ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

ЦЕФОПЕРАЗОН + СУЛЬБАКТАМ ФАРМЛЭНД,

1 г + 1 г, порошок для приготовления раствора для
внутривенного и внутримышечного введения

1
 Оглавление
Перечень сокращений ..............................................................................................................3
ОБЗОР СТРАТЕГИИ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ........................................................4
ОБЗОР ПО БИОФАРМАЦИИ .................................................................................................4
ОБЗОР КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ......................................................................4
ФАРМАКОКИНЕТИКА ..........................................................................................................4
ОБЗОР ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ............................................................................................. 7
ОБЗОР ПО БЕЗОПАСНОСТИ............................................................................................... 12
СОТНОШЕНИЕ ПОЛЬЗА/РИСК .......................................................................................... 15
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................... 17

2
 Перечень сокращений
AUC Площадь под фармакокинетической кривой

Cmax Пиковая концентрация

Cl Клиренс

DDD Стандартная средняя поддерживающая суточная доза

Vd Объем распределения

ITT Intention-to-treat; выборка пациентов, начавших получать лечение

S.D. Стандартное отклонение

SS Стационарное состояние

T1/2 Период полувыведения

ОШ Отношение шансов

ПВ Протромбиновое время

СМЖ Спинномозговая жидкость

СОК Системно-органные классы

3
 ОБЗОР СТРАТЕГИИ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ
В начале 80-х годов прошлого столетия в клиническую практику были введены
цефалоспорины ІІІ поколения, зарекомендовавшие себя как мощные антибактериальные
препараты в лечении многих серьезных инфекций. Резистентность к антибиотикам этой
группы развивается за счет продукции микробными клетками β-лактамаз. В настоящее
время известно более 300 разновидностей этих ферментов, наибольшую угрозу из
которых представляют β-лактамазы расширенного спектра, разрушающие практически
все цефалоспорины. С целью преодоления устойчивости микроорганизмов предложено
комбинировать антибиотики со специфическими ингибиторами. Одним из ингибиторов β-
лактамаз является сульбактам. Преимущество комбинации цефалоспоринов с
сульбактамом состоит в расширении антимикробного спектра за счет грамотрицательных
бактерий и в появлении дополнительной активности против госпитальных штаммов
Acinetobacter (44%) и анаэробов, в частности Bacteroides fragilis (90–100%) [1].

ОБЗОР ПО БИОФАРМАЦИИ
Биофармацевтические исследования для воспроизведенного препарата ЦЕФОПЕРАЗОН +
СУЛЬБАКТАМ ФАРМЛЭНД, 1 г + 1 г, порошок для приготовления раствора для
внутривенного и внутримышечного введения, не проводились. Ниже приведено сравнение
составов воспроизведенного и референтного препаратов (MAGNEX, Pfizer Inc).
Действующие вещества ЦЕФОПЕРАЗОН + MAGNEX (Pfizer Inc)
СУЛЬБАКТАМ ФАРМЛЭНД
Цефоперазон натрия 1г 1г
Сульбактам натрия 1г 1г
Вспомогательные вещества отсутствуют отсутствуют
Оба лекарственных препарата являются фармацевтически эквивалентными.

ОБЗОР КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетику цефоперазона (3,0 г каждые 8 ч) и сульбактама (1,5 г каждые 12 ч)
изучали у 14 взрослых субъектов мужского пола при многократном ежедневном
внутривенном введении в течении 7 дней. Исследуемые препараты вводили изолированно
друг от друга и в комбинации. Было показано, что совместное введение цефоперазона и
сульбактама не оказывает клинически значимого влияния на их фармакокинетику.
Статистически значимым отличием было снижение на 10% клиренса сульбактама при
совместном введении с цефоперазоном по сравнению с монопрепаратом сульбактама. Для
цефоперазона в качестве монотерапии в дни 1 и 7 средняя Cmax составляла примерно 430
мкг/мл, конечный T1/2 составлял 1,8 часа, а средний процент дозы, выведенной из
организма в неизмененном виде c мочой, составил 30%. Для сульбактама в качестве
монотерапии Cmax составлял примерно 90 мкг/мл, T1/2 составлял 1 час, а экскреция в
неизмененном виде с мочой – 89% [2].
После внутривенного введения 2 г цефоперазона его уровень в сыворотке крови колебался
от 202 до 375 мкг/мл. После внутримышечной инъекции 2 г цефоперазона средний
пиковый уровень в сыворотке составил 111 мкг/мл через 1,5 часа. Через 12 часов после

4
введения средние уровни в сыворотке все еще составляли от 2 до 4 мкг/мл. Цефоперазон
на 90% связывался с белками сыворотки. Vd составлял от 10 до 13 л. T1/2 варьировал от 1,6
до 2,4 часа; сывороточный Cl составлял от 75 до 96 мл/мин. Выведение с мочой было
быстрым, но только от 15 до 36% дозы цефоперазона обнаруживалось в моче. Почечный
клиренс колебался от 14 до 25 мл/мин. Уровни цефоперазона в моче, превышающие 32
мкг/мл, сохранялись в течение как минимум 12 часов [3].
В крови и моче не обнаруживаются метаболиты цефоперазона [3,5]. Сульбактам
метаболизируется на 25% [4].
Фармакокинетика сульбактама схожа с фармакокинетикой амоксициллина [4]. Результаты
изучения фармакокинетики сульбактама представлены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетика сульбактама при внутривенной инфузии у здоровых
субъектов.

Также было установлено, что фармакокинетика сульбактама не меняется при введении

повторных доз в течение 10 дней подряд [4].
Фармакокинетику цефоперазона и цефтазидима изучали у 6 взрослых здоровых
субъектов. Исследуемые препараты вводили внутривенно однократно в дозе 30 мг/кг [6].
Результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры цефоперазона и цефтазидима при
однократном внутривенном введении 30 мг/кг здоровым субъектам.
Фармакокинетические Цефоперазон Цефтазидим
параметры*
Cmax общая, мкг/мл 264,1 (149,6) 101,7 (18,6)
Cmax несвязанного 24,2 (17,8) 78,5 (12,5)
антибиотика, мкг/мл
Период полувыведения, ч 2,2 (0,5) 2,2 (0,8)
Связывание с белками 91,5 (6,0) 21,0 (2,0)
плазмы, %
AUC общая, мг·ч/л 496,1 (207,1) 234,3 (31,4)
AUC свободной фракции, 43,9 (26,2) 185,0 (26,5)
мг·ч/л
Общий Cl, л/ч 5,4 (2,2) 10,1 (1,3)
Cl несвязанного 70,6 (39,2) 12,7 (1,5)
антибиотика, л/ч
Vdss, л 12,7 (5,8) 26,3 (5,8)
* Представлены средние значения и стандартное отклонение.
5
Результаты сравнительного фармакокинетического исследования свидетельствуют, что
оба цефалоспорина III поколения быстро элиминируются у здоровых субъектов (T1/2 = 2,2
ч). Существенными отличиями в фармакокинетике лекарственных средств являются
отличия в связывании с белками плазмы крови, AUC, клиренсе и объеме распределения.
Связывание цефоперазона с белками плазмы в 4,4 раза больше, чем цефтазидима. Объем
распределения цефоперазона практически в 2 раза меньше, чем у цефтазидима. Несмотря
на то, что общая экспозиция (AUC) и общая Cmax у цефоперазона почти в 2 раза больше,
чем у цефтазидима, Cmax несвязанного антибиотика и AUC свободной фракции
(фармакологически активная) больше при введении цефотазидима в 3,24 и 4,21 раз,
соответственно [6].
Дети. При введении цефоперазона/сульбактама (50 мг/кг) 14 педиатрическим пациентам с
сепсисом T1/2 и AUC0-12 цефоперазона и сульбактама составили 3,60 и 1,77 ч, а также
900,97 и 67,68 ч·мкг/мл, соответственно. Vd и CL цефоперазона и сульбактама составляли
1,65 л и 5,16 л, 17,41 мл мин-1 и 122,62 мл мин-1, соответственно [7].
В другом исследовании у педиатрических пациентов были получены следующие
результаты: после введения цефоперазона/сульбактама 2 группам (по 3 ребенка в каждой)
в дозе 20 и 40 мг/кг внутривенной болюсной инъекцией средние концентрации как
сульбактама, так и цефоперазона в сыворотке достигали пика через 5 минут. Уровни
сульбактама составляли 60,9 и 124,7 мкг/мл для двух групп, а уровни цефоперазона
составляли 105,0 и 214,1 мкг/мл, соответственно. В обеих группах уровни цефоперазона
были в 1,7 раза выше, чем уровни сульбактама, и в обеих наблюдалась дозовая
зависимость. В группе, получавшей дозу 20 мг/кг, средние периоды полувыведения
сульбактама и цефоперазона составляли 0,96 и 1,24 часа, соответственно, а в группе,
получавшей 40 мг/кг, они составляли 1,01 и 1,32 часа [8].
Почечная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику
цефоперазона/сульбактама. Изучение фармакокинетики цефоперазона/сульбактама
(внутривенно 2,0 г + 1,0 г каждые 8 ч) проводили у 14 взрослых пациентов с почечной
недостаточностью, проходящих непрерывную вено-венозную гемофильтрацию. При
почечной недостаточности существенно увеличивался Vdss. Cl цефоперазона и
сульбактама снизились до 46,2 и 117,6 мл/мин, соответственно по сравнению со
значениями у здоровых субъектов [9].
В другом исследовании у взрослых кинетика цефоперазона в сыворотке крови
существенно не менялась у пациентов с почечной недостаточностью, при этом снижался
клиренс сульбактама [5, 14].
Печеночная недостаточность. Тяжелая печеночная дисфункция была связана с
увеличением периода полувыведения цефоперазона в 2–4 раза (4,9 ч). У пациентов с
относительно полной обструкцией желчевыводящих путей более 90% дозы выводилось с
мочой [3,5].
Распределение. Наиболее высокие концентрации цефоперазона обнаруживаются в желчи
(в 8–12 раз выше, чем в плазме). Также высокие концентрации антибиотика
обнаруживают в фаллопиевых трубах, эндометрии и асцитической жидкости (84, 34 и 18–
64 мкг/мл, соответственно). Концентрации цефоперазона в мокроте существенно не
отличаются от таковых для других цефалоспоринов и составляют 0,3–2,3 мкг/мл. При
воспалении мозговых оболочек увеличивается проницаемость цефоперазона в СМЖ и
регистрируются концентрации от 4,2 до 7,3 мкг/мл [5, 15]. Было установлено, что в

6
отсутствие воспаления в СМЖ у детей с гидроцефалией создаются концентрации
цефоперазона от 0,2 до 9 мкг/мл [10].
Цефоперазон и сульбактам проникают в грудное молоко в незначительных количествах.
Пиковые концентрации (0,1–0,33 мкг/мл) цефоперазона в грудном молоке фиксируют
через 2 ч после введения. Цефоперазон отсутствовал в грудном молоке через 1 и 6 ч после
введения [11]. В исследованиях in vitro на изолированной человеческой плаценте было
показано, что оба соединения способны проникать через плаценту по механизму простой
диффузии. Данные об экспозиции плода при беременности и младенцев при грудном
вскармливании отсутствуют [12].
Фармакокинетику цефоперазона изучали у пациентов, получавших однократно
внутривенно 1,0 г цефоперазона однократно в качестве средства
антибиотикопрофилактики при хирургическом лечении грыжи передней брюшной стенки
в течение 60 минут [13].
Таблица 3. Распределение цефоперазона в биологические жидкости и ткани пациентов
после профилактического внутривенного введения в дозе 1,0 г.

Было установлено, что в течение 60 минут после внутривенного введения цефоперазона

(1,0 г) максимальные концентрации создаются в апоневрозе, брюшине, мышцах и коже.
Значительно меньшие концентрации антибиотика фиксировали в крови и подкожной
жировой клетчатке (таблица 3). Уже через 20 минут после введения концентрация
цефоперазона в моче превышала концентрацию в крови примерно в 50 раз.
Фармакокинетические взаимодействия
При изучении фармакокинетики комбинаций сульбактама с цефоперазоном,
бензилпенициллином и ампициллином не было установлено клинически значимых
взаимодействий [4]. При внутривенном введении следует избегать смешения
цефалоспориновых антибиотиков с аминогликозидами из-за возможности
комплексообразования.

ОБЗОР ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
Сепсис. Одним из наиболее важных показаний для назначения цефоперазона/сульбактама
является сепсис. В многоцентровом проспективном постмаркетинговом исследовании
«ИРИС» в 15 многопрофильных стационарах 12 городов России изучали исходы сепсиса и
оценивали клиническую и фармакодинамическую эффективность комбинации
7
цефоперазона/сульбактама. В исследование были включены 127 пациентов с сепсисом.
Всем им назначали цефоперазон/сульбактам по 4–8 г/сут в течение 7–14 дней.
Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама зарегистрирована у 95,8%
пациентов, из них у 76,5% отмечалось выздоровление и у 19,3% – улучшение состояния.
Бактериологическая эффективность на 7–14-й день терапии у 82 (64,6%) больных была
расценена как «эрадикация». На основании результатов данного исследования сделан
вывод, что цефоперазон/сульбактам может быть рекомендован для эмпирической
монотерапии бактериального сепсиса [16].

Интраабдоминальные инфекции. В крупном рандомизированном исследовании (2008)

продемонстрировано преимущество комбинации цефоперазон/сульбактам (в дозе 2–8
г/сут) над стандартной комбинацией цефтазидим (2–6 г/сут)/амикацин (15
мг/кг/сут)/метронидазол (500 мг 3 раза в сутки). Исследование проводилось в 17 центрах
Индии с участием 306 пациентов (группа контроля n=154; группа комбинации
цефоперазон/сульбактам n=152). Результаты исследования показали, что комбинация
цефоперазон/сульбактам более эффективна (91,9%) в отношении снижения симптоматики
и клинических признаков интраабдоминальных инфекций, чем сочетание
цефтазидим/амикацин/метронидазол (81,8%). Микробиологическая эффективность
комбинации цефоперазон/сульбактам в отношении 202 выделенных патогенов также была
выше, а безопасность значительно выше, чем в контрольной группе (частота
нежелательных явлений составила 6,5% по сравнению с 16,4% соответственно).
Исследователи сделали вывод, что комбинация цефоперазон/сульбактам может быть
рекомендована как эффективное дополнение к хирургическому лечению
интраабдоминальных инфекций. Фармакоэкономический анализ показал, что стоимость
курса терапии цефоперазоном/сульбактамом была на 20% ниже, чем в контрольной
группе [17].
Профилактика инфекций в элективной колоректальной хирургии. В исследовании
сравнивали безопасность и эффективность цефтазидима с сульбактам/цефоперазона в
профилактике у пациентов, перенесших плановые колоректальные операции. Девяносто
один пациент был рандомизирован для лечения цефтазидимом или
сульбактам/цефоперазоном. Пациентам вводили начальную дозу антибиотика 2 г
парентерально во время хирургической процедуры, а затем они получали дозы по 1 г с
интервалом в 8 часов в течение 4 дней. Сорок семь пациентов получали цефтазидим, а 44
пациента получали сульбактам/цефоперазон. В группе цефтазидима у пяти пациентов
(10,6%) развились хирургические инфекции (в том числе 4 случаев раневого сепсиса и 1
случай внутрибрюшного абсцесса). В группе сульбактам/цефоперазон у двух пациентов
(4,6%) развились послеоперационные инфекции (1 случай внутрибрюшного абсцесса и 1
абсцесс мертвого пространства). Частота послеоперационных инфекций между группами
существенно не отличалась [18].
Менингит. Шестнадцать госпитализированных пациентов в возрасте от 10 до 76 лет (в
среднем 34,3 года) с бактериальным менингитом получали внутривенное лечение
цефоперазоном в суточных дозах от 4,5 г до 9 г. В двух случаях ампициллин назначался в
сочетании с цефоперазоном в течение последних четырех и первых пяти дней лечения,
соответственно. У пациентов были выделены следующие микроорганизмы: Neisseria
meningitidis (n = 9), Haemophilus influenzae (n = 3), Escherichia coli (n = 2), Streptococcus

8
pneumoniae (n = 2). Четырнадцать пациентов полностью выздоровели с полной
эрадикацией возбудителей; лечение оказалось неэффективным только у двух пациентов, и
оба были вылечены с помощью альтернативного лечения [19].
Мультицентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности
комбинаций цефоперазон/сульбактам и цефтриаксон/сульбактам у пациентов с
инфекциями дыхательный и мочевыводящих путей. В это многоцентровое открытое
контролируемое клиническое исследование были включены в общей сложности 285
пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с бактериальной инфекцией дыхательных путей или
мочевыводящих путей. Были выделены бактерии, резистентные к цефтриаксону или
цефоперазону у пациентов, состояние которых не улучшилось после трех дней лечения
цефтриаксоном или цефоперазоном. Чтобы быть отобранными для исследования, от
пациентов должны были быть получены изоляты бактерий положительными по β-
лактамазам. Из этих пациентов 253 завершили исследование, а 263 были включены в
анализ ITT. Все 285 пациентов были включены в анализ безопасности. Демографические
данные и исходные характеристики пациентов представлены в таблице 4. Пациентам
были назначены внутривенные инфузии либо 2,5 г цефтриаксона/сульбактама, либо 4,5 г
цефоперазон/сульбактама два раза в день в течение 7–14 дней [20].
Таблица 4. Демографические данные и исходные характеристики.
Характеристики Цефтриаксон/сульбактам Цефоперазон/сульбактам
Мужчины, n (%) 64(44,44%) 63(44,68%)
Женщины, n (%) 80(55,56%) 78(55,32%)
Средний возраст, лет (S.D.) 46,00±15,86 46,47±14,49
Средний вес, кг (S.D.) 59,36±11,08 59,61±11,29
Длительность лечения, дней 8,45±3,03 8,10±3,00
Состояние:
Средняя тяжесть 113 116
Тяжелое 31 25
Температура, ⁰С 37,19±0,79 37,04±0,77
Пациенты с сопутствующими 34 29
заболеваниями
Тип инфекции n (%)
Дыхательных путей
Пневмония 33(45,83%) 32(44,44%)
Обострение хронического 21(29,17%) 15(20,83%)
бронхита
Бронхоэктазия 12(16,67%) 11(15,28%)
Другие 6(8,33%) 14(19,44%)
Мочевыводящих путей
Острый пиелонефрит 24(33,33%) 19(27,54%)
Обострение хронического 9(12,50%) 7(10,14%)
пиелонефрита
Острый цистит 33(45,83%) 37(53,62%)
Другие 6(8,33%) 6(8,70%)
Показатели излечения и эффективности составили 39,55% и 85,07% в группе
цефтриаксона/сульбактама и 36,43% и 79,84% в группе цефоперазона/сульбактама;
показатели эрадикации бактерий составили 83,58% и 83,72%; а частота нежелательных

9
реакций составила 7,48% и 7,80% соответственно. Между двумя группами не было
существенных различий (р >0,05).

Цефоперазон/сульбактам в сравнении с цефотаксимом для лечения бактериальных

инфекций средней и тяжелой степени. В рандомизированном открытом контролируемом
многоцентровом исследовании по сравнению эффективности и безопасности
цефоперазона/сульбактама с цефотаксимом при лечении госпитализированных пациентов
с бактериальными инфекциями средней и тяжелой степени участвовали 235 субъектов.
Более двух третей возбудителей, выделенных от этих пациентов, продуцировали бета-
лактамазы. Двести семь (88,1%) из 235 включенных пациентов завершили исследование и
были включены в оценку эффективности и безопасности. Сто три пациента получали
сульбактам/цефоперазон (2–4 г/день), которые вводили равномерно разделенными дозами
каждые 12 часов внутривенно капельно в течение 30 минут; 104 пациента получали
цефотаксим (6–12 г/сут), который вводили равномерно разделенными дозами каждые 6
или 8 часов внутривенно капельно в течение 30 минут [21].
Таблица 5. Исходные характеристики пациентов.
Инфекции Цефоперазон/сульбактам Цефотаксим
(n=103) (n=103)
Дыхательных путей 44 (43%) 51 (49%)
Мочевыводящих путей 37 (36%) 33 (32%)
Кожи и мягких тканей 22 (21%) 20 (19%)
Общие показатели эффективности (т.е. излечение или заметное улучшение) составили
95% для группы цефоперазона/сульбактама и 90% для группы цефотаксима (P = 0,186),
тогда как показатели эрадикации бактерий составили 85% для группы
цефоперазона/сульбактама и 81% для группы цефотаксима (P = 0,467). Обе схемы хорошо
переносились. Частота нежелательных реакций в группе цефоперазона/сульбактам
составила 7,8%, а в группе цефотаксима – 8,7%.
Сравнение с левофлоксацином при лечении инфекций нижних дыхательных путей. В
исследование было включено 180 случаев внебольничных бактериальных инфекций
нижних дыхательных путей. В группе контроля внутривенно капельно вводили 0,3 г
левофлоксацина, а в экспериментальной группе – 4,0 г цефоперазона/сульбактама один
раз в день в течение 7–14 дней. Клиническая эффективность левофлоксацина и
цефоперазона/сульбактама составила 92,2% и 93,3%; показатель излечения составил
74,4% и 78,9%, а бактериальная эрадикация — 89,7% и 90,0%, соответственно. Терапия
левофлоксацином была столь же эффективна, как и цефоперазон/сульбактамом, при
лечении внебольничных бактериальных инфекций нижних дыхательных путей [22].
Комбинирование с аминогликозидами при лечении инфекций нижних дыхательных путей.
Клиническую эффективность и безопасность сульбактама/цефоперазона сравнивали с
комбинацией сульбактам/цефоперазон в сочетании с аминогликозидами (амикацином,
тобрамицином и др.) при лечении инфекций дыхательных путей у пациентов с
сопутствующими респираторными заболеваниями, при онкологических заболеваниях или
при обострении хронических респираторных инфекций. Показатели эффективности
составили 73,3% при монотерапии и 69,7% при комбинированной терапии. Наибольшая
эффективность достигалась комбинированием сульбактама/цефоперазона с амикацином

10
при этой схеме лечения эффективность составила 81,3%. Частота эрадикации составила
54,5% в группе монотерапии и 81,3% в группе комбинированной терапии [23].
Внутрибольничные пневмонии. Эффективность комбинации цефоперазон/сульбактам (2 г
каждые 12 часов) сравнивали с цефепимом (2 г каждые 12 часов) у пациентов с
внутрибольничной пневмонией. Включенные пациенты были распределены по
субпопуляциям: ITT (n = 154), per protocol (n = 147) и анализа безопасности (n = 166).
Анализ ITT показал, что на раннем визите после терапии 87,3% пациентов, получавших
цефоперазон-сульбактам, и 84,3% пациентов, получавших цефепим, достигли
клинического улучшения или излечения (разница рисков 3,0%; 95% доверительный
интервал [ДИ) ], от -9,0% до 15,0%), и на последующем визите 73,1% пациентов,
получавших цефоперазон-сульбактам, и 56,8% пациентов, получавших цефепим, были
признаны излеченными (разница рисков 16,3%; 95 % ДИ, от 0,0% до 33,0%). Эти
результаты показали не меньшую эффективность цефоперазон-сульбактама по сравнению
с цефепимом [24].
Осложненные инфекции мочевыводящих путей. Эффективность, безопасность и
тазобактама/пиперациллина (группа Y), назначаемого пациентам с осложненными
инфекциями мочевыводящих путей исследовали путем межгруппового сравнения с
сульбактамом/цефоперазоном (группа S), назначаемым в качестве контрольного
препарата. Были получены следующие результаты. Оценка эффективности проведена у
113 из 135 пациентов, в том числе 55 в группе Y и 58 в группе S. Согласно критериям
оценки эффективности при инфекциях мочевыводящих путей. Показатели эффективности
в группе S составили 85,5% (47/55) в группе Y и 74,1% (43/58) в группе S. Эффективность
в отношении возбудителей, продуцирующих β-лактамазу, составила 80,0% (32 /40) в
группе Y и 74,4% (32/43) в группе S. Между двумя группами не было существенной
разницы [25].
Педиатрические исследования. Эффективность комбинации цефоперазона/сульбактама у
детей (n=43) при гнойном менингите, тонзилите, среднем отите, пневмонии, септицемии,
инфекциях мочевыводящих путей была показана японскими исследователями (T. Motohiro
и соавторы). Средняя длительность лечения комбинацией цефоперазон/сульбактам
составила 7 дней, а средняя суточная доза – 80,4 мг/кг (3–4 инфузии в сутки) [8].
В сравнительном исследовании у педиатрических пациентов была показана схожая
эффективность комбинации цефоперазон/сульбактам и цефепима при лечении инфекции
дыхательных путей (тяжелых и средней степени тяжести). Всего в этом исследовании
участвовали 100 детей, госпитализированных по поводу пневмонии. Группа А получала
лечение цефепимом в дозе 50 мг/кг внутривенно два раза в день, группа В получала
цефоперазон/сульбактам в дозе 50–100 мг/кг внутривенно два раза в день. В группе
цефепима 44 из 50 случаев были излечены с полным устранением симптомов и инфекции,
а также очевидный терапевтический эффект был достигнут еще в 5 случаях со
значительным улучшением или разрешением большинства симптомов. В одном случае
лечение не дало положительного ответа, при этом общий уровень эффективности
составил 98%. В группе цефоперазон/сульбактам в 40 из 50 случаев отмечено полное
излечение, в 6 случаях наблюдалось значительное улучшение. В 4 случаях лечение не
помогло. Общая эффективность составила 92%. Достоверной разницы между группами по
показателю эффективности не отмечено [26].

11
 ОБЗОР ПО БЕЗОПАСНОСТИ
В целом для комбинации цефоперазон/сульбактам характерна хорошая переносимость.
Нежелательные реакции преимущественно имеют легкую или среднюю степень тяжести и
хорошо переносятся при продолжении терапии. Частота (как правило <10%) и тяжесть
нежелательных реакций, зафиксированных в сравнительных клинических исследованиях с
цефтазидимом, цефепимом, цефотаксимом, ампициллин/тазобактамом, левофлоксацином,
цефтриаксоном соответствует таковой, зафиксированной для препарата сравнения [16–
26].
Перечисленные ниже нежелательные реакции наблюдались как в ходе клинических
исследований, так и в пострегистрационном периоде.
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с СОК по частоте
встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥
1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000,
но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся
данных оценить частоту невозможно). В таблице 6 представлены обобщённые данные о
безопасности референтного (оригинального) лекарственного препарата Magnex®
(Пфайзер Инк) [27].
Таблица 6. Частота нежелательных реакций.
СОК Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна
Лейкопения§,
нейтропения§,
положительная прямая
Нарушения со
реакция Кумбса§, Коагулопатия*, эозиноф Гипопротромбинем
стороны крови и
снижение уровня илия§ ия*
лимфатической
гемоглобина§,
системы
снижение
гематокрита§,
тромбоцитопения§
Анафилактический
шок*†,
анафилактическая
Нарушения со
реакция*†,
стороны
анафилактоидная
иммунной
реакция† (включая
системы
шок)*, реакции
гиперчувствительно
сти*†
Нарушения со
Головная
стороны нервной
боль
системы
Кровотечение*†,
Нарушения со васкулит*,
стороны сосудов артериальная
гипотензия*
Желудочно-
Псевдомембранозны
кишечные наруш Диарея, тошнота, рвота
й колит*
ения
Нарушения со Повышение Повышение Желтуха*
стороны печени и активности концентрации

12
желчевыводящих аланинаминотрансфера билирубина в крови§
путей зы§,
аспартатаминотрансфе
разы§, щелочной
фосфатазы крови§
Токсический
эпидермальный
некролиз*†, синдром
Нарушения со
Зуд, Стивенса-
стороны кожи и
крапивни Джонсона*†,
подкожных ткане
ца эксфолиативный
й
дерматит*†,
макулопапулезная
сыпь*
Нарушения со
стороны почек и
Гематурия*
мочевыводящих
путей
Флебит в
месте
инфузии,
Общие боль и
нарушения и жжение в
реакции в месте месте
введения инъекци
и,
лихорадк
а, озноб
* Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.
§
При расчете частоты нежелательных реакций в виде отклонений результатов лабораторных анализов от
нормы учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых
отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Такой консервативный подход выбран, поскольку
исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на
исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после
начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у
которых после начала лечения не было значимых изменений результатов лабораторных анализов. Что
касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, в отчетах
исследований сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло повышение или
снижение показателей.
†
Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.

Риск развития кровотечений. В структуре цефоперазона присутствует боковая цепь N-

метилтиотетразола (NMTT), которая вызывает дефицит витамина К и приводит к
гипопротромбинемии и кровотечениям. В ретроспективном когортном исследовании с
участием 1331 пациента, сравнивали антибиотики с NMTT с антибиотиками без нее. Было
показано, что применение цефоперазона связано с более высоким риском
гипопротромбинемии: ПВ удлинялось на 5 с и более у 12,3% пациентов, получавших
цефоперазон, против 5,8% пациентов, получавших цефтизоксим или цефотаксим, и у 5,8%
пациентов, получавших цефтазидим [28].
В последующем исследовании с участием 6191 пациента также было показано, что
цефоперазон может увеличивать риск кровотечения. Применение цефалоспоринов,
вызывающих гипопротромбинемию, было связано с повышенным риском
геморрагических событий (ОШ, 1,71; 95% ДИ, 1,42–2,06), который увеличивался с
увеличением кумулятивных доз (<3 DDD, ОШ 1,62; 3–5 DDD, ОШ 1,78; и >5 DDD, ОШ

13
1,89). ОШ для отдельных цефалоспоринов составило 2,88 (95% ДИ, 2,08–4,00), 1,35 (1,09–
1,67) и 4,57 (2,63–7,95) для цефметазола, фломоксефа и цефоперазона, соответственно.
Другие факторы риска включали использование антикоагулянтов (ОШ 2,08 [95% ДИ,
1,64–2,63]), печеночную недостаточность (ОШ 1,69 [1,30–2,18]), плохой нутритивный
статус (ОШ 1,41 [1,15–1,73]) и геморрагические кровотечения в анамнезе (ОШ 2,57 [1,94–
3,41]) [29].
В крупном ретроспективном исследовании сравнивали риски кровотечения у пациентов,
получавших цефоперазон-сульбактам, цефоперазон-тазобактам или цефтазидим. В
когорту вошли 23242 пациента. Среди пациентов, получавших цефоперазон-сульбактам,
риск удлинения ПВ, нарушений свертываемости крови, снижения концентрации
тромбоцитов и кровотечений составил 5,3%, 9,2%, 15,7% и 4,2%, соответственно. Было
показано, что комбинация цефоперазон-сульбактам увеличивает риск удлинения ПВ (ОШ
2,26, 95% ДИ 1,61–3,18), нарушений свертываемости крови (ОШ 1,81, 95% ДИ 1,43–2,30)
и снижения концентрации тромбоцитов (ОШ 1,46, 95). % ДИ 1,25–1,72), но не
увеличивает риск кровотечения (ОШ 1,05, 95% ДИ 0,79–1,40) по сравнению с
цефтазидимом. Пациенты, получавшие цефоперазон-сульбактам, имели более высокий
риск удлинения ПВ (ОШ 1,53, 95% ДИ 1,11-2,10), нарушений свертываемости крови (ОШ
1,53, 95% ДИ 1,21-1,95), но не снижения концентрации тромбоцитов (ОШ 0,93, 95% ДИ
0,81-1,95). 1,07) или кровотечений (ОШ 1,11, 95% ДИ 0,87-1,42) по сравнению с
цефоперазон-тазобактамом [30].
Нежелательные явления в виде гипопротромбинемии могут очень часто встречаться во
время лечения цефоперазоном (4–68%) [31].
Цефоперазон и алкоголь. Был проведен ретроспективный анализ 78 случаев развития
дисульфирамоподобных реакций после приема алкоголя на фоне лечения
цефалоспоринами: цефоперазон, цефоперазон+сульбактам, цефтриазон и цефарадин [32].
Дисульфирамоподобные реакции разивались в 70% случаев после употребления алкоголя
на фоне предшествующего введения антибиотиков. В 30% случаев симптомы развивались
при употреблении алкоголя до введения антибиотиков. Летальный исход был
зафиксирован у 5 пациентов из 78 (6,4%). Симптомы дисульфирамоподобных реакций
включали нежелательные явления, представленные в таблице 7.
Таблица 7. Симптомы дисульфирамоподобных реакций при применении цефалоспоринов
с алкоголем.
Симптомы n %

Приливы к лицу и потливость 49 62,82

Тяжесть в груди и сердцебиение 61 78,21

Головная боль и головокружение 34 43,59

Гипотензия 19 23,36

Одышка 27 34,62

Боль в груди и чувство приближающейся смерти 11 14,1

14
Синусовая тахикардия 59 75,64

Изменения сегмента ST-T 6 7,69

Преждевременное сокращение предсердий 3 3,85

Преждевременное сокращение желудочков 2 2,56

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исходя из клинического опыта, маловероятно, что комбинация цефоперазон/сульбактам
может оказать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с
механизмами. Комбинированный препарат не вызывает неврологических нарушений и
нарушений со стороны органа зрения и слуха (таблица 4), способных оказать
существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с
механизмами.
Применение при беременности и грудном вскармливании
Известно, что цефоперазон и сульбактам проникают в грудное молоко в незначительных
количествах и способны проникать через плаценту (см. раздел «Фармакокинетика»).
Данные об экспозиции плода/младенцев и влиянии на их состояние отсутствуют.

СОТНОШЕНИЕ ПОЛЬЗА/РИСК
Лекарственный препарат ЦЕФОПЕРАЗОН + СУЛЬБАКТАМ ФАРМЛЭНД, 1 г + 1 г,
порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения,
является комбинированным антибиотиком широкого спектра действия и оказывает
этиотропное воздействие у взрослых и детей при инфекциях:
- инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
- инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей;
- перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
- сепсис;
- менингит;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- инфекции костей и суставов;
- воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие
инфекции половых путей.
В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении с 1981 г показана
эффективность данной комбинации. Польза применения заключается в излечении
угрожающих жизни инфекций, предотвращения инвалидности и предотвращения
селекции антибиотик-резистентных штаммов микроорганизмов.
Риски, связанные с применением лекарственных препаратов цефоперазона с
сульбактамом являются классоспецифическими для цефалоспориновых антибиотиков.
Несколько выделяет данную комбинацию риск развития дисульфирамоподобных реакций

15
и развитие гипопротромбинемии. При соблюдении рекомендаций по применению
лекарственного препарата, указанных в разделах 4.3–4.6 ОХЛП и в ЛВ (ИМП), риск
нежелательных реакций минимален. Таким образом, польза от применения превышает
потенциальные риски.

16
 ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ингибиторзащищенные антибиотики – значимая веха в лечении инфекционных
заболеваний. Медицинские аспекты здоровья женщины № 3 (89)’ 2015.
2. Reitberg DP, Whall TJ, Chung M, Blickens D, Swarz H, Arnold J. Multiple-dose
pharmacokinetics and toleration of intravenously administered cefoperazone and sulbactam
when given as single agents or in combination. Antimicrob Agents Chemother. 1988
Jan;32(1):42-6.
3. Craig WA, Gerber AU. Pharmacokinetics of cefoperazone: a review. Drugs. 1981;22 Suppl
1:35-45.
4. Foulds G, Stankewich JP, Marshall DC, O'Brien MM, Hayes SL, Weidler DJ, McMahon FG.
Pharmacokinetics of sulbactam in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1983
May;23(5):692-9.
5. Neu HC. A review and summary of the pharmacokinetics of cefoperazone: a new, extended-
spectrum beta-lactam antibiotic. Ther Drug Monit. 1981;3(2):121-8.
6. Lam YW, Duroux MH, Gambertoglio JG, Barriere SL, Guglielmo BJ. Effect of protein
binding on serum bactericidal activities of ceftazidime and cefoperazone in healthy
volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1988 Mar;32(3):298-302.
7. Ye L, Cheng L, Kong L, Zhao X, Xie G, He J, Liu H, Deng Y, Wu X, Wang T, Yang X.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of cefoperazone/sulbactam for the treatment
of pediatric sepsis by Monte Carlo simulation. Anal Methods. 2022 Mar 17;14(11):1148-
1154.
8. Iwata S, Sato Y, Iwasaki Y, Hayano S, Wakabayashi R, Kojima Y, Akita H, Sunakawa K,
Oikawa T, Osano M. [Fundamental and clinical studies of sulbactam/cefoperazone in the
pediatric field]. Jpn J Antibiot. 1984 Oct;37(10):1831-45. Japanese.
9. Gao C, Tong J, Yu K, Sun Z, An R, Du Z. Pharmacokinetics of cefoperazone/sulbactam in
critically ill patients receiving continuous venovenous hemofiltration. Eur J Clin Pharmacol.
2016 Jul;72(7):823-30.
10. Gross, Mary Elizabeth. Dissertation. Penetration of cefoperazone into the ventricular fluid in
patients with non-inflamed meninges. 1982-06.
https://collections.lib.utah.edu/ark:/87278/s6mk6tsg
11. Matsuda S, Kashiwagura T, Hirayama H. Passage into the human milk and clinical
evaluation of sulbactam/cefoperazone. Jpn J Antibiot 1985;38:223-9.
12. Fortunato SJ, Bawdon RE, Baum M. Placental transfer of cefoperazone and sulbactam in the
isolated in vitro perfused human placenta. Am J Obstet Gynecol. 1988 Oct;159(4):1002-6.
13. Ларичев Андрей Борисович, Бабаджанян А.Р., Фомин А.Н., Крючков В.Б., Ефремов
К.Н., Смирнова А.В. Клинико-фармакокинетические параллели периоперационной
антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии // Российский медицинский
журнал. 2018. №2.
14. Johnson CA, Zimmerman SW, Reitberg DP, Whall TJ, Leggett JE, Craig WA.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefoperazone-sulbactam in patients on
continuous ambulatory peritoneal dialysis. Antimicrob Agents Chemother. 1988
Jan;32(1):51-6.
15. Cable D, Overturf G, Edralin G. Concentrations of cefoperazone in cerebrospinal fluid
during bacterial meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 1983 May;23(5):688-91.

17
16. Страчунский Л.С., Галкин Д.В., Козлов Р.С Эффективность цефоперазона/сульбактама
при бактериальном сепсисе: результаты многоцентрового проспективного
исследования «ИРИС». Клиническая Микробиология и Антимикробная
Химиотерапия. 2003; 5(4):318-328.
17. Chandra A, Dhar P, Dharap S, Goel A, Gupta R, Hardikar JV, Kapoor VK, Mathur AK,
Modi P, Narwaria M, Ramesh MK, Ramesh H, Sastry RA, Shah S, Virk S, Sudheer OV,
Sreevathsa MR, Varshney S, Kochhar P, Somasundaram S, Desai C, Schou M.
Cefoperazone-sulbactam for treatment of intra-abdominal infections: results from a
randomized, parallel group study in India. Surg Infect (Larchmt). 2008 Jun;9(3):367-76.
18. Mohri N et al. Prophylactic antibiotics in patients undergoing elective colorectal surgery: a
prospective randomized study of ceftazidime and sulbactam/cefoperazone. Chemotherapy,
1994, 42(2), 214‐217.
19. Cristiano P, Pempinello R, Iovene MR, Coppola L, Altucci P. Cefoperazone therapy of
bacterial meningitis: a clinical trial. Infection. 1989 Nov-Dec;17(6):378-81.
20. Xin X, Jian L, Xia X, Jia B, Huang W, Li C, Wang C, Zhou L, Sun X, Tang X, Huang Y,
Zhu Y, Zhang W. A multicentre clinical study on the injection of ceftriaxone/sulbactam
compared with cefoperazone/sulbactam in the treatment of respiratory and urinary tract
infections. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2013 Dec 9;12:38.
21. Li JT, Lu Y, Hou J, Chen YF, Miao JZ, Jia YX, Hou J, Zhang XZ, Chen DK, Hu WZ, Li LJ,
Liu DM, Wang Z, Wu J, Gu JM, Wang HL, Zhang YL, Sun L. Sulbactam/cefoperazone
versus cefotaxime for the treatment of moderate-to-severe bacterial infections: results of a
randomized, controlled clinical trial. Clin Infect Dis. 1997 Mar;24(3):498-505.
22. Lin Shijun, Wang Guijie, Liu Yuchun, Dong Huixiang, Luo Weiyan. Levofloxacin and
cefoperazone/sulbactam in the treatment of community-acquired lower respiratory tract
bacterial infections a randomized controlled clinical trial. Chinese journal of antibiotics,
2007, 32(7), 419‐422.
23. Sukoh M, Inoue T, Morita Y, Ito K, Togano Y, Yamanaka K, Hirose S, Takahashi T, Mita S,
Mano K, et al. [Clinical evaluation of combination therapy of sulbactam/cefoperazone and
aminoglycoside in respiratory tract infections]. Jpn J Antibiot. 1994 Feb;47(2):170-80.
Japanese.
24. Liu JW, Chen YH, Lee WS, Lin JC, Huang CT, Lin HH, Liu YC, Chuang YC, Tang HJ,
Chen YS, Ko WC, Lu MC, Wang FD. Randomized Noninferiority Trial of Cefoperazone-
Sulbactam versus Cefepime in the Treatment of Hospital-Acquired and Healthcare-
Associated Pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jul 25;63(8):e00023-19.
25. Kumazawa J. et el. A comparative study of tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC) and
sulbactam/cefoperazone (SBT/CPZ) for the treatment of complicated urinary tract infections.
Nishinihon journal of urology, 1995, 57(3), 339–359.
26. Huang JJ, Zeng Q, Yu JL. [Therapeutic effects of cefepime and sulbactam/cefoperazone on
moderate and severe respiratory tract infection in children]. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao.
2005 Sep;25(9):1199-200. Chinese.
27. Sulbactam/Cefoperazone 1:1 and 1:2. MAGNEX®/MAGNEX® FORTE Injection.
https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=14800
28. Strom BL, Schinnar R, Gibson GA, Brennan PJ, Berlin JA. Risk of bleeding and
hypoprothrombinaemia associated with NMTT side chain antibiotics: using cefoperazone as
a test case. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999 Mar;8(2):81-94.

18
29. Chen LJ, Hsiao FY, Shen LJ, Wu FL, Tsay W, Hung CC, Lin SW. Use of
Hypoprothrombinemia-Inducing Cephalosporins and the Risk of Hemorrhagic Events: A
Nationwide Nested Case-Control Study. PLoS One. 2016 Jul 27;11(7):e0158407.
30. Wang W, Liu Y, Yu C, Tan J, Xiong W, Dong D, Li S, Zhang R, Li J, Wu Y, Zong Z, Su N,
Zou K, Wu G, Sun X. Cefoperazone-sulbactam and risk of coagulation disorders or bleeding:
a retrospective cohort study. Expert Opin Drug Saf. 2020 Mar;19(3):339-347.
31. Cai Z, Yang W, He Y, et al. Cefoperazone/Sulbactam-Induced. Abdominal Wall Hematoma
and Upper Gastrointestinal Bleeding: A Case Report and Review of the Literature. Drug
safety - case reports. 2016, 3(1):2.
32. Ren S, Cao Y, Zhang X, Jiao S, Qian S, Liu P. Cephalosporin induced disulfiram-like
reaction: a retrospective review of 78 cases. Int Surg. 2014 Mar-Apr;99(2):142-6.

19