Тема 7.

Организация деятельности по валидации производственных

процессов и квалификации оборудования и вспомогательных систем на
предприятиях-субъектах фармацевтического рынка
Задача лекции: предоставление теоретических знаний, необходимых для
разработки и проведения валидации производственных процессов и
квалификации оборудования и вспомогательных систем.

План лекции
7.1 Основы квалификации и валидации
7.2 Виды валидации и квалификации. Общие требования
7.3 Валидация аналитических методик
7.4 Валидация очистки
7.5 Валидация компьютеризированных систем

Надлежащая производственная практика (GMP) – мероприятия по

обеспечению качества продукции, благодаря которому достигаются
соответствующая организация производства и стандарты определенного
качества с учетом предполагаемого характера использования этих препаратов и
требований, оговоренных в выданном разрешении на торговые операции с
такой продукцией. Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество
закладывается в процесс изготовления продукции, а не только проходит
проверку в готовом продукте. Валидация и квалификация составляют именно
тот раздел правил GMP, благодаря которому обеспечивается контроль как за
состоянием технологических систем, оборудования и процессов, так и за
порядком проведения испытаний, что позволяет выпускать неизменно
качественную продукцию.
Впервые слово «validation» появилось в английском письменном языке в
середине XVII века. В Англии, например, прообраз валидации поставки
материалов был описан в отчете Лондонского аптечного общества от 1832 г. в
виде «комитета по рассмотрению различных вопросов», который собирался

1
каждую пятницу, чтобы подтвердить качество сырья, поставленного на
предыдущей неделе. Валидация фармацевтического процесса была впервые
введена в США в середине 70-х годов прошлого века, т.к. в первых текстах
правил GMP (60-е годы) этот раздел отсутствовал. Руководство СТ-Н МЗУ 42-
4.0: 2016 дает такое определение валидации – действия, которые в соответствии
с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что
определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или
система действительно дают ожидаемые результаты [1].

7.1Основы квалификации и валидации

Нормативная база. Принципы и правила GMP являются обязательными

для всех стран - членов PIC/S, в том числе и в Украине. Руководства по GMP
определяют минимальные нормы квалификации и валидации, которым должны
четко придерживаться производители (табл. 7.1).
Таблица 7.1
Руководства по GMP
Международные организации
ВОЗ WHO Надлежащая производственная практика для медицинских
продуктов: основные принципы/ Серия технических докладов- 2011.
- № 961 (раздел 4 4).[2]
PIC/S PIC/S - Руководство по Надлежащей производственной практике для
медицинских продуктов (PE-009-12) (приложение 12) [3]
ICH ICH Q7A «Руководство по Надлежащей производственной практике
для активных фармацевтических ингредиентов» (приложение 12) [4]
Региональные организации
ЕС Директива 2001/83/EC [5]
Директива 2003/94/EC [6]
Правила, регулирующие ЛС в Европейском Союзе. Том 4. Правила
ЕС по надлежащей производственной практике ЛС для человека и
2
 применения в ветеринарии (приложение 15) [7]
Национальные организации
Украина Руководство СТ-Н МЗУ 42-4.0: 2016 «Лекарственные средства.
Надлежащая производственная практика» (приложение 12) [1]
СТ-Н МЗУ 42-3.5: 2016 «Лекарственные средства. Валидация
процессов » [8]
Процесс валидации предполагает создание документально оформленной
доказательной базы, которая с высокой степенью убедительности
подтверждает, что тот или иной запланированный процесс будет неуклонно
способствовать достижению намеченных конкретных результатов. Валидация
проводится по результатам аналитических испытаний, параметрам
эксплуатации оборудования и технологических систем, например, подачи
воздуха, воды и пара, а также по характеристикам таких процессов, как
производство, санитарная очистка, стерилизация, стерильный розлив,
лиофилизация и т.д. Каждый этап изготовления ЛС должен служить
убедительным доказательством того, что процесс его выпуска проходит в
соответствии с намеченным курсом действий. Валидационные испытания
позволяют проверить функционирование тестируемой системы в
предполагаемых экстремальных условиях ее эксплуатации с тем, чтобы
убедиться в сохранении управляемости этой системы. В рамках системы
управления рисками для качества, решения по объему и степени квалификации
и валидации должны быть основаны на обоснованной и документированной
оценке рисков объектов, оборудования, процессов.
В соответствии с требованиями GMP валидации подвергаются:
 технологический процесс (в т. ч. отдельные, в первую очередь
критические, т. е. влияющие на качество ЛС стадии/операции);
 методики очистки (оборудования, помещений, материальных линий и
пр.);
 методики контроля полноты очистки;

3
  аналитические методики контроля качества, методики контроля
микробиологической чистоты/стерильности ЛС (которые не описаны в
Фармакопеях или существенно отличаются от фармакопейных);
 компьютеризированные системы.
Валидация необходима при:
 внедрении новых средств производства, контроля качества, систем
обеспечения производства;
 внедрении новых лекарственных средств;
 изменении в средствах производства, системах обеспечения, технологии,
методиках;
 периодической проверке функционирования. [9]
7.2 Виды валидации и квалификации. Общие требования
В отношении технологических процессов выделяют следующие виды
проведения валидации (табл. 7.2).
Таблица 7.2
Виды проведения валидации
Перспективная Валидация процесса, которая должна быть завершена до
валидация начала производства готовой продукции, предназначенной
(prospective для реализации.
validation) С помощью установленного процесса (используя
компоненты, соответствующие спецификации) можно
изготовить ряд серий готовой продукции при рутинных
условиях. Количество выполненных производственных
циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным
для оценки качества. Серии, изготовленные для валидации
процесса, должны быть такого же размера, что и серии,
которые планируются для промышленного производства.
Если предполагается продажа или поставка серий,
изготовленных при валидации, то условия, при которых они

4
 изготовлены, должны полностью соответствовать
регистрационному досье и требованиям GMP, включая
удовлетворительный результат валидации.
Сопутствующая Валидация, которая проводится в ходе серийного
валидация производства продукции, предназначенной для продажи.
(concurrent Проводится аналогично перспективной во время серийного
validation) производства, если оно не было валидировано ранее. При
сопутствующей валидации обязательно проведение всех
стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации
процессов и аналитических методов.
Повторная Проведение повторных мероприятий по валидации,
валидация частично или в полном объеме.
(ревалидация) Повторная валидация проводится:
(re-validation)  в плановом порядке в сроки, устанавливаемые
предприятием в Отчете о проведении валидации;
 до возобновления производства в случаях изменения
документации и/или условий производства (замены или
ремонта оборудования, переоборудования
производственных помещений и/или вспомогательных
систем — отопительной, вентиляционной,
кондиционирования и др.), которые могут повлиять на
качество полупродукта и готового продукта;
 при выявлении нерегламентированных отклонений при
проведении технологического процесса.
Для эффективной процедуры валидации фармацевтическому
предприятию следует:
 представлять весь производственный процесс (аппаратно-
технологическую схему) целиком;
 установить соответствующим образом требования к оборудованию
(системам, помещениям) и произвести закупку;
5
  ·установить соответствующим образом оборудование (инженерные
системы или помещения), провести (или проверить)
пусконаладочные работы;
 ·изучить в действии валидируемый процесс (в определенном
объеме) и установить приемлемый для обеспечения нужных
результатов мониторинг (рутинные контрольные точки).
В зависимости от ситуации фармацевтическое предприятие может
выбрать один из нижеперечисленных видов валидации (табл. 7.3).
Таблица 7.3
Выбор одного из типов валидации
Повторная
Перспективн
Сопутствующ валидация
Валидируемые объекты ая
ая валидация (ревалидаци
валидация
я)
Новое производство/линия/
+
оборудование
Отремонтированное
оборудование/помещение/сис +
темы (невалидированное)
Отремонтированное
оборудование/помещение/сис + +
темы (ранее валидированное)
Действующее
оборудование/помещение/сис +
темы (невалидированное)
Действующее
оборудование/помещение/сис +
темы (ранее валидированное)

6
 Процесс валидации проходит в 3 этапа:
I этап – (по мнению экспертов до 90% данных по валидации) относится к
дизайну (проекту, разработке) процесса. Включает в себя разработку прописи
процесса, масштабирование (полупромышленные серии, биосерии, первичные
серии), оценку рисков для выявления критических характеристик материалов и
параметров процесса, технологический регламент, исследование возможности
процесса.
II этап – валидация процесса. Должно быть подготовлено
полномасштабное (коммерческое) производство (помещения, оборудование,
кадры и т.п. Количество валидационых циклов должно быть обосновано с
учётом управления рисками для качества ICH Q9 [10]. Протокол валидации
процесса должен быть подготовлен с учетом критических показателей качества,
критических параметров процесса и соответствовать критериям приемлемости.
Критические характеристики состава и параметры процесса, как правило,
определяют посредством оценки степени, с которой их изменения могут
повлиять на качество препарата. Это требует проведения в ходе валидации так
называемых провокационных исследований для получения ситуации
«наихудший случай», что дает возможность управлять рисками для качества.
III этап – продолжающаяся верификация процесса, которая включает:
периодический обзор тенденций, анализ изменений, отклонений, брака,
периодический отбор и анализ проб, мониторинг процесса на линии.
Документация валидации. Всю деятельность по валидации следует
планировать, сопровождать документально и отчитываться по проведенной
работе (табл. 7.4). Ключевые элементы программы валидации следует четко
определить и задокументировать в валидационном мастер-плане (Validation
master plan - VMP) или соответствующих документах. Валидационный мастер-
план должен быть обобщающим документом, лаконичным, точным и четким. В
случае больших проектов может возникнуть необходимость составления
отдельных основных планов валидации. Перед проведением валидации
составляется валидационный протокол. На основании действий, проведенных в

7
соответствии с протоколом и полученных результатов, руководитель
валидационной группы составляет отчет о проведении валидации.
Таблица 7.4
Документация валидации
Валидационный документ, который описывает философию, стратегию и
мастер-план методологию предприятия по проведению валидации.
Валидационный мастер-план обобщает концепцию
предприятия в отношении валидации, определяет
ответственность персонала, устанавливает перечень
объектов, подлежащих валидации, периодичность
проведения и требования к документальному оформлению
валидации. Объекты и объем валидации, определенные в
валидационном мастер-плане, устанавливаются на
основании всестороннего анализа рисков, целью которого
является защита потребителя от использования
некачественной продукции. Валидационный мастер-план
составляется на основании нормативных требований и с
учетом специфических особенностей предприятия.
Валидационный мастер-план должен содержать:
- цель проведения валидации;
- организационную схему деятельности по валидации;
- перечень всех помещений,систем,оборудования и
процессов, подлежащих квалификации/ валидации;
- форму документации, которую следует использовать для
протоколов и отчетов;
- планирование и график выполнения работ;
- контроль изменений;
- ссылки на существующие документы..
Валидационный документ, в котором описывается предмет
протокол квалификации/валидации, конкретная методика выполнения
8
измерений валидационных испытаний (или делается ссылка на такую
методику), приводятся критерии приемлемости,
перечисляются средства измерительной техники, которые
должны использоваться, приводится состав валидационной
группы.дается форма представления результатов
валидационных испытаний, форма выводов или заключений
по результатам проведения квалификации и/или валидации
Отчет по документ, в котором описываются результаты
валидации непосредственно произведенных валидационных
испытаний, вычислений и выполненных расчетов,
формулируются выводы и рекомендации. В нем дается
оценка отклонениям и несоответствиям, если таковые
обнаружены, а также формулируются рекомендации по их
устранению.
Организационная структура всей деятельности по валидации
Учитывая, что объем валидационных работ достаточно велик,
рационально, чтобы на предприятии была сформирована Комиссия по
валидации. Ее задачи отличаются от целей комиссии по качеству. Все
валидационные испытания должны быть связаны между собой. Поэтому
нецелесообразно создавать несколько комиссий по валидации. Комиссия
должна иметь сформулированные задачи и соответствующие полномочия.
Основное задание — управление работами по валидации.
Для каждого объекта должна быть сформирована валидационная группа,
внутри которой следует обеспечить четкое распределение функций.
Необходимо определить, чем будет заниматься каждый член группы,
изакрепить это документально. В ряде случаев требуется привлечение внешних
специалистов или других сотрудников компании, не включенных в
валидационные группы. Однако нужно помнить, что ответственность за
проведение квалификации и валидации всегда лежит на самом предприятии, а
не на аутсорсинговых специалистах. Первой задачей валидационных групп
9
является подготовка к испытанию (составление протоколов испытаний, форм,
определение методик, определение критериев приемлемости, осуществление
технической и организационной подготовки, планирование этапов и т.д.).
Также в их компетенции — проведение испытаний, документирование таковых,
фиксирование отклонений, изменений, невыполнений, несоответствий.
Наконец, валидационные группы должны заниматься интерпретацией
результатов, их оформлением и анализом, подготовкой выводов и
рекомендаций, составлением отчета. Обязанности персонала, задействованных
в валидационных испытаниях представлены в табл. 7.5.
Таблица 7.5
Обязанности персонала, ответственного за валидацию
Начальник • Готовит ежегодный план работы по валидации;
Комиссии по • Определяет стандарты и документы, которым должны
валидации соответствовать процессы и оборудование валидируемого
подразделения;
• Осуществляет текущий контроль за работой комиссии и
способствует ей в работе;
• Анализирует результаты проверки и совместно с
комиссией разрабатывает меры по их устранению;
• Собирает и анализирует протоколы валидационных
измерений, необходимые для составления отчета по
валидации.
Члены • Получают указания от главы комиссии относительно
комиссии по целей валидации и подразделения, проверяется;
валидации • Участвуют в проведении валидационных измерений;
• Оформляют протоколы валидационных измерений;
• Фиксируют замечания и недостатки, которые были
выяснены в процессе валидации;
• Участвуют в обсуждении и согласовании
валидационных отчета и акта заседания комиссии.
10
Руководитель • Согласовывает валидационный мастер-план и график
проверяемого проведения валидации, информирует сотрудников
подразделения подразделения о ее проведении;
• Обеспечивает необходимым сырьем и
вспомогательными материалами на период проведения
валидации;
• Обеспечивает подготовку оборудования и помещений к
проведению валидации;
• Обеспечивает присутствие персонала необходимой
квалификации для выполнения технологической операции и
обслуживание оборудования;
• Обеспечивает выполнение плана мероприятий по
устранению недостатков выявленных в процессе валидации.
Одним из возможных практических подходов, позволяющих прописать
распределение обязанностей в валидационных группах, является составление
матрицы ответственности персонала (табл. 7.6).
Таблица 7.6
Матрица ответственности в отношении
документального оформления валидационных испытаний
№ Валидационн Ответственн Разработчи Лица, Лица, Лицо,
ая ый за ки проверяю согласовываю утвержда
документаци документ щие щие документ ющее
я (по документ документ
видам/группа
м
испытаний)
1 Основной
план
валидации
(валидационн
ый мастер-
план)
2 Протоколы IQ
«чистых»
помещений
3 Отчет IQ
«чистых»
помещений
11
4 Протоколы IQ
технологическ
ого
оборудования
Квалификация. Квалификация должна рассматриваться как часть
жизненного цикла единицы оборудования или системы. Для этого необходимо
обеспечить поддержание надежной стратегии контроля не только технического
состояния объекта, но и показателей качества продукта, вариабельность
которых зависит от работы оборудования. Это позволит сохранить уверенность
в пригодности оборудования ти возможности его использования для
изготовления лекарственных средств на протяжении всего жизненного цикла.
Для достижения этой цели следует наладить систему статистического
управления процессами (SPC – Statistical Process Control), оценивать
накапливаемые данные в Обзорах качества и ежегодно, на основании этого,
делать заключение о пригодности (валидности) используемых систем и
оборудования.
Квалификационные мероприятия должны учитывать все этапы, начиная с
начальной разработки технического задания пользователем до конца
использования оборудования, установки, полезности или системы.
Квалификация является первым этапом проведения валидационных
работ. Для получения доказательства, что процесс производства действительно
приводит к ожидаемым результатам, необходимо сначала провести
квалификацию всего, что обеспечивает этот процесс и связано с его
проведением (помещения, оборудование, инженерные системы обеспечения
производства и др.) (табл.7.7) [9].
Таблица 7.7
Объекты и системы, подлежащие квалификации
Помещения  производственные, в первую очередь «чистые»
помещения;
 контроля качества, включая помещения контроля
микробиологической чистоты или стерильности ЛС;

12
  хранения
Основное  технологическое;
оборудование  контрольно-аналитическое;
 компьютеризированные системы
Системы  воздухоподготовки;
обеспечения  подготовки и распределения воды для
производства фармацевтических целей;
 получения и подачи пара;
 сжатого воздуха и др.
 сжатых газов и пр.

В зависимости от планирования и организации работ по проведению

квалификации возможно совмещение, например, квалификации систем
воздухоподготовки с квалификацией чистых помещений, оборудования для
получения воды очищенной с системой ее распределения внутри производства
и пр. Методически работы по квалификации состоят из следующих этапов
(табл. 7.8) [7, 11, 12]. Стадии, либо этапы проведения квалификационных работ,
могут быть совмещены (например, стадия IQ со стадией OQ, стадия PQ с
валидацией процесса).
Таблица 7.8
Этапы квалификации
Спецификации Спецификация оборудования, систем должны быть
требований определены в URS и/или функциональной
заказчика (User спецификации. Обычно URS составляется
Requirement потребителем, иногда – поставщиком оборудования,
Specification – URS) системы, или третьим лицом – консультирующей
Функциональная организацией. Составленный URS должен быть
спецификация рассмотрен и проверен менеджерами объекта,
(Functional Design персоналом отдела управления качеством и контроля

13
Specifications – FDS) качества, ответственными за валидацию, производство,
обслуживание обеих сторон (поставщика и
потребителя).
Проектная Детальное описание технических и программных
спецификация составляющих системы для ее конструирования,
(Detailed Design монтажа и дальнейшей эксплуатации и обслуживания.
Specifications – DDS)
Квалификация документальное подтверждение того, что
проекта производственные помещения, оборудование или
(Design Qualification – системы правильно спроектированы
DQ) (сконструированы) для надлежащего ведения
производственного процесса
Заводские После окончания изготовления оборудования на
приемочные заводе-производителе в цехе заводских испытаний по
испытания предварительно разработанной и согласованной с
(Factory Acceptance потребителем методике FAT проводится FAT-
Test– FAT). тестирование, во время которго оборудование
Испытания на месте проходит проверку по всем параметрам, описанным в
установки объекта URS/или функциональной спецификации. FAT может
(Site Acceptance быть дополнено исполнением SAT после получения
Testing – SAT). оборудования на производственном участке. Выводы и
протоколы SAT считаются дополнительными
документами IQ и OQ. Протоколы SAT являются более
значимыми подтверждающими документами, чем
протоколы FAT. Для оптимизации процесса
тестирования и исключения повторения одних и тех же
процедур зачастую SAT, IQ, OQ объединяют и
проводят их одновременно.
Квалификация документальное подтверждение того, что монтаж
монтажа помещений, систем и оборудования (установленных
14
 (Installation или модифицированных) выполнен в соответствии с
Qualification – IQ) утвержденным проектом, рекомендациями
производителя и/или требованиями пользователя.
Квалификация документальное подтверждение того, что помещения,
функционирования системы и оборудование (установленные или
(Operational модифицированные) функционируют в соответствии с
Qualification – OQ) предъявляемыми требованиями во всех
предусмотренных режимах работы. Обычно эти
режимы охватывают верхний и нижний допустимый
диапазоны для установленных параметров
Квалификация документальное подтверждение того, что помещения,
эксплуатационных системы и оборудование при совместном
свойств использовании работают эффективно и с
(Performance воспроизводимыми показателями в соответствии с
Qualification – PQ) утвержденными требованиями и характеристиками
технологического процесса.

Международное общество фармацевтического инжиниринга1

(International Society for Pharmaceutical Engineering —ISPE) [11, 12] приводит
следующую схему проведения работ по квалификации (рис. 7.1).
Последовательно проводимые стадии квалификации после того, как
оборудование или система (объект квалификации) создана, связаны с
информацией, полученной при планировании и создании системы (нисходящая
ветвь схемы). Кроме того, они могут совмещаться с испытаниями оборудования
или системы у производителя (поставщика) FAT, или испытаниями, которые
проводятся у заказчика, т. е. на месте использования оборудования SAT.

1
Международное общество фармацевтического инжениринга (ISPE) —крупнейшая в мире
ненекоммерческая ассоциация, состоящая из 18000 организаций из более чем 90 стран всего
мира,задачей которой является разработка гармонизированных стандартов в области
фармацевтической разработки и производства безопасных, эффективных фармацевтических и
биологических ЛС. Основана в 1980 г., штаб-квартира и учебный центр в США.
15
Объем, приоритетность и глубина проведения квалификационных работ,
естественно, будет зависеть от степени потенциального влияния данного
оборудования или системы на качество выпускаемой продукции [9].

Рисунок 7.1. V-cхема проведения работ по квалификации

7.3. Валидация аналитических методик
Аналитический контроль ЛС или отдельных ингредиентов необходим для
того, чтобы гарантировать их безопасность и эффективность в течение всего
срока годности, включая хранение, распределение и использование. Такой
контроль необходимо проводить в соответствии с АНД, устанавливающей
требования к качеству препарата. В соответствии с требованиями GMP все
методики, которые включены в АНД, а также те, что используются для
контроля качества ЛС на всех этапах их производства должны проходить обяза-
тельную валидацию. Отделы контроля качества в своей работе также должны
руководствоваться принципами надлежащей практики контроля качества ЛС
GCLP [13]. Специфика проведения валидации аналитических методик описана
в документах ВОЗ, ICH, ЕМА, ведущих мировых фармакопеях,
Государственной Фармакопее Украины (табл. 7.9) [13-19].
16
 Таблица 7.9.
Нормативные требования по проведению валидации аналитических
методик
ВОЗ Руководство ВОЗ по надлежащей практике для фармацевтических
лабораторий по контролю качества [13]
Руководство по валидации аналитических процедур, используемых в
экспертизе фармацевтических веществ [14]
Международная фармакопея 6-е издание, 2016 [15]
ICH ICH Руководсто «Валидация аналитических процедур (Q2) [16]
ЕС Европейская фармакопея 9-е издание, 2017 [17]
CPMP/ICH/381/95 Валидация аналитических процедур (Q2) [18]
Украина Государственная Фармакопея Украины 2-е издание, 2016 [19]
Валидация аналитических методик включает в себя:
 выбор и четкое объяснение характеристик, которые должны быть
установлены для данной методики при ее валидации;
 выбор и объяснения критериев допустимости полученных аналитических
характеристик, достижение которых позволит сделать выводы о
надежности аналитической методики;
 проведение валидационных измерений, подтверждающих соответствие
аналитической методики избранным критериям.
Для одинаковых аналитических методик, используемых для определения
одного действующего вещества в различных препаратах (различные АНД),
допускается разработка такой валидационной программы, которая направлена
на критические моменты, имеющие отношение к данным препаратам. В этом
случае может быть проведено только одно валидационное исследование, в
котором учтены все факторы. Такая практика называется «группировка».
В процессе проведения валидации валидационная комиссия проверяет:
 наличие АНД на препарат (за исключением случаев, когда валидация
проводится при разработке АНД);

17
  наличие документации, регламентирующей качество выбранных
реактивов;
 наличие технических паспортов, инструкций по эксплуатации, данных о
плановой поверке для аналитического оборудования, предусмотреного
данной методикой;
 наличие СОП на валидируемую аналитическую методику.
Виды аналитических методик, подлежащих валидации
1. Испытания на подлинность объекта.
2. Испытания для количественного определения содержания
примесей.
3. Испытания для количественного определения активного вещества в
образцах лекарственных субстанций или ЛС, или иного компонента в ЛС.
Валидация аналитической методики имеет целью определение одной или
большего числа из следующих категорий измерений: точности; сходимости;
линейности; диапазона, предела чувствительности; предела количественного
определения; специфичности и устойчивости, конкретное сочетание которых
предопределяется разновидностью того или иного испытания (табл. 7.10).
Таблица 7.10.
Характеристики оценки аналитической методики
Точность Степень соответствия фактического параметра препарата его
(accuracy) расчетному значению. Для измерения точности проводятся
испытания при искусственно создаваемых нагрузках и
определяется степень результативности анализов – пробу,
характеристики которой известны, смешивают с
наполнителями, а фактический параметр препарата
сопоставляют с результатом контрольного исследования.
Точность принято выражать в величине систематической
ошибки или в % погрешности между измеренной и истинной
величиной. Для биологических препаратов точность можно
определить не всегда, так как чистых стандартов просто не
18
 существует. В отношении таких продуктов сравнение
обычно проводится по эталонному препарату, который
параллельно берется в опыт в рамках одного и того же
исследования. Приемлемые результаты контрольного
исследования основаны на технических характеристиках
действительного эталона или на технических
характеристиках соотношения результата анализа пробного
образца и эталона.
Сходимость Степень соответствия между серией измерений, полученных
измерений в итоге контрольного исследования. Эту категорию принято
(precision) выражать в коэффициенте вариации (% CV —
среднеквадратическое отклонение экспериментальных
величин, поделенное на концентрацию анализируемого
вещества). В измерениях принято использовать несколько
типов сходимости, в частности таких, как:
 внутрианалитическая сходимость
(повторяемость), которая может быть выражена в % CV
многочисленных измерений по отдельно взятой пробе за
один прогон теста;
 межаналитическая сходимость (промежуточная
сходимость измерений), позволяющая определить % CV
многочисленных измерений по отдельно взятой пробе,
регулируемым параметрам и свойствам реактивов, анализ
которых проводится за несколько тестовых прогонов на базе
той же лаборатории;
 воспроизводимость служит выражением сходимости
результатов испытаний, полученных разными
лабораториями нередко в рамках совместных исследований и
напрямую не связанных с валидацией испытаний на

19
 промышленном предприятии.
Правильность Способность контрольного исследования сохранять
(robustness) неизменными свои характеристики, несмотря на внесение
искусственных изменений в различные параметры
аналитического метода, показатель надежности
исследования при нормальных условиях его проведения.
Диапазон Максимальная концентрация анализируемого вещества,
(range) которую можно измерить с приемлемой степенью точности и
сходимости. Это верхний предел определения линейности.
Специфичность Способность аналитического испытания измерять
(specificity); содержание анализируемого вещества в пробе в составе
других компонентов, наличие которых в препарате вполне
вероятно. Этот параметр принято измерять при проведении
анализов на идентичность, на содержание ингредиентов и
специфическую активность и на степень чистоты.
Специфичность принято выражать в величине
систематической ошибки или в % погрешности между
измеренной и истинной величиной.
Предел Минимальное количество анализируемого вещества в пробе,
обнаружения которое может быть обнаружено, но с достаточной
(detection limit); точностью не определено в количественном отношении или
в виде концентрации.
Предел Минимальное количество анализируемого вещества в пробе,
количественного которое можно количественно определить с приемлемой
определения сходимостью и точностью измерений, один из параметров
(quantitation аналитических методов определения концентрации
limit) нежелательных примесей в составе ЛС.
Линейность Потенциал контрольного исследования получать результаты
(linearity) испытаний, которые прямо пропорциональны концентрации
анализируемого вещества в пробе. Линейность принято
20
 измерять в виде углового коэффициента линии регрессии и
ее дисперсии или в виде коэффициента смешанной
корреляции (R2) и коэффициента корреляции (R).

Применение аналитических характеристик. Методы, используемые

для контроля фармацевтической продукции могут быть классифицированы
следующим образом:
Класс А: методики, предназначенные для количественного определения
нерасфасованного ЛС или содержания ингредиента в готовой ЛФ.
Класс В: методы, предназначенные для обнаружения и количественного
определения примесей как в ЛС, так и в готовой ЛФ.
Класс С: методы, предназначенные для оценки характеристик готовых
ЛФ, таких как растворение, однородность дозирования.
Класс D: методы, предназначенные для определения подлиности как
расфасованных ЛС, так и отдельного ингредиента в готовой ЛФ.
В таблице 7.11 приведены типичные характеристики, используемые при
проведении валидации аналитической методики. Выбор тех или иных
аналитических характеристик должен быть четко обоснованным и занесен в
валидационные отчет.
Таблица 7.11.
Применение аналитических характеристик
Класс Класс В Класс Класс
А количественные исследование С D
Характеристики
определения пределов
обнаружения
правильность + + - + -
точность + + - + -
Сходимость + + - + -
измерений

21
линейность и + + - + -
диапазон
Специфичность + + + + +
предел - - + - -
обнаружения
предел - + - - -
количественного
обнаружения

7.4. Валидация очистки

Валидация очистки играет важную роль в предотвращении перекрестной
контаминации последовательно производимых ЛС. Нормативные требования к
проведению валидации очистки представленые в руководствах GMP [1-8], а
также Рекомендациях PIC/S PI 006-3 «Валидация: мастер-план монтажа и ква-
лификация эксплуатации нестерильныхе процессов; валидация очистки» [22].
Основная цель валидации очистки заключается в проверке
эффективности процедур очистки и должна гарантировать, что никакие риски
не связаны с перекрестной контаминацей. Контаминантами могут быть сами
остатки продуктов призводства ЛС, моющие / дезинфицирующие средства или
продукты деградации процесса очистки [20, 21]. К наиболее опасным
контаминантам относятся сильно сенсибилизирующие вещества (антибиотики
β-лактамного ряда), биологические ЛС, содержащие живые микроорганизмы,
определенные гормоны, цитотоксические ЛС, другие высокоактивные
вещества. Очень опасной является также контаминация ЛС, предназначенных
для инъекций, а также или принимаемых в больших дозах и/или длительное
время [9]. Валидация очистки включает в себя идентификацию
многочисленных точек отбора проб в производственной линии и определение
допустимых пределов для остатков [20, 21]. Для предотвращения перекрестной
контаминации правила GMP предусматривают следующие технические и/или
организационные меры [9]:
22
  проведение производства в выделенных зонах (обязательно для таких
продуктов, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные препараты,
содержащие живые бактерии, и некоторые другие биологические
лекарственные препараты) или производство по принципу
производственных циклов (кампаний с разделением во времени) с
последующей соответствующей очисткой;
 наличие и организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
 сведение к минимуму риска контаминации, вызываемого рециркуляцией
воздуха;
 хранение защитной одежды внутри помещений, в которых
обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск
перекрестной контаминации;
 применение методов очистки и деконтаминации с известной
эффективностью;
 использование «закрытых систем» производства;
 контроль наличия остатков и применение этикеток, определяющих статус
помещений, оборудования, тары и пр.
Во многих случаях при производстве различных препаратов используется
одно и то же оборудование. Поэтому для предотвращения контаминации
каждого последующего препарата предыдущим или предыдущей серией того
же наименования очень важным является проведение эффективной процедуры
очистки оборудования. В идеале для очистки каждой единицы оборудования
после любого произведенного продукта должен быть использован один
процесс. Однако на практике может потребоваться проведение более чем
одного процесса очистки, что связано с различной химической активностью
действующего и вспомогательных веществ. Если требуется проводить более
одного процесса очистки, то необходимо разработать несколько СОП и
контролировать их выполнение для каждого продукта.
При производстве одного наименования ЛС при переходе от серии к
серии очистка после каждой серии, как правило, необязательна. Однако такие
23
действия необходимо обосновать и установить интервалы времени между
проведением очисток с указанием используемых методов. При переходе к
выпуску другого наименования ЛС проведение очистки оборудования
обязательно, а применяемые процедуры должны быть валидированы.
Валидацию процесса очистки оборудования проводят для каждой
единицы оборудования. Как правило, необходимо проводить валидацию только
процесса очистки поверхностей оборудования, непосредственно
контактирующих с продукцией. Валидацию считают удовлетворительной при
последовательном получении трех положительных результатов.
Можно сгруппировать похожие препараты с учетом их физических
характеристик, состава, дозировки (например, препараты, относящиеся к одной
фармакотерапевтической группе или препараты одного наименования, но
различной дозировки) или процессы и проводить валидацию только для одного
представителя каждой группы. Такая практика, называемая «группированием»
(Bracketing), позволяет не проводить валидацию для каждого отдельного, но
похожего препарата и процесса. Затем можно провести одно валидационное
исследование в условиях наихудшего случая, в котором будут учтены все
значимые критерии, такие как максимальная дозировка активного вещества,
минимально допустимое количество остатков предыдущего продукта и др.
Ревалидацию следует проводить в случаях изменения оборудования,
состава продукта, технологических процессов, процедуры очистки, а также
периодически через определенные интервалы времени.
Очистка оборудования должна проводиться после окончания
производственного цикла в течение времени, установленного в СОП. В
качестве приложения к СОП должен быть приложен образец используемой
заполняемой формы, в которую следует вносить записи о проведении очистки
оборудования. СОП должны находиться на рабочем месте.
Проведение валидации очистки оборудования включает в себя
следующие этапы:
 проведение процесса очистки оборудования;
24
  визуальная проверка чистоты оборудования на отсутствие видимых
загрязнений;
 отбор проб;
 передача проб в химическую и микробиологическую лаборатории
отдела контроля качества;
 заполнение протокола валидации;
 анализ еще двух серий продукта;
 анализ полученных результатов и сравнение их с критериями
приемлемости;
 составление отчета о валидации.
Перед проведением валидации очистки оборудования необходимо
разработать заполняемую форму - протокол валидации процесса очистки,
включающий следующие данные:
 цель процесса валидации;
 полномочия и ответственность за проведение валидации и оценку
ее результатов;
 наименование продукта, после окончания производства которого
будет проводиться валидация;
 описание всего используемого оборудования, включая
вспомогательные устройства, с указанием наиболее трудных для
очистки мест (так называемые «критические зоны»);
 время, прошедшее между завершением технологического процесса
и началом процесса очистки;
 описание процесса очистки оборудования или ссылка на
соответствующую СОП;
 количество последовательно проведенных циклов очистки;
 любые требования к рутинному контролю;
 используемые методики отбора проб или ссылки на них;

25
  используемые аналитические методы с указанием предела
количественного обнаружения, или ссылки на соответствующие
методики или СОП;
 критерии приемлемости, включая обоснование их установления;
 перечень других продуктов, процессов и/или оборудования в случае
применения концепции «группирования»;
 требования к проведению валидации и последующему
мониторингу;
 обучение.
Во время проведения валидации процесса очистки члены группы по
проведению валидации вносят в протокол необходимые данные и полученные
результаты.
После окончания процесса валидации очистки и проведения всех
необходимых анализов должен быть составлен отчет о валидации с описанием
всех отклонений в процедурах очистки или отбора проб по сравнению с
протоколом валидации; всех результатов аналитических испытаний, включая
все наблюдения, сделанные во время валидации; заключения по результатам
испытаний со всеми необходимыми рекомендациями, сделанными на
основании полученных результатов.
Отчет должен быть рассмотрен и согласован сотрудниками тех же
отделов, которые разрабатывали и согласовывали протокол валидации, и
утвержден руководителем предприятия. Процесс очистки оборудования, для
которого доказано его соответствие содержащимся в протоколе валидации
критериям приемлемости, считается валидированным.
Отбор проб и оценка результатов. Отбор проб должен проводиться
после окончания процесса очистки и сушки оборудования в течение времени,
указанного в протоколе валидации. При проведении процесса валидации
очистки оборудования, оно должно быть проверено на наличие остатков АФИ,
вспомогательных веществ, моющих средств методами прямого отбора проб с
повехности либо методом смывов (табл. 7.12).
26
 Таблица 7.12.
Характеристики методов отбора проб для проведения валидации
очистки
Прямой отбор используется для оценки качества очистки тех
проб с поверхностей оборудования, с которыми может
поверхности соприкасаться продукт. Этот метод рекомендуется
(метод мазков) использовать для оборудования, имеющего неровные
поверхности или не дающего возможности получить
образцы методом смыва (мельницы, таблетпресс,
гомогенизаторы).
Метод смывов Используется для оценки эффективности очистки систем, к
(анализ последних которым нет прямого доступа, или частей оборудования,
промывных вод) которые нельзя снимать. Использование этого метода
позволяет проводить отбор проб с большей площади
поверхности, а также для очищаемых на месте систем.
По мнению сотрудников FDA, предпочтительным является прямой метод
отбора проб с поверхности оборудования [23]. Однако, часто использование
каждого из названных выше методов по отдельности не обеспечивает
требуемой надежности результатов. Для надежной оценки равномерности
распределения остатков на поверхности оборудования нужно проанализировать
пробы, полученные методом мазка с поверхности, в сочетании с пробами,
полученными методом смывов. Для получения достоверных результатов
эффективности очистки оборудования возможно провести анализ последнего
конденсата пара, используемого для обработки оборудования, что обеспечивает
достижение труднодоступных мест. Кроме того, возможно использование
метода «плацебо», заключающееся в производстве серий плацебо на
очищенном оборудовании в обычных производственных условиях с
последующим исследованием их на наличие загрязнений.
Для продуктов с высоким содержанием микроорганизмов, например
мазей или кремов, требуется проведение микробиологических испытаний.
27
Кроме того, на содержание микроорганизмов следует испытывать
оборудование с конструкцией, в которой легко удерживается и застаивается
вода (шаровые клапаны, соединения труб).
Важным вопросом является оценка эффективности процедур очистки
в отношении удаления остатков моющих средств. Моющие средства не
входят в состав продукта. Они предназначены только для облегчения
проведения очистки оборудования и не должны оставаться на оборудовании
после последней промывки, поэтому требуется установить допустимые
пределы содержания моющего средства после очистки, для чего необходимо
знать их состав. Желательно получать данные от поставщиков о любых
критических изменениях в составе моющего средства. В идеальном случае
остатки моющих средств не должны быть обнаружены. Во время проведения
валидации процесса очистки необходимо учитывать способность моющего
средства к разложению.
Если полученные результаты не соответствуют критерию приемлемости,
не следует вторично проводить валидацию очистки. Необходимо еще раз
оценить эффективность процесса очистки, работу операторов, используемое
оборудование для оптимизации процесса очистки. Перед проведением
вторичной валидации необходимо откорректировать процесс очистки (моющие
средства, температура жидкости для промывки, операции очистки),
модифицировать оборудование и/или провести переподготовку операторов.
Установление пределов содержания остатков продуктов (критерии
приемлемости). Предприятие само должно установить допустимые пределы
содержания остатков продуктов (критерии приемлемости), принимая во
внимание используемые вещества и их терапевтическую дозу. Их значения
должны быть обоснованными, достижимыми и поддающимися проверке.
К установлению пределов может быть применен любой из следующих
подходов:
 проведение валидации очистки для каждого из выпускаемых препаратов,

28
 группирование препаратов и выбор препарата, представляющего
«наихудший случай»,
 группирование препаратов по группам риска (например, легкорастворимые
препараты, препараты со сходной активностью, высокотоксичные
препараты, а также препараты, которые трудно обнаружить).
Согласно рекомендациям PIC/S [22] допустимое количество остатков
препарата должно соответствовать следующим критериям:
 в максимальной суточной дозе препарата может содержаться не более 0,1 %
средней терапевтической дозы любого произведенного перед ним препарата,
 в препарате не должно содержаться более 10 ppm (particle per million)
любого другого препарата,
 после завершения процедур очистки на оборудовании не должно быть
видимых следов. Необходимо определить концентрацию, при которой
становятся видимыми наиболее активные ингредиенты, посредством
проведения исследований при известном загрязнении,
 предел содержания для определенных ингредиентов, являющихся
аллергенами (пенициллины, цефалоспорины) или сильнодействующими
веществами (некоторые стероиды и цитотоксины), должен быть ниже
предела обнаружения, установленного с помощью самых современных
аналитических методов. На практике это может означать, что для их
производства следует использовать специально предназначенные
помещения и оборудование.
7.5. Валидация компьютеризированных систем
Немаловажной составляющей любого производства в современном мире
являются компьютеризованные системы, управляющие производственными
процессами, поскольку они содержат важную информацию. Именно этим обус-
ловлена необходимость проведения валидации компьютеризованных систем.
Требования к валидации компьютеризированных систем содержатся в
руководствах ВОЗ, PIC/S, ISPE (табл.7.13) [24-26].

29
 Таблица 7.13.
Нормативные требования по проведению валидации
компьютеризированных систем
ВОЗ WHO TRS 937, 2006 Валидация компьютеризированных систем [24]
ISPE GAMP2 5 Руководство по валидации автоматизированных систем
2011 [25]
PIC/S PIC/S PI 011-3 Надлежащая практика для автоматизированных
систем в регулируемых средах "GXP" [26]
Объем мероприятий, проводимых при валидации компьютеризированных
систем, определяется с учетом оценки рисков процесса для качества продукта,
сложности системы и стандартности/нестандартности используемого
оборудования, технологий, программного обеспечения.
В соответствии с GAMP компьютеризированные системы
подразделяются на 5 категорий:
 системное программное обеспечение (ПО);
 микропрограмма (ПО в аппаратных устройствах);
 ПО, готовое для использования;
 конфигурируемое ПО;
 самостоятельно разработанное специальное ПО.
В зависимости от того, к какой из категорий относится программный
продукт, необходимо выбирать этапы валидации (табл. 7.14).
Таблица 7.14
Этапы валидации по GAMP в зависимости от типа внедряемой
компьютеризированной системы
Аудит DQ IQ IQ OQ PQ
поставщика (версия) (параметры)
Системное - - + - - -
программное

2GAMP (Good Automated Manufacturing Pracice) — надлежащая практика автоматизации

производственных процессов, разработанная ISPE. Положения этого документа не являются
обязательными к исполнению, но он представляют собой методологию, которая помогает
соответствовать требованиям GMP.
30
обеспечение (ПО)
Микропрограмма(ПО - - + + ± -
в аппаратных
устройствах)
ПО, готовое для ± ± + + + ±
использования
Конфигурируемое ± + + + + ±
ПО
Самостоятельно + + + + +
разработанное ПО
Системы, управляющие факторами, не влияющими на качество продукта,
безопасность пациента и сохранность данных, — то есть на соответствие
производства требованиям GMP — не нуждаются в проведении валидации. Так,
системы, управляющие финансами (начисление зарплат), не влияют на
соответствие упомянутым стандартам и не нуждаются в валидации.
Выбор или создание ПО осуществляется на основе потребностей ее
будущих пользователей, а также нормативных требований [24-26]. Этапы
валидации компьютеризированных систем соответствуют этапам квалификации
оборудования (табл. 8.8) с учетом специфики ПО. Так, базовыми
характеристиками URS являются:
 трассируемость (отслеживаемость взаимосвязи между всеми
процессами в системе);
 соблюдение требований обеспечивающих качество, безопасность;
 интерфейс (способность взаимодействовать, обмениваться
данными с другими системами);
 материальная база (серверы, принтеры, ПО и т.д.).
 необходимость предвидеть возможность для дальнейшего развития
системы.
ПО должно быть защищено от любого вторжения, которое может вызвать
искажение результатов. Одним из способов защиты ПО или
компьютеров/систем является доступ с помощью пароля. Он также должен
быть защищен от любых внешних вмешательств, которые могут изменить
данные, и повлиять на окончательные результаты.

31
 Прослеживаемость данных должна быть обеспечена от исходных данных
к результатам. Если все или часть отслеживаемых параметров, которые важны
для качества результатов, доступны только в электронном виде, то должен быть
реализован процесс резервного копирования для обеспечения восстановления
системы после любых неполадок, которые подвергают опасности её
целостность. Частота резервного копирования зависит от критичности данных,
объем хранимых данных и частоты их создания.
Литература
1. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 «Лікарські засоби. Належна
виробнича практика» - Київ, МОЗ України, 2016. - 357 с.
http://www.diklz.gov.ua/control/main/uk/publish/article/1381232
2. WHO good manufacturing practice for pharmaceutical products: main
principles/ World Health Organization Technical Report Series- 2011. - № 961. -
Annex 3. http://www.who.int .
3. PIC/S - Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE-
009-12) http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/PICS/PE-009-12-GMP-
GUIDE-PART-II-BASIC-REQUIREMENTS-FOR-APIS.PDF
4. ICH Q7A «Good Manufacturing Practice Guide For Active Pharmaceutical
Ingredients» http://www.ich.org
5. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6
November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human
use http://eur-lex.europa.eu/homepage.html
6. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the
principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal
products for human use and investigational medicinal products for human use
http://eur-lex.europa.eu/homepage.html
7. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European
Union. - Volume 4.Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and
Veterinary Use. - Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File. -

32
European Comission, Brussels, SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603. - 8 p
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm
8. СТ-Н МОЗУ 42-3.5:2016 «Лікарські засоби. Валідація процесів» - Київ,
МОЗ України, 2016. - 31 с. .
http://www.diklz.gov.ua/control/main/uk/publish/article/1381232
9. Хрестоматия фармацевтического качества [Текст] / Ю. В.
Подпружников [и др.] ; под ред. А. А. Ишмухаметова. - Москва : Группа
Ремедиум, 2015. - 430 с. : ил., табл.;
10. ICH Q9 Risk Quality Management - http://www.ich.org
11. Baseline Guide Volume 5: Commissioning and Qualification,
http://www.ispe.org
12. GAMP Guide for Validation of Automated Systems, GAMP5 (ISPE (GAMP
Forum), 2011) http://www.ispe.org
13. WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories/ World
Health Organization Technical Report Series - 2010. - № 957. - Annex 1.
http://www.who.int
14. Validation of Analitical Procedures used in the Examination of
Pharmaceutical Materials / World Health Organization Technical Report Series -
1996. - № 823. http://apps.who.int
15. The International Pharmacopoeia. 6-th ed., WHO, Geneva, 2016
http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/en/
16. ICH Guidelines on «Validation of Analytical Procedures: «Definition/
Terminology and Methodology» (Q2A and Q2B) http://www.ich.org.
17. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 9th Edition". www.EDQM.eu. European
Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM). Retrieved 8
November 2016. https://www.edqm.eu/en/ph-eur-9th-edition
16. ICH Q2 (R1) Validation of analytical procedures: text and methodology
(CPMP/ICH/381/95)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/
09/WC500002662.pdf

33
19. Державна Фармакопея України : в 3 т. / Державне підприємство
«Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». — 2-
е вид. — Харків: Державне підприємство «Україн ський науковий
фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2016.
20. A. Walsh. Cleaning validation for the 21st century: acceptance limits for
active pharmaceutical ingredients (APIs): Part I,/ A. Walsh // Pharmaceutical
Engineering.— 2011.— Vol. 31.— №. 4.— pp. 78–83.
https://www.researchgate.net/profile/Andrew_Walsh4/publication/262875575_Cleani
ng_Validation_for_the_21_Century_Acceptance_Limits_for_Active_Pharmaceutical
_Ingredients_(APIs)_Part_I/links/0c9605390cb5eb2f3e000000.pdf
21. Determination of Anthracycline Drug Residual in Cleaning Validation
Swabs of Stainless-Steel Equipment after Production of Cytostatic Injections Using
HPLC Analytical Method / Z. Slivová, R. Opatřilová // Journal of Spectroscopy.—
2015. http://dx.doi.org/10.1155/2015/847349
22. PIC/S Recommendations PI 006-3 «Validation master plan installation and
operational qualification non-sterile process validation; Cleaning validation». - 2007.
- 26 p. http://www.picscheme.org/.
23. FDA Guide To Inspections: Validation Of Cleaning Processes (7/93)
http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074922.htm
24. Validation of computerized systems. WHO TRS 937, 2006, Annex 4
(Appendix 5) http://www.who.int
25. GAMP Guide for Validation of Automated Systems, GAMP5 (ISPE (GAMP
Forum), 2011) http://www.ispe.org
26. Good practices for computerised Systems in regulated “GXP” environments
PIC/S guidance PI 011-3 http://www.picscheme.org

34