«Оптическая изомерия и фармакологическая

активность лекарственных препаратов»

 Оглавление.
Введение.............................................................................................................3
Глава1. Оптическая изомерия.
Понятие оптической изомерии..............................................................5
Номенклатура оптических изомеров.....................................................7
ГлаваН. Причины различной физиологической активности стереоизомеров
лекарственных препаратов.............................................................................13
Другие примеры использования энантиомеров
в фармакологии......................................................................................19
Глава III. Каталитический ассиметрический
синтез................................................................................................................22
Заключение.......................................................................................................24
Список литературы..........................................................................................25
 3

Введение.

Каждый человек хотя бы раз в своей жизни использовал лекарственные

препараты. Однако, читая инструкцию к препарату, мы видим не только его
лечебные свойства, но также и побочные действия. Иногда описание
побочных действий занимает большую часть инструкции, а порой такие
пагубные действия бывают совсем неожиданными, как в случае с препаратом
талидомид. Поэтому ученые и фармакологи всего мира озадачены
получением лекарств с минимальным количеством побочных эффектов.

Известно, что свойства лекарственных веществ напрямую связаны с их

строением. В этом реферате я решила изучить проблемы, связанные с
существованием оптических изомеров. Одной из наиболее трудных является
проблема разделения стереоизомеров, что необходимо для получения
медикаментов с минимальным побочным действием.

. Природные соединения хирально чисты. Именно такая чистота лежит в

основе всех биохимических процессов, в которых требуется узнавание одних
молекул другими.

Отсюда следует важный вывод: если природе свойственна

избирательность в отношении оптических антиподов, то лекарственные
препараты на основе органических молекул тоже должны быть хирально
чистыми. Таким образом, задача синтетиков - получать лишь одну
зеркальную форму, один нужный энантиомер

Эта проблема изучается учеными-химиками всего мира. Так, работы

нобелевских лауреатов Уильяма Ноулса, Риёдзи Нойори и Барри Шарплесса
связаны с синтезом органических соединений, молекулы которых
различаются только взаимным расположением атомов в пространстве, т.е.
стереоизомеров.
 4

Опыты по разделению стереоизомеров были описаны в одной из статей

журнала «Химия в школе», в этой же статье рассматривается их значение и
применение.

Прежде чем перейти к обсуждению связи стереоизомерии и

фармакологической активности, рассмотрим общие принципы изображения и
номенклатуры оптических изомеров. Вопросы оптической изомерии частично
рассмотрены в статье профессора Л.П. Олехновича.
 5

Глава I. Оптическая изомерия.

Понятие оптической изомерии.
Более ста лет назад стало известно явление оптической активности
некоторых органических веществ - способность вращать плоскость
поляризации света.
При пропускании света через некоторые кристаллы (турмалин,
исландский шпат) он становится поляризованным: это значит, что его
электромагнитная волна колеблется в одной плоскости, называемой
плоскостью поляризации. Во вращении этой плоскости и проявляется
оптическая активность. Измеряется оптическое вращение с помощью
приборов, называемых поляриметрами.
Природа оптической активности органических веществ становится
понятной в свете стереохимической гипотезы Вант-Г оффа. Если
тетраэдрический атом углерода связан с четырьмя разными заместителями
(ассгшетрический углеродный атом), то могут существовать две разные
пространственные модели такой молекулы, относящиеся друг к другу как
предмет к своему изображению в зеркале:
Поскольку ребра тетраэдра на самом деле ничего не изображают,
перерисуем эти фигуры, обозначив центральный атом углерода и связи,

А А

идущие от него к заместителям. При этом связи, выходящие вперед (по

направлению к наблюдателю), обозначим жирными линиями, связи,
удаляющиеся за плоскость чертежа, - пунктирными линиями:
 А А
D
6

Обе модели не могут быть совмещены друг с другом; это разные,

зеркальные формы.
Среди органических соединений существуют вещества, имеющие
подобную структуру: именно эти вещества и могут проявлять оптическую
активность, существовать в виде пары оптических антиподов
Оптические антиподы - изомеры, имеющие зеркальное
пространственное строение молекул. Они отличаются только знаком
вращения плоскости поляризации (при одинаковой его величине), все
остальные физические и химические свойства оптических антиподов
совершенно одинаковы, если только речь не идет об отношении к веществам,
которые в свою очередь асимметричны. Примером может служить молочная
кислота, которая существует в виде двух оптических антиподов -
правовращающего и левовращающего. Кроме того, известна и оптически
неактивная (не вращающая плоскость поляризации) форма - рацемат,
состоящий из равных количеств обоих антиподов.
Имеют асимметрический атом и встречаются в природе в оптически
активном виде и другие оксикислоты - яблочная, винная.
Оптической активностью обладают и многие другие природные
органические вещества: белки, сахара, нуклеиновые кислоты, алкалоиды. Во
многих из этих соединений содержатся несколько асимметрических атомов
углерода. Это приводит к увеличению числа пространственных изомеров.
 7

Изучение оптической изомерии и связанного с ней пространственного

строения молекул имеет большое значение для биохимии. Оказывается,
например, что оптические антиподы по-разному воздействуют на живые
организмы, т.е. различаются по своему физиологическому действию. Так,
содержащийся в табаке правовращающий никотин в несколько раз ядовитее
своего левовращающего антипода; антибиотик хлоромицетин активен только
в своей левовращающей форме (левомицетин) и т.д. Это происходит потому,
что асимметричные молекулы никотина, хлоромицетина взаимодействуют с
составными частями организма, которые в свою очередь асимметричны
(построены из оптически активных аминокислот).

Номенклатура оптических изомеров.

Оптическая изомерия наблюдается у веществ, проявляющих оптическую

активность, то есть способных вращать плоскополяризованный световой луч.
Вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча вправо, называются
правовращающими, влево - левовращающими. Для того чтобы вещество было
оптически активным, требуется выполнение единственного условия -
молекула не должна иметь ни центра, ни плоскости симметрии. В
простейшем случае это определяется наличием в молекуле так называемого
асимметрического (хирального) атома. Существуют оптически активные
молекулы и без асимметрического атома углерода, однако мы их
рассматривать не будем. Термин "хиральность” происходит от английского
слова "chirality" (от греч. ceir - рука), предложенного Кельвином в конце XIX
века.

Асимметрическим атомом может служить sp3-гибридный атом углерода,

в тетраэдрическом окружении которого все четыре заместителя отличны друг
от друга (на схеме 1 приведена структура аминокислоты аланина).
 соон соон :оон
/i\8
н —^-NH2 Н — NH 2 н - - NH 2 //
\ \ /
соон : соон
Схема 1
СНз
гл
ldo°
СНз соон :н3

/ V" н н
; "/
к — 1-------►
/ \ NH 2
Н3С NH 2 : NH 2 Н3С НзС Н

Нетрудно заметить, что совместить структуру а и ее зеркальное отражение

б в пространстве невозможно, так как даже при повороте молекулы б на 180°
относительно вертикальной оси заместители Н и NH2 не совпадут, поскольку
Н будет располагаться в случае б ' впереди плоскости листа, а в случае а за
ней, a NH2 наоборот.

Для изображения оптических изомеров существует другой, менее

наглядный, но более удобный способ, предложенный Э. Фишером.
Рассмотрим переход от объемных структур к проекциям Фишера (схема 1).
Для написания проекционной формулы тетраэдр располагают так, чтобы одно
его ребро (в данном случае H-NH2) было повернуто к наблюдателю и
занимало горизонтальное положение, а противоположное ребро (СООН-СНЗ)
приняло вертикальное положение. Видимую при таком положении картину
переносят на бумагу и получают соответствующие проекционные формулы (I
 9

и II). Пользуясь этими формулами, надо всегда иметь в виду, что

связанные вертикальной линией заместители находятся за плоскостью
чертежа, а связанные горизонтальной -Ни NH2 - выступают вперед. Сам
асимметрический атом углерода находится в плоскости чертежа на
кажущемся пересечении обеих линий.

Поскольку формы а и б относятся друг к другу как предмет к

своему зеркальному изображению, такие оптические изомеры называют
зеркальными изомерами или энантиомерами. Термины "энантиомеры” и
"оптические изомеры" не являются синонимами, поскольку возможны и
такие оптические изомеры, которые не являются энантиомерами.
Винные кислоты

соон соон соон соон

н он он ----н он н н он
н он он ----н н он он н

соон СН 2 ОН соон соон соон

D
в г л е
°у
он--------н
СН 2 ОН

Глицериновый альдегид

Схема 2

На первый взгляд структуры в и г, а также д и е зеркально

отображаемы, то есть являются энантиомерами. Однако нетрудно заметить,
что структуры виг представляют собой одно и то же, поскольку заместители
 10

в верхней и нижней частях молекулы одинаковы (СООН). Таким

образом, реальное число оптических изомеров в данном случае равно трем.
При этом изомеры д и е являются энантиомерами, а форма в(г) не является
энантиомером по отношению ни к одной из них. Оптические изомеры, не
являющиеся зеркальным отражением друг друга, называют диастереомерами.
В данном случае диастереомерны пары в(г)-д и в(г)-е. Диастереомеры обычно
отличаются по физическим свойствам, тогда как энантиомеры всегда имеют
одинаковые температуры плавления, растворимость и величину оптического
вращения (но с противоположным знаком).

Луи Пастер1, впервые осуществивший разделение винных кислот на

оптические изомеры, назвал правовращающую кислоту (dextro - правый) D-
винной кислотой, а левовращающую (laevo - левый) L-винной кислотой.
Позднее за основу при определении D- или L-конфигурации оптических
изомеров был взят глицериновый альдегид (схема 2). Конфигурацию
правовращающего глицеринового альдегида по аналогии с винными
кислотами Пастера условились обозначать буквой D, левовращающего - L.
Направление вращения и конфигурация вещества не всегда совпадают.
Поэтому ошибочно отождествлять принадлежность вещества к D-ряду с
определенным направлением вращения светового луча, которое однозначно
может быть определено только экспериментально.

1 Французский ученый, основоположник современной микробиологии и иммунологии, иностранный

член-корреспондент (1884) и почетный член (1893) Петербургской АН. Работы Пастера по оптической
асимметрии молекул легли в основу стереохимии.В XVII1 веке было предсказано, что природу
заразных болезней раскроет тот, кто объяснит природу брожения (Р. Бойль). Таким человеком стал Луи
Пастер. Он опроверг гипотезу самопроизвольного зарождения (I860 г.), доказал экспериментальным
путём возможность формирования искусственного иммунитета (1870 г.), создал вакцину против
сибирской язвы (1881 г.), разработал антирабическую вакцину (1885 г.). 6 июля 1885 г. Пастером был
привит от бешенства первый пациент. В 1885 г. в Париже была создана первая антирабическая станция.
Позже такие станции были организованы в Одессе(1886 г.) и в Москве (1896 г.). Еще при жизни
Пастера было привито свыше 38 тыс. человек, более 5 тыс. из них спасены от неминуемой смерти. В
1888 создал и возглавил научно-исследовательский институт микробиологии (Пастеровский институт).
 11

Таким образом, присутствие в названии изомера приставки D(L)

означает лишь конфигурацию его асимметрического центра, аналогичную D-
глицериновому альдегиду, а направление вращения указывается
дополнительно с помощью соответствующего знака. Например, D-(+)-
глицериновый альдегид - правовращающий глицериновый альдегид; D-(-)-
молочная кислота - левовращающая молочная кислота с конфигурацией
асимметрического центра, аналогичной D-глицериновому альдегиду.

соон
NH2>COOH>CH3
NH,
СНз
S-изомер

л
СООН

NH2 СНЗ
R-изомер

Схема 3

Поскольку 0,Ь-классификация оптических изомеров носит

относительный характер, Р. Кан, К. Ингольд 2 3и В. Прелог 'в 60-70-х годах

2 Ингольд Кристофер (28.Х. 1893-8.XII. 1970)-Английский химик. Основные работы посвящены

физической органической химии, основателем которой он является. Изучал электронную
структуру ароматических соединений. Развил теорию электронных смещений (теорию мезомерии).
Ввел представление об электро- и нуклеофильных реагентах и реакциях. Вместе с В. Прелогом
разработал общепринятую систему R- и S-обозначений для пространственных конфигураций и ввел
понятие хиральности.
3 Прелог Владимир (23.VII. 1906-1.VIII. 1998)-Швейцарский химик. Работы посвящены
стереохимии, синтезу и исследованию органических соединений, в том числе антибиотиков.
Сформулировал (1950) правило Прелога о предпочтительной конформации оптически активных
веществ в ходе их превращения. Разработал (1966) совместно с
К. Ингольдом общепринятую систему R- и S- обозначений для пространственных конфигураций,
они же ввели понятие хиральности. Нобелевская премия (1975, совместно с Дж. У. Корнфортом).
 12

разработали так называемую R,S-номенклатуру оптических изомеров,

позволяющую определить их абсолютную конфигурацию, основанную на
рассмотрении расположения заместителей у асимметрического атома с
учетом их старшинства (схема 3).

Правила старшинства учитывают прежде всего массы атомов,

соединенных с асимметрическим центром, а при их равенстве - массы атомов,
соседних с ближайшими к асимметрическому центру. Для того чтобы описать
конфигурацию в R, S-системе, асимметрический тетраэдр рассматриваемого
соединения располагают в пространстве таким образом, чтобы самый
младший заместитель (для аланина на схемах 1,3- водород) находился в
наиболее отдаленном от наблюдателя углу. Конфигурация будет
определяться тем, как располагаются остальные три заместителя на грани
тетраэдра, обращенной к наблюдателю. Если в порядке уменьшения
старшинства они располагаются по движению часовой стрелки (б ), то
конфигурацию обозначают буквой R (rectus- правый), в противном случае (а)
- к S-ряду (sinister - левый).

При наличии в молекуле не одного, а нескольких хиральных центров

направление вращения определяется суммарным эффектом при каждом из
них. В молекуле с двумя асимметрическими центрами, имеющими
одинаковые заместители, но различными по их взаимному расположению,
оптическая активность как бы теряется, потому что луч, отклоненный в одну
сторону на определенную величину первым центром асимметрии,
отклоняется ровно настолько же в противоположную следующим центром.
Оптический изомер с такого рода "вырожденной" активностью называется
мезо-формой (схема 2, в или г). Причиной того, что в растворе оптически
активного соединения не наблюдается оптической активности, может быть
также и одновременное присутствие в нем равных количеств право- и
левовращающего изомера. Такая смесь называется рацемической. Лекарства,
 13

как правило, являются рацемическими смесями.

Глава II. Причины различной физиологической
активности стереоизомеров лекарственных препаратов.

Одной из причин различной физиологической активности

стереоизомеров лекарственных препаратов являются различия в их
проникновении в организм. Эти различия могут быть связаны как с
особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами
построены из оптически активного, асимметрического материала, так и с
наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих перенос
метаболитов через мембраны. Известны стереоспецифические транспортные
мембранные системы, при действии которых концентрация L-аминокислот
внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей
средой. D-аминокислоты этими системами не транспортируются.
Левовращающая форма сарколизина активна при лечении некоторых видов
опухолей, правовращающая неактивна, поскольку благодаря аминокислотной
природе (препарат является производным фенилаланина) L-сарколизин
проникает через мембраны с помощью систем активного транспорта L-
аминокислот в отличие от D-сарколизина.

Процессы поглощения и связывания лекарственных веществ тканями

также являются в своей основе стереоспецифичными, хотя в меньшей
степени, чем прямое действие вещества на рецептор. Так, при действии на
поверхность изолированного сердца крысы равными концентрациями
изомеров адреналина соотношение (-)-изомера к его (+)-изомеру внутри
сердца составляет уже 11:1.

На пути к рецептору лекарственное вещество может взаимодействовать

с ферментами, также действующими стереоизбирательно. Так, например, L-
гиосциамин полностью расщепляется с помощью фермента, содержащегося в
плазме и некоторых органах кролика. В то же время данный фермент,
 14

получивший название L-гиосциаминэстеразы, не влияет на D-изомер

гиосциамина.

Клиническое значение избирательного метаболизма энантиомеров

зависит от различий в силе их действия и токсичности. Если предположить,
что два энантиомера лекарственного препарата в рацемической смеси
обладают одинаковой активностью, не имеет большого значения, который из
них метаболизируется первым. Однако если энантиомеры отличаются силой
действия и вызываемыми нежелательными побочными явлениями, то факт
быстрого метаболизма имеет большое значение.

Метаболизм или обмен веществ - совокупность всех ферментативных

реакций, протекающих в организме. Типичным примером, подтверждающим
это, являются наблюдения за стереоизбирательным метаболизмом
верапамила, применяемого при сердечных заболеваниях, во время его
первого прохождения через печень. L-Изомер, который фармакологически в
8-10 раз активнее D-изомера, быстрее метаболизируется в печени.
Значительные расхождения в биотрансформации энантиомеров приводят к их
различным концентрациям в плазме крови. Отношение изомеров D / L в
плазме равно 5 при пероральном (через рот) приеме верапамила и только 2
при внутривенном введении, когда препарат попадает в кровоток, минуя
печень. Этот факт в значительной степени объясняет большую разницу
между оптимальными пероральными (80-160 мг) и внутривенными (5-10 мг)
дозами верапамила.

У некоторых оптически активных препаратов, применяемых в виде

рацемата, может происходить взаимодействие с другими лекарственными
средствами, заключающееся в том, что эти средства избирательно тормозят
метаболизм одного из энантиомеров. При различной биологической
активности энантиомеров это может приводить как к изменению силы
действия препарата, так и к нежелательным побочным явлениям. Типичным
 15

примером является антикоагулянт варфарин, применяемый в медицине в

виде рацемата. Широко известно усиление антикоагулянтного действия
варфарина некоторыми противовоспалительными препаратами. Чаще всего
им приписывают способность вытеснять варфарин из связи с белками плазмы
крови. Однако есть и другая причина, а именно избирательное влияние таких
препаратов на биотрансформацию стереоизомеров варфарина. L-Изомер
варфарина - соединение, обладающее в 5 раз более сильным
антикоагулянтным действием, чем D-изомер. Противовоспалительные
препараты избирательно тормозят метаболизм лишь L-варфарина и,
следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в
плазме.

Часто один из энантиомеров (эвтомер) значительно более активен по

сравнению с другим, действующим слабее или не действующим вообще
(дистомер). Отношение активности эвтомера к дистомеру называется
эвдисмическим и является мерой стереоизбирательности данного
соединения. Чем больше данное отношение, тем сильнее биологическая
активность лишь одного оптического изомера. Особенно отчетливо это видно
тогда, когда центр оптической асимметрии находится в том месте молекулы,
которое отвечает за ее взаимодействие с рецептором (так называемое правило
Пфейффера)

Основная фармакологическая активность рацемических лекарственных

препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй
или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или
проявляет другие фармакологические эффекты. Известны примеры
использования в терапевтической практике рацемических препаратов, когда
один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что
приводило к трагическим случаям. Например, левовращающий изомер
препарата талидомида является мощным транквилизатором, а
присутствующий в смеси в равных количествах правовращающий обладает
 16

тератогенным действием, то есть приводит к появлению уродств у

новорожденных.

Изучение активности стереоизомеров на изолированных тканях

исключает влияние проникновения и распределения и позволяет оценить
эффективность стереоизомерных веществ в их реакции с рецептором.
Взаимодействие асимметричной, достаточно сложной молекулы
лекарственного вещества с еще более сложной структурой активного центра
рецептора, осуществляемое по типу ключ-замок, определяется, несомненно,
их контактом в целом ряде точек. При этом в структурах вещества и
рецептора могут существовать как точки связи, так и точки взаимного
отталкивания. Очевидно, что существование первых обусловливает сродство
вещества к рецептору. Наличие вторых может влиять на сродство, поскольку
взаимное отталкивание каких-то групп вещества и рецептора может
способствовать специфическому изменению конформации последнего.

Если представить себе, что основные силы взаимодействия

асимметрично построенной молекулы лекарственного вещества с активным
участком рецептора (или фермента) сосредоточены минимум в трех точках,
то два оптических антипода вещества могут одинаково ориентировать в
отношении данной поверхности только две из трех групп, участвующих в
процессе.

Различная ориентация третьей группы лучше всего может объяснить

различие в биологической активности оптических изомеров, причем в
зависимости от степени участия этой группы в процессе взаимодействия с
рецептором влияние оптической изомерии будет выражено в большей или
меньшей степени.

Если вещество взаимодействует с рецептором лишь в двух точках, то

разницы в биологической активности его оптических изомеров ожидать не
приходится. Однако если третья группа в одном изомере пространственно
 17

препятствует контакту вещества с рецептором в двух других точках, то и в

этом случае различие между оптическими антиподами должно иметь место.
Например, из двух оптических изомеров адреналина только у одного все три
группы ориентированы таким образом, что они могут соединяться с
соответствующими группами рецептора. В этом случае будет наблюдаться
максимальная фармакологическая активность, соответствующая D-(-)-
адреналину. У Ь-(+)-адреналина спиртовая гидроксильная группа
ориентирована неправильно по отношению к поверхности рецептора, и
данная молекула может взаимодействовать с рецептором только в двух
точках. Поэтому природный 0-(-)-адреналин обладает в десятки раз большей
фармакологической активностью, чем синтезированный искусственно L-(+)-
изомер.

Из обширной группы опиоидных аналгетиков выраженной

стереоселективностью обладает морфин. Абсолютная конфигурация этого
алкалоида полностью установлена несмотря на наличие в его молекуле пяти
асимметрических атомов углерода (С5 , С6 , С9 , С13 и С14). Такое
количество асимметрических атомов теоретически допускает возможность
существования 32 оптических изомеров морфина. Однако ограничения,
которые налагаются мостиковой этиламиновой цепочкой, создающей
кольцевую систему (С9-С13), приводят к тому, что морфин существует лишь
в виде 16 оптических изомеров. Все эти изомеры были получены и
исследованы. В морфиновых алкалоидах определена не только конфигурация
всех центров асимметрии, но также и знаки вращения последних. Анализ
показал, что С5 , С6 и С9 являются левовращающими центрами, а С13 и С14 -
правовращающими.

Морфин и близкие алкалоиды - яркий пример влияния пространственной

конфигурации на физиологическую активность соединений. Морфин,
содержащийся в естественном растительном сырье, является одним из
левовращающих изомеров. Введение этого препарата животным и человеку
 18

вызывает сильную и продолжительную аналгезию. Синтезированный

правовращающий изомер морфина полностью лишен каких бы то ни было
аналгетических свойств.

Интересные данные по различной активности стереоизомеров (табл.

1) получены для известного местноанестезирующего препарата - кокаина,
для которого возможно существование восьми оптических изомеров.
Соответственно были получены четыре рацемические формы кокаина:
кокаин, псевдококаин, аллококаин и аллопсевдококаин.

Анестезирующее
Препарат Оптическая форма действие ЛД50,* мг/кг

Кокаин (природный) с-) 1,0 205

Кокаин
(синтетический) (-) 1,9 255

Кокаин (+) 0,22 800

Псевдококаин Рацемат 0,65 340
Аллококаин Рацемат 0,47 43

Таблица 1. Местноанестезирующая активность (в отн. ед.) и токсичность стереоизомерных кокаинов

Из табл. 1 видно, что стереоизомеры кокаина обладают различным по

величине местноанестезирующим действием, причем наиболее активным
является (-)-кокаин. Наиболее токсичным среди данных препаратов является
рацемический аллококаин, а наименее - (+)-кокаин. При изучении оптических
изомеров псевдококаина было обнаружено, что наиболее активным является
(+)-изомер, применяемый в практике под названием
псикаина.
 19

Другие примеры использования энантиомеров в

фармакологии.
Леводопа (-)-3-(3,4-Диоксифенил)-Ь-аланин, или З-окси-Ь-тирозин.
Белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, нерастворим в
спирте.
Диоксифенилаланин- это биогенное вещество, образующееся в
организме из тирозина и являющееся предшественником дофамина.
В связи с тем, что при паркинсонизме понижено содержание дофамина в
базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно
применение веществ, повышающих содержание этого амина в центральной
нервной системе. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так
как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказалось, что
вместо дофамина может быть применен его предшественник-
диоксифенилаланин (допа), который при пероральном введении всасывается,
проникает в центральную нервную систему, превращается в дофамин и,
пополняя его запасы в базальных ганглиях, стимулирует дофаминовые
рецепторы и оказывает при паркинсонизме лечебный эффект.
В качестве лекарственного препарата применяется синтетический
левовращающий изомер диоксифенилаланина, 1-дофа, который значительно
более активен, чем правовращающий.
Лечебный эффект при применении этого препарата развивается
постепенно; улучшение состояния наблюдается обычно в течение первого
месяца. Препарат принимают длительно; при его отмене явления
паркинсонизма обычно возобновляются.
L-аскорбиновая кислота (Витамин С)- существенный питательный
элемент для некоторых видов животных и человека. При отсутствии
витамина С возникает цинга- болезнь, для которой характерны изменения
функции соединительных тканей, в том числе— перифолликулярные
кровотечения и нарушение процесса заживания. Цинга являлась наиболее
распространенной причиной заболеваемости и смертности моряков
 20

Британского флота в 15-18 веках. Для ее предотвращения в диету добавлялся

лимонный сок. Цинга до сих пор присутствует в западном мире, в основном
среди пациентов специальных лечебных заведений, наркоманов и
алкоголиков, употребляющих пищу, лишенную витамина С.
В настоящее время известно, что витамин С необходим для секреции,
образования и полимеризации предшественников для образования волокон,
которые придают тканям резистентность.
Витамин С, благодаря своим свойствам антиоксиданта, является
нейтрализатором свободных радикалов. Он защищает кератиноциты от
поражения, наносимого ультрафиолетом А. Польза этого витамина как
фотопротектора и антиканцерогена была продемонстрирована на диетических
добавках, вводимых в рацион людей и животных, включая тех, которые
способны его синтезировать. Фотозащитный эффект был также
продемонстрирован после его местного применения. Витамин С также
требуется для того, чтобы образовывать липидный барьер в эпидермисе,
стимулируя синтез керамидов. Также было обнаружено, что он стимулирует
барьерную функцию клеток эндотелия.
В ходе многочисленных клинических исследований, проводимых
компанией La Roche-Posay, было доказано, что активная форма витамина С в
концентрации 5% оказывает прямое воздействие на кожу, тем самым
эффективно устраняет морщины. Данная концентрация этого витамина
содержится в эмульсии Актив-С. Это первый и единственный крем,
содержащий витамин С в такой высокой концентрации 5%, что отличает этот
продукт от всех существующих на рынке средств с этим витамином и
позволяет действительно бороться с морщинами.
Левомицетин- антибиотик широкого спектра действия. Он обладает
способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать
бактерицидный эффект по отношению к микроорганизмам, вызывающим
менингиты у детей раннего возраста. Он обладает и четким
бактериостатическим на многие бактерии, включая анаэробные. Его с
 21

успехом применяют при лечении брюшного тифа, паратифов, дизентерии,

бруцеллеза, туляремии, коклюша, трахомы и многих других заболеваний. Но
особое значение он имеет при лечении менингитов, особенно у детей в конце
периода новорожденности.
 22

Глава III. Каталитический ассиметрический синтез.

Осуществить каталитический ассиметрический синтез весьма не

просто, поскольку в ходе его с равной вероятностью образуются обе формы.
Эту трудность успешно преодолел У.Ноулс. В 1968г. он обнаружил, что
можно получать требуемый изомер, если использовать для синтеза оптически
активный катализатор.
Эксперименты Ноулса по катализу асимметричного гидрирования
оказались успешными и открыли новое поле исследований как в
академической науке, так и в промышленном синтезе. Вместе с коллегами он
перебрал энантиомеры фосфинов разной структуры, прежде чем создать
нужный катализатор - комплексное соединение родия, а, получив его, быстро
достиг желаемого результата.
Дальнейшая разработка каталитического асимметричного синтеза
принадлежит японскому химику Р.Нойори. К 1980 г. он создал оба
стереоизомера, в котором родий связан с динафтилдифенилфосфином. С этой
поры можно было получать нужный энантиомер требуемой аминокислоты с
выходом, приближающимся к 100%.
Однако Нойори видел необходимость конструирования катализатора,
который был бы пригоден для гидрирования более широкого круга
соединений. Добиться этого ему удалось, когда переходный металл родий
был заменен на рутений. Созданный катализатор обеспечивал присоединение
атома водорода по месту разрыва двойной связи в органических соединениях
разных классов и вполне годился для промышленного синтеза энантиомеров
многих веществ.
Так была впервые получена R- форма двухатомного спирта 1,2-
пропандиола (1,2-пропиленгликоля), который необходим для
индустриального синтеза антибиотика левофлоксацина. За счет подобных
реакций в фармацевтической промышленности начали производить и другие
антибиотики.
 23

Созданные Нойори катализаторы нашли применение в синтезе

оптически чистых химических соединений, лекарственных препаратов и
неизвестных до его открытий материалов.
Параллельно с работами по каталитическому синтезу энантиомеров в
реакциях гидрирования шли исследования Б.Шарплесса, который занимался
созданием оптически активного катализатора для реакций другого типа -
окислительных. И такой катализатор - комплексное соединение, содержащее
титан в качестве переходного металла и оптический изомер диэтилового
эфира винной кислоты в качестве лиганда, - был синтезирован.
В 1980 г. Шарплесс провел серию успешных экспериментов,
приведших его к практическому воплощению каталитического окисления
оптически неактивного аллилового спирта до R-изомера глицидола с
выходом 95%.
Открытый Шарплессом метод получения эпоксидных стереоизмеров
многие ученые считают наиболее важным достижением за последние
несколько десятилетий. Это вполне понятно, так как эпоксиды служат
промежуточными продуктами во многих типах промышленного синтеза.
Эпоксиглицидол, например, используется в фармацевтической индустрии для
получения бета-блокаторов, необходимых в кардиологии.

Чрезвычайно важен метод Шарплесса и для академических

исследований, поскольку позволяет получать разные структурные варианты
из одного и того же исходного продукта.

Таким образом открытие «хирально катализируемых реакций

гидрирования» и «хирально катализируемых реакций окисления»
нобелевскими лауреатами Уильямом Ноулсом, Риёдзи Нойори и Барри
Шарплессом позволят получить хирально чистые лекарства, содержащие
один нужный энантиомер. Такие лекарства, возможно, не будут иметь
побочных эффектов.
 Заключение.

Изложенные сведения показывают, что изменение пространственного

расположения одних и тех же групп в молекуле биологически активных
веществ может иметь столь же значительные последствия, как и изменения
химической природы этих групп. Знание влияния стерических особенностей
на физиологическую активность молекулы позволяет с помощью
стереоспецифичных методик синтеза получать лекарственные препараты,
обладающие наибольшей эффективностью и (или) наименьшей
токсичностью. На стадии разработки лекарственных средств необходим
сравнительный анализ токсичности, метаболизма, изучения всасывания,
распределения и выделения лекарственных веществ. Также очень важна
количественная оценка биологического и терапевтического действия
индивидуальных стереоизомеров.
 25

Список литературы.
1. Маркова И.В., Калиничева В.И.// Педиатрическая фармакология.
М.: Медицина. 1987. 432с.
2. Машковский М.Д.//Лекарственные средства. Часть 1. М.: Медицина.
1985. 161с.
3. Потапов В.М., Чертков И.Н.// Строение и свойства органических
веществ. М.: Просвещение. 1972. с.114-117
4. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая
активность лекарственных препаратов.// Соросовский
Образовательный Журнал. 1998. №1.с.49-55
5. Голиков С.Н., Кузнецов С.Г., Зацепин Э.П. Стереоспецифичность
действия лекарственных веществ. Л.: Медицина, 1973. 184с.
6. Дунина В.В., Белецкая И.П.// Журнал органической химии. 1992.
Т.28. С. 1929-2000
7. Лауреаты Нобелевской премии 2001 года.// Химия в школе. 2002.
№5. с.2-3
8. Олехнович Л.П. Многообразие строения и форм молекул
органических соединений.// Соросовский Образовательный Журнал.
1997. №2. с.44-50
9. Ячицкий П.К., Реверский В., Гумулка В.// Новости фармации и
медицины. 1991. №4/5. с.98-104
 Приложение 1.

Схема поляриметра:
/ - источник свете (н ч![ 1'п-дч лампа): F — свет, н « л у ч , темы* натрием; $ — поля- ртованиыИ
свет: < — прнша Николя — поляризатор: 5 — кюнетя с раствором; 6 — пплярняовянныА
ев^т (плоскость пгтгртплцвн повернута); 7 - призма Николя—
анализатор: $ —- шкапа; О —* линза и глав «аблюд.этедя
 Приложение 2.
Нобелевская премия по химии 2001 г.присуждена трем химикам «за
достижения в области каталитического асимметричного синтеза», причем
американец У.Ноулс и японец Р.Нойори удостоены этой высокой награды «за
разработку хирально катализируемых реакций гидрирования», а третий
лауреат - американец Б.Шарплесс - «за разработку хирально катализируемых
реакций окисления».
Премиальная сумма в 10 млн шведских крон разделена Нобелевским
комитетом не поровну: одну половину получили Ноулс и Нойори, а другую -
Шарплесс.
Уильям С. Ноулс родился в 1917 году в Соединенных Штатах
Америки. Степень доктора наук получил в 1942 г. в Колумбийском
университете, до ухода на пенсию (1986) работал в фармацевтической фирме
«Monsanto Company» (г.Сент-Луис, штат Миссури).
Риёдзи Нойори родился в г.Кобе в 1938 г. Доктором наук стал в 29 лет,
когда работал в университете г.Киото, с 1972 по 2000г. занимал
должностьпрофессора химии в университете г.Нагоя. Сейчас он директор
Исследовательского центра наук о материалах при этом же университете.
К.Барри Шарплесс родился в 1941 г. в Филадельфии (штат
Пенсильвания, США). Защитил докторскую диссертацию в Стаффордском
университете (1968). С 1990г. - профессор Скриппсовского
исследовательского института в Ла-Холья (штат Калифорния).