Биохимия печени. 2020.

Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЕЙ.

Основные функции печени:

1. Депонирование (В печени происходит накопление углеводов (гликогена), белков, жиров,
гормонов, витаминов, минеральных веществ. Из печени в организм постоянно поступают
макроэргические соединения и структурные блоки, необходимые для синтеза
сложных макромолекул).
2. Метаболическая функция печени (Продукты расщепления питательных веществ поступают в
печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени протекают сложные процессы
обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов,
биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, регуляция водного обмена. В
печени синтезируются многие вещества необходимые для функционирования других органов).
А) Участие в обмене углеводов (глюконеогенез, синтез и распад гликогена, пентозофосфотный
путь).
Б) Участие в обмене липидов (синтез жирных кислот и жиров из углеводов, синтез
глицерофосфолипидов, синтез и выведение холестерина, формирование липопротеинов,
кетогенез, синтез жѐлчных кислот).
В) Участие в обмене белков (синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы
свѐртывания крови), синтез мочевины (обезвреживание аммиака), обмен аминокислот, синтез
креатина).
Г) Участие в водно-минеральном обмене (накопление железа, синтез запасающих и
транспортных белков некоторых металлов).
Д) Участие в пигментном обмене (образование и выведение прямого билирубина).
Е) Участие в обмене витаминов (депонирование витаминов, образование активных форм).
Ж) Участие в обмене гормонов (метаболизм и выделение стероидных гормонов, метаболизм
полипептидных гормонов).
3. Гомеостатическая функция печени (Печень участвует в поддержании постоянного состава
крови).
4. Желчеобразовательная и экскреторная функция печени (Из печени различные вещества эндо-
и экзогенного происхождения либо поступают в желчные протоки и выводятся с желчью (более 40
соединений), либо попадают в кровь, откуда выводятся почками).
5. Биотрансформация лекарственных веществ (В печени осуществляется обезвреживание
(биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или
образовавшихся в кишечнике).

1. Депонирование.
Печень служит местом депонирования энергетических резервов организма (содержание
гликогена может достигать 20% массы печени) и веществ-предшественников; здесь также
депонируются многие минеральные вещества, следовые элементы, ряд витаминов, в том
числе железо (около 15% всего железа, содержащегося в организме), витамины A, D, K,
B12 и фолиевая кислота
2. Метаболическая функция печени
А) Участие в обмене углеводов. Глюкоза и другие моносахариды (фруктоза и галактоза) поступают в
печень из плазмы крови. Здесь они превращаются в глюкозо-6-фосфат и другие продукты гликолиза.
Затем глюкоза депонируется в виде резервного полисахарида гликогена или превращается в жирные
кислоты. При снижении уровня глюкозы печень начинает поставлять глюкозу за счет мобилизации
гликогена. Если запас гликогена оказывается исчерпанным, глюкоза может синтезироваться в
процессе глюконеогенеза из таких предшественников, как лактат, пируват, глицерин или углеродный
скелет аминокислот.
1
 Биохимия печени. 2020.
Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

Б) Участие в обмене липидов. Жирные кислоты синтезируются в печени из ацетатных блоков. Затем
они включаются в состав жиров и фосфолипидов, которые поступают в кровь в форме
липопротеинов. В то же время жирные кислоты поступают в печень из крови. Для энергообеспечения
организма большое значение имеет свойство печени превращать жирные кислоты в кетоновые тела,
которые затем вновь поступают в кровь.
В печени идет синтез холестерина из ацетатных блоков. Затем холестерин в составе липопротеинов
транспортируется в другие органы. Избыток холестерина превращается в желчные кислотыили
выводится из организма с желчью.
В) Участие в обмене белков. Уровень аминокислот в плазме крови регулируется печенью.
Избыточные аминокислоты расщепляются, аммиак связывается в цикле мочевины, мочевина
переносится в почки. Углеродный скелет аминокислот включается в промежуточный метаболизм как
источник для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или как источник энергии. Кроме того,
в печени осуществляется синтез и расщепление многих белков плазмы крови. В печени
синтезируется креатин, используемый мышцами для получения энергии.
Г) Участие в водно-минеральном обмене. Участие печени в водно-минеральном обмене состоит в
том, что она дополняет деятельность почек в поддержании водно-солевого равновесия и является
внутренним фильтром, организма. Печень задерживает ионы Na+, К+, Сl-, Ca2+ и воду и выделяет их в
кровь. Кроме того, печень депонирует макро- (К, Na, Ca, Mg, Fe) и микро-
(Cu, Mn, Zn, Cо, As, Cd, Pb, Se) элементы и участвует в их распределении по другим тканям с
помощью транспортных белков. Для накопления железа гепатоциты синтезируют специальный белок
– ферритин. В ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки регистрируется водонерастворимый
железосодержащий протеиновый комплекс – гемосидерин. В гепатоцитах синтезируется
церулоплазмин, который выполняет роль транспортного белка для ионов меди. Трансферрин
образуется в печени и используется для переноса в плазме крови ионов железа. В печени ион Zn
включается в алкогольдегидрогеназу, необходимую для биотрансформации этанола. Поступившие в
гепатоциты соединения селена преобразуются в Se-содержащие аминокислоты и включаются в
различные Se-протеины: глутатионпероксидазу (ГПО), 1-йодтиронин-5’-дейодиназу, Se-протеин Р.
Печень способна служить временным депо воды, особенно при отѐках (количество Н2О может
составлять до 80 % от массы органа).

Д) Участие в пигментном обмене. Участие печени в обмене пигментов проявляется в превращении

гемопротеинов (основным из которых является гемоглобин) до билирубина в клетках РЭС,
имеющихся в печени, конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в самих печеночных
клетках и выведение прямого билирубина с желчью.

Е) Участие в обмене витаминов. Участие печени в обмене витаминов складывается из процессов

депонирования всех жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К,F (секреция желчи так же обеспечивает
всасывание этих витаминов) и многих из водораствримых витаминов (В12, фолиевая кислота, В1, В6,
РР и др.), синтеза некоторых витаминов (никотиновая кислота) и коферментов.
Особая роль печени заключается в том, что в ней происходит активация витаминов:
Фолиевая кислота с помощью витамина С и НАДФН*Н+ восстанавливается в
тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК).
Витамины В1 и В6 фосфорилируются в ТПФ и ПФ соответственно.
Часть каротинов преобразуется в витамин А под влиянием каротиндиоксигеназы.
Витамин Д подвергается первому гидроксилированию в 25-м положении на пути получения
кальцитриола.
Витамины РР, В2, пантотеновая кислота включаются в соответствующие нуклеотиды (НАД+,
НАД+Ф, ФМН, ФАД, КоА-SH).
В печени синтезируются белки, выполняющие транспортные функции по отношению к витаминам.
Например, ретинолсвязывающий белок (его содержание уменьшается при опухолях), витамин Е-
связывающий белок и т.д.

2
 Биохимия печени. 2020.
Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

Ж) Участие в обмене гормонов. Стероидные гормоны (глюкокортикостероиды, андрогены,

эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их
инактивации и распаде. Именно печень осуществляет ферментативную инактивацию (с образованием
17-кетостероидов) и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Печень
активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она
синтезирует также специфический транспортный белок крови - транскортин, который связывает
гидрокортизон, делая его временно неактивным. В печени происходит катаболизм белково-
пептидных гормонов до аминокислот и инактивация катехоламинов путем дезаминирования.

3. Гомеостатическая функция печени

Печень выполняет важные функции по поддержанию постоянного состава крови (постоянство

концентрации глюкозы, некоторых металлов), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь
различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию многих
компонентов плазмы крови.

4. Желчеобразовательная и экскреторная функция печени

Желчь — жѐлто-коричневая или зеленоватая, горькая на вкус, имеющая специфический запах,
выделяемая печенью и накапливаемая в жѐлчном пузыре жидкость. В сутки у человека образуется
500–700 мл желчи. Секреция жѐлчи производится гепатоцитами — клетками печени. Жѐлчь
собирается в жѐлчных протоках печени, а оттуда, через общий жѐлчный проток поступает в жѐлчный
пузырь и в двенадцатиперстную кишку, где участвует в процессах пищеварения.

Печеночная желчь содержит 97,5% воды и 2,5% сухого остатка.

Компоненты сухого остатка печеночной желчи Количество, %

Желчные кислоты 67
Фосфолипиды 22
Иммуноглобулины А и М 4,5
Холестерин 4
Билирубин 0,3
Слизь, глутатион, фосфаты, металлы (натрий, калий, кальций, магний, железо и
медь, цинк, свинец, индий, ртуть и др.), липиды (стероиды, жирные кислоты и
нейтральные жиры), витамины (А, В, С), некоторые ферменты (щелочная 7
фосфатаза, протеаза), аминокислоты, гликопротеиды, липофильные
ксенобиотики.

Общие характеристики печѐночной и пузырной жѐлчи

Параметры Печеночная жѐлчь Пузырная жѐлчь

Кислотность, pH 7,3 — 8,2 6,5 — 6,8
Удельная масса 1,01 — 1,02 1,02 — 1,048
Сухой остаток, г/л 26,0 133,5
Вода, % 95 — 97 80 — 86

Содержание некоторых органических веществ в печѐночной и пузырной жѐлчи

Компоненты Печѐночная, ммоль/л Пузырная, ммоль/л

Жѐлчные кислоты 35,0 310,0
Жѐлчные пигменты 0,8 — 1,0 3,1 — 3,2
Холестерин ~3,0 25,0 — 26,0
Фосфолипиды 1,0 8,0
3
 Биохимия печени. 2020.
Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

Функции желчи
1. Эмульгирует жиры;
2. Способствует всасыванию продуктов переваривания липидов;
3. Активирует панкреатическую липазу;
4. Стимулирует моторику тонкого кишечника;
5. Нейтрализует низкую рН желудочного содержимого и создает оптимальную для действия
кишечных ферментов;
6. Оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на кишечную флору;
7. Стимулирует пролиферацию и слущивание энтероцитов;
8. Растворяет холестерин в желчном пузыре и выводит его из организма;
9. Стимулирует желчеобразование и желчевыделение.
5. Биотрансформация лекарственных веществ.
Соединения, поступающие в организм с пищей, через кожу или легкие и не используемые
организмом для энергетических и пластических целей, называются чужеродными веществами
или ксенобиотиками. Они, как правило, гидрофобны, токсичны и должны удаляться из организма.
Для снижения их токсичности и повышения растворимости они подвергаются детоксикации, которая
заключается в их химической модификации, и удаляются из организма.
Лекарственные вещества в редких случаях используются организмом в качестве субстратов, большая
их часть, выполнив свою функцию, должны быть удалены из организма. Они могут, в зависимости от
их структуры, выводиться из организма как в неизмененном виде, так и в модифицированном.
Обезвреживанию подвергаются также токсические вещества, образующиеся в организме: NH3,
пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема, продукты гниения
аминокислот в кишечнике.

Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие
на организм ослабляется. Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные
соединения, индуцируют синтез ферментов монооксигенезной системы и реакций конъюгации.
Это обстоятельство лежит в основе привыкания к лекарственным препаратам и некоторым ядам.
Кроме того, особое значение имеет широкая субстратная специфичность ферментов системы
обезвреживания. В настоящее время известно несколько тысяч соединений, которые могут
модифицироваться в организме при участии этой системы.

Результатом биотрансформации лекарственных веществ являются:

1) инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности

(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.);
2) повышение активности лекарственных веществ (бутадион, метилдофа, норморфин, ловастатин и
др.) – превращения пролекарства в активный метаболит;
3) появление метаболитов, оказывающих токсическое действие на организм (фенацетин,
сульфаниламиды).
Обезвреживание токсических веществ происходит в две фазы:
ПЕРВАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ (МОДИФИКАЦИЯ).
Реакции I фазы осуществляются путем введения в неполярную молекулу функциональных
групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечет за собой
увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности.
Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены)
приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций.
К наиболее важным реакциям I фазы относятся следующие:

4
 Биохимия печени. 2020.
Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

—гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов (гидролиз ацетилсалициловой

кислоты);
—реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы,
образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;
—реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азо- или нитросоединений,
дегалогенирование;
—метилирование (инактивация катехоламина норадреналина);
—десульфирование.
Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления
катализируются системой цитохрома Р450. Эта система "индуцибельна", т. е. ее активность
возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую
трансформацию различных субстратов.
Особенности строения и механизма действия цитохрома Р450
Цитохром Р-450 (CYP), представляет группу ферментов, осуществляющих не только метаболизм ЛС
и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикоидных гормонов, желчных
кислот, простаноидов, холестерина.
Цитохром Р450 обладает относительной субстратной специфичностью. Известно много изоформ
Р450 (более 1000), каждая из них может взаимодействовать с разными, но сходными по строению
ксенобиотиками. Изоферменты цитохрома Р-450 - представители различных семейств и подсемейств
– различаются регуляторами активности (ингибиторы и индукторы) и субстратной специфичностью.
Важнейшее свойство цитохрома Р-450 - способность метаболизировать практически все известные
химические соединения. Наиболее важная реакция - гидроксилирование.
Наибольшее количество цитохрома Р-450 располагается в гепатоцитах. Однако обнаруживают и в
других органах: в кишечнике, почках, лѐгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте и
миокарде.
ТАБЛИЦА. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека и их вклад в
окисление лекарственных средств
Изофермент Содержание в печени, % Вклад в окисление
лекарственных средств, %
CYP1А1 Менее 1 2,5
CYP1А2 13 8,2
CYP1В1 Менее 1 Не известен
CYP2А6 4 2,5
CYP2В6 Менее 1 3,4
CYP2С9 18 15,8
CYP2С19 1 8,3
CYP2D6 2,5 18,8
CYP2Е1 7 4,1
CYP3А4 28 34,1

ВТОРАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ (КОНЪЮГАЦИЯ).

Реакции II фазы биотрансформации, или синтетические реакции, представляют соединение

(конъюгацию) ЛС и/или его метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются
полярные, хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью. Для
вступления в реакцию II фазы молекула должна обладать химически активным радикалом
(группировкой), к которому может присоединиться конъюгирующая молекула. Если активные
радикалы присутствуют в молекуле ЛС изначально, тогда реакция конъюгации протекает, минуя
реакции I фазы. Иногда молекула лекарственного вещества приобретает активные радикалы в ходе
реакций I фазы

5
 Биохимия печени. 2020.
Составитель асс., к.б.н. Покровская Е.П.

Конъюгация может происходить с глицином, ацетатом, глюкуронатом, сульфатом, глутатионом и др.

Глицин может присоединяться по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота по ОН-группе, а
ацетильный остаток (ацетил-КоА) по NН2-группе.

Ферменты II фазы биотрансформации лекарственных средств

1. Глюкуронилтрансферазы осуществляют присоединение к субстрату уридиндифосфат-

глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуроновой кислоты). Глюкоронированию подвергаются:
фенолы(пропофол, ацетаминофен, налоксон), спирты (хлорамфеникол, кодеин, оксазепам),
алифатические амины (циклопироксоламинp, ламотриджин, амитриптилин), карбоновые кислоты
(ферпазонp, фенилбутазон, сульфинпиразон), карбоксильные кислоты (напроксен, зомепиралp,
кетопрофен).
2. Ацетилтрансферазы осуществляют присоединение к субстрату уксусной кислоты.
Ацетилированию подвергаются сульфаниламиды (сульфасалазин, сульфаметоксазол),
противотуберкулезные препараты (изониазид, аминосалициловая кислота), кофеин,
парааминобензойная кислота, сердечнососудистые препараты (прокаинамид, гидралазин).
3. S-метилтрансфераза осуществляют присоединение к субстрату метильного остатка S-
метилированию подвергаются производные тиопурина (6-меркаптопурина, 6-тиогуанина,
азатиоприна. 6-меркаптопурин).
4. Сульфотрансферазы осуществляют присоединение к субстрату серной кислоты (ФАФС), при
этом образуются сложные эфиры серной кислоты или сульфоматы. Сульфатированию в организме
человека подвергаются экзогенные соединения (в основном фенолы) и эндогенные соединения
(гормоны щитовидной железы, катехоламины (дофамин, норадреналин, серотонин), некоторые
стероидные гормоны).
5. Эпоксидгидролаза осуществляют присоединение к эпоксиду воды с образованием диола. Водная
конъюгация играет важную роль в детоксикации и биологической активации большого количества
ксенобиотиков, таких, как арены, алифатические эпоксиды, афлотоксин В1 (плесневой токсин).
6. Глутатионтрансферазы осуществляют присоединение к субстрату глутатиона. Этому виду
конъюгации подвергаются ксенобиотики с различной химической структурой: эпоксиды,
ареноксиды, гидроксиламины (канцерогены). Среди лекарственных веществ конъюгации с
глутатионом подвергаются этакриновая кислота и гепатотоксичный метаболит парацетамола
(ацетаминофена) - N-ацетилбензохинонимин. В результате реакции конъюгации с глутатионом
образуются цистеиновые конъюгаты, называемые «тиоэстеры».