Процедура "биовейвер".

Анализ ситуации, положительные и

отрицательные аспекты

Жукова Надежда Александровна

Начальник управления экспертизы материалов по биоэквивалентности
ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»
е-mail: zhukova@dec. gov.ua
1
 Методы оценки эквивалентности
и критерии их выбора
 Сравнительные фармакокинетические испытания -
для препаратов системного действия, для которых возможно
определить концентрации действующего вещества в
биологических жидкостях

 Сравнительные фармакодинамические испытания –

для препаратов, для которых невозможно определить концентрации
действующего вещества в биологических жидкостях, но
возможно оценить значимые фармакодинамические показатели,
вызываемые ЛС

 Сравнительные клинические испытания - для

препаратов, для которых невозможно определить
фармакокинетические параметры или получить соответствующие
фармакодинамические точки

 Исследования in vitro по БСК (процедура Биовейвер) –

для препаратов в твердой дозированной форме немедленного
высвобождения системного действия
2
 Основные регуляторные документы для
оценки эквивалентности

 Приказ МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426 с изменениями в версии Приказа №

3 МЗ Украины от 04.01.2013 г.

 Приказ МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426 с изменениями

 Приказ МЗ Украины от 17.04.2007 г. № 190

 Руководство 42-7.1.2005 “Руководства по клиническим исследованиям.

Лекарственные средства. Исследования биодоступности и биоэквивалентности”

 Государственная Фармакопея Украины, 2 дополнение. Раздел «Исследование

биодоступности и биоэквивалентности генерических лекарственных средств».

 WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations, 2006

 CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev.1 Guideline on the Investigation of Bioequivalence,

2010
3
WHO – I класс, II класс , III класс

FDA – I класс

EMA - I класс, III класс

Украина - I класс, II класс , III класс (до 16.04.2013)

Украина - I класс, III класс (после 16.04.2013)

4
 Исследования in vitro

Условия эксперимента:

EMA– 50 об/мин (лопасть) или 100 об/мин (корзинка); 900 мл или

менее; 37 °C

FDA – 50 об/мин (лопасть) или 100 об/мин (корзинка); 900 мл; 37

°C

WHO – 75 об/мин (лопасть) или 100 об/мин (корзинка); 900 мл или

менее; 37 °C

Украина – 75/50 об/мин (лопасть) или 100 обмин (корзинка); 900

мл или менее; 37 °C – до 16.04.2013 года

Украина – 50 об/мин (лопасть) или 100 обмин (корзинка); 900 мл

или менее; 37 °C – после 16.04.2013 года
5
 Проблемы планирования исследования
доказательства эквивалентности
генерического лекарственного средства

Процедура «Биовейвер» на основе БСК применяется только

для твердых лекарственных форм орального применения
немедленного действия

Процедура «Биовейвер» не используется для

сублингвальных и букальных лекарственных форм.

Процедура «Биовейвер» может быть использована для

лекарственных средств диспергирумых в ротовой полости
только в том случае, если исключена абсорбция в ротовой
полости

6
 Проблемы планирования исследования
доказательства эквивалентности
генерического лекарственного средства

Если действующее вещество в генерическом и референтном

препаратах представлено в виде разных солей, процедура
«Биовейвер» может быть использована в случае, если
действующее вещество относится к первому классу по БСК

Если в состав генерического лекарственного средства входит

несколько действующих веществ, то биовейвер возможен
только в том случае, когда для каждого действующего
вещества выполняются требования для проведения
процедуры «Биовейвер»

7
 Проблемы планирования исследования
доказательства эквивалентности
генерического лекарственного средства

Не учитываются риски:

применение в критических случаях

узкий терапевтический индекс (например,
дигоксин, варфарин, теофиллин)
проблемы БД или БЭ
влияние полиморфных форм API

8
 Технические проблемы

Несоответствия по тексту представленных

данных относительно:
– Препарата сравнения
– Серий исследуемых препаратов
– Срока годности исследуемых препаратов
– Состава исследуемого препарата
– И т.п.

9
Результаты доказательства эквивалентности
по процедуре биовейвер должны быть
представлены в разделе 5.3.1.2 Модуля 5
регистрационного досье.

10
 Проблемы, связанные с недостаточной
информированностью исполнителей
исследования/разработки препарата
 Ошибки в определении Неправильно выбирается доза ДВ для
растворимости ДВ определения
Определение проводят для ДВ производителя,
который не используется при фармацевтической
разработке и не заявлен в РД. Не учитываются все
заявленные производители.
При определении используется ультразвук и
сурфактанты.
Не оценивается возможность разложения ДВ.
Нет данных о методе проведения.

информация отсутствует или приведены

 Ошибки в определении только литературные данные, зачастую
класса БСК неподтвержденных источников

11
 Проблемы, связанные с недостаточной
информированностью исполнителей
исследования/разработки препарата
 Не доказывается фармацевтическая Вспомогательные вещества разные
эквивалентность препарата по своим функциональным
характеристикам

 Результаты исследования не Например: «Вывод – ДВ относится

сопоставимы с регуляторными
требованиями
к 3 классу БСК, профили
высвобождения подобны.
Препараты эквивалентны».
!!! А при этом 85 % высвобождения
достигается через 45 минут

Изменяются условия проведения

 Исследование проводится с
нарушениями эксперимента (рН, количество
оборотов, добавляются сурфактанты
и т.д) 12
Точки отбора: 10, 15, 20, 30 и 45 минут (рекомендованы), точка 15 мин – определяющая
Точек отбора должно быть достаточно для получения значимых профилей растворения
Точки отбора должны охватывать период наибольшего изменения в профиле растворения
Если более чем 85% не растворяется за 15 мин, а растворяется в течении 30 мин, то первая
точка до 15 мин, вторая – 15 мин, третья – когда высвобождение достигает 85%

13
Точки отбора: 10, 15, 20, 30 и 45 минут (рекомендованы), точка 15 мин –
определяющая

Точка 15 мин – отсутствует, но по

мнению исследователей – «в 15 минут
однозначно будет более 85 %»

14
 Вопросы при валидации
Нет доказательства специфичности при разных рН буферных
сред. В ходе эксперимента эффективность пика ДВ значительно
меняется.
Не приведено доказательство
стабильности ДВ в ходе исследования

Используемый диапазон линейности

не соответствует реальным концентрациям
Например: линейность доказана при
валидации в диапазоне 0,80 – 1,20 мг/мл,
а по факту 0,4 – 1,02 мг/мл

15
 Технические проблемы

Несоответствия по тексту представленных

данных относительно:
– Препарата сравнения
– Серий исследуемых препаратов
– Срока годности исследуемых препаратов
– Состава исследуемого препарата
– И т.п.

16
 Обоснование проведения процедуры биовейвер, как
альтернативы сравнительных фармакокинетических
исследований с участием человека
 Оценка рисков
 Доказательства совпадения составов заявленного и
референтного препаратов
 Описание действующего вещества, заявленного и
референтного препаратов, технологического процесса
 Экспериментальные данные изучения растворимости
 Данные абсорбции/проникаемости
 Экспериментальные данные сравнительных исследований
кинетики высвобождения
 Вывод

17
 Обоснование выбора референтного препарата
 Номера серий
 Объем серии заявленного препарата (д.б. не менее
полупромышленной)
 Сроки годности заявленного и референтного
препаратов, страна приобретения референтного
препарата
 Результаты анализа заявленного и референтного
препаратов, проведенного в одной лаборатории по
тесту «Количественное определение»
 Доказательство совпадения составов заявленного и
референтного препаратов
18
 Описание и обоснование выбора условий проведения
исследования
 Условия подготовки сред для растворения
 Метод отбора проб
 Описание аналитической методики и пробоподготовки
 Валидационный отчет с первичными данными
 Первичные и рассчитанные данные (площади пиков или
плотности, концентрации)
 Графики
 Расчет фактора подобия
 Репрезентативные хроматограммы или распечатки плотностей
во всем диапазоне концентраций для каждой среды, включая
данные по растворам сравнения
19
 Характеристики
– Специфичность
– Линейность
– Правильность (accuracy)
– Прецизионность (precision)
– Стабильность

 Диапазон использования д.б. ± 25% от

предполагаемых значений в каждой среде
растворения
 Исследования должны быть проведены для каждой
среды растворения

20
Приведенные первичные данные не соответствуют
приложенным хроматограммам

21
22
ПРИМЕРЫ ФАЛЬСИФИКАЦИИ
ПЕРВИЧНЫЕ ДАННЫЕ

23
ПРИМЕРЫ ФАЛЬСИФИКАЦИИ
ПЕРВИЧНЫЕ ДАННЫЕ

24
ПРИМЕРЫ ФАЛЬСИФИКАЦИИ
ПЕРВИЧНЫЕ ДАННЫЕ

25
 Данные по количеству лекарственных
препаратов, проходивших экспертизу по
сравнительной фармакокинетике и по процедуре
биовейвер
Период ФК "Биовейвер" 140
132

121 121 119

32 4 120
2009 год
132 9 100
2010 год
121 12
2011 год 80

121 11
2012 год 60

2013 год 40
32
(по 119 6
20.10.2013) 20
12 11
9
4 6

0
2009 год 2010 год 2011 год 2012 год 2013 год (по
20.10.2013)

26
Спасибо за внимание

27