рациональная фармакотерапия

Правильно ли мы выбираем
иммуномодуляторы для лечения
часто болеющих детей?
М.С.Савенкова, М.П.Савенков, Н.А.Абрамова, Г.Н.Красева
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москва

Г
руппа детей, которые относятся к так называемым
часто болеющим детям (ЧБД), или страдающим
рецидивирующими, рекуррентными заболева-
ниями, заслуживает особого внимания, поскольку в их
лечении принимают участие врачи разных специ-
альностей – педиатры, инфекционисты, аллергологи и
т.д. Дети данной категории получают большое количе-
ство антибактериальных препаратов. Кроме этого, на-
значаемые курсы антибактериальных препаратов без
знания этиологии, дополнительных серологических
анализов в ряде случаев оказываются неэффектив-
ными, а в качестве альтернативы предлагаются препа-
раты из группы иммуномодуляторов. Однако назначе-
ние этих препаратов детям, которые предварительно
длительно лечились разными средствами, в том числе
антибактериальными и иммуномодулирующими,
должно быть также обоснованным.
Родители ЧБД, обращаясь за консультацией к спе-
циалистам, нередко задают вопросы, которые ка-
саются необходимости назначения иммунных препа-
ратов: «Насколько они необходимы? Бывают ли побоч-
ные реакции? Какие иммунные препараты наиболее
эффективны на сегодняшний день?»
Для ответа на эти вопросы необходимо проанализи-
ровать ситуацию, сложившуюся в последние годы в от-
ношении инфекционных возбудителей, которые обна-
руживались у детей данной группы. Более 10 лет на ка-
федре и совместно с поликлиникой ОАО «Газпром»
проводятся наблюдение и комплексное обследование
детей с частыми и рецидивирующими заболеваниями
респираторного тракта. К основным возбудителям,
циркулирующим как у детей, так и у взрослых, в
семьях, относятся герпес-вирусные и внутриклеточ-
ные бактерии (см. рисунок) [1].
Помимо инфекционных заболеваний, существует
ряд факторов, способствующих изменению иммун-
ного статуса детей, формированию вторичного имму-
нодефицита и неразрывно связанных с проживанием
в большом мегаполисе, каким является Москва. Данные
факторы необходимо учитывать и периодически, год
от года, пересматривать. К факторам, изменяющим
адаптационные возможности организма, относятся:
изменение климата, загрязнение окружающей среды,
социально-экономическая нестабильность, примене-
ние и распространение модифицированных продук-
тов. За последние годы значительно изменилось благо-
состояние населения в лучшую сторону, что позволило
чаще отдыхать родителям с детьми за рубежом. И в
этой ситуации, к сожалению, недооцениваются фак-
тор тесного контакта при перелете в самолете, ранний
возраст путешествующих детей, возможное инфици-
рование разными штаммами микробов, устойчивыми
к антибиотикам, употребление питьевой воды, нера-
циональное питание.
Все перечисленные факторы приводят к дисбалансу
иммунной системы, формированию рецидивирующих
и хронических заболеваний ЛОР-органов, верхних и
нижних дыхательных путей, разным функциональным
расстройствам со стороны бронхолегочной и сер-
дечно-сосудистой систем.
Частые респираторные заболевания или грипп мо-
гут приводить к некрозу эпителия с потерей органосо-
Инфицирование основными возбудителями (внутриклеточными
и герпес-вирусными).
храняющей функции, развитием гипериммунной ре-
акции с избыточным воспалительным компонентом.
В плане лечения респираторных инфекций одним из
решающих для выздоровления факторов является им-
муномодуляция. Однако применение препаратов с не-
доказанной эффективностью и безопасностью приво-
дит к дискредитации идеи иммунотерапии [1].
Для повышения эффективности лечения ЧБД не-
обходимо как минимум соблюдать 3 условия:
1. Своевременное и грамотное назначение антибак-
териальных препаратов (по показаниям). Однако
следует помнить, что резистентность в мире к ан-
тибактериальным препаратам растет.
2. Обоснованное назначение противовирусных пре-
паратов.
3. Осуществление грамотного выбора препаратов,
влияющих на иммунную систему. Следует иметь в
виду ряд ограничений в отношении их применения.
Тактика применения иммуномодуляторов
На сегодняшний день существуют 3 основные группы
иммунотропных препаратов:
1. Иммуностимуляторы (класс лекарственных ве-
ществ, повышающий активность того или иного
звена иммунной системы).
2. Иммуномодуляторы (группа препаратов, возвра-
щающих работу иммунитета к исходному сбалан-
сированному состоянию за счет подавления чрез-
мерно стимулированных и активирования подав-
ленных звеньев иммунитета).
3. Иммуносупрессоры (препараты, подавляющие им-
мунный ответ). Как правило, назначаются при те-
рапии аутоиммунных, лимфопролиферативных
заболеваний, при трансплантации органов и тка-
ней. Классический пример иммуносупрессоров –
глюкокортикоиды и цитостатики [2].
В педиатрической практике чаще назначаются пре-
параты, относящиеся к иммуномодуляторам.

96 | педиатрия | 1 | 2014 | приложение consilium medicum |

 рациональная фармакотерапия

К иммуномодуляторам относятся средства, кото- Таблица 1. Иммуномодуляторы синтетического происхождения [5]

рые в терапевтических дозах восстанавливают функ- Торговое
ции иммунной системы. МНН Эффекты
наименование
Академик А.А.Воробьев (2006 г.) считал, что «основ-
ным требованием к иммуностимулирующим (иммуно- Аминодигидрофталаз Иммуномодулирующий
Галавит
модулирующим) препаратам является клинически до- индион натрия Противовоспалительный
казанная высокая противовирусная эффективность, Иммуномодулирующий
Глутамил-цистеинил-
предпочтительно естественное происхождение, безо- глицин динатрия
Глутоксим
пасность, безвредность, отсутствие привыкания, по- Цитопротекторный
бочных и канцерогенных эффектов. Они не должны Иммуностимулирующий
Инозин пранобекс Гроприносин
вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию Противовирусный
иммунологических реакций, а также не потенцировать
Иммуномодулирующий
ее у других медикаментов» [3]. Азоксимера бромид Полиоксидоний
Одними из самых распространенных вопросов, за- Антитоксический
даваемых родителями специалистам при назначении Пидотимод Имунорикс Иммуномодулирующий
иммуномодуляторов, являются следующие:
Глатирамера ацетат Копаксон-Тева Иммуномодулирующий
1. Насколько необходимо назначение иммунных
препаратов? α-Глутамил-
Тимоген Иммуномодулирующий
2. Кому показано их назначение? триптофан
3. Бывают ли неблагоприятные реакции от примене- Иммуномодулирующий
ния иммуномодуляторов? Аргинил-α-аспартил-
лизил-валил-тирозил- Имунофан Гепатопротекторный
4. Какие иммунные препараты наиболее эффек- аргинин
тивны на сегодняшний день? Антиоксидантный
5. Как правильно выбирать иммуномодуляторы? Иммуномодулирующий
Постараемся ответить на поставленные вопросы с Треонил-глутамил- Противовирусный
учетом литературных данных, проведенных экспери- лизил-лизил-аргинил-
ментальных работ, а также практических наблюдений аргинил-глутамил- Гепон Противогрибковый
и результатов собственных обследований. треонил-валил-
глутамил-аргинил Противовоспалительный
Иммуномодуляторы показаны детям и взрос-
Ранозаживляющий
лым в следующих случаях:
• с рецидивирующими респираторными заболева- Примечание. МНН – международное непатентованное название.
ниями (ЧБД);
• со смешанными формами инфекций (герпес-ви- 1. Иммунорегуляторные пептиды.
русной и внутриклеточной); 2. Цитокины.
• с бактериальными осложнениями (отитами, сину- 3. Препараты антител.
ситами, пневмониями, бронхитами); 4. Иммуномодуляторы синтетического происхожде-
• с дисфункцией иммунной системы [дефицитами ния.
интерферона (ИНФ)-α и ИНФ-γ, вторичными им- 5. Иммунодепрессанты.
мунодефицитами]. 6. Нуклеиновые кислоты.
Следует помнить, что в ряде инструкций по приме- 7. Препараты бактериального происхождения.
нению иммунных препаратов описаны побочные ре- 8. Препараты растительного происхождения.
акции, вплоть до поражения центральной нервной си- В табл. 1 представлены иммуномодуляторы синтети-
стемы, гранулоцитопении, рвоты, лихорадки и др. Дли- ческого происхождения и их эффекты. Не все из них
тельное использование ИНФ в клинической практике обладают двойным действием (иммуномодулирую-
сопровождается не только побочными реакциями, но щим и противовирусным), как у инозина пранобекса.
и развитием резистентности к применяемым препара- Инозин пранобекс (Гроприносин) относится к
там [2]. пуринам. Соединения данного класса обладают выра-
К приоритетным иммуномодуляторам следует отно- женными иммуномодулирующими свойствами, не-
сить только те препараты, которые соответствуют ос- обходимыми для нормальной жизнедеятельности кле-
новным требованиям, предъявляемым к этой группе ток. Известно, что аденозин частично обусловливает
лекарственных средств: ингибирование синтеза провоспалительных цитоки-
• имеют высокий профиль безопасности; нов и свободнорадикальное окисление [6]. Подобно
• могут применяться в любом возрасте, при разных аденозину, инозин угнетает секрецию провоспали-
сопутствующих заболеваниях любой стадии и сте- тельных цитокинов, в том числе фактора некроза опу-
пени тяжести; холи α и интерлейкина (ИЛ)-1β, продуцируемых акти-
• не взаимодействуют с другими лекарственными вированными моноцитами и эпителиальными клет-
средствами (антибактериальными, противовирус- ками. Биодоступность инозина высокая (более 90%), а
ными, противогрибковыми, сердечно-сосуди- полная элиминация инозина и его метаболита моче-
стыми и др.); вой кислоты из организма происходит в течение 48 ч,
• могут использоваться у больных с аллергическими и следовательно, кумуляции его в организме не про-
заболеваниями [4]. исходит.
При выборе иммуномодулятора было бы логично вы- За последние годы накоплен большой опыт приме-
бирать препарат с «селективным действием». Однако на нения препарата Гроприносин («Гедеон Рихтер») как у
практике дефекты иммунной системы чаще носят сме- нас в стране, так и за рубежом. Препарат обладает им-
шанный характер: муномодулирующим и противовирусным свойствами,
1. Комбинированные дефекты Т- и В-лимфоцитов, причем действует как на РНК-содержащие, так и на
гуморального и клеточного иммунного ответа. ДНК-содержащие вирусы. Изучена его противовирус-
2. Дефекты В-лимфоцитов, гуморального иммунного ная активность в отношении вирусов гриппа А (H1N1,
ответа. H3N2), также вируса группы В, парагриппа, ринови-
3. Дефекты Т-лимфоцитов клеточно-опосредован- руса, аденовируса, простого герпеса, ветряной оспы,
ного иммунного ответа. инфекционного мононуклеоза. Гроприносин способ-
4. Дефекты фагоцитоза: фагоцитирующих клеток и ствует быстрой нормализации температуры тела,
опсонинов. уменьшению симптомов интоксикации, ускорению
5. Дефекты естественных киллеров. выздоровления и предотвращению развития осложне-
На сегодняшний день единой классификации имму- ний [7]. Препарат применяется для лечения и профи-
номодуляторов не существует. Одна из последних лактики острой респираторно-вирусной инфекции
(В.В.Юшков, 2013) включает 8 групп препаратов: [8], герпес-вирусных инфекций (Эпштейна–Барр ви-

| приложение consilium medicum | педиатрия | 1 | 2014 | 97

рациональная фармакотерапия

Таблица 2. Степень недостаточности α- и γ-ИНФ-продуцирующей способности лейкоцитов крови у детей (0–14 лет), Ед/мл
Референсные значения 1-я степень 2-я степень 3-я cтепень 4-я степень
ИНФ-α 320–640 160 40–80 20 <20
ИНФ-γ 64–128 16–32 8–16 4 <4

Таблица 3. Определение чувствительности у ЧБД к индукторам ИНФ (n=93)

Чувствительность, %
Слабая Выраженная Сильная
Амиксин 53,9 53 11,1
Кагоцел 8 53,6 38,7
Неовир 31,3 61,2 7,5
Ридостин 29,6 63 7,4
Циклоферон 17,8 63,3 18,9

Таблица 4. Определение чувствительности у ЧБД к иммуномодуляторам (n=93)

Чувствительность, %
Слабая Выраженная Сильная
Галавит 24,5 64,9 10,6
Гепон 30,1 55,9 14
Иммунал 27,7 58,5 13,8
Имунофан 33,7 52,2 14,1
Иммуномакс 20,7 64,4 14,9
Ликопид 7,6 59,8 32,6
Полиоксидоний 18 67 15
Тактивин 14,9 72,3 12,8
Тимоген 13,3 70 16,7
Имунорикс 4,1 57,8 38,1
Инозин пранобекс 9,8 67 23,2

рус – ЭБВ, цитомегаловирус – ЦМВ) [9], лечения ЧБД
[10]. Гроприносин не вызывает передозировку, гипер-
стимуляцию иммунитета, обеспечивает физиологич-
ный иммунный ответ.
ЧБД – это особая группа, требующая аккуратного на-
значения лекарств, а также индивидуального подбора
иммуномодуляторов. Особенно это относится к тем
детям, которые уже получали несколько курсов имму-
номодулирующих препаратов, и выбор врача затруд-
нителен и ограничен.
У ЧБД существуют особенности иммунного ответа:
преобладает Th2-тип хелперного ответа, а это значит,
что образуется недостаточное количество ИНФ-γ,
ИЛ-2, снижены уровни лизоцима, иммуноглобулина
(Ig) G, IgA, имеет место дисбаланс субпопуляций
Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, усилен синтез IgE.
С первых часов заражения при респираторных ин-
фекциях начинает действовать система ИНФ, и ее
значение для ребенка очень велико.
Интерфероны. Изучению интерферонового ста-
туса стали придавать особое значение в конце XX в.
[11, 12]. Существует особая необходимость в оценке
индивидуальной чувствительности к лекарственному
препарату для повышения эффективности лечения.
Данный метод – «Способ определения индивидуаль-
ной чувствительности лейкоцитов крови людей к ле-
карственному препарату» (С.С.Григорян, Р.А.Арутю-
нян, 2010) имеет патент на изобретение. «Способ ос-
нован на индивидуальном моделировании in vitro
воздействия лекарственных препаратов на продук-
цию ИНФ-α и/или ИНФ-γ лейкоцитами/лимфоци-
тами цельной крови пациента. Способ предусматри-
вает оценку степени костимулирующего/корриги-
рующего или подавляющего действия и/или послед-
ствия лекарственных препаратов на основные пока-
затели реактивности системы ИНФ. Способ обес-
печивает индивидуальный подбор адекватных ле-
карственных средств и, соответственно, повышение
их клинической эффективности, а также предупреж-
дение развития возможных лекарственных интерфе-
роно-иммунодефицитов» [13].
На сегодняшний день не вызывает сомнения тот
факт, что ИНФ относятся к важнейшим компонентам
неспецифической защиты организма от инфекций.
ИНФ способны активировать внутриклеточные про-
цессы, обеспечивающие устойчивость к инфекциям,
усиливать врожденный и приобретенный иммунитет.
Резистентность организма к инфекциям и ряду других
заболеваний зависит от активности группы генов си-
стемы ИНФ [12].
В соответствии с определенными функциями ИНФ
делят на 3 типа – α, β, и γ.
• ИНФ-α – синтезируется в культуре лейкоцитов, ин-
дуцируемой вирусом. Продуцируется дендрит-
ными клетками и моноцитами. Основная функ-
ция – противовирусная защита.
• ИНФ-β – продуцируется системой фибробластов.
Основная функция – противовирусная защита.
• ИНФ-γ – продуцируется Т-лимфоцитами. Основная
функция ИНФ-γ – иммунорегуляция. Проявляет про-
тивовирусную и антипролиферативную активность.
Исследование параметров интерферонового статуса
может служить ориентиром в лечении и прогнозе за-
болеваний вирусной, бактериальной и смешанной
этиологии.
Референсные значения:
1. Сывороточный ИНФ – 8 Ед/мл.
2. Спонтанный ИНФ – 2 Ед/мл.
3. Индуцированный ИНФ-α (дети от 1 года до 14 лет) –
320–640 Ед/мл.
4. Индуцированный ИНФ-γ (дети от 1 года до 12 лет) –
64–128 Ед/мл.
Степень недостаточности ИНФ-α и ИНФ-γ представ-
лена в табл. 2.
Пациента считают чувствительным к исследуемым
препаратам, если клетки его крови отвечают увеличе-
нием фитогениндуцируемой продукции ИНФ-γ после
воздействия исследуемого препарата.
У 93 ЧБД (в возрасте от 1 до 15 лет) было проведено
исследование ИНФ-α и ИНФ-γ, а также определена чув-
ствительность лейкоцитов к препаратам – индукторам
ИНФ и иммуномодуляторам. У большинства детей

98 | педиатрия | 1 | 2014 | приложение consilium medicum |

(66,7%) была выявлена недостаточность ИНФ-α + ИНФ-γ,
у 31,7% – ИНФ-γ, и лишь у 1 ребенка показатели соот-
ветствовали норме, причем преобладала 2-я степень
снижения ИНФ-γ.
К препаратам ИНФ (Ингарон, Интрон, Реаферон, Ре-
альдирон, Роферон) – чувствительность у детей не
определяется в связи с побочными явлениями.
В табл. 3, 4 представлена чувствительность к индукто-
рам ИНФ и иммуномодуляторам.
Из этой группы препаратов наибольшая чувствитель-
ность (выраженная и сильная) выявлена у двух – Каго-
цела и Циклоферона. Однако у многих препаратов су-
ществуют разные ограничения – в основном они ка-
саются возраста: Амиксин и Ридостин не применяются
у детей младше 7 лет, Циклоферон – до 4, Неовир –
у детей не применяется. Кагоцел не применяется у де-
тей с дефицитом лактозы, мальабсорбцией.
С 2012 г. в лаборатории ИНВИТРО начали опреде-
лять индивидуальную чувствительность к инозину пра-
нобекс.
Как видно из табл. 4, чувствительность к иммунным
препаратам разная, и наибольшая была получена у
Имунорикса, Гроприносина, Ликопида.
Также имеются возрастные ограничения (согласно
инструкциям) для этой группы: Галавит и Полиоксидо-
ний не применяются у детей до 6 лет, Гепон – до
12 лет. Для некоторых – неудобен путь введения (внут-
римышечно, подкожно).
Как правильно интерпретировать результаты ис-
следования?
1. По значению полученных показателей ИНФ
можно судить об иммунореактивности организма.
2. Низкая продукция ИНФ является показанием для
ИНФ-стимулирующей терапии.
3. Для эффективного лечения необходим монито-
ринг показателей интерферонового статуса.
4. Необходим динамический мониторинг с проведе-
нием контрольного исследования через 2,5–3 мес.
О восстановлении интерферонового статуса сви-
детельствует нормализация показателей.
Таким образом, группа ЧБД, особенно та ее часть, ко-
торая неоднократно получала не только антибактери-
альные, но и иммунные препараты, требует индивиду-
ального подхода. Это становится возможным при
определении этиологии, а также назначении тех имму-
номодуляторов, к которым определена наибольшая
чувствительность. Определение высокой чувствитель-
ности к Гроприносину – препарату с двойным дей-
ствием, иммуномодулирующим и противовирусным,
позволит шире применять его при рецидивирующих
заболеваниях внутриклеточной, герпес-вирусной, дру-
гой вирусной и смешанной этиологии как у детей, так
и родителей для предотвращения внутрисемейной
циркуляции.
Литература
1. Караулов А.В. Респираторные инфекции и иммунитет: нужны ли им-
муномодуляторы? Клин. фармакология. 2013; 22 (2): 63–6.
2. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Ильина Н.И. Иммуномодуляторы: пер-
спективные направления исследования и практическое применение. Ал-
лергология и иммунология. 2012; 1: 14–9.
3. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология. М.: Практическая медицина,
2006.
4. Лусс Л.В.. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике.
Cons. Med. Педиатрия (Прил.). 2010; 3: 13–4.
5. Юшков В.В.Классификация иммуномодуляторов. www.peptek.ru.
6. Haslo G, Linden J, Cronstein B et al. Adenosine receptors: therapeutic aspects for
inflammatory and immune diseases. Nat Rev Drug Discov 2008; 7 (9): 759–70.
7. Крыжановский В.А. Применение Гроприносина для профилактики и
лечения ОРВИ у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Медиана. 2006; 3: 74–8.
8. Парамонова Н.С., Волкова О.А. Проблемы острых респираторных ви-
русных заболеваний в педиатрии. Медицина. 2006; 4: 66–7.
9. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Часто болеющие дети:
оптимизация программы лечения. Педиатрия. 2007; 86 (3): 75–81.
10. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Иммунотерапия: лече-
ние и профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болею-
щих взрослых и детей. Аллергология и иммунология. 2012; 1: 20–8.
11. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Меди-
цина, 1996.
12. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В. Клеточная чувствительность к действию
интерферонов при различных формах вирусной патологии. Вопросы ви-
русологии. 2000; 3: .20–5.
13. ИНВИТРО диагностика. Лабораторная диагностика. Под ред. Е.А.Кон-
драшовой, А.Ю.Островского. М.: Медиздат, 2012.