НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Нарушение гидролиза и всасывания углеводов

Всасывание углеводов нарушается при недостаточности амилолитических ферментов
желудочно-кишечного тракта (амилаза панкреатического сока и др.) либо дисахаридаз. При
этом поступающие с пищей углеводы не расщепляются до моносахаридов и не
всасываются. Развивается углеводное голодание.
Всасывание углеводов страдает при нарушении фосфорилирования глюкозы в
кишечной стенке, возникающем при воспалении кишечника, при отравлении ядами,
блокирующими фермент гексокиназу.

Гликогенозы
Гликогенозы - группа наследственных заболеваний, обусловленная
недостаточностью ферментов, участвующих в синтезе или распаде гликогена.
Гликогеноз О типа (агликеноз) развивается при недостаточности гликогенсинтазы.
Характеризуется резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдается
гипогликемический синдром (вплоть до развития комы). При недостаточности
гликогенсинтазы больные умирают в раннем возрасте.
Недостаточность ферментов, участвующих в распаде гликогена, приводит к его
накоплению в органах и тканях.

Таблица. Болезни, связанные с нарушением обмена гликогена

Название
Причины Симптомы
болезни
Болезнь Гирке, Наследственный дефект Увеличение печени, почек,
гликогеноз I типа синтеза глюкозо-6- повышение концентрации пирувата и
фосфатазы в печени и лактата в крови, ацидоз,
почках гипогликемия, судороги, задержка
роста.
Болезнь Помпе, Отсутствие фермента - Аномальное накопление гликогена в
гликогеноз II типа 1,4-глюкозидазы клетках. Мышечная слабость.
Увеличиваются размеры сердца,
печени, почек, селезенки.
Болезнь Кори, Снижение активности Накапливается остаточный
гликогеноз III типа амило-(1-6)-гликозидазы и разветвленный декстрин. Задержка
(или) гликогенветвящего роста, увеличение печени, мышечная
фермента слабость вследствие накопления
остаточного декстрина в мышцах.
Болезнь Андерсена, Нарушение активности Увеличение печени, желтуха, цирроз,
гликогеноз IV типа гликогенветвящего гипогликемия.
фермента
Болезнь Мак- Недостаточность Скелетные мышцы увеличиваются
Ардла, гликогеноз V мышечной фосфорилазы вобъеме,становятсяочень
типа плотными. Мышечная слабость,
мышечные спазмы, тахикардия
при физической нагрузке.
Болезнь Херса, Недостаточность Увеличение печени в результате,
гликогеноз VI типа фермента печеночной задержка роста, гиперлипемия,
фосфорилазы гипергликемия.
 Нарушения промежуточного обмена углеводов
1. Гипоксические состояния (при недостаточности дыхания или кровообращения,
при анемиях и др.). Анаэробная фаза превращения углеводов преобладает над аэробной.
Происходит избыточное накопление в тканях и крови молочной и пировиноградной кислот.
Возникает ацидоз. Нарушаются ферментативные процессы. Снижается образование АТФ.
2. Расстройства функции печени, где в норме часть молочной кислоты
ресинтезируется в глюкозу и гликоген. При поражении печени ресинтез нарушается.
Развиваются гиперлакцидемия и ацидоз.
3. Гиповитаминоз В1. Нарушается окисление ПВК, т.к. витамин B1 входит в состав
пируватдегидрогеназного комплекса. ПВК накапливается в избытке и частично переходит
в молочную кислоту, содержание которой также возрастает. ПВК - яд для нервных
окончаний. При увеличении ее концентрации в 2-3 раза возникают нарушения
чувствительности, невриты, параличи и др. Уменьшается образование из ПВК ацетил-KoA.
При гиповитаминозе B1 нарушается пентозофосфатный путь обмена углеводов, в
частности, образование рибозы.

Гипер- и гипогликемия
При некоторых состояниях можно наблюдать повышение содержания глюкозы в
крови - гипергликемию, или понижение концентрации глюкозы - гипогликемию.
Для диагностики гипергликемий исследуют изменения уровня глюкозы в крови во
времени, обычно после приема 50 г или 100 г глюкозы, растворенной в теплой воде, - так
называемая сахарная нагрузка. При оценке построенных гликемических кривых
обращают внимание на время максимального подъема, высоту этого подъема и время
возврата концентрации глюкозы к исходному уровню.
У здорового человека после приема глюкозы содержание ее в крови нарастает,
достигая максимума через 30-45 мин. Затем концентрация глюкозы в крови начинает падать
и через 2 ч снижается до нормы, а через 3 ч оказывается даже несколько ниже нормы.
Для оценки гликемических кривых введено несколько показателей, из которых
наиболее важное значение имеет коэффициент Бодуэна:
[(В-А)/А]х100, %,
где А - уровень глюкозы в крови натощак; В - максимальное содержание глюкозы в крови
после нагрузки глюкозой.
В норме этот коэффициент составляет около 50%. Значения, превышающие 80%,
свидетельствуют о серьезном нарушении обмена углеводов.
Гормональные гипергликемии возникают при нарушении функции эндокринных
желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена.
Одна из причин гипергликемии – сахарный диабет.
Гипергликемия развивается также при повышении продукции глюкагона - гормона
α-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, который, активируя фосфорилазу
печени, способствует гликогенолизу. Сходным действием обладает адреналин.
К гипергликемии ведет избыток глюкокортикоидов (стимулируют глюконеогенез
и тормозят гексокиназу) и соматотропного гормона гипофиза (тормозит синтез
гликогена, способствует образованию ингибитора гексокиназы).
Гипергликемия иногда наблюдается во время беременности, при органических
поражениях ЦНС, расстройствах мозгового кровообращения, болезнях печени
воспалительного или дегенеративного характера.
Гипогликемия связана с понижением функций тех эндокринных желез, повышение
секреции которых приводит к гипергликемии. Гипогликемию можно наблюдать при
гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе, аденомах поджелудочной
железы вследствие повышенной продукции инсулина. Гипогликемия может быть вызвана
голоданием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблокаторов, иногда
отмечается при беременности, лактации. Гипогликемия возникает при введении больным
сахарным диабетом больших доз инсулина.
 Глюкозурия
Глюкозурия является результатом нарушения углеводного обмена вследствие
патологических изменений в поджелудочной железе (сахарный диабет, острый панкреатит
и т.д.). обезвоживание организма и как следствие его - усиленная жажда (полидипсия).
При тяжелых формах сахарного диабета содержание глюкозы в моче может
достигать 8-10%. Осмотическое давление мочи повышается. Суточный диурез возрастает
до 5-10 л и более (полиурия).
Недостаточность резорбции глюкозы в почечных канальцах является причиной
глюкозурии почечного происхождения.
Глюкозурия может возникнуть при некоторых острых инфекционных и нервных
заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга, при отравлениях морфином,
стрихнином, хлороформом, фосфором.
Может быть глюкозурия алиментарного происхождения, глюкозурия беременных и
глюкозурия при нервных стрессовых состояниях (эмоциональная глюкозурия).

Нарушения гликолиза
У афроамериканцев США и Карибских островов, креолов Маврикии и японцев
описан наследственный дефект глюкокиназы. При этой патологии воспроизводится
картина инсулинозависимого сахарного диабета: глюкоза не удерживается клетками
печени, что приводит к гипергликемии; избыток глюкозы в крови активирует синтез
жирных кислот в адипоцитах.
Существует наследственная недостаточность мышечной фосфофруктокиназы. При
этом заболевании гликолиз в скелетных мышцах поддерживается за счет синтеза
небольшого количества печеночной фосфофруктокиназы, активность которой в мышечной
ткани невелика. Возникает интолерантность к физическим нагрузкам.
Известен наследственный дефект пируваткиназы, приводящий к развитию
гемолитической анемии.
Известны наследственные нарушения гликолиза в эритроцитах, которые влияют на
степень сродства гемоглобина к кислороду. У лиц с недостаточностью гексокиназы
концентрация промежуточных продуктов гликолиза находится на низком уровне, в
частности, снижена концентрация 2,3-дифосфоглицерата. Поэтому гемоглобин у таких
больных обладает ненормально высоким сродством к кислороду. При дефиците
пируваткиназы, наоборот, концентрация промежуточных продуктов повышена и
содержание 2,3-дифосфоглицерата в два раза превышает норму, что обуславливает низкое
сродство гемоглобина к кислороду.

Нарушения метаболизма фруктозы

Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически
обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребенок
питается грудным молоком. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки,
сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия, кома и судороги возникают через
30 мин после приема пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков,
продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и
почек.
Дефект альдолазы фруктозо-1-фосфата сопровождается накоплением фруктозо-1-
фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-
фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной
реакции в метаболизм. Развивается гипогликемия. Ускоряется мобилизация липидов и
окисление жирных кислот, активируется синтез кетоновых тел, замещающих энергетическую
функцию глюкозы. Развивается метаболический ацидоз, так как кетоновые тела являются
кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови. Кроме того, накопление
фосфорилированной фруктозы ведет к нарушению обмена неорганического фосфата и
гипофосфатемии.
 Нарушения обмена галактозы
Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном
наследственным дефектом любого из трех ферментов, включающих галактозу в метаболизм
глюкозы.
Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-
фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), проявляется очень рано, и особенно опасно для детей,
так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее
лактозу. Ранние симптомы: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха.
Они появляются вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко. В
крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях
глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием
галактитола (дульцита). Галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое
количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация
хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней
после рождения.
Тяжелые последствия дефекта галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы наблюдают в
печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на
гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая
дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-
1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного
мозга и мозжечка, в тяжелых случаях - отек мозга, задержку умственного развития, возможен
летальный исход.
Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но
при этом заболевании, в отличие от дефекта галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, не
отмечают нарушений функций печени, почек, мозга.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет известен с античных времен.

Термин «диабет» (греч. «diabaio» - «прохожу сквозь») ввел в медицинскую практику во
II веке н.э. Аретеус Каппадокийский.
В 17 в. Томас Виллис установил, что моча больных диабетом имеет сладкий вкус, т.к.
содержит «сахар». После этого название заболевания было сформулировано окончательно:
«сахарный диабет».
Сахарный диабет - группа метаболических заболеваний, характеризующихся
гипергликемией из-за абсолютной или относительной недостаточности инсулина.
При абсолютной недостаточности инсулина концентрация в крови этого гормона
меньше нормы (инсулинзависимый диабет, диабет 1 типа, Д1).
Диабет Д1 возникает в раннем возрасте. Происходит разрушение
85-90% β-клеток поджелудочной железы (наследственная предрасположенность или вирусы
врожденной краснухи, эпидемического паротита, аденовирусы).
При относительной недостаточности инсулина его содержание в крови нормальное или
повышенное, но у инсулинзависимых тканей снижается чувствительность к инсулину
(инсулинорезистентность) (инсулиннезависимый диабет, диабет 2 типа, Д2).
Диабет Д2 проявляется в зрелом возрасте. Установлена наследственная
предрасположенность к Д2 и негенетические провоцирующие факторы его развития:
ожирение, пожилой возраст, гиподинамия, беременность, стрессы.
Инсулинорезистентность связана или с уменьшением числа рецепторов инсулина в
мышечной и жировой ткани, в печени, или нарушениями пострецепторных взаимодействий
(интернализации гормон-рецепторного комплекса, аутофосфорилирования β-субъединицы
рецептора или фосфорилирования других белковых субстратов внутриклеточных
передающих сигнальных систем) в инсулинзависимых тканях.
 Углеводный обмен при сахарном диабете характеризуется следующими особенностями:
1. В кишечнике повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, что увеличивает скорость
всасывания глюкозы пищи и поступление ее в кровь.
2. Возрастает секреция глюкагона, снижается инсулин/глюкагоновый индекс.
3. Затрудняется транспорт глюкозы через клеточные мембраны.
4. Активность глюкозо-6-фосфатазы резко возрастает, поэтому глюкозо-6-фосфат
дефосфорилируется, и глюкоза поступает из клетки обратно в кровь.
5. Недостаток глюкозо-6-фосфата является причиной замедления пентозофосфатного
пути.
6. В печени и мышцах ослабляется синтез и активируется распад гликогена.
7. Ускоряется глюконеогенез из-за отсутствия ингибирующего влияния инсулина на
пируваткарбоксилазу и глюкозо-6-фосфатазу. Субстратом для глюконеогенеза, в том числе,
является оксалоацетат, что приводит к снижению скорости реакций общего пути катаболизма.
8. Возрастает скорость анаэробного гликолиза, увеличивается концентрация молочной
кислоты, которая является причиной ацидоза.
9. Возникают стойкая гипергликемия, энергетическая недостаточность и гипоксия
клеток.
Гликемическая кривая при диабете по сравнению с таковой у здоровых значительно
растянута во времени.
10. Активируются пути усвоения глюкозы, не зависимые от инсулина: глюкоза
восстанавливается в сорбит, а затем окисляется во фруктозу (сорбитоловый шунт). При
активации сорбитолового пути сорбитол накапливается в тканях, что способствует развитию
катаракты, нейропатии.
Диабетическая нейропатия - расстройство нервной системы, связанное с поражением
при диабете малых кровеносных сосудов.
11. Активируется синтез гликозаминогликанов, что приводит к артропатии.
Диабетическая артропатия - безболевое прогрессирующее разрушение мелких
суставов стоп и голеностопного сустава.
12. Интенсифицируется синтез гликопротеинов.
Конформационные изменения белков (белки сыворотки крови, клеточных мембран,
периферических нервов; коллаген, эластин, хрусталик глаза, гемоглобин) из-за
присоединения глюкозы не только нарушают их функцию, но и провоцируют образование
аутоантител, что способствует деструкции белков.
Конечные продукты гликозилирования принимают непосредственное участие в
экспрессии генов, участвующих в развитии патологических реакций и морфологических
структур.
Результатом этих процессов являются ретинопатия, нефропатия, кардиомиопатия,
нарушение переноса кислорода гемоглобином с последующей ишемией тканей.
Т.о., при сахарном диабете имеют место избыточная продукция и недостаточное
использование глюкозы тканями, вследствие чего возникает гипергликемия. Содержание
глюкозы в крови при тяжелых формах диабета может достигать 4-5 г/л и выше.
Гликемическая кривая при диабете по сравнению с таковой у здоровых значительно
растянута во времени.
Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) образуется между гемоглобином и глюкозой
крови и, тем самым, отражает процент гемоглобина крови, необратимо соединенного с
молекулами глюкозы. Т.к. время жизни эритроцита в среднем 120 дней, то уровень
гликозилированного гемоглобина отражает средний уровень гипергликемии на протяжении
примерно трех месяцев.
Гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повышением скорости
аутоокисления глюкозы, которое приводит к увеличению количества свободных радикалов и
развитию окислительного или метаболического стресса.
К острым осложнениям сахарного диабета относят гиперосмолярную
(гипергликемическую), лактацидотическую и гипогликемическую комы.
 Гиперосмолярная кома. Из-за высокой концентрации глюкозы в крови в кровяное русло
интенсифицируется приток воды из тканей. При этом возрастает осмотическое давление
крови, что ведет к обезвоживанию клеток организма. На протяжении нескольких дней или
недель нарастают полидипсия (неукротимая жажда) и полиурия (иногда более 3 л/сутки).
Дегидратация структур головного мозга с резким падением внутричерепного давления
приводит к общему угнетению ЦНС, проявляющемуся в виде неврологических нарушений,
нарастающего расстройства сознания, переходящего в его потерю, т.е. в кому.
Лактацидотическая кома. Выраженная при сахарном диабете тканевая гипоксия
приводит к накоплению лактата в количестве, превышающем способность организма к его
утилизации в печени и почках (более 3400 ммоль/сутки). Возникает лактат-ацидоз.
Гипогликемическая кома (передозировка инсулина или препаратов, снижающих
концентрацию глюкозы в крови, при терапии Д1). Причина – острый недостаток глюкозы в
клетках головного мозга.