МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ № 3

С КУРСАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ, ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ, ФПКиП

Утверждено на заседании кафедры

протокол № 8 от «31»__08__ 2018г.
Зав. кафедрой: д.м.н., доцент
Саливончик Д.П.

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА
для студентов
6 курса лечебного факультета
по дисциплине «Внутренние болезни»
профиля субординатуры «Общая врачебная практика»

ТЕМА 17
«Современные подходы к лечению ревматических заболеваний»

Гомель, 2018
Данная методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней
представлены: I. Актуальность темы. II. Цель занятия (умение и знание). III. Базисные разделы.
IV. Рекомендуемая литература. V. Вопросы для самоподготовки. VI. Самостоятельная работа
студентов. VII. Содержательная часть.

I. Актуальность темы
Оценка и ведение пациентов с ревматическими заболеваниями представляют собой
сложную задачу для врачей любой специальности, которые сталкиваются с этим заболеванием.
Главными причинами, приводящими пациента к врачу, являются боль и нарушение функции
суставов. Однако корреляции между интенсивностью боли, нарушением функции суставов и
распространенностью структурных изменений наблюдаются не всегда. В большой степени это
зависит от различных факторов, таких как индивидуальные особенности больного, влияние
профессиональных факторов, наличие сопутствующих заболеваний и другие. В зависимости от
заболевания различаются и подходы к его лечению. Однако общие направления лечения
ревматических заболеваний существуют.
Цель занятия.
Научить студентов своевременным подходам к лечению ревматических заболеваний;
правильно интерпретировать клиническую картину заболевания, лежащего в основе поражения
сустава. Студент должен научиться назначать лечение с учетом индивидуальных особенностей
организма, уделять внимание санаторно-курортному лечению, вопросам трудовой экспертизы,
проводить дифференциальный диагноз с другими заболеваниями имеющими сходную
клиническую картину.

Студенты должны знать:

 основные клинические проявления ревматических заболеваний;
 методы лабораторной и инструментальной диагностики заболеваний в ревматологии;
 группы заболеваний, сопровождающиеся поражением суставов (по МКБ-10);
 основные особенности ведения медицинской документации в ревматологии;

Студенты должны уметь:

 анализировать данные исследования объёма движения в суствавах;
 клинически диагностировать поражение суставов;
 интерпретировать результаты лабораторных и инструментальных методов исследования
пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата;
 формулировать клинический диагноз в соответствии с диагностическими критериями и
номенклатурой МКБ-10;
 осуществлять должное ведение основной учетной документации в ревматологии.

III. Базисные разделы.

1. Анатомия и физиология суставного аппарата (функции, составляющие).
2. Симптомы воспаления в области суставов.
3. Методика исследования в ревматологии.
4. Методика описания рентгенограмм суставов.

IV. Рекомендуемая литература по теме занятия:

I. Основная:
1. Внутренние болезни: учебник: в 2 т / под ред. А.И.Мартынова, Н.А.Мухина. - М.: ГЭОТАР-
МЕД, 2004.
2. Окороков, А.Н. Лечение болезней внутренних органов: в 3 т. / А.Н. Окороков. –Мн.:
Белмедкнига, 1997.

V. Самостоятельная работа:
а) по базисным знаниям:
2
1. Анатомия и физиология опорно-двигательного аппарата (функции, составляющие).
2. Основные симптомы воспаления синовиальной оболочки суставов.
3. Методика исследования в ревматологии (определение обьема движений в суставе, наличия
выпота в синовиальной оболочке сустава, определение артритов, синовиитов).
4. Методика описания артрограммы.
5. Выписать рецепт на нимесулид, диклофенак, метотрексат, лефлуонамид, сульфасалазин,
преднизолон¸ инфликсимаб.

б) по данной теме:
1. Классификация ревматических заболеваний. Подходы к лечению ревматических заболеваний.
Базовая терапия аутоиммунных заболеваний соединительной ткани.
2. Симптоматическая терапия ревматических заболеваний.
3. Моноклональные антитела. Современные подходы к лечению аутоиммунных ревматических
заболеваний.

Темы УИРС:
1. Современные методы лечения ревматоидного артрита.
2. Новые препараты в лечении ревматических заболеваний..

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов:

1. Компьютер (банк клинических данных).
2. Таблицы.
3. Задачи, тестовый контроль по теме занятия.
4. Тематические больные.
5. Фонендоскопы.
6. Банк заданий для самостоятельной работы.

Задание № 1.
Обследуйте и назначьте лечение пациенту с ревматоидным артритом:.
Для этого:
а) проанализируйте анамнез, жалобы пациентки;
б) оцените степень активности общего воспалительного процесса;
в) с какими заболеваниями необходимо провести дифференциальный диагноз, выделите
основные диагностические критерии. Обоснуйте свой выбор.

Задание № 2.
Обследуйте вновь поступившего больного.
Для этого:
а) соберите анамнез, обратите особое внимание на связь данного заболевания с
наследственностью, предшествующими заболеваниями;
б) проведите объективный осмотр больного, установите ведущий клинический синдром;
в) сформулируйте предварительный диагноз на основании анамнеза и объективных данных;
г) составьте план обследования и лечения, обоснуйте свои назначения.

Задание № 3.
Проведите анализ истории болезни стационарного больного.
Для этого:
а) проанализируйте правильность предварительного и окончательного клинического диагноза;
б) оцените предложенную терапию и внесите свои предложения;
в) оцените объем предложенного обследования и внесите свои коррективы.

Задание № 4.

3
Составьте диагностический алгоритм пациенту с краевым остеопорозом фаланг пальцев обеих
рук:
Этапы диагностики Признаки, теоретически Признаки болезни,
возможные при данной выявленные у Вашего
нозологической форме больного
Жалобы
Анамнез заболевания
Анамнез жизни
Объективный осмотр
Лабораторные исследования
Инструментальные исследования

Задание № 5.
Составьте диагностический алгоритм при ревматоидном артрите.
Этапы диагностики Признаки, теоретически Признаки болезни,
возможные при данной выявленные у Вашего
нозологической форме больного
Жалобы
Анамнез заболевания
Анамнез жизни
Объективный осмотр
Лабораторные исследования
Инструментальные исследования
Задание № 6.
Составьте алгоритм лечения больного с ревматоидным артритом по приведенной схеме:
Этапы лечения Лечение, применяемое при Лечение данного
данном заболевании больного
Режим
Диета
Патогенетическая терапия
Симптоматическая терапия

VII. Содержательная часть.

Современные подходы к лечению ревматической патологии разберем на примере выбора тактики
лечения ревматоидного артрита.

Рабочая классификация ревматических болезней

I Ревматизм
II Диффузные болезни соединительной ткани
II Системные воспалительные васкулиты
IV Ревматоидный артрит
V Ювенильный артрит
VI Болезнь Бехтерева и др.
VII Артриты связанные с инфекцией
VIII Микрокристаллические артриты
IX Паранеопластические артропатии
X Артриты при лекарственной болезни
XI Артриты при метаболических нарушениях
XII Артриты при заболеваниях системы крови
XIII Артрит при саркоидозе
XIV Артриты с неясным патогенезом

Современные подходы к терапии ревматоидного артрита

4
 Ревматоидный артрит (РА) - хроническое заболевание, для которого характерно
неспецифическое воспаление периферических суставов (обычно с симетричным их поражением);
может приводить к прогрессирующему разрушению как суставных, так и внесуставных структур;
возможны также системные проявления.

РА - это хроническое аутоимунное системное заболевание, характеризующееся

преимущественно поражением периферических суставов ведущее к развитию деструкции и
нарушению функции
Поражаются преимущественно суставы кистей (проксимальных межфаланговых, II и III
пястнофаланговых и запястных) и стоп (плюснефаланговых). Реже крупных суставов. Боли при
движении, веретенообразная припухлость, симметричность полиартрита, утренняяя скованность
более 30 минут. После повторных обострений деформации пальцев - "пуговичная петля", "шея
лебедя"; ульнарная девиация костей "плавники моржа", атрофия мышц кистей. Внесуставные
проявления - подкожные ревматоидные узелки, чаще в области локтевых суставов, реже в
суставах пальцев; полинейропатия; дигитальный артериит как проявление системного васкулита;
миокардит; редко эндокардит; диффузный фиброзирующий альвеолит; узелковые поражения
легких; адгезивные полисерозиты; поражения почек - гломерулонефриты, амилоидоз,
лекарственные нефпопатии.
Диагностика: Гипохромная анемия, повышение СОЭ, сдвиги биохимических показателей
воспаления, ревматоидный фактор - реакция Ваалера-Розе титр 1:32, по латекс тесту 1:20 (по
зарубежным данным 1:160).
Синовиальная жидкость - мутность, низкая вязкость, рыхлый муциновый сгусток,
лейкоцитоз, снижение уровня комплемента, наличие рагоцитов, ревматоидного фактора.
R--исследование - околосуставной эпифизарный остеопороз, сужение суставной щели,
краевые узуры (эрозивный артрит), кистовидные просветления в области эпифизов, в поздней
стадии заболевания - подвывихи, сгибательные контрактуры, костные анкилозы.
Биопсия подкожных узелков - ревматоидные гранулемы, при биопсии синовиальной
оболочки - гипертрофия ворсин, пролиферация и "палисадообразное" располложение кроющих
клеток вокруг отложений фибрина, лимфоидная инфильтрация с формированием ревматоидных
узелков.
Синдром Фелти, вариант суставно-висцерального РА, обычно появляется у больных в
возрасте 40-60 лет. Острое начало: лихорадка, похудание, пеллагроподобная пигментация кожи.
Поражение суставов типичное для РА. Нередки ревматоидные васкулиты.
Отмечается спленомегалия, возможна гепатомегалия. В 50% увеличены лимфатические
узлы.
Анализ крови - лейкопения, тромбоцитопения, анемия (гиперспленизм). Ревматоидный фактор в
высоких титрах, нередко обнаруживается антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, LE-клетки.
Ревматические заболевания
* Иммуноваскулиты (ревматоидный артрит)
диффузные заболевания соединительной ткани
* Обменно-дистрофические артриты (деформирующий остеоартрит
* Инфекционные артриты
Существуют 3 основных составляющих лечения ревматоидного артрита.
* Базисная
* Актуальная
* Дополнительная
I. Базисная терапия - патогенетически обусловленная терапия влияющая на основу имунно-
воспалительного процесса предшеественников формирующих имунно-воспалительный процесс и
действующих на другие клетки
- Т-хелперы, на плазматические клетки и В-лимфоциты, на системные моноциты и макрофаги и
влияют на систему комплемента. Эта терапия связана со снижением активности имунного
комплекса клеток на уровне активации системы комплемента и уровне фагоцитов и подавление
основного звена специфической и неспецифической имунной системы.
Эта терапия зависит от течения РА.
5
- быстро прогрессирующая форма
- медленно прогрессирующая форма
При медленно прогрессирующей форме, базисная терапия проводится препаратами
аминохинолинового ряда
- делагил 0,25
- плаквинил 0,2
Если нет активности проявления РА - эту терапию проводят с назначения 2-х таблеток в день во
время приема пищи илли делагил или плаквенил в течение 4-х недель. В последующем переходят
по 1 таблетке на месяцы, а при ее эффективности и на годы. Отмена препарата недопустима.
Если речь идет о высокой степени активности РА, если в течение 4-х месяцев нет эффекта от
препаратов аминохинолинового ряда, то переходят на лечение сульфаниламидами
- сульфапиридазин 0,5
- сульфасалазин 0,5
Назначать лучше сульфасалазин и особенно он показан, если есть локальная воспалительная
инфекция или инфекция со стороны ЖКТ или урогениталльного тракта.
В первые месяцы 2 г в сутки 1таблетка 4 раза в день или 2 таблетки 2 раза в день.
Как аминохинолины так и сульфаниламиды действуют на уровне подавления Т-хелперов в
большей степени на клетки проявляющие активность на уровне гуморального иммунитета. Они
угнетают активность фагоцитоза и обладают способностью к снижению выхода из клеток
гидралаз. Эти ферменты вызывают дезорганизацию и гибель окружающих клеток. Эти препараты
влияют на провоспалительные цитокины. Имеются 3 цитокина снижающие свое действие при
лечении этими препаратами - это интерлейкины 4, 10 и 13, все остальные интерлейкины
провоспалительного действия, и наиболее активны интерлейкин 1 и опухолевый. Терапия 2-3
месяца. Оценка ее не столько эффективности сколько переносимости и снижения локального
воспалительного процесса но не подавление.
Если речь идет о прогрессировании воспалительного процесса. т.е. высокая частота обострений
РА и с каждым новым обострением вовлекются другие суставы, если нет возможности управлять
патологическим процессом аминохинолинами и сульфаниламидами, то назначают препараты
следующего уровня.
D-пенициламин или купренил 0,25, назначается если нет поражения печени и почек по 1 таблетке
2 раза в день т.е. 500 мг первые 4 недели и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 750
мг/сутки до получения эффекта и поддерживающая терапия 250 мг/сутки длительно месяцы и
годы. Особенно подчеркивается - в ревматологии при лечении аутоимунных заболеваний, терапия
длительная.
В случаях быстро прогрессирующего РА или при медленном прогрессировании, но при наличии
узур на R-граммах целесообразно назначать цитостатики. Это препараты относятся к
антиметаболитам подавляющим ДНК и РНК и подавляют синтез фолиевой кислоты.
- метатрексат 7,5 мг в неделю интервал между приемами 12 часов. Схема назначения следующая:
1. Понедельник вечером после ужина 2,5 мг.
2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов и до следующего понедельника, не чаще.
Почему доза 7,5 мг/неделю? Эта проблема однозначно не решена. В Америке назначают 15 мг/нед.
Но у нас другая популяция, много больных с заболеваниями печени и почек. Метотрексат не дает
дозозависимого эффекта. Но метатрексат при дозе 10 мг/нед. дает дозозависимый эффект. Но эта
доза требует анализа крови каждые 3 недели. Это цитостатик и он подавляет костно-мозговое
кроветворение, особенно если изначально был снижен уровень лейкоцитов или при нормальном
содержании лейкрцитов снижен уровень гранулоцитов. Если есть сомнения, то необходима стер-
нальная пункция, так как развиваются тяжелые агранулоцитозы. При получении эффекта от
метатрексата поддерживающая доза 5 мг в неделю, месяцы и годы.

Следующие препарататы:
Хлоралбутил (лейкеран) 2 мг. Его назначают в дозе 6-8 мг в день т. е. 3-4 таблетки, но
обязательный контроль периферической крови и мочи, так как велика опасность нарушения
костно-мозгового кроветворения и развития нефритов. Поддерживающая доза при наличии
эффекта 4-2 мг в день.
6
Циклофосфан, препарат вводится внутримышечно в неактивном состоянии, активация происходит
в митохондриях печеночных клеток и в активном состоянии поступает в кровь и оказывает
системное воздействие. При введении внутримышечно, в полости и перорально не вызывает
побочных эффектов. Лимфопролиферативные цитостатики вызывают тяжелые локальные
некрозы, а циклофосфан можно вводить как угодно. Доза 200 мг 2-3 раза в неделю.
- назначают при костно-висцеральной форме РА, быстро прогрессирующем
- при РА и формирующемся гломерулонефрите
Пероральная форма эндоксан или циклофосфамид 150-200 мг лечебная доза и 50 мг в день
поддерживающая доза, препарат хорошо переносится и хорошо дозируется.
Побочные эффекты - угнетение кроветворение, поражение паренхиматозных органов, поражение
ЖКТ в виде диареи, вздутия, болевого синдрома.
Циклофосфан назначается при высокой степени активности РА в сочетании с васкулитами
распространенными или нераспространенными. Проводится пульс терапия трехдневными
циклами:
1-й день 1000-1200 мг циклофосфана в/венно капельно + 1 г преднизолона.
2-й день только 1 г преднизолона в/венно.
3-й день только 1 г преднизолона в/венно.
Эта мощная терапия направлена на подавление воспалительного процесса, но она эффективна при
высокой степени активности воспалительного процесса.

Следующий препарат из базисной терапии:

- Иммуран (азатиоприн) таблетка 50 мг, 150 мг в сутки до получения клинического эффекта и
затем поддерживающая доза 50 мг в сутки месяцы и годы.
- Циклоспорин А - он избирательно подавляет Т-хелперы, назначается при трансплантации
органов. Назначается при РА 3 мг/кг веса тела в день не менее полгода. Но этот препарат
оказывает мощное нефротоксическое действие и если есть проявления со стороны почек его не
назначать.

Базисная терапия препаратами золота, их назначают если нет патологии печени и почек, нет
выраженных изменений со стороны кроветворения и когда речь идет о медленно
прогрессирующей форме РА.
- Кризанол отечественный препарат - масляный раствор, ампулы 5% 1-2 мл, содержит в 21 мл 17
мг золота и в 43 мл 62 мг золота. Терапия начинается с введения 8,5 мг чистого золота в первую
неделю 1 раз в неделю, при хорошей переносимости в следующую неделю вновь 17 мг золота и
так в течение 3-4 месяцев по 17 мг еженедельно, а при хорошей переносимости 34 мг в неделю
общее количество 2-3 г чистого золота.
- Санокризин, миокризин содержат по по 10 и 25 мг золота. Препапаты золота в виде кризанола и
саноризина дают побочные эффекты, аллергические реакции, действуют на паренхиматозные
органы.
- Тауредон - у него меньше побочных эффектов. Форма выпуска 0,5 мл в ампуле с содержанием
золота 10 мг, 20 мг и 50 мг. Вызывает торможение антиген-индуцированной стимуляции
лимфоцитов, угнетение моноцитарного и гранулоцитарного фагоцитоза, стабилизацию
лизосомальных мембран, укрепление коллагеновых волокон с занятием имунологически активных
участков, способных спровоцировать аутоимунный процесс. назначают 1-я неделя 10 мг золота, 2-
я 20 мг, 3-я 50 мг и далее по 50 мг в течение 5 месяцев в последующем 50 мг 1 раз в месяц
суммарная доза золота 3 г на курс.
Ни один из базисных препаратов не лишен побочных эффектов и достаточно значительных.
За рубежом базисная терапия не всегда применяется, так как ухудшается качество жизни, но
длительность жизни не укорачивается. У нас считается, что без базисной терапии активность РА
не тормозится.

II. Актуальная терапия(симптоматическая терапия).

7
Эта терапия направлена на противовоспалительное действие и на уменьшение боли. Для больного
базисная терапия не ощутима, ее эффект проявляется не ранее 6 месяцев и не подавляет боль.
Актуальная терапия оказывает эффект сразу в первые дни.
1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
* Монокомпоонентные препараты
- диклофенак натрия таблетки 25-50 мг, ретард-таблетки 50-100 мг, раствор 0,5% - 3 мл, свечи 50-
100 мг обладает мощным противовоспалительным действием, он же вольтарен.
- подавляет воспалительный процесс
- подавляет болевой синдром хороший препарат при в/мышечном введении. Побочные действия
- изменения со стороны ЖКТ, тошнота, боль, анорексия, запоры и диарея.
Он относится к ингибиторам циклогеназ и при подавлении ЦОГ-1 ко-
торая необходима для работы обкладочных клеток развиваются эрозивные
гастриты и язвенная болезнь.
- риводин 25-50 мг и ретардная форма 100 мг
- синонимы диклаф-15, дикломас, алкофен, вольтарен и др.
- индометацин (метиндол) 25 мг - масса побочных эффектов
- ибупрофен 200-400-600-800 мг действует на печень 0,6 2 раза в день
- напроксен 125-250-500-750 мг 1-2 г в сутки
- пироксикам 10-20 мг эффект развивается через 30-40 минут.
Все перечисленные препараты обладают побочными эффектами.
ЦОГ-2 формируется только при воспалительном процессе и ее надо подавлять, но нужно помнить
что ЦОГ-2 находится в ЦНС.
- Мовалис 7,5 мг таблетки - применять 15 мг 3 недели и затем 7,5 мг, т. е. по 1 таблетке.
III. Дополнительная терапия.
- Глюкокортикоиды в первое время их не назначают, если в дебюте заболевания назначить
метилпреднизолон, то он даст хороший эффект, но через 3-4 месяца развиваются побочные
эффекты "синдром рикошета" и при увеличении дозы эффект отсутствует и развивается рецидив
РА. Показания для назначения кортикостероидов:
* Высокая степень активности воспалительного процесса
* Отсутствие эффекта от предшествующей терапии
30-40 мг преднизолона в сутки до получения эффекта и постепенно снижая дозу до полной
отмены через 1,5-2 месяца.
- Системная энзимотерапия - это ферментные препараты растительного и животного
происхождения.
- вобензим таблетки состав: панкреатин 100 мг трипсин 24 мг химотрипсин 1 мг бромелаин 45 мг
папаин 60 мг рутозид 50 мг
- флогензим состав: трипсин 48 мг бромелаин 90 мг рутозид 100 мг
Оказывают противовоспалительное, местное противоотечное и вторичное болеутоляющее
действие, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию. Вобензим 7 драже 3 раза в
день за 40-50 минут до еды и обильно запивать водой. молекулы крупные и всасывамость до 20%,
поддерживающая доза 5 драже 3 раза в день. Эта терапия подключается к уже проводимой
терапии и позволяет снизить дозы НПВС, а иногда полностью отменить базисную терапию. Но
она должна быть непрерывной. 30% резистентны к этой терапии, но 73% чувствительны.
При выраженном синовите назначают кеналог в крупные суставы 100 мг, в мелкие 0,25 мг. Но
можно вводить и периартикулярно. Гидрокортизон лучше не вводить - развивается атрофия
синовиальной оболочки.
Дипроспан в/мышечно целесообразно повторное введение через неделю.
- Экстракорпоральный плазмоферез 3-5 сеансов 2 сеанса в неделю с замещением до 1,5 л плазмы с
заменой кристаллоидными растворами, повышается чувствительность к базисной терапии и
действию НПВС.
Иммунные препараты при РА не показаны.
Есть самые современные препараты моноклоновые соединения к противоопухолевым клеткам - 3-
х кратное введение препарата дает блестящий эффект на 2-3 месяца и затем вновь надо вводить
эти препараты. Препараты очень дорогие.
8
При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что
и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских
агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее
сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии
определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные
антитела.

Моноклональные антитела.

Биологические агенты воздействуют на отдельные «винтики» механизма иммунной защиты.

Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов.
В зависимости от точки приложения препарата моноклональные антитела делятся на группы
(рис. 4):

1. Ингибиторы ФНО (фактора некроза опухолей) — инфликсимаб, этанерцепт,

цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов — тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-
1R), секукинумаб (ИЛ-17R).
3. Анти-В-клеточные антитела (антитела к мембранным молекулам CD20) — ритуксимаб,
белимумаб .
4. Анти-Т-клеточные антитела (антитела к молекулам CD80 и CD86) — абатацепт.

9
Рисунок 4. Патофизиологические «жертвы» моноклональных антител — интерлейкины,
ФНО, поверхностные белки лимфоцитов.

Ингибиторы ФНО
Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные
в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб,
голимумаб, адалимумаб.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое

стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит
пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты
играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной
реакцией на воздействие повреждающих факторов.

Однако влияние ФНО на суставы при ревматических заболеваниях нельзя назвать

положительным. Так, при ревматоидном артрите цитокин стимулирует размножение
синовиальных фибробластов — клеток оболочки сустава. Это приводит
к формированию паннусов — разрастаний агрессивной ткани. С течением заболевания процесс
воспаления и деструкции распространяется на суставный хрящ и подлежащие кости (рис. 5).
Ткани сустава заполняются иммунными клетками — макрофагами, Т- и В-лимфоцитами,
нейтрофилами. Эти механизмы лежат в основе развития хронического воспаления. Освежить
знания о патогенезе ревматоидного артрита можно в статье «Ревматоидный артрит: изменить
состав суставов» [3].

Рисунок 5. Патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите. Аутоиммунный

процесс вызывает появление эрозий, синовит (воспаление синовиальной оболочки), разрушение
суставного хряща.

Одним из ингибиторов ФНО является препарат инфликсимаб. Он имеет «человеческую»

и «мышиную» области. Примерно 25% всех аминокислот в составе моноклонального антитела
получены из организма мышей. Это Fab-фрагмент — специфический участок, отвечающий
за связывание с ФНО. Fc-фрагмент белка образуется из IgG1 — антитела человека.

Такое строение связано с механизмом получения препарата. Первоначально синтезируют антитело

к фактору некроза опухолей в организме мыши. Полученный иммуноглобулин специфичен к ФНО
и уже может его обезвреживать, но полностью чужеродные белки вводить в организм пациентов,
конечно, нельзя. Это вызовет активную иммунную реакцию — выработку антител уже против
терапевтических агентов. Поэтому домены мышиного иммуноглобулина заменяют сходными
участками человеческих белков. Антитела, имеющие фрагменты разного происхождения,
10
называются химерными. Фактически, они берут лучшие качества своих предшественников.
Мышиная часть обеспечивает высокую чувствительность к ФНО, а человеческие фрагменты
снижают иммуногенность — вероятность развития иммунного ответа.

Механизм действия инфликсимаба понятен из его строения. Fab-фрагмент молекулы связывает

фактор некроза опухолей, образуя с ним устойчивый комплекс. Такое взаимодействие полностью
блокирует активность цитокина, препятствуя его соединению с мембранными рецепторами p55
и p57. Инфликсимаб «обезвреживает» как растворимую, так и мембраноассоциированную формы
ФНО (рис. 6). В клетках суставов снижается содержание и других провоспалительных факторов —
ИЛ-1, ИЛ-6, монооксида азота.

Рисунок 6. Основные эффекты ФНО и блокирующие его моноклональные антитела

(инфликсимаб и этанерцепт). Мишенями для моноклональных антител являются свободная
и мембраноассоциированная формы фактора некроза опухолей. Лекарства препятствуют
связыванию цитокина с рецептором, благодаря чему снижается активность ревматоидного
артрита.

Немного другую структуру имеет еще один эффективный препарат из группы ингибиторов
ФНО — этанерцепт. В его состав входит внеклеточная часть рецептора к фактору некроза
опухолей. Она «подсоединяется» к человеческому IgG1. Гибридная молекула вступает в жесткую
конкуренцию за свободный ФНО и обезвреживает его до того, как цитокин успевает связаться
с рецепторами и запустить воспалительную реакцию. Дополнительное действие этанерцепта,
которого нет у других ингибиторов ФНО, — это нейтрализация лимфотоксина. Это вещество
тоже относится к провоспалительным цитокинам. Выработка лимфотоксина стимулирует
пролиферативные процессы в суставах. Соответственно, блокировка его действия снижает
активность воспаления при ревматологических заболеваниях.

Ингибиторы ФНО хорошо показали себя не только при лечении ревматоидного артрита, но и при
других аутоиммунных патологиях. Например, у пациентов с болезнью Бехтерева широко
используют новые препараты. Замедление прогрессирования патологии в этом случае очень
важно, так как аутоагрессия направлена на суставные и костные образования позвоночника.
С течением времени болезнь превращает позвоночный столб в «бамбуковую палку» —
монолитное негнущееся образование. Анкилоз развивается постепенно, но неотвратимо.
С каждым годом двигательные возможности больных становятся все более ограниченными.
Применение биологических препаратов позволяет снизить активность воспаления в позвоночнике.
Это замедляет процесс формирования анкилоза.

11
Блокаторы интерлейкиновых рецепторов
В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО,
относятся к провоспалительным цитокинам (рис. 7). Основными представителями этой группы
являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов
дифференцировки, пролиферации и гибели (апоптоза) иммунных клеток, который осуществляется
через соответствующие гены-мишени.

Рисунок 7. Механизм действия интерлейкинов при аутоиммунном воспалении (на примере

ИЛ-6). Цитокин влияет на T- и B-лимфоциты, гемопоэтические клетки, гепатоциты.
Он стимулирует выработку аутоантител В-клетками, а также формирование аутореактивных Т-
клонов, которые непосредственно участвуют в аутоиммунном процессе. Влияние на костный мозг
заключается в стимуляции выработки новых клеток крови — повышается число лейкоцитов
и тромбоцитов. Воспаление сопровождается ответной реакцией клеток печени, появлением
характерных симптомов аутоиммунного заболевания.

Влияние интерлейкинов — один из «спусковых крючков» воспалительного процесса. Поэтому

блокировка их активности улучшает состояние пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
Приостановить работу интерлейкинов можно, если связать их рецепторы — молекулы,
передающие сигнал иммунным клеткам. На этом основан механизм действия моноклональных
антител из группы ингибиторов интерлейкиновых рецепторов.

Тоцилизумаб — это препарат, который блокирует работу ИЛ-6. Рецептор этого вещества состоит
из двух компонентов — мембранного ИЛ-6R (α-цепь) и гликопротеина g130 (β-цепь). Мембранная
часть рецептора связывается с ИЛ-6, образуя устойчивый комплекс. Вместе они активируют
компонент g130, вызывая изменение его структуры (гомодимеризацию). Образуется рецепторный
комплекс из двух молекул g130, который в свою очередь активирует JAK1-киназу. Этот фермент
запускает каскад реакций в клетке, который приводит к появлению биологического эффекта

12
цитокина — развитию воспаления. В некоторых случаях ИЛ-6 связывает не мембранная,
а растворимая форма α-цепи (рис. 8). Механизм действия рецептора при этом не меняется.

В основе работы тоцилизумаба лежит конкуретное ингибирование. Сигнальные молекулы активно

связываются с моноклональным антителом. Вакантное место занято — интерлейкин не может
образовать комплекс с рецептором, а значит, он не способен активировать процесс воспаления.

Рисунок 8. Механизм действия тоцилизумаба. Препарат связывает растворимые и мембранные

рецепторы ИЛ-6, блокируя передачу сигналов.

Тоцилизумаб считается одним из самых безопасных препаратов, входящих в группу

моноклональных антител. Это позволяет применять его при ювенильном идиопатическом артрите,
который возникает в возрасте до 16 лет. Дети особенно остро реагируют на токсические
воздействия, поэтому препараты, которые используют при их лечении, должны иметь
минимальное число побочных реакций. Применение тоцилизумаба позволяет достигнуть
необходимого эффекта лечения, не вызвав тяжелых осложнений.

Анти-B-клеточная терапия
Одними из главных элементов, участвующих в аутоиммунном воспалении, являются В-
лимфоциты. Именно они вырабатывают аутоантитела, которые связываются со здоровыми
клетками организма. Образовавшийся комплекс антитела и аутоантигена атакует система
комплемента или цитотоксические лимфоциты. Этот процесс лежит в основе воспалительной
реакции при таком ревматическом заболевании, как системная красная волчанка.

Препараты из группы анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб и белимумаб) блокируют

активность В-лимфоцитов путем связывания их мембранных молекул CD20. Эти вещества есть
только у определенных категорий В-клеток. Они специфичны для пре-В-лимфоцитов и зрелых В-
лимфоцитов. CD20 нет у стволовых элементов и про-В-клеток, из которых будут образовываться
новые лимфоцитарные элементы. Мембранные молекулы данного типа не содержатся
и у плазматических клеток, которые вырабатывают иммуноглобулины.

Благодаря этой особенности белок CD20 является идеальной «жертвой» для биологических
препаратов. При «выключении» его активности не нарушается ни образование новых лимфоцитов,
ни выработка нормальных антител. Одним из лекарств с таким механизмом действия является
ритуксимаб. Моноклональное антитело связывается с молекулой CD20. Это приводит к запуску

13
иммунологических реакций по отношению к B-лимфоцитам, которые обеспечивают разрушение
(лизис) этих клеток (рис. 9).

Рисунок 9. Механизм работы ритуксимаба. Fab-фрагмент моноклонального антитела

связывается с CD20 на поверхности B-лимфоцита. Это запускает лизис клетки, который может
осуществляться несколькими путями: через систему комплемента, программу апоптоза или
агрессию натуральных киллеров и макрофагов.

Анти-Т-клеточная терапия
Блокировка действия Т-лимфоцитов возможна благодаря особенностям их активации. Чтобы Т-
лимфоцит вступил в аутоиммунный процесс и связался с антигеном, он должен получить два
сигнала от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Первый сигнал обеспечивает распознавание
специфического аутоантигена Т-клеточными рецепторами. Второй сигнал — это
неспецифический процесс связывания мембранных молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК
с рецептором CD28 лимфоцита. Сочетание этих взаимодействий вызывает активацию Т-клеток,
которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Это и есть
основной вклад Т-лимфоцитов в аутоиммунный процесс.

Знания о механизме активации Т-клеток использовали при разработке моноклональных антител.

Основной представитель анти-Т-клеточных агентов — это абатацепт. Препарат представляет
собой белок, состоящий из двух частей. Специфическая часть образована молекулой CTLA-4
(антиген 4 цитотоксических лимфоцитов). Неспецифическая область — это Fc-фрагмент
человеческого иммуноглобулина G1.

Воздействие абатацепта направлено как раз на неспецифический (костимулирующий) сигнал.

Компонент CTLA-4 связывает белки CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих
клеток. Рецептор лимфоцита CD28 уже не может взаимодействовать с ними, из-за чего активация
Т-клетки не завершается (рис. 10).

14
Рисунок 10. Механизм действия абатацепта. Абатацепт модулирует иммунный ответ через
связывание с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Это препятствует связыванию
CD80/CD86 с CD28 T-клеток, то есть активация Т-клеток отменяется через блокировку
костимуляции.

Не всё так просто: возможные проблемы при использовании моноклональных антител

Препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической
практике. Однако назначают их далеко не всем — не каждому первому и даже не каждому
второму пациенту. Главным ограничением, с которым сталкиваются врачи и больные, является
действительно «заоблачная» стоимость препаратов этой группы. Ревматические заболевания
нельзя вылечить за неделю или месяц — они требуют многолетнего (или даже пожизненного)
использования терапии. Поэтому при подборе лекарственного средства важна не только его
эффективность, но и цена.

Например, одна пачка метотрексата стоит примерно 200 рублей. Цена упаковки инфликсимаба —
около 43 тыс. рублей. Разница очевидна. За год лечения метотрексатом даже в максимальной
дозировке пациент потратит на лекарство 1–2 тыс. рублей (в зависимости от фирмы-
производителя, схемы лечения и стоимости препарата в местных аптеках). Цена годовой терапии
инфликсимабом составляет примерно 700 тыс. рублей. Понятно, что самостоятельно обеспечить
себя этим лекарством сможет только очень ограниченная группа пациентов.

Поэтому лечение ревматических заболеваний проводят по строгим алгоритмам. При выявлении

патологии пациенту назначают базисный препарат. К примеру, при ревматоидном артрите
основным лекарством, вероятнее всего, станет метотрексат. Добавлять моноклональные антитела
к стандартной схеме лечения врачи будут только в исключительных случаях. В России их считают
препаратами резерва — дополнительными средствами, которые стоит «оставить на потом», даже
несмотря на высокую эффективность. Так, если выраженность симптомов не снижается долгое
время (как минимум 6 месяцев!), к метотрексату могут добавить биологический препарат.
Базисная терапия при этом не отменяется.

Если заболевание изначально имеет высокую активность, быстро прогрессирует и сопровождается

внесуставными осложнениями, то больному сразу могут назначить комбинированное лечение
базисными средствами и моноклональными антителами. Это связано с тем, что лучше всего
биологические препараты работают именно в «остром периоде», когда выраженность симптомов
максимальная. Кроме того, эффект от их использования наблюдается быстрее. Лечение

15
инфликсимабом дает результаты уже через 2–4 недели, тогда как метотрексат «включается
в работу» только через несколько месяцев.

Использование биологических препаратов допустимо в тех случаях, когда к базисным средствам

у пациента развивается непереносимость. Больные испытывают тяжелое побочное воздействие
лекарства, которое еще сильнее ухудшает их состояние. Применение препаратов с другим
механизмом действия, в том числе и моноклональных антител, позволяет минимизировать
побочные эффекты.

Назначение и реализация биологических препаратов контролируется государством. Многие

средства из группы моноклональных антител (инфликсимаб, этанерцепт, тоцилизумаб,
голимумаб) входят в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».
В соответствии с ним формируется список лекарств, которые поступают в стационары по всей
России. Конечно, биологические препараты сегодня есть далеко не в каждой больнице. Обычно
их используют в региональных центрах или специализированных стационарах.

При неспособности обеспечить себя лекарствами пациенты получают инвалидность и проходят

терапию за счет государства. Это право закреплено в действующей «Программе государственных
гарантий оказания бесплатной медицинской помощи». Лечение биологическими препаратами
предоставляется при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, СКВ, дерматополимиозите,
ювенильном артрите и других заболеваниях. При этом врачи должны определить четкие
показания к назначению того или иного средства. Получить дорогостоящее лечение довольно
сложно — нужно пройти полное обследование, собрать документы. Однако предоставление
государственной квоты для многих пациентов является последним шансом на полноценную
жизнь.

Другая сложность, с которой можно столкнуться при использовании биологических

препаратов, — это побочные реакции. Параллельно с накоплением данных об эффективности
использования лекарств выявляют все новые нежелательные эффекты от их применения. Большая
часть таких реакций связана с процессом иммуносупрессии. Подавляя активность иммунных
клеток, моноклональные антитела снижают защитную функцию организма. В первую очередь
страдают противоинфекционный и противоопухолевый иммунитеты.

Парадоксально, но применение новых лекарств против аутоиммунитета может вызвать острые

аутоиммунные реакции. Все биологические препараты представляют собой белковые молекулы,
которые в той или иной степени чужеродны для организма. Поэтому при проникновении
терапевтических агентов в тело больного иммунитет может распознать их как антигены.
Появляется активный иммунный ответ — вырабатываются антитела уже против компонентов
препарата.

Аутоиммунные синдромы, спровоцированные введением лекарства, обычно представлены

васкулитами, СКВ, антифосфолипидным синдромом, псориазом. Высокой иммуногенностью
обладает инфликсимаб, в составе которого есть чужеродные мышиные фрагменты. Менее активно
провоцируют иммунитет полностью «человеческие» препараты. Но даже при их применении есть
высокий риск развития побочных аутоиммунных реакций. Чтобы устранить эти нарушения,
необходимо скорректировать схему лечения больного. В нее включают дополнительные
иммуносупрессоры, которые будут подавлять осложнения. Возможно, поэтому комбинации
биологических препаратов с базисными лекарствами часто более эффективны, чем изолированная
терапия, пусть даже и самыми новыми средствами.

Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр

лекарств, применяющихся в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов
и их место в ревматологии будет зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще
16
предстоит провести. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических
моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным
воспалением.

- Физиотерапевтические методы ультразвук с гидрокортизоном, диадинамик.

- Санаторно-курортное лечение не увлекаться на фоне санаторного лечения тяжелейшие
обострения.

17