Оглавление

Введение...................................................................................................................3

1. Стерилизация сухим жаром................................................................................4

2 Стерилизация насыщенным паром в автоклаве................................................4

3 Типы циклов, используемых при стерилизации влажным теплом.................5

4 Разработка циклов стерилизации........................................................................8

5 Измерение эффективности процесса стерилизации.......................................10

6. Оборудование для стерилизации.....................................................................14

7.Влияние стерилизации на упаковку.................................................................19

Заключение............................................................................................................22

2
 Введение

Согласно ОФС.1.2.4.0003.15 Стерильность - это отсутствие в объекте

вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Наличие микроорганизмов
несет в себе опасность инфицирования больных и разрушения
лекарственного средства. Стерильность достигается соблюдением
следующих условий при изготовлении инъекционных растворов:
асептические условия изготовления; использование лекарственных веществ
и растворителей повышенной степени чистоты; стерилизация растворов.
Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из
него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.
Объекты стерилизации являются воздух помещений, вспомогательный
материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные
вещества (не все), конечный продукт.
Существуют различные методы стерилизации: термические - паровой и
воздушный; химические - газовый и стерилизация растворами; стерилизация
фильтрованием и радиационный метод.
Целью работы является современный обзор проблем, связанный с
термической стерилизацией на фармацевтических предприятиях,
работающих в соответствии с принципами GMP.
Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:
1. Рассмотрены физико-химические основы термической стерилизации;
2. Проведен обзор оборудования;
3. На конкретных примерах приведены особенности термической
стерилизации в фармации.
Методы исследования. Литературный обзор.
Объект исследования. Термическая стерилизация.

3
 1. Стерилизация сухим жаром
Стерилизация сухим жаром - один из старейших методов стерилизации
со времен древних египтян, но он редко применяется в производстве
медицинских устройств , за исключением фармацевтической области, где он
используется как часть асептической обработки .
Первоначально он использовался для хранения и стерилизации
предметов, чувствительных к влаге. Сегодня он используется для
стерилизации таких предметов, как порошки, стекло, неводные материалы,
электроника и силиконовые протезы . Высокотемпературное сухое тепло
(например, 150–180 ° C) следует использовать только для материалов,
которые могут быть повреждены паром или непроницаемы для пара. Сухое
тепло по-прежнему используется при стерилизации стоматологических
инструментов для минимизации коррозии острых предметов и
депирогенизации пирогенов. В результате его используют для стерилизации
силиконовых протезов (например, молочных желез).
Классически сухой жар означал очень высокие температуры, которые
разрушили многие предметы. В фармацевтической промышленности он
используется для депирогената или инактивации пирогенов (обычно
клеточных стенок мертвых микробов, которые могут вызывать у пациента
фебрильную реакцию).
Сухой жар требует значительно больше времени или более высокой
температуры для обработки и инактивации устойчивых микробов (например,
спор) на продуктах, чем пар. Следовательно, стерилизация сухим жаром
обычно применяется для материалов и продуктов, которые не могут
выдерживать пар (например, стекло, порошки и депирогенизацию) или
проникать паром (например, силикон и протезы).

2 Стерилизация насыщенным паром в автоклаве

Когда тепло используется в качестве стерилизующего агента,
вибрационное движение каждой молекулы микроорганизма увеличивается до
4
уровней, которые вызывают разрыв внутримолекулярных водородных связей
между белками. Следовательно, смерть вызвана накоплением необратимых
повреждений всех метаболических функций организма (5).
Тепло можно использовать отдельно или в смеси с паром. В камере
автоклава, терминальная стерилизация основана на высокоэффективной
передаче тепла от насыщенного пара к автоклаву нагрузке (6). Передача
тепла происходит за счет выделения скрытой теплоты от насыщенного пара
под давлением при его конденсации.
Теплопередача имеет максимальную эффективность, если пар
сохраняется вдоль линии разделения фаз фазовой диаграммы вода – пар.
Передача тепла от насыщенного пара к окружающей среде камеры намного
более эффективна и своевременна для коагуляции и денатурации
нуклеиновых кислот и белков, чем от сухое тепло или перегретый жар (7).
Таким образом, влажное тепло в виде насыщенного пара под давлением
является наиболее надежным стерилизующим средством и
предпочтительным методом, когда это возможно. используется, особенно для
водных растворов (2,8).

3 Типы циклов, используемых при стерилизации влажным теплом

Критерий стерильности является обязательным требованием для
парентеральных препаратов, офтальмологических препаратов и стерильных
растворов, которые применяются на поврежденную кожу или используется
для орошения полостей тела. Все продукты, которые должны производиться
как стерильные, должны пройти тест на стерильность, описанный в
фармакопеях.
При воздействии стерилизующего агента на гомогенные популяции
микроорганизмов происходит микробная инактивация.
Для стерилизаторов насыщенным паром физическими параметрами,
определяющими эффективность процесса стерилизации, являются
воздействие время, температура и давление. Последние два параметра
5
различаются в прямо пропорциональном отношении друг к другу. Как
правило, цикл включает нагревание, стерилизацию и охлаждение (9). Выбор
цикла для конкретной нагрузки зависит от тепловой чувствительности
загружаемого материала и проникновения тепла в ЛФ. На рисунках 1 и 2
показаны циклы, обычно используемые в процессе стерилизации влажным
теплом.
Для цикла с удалением насыщенного пара (см. рисунок 3) пар
впрыскивается в верхнюю часть камеры и вытесняет холодный воздух,
который выходит через ловушку. Этот цикл рекомендуется для контейнеров,
наполненных водными препаратами (например, парентеральными,
офтальмологическими, средами и буферами).

Рис. 1 Температурный профиль для цикла с удалением насыщенного

пара.
На рис. 1 представлен температурный профиль для цикла с удалением
насыщенного пара от t0 до tn - интервал времени в вычислении значения F.
F1 в Fn области представляют собой уровни смертности в продукте,
рассчитанные для каждого дискретный временной интервал. Заштрихованная
область под полученной кривой посредством графического суммирования
значений от F1 до Fn представляет общее расчетное значение F за цикл. На
этапе нагрева насыщенный пар впускают в камеру, вытесняя холодный
воздух до экспонирования. температура и соответствующее давление

6
насыщенного пара достигаются. На этапе экспонирования температура
стерилизации поддерживается в камеру насыщенным паром на заданное
время выдержки. В фазе охлаждения может быть достигнута медленным
выхлопом (для контейнеров, заполненных с жидкостями) или быстрый
выхлоп (для ЛП, которые должны быть сухими после стерилизации). Эта
фаза завершается, когда давление в камере достигает атмосферного давления.
Цикл предварительного вакуумирования (см. рис. 2) обеспечивает
более эффективное проникновение нагрузки посредством насыщенный пар и
обычно используется для пористых веществ (например, сублимационные
ЛФ).

Рис. 2 Температурный профиль насыщенного пара с принудительным

циклом удаления воздуха.
Заштрихованная область под кривой полученные путем графического
суммирования значений F1 и Fn, представляют общее рассчитанное значение
F за цикл. На этапе удаления воздуха воздух извлекают из камеры и
загружают несколькими импульсами вакуума. В фазе выпуска, пар выходит
из камеры до достигается атмосферное давление. В фазе сушки температура
в рубашке и вакуум в камере поддерживается в течение заранее
установленный период времени, в течение которого продукты должны
высохнуть. В фазе сброса вакуума, воздух поступает в камеру через

7
микробиологически удерживающий фильтр до достижения атмосферного
давления.
Для стерилизации влажным теплом допустимый диапазон
стерилизации температура 118–134 С. Фармакопея США (USP) объясняет в
сноске, что «цикл автоклава, если он указан в компендиум для сред или
реагентов - период 15 мин при 121 C, если не указано иное»(10). Европейская
фармакопея (EP) и Британская фармакопея (BP) рекомендуют процесс
нагревания при температуре не менее 121 ° C в течение 15 минут, поскольку
эталонное условие для водных препаратов (3–4). В обеих книгах говорится,
что могут использоваться другие условия времени и температуры при
условии, что выбранный процесс был удовлетворительно продемонстрирован
для обеспечения адекватного и воспроизводимого уровня летальности при
повседневной эксплуатации в пределах установленных допусков (3–4).

4. Разработка циклов стерилизации

Теоретически отсчет фазы экспозиции начинается, когда датчик
температуры, помещенный в сток камеры (т.е. теоретически в самом
холодном месте), достигает заданной температуры стерилизации.
Эксперименты с использованием термопар показали, что
температурный профиль камеры в нагруженных условиях отличается от
профиля, полученного для пустой камеры. Оценка нагрева и охлаждения
продукта в контейнере зависит от типа и размера контейнера, вязкости
жидкостей и размер и расположения ЛФ (2). Следовательно, чтобы
гарантировать эффективность стерилизации, стерилизация должна
начинаться после определенного времени уравновешивания, когда
температура стерилизуемого материала достигает заданной температуры
стерилизации. Это означает что время задержки должно быть добавлено к
времени выдержки цикла, которое представляет время, необходимое для
наиболее холодного места внутри ЛФ. Для достижения температуры
стерилизации, время задержки должно быть определено экспериментально и
8
подтверждено для каждой конфигурации загрузки, которая будет
использоваться в автоклаве для любой дальнейшей рутинной стерилизации.
Чем больше емкости и объемы для стерилизации, тем больше время
задержки. Современный дизайн цикла стерилизации может быть основан на
либо исходной популяции микроорганизмов в продукте, которая проверяется
в течение подходящего периода времени или при измерении физических
параметров, достигнутых в загрузке в процессе стерилизации. BP указывает,
что «методы стерилизации должны быть валидированы в отношении как
гарантии стерильности и целостности продукта, так и в обеспечении
стерильности окончательного продукта на соответствие требованиям
регламента» (4). Фармакопея США утверждает, что «разработка или выбор
цикла для заданного продукта или компонента зависят от ряда факторов, в
том числе термолабильности материала, знания о проникновении тепла в
изделия и других факторов, описанных в программе валидации »(10). При
разработке циклов стерилизации используются три подхода: подход с
бионагрузкой, метод избыточного уничтожения и сочетание двух подходов.
Подход бионагрузки основан на определении количества, типа и
характеристики устойчивости организмов, которык содержатся в
бионагрузке (11). Для термочувствительных продуктов, тепловое
воздействие должно быть минимизировано таким образом, чтобы
соблюдался оптимальный баланс между приемлемой степенью стерилизации
и приемлемой стабильность продукта после стерилизации (12). При подходе
с бионагрузкой процесс будет обеспечивать меньше вероятность выживания
микроорганизмов более 1*106. Условия стерилизации, используемые для
подхода с бионагрузкой, менее экстремальны, чем условия, используемые
для метода избыточного уничтожения.
Дизайн цикла стерилизации также может быть основан на
нагревательных характеристиках емкостей, расположенных в самом
медленном зоне нагрева нагрузки. Избыточный подход проистекает из
концепции, согласно которой процесс стерилизации устранит серьезную
9
микробиологическую проблему с дополнительным фактором безопасности.
Микробиологическая задача будет состоять из биологического индикатора с
определенное количество микроорганизмов (103 –106), и делается наихудшее
допущение, что термостойкость бионагрузки эквивалентна сопротивлению
биологического индикатора. Следовательно, установленные условия цикла
более жесткие, чем те, которые требуются для деактивации реальной
бионагрузки продукта, и ожидается, что теоретическое уменьшение
количества спор в 1012 докажет излишний уровень уверенности. Для
термостойких изделий рекомендуется значительно превышать время
стерилизации (10). Следовательно, значения F0 ожидается диапазон 30–60.
Подход бионагрузки подчеркивает стабильность конечного продукта, а
оптимальная стерильность достигается благодаря знанию характеристики
бионагрузки; тем не менее, чрезмерный подход делает упор на стерильность.
Комбинация этих двух подходов иногда полезна для достижения баланса
между максимально допустимой статистической величиной SAL и
максимально допустимым сопутствующим неблагоприятным воздействием
на стерилизуемый материал.

5. Измерение эффективности процесса стерилизации

Оценка стерильности основана на демонстрации отсутствия роста
после теста на стерильность. Производительность тест на стерильность не
всегда является гарантией стерильности продукта (13). Поэтому были
разработаны два метода, которые включают данные об инактивации
микробов для измерения, контроля и продемонстрировать эффективность
процесса стерилизации.
Химический тест - это вещества, изменяющие свой цвет или
физическое состояние при определенных параметрах стерилизации
(например, на изменения температуры реагируют бензойная кислота,
сахароза и др.)

10
 Биологический тест - это объект из установленного материала,
обсемененного тест микроорганизмами, которые должны погибнуть при
определенных условиях стерилизации.
Биологический подход. В биологическом подходе, известном также в
латинском подходе определяется наименьшая вероятность обнаруживают
нестерильные единицы в стерильной загрузке и используют биологические
индикаторы (БИ) (14). БИ - это стандартизированные препараты
микроорганизмов, специфичные для изучаемого типа стерилизационного
процесса. Эти БИ используются для отображения воспроизводимого
логарифмической инактивации. Многие типы БИ состоят из определенной
совокупности бактериальных спор, которые считаются наиболее
устойчивыми формами против определенного принципа стерилизации. В
стерилизационной микробиологии часто используется значение D вместо k
как мера степени микробной гибели. Уравнение 1 можно логарифмически
сформулировать следующим образом:

[2]

Значение D представляет собой температурный коэффициент для

летальный процесс и время воздействия в минутах, необходимое для
уменьшение популяции определенного микроорганизма на 1 логарифм или
90% (9,10). Cопротивление организма изменяется с изменениями по
температуре. Чем меньше значение D, тем больше организм чувствителен к
смертельному агенту.
Для стерилизации насыщенным паром БИ, содержащий споры штамма
Bacillus stearothermophilus ATTC 7953 со значением D более 1,5 мин,
рекомендуется популяция больше 5*105 (15). B. stearothermophilus считается
эталонным организмом для стерилизации насыщенным паром, потому что он
известен своей высокой устойчивостью по сравнению с организмами,

11
содержащимися в бионагрузке (4). Для стандартного цикла,
рекомендованного ВР, роста нет. Должны быть записаны для БИ после
времени воздействия 15 мин. при 121 ± 1 ° C и инкубационный период после
исследования. Фармакопея США для спор B. stearothermophilus со значением
D 1,5 мин. при общих параметрах процесса (т.е. 121°C), если они
обрабатываются в течение 12 минут, вход летальности равен 8D (10).
Для получения значимых результатов необходимо использовать не
менее 20 БИ за цикл, чтобы гарантировать, что статистическое
распределение отличается от истинных отклонений для демонстрации
однородных условий в пределах автоклава камеры. Хотя биологический
подход представляет трудности, характерные для статистических методов, он
позволяет определить летальный эффект в пределах нагрузок, в которых
трудно или невозможно разместить датчики температуры (например, внутри
ампул).
Испытание на стерильность, согласно ГФ XIV проводят двумя
методами: методом прямого посева или методом мембранной фильтрации.
Метод мембранной фильтрации используют во всех случаях, когда природа
препарата, его физико-химические свойства позволяют фильтровать его
через мембранные фильтры.
Метод прямого посева используют для испытания на стерильность ЛС,
не обладающих антимикробным действием или антимикробное действие
которых можно устранить разведением или инактивированием, а также для
препаратов, испытание которых невозможно выполнить методом
мембранной фильтрации.
При испытании на стерильность параллельно проводятся
соответствующие отрицательные контроли.
Мембранная фильтрация. Проверка пригодности (определении
антимикробного действия) может выполняться одновременно с испытанием
на стерильность испытуемого препарата (п. 2.2.). После переноса требуемого
количества испытуемого препарата на фильтр в последнюю порцию
12
жидкости для промывания вносят не более 100 колониеобразующих единиц
(КОЕ) тест-штаммов микроорганизмов (п. 2.2.8.).
Прямой посев. При проверке пригодности (определении
антимикробного действия) готовят взвеси тест-штаммов с конечной
концентрацией не более 100 КОЕ в 1 мл. Испытание проводят с каждым
видом микроорганизмов.
Используют по 4 пробирки для каждого тест-штамма с 10 или 20 мл
(для ИЛП) соответствующей питательной среды. В первые две пробирки с
культурой микроорганизма вносят по 1 мл испытуемого образца, а в две
другие – по 1 мл растворителя (положительный контроль). Во все четыре
пробирки вносят по 1 мл соответствующего тест-штамма.
Учет результатов проводят визуально в проходящем свете, сравнивая
рост тест-штаммов микроорганизмов в опытных и контрольных посевах.
Если обнаруженный рост в опытных пробирках визуально сравним с ростом
в контрольных посевах, не содержащих испытуемый препарат, делают вывод
о том, что препарат в условиях испытания не обладает антимикробным
действием. В этом случае испытание на стерильность проводят
стандартными методами.
В случае если в контроле наблюдают рост тест-штамма, а в опыте рост
отсутствует, считают, что испытуемый препарат обладает антимикробным
действием, которое следует устранить.
При обнаружении роста микроорганизмов, определяемого визуально
по наличию мутности, осадка, хлопьев и других изменений среды и
подтверждаемого микроскопическим исследованием, считают, что
испытуемый препарат не соответствует требованиям испытания на
стерильность. В этом случае проводят расследование причин несоответствия.
Результаты испытания на стерильность могут быть признаны
недостоверными в случае, если выполняется одно или несколько условий,
приведенных ниже:

13
 получены неудовлетворительные результаты микробиологического
контроля окружающей среды (воздушной среды, поверхностей и рук
персонала и др.) при проведении испытания на стерильность;
выявлены ошибки, допущенные в ходе испытания;
обнаружен рост микроорганизмов в отрицательном контроле (контроль
стерильного растворителя/разбавителя или питательной среды);
питательная среда нестерильна и/или её ростовые свойства
неудовлетворительны;
выявлены ошибки в ходе процесса стерилизации материалов.
Если результаты испытания признаны недостоверными (в случае
обнаружения ошибок в ходе анализа), тест повторяют на том же количестве
образцов, что и первоначально, исключая препараты ИЛП, повторное
испытание которых проводят на удвоенном количестве образцов.
Если в результате повторного испытания не обнаруживают рост
микроорганизмов, считают, что препарат соответствует требованиям
испытания на стерильность. Если в результате повторного испытания
обнаруживают рост микроорганизмов, считают, что препарат не
соответствует требованиям испытания на стерильность.
Если в ходе расследования доказана правильность выполнения теста на
стерильность, считают, что препарат не соответствует требованиям
испытания на стерильность.

6. Оборудование для стерилизации

В условиях промышленного производства и в аптеках чаще всего

используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным
паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара
вызывать набухание и коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели
вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерилизацию проводят в
двух режимах: п ри избыточном давлении 0,11 мПа и t= 120 °С. и при
14
избыточном давлении 0,2 мПа и t= 132 °С. Воду и растворы стерилизуют в
первом режиме, время стерилизации от 8 до 15 минут в зависимости от
объема, масла- стерилизуют 2 часа. Паром под давлением в том и другом
режиме стерилизуют изделия из стекла, фарфора, металла, вспомогательные
материалы. Воздушный метод стерилизации заключается в использовании
горячего воздуха (t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает
пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов.
Применяются воздушные стерилизаторы разных марок. Метод
рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (NaCl, ZnO,
тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой
резины, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные
растворы этим методом не стерилизуют, так как:
• Не обеспечивается быстрый нагрев до нужной температуры.
• При высоких температурах разлагаются лекарственные вещества.
• Возможен разрыв флаконов.
Несмотря на постоянный рост разнообразия лекарственных форм (ЛФ)
и, соответственно, используемых для них видов упаковок, лекарства,
упакованные в стеклянные флаконы, составляют не менее 30% от общего
объема производимых лекарственных средств. Подготовка стеклянных
флаконов, т.е. их очистка, мойка, стерилизация, имеет при этом ключевое
значение. Все многообразие стеклянных флаконов по типам использования
их для упаковки лекарственных препаратов можно разделить на три
основных группы:
1. Флаконы, предназначенные для упаковки лекарственных
препаратов, вводимых внутривенно: инфузионных растворов,
кровезаменителей и т.д.; объемы – 50, 100, 250, 450 мл; стерильные ЛФ.
2. Пенициллиновые, инсулиновые флаконы, предназначенные для
упаковки сухих порошковых или жидких антибиотиков, биопрепаратов;
объемы – 5, 10, 20 мл; стерильные ЛФ.

15
 3. Флаконы из оранжевого стекла, предназначенные для упаковки
нестерильных жидких ЛС – настоек, сиропов, капель и т.п.; объемы от 10 до
200 мл; нестерильные ЛФ.
В зависимости от типа производимого лекарства используются
различные схемы подготовки стеклянных флаконов. На рис. 1 (а, б, в)
представлены три основные схемы, соответствующие перечисленным выше
типам флаконов и лекарственным препаратам, для производства которых они
предназначены.

Рис. 3а. Схема обработки флаконов для стерильных инъекционных

растворов.

Рис. 3б. Схема обработки инсулиновых (пенициллиновых) флаконов

для стерильных препарато
Рассмотрим более подробно представленные схемы. На рис. 3а – схема
обработки стеклянного флакона для стерильных инфузионных растворов.
Обработка производится в четырехсекционной мойке конвейерного типа
(рис. 4). На входе флакон переворачивается, в первой секции он
обрабатывается водой очищенной, во второй секции производится обработка
16
перегретым паром (в мойке есть встроенный парогенератор), затем
производится обработка водой для инъекций. В последней секции
производится сушка флакона стерильным горячим воздухом. После этой
обработки флакон автоматически подается в стерильную зону на розлив и
укупорку.

Рис. 4. Мойка четырехсекционная проходного типа с парогенератором

На рис. 3б приведена схема обработки стеклянных флаконов
инсулиновых или пенициллиновых, предназначенных для изготовления
стерильных лекарственных препаратов. Эта схема выполняется на двух
единицах оборудования. В автоматической шприцевой мойке группового
типа (рис. 5) производится переворачивание и обработка флакона водой
очищенной и затем водой для инъекций. После поворота флаконов горлом
вверх они в автоматическом режиме подаются в туннельный стерилизатор. В
стерилизаторе флаконы медленно движутся по туннелю, нагреваются до 280
ºС и выдерживаются при этой температуре в течение 5 мин., затем
происходит снижение температуры и обработка флаконов излучением
бактерицидных ламп. В процессе стерилизации в туннеле производится
обдув флаконов потоком стерильного воздуха. Сверху стерилизатора
установлена система подачи воздуха с НЕРА фильтрами (класс 14). Далее
флаконы поступают в стерильную зону на розлив.

17
 Рис. 5. Автоматическая мойка группового типа шприцевая
На рис. 1в представлена схема обработки флаконов из оранжевого
стекла для нестерильных препаратов. Здесь также предлагается производить
обработку на двух единицах оборудования. На начальном этапе
производится споласкивание флаконов в упрощенном варианте шприцевой
мойки. Затем сушка флаконов при температуре 200 ºС в туннельной
сушильной установке с автоматической подачей.
Таким образом, представленные выше схемы обеспечивают обработку
практически полного спектра стеклянных флаконов, использующихся в
России для производства лекарственных препаратов. 

В двух типичных коммерческих стерилизаторах сухого нагрева ( рис.

6 ) время выдержки составляет, например, 6  минут при 190  ° C и 30–
120  минут при 160  ° C и 180  ° C. При самых высоких температурах
(например, 330  ° C) сухой жар становится практически «абсолютным
методом» и самой быстрой (1,15  с) стерилизацией ( Rhodes, 1966 1 ) за счет
разложения всех органических веществ до углерода. При самых низких
возможных температурах (37  ° C или ниже) сухой жар может потребовать
наибольшего времени воздействия (~ 45 дней D-значение) практически из
любого метода, чтобы вызвать дезактивацию стерилизации (12 × 45 дней =
540 дней). Теоретически при 0     ° C, при сильном обезвоживании D-
значение сухого тепла будет около четырех лет. ( Молин, 1977 2 ). Для
достижения чрезмерной стерилизации (например, 12  ×  D-значение)
18
потребуется ~ 48  лет. На рис. 6 показаны стерелизаторы, которые могутп
применяться в больницах и в производственных аптеках.

Рис. 6 Два коммерческих стерилизатора сухого нагрева: (a) самый

быстрый стерилизатор сухого нагрева Cox (6 минут без упаковки при
температуре 375 ° F (190 ° C); 12 минут в упаковке) и (b) стерилизатор
сухого нагрева Wayne S1000 (стандартный 160–180 ° C )

7.Влияние стерилизации на упаковку

Тепло - естественный враг не только микроорганизмов, но
и полиолефинов . Тепловая стерилизация стимулирует процессы свободнора
дикальной деградации , хотя и не обязательно в такой степени, как
стерилизация облучением. Но его отрицательные эффекты все еще могут
быть значительными в полиолефиновом продукте, который ранее

19
подвергался гамма-излучению.стерилизовать, хранить в течение недель или
месяцев, а затем стерилизовать нагреванием. Автоклавирование с паром,
выполняемое в камере с повышенным давлением при 121–132 ° C в течение
нескольких минут, также может вызвать снятие напряжений или
деформацию смолы, действуя как своего рода обработка
отжигом. Автоклавирование также может снизить такие свойства, как
прозрачность; например, бутылки из ПП, содержащие осветлители, показали
повышенную мутность после автоклавирования. Применение
низкотемпературных полиолефинов, таких как полиэтилен, ограничивается
только более низкими температурами и / или продолжительностью
воздействия. В медицинских целях также можно использовать стерилизацию
сухим жаром при температуре выше 165 ° C, что значительно превышает
диапазон полиолефинов.
Улучшенный пленочный слой на основе олефина, который может
лучше противостоять теплу стерилизации в автоклаве.
Циклические сополимеры олефинов (CO) смешаны со слоем
полиолефиновой пленки.
Для полиолефинов, которые должны подвергаться методам
термической стерилизации, всегда желательна более высокая термостойкость
без потери свойств. Например, в случае автоклавных пакетов больший
интерес вызывают системы упаковки из многослойной пленки, которые
могут лучше выдерживать обработку стерилизации в реторте при 120 ° C или
выше. Эти многослойные пленки также должны служить прочными
барьерами для кислорода и влаги в течение недель (или лет) хранения ЛФ.
Один из подходов к улучшению свойств полиолефинового слоя в
пакетах был предложен компанией TOPS advanced polymers. Он включает
смешивание аморфных CO в слое полиолефиновой пленки. CO состоят из
этиленовых связей с вкраплениями норборненовых циклических
углеводородов; эти мостиковые кольцевые элементы повышают жесткость,
термостойкость и барьерные свойства.
20
 Различные составы пленок COC, добавленных к PP, HDPE и LLDPE,
были испытаны. Исследователи обнаружили, что CO улучшил прочность
уплотнения и скорость паропроницаемости с незначительными потерями в
сопротивлении разрыву. А после обработки в автоклаве содержание COC
улучшило жесткость пленки, не вызывая других негативных изменений
свойств или внешнего вида.

21
 Заключение
Стерильность определяется как отсутствие каких-либо
микроорганизмов, способных к размножению. Стерильность достигается за
счет уничтожение всех жизнеспособных форм жизни путем применения
смертельного агента к предмету, который необходимо простерилизовать.
Существуют несколько принципов стерилизации в зависимости от
используемого агента. Каждый метод уничтожает микроорганизмы
уникальным образом и с разной степенью эффективности.
Для практических целей промышленность и регулирующие органы
подходят к концепции стерильности на вероятностной основе. Валидация
должна доказать, что процесс стерилизации обеспечивает стерилизацию,
обеспечивающую определенную статистическую вероятность для изначально
нестерильной единицы. Следовательно, любой процесс стерилизации должен
быть валидирован перед использованием и должен регулярно
контролироваться, как того требуют многие официальные документы
(3,4,10). Следует подчеркнуть, что термины квалификация и валидация не
идентичны. Оборудование квалифицировано, а процессы валидируются.
Аттестация гарантирует, что автоклав может постоянно убивать 1*10 6
колониеобразующих микробов единиц на контейнер в течение
определенного цикла с использованием определенной конфигурации
загрузки. Фактическая валидация циклов процесса выполняется путем записи
и интерпретации физических параметров (например, времени, температуры и
давления для стерилизации паром). Это требуется для доказательства того,
что в результате процесса постоянно будет получен продукт,
соответствующий ранее установленным спецификациям.
Во время планового контроля достигается гарантия стерильности,
демонстрируя, что подтвержденные условия, которые, производят
необходимый уровень микробной инактивации. Следовательно, гнобходимы
тщательный дизайн и проверка стерилизации. Этот процесс позволяет
решать проблему стерильности с возрастающей вероятностью успеха (12).
22
Такая система называется параметрическим выпуском и была определена как
процедура освобождения от стерильности, основанная на эффективныом
контроле, мониторинге и документировании утвержденного процесса
стерилизации вместо выпуска на основе конечного продукта при проверки на
стерильность».
Пар широко используется при тепловой стерилизации, когда автоклав
заполняется паром, нагретым до 121–134 ° C . Для достижения стерильности
требуется время выдержки не менее 15 минут при 121 ° C при 100 кПа или
3 минуты при 134 ° C при 100 кПа. Дополнительное время стерилизации
обычно требуется для жидкостей , упакованных слоями ткани, так как им
может потребоваться больше времени для достижения требуемой
температуры. После стерилизации жидкости в автоклаве под давлением
необходимо медленно охладить, чтобы избежать выкипания при сбросе
давления.
Стерилизация сухим теплом, однако, происходит в основном путем
обезвоживания и окисления, но при температурах, как правило, таких же или
более высоких, чем пар, что ограничивает типы термочувствительных
материалов и полимеров, если нет готовности стерилизовать при более
низких температурах и обрабатывать в течение очень длительного времени в
условиях обезвоживания. Таким образом, при самой высокой температуре он
мог практически разрушить все (и даже закалить металлы), что
соприкасалось с ним; однако на теоретически самом низком уровне для
достижения стерильности потребуется слишком много времени.

23
 Литeратура
1. W.D. Bigelow, “Logarithmic Nature of Thermal Death Time Curves,” J.
Infect. Dis. 29, 528–536 (1921).
2. C.J. Soper and D.J.G. Davies, “Principles of Sterilization” in Guide to
Microbiological Control in Pharmaceuticals, S. Denyer and R. Baird, Eds. (Ellis
Horwood, London, 1990), pp. 157–181.
3. European Pharmacopoeia (Council of Europe, Strasbourg, 3d ed., 1997),
pp. 283–285.
4. British Pharmacopoeia, Volume II (The Stationary Office, London, 2001),
pp. A332–A335.
5. P. De Santis and V.S. Rudo, “Validation of Steam Sterilization in
Autoclaves,” in Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, F.J. Carleton and
J.P. Agalloco, Eds. (Marcel Dekker, New York, 2d ed., 1986), pp. 279–317.
6. S.W.B. Newsom,“Steam Sterilization—A Historical Perspective,”CPD
Infection 1 (3), 95–98 (2000).
7. J.P. Agalloco, “Steam Sterilization and Steam Quality,” PDA J. Pharm.
Sci. Technol. 54 (1), 59–63 (2000).
8. A.K. Nagpal and A.K. Shriniwas, “Principles of Steam Sterilization,”
Health Popul. Perspect. Issue 1 (1), 40–50 (1978).
9. American National Standard ANSI/AAMI/ISO 11134, “Sterilization of
Health Care Products: Requirements for Validation and Routine Control—
Industrial Moist Heat Sterilization,” (American National Standards Institute, 16
December 1993), pp. 737–763.
10. USP 24–NF 19 (United States Pharmacopeial Convention, Rockville,
MD, 2000), pp. 1813, 1819, 2143–2145.
11. I.J. Pflug and K.D. Evans, “Carrying Out Biological Qualification: The
Control Operation of Moist-Heat (Steam Sterilization) Processes for Producing
Sterile Pharmaceuticals and Medical Devices,”PDA J. Pharm. Sci. Technol. 54 (2),
117–135 (2000).

24
 12. “Validation of Steam Sterilization Cycles,” Technical Monograph No. 1,
Parenteral Drug Association, Philadelphia, PA (1978).
13. P. Hoet, “Validation and Parametric Release for a Sterile Product,”
S.T.P. Pharma Practiques 7 (5), 372–374 (1997).
14. F. Galtier,“Que Signifie Fo ” Labo-Pharma-Probl. Tech. 30 (316), 21–29
(1982).
15. M. Pfeiffer,“Shelf Life of Bioindicators for Steam Sterilization,”Pharm.
Ind. 62 (9), 713–717 (2000).
16. M.J. Akers and N.R. Anderson,“Sterilization Validation of Sterile
Products” in Fundamentals in Pharmaceutical Process Validation, I.R. Berry and
R.A. Nash, Eds. (Marcel Dekker, New York, 2d ed., 1993), pp. 25–87.
17. M. Pfeiffer,“Microbiological Validation of the F0 Concept for the Steam
Sterilization of Aqueous Preparations Using Spores of Bacillus stearothermophilus
as Biological Indicator Organism,” Drugs Made in Germany 41 (3), 77–80 (1998).
18. M. Pfeiffer, “F0-Concept in Steam Sterilization and the Connected
Sterilization Safety,” Pharm. Ind. 63 (3), 291–296 (2001).
19. E. Dewhurst and E.V. Hoxey, “Sterilization Methods” in Guide to
Microbiological Control in Pharmaceuticals, S. Denyer and R. Baird, Eds. (Ellis
Horwood, London, 1990) pp. 182–218.
20. Code of Federal Regulations, Title 21, Food and Drugs (Office of
Federal Register National Archives and Records Administration Washington, DC,
1989), Part 211, “Current Good Manufacturing Practices for Finished
Pharmaceuticals,” Subpart I—Laboratory Controls, Section 167—Special Testing
Requirements.

25