbar et al., 2006). В
2013 году при изучении 411 пациентов с СД 2-го типа, жителей
Саудовской Аравии, у 28.5 % из них были выявлены признаки
тиреоидной патологии. У основной части пациентов с сочетанной
патологией (25.3 %) был диагностирован клинический (15.3 %),
субклинический (9.5 %) и явный гипотиреоз (0.5 %), и еще у 3.2
% – субклинические (2.7 %) и явные (0.5 %) формы гипертиреоза
(Al-Geffari et al., 2013).
При обследовании 202 пациентов с СД 2-го типа, включая
61 мужчину и 141 женщину, было показано, что 139 из них (68.8
%) имели нормальную функцию щитовидной железы, 33 (16.3 %)
– субклинический гипотиреоз (10 мужчин и 23 женщин), 23 (11.4
 103
%) – явный гипотиреоз (6 мужчин и 17 женщин), 4 (2 %) –
субклинический гипертиреоз, и еще 3 (1.5 %) – явный
гипертиреоз. Максимальное число случаев гипотиреоза, как
субклинического, так и кинического, встречалось у пациентов в
возрастном диапазоне от 45 до 64 лет, а также у пациентов с
индексом массы тела, превышающим 25 (Demitrost, Ranabir,
2012).
Другие авторы сообщили о более низкой встречаемости
дисфункций тиреоидной системы при СД 2-го типа, но в этих
случаях различия с остальной популяцией были статистически
значимыми. Так при обследовании 1112 пациентов с СД 2-го типа
признаки гипотиреоза имели 7.1 % из них, в то время как у лиц
без СД 2-го типа – только 4.8 %. Различия между диабетической
и недиабетической группами были в наибольшей степени
выражены у пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у тех,
кто имел обширные поражения крупных (диабетическая
макроангиопатия) и мелких кровеносных сосудов (диабетическая
микроангиопатия) (Díez, Iglesias, 2012). Мексиканские
исследователи обследовали 1848 пациентов с СД 2-го типа и 3313
недиабетических пациентов и показали, что среди больных с
диабетической патологией встречаемость гипотиреоза составляет
5.7 %, в остальной популяции – всего 1.8 % (Tamez-Pérez et al.,
2012).
Как и в случае СД 1-го типа, вероятность возникновения
гипотиреоза выше у женщин с СД 2-го типа, повышается с
увеличением возраста, продолжительности и тяжести
заболевания, выше у лиц с повышенным артериальным
давлением и положительно коррелирует с индексом инсулиновой
резистентности (Yang et al., 2010; Ashrafuzzaman et al., 2012). У
пациентов с СД 2-го типа значительно чаще диагностировали
АИТ, на что указывает повышение встречаемости у них антител к
ТПО – они были обнаружены почти у 10 % больных этой формой
диабетической патологии (Palma et al., 2013).
Показано, что среди пациентов, у которых сочетаются СД
2-го типа и гипотиреоидные состояния, существенно чаще (32.8
 104
%) встречаются тяжелые формы диабетической ретинопатии –
тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатии и
пролиферативной диабетической ретинопатии, в сравнении с
эутиреоидными пациентами с СД 2-го типа (19.6 %). Получены
данные о том, что пациенты с сочетанием гипотиреоза и СД 2-го
типа имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний и нефропатии (Chen et al., 2007).
Все вышесказанное указывает на необходимость
тщательного скрининга пациентов с СД 2-го типа в отношении
возможной патологии щитовидной железы, что является одним
из наиболее перспективных подходов, позволяющих избежать
негативного сценария развития полиэндокринопатий,
включающих СД 2-го типа и тиреоидную патологию. Для
разработки таких подходов необходимо изучение механизмов, в
том числе генетических, связывающих СД 2-го типа с
заболеваниями щитовидной железы, чему и будут посвящен
следующие разделы.

2.2.2. Функциональная взаимосвязь между

гипертиреозом и инсулиновой резистентностью

В основе взаимосвязи между СД 2-го типа и тиреоидной

патологией лежит способность тиреоидных гормонов и ТТГ
непосредственно влиять на глюкозный гомеостаз и на
функциональную активность панкреатических островков и
секрецию ими инсулина (Dimitriadis, Raptis, 2001; Brenta, 2011)
(рис. 12).
Повышение уровня тиреоидных гормонов при
гипертиреозе приводит к повышению абсорбции глюкозы в
желудочно-кишечном тракте, усилению глюконеогенеза и
гликогенолиза, повышению выброса глюкозы печенью, что, в
свою очередь, приводит к гипергликемии, гиперинсулинемии и
развитию инсулиновой резистентности. При обследовании
пациентов с инсулиновой резистентностью, СД 2-го типа и их
родственников первой степени родства было показано, что
 105
уровень свободного T4 у них составил 16.13 ± 0.65, 17.7 ± 0.85 и
15.33 ± 0.52 пмоль/л, соответственно, что было достоверно выше,
чем у добровольцев с нормальной чувствительностью к инсулину
(13.73 ± 0.48 пмоль/л). Еще более значительные различия
отмечались в уровне свободного T3, который у пациентов с
инсулиновой резистентностью, СД 2-го типа и их родственников
составил 4.80 ± 0.07, 4.87 ± 0.11 и 4.35 ± 0.10 пмоль/л,
соответственно, и был значительно выше, чем в контрольной
группе (3.68 ± 0.09 пмоль/л). При этом индекс инсулиновой
резистентности HOMA-IR положительно коррелировал с уровнем
тиреоидных гормонов, в то время как индекс инсулиновой
чувствительности, напротив, отрицательно коррелировал с
уровнями свободных T3 и T4 (Lambadiari et al., 2011). Эти данные
указывают на то, что повышение уровня тиреоидных гормонов
может быть одним из патогенетических факторов развития
инсулиновой резистентности и СД 2-го типа, вследствие чего
этот показатель должен учитываться при обследовании
пациентов с метаболическими нарушениями. Устойчивое
повышение концентрации свободных T3 и T4 у таких пациентов
следует рассматривать как один из маркеров предиабетического
состояния.
Повышение уровня тиреоидных гормонов при
тиреотоксикозе также вызывает нарушение липидного
метаболизма, усиливает β-окисление жирных кислот в печени и
приводит к развитию кетоацидоза (Potenza et al., 2009). Впервые
на ассоциацию между кетоацидозом и повышенным уровнем
тиреоидных гормонов у диабетических пациентов обратили
внимание еще в 35 лет назад (Beylot et al., 1980). При этом
кетоацидоз может быть как результатом усиливающейся в
условиях тиреотоксикоза инсулиновой резистентности, так и
следствием непосредственного стимулирующего влияния
избытка тиреоидных гормонов на β-окисление жирных кислот в
гепатоцитах, хотя в действительности, как полагают, оба этих
процесса вносят существенный вклад в повышение концентрации
кетонов (Beylot, 1996).
 106

Рис. 12. Эффекты тиреоидных гормонов на метаболизм глюкозы в

условиях эутиреоза (сплошные линии), гипертиреоза (грубые
пунктирные линии) и гипотиреоза (тонкие пунктирные линии) (по
Gierach et al., 2014).

Условные обозначения: ТГ – тиреоидные гормоны.

В условиях гипертиреоза, как отмечалось выше, в

значительной степени повышается уровень глюкозы в крови.
Причиной этого является интенсификация гликогенолиза и
гликонеогенеза в гепатоцитах, что в значительной степени
определяется стимулирующим влиянием тиреоидных гормонов
 107
на экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты,
ответственные за продукцию глюкозы (Feng et al., 2000), а также
усилением осуществляемой через посредство гипоталамических
нейронов симпатической регуляции метаболических процессов в
печени (Klieverik et al., 2009). Наряду с этим, в плазматической
мембране повышается количество функционально активных
инсулин-независимых глюкозных GLUT2-транспортеров, что
приводит к усилению выброса синтезированной de novo глюкозы
из гепатоцитов в кровоток (Weinstein et al., 1994; Mokuno et al.,
1999).
Избыток тиреоидных гормонов влияет не только на
продукцию глюкозы печенью, но и на ее утилизацию
периферическими тканями. Однако механизмы такого влияния до
конца не установлены. Показано, что скорость захвата глюкозы
периферическими тканями в условиях гипертиреоза заметно
повышается, особенно в скелетных мышцах, что во многом
определяется повышением скорости стимулированного
инсулином окисления глюкозы (Dimitriadis, Raptis, 2001). При
этом в значительной степени ослабляется неокислительное
расщепление глюкозы, подавляется синтез гликогена, и
накопившаяся внутри клеток глюкоза подвергается анаэробному
гликолизу с образованием лактата. В дальнейшем лактат
высвобождается из периферических тканей, поступает в печень,
где из него вновь синтезируется глюкоза, повышая уровень этого
сахара в крови. Так обработка камбаловидной мышцы в течение
нескольких дней с помощью препаратов трийодтиронина
приводит к усилению в мышечных клетках анаэробного
гликолиза и повышает его зависимость от присутствия инсулина.
В то же время такая обработка в значительной степени подавляет
гликогенез, что ведет к стремительному снижению содержания
гликогена в мышечных клетках (Dimitriadis et al., 1988).
Зависимый от инсулина гликолиз также усиливается при
действии на мышечную ткань синтетического аналога
тиреоидных гормонов SKF 901, хотя эффект этого соединения
 108
заметно уступает таковому трийодтиронина (Leighton et al.,
1990).
Наряду с работами, в которых установлено усиление
захвата глюкозы в условиях избытка тиреоидных гормонов,
имеются данные о том, что вследствие развития инсулиновой
резистентности стимулированный инсулином захват глюкозы
периферическими тканями может и ослабевать. Вероятно,
определяющую роль здесь играет степень выраженности
инсулиновой резистентности и специфичность нарушений в
инсулиновой сигнальной системе различных тканей при СД 2-го
типа. В пользу снижения захвата глюкозы в условиях
сочетанного гипертиреоза и снижения инсулиновой
чувствительности периферических тканей свидетельствуют
данные о том, что в мышцах пациентов с гипертиреозом и
начальными стадиями инсулиновой резистентности скорость
захвата глюкозы сильно снижена, но это снижение в
значительной степени компенсируется повышением скорости
кровотока (Dimitriadis et al., 2008).
Еще одной возможной причиной развития инсулиновой
резистентности в условиях гипертиреоза является активация
тиреоидными гормонами экспрессии провоспалительных
факторов, таких как фактор-α некроза опухолей и интерлейкин-6,
в адипоцитах (Mitrou et al., 2010). Повышение активности
факторов воспаления приводит к снижению активности
компонентов инсулиновой сигнальной системы в
периферических тканях и в ЦНС, к усилению активности
негативных регуляторов этой системы, в первую очередь
протеинфосфотирозинфосфатазы 1B, к нарушению
функционирования инсулярного аппарата панкреатических
островков, что в совокупности приводит к инсулиновой
резистентности и в дальнейшем к СД 2-го типа. Обследование 10
женщин с явным гипертиреозом и 10 женщин с эутиреозом
показало, что у женщин с гипертиреозом были достоверно
повышены уровни фактора-α некроза опухолей (на 180 %) и
интерлейкина-6 (на 120 %) в крови и концентрация
 109
интерлейкина-6 в подкожной жировой клетчатке (на 260 %), и
эти показатели положительно коррелировали с индексом
инсулиновой резистентности HOMA-IR (Mitrou et al., 2010).
Учитывая тот факт, что увеличение содержания факторов
воспаления нарушает продукцию инсулина β-клетками
поджелудочной железы, при длительном гипертиреозе секреция
этого гормона существенно снижается. Определенный вклад в
индукцию дефицита инсулина вносит вызываемое тиреоидными
гормонами усиление апоптотических процессов в β-клетках, что
истощает инсулинпродуцирующую функцию поджелудочной
железы (Ximenes et al., 2007). В то же время на ранних стадиях
развития инсулиновой резистентности и в условиях
индуцированной тиреоидными гормонами гипергликемии,
уровень инсулина в крови, как правило, повышен. Вследствие
этого, при гипертиреозе возможны все три сценария воздействия
избытка тиреоидных гормонов на уровень инсулина, который
может быть сниженным или повышенным, или находиться в
пределах нормы (Dimitriadis, Raptis, 2001). Это, в конечном итоге,
определяется множеством факторов, главным из которых
является длительность и тяжесть гипертиреоза, а также наличие
сопутствующих заболеваний, в первую очередь СД 2-го типа и
метаболического синдрома.
Часто наблюдаемое снижение уровня инсулина может
быть связано с повышением деградации инсулина в крови
пациентов с явными формами гипертиреоза, на что впервые было
обращено внимание еще тридцать лет назад. Так скорость
выведения инсулина у гипертиреоидных пациентов была на 40 %
выше, чем у контрольной группы (Randin et al., 1986).
Секреция панкреатическими островками глюкагона,
функционального антагониста инсулина, при гипертиреозе, как
правило, немного повышается, но это ассоциировано с
небольшим повышением скорости выведения гормона. Так в
крови пациентов с гипертиреозом уровень глюкагона составил
231±16 пг/мл, и был на 19 % выше, чем в контрольной группе.
Скорость метаболической деградации глюкагона в условиях
 110
гипертиреоза была повышена на 90 % в сравнении со здоровыми
добровольцами (Dimitriadis et al., 2011). Эти данные
свидетельствуют о том, что изучение изменений углеводного и
липидного обмена при гипертиреозе требует анализа широкого
спектра биохимических и гормональных показателей, включая
синтез, секрецию и метаболизм глюкагона и других
гормональных агентов.
В рамках обсуждения взаимосвязи между
гипертиреоидными состояниями и инсулиновой
резистентностью, необходимо отметить, что большинство
исследований были выполнены на пациентах или
экспериментальных животных с сильно выраженным
гипертиреозом. В то же время, имеются данные о том, что
субклинические формы гипертиреоза также могут быть
ассоциированы с развитием инсулиновой резистентности (Yavuz
et al., 2004; Maratou et al., 2010; Rezzonico et al., 2011).
При обследовании пациентов с субклиническим
гипертиреозом группой Акалина (Yavuz et al., 2004) было
показано, что индекс инсулиновой чувствительности у них
существенно ниже, чем у пациентов с эутиреоидным
многоузловым зобом и в группе здоровых добровольцев. Важно
отметить, что при длительном лечении пациентов с тиреоидной
патологией с помощью левотироксина, подавляющего секрецию
ТТГ, при гипертиреоидном состоянии отмечали повышение
инсулиновой чувствительности, в то время как у пациентов с
эутиреоидным многоузловым зобом индекс инсулиновой
чувствительности, напротив, снижался. Перекисное окисление в
группе пациентов с гипертиреозом было достоверно выше, чем в
остальных группах, и заметно снижалось при обработке
левотироксином. В то же время обработка тироксином пациентов
с эутиреоидным многоузловым зобом приводила к усилению
перекисного окисления липидов и нарастанию атерогенных форм
холестерина. Эти данные указывают на то, что подавление
секреции ТТГ тиреоидными гормонами может стать причиной
окислительного стресса и привести к повышению риска развития
 111
атеросклероза и других сосудистых нарушений (Yavuz et al.,
2004).
Сравнительное обследование 10 пациентов с
субклиническим гипертиреозом показало, что у них, как и у
пациентов с явными формами этого заболевания, был повышен
уровень постпрандиальной глюкозы – в среднем на 16 % в
сравнении с контрольной группой. Однако, в отличие от
клинического гипертиреоза, при его субклинической форме не
отмечалось достоверного повышения уровня постпрандиального
инсулина. При этом индекс инсулиновой резистентности HOMA-
IR был достоверно повышен (в два и более раз) при обеих формах
гипертиреоза, что указывает на снижение чувствительности
тканей к инсулину. Наряду с этим, в экспериментах in vitro на
изолированных моноцитах гипертиреоидных больных, было
обнаружено значительное ослабление инсулин-зависимого
транспорта глюкозы, что связывают как с нарушениями в
инсулиновой системе моноцитов, так и с нарушением
процессинга и транслокации к плазматической мембране
глюкозных транспортеров (Maratou et al., 2010).
Обследование 125 женщин с различными формами
субклинического тиреотоксикоза показало, что во всех группах
индекс инсулиновой чувствительности был статистически
значимо снижен в сравнении с контрольной, эутиреоидной,
группой. Наряду с этим, у пациентов с субклиническим
тиреотоксикозом был повышен уровень инсулина, как базальный,
так и после приема пищи, а также индекс инсулиновой
резистентности (Rezzonico et al., 2011).
Полученные данные указывают на то, что в основе
развития инсулиновой резистентности лежат не этиологические
факторы, вызывающие различные формы тиреотоксикоза, а
повышение уровня тиреоидных гормонов и в первую очередь
основного эффекторного гормона – трийодтиронина.
 112
2.2.3. Функциональная взаимосвязь между
гипотиреозом и инсулиновой резистентностью

К развитию инсулиновой резистентности могут

приводить не только гипертиреоидные, но и гипотиреоидные
состояния (Brenta et al., 2009; Brenta, 2011; Wang, 2013) (рис. 12).
Косвенно этот факт был установлен еще в 1938 году Алфаузеном
и Стокгольмом, которые показали, что в условиях гипотиреоза
отмечается снижение утилизации глюкозы (Althausen, Stockholm,
1938). Однако, механизмы, лежащие в основе развития
инсулиновой резистентности, до сих пор не выяснены и
существенно отличаются от таковых при гипертиреозе. Более
того, при гипотиреозе в некоторых случаях отмечается
транзиторная умеренная гипогликемия, что впервые было
описано еще на рубеже 1970-х–1980-х годов и связывалось со
снижением гликонеогенеза в печени (Okajima, Ui, 1979;
McCulloch et al., 1983). В настоящее имеются основания полагать,
что развитие гипогликемии, пусть даже слабо выраженной, в
условиях инсулиновой резистентности, характерной для
гипотиреоидных состояний, вызвано ослаблением
высвобождения глюкозы их печени и ее синтеза de novo, что
полностью компенсирует то повышение уровня глюкозы, которое
отмечается при нарушении ее захвата периферическими тканями
со сниженной чувствительностью к инсулину (Brenta, 2011).
Однако такая компенсация отмечается не всегда, что и объясняет
наличие у гипотиреоидных пациентов нормального или даже
повышенного уровня глюкозы.

2.2.3.1. Экспериментальные модели гипотиреоза

Убедительные доказательства развития инсулиновой

резистентности при гипотиреозе были получены на
экспериментальных моделях этого заболевания, причем
главными объектами этих исследований были жировая и
мышечная ткани, основные мишени действия инсулина. При
 113
изучении глюкозного гомеостаза в адипоцитах и скелетных
мышцах крыс с гипотиреозом, индуцированным диетой с низким
содержанием йода и с помощью обработки пропилтиоурацилом,
было выявлено подавление превращения глюкозы в гликоген и
полное подавление зависимого от инсулина гликолиза. При этом
снижение чувствительности адипоцитов и миоцитов к инсулину
не было связано с нарушением функциональной активности
ассоциированных с мембраной компонентов инсулиновой
сигнальной системы (Czech et al., 1980). Позднее этот вывод
нашел свое подтверждение при изучении инсулиновой
сигнальной системы в мышечных тканях крыс с
экспериментальным гипотиреозом (Dimitriadis et al., 1997; Peppa
et al., 2010). На примере изолированной камбаловидной мышцы
гипотиреоидных крыс было установлено, что основные
нарушения локализованы не на уровне рецептора инсулина, а в
пострецепторных звеньях инсулиновой сигнальной системы,
которые опосредуют фосфорилирование компонентов 3-
фосфоинозитидного пути и контролируют транслокацию в
мембрану инсулин-зависимого глюкозного GLUT4-транспортера.
Результатом этих нарушений было ослабление поступления
глюкозы в мышечные клетки и ослабление в них инсулин-
зависимого гликолиза и гликогенеза. Было установлено, что в
этот процесс вовлечены сигнальные пути, регулируемые
простагландинами, в первую очередь простагландином E2,
обработка которым приводила к повышению чувствительности
миоцитов к инсулину (Dimitriadis et al., 1997).
Детальное изучение механизмов развития инсулиновой
резистентности и нарушений глюкозного гомеостаза при
экспериментальном гипотиреозе у крыс, который вызывали
обработкой пропилтиоурацилом, было проведено швейцарскими
эндокринологами (Cettour-Rose et al., 2005). Для оценки
инсулиновой чувствительности была изучена чувствительность к
глюкозе с помощью глюкозотолерантного теста, а также
проведена оценка захвата меченой 2-дезокси-D-[1-3H]-глюкозы
клетками красной четырехглавой мышцы и клетками
 114
эпидидимальной жировой ткани. При этом проводили измерение
целого ряда биохимических параметров, характеризующих
метаболический и гормональный статус животных. У крыс с
гипотиреозом был в значительной степени снижен
метаболический обмен глюкозы и подавлена ее утилизация
клетками мышечной и жировой ткани, что свидетельствует о
нарушении в них инсулиновой сигнальной системы и ослаблении
инсулин-зависимого транспорта глюкозы в миоцитах и
адипоцитах. Наряду с этим, у гипотиреоидных крыс в сравнении
с эутиреоидными животными существенно снижался уровень
лептина в крови, а также повышалась экспрессия гена,
кодирующего функциональный антагонист лептина – резистин, в
жировой ткани. Это позволило предположить, что одной из
первопричин инсулиновой резистентности является дисбаланс
между адипокинами – лептином и резистином, и в первую
очередь снижение уровня лептина.
Как известно, лептиновая сигнальная система имеет
много общих сигнальных звеньев с инсулиновой сигнальной
системой, и действие лептина и инсулина во многом является
синергичным (Шпаков, Деркач, 2015). Ключевую роль в контроле
инсулиновой чувствительности играет гипоталамическая
лептиновая система, которая тесно связана с другими
сигнальными системами мозга и по различным механизмам
регулирует углеводный и липидный обмен и функциональное
состояние инсулиновой сигнальной системы в периферических
тканях. Для проверки этого предположения гипотиреоидные
крысы были обработаны с помощью интрацеребровентрикулярно
вводимого лептина, что привело к частичному восстановлению
стимулированной инсулином утилизации глюкозы как в целом
организме, так и в клетках мышечной и жировой тканей, а также
нормализовало чувствительность к глюкозе в условиях
нагрузочного глюкозотолерантного теста. Обнаруженный эффект
лептина не был обусловлен изменением уровня тиреоидных
гормонов или изменением экспрессии резистина в адипоцитах. В
то же время введение лептина приводило к повышению в
 115
мышечной и жировой ткани экспрессии гена для карнитин-о-
пальмитоил-трансферазы 1β – митохондриального фермента,
который является важным компонентом в β-окислении
длинноцепочечных жирных кислот и снижение активности
которого ассоциировано с развитием инсулиновой
резистентности и СД 2-го типа. У гипотиреоидных крыс,
получавших лептин, также снижался уровень свободных жирных
кислот в крови и содержание триглицеридов в мышечной ткани,
что свидетельствует о нормализации липидного метаболизма.
Таким образом, гипотеза швейцарских авторов о том, что
функциональные нарушения в лептиновой системе гипоталамуса
могут быть одним из важных факторов развития периферической
инсулиновой резистентности при гипотиреозе, получила
убедительные подтверждения (Cettour-Rose et al., 2005).
Следует, однако, отметить, что у пациентов с
гипотиреозом и с ожирением различной степени выраженности
уровень лептина в крови может быть заметно повышен, что
является показателем развития лептиновой резистентности. При
этом повышается уровень инсулина и резистина, причем эти
гормональные нарушения ассоциированы с развитием
дислипидемии (Chen et al., 2016). Вследствие этого надо быть
осторожным при интерпретации результатов исследования
уровня лептина при гипотиреозе, поскольку концентрация этого
адипокина в значительной степени определяется этиологией
гипотиреоза и сопутствующими заболеваниями, прежде всего
ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа. В то же
время при любых вариантах – дефиците лептина или выраженной
лептиновой резистентности с повышенным его уровнем, лептин в
значительной степени определяет инсулиновую резистентность
при гипотиреоидных состояниях и этот факт должен учитываться
при разработке подходов для лечения пациентов с этими
патологиями.
В настоящее время число факторов, которые могут быть
вовлечены в развитие инсулиновой резистентности в условиях
гипотиреоза, заметно возросло. В него, наряду с лептином, вошли
 116
адипонектин, интерлейкин-6, фактор-α некроза опухолей,
ретинол-связывающий белок-4 (Havekeset al., 2010). Однако, в
отличие от лептина, строгих доказательств о взаимосвязи между
активностью этих факторов, гипотиреоидными состояниями и
снижением чувствительности тканей к инсулину пока не
получено.
Нами показано, что одним из молекулярных механизмов,
связывающих инсулиновую резистентность и гипотиреоидные
состояния может быть длительное ослабление функциональной
активности меланокортиновой сигнальной системы в
гипоталамусе (Деркач и др., 2014а). Хорошо известно, что
гипоталамическая меланокортиновая система, включающая в
качестве рецепторного компонента МКР 3-го и 4-го типов,
контролирует пищевое поведение и периферический
энергетический обмен, и это во многом обусловлено ее
многочисленными связями с другими сигнальными системами
мозга, в первую очередь с инсулиновой и лептиновой системами
(Шпаков, 2014, 2016; Шпаков, Деркач, 2015). Нарушение
функций меланокортиновой системы в гипоталамусе играет
исключительно важную роль в этиологии и патогенезе многих
метаболических и эндокринных расстройств, в том числе СД 2-го
типа.
Для создания модели длительного ослабления активности
меланокортиновой сигнальной системы, включающей в качестве
рецепторного компонента МКР 4-го типа, была использована
многократная, на протяжении года, иммунизация крыс с
помощью пептида K-[TSLHLWNRSSHGLHG11–25]-A,
соответствующего участку N-концевого домена МКР 4-го типа
крысы. Для повышения иммуногенности пептид пришивали к
бычьему сывороточному альбумину (Деркач и др., 2014б;
Шпаков и др., 2015а). Уже через девять месяцев после первой
иммунизации у животных повышалась масса тела, нарушалась
толерантность к глюкозе, развивалась инсулиновая
резистентность, и в дальнейшем эти метаболические нарушения
прогрессивно нарастали. Через 13 месяцев после начала
 117
эксперимента у иммунизированных крыс были все признаки
снижения инсулиновой чувствительности (индекс инсулиновой
резистентности HOMA-IR был повышен на 88 % в сравнении с
контролем) и выраженной дислипидемии – повышались уровни
триглицеридов, общего холестерина и атерогенного ЛПНП-
холестерина, а также соотношение ЛПНП/ЛПВП-холестерин и
индекс атерогенности. У животных, которых в те же сроки и по
той же схеме иммунизировали конъюгатом бычьего
сывороточного альбумина с пептидом A-[PTNPYCICTTAH269–
280
]-A, соответствующим третьей внеклеточной петле МКР 3-го
типа крысы, отмечали повышение массы жировой ткани (но не
общей массы тела), нарушение глюкозного гомеостаза и
липидного обмена, что выражалось в повышении уровня
триглицеридов и индекса атерогенности (Шпаков и др., 2015б).
Уровень свободного Т4 в крови крыс, иммунизированных
пептидами, производными МКР 4-го и 3-го типов, был снижен на
19 и 21 %, в то время как уровень общего тироксина менялся в
меньшей степени. Уровень общего Т3 в группах животных,
иммунизированных пептидами, производными МКР 4-го и 3-го
типов, снижался на 26 и 18 %, и различия с контролем были
статистически значимыми. Концентрация ТТГ в крови крыс,
иммунизированных теми же пептидами, повышалась на 86 и 60
%, соответственно, что свидетельствует о развитии
резистентности щитовидной железы к действию этого
гипофизарного гормона. Полученные данные указывают на
развитие гипотиреоза у крыс в условиях длительного подавления
меланокортиновых сигнальных путей, и на ассоциацию
индуцированной таким образом тиреоидной патологии со
снижением чувствительности периферических тканей к инсулину
(Деркач и др., 2014а).
В литературе имеются данные, полученные с помощью
фармакологических подходов, о том, что зависимые от МКР 4-го
типа гипоталамические каскады могут участвовать в регуляции
гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, но взаимосвязь такой
регуляции и инсулиновой резистентности не изучалась (Lechan,
 118
Fekete, 2006; Martin et al., 2006; Preston et al., 2011). Информация
о влиянии зависимых от МКР 3-го типа сигнальных путей на
функции тиреоидной системы до наших исследований
отсутствовала.
Как отмечалось выше, в условиях экспериментального СД
1-го типа гипотиреоз способен ослаблять остроту гипергликемии
и снижать окислительный стресс, хотя снижение уровня
тиреоидных гормонов имеет ряд крайне негативных последствий
для липидного метаболизма и гормональной регуляции
энергетического гомеостаза. Имеются данные о том, что
небольшое снижение уровня тиреоидных гормонов может
привести к улучшению метаболических показателей и
повышению инсулиновой чувствительности при
экспериментальном СД 2-го типа. Наибольший интерес
представляет работа индийских ученых, выполненная ими в 2015
году, на самцах крыс Wistar Albino с СД 2-го типа, различными
формами гипотиреоза и их сочетаниями. СД 2-го типа у крыс
вызывали с помощью шестинедельной высокофруктозной диеты,
гипотиреоз – обработкой пропил-2-тиоурацилом, причем в
зависимости от дозы препарата у животных развивались мягкая
или тяжелая форма гипотиреоза (Ashwini et al., 2015).
Показано, что у крыс с СД 2-го типа уровень ТТГ в крови
оставался в пределах нормы, в то время как у животных с мягкой
и тяжелой формами гипотиреоза он был повышен в 3 и 15 раз,
соответственно. Сочетание гипотиреоза с диабетической
патологией заметно не влияло на степень повышения уровня
гормона. При изучении чувствительности к инсулину было
установлено, что у крыс с сочетанием тяжелой формы
гипотиреоза и СД 2-го типа инсулиновая резистентность была
выражена сильнее, чем у крыс только с СД 2-го типа или только с
тяжелым гипотиреозом. Довольно неожиданные результаты были
получены при изучении группы животных с сочетанием СД 2-го
типа и мягкой формы гипотиреоза, где инсулиновая
резистентность была намного ниже, чем у диабетической группы.
Повышение значения AUC для глюкозной концентрационной
 119
кривой в глюкозотолерантном тесте в группе «СД 2-го типа +
мягкий гипотиреоз» было на 48 % больше, чем в контроле, в то
время как в группе только с одним СД 2-го типа значение AUC
превышало значение этого показателя в контрольной группе на
72 %. Сходные результаты были получены и для маркеров
окислительного стресса. При этом сочетание мягкой формы
гипотиреоза и СД 2-го типа не оказывало восстанавливающего
эффекта на показатели липидного обмена, изменения которых
были сопоставимы с таковыми в группе с СД 2-го типа (Ashwini
et al., 2015). Необходимо отметить, что в случае СД 1-го типа
гипотиреоидное состояние также смягчало проявления
окислительного стресса, как результат улучшения
гликемического гомеостаза, но негативно влияло на липидный
метаболизм (Ahmed et al., 2012).
Основываясь на приведенных выше данных, гипотиреоз
можно рассматривать как один из механизмов для компенсации
гипергликемии при СД 1-го типа, вследствие частичного
восстановления секреции инсулина β-клетками, и при СД 2-го
типа, вследствие повышения чувствительности тканей к
инсулину и улучшения утилизации глюкозы. Однако
обоснованный вывод о защитной роли слабо выраженного
гипотиреоза при диабетической патологии в настоящее время
сделать сложно, поскольку не известно, в какой степени
реализуется этот механизм у пациентов с диабетической
патологией, тем более, что ряд клинических данных
противоречат результатам экспериментальных исследований.

2.2.3.2. Клинические и субклинические формы

гипотиреоза

При изучении метаболического статуса у пациентов с

гипотиреозом были получены данные об ослаблении инсулин-
индуцированного удаления глюкозы, причем заместительная
терапия тиреоидными гормонами, по крайней мере, частично
восстанавливала этот процесс (Rochon et al., 2003; Stanická et al.,
 120
2005; Handisurya et al., 2008). Так у 15 женщин с тяжелой формой
гипотиреоза были в значительной степени снижены
стимулированная инсулином утилизация глюкозы и индекс
инсулиновой чувствительности. Следует отметить, что в
отсутствие лечения у женщин с гипотиреозом также были
повышены уровни глюкагона, адреналина, кортизола, гормона
роста, которые по ряду характеристик являются
функциональными антагонистами инсулина. Лечение
тиреоидными гормонами в значительной степени нормализовало
инсулиновую чувствительность, а также синтез и секрецию
гормонов, регулирующих глюкозный гомеостаз (Stanická et al.,
2005). При этом уровень инсулина и С-пептида проинсулина
натощак у женщин с гипотиреозом практически не отличался от
их значений в контроле. В то же время, другими авторами при
обследовании 12 пациентов с тяжелыми формами гипотиреоза и
11 пациентов с субклиническим гипотиреозом было выявлено
значительное снижение базального уровня инсулина и
повышение стимулированной глюкозой секреции гормона.
Заместительная терапия с помощью тироксина в определенной
степени стабилизировала профиль инсулиновой секреции у обеих
групп гипотиреоидных пациентов и ослабляла инсулиновую
резистентность (Handisurya et al., 2008).
После потребления пищи в мышечной и жировой ткани
пациентов с гипотиреозом в значительной степени снижалась
скорость зависимого от инсулина кровотока и ослаблялась
экстракция глюкозы. С этим во многом и связывают тот факт, что
уровень постпрандиальной глюкозы при гипотиреозе довольно
долго сохраняется на относительно высоком уровне, что является
одним из факторов усиления окислительного стресса и
воспалительных процессов, и провоцирует нарастание
инсулиновой резистентности (Dimitriadis et al., 2006). Очень
низкий расход глюкозы, в сравнении с эутиреоидной
контрольной группой, был выявлен у гипотиреоидных пациентов
в инсулинотолерантном тесте при внутривенном введении
инсулина (Brenta et al., 2009).
 121
Необходимо отметить, что имеются, по крайней мере, два
исследования, в которых не было прослежено четкой взаимосвязи
между гипотиреозом и инсулиновой резистентностью (Harris et
al., 1993; Owecki et al., 2006). Однако в первом случае женщины с
хроническим гипотиреозом в течение длительного времени,
непосредственно перед обследованием, получали лечение
левотироксином. Это, как можно полагать, привело к сохранению
или восстановлению инсулиновой чувствительности мышечных
тканей и хорошо согласуется с положительным эффектом
заместительной терапии тиреоидными гормонами на
чувствительность периферических тканей к инсулину при
гипотиреозе (Harris et al., 1993). Во втором случае обследовали
пациентов с гипотиреозом, который был вызван тотальной
тиреоидэктомией или радиационным облучением
дифференцированного рака щитовидной железы. Подобные
формы гипотиреоидных состояний очень сильно и по этиологии,
и по патогенезу отличаются от классического клинического или
субклинического гипотиреоза (Owecki et al., 2006).
В пользу важной роли даже относительно небольшого
недостатка тиреоидных гормонов и снижения чувствительности
щитовидной железы к ТТГ в регуляции инсулиновой
чувствительности свидетельствуют данные о высокой
встречаемости инсулиновой резистентности у пациентов с
субклиническими формами гипотиреоза (Dessein et al., 2004;
Tuzcu et al., 2005; Handisurya et al., 2008; Singh et al., 2010;
Vyakaranam et al., 2014).
В 2014 году индийскими учеными были обследованы 30
женщин с субклиническим гипотиреозом. Их сравнивали с
контрольной группой, которая включала 30 женщин без
тиреоидной патологии. В гипотиреоидной группе в сравнении с
контролем были статистически значимо повышены уровни ТТГ
(14.20 ± 5.23 против 2.24 ± 1.43 мкЕД/мл, P<0.0001) и инсулина
(9.07 ± 3.41 против 5.28 ± 2.18 мкЕД/мл, P<0.0001) и индекс
инсулиновой резистентности HOMA-IR (2.03 ± 0.95 против 1.05 ±
0.45, P<0.0001), в то время как уровни свободного T3 и T4
 122
находились в пределах нормы. При этом уровень ТТГ
положительно коррелировал как с уровнем инсулина, так и со
значением индекса HOMA-IR, в то время как концентрация
тиреоидных гормонов, напротив, отрицательно коррелировала с
уровнем инсулина и индексом HOMA-IR (Vyakaranam et al.,
2014). О положительной корреляции уровня ТТГ и инсулиновой
резистентности у пациентов с СД 2-го типа сообщали и другие
авторы (Tuzcu et al., 2005; El-Eshmawy et al., 2013).
Турецкие исследователи обследовали 77 пациентов с
субклиническим гипотиреозом (Tuzcu et al., 2005). Было
установлено, что уровень ТТГ в группе гипотиреоидных
пациентов почти в пять раз превышал таковой в контрольной
группе, в то время как уровень свободного тироксина был
достоверно ниже (1.18 ± 0.22 против 1.38 ± 0.26 нг/дл, P<0.001).
Уровень инсулина в гипотиреоидной группе и индекс HOMA-IR
были выше, чем в контроле. При этом была обнаружена
положительная корреляция между уровнем ТТГ и инсулина,
между уровнем пролактина и инсулина, а также между уровнем
пролактина и индексом инсулиновой резистентности. Поскольку
известно, что избыток пролактина в условиях
гиперпролактинемии приводит к нарушению функциональной
активности инсулиновой системы, то повышение уровня этого
гормона при гипотиреозе может рассматриваться, как один из
факторов, вызывающих инсулиновую резистентность (Tuzcu et
al., 2005; Vyakaranam et al., 2014).
Одним из молекулярных механизмов, ведущих к
снижению инсулиновой чувствительности при гипотиреозе,
является недостаток собственно тиреоидных гормонов, в первую
очередь трийодтиронина. На этом основывается высказанная еще
более десяти лет назад гипотеза о том, что инсулин и T3
действуют на глюкозный гомеостаз синергично (Kim et al., 2002).
В соответствии с этой гипотезой при гипотиреоидных состояниях
снижается уровень T3 внутри клетки, что приводит к ослаблению
инсулиновых сигнальных путей и нарушению захвата глюкозы
клетками. Одним из косвенных доказательств этой гипотезы
 123
является то, что лечение тиреоидными гормонами пациентов с
мутацией в гене инсулинового рецептора, вызывающей
инсулиновую резистентность, приводит к улучшению у них тех
метаболических показателей и глюкозного гомеостаза, которые
находятся под контролем инсулина (Skarulis et al., 2010). Однако
эта гипотеза не исключает и других механизмов влияния
гипотиреоза на инсулиновую чувствительность. Так при
субклиническом гипотиреозе, для которого характерна
инсулиновая резистентность, уровень трийодтиронина в тканях
может существенно не меняться, а изменения тиреоидного
статуса связаны с повышением уровня ТТГ, развитием
резистентности к нему щитовидной железы, а также с
нарушениями в системе обратных связей в гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси. Соответственно, использование
заместительной терапии левотироксином при гипотиреозе не
всегда может приводить к нормализации глюкозного гомеостаза,
но в полной мере оправдывает себя при отчетливо выраженном
дефиците тиреоидных гормонов и при наличии серьезных
проблем с обеспечением гликемического контроля (Brenta et al.,
2007; Pearce et al., 2013; Javed, Sathyapalan, 2016).
В свою очередь плохой гликемический контроль при СД
2-го типа может стать важнейшим фактором для развития
субклинического гипотиреоза. Так встречаемость этой
тиреоидной патологии существенно повышается у диабетических
больных с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) выше 9
%, причем эти корреляции наиболее характерны для женщин
старше 60 лет (Cho et al., 2016). При этом в основе взаимосвязи
между плохим гликемическим контролем и субклиническим
гипотиреозом лежит инсулиновая резистентность, ассоциация
которой с гипотиреоидными состояниями обсуждалась выше
(Tuzcu et al., 2005; Maratou et al., 2010).
 124
2.3. Сахарный диабет и рак щитовидной железы

Вопрос о причинно-следственных взаимосвязях между

СД и злокачественными опухолями щитовидной железы в
настоящее время до конца не решен. Однако получены
многочисленные свидетельства в пользу того, что у пациентов с
СД 2-го типа, в основном женского пола, заболеваемость раком
щитовидной железы достоверно выше, чем в остальной
популяции (Coughlin et al., 2004; Shih et al., 2012). Так при
обследовании большого числа женщин с СД 2-го типа отношение
рисков (hazard ratio, HR), характеризующее вероятность развития
рака щитовидной железы по сравнению с недиабетическими
пациентами, составило от 1.37 до 1.61 (Chodick et al., 2010;
Meinhold et al., 2010; Aschebrook-Kilfoy et al., 2011).
У мужчин с СД 2-го типа встречаемость рака щитовидной
железы лишь немного повышена, на что указывают значения HR
в диапазоне от 1.2 до 1.3 (Adami et al., 1991; Wideroff et al., 1997).
Более того, согласно данным ряда авторов, риск развития рака
щитовидной железы у мужчин с СД 2-го типа и без
диабетической патологии практически не различается – значения
HR близки к единице (Kuriki et al., 2007; Chodick et al., 2010;
Aschebrook-Kilfoy et al., 2011). Необходимо отметить, что при СД
2-го типа повышен, и в ряде случаев в значительной степени,
риск развития других онкологических заболеваний, в том числе
рака толстой кишки, поджелудочной железы, печени, почек,
молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, а
также неходжкинских лимфом (Coughlin et al., 2004; Inoue et al.,
2006; Tseng et al., 2009; Tseng, 2011a, 2011b, 2012).
Наряду с более высокой встречаемостью рака
щитовидной железы у пациентов с СД 2-го типа, само
заболевание проходит, как правило, более агрессивно,
сопровождается интенсивным метастазированием и
характеризуется более высокой смертностью. При наблюдении в
течение пяти лет больных СД 2-го типа с
высокодифференцированным раком щитовидной железы у 24.6 %
 125
из них было обнаружено прогрессирование опухоли, что на 41 %
превосходит этот показатель у пациентов без диабетической
патологии (Chen et al., 2013). Пяти-, десяти- и двадцатилетняя
выживаемость пациентов с высокодифференцированным раком
щитовидной железы в группах с СД 2-го типа и без него
составила 82.2 и 94.9 %, 72.9 и 91.4 %, 36.5 и 61.3 %,
соответственно. Менее благоприятный прогноз рака щитовидной
железы у пациентов с СД 2-го типа необходимо учитывать при
выборе стратегии его лечения, отдавая предпочтение
хирургическим методам (Chen et al., 2013).
Основными факторами, которые могут быть вовлечены в
развитие рака щитовидной железы у пациентов с СД 2-го типа,
являются увеличение индекса массы тела, повышение уровня
инсулина и ТТГ, длительное воздействие на организм
повышенного уровня глюкозы и триглицеридов, острый дефицит
витамина D, использование антидиабетических препаратов –
инсулина и производных сульфонилмочевины (Aschebrook-Kilfoy
et al., 2011; Shih et al., 2012) (рис. 13). Несмотря на то, что
заболеваемость раком щитовидной железы у пациентов с СД 1-го
типа практически не изучена, для этой формы диабетической
патологии также характерно наличие ряда факторов, которые
могут спровоцировать развитие тиреоидной онкопатологии.
Среди них повышение содержания ТТГ, являющееся следствием
АИТ, транзиторное повышение уровня инсулина вследствие
неадекватной инсулиновой терапии, сильно выраженная
гипергликемия, окислительный стресс, нарушения липидного
обмена и усиление активности факторов воспаления.
Наиболее важным фактором, провоцирующим рак
щитовидной железы, является повышенный уровень ТТГ,
который выявляется у значительной части пациентов с СД. Этот
гипофизарный гормон действует на фолликулярные клетки
щитовидной железы и запускает в них сигнальные каскады,
которые участвуют в регуляции их роста и дифференцировки
(Haymart et al., 2008; Boelaert, 2009).
126
 127
Рис. 13. Патофизиологические взаимосвязи между сахарным диабетом
и раком щитовидной железы.
СД может влиять на рост и пролиферацию фолликулярных клеток
щитовидной железы по нескольким путям. В условиях
гиперинсулинемии, типичной для СД 2-го типа, инсулин, который
структурно и функционально близок инсулиноподобному фактору
роста-1, мощному митогенному и онкогенному ростовому фактору,
способен оказывать выраженный ростстимулирующий эффект на
фолликулярные клетки. Высокие концентрации ТТГ гиперактивируют
сигнальный каскад, включающий рецептор ТТГ, G-белок
стимулирующего типа, и нижележащие эффекторные белки – ферменты
аденилатциклазу, катализирующую образование цАМФ, и цАМФ-
зависимую протеинкиназу А. Повышение массы тела вызывает
повышение продукции адипокинов, которые обладают митогенным
потенциалом. Антидиабетические препараты, такие как производные
сульфонилмочевины, а также инъекционный инсулин также вносят
заметный вклад в повышение уровня инсулина. Гипергликемия и
гипертриглицеридемия нарушают окислительно-восстановительный
баланс и генерируют активные формы кислорода, которые обладают
сильно выраженным ростстимулирующим действием. Дефицит
витамина D снижает активность D2-дейодиназы, уровень T3 и
экспрессию гена, кодирующего инсулинозависимый глюкозный
транспортер GLUT4, что приводит к повышению уровней ТТГ и
инсулина и вносит дополнительный вклад в усиление митогенного
потенциала (по Shih et al., 2012).

Повышение уровня инсулина также может запускать

процессы канцерогенеза в щитовидной железе, поскольку
инсулин обладает мощным митогенным действием и
стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной
железы как через собственные рецепторы, так и через рецепторы
родственного ему инсулиноподобного фактора роста-1. Наряду с
этим, инсулин усиливает регуляторные эффекты самого ТТГ
(Pisarev, 2010). Косвенно о синергичности действия ТТГ и
инсулина на пролиферацию фолликулярных клеток,
свидетельствуют данные о том, что обработка этих клеток ТТГ
совместно c инсулиноподобным фактором роста-1,
 128
функциональным и структурным гомологом инсулина, приводит
к намного более выраженному митогенному эффекту в сравнении
с клетками, которые обрабатывали только одним ТТГ
(Tramontano et al., 1986). Если учесть, что инсулин способен
активировать рецепторы инсулиноподобного фактора роста-1 или
гетеродимеры, включающие субъединицы рецепторов инсулина и
инсулиноподобного фактора роста-1, в то время как
инсулиноподобный фактор роста-1 может перекрестно, хотя и с
низкой аффинностью, связываться с рецепторами инсулина, то
предположение о синергичности действия инсулина и ТТГ
представляется вполне обоснованным.
Имеются данные о взаимосвязи между резистентностью к
инсулину, типичной для СД 2-го типа и метаболического
синдрома, и повышенным риском развития рака щитовидной
железы и узлового зоба (Rezzonico et al., 2009; Gursoy, 2010). Так
при обследовании 20 женщин с дифференцированным раком
щитовидной железы у 50 % из них была обнаружена
резистентность к инсулину, в то время как в контрольной группе
этот показатель не превышал 10 %. Более того, если у пациентов
с индексом массы тела ниже 25 ассоциация между раком
щитовидной железы и инсулиновой резистентностью была
выявлена в 30 % случаев, то у пациентов с индексом массы тела,
превышающим 25 – в 70 % случаев. Показано также, что у
пациентов с папиллярной формой рака резистентность к
инсулину отмечалась в 56 % случаев, а у пациентов с
фолликулярной формой рака щитовидной железы – в 25 %
(Rezzonico et al., 2009).
В пользу онкогенного потенциала инсулина
свидетельствуют данные о том, что лечение диабетических
пациентов инсулином и особенно его пролонгированными
аналогами приводит к повышению риска возникновения
онкологических заболеваний, в том числе колоректального рака
(Smith, Gale, 2009). Определенный вклад в повышение уровня
ТТГ и инсулина вносит значительное снижение содержания
витамина D, которое наблюдается у 70 % больных СД
 129
(Aschebrook-Kilfoy et al., 2011). Снижение концентрации
витамина D приводит к снижению активности D2-дейодиназы,
которая осуществляет превращение тироксина в трийодтиронин.
Снижение уровня T3 по механизму обратной связи повышает
содержание ТТГ, а также заметно ослабляет экспрессию инсулин-
зависимого глюкозного транспортера GLUT4 в мышцах и
жировой тканях, что приводит к инсулиновой резистентности и
повышению уровня инсулина. Сочетанное повышение уровня
ТТГ и инсулина способствует усилению их канцерогенного
потенциала по отношению к фолликулярным клеткам
щитовидной железы (Aschebrook-Kilfoy et al., 2011).
Важную роль в развитии рака щитовидной железы при
СД играет усиление активности прооксидантных систем и
повышение содержания активных форм кислорода. С
использованием экспериментальной модели СД было показано,
что концентрация перекиси водорода в щитовидной железе
диабетических крыс существенно выше в сравнении с
контрольными животными. Ее повышение является следствием
усиления продукции перекиси двойными оксидазами (dual
oxidase, DUOX), на что указывает как повышение экспрессии
генов DUOX1 и DUOX2, кодирующих эти ферменты, так и
активности двойных оксидаз. Выявлено значительное повышение
экспрессии гена NOX4, кодирующего никотинамид-
адениндинуклеотидфосфат-оксидазу-4. Этот фермент широко
представлен в тканях щитовидной железы и контролирует в них
окислительно-восстановительный баланс (Carvalho, Dupuy, 2013).
В экспериментах in vitro было установлено, что инсулин и ТТГ
снижают активность двойных оксидаз и экспрессию гена DUOX1
в PCCL3 клетках щитовидной железы крысы, и этот их эффект
частично блокируется ингибиторами протеинкиназы А.
Полученные данные указывают на то, что регуляция активности
двойных оксидаз осуществляется через посредство цАМФ-
зависимых сигнальных каскадов как непосредственно через
сопряженный с Gs-белком рецептор ТТГ, так и опосредованно
через взаимодействие инсулиновой сигнальной системы с
 130
эффекторными звеньями аденилатциклазной сигнальной
системы. Экспрессия генов DUOX1 и NOX4 и продукция
перекиси водорода заметно повышаются при помещении
культуры тиреоцитов в среду с повышенным содержанием
глюкозы.
Полученные данные свидетельствуют о том, что в
условиях СД основными причинами усиления окислительного
стресса в щитовидной железе являются не только снижение
уровня инсулина и ТТГ или развитие резистентности тиреоцитов
к ТТГ, а также и гипергликемия. Необходимо отметить, что
активность большинства ферментов антиоксидантной защиты в
щитовидной железе крыс с СД при этом не меняется, за
исключением активности глутатионпероксидазы-3, которая
заметно повышена. Имеются данные о том, что
глутатионпероксидаза в щитовидной железе играет важную роль
в разрушении избытка перекиси водорода, образующегося в
условиях патологических состояний, что, как можно полагать, и
объясняет значительное повышение ее активности при СД (Santos
et al., 2013).

2.4. Изменения функциональной активности

компонентов тиреоидной системы при сахарном диабете

2.4.1. Сигнальные пути тиреотропного гормона при

сахарном диабете

Имеется много свидетельств в пользу того, что в условиях

СД ослабляется активность регулируемых ТТГ сигнальных путей
в тиреоцитах, что ведет к резистентности ткани щитовидной
железы к действию ТТГ и снижению зависимой от него
продукции тиреоидных гормонов. Однако исследований
функционального состояния компонентов тиреоидной системы
при СД очень мало, причем большинство работ посвящено
изучению деструктивных изменений в тканях щитовидной
 131
железы, которые приводят к снижению числа клеток, способных
адекватно реагировать на ТТГ, а не к изучению собственно
сигнальной трансдукции (Bestetti et al., 1987; Liu, Shu, 1996;
Nascimento-Saba et al., 1998).
Как отмечалось выше, основной сигнальной системой,
которая в щитовидной железе связывает рецептор ТТГ с
внутриклеточными эффекторными белками, ответственными за
синтез и секрецию Т4, является чувствительная к ТТГ
аденилатциклазная сигнальная система. Именно ее активность в
значительной степени определяет повышение уровня тироксина в
ответ на воздействие ТТГ (Chen et al., 2007). Нами было
проведено детальное исследование функционального состояния
аденилатциклазной сигнальной системы в тканях щитовидной у
самцов крыс Wistar с различными моделями СД 1-го типа.
Изучали 30-ти суточную модель острого СД 1-го типа,
индуцированную однократной обработкой крыс с помощью
стрептозотоцина (65 мг/кг), краткосрочную (30 суток) и
пролонгированную (210 суток) модели мягкого СД 1-го типа,
которые вызывали с помощью последовательных инъекций
стрептозотоцина в первый, 10-й и 75-й дни эксперимента в дозах
от 30 до 40 мг/кг. Было показано, что базальная активность
аденилатциклазы и ее стимуляция дитерпеном форсколином,
непосредственно действующим на каталитический сайт
аденилатциклазы, во фракциях плазматических мембран,
выделенных из тканей щитовидной железы всех групп
диабетических крыс, заметно не менялись. Исключение
составило только небольшое снижение базальной активности у
животных с пролонгированной моделью мягкого СД 1-го типа.
Это свидетельствует о том, что каталитические потенции
фермента аденилатциклазы в щитовидной железе диабетических
крыс сохраняются. Стимулирующий эффект
гуанилилимидодифосфата, негидролизуемого аналога ГТФ, в
щитовидной железе диабетических крыс был достоверно снижен,
в условиях острого и пролонгированного мягкого СД 1-го типа –
почти в два раза. Эти данные указывают на ослабление
 132
активности гетеротримерных Gs-белков, мишеней
гуанилилимидодифосфата, которые являются сопрягающим
компонентом между рецепторами серпантинного типа и
аденилатциклазой (Деркач и др., 2013; Мойсеюк и др., 2014).
Во всех группах крыс с СД 1-го типа был достоверно
снижен стимулирующий аденилатциклазу эффект ТТГ. У крыс с
острым СД 1-го типа прирост активности фермента, вызванный
этим гормоном, снижался на 46 % в сравнении с контролем, у
крыс с 30-ти и 210-ти суточным мягким СД 1-го типа – на 18 и 34
%. Эти данные указывают на то, что одной из ключевых причин
резистентности щитовидной железы к действию ТТГ и
развивающегося вследствие этого тиреоидного дефицита при СД
1-го типа является нарушение процесса передачи генерируемого
ТТГ сигнала через аденилатциклазную сигнальную систему в
тиреоцитах.
Следует отметить, что наряду с ТТГ, в мембранах,
выделенных из тканей щитовидной железы диабетических
животных, ослаблялись стимулирующие аденилатциклазу
эффекты ряда других гормонов, функции которых напрямую не
связаны с синтезом и секрецией тиреоидных гормонов. Так у
крыс с острым СД 1-го типа снижался стимулирующий эффект β-
агониста изопротеренола, регулирующего микроциркуляцию
крови в щитовидной железе, а в условиях пролонгированного
мягкого СД 1-го типа ослаблялся стимулирующий эффект
пептидного гормона PACAP-38 (pituitary adenylyl cyclase-activated
peptide-38), который через рецепторы VIP/PACAP-семейства
активирует цАМФ-зависимые сигнальные каскады. В настоящее
время имеется много данных о том, что PACAP-38 вовлечен в
регуляцию роста, регенерации и дифференцировки клеток
щитовидной железы (Chen et al., 1993; Fahrenkrug, Hannibal, 2011;
Tanguy et al., 2011). Имеются также данные о тесном
взаимодействии в тиреоцитах между сигнальными каскадами,
которые регулируются ТТГ и PACAP-38. Необходимо отметить,
что у крыс с краткосрочной острой формой СД 1-го типа, у
которых в значительной степени снижались стимулирующие
 133
аденилатциклазу эффекты гуанилилимидодифосфата и ТТГ,
отмечали небольшое повышение эффекта PACAP-38 (Деркач и
др., 2013; Мойсеюк и др., 2014). Полученные результаты
свидетельствуют о том, что снижение функциональной
активности Gs-белков и ослабление стимулирующих
аденилатциклазу сигнальных путей, регулируемых ТТГ, может в
определенной степени компенсироваться усилением PACAP-38-
зависимых сигнальных путей. Возможной причиной этого
является повышение экспрессии рецепторов VIP/PACAP-
семейства. Это позволяет на начальных этапе развития
диабетической патологии сохранить регуляторное влияние
PACAP-38 на рост и регенерацию клеток щитовидной железы в
условиях деструктивных процессов, вызванных острым СД 1-го
типа (Мойсеюк и др., 2014).
Важную роль в снижении активности регулируемых ТТГ
сигнальных каскадов и в развитии резистентности тиреоцитов к
ТТГ играет выработка специфичных аутоантител к ТТГ, которая
отчетливо повышается в условиях СД (Unnikrishnan et al., 2006).
В большинстве случаев эти антитела являются стимулирующими,
активируя рецепторы ТТГ и повышая уровень цАМФ в
тиреоцитах. Длительное воздействие таких антител приводит к
запуску по механизму отрицательной обратной связи
десенситизации рецепторов ТТГ, активации систем,
ответственных за деградацию цАМФ, подавлению активности
цАМФ-зависимых транскрипционных факторов. Следствием
этого является развитие резистентности щитовидной железы к
ТТГ. Наряду со стимулирующими антителами, при СД
вырабатываются и блокирующие рецептор ТТГ антитела,
которые специфично связываются с лигандсвязывающими
сайтами рецептора ТТГ, действуя как антагонисты или
инверсионные агонисты, и вызывают снижение базальной или
стимулированной ТТГ активности рецепторов.
Проведенное в 2006 году индийскими медиками
обследование 74 пациентов с СД 1-го типа показало, что у 13
пациентов (18 %) имелись специфичные к рецептору ТТГ
 134
антитела. Только у двух пациентов, имеющих положительную
реакцию на антитела к рецептору ТТГ, были выявлены антитела к
ТПО, и это несмотря на то, что встречаемость последних
составила 28 %. Семь из 13 пациентов с положительной реакцией
на антитела к рецептору ТТГ имели выраженные нарушения
функций щитовидной железы, причем их тиреоидный статус
различался и включал гипотиреоидные, гипертиреоидные и
эутиреоидные состояния. Важно отметить необходимость поиска
аутоантител к рецептору ТТГ у эутиреоидных пациентов,
поскольку раннее их обнаружение и функциональная
идентификация позволит смягчить или предотвратить развитие
тиреоидной патологии, причиной которой эти антитела являются.
Высокая встречаемость антител к рецептору ТТГ при СД
1-го типа была показана Блиддалом и соавторами, которые
обследовали 46 пациентов и с помощью радиорецепторного
метода выявили антитела у 22 % из них. При идентификации
антител по их способности стимулировать активность
аденилатциклазы была установлена еще более высокая их
встречаемость – антитела к рецептору ТТГ выявлялись у 33 %
пациентов (Bliddal et al., 1984). При обследовании 63 детей с СД
1-го типа у 4.8 % из них также были обнаружены антитела к
рецептору ТТГ (López Medina et al., 2004). Следует отметить, что
у здоровых добровольцев встречаемость антител к рецептору
ТТГ очень низкая. Так, например, при обследовании 282 жителей
Кавказа только у одного из них были идентифицированы такие
антитела (Costagliola et al., 1999). Сходные результаты были
получены при обследовании здоровых людей в других
этнических группах (Vadivelu et al., 1990).

2.4.2. Дейодиназы при диабете

Поскольку дейодиназы в значительной степени

определяют синтез и деградацию тиреоидных гормонов, в
первую очередь основного эффектора тиреоидной оси –
 135
трийодтиронина, то изменение активности дейодиназ, а также
нарушение механизмов их регуляции являются важнейшими
факторами в развитии дисфункций тиреоидной системы при СД и
связанных с ними метаболических нарушений. Не исключена и
обратная ситуация, когда изменения активности дейодиназ могут
стать триггером в развитии диабетической патологии.
Полиморфизмы в гене Dio2, кодирующем D2-дейодиназу,
ассоциированы с инсулиновой резистентностью и СД 2-го типа
(Mentuccia et al., 2002; Canani et al., 2006; Dora et al., 2010;
Estivalet et al., 2010; Leiria et al., 2014; Yalakanti, Dolia, 2016).
Обнаружены отчетливо выраженные ассоциации полиморфизма в
гене DIO2 человека, который заключается в одиночной замене
A/G и представляет собой замещение остатка Thr в позиции 92 на
остаток Ala (Thr92Ala, rs225014, A/G), с инсулиновой
резистентностью и снижением скорости утилизации глюкозы (на
20 %) у женщин европеоидной расы с ожирением (Mentuccia et
al., 2002). Этот полиморфизм также обнаружен у пациентов с СД
2-го типа с сильно выраженной инсулиновой резистентностью.
При обследовании 183 пациентов с диагностированным СД 2-го
типа было показано, что индекс инсулиновой резистентности
HOMA-IR у тех из них, кто имел полиморфизм Thr92Ala, был
достоверно выше, чем у пациентов с нормальным геном,
кодирующим D2-дейодиназу (Canani et al., 2006). Установлена
более высокая встречаемость полиморфизма Thr92Ala у
этнических групп с повышенным риском развития инсулиновой
резистентности, метаболического синдрома и СД 2-го типа, в том
числе у североамериканских и мексиканских индейцев (Mentuccia
et al., 2002; Dora et al., 2010). При изучении пациентов с СД 2-го
типа, гомозигот по Thr92Ala полиморфизму (генотип Ala/Ala),
было обнаружено снижение у них активности D2-дейодиназы и
соотношения тиреоидных гормонов – T3/T4, в то время как
уровень тироксина и ТТГ, напротив, был повышен. Все пациенты
характеризовались более высоким уровнем глюкозы натощак,
плохим гликемическим контролем и выраженными нарушениями
окислительно-восстановительного баланса. У пациентов с
 136
генотипами Thr/Thr и Thr/Ala существенных изменений
активности D2-дейодиназы и тиреоидного статуса отмечено не
было, в меньшей степени была нарушена толерантность к
глюкозе (Estivalet et al., 2010; Yalakanti, Dolia, 2016). Важно
отметить, что в образцах тканей пациентов с полиморфным
Thr92Ala вариантом гена Dio2 была отмечена сниженная
дейодиназная активность, хотя при экспрессии мутантного
варианта гена в HEK-293-клетках заметного снижения
ферментативной активности D2-дейодиназы выявлено не было
(Canani et al., 2006).
При сочетании полиморфизма Thr92Ala (генотип Ala/Ala)
и полиморфизма Pro12Ala (rs1801282) в гене, кодирующем
рецептор-γ2, активируемый пероксисомными пролифераторами
(PPAR-γ2), отмечали синергичность негативного эффекта этих
полиморфизмов на инсулиновую резистентность у пациентов с
СД 2-го типа, что выражалось в достоверном возрастании
индекса HOMA-IR (Estivalet et al., 2010). Полиморфизм Thr92Ala
(rs225014) может сочетаться с другим полиморфизмом в гене
Dio2, который расположен в его 3’-нетранслируемой области –
rs205017 (A/T) (Leiria et al., 2014). Пациенты с СД 2-го типа с
комбинацией полиморфизмов Thr92Ala (rs225014) и A/T
(rs205017) с генотипами T/T и Ala/Ala, соответственно,
характеризовались очень высокими индексами HOMA-IR в
сравнении с пациентами с другими генетическими комбинациями
и имели сильно ослабленную конверсию Т4 в Т3 в скелетных
мышцах и жировой ткани. Снижение уровня Т3 в тканях
приводит к локальному гипотиреозу и ослаблению Т3-зависимой
регуляции экспрессии ряда генов, вовлеченных в регуляцию
гомеостаза глюкозы, в том числе гена, кодирующего инсулин-
зависимый глюкозный транспортер GLUT4, что, в конечном
итоге, и вызывает усиление инсулиновой резистентности.
Следует отметить, что первые данные о регуляции тиреоидными
гормонами функциональной активности GLUT4 относятся еще к
1990-м годам, когда было показано, что введение Т3 самцам крыс
с ожирением и признаками СД 2-го типа на 40–70 % повышает
 137
уровень мРНК гена Glut4 и количество белка GLUT4 в скелетных
мышцах животных, усиливает захват глюкозы мышечными
клетками и заметно ослабляет гиперинсулинемию (Weinstein et
al., 1994; Torrance et al., 1997).
Предиабетические состояния могут быть вызваны не
только полиморфизмом гена Dio2, но и снижением экспрессии
функционально активной D2-дейодиназы. Так в подкожном и
висцеральном жире пациентов с ожирением и метаболическим
синдромом было отмечено значительное снижение экспрессии и
ферментативной активности D2-дейодиназы, причем экспрессия
гена Dio2 в наибольшей степени снижалась в висцеральной
жировой клетчатке (Kurylowicz et al., 2015). Результатом этого
было снижение экспрессии генов, ответственных за термогенез, и
снижение чувствительности жировой ткани к гормональным
агентам с липолитической активностью, в первую очередь к
агонистам β-адренергических рецепторов.
Одним из важных регуляторов активности D2-
дейодиназы является витамин D, продукция и метаболизм
которого при СД, в первую очередь при тяжелых формах СД 1-го
типа нарушаются. Установлено, что при обработке крыс со
стрептозотоциновым СД 1-го типа с помощью витамина D3 в
печени и мозге животных восстанавливалась сниженная в
условиях диабетической патологии экспрессия гена Dio2, а также
нормализовалась конверсия тироксина в трийодтиронин, что
выражалось в повышении концентрации T3 до ее контрольного
уровня (Alrefaie, Awad, 2015). Эти данные указывают на то, что
витамин D3 может рассматриваться, как препарат для
восстановления тиреоидного статуса в условиях диабетической
патологии, ассоциированной со снижением уровня T3.
В пользу тесной ассоциации нарушений сигнальных
путей витамина D у пациентов с сочетанием СД 1-го типа и АИТ
свидетельствуют данные бразильских ученых при изучении ими
полиморфизма в гене, кодирующем рецептор витамина D – VDR
FokI (rs10735810). Было установлено, что полиморфизм VDR
FokI с высокой частотой встречается у пациентов с СД 1-го типа
 138
с тиреоидной патологией и ассоциирован с повышенными
титрами антител к ТПО и глутаматдекарбоксилазе (Mory et al.,
2016). Таким образом, дефицит различных форм витамина D и
нарушения в его сигнальных путях могут рассматриваться, как
один из факторов развития тиреоидной недостаточности, и
имеются веские основания полагать, что ключевую роль здесь
играет ослабление конверсии тироксина в трийодтиронин.
Подавление активности D3-дейодиназы также способно
привести к нарушению толерантности к глюкозе и развитию
диабетического состояния, однако механизмы в этом случае
существенно отличаются от таковых при снижении активности
D2-дейодиназы. Различия обусловлены тем, что в отличие от D2-
дейодиназы, осуществляющей синтез биологически активного Т3,
D3-дейодиназа инактивирует Т4 и Т3 до реверсного T3 и Т2, то
есть обладает противоположным действием в отношении
регуляции Т3-зависимой экспрессии генов (Gereben et al., 2008).
Нокаут гена, кодирующего D3-дейодиназу, приводит к
блокированию ее активности в β-клетках поджелудочной железы,
в которых осуществляется синтез и секреция инсулина.
Вследствие этого у D3KO-мышей, лишенных гена Dio3,
отмечается уменьшение размеров панкреатических островков,
снижение массы β-клеток и содержания в них инсулина, а также
снижение целого ряда панкреатических генов, которые
ответственны за чувствительность β-клеток к глюкозе,
продукцию и секрецию инсулина. Весь этот комплекс нарушений
функционирования панкреатических β-клеток у D3KO-мышей
приводит к нарушению толерантности к глюкозе и развитию
диабетической патологии (Medina et al., 2011, 2014). При этом
снижения чувствительности периферических тканей, в первую
очередь скелетных мышц, к инсулину не происходит. Отмечено,
что нарушение зависимых от D3-дейодиназы процессов в ходе
эмбрионального и раннего постнатального развития приводит к
нарушению созревания β-клеток и, в конечном итоге, снижает
продукцию ими инсулина и нарушает глюкоза-стимулированную
секрецию инсулина.
 139
Снижение активности D3-дейодиназы в поджелудочной
железе во взрослом состоянии также вызывает инсулиновый
дефицит. Доказательством этого являются эксперименты по
подавлению активности Hedgehog-зависимых сигнальных путей
и(или) фактора-1α, индуцируемого гипоксией (HIF-1α), в
панкреатических островках взрослых мышей. Имеются данные о
том, что Hedgehog-путь и фактор HIF-1α усиливают экспрессию
гена Dio3 и, тем самым, снижают уровень тиреоидных гормонов
в клетках, в том числе в β-клетках (Dentice et al., 2007; Simonides
et al., 2008). Ингибирование циклопамином Hedgehog-пути
приводит к снижению синтеза и секреции инсулина β-клетками
(Thomas et al., 2000). Необходимо отметить, что избыток
тиреоидных гормонов в условиях тиреотоксикоза приводит к
снижению количества секретируемого панкреатическими β-
клетками инсулина и нарушению их ответа на глюкозу
(Dimitriadis, Raptis, 2001), причем первые сведения о негативном
влиянии избытка тиреоидных гормонов на продукцию инсулина
были получены еще 40 лет назад (Lenzen et al., 1975).
Функционально повышение уровня тиреоидных гормонов при
тиреотоксикозе сходно с подавлением активности D3-дейодиназы
у D3KO-мышей – в обоих случаях осуществляется токсическое
воздействие тиреоидных гормонов на инсулинпродуцирующую
функцию поджелудочной железы, что, в конечном итоге, может
привести к СД 2-го типа.

2.4.3. Рецепторы тиреоидных гормонов при диабете

Рецепторы тиреоидных гормонов играют ключевую роль

в регуляции метаболических процессов в ЦНС и на периферии и,
в первую очередь, в контроле липидного гомеостаза. Несмотря на
это, информация о функциональной активности ТР при СД и
метаболическом синдроме в настоящее время очень скудная.
Имеется много работ, в которых изучается влияние агонистов ТР
на инсулиновую чувствительность, углеводный и липидный
метаболизм в условиях диабетической патологии и
 140
метаболического синдрома, но практически отсутствуют
исследования по изучению того, каким образом эти заболевания
влияют на распределение, экспрессию, активность и механизмы
действия ТР при СД 1-го и 2-го типа. Исключение составляют
данные об экспрессии ТР в жировой ткани при СД 2-го типа и
ожирении (Nannipieri et al., 2009; Kurylowicz et al., 2015).
В подкожной жировой клетчатке пациентов с
патологическим ожирением и СД 2-го типа с отчетливо
выраженной инсулиновой резистентностью было обнаружено
снижение на 33 % количества ТРα1, причем в той же ткани
отмечали снижение на 67 % количества рецептора ТТГ. Сходная
картина отмечалась и в висцеральной жировой клетчатке. Через
год после операции по шунтированию желудка отмечали
нормализацию индекса массы тела и повышение на 70 и 150 %
количества ТРα1 и рецептора ТТГ в подкожной жировой
клетчатке. При этом отмечали снижение повышенных при
патологическом ожирении и СД 2-го типа уровней ТТГ и Т3
(Nannipieri et al., 2009). При обследовании 58 пациентов с
ожирением и признаками метаболического синдрома было
выявлено снижение экспрессии генов, кодирующих ТРα и ТРβ,
как в подкожной, так и в висцеральной жировой клетчатке
(Kurylowicz et al., 2015). Поскольку трийодтиронин через
посредство ТРα и ТРβ усиливает экспрессию целого ряда генов,
которые кодируют белки, вовлеченные в термогенез, в первую
очередь белков UCP-(uncoupling proteins)-семейства (Silva,
Bianco, 2008), то снижение уровня ТР приводит к нарушению
выработки тепловой энергии митохондриями бурого жира. Более
того, нарушение функциональной активности ТР может привести
к нарушению конверсии белого жира в бурый и бежевый жир,
что является одним из факторов повышения массы тела за счет
накопления белого жира и приводит к нарушению
терморегуляции, за которую в основном отвечают адипоциты
бурого и бежевого жира (Lin et al., 2015).
 141

ЛИТЕРАТУРА

Деркач К.В., Мойсеюк И.В., Шпаков А.О. Влияние

пролонгированного стрептозотоцинового диабета на функционирование
щитовидной железы у крыс // Доклады Академии наук. 2013. Т. 251. №
6. С. 691–694.
Деркач К.В., Шпакова Е.А., Жарова О.А., Бондарева В.М.,
Шпаков А.О. Влияние иммунизации крыс БСА-конъюгированным
пептидом 269–280 меланокортинового рецептора 3-го типа на
метаболические показатели и функции щитовидной железы //
Цитология. 2014а. Т. 56. № 11. C. 850–857.
Деркач К.В., Шпакова Е.А., Жарова О.А., Шпаков А.О.
Метаболические изменения у крыс, иммунизированных БСА-
конъюгатом пептида, производного N-концевого участка
меланокортинового рецептора 4-го типа // Доклады Академии наук.
2014б. Т. 458. № 1. C. 102–105.
Мойсеюк И.В., Деркач К.В., Шпаков А.О. Функциональная
активность щитовидной железы у самцов крыс с острым и мягким
стрептозотоциновым диабетом // Журн. эвол. биохим. физиол. 2014. T.
50. № 4. С. 275–284.
Шпаков А.О. Роль нарушений в гормональных сигнальных
системах в этиологии и патогенезе сахарного диабета // Журн. эвол.
биохим. физиол. 2014. T. 50. № 6. С. 482–486.
Шпаков А.О. Аденилатциклазная система в норме и при
диабетической патологии. СПб: Издательство Политехнического
университета. 2016. 188 с.
Шпаков А.О., Деркач К.В. Гормональные системы мозга и
сахарный диабет 2-го типа. СПб: Издательство Политехнического
университета. 2015. 252 с.
Шпаков А.О., Деркач К.В., Жарова О.А., Шпакова Е.А.
Функциональная активность аденилатциклазной системы в мозге крыс с
метаболическим синдромом, вызванным иммунизацией пептидом 11–25
меланокортинового рецептора 4-го типа // Нейрохимия. 2015а. Т. 32. №
1. С. 37–47.
Шпаков А.О., Деркач К.В., Жарова О.А., Шпакова Е.А.,
Бондарева В.М. Изменение чувствительности аденилатциклазы к
гормонам в мозге, миокарде и семенниках крыс, иммунизированных
БСА-конъюгированным пептидом 269–280 меланокортинового
 142
рецептора 3-го типа // Биологические мембраны. 2015б. Т. 32. № 1. С.
20–32.
Adami H.O., McLaughlin J., Ekbom A., Berne C., Silverman D.,
Hacker D., Persson I. Cancer risk in patients with diabetes mellitus // Cancer
Causes Control. 1991. V. 2. P. 307–314.
Ahmed O.M., Gabar M.A., Ali T.M. Impacts of the coexistence of
diabetes and hypothyroidism on body weight gain, leptin and various
metabolic aspects in albino rats // J. Diabetes Complications. 2012. V. 26. P.
491–500.
Al-Geffari M., Ahmad N.A., Al-Sharqawi A.H., Youssef A.M.,
Alnaqeb D., Al-Rubeaan K. Risk factors for thyroid dysfunction among type
2 diabetic patients in a highly diabetes mellitus prevalent society // Int. J.
Endocrinol. 2013. V. 2013. 417920. doi: 10.1155/2013/417920.
Akbar D.H., Ahmed M.M., Al-Mughales J. Thyroid dysfunction and
thyroid autoimmunity in Saudi type 2 diabetics // Acta Diabetologica. 2006.
V. 43. P. 14–18.
Alrefaie Z., Awad H. Effect of vitamin D3 on thyroid function and
de-iodinase 2 expression in diabetic rats // Arch. Physiol. Biochem. 2015. V.
121. P. 206–209.
Althausen T.L., Stockholm M. The influence of the thyroid gland on
absorption in the digestive tract // Am. J. Physiol. 1938. V. 123. P. 577–588.
Araujo D.B., Barone B., Melleti N.F., Dantas J.R., Oliveira M.M.,
Zajdenverg L., Tortora R.P., Vaisman M., Milech A., Oliveira J.E., Rodacki
M. Thyroid disorders are common in first-degree relatives of individuals with
type 1 diabetes mellitus // Arch. Endocrinol. Metab. 2015. V. 59. P. 112–115.
Aschebrook-Kilfoy B., Sabra M.M., Brenner A., Moore S.C., Ron
E., Schatzkin A., Hollenbeck A., Ward M.H. Diabetes and thyroid cancer risk
in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health study // Thyroid.
2011. V. 21. P. 957–963.
Ashwini S., Bobby Z., Joseph M. Mild hypothyroidism improves
glucose tolerance in experimental type 2 diabetes // Chem. Biol. Interact.
2015. V. 235. P. 47–55.
Barker J.M. Clinical review: Type 1 diabetes-associated
autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. P. 1210–1217.
Barker J.M., Yu J., Yu L., Wang J., Miao D., Bao F., Hoffenberg E.,
Nelson J.C., Gottlieb P.A., Rewers M., Eisenbarth G.S. Autoantibody
‘subspecificity’ in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoimmunity
clusters in distinct groups // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 850–855.
 143
Barova H., Perusicova J., Hill M., Sterzl I., Vondra K., Masek Z.
Anti-GAD-positive patients with type 1 diabetes mellitus have higher
prevalence of autoimmune thyroiditis than anti-GAD negative patients with
type 1 and type 2 diabetes mellitus // Physiol. Res. 2004. V. 53. P. 279–286.
Benvenga S., Pintaudi B., Vita R., Di Vieste G., Di Benedetto A.
Serum thyroid hormone autoantibodies in type 1 diabetes mellitus // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2015. V. 100. P. 1870–1878.
Bestetti G.E., Reymond M.J., Perrin I.V., Kniel P.C., Lemarchand-
Béraud T., Rossi G.L. Thyroid and pituitary secretory disorders in
streptozotocin-diabetic rats are associated with severe structural changes of
these glands // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1987. V.
53. P. 69–78.
Beylot M. Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids
and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon //
Diabetes Metab. 1996. V. 22. P. 299–304.
Beylot M., Riou J.P., Bienvenu F., Mornex R. Increased ketonaemia
in hyperthyroidism // Diabetologia. 1980. V. 19. P. 505–510.
Bhattacharyya A., Wiles P.G. Diabetic ketoacidosis precipitated by
thyrotoxicosis // Postgrad. Med. J. 1999. V. 75. P. 291–292.
Bliddal H., Bech K., Johansen K., Nerup J. Thyroid-stimulating
immunoglobulins in insulin-dependent diabetes mellitus // Eur. J. Clin.
Invest. 1984. V. 14. P. 474–478.
Boelaert K. The association between serum TSH concentration and
thyroid cancer // Endocrine-Related Cancer. 2009. V. 16. P. 1065–1072.
Brenta G. Why can insulin resistance be a natural consequence of
thyroid dysfunction? // J. Thyroid Res. 2011. V. 2011. 152850. doi:
10.4061/2011/152850.
Brenta G., Celi F.S., Pisarev M., Schnitman M., Sinay I., Arias P.
Acute thyroid hormone withdrawal in athyreotic patients results in a state of
insulin resistance // Thyroid. 2009. V. 19. P. 665–669.
Brenta G., Danzi S., Klein I. Potential therapeutic applications of
thyroid hormone analogs // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007. V. 3.
P. 632–640.
Bryzgalova G., Effendic S., Khan A., Rehnmark S., Barbounis P.,
Boulet J., Dong G., Singh R., Shapses S., Malm J., Webb P., Baxter J.D.,
Grover G.J. Anti-obesity, anti-diabetic, and lipid lowering effects of the
thyroid receptor beta subtype selective agonist KB-141 // J. Steroid Biochem.
Mol. Biol. 2008. V. 111. P. 262–267.
 144
Burek C.L., Rose N.R., Guire K.E., Hoffman W.H. Thyroid
autoantibodies in black and in white children and adolescents with type 1
diabetes mellitus and their first degree relatives // Autoimmunity. 1990. V. 7.
P. 157–167.
Canani L.H., Capp C., Dora J.M., Meyer E.L., Wagner M.S.,
Harney J.W., Larsen P.R., Gross J.L., Bianco A.C., Maia A.L. The type 2
deiodinase A/G (Thr92Ala) polymorphism is associated with decreased
enzyme velocity and increased insulin resistance in patients with type 2
diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. V. 90. P. 3472–3478.
Carvalho D.P., Dupuy C. Role of the NADPH Oxidases DUOX and
NOX4 in Thyroid Oxidative Stress // Eur. Thyroid J. 2013. V. 2. P. 160–167.
Cettour-Rose P., Theander-Carrillo C., Asensio C., Klein M., Visser
T.J., Burger A.G., Meier C.A., Rohner-Jeanrenaud F. Hypothyroidism in rats
decreases peripheral glucose utilization, a defect partially corrected by central
leptin infusion // Diabetologia. 2005. V. 48. P. 624–633.
Chase H.P., Garg S.K., Cockerham R.S., Wilcox W.D., Walravens
P.A. Thyroid hormone replacement and growth of children with subclinical
hypothyroidism and diabetes // Diabet. Med. 1990. V. 7. P. 299–303.
Chen C.R., McLachlan S.M., Rapoport B. Suppression of
thyrotropin receptor constitutive activity by a monoclonal antibody with
inverse agonist activity // Endocrinology. 2007. V. 148. P. 2375–2382.
Chen H.S., Wu T.E., Jap T.S., Lu R.A., Wang M.L., Chen R.L., Lin
H.D. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and
cardiovascular diseases in Type 2 diabetic patients // Diabet. Med. 2007. V.
24. P. 1336–1344.
Chen S.T., Hsueh C., Chiou W.K., Lin J.D. Disease-specific
mortality and secondary primary cancer in well-differentiated thyroid cancer
with type 2 diabetes mellitus // PLoS One. 2013. V. 8. e55179. doi:
10.1371/journal.pone.0055179.
Chen W., Inui T., Hachiya T., Ochi Y., Nakajima Y., Kajita Y.
Stimulatory action of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide
(PACAP) on thyroid gland // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V.
194. P. 923–929.
Chen Y., Wu X., Wu R., Sun X., Yang B., Wang Y., Xu Y. Changes in
profile of lipids and adipokines in patients with newly diagnosed
hypothyroidism and hyperthyroidism // Sci. Rep. 2016. V. 6. 26174. doi:
10.1038/srep26174.
Chodick G., Heymann A.D., Rosenmann L., Green M.S., Flash
S., Porath A., Kokia E., Shalev V. Diabetes and risk of incident cancer: a
 145
large population-based cohort study in Israel // Cancer Causes Control. 2010.
V. 21. P. 879–887.
Coller F.A., Huggins C.B. Effect of hyperthyroidism upon diabetes
mellitus: striking improvement in diabetes mellitus from thyroidectomy //
Ann. Surg. 1927. V. 86. P. 877–884.
Collet T.H., Gussekloo J., Bauer D.C., den Elzen W.P., Cappola
A.R., Balmer P., Iervasi G., Åsvold B.O., Sgarbi J.A., Völzke H., Gencer B.,
Maciel R.M., Molinaro S., Bremner A., Luben R.N., Maisonneuve P., Cornuz
J., Newman A.B., Khaw K.T., Westendorp R.G., Franklyn J.A., Vittinghoff E.,
Walsh J.P., Rodondi N., Thyroid Studies Collaboration. Subclinical
hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // Arch.
Intern. Med. 2012. V. 172. P. 799–809.
Costagliola S., Morgenthaler N.G., Hoermann R., Badenhoop K.,
Struck J., Freitag D., Poertl S., Weglöhner W., Hollidt J.M., Quadbeck B.,
Dumont J.E., Schumm-Draeger P.M., Bergmann A., Mann K., Vassart G.,
Usadel K.H. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has
superior diagnostic sensitivity for Graves' disease // J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1999. V. 84. P. 90–97.
Coughlin S.S., Calle E.E., Teras L.R., Petrelli J., Thun M.J. Diabetes
mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults //
Am. J. Epidemiol. 2004. V. 159. P. 1160–1167.
Czech M.P., Malbon C.C., Kerman K., Gitomer W., Pilch P.F.
Effect of thyroid status on insulin action in rat adipocytes and skeletal muscle
// J. Clin. Invest. 1980. V. 66. P. 574–582.
De Block C.E., De Leeuw I.H., Vertommen J.J., Rooman R.P., Du
Caju M.V., Van Campenhout C.M., Weyler J.J., Winnock F., Van Autreve J.,
Gorus F.K., Belgian Diabetes Registry. Beta-cell, thyroid, gastric, adrenal
and coeliac autoimmunity and HLA-DQ types in type 1 diabetes // Clin. Exp.
Immunol. 2001. V. 126. P. 236–241.
Demitrost L., Ranabir S. Thyroid dysfunction in type 2 diabetes
mellitus: A retrospective study // Indian J. Endocrinol. Metab. 2012. V. 16
(Suppl. 2). P. S334–S335.
Dentice M., Luongo C., Huang S., Ambrosio R., Elefante A.,
Mirebeau-Prunier D., Zavacki A.M., Fenzi G., Grachtchouk M., Hutchin M.,
Dlugosz A.A., Bianco A.C., Missero C., Larsen P.R., Salvatore D. Sonic
hedgehog-induced type 3 deiodinase blocks thyroid hormone action
enhancing proliferation of normal and malignant keratinocytes // Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 14466–14471
 146
Dessein P.H., Joffe B.I., Stanwix A.E. Subclinical hypothyroidism is
associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis // Thyroid. 2004. V.
14. P. 443–446.
Díez J.J., Iglesias P. An analysis of the relative risk for
hypothyroidism in patients with Type 2 diabetes // Diabet. Med. 2012. V. 29.
P. 1510–1514.
Dimitriadis G., Hatziagelaki E., Mitrou P., Lambadiari V., Maratou
E., Raptis A.E., Gerich J.E., Raptis S.A. Effect of hyperthyroidism on
clearance and secretion of glucagon in man. Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2011. V. 119. P. 214–217.
Dimitriadis G.D., Leighton B., Vlachonikolis I.G., Parry-Billings
M., Challiss R.A., West D., Newsholme E.A. Effects of hyperthyroidism on
the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus
muscle of the rat // Biochem. J. 1988. V. 253. P. 87–92.
Dimitriadis G., Mitrou P., Lambadiari V., Boutati E., Maratou E.,
Koukkou E., Panagiotakos D., Tountas N., Economopoulos T., Raptis S.A.
Insulin-stimulated rates of glucose uptake in muscle in hyperthyroidism: the
importance of blood flow // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. V. 93. P. 2413–
2415.
Dimitriadis G., Mitrou P., Lambadiari V., Boutati E., Maratou E.,
Panagiotakos D.B., Koukkou E., Tzanela M., Thalassinos N., Raptis S.A.
Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. P. 4930–4937.
Dimitriadis G., Parry-Billings M., Bevan S., Leighton B., Krause U.,
Piva T., Tegos K., Challiss R.A., Wegener G., Newsholme E.A. The effects of
insulin on transport and metabolism of glucose in skeletal muscle from
hypothyroid rats // Eur. J. Clin. Invest. 1997. V. 27. P. 475–483.
Dimitriadis G.D., Raptis S.A. Thyroid hormone excess and glucose
intolerance // Exp. Clin. Endocrinol. Amp. Diabetes. 2001. V. 109. P. S225–
S239.
Dittmar M., Kahaly G.J. Genetics of the autoimmune polyglandular
syndrome type 3 variant // Thyroid. 2010. V. 20. P. 737–743.
Dora J.M., Machado W.E., Rheinheimer J., Crispim D., Maia A.L.
Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2
diabetes: case-control study and meta-analysis // Eur. J. Endocrinol. 2010. V.
163. P. 427–434.
Duntas L.H., Orgiazzi J., Brabant G. The interface between thyroid
and diabetes mellitus // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2011. V. 75. P. 1–9.
 147
El-Eshmawy M.M., Abd El-Hafez H.A., El Shabrawy W.O., Abdel
Aal I.A. Response: subclinical hypothyroidism is independently associated
with microalbuminuria in a cohort of prediabetic egyptian adults (Diabetes
Metab. J. 2013;37:450–457) // Diabetes Metab. J. 2014. V. 38. P. 85–86.
Erion M.D., Cable E.E., Ito B.R., Jiang H., Fujitaki J.M., Finn P.D.,
Zhang B.H., Hou J., Boyer S.H., van Poelje P.D., Linemeyer D.L. Targeting
thyroid hormone receptor-β agonists to the liver reduces cholesterol and
triglycerides and improves the therapeutic index // Proc. Natl. Acad. Sci.
2007. V. 104. P. 15490–15495.
Estivalet A.A., Leiria L.B., Dora J.M., Rheinheimer J., Boucas A.P.,
Maia A.L., Crispim D. D2 Thr92Ala and PPARγ2 Pro12Ala polymorphisms
interact in the modulation of insulin resistance in type 2 diabetic patients //
Obesity (Silver Spring). 2010. V. 19. P. 825–832.
Fahrenkrug J., Hannibal J. Localisation of the neuropeptide
PACAP and its receptors in the rat parathyroid and thyroid glands // Gen.
Comp. Endocrinol. 2011. V. 171. P. 105–113.
Feng X., Jiang Y., Meltzer P., Yen P.M. Thyroid hormone regulation
of hepatic genes in vivo detected by complementary DNA microarray // Mol.
Endocrinol. 2000. V. 14. P. 947–955.
Franklyn J.A., Sheppard M.C., Maisonneuve P. Thyroid function
and mortality in patients treated for hyperthyroidism // JAMA. 2005. V. 294.
P. 71–80.
Garduño-Garcia Jde J., Alvirde-Garcia U., López-Carrasco G.,
Padilla Mendoza M.E., Mehta R., Arellano-Campos O., Choza R., Sauque L.,
Garay-Sevilla M.E., Malacara J.M., Gomez-Perez F.J., Aguilar-Salinas C.A.
TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing
metabolic markers in euthyroid subjects // Eur. J. Endocrinol. 2010. V. 163.
P. 273–278.
Gierach M., Gierach J., Junik R. Insulin resistance and thyroid
disorders // Endokrynol. Pol. 2014. V. 65. P. 70–76.
Gereben B., Zavacki A.M., Ribich S., Kim B.W., Huang S.A.,
Simonides W.S., Zeöld A., Bianco A.C. Cellular and molecular basis of
deiodinase-regulated thyroid hormone signaling // Endocr. Rev. 2008. V. 29.
P. 898–938.
González C., Montoya E., Jolín T. Effect of streptozotocin diabetes
on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in the rat // Endocrinology. 1980.
V. 107. P. 2099–2103.
 148
Gray R.S., Borsey D.Q., Seth J., Herd R., Brown N.S., Clarke B.F.
Prevalence of subclinical thyroid failure in insulin-dependent diabetes // J.
Clin. Endocrinol. Metab. 1980. V. 50. P. 1034–1037.
Gray R.S., Smith A.F., Clarke B.F. Hypercholesterolemia in
diabetics with clinically unrecognised primary thyroid failure // Horm.
Metab. Res. 1981. V. 13. P. 508–510.
Gursoy A. Rising thyroid cancer incidence in the world might be
related to insulin resistance // Med. Hypoth. 2010. V. 74. P. 35–36.
Handisurya A., Pacini G., Tura A., Gessl A., Kautzky-Willer A.
Effects of thyroxine replacement therapy on glucose metabolism in subjects
with subclinical and overt hypothyroidism // Clin. Endocrinol. 2008. V. 69.
P. 963–969.
Harris P.E., Walker M., Clark F., Home P.D., Alberti K.G.M.M.
Forearm muscle metabolism in primary hypothyroidism // Eur. J. Clin.
Invest. 1993. V. 23. P. 585–588.
Havekes B., Sauerwein H.P. Adipocyte-myocyte crosstalk in
skeletal muscle insulin resistance; is there a role for thyroid hormone? //
Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010. V. 13. P. 641–646.
Haymart M.R., Repplinger D.J., Leverson G.E., Elson D.F., Sippel
R.S., Jaume J.C., Chen H. Higher serum thyroid stimulating hormone level in
thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated
thyroid cancer and advanced tumor stage // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008.
V. 93. P. 809–814.
Holl R.W., Bohm B., Loos U., Grabert M., Heinze E., Homoki J.
Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes
mellitus // Horm. Res. 1999. V. 52. P. 113–118.
Howson J.M., Dunger D.B., Nutland S., Stevens H., Wicker L.S.,
Todd J.A. A type 1 diabetes subgroup with a female bias is characterized by
failure in tolerance to thyroid peroxidase at an early age and a strong
association with the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 gene //
Diabetologia. 2007. V. 50. P. 741–746.
Huber A., Menconi F., Corathers S. Joint genetic susceptibility to
type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to
mechanisms // Endocr. Rev. 2008. V. 29. P. 697–725.
Inoue M., Iwasaki M., Otani T., Sasazuki S., Noda M., Tsugane S.
Diabetes mellitus and the risk of cancer: results from a large-scale
population-based cohort study in Japan // Arch. Intern. Med. 2006. V. 166. P.
1871–1877.
 149
Javed Z., Sathyapalan T. Levothyroxine treatment of mild
subclinical hypothyroidism: a review of potential risks and benefits // Ther.
Adv. Endocrinol. Metab. 2016. V. 7. P. 12–23.
Jin P., Huang G., Lin J., Yang L., Xiang B., Zhou W., Zhou Z. High
titre of antiglutamic acid decarboxylase autoantibody is a strong predictor of
the development of thyroid autoimmunity in patients with type 1 diabetes and
latent autoimmune diabetes in adults // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2011. V. 74.
P. 587–592.
Kadiyala R., Peter R., Okosieme O.E. Thyroid dysfunction in
patients with diabetes: clinical implications and screening strategies // Int. J.
Clin. Pract. 2010. V. 64. P. 1130–1139.
Kakleas K., Paschali E., Kefalas N., Fotinou A., Kanariou M.,
Karayianni C., Karavanaki K. Factors for thyroid autoimmunity in children
and adolescents with type 1 diabetes mellitus // Ups. J. Med. Sci. 2009. V.
114. P. 214–220.
Karanikas G., Schuetz M., Wahl K., Paul M., Kontur S.,
Pietschmann P., Kletter K., Dudczak R., Willheim M. Relation of anti-TPO
autoantibody titre and T-lymphocyte cytokine production patterns in
Hashimoto's thyroiditis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. V. 63. P. 191–196.
Karavanaki K., Kakleas K., Paschali E., Kefalas N.,
Konstantopoulos I., Petrou V., Kanariou M., Karayianni C. Screening for
associated autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes
mellitus (T1DM) // Horm. Res. 2009. Vol. 71. P. 201–206.
Kim S.R., Tull E.S., Talbott E.O., Vogt M.T., Kuller L.H. A
hypothesis of synergism: the interrelationship of T3 and insulin to
disturbances in metabolic homeostasis // Med. Hypotheses. 2002. V. 59. P.
660–666.
Klieverik L.P., Janssen S.F., Van Riel A., Foppen E., Bisschop P.H.,
Serlie M.J., Boelen A., Ackermans M.T., Sauerwein H.P., Fliers E., Kalsbeek
A. Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic
pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 5966–5971.
Kordonouri O., Hartmann R., Deiss D., Wilms M., Grüters-Kieslich
A. Natural course of autoimmune thyroiditis in type 1 diabetes: association
with gender, age, diabetes duration, and puberty // Arch. Dis. Child. 2005. V.
90. P. 411–414.
Kordonouri O., Klinghammer A., Lang E.B., Grüters-Kieslich A.,
Grabert M., Holl R.W. Thyroid autoimmunity in children and adolescents
with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 24. P. 1346–1350.
 150
Kuriki K., Hirose K., Tajima K. Diabetes and cancer risk for all and
specific sites among Japanese men and women // Eur. J. Cancer Prevention.
2007. V. 16. P. 83–89.
Kurylowicz A., Jonas M., Lisik W., Jonas M., Wicik Z.A., Wierzbicki
Z., Chmura A., Puzianowska-Kuznicka M. Obesity is associated with a
decrease in expression but not with the hypermethylation of thermogenesis-
related genes in adipose tissues // J. Transl. Med. 2015. V. 13. Article 31.
doi: 10.1186/s12967-015-0395-2.
Lambadiari V., Mitrou P., Maratou E., Raptis A.E., Tountas N.,
Raptis S.A., Dimitriadis G. Thyroid hormones are positively associated with
insulin resistance early in the development of type 2 diabetes // Endocrine.
2011. V. 39. P. 28–32.
Lechan R.M., Fekete C. Role of melanocortin signaling in the
regulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis // Peptides. 2006.
V. 27. P. 310–325.
Leighton B., Dimitriadis G.D., Oarry-Billings M., Bond J., Kemp P.,
Newsholme E.A. Thyroid hormone analogue SKF L-94901: effects on amino
acid and carbohydrate metabolism in rat skeletal muscle in vitro // Biochem.
Pharmacol. 1990. V. 40. P. 1161–1164.
Leiria L.B., Dora J.M., Wajner S.M., Estivalet A.A., Crispim D.,
Maia A.L. The rs225017 polymorphism in the 3'UTR of the human DIO2
gene is associated with increased insulin resistance // PLoS One. 2014. V. 9.
e103960. doi: 10.1371/journal.pone.0103960.
Lenzen S., Panten U., Hasselblatt A. Thyroxine treatment and
insulin secretion in the rat // Diabetologia. 1975. V. 11. P. 49–55.
Lin J.Z., Martagón A.J., Cimini S.L., Gonzalez D.D., Tinkey D.W.,
Biter A., Baxter J.D., Webb P., Gustafsson J.Å., Hartig S.M., Phillips K.J.
Pharmacological activation of thyroid hormone receptors elicits a functional
conversion of white to brown fat // Cell Rep. 2015. V. 13. P. 1528–1537.
Liu C., Shu C. Morphological studies of the adrenal zona
glomerulosa cells and the thyroid and pituitary glands in streptozocin-
induced experimental diabetic rats // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1996. V.
25. P. 358–360.
López Medina J.A., López-Jurado Romero de la Cruz R., Delgado
García A., Espigares Martín R., Barrionuevo Porras J.L., Ortega Martos L.
Beta-cell, thyroid and celiac autoimmunity in children with type 1 diabetes //
An. Pediatr. (Barc.). 2004. V. 61. P. 320–325.
Mantovani R.M., Mantovani L.M., Alves Dias V.M. Thyroid
autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus:
 151
Prevalence and risk factors // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007. V. 20. P.
669–675.
Maratou E., Hadjidakis D.J., Peppa M., Alevizaki M., Tsegka K.,
Lambadiari V., Mitrou P., Boutati E., Kollias A., Economopoulos T., Raptis
S.A., Dimitriadis G. Studies of insulin resistance in patients with clinical and
subclinical hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2010. V. 163. P. 625–630.
Martin N.M., Smith K.L., Bloom S.R., Small C.J. Interactions
between the melanocortin system and the hypothalamo-pituitary-thyroid axis
// Peptides. 2006. V. 27. P. 333–339.
McCulloch A.J., Johnston D.G., Baylis P.H., Kendall-Taylor P.,
Clark F., Young E.T., Alberti K.G. Evidence that thyroid hormones regulate
gluconeogenesis from glycerol in man // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1983. V.
19. P. 67–76.
Medina M.C., Fonesca T.L., Molina J., Fachado A., Castillo M.,
Dong L., Soares R., Hernández A., Caicedo A., Bianco A.C. Maternal
inheritance of an inactive type III deiodinase gene allele affects mouse
pancreatic β-cells and disrupts glucose homeostasis // Endocrinology. 2014.
V. 155. P. 3160–3171.
Medina M.C., Molina J., Gadea Y., Fachado A., Murillo M., Simovic
G., Pileggi A., Hernández A., Edlund H., Bianco A.C. The thyroid hormone-
inactivating type III deiodinase is expressed in mouse and human beta-cells
and its targeted inactivation impairs insulin secretion // Endocrinology. 2011.
V. 152. P. 3717–3727.
Meinhold C.L., Ron E., Schonfeld S.J., Alexander B.H., Freedman
D.M., Linet M.S., Berrington de González A. Nonradiation risk factors for
thyroid cancer in the US radiologic technologists study // Am. J. Epidemiol.
2010. V. 171. P. 242–252.
Mentuccia D., Proietti-Pannunzi L., Tanner K., Bacci V., Pollin T.I.,
Poehlman E.T., Shuldiner A.R., Celi F.S. Association between a novel variant
of the human type 2 deiodinase gene Thr92Ala and insulin resistance:
evidence of interaction with the Trp64Arg variant of the beta-3-adrenergic
receptor // Diabetes. 2002. V. 51. P. 880–883.
Metwalley K.A., El-Saied A.R. Thyroid abnormalities in Egyptian
children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: A single center study
from Upper Egypt // Indian J. Endocrinol. Metab. 2014. V. 18. P. 637–641.
Mitrou P., Boutati E., Lambadiari V., Tsegka A., Raptis A.E.,
Tountas N., Economopoulos T., Raptis S.A., Dimitriadis G. Insulin resistance
in hyperthyroidism: the role of IL6 and TNFα // Eur. J. Endocrinol. 2010. V.
162. P. 121–126.
 152
Mitrou P., Raptis S.A., Dimitriadis G. Insulin action in
hyperthyroidism: a focus on muscle and adipose tissue // Endocr. Rev. 2010.
V. 31. P. 663–679.
Mohn A., Di Michele S., Di Luzio R., Tumini S., Chiarelli F. The
effect of subclinical hypothyroidism on metabolic control in children and
adolescents with Type 1 diabetes mellitus // Diabet. Med. 2002. V. 19. P. 70–
73.
Mokuno T., Uchimura K., Hayashi R., Hayakawa N., Makino M.,
Nagata M., Kakizawa H., Sawai Y., Kotake M., Oda N., Nakai A., Nagasaka
A., Itoh M. Glucose transporter 2 concentrations in hyper- and hypothyroid
rat livers // J. Endocrinol. 1999. V. 160. P. 285–289.
Mory D.B., Gabbay M.A., Rocco E.R., Kasamatsu T., Crispim F.,
Miranda W.L., Dib S.A. High frequency of vitamin D receptor gene
polymorphism FokI in Brazilian Type 1 diabetes mellitus patients with
clinical autoimmune thyroid disease // Diabetol. Metab. Syndr. 2016. V. 8.
Article 29. doi: 10.1186/s13098-016-0145-5.
Mouradian M., Abourizk N. Diabetes mellitus and thyroid disease //
Diabetes Care. 1983. V. 6. P. 512–520.
Nair S., Muller Y.L., Ortega E., Kobes S., Bogardus C., Baier L.J.
Association analyses of variants in the DIO2 gene with early-onset type 2
diabetes mellitus in Pima Indians // Thyroid. 2012. V. 22. P. 80–87.
Nannipieri M., Cecchetti F., Anselmino M., Camastra S., Niccolini
P., Lamacchia M., Rossi M., Iervasi G., Ferrannini E. Expression of
thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with
morbid obesity and/or type 2 diabetes: effects of weight loss // Int. J. Obes.
(Lond.). 2009. V. 33. P. 1001–1006.
Nascimento-Saba C.C., Breitenbach M.M., Rosenthal D. Pituitary-
thyroid axis in short- and long-term experimental diabetes mellitus // Braz. J.
Med. Biol. Res. 1997. V. 30. P. 269–274.
Neumann S., Padia U., Cullen M.J., Eliseeva E., Nir E.A., Place
R.F., Morgan S.J., Gershengorn M.C. An enantiomer of an oral small-
molecule TSH receptor agonist exhibits improved pharmacologic properties
// Front. Endocrinol. (Lausanne). 2016. V. 7. Article 105. doi:
10.3389/fendo.2016.00105.
Oh K.Y., Kim Y.H., Yang E.M., Kim C.J. Frequency of diabetes and
thyroid autoantibodies in patients with type 1 diabetes and their siblings //
Chonnam Med. J. 2016. V. 52. P. 136–140.
 153
Okajima F., Ui M. Metabolism of glucose in hyper and hypothyroid
rats in vivo. Glucose turnover values and futile cycle activities obtained with
14
C and 3H labelled glucose // Biochem. J. 1979. V. 182. P. 565–575.
Owecki M., Nikisch E., Sowiński J. Hypothyroidism has no impact
on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized
patients // Acta Clinica Belgica. 2006. V. 61. P. 69–73.
Palma C.C., Pavesi M., Nogueira V.G., Clemente E.L., Vasconcellos
Mde F., Pereira L.C. Júnior, Pacheco F.F., Braga T.G., Bello Lde F., Soares
J.O., Dos Santos S.C., Campos V.P., Gomes M.B. Prevalence of thyroid
dysfunction in patients with diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr.
2013. V. 5. Article 58. doi: 10.1186/1758-5996-5-58.
Pearce S., Brabant G., Duntas L., Monzani F., Peeters R., Razvi S.,
Wemeau J.L. 2013 ETA guideline: management of subclinical
hypothyroidism // Eur. Thyroid J. 2013. V. 2. P. 215–228.
Pearce S.H., Merriman T.R. Genetics of type 1 diabetes and
autoimmune thyroid disease // Endocrinol. Metab. Clinics North America.
2009. V. 38. P. 289–301.
Peppa M., Koliaki C., Nikolopoulos P., Raptis S.A. Skeletal muscle
insulin resistance in endocrine disease // J. Biomed. Biotechnol. 2010. V.
2010. 527850. doi: 10.1155/2010/527850.
Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G., Frier B.M. Frequency of
thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening // Diabet.
Med. 1995. V. 12. P. 622–627.
Piątkowska E., Szalecki M. Autoimmune thyroiditis in children and
adolescents with type 1 diabetes // Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab.
2011. V. 17. P. 173–177.
Pisarev M.A. Interrelationships between the pancreas and the
thyroid // Curr. Opin. Endocrinol. Diab. Obesity. 2010. V. 17. P. 437–439.
Potenza M., Via M.A., Yanagisawa R.T. Excess thyroid hormone
and carbohydrate metabolism // Endocr. Pract. 2009. V. 15. P. 254–262.
Preston E., Cooney G.J., Wilks D., Baran K., Zhang L., Kraegen
E.W., Sainsbury A. Central neuropeptide Y infusion and melanocortin 4
receptor antagonism inhibit thyrotropic function by divergent pathways //
Neuropeptides. 2011. V. 45. P. 407–415.
Randin J.P., Tappy L., Scazziga B. Insulin sensitivity and exogenous
insulin clearance in Graves’ disease. Measurement by the glucose clamp
technique and continuous indirect calorimetry // Diabetes. 1986. V. 35. P.
178–181.
 154
Rezzonico J., Niepomniszcze H., Rezzonico M., Pusiol E., Alberto
M., Brenta G. The association of insulin resistance with subclinical
thyrotoxicosis // Thyroid. 2011. V. 21. P. 945–949.
Rezzonico J.N., Rezzonico M., Pusiol E., Pitoia F., Niepomniszcze
H. Increased prevalence of insulin resistance in patients with differentiated
thyroid carcinoma // Metab. Syndr. Rel. Dis. 2009. V. 7. P. 375–380.
Rochon C., Tauveron I., Dejax C., Benoit P., Capitan P., Fabricio
A., Berry C., Champredon C., Thieblot P., Grizard J. Response of glucose
disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism
// Clin. Sci. (Lond.). 2003. V. 104. P. 7–15.
Rondeel J.M., de Greef W.J., Heide R., Visser T.J. Hypothalamo-
hypophysial-thyroid axis in streptozotocin-induced diabetes // Endocrinology
1992. V. 130. P. 216–220
Roos A., Bakker S.J., Links T.P., Gans R.O., Wolffenbuttel B.H.
Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in
euthyroid subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. V. 92. P. 491–496.
Santos M.C., Louzada R.A., Souza E.C., Fortunato R.S.,
Vasconcelos A.L., Souza K.L., Castro J.P., Carvalho D.P., Ferreira A.C.
Diabetes mellitus increases reactive oxygen species production in the thyroid
of male rats // Endocrinology. 2013. V. 154. P. 1361–1372.
Schröder-van der Elst J.P., van der Heide D. Effects of
streptozotocin-induced diabetes and food restriction on quantities and source
of T4 and T3 in rat tissues // Diabetes. 1992. V. 41. P. 147–152.
Severinski S., Banac S., Severinski N.S., Ahel V., Cvijović K.
Epidemiology and clinical characteristics of thyroid dysfunction in children
and adolescents with type 1 diabetes // Coll. Antropol. 2009. V. 33. P. 273–
279.
Shih S.R., Chiu W.Y., Chang T.C., Tseng C.H. Diabetes and thyroid
cancer risk: literature review // Exp. Diabetes Res. 2012. V. 2012. 578285.
doi: 10.1155/2012/578285.
Silva J.E., Bianco S.D. Thyroid-adrenergic interactions:
physiological and clinical implications // Thyroid. 2008. V. 18. P. 157–165.
Simonides W.S., Mulcahey M.A., Redout E.M., Muller A., Zuidwijk
M.J., Visser T.J., Wassen F.W., Crescenzi A., da-Silva W.S., Harney J., Engel
F.B., Obregon M.J., Larsen P.R., Bianco A.C., Huang S.A. Hypoxia-
inducible factor induces local thyroid hormone inactivation during hypoxic-
ischemic disease in rats // J. Clin. Invest. 2008. V. 118. P. 975–983.
 155
Singh B.M., Goswami B., Mallika V. Association between insulin
resistance and hypothyroidism in females attending a Tertiary Care Hospital
// Indian J. Clin. Biochem. 2010. V. 25. P. 141–145.
Skarulis M., Celi F., Mueller E., Zemskova M., Malek R.,
Hugendubler L., Cochran C., Solomon J., Chen C., Gorden P. Thyroid
hormone induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a
patient with extreme insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. V.
95. P. 256–262.
Smith U., Gale E.A. Does diabetes therapy influence the risk of
cancer? // Diabetologia. 2009. V. 52. P. 1699–1708.
Stagnaro-Green A. Approach to the patient with postpartum
thyroiditis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97. P. 334–342.
Stanicka S., Vondra K., Pelikanova T., Vlcek P., Hill M., Zamrazil
V. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and
during thyroid hormone replacement therapy // Clin. Chem. Lab. Med. 2005.
V. 43. P. 715–720.
Tanguy Y., Falluel-Morel A., Arthaud S., Boukhzar L., Manecka
D.L., Chagraoui A., Prevost G., Elias S., Dorval-Coiffec I., Lesage J., Vieau
D., Lihrmann I., Jégou B., Anouar Y. The PACAP-regulated gene
selenoprotein T is highly induced in nervous, endocrine, and metabolic
tissues during ontogenetic and regenerative processes // Endocrinology. 2011.
V. 152. P. 4322–4335.
Thomas M.K., Rastalsky N., Lee J.H., Habener J.F. Hedgehog
signaling regulation of insulin production by pancreatic beta-cells // Diabetes.
2000. V. 49. P. 2039–2047.
Torrance C.J., Devente J.E., Jones J.P., Dohm G.L. Effects of
thyroid hormone on GLUT4 glucose transporter gene expression and
NIDDM in rats // Endocrinology. 1997. V. 138. P. 1204–1214.
Tramontano D., Cushing G.W., Moses A.C., Ingbar S.H. Insulin-like
growth factor-I stimulates the growth of rat thyroid cells in culture and
synergized the stimulation of DNA synthesis induced by TSH and Graves’-
IgG // Endocrinology. 1986. V. 119. P. 940–942.
Tseng C.H., Chong C.K., Tai T.Y. Secular trend for mortality from
breast cancer and the association between diabetes and breast cancer in
Taiwan between 1995 and 2006 // Diabetologia. 2009. V. 52. P. 240–246.
Tseng C.H. Diabetes and risk of prostate cancer: a study using the
National Health Insurance // Diabetes Care. 2011a. V. 34. P. 616–621.
 156
Tseng C.H. Diabetes and risk of bladder cancer: a study using the
National Health Insurance database in Taiwan // Diabetologia. 2011b. V. 54.
P. 2009–2015.
Tseng C.H. Diabetes and non-Hodgkin's lymphoma: analyses of
prevalence and annual incidence in 2005 using the National Health Insurance
database in Taiwan // Ann. Oncology. 2012. V. 23. P. 153–158.
Tuzcu A., Bahceci M., Gokalp D., Tuzun Y., Gunes K. Subclinical
hypothyroidism may be associated with elevated high sensitive C-reactive
protein (low grade inflammation) and fasting hyperinsulinemia // Endocr. J.
2005. V. 52. P. 89–94.
Unnikrishnan A.G., Kumaravel V., Nair V., Rao A., Jayakumar R.V.,
Kumar H., Sanjeevi C.B. TSH receptor antibodies in subjects with type 1
diabetes mellitus // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. V. 1079. P. 220–225.
Vadivelu N., Stephen D.C., Kanagasabapathy A.S., Seshadri M.S.
Thyroid stimulating hormone receptor antibody in thyroid diseases // Indian
J. Med. Res. 1990. V. 92. P. 220–223.
Vyakaranam S., Vanaparthy S., Nori S., Palarapu S., Bhongir A.V.
Study of insulin resistance in subclinical hypothyroidism // Int. J. Health Sci.
Res. 2014. V. 4. P. 147–153.
Wang C. The relationship between type 2 diabetes mellitus and
related thyroid diseases // J. Diabetes Res. 2013. V. 2013. 390534. doi:
10.1155/2013/390534.
Wang X.M., Chen C., Dong G.P., Huang K., Fu J.F., Liang L.
Detection of thyroid antibodies in children with type 1 diabetes mellitus //
Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2012. V. 14. P. 38–41.
Weinstein S.P., O’Boyle E., Fisher M., Haber R.S. Regulation of
GLUT2 glucose transporter expression in liver by thyroid hormone: evidence
for hormonal regulation of the hepatic glucose transport system //
Endocrinology. 1994. V. 135. P. 649–654.
Weinstein S.P., O'Boyle E., Haber R.S. Thyroid hormone increases
basal and insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle. The role of
GLUT4 glucose transporter expression // Diabetes. 1994. V. 43. P. 1185–
1189.
Wideroff L., Gridley G., Mellemkjaer L., Chow W.H., Linet M.,
Keehn S., Borch-Johnsen K., Olsen J.H. Cancer incidence in a population-
based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark // J.
Natl. Cancer Inst. 1997. V. 89. P. 1360–1365.
 157
Wilber J.F., Banerji A., Prasad C., Mori M. Alterations in
hypothalamic-pituitary-thyroid regulation produced by diabetes mellitus //
Life Sci. 1981. V. 28. P. 1757–1763
Ximenes H.M., Lortz S., Jörns A., Lenzen S. Triiodothyronine (T3)-
mediated toxicity and induction of apoptosis in insulin-producing INS-1 cells
// Life Sci.. 2007. V. 80. P. 2045–2050.
Yalakanti D., Dolia P.B. Association of type II 5' monodeiodinase
Thr92Ala single nucleotide gene polymorphism and circulating thyroid
hormones among type 2 diabetes mellitus patients // Indian J. Clin. Biochem.
2016. V. 31. P. 152–161.
Yavuz D.G., Yüksel M., Deyneli O., Ozen Y., Aydin H., Akalin S.
Association of serum paraoxonase activity with insulin sensitivity and
oxidative stress in hyperthyroid and TSH-suppressed nodular goitre patients
// Clin. Endocrinol. 2004. V. 61. P. 515–521.
Zipris D. Evidence that Th1 lymphocytes predominate in islet
inflammation and thyroiditis in the BioBreeding (BB) rat // J. Autoimmun.
1996. V. 9. P. 315–319.
 158

ГЛАВА 3.
ПОДХОДЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ДИСФУНКЦИЙ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Агонисты тиреоидных рецепторов

Применение Т3 и селективных агонистов ТР для

коррекции СД, метаболического синдрома и патологического
ожирения, с одной стороны, является одним из подходов для
улучшения чувствительности тканей к инсулину, нормализации
метаболических функций и энергетического обмена и, с другой,
способствует усилению инсулиновой резистентности и может
стать фактором риска для перехода предиабетических состояний
в тяжелые формы СД 2-го типа. Вследствие этого стимуляция
агонистами ТР может оказывать как антидиабетические, так и
продиабетические эффекты. Поэтому исключительно важным
является правильный выбор стратегии применения тиреоидных
гормонов и синтетических агонистов ТР, а также мониторинг
функционального состояния их молекулярных мишеней.
Как отмечалось выше, избыточная активация ТР
вследствие повышения уровня тиреоидных гормонов
(тиреотоксикоз, неадекватная лекарственная терапия
тиреоидными гормонами и др.) или ослабления активности D3-
дейодиназы, разрушающей активные формы тиреоидных
гормонов, оказывает пагубное влияние на β-клетки
поджелудочной железы и приводит к нарушению в них
стимулированного глюкозой синтеза и секреции инсулина.
Результатом является быстрое нарастание инсулиновой
резистентности и развитие СД 2-го типа (Dimitriadis, Raptis, 2001;
 159
Mitrou et al., 2010; Medina et al., 2014). Гипертиреоз приводит к
сохранению уровня глюкозы в плазме крови на достаточно
высоком уровне (в сравнении с эутиреоидными состояниями), в
основе чего лежит усиление скорости продукции глюкозы
гепатоцитами в процессе глюконеогенеза (в состоянии
голодания) или при активации цикла Кори (в позднем
постпрандиальном периоде и при голодании). Кроме того, в
условиях повышения уровня тиреоидных гормонов, в скелетных
мышцах подавляется инсулин-зависимый синтез гликогена. В
мышцах также существенно повышается скорость синтеза
лактата при понижении скорости окисления глюкозы, что
является основным фактором, ведущим к активации цикла Кори
(Mitrou et al., 2010).
Однако имеются данные о том, что в условиях
гипотиреоидных состояний активация ТР, в том числе
селективными агонистами ТР, может приводить и к
положительным результатам при лечении метаболических
расстройств и нормализовать инсулиновую чувствительность,
углеводный и липидный гомеостаз при СД 2-го типа,
предотвращая негативные сценарии развития этого заболевания.
Несмотря на то, что лечение тиреоидными гормонами пациентов
с начальными или слабо выраженными формами СД 2-го типа
обычно приводит к дальнейшему ухудшению у них
гликемического контроля, у пациентов с тяжелыми формами
инсулиновой резистентности и длительной диабетической
патологией такое лечение в большинстве случаев вызывает
ослабление гипергликемии и гиперинсулинемии и может быть
рекомендовано для системной терапии СД 2-го типа (Skarulis et
al., 2010). При этом большое значение имеет селективность
действия агонистов ТР, поскольку низкоселективные агонисты,
активируя различные изоформы ТР, характеризуются большим
числом побочных эффектов и менее эффективны в отношении
лечения СД 2-го типа и метаболического синдрома.
 160
3.1.1. Эффективность агонистов тиреоидных гормонов
при сахарном диабете 1-го типа

При четырехнедельной обработке самцов крыс линии

Wistar с аллоксановой моделью СД 1-го типа, для которой
характерно значительное снижение уровня тиреоидных гормонов
в крови, с помощью Т3 в суточной дозе 15 мкг/кг, отмечали
ослабление гипергликемии, что было связано как со снижением
продукции глюкозы печенью, так и ее реабсорбции в почечных
канальцах. Причиной подавления синтеза глюкозы в печени было
снижение экспрессии ключевых ферментов глюконеогенеза –
фосфоенолпируват карбоксилазы и глицеральдегид-3-фосфат-
дегидрогеназы, в то время как причиной ослабления реабсорбции
глюкозы в почках было снижение экспрессии глюкозного
транспортера SGLT2, осуществляющего обратный захват
глюкозы проксимальными извитыми канальцами нефронов
(Teixeira et al., 2016). Следует отметить, что экспрессия генов,
кодирующих ферменты глюконеогенеза и транспортер SGLT2, в
условиях аллоксанового СД 1-го типа у крыс заметно повышена
(Santer, Calado, 2010; Teixeira et al., 2016). Несмотря на
значительное снижение уровня гликемии, обработка
диабетических крыс с помощью Т3 вызывала увеличение объема
мочи и выраженность глюкозурии, что обусловлено
ингибированием тиреоидными гормонами реабсорбции глюкозы
в почках и характерно для ингибиторов транспортера SGLT2
(Teixeira et al., 2016). В этой связи необходимо подчеркнуть, что
ингибиторы транспортера SGLT2 в настоящее время
предлагаются для лечения СД 1-го типа у человека (Chao, Henry,
2010; White, 2015).
Лечение Т3 крыс с аллоксановой моделью СД 1-г типа
также в значительной степени снижало активность
провоспалительных цитокинов, повышенную при этой модели
диабетической патологии. В камбаловидной мышце и в
эпидидимальной жировой ткани диабетических крыс, леченных
Т3, отмечали достоверное снижение уровня таких факторов
 161
воспаления, как фактор-α некроза опухолей и интерлейкин-6. В
эпидидимальной жировой ткани было выявлено подавление
процесса клеточной воспалительной инфильтрации (Panveloski
Costa et al., 2016).
Обработка тиреоидными гормонами была эффективной и
при наиболее распространенной стрептозотоциновой модели СД
1-го типа у крыс (Verga Falzacappa et al., 2011). Показано, что
обработка Т3 в значительной степени предотвращает вызываемое
стрептозотоцином нарушение функций панкреатических
островков, обеспечивая сохранность их размеров, структуры и
консистенции. Если у крыс, обработанных только одним
стрептозотоцином, отмечали сильно выраженное уменьшение
числа островков и инсулинпродуцирующих β-клеток, то у
животных, которых одновременно обрабатывали
стрептозотоцином и Т3 такие показатели, как морфология
островков, число и распределение в них клеток, секретирующих
инсулин и глюкагон, были близки к таковым у контрольных
крыс. Сохранение морфологии островков было подтверждено на
ультраструктурном уровне по отсутствию у обработанных
совместно стрептозотоцином и Т3 крыс таких типичных для
обработки стрептозотоцином повреждений β-клеток, как
слипание хроматина, нарушение структуры инсулинсодержащих
гранул, патологические изменения морфологии митохондрий,
эндоплазматического ретикулума и вакуолярного аппарата. В
основе защитного действия Т3 лежит его способность подавлять
апоптотические каскады, которые запускаются при попадании
стрептозотоцина внутрь β-клеток, на что указывает
ингибирование активности каспаз, ключевых компонентов этих
каскадов, в панкреатических островках крыс, обработанных
одновременно Т3 и стрептозотоцином. Основным механизмом
ингибирования апоптотических каскадов в β-клетках является
опосредуемая T3 активация 3-фосфоинозитидных сигнальных
путей, в первую очередь фермента Akt-киназы. В пользу этого
предположения свидетельствуют данные о способности
агонистов ТР стимулировать фосфорилирование Akt-киназ как в
 162
панкреатических β-клетках (Verga Falzacappa et al., 2007), так и в
других типах клеток, включая нейроны и миоциты (Cao et al.,
2009; Carrillo-Sepúlveda et al., 2010). Известно, что после
первичного поражения стрептозотоцином β-клеток, уже на более
поздних стадиях развития стрептозотоцин-индуцированного СД,
главным диабетогенным фактором является выработка
специфичных к β-клеткам аутоантител и их аутоиммунная атака
на панкреатические островки, приводящая к острому дефициту
инсулина. В этом состоит определенное сходство
стрептозотоциновой модели СД 1-го типа у животных и СД 1-го
типа у человека. Вследствие этого антиапоптотический эффект
тиреоидных гормонов, предотвращающий образование
аутоантител к β-клеткам, может играть важную роль и в
предотвращении аутоиммунного по своей природе СД 1-го типа у
человека.
Еще четверть века назад было установлено, что обработка
крыс с СД 1-го типа, который вызывали субмаксимальной дозой
стрептозотоцина (45 мг/кг), с помощью Т3 в суточной дозе 8–10
мкг/кг приводила к восстановлению у животных
гемодинамических показателей, предотвращала брадикардию и
депрессорные реакции, а также значительно снижала их высокую
смертность, вызванную нарушениями функций сердечно-
сосудистой системы (Davidoff, Rodgers, 1990). Следует, однако,
отметить, что используемые довольно высокие дозы Т3
приводили к значительной потере массы тела и развитию
кахексии у диабетических животных. В дальнейшем были
использованы более низкие дозы Т3, которые не приводили к
негативным эффектам, характерным для гипертиреоза, но
положительно влияли на функции миокарда и на коронарное
кровообращение. Крысы с СД 1-го типа, вызванным их
обработкой никотинамидом (200 мг/кг) и стрептозотоцином (65
мг/кг), в течение двух месяцев получали с питьевой водой
трийодтиронин (0.03 мкг/мл). Такое лечение восстанавливало
уровень тиреоидных гормонов в ткани миокарда диабетических
крыс, который в отсутствие терапии Т3 был существенно снижен.
 163
Так в группе диабетических крыс без лечения Т3 концентрация
трийодтиронина и тироксина в миокарде была на 39 и 17 % ниже,
чем в контрольной группе, в то время как лечение Т3 приводило к
ее повышению на 43 и 10 %, соответственно. Таким образом,
длительное лечение экзогенным Т3 приводило к нормализации
уровня тиреоидных гормонов в сердечной мышце, что
предупреждало негативные последствия развития
миокардиального гипотиреоза. Необходимо отметить, что
причинами последнего были локальное повышение активности
D3-дейодиназы, вызывающей деградацию активных форм
тиреоидных гормонов, и изменения экспрессии транспортеров
тиреоидных гормонов. Восстановление тиреоидного статуса
миокарда при лечении диабетических крыс Т3 вызывало
улучшение функций сердечно-сосудистой системы,
предотвращало экспрессию зародышевых генов, продукты
которых негативно влияют на функциональную активность
зрелой сердечной мышцы, предотвращало повышение тонуса
периферических артериол (Weltman et al., 2014). Важно отметить,
что на фоне миокардиального гипотиреоза у крыс с СД 1-го типа,
вызванным комбинированной обработкой никотинамидом и
стрептозотоцином, уровень тиреоидных гормонов в крови
практически не менялся.
В настоящее время установлена важная роль тиреоидных
гормонов в восстановлении функций миокарда у крыс со
стрептозотоциновой моделью СД после острого инфаркта
миокарда, что во многом определяется способностью этих
гормонов запускать процессы структурного ремоделирования в
миокарде в условиях его постишемической дисфункции (Furuya
et al., 2010; Kalofoutis et al., 2010). При этом положительный
эффект достигался как при повышении экспрессии обеих форм
ТР в миокарде диабетических крыс, так и при их обработке с
помощью тиреоидных гормонов – левотироксина и Т3.
Тиреоидные гормоны предотвращали потерю кардиомиоцитов в
областях миокарда, подвергнутых ишемическому воздействию, и
приводили к улучшению гемодинамических показателей (Furuya
 164
et al., 2010). Свое действие на кардиомиоциты тиреоидные
гормоны оказывали, воздействуя на компоненты инсулинового
сигнального каскада или других путей, включающих в качестве
эффекторного звена Akt-киназу. На это указывают данные о том,
что при обработке тиреоидными гормонами крыс с СД, который
вызывали средней дозой стрептозотоцина (35 мг/кг), отмечалось
повышение в 2.0 и 2.7 раза соотношения фосфорилированных и
нефосфорилированных форм Akt-киназ и ее субстрата – mTOR-
комплекса, а также повышение в 1.6 раза соотношения
фосфорилированных и нефосфорилированных форм АМФ-
зависимой протеинкиназы, которая является энергетическим
сенсором клетки и функционально связана с mTOR-комплексом
(Mourouzis et al., 2013).
Подводя итоги, можно отметить, что восстановление
антиапоптотических путей в кардиомиоцитах и усиление
процесса ремоделирования сосудов в условиях ишемических
воздействий представляют собой важнейшие механизмы,
лежащие в основе кардиопротекторного действия тиреоидных
гормонов при СД 1-го типа, для которого характерны сильно
выраженные дисфункции сердечно-сосудистой системы.
Безусловно, что эти механизмы реализуются в миокарде и в
условиях СД 2-го типа.

3.1.2. Эффективность агонистов тиреоидных

гормонов при сахарном диабете 2-го типа

Еще в 1982 году было показано, что добавки

высушенного порошка тканей щитовидной железы,
эквивалентного суточной дозе Т3, равной 25 мкг/кг, в пищу
самцам Zucker fa/fa крыс с ожирением и СД 2-го типа при
продолжительности лечения 40 дней приводили к значительному
снижению массы тела и жировой ткани, вызывали нормализацию
уровня глюкозы и улучшали показатели липидного обмена (Levin
et al., 1982). Эти данные стали первым свидетельством того, что
терапия тиреоидными гормонами может быть эффективным
 165
подходом для нормализации глюкозного гомеостаза при СД 2-го
типа.
У db/db мышей, являющихся широко используемой
генетической моделью ожирения и инсулиновой резистентности,
достоверно снижен уровень тиреоидных гормонов, в том числе
Т3, что свидетельствует о развитии у них гипотиреоидного
состояния. Однократная инъекция Т3 в дозе 7 мкг/кг db/db мышам
приводила к быстрому и значительному по величине снижению
уровня глюкозы, причем это снижение было отчетливо выражено
на протяжении двух часов после обработки животных
тиреоидными гормонами. Более продолжительное, на
протяжении 18 дней, лечение диабетических животных с
помощью Т3 в суточной дозе 14 мкг/кг приводило к
восстановлению тиреоидного статуса, повышению инсулиновой
чувствительности и ослаблению гликемии. Необходимо
отметить, что лечение ob/ob мышей более высокой дозой Т3 (28
мкг/кг) не вызывало улучшения глюкозного гомеостаза и не
влияло на резистентность к инсулину (Lin, Sun, 2011a). Это
указывает на необходимость тщательного подбора дозы
препаратов тиреоидных гормонов при коррекции
гипотиреоидных состояний в условиях СД 2-го типа и
метаболического синдрома, которые способны положительно
влиять на инсулиновую чувствительность и углеводный
гомеостаз.
Свои эффекты тиреоидные гормоны оказывали через
посредство активации 3-фосфоинозитидных сигнальных путей,
поскольку обработка db/db мышей с помощью ингибиторов
фосфатидилинозитол-3-киназы, ключевого компонента этих
путей, полностью блокировала эффект Т3 на гипергликемию и
резистентность к инсулину. В свою очередь, лечение мышей Т3
вызывало повышение сниженной в условиях СД 2-го типа
активности фосфатидилинозитол-3-киназы в скелетных мышцах
и жировой ткани диабетических мышей. Важно отметить и тот
факт, что обработка леченых Т3 db/db мышей с помощью
ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы не приводила к
 166
усугублению гипергликемии, как это происходило в случае
диабетических мышей, которые не получали тиреоидных
гормонов. Это может указывать на то, что тиреоидные гормоны в
определенной степени предохраняют db/db мышей от
последствий острого ингибирования 3-фосфоинозитидной
сигнальной системы (Lin, Sun, 2011a).
В пользу вовлечения 3-фосфоинозитидных каскадов в
механизмы действия тиреоидных гормонов свидетельствуют
данные о влиянии Т3 на культуру 3T3-L1-преадипоцитов.
Показано, что обработка этих клеток с помощью Т3 в
значительной степени усиливает стимулирующее влияние
инсулина на активность фосфатидилинозитол-3-киназы и на
степень фосфорилирования белков – субстратов-1 инсулинового
рецептора (ИРС-1), которые опосредуют передачу инсулинового
сигнала со стимулированного гормоном рецептора к SH2-
доменсодержащим белкам, в том числе к фосфатидилинозитол-3-
киназе. При этом обработка адипоцитов с помощью Т3 в
отсутствие инсулина существенно не влияла на
фосфорилирование ИРС1 и активацию фосфатидилинозитол-3-
киназы, что указывает на опосредованное действие тиреоидных
гормонов на инсулин-зависимую активацию 3-
фосфоинозитидных путей. Нокаут гена для ТРα1 полностью
блокировал стимулирующее влияние Т3 на активность ИРС1-
белков и фосфатидилинозитол-3-киназы.
Действие Т3 на инсулиновую сигнальную систему
реализуется на пострецепторных стадиях передачи инсулинового
сигнала, поскольку на фосфорилирование инсулинового
рецептора обработка Т3 влияния не оказывала. Вызываемое Т3
потенцирование эффекта инсулина на активность 3-
фосфоинозитидных путей в адипоцитах приводит к усилению
захвата ими глюкозы, стимулирует транслокацию глюкозного
транспортера GLUT4 в плазматическую мембрану и повышает
уровень экспрессии генов, кодирующих глюкозные
транспортеры, как зависимые (GLUT4), так и независимые
(GLUT1) от инсулина (Romero et al., 2000).
 167
Характерной чертой длительно текущего СД 2-го типа
являются дисфункции β-клеток поджелудочной железы, что
выражается в нарушении синтеза и секреции инсулина и
приводит к гипергликемии (Ferrannini, Mari, 2004; Marchetti et al.,
2008). У db/db мышей также отмечается снижение содержания
инсулина и числа инсулинпродуцирующих клеток в
панкреатических островках, уменьшаются размеры островков.
Лечение мышей Т3 восстанавливает эти показатели и
нормализует как базальный, так и стимулированный глюкозой
уровень инсулина в крови (Lin, Sun, 2011a). Необходимо
отметить, что у людей также отмечены положительные
корреляции между концентрацией в крови инсулина и Т3. При
обследовании 55 эутиреоидных пациентов с нормальной
толерантностью к глюкозе была установлена прямая взаимосвязь
между повышением уровня свободного трийодтиронина и
концентрацией инсулина в крови (r=0.35, P=0.008) (Ortega et al.,
2008).
Среди молекулярных механизмов, лежащих в основе
восстанавливающего действия Т3 на функции β-клеток и
инсулиновую секрецию, ключевую роль отводят
транскрипционному фактору NeuroD, который контролирует
процессы дифференцировки и созревания β-клеток, связываясь с
промоторным участком гена, кодирующего инсулин (Kaneto et
al., 2009). Имеются данные о том, что повышение экспрессии
этого фактора и стимуляция его активности приводят к
улучшению гликемического контроля и ослаблению
гипергликемии даже при тяжелых формах экспериментального
СД 1-го типа (Kojima et al., 2003; Huang et al., 2007). Показано,
что длительное лечение с помощью Т3 приводит к
восстановлению экспрессии фактора NeuroD в панкреатических
островках db/db мышей, которая существенно снижена у не
леченных животных, причем этот процесс зависит от 3-
фосфоинозитидных сигнальных путей и включает активацию
фосфатидилинозитол-3-киназы (Lin, Sun, 2011a). Эти данные
подтверждаются экспериментами in vitro, в которых Т3
 168
активировал Akt-киназу, основной эффекторный фермент 3-
фосфоинозитидного пути, в культурах β-клеток, и одним из
этапом такой активации является вызываемая Т3 стимуляция
взаимодействия между ТРβ1 и регуляторной p85α-субъединицей
фосфатидилинозитол-3-киназы (Verga Falzacappa et al., 2007).
Поскольку разные типы ТР могут играть различную роль
в контроле инсулиновой чувствительности и метаболических
процессов, нарушенных при СД 2-го типа, то весьма
перспективным подходом для компенсации тотального и
локального гипотиреоза в условиях диабетической патологии и
ассоциированных с ним метаболических нарушений, является
использование селективных агонистов ТР. В экспериментах на
животных с СД 2-го типа показана высокая эффективность
агонистов ТРβ (Erion et al., 2007; Grover et al., 2007; Bryzgalova et
al., 2008; Martagón et al., 2015). Этот эффект во многом
определяется активацией ТРβ в гепатоцитах, где этот тип ТР
преобладает.
С другой стороны, ТРβ-агонисты не действуют на ТРα,
которые опосредуют эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-
сосудистую систему, мозг, костную систему, желудочно-
кишечный тракт и ответственны за широкий спектр побочных
эффектов тиреоидных гормонов, связанных с миокардиальной
дисфункцией, нервозностью, раздражительностью, снижением
минеральной плотности кости (Baxter, Webb, 2009). При выборе
селективных агонистов ТР для коррекции метаболических
дисфункций при СД необходимо принимать во внимание
распределение изоформ ТР в тканях, являющихся основными
мишенями тиреоидных гормонов (рис. 14).
 169

Рис. 14. Изоформы тиреоидных рецепторов в различных тканях,

мишенях тиреоидных гормонов.

Показано, что при обработке линейных крыс с помощью

селективного ТРβ-агониста KB-141 отмечалось повышение на 5–
10 % скорости метаболизма и снижение уровня холестерина. При
этом KB-141, в отличие от Т3, не вызывал тахикардии и других
дисфункций со стороны сердечно-сосудистой системы, а также
слабо влиял на поведенческие реакции у крыс (Bryzgalova et al.,
2008). При трехнедельном введении диабетическим крысам
Zucker fa/fa с ожирением препарата KB-141 в суточных дозах от
0.167 до 0.547 мг/кг отмечали достоверное снижение у них массы
тела (на 6–8 %) и жировой ткани (на 5–6 %). Введение KB-141
мышам линии ob/ob в суточной дозе 0.5 мг/кг в течение 7 дней
вызывало снижение на 35 % уровня холестерина и в той же
степени снижало уровень триглицеридов. Наряду с этим, в крови
и печени на 18–20 % снижалось содержание свободных жирных
кислот. Двухнедельная обработка ob/ob-мышей препаратом KB-
141 в суточных дозах 0.328 и 0.547 мг/кг улучшала толерантность
к глюкозе и повышала чувствительность тканей к инсулину, но
при этом даже столь длительное применение KB-141 практически
не влияло на скорость сердечных сокращений (Bryzgalova et al.,
2008).
При обработке мышей с ожирением другим селективным
ТРβ-агонистом, (2R,4S)-4-(3-хлорофенил)-2-[(3,5-диметил-4-(4'-
 170
гидрокси-3'-изопропилбензил)фенокси)метил]-2-оксидо-[1,3,2]-
диоксафосфонатом (MB07811), который специфично
накапливается в печени, отмечали снижение уровня холестерина
в крови, уменьшение концентрации триглицеридов в крови и
печени, что указывает на восстановление липидного
метаболизма, а также снижение уровня глюкозы натощак и
улучшение гликемического контроля. Однако, поскольку
препарат MB07811, в отличие от KB-141, действует
преимущественно на гепатоциты, его эффект на массу тела и
жировой ткани был выражен слабо. Предполагается, что в основе
терапевтического действия препарата MB07811 лежит его
способность предотвращать дислипидемию и жировое
перерождение печени, результатом чего является повышение
чувствительности гепатоцитов к инсулину, нормализация
процессов глюконеогенеза и предотвращение системной
гипергликемии (Erion et al., 2007).
Недавно было сообщено о выраженном терапевтическом
эффекте ТРβ-агонистов GC-1 и KB2115, которые
восстанавливали функции гепатоцитов в условиях стеатоза
печени у ob/ob-мышей, вызванного высокожировой диетой
(Martagón et al., 2015). ТРβ-агонисты также влияли на гликемию и
чувствительность тканей к инсулину, но эти эффекты сильно
зависели от продолжительности воздействия препаратов, их дозы
и селективности, что было отчетливо продемонстрировано на
примере соединения GC-1. Низкие дозы препарата приводили к
ухудшению гликемического контроля и инсулиновой
чувствительности у ob/ob-мышей, в то время как высокие его
дозы, напротив, улучшали эти показатели. Показано, что оба
варианта обработки животных на раннем этапе вызывали
повышение уровня глюкозы. У мышей, которых обрабатывали
высокими дозами GC-1, после первоначального подъема уровня
глюкозы отмечали ее дальнейшее снижение до уровня ниже
такового у необработанных препаратом диабетических мышей.
Первоначальное повышение уровня глюкозы было вызвано
стимуляцией ТРβ-агонистами глюконеогенеза в гепатоцитах, в
 171
основе чего лежит повышение экспрессии гена G6pc,
кодирующего глюкозо-6-фосфатазу, и усиление высвобождения
глицерина из адипоцитов, причем усиление глюконеогенеза
приводило к снижению инсулиновой чувствительности (Vatner et
al., 2013; Martagón et al., 2015). В пользу способности тиреоидных
гормонов повышать экспрессию гена G6pc свидетельствуют
данные, полученные как в условиях in vivo при обработке
гипотиреоидных мышей с помощью Т3, так и в условиях in vitro
при обработке культуры HepG2-гепатоцитов с помощью
препарата GC-1 или трийодтиронина (Feng et al., 2000; Yuan et al.,
2011). Высокие дозы препарата GC-1, как и Т3, активировали
термогенез, что приводило к повышению температуры тела, и
этот процесс сопровождался повышением чувствительности к
инсулину и снижением уровня гликемии у диабетических мышей.
Данные о взаимосвязи термогенеза и глюкозного гомеостаза
подтверждаются результатами исследований, в которых
адаптивный термогенез у мышей с ожирением усиливал
утилизацию глюкозы и улучшал гликемический контроль (Bartelt
et al., 2011; Nedergaard et al., 2011). В пользу такой взаимосвязи
свидетельствуют и результаты клинических исследований, в
которых показано, что усиление термогенеза в бурой жировой
ткани пациентов с тяжелыми формами СД 2-го типа приводит к
улучшению у них инсулиновой чувствительности и
гликемического контроля (Skarulis et al., 2009).
Примечательно, что препарат KB2115 и низкие дозы
препарата GC-1, которые не влияли на термогенез, не приводили
к улучшению глюкозного гомеостаза. Неэффективность KB2115
в отношении активации термогенеза была обусловлена тем, что
этот препарат специфично накапливается в печени и практически
не поступает в другие ткани, в том числе в жировую ткань, где в
основном и осуществляется регуляция термогенеза. В низких, но
не в высоких, дозах препарат GC-1 также в основном
депонируется в печени. Этим может быть объяснено различие в
действии этого ТРβ-агониста на глюкозный гомеостаз у ob/ob-
мышей (Martagón et al., 2015).
 172
Одним из механизмов, который связывает активацию
термогенеза, вызываемую тиреоидными гормонами, в том числе
ТРβ-агонистом GC-1, с одной стороны, и снижение массы
жировой ткани и улучшение метаболических показателей при СД
2-го типа и МС, с другой, является индуцируемый термогенезом
переход подкожной белой жировой ткани в бежевый и бурый
жир, а также частичная трансформация бурого жира в бежевый.
Бежевый жир совмещает в себе функции белого и бурого жира,
обладая способностью как сохранять, так и сжигать энергию. В
экспериментах in vitro продемонстрировано, что тиреоидные
гормоны вызывают конверсию адипоцитов белой и бурой
жировой ткани в адипоциты бежевого жира или промежуточные
формы, которые характеризуются свойствами бурого и бежевого
жира (Lin et al., 2015). Эти данные хорошо согласуются с
ключевой ролью тиреоидных гормонов в формировании
бежевого и бурого жира, а также с их участием в выработке
гормонов жировой ткани – адипокинов, которые не только
вовлечены в контроль инсулиновой чувствительности, но и
регулируют синтез тиреоидных гормонов в гипоталамусе,
определяя, таким образом, активность гипоталамо-гипофизарно-
тиреоидной оси (Hall et al., 2010) (рис. 15).
Тиреоидные гормоны могут быть эффективны при
лечении такого широко распространенного осложнения СД 2-го
типа, как диабетическая нефропатия, тяжесть которой в ряде
случаев положительно коррелирует с дефицитом тиреоидных
гормонов.
При лечении db/db-мышей с явными признаками СД 2-го
типа и диабетической нефропатии с помощью трийодтиронина в
течение 4 недель было выявлено снижение альбуминурии, что
свидетельствует об улучшении функции почек. Обработка Т3
приводила к существенному снижению накопления коллагеновых
компонентов в кортикальной интерстициальной ткани
(интерстициальный фиброз), а также предотвращала развитие
ряда негативных процессов, таких как разрастание
мезангиального матрикса, утолщение базальных мембран и
 173
склероз полулуний, которые приводят к замещению клубочков
соединительной тканью (гломерулосклероз). В результате
проведенной обработки у db/db-мышей отмечали сохранение
клубочков, а ультраструктурные изменения в почечных
канальцах у диабетических мышей, обработанных Т3, были
выражены в существенно меньшей степени, чем у не леченных
животных. Тиреоидные гормоны приводили к восстановлению
активности фосфатидилинозитол-3-киназы в почках, сниженной
при СД 2-го типа, и к снижению повышенной у db/db-мышей
экспрессии фактора TGF-β1 (transforming growth factor β1, TGF-
β1), что в конечном итоге приводило к повышению
чувствительности почек к регуляторному действию инсулина.

Рис. 15. Влияние тиреоидных гормонов на процессы превращения

белой и бурой жировой ткани в бежевый жир (по Lin et al., 2015).

Эффекты Т3 были блокированы соединением LY294002,

специфичным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы, что
 174
доказывает ключевую роль 3-фосфоинозитидных путей в
механизме действия тиреоидных гормонов в почках, сходно с
тем, как это показано и для ряда других тканей (Lin, Sun, 2011b).
Наряду с фармакологическими характеристиками
агонистов ТР, важную роль в их способности восстанавливать
глюкозный гомеостаз у грызунов с экспериментальным СД 2-го
типа играет диета, на которой они находятся. Положительное
влияние высокоселективного ТРβ-агониста GC-24
(продолжительность лечения 36 дней, суточная доза 17 мкг/кг) на
энергетический обмен и массу тела у мышей, находящихся на
высокожировой диете, было выражено намного слабее, чем у
мышей, находящихся на стандартной диете. Так у мышей на
высокожировой диете при лечении препаратом GC-24
энергетический обмен практически не менялся, а увеличение
массы тела снижалось только на 20 %, в то время как у мышей,
находящихся на стандартной диете, энергетический обмен
усиливался на 15 %, а прирост массы тела снижался вдвое
(Castillo et al., 2010).

3.2. Агонисты тиреотропного гормона

Тиреотропин, являющийся эндогенным агонистом

рецептора ТТГ, практически не используется в клинической
медицине, что связано с его мощным онкогенным потенциалом и
другими побочными эффектами, а также низкой стабильностью,
иммуногенностью и высокой стоимостью. В то же время роль
ТТГ в регуляции физиологических и биохимических процессов
как в норме, так и в условиях патологии чрезвычайно важна. При
СД 2-го типа и метаболическом синдроме, в зависимости от
патогенеза этих заболеваний и функционального состояния
тиреоидной системы, целесообразным может быть применение
как активаторов (агонистов) рецептора ТТГ, так и его
ингибиторов – нейтральных антагонистов и инверсионных
(частичных) агонистов. Инверсионные агонисты наиболее
 175
полезны при коррекции аутоиммунных заболеваний щитовидной
железы, которые вызваны стимулирующими антителами к
рецептору ТТГ. Необходимо, однако, отметить, что как сам ТТГ,
так и различные по химической природе и механизмам действия
регуляторы рецептора ТТГ для коррекции гипотиреоидных
состояний и аутоиммунной тиреоидной патологии в настоящее
время в клинике практически не используются. Вследствие этого
в предлагаемом разделе будет дан ретроспективный анализ
имеющихся регуляторов рецептора ТТГ, которые в дальнейшем
могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний
щитовидной железы, в том числе ассоциированных с СД, а также
для коррекции метаболических расстройств, характерных для СД
и метаболического синдрома.
В пользу перспективности разработки агонистов
рецептора ТТГ для коррекции метаболических расстройств при
СД свидетельствуют следующие экспериментальные данные.
Установлено, что ТТГ улучшает толерантность к глюкозе и
повышает чувствительность к инсулину в скелетных мышцах
мышей, находящихся на высокожировой диете (DIO-мышей), а
также при действии ТТГ на клеточные культуры мышечных
клеток грызунов (Moon et al., 2016). Эти эффекты ТТГ
обусловлены повышением экспрессии ИРС1-белка, основного
трансдукторного компонента инсулиновой сигнальной системы в
скелетных мышцах. В экспериментах in vitro ТТГ повышал как
базальный, так и стимулированный инсулином транспорт
глюкозы в L6 миобластах крысы и повышал в них экспрессию и
фосфорилирование ИРС1-белков. Повышение экспрессии мРНК,
кодирующего ген Irs1, определялось активацией промотора этого
гена, которая осуществлялась через посредство ТТГ-зависимого
сигнального каскада, включающего аденилатциклазу, цАМФ,
протеинкиназу А и цАМФ-зависимый транскрипционный фактор
CREB. Подавление активности протеинкиназы А с помощью
селективного ингибитора H89, а также мутация в CREB-
специфичном сайте, включающем промоторный участок (-1155)–
(-875) гена Irs1, приводили к блокированию стимулирующего
 176
эффекта ТТГ на экспрессию ИРС1-белка и на передачу
инсулинового сигнала в мышечных клетках (Moon et al., 2016).
Как отмечалось выше, ТТГ не имеет сколько-нибудь
значимого применения в медицине, исключая те случаи, когда у
больных злокачественными опухолями щитовидной железы
необходимо стимулировать захват тиреоцитами радиоактивного
йода (Duntas, Cooper, 2008; Galofré et al., 2013). Основным
направлением разработки регуляторов рецептора ТТГ является
создание аллостерических регуляторов этого рецептора как на
основе низкомолекулярных агонистов и антагонистов,
специфически взаимодействующих с аллостерическим сайтом
рецептора, локализованным в его трансмембранном канале, так и
на основе синтетических пептидов, структурно соответствующих
цитоплазматическим петлям рецептора ТТГ, которые формируют
внутриклеточные аллостерические сайты (Neumann, Gershengorn,
2011; Шпаков, 2015).

3.2.1. Низкомолекулярные аллостерические

регуляторы рецептора тиреотропного гормона

Как отмечалось ранее (см. раздел 1.4), ортостерический

сайт рецептора ТТГ локализован в значительном по размеру
внеклеточном домене (эктодомене), в то время как
трансмембранный канал, который у большинства GPCR
содержит высокоаффинный ортостерический сайт, в
активированном гормоном рецепторе ТТГ остается свободным.
Однако связывание с ним лиганда может непосредственно влиять
на стабильность активированной гормоном конформации
рецептора, а при определенных обстоятельствах вызывать его
аллостерическую активацию в отсутствие ТТГ (Neumann et al.,
2014, 2016; Шпаков, 2015). Эта парадигма легла в основу поиска
низкомолекулярных лигандов аллостерического сайта рецептора
ТТГ, а также структурно родственных ему рецепторов
гонадотропинов – лютеинизирующего и
фолликулостимулирующего гормонов.
 177
В 2002 году с помощью скрининга более сотни тысяч
химических соединений были обнаружены первые
низкомолекулярные лиганды, производные тиенопиримидинов,
которые обладали способностью проникать в трансмембранный
канал рецептора лютеинизирующего гормона, специфично
взаимодействовать с расположенным в нем аллостерическим
сайтом и активировать, таким образом, зависимые от
лютеинизирующего гормона внутриклеточные сигнальные
каскады (van Straten et al., 2002). На основе этих лигандов позднее
были разработаны низкомолекулярные агонисты и антагонисты
рецептора ТТГ, что открыло принципиально новое направление в
фармакологии эндокринных заболеваний, вызванных
нарушениями функций гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
(Heitman, Ijzerman, 2008; Шпаков, Шпакова, 2010; Lane, IJzerman,
2014; Neumann, Gershengorn, 2011; Neumann et al., 2014; Nataraja
et al., 2015; Шпаков, 2015).

3.2.1.1. Низкомолекулярные лиганды рецептора

тиреотропного гормона с активностью агонистов

Первые низкомолекулярные лиганды рецептора ТТГ были

открыты в 2006 году при тестировании биологической
активности тиенопиримидиновых производных, аналогов
соединения Org 43553, которые ранее были охарактеризованы,
как агонисты рецептора лютеинизирующего гормона (Moore et
al., 2006). Рабочая гипотеза состояла в том, что поскольку
рецепторы ТТГ и лютеинизирующего гормона сходны по
структурно-функциональной организации, то и лиганды,
разработанные для рецептора лютеинизирующего гормона,
способны взаимодействовать с аллостерическим сайтом
рецептора ТТГ. При исследовании серии замещенных тиено[2,3-
d]пиримидинов, было показано, что соединение Org 41841 и его
структурный аналог, N-трет-бутил-5-амино-4-(3-метоксифенил)-
2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, в котором
атом азота в амидной группе замещен на атом кислорода, не
 178
только являются инверсионными агонистами рецептора
лютеинизирующего гормона, но и активируют, хотя и со
сравнительно низкой эффективностью, рецептор ТТГ (Moore et
al., 2006). Связывание с одним и тем же лигандом рецепторов
лютеинизирующего гормона и ТТГ позволило предположить
сходство их аллостерических сайтов. На основе имеющихся к
тому времени данных о пространственной организации
трансмембранного канала рецептора лютеинизирующего
гормона, а также с учетом результатов изучения биологической
активности химерных рецепторов, включающих различные
трансмембранные участки рецепторов лютеинизирующего
гормона и ТТГ, была построена пространственная модель для
аллостерического сайта рецептора ТТГ (Jäschke et al., 2006; Hoyer
et al., 2013). Было установлено, что аллостерический сайт в
рецепторе ТТГ сформирован аминокислотными остатками,
расположенными в третьем, четвертом, пятом, шестом и седьмом
трансмембранных участках, и сверху прикрыт второй
внеклеточной петлей. В отличие от рецептора
лютеинизирующего гормона, вход в аллостерический сайт
рецептора ТТГ более узкий и гидрофобный. Это связано с тем,
что в его формировании принимают участие высоко
гидрофобные и значительные по размеру аминокислотные
остатки, расположенные в интерфейсах между второй
внеклеточной петлей и соседними с ней четвертым и пятым
трансмембранными участками, а также между третьей
внеклеточной петлей и шестым трансмембранным участком.
Далее на основе данных о пространственной структуре
аллостерического сайта рецептора ТТГ, Сьюзан Нейман и ее
коллеги, работающие в группе Мервина Гершенгорна,
разработали низкомолекулярные агонисты этого рецептора
(Neumann et al., 2009; Neumann, Gershengorn, 2011). В результате
скрининга большого числа веществ, было идентифицировано
соединение N-(4-(5-(3-(фуран-2-илметил)-4-оксо-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-2-ил)-2-
метоксибензилокси)фенил)ацетамид (NCGC00168126–01),
 179
которое обладало активностью полного агониста рецептора ТТГ.
При действии на клетки с экспрессированным в них рецептором
ТТГ соединение NCGC00168126–01 в концентрациях от 10-7 до
10-5 М повышало уровень цАМФ (EC50=660 нМ) и по
эффективности было сопоставимо с ТТГ. Биологическое
тестирование более 100 аналогов соединения NCGC00168126–01
позволило обнаружить еще более эффективный агонист
рецептора ТТГ – N-(4-(5-(3-бензил-5-гидрокси-4-оксо-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолин-2-ил)-2-
метоксибензилокси)фенил)ацетамид (соединение
NCGC00165237–01), который стимулировал активность
аденилатциклазы со значением EC50, равным 40 нМ. Оба
соединения были высокоселективными в отношении рецептора
ТТГ и существенно не влияли на стимуляцию аденилатциклазы
гонадотропинами в клетках с экспрессированными в них
рецепторами лютеинизирующего и фолликулостимулирующего
гормонов.
Для доказательства того, что низкомолекулярные
агонисты взаимодействуют только с аллостерическим сайтом
рецептора ТТГ, было изучено влияние соединения
NCGC00165237–01 на активность мутантного рецептора,
лишенного N-концевого эктодомена и потому нечувствительного
к ТТГ. В клетках с экспрессированным мутантным рецептором
ТТГ максимальный стимулирующий аденилатциклазу эффект
соединения NCGC00165237–01 менялся незначительно (снижался
на 17 %), хотя значение EC50 при этом повышалось до 1.7 мкМ.
Полученные данные указывают на то, что низкомолекулярные
агонисты взаимодействуют исключительно с расположенным в
трансмембранном канале аллостерическим сайтом.
Эффективность такого взаимодействия снижается в случае
мутантного рецептора, лишенного эктодомена, что, как полагают,
связано со стабилизирующим влиянием последнего на
конформацию аллостерического сайта. В то же время, замена на
аланин локализованного в пятом трансмембранном участке
остатка аспарагина (N5.47A), образующего водородную связь с
 180
гидроксильными группами 5-гидрокси-4-оксо-1,2,3,4-
тетрагидрохиназолина, приводила к блокированию
стимулирующего аденилатциклазу эффекта соединения
NCGC00165237–01 при сохранении соответствующего эффекта
ТТГ. Таким образом, аминокислотные остатки, которые
формируют аллостерический сайт рецептора ТТГ и
взаимодействующие с низкомолекулярными агонистами,
критичны для их биологической активности, но слабо или вовсе
не влияют на активацию рецептора гормоном, который
связывается с ортостерическим сайтом, локализованным в
эктодомене (Neumann et al., 2009).
Установлено, что соединение NCGC00165237–01
мимикрирует все биологические эффекты ТТГ. Так 24-х часовая
инкубация тиреоцитов человека с 30 мкМ NCGC00165237–01
приводила к такому же повышению экспрессии тиреоглобулина,
что и при их обработке с помощью 18 нМ ТТГ. Соединение
NCGC00165237–01 также повышало экспрессию других
зависимых от ТТГ генов, кодирующих тиреопероксидазу, Na+/I--
симпортеры и D2-дейодиназу, хотя и менее эффективно в
сравнении с ТТГ. В случае D2-дейодиназы повышалась не только
экспрессия гена, но и функциональная активность фермента, что
приводило к усилению превращения тироксина в Т3.
При внутрибрюшинном введении мышам соединения
NCGC00165237–01 в дозе 0.5 мг/животное или перорально в дозе
2.5 мг/животное наблюдали значительное повышение уровня
общего тироксина, которое в случае внутрибрюшинного
введения было сопоставимым с таковым при введении ТТГ. Было
отмечено значительное повышение поглощения радиоактивного
йода щитовидной железой крыс, что связано со стимуляцией
экспрессии генов, кодирующих тиреоглобулин, прекурсор
тиреоидных гормонов, и фермента тиреопероксидазы, который
катализирует связывание йода с остатками тирозина в молекуле
тиреоглобулина (Neumann et al., 2009).
Разработка низкомолекулярных агонистов рецептора ТТГ
является перспективным направлением для создания лекарств,
 181
которые могут заменить рекомбинантный ТТГ при диагностике
метастазов и рецидивов рака щитовидной железы.
Существующий тест основан на стимуляции рекомбинантным
ТТГ человека поглощения 131I у пациентов с различными
формами рака щитовидной железы (Duntas, Cooper, 2008; Galofré
et al., 2013). Однако вследствие сравнительно низкой аффинности
связывания рекомбинантного ТТГ с рецепторами, требуются
большие количества дорогостоящего гормона, а его введение
возможно только парентеральным путем. Вследствие этого,
низкомолекулярные агонисты, такие как соединение
NCGC00165237–01, особенно с учетом их активности при
пероральном способе введения, могут стать хорошей
альтернативой рекомбинантному ТТГ в качестве стимуляторов
поглощения радиоактивного йода.
Низкомолекулярные агонисты способны активировать
мутантные формы рецептора ТТГ, имеющие замены аминокислот
в лигандсвязывающих участках эктодомена и потому
нечувствительные к ТТГ (Allen et al., 2011). В HEK-EM293
клетках с экспрессированными в них мутантными формами
рецептора ТТГ (замены C41S или L252P в эктодомене)
низкомолекулярный агонист C2 повышал уровень цАМФ, в то
время как ТТГ в этом случае был не активен. В то же время
мутация L467P в аллостерическом сайте, препятствующая
связыванию рецептора ТТГ с низкомолекулярным агонистом,
полностью блокировала его стимулирующее влияние на
активность аденилатциклазы (Allen et al., 2011). Эти данные
указывают на то, что аллостерические агонисты могут быть
эффективны при субклиническом гипотиреозе, который часто
ассоциирован с резистентностью тканей щитовидной железы к
действию ТТГ вследствие мутаций в эктодомене рецептора ТТГ и
с высокой частотой встречается при диабетической патологии.
 182
3.2.1.2. Низкомолекулярные антагонисты и
инверсионные агонисты рецептора тиреотропного гормона

Создание низкомолекулярных регуляторов рецептора ТТГ

с активностью нейтральных антагонистов или инверсионных
агонистов является еще более актуальной задачей для
клинической медицины и диабетологии, чем разработка
низкомолекулярных агонистов (Neumann, Gershengorn, 2011).
Установлено, что при гипертиреоидных состояниях, в первую
очередь при болезни Грейвса, которая часто встречается при СД,
активирующие рецептор ТТГ антитела вызывают
гиперстимуляцию щитовидной железы и в значительной степени
повышают концентрацию тиреоидных гормонов, нарушая
функционирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
(Rapoport, McLachlan, 2007). В настоящее время эффективные
способы лечения гипертиреоза отсутствуют, а применяемые для
этого подходы являются, как правило, инвазивными и
направлены на лечение последствий заболевания, а не на его
предупреждение (Bahn, 2012). Главная проблема здесь в
отсутствии эффективных препаратов, наделенных свойствами
антагонистов рецептора ТТГ.
Основываясь на предложенной модели аллостерического
сайта рецептора ТТГ, в 2008 году было открыто соединение
NIDDK/CEB-52, (E)-N-трет-бутил-5-амино-4-(4-(3-метоксипроп-
1-енил)фенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-
карбоксамид, обладающее свойствами высокоселективного
антагониста рецептора ТТГ (Neumann et al., 2008). Для
повышения гидрофобности в пара-положение фенильного
радикала была введена метоксипропиленовая группа, которая
способствует проникновению соединения NIDDK/CEB-52 в
аллостерический сайт рецептора. В присутствии 30 мкМ
соединения NIDDK/CEB-52 стимулирующий эффект ТТГ на
активность аденилатциклазы снижался на 71 %, а значение IC50
для его ингибирующего эффекта составило 4.2 мкМ. Инкубация
клеток HEK-EM 293 с экспрессированным в них рецептором ТТГ
 183
с соединением NIDDK/CEB-52 (30 мкМ) приводила к
ингибированию на 28–79 % повышения уровня цАМФ,
вызываемого активирующими антителами, которые были
выделены из сыворотки пациентов, страдающих болезнью
Грейвса. Инкубация тиреоцитов человека одновременно с ТТГ и
соединением NIDDK/CEB-52 (10 мкМ) в течение суток
приводила к трехкратному снижению вызываемой ТТГ
экспрессии гена, кодирующего тиреопероксидазу, в сравнении с
тиреоцитами, которые были обработаны только одним ТТГ. При
этом агонистическая активность NIDDK/CEB-52 в отношении
рецептора ТТГ ни в одном случае выявлена не была, что крайне
важно.
Следует, однако, отметить, что, несмотря на сравнительно
высокую селективность в отношении рецептора ТТГ, соединение
NIDDK/CEB-52 оказывало влияние на функциональную
активность рецептора лютеинизирующего гормона, действуя, как
его инверсионный агонист, что в условиях клиники может
привести к побочным эффектам (Neumann et al., 2008). Это
требовало проведения дальнейших исследований по созданию
низкомолекулярных антагонистов рецептора ТТГ, неактивных в
отношении рецепторов гонадотропинов.
Первый шаг в создании таких антагонистов был сделан
Сьюзан Нейман и ее коллегами в 2010 году (Neumann et al., 2010).
При изучении активности структурных аналогов соединения
NCGC00165237–01 были обнаружены 11 соединений, которые в
различной степени, но с высокой селективностью, подавляли
сигнальные функции рецептора ТТГ. Наибольший интерес среди
них представляло соединение NCGC00161856, 2-(3-((2,6-
диметилфенокси)метил)-4-метоксифенил)-3-(фуран-2-илметил)-
2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он, которое по активности было
отнесено к инверсионным агонистам рецептора ТТГ. В отличие
от соединения NIDDK/CEB-52, которое блокировало только
стимулирующие эффекты ТТГ, соединение NCGC00161856
подавляло также базальную, независимую от агониста,
активность рецептора ТТГ. Так оно на 58 % снижало базальную
 184
активность рецептора ТТГ (IC50=3 мкМ) и на 86 % ингибировало
повышение уровня цАМФ, вызываемое ТТГ (IC50=0.78 мкМ). В
присутствии NCGC00161856 значительно снижалась аффинность
рецептора ТТГ к гормону, что выражалось в сдвиге вправо
кривой доза-эффект для стимулирующего влияния ТТГ на
активность аденилатциклазы. При этом соединение
NCGC00161856 не влияло на число связывающих мест для [125I]-
ТТГ, поскольку оно связывалось только с аллостерическим
сайтом рецептора, но не конкурировало с гормоном за
связывание с ортостерическим его сайтом, расположенным в
эктодомене.
Дальнейшие исследования по созданию еще более
эффективных инверсионных агонистов рецептора ТТГ позволили
получить соединение NCGC00229600 (2-{3-[(2,6-
диметилфенокси)метил]-4-метоксифенил}-3-(пиридин-3-
илметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он), которое ингибировало
базальную и стимулированную ТТГ активность рецептора ТТГ
намного эффективнее, чем соединение NCGC00161856 (Neumann
et al., 2011). Соединение NCGC00229600 на 30–75 % снижало
стимулирующий эффект активирующих рецептор ТТГ антител на
активность аденилатциклазы в тиреоцитах человека, не влияя на
их связывание с рецептором. Оно в значительной степени
снижало вызываемую ТТГ и активирующими антителами
стимуляцию аденилатциклазы в первичной культуре
фибробластов, которые были получены из ретроорбитальной
области пациентов с болезнью Грейвса и характеризовались
высоким уровнем экспрессии рецепторов ТТГ (Neumann et al.,
2012). В присутствии 30 мкМ NCGC00229600 стимулирующий
эффект антител на активность аденилатциклазы снижался на 66
%. Ингибирующее действие NCGC00229600 было высоко
селективным и не затрагивало стимуляцию аденилатциклазы
другими гормонами. Стимулирующий эффект BW245C, агониста
рецептора простагландина D2, на активность аденилатциклазы в
ретроорбитальных фибробластах не менялся даже в присутствии
высоких концентраций NCGC00229600. Способность соединения
 185
NCGC00229600 подавлять функциональную активность
рецептора ТТГ в ретроорбитальных фибробластах является очень
важной с точки зрения клинической эндокринологии, поскольку
вызываемая активирующими антителами гиперстимуляция
аденилатциклазы в этих клетках является одной из главных
причин развития офтальмопатии, одного из грозных симптомов
болезни Грейвса (Wiersinga, 2011).
Несмотря на создание высокоселективных инверсионных
агонистов рецептора ТТГ, по-прежнему, актуальной оставалась
проблема разработки нейтральных антагонистов, более
селективных в отношении рецептора ТТГ, чем соединение
NIDDK/CEB-52, которая была решена группой Марвина
Гершенгорна в 2013 году (Turcu et al., 2013; Neumann et al., 2014).
Сначала было разработано соединение NCGC00242595, 2-[3-
[(2,6-диметилфенил)сульфанилметил]-4-метоксифенил]-3-
(фуран-2-илметил)-1,2-дигидрохиназолин-4-он, которое
ингибировало продукцию цАМФ, стимулированную
моноклональными активирующими антителами к рецептору ТТГ
в культуре недифференцированных орбитальных фибробластов с
экспрессированным в них рецептором ТТГ, и подавляло
вызываемую этими антителами продукцию гиалуроновой
кислоты и фосфорилирование Akt-киназы. При этом влияние
соединения NCGC00242595 на базальную активность рецептора
ТТГ и на базальный уровень продукции гиалуроновой кислоты
обнаружено не было (Turcu et al., 2013). Позднее на основе
соединения NCGC00242595 был разработан еще более мощный
нейтральный антагонист рецептора ТТГ – соединение
NCGC00242364 (N-[4-[[5-[3-(фуран-2-илметил)-4-оксо-1,2-
дигидрохиназолин-2-ил]-2-метоксифенил]метокси]-3,5-
диметилфенил]ацетамид), которое со значением IC50, равным 2.1
мкМ, селективно ингибировало вызываемую ТТГ стимуляцию
активности аденилатциклазы, но не влияло на соответствующие
эффекты лютеинизирующего гормона (Neumann et al., 2014). При
обработке соединением NCGC00242364 самок мышей линии
BALB/c, которые в течение трех дней получали низкие дозы ТРГ,
 186
уровень свободного тироксина снижался на 44 %, а экспрессия
генов для Na+/I--котранспортера и тиреопероксидазы – на 75 и 83
%. Обработка этим соединением мышей, которым вводили
стимулирующие рецептор ТТГ антитела, приводила к снижению
уровня тироксина на 38 %, экспрессии генов Na+/I--
котранспортера и тиреопероксидазы – на 73 и 40 %,
соответственно. Эти данные указывают на высокую
эффективность соединений NCGC00242595, NCGC00242364 и их
аналогов при лечении болезни Грейвса. Исключительно важным
является тот факт, что эти соединения не влияют на базальную
активность рецептора ТТГ. Это позволяет избежать развития
гипотиреоидных состояний, что возможно при использовании
инверсионных агонистов рецептора ТТГ (Neumann, Gershengorn,
2011; Neumann et al., 2014). Инверсионные агонисты рецептора
ТТГ в большей степени пригодны для лечения неаутоиммунных
гипертиреоидных состояний, которые вызваны активирующими
мутациями в рецепторе ТТГ.

3.2.2. Пептидные аллостерические регуляторы

рецептора тиреотропного гормона

Одним из перспективных направлений поиска и

разработки аллостерических регуляторов рецептора ТТГ
пептидной природы является синтез пептидов, которые
соответствуют локализованным цитоплазматическим участкам,
формирующим внутриклеточные аллостерические сайты
рецептора ТТГ. Стратегия разработки таких регуляторов ранее
была успешно апробирована при создании аллостерических
регуляторов для большого числа других GPCR (Shpakov, Pertseva,
2007; Miller et al., 2009; Shpakov, 2011; O'Callaghan et al., 2012;
Шпаков, Деркач, 2015б; Шпаков, Шпакова, 2015), включая
рецептор лютеинизирующего гормона, родственный рецептору
ТТГ. Необходимо отметить, что наибольшую активность среди
GPCR-пептидов имеют те из них, которые модифицированы
гидрофобными радикалами или фрагментами трансмембранных
 187
участков – такие GPCR-пептиды называют пепдуцинами (Covic et
al., 2002, 2007; Tressel et al., 2011). Благодаря наличию
гидрофобных радикалов пепдуцины способны эффективно
проникать через плазматическую мембрану к внутриклеточным
доменам рецептора, где локализованы мишени их регуляторного
действия – аллостерические сайты. Наряду с этим, гидрофобный
радикал, взаимодействуя с липидным матриксом мембраны и
гидрофобными сегментами цитоплазматического кора рецептора,
способствует стабилизации его активной конформации и
облегчает, таким образом, его специфическое взаимодействие с
комплементарными участками GPCR (Tressel et al., 2011;
O'Callaghan et al., 2012; Forsman et al., 2013). Гидрофобные
радикалы должны быть расположены в том локусе пепдуцинов,
вблизи которого в полноразмерном рецепторе расположен
трансмембранный участок, и быть сопоставимыми с ним по
длине. Этим требованиям в полной мере удовлетворяют остатки
пальмитиновой кислоты, содержащие 15 углеродных атомов в
алкильном радикале и составляющие около 2/3 от длины
трансмембранных участков, в то время как длина остатков
миристиновой или декановой кислот является недостаточной
(Covic et al., 2002, 2007; Shpakov et al., 2007, 2010; O'Callaghan et
al., 2012; Forsman et al., 2013; Michael et al., 2013; Lin et al., 2014).
Основываясь на выработанных нами и другими авторами
критериях создания GPCR-пептидов, был синтезирован
модифицированный с C-конца пальмитатом пептид 612-627(Pal),
соответствующий по первичной структуре С-концевому участку
третьей цитоплазматической петли рецептора ТТГ. Пептид 612–
627(Pal) дозозависимым способом стимулировал активность
чувствительной к ТТГ аденилатциклазной сигнальной системы в
плазматических мембранах, выделенных из щитовидной железы
крыс. Его действие было специфичным по отношению к
рецептору ТТГ, а эффективность в значительной степени
превосходила таковую для аналогов, в которых остаток
пальмитиновой кислоты отсутствовал (Шпакова и др., 2012;
Shpakov et al., 2012; Шпаков и др., 2014).
 188
В экспериментах in vivo было показано, что при
интраназальном введении крысам пептид 612–627(Pal) повышал у
них уровень тиреоидных гормонов, и этот эффект был
дозозависимым. В дозах 90 и 225 мкг/кг пептид достоверно
повышал только уровень свободного T4, в то время как в дозах
450 и 900 мкг/кг – продукцию всех изучаемых форм тиреоидных
гормонов – свободного и общего T4 и общего T3. Его
максимальный стимулирующий эффект на уровень свободного T4
достигался через 2 ч после интраназального введения в дозе 450
мкг/кг (+38 %). При повышении дозы пептида 612–627(Pal) до
900 мкг/кг его максимальный эффект уже не менялся. Хотя через
4 и 6 ч после обработки наблюдали снижение стимулирующего
эффекта, в группе крыс, обработанных пептидом в дозе 900
мкг/кг, уровень свободного T4 оставался достоверно выше
такового в контроле (Деркач и др., 2015; Derkach et al., 2015).
Максимальный стимулирующий эффект пептида 612–
627(Pal) на уровень общего T3 достигался через 2 ч после его
интраназального введения в дозе 225 мкг/кг и не менялся при
повышении дозы до 450 и 900 мкг/кг. Однако при повышении
дозы пептида менялась временная динамика его влияния на
уровень общего T3. В дозе 225 мкг/кг через 6 ч после обработки
уровень общего T3 не отличался от такового в контроле, в то
время как при использовании более высоких доз пептида уровень
общего T3 через 4 и 6 ч был достоверно выше, чем в контрольной
группе крыс. Отличия во временной динамике повышения
уровней свободного T4 и общего T3 под действием пептида
обусловлены тем, что пептид сначала активирует рецептор ТТГ в
тиреоцитах щитовидной железы, что приводит к стимуляции
синтеза и секреции тироксина, а в дальнейшем в периферических
тканях и мозге D2-дейодиназы превращают его в трийодтиронин,
и этот эффект отставлен во времени. Значения ED50 для
стимулирующего эффекта интраназально вводимого пептида
612–627(Pal) на уровни свободного T4 и общего T3 составили 87 и
78 мкг/кг, соответственно. Подводя итоги, можно заключить, что
при повышении дозы пептида достигается более
 189
продолжительная стимуляция рецепторов ТТГ и продукции
тироксина щитовидной железой, но эффективность такой
стимуляции уже не меняется (Деркач и др., 2015).
При внутримышечном способе введения эффективность
стимулирующего влияния пептида 612–627(Pal) на уровень
тиреоидных гормонов была выражена слабее. В случае
свободного T4 достоверное повышение его уровня было отмечено
только через 2 и 4 ч после обработки пептидом в дозах 900 и 1350
мкг/кг, в то время как для общего T4 и общего T3 различия в
сравнении с контролем не были статистически значимыми.
Максимальные стимулирующие эффекты внутримышечно
вводимого пептида 612–627(Pal) (900 мкг/кг) для свободного T4 и
общего T3 составили 68 и 54 % от таковых при интраназальном
введении. Значение ED50 для стимулирующего эффекта
внутримышечно вводимого пептида 612–627(Pal) на уровень
свободного T4 составило 275 мкг/кг, и было в три раза выше
значения ED50 для интраназально вводимого пептида.
Выявленные различия в стимулирующем эффекте пептида 612–
627(Pal) при интраназальном и внутримышечном способах
введения, как мы полагаем, связаны с различиями в
эффективности доставки пептида к тиреоцитам, где
локализованы мишени его действия – рецепторы ТТГ. Следует
отметить, что интраназальный способ введения широко
применяется, как способ доставки пептидных препаратов в ЦНС
и периферические ткани, расположенные вблизи выходов
гипоталамических нейронов (Chapman et al., 2013). Нельзя
исключить и того, что при внутримышечном введении пептид
более интенсивно деградирует под действием протеаз, что
обусловлено наличием в его структуре кластеров положительно
заряженных аминокислот, мишеней этих ферментов (Деркач и
др., 2015; Derkach et al., 2015). Таким образом, по активности
пептид 612–627(Pal) в условиях in vitro и in vivo является
внутриклеточным агонистом рецептора ТТГ. Он может быть
использован как для разработки препаратов, стимулирующих
продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой, в том
 190
числе при диабетической патологии, так и в качестве агента для
диагностики новообразований щитовидной железы и
комплексного лечения радиоактивным йодом
дифференцированного рака щитовидной железы, который у
пациентов с СД и метаболическим синдромом встречается чаще,
чем в остальной популяции.

3.3. Влияние инсулиновой терапии на функции

тиреоидной системы при СД 1-го типа

Инсулин является основным лекарственным препаратом

для коррекции гликемии и метаболических нарушений в
условиях СД 1-го типа и широко используется при лечении
пациентов с декомпенсированными формами СД 2-го типа с
характерным для них нарушением инсулинпродуцирующей
функции поджелудочной железы. Логично предположить, что
инсулиновая терапия должна положительно влиять на
функциональную активность тиреоидной системы. Первые
сведения в пользу этого были получены еще 37 лет назад, когда
было показано, что адекватная терапия инсулином пациентов с
СД 1-го типа предотвращает снижение у них уровня тиреоидных
гормонов (Pittman et al., 1979). В дальнейшем появились и другие
свидетельства того, что лечение инсулином пациентов с СД 1-го
типа препятствует развитию у них нарушений в гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси, хотя взаимосвязь между
выраженностью гипергликемии и встречаемостью заболеваний
тиреоидной системы у пациентов с СД до сих пор строго не
доказана (Kadiyala et al., 2010).
В пользу существования такой взаимосвязи
свидетельствуют данные об эффективности системной
инсулиновой терапии для восстановления тиреоидной системы у
экспериментальных животных с СД 1-го типа (Ortiz-Caro et al.,
1984; Katovich et al., 1993; Santos et al., 2013). При лечении крыс
со стрептозотоциновым СД 1-го типа даже с помощью низких доз
 191
инсулина (1.0 Ед/крысу/день) достигалось частичное
восстановление сниженных при диабетической патологии
уровней общего и свободного тироксина и общего T3, причем
такое лечение не приводило к нормализации уровня глюкозы
(Katovich et al., 1993). Полученные данные указывают на то, что
активация инсулиновых сигнальных каскадов, даже в отсутствие
заметного улучшения гликемических показателей, позволяет
существенно улучшить функционирование тиреоидной системы.
При этом основной мишенью инсулина в гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидной оси являются гипофизотропные ТРГ-
секретирующие нейроны гипоталамуса. В пользу этого
свидетельствует отсутствие каких-либо сведений о регуляторном
влиянии инсулина на функциональную активность тиреотрофов и
тиреоцитов, а также полученные в условиях in vitro данные о
стимулирующем влиянии низких доз инсулина на секрецию ТТГ
гипофизотропными ТРГ-нейронами (van Haasteren et al., 1997).
Изучение механизмов стимулирующего действия
инсулина на гипоталамические ТРГ-нейроны показало, что
важную роль в них могут играть гипоталамические сигнальные
каскады, регулируемые нейропептидом Y (NPY), лептином,
меланокортиновыми пептидами, а также соматостатином,
рилизинг-фактором гормона роста. Еще в 1995 году была
высказана гипотеза о том, что инсулин повышает секрецию ТРГ,
подавляя высвобождение NPY в паравентрикулярном ядре
гипоталамуса (McCarty, 1995). В дальнейшем эта гипотеза
получила ряд подтверждений.
Во-первых, было установлено, что NPY снижает
секрецию ТРГ гипофизотропными ТРГ-нейронами (Fekete et al.,
2001). Во-вторых, интрацеребровентрикулярное введение
инсулина крысам приводит к подавлению экспрессии гена,
кодирующего NPY, в гипоталамических нейронах (Wang,
Leibowitz, 1997). Установлено также стимулирующее влияние
лептина на секрецию ТРГ гипоталамическими нейронами.
Регуляторное действие лептина может осуществляться как
непосредственно при действии на лептиновые рецепторы,
 192
локализованные на ТРГ-нейронах, так и опосредованно, через
активацию меланокортиновой сигнальной системы (Nillni, 2010).
Необходимо отметить, что инсулиновая сигнальная система в
гипоталамусе тесно ассоциирована с лептиновой и
меланокортиновой сигнальными системами и функционально
взаимодействует с ними (Шпаков, 2014, 2016; Шпаков, Деркач,
2015а; Shpakov et al., 2015). В случае лептиновой системы
установлено, что ослабление этой системы в гипоталамических
нейронах приводит к нарушению функций инсулиновой системы,
и наоборот, что обусловлено как общими сигнальными
компонентами инсулиновой и лептиновой систем (ИРС-белки,
фосфатидилинозитол-3-киназа, Akt-киназа), так и общностью
некоторых негативных регуляторов этих систем, в первую
очередь фермента протеинфосфотирозинфосфатазы 1B.
Еще один механизм включает тесное взаимодействие
между инсулиновой и соматостатиновой сигнальными
системами. Соматостатин является важнейшим негативным
регулятором гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, который,
действуя на ТРГ-нейроны, снижает выработку ТРГ и ТТГ
(Skamene, Patel, 1984; Grimberg, 2004). Показано, что уровень
соматостатина повышается как у пациентов с СД 1-го типа, так и
у мышей с экспериментальными моделями СД, что может
указывать на усиление ингибирующего влияния этого рилизинг-
фактора на начальные звенья тиреоидной системы при СД 1-го
типа (Matsushima et al., 1982; Orskov et al., 1992; El-Salhy,
Spångéus, 2002).
Поскольку инсулин в ЦНС влияет на функциональную
активность соматостатинергических нейронов (Caruso, Sheridan,
2014), то снижение концентрации инсулина в мозге при СД 1-го
типа, вследствие системного дефицита этого гормона, а также
повышение его концентрации при проведении инсулиновой
терапии самым непосредственным образом влияют на
сигнальные пути соматостатина в ЦНС и, таким образом,
модулируют регуляторное влияние соматостатина на тиреоидную
систему. Имеется и еще один молекулярный механизм, который
 193
связывает инсулиновую и соматостатиновую системы в мозге.
Установлено, что инсулиндеградирующий фермент, который
гидролизует молекулу инсулина и чья экспрессия и активность в
мозге усиливаются при повышении концентрации инсулина,
способен также разрушать и молекулу соматостатина (Ciaccio et
al., 2009). Вследствие этого, при повышении концентрации
инсулина и вызванной этим активации инсулиндеградирующего
фермента отмечается усиление деградации соматостатина и
ослабление его ингибирующего влияния на активность ТРГ-
нейронов.
Все вышесказанное указывает на то, что повышение
уровня инсулина в ЦНС может рассматриваться, как один из
путей восстановления активности тиреоидной системы при СД 1-
го типа, а возможно и при СД 2-го типа, когда уровень инсулина
в ЦНС также снижен, вследствие нарушения транспорта гормона
через гематоэнцефалический барьер. Однако работы,
посвященные изучению этого вопроса, до недавнего времени
отсутствовали.
Имелось только одно исследование, в рамках которого
изучали влияние центрально вводимого инсулина на тиреоидный
статус у голодающих крыс. Было показано, что повышение
концентрации инсулина в ЦНС стимулирует гипоталамо-
гипофизарно-тиреоидную ось (Fekete et al., 2006). Однако в мозге
голодающих крыс были сильно снижены уровни инсулина,
лептина и глюкозы, что, безусловно, влияет на эффекты инсулина
на ТРГ-нейроны и не позволяет экстраполировать полученные
данные на диабетических животных.
В 2015 году нами было изучено влияние длительного
лечения крыс с различными моделями стрептозотоцинового СД
1-го типа с помощью интраназально вводимого инсулина (ИИ) на
тиреоидную систему животных (Derkach et al., 2015). Выбор
интраназального способа введения инсулина был обусловлен тем,
что в этом случае гормон с высокой эффективностью проникает
через обонятельный эпителий и по аксональным путям достигает
мишеней его действия в ЦНС, в первую очередь чувствительных
 194
к инсулину гипоталамических нейронов (Freiherr et al., 2013;
Blázquez et al., 2014). Следует отметить, что терапевтический
потенциал ИИ на метаболические, гормональные и
физиологические показатели при лечении им крыс с
экспериментальными моделями СД 1-го и 2-го типов изучался
нами в течение длительного времени, и было показано, что у
животных ИИ в значительной степени улучшает гликемический
контроль без повышения уровня инсулина в периферическом
кровотоке, нормализует некоторые метаболические показатели,
когнитивные функции, приводит к восстановлению
гормональных сигнальных каскадов в ЦНС и на периферии
(Shpakov et al., 2012, 2013; Шпаков и др., 2013; Сухов и др., 2013,
2016). Другие авторы также выявили регуляторные эффекты ИИ
на функционирование ЦНС и на некоторые периферические
процессы (Benedict et al., 2008; McIntyre et al., 2012; Ott et al.,
2012; Lioutas et al., 2015).
Для исследования терапевтического потенциала ИИ были
выбраны различные модели СД 1-го типа – острая, вызванная
однократной инъекцией стрептозотоцина в дозе 65 мг/кг, и
мягкая, которую вызывали тремя последовательными
инъекциями средних доз стрептозотоцина (доза 30 мг/кг,
введение препарата в первый, десятый и 80-й дни эксперимента)
и которая наиболее близка заболеванию у человека. Изучали
различные дозы ИИ и различную продолжительность лечения
животных (Derkach et al., 2015). Было также проведено изучение
влияния ИИ на тиреоидную систему у здоровых животных, что
представляется весьма актуальным, поскольку в настоящее время
ИИ рассматривается как один из основных препаратов для
лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных
заболеваний, которые, хотя и могут быть ассоциированы с СД, но
в большинстве случаев не сопровождаются инсулиновым
дефицитом и сильно выраженной гипергликемией (СД 1-го типа)
или периферической инсулиновой резистентностью и
дислипидемией (СД 2-го типа) (McIntyre et al., 2012; Freiherr et al.,
2013).
 195
Обработка здоровых животных с помощью ИИ в
суточных дозах 0.3 и 0.6 Ед/крысу вызывала повышение уровня
свободного и общего T4, в то время как доза 1.5 Ед/крысу в этом
отношении была не эффективной. При продолжительности
обработки здоровых животных ИИ (0.3 Ед/крысу) в течение 13 и
28 дней отмечали повышение концентрации ТТГ в плазме крови
на 74 и 63 %, в то время как в более высоких дозах
стимулирующее влияние ИИ на уровень ТТГ выявлено не было
(табл. 3, 4).
Чувствительность тиреоидной системы к
стимулирующему влиянию интраназально вводимого ТРГ,
используемого для оценки ответа тиреотрофов на этот рилизинг-
фактор, в группах здоровых животных, обработанных ИИ в
суточных дозах 0.3 и 0.6 Ед/крысу, не менялась, в то время в
группе, обработанной ИИ в дозе 1.5 Ед/крысу, она заметно
снижалась. Полученные данные указывают на то, что даже
относительно кратковременная обработка здоровых животных
ИИ приводит к изменению активности тиреоидной системы – ее
активации при использовании сравнительно низких доз ИИ (0.3 и
0.6 Ед/крысу) и супрессии при более высоких дозах гормона (1.5
Ед/крысу). При более длительной, в течение 75 и 135 дней,
обработке здоровых крыс с помощью ИИ в суточной дозе 0.45
Ед/крысу отмечали повышение уровня ТТГ в крови в полтора и
два раза в сравнении с контрольной группой животных, в то
время как уровни тиреоидных гормонов при этом заметно не
менялись (табл. 5).
Таким образом, длительная обработка ИИ вызывала
значительное повышение уровня ТТГ, вследствие
гиперактивации гипофизотропных ТРГ-нейронов, но при этом
отмечалось снижение чувствительности тканей щитовидной
железы к ТТГ, что может стать причиной развития
гипотиреоидных состояний (Derkach et al., 2015).
 196
Таблица 3. Влияние обработки здоровых крыс и животных с
моделью острого СД 1-го типа интраназально вводимым
инсулином на концентрацию у них тиреоидных гормонов
(Derkach et al., 2015).
Группа животных Концентрация гормона, M  SD
День 0 15-й день 30-й день
Концентрация свободного T4, пмоль/л
C1+Buf (n=6) 20.2 ± 1.4 19.5 ± 2.0 21.0 ± 1.9
C2+Ins0.3 (n=6) 20.9 ± 1.9 23.4 ± 2.3+ 25.8 ± 3.1++
C3+Ins0.6 (n=6) 21.3 ± 1.4 24.7 ± 2.1++ 22.5 ± 1.7
C4+Ins1.5 (n=6) 19.8 ± 1.8 21.5 ± 1.2 19.2 ± 1.5
acute-D1+Buf (n=12,10,9)1 20.8 ± 1.3 13.6 ± 2.7** 11.9 ± 2.5**
acute-D2+Ins0.3 (n=6) 20.1 ± 1.3 12.6 ± 2.0 12.5 ± 1.0
acute-D3+Ins0.6 (n=6) 19.7 ± 2.0 15.1 ± 3.2 16.4 ± 3.0++
acute-D4+Ins1.5 (n=6,6,5)2 20.7 ± 0.9 16.0 ± 2.5 14.6 ± 1.5
Концентрация общего T4, нмоль/л
C1+Buf (n=6) 70.9 ± 3.4 71.3 ± 3.4 72.9 ± 4.2
C2+Ins0.3 (n=6) 69.6 ± 3.9 81.8 ± 4.4++ 84.3 ± 3.9++
C3+Ins0.6 (n=6) 70.3 ± 4.3 83.3 ± 4.5++ 78.5 ± 4.0
C4+Ins1.5 (n=6) 68.0 ± 3.6 78.2 ± 4.0+ 70.8 ± 3.6
acute-D1+Buf (n=12,10,9)1 72.3 ± 4.2 61.8 ± 5.0** 58.2 ± 4.6**
acute-D2+Ins0.3 (n=6) 69.7 ± 4.8 59.7 ± 6.1 62.5 ± 3.7
acute-D3+Ins0.6 (n=6) 69.1 ± 5.0 63.2 ± 9.2 66.7 ± 5.4++
acute-D4+Ins1.5 (n=6,6,5)2 69.6 ± 2.1 65.7 ± 3.8 64.1 ± 3.6
Концентрация общего T3, нмоль/л
C1+Buf (n=6) 2.2 ± 0.2 2.3 ± 0.2 2.4 ± 0.3
C2+Ins0.3 (n=6) 2.3 ± 0.3 2.6 ± 0.2 2.5 ± 0.2
C3+Ins0.6 (n=6) 2.1 ± 0.3 2.5 ± 0.3 2.5 ± 0.4
C4+Ins1.5 (n=6) 2.2 ± 0.3 2.6 ± 0.4 2.7 ± 0.3
acute-D1+Buf (n=12,10,9)1 2.3 ± 0.3 1.8 ± 0.3** 1.4 ± 0.3**
acute-D2+Ins0.3 (n=6) 2.2 ± 0.2 1.9 ± 0.3 1.8 ± 0.2
acute-D3+Ins0.6 (n=6) 2.2 ± 0.2 2.2 ± 0.3 2.1 ± 0.3++
acute-D4+Ins1.5 (n=6,6,5)2 2.3 ± 0.3 2.4 ± 0.3+ 2.1 ± 0.2++
Примечание. *, ** - статистически значимые различия между
группами C1+Buf и acute-D1+Buf при p < 0.05 и p < 0.001; +, ++ -
статистически значимые различия между группами C1+Buf и C2-
4+Ins0.3-1.5 и между группами D1+Buf и acute-D2-4+Ins0.3-1.5 при p < 0.05
and p < 0.001. Лечение ИИ начинали на третий день эксперимента.
Описание групп приведено в Примечании к таблице 4.
 197
Таблица 4. Влияние обработки здоровых крыс и животных с
моделью острого СД 1-го типа интраназально вводимым
инсулином на концентрацию у них тиреотропного гормона
(Derkach et al., 2015).
Группа животных Концентрация ТТГ, мкЕд/мл, M  SD
День 0 15-й день 30-й день
C1+Buf (n=6) 0.42 ± 0.18 0.40 ± 0.17 0.43 ± 0.21
C2+Ins0.3 (n=6) 0.43 ± 0.18 0.75 ± 0.29 0.70 ± 0.19
C3+Ins0.6 (n=6) 0.38 ± 0.16 0.70 ± 0.28 0.58 ± 0.32
C4+Ins1.5 (n=6) 0.44 ± 0.21 0.49 ± 0.33 0.33 ± 0.16
acute-D1+Buf (n=12,10,9)1 0.44 ± 0.19 0.35 ± 0.15 0.25 ± 0.16
acute-D2+Ins0.3 (n=6) 0.39 ± 0.11 0.47 ± 0.16 0.35 ± 0.17
acute-D3+Ins0.6 (n=6) 0.45 ± 0.23 0.57 ± 0.18 0.50 ± 0.26
acute-D4+Ins1.5 (n=6,6,5)2 0.41 ± 0.09 0.53 ± 0.25 0.56 ± 0.33
Примечание. Группы: C1+Buf – контроль, получавший буфер;
C2+Ins0.3, C3+Ins0.6 и C4+Ins1.5 – здоровые животные, обработанные
ИИ в суточных дозах 0.3, 0.6 и 1.5 Ед/крысу; acute-D1+Buf –
диабетические животные с острой формой СД 1-го типа,
получавшие буфер; acute-D2+Ins0.3, acute-D3+Ins0.6 и acute-D4+Ins1.5 –
диабетические животные, обработанные ИИ в суточных дозах 0.3,
0.6 и 1.5 Ед/крысу. 1,2Группа acute-D1+Buf на 0, 15-й и 30-й дни
включала 12, 10 и 9 крыс, а группа acute-D4+Ins1.5 – 6, 6 и 5 крыс,
соответственно. Остальные обозначения те же, что и в таблице 1.

Лечение крыс со стрептозотоциновой моделью острого

СД 1-го типа с помощью ИИ в суточной дозе 0.6 Ед/крысу
приводило к частичному восстановлению уровня тиреоидных
гормонов. Так 28-ти суточное лечение диабетических животных
повышало уровни свободного и общего T4 и общего T3 в
сравнении с не леченой группой на 38, 15 и 50 %, соответственно.
При этом в дозе 0.3 Ед/крысу ИИ был не эффективен, а в дозе 1.5
Ед/крысу восстанавливал уровень только общего T3, не влияя на
концентрацию тироксина в плазме крови диабетических
животных.
 198
Таблица 5. Влияние обработки здоровых крыс и животных с
пролонгированной моделью мягкого СД 1-го типа интраназально
вводимым инсулином на концентрацию у них тиреоидных
гормонов и ТТГ (Derkach et al., 2015).
Группа Свободный Общий T4, Общий T3, ТТГ,
животных T4, пмоль/л нмоль/л нмоль/л мкЕд/мл
150 дней после первой обработки стрептозотоцином (75-й день лечения ИИ)
C5+Buf 20.7  1.8 71.5  7.1 2.1  0.4 0.34  0.14
(n=6)
C6+Ins0.45 18.7  1.7 68.8  6.4 2.1  0.4 0.50  0.18+
(n=6)
mild-D1+Buf 13.8  3.5** 59.3  8.8* 1.7  0.3 0.52  0.21*
(n=10)1
mild-D2+Ins0.45 16.6  2.2+ 65.7  5.5+ 1.9  0.2 0.80  0.26+
(n=8)
210 дней после первой обработки стрептозотоцином (135-й день лечения ИИ)
C5+Buf 21.0  1.5 73.9  5.9 2.1  0.3 0.35  0.13
(n=6)
C6+Ins0.45 20.8  1.5 69.5  4.1 1.8  0.2 0.69  0.28+
(n=6)
mild-D1+Buf 16.8  1.9** 59.9  3.8* 1.4  0.2** 0.71  0.23*
(n=9)1
mild-D2+Ins0.45 20.1  2.5+ 68.0  6.8+ 1.7  0.3 1.04  0.29+
(n=8)
Примечание. *, ** - статистически значимые различия между
группами C5+Buf и mild-D1+Buf при p < 0.05 и p < 0.001; + -
статистически значимые различия между группами C5+Buf и
C6+Ins0.45 и между группами mild-D1+Buf и mild-D2+Ins0.45 при p <
0.05. 1Группа mild-D1+Buf на 150-й и 210-й дни включала 10 и 9
крыс, соответственно. Группы: C5+Buf – контроль, получавший
буфер; C6+Ins0.45 – здоровые животные, обработанные ИИ в
суточной дозе 0.45 Ед/крысу; mild-D1+Buf – диабетические
животные с мягкой формой СД 1-го типа, получавшие буфер; mild-
D2+Ins0.45 – диабетические животные, обработанные ИИ в суточной
дозе 0.45 Ед/крысу.

Обработка диабетических крыс с помощью ИИ в дозах 0.6

и 1.5 Ед/крысу в течение 13 суток приводила к повышению
сниженной в условиях острого СД 1-го типа концентрации ТТГ
 199
на 63 и 51 %, а 28-ти суточная обработка – на 100 и 124 %,
соответственно. В значительной степени восстанавливалась и
чувствительность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, на
что указывает стимулированное ТРГ повышение концентрации
свободного тироксина и общего T3 в группах acute-D3+Ins0.6 и
acute-D4+Ins1.5, в сравнении с не леченой группой. Прирост
концентрации свободного тироксина в этих группах был на 87 и
94 % выше, чем в группе acute-D1+Buf, а прирост концентрации
общего T3 превосходил таковой у не леченых животных на 86 и
43 % (p < 0.05) (Derkach et al., 2015).
Длительное лечение крыс с моделью мягкого СД 1-го
типа с помощью ИИ (0.45 Ед/крысу) приводило к
восстановлению у них уровня тиреоидных гормонов, делая его
сопоставимым с таковым в контрольной группе. Однако при этом
заметно повышался уровень ТТГ, который после 75-ти и 135-ти
суточного лечения ИИ в группе mild-D2+Ins0.45 на 135 и 197 %
превосходил таковой в группе C5+Buf. Полученные данные, с
одной стороны, указывают на перспективность применения ИИ
для компенсации тиреоидного дефицита, характерного для СД 1-
го типа, и, с другой, свидетельствует о необходимости
непрерывного мониторинга уровня ТТГ, который в значительной
степени повышается в ходе такого лечения. Это повышение
происходит на фоне уже повышенного в два раза уровня ТТГ у
крыс с пролонгированной моделью мягкого СД 1-го типа
(Derkach et al., 2015).
Подводя итоги, можно заключить, что применение ИИ
может рассматриваться как перспективный подход для коррекции
функций тиреоидной системы и зависимых от нее
метаболических процессов при различных формах СД 1-го типа,
и нельзя исключить, что многие положительные эффекты
действия ИИ, выявленные как нами, так и другими авторами, в
отношении ЦНС, сердечно-сосудистой и репродуктивной систем
в той или иной степени обусловлены улучшением тиреоидного
статуса и активацией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.
 200
3.4. Влияние метформиновой терапии на функции
тиреоидной системы при СД 2-го типа

Бигуанид метформин является одним из наиболее широко

применяемых лекарственных препаратов для лечения пациентов
с СД 2-го типа с характерными для него ожирением, инсулиновой
резистентностью и гиперинсулинемией. Лечение метформином
пациентов с СД 2-го типа приводит к повышению
чувствительности тканей к инсулину и существенно ослабляет
гипергликемию, вызывая снижение, более чем на треть,
продукции глюкозы гепатоцитами, вследствие подавления в них
процесса глюконеогенеза, и усиливая захват глюкозы скелетными
мышцами (Hundal et al., 2000; Kirpichnikov et al., 2002). В основе
этого эффекта лежит способность метформина активировать
фермент – АМФ-зависимую протеинкиназу, которая является
основным внутриклеточным сенсором и регулятором
энергетического гомеостаза (Zhou et al., 2001). Отчетливо
выраженное влияние метформина на метаболические показатели
и функциональную активность ряда физиологических процессов
у пациентов с СД 2-го типа и метаболическим синдромом,
которые также контролируются тиреоидными гормонами,
указывает на способность метформиновой терапии влиять на
функции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в условиях
диабетической патологии. Однако только в последние годы была
установлена взаимосвязь между метформиновой терапией и
функциональным состоянием щитовидной железы – ее
гормональным статусом и образованием узлового зоба. Все это
указывает на эффективность такой терапии при восстановлении
функций тиреоидной системы, нарушенных при СД 2-го типа и
метаболическом синдроме (Ittermann et al., 2013; Pappa, Alevizaki,
2013).
В течение последних десяти лет появились данные о том,
что лечение метформином гипотиреоидных пациентов с СД 2-го
типа или с синдромом поликистоза яичников приводит к
снижению у них уровня ТТГ (Vigersky et al., 2006; Isidro et al.,
 201
2007; Cappelli et al., 2012, 2014). Этот эффект метформина имеет
большое значение, поскольку позволяет предупредить
онкогенное воздействие высоких концентраций ТТГ на
щитовидную железу и нетиреоидные ткани. Применение
метформиновой терапии для предотвращения рака щитовидной
железы может иметь некоторые преимущества перед
использованием для этой цели тиреоидных гормонов, поскольку
не вызывает аритмию и другие дисфункции сердечно-сосудистой
системы, характерные для снижающей уровень ТТГ
тироксиновой терапии. В связи с этим следует отметить, что
применение метформина для лечения пациентов с СД 2-го типа
снижает у них вероятность развития и других форм
онкологических заболеваний (Col et al., 2012; Noto et al., 2012;
Tseng, 2012).
Первые сведения о супрессорном эффекте
метформиновой терапии на продукцию ТТГ у гипотиреоидных
пациентов с СД 2-го типа были получены в 2006 году Робертом
Вигерски и соавторами (Vigersky et al., 2006). Они показали, что
уже на начальных стадиях лечения пациентов с СД 2-го типа и
гипотиреозом с помощью метформина концентрация ТТГ,
повышенная в условиях диабетической патологии, снижалась до
нормального уровня без проявления каких-либо клинических
признаков гипертиреоза. Сходный эффект, состоящий в
вызываемой метформином нормализации повышенного уровня
ТТГ, был обнаружен у женщин с СД 2-го типа, ожирением и
первичным гипотиреозом. Находясь на заместительной терапии
тироксином, гипотиреоидные женщины с СД 2-го типа в течение
трех месяцев получали метформин в суточной дозе 1.7 г (Isidro et
al., 2007). В результате этого уровень ТТГ в крови снизился с 3.1
до 1.2 мкЕД/мл, а через три месяца после отмены препарата
вновь повысился до 2.2 мкЕД/мл. Уровень свободного T4 менялся
слабо – при лечении метформином повышался с 1.23 до 1.32
нг/дл, а после отмены препарата снижался до 1.15 нг/дл.
При обследовании большого числа диабетических
больных с гипотиреозом было показано, что при их
 202
комбинированном лечении метформином и левотироксином
отмечается снижение уровня ТТГ как в группе с нормальным
(ниже 2.5 мкЕД/мл) уровнем ТТГ (с 1.5 до 1.0 мкЕД/мл), так и в
группе с повышенным (более 2.5 мкЕД/мл) содержанием гормона
(с 3.6 до 1.9 мкЕД/мл). При лечении пациентов только одним
метформином было выявлено снижение уровня ТТГ только в
группе с высокой концентрацией этого гормона (с 3.2 до 2.3
мкЕД/мл). Эти данные свидетельствуют о том, что
метформиновая терапия сама обладает супрессорным эффектом
на продукцию ТТГ у гипотиреоидных диабетических пациентов и
заметно усиливает соответствующий супрессорный эффект
тиреоидных гормонов (Cappelli et al., 2012). Сходные результаты
получены и рядом других авторов, причем комбинация
метформина и тиреоидных гормонов может быть эффективна при
лечении различных форм рака щитовидной железы с сильно
повышенным уровнем ТТГ (Casteràs et al., 2013; Mousavi et al.,
2014). Необходимо отметить, что супрессорный эффект
метформина на уровень ТТГ у гипотиреоидных диабетических
больных не вызывает каких-либо нарушений миокардиальной
функции, типичных для гипертиреоза, характерного для их
лечения ингибирующими выработку ТТГ дозами тиреоидных
гормонов (Cappelli et al., 2014).
Показано, что у пациентов с СД 2-го типа, которые
получали лечение метформином, достоверно снижен объем долей
щитовидной железы и встречаемость узлового зоба.
Определяющую роль здесь играет вызываемое метформином
восстановление чувствительности тканей к инсулину, поскольку
имеется положительная корреляция между степенью
инсулиновой резистентности, с одной стороны, и развитием зоба
и увеличенным размером щитовидной железы, с другой
(Ittermann et al., 2013). Такая корреляция справедлива не только
для дефицитных по йоду регионов, но и для тех диабетических
пациентов, которые либо проживают в областях, где нет
дефицита йода, либо регулярно получают препараты йода как
пищевую добавку (Saborido et al., 1996; Rezzonico et al., 2008).
 203
Это указывает на то, что инсулиновая резистентность является
одной из ключевых причин узлового зоба. Следует отметить, что
выявленные корреляции между СД 2-го типа и размером
щитовидной железы характерны в основном для женщин, а у
мужчин выражены в существенно меньшей степени (Ittermann et
al., 2013).
Одним из молекулярных механизмов ингибирующего
влияния метформина на развитие зоба при СД 2-го типа является
вызываемое этим препаратом подавление глюконеогенеза в
гепатоцитах (Shaw et al., 2005), что приводит к ослаблению
гипергликемии и снижает интенсивность ростовых процессов в
тканях щитовидной железы, которые во многом зависят от
концентрации глюкозы в плазме крови. Другой механизм состоит
в непосредственном действии метформина на ростовые и
апоптотические процессы в тиреоцитах, как это было показано в
экспериментах in vitro при действии метформина на нормальные
и малигнизированные клетки щитовидной железы. В основе
этого лежит ингибирование роста тиреоцитов как вследствие
активации метформином АМФ-зависимой протеинкиназы и
функционально связанного с ней mTOR(mammalian target of
rapamycin)-комплекса, так и вследствие подавления активности
каскада митогенактивируемых протеинкиназ и блокирования
реализуемого через них митогенного эффекта инсулина (Chen et
al., 2012).
Недавно было исследовано влияние метформина на
уровень ТТГ и функции тиреоидной системы у пациентов с СД 2-
го типа и субклиническим гипертиреозом. Несмотря на то, что
метформин приводил к снижению уровней глюкозы и
гликированного гемоглобина и ослаблял инсулиновую
резистентность, в отличие от гипотиреоидных состояний, он
практически не влиял на концентрацию ТТГ и функциональную
активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы
(Krysiak et al., 2015). Сравнительно слабо было выражено
влияние метформиновой терапии и на уровень ТТГ и тиреоидную
систему у эутиреоидных пациентов с СД 2-го типа (Díez, Iglesias,
 204
2013). При этом показано, что при пониженном базальном уровне
ТТГ у эутиреоидных диабетических пациентов метформин даже
немного повышает уровень гормона, в то время как при
повышенном уровне ТТГ – снижает его, оказывая на продукцию
ТТГ в условиях эутиреоза «буферный эффект»,
стабилизирующий концентрацию гормона на среднем уровне
(Santos-Palacios et al., 2015). Таким образом, метформин может
рассматриваться, как препарат, обеспечивающий нормализацию
функций гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси и
регулирующий функционирование в ней системы обратных
связей.

3.5. Влияние антиоксидантов на функции

тиреоидной системы в условиях СД 2-го типа

Взаимосвязь между окислительно-восстановительным

балансом и активными формами кислорода и функциональным
состоянием тиреоидной системы указывает на то, что
антиоксиданты и соединения, способные контролировать
окислительный стресс, могут быть эффективными для коррекции
тиреоидной системы при СД 2-го типа. В настоящее время
получены данные, которые подтверждают это предположение.
Имеются данные о том, что обработка крыс со
стрептозотоциновым СД 1-го типа с помощью S-аллицистеина,
выделенной из чеснока серосодержащей аминокислоты с
отчетливо выраженными антиоксидантными свойствами,
приводит к улучшению у них гликемического контроля,
снижению концентрации гидропероксидов и
тиобарбитуратреактивных веществ, а также уровня
гликированного гемоглобина. У леченных S-аллицистеином
диабетических животных повышалась активность ферментов
антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы,
глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы. Результатом
восстановления окислительно-восстановительного баланса стало
 205
улучшение функций гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, о
чем свидетельствует повышение уровня ТТГ и тиреоидных
гормонов, сниженных при стрептозотоциновом СД. Наряду с S-
аллицистеином, функции тиреоидной системы у диабетических
крыс восстанавливались с помощью гликлазида, хорошо
известного антиоксиданта и антигипергликемического агента
(Saravanan, Ponmurugan, 2012). Лечение антиоксидантом
апигенином (4',5,7-тригидроксифлавоном) крыс с аллоксановой
моделью СД 1-го типа приводило не только к улучшению
углеводного и липидного метаболизма, но и повышало уровни Т3
и Т4 (Panda, Kar, 2007). К сходному результату приводило
лечение самок крыс с СД 2-го типа, вызванным обработкой
дексаметазоном, с помощью экстракта из Anethum graveolens L.,
обладающего антиоксидантными свойствами (Panda, 2008), а
также мышей с дексаметазоновой моделью СД 2-го типа с
помощью акарбозы – соединения с выраженными
антиоксидантными и антигипергликемическими свойствами
(Rameshwar, Anand, 2006).
Выявлена функциональная связь между содержанием
билирубина, который является мощным антиоксидантом и
защищает сердечно-сосудистую систему от активных форм
кислорода, и развитием диабетической и тиреоидной патологии.
Нарушение функций тиреоидной системы при СД 2-го типа,
сопровождающееся снижением уровня тироксина, приводит к
снижению уровня билирубина и ослаблению его
антиоксидантного потенциала. Отмечено, что положительная
корреляция между свободным T4 и билирубином наблюдается у
пациентов с СД 2-го типа, но не у пациентов с пониженным
уровнем тироксина, но без диабетической патологии (Deetman et
al., 2013). Соотношение между билирубином и свободным T4 во
многом определяется степенью инсулиновой резистентности, и в
определенной степени влияет на чувствительность тканей к
инсулину (Deetman et al., 2014). Эти данные свидетельствует о
согласованности и взаимозависимости изменений тиреоидного и
антиоксидантного статуса при диабетической патологии, и об
 206
эффективности путей коррекции соотношения между
тиреоидными гормонами и эндогенными антиоксидантами для
лечения СД и его осложнений, в том числе со стороны
тиреоидной системы.

ЛИТЕРАТУРА

Деркач К.В., Шпакова Е.А., Бондарева В.М., Шпаков А.О.

Исследование дозо-зависимости стимулирующего влияния пептида,
производного рецептора тиреотропного гормона, на продукцию
тиреоидных гормонов у крыс // Трансляционная медицина. 2015. №
1(30). С. 15–21.
Сухов И.Б., Деркач К.В., Чистякова О.В., Бондарева В.М.,
Шпаков А.О. Функциональное состояние гипоталамических
сигнальных систем у крыс с сахарным диабетом 2-го типа, леченных
интраназальным инсулином // Журн. эвол. биохим. физиол. 2016. T. 52.
С. 184–194.
Сухов И.Б., Шипилов В.Н., Чистякова О.В., Трост А.М.,
Шпаков А.О. Длительное интраназальное введение инсулина улучшает
пространственную память у крыс-самцов с пролонгированным
сахарным диабетом 1-го типа и у здоровых крыс // Доклады Академии
наук. 2013. Т. 453. C. 577–580.
Шпаков А.О. Сигнальные системы мозга, регулируемые
инсулином, ИФР-1 и лептином, в условиях предиабета и сахарного
диабета 2-го типа // Цитология. 2014. Т. 56. C. 789–799.
Шпаков А.О. Новые достижения в разработке и изучении
механизмов действия низкомолекулярных агонистов рецепторов
тиреотропного и лютеинизирующего гормонов // Цитология. 2015. Т.
57. № 3. C. 167–176.
Шпаков А.О. Лептиновая сигнальная система мозга и ее
функциональное состояние в условиях метаболического синдрома и
сахарного диабета 2-го типа // Журн. эвол. биохим. физиол. 2016. T. 52.
С. 161–176.
Шпаков А.О., Деркач К.В. Гормональные системы мозга и
сахарный диабет 2-го типа. СПб: Издательство Политехнического ун-та.
2015а. 252 с. ISBN 978-5-7422-4955-9
 207
Шпаков А.О., Деркач К.В. Новые достижения в разработке и
применении GPCR-пептидов // Журн. эвол. биохим. физиол. 2015б. T.
51. № 1. С. 11–16.
Шпаков А.О., Деркач К.В., Чистякова О.В., Мойсеюк И.В.,
Сухов И.Б., Бондарева В.М. Влияние интраназального инсулина и
серотонина на функциональную активность аденилатциклазной
системы в миокарде, яичниках и матке крыс с пролонгированной
неонатальной моделью сахарного диабета // Журн. эвол. биохим.
физиол. 2013. T. 49. С.118–127.
Шпаков А.О., Шпакова Е.А. Низкомолекулярные регуляторы
рецепторов полипептидных гормонов, содержащих LGR-повторы //
Биомедицинская химия. 2010. Т. 56. № 3. С. 303–318.
Шпаков А.О., Шпакова Е.А. Перспективы применения в
медицине пептидов и их производных, структурно соответствующих
сопряженным с G-белками рецепторам // Биомедицинская химия. 2015.
Т. 61. вып. 1. С. 19–29.
Шпаков А.О., Шпакова Е.А., Тарасенко И.И., Деркач К.В.
Пептид 612–627 рецептора тиреотропного гормона и его
модифицированные аналоги как регуляторы аденилатциклазы в
щитовидной железе крыс // Цитология. 2014. Т. 56, № 7. C. 526–535.
Шпакова Е.А., Шпаков А.О., Чистякова О.В., Мойсеюк И.В.,
Деркач К.В. Биологическая активность in vitro и in vivo пептидов,
соответствующих третьей цитоплазматической петле рецептора
тиреотропина // Доклады Академии наук. 2012. Т. 443. № 1. С. 123–126.
Allen M.D., Neumann S., Gershengorn M.C. Small-molecule
thyrotropin receptor agonist activates naturally occurring thyrotropin-
insensitive mutants and reveals their distinct cyclic adenosine
monophosphate signal persistence // Thyroid. 2011. V. 21. P. 907–912.
Bahn R.S. Autoimmunity and Graves’ disease // Clin. Pharmacol.
Ther. 2012. V. 91. P. 577–579.
Bartelt A., Bruns O.T., Reimer R., Hohenberg H., Ittrich H.,
Peldschus K., Kaul M.G., Tromsdorf U.I., Weller H., Waurisch C.,
Eychmüller A., Gordts P.L., Rinninger F., Bruegelmann K., Freund B.,
Nielsen P., Merkel M., Heeren J. Brown adipose tissue activity controls
triglyceride clearance // Nat. Med. 2011. V. 17. P. 200–205.
Baxter J.D., Webb P. Thyroid hormone mimetics: potential
applications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes // Nat. Rev. Drug
Discov. 2009. V. 8. P. 308–320.
 208
Benedict C., Kern W., Schultes B., Born J., Hallschmid M.
Differential sensitivity of men and women to anorexigenic and memory-
improving effects of intranasal insulin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. V.
93. P. 1339–1344.
Blázquez E., Velázquez E., Hurtado-Carneiro V., Ruiz-Albusac J.M.
Insulin in the brain: its pathophysiological implications for states related with
central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer's disease // Front.
Endocrinol. (Lausanne). 2014. V. 5. Article 161. doi:
10.3389/fendo.2014.00161.
Bryzgalova G., Effendic S., Khan A., Rehnmark S., Barbounis P.,
Boulet J., Dong G., Singh R., Shapses S., Malm J., Webb P., Baxter J.D.,
Grover G.J. Anti-obesity, anti-diabetic, and lipid lowering effects of the
thyroid receptor beta subtype selective agonist KB-141 // J. Steroid Biochem.
Mol. Biol. 2008. V. 111. P. 262–267.
Cao X., Kambe F., Yamauchi M., Seo H. Thyroid-hormone-
dependent activation of the phosphoinositide 3-kinase/Akt cascade requires
Src and enhances neuronal survival // Biochem. J. 2009. V. 424. P. 201–209.
Cappelli C., Rotondi M., Pirola I., Agosti B., Formenti A.M., De
Cata P., Salvetti M., Chiovato L., Castellano M. Metformin-induced
thyrotropin suppression is not associated with cardiac effects // Hormones
(Athens). 2014. V. 13. p. 252–258.
Cappelli C., Rotondi M., Pirola I., Agosti B., Formenti A., Zarra E.,
Valentini U., Leporati P., Chiovato L., Castellano M. Thyreotropin levels in
diabetic patients on metformin treatment // Eur. J. Endocrinol. 2012. V. 167.
P. 261–265.
Carrillo-Sepúlveda M.A., Ceravolo G.S., Fortes Z.B., Carvalho
M.H., Tostes R.C., Laurindo F.R., Webb R.C., Barreto-Chaves M.L. Thyroid
hormone stimulates NO production via activation of the PI3K/Akt pathway in
vascular myocytes // Cardiovasc. Res. 2010. V. 85. P. 560–570.
Caruso M.A., Sheridan M.A. Differential regulation of the multiple
insulin and insulin receptor mRNAs by somatostatin // Mol. Cell. Endocrinol.
2014. V. 384. P. 126–133.
Casteràs A., Zafon C., Ciudin A., Mesa J. Are levothyroxine
requirements lower in thyroidectomized diabetic patients on metformin
treatment? // Thyroid. 2013. V. 23. P. 1510–1513.
Castillo M., Freitas B.C., Rosene M.L., Drigo R.A., Grozovsky R.,
Maciel R.M., Patti M.E., Ribeiro M.O., Bianco A.C. Impaired metabolic
effects of a thyroid hormone receptor beta-selective agonist in a mouse model
of diet-induced obesity // Thyroid. 2010. V. 20. P. 545–553.
 209
Chao E.C., Henry R.R. SGLT2 inhibition – a novel strategy for
diabetes treatment // Nat. Rev. Drug Discov. 2010. V. 9. P. 551–559.
Chapman C.D., Frey W.H., Craft S., Danielyan L., Hallschmid M.,
Schiöth H.B., Benedict C. Intranasal treatment of central nervous system
dysfunction in humans // Pharm. Res. 2013. V. 30. P. 2475–2484.
Chen G., Xu S., Renko K., Derwahl M. Metformin inhibits growth of
thyroid carcinoma cells, suppresses self-renewal of derived cancer stem cells,
and potentiates the effect of chemotherapeutic agents // J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2012. V. 97. P. E510–E520.
Ciaccio C., Tundo G.R., Grasso G., Spoto G., Marasco D., Ruvo M.,
Gioia M., Rizzarelli E., Coletta M. Somatostatin: a novel substrate and a
modulator of insulin-degrading enzyme activity // J. Mol. Biol. 2009. V. 385.
P. 1556–1567.
Col N.F., Ochs L., Springmann V., Aragaki A.K., Chlebowski R.T.
Metformin and breast cancer risk: a meta-analysis and critical literature
review // Breast Cancer Res. Treat. 2012. V. 135. P. 639–646.
Covic L., Gresser A.L., Talavera J., Swift S., Kuliopulos A.
Activation and inhibition of G protein-coupled receptors by cell-penetrating
membrane-tethered peptides // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P.
643–648.
Covic L., Tchernychev B., Jacques S., Kuliopulos A. Pharmacology
and in vivo efficacy of pepducins in hemostasis and arterial thrombosis / In:
Handbook of Cell-Penetrating Peptides, Taylor & Francis, N.Y. 2007. P.
245–257.
Davidoff A., Rodgers R. Insulin, thyroid hormone, and heart function
of diabetic spontaneously hypertensive rat // Hypertension. 1990. V. 15. P.
633–642.
Deetman P.E., Bakker S.J., Kwakernaak A.J., Navis G., Dullaart
R.P.; PREVEND Study Group. The relationship of the anti-oxidant bilirubin
with free thyroxine is modified by insulin resistance in euthyroid subjects //
PLoS One. 2014. V. 9. P. e90886. doi: 10.1371/journal.pone.0090886.
Deetman P.E., Kwakernaak A.J., Bakker S.J., Dullaart R.P. Low-
normal free thyroxine confers decreased serum bilirubin in type 2 diabetes
mellitus // Thyroid. 2013. V. 23. P. 1367–1373.
Derkach K.V., Bogush I.V., Berstein L.M., Shpakov A.O. The
influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in
normal and diabetic rats // Horm. Metab. Res. 2015. V. 47. No 12. P. 916–
924.
 210
Derkach K.V., Shpakova E.A., Titov A.M., Shpakov A.O. Intranasal
and intramuscular administration of lysine-palmitoylated peptide 612-627 of
thyroid-stimulating hormone receptor increases the level of thyroid hormones
in rats // Int. J. Pept. Res. Ther. 2015. V. 21. P. 249–260.
Díez J.J., Iglesias P. Relationship between serum thyrotropin
concentrations and metformin therapy in euthyroid patients with type 2
diabetes // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2013. V. 78. P. 505–511.
Dimitriadis G.D., Raptis S.A. Thyroid hormone excess and glucose
intolerance // Exp. Clin. Endocrinol. Amp. Diabetes. 2001. V. 109. P. S225–
S239.
Duntas L.H., Cooper D.S. Review on the occasion of a decade of
recombinant human TSH: prospects and novel uses // Thyroid. 2008. V. 18.
P. 509–516.
El-Salhy M., Spångéus A. Gastric emptying in animal models of
human diabetes: correlation to blood glucose level and gut neuroendocrine
peptide content // Ups. J. Med. Sci. 2002. V. 107. P. 89–99.
Erion M.D., Cable E.E., Ito B.R., Jiang H., Fujitaki J.M., Finn P.D.,
Zhang B.H., Hou J., Boyer S.H., van Poelje P.D., Linemeyer D.L. Targeting
thyroid hormone receptor-β agonists to the liver reduces cholesterol and
triglycerides and improves the therapeutic index // Proc. Natl. Acad. Sci.
2007. V. 104. P. 15490–15495.
Fekete C., Kelly J., Mihaly E., Sarkar S., Rand W.M., Legradi G.,
Emerson C.H., Lechan R.M. Neuropeptide Y has a central inhibitory action
on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis // Endocrinology. 2001. V. 142. P.
2606–2613.
Fekete C., Singru P.S., Sanchez E., Sarkar S., Christoffolete M.A.,
Riberio R.S., Rand W.M., Emerson C.H., Bianco A.C., Lechan R.M.
Differential effects of central leptin, insulin, or glucose administration during
fasting on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis and feeding-related
neurons in the arcuate nucleus // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 520–529.
Feng X., Jiang Y., Meltzer P., Yen P.M. Thyroid hormone regulation
of hepatic genes in vivo detected by complementary DNA microarray // Mol.
Endocrinol. 2000. V. 14. P. 947–955.
Ferrannini E., Mari A. Beta cell function and its relation to insulin
action in humans: a critical appraisal // Diabetologia. 2004. V. 47. P. 943–
956.
Forsman H., Bylund J., Oprea T.I., Karlsson A., Boulay F., Rabiet
M.J., Dahlgren C. The leukocyte chemotactic receptor FPR2, but not the
closely related FPR1, is sensitive to cell-penetrating pepducins with amino
 211
acid sequences descending from the third intracellular receptor loop //
Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1833. P. 1914–1923.
Freiherr J., Hallschmid M., Frey W.H. 2nd, Brünner Y.F., Chapman
C.D., Hölscher C., Craft S., De Felice F.G., Benedict C. Intranasal insulin as
a treatment for Alzheimer's disease: a review of basic research and clinical
evidence // CNS Drugs. 2013. V. 27. P. 505–514.
Furuya F., Shimura H., Yamashita S., Endo T., Kobayashi T.
Liganded thyroid hormone receptor-alpha enhances proliferation of
pancreatic beta-cells // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 24477–24486.
Galofré J.C., Chacón A.M., Latif R. Targeting thyroid diseases with
TSH receptor analogs // Endocrinol. Nutr. 2013. V. 60. P. 590–598.
Grimberg A. Somatostatin and cancer: applying endocrinology to
oncology // Cancer Biol. Ther. 2004. V. 3. P. 731–733.
Grover G.J., Mellström K., Malm J. Therapeutic potential for
thyroid hormone receptor-beta selective agonists for treating obesity,
hyperlipidemia and diabetes // Curr. Vasc. Pharmacol. 2007. V. 5. P. 141–
154.
Hall J.A., Ribich S., Christoffolete M.A., Simovic G., Correa-Medina
M., Patti M.E., Bianco A.C. Absence of thyroid hormone activation during
development underlies a permanent defect in adaptive thermogenesis //
Endocrinology. 2010. V. 151. P. 4573–4582.
Heitman L.H., Ijzerman A.P. G protein-coupled receptors of the
hypothalamic-pituitary-gonadal axis: a case for Gnrh, LH, FSH, and GPR54
receptor ligands // Med. Res. Rev. 2008. V. 28. P. 975–1011.
Huang Y., Chen J., Li G., Cheng T.Y., Jiang M.H., Zhang S.Y., Lu J.,
Yan S., Fan W.W., Lu D.R. Reversal of hyperglycemia by protein
transduction of NeuroD in vivo // Acta Pharmacol. Sin. 2007. V. 28. P. 1181–
1188.
Hundal R.S., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V.,
Chandramouli V., Inzucchi S.E., Schumann W.C., Petersen K.F., Landau
B.R., Shulman G.I. Mechanism by which metformin reduces glucose
production in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. V. 49. P. 2063–2069.
Hoyer I., Haas A.K., Kreuchwig A., Schülein R., Krause G.
Molecular sampling of the allosteric binding pocket of the TSH receptor
provides discriminative pharmacophores for antagonist and agonists //
Biochem. Soc. Trans. 2013. V. 41. P. 213–217.
Isidro M.L., Penín M.A., Nemiña R., Cordido F. Metformin reduces
thyrotropin levels in obese, diabetic women with primary hypothyroidism on
thyroxine replacement therapy // Endocrine. 2007. V. 32. P. 79–82.
 212
Ittermann T., Markus M.R., Schipf S., Derwahl M., Meisinger C.,
Völzke H. Metformin inhibits goitrogenous effects of type 2 diabetes // Eur. J.
Endocrinol. 2013. V. 169. P. 9–15.
Jäschke H., Neumann S., Moore S., Thomas C.J., Colson A.O.,
Costanzi S., Kleinau G., Jiang J.K., Paschke R., Raaka B.M., Krause G.,
Gershengorn M.C. A low molecular weight agonist signals by binding to the
transmembrane domain of thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR) and
luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) // J. Biol.
Chem. 2006. V. 281. P. 9841–9844.
Kadiyala R., Peter R., Okosieme O.E. Thyroid dysfunction in
patients with diabetes: clinical implications and screening strategies // Int. J.
Clin. Pract. 2010. V. 64. P. 1130–1139.
Kalofoutis C., Mourouzis I., Galanopoulos G., Dimopoulos A.,
Perimenis P., Spanou D., Cokkinos D.V., Singh J., Pantos C. Thyroid
hormone can favorably remodel the diabetic myocardium after acute
myocardial infarction // Mol. Cell. Biochem. 2010. V. 345. P. 161-169.
Kaneto H., Matsuoka T.A., Katakami N., Matsuhisa M. Combination
of MafA, PDX-1 and NeuroD is a useful tool to efficiently induce insulin-
producing surrogate beta-cells // Curr. Med. Chem. 2009. V. 16. P. 3144–
3151.
Katovich M.J., Marks K.S., Sninsky C.A. Effect of insulin on the
altered thyroid function and adrenergic responsiveness in the diabetic rat //
Can. J. Physiol. Pharmacol. 1993. V. 71. P. 568–575.
Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update
// Ann. Intern. Med. 2002. V. 137. P. 25–33.
Kojima H., Fujimiya M., Matsumura K., Younan P., Imaeda H.,
Maeda M., Chan L. NeuroD-betacellulin gene therapy induces islet
neogenesis in the liver and reverses diabetes in mice // Nat. Med. 2003. V. 9.
P. 596–603.
Krysiak R., Szkrobka W., Okopien B. The effect of metformin on the
hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with type 2 diabetes and
subclinical hyperthyroidism // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2015. V. 123.
P. 205–208.
Lane J.R., IJzerman A.P. Allosteric approaches to GPCR drug
discovery // Drug Discov. Today Technol. 2013. V. 10. P. 219–221.
Levin B.E., Triscari J., Sullivan A.C. Sympathetic activity in
thyroid-treated Zucker rats // Am. J. Physiol. 1982. V. 243. P. R170–R178.
Lin C., Duitman J., Daalhuisen J., Ten Brink M., von der Thüsen J.,
van der Poll T., Borensztajn K., Spek C.A. Targeting protease activated
 213
receptor-1 with P1pal-12 limits bleomycin-induced pulmonary fibrosis //
Thorax. 2014. V. 69. P. 152–160.
Lin J.Z., Martagón A.J., Cimini S.L., Gonzalez D.D., Tinkey D.W.,
Biter A., Baxter J.D., Webb P., Gustafsson J.Å., Hartig S.M., Phillips K.J.
Pharmacological activation of thyroid hormone receptors elicits a functional
conversion of white to brown fat // Cell Rep. 2015. V. 13. P. 1528–1537.
Lin Y., Sun Z. Thyroid hormone potentiates insulin signaling and
attenuates hyperglycemia and insulin resistance in a mouse model of type 2
diabetes // Br. J. Pharmacol. 2011a. V. 162. P. 597–610.
Lin Y., Sun Z. Thyroid hormone ameliorates diabetic nephropathy in
a mouse model of type II diabetes // J. Endocrinol. 2011b. V. 209. P. 185–
191.
Lioutas V.A., Alfaro-Martinez F., Bedoya F., Chung C.C., Pimentel
D.A., Novak V. Intranasal insulin and insulin-like growth factor 1 as
neuroprotectants in acute ischemic stroke // Transl. Stroke Res. 2015. V. 6. P.
264–275.
Marchetti P., Dotta F., Lauro D., Purrello F. An overview of
pancreatic beta-cell defects in human type 2 diabetes: implications for
treatment // Regul. Pept. 2008. V. 146. P. 4–11.
Martagón A.J., Lin J.Z., Cimini S.L., Webb P., Phillips K.J. The
amelioration of hepatic steatosis by thyroid hormone receptor agonists is
insufficient to restore insulin sensitivity in ob/ob mice // PLoS One. 2015. V.
10. P. e0122987. doi: 10.1371/journal.pone.0122987.
Matsushima Y., Makino H., Kanatsuka A., Osegawa M., Kumagai
A., Nishimura M., Tochino Y., Makino S. Pancreatic somatostatin contents in
spontaneously diabetic KK and non-obese diabetic (NOD) mice // Horm.
Metab. Res. 1982. V. 14. P. 292–298.
McCarty M.F. Central insulin may up-regulate thyroid activity by
suppressing neuropeptide Y release in the paraventricular nucleus // Med.
Hypotheses. 1995. V. 45. P. 193–199.
McIntyre R.S., Soczynska J.K., Woldeyohannes H.O., Miranda A.,
Vaccarino A., Macqueen G., Lewis G.F., Kennedy S.H. A randomized,
double-blind, controlled trial evaluating the effect of intranasal insulin on
neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder // Bipolar
Disord. 2012. V. 14. P. 697–706.
Medina M.C., Fonesca T.L., Molina J., Fachado A., Castillo M.,
Dong L., Soares R., Hernández A., Caicedo A., Bianco A.C. Maternal
inheritance of an inactive type III deiodinase gene allele affects mouse
 214
pancreatic β-cells and disrupts glucose homeostasis // Endocrinology. 2014.
V. 155. P. 3160–3171.
Michael E.S., Kuliopulos A., Covic L., Steer M.L., Perides G.
Pharmacological inhibition of PAR2 with the pepducin P2pal-18S protects
mice against acute experimental biliary pancreatitis // Am. J. Physiol. 2013.
V. 304. P. G516–G526.
Miller J., Agarwal A., Devi L.A., Fontanini K., Hamilton J.A., Pin
J.P., Shields D.C., Spek C.A., Sakmar T.P., Kuliopulos A., Hunt S.W. Insider
access: pepducin symposium explores a new approach to GPCR modulation
// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009. V. 1180. P. 1–12.
Mitrou P., Raptis S.A., Dimitriadis G. Insulin action in
hyperthyroidism: a focus on muscle and adipose tissue // Endocr. Rev. 2010.
V. 31. P. 663–679.
Moon M.K., Kang G.H., Kim H.H., Han S.K., Koo Y.D., Cho S.W.,
Kim Y.A., Oh B.C., Park D.J., Chung S.S., Park K.S., Park Y.J. Thyroid-
stimulating hormone improves insulin sensitivity in skeletal muscle cells via
cAMP/PKA/CREB pathway-dependent upregulation of insulin receptor
substrate-1 expression // Mol. Cell. Endocrinol. 2016. V. 436. P. 50–58.
Moore S., Jaeschke H., Kleinau G., Neumann S., Costanzi S., Jiang
J.K., Childress J., Raaka B.M., Colson A., Paschke R., Krause G., Thomas
C.J., Gershengorn M.C. Evaluation of small-molecule modulators of the
luteinizing hormone/choriogonadotropin and thyroid stimulating hormone
receptors: structure-activity relationships and selective binding patterns // J.
Med. Chem. 2006. V. 49. P. 3888–3896.
Mourouzis I., Giagourta I., Galanopoulos G., Mantzouratou P.,
Kostakou E., Kokkinos A.D., Tentolouris N., Pantos C. Thyroid hormone
improves the mechanical performance of the post-infarcted diabetic
myocardium: a response associated with up-regulation of Akt/mTOR and
AMPK activation // Metabolism. 2013. V. 62. P. 1387–1393.
Mousavi Z., Dourandish L., Rokni H., Sadeghi R., Rasoul Zakavi S.
Effects of short-term metformin therapy associated with levothyroxine dose
decrement on TSH and thyroid hormone levels in patients with thyroid
cancer // Minerva Endocrinol. 2014. V. 39. P. 59–65.
Nataraja S.G., Yu H.N., Palmer S.S. Discovery and development of
small molecule allosteric modulators of glycoprotein hormone receptors //
Front Endocrinol (Lausanne). 2015. V. 6. Article 142. doi:
10.3389/fendo.2015.00142.
Nedergaard J., Bengtsson T., Cannon B. New powers of brown fat:
fighting the metabolic syndrome // Cell. Metab. 2011. V. 13. P. 238–240.
 215
Neumann S., Eliseeva E., McCoy J.G., Napolitano G., Giuliani C.,
Monaco F., Huang W., Gershengorn M.C. A new small-molecule antagonist
inhibits Graves' disease antibody activation of the TSH receptor // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2011. V. 96. P. 548–554.
Neumann S., Gershengorn M.C. Small molecule TSHR agonists and
antagonists // Ann. Endocrinol. (Paris). 2011. V. 72. P. 74–76.
Neumann S., Huang W., Eliseeva E., Titus S., Thomas C.J.,
Gershengorn M.C. A small molecule inverse agonist for the human thyroid-
stimulating hormone receptor // Endocrinology. 2010. V. 151. P. 3454–3459.
Neumann S., Huang W., Titus S., Krause G., Kleinau G., Alberobello
A.T., Zheng W., Southall N.T., Inglese J., Austin C.P., Celi F.S., Gavrilova
O., Thomas C.J., Raaka B.M., Gershengorn M.C. Small molecule agonists
for the thyrotropin receptor stimulate thyroid function in human thyrocytes
and mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 12471–12476.
Neumann S., Kleinau G., Costanzi S., Moore S., Jiang J.K., Raaka
B.M., Thomas C.J., Krause G., Gershengorn M.C. A low-molecular-weight
antagonist for the human thyrotropin receptor with therapeutic potential for
hyperthyroidism // Endocrinology. 2008. V. 149. P. 5945–5950.
Neumann S., Nir E.A., Eliseeva E., Huang W., Marugan J., Xiao J.,
Dulcey A.E., Gershengorn M.C. A Selective TSH receptor antagonist inhibits
stimulation of thyroid function in female mice // Endocrinology. 2014. V.
155. P. 310–314.
Neumann S., Padia U., Cullen M.J., Eliseeva E., Nir E.A., Place
R.F., Morgan S.J., Gershengorn M.C. An enantiomer of an oral small-
molecule TSH receptor agonist exhibits improved pharmacologic properties
// Front. Endocrinol. (Lausanne). 2016. V. 7. Article 105. doi:
10.3389/fendo.2016.00105.
Neumann S., Pope A., Geras-Raaka E., Raaka B.M., Bahn R.S.,
Gershengorn M.C. A drug-like antagonist inhibits thyrotropin receptor-
mediated stimulation of cAMP production in Graves' orbital fibroblasts //
Thyroid. 2012. V. 22. P. 839–843.
Nillni E.A. Regulation of the hypothalamic thyrotropin releasing
hormone (TRH) neuron by neuronal and peripheral inputs // Front.
Neuroendocrinol. 2010. V. 31. P. 134–156.
Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Cancer risk in diabetic
patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis //
PLoS One. 2012. V. 7. e33411. doi: 10.1371/journal.pone.0033411.
 216
O'Callaghan K., Kuliopulos A., Covic L. Targeting CXCR4 with
cell-penetrating pepducins in lymphoma and lymphocytic leukemia // J. Biol.
Chem. 2012. V. 287. P. 12787–12796.
Orskov H., Flyvbjerg A., Frystyk J., Ledet T., Møller N., Christensen
S.E., Harris A.G. Octreotide and diabetes: theoretical and experimental
aspects // Metabolism. 1992. V. 41. P. 66–71.
Ortega E., Koska J., Pannacciulli N., Bunt J.C., Krakoff J. Free
triiodothyronine plasma concentrations are positively associated with insulin
secretion in euthyroid individuals // Eur. J. Endocrinol. 2008. V. 158. P. 217–
221.
Ortiz-Caro J., González C., Jolin T. Diurnal variations of plasma
growth hormone, thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine in
streptozotocin-diabetic and food-restricted rats // Endocrinology. 1984. V.
115. P. 2227–2232.
Ott V., Benedict C., Schultes B., Born J., Hallschmid M. Intranasal
administration of insulin to the brain impacts cognitive function and
peripheral metabolism // Diabetes Obes. Metab. 2012. V. 14. P. 214–221.
Panda S. The effect of Anethum graveolens L. (dill) on
corticosteroid induced diabetes mellitus: involvement of thyroid hormones //
Phytother. Res. 2008. V. 22. P. 1695-1697.
Panda S., Kar A. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavone) regulates
hyperglycaemia, thyroid dysfunction and lipid peroxidation in alloxan-
induced diabetic mice // J. Pharm. Pharmacol. 2007. V. 59. P. 1543–1548.
Panveloski Costa A.C., Teixeira S. da S., Ribeiro I.M.R., Serrano
Nascimento C., das Neves R.X., Favaro R.R., Seelaender M., Antunes V.R.,
Nunes M.T. Thyroid hormone reduces inflammatory cytokines improving
glycemia control in alloxan-induced diabetic wistar rats // Acta Physiol. Oxf.
Engl. 2016. V. 217. P. 130–140.
Pappa T., Alevizaki M. Metformin and thyroid: an update // Eur.
Thyroid J. 2013. V. 2. P. 22–28.
Pittman C.S., Suda A.K., Chambers J.B. Jr., Ray G.Y. Impaired
3,5,3'-triiodothyronine (T3) production in diabetic patients // Metabolism.
1979. V. 28. P. 333–338.
Rameshwar J., Anand K. Antihyperglycaemic and antiperoxidative
roles of acarbose in type 2 diabetes mellitus are possibly mediated through
changes in thyroid function // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006. V. 33. P.
1104–1106.
Rapoport B., McLachlan S.M. The thyrotropin receptor in Graves’
disease // Thyroid. 2007. V. 17. P. 911–922
 217
Rezzonico J., Rezzonico M., Pusiol E., Pitoia F., Niepomniszcze H.
Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance
syndrome // Thyroid. 2008. V. 18. P. 461–464.
Romero R., Casanova B., Pulido N., Suarez A.I., Rodriguez E.,
Rovira A. Stimulation of glucose transport by thyroid hormone in 3T3-L1
adipocytes: increased abundance of GLUT1 and GLUT4 glucose transporter
proteins // J. Endocrinol. 2000. V. 164. P. 187–195.
Saborido L., Latres de Rauek B., Rezzónico J.N., Guntsche Z., Cabut
V., Leiva R., Muñoz P., Bidot L., Vitoria C., Rosso A. Iodine in school
children. Relationship with incidence of goiter, socioeconomic group and salt
intake // Medicina (B Aires). 1996. V. 56. P. 448–454.
Santer R., Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from a
mendelian trait to a therapeutic target // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. V.
5. P. 133–141.
Santos M.C., Louzada R.A., Souza E.C., Fortunato R.S.,
Vasconcelos A.L., Souza K.L., Castro J.P., Carvalho D.P., Ferreira A.C.
Diabetes mellitus increases reactive oxygen species production in the thyroid
of male rats // Endocrinology. 2013. V. 154. P. 1361–1372.
Santos-Palacios S., Brugos-Larumbe A., Guillén-Grima F.,
Garmendia-Madariaga A., Galofré J.C. Does metformin have a "buffer
effect" on serum TSH levels in euthyroid diabetic patients? // Hormones
(Athens). 2015. V. 14. P. 280–285.
Saravanan G., Ponmurugan P. Antidiabetic effect of S-
allylcysteine: effect on thyroid hormone and circulatory antioxidant system in
experimental diabetic rats // J. Diabetes Complications. 2012. V. 26. P. 280–
285.
Shaw R.J., Lamia K.A., Vasquez D., Koo S.H., Bardeesy N., Depinho
R.A., Montminy M., Cantley L.C. The kinase LKB1 mediates glucose
homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin // Science. 2005. V.
310. P. 1642–1646.
Shpakov A.O. Signal protein-derived peptides as functional probes
and regulators of intracellular signaling // J. Amino Acids. 2011. V. 2011.
Article 656051. doi: 10.4061/2011/656051.
Shpakov A.O., Chistyakova O.V., Derkach K.V., Moiseyuk I.V.,
Bondareva V.M. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat
tissues in neonatal diabetes // Central Eur. J. Biol. 2012. V. 7. P. 33–47.
Shpakov A.O., Derkach K.V., Berstein L.M. Brain signaling systems
in the type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and
 218
prevent these diseases // Future Science OA (FSO). 2015. V. 1.
http://www.future-science.com/doi/full/10.4155/fso.15.23.
Shpakov A., Derkach K., Moyseyuk I., Chistyakova O. Alterations of
hormone-sensitive adenylyl cyclase system in the tissues of rats with long-
term streptozotocin diabetes and the influence of intranasal insulin // Dataset
Papers Pharmacol. (Dataset Papers in Science). 2013. V. 2013. Article ID
698435. http://dx.doi.org/10.7167/2013/698435
Shpakov A.O., Gur’yanov I.A., Kuznetsova L.A., Plesneva S.A.,
Shpakova E.A., Vlasov G.P., Pertseva M.N. Studies of the molecular
mechanisms of action of relaxin on the adenylyl cyclase signaling system
using synthetic peptides derived from the LGR7 relaxin receptor // Neurosci.
Behav. Physiol. 2007. V. 37. P. 705–714.
Shpakov A.O., Pertseva M.N. The peptide strategy as a novel
approach to the study of G protein-coupled signaling systems / In: Signal
Transduction Research Trends (Grachevsky N.O., ed.), Nova Science
Publishers, Inc., N.Y. 2007. P. 45–93.
Shpakov A.O., Shpakova E.A., Derkach K.V. The sensitivity of the
adenylyl cyclase system in rat thyroidal and extrathyroidal tissues to peptides
corresponding to the third intracellular loop of thyroid-stimulating hormone
receptor // Cur. Top. Pept. Prot. Res. 2012. V. 13. P. 61–73.
Shpakov A.O., Shpakova E.A., Tarasenko I.I., Derkach K.V., Vlasov
G.P. The peptides mimicking the third intracellular loop of 5-
hydroxytryptamine receptors of the types 1B and 6 selectively activate G
proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl
cyclase system // Int. J. Pept. Res. Ther. 2010. V. 16. P. 95–105.
Skamene A., Patel Y.C. Infusion of graded concentrations of
somatostatin in man: pharmacokinetics and differential inhibitory effects on
pituitary and islet hormones // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1984. V. 20. P. 555–
564.
Skarulis M.C., Celi F.S., Mueller E., Zemskova M., Malek R.,
Hugendubler L., Cochran C., Solomon J., Chen C., Gorden P. Thyroid
hormone induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a
patient with extreme insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V.
95. P. 256–262.
Teixeira S.D., Panveloski-Costa A.C., Carvalho A., Monteiro
Schiavon F.P., Ruiz Marque A.C., Campello R.S., Bazotte R.B., Nunes M.T.
Thyroid hormone treatment decreases hepatic glucose production and renal
reabsorption of glucose in alloxan-induced diabetic Wistar rats // Physiol.
Rep. 2016. V. 4. e12961. doi: 10.14814/phy2.12961.
 219
Tressel S.L., Koukos G., Tchernychev B., Jacques S.L., Covic L.,
Kuliopulos A. Pharmacology, biodistribution, and efficacy of GPCR-based
pepducins in disease models // Methods Mol. Biol. 2011. V. 683. P. 259–275.
Tseng C.H. Diabetes, metformin use, and colon cancer: a
population-based cohort study in Taiwan // Eur. J. Endocrinol. 2012. V. 167.
P. 409–416.
Turcu A.F., Kumar S., Neumann S., Coenen M., Iyer S., Chiriboga
P., Gershengorn M.C., Bahn R.S. A small molecule antagonist inhibits
thyrotropin receptor antibody-induced orbital fibroblast functions involved in
the pathogenesis of Graves ophthalmopathy // J. Clin. Endocrinol. Metab.
2013. V. 98. P. 2153–2159.
van Haasteren G.A., Sleddens-Linkels E., van Toor H., Klootwijk
W., de Jong F.H., Visser T.J., de Greef W.J. Possible role of corticosterone in
the down-regulation of the hypothalamo-hypophysial-thyroid axis in
streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats // J. Endocrinol. 1997. V.
153. P. 259–267.
van Straten N.C., Schoonus-Gerritsma G.G., van Someren R.G.,
Draaijer J., Adang A.E., Timmers C.M., Hanssen R.G., van Boeckel C.A. The
first orally active low molecular weight agonists for the LH receptor:
Thienopyr(im)idines with therapeutic potential for ovulation induction //
ChemBioChem. 2002. V. 3. P. 1023–1026.
Vatner D.F., Weismann D., Beddow S.A., Kumashiro N., Erion
D.M., Liao X.-H., Grover G.J., Webb P., Phillips K.J., Weiss R.E., Bogan
J.S., Baxter J., Shulman G.I., Samuel V.T. Thyroid hormone receptor-
agonists prevent hepatic steatosis in fat-fed rats but impair insulin sensitivity
via discrete pathways // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013. V. 305. P.
E89–E100.
Verga Falzacappa C., Mangialardo C., Madaro L., Ranieri D.,
Lupoi L., Stigliano A., Torrisi M.R., Bouchè M., Toscano V., Misiti S.
Thyroid hormone T3 counteracts STZ induced diabetes in mouse // PLoS
One. 2011. V. 6. e19839. doi: 10.1371/journal.pone.0019839.
Verga Falzacappa C., Petrucci E., Patriarca V., Michienzi S.,
Stigliano A., Brunetti E., Toscano V., Misiti S. Thyroid hormone receptor
TRβ1 mediates Akt activation by T3 in pancreatic β cells // J. Mol.
Endocrinol. 2007. V. 38. P. 221–233.
Vigersky R.A., Filmore-Nassar A., Glass A.R. Thyrotropin
suppression by metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. V. 91. P. 225–
227.
 220
Wang J., Leibowitz K.L. Central insulin inhibits hypothalamic
galanin and neuropeptide Y gene expression and peptide release in intact rats
// Brain Res. 1997. V. 777. P. 231–236.
Weltman N.Y., Ojamaa K., Schlenker E.H., Chen Y.F., Zucchi R.,
Saba A., Colligiani D., Rajagopalan V., Pol C.J., Gerdes A.M. Low-dose T3
replacement restores depressed cardiac T3 levels, preserves coronary
microvasculature and attenuates cardiac dysfunction in experimental diabetes
mellitus // Mol. Med. 2014. V. 20. P. 302–312.
White J.R. Empagliflozin, an SGLT2 inhibitor for the treatment of
type 2 diabetes mellitus: a review of the evidence // Ann. Pharmacother.
2015. V. 49. P. 582–598.
Wiersinga W.M. Autoimmunity in Graves' ophthalmopathy: the
result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1
receptors? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. V. 96. P. 2386–2394.
Yuan C., Lin J.Z.H., Sieglaff D.H., Ayers S.D., DeNoto-Reynolds F.,
Baxter J.D., Webb P. Identical Gene Regulation Patterns of T3 and Selective
Thyroid Hormone Receptor Modulator GC-1 // Endocrinology. 2011. V. 153.
P. 501–511.
Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu
M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J.,
Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of
metformin action // J. Clin. Invest. 2001. V. 108. P. 1167–1174.
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)