Риск-ориентированное

управление отклонениями
и несоответствиями на
практических примерах
Сергей Чижов
 Программа первого дня
1. Вопрос терминологии
2. Управление отклонениями и несоответствиями в рамках
фармацевтической системы качества
3. Управление рисками для качества как основа для управления
отклонениями и несоответствиями
4. Документальное оформление отклонений и несоответствий
5. 10 шагов эффективных САРА
 Программа второго дня
Разбор практических примеров по управлению отклонениями и
несоответствиями при проведении технологических процессов и
хранении продукции:
● идентификация отклонений и несоответствий;
● документальное оформление оценки риска по выявленным или
запланированным отклонениям;
● коррекция несоответствия (если необходимо);
● разработка САРА;
● способы документального подтверждения эффективности САРА.
Примеры!

Предлагайте примеры
несоответствий!
Вопрос терминологии
Вопрос!

В чем отличие отклонения

от несоответствия?
 Терминология

Несоответствие: невыполнение требования [ISO

9000-2015]

Отклонение: отступление от утвержденной

инструкции или установленного стандарта [GMP]
 Терминология [ISO 9000-2015]

Требование: потребность или ожидание, которое

установлено, обычно предполагается или является
обязательным.
 Виды требований. Определяющие слова

➢ требование к продукции;
➢ требование к сырью и материалам;
➢ требование к фармацевтической системе качества;
➢ требование к параметрам воздуха рабочей зоны;
➢ требование к условиям хранения и др.
 Терминология [ISO 9000-2015]

Разрешение на отклонение: разрешение на

использование или выпуск продукции или услуги,
которые не соответствуют установленным
требованиям.
Разрешение на отступление: разрешение на
отступление от исходных установленных требований
к продукции или услуге, выданное до их создания.
 Требование GMP

Информация в протоколе производства серии:

h) подробные сведения об особых проблемах; подписанное
разрешение на любое отклонение от производственной
рецептуры и технологических инструкций;

Информация в протоколе упаковки серии:

g) подробную информацию об особых проблемах или
необычных событиях; подписанное разрешение на любое
отклонение от инструкций по упаковке;
 Требование GMP

5 Технологический процесс
5.15 Насколько это возможно, следует избегать любого
отклонения от инструкций или методик. Если произошло
отклонение от них, то оно должно быть письменно
санкционировано компетентным лицом с привлечением при
необходимости отдела контроля качества.
 Причины несоответствия

Несоответствие (невыполнение требования)

появляется по одной причине или по нескольким
причинам
 Причины несоответствия

Причина Несоответствие

Причина 1 Причина 2 Несоответствие

 Причины несоответствия

Причина 1 Причина 2 Несоответствие

Причина 3 Причина 4 Причина 5

 Пример несоответствия

Несоответствие промежуточной продукции (масса для

таблетирования) требованиям спецификации по показателю
микробиологической чистоты
 Причины несоответствия

Оператор №1
Оператор №1 не
пробовал руками
обработал руки
таблетмассу

Появление на Оператор №2 не Превышен

участке выдержал время показатель МБЧ
устойчивой экспозиции
микрофлоры дезсредства
Вопрос!
В чем отличие
корректирующего
действия от
предупреждающего?
 Терминология [ISO 9000-2015]

Предупреждающее действие: действие,

предпринятое для устранения причины
потенциального несоответствия или другой
потенциально нежелательной ситуации.

Предупреждающее действие предпринимают для

предотвращения возникновения события.
Вопрос!
Каким термином можно
назвать оценку
необходимости
предупреждающих
действий?
 Терминология [ISO 9000-2015]

Корректирующее действие: действие,

предпринятое для устранения причины
несоответствия и предупреждения его повторного
возникновения.
Вопрос!
Для несоответствия по
МБЧ возможны
предупреждающие
действия?
Вопрос!

А корректирующие
действия?
 Терминология [ISO 9000-2015]

Коррекция: действие, предпринятое для устранения

обнаруженного несоответствия.

Коррекция может осуществляться перед, в сочетании

или после корректирующего действия.

Коррекцией может быть, например, переделка или

изменение градации.
 Терминология [ISO 9000-2015]

Изменение градации: смена градации

несоответствующей продукции или услуги для того,
чтобы она соответствовала требованиям, отличным
от исходных требований.

Переделка: действие, предпринятое в отношении

несоответствующей продукции или услуги для того,
чтобы она соответствовала требованиям.
Вопрос!
Для несоответствия по
МБЧ возможна
коррекция?
 Пример несоответствия

Несоответствие промежуточной продукции (раствор

приготовленный) требованиям спецификации по показателю
рН

Требование: (7,0 - 7,5) рН

Факт: 5,0 рН
Вопрос!

Для несоответствия по рН
возможна коррекция?
 Причины несоответствия

Загрузка в
Пересортица реактор сырья не Несоответствие
исходного сырья входящего в рН
рецептуру

Загрузка в
реактор
Неверные Несоответствие
неверного
показания весов рН
количества
сырья
 Терминология [ISO 9000-2015]

Перевод в отходы: действие в отношении

несоответствующей продукции, предпринятое для
предотвращения ее первоначального
предполагаемого использования.
Управление отклонениями
и несоответствиями в
рамках фармацевтической
системы качества
 Руководство ICH Q10

Элементы фармацевтической системы качества:

➢ система мониторинга параметров процессов и показателей
качества продуктов;
➢ система корректирующих и предупреждающих действий
(САРА);
➢ система управления изменениями;
➢ анализ со стороны руководства в отношении параметров
процессов и показателей качества продуктов.
 ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЛЕКАРСТВЕННОГО
ПРЕПАРАТА

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТРАНСФЕР
РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ

ПРЕКРАЩЕНИЕ КОММЕРЧЕСКОЕ
ПРОИЗВОДСТВА ПРОИЗВОДСТВО
Система мониторинга параметров процессов и показателей
качества продуктов

Фармацевтические компании должны планировать и

разрабатывать систему для мониторинга параметров
процессов и качества продуктов, чтобы обеспечить
поддержание контролируемого состояния.
Эффективная система мониторинга дает гарантию
постоянной способности процесса и методов контроля
производить продукт желаемого качества, и определяют
области для постоянного улучшения.
 Задачи системы мониторинга параметров процессов и
показателей качества продуктов

Используя управление рисками для качества,

определить стратегию контроля.
Стратегия контроля должна облегчить своевременную
прямую и обратную связь с потребителями и
поставщиками и соответствующие корректирующие и
предупреждающие мероприятия.
 Задачи системы мониторинга параметров процессов и
показателей качества продуктов

Предоставить инструменты для измерения и анализа

параметров и характеристик, определенных в стратегии
контроля (например, управление данными и
статистические методы).
Анализировать параметры и характеристики,
определенные в стратегии контроля для проверки
непрерывного функционирования в пределах
контролируемого состояния.
 Задачи системы мониторинга параметров процессов и
показателей качества продуктов

Определить источники изменчивости (вариабельности),

влияющие на параметры процесса и показатели качества
продукта, с целью постоянного улучшения для снижения
изменчивости (вариабельности) или для ее контроля.
 Требование GMP

Фармацевтическая система качества

viii) установлено контролируемое состояние, поддерживаемое с
помощью разработки и использования систем эффективного
контроля и мониторинга относительно параметров процесса и
качества продукции;

iх) результаты контроля продукции и процессов учитывают при

выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия
предупредительных действий, чтобы избежать потенциальных
отклонений, которые могли бы произойти в будущем;
 Стратегия контроля
(Фармацевтическая разработка ICH Q8)

Стратегия контроля - запланированный набор средств

контроля, созданный на основе текущего понимания
препарата и процесса для обеспечения
производственных показателей процесса и качества
препарата.
 Стратегия контроля
(Фармацевтическая система качества ICH Q10)

Стратегия контроля может включать:

➢ показатели сырья и материалов;

➢ условия функционирования помещений и оборудования;
➢ внутрипроизводственный контроль;
➢ показатели промежуточной и готовой продукции.
 Критический параметр процесса (CPP)

Критический параметр процесса - параметр процесса,

вариабельность которого влияет на критический
показатель качества и, следовательно, должен быть
объектом мониторинга и контроля, чтобы обеспечивать
необходимое качество получаемой в результате процесса
продукции.
 Критические параметры
Стадия Оборудование
наименование значение

Скорость мешалки (30-35) об/мин

Стадия 3.
Длительность
Приготовление Реактор (Р 10) (5-10) мин
перемешивания
раствора

Значение рН 7,0 - 7,3

 Критический показатель качества (CQA)

Критический показатель качества - физическое,

химическое, биологическое или микробиологическое
свойство или характеристика, которая для обеспечения
необходимого качества продукции должна находиться в
заданных пределах, заданном диапазоне или иметь
соответствующее распределение.
 Промежуточная Критические показатели
Стадия
продукция качества

Количественное содержание
АФС

Стадия 3.
Раствор
Приготовление рН
приготовленный
раствора

Микробиологическая чистота
(МБЧ)
 Критические параметры Критические
Стадия Оборудование показатели
наименование значение качества

Скорость
(30-35) об/мин
мешалки Количественное
содержание
Длительность
(5-10) мин
АФС
перемешивания
Стадия 3.
Приготовление Реактор (Р 10)
Значение рН 7,0 - 7,3 рН
раствора

МБЧ исходного не более 10

сырья КОЕ в 1 г
МБЧ
 Оценка рисков (ICH Q9) Плановая
ревалидация
через 1 год, 3 года, 5 лет и т.п.

Процесс
валидирован Отклонения и
несоответствия

Внеплановая
ревалидация

Изменения
 Отклонения и
несоответствия

Процесс Текущая Внеплановая

валидирован верификация ревалидация

Изменения
 Традиционный Отклонения и
подход к несоответствия
валидации

Текущая
Комбинированный верификация
Процесс
подход к в течение
валидирован
валидации жизненного
цикла

Постоянная
верификация Изменения
Система корректирующих и предупреждающих действий

Фармацевтическая компания должна иметь систему для

проведения корректирующих и предупреждающих
действий, вытекающих из расследования рекламаций,
отбраковки продукции, несоответствий, отклонений,
отзывов, аудитов, инспекций со стороны регуляторных
органов и их выводов, а также тенденций, выявленных
при мониторинге параметров процесса и показателей
качества продукции.
Система корректирующих и предупреждающих действий

В процессе расследования должен применятся

структурный подход с целью определения исходных
причин. Уровень усилий и степень формализации
расследования должны быть соразмерны уровню риска
согласно ICH Q9. Методология САРА должна приводить к
улучшениям продукта и процесса и расширению
понимания продукта и процесса.
 Управление рисками для качества, как
основа системы управления отклонениями
и несоответствиями
 Требование GMP

Фармацевтическая система качества

XV) при расследовании отклонений, предполагаемого брака
продукции и других проблем применяется соответствующий уровень
анализа основных причин.

Они могут быть определены с использованием принципов

управления рисками для качества. В случаях, когда истинная
основная причина(ы) проблемы не может быть определена, следует
уделять внимание идентификации наиболее вероятной(ых) причины
(причин) и ее (их) исследованию.
 Требование GMP

Если ожидают или установлено, что причиной является ошибка

человека, это должно быть обосновано с особой тщательностью,
чтобы гарантировать, что не было пропущено ошибки процесса,
процедур или системных ошибок (при их наличии). В ответ на
исследования должны быть определены и осуществлены
соответствующие корректирующие и/или предупреждающие
действия (CAPAs). Эффективность таких действий следует
контролировать и оценивать в соответствии с принципами
управления рисками для качества;
 Руководство по управлению рисками ICH Q9

Сфера применения:

➢ фармацевтическая разработка;
➢ материалы “Качество” регистрационного досье;
➢ производство и дистрибуция;
➢ экспертиза регистрационного досье, аудиты и
инспектирование
 Терминология GMP

Риск - это комбинация вероятности причинения

вреда и тяжести этого вреда

РИСК = ТЯЖЕСТЬ ВРЕДА * ВЕРОЯТНОСТЬ

 Принципы управления риском для качества

1. Оценка риска для качества должна базироваться

Принципы
на научных управления
данных и быть рисками для
непосредственно
качества
связанной с защитой пациента
2. Уровень усилий, формализации и
документирования процесса управления рисками
для качества должен соответствовать уровню
риска
Для оценки риска, как правило, создаются
мультидисциплинарные группы (специалисты
соответствующих подразделений, компетентные в
рассматриваемых вопросах)
 Общая оценка риска

1. Что может произойти неправильно?

2. Какая тяжесть последствий от этого?
3. Какая вероятность того, что это произойдет?
4. Какая вероятность своевременного
обнаружения?
 Схема управления риском

Тяжесть
вреда
Вероятность
Уровень появления
риска
Вероятность
Вероятность
выявления
 Результат оценки риска

1. Количественная оценка риска (числовая

вероятность)
2. Качественная оценка риска (“высокий”,
“средний” или “низкий”)
 Способы оценки риска

Теоретическая оценка Практическая оценка

риска риска
Пример оценки риска для жизни водителя
Вопрос!
Что является
практической оценкой
риска в
фармацевтическом
производстве?
 Способы практической оценки риска

Практическими способами оценки

риска для качества лекарственного
препарата являются испытания в
рамках квалификации и валидации
 Управление риском

1. Снижение риска (с учетом влияния на

другие риски)
2. Принятие или отказ от риска
 снижаем

снижаем

Тяжесть
вреда
Вероятность
Уровень появления
риска
Вероятность
Вероятность
выявления
повышаем
 Методы управления рисками

Универсальные
Специальные
Минимально
Максимально
детализированы с целью
детализированы для
приспособить для решения
решения конкретных задач
разных задач
Пример универсального метода

Квадрат Декарта
Вопрос!
С какими
универсальными
методами вы
сталкивались в работе?
Пример специального метода

ПДК в воздухе

Безопасная
концентрация токсиканта

[мг/м3]
Вопрос!
С какими специальными
методами вы
сталкивались в работе?
 Вспомогательные методы управления рисками

1. Блок-схемы
2. Контрольные карты
3. Составление карты процесса
4. Причинно-следственные диаграммы
Производственное
Исходное сырье
оборудование

Элементные
примеси в
лекарственном
препарате

Вода Первичная
Материалы
упаковка
 Методы управления рисками

1. Анализ видов и последствий отказов (FMEA)

2. Анализ видов, последствий и критичности отказов (FMECA)

3. Анализ дерева ошибок (FTA)

4. Анализ опасности и работоспособности (HAZOP)

5. Анализ опасности и критические контрольные точки (HACCP)

6. Предварительный анализ опасности (PHA)

7. Ранжирование и фильтрация рисков

8. Вспомогательные статистические методы

9. Оценка угрозы здоровью (Health Hazard Evaluation)

Документальное оформление отклонений и
несоответствий
10 шагов эффективных
САРА
не более 25 ºС
не более 3-х суток
(22 - 23) ºС - норма
5 суток - несоответствие
Показатели качества массы для таблетирования
согласно спецификации

Однородность распределения компонентов в массе

для таблетирования

Технологические показатели массы для

таблетирования (критичные для процесса
таблетирования)

Стабильность готового препарата (таблеток) в

процессе заявленного срока годности