ЛЕКЦИЯ

Организация и функционирование нейроэндокринной системы

Проф. В.Н. БАБИЧЕВ

Organization and functioning of the neuroendocrine system

V.N. BABICHEV

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва

Достижения нейроэндокринологии в последние годы дали возможность сформулировать цельное представление о си-
стемном подходе к лечению эндокринных заболеваний. В обзоре приведены экспериментальные и клинические дока-
зательства присутствия в гипоталамусе специфических рецепторов к гормонам периферических эндокринных желез и
тропным гипофизарным гормонам. Продукция гипоталамусом специфических веществ (рилизинг-гормонов) обеспечи-
вает связь нервных и эндокринных структур. Прямые и обратные связи в организме способствуют устойчивой работе
всех систем организма.
Ключевые слова: нейроэндокринология, гипоталамус, гипофиз, рецепторы, опухоли.
Recent progress in neuroendocrinology provided a basis for the formulation of the integral strategy for the systemic treatment
of endocrine diseases. This review presents experimental and clinical evidence of the presence in the hypothalamus of specific
receptors of hormones produced by the peripheral endocrine glands and trophic pituitary hormones. Synthesis of specific hy-
pothalamic substances (releasing hormones) maintains the interplay between the neural and endocrine structures. The positive
and negative feedback mechanisms in the body ensure the stable functioning of all its organs and systems.
Key words: neuroendocrinology, hypothalamus, hypophysis, receptors, tumours.

Эндокринная система вместе с нервной состав-
ляет единое целое. Объединяющим и координирую-
щим центром нейроэндокринной системы является
область промежуточного мозга — гипоталамус, кото-
рый не только проводит нервные импульсы, но и се-
кретирует различные физиологические вещества [1].
Гипоталамус расположен на основании мозга и
ограничен спереди перекрестом зрительных нервов,
сзади — маммилярными телами, по бокам — расхо-
дящимися трактами зрительных нервов. Сверху в ги-
поталамическую область внедряется третий желудо-
чек мозга, превращая гипоталамус в парный орган с
симметричным расположением клеточных образова-
ний. В основании гипоталамуса располагается сре-
динное возвышение, переходящее в ножку гипофиза.
Эндокринные функции гипоталамуса осущест-
вляют преимущественно его передняя и медиальная
части. Нервные клетки гипоталамуса группируются в
многочисленные ядра, часть которых обладает секре-
торными свойствами. Крупноклеточные ядра перед-
него гипоталамуса (супраоптические и паравентрику-
лярные) связаны нервными волокнами с задней долей
гипофиза. Многочисленные ядра медиобазального и
части заднего гипоталамуса, часть паравентрикуляр-
ных, вентромедиальные и аркуатные — продуцируют
нейросекрет в систему воротных вен гипофиза. Мно-
гочисленные комиссуральные пути гипоталамуса обе-
спечивают взаимодействие между нейроэндокринны-
ми ядрами. Нервные клетки паравентрикулярных и
аркуатных ядер имеют многочисленные контакты с
вышележащими структурами ЦНС.
Роль гипоталамуса в регуляции эндокринных
функций была выяснена в 1955 г. Гиллемин впервые
показал, что гипоталамический экстракт при введе-
нии его животным стимулирует секрецию гипофи-
зом АКТГ. В 60-х годах XX века интенсивно исследо-
вали влияние экстрактов гипоталамуса и срединного
возвышения на секрецию гипофизом гормона роста
(соматотропин, СТГ) и тиреотропного гормона (ти-
реотропин, ТТГ). Благодаря достижениям аналити-
ческой химии пептидов, разработке радиоиммуноло-
гических методов определения гормонов, развитию
техники культивирования клеток сделан революци-
онный скачок в исследованиях гипоталамической
регуляции функций эндокринной системы.
Наличие в гипоталамусе специфических рецеп-
торов к периферическим гормонам эндокринных
желез и тропным гипофизарным гормонам опреде-
ляет его особое положение в системах обратной свя-
зи. В гипоталамусе происходит переключение ин-
формации с нервно-медиаторного на нейрогормо-
нальный путь, которой составляют либерины и ста-
тины: кортиколиберин (АКТГ-рилизинг гормон,
КРГ), люлиберин (гонадолиберин, ЛГ/ФСГ-
рилизинг-гормон, ГнРГ), тиролиберин (ТРГ), сома-
толиберин (РГГР), соматостатин, меланолиберин, а
также дофамин (ДА) и энкефалины, оказывающие
влияние на функции гипофиза.
Гипоталамус является высшим вегетативным
центром, осуществляющим сложную интеграцию и
различных внутренних систем. В организме нет ни
одной функции, к регуляции которой гипоталамус
не имел бы отношения: он играет существенную
роль в поддержании оптимального уровня обмена
веществ (белкового, углеводного, жирового, водно-
го и минерального) и энергии, в регуляции темпера-

© В.Н. Бабичев, 2012 e-mail: endocrinproblems@mail.ru

62 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013

турного баланса организма, деятельности пищева-
рительной, сердечно-сосудистой, выделительной,
дыхательной и эндокринной систем.
Нейроэндокринологи имеют полное право рас-
сматривать гипоталамус как главный нейроэндокрин-
ный орган, который осуществляет взаимосвязь между
ЦНС и железами внутренней секреции. Он является
интегрирующим звеном, пультом управления, на ко-
тором замыкаются все пути между ЦНС и эндокрин-
ной системой. Естественно, возникает вопрос, каким
образом маленькая структура промежуточного мозга
справляется со столь многочисленными функциями.
Для эндокринологов, в первую очередь, важен
вопрос о регуляции гормональной системы.
Связь между гипофизом, который является основ-
ным продуцентом всех тропных гормонов (АКТГ,
ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин) и гипоталамусом осу-
ществляется через портальную систему сосудов, а так-
же через гипоталамо-гипофизарный тракт — самый
короткий, но хорошо очерченный пучок аксонов ней-
ронов гипоталамуса. Волокна их берут начало в супра-
оптическом и паравентрикулярных ядрах и проходят
через гипофизарную ножку к нейрогипофизу.
Биохимиками было показано существование в
гипоталамусе специфических веществ, которые
синтезируются нервными клетками и освобождают-
ся в капилляры портальной системы, достигая пе-
редней доли гипофиза. На сегодняшний день выде-
лено и охарактеризовано более 10 гипоталамических
нейрогормонов, каждый из которых обладает спе-
цифическим влиянием (стимуляцией или торможе-
нием) секреции того или иного тропного гормона
гипофиза. Такие соединения получили название
ингибирующих и рилизинг-гормонов (либерины и
статины), обладающие высокой специфичностью
действия и чрезвычайно высокой биологической
активностью. Установлена и подтверждена химиче-
ским синтезом их структура.
Основной точкой приложения гипоталамических
рилизинг-гормонов являются клетки гипофиза, и не-
которое время считалось, что каждый гормон стимули-
рует один тип клеток аденогипофиза, который в свою
очередь синтезирует лишь один тропный гормон.
В дальнейшем было показано, что в ряде случаев
гипоталамические гормоны стимулируют секрецию
нескольких гипофизарных гормонов. Например,
ТРГ усиливает выделение и ТТГ, и ПРЛ. ГнРГ спо-
собствует секреции ЛГ и ФСГ; соматостатин угнетает
секрецию и гормона роста, и ТТГ. Каждый клеточ-
ный элемент аденогипофиза подвергается действию
многих регуляторных факторов, и клетки в аденоги-
пофизе не строго специализированы: в одной клетке
могут синтезироваться несколько гормонов, напри-
мер ЛГ и ФСГ, АКТГ и β-липотропин, СТГ и ПРЛ,
но не ТТГ или ЛГ. Бифункциональность некоторых
гормонов объясняется по-разному. Способность
ГнРГ вызывать секрецию как ЛГ, так и ФСГ, причем
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
несовпадающую по времени, определяется разной
чувствительностью гонадотрофов, секретирующих
ЛГ или ФСГ, а также длительностью воздействия с
учетом влияния половых стероидов на гипофизарные
клетки в разные стадии полового цикла. Большие
концентрации эстрогенов в плазме, предшеству-
ющие овуляторному выбросу ЛГ, увеличивают чув-
ствительность гипофиза к ГнРГ, а минимальные ко-
личества эстрогенов и прогестерона, секретируемого
после овуляции, напротив, снижают эту чувствитель-
ность. Секреция ФСГ более чувствительна к ингиби-
рующему эффекту эстрогенов. Нельзя исключить на-
личие в аденогипофизе и двух видов рецепторов.
Одни из них характеризуются высоким сродством к
ГнРГ и низкой связывающей способностью; за их
счет осуществляется быстрая секреция ЛГ; вторые —
более низким сродством к ГнРГ, но большей силой
связывания, что и определяет более медленное осво-
бождение ФСГ. Возможно существование двух раз-
личных нейрогормонов — ЛГ-РГ и ФСГ-РГ.
Анатомия и физиология гипофиза
Гипофиз расположен в турецком седле в основа-
нии черепа. Сверху он отделен от мозга выростом
твердой мозговой оболочки. Гипофиз состоит из
трех долей: передней, задней и средней (промежу-
точной). Последняя, как правило, анатомически не
обособлена и вместе с передней входит в состав аде-
ногипофиза, который составляет около 80% массы
железы; задняя доля — нейрогипофиз — анатомиче-
ски и функционально объединена со срединным
возвышением, являющимся частью гипоталамуса.
Аденогипофиз образуется из задней стенки ротовой
полости зародыша (карман Ратке), задняя доля — из
дивертикула дна третьего желудочка мозга.
Структурно-функциональная связь гипофиза с
гипоталамусом осуществляется нервным и гумо-
ральным путем. Нервные волокна из крупноклеточ-
ных гипофизотропных ядер гипоталамуса (паравен-
трикулярного и супраоптического) через срединное
возвышение и ножку гипофиза достигают задней
его доли. По аксонам этих клеточных ядер в заднюю
долю гипофиза поступают окситоцин и вазопрес-
син. На стенках капилляров срединного возвыше-
ния оканчиваются терминали пептидергических во-
локон. Аксоны гипоталамических нейронов, иду-
щие к аденогипофизу, прерываются на уровне сре-
динного возвышения, где и происходит секреция
гипоталамических статинов и либеринов.
Нейрогормоны попадают в переднюю долю ги-
пофиза с кровотоком по системе воротных вен ги-
пофиза. Стенки каппиляров, образуемых ветвями
верхних гипофизарных артерий в срединном воз-
вышении, проницаемы для рилизинг-гормонов.
Концентрация последних в крови воротных вен ги-
пофиза во много раз выше, чем в периферической
крови.
63
 ЛЕКЦИЯ
Кровоток через переднюю долю гипофиза значи-
тельнее, чем через любой другой орган, что, наряду с
высоким содержанием нейрогормонов в крови сосу-
дов гипофиза, создает оптимальные условия для ре-
гуляции функций аденогипофиза и зависимых от
него эндокринных желез. Задняя доля гипофиза
снабжается кровью нижних гипофизарных артерий.
Являясь анатомически целостным органом, ги-
пофиз образован двумя онтогенетически разными
образованиями: передним (железистым) и задним
(нервным). Клетки аденогипофиза разделяются по
своей гистологической окраске на базофилы, аци-
дофилы (эозинофилы), хромофобы. Однако выяв-
ление специализированных клеток—лактотрофов,
тиреотрофов, соматотрофов, кортикотрофов, гона-
дотрофов, продуцирующих соответствующие гор-
моны, осуществляется иммуноцитохимическим ме-
тодом, выявляющим специализацию клеток с помо-
щью высокоспецифических антител к конкретному
гормону. Большую часть популяции аденогипофи-
зоцитов составляют лактотрофы и соматотрофы.
Обнаруживаются и камбиальные элементы, способ-
ные при необходимости дифференцироваться в те
или иные специализированные клетки.
Гипофиз как центральный орган эндокринной
системы получает афферентную и эфферентную ин-
формацию. Из срединного возвышения по сосудам
портальной системы в аденогипофиз поступает
кровь, содержащая гипоталамические нейрогормо-
ны. К гипофизу поступает также большое количе-
ство гормонов периферических эндокринных желез
и биологически активных метаболитов. Переработ-
ка этой информации позволяет гипофизу осущест-
влять тонкую интегральную функцию и посылать
периферическим эндокринным железам адекват-
ные, строго дозированные регуляторные сигналы
путем выделения в кровь тропных гормонов. Пери-
ферические эндокринные железы, реагируя на
тропные гормоны гипофиза, секретируют в кровь
собственные гормоны, регулирующие биохимиче-
ские процессы в тканях-мишенях. Циркулирующие
в крови гормоны и биологически активные метабо-
литы контактируют со всеми структурами нейроэн-
докринной системы: ЦНС, гипоталамусом, гипо-
физом, другими железами внутренней секреции,
клетками АПУД-системы (которые присутствуют в
различных органах и тканях и продуцируют поли-
пептидные гормоны за счет поглощения и декар-
боксилирования предшественников аминов).
Главным в механизме действия гипоталамиче-
ских гормонов является их избирательное взаимо-
действие с рецепторами, локализованными на плаз-
матических мембранах аденогипофизарных клеток;
конформационные изменения гормон-рецепторных
комплексов приводят к изменению активности фер-
ментных систем клеточных мембран. Посредником в
дальнейшей передаче гормонального сигнала, на-
64
правленного на секрецию и синтез аденогипофизар-
ных гормонов, является цАМФ, которым активирует
цАМФ-зависимую протеинкиназу. Изменение про-
ницаемости плазматических мембран, происходящее
под влиянием рилизинг-гормонов, способствует
проникновению в клетку экзогенного Са2+, необхо-
димого для секреции тропных гормонов.
Вопрос и о локализации биосинтеза гипотала-
мических гормонов окончательно не решен. Име-
ются данные об их образовании в нервных оконча-
ниях — синаптосомах, так как именно в них обнару-
живается скопление этих гормонов и биогенных
аминов. В настоящее время биогенным аминам от-
водится главная роль в регуляции секреции и синте-
за гипоталамических гормонов. В гипоталамусе
присутствуют специфические рецепторы гормонов
и периферических аминорецепторов.
Воспринимая регуляторные сигналы сверху, же-
леза ускоряет или тормозит выделение собственно-
го гормона и, более того, она получает информацию
о результатах действия ее гормонов на периферии.
Механизм такой организации эндокринной железы,
называемой в литературе принципом обратной свя-
зи (положительной и отрицательной), был впервые
сформулирован М.М. Завадовским (1935). Он обе-
спечивает надежность работы нейроэндокринной
системы в организме. Классическим примером мо-
жет служить функционирование щитовидной желе-
зы, когда ТТГ стимулирует секрецию тиреоидных
гормонов, которые в свою очередь, достигнув высо-
ких концентраций в крови, тормозят секрецию ги-
пофизом ТТГ. Обратная связь реализуется на четы-
рех уровнях (ЦНС, гипоталамус, гипофиз, сама же-
леза), и в ней различают длинные, короткие и уль-
тракороткие звенья. Эндокринные регуляторы —
гормоны дистантного действия — достигают своих
целевых объектов с кровотоком.
Концентрация и ритм секреции гормонов опре-
деляют направленность действия и точку приложе-
ния в организме. Так, эстрогены, стимулируя секре-
цию пролактина гипофизом, увеличивают выделе-
ние ДА гипоталамусом, что приводит к торможению
лактотропной функции гипофиза. На телах нейро-
нов, синтезирующих ДА, обнаружены рецепторы
эстрадиола. В этом процессе участвуют и метаболи-
ческие регуляторы, такие как глюкоза [10].
В одной и той же железе имеется возможность
обмена химической информацией между клетками, в
которой принимают участие и гормоны. Показано, в
частности, наличие рецепторов инсулина на альфа-
клетках, секретирующих глюкогон (паракринная ре-
гуляция). Биологически активные вещества, в том
числе гормоны, могут выделяться и связываться ре-
цепторами той же клетки (аутокринная регуляция).
Чувствительность тканей к конкретному гормо-
ну определяется количеством специфических ре-
цепторов, связывающих этот гормон. Высокие кон-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
центрации гормона, связывая большую часть рецеп-
торов, снижают их биосинтез и уровень активных
форм рецепторов, что предохраняет клетки-мише-
ни от чрезмерного гормонального воздействия. Воз-
можна и ситуация, когда гормон увеличивает кон-
центрации собственных рецепторов.
Гормон может влиять не только на свои рецепто-
ры, но и на рецепторы других гормонов. Так, ПРЛ сти-
мулирует образование рецепторов ЛГ и ФСГ в гона-
дах, тиреоидные гормоны влияют на уровень эстро-
генных и катехоламиновых рецепторов и т.д. Обратная
связь реализуется довольно быстро, что обеспечивает
постоянный относительный гомеостаз в организме;
замедление или ускорение этого процесса свидетель-
ствует о развитии патологического процесса.
Нарушения гормональной рецепции ведут к
развитию патологического процесса (например, ин-
сулинорезистентность при ожирении и сахарном
диабете 2-го типа).
В срединном возвышении обнаружены много-
численные синаптические и аксональные контакты
нейронов, вырабатывающих нейропептиды, а также
анастомозы между капиллярами сосудов, идущими
к аденогипофизу и нейрогипофизу, что и обеспечи-
вает тесное взаимодействие различных эндокрин-
ных подсистем (гипоталамус—гипофиз—кора над-
почечников, гипоталамус—гипофиз—щитовидная
железа, гипоталамус—гипофиз—гонады и др.).
Главным достижением нейроэндокринологии
последних лет является доказательство причастно-
сти нейромедиаторов к нейроэндокринной интегра-
ции действия нейросекреторных нейронов, регули-
рующих секрецию тропных гормонов гипофиза. К
ним относятся норадреналин (НА), адреналин (А),
ДА, серотонин, гистамин, гамма-аминомасляная
кислота (ГАМК), ацетилхолин, соматостатин, ТРГ,
КРГ, соматолиберин и многие другие соединения.
Все эти вещества несут нейрогенную информацию,
необходимую для нормального функционирования
нейросекреторных нейронов, регулирующих секре-
цию тропных гормонов гипофиза. Прежде всего это
люлиберинпродуцирующие нейроны, регулирую-
щие выделение ЛГ и ФСГ, нейроны, секретирую-
щие пролактинингибирующий гормон, ТРГ, вазо-
активный интестинальный полипептид, а также ДА.
Полное понимание нейроэндокринного контроля
требует точного знания топографии нейросекретор-
ных и обычных проводниковых нейронов. Необхо-
димо определить главные проекции нейронов и
идентифицировать нейромедиаторы, содержащиеся
в них. Обнаружены синапсы между норадренерги-
ческими нейронами и ГАМК-содержащими нейро-
нами в этой области. Следует отметить также воз-
можность несинаптического взаимодействия кате-
холсодержащих нейронов в ЦНС.
Дофаминергические нейроны, иннервирующие
гипоталамус, имеют клеточные тела в трех областях
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
мозга: во-первых, это тубероинфундибулярные ней-
роны, которые составляют 3—5% клеточных тел
нейронов аркуатной области и обозначаются как
А12. Терминали этих нейронов обнаружены в сре-
динном возвышении в тесном контакте с первичны-
ми капиллярами гипофизарного портального спле-
тения. Эти нейроны выделяют большое количество
ДА в портальную кровь и играют ведущую роль в
регуляции секреции ПРЛ, а также ГнРГ. Две другие
группы дофаминергических нейронов расположены
в каудальном таламусе, заднем гипоталамусе и пе-
ривентрикулярных ядрах. Диффузное распределе-
ние дофаминергических нейронов в гипоталамусе
затрудняет изучение их роли в регуляции секреции
гонадотропинов и других тропных гормонов.
Изложение контрольных функций адренергиче-
ских нейронов в секреции гонадотропинов целесо-
образно начать с их роли в регуляции пульсирующе-
го выделения ЛГ, которая определяется квантовым
выделением ГнРГ. Большинство исследователей,
занимающихся этой проблемой, приходят к выводу,
что норадренергические нейроны в физиологиче-
ских условиях включаются в этот процесс, хотя на
отдельных нейронах обнаружены адренергические
рецепторы, активация которых вызывает торможе-
ние пульсирующего выделения ЛГ. Направленность
действия ДА-нейронов зависит, скорее всего, от
уровня половых гормонов.
При изучении роли биогенных аминов в регуля-
ции овуляторного выброса гонадотропинов особое
внимание обращается на значение половых гормо-
нов в активации или торможении катехолсодержа-
щих нейронов в системе обратной связи. На модели
овариэктомированных крыс с имплантацией эстра-
диола показано, что выброс ЛГ каждые 24 ч сопро-
вождается увеличением скорости обмена НА в пре-
оптической и аркуатной областях и супрахиазмати-
ческих ядрах, а также срединном возвышении. Ана-
логичные данные получены и в опытах на интакт-
ных животных, у которых отмечено увеличение
скорости обмена НА в преоптической области во
2-й половине проэструса, т.е. во время овуляторно-
го выброса ЛГ, тогда как в другие стадии цикла по-
добных изменений в обмене НА в этой области не
зарегистрировано. О негативном действии эстради-
ола на обмен НА свидетельствуют эксперименты на
овариэктомированных животных, у которых ско-
рость обмена НА в преоптической области увеличи-
валась через 3 сут, а введение эстрадиола приводило
к снижению скорости его обмена в этой области и
срединном возвышении уже через 3 ч. Действие
эстрогенов на обмен НА может осуществляться как
непосредственно на уровне норадренергических
нейронов, содержащих эстрогенные рецепторы, так
и через опиоидные или ГАМК-содержащие интер-
нейроны, которые также содержат рецепторы стеро-
идных гормонов. Скорость обмена адреналина в не-
65
 ЛЕКЦИЯ
которых областях гипоталамуса также увеличивает-
ся одновременно с овуляторным выбросом ЛГ. Это
касается, главным образом, медиобазального гипо-
таламуса и преоптической области. Возникает во-
прос о степени сродства адренергических рецепто-
ров нейронов к половым гормонам в ходе менстру-
ального цикла.
Влияние половых гормонов на активность дофа-
минергических нейронов проявляется менее отчет-
ливо. Дело в том, что изменение состояния тубероин-
фундибулярных дофамин-содержащих нейронов
теснее связано с секрецией ПРЛ. Введение эстроге-
нов повышает уровень ПРЛ, который в свою очередь
усиливает обмен ДА в этих нейронах. Показано так-
же наличие рецепторов к эстрадиолу в дофаминерги-
ческих клеточных телах нейронов аркуатного ядра и
повышение скорости обмена ДА в этом ядре и сре-
динном возвышении во второй половине стадии про-
эструса. В преоптической области изменения дофа-
минергической активности в это время не наблюда-
ется. Овариэктомия незначительно влияет на обмен
ДА в некоторых областях гипоталамуса, тогда как
введение эстрадиола вызывает снижение обмена ДА
в преоптической области и срединном возвышении и
увеличение в медиобазальном гипоталамусе.
Имеется ряд сообщений о влиянии катехолами-
нергических агентов на овуляторный выброс ЛГ в
проэструсе и вызванный эстрогенами выброс ЛГ.
Начало этим исследованиям было положено в 1950 г.
Сойером, который показал, что α-адренергические
антагонисты блокируют овуляцию у крыс. В даль-
нейшем были исследованы более специфические
фармакологические агенты, такие как α-метил-р-
тирозин и диэтилдитиокарбомат, блокирующие
синтез НА и А соответственно. Они тормозили ову-
ляторный выброс ЛГ. Блокада α-адренергических
рецепторов также прерывает овуляцию, причем
наиболее эффективным является препарат празо-
зин, избирательно блокирующий подтип α1-рецеп-
торов, тогда как блокада другого подтипа рецепто-
ров (α2) пипероксаном неэффективна.
Приведенные данные позволяют утверждать,
что норадренергические и адренергические нейро-
ны включаются в стимуляцию овуляторного выбро-
са ЛГ, и действие их опосредуется через α1-адрен-
ергические рецепторы, локализованные в основном
в медиобазальной преоптической области гипотала-
муса. Роль дофаминсодержащих нейронов в регуля-
ции овуляторного выброса ЛГ спорна: введение от-
носительно специфического антагониста ДА пимо-
зина в утренние часы проэструса снижало выброс
ЛГ у крыс во второй половине дня. Этот же препа-
рат, введенный женщинам за 2 ч до ожидаемого вы-
броса ЛГ в середине менструального цикла, снижает
величину выброса. В другом случае внутрижелудоч-
ковое введение ДА в проэструсе у крыс способствует
увеличению уровня ЛГ в крови. Исследования in vi-
66
tro также дают спорные результаты. Так, перфузия
ДА фрагментов медиобазального гипоталамуса сам-
цов крыс увеличивает выделение ГнРГ, которое
блокируется введением антагониста α-адренерги-
ческих рецепторов (фентоламина), но не антагони-
ста ДА (пимозина). ДА обладает способностью
ускорять выделение НА из терминалей срединного
возвышения, но не влияет на обратный захват и об-
мен НА. Противоречивые данные затрудняют ин-
терпретацию роли и значения ДА в решении систе-
мы ГнРГ—ЛГ.
Серотонинергическая система ЦНС представля-
ет собой популяцию нейронов ствола мозга, которые
берут начало в ядрах шва среднего мозга. Аркуатные
ядра получают плотную серотонинергическую ин-
нервацию, тесно контактирующую с дофаминерги-
ческими клеточными телами аркуатного ядра и меди-
альной зоны инсепта. Описаны контакты между ней-
рональными элементами, содержащими ГнРГ и се-
ротонин, в преоптической области, концевой пла-
стинке и срединном возвышении. Серотонин обна-
ружен в нервных окончаниях, локализованных
вокруг больших кровеносных сосудов аденогипофи-
за, а также в секреторных гранулах гонадотрофов.
Причастность серотонина к регуляции гонадотроп-
ной функции гипофиза доказана многочисленными
исследованиями. Он может как стимулировать, так и
тормозить эту функцию в зависимости от гормональ-
ного фона. Действие серотонина на секрецию ЛГ и
овуляцию опосредовано регуляцией секреции ГнРГ
нейросекреторными нейронами. Серотонинергиче-
ская система является одной из многих нейросекре-
торных систем, тесно связанных с гонадотропинре-
гулирующей системой преоптикопереднего и медио-
базального отделов гипоталамуса и срединного воз-
вышения. Половые гормоны модулируют активность
этой нейротрансмиттерной системы. Анализ роли
нейромедиаторов адренергического ряда в регуляции
гонадотропной функции гипофиза позволяет ут-
верждать, что НА следует рассматривать в качестве
ведущего агента в регуляции секреции ЛГ, основной
точкой приложения которого является преоптиче-
ская область. ДА реализует свой эффект через аркуат-
ную область гипоталамуса, а серотонин играет роль
синхронизирующего агента.
Новый класс соединений, выделяемых в группу
пептидных нейромедиаторов, вносит свой вклад в наши
представления об участии нервной системы в регуля-
ции эндокринных функций гипофиза. Обнаружение
регуляторных пептидов, общих как для нервной, так и
для эндокринной систем, вызвало революцию в наших
представлениях. Возникло новое направление исследо-
ваний — психонейроэндокринология.
Практически каждый из перечисленных выше
нейропептидов причастен к регуляции секреции го-
надотропинов, ПРА, АКТГ, ТТГ. Большинство из
них обнаружено в медиобазальном гипоталамусе.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
Нейропептиды, выделяясь в гипофизарную пор-
тальную систему, действуют на несколько типов
аденогипофизарных клеток и, кроме того, взаимо-
действуют с многими нейромедиаторами непептид-
ной природы, поступающими в медиобазальный
гипоталамус из других структур, что в свою очередь
обеспечивает их прямое или опосредованное дей-
ствие на гормональный контроль.
Гипоталамические нейроны, продуцирующие
нейропептиды, составляют общую систему. Боль-
шинство их клеточных тел локализовано в паравен-
трикулярных ядрах, медиальной перивентрикуляр-
ной области и аркуатных ядрах. Незначительная
часть таких нейронов обнаружена в преоптической
области и супрахиазматических ядрах. Бóльшая
часть всех этих нейронов заканчивается в области
срединного возвышения. Аксональные коллатерали
иннервируют ряд гипоталамических и экстрагипо-
таламических структур. Нервные клетки паравен-
трикулярных и аркуатных ядер в свою очередь име-
ют многочисленные контакты с большим числом
других структур ЦНС, что и определяет их стратеги-
ческую позицию в координации гормональной ре-
гуляции, а также ряда поведенческих реакций. Осо-
бенно это касается полового поведения, требующе-
го синхронизации поведенческих компонентов с
процессами менструального цикла. Окончания ней-
ронов, синтезирующих нейропептиды, тесно кон-
тактируют не только с перикарионами, вырабатыва-
ющими нейротрансмиттеры, но и с нейронами,
синтезирующими нейропептиды. Например, ГнРГ-
продуцирующие нейроны и их волокна могут окан-
чиваться на аналогичных клеточных телах; имеют
место также аксо-аксональные контакты.
Учитывая большое число нейропептидов, при-
нимающих участие в регуляции репродуктивной си-
стемы, целесообразно сгруппировать их по месту
синтеза. Такими группами могут быть: 1) нейропеп-
тиды, продуцируемые нейронами, локализованны-
ми, главным образом, в преоптической области (со-
матостатин, ГнРГ, тахикинины, нейротензин, пред-
сердный натрийуретический гормон); 2) нейропеп-
тиды, продуцируемые нейронами аркуатной обла-
сти (панкреатический нейропептид, пептид YY,
нейропептид Y); 3) нейропептиды, синтезирующи-
еся в перикарионах паравентрикулярных или супра-
оптических ядер (ТРГ, КРГ, холецистокинин, вазо-
прессин, окситоцин, ангиотензин, брадикинин,
бомбезин); 4) гастроинтестинальные пептиды
(ВИП, гастроинтестинальный пептид); 5) семейство
опиоидных пептидов.
Механизм действия этих нейропептидов как на
гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне
можно проследить на примере модуляции секреции
гонадотропинов, ПРЛ, окситоцина, т.е. тех гормо-
нов, которые имеют отношение к репродуктивной
функции. Например, соматостатин, который обна-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
ружен во многих структурах ЦНС и главным дей-
ствием которого является угнетение продукции гор-
мона роста и частично ТТГ и ПРЛ, способен изме-
нять активность нейромедиаторных систем мозга,
вызывая блокаду секреции ГнРГ.
Группа классических пептидов (тахикинины А и
Б, субстанция Р) стимулирует выделение ПРЛ и
тормозит выделение гормона роста. Пептид нейро-
тензин широко распространен в ЦНС и проявляет
свой эффект за счет стимуляции секреции инсули-
на, ингибиции секреции глюкагона и модуляции га-
строинтестинальной перистальтики. Внутрижелу-
дочковое введение нейротензина снижает уровень
ЛГ в крови, что делает возможным его участие в
контроле гонадотропной функции гипофиза. Пред-
сердный натрийуретический гормон угнетает выде-
ление вазопрессина и может стимулировать выделе-
ние ЛГ и пролонгировать действие ГнРГ. Семейство
панкреатических пептидов также причастно к функ-
ционированию репродуктивной системы, они чаще
всего блокируют секрецию ЛГ и снижают частоту
пульсации ГнРГ в срединном возвышении.
Пептиды, синтезирующиеся в паравентрику-
лярных и супрахиазматических ядрах, основными
из которых являются вазопрессин и окситоцин,
наиболее активно влияют на репродуктивную си-
стему. Основная гормональная функция вазопрес-
сина на уровне аденогипофиза — стимуляция выде-
ления АКТГ за счет усиления действия КРГ. Име-
ются данные о тормозном влиянии вазопрессина на
секрецию ПРЛ за счет повышения обмена ДА в ту-
бероинфундибулярных нейронах. Стимулирующий
эффект вазопрессина на выделение ПРЛ может
опосредоваться опиатными нейронами. ТРГ, синте-
зирующийся в паравентрикулярных ядрах, помимо
своего прямого действия на секрецию ТТГ, спосо-
бен стимулировать выделение ПРЛ и гормона роста,
и его эффект усиливается под влиянием эстрогенов.
ТРГ также оказывает влияние на обмен нейромеди-
аторов в мозге. Из группы гастроинтестинальных
пептидов следует выделить вазоактивный интести-
нальный полипептид (ВИП), основное нейроэндо-
кринное действие которого сводится к стимуляции
выделения ПРЛ, а также гормона роста и ТТГ. Этот
эффект является эстрогензависимым.
Особое внимание в регуляции гонадотропной
функции гипофиза в последние годы уделяется опио-
идным пептидам. Главным действием опиоидов яв-
ляется их способность повышать выделение ПРЛ и
гормона роста и блокировать секрецию ЛГ, ФСГ и
ТТГ. Они специфически ингибируют овуляторный
выброс ЛГ и ФСГ. Опиаты способны регулировать
амплитуду и частоту пульсации ЛГ за счет модуляции
гипоталамического пейсмекера, контролирующего
периодичность активации ГнРГ-продуцирующих
нейронов. Влияние опиатов на секрецию ЛГ опосре-
довано повышением секреции ПРЛ. Опиаты блоки-
67
 ЛЕКЦИЯ
руют тоническую секрецию ГнРГ на фоне высокого
уровня ПРЛ. Регуляция процессов биосинтеза и се-
креции ПРЛ, как и ЛГ, опиоидными пептидами осу-
ществляется через специфические рецепторы.
Приведенные выше данные о влиянии различных
нейромедиаторов адренергической природы и нейро-
пептидов ставят вопрос о том, каким образом разные
вещества с различными механизмами действия коор-
динируют работу репродуктивной системы. В ряде
случаев отмечен синергизм их действия как на гипота-
ламическом, так и на гипофизарном уровне, в других —
антагонизм их влияния. Можно отметить параллелизм
в действии различных медиаторов, вырабатываемых в
одних и тех же структурах. В настоящее время наблю-
дается быстрый прогресс в изучении химии и нейро-
анатомии нейросекреторных нейронов, участвующих
в регуляции репродуктивной функции.
В настоящее время цельное представление о
функционировании гипоталамо-гипофизарной си-
стемы распалось на отдельные направления исследо-
ваний с использованием новых специфических мето-
дических приемов. Интенсивно используются дости-
жения смежных дисциплин, таких как иммунология.
Показана тесная взаимосвязь нейроэндокринной и
иммунной систем в различные периоды жизни и при
различных физиологических состояниях. Например,
с возрастом снижается реакция иммунной системы и
параллельно снижается активность гормона роста.
При беременности снижается секреция пролактина и
окситоцина и повышается секреция половых гормо-
нов — эстрогенов, прогестерона. Доказана взаимо-
связь нервной, иммунной и эндокринной систем ре-
гуляции секреции инсулина. Разработка фундамен-
тальных аспектов нейроэндокринологии открывает
широкие перспективы лечения нарушений репро-
дуктивной системы, заболеваний щитовидной желе-
зы или надпочечников гормональными средствами
или препаратами, обладающими нейрогенными
свойствами. Такими препаратами могут быть произ-
водные нейромедиаторов адренергической, холинер-
гической природы, а также нейропептиды.
Начиная с конца 50-х годов прошлого столетия
внимание исследователей всего мира все больше
стало привлекать изучение воздействия гормональ-
ных факторов на функцию головного мозга. В ре-
зультате многочисленных исследований родилась
новая наука — психонейроэндокринология. Ее за-
дачами является изучение вопросов, связанных с
влиянием гормонов на высшие функции мозга, — от
молекулярного уровня до различных сторон психи-
ческой деятельности.
Проблема воздействия гормональных факторов
на высшие интегративные функции мозга чрезвы-
чайно сложна как по существу, так и в силу отсут-
ствия объективной модели, отражающей зависи-
мость между уровнем гормонов в организме и его
влиянием на когнитивные функции.
68
Показано, что гормоны, взаимодействуя с ней-
ромедиаторами, образуют на уровне ЦНС единую
координирующую нейрогуморальную систему, кон-
тролирующую интегративную деятельность голов-
ного мозга. Нарушение биосинтеза или обмена ней-
ромедиаторов, нарушения их взаимодействия с со-
ответствующими рецепторами могут играть патоге-
нетическую роль в развитии ряда нервно-психиче-
ских состояний. Сложились устойчивые представ-
ления о том, что функция гормонов в ЦНС связана с
контролем экспресии гормонзависимых генов и ре-
гуляции таких процессов, как развитие и старение
мозга, регенерация, адаптация, память.
Различают геномный и негеномный механизм
действия гормонов. Полипептидные гормоны дей-
ствуют на специфические рецепторные зоны мем-
браны клетки. Связывание лиганда поверхностными
рецепторами клетки индуцирует внутриклеточный
сигнал (цАМФ и/или кальций) и приводит к быстро-
му результату (активации остеокластов, секреции
кортизола и т.п.). Трансдукция сигнала полипептид-
ных гормонов может вовлекать фосфатидилиновый
путь или фосфорилирование рецепторов.
Стероидные и тиреоидные гормоны проявляют
свое действие главным образом через специфиче-
ские внутричерепные связывающие белки, которые
взаимодействуют с элементами генов клеток-мише-
ней, что сопровождается изменением транскрипции
специфических генов.
Гипофиз — главный регулятор функционирования
эндокринных желез
В аденогипофизе секретируются следующие
гормоны: ТТГ, АКТГ, ЛГ и ФСГ, которые оказыва-
ют стимулирующее влияние соответственно на
клетки щитовидной железы, коры надпочечников и
половые железы. Попадая в кровь, гормоны пери-
ферических желез активизируют деятельность всех
органов и тканей организма, в том числе и аденоги-
пофиза. Осуществляя обратную связь, они блокиру-
ют избыточное поступление тропных гормонов ги-
пофиза. Наступает равновесие между мутацией гор-
монов гипофиза и потребностью организма в гор-
монах периферических желез. Несколько иной ре-
зультат наблюдается в отношении ПРА и гормона
роста, не имеющих специализированного целевого
органа, секреция которого оказывала бы тормозной
эффект на выделение этих гормонов. Помимо бло-
кирующего эффекта гормонов периферических же-
лез на синтез и секрецию тропных гормонов гипо-
физа, аналогичным эффектом обладают также ин-
гибиторные факторы гипоталамического происхож-
дения.
Синдромы эндокринной недостаточности, об-
условленные полным или частичным выпадением
функций передней и задней долей гипофиза, обозна-
чаются как гипопитуаризм. Гипофункция гипофиза
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
может быть следствием поражения самого гипофиза
или гипоталамуса. Результат один — сниженная се-
креция гипофизарных гормонов с последующим де-
фицитом гормонов периферических желез.
Уровень гормона роста в крови в норме очень ни-
зок, но увеличивается при физической нагрузке, во
время сна и при стрессе. Наиболее надежные стимули-
рующие тесты для данного гормона — индуцирован-
ная инсулином гипогликемия, инфузия аргинина или
введение L-допа. Эти тесты сопровождаются увеличе-
нием секреции гипоталамического соматолиберина.
Секреция пролактина у здоровых людей обычно
низкая в течение дня, увеличивается во сне, при
стрессе и родах. В клинике используют провоциру-
ющий тест с внутривенным введением ТРГ, кото-
рый непосредственно стимулирует лактотрофы и
угнетает синтез дофамина. Предварительное введе-
ние эстрогенов способствует усилению ответа про-
лактина. У пациентов с гипопитуитаризмом кон-
центрация пролактина в крови низкая, тогда как
при гипоталамическом генезе патологии имеет ме-
сто гиперпролактинемия, поскольку интактные
лактотрофы освобождаются от тонического ингиби-
торного эффекта ДА.
При поражении гипоталамуса или гипофиза
развивается гипотиреоз. В случае гипофизарной па-
тологии уровень ТТГ в сыворотке увеличивается по-
сле внутривенного введения ТРГ, который прямо
стимулирует тиреотрофы. Отличительной особен-
ностью гипоталамической патологии является за-
держка увеличения секреции ТТГ, подтверждающая
дефицит рилизинг-гормона.
Введение синтетического ГнРГ стимулирует се-
крецию гонадотропинов (как ЛГ, так и ФСГ). При
деструкции аденогипофиза уровень гонадотропи-
нов очень низок и не изменяется после введения
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.
Учебник. М: Медицина 2000; 632.
2. Бабичев В.Н. Половые гормоны и центральная нервная си-
стема. Рос хим журн 2005; 60: 94—103.
3. Бабичев В.Н. Физиологический смысл множественности ре-
цепторов половых гормонов. Биомед хим 2005; 51: 6: 603—
616.
4. Кадышев Б.А. и др. Аденомы гипофиза. Клиника, диагности-
ка и лечение. М—Тверь: Триада 2007; 368.
5. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. Основы нейроэндокриноло-
гии. СПб:Элби 2005; .472.
6. Terry L.C., Craig R., Hughes T. et al. Hypothalamic Monoaminer-
gic Activity and Pituitary Function in Male Rats With Estrogen-
Induced Pituitary Hyperplasia. Neuroendocrinology 1985; 41:
269—275.
7. McCewen B.S., Alves S.E. Estrogen Actions in the Central Nervous
System Endocre Rev 1999; 20: 3: 279—307.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
ГнРГ. При гипоталамическом заболевании сохра-
няется прирост уровней ЛГ и ФСГ после введения
ГнРГ, но для полноценного ответа необходимо его
введение в течение нескольких дней. Резервы гона-
дотропинов могут быть выявлены путем введения
кломифена, который является антагонистом эстро-
генов. У здоровых мужчин и женщин кломифен по-
вышает секрецию ЛГ и ФСГ, снимая блокаду гипо-
таламических структур половыми гормонами.
Определения уровня АКТГ позволяют уточнять
локализацию причины надпочечниковой недоста-
точности. Низкий уровень АКТГ в плазме утром
(когда в норме он наиболее высок) предполагает на-
личие адреналовой недостаточности вторичного
происхождения. Провокационная проба с инсули-
ном также часто используется для выявления недо-
статочности АКТГ. Детальный клинический анализ
гипофизарной функции помогает дифференциаль-
ной диагностике заболеваний гипофиза и гипотала-
муса, а также выбору терапии.
Гипофизарные опухоли
На долю гипофизарных опухолей приходится
приблизительно 10% интракраниальных неообразо-
ваний. Наиболее часто встречаются неактивные опу-
холи, затем пролактинсекретирующие и опухоли, се-
кретирующие гормон роста. Следует подчеркнуть
отсутствие прямой связи между интенсивностью
прокрашивания опухолей и их конкретной функци-
ей. Например, хромохробная опухоль может секрети-
ровать пролактин, гормон роста и другие гормоны.
Симптомы гормонсекретирующих и несекрети-
рующих опухолей зависят не только от продуцируе-
мых ими гормонов, но и от занимаемого ими про-
странства (головная боль, ухудшение зрения, водян-
ка головного мозга, аполентический приступ и др.).
8. Babichev V.N. Neuroendocrinology of Horviont-Transmitter-in-
teraction. Ed. H. Parves. Utrecht Netherlands 1985; 290—305.
9. McEwen B.S., Alves S.E. Estrogen Action in the Central Nervous
System. Endocrinol Rev 1999; 20: 32.
10. Sherwin B.B. Estrogenic effects on memory in women. Ann NY
Acad Sci 1994;743: 213—231.
11. Luconi M.G., Forti E., Baldi J. Steroid. Biochem Molec Biol 2002;
80: 369—381.
12. Korach K.S. Science 1994; 266: 1524—1527.
13. Pietras R.Y., Szego C.M. J Steroid Biochem 1979; 11: 1471—1483.
14. Birge S.J. New York: Raven Press Ltd 1994; 153—157.
15 Pfaff D.W. Estrogens and Brain Function. New York: Springer-
Verlag 2009; 321.
69