Разд PQR PQS 06.2018

Pharmaceutical Quality System
Product Quality Review
НИКИТЮК ШАКИНА
Валерий Григорьевич Татьяна Николаевна
канд.фарм.наук, d-r philosophy (Ph.D.) // канд.фарм.наук, d-r philosophy (Ph.D.)

сертифицированные эксперты / инспектора / преподаватели GMP\GDP
инспектора, одобренные PIC\S
Правила GMP. Управление качеством –
фармацевтическая система качества
 Составляющие фармацевтической системы качества

современной фармацевтической компании
 Фармацевтическая система качества в рамках правил

GMP + ICH Q10
 Соблюдение требований GMP
 Контроль качества
 Обзор качества продукции
 Управление рисками для качества

Правила GMP и система PQS
Обеспечение качества продукции
PQS QA GMP QC iPC

Правила GMP. PQS. Принцип
 Владелец лицензии на производство лекарственных

средств должен производить лекарственные средства
так, чтобы…
 обеспечить их соответствие своему назначению
 обеспечить их соответствие требованиям
регистрационного досье
 или досье спецификаций на исследуемое лекарственное
средство (где применимо)
 исключить риск для пациентов, связанный с
недостаточной безопасностью, качеством или
эффективностью лекарственных средств
 Владелец лицензии на производство и

уполномоченное(ые) лицо (лица) дополнительно несут
юридическую ответственность
 PQS охватывает все этапы жизненного цикла лекарственного

средства, начиная с этапа фармацевтической разработки –
реализация этих требований должна способствовать инновациям,
постоянному усовершенствованию и обеспечивать надлежащую
взаимосвязь между фармацевтической разработкой и
действующим производством
 Фармацевтическая система качества должна быть

 полностью документирована
 ее эффективность – проконтролирована
 Все части фармацевтической системы качества должны быть

надлежащим образом обеспечены
 компетентным персоналом
 достаточным количеством соответствующих помещений
 достаточным и соответствующим оборудованием
 достаточными и соответствующими техническими средствами
(инженерными системами)
 Обеспечение качества –
 главная задача руководства

 высшее руководство фармацевтической компании несет
полную ответственность за обеспечение эффективного
функционирования PQS
 руководство компании должно осуществлять анализ / обзор
(management review) с целью оценки возможностей и
постоянных усовершенствований качества продукции,
процессов и системы в целом
 требует участия и ответственности персонала различных

подразделений компании на всех ее уровнях
 так же требует участия поставщиков и дистрибуторов

 + импортеры
 Ответственность руководства в рамках PQS (ICH Q10)
 Сфера ответственности – определение обязанностей в

области системы качества
 Ответственность за наличие эффективной фармацевтической
системы качества
 Определение политики и планирование в сфере качества
 Управление ресурсами для качества
 Обеспечение внутренних информационных коммуникаций
 Совещания
 Надзор за контрактными организациями
 Непрерывные совершенствования процессов производства и
качества продукции
 Анализ со стороны руководства (Management Review)
 Рассмотрение руководством параметров процессов и качества
продукта
 Непрерывные совершенствования системы качества
 Анализ со стороны руководства
 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:
 Производство и реализация продукта осуществляется с учетом

разработки, планирования, внедрения, поддержания и
постоянного усовершенствования системы, которая позволяет
постоянно выпускать качественную продукцию
 Управление продукцией и знаниями осуществляются на всех

этапах жизненного цикла продукта
 Лекарственное средство разработано с учетом требований

GMP
 Производство и контроль лекарственного средства

специфицированы и осуществляются в соответствии с
требованиями GMP
 Четко определены ответственность и обязанности

(функционал) руководства
 Для производства поставляются и используются только

надлежащие сырье и материалы от выбранных, утвержденных
и контролируемых поставщиков (по утвержденной цепочке
поставки)
 Обеспечивается управление деятельностью по аутсорсингу
 Разработаны и применяются эффективные системы

мониторинга и контроля при производстве и контроле качества
 параметры процессов и качество продуктов
 Результаты контролей и мониторингов отражаются в

протоколах производства серии, включая любые отклонения,
которые должны быть оценены и приняты необходимые
превентивные меры (САРА – Corrective Action & Preventive
Action), позволяющие избежать возможных отклонений в
последующем
 Проведен весь необходимый контроль промежуточной

продукции, IPC (in-process control) и валидация
 Готовая продукция правильно произведена и

проконтролирована в соответствии с прописанными
методиками
 Демонстрируются постоянные усовершенствования

качества на основании актуализации знаний о продукте
 Имеются механизмы оценки планируемых изменений и их

реализации после утверждения
 Согласование с регуляторным органом
 После любых изменений проводится оценка, подтверждающая

достижение цели и отсутствие непреднамеренного
отрицательного влияния на качество продукта
 Расследование отклонений, несоответствий и других проблем

проводится на соответствующем уровне, который позволяет
выявить причины
 Расследования проводятся на основе системы управления

рисками (QRM – Quality Risk Management)
 Если первопричина(ы) однозначно не определена(ы), внимание
должно быть уделено выявлению вероятных причин и их решению
 При идентификации или подозрении как ошибки человеческого
фактора следует убедиться в отсутствии проблем в процессе,
процедурах или системе
 По результатам расследования должны быть выработаны САРА
 Выполнение и эффективность принятых мер должны быть
проведены и оценены (с использованием системы QRM)
 Лекарственные средства не могут быть реализованы без

разрешения Уполномоченного лица (QP)
 сертификации серии
 конечного готового продукта
 не конечного продукта
 (промежуточная и нерасфасованная продукция)
 ответственность QP (↓)
 Предприняты все меры, которые гарантируют (насколько это

возможно), что качество продукции поддерживается в течение
всего срока годности (при их хранении, реализации и
последующем обращении)
 Существует и работает система самоинспекций и/или аудита

качества
Ответственность QP
 Уполномоченное лицо (QP – Qualified Person) несет

ответственность:
 каждая серия изготовлена и проверена в соответствии с

действующим законодательством государства
 Государство – где произведен продукт
 Государство – для которого произведен продукт
 процедура сертификации осуществляется в

соответствии с требованиями:
 регистрационного досье (MA – marketing authorization)
 правилами надлежащего производства (GMP – Good
Manufacturing Practice)
 требованиями лицензии на производство (MIA –
manufacturing authorization)
Обзор качества продукции
 Руководящие Нормативы
 Правила GMP EU
 Раздел 1
 Документ PIC/S
 PE 009 (GMP, part 1)
 HSA (Health Sciences Authority, Сингапур) –
GUIDE-MQA-024-03 (2008)
 Требования US FDA
 21 CFR, Part 211 – current GMP
 Раздел J. Records and Reports.
 § 211.180 - General requirements
Обзор качества продукции US FDA
 21 CFR, Part 211 – current GMP
 Протоколы (записи), связанные с производством каждой

серии продукции должны быть составлены таким
образом, чтоб могли быть использованы для проведения
ежегодной оценки (обзора) качества каждого продукта
 Такая оценка (обзор) должны проводиться согласно

письменных процедур
 В такую оценку (обзор) должны быть включены

 (а) все произведенные серии, не зависимо от того, были ли
они сертифицированы и выпущены в реализацию или были
забракованы
 (в) все серии, в отношении которых были получены
рекламации, были возвраты или был осуществлен отзыв
Обзор качества продукции EU (EMA) \ PIC/S
 Принцип
 Необходимо проводить регулярные периодические

обзоры качества всех лицензированных
(зарегистрированных) лекарственных средств, в т.ч.
производимых только на экспорт, с целью
 подтверждение постоянности (стабильности) процесса
 подтверждение соответствия действующим
спецификациям (как сырья, так и готовой продукции)
 выявление любых тенденций
 установление возможности усовершенствования продуктов
и процессов
 (в рамках требований PQS)
 Такие обзоры следует осуществлять и документировать

ежегодно (с учетом предыдущих обзоров)
Регуляторные требования
Допуск фармацевтической продукции на рынок
Нормативные требования ICH
 ICH - The International Council for Harmonisation of Technical

Requirements for Pharmaceuticals for Human Use / Международный
совет по гармонизации технических требований к
регистрационным досье для лекарственных средств для человека
 Документы группы Q / Quality Guideline – качество
 Документы группы S / Safety Guideline – токсикология и фармакология
 Документы группы E / Efficacy Guideline – клинические испытания,

фармаконадзор
 Документы группы M / Multidisciplinary Guideline – термины, CTD,

биофармацевтическа классификация (биовейверы), генная терапия,
геннотоксические примеси, валидация биотехнологических методов
Регистрационное досье. Модуль 3
(Качество – CTD – Директива 2003/63)
 3.2.S. Активный фармацевтический ингредиент (API)
 3.2.S.1. Общая информация о субстанции и исходных материалах

 3.2.S.1.1. Номенклатура
 3.2.S.1.2. Структура
 3.2.S.1.3. Общие свойства
 3.2.S.2. Процесс производства субстанции

 3.2.S.2.1. Информация о производителе(ях)
 3.2.S.2.2. Описание производственного процесса и методов
контроля в процессе производства
 3.2.S.2.3. Контроль материалов
 3.2.S.2.4. Контроль критических этапов и промежуточной
продукции
 3.2.S.2.5 Валидация процесса и\или его оценка
 3.2.S.2.6. Разработка производственного процесса
 3.2.S.3. Описание характеристик субстанции

 3.2.S.3.1. Доказательство структуры и другие характеристики
 3.2.S.3.2. Примеси
 3.2.S. Активный фармацевтический ингредиент (API)
 3.2.S.4. Контроль субстанции

 3.2.S.4.1. Спецификация
 3.2.S.4.2. Аналитические методики
 3.2.S.4.3. Валидация аналитических методик
 3.2.S.4.4. Анализы серий
 3.2.S.4.5. Обоснование спецификаций
 3.2.S.5. Стандартные образцы и вещества
 3.2.S.6. Система упаковка/укупорка субстанции
 3.2.S.7. Стабильность субстанции

 3.2.S.7.1 Резюме по стабильности и выводы
 3.2.S.7.2 Протокол пострегистрационного изучения
стабильности и обязательства в отношении стабильности
 3.2.S.7.3 Данные о стабильности
 3.2.Р. Готовое лекарственное средство
 3.2.P.1. Описание и состав лекарственного препарата

(Description and Composition of Drug Product)
 3.2.Р.1.1 Описание (Description of the Drug Product)
 3.2.Р.1.2 Состав (Composition of the Drug Product)
 3.2.Р.1.3 Описание упаковки (Description of Container and

Closure)
 3.2.Р.1.3.1 Primary Container (первичная упаковка)
 3.2.Р.1.3.2 Secondary Container (вторичная упаковка)

Состав лекарственного средства
Name of Reference to Formula

Function
ingredients specification unit (mg) Percentage (%)
Active
Ingredient
Other
Ingredients
Another
ingredients
q.s.
Total
 3.2.P.2. Фармацевтическая разработка (Pharmaceutical

Development)
 3.2.P.2.1 Компоненты лекарственного средства
 Физико-химические свойства API и вспомогательных веществ
 Фармако-технологические характеристики API и вспомогательных
веществ
 Совместимость
 3.2.Р.2.2 Лекарственное средство
 Обоснование выбора состава
 Фармако-технологические характеристики
 Наличие избытков и обоснование
 3.2.Р.2.3 Разработка производственного процесса
 Описание процесса разработки
 Выбор и оптимизация процесса производства (в т.ч. при наработке для
клинических испытаний)
 3.2.Р.2.4 Система упаковка / укупорка
 Пригодность контейнера и системы укупорки
 Возможность потенциального взаимодействия ЛС с материалами
упаковки
 3.2.Р.2.5 Микробиологические характеристики
 В отношении стерильных и нестерильных ЛС
 3.2.Р.2.6 Совместимость
 Совместимость ГЛС с растворителями, дозаторами и пр.
 3.2.P. Готовое лекарственное средство

 3.2.P.3. Производство готового продукта (Manufacture)
 3.2.Р.3.1 Производитель(и)
 Полный цикл производства
 3.2.Р.3.2 Состав на серию
 Производственная рецептура (формула)
 3.2.Р.3.3 Описание производственного процесса и контролей в
процессе производства (in process control)
 Описание стадий, включая подробное описание процессов
стерилизации
 3.2.Р.3.4 Контроль критических этапов и промежуточной
продукции
 in process control
 Контроль качества промежуточной продукции
 3.2.Р.3.5 Валидация процесса и/или его оценка
 Экспериментальные исследования по валидации производственного
процесса, если используется нестандартный метод производства
или если он является критическим для лекарственного средства
 Программа валидации технологического процесса
 Исследования по валидации основных стадий или основных методов
анализа, используемых в производственном процессе
Производственная рецептура / формула
 Производственная рецептура (формула) – состав на серию – Batch

Formula // Регистрационное досье. Модуль 3. Раздел 3.2.Р.3.2
 названия и количество всех используемых в ходе производства

веществ, включая ингредиенты, которые удаляют из продукции во
время технологического процесса, также должны быть указаны
вещества, которые могут использоваться не всегда
 ссылки на стандарты качества каждого вещества
 для каждого ингредиента должны быть указаны верхний и нижний
пределы приемлемости для действительного количества каждого
вещества от номинального количества в производственной рецептуре
на серию
 если рассчитывают количество действующего вещества, которое
должно использоваться, исходя из действительного количественного
содержания в серии этого действующего вещества («факторизация»),
то это должно быть указано.
 если используют другие вещества для того, чтобы общая масса серии
готовой продукции была равна массе, предусмотренной в
производственной рецептуре на серию, то это также должно быть
указано
Производственная рецептура / формула
Количество на
Стандарты Теоретическое
единицу
Наименование качества количество на …
лекформы /
(Спецификации) серию
объема
APIs
Excipients
функциональные
Антиоксиданты и
конcерванты
Корригенты, красители
Оболочки, комбинации
для покрытий
Вводимые и удаляемы
вещества
 Информация о перерасчетах
 Количество на серию
 Теоретический выход (от загрузки)
 Ожидаемый выход (верхний и нижний лимиты // один лимит)
 Несколько размеров серий / одна или несколько аппаратурных схем
 3.2.P.4. Контроль вспомогательных веществ (Control of Excipients)

 3.2.P.4.1 Спецификации
 3.2.P.4.2 Аналитические методики
 3.2.P.4.3 Валидация аналитических методик
 3.2.P.4.4 Обоснование спецификаций
 3.2.P.4.5 Вспомогательные вещества человеческого или животного
происхождения
 3.2.P.4.6 Новые вспомогательные вещества
 3.2.P.5. Контроль готового лекарственного средства (Control of Drug

Product)
 3.2.Р.5.1 Спецификации
 3.2.Р.5.2 Аналитические методики
 3.2.Р.5.3 Валидация аналитических методик
 3.2.Р.5.4 Анализы серий
 3.2.Р.5.5 Характеристики примесей
 3.2.Р.5.6 Обоснование спецификаций
 3.2.P.6. Стандартные образцы и вещества (Reference Standards or

Materials)
 Подробное описание стандартных образцов и вещества
сравнения (субстанции, примеси)
 3.2.P.7. Система упаковка/укупорка (Container and Closure of the
Finished Medicinal Product)
 Описание контейнера и укупорочной системы (материалы
первичной упаковки), включая указания материалов, из
которых произведен каждый компонент первичной упаковки
 Спецификации для контроля качества материалов упаковки
 При необходимости – информация о нефармакопейных
методах (включая их валидацию)
 Для нефункциональных внешних упаковочных материалов
(вторичная упаковка) предоставляется только краткое
описание
 Для функциональных компонентов вторичной упаковки
предоставляется дополнительная информация
 Оригинал-макеты
 3.2.P.8. Стабильность (Stability of the Finished Medicinal Product)

 3.2.P.8.1 Резюме (краткая характеристика) и заключение о
стабильности
 3.2.P.8.2 Протокол по стабильности в пострегистрационный
период и планируемая стабильность
 3.2.P.8.3 Данные о стабильности
 Приложения
 3.2.А.1 Помещения и оборудование
 3.2.А.2 Оценка безопасности относительно сторонних агентов
 3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества
Контроль тенденций
 Тенденции в правилах GMP
 п.6.9. Некоторые виды данных (например, результаты

испытаний, выходов продукции, результаты контроля
окружающей среды) следует протоколировать способом,
позволяющим оценить тенденции (trend evaluation)
 п.6.19. Для результатов относительно параметров,

определенных как характеристика качества или как
критический параметр, следует проводить оценку тенденций;
эти результаты следует проверять, чтобы убедиться, что они
согласуются друг с другом
 п.6.23. Число серий и частота испытаний бля программы

поточного изучения стабильности (On-going stability programme)
должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы
иметь возможность провести анализ тенденций
Контроль тенденций
 Тенденции в правилах GMP
 п.6.35. Несоответствие спецификациям или значительные

нетипичные тенденции следует исследовать. О любом
подтвержденном результате, который находится за пределами
спецификации, или о значительной негативной тенденции,
влияющих на выдачу разрешения на реализацию серии
продукции (сертификацию серии уполномоченным лицом),
следует уведомить компетентный уполномоченный орган
 п.8.18. Чтобы определить специфические или повторяющиеся

проблемы, которые требуют внимания (при проведении
анализа основных причин и САРА в рамках процессов
рассмотрения рекламаций и обращения с потенциально
несоответствующей продукцией), следует регулярно
осуществлять обзор записей в отношении дефектов качества и
анализ тенденций
Обзор качества продукции (1)
 (i) сырье, упаковочные материалы, которые используются в

производстве; особое внимание – от новых поставщиков
 (ii) критические точки контроля в процессе производства и

контроля готовой продукции
 (iii) все серии, которые не соответствовали установленным

спецификациям и результаты соответствующих расследований
 (iv) все значительные отклонения или несоответствия,

связанные с этим расследованиями, эффективность и
результативность принятых САРА
 (v) изменения в процессы или аналитические методики
 (vi) представленные / утвержденные / отклоненные изменения

к регистрационным досье, в т.ч. на препараты только для
экспорта
 (vii) результаты поточного изучения стабильности и любые

наблюдаемые негативные тенденции
 (viii) возвраты, рекламации и отзывы, а так же

соответствующие расследования
 (ix) правильность предварительных корректирующих мер

относительно процесса производства или оборудования
 (x) пострегистрационные обязательства в случае получения

новых регистрационных свидетельств или внесенных в них
изменений
 (xi) квалификационный статус соответствующего оборудования

или технических средств (в т.ч. HVAC, вода, сжатый воздух,
чистый пар и пр.)
 (xii) любые контракты, с целью убедиться в их обновлении

 Производитель и владелец торговой лицензии (если это

не одно лицо) должны оценивать результаты обзоров по
качеству и делать вывод о необходимости САРА или
проведения ревалидации в рамках фармацевтической
системы качества
 Процедуры должны быть письменно регламентированы

 Взаимодействие производителя и владельца торговой
лицензии (и обмен информацией)
 Процедуры САРА
 Надзор за поддержанием валидационного статуса процесса
 Эффективность процедур подлежит оценке во время

самоинспекций
 При научном обосновании оценка качества может быть

разгруппирована по видам продукции (твердые лекарственные
формы, жидкие лекарственные формы, стерильные
лекарственные средства и т.д.) (↓)
 Если владелец регистрационного свидетельства не является

производителем – должно быть техническое соглашение
между сторонами, в которой устанавливаются их обязанности
относительно оценки качества
 кто кому какую информацию предоставляет?
 кто формирует окончательные обзоры по качеству?
 взаимная доступность информации и самих обзоров
 Уполномоченное лицо, отвечающее за конечную

сертификацию продукции, вместе с владельцем торговой
лицензии должно гарантировать, что оценка качества
проводится своевременно и тщательно
Обзор качества продукции – API
 GMP API. Quality Management. Product Quality Review

 Цель обзоров – подтверждение постоянности (стабильности)
процесса производства продукта
 Рекомендованная периодичность – ежегодно
 Составляющие обзоров по качеству API

 обзор критических этапов контролей в процессе производства и
критических результатов контролей API
 обзор всех серий, не соответствующих спецификациям
 обзор всех критических отклонений и несоответствий и связанных
с ними расследований
 обзор любых изменений в отношении процесса или аналитических
методик
 обзор результатов выполнения программы поточного изучения
стабильности
 обзор всех возвратов, рекламаций и отзывов, связанных с
качеством
 обзор адекватности САРА (акцент – корректирующие действия)
Классификация лекарственных средств
 EMA/572454/2014 (Compilation of Community Procedures on Inspections and

Exchange of Information – Сборник процедур Европейского Сообщества по
инспектированию и обмену информацией)
№ Вид продукции
1.1 Стерильные лекарственные средства (Sterile Products)

Лекарственные средства, произведенные в асептических условиях
1.1.1 (операции производства лекарственных форм)
Aseptically prepared (processing operations for the following dosage forms)
Жидкости в контейнерах большого объема
1.1.2
Large volume liquids
Лиофилизаты
1.1.3
Lyophilisates
Мягкие лекарственные формы
1.1.4
Semi-solids
Жидкости в контейнерах малого объема
1.1.5
Small volume liquid
Твердые лекарственные формы и импланты
1.1.6
Solids and implants
Другие лекарственные средства, производимые в асептических условиях
1.1.7
Other aseptically prepared products (free text)
Лекарственные средства, которые проходят конечную стерилизацию
1.1.2 (операции производства лекарственных форм)
Terminally sterilised (processing operations for the following dosage forms)
Жидкости в контейнерах большого объема
1.1.2.1
Large volume liquids
Мягкие лекарственные формы
1.1.2.2
Semi-solids
Жидкости в контейнерах малого объема
1.1.2.3
Small volume liquids
Твердые лекарственные формы и импланты
1.1.2.4
Solids and implants
Другие лекарственные средства, проходящие термическую стерилизацию
1.1.2.5
Other terminally sterilised prepared products (free text)
Только сертификация серий стерильных продуктов
1.1.3
(Batch certification only)
Нестерильные лекарственные средства
1.2
(Non-sterile products)
Нестерильные лекарственные средства
(операции производства лекарственных форм)
1.2.1
Non-sterile products
(processing operations for the following dosage forms)
Твердые желатиновые капсулы
1.2.1.1
Capsules, hard shell
Мягкие желатиновые капсулы
1.2.1.2
Capsules, soft shell
Жевательные резинки
1.2.1.3
Chewing gums
Импрегнированные матрицы
1.2.1.4
Impregnated matrices
Жидкости для наружного применения
1.2.1.5
Liquids for external use
Жидкости для применения внутрь
1.2.1.6
Liquids for internal use
Медицинские газы
1.2.1.7
Medicinal gases
1.2.1.8 Другие твердые лекарственные формы
Other solid dosage forms
1.2.1.9 Препараты под давлением
Pressurised preparations
1.2.1.10 Источники радионуклидов
Radionuclide generators
1.2.1.11 Мягкие лекарственные формы
Semi-solids
1.2.1.13 Суппозитории
Suppositories
1.2.1.14 Таблетки
Tablets
1.2.1.15 Трансдермальные пластыри
Transdermal patches
1.2.1.16 Другие нестерильные лекарственные средства (указать какие) Other non-sterile
medicinal products (free text)
1.2.2 Только сертификация серий нестерильных лекарственных средств
(Batch certification only)
Биологические лекарственные средства
1.3
(Biological medicinal products)
Биологические лекарственные средства
1.3.1 (перечень видов продукции)
Biological medicinal products (list of product types)
Лекарственные средства, получаемые из человеческой крови или
1.3.1.1 человеческой плазмы
Blood products
Иммунологические лекарственные средства
1.3.1.2
Immunological products
Лекарственные средства клеточной терапии
1.3.1.3
Cell therapy products
Лекарственные средства генной терапии
1.3.1.4
Gene therapy products
Биотехнологические лекарственные средства
1.3.1.5
Biotechnology products
Лекарственные средства, получаемые экстракцией из материалов
1.3.1.6 человеческого или животного происхождения
Human or animal extracted products
Лекарственные средства тканевой инженерии
1.3.1.7
Tissue engineered products
Другие биологические лекарственные средства (указать какие) Other biological
1.3.1.8
medicinal products (free text)
Только сертификация серии биологических лекарственных средств
1.3.2 (перечень видов продукции)
Batch certification only (list of product types)
Другие продукты или производственная деятельность
1.4
Other products or manufacturing activity
1.4.1 Производство / Manufacture of :
Растительные лекарственные средства
1.4.1.1
Herbal products
Гомеопатические лекарственные средства
1.4.1.2
Homoeopathic products
Другие (указать какие)
1.4.1.3
Other (free text)
1.4.2 Стерилизация действующих веществ / вспомогательных веществ /
готовой продукции:
Sterilisation of active substances/excipients/finished product:
1.4.2.1 Фильтрация
Filtration
1.4.2.2 Стерилизация сухим жаром
Dry heat
1.4.2.3 Стерилизация паром
Moist heat
1.4.2.4 Химическая
Chemical
1.4.2.5 Гамма-излучение
Gamma irradiation
1.4.2.6 Электронное облучение
Electron beam
1.4.2.7 Другое (указать)
Other (free text)
1.5 Упаковка // Packaging
1.5.1 Первичная упаковка // Primary packing
1.5.2 Вторичная упаковка // Secondary packing
Контроль качества
1.5
Quality control testing
2 ИМПРОРТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Контроль качества импортируемых лекарственных средств
2.1
(Quality control testing of imported investigational medicinal products)
Сертификация серий импортируемых лекарственных средств
2.2
(Batch certification of imported investigational medicinal products)
Другая производственная деятельность по импорту
2.3
(Other importation activities)
3 ПРОИЗВОДСТВО ИССЛЕДУЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Стерильные исследуемые лекарственные средства
3.1
(Sterile investigation medicinal products)
Нестерильные исследуемые лекарственные средства
3.2
(Non-sterile products)
Биологические исследуемые лекарственные средства
3.3
(Biological Investigation medicinal products)
Другие исследуемые лекарственные средства или производственная
3.4
деятельность // Other investigation medicinal products or manufacturing activity
3.5 Упаковка // Packaging
4 ПРОИЗВОДСТВО ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ (активных субстанций)

Действующие вещества (субстанции)
4.1
(Active pharmaceutical Ingredients)
Производство действующих веществ химическим синтезом
4.1.1
(Manufacture of active substance by chemical synthesis)
Экстракция действующего вещества из источника природного происхождения
4.1.2
(Extraction of Active Substance from Natural Sources)
Производство биологических действующих веществ
4.1.3
(Manufacture of active substance by biological processes)
Производство стерильных субстанций
4.1.4
(Manufacture of sterile)
Общее завершение стадий производства
4.1.5
(General Finishing Steps)
Контроль качества действующих веществ
4.2
(Quality control testing of active pharmaceutical products)
Другая деятельность, связанная с производством действующих веществ
4.4
(Other production API activities)
 В случае производства (намерения осуществлять производство)

производства токсичных, сенсибилизирующих или небезопасных
продуктов– это должно быть обозначено для соответствующего
вида лекарственного средства и лекарственной формы
 бета-лактамные антибиотики (β-Lactam antibiotics)
 подгруппа пеницилинов (penicillins)
 подгруппа цефалоспоринов (cephalosporins)
 подгруппа пенемов (penems) (meropenem, imipenem)
 подгруппа карбоцефемов (carbacephems) (loracarbef)
 подгруппа монобактамов (monobactams) (aztreonam)
 высоко сенсибилизирующие вещества (highly sensitising materials)
 лекарственные средства, содержащие живые клетки (live cells)
 лекарственные средства, содержащие патогенные микроорганизмы
(pathogenic organisms)
 радиофармацевтические лекарственные средства
(radiopharmaceuticals)
 противопаразитарные лекарственные средства (ectoparasiticides)
 сильнодействующие продукты (highly potent products)
 высокотоксичные продукты (highly toxic products)
 Возможные заключительные аспекты с учетом PQS:
 Оценка стабильности качества и процессов
 Оценка регистрационного статуса
 Оценка квалификационного и валидационного статуса
 Рекомендации по усовершенствованию процессов и

показателей (методик) контроля качества
 Рекомендации по усовершенствованию системы

качества
 Ключевые элементы обзора - демонстрация качества

продуктов PQR
 Что мы хотим достичь в результате формирования PQR ?
 Демонстрация функционирования системы контроля

тенденций
 Обеспечение качества
 Демонстрация функционирования контроля отклонений
 Демонстрация функционирования системы управления

изменениями
 Подтверждение правильности стратегии мониторингов
 Подтверждение правильности стратегии управления рисками

 Применение соответствующих инструментов QRM
 Обзоры рисков
 Обзор качества продукции и валидация процесса
 annex 15, п.5.23. Поточная (текущая) верификация

процесса (Ongoing Process Verification during Lifecycle)
должна применяться в течение всего жизненного цикла
продукта, чтобы поддерживать валидационный статус
продукта, как описывается в обзоре качества продукта
(PQR – Product Quality Review)
 Со временем также должны быть рассмотрены вводимые

изменения и должна быть оценена необходимость каких-
либо дополнительных действий, например, увеличение
отборов образцов (проб)
Современная концепция валидации процесса
 Концепция валидации технологического процесса
 Сбор, анализ и оценка информации, которая научно

обосновывает способность процесса к системному
производству качественного продукта (отвечающего всем
характеристикам качества лекарственного средства)
 Эта информация должна собираться и обрабатываться,

начиная с этапа фармацевтической разработки
 Производство качественного продукта должно

демонстрироваться в течение всего периода его производства
 т.о. Валидация техпроцесса должна предусматривать

мероприятия в течение всего жизненного цикла продукта и
процесса его производства
Этапы валидации технологического процесса
1. Разработка технологического процесса (Process Design)

Определение производственного процесса выпуска продукта
2. Квалификация эксплуатации / процесса (Process Qualification)

Оценка процесса и определение его пригодности к осуществлению в промышленных условиях со стабильно
воспроизводимыми результатами
3. Постоянное подтверждение технологического процесса (Continued Process Verification - CPV)

Обеспечение постоянного подтверждения того, что процесс находится в контролируемом состоянии в
течение всего этапа рутинного серийного промышленного производства
Альтернативный подход
 Постоянная / непрерывная верификация процесса (continued

process verification) – в рамках GMP EU
 Применяется как альтернатива традиционному подходу при условии:

 фармацевтическая разработка осуществлялась на основе стратегии «quality
by design»
 наличие научного обоснования на этапе фармацевтической разработки, что
предлагаемая стратегия контролей процесса способна обеспечить
надлежащий уровень гарантии качества продукции
 Должен быть определен метод верификации процесса
 Стратегия контролей должна учитывать
 качественные характеристики исходного сырья
 критические показатели качества
 критические параметры процесса
 оценка самой стратегии контролей
 Применение, как инструментов – PAT и мультивариантный
статистический контроль процесса
 Должно быть определено и обосновано количество серий, которое
необходимо для доказательства стабильности процесса и
стабильности качества получаемой продукции
Альтернативный подход
 Поточная верификация процесса в течение жизненного цикла

продукта (ongoing verification) – в рамках GMP EU
 Применимо ко всем видам валидации процесса
 Производитель обязан контролировать качество продукции с учетом
соответствующей оценки тенденций процесса для гарантии того, что
качество и процесс производства продукции находятся в
контролируемом состоянии в течение всего их жизненного цикла
 Поточная верификация процесса должна проводиться согласно
соответствующего утвержденного протокола валидации процесса, а
результаты должны быть оформлены соответствующим отчетом
 Рационально применение статистических методов анализа для
обработки результатов и обоснования выводов относительно
вариабельности процесса и его стабильности (возможностей)
 Поточная верификация процесса осуществляется в течение всего
жизненного цикла продукта для подтверждения его вадидационного
статуса и отображается в обзорах по качеству (PQR – Product Quality
Review)
 В течение жизненного цикла следует уделять внимание изменениям,
которые могут требовать изменений в процессе (например, изменение
стратегии отбора проб)
Стратегия / Система мониторинга процесса
 Ключевые понятия надлежащего процесса для обеспечения

надлежащего качества продукта. Возможность осуществления
контроля процесса производства
 Критический параметр процесса (CPP – Critical Process Parameter) –

параметр процесса, характеризующийся изменчивостью, влияющий на
критический показатель качества и, следовательно, требующий
проверки и контроля для того, чтобы обеспечить процесс производства
продукции желаемого качества
 Критические показатели качества (CQAs – critical quality attribute) -

физические, химические, биологические или микробиологические
свойства или характеристики, которые должны оставаться в пределах
утвержденного лимита, расстояния или распространения для
обеспечения требуемого качества продукции
 Критическая контрольная точка (CCP – Critical Control Point) – стадия

(этап, шаг процесса), на которой возможно осуществление контроля и
которая имеет критическую значимость для предотвращения влияния
опасного фактора или снижения его влияния до приемлемого уровня
(HACCP)
Pharmaceutical Quality System. Product Quality Review
Благодарю
за внимание !

Разд PQR PQS 06.2018

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Разд PQR PQS 06.2018

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Pharmaceutical Quality System

Product Quality Review

канд.фарм.наук, d-r philosophy (Ph.D.) // канд.фарм.наук, d-r philosophy (Ph.D.)

 Составляющие фармацевтической системы качества

 Фармацевтическая система качества в рамках правил

 Соблюдение требований GMP

 Обзор качества продукции

 Управление рисками для качества

PQS QA GMP QC iPC

 Владелец лицензии на производство лекарственных

 Владелец лицензии на производство и

 PQS охватывает все этапы жизненного цикла лекарственного

 Фармацевтическая система качества должна быть

 Все части фармацевтической системы качества должны быть

 главная задача руководства

 требует участия и ответственности персонала различных

 так же требует участия поставщиков и дистрибуторов

 Ответственность руководства в рамках PQS (ICH Q10)

 Сфера ответственности – определение обязанностей в

 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:

 Производство и реализация продукта осуществляется с учетом

 Управление продукцией и знаниями осуществляются на всех

 Лекарственное средство разработано с учетом требований

 Производство и контроль лекарственного средства

 Четко определены ответственность и обязанности

 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:

 Для производства поставляются и используются только

 Обеспечивается управление деятельностью по аутсорсингу

 Разработаны и применяются эффективные системы

 Результаты контролей и мониторингов отражаются в

 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:

 Проведен весь необходимый контроль промежуточной

 Готовая продукция правильно произведена и

 Демонстрируются постоянные усовершенствования

 Имеются механизмы оценки планируемых изменений и их

 После любых изменений проводится оценка, подтверждающая

 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:

 Расследование отклонений, несоответствий и других проблем

 Расследования проводятся на основе системы управления

 PQS должны обеспечивать и демонстрировать:

 Лекарственные средства не могут быть реализованы без

 Предприняты все меры, которые гарантируют (насколько это

 Существует и работает система самоинспекций и/или аудита

 Уполномоченное лицо (QP – Qualified Person) несет

 каждая серия изготовлена и проверена в соответствии с

 процедура сертификации осуществляется в

 21 CFR, Part 211 – current GMP

 Протоколы (записи), связанные с производством каждой

 Такая оценка (обзор) должны проводиться согласно

 В такую оценку (обзор) должны быть включены

 Необходимо проводить регулярные периодические

 Такие обзоры следует осуществлять и документировать

 ICH - The International Council for Harmonisation of Technical

 Документы группы Q / Quality Guideline – качество

 Документы группы S / Safety Guideline – токсикология и фармакология

 Документы группы E / Efficacy Guideline – клинические испытания,

 Документы группы M / Multidisciplinary Guideline – термины, CTD,

 3.2.S. Активный фармацевтический ингредиент (API)

 3.2.S.1. Общая информация о субстанции и исходных материалах

 3.2.S.2. Процесс производства субстанции

 3.2.S.3. Описание характеристик субстанции

 3.2.S. Активный фармацевтический ингредиент (API)

 3.2.S.4. Контроль субстанции