Проектирование производства ТЛФ

(OSD) на основе анализа рисков

03/2017
З. Павелек
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
2
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• перекрестную контаминацию следует
предотвращать с помощью:
– соответствующего проектирования и конструирования
помещений и оборудования
– соответствующей разработки процессов
– внедрения технических или организационных
мероприятий
• эффективность мероприятий по
предотвращению перекрестной
контаминации следует периодически проверять

3 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• технические мероприятия ...
– выделенные помещения и оборудование
– отдельные технологические помещения с выделенным
оборудованием и системами HVAC или техническими
системaми
– проектирование процесса, помещений и оборудования =
мин. возможность перекрестной контаминации в ходе
переработки, ППР и очистки
– использование закрытых систем
– применение систем барьеров и изоляторов
– регулируемое удаление пыли поблизости от источника
контаминанта (локальная вытяжка)

4 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• технические мероприятия ...
– выделение
• оборудования
• частей оборудования (контакт с продуктами)
• частей оборудования, которые с трудом поддаются
очистке (фильтры)
• ремонтных инструментов
– использование одноразовых приспособлений
– применение легко очищаемого оборудования
– соответствующее применение воздушных шлюзов
и каскадов перепада давления

5 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• технические мероприятия
– сведение к минимуму риска контаминации, вызванной
рециркуляцией, или повторной подачей неочищенного либо
недостаточно очищенного воздуха
– применение автоматических систем CIP с валидированной
эффективностью
– для мойки следует использовать отдельные комнаты
• с моечным оборудованием
• для сушки
• хранения

6 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• организационные мероприятия ...
– выделение оборудования или также и помещений под
производство по кампаниям (время) с последующей
очисткой с валидированной эффективностью
– введение специальной защитной одежды в
помещениях, где идет работа с продуктами
с высоким риском контаминации
– контроль очистки после каждой кампании по
производству рисковых продуктов

7 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• организационные мероприятия ...
– проверка очистки поверхностей (без контакта с продуктом) и
мониторинг воздуха внутри/вне комнат, чтобы подтвердить
эффективность контрольных мер против контаминации
• которая передается через воздух (airborne)
• механическим переносом (mechanical transfer)
– особые меры по утилизации отходов, обращению
с водой для ополаскивания и загрязненной одеждой
– запись фактов розлива или рассыпки,
нежелательных событий и отклонений

8 09/2016
 GMP: Предотвращение перекрестной
контаминации при изготовлении
• организационные мероприятия
– проект процессов очистки для
помещений и оборудования
– подробные протоколы по очистке и применение табличек для
идентификации статуса очистки оборудования и помещений
– использование помещений для мойки по кампаниям
– контроль поведения на рабочем месте с целью обеспечения
эффективности обучения

9 09/2016
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
10
 ISPE: Уровни защиты
# Производство Методология процесса Необходимость в
защите
1 Выделенное • Производится продукция с одним АФИ • Нет необходимости/
• АФИ не меняется в течение всего периода ограниченная
производства защита (для разного
• Оборудование и цех выделенные содержания 1 АФИ)
• Выделенная операция
2 Многофунк- • Производится продукция с разными АФИ, • Контроль чистоты
циональное но используется выделенное оборудование оборудования и
• В цехе находится смесь АФИ цеха при изменении
• Выделенное оборудование в категории
многофункциональном цехе продукции
• Параллельные операции
3 Много- • Производится продукция с разными АФИ, • Контроль отделения
целевое но используется оборудование, которое не продукции
является выделенным
• Разные наименования
продукции/изменения в цехе
• Многоцелевой цех и оборудование
11
• Параллельные операции и кампании
 ISPE: Уровни защиты
# Процесс Экспозиция
1 Закрытый • Продукция/материал не
экспонируется, а риск контаминации
все время находится ниже уровня OEL
2 Прерывае- • Непродолжительная экспозиция
мая продукции/материал в ходе процесса.
экспозиция • Неправильное исполнение или
использование может привести к
риску перекрестной контаминации.
3 Открытый • Продукция/материал подвержены
экспозиции от окружающей среды –
риск контаминации.
• Экспозиция зависит от
продолжительности открытого
процесса. 12
Примеры
• Пневматическая /
вакуумная
транспортировка
• Транспортировка из/в
оборудование через
разделительные клапаны
• Применение локальных
вытяжек (LEV), разделение
с помощью клапанов,
другие типы защиты
(containment).
• Воздушные шлюзы или
усиленная вентиляция.
• СОПы – отслеживание
перемещения операторов
из одного помещения в
другое.
ISPE: Уровни защиты
Производство

Многоцелевое Level 1 Level 3 Level 3

Многофунк-
Level 1 Level 2 Level 3
циональное

Выделенное Level 1 Level 1 Level 1

Прерываемая
Закрытый Открытый
экспозиция

Процесс

13
 ISPE: Экспозиция
# Защита Уровни защиты Примеры
1 Общая • Экспозиция продукции и контактных • Операции по вторичной
поверхностей от окружающей среды упаковке, где контроль
или персонала полностью отсутствует. среды проводится с целью
обеспечения комфортных
условий для персонала
2 Защищен • Окружающая среда или выполняемые • Операции по вторичной
ная действия могут оказывать прямое/ упаковке и склады с
косвенное воздействие на продукцию контролем T
• Соответствующий проект/ контрольные • Комнаты для переодевания,
операции в процессе для защиты где уборка и контроль
продукции, материалов или препятствуют контаминации
компонентов
3 Контроли • Условия среды/ цеха установлены, • Отбор проб, развеска,
руемая контролируются и подлежат изготовление, первичная
мониторингу. упаковка
• Помещения, где
• на продукцию, материалы,
компоненты воздействует
окружающая среда
• проводится мойка и хранение частей
14
оборудования
 ISPE: Уровни защиты
Процессы
• Производственные операции – открытые
– Взвешивание
– Просеивание
– Грануляция
– Сушение
– Моление
– Опудрование
– Гомогенизация
– Таблетирование
– Капсулированние
– Сортирование
15
– Блистирование
ISPE: Уровни защиты
Закрытый процесс

16
ISPE: Уровни защиты
Закрытый процесс

17
ISPE: Уровни защиты
Закрытый процесс

18
ISPE: Уровни защиты
Закрытый процесс

19
 ISPE: Уровни защиты
Процессы
• Вспомогательные операции – частично открытые
– Мойка частей оборудования, контейнеров, и т.п.
– Отбор проб
– Промежуточный контроль (IPC)

20
 ISPE: Уровни защиты
Процессы

• Общие операции – закрытые

– Транспорт материалов
– Складирование

21
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
22
ISPE: Анализ рисков по перекрестной контаминации

• с точки зрения риска переноса контаминации в другой

продукт рассматриваются 3 фактора
1. Severity (S) – серьезность контаминации с точки зрения продукции (1-10)
2. Occurance (O) – вероятность переноса контаминации (1-10)
3. Detection (D) – вероятность обнаружения контаминации (1-10)

• Рассчитывается степень риска переноса контаминации

в другой продукт (Risk Priority Number): RPN = S x O x D
• Критерий приемлемости: RPN ≤ 125 (5x5x5)

23
 ISPE: Анализ рисков по перекрестной контаминации
Механизмы переноса перекрестной контаминации
• идентификация и статус маркировки /контроля материалов
• маркировка статуса/ контроля оборудования и систем
Перемешивание
• приемка и контроль материалов и продукции
Mix-Up
• физическое отделение, технологические потоки и безопасность при
манипулировании, хранение и задержка продукции/материалов
Удерживание на • перенос материалов/продукции с контактирующей поверхности
поверхности оборудования
Retention • зависит от эффективности процесса очистки (серии, кампания)
• включает пути переноса материала с поверхностей, которые не
Механический контактируют с продукцией, в другой продукт
перенос • такой процесс включает
Mechanical • перенос материала на поверхность
Transfer • ассоциация контаминированной поверхности с другим продуктом
• освобождение материала с поверхности в другой продукт
Перенос • прямой перенос воздушным путем предполагает образование
воздушным аэрозоля, который перемещается от источника в другую область
путём • повышенный риск экспозиции
24
для оператора в связи с вдыханием
Airborne пыли
 ISPE: Серьезность контаминации (Severity)
ГОСТ
ADE / PDE OEL 12.1.007-
[µg/day]
[µg/m3/ 76 OHC Серьезность S
8hours] Класс
Критичная – серьезный ущерб для
<10 1 1 5 - 6 пациента или персонала, необратимый 10
эффект или летальный исход
Высокая – нежелательный эффект,
10 -100 10 2 4 экстремальная неудовлетворенность 7
заказчиков
Обратимый процесс, вероятность
100 – 1.000 100 3 3 5
предъявления претензии
Небольшая – раздражение, небольшие
1.000 -10.000 1.000 4 1/2 3
осложнения, обратимый процесс
Без признаков воздействия,
10.000 -100.000 10.000 - пренебрежимо малые проблемы, 1
которые не влияют на производство
ISPE: Анализ рисков по перекрестной
контаминации
• Для каждого механизма переноса
перекрестной контаминации надо
– ввести шкалу классификации по
• вероятности переноса контаминации
• вероятности обнаружения контаминации
– оценить каждый процесс с точки зрения
экспозиции
• закрытый процесс
• прерываемая экспозиция
• открытый процесс

26
Открытый процесс: Общепринятое техническое решение

Несколько комнат, отделенные с помощью дверей и коридором;

перепад давления из коридора до производственных комнат
10 Pa 25 Pa 10 Pa
a)
Коридор

27
Открытый процесс: Новые рекомендации
Несколько комнат, отделенных с помощью простых воздушных
шлюзов и коридором с перепадом давления bubble/sink

10 Pa 25 Pa 10 Pa 25 Pa 10 Pa
b)

Воздушный шлюз
Воздушный шлюз

Коридор

10 Pa -5 Pa 10 Pa -5 Pa 10 Pa

28
Открытый процесс: Рекомендации для HAPI
Несколько комнат, отделенных с помощью многоступенчатых
воздушных шлюзов и коридора с перепадом давления
bubble/sink
-5 Pa 10 Pa 25 Pa 10 Pa 25 Pa 10 Pa -5 Pa
c)
Воздушный шлюз

Воздушный шлюз

Воздушный шлюз
Воздушный шлюз
Коридор

-5 Pa 10 Pa -5 Pa 10 Pa -5 Pa 10 Pa -5 Pa
29
Оценка риска:
Перемешивание (Mix-up)
Тип S Появление O Контроль D RPN

5 Операции с материалом, 3 Визуальный контроль этикетки 5 75

промаркированным с материала (название, серия,
a) 7 3 5 105
помощью этикеток, в статус – печать на цветных
10 отделенных зонах 3 этикетках) 5 150

5 Операции с материалом, 3 3 45
Контроль штрих-кода материала
промаркированным с
b) 7 3 (название, серия, статус) с 3 63
помощью этикеток, в
визуальным контролем этикетки
10 отделенных зонах 3 3 90

5 Операции с материалом, 3 Контроль штрих-кода материала 1 15

промаркированным с (название, серия, статус) в
c) 7 3 1 21
помощью этикеток, в комбинации с продуктом
10 отделенных зонах 3 (название, серия, статус) 1 30

30
Оценка риска:
Удерживание на поверхности (Retention)
Тип S Появление O Контроль D RPN

5 5 Периодический контроль 5 125

Ручная очистка (мокрая) с
смывов и регулярный
a) 7 проверенной 5 5 175
визуальный контроль
эффективностью
10 5 исполнения 5 250

5 5 Периодический контроль 5 125

Ручная очистка (мокрая) с
смывов и регулярный
b) 7 проверенной 5 5 175
визуальный контроль
эффективностью
10 5 исполнения 5 250

5Автоматическая очистка 3 Периодический контроль 5 75

(мокрая) с проверенной
смывов и регулярный
c) 7 эффективностью для большей 3 5 105
визуальный контроль
части поверхности и
10 3 исполнения 5 150
выделенных частей
31
Оценка риска:
Механический перенос на одежде (Mecanical transfer)
Тип S Появление O Контроль D RPN

5 7 7 245
Одинаковая одежда с гладкой
Визуальный контроль
a) 7 поверхностью во всех 7 7 343
поверхности гладкой одежды
помещениях
10 7 7 490

Замена большей части

5 5 Контроль замены части одежды 5 125
одежды в общем воздушном
и визуальный контроль
b) 7 шлюзе (персональный и 5 5 175
незаменяемой оставшейся
материальный) перед входом
10 5 одежды 5 250
в технологическую комнату
5 Переодевание в 1 1 5
многоступенчатых Контроль замены одежды
c) 7 персональных воздушных 1 Тестирование всего комплекта 1 7
шлюзах перед входом в одежды
10 1 1 10
технологическую комнату
32
Оценка риска:
Механический перенос на материале (Mecanical transfer)
Тип S Появление O Контроль D RPN

5 7 7 245
Простая очистка перед
Визуальный контроль
a) 7 началом процесса в 7 7 343
поверхности
технологической комнате
10 7 7 490

5
Простая очистка перед 5 5 125
перемещением в Контроль покрытия части
персональном/материальном поверхности пленкой и
b) 7 5 5 175
воздушном шлюзе или в визуальный контроль открытой
материальном шлюзе и поверхности
10 5 5 250
закрытие поверхности пленкой
5
Увлажнение и комплексная 1 3 15
очистка перед перемещением
в многоступенчатом
c) 7 1 Контроль контейнера 3 21
материальном шлюзе и
10
транспортировка в 1 33 3 30
контейнерах
Оценка риска:
Перенос контаминации воздушным путём (Airborne)
Тип S Появление O Контроль D RPN

5 7 Центральный мониторинг 5 175

Ненаправленный поток
a) 7 воздуха при открытых дверях
между помещениями
10
5Ненаправленный поток
воздуха при открытых дверях
b) 7
между помещением и
10 воздушным шлюзом
избыточного давления и
7 визуальный контроль манометра 5 245
Magnehelic перед открытием
7 5 350
дверей
5 3 75
Акустический/визуальный сигнал
5 об одновременном открывании 3 105
нескольких дверей
5 3 150

Ненаправленный/направленн
5 1 1 5
ый поток воздуха при Акустический/визуальный сигнал
открытых дверях между об одновременном открывании
c) 7 1 1 7
помещением и нескольких дверей с
10
многоступенчатым воздушным 1 блокировкой открывания 1 10
шлюзом 34
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
35
 Level 1: Closed
Многоцелевое производство
Level 2: Partly open
OHC 3: Стандартные АPI (Обратимый процесс) Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products

+10 Pa +10 Pa
PAL

+20 Pa PAL / MAL

+20 Pa

+10 Pa Clean corridor

+20 Pa +10 Pa +20 Pa +20 Pa

MAL
Washing
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
 Level 1: Closed
Многоцелевое производство
Level 2: Partly open
OHC 4: HAPI (нежелательный эффект) Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products

-10 Pa -10 Pa
PAL

+20 Pa PAL MAL

+20 Pa +20 Pa

+10 Pa Clean corridor

+20 Pa -10 Pa +20 Pa +20 Pa

MAL
Washing
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
Многоцелевое производство Level 1: Closed
Level 2: Partly open
OHC 5-6: HAPI (серьезный ущерб)
Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products
-10 Pa

-10 Pa
PAL
-20 Pa
Moist PAL +10 Pa MAL
shower
+20 Pa
+20 Pa Liner
+20 Pa
PAL MAL +20 Pa

+10 Pa Clean corridor

MAL +20
PALPa
PAL
+20 Pa +20 Pa
+20 Pa -20 Pa
Moist +20 Pa +20 Pa
shower

MAL
-10 Pa Washing
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
39
 Многофункциональное производство

• OHC 3: Стандартные АPI (Обратимый процесс)

– Общие процессы
• взешивание, мойка, и т.п.
• техническое решение как для многоцелевого
производства
– Выделенные процессы
• производительные линии – гомогенизация, сушка,
смешивание, таблетирование, и т.п.
• техническое решение части производственного участка
как для выделенного производства
 Многофункциональное производство

• OHC 4: HAPI (нежелательный эффект)

– одновременная продукция - техническое решение как для
OHC 3
– продукция по кампаниям - техническое решение как для
выделенного производства
• OHC 5-6: HAPI (серьезный ущерб)
– продукция по кампаниям - техническое решение как для
выделенного производства
Проектирование производства ТЛФ (OSD)
на основе анализа рисков

1 Требования GMP
2 Уровни защиты
3 Анализ рисков
4 Многоцелевое производство

5 Многофункциональное производство

6 Выделенное производство
42
 Level 1: Closed
Выделенное производство
Level 2: Partly open
OHC 3: Стандартные АPI (Обратимый процесс) Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products

+10 Pa +10 Pa
PAL

+30 Pa

+20 Pa Clean corridor

+30 Pa +10 Pa +30 Pa +30 Pa

MAL
Washing
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
 Level 1: Closed
Выделенное производство
Level 2: Partly open
OHC 4: HAPI (нежелательный эффект) Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products

-10 Pa -10 Pa
PAL

+20 Pa

+10 Pa Clean corridor

+20 Pa -10 Pa +20 Pa +20 Pa

MAL
Washing
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
 Level 1: Closed
Выделенное производство
Level 2: Partly open
OHC 5-6: HAPI (серьезный ущерб) Level 3: Open
0 Pa

Operation room Storage

Materials / Products
+20 Pa +20 Pa

-10 Pa -10 Pa
PAL PAL
+10 Pa
Moist
shower
-10 Pa

+10 Pa Clean corridor

Liner -10 Pa +20 Pa +20 Pa

MAL MAL
Washing
+20 Pa -10 Pa
Washing Washing Storage
Dirty parts Clean parts Clean parts
46