Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего образования

«Казанский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Житкова Юлия Владимировна

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА (ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.01.11 – нервные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Хасанова Дина Рустемовна

Казань – 2019
 2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................5

Глава 1. АКТУАЛЬНОСТЬ ИЗУЧЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕ-

РИСТИК И ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ..........................................................................................13
1.1. Мозговой кровоток в норме и патологии ..............................................13
1.1.1. Нормальная гемодинамика мозга: анатомо-функциональные
аспекты, понятие цереброваскулярного резерва и нейроваскулярной
единицы, предпосылки для развития патологии .........................................13
1.1.2. Цереброваскулярное заболевание и хроническая ишемия
головного мозга: дефиниция, этиология, патогенез ....................................17
1.2. Когнитивные нарушения как ключевой клинический синдром
хронической ишемии головного мозга. Понятия «сосудистые»
и «смешанные» когнитивные нарушения. Роль сосудистого фактора
в развитии «смешанных» когнитивных нарушений ...................................21
1.3. Фенотип когнитивных нарушений и его прогностическое
значение для когнитивного функционирования. Современные
представления о влиянии различных факторов на развитие
когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга ......30
1.4. Современные подходы к лечению когнитивных нарушений
при хронической ишемии головного мозга ..................................................48

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................................................................55
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений ...............................55
2.2. Методы исследования .............................................................................63
2.2.1. Клинический метод ...............................................................................63
2.2.1.1. Оценка неврологического статуса ...................................................63
 3

2.2.1.2. Нейропсихологическое обследование .............................................66

2.2.2 Инструментальные методы ...................................................................71
2.2.2.1. Лучевые методы диагностики ..........................................................71
2.2.2.2. Экстракраниальное и транскраниальное дуплексное
сканирование ...................................................................................................74
2.2.2.3. Определение скорости пассивного трансмембранного
ионотранспорта клеток ...................................................................................74
2.2.3. Статистические методы ........................................................................77

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ..........................79

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов
за весь период наблюдения ............................................................................79
3.2. Особенности клинической картины когнитивных нарушений
при хронической ишемии головного мозга ..................................................86
3.2.1. Влияние модифицируемых факторов на клиническую
картину когнитивных нарушений при хронической ишемии
головного мозга ...............................................................................................86
3.2.2. Влияние немодифицируемых факторов на клиническую
картину когнитивных нарушений при хронической ишемии
головного мозга .............................................................................................123
3.2.3. Многофакторный дискриминантный анализ особенностей
развития когнитивного дефекта при хронической ишемии
головного мозга ..............................................................................................135
3.3. Субанализ дальнейшего исследования когнитивных
функций у пациентов с развившимся на фоне хронической
ишемии головного мозга инсультом ...........................................................147

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ..............................178

ЗАКЛЮЧЕНИЕ .......................................................................................................199
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ……………………. 205

ВЫВОДЫ .................................................................................................................206
 4

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................208

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ....210

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ......................................................................................213

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА .............................................273

Приложение 1. Стандартизированный опросник информантов
для выявления доинсультных когнитивных и аффективных расстройств .......280
Приложение 2. Шкала оценки двигательной активности у пожилых
[Functional Mobility Assessment in Eldery Patients] ..............................................282
Приложение 3. Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС)
[Mini-Mental State Examination (MMSE)] ..............................................................286
Приложение 4. Батарея тестов для оценки лобной дисфунции (БТЛД)
[Frontal Assesment Battery (FAB)] ..........................................................................289
Приложение 5. Тест свободного и ассоциированного селективного
распознавания [Free and Cued Selective Reminding Test-Immediate Recall
(FCSRT-IR)] .............................................................................................................294
Приложение 6. Тест рисования часов (ТРЧ) (Lovenstone S., Gauthier S.,
2001) ..........................................................................................................................300
Приложение 7. Монреальская шкала оценки когнитивных функций
(МоСА) ......................................................................................................................301
Приложение 8. Субтест шкалы Векслера [Digit Symbol Substitution Test
(DSST) (Wechsler D., 1946)] ...................................................................................309
Приложение 9. Шкала Гамильтона [Hamilton psychiatric rating scale
for depression (HAM-D-21) (Hamilton M., 1960)] ..................................................311
Приложение 10. Госпитальная шкала тревоги и депрессии [Hospital Anxiety
and Depression Scale (HADS)] ................................................................................318
Приложение 11. Шкала депрессии Бэка [Beck Depression Inventory (Beck A.,
1961)] ........................................................................................................................320
 5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы
В структуре цереброваскулярной патологии наиболее частой и особой
клинической формой является хроническая ишемия головного мозга, основой
которой является развитие церебрального перфузионного дефицита и связанный с
этим комплекс неврологических и нейропсихологических синдромов.
Прогрессирующий характер течения хронической ишемии головного мозга и
значительная распространенность [86] с тенденцией к развитию в более молодом
возрасте [3, 6, 19, 44] делают ее социально значимым заболеванием во всем мире
[24]. Исторически сложилось так, что на сегодняшний день используется
множество терминов, отражающих нарастание очаговых и когнитивных
нарушений сосудистого происхождения, в том числе в нашей стране традиционно
применяется термин «дисциркуляторная энцефалопатия». Однако это понятие
является интегративным синдромом, не отражающим конкретные причины
имеющихся нарушений. В настоящей работе выделены клинические формы
сосудистых заболеваний, связанных именно с хронической ишемией головного
мозга и ассоциированных с перфузионной недостаточностью, развившейся на
фоне морфологических изменений микроциркуляторного русла при артериальной
гипертензии, а также изменений, которые определяются стеноокклюзирующим
процессом магистральных артерий головы, что составляет две основные причины
хронической ишемии головного мозга, наиболее часто встречающиеся в реальной
клинической практике.
Одним из ведущих синдромов хронической ишемии головного мозга
являются когнитивные нарушения, формирующие ядро клинической картины.
Проблема когнитивных нарушений во всем мире является большим социальным
бременем, поэтому приоритетным направлением современного здравоохранения
избрана профилактика когнитивных нарушений среди пожилых людей и
 6

повышение качества и доступности медицинских услуг, активное вовлечение в

жизнь общества, а также повышение качества жизни и медицинской помощи
больным с когнитивными нарушениями (проект «Старшее поколение» от партии
Единая Россия, 2016; «Стратегия социально-экономического развития страны до
2020 г.»; «Проект глобального плана действий сектора общественного
здравоохранения по реагированию на деменцию», доклад генерального директора
ВОЗ от 3 апреля 2017 г.). Причиной развития когнитивных нарушений при
хронической ишемии головного мозга является перфузионная недостаточность
сама по себе, а также как фактор инициации альцгеймеровской патологии,
особенно в пожилом возрасте. С увеличением доли пожилых людей в обществе
проблема церебральной коморбидности становится наиболее актуальной. На
сегодняшний день ведущей является концепция смешанных когнитивных
нарушений, что значительно отягощает клиническую картину и прогноз [9, 51, 73,
163, 184, 344, 357, 408], а также затрудняет раннюю диагностику и не
соответствует текущим положениям о раннем начале терапии
нейродегенеративных когнитивных нарушений. Тем не менее, несмотря на частое
сочетание признаков различных патологий, во многих случаях эти находки
клинически асимптомны [184, 448, 587]. Имеется множество работ, изучающих
взаимоотношения и комбинацию сосудистого и нейродегенеративного процессов,
клиническую значимость признаков смешанной патологии [9, 51, 184, 344, 357,
364, 408, 448, 587], однако до сих пор нет четкого представления о ключевых
факторах, реализующих клиническую картину когнитивных нарушений и их
связи с развитием деменции. В то же время особенности патогенеза когнитивных
нарушений определяют стратегию выбора терапии, что требует разработки
алгоритмов ведения больных для рационального использования лекарств с
доказанным терапевтическим эффектом. Это объясняет необходимость
дальнейшего изучения патогенеза и особенностей клинической картины
когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга, а также
поиска предикторов раннего развития деменции.
 7

Степень разработанности темы исследования

За последние годы были достигнуты существенные успехи в понимании
особенностей патогенеза когнитивных нарушений различной природы, в том
числе при хронической ишемии головного мозга. Особенностями когнитивных
нарушений сосудистой природы является связь со страданием стратегически
важных зон, объемом поражения вещества мозга, что отражается и на
фенотипологии когнитивного дефекта. В отличие от нейродегенеративного
процесса, характерный нейропсихологический профиль, или фенотип,
когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
подразумевает превалирование нарушений регуляторных функций, отражающих
поражение лобно-подкорковых структур, без первичного страдания процессов
запоминания и хранения информации, характерного для альцгеймеровского типа
когнитивных нарушений. Тем не менее на практике встречается большое
количество смешанных клинических вариантов, и со временем часто происходит
трансформация фенотипа когнитивного дефекта с его «кортикализацией» и
развитием вторичных нарушений памяти [46, 51, 364]. Это связывают, в
частности, с присоединением болезни Альцгеймера. Имеющиеся на
сегодняшний день современные средства нейровизуализации, знания
особенностей клинической картины, а в ряде случаев использование
лабораторных биомаркеров позволяют дифференцировать сосудистый и
нейродегенеративный процесс. Однако, даже с использованием всех
возможностей диагностики, на раннем этапе заболевания это бывает сделать
достаточно сложно. В этой связи очень важно изучить комбинацию факторов,
участвующих в формировании особенностей клинической картины, в частности
нейроспихологического профиля когнитивных нарушений, что будет
способствовать стратификации пациентов в группы риска и выработке
индивидуализированных схем лечения, конечной целью которых будет
достижение оптимального уровня когнитивного функционирования.
 8

Цель исследования: на основе проспективного исследования особенностей

когнитивных нарушений и факторов риска при хронической ишемии головного
мозга разработать патогенетически обоснованные стратегии ведения больных.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения (в проспективной оценке за
10 лет) когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга.
2. Определить значение немодифицируемых факторов риска в
формировании феноменологии и динамики когнитивных нарушений при
хронической ишемии головного мозга.
3. Изучить роль модифицируемых факторов и оценить степень риска
в формировании когнитивных нарушений на различных этапах течения
хронической ишемии головного мозга в проспективном наблюдении.
4. На основе анализа модифицируемых и немодифицируемых факторов
стратифицировать больных с хронической ишемией головного мозга по степени
риска развития тяжелых когнитивных нарушений.
5. Разработать алгоритм ведения больных с когнитивными нарушениями
при хронической ишемии головного мозга.
Научная новизна
С помощью комплексного обследования и проспективного (10-летнего)
наблюдения за пациентами с хронической ишемией головного мозга выявлена
динамика фенотипов когнитивных нарушений.
На основе 10-летнего проспективного наблюдения установлены наиболее
значимые модифицируемые и немодифицируемые факторы в формировании
тяжелых когнитивных нарушений и их клинических особенностей на разных
этапах развития хронической ишемии головного мозга.
Разработан алгоритм ведения больных с когнитивными нарушениями при
хронической ишемии головного мозга.
 9

Теоретическая и практическая значимость

Установлена связь различных модифицируемых и немодифицируемых
факторов риска с формированием и динамикой нейропсихологического профиля
когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга.
Комплексное обследование пациентов с хронической ишемией головного
мозга, включающее нейропсихологическое, нейровизуализационное,
ультразвуковое обследование и изучение показателей скорости пассивного
трансмембранного ионотранспорта, позволит стратифицировать их по риску
трансформации регуляторных нарушений в амнестические и прогрессированию
тяжести когнитивного дефекта.
Выявление повышенного риска «малигнизации» фенотипа когнитивных
нарушений и его конверсии в деменцию может послужить основанием для
раннего выбора терапевтической стратегии.
Методология и методы исследования
В настоящем исследовании использован комплексный методологический
подход к изучению нейропсихологических, нейровизуализационных,
нейрофизиологических и генетических характеристик у пациентов с хронической
ишемией головного мозга. Объектом исследования явились пациенты с синдромом
умеренных когнитивных нарушений на фоне хронического безинсультного течения
ишемии головного мозга, составившие группу наблюдения (499 человек). Из них 161
пациент с развившимся в процессе наблюдения инсультом был включен в субанализ
для изучения дальнейшей динамики когнитивных нарушений с учетом проводимой
терапии. Предмет исследования – нейропсихологические характеристики
когнитивных нарушений, возраст, пол, семейное положение, социальная и
профессиональная активность пациентов, курение, регулярный прием статинов,
контроль АД, наличие синдрома депрессии, мембранные характеристики,
гемодинамические и нейровизуализационные характеристики.
Проведено проспективное исследование, включающее многофакторный
дискриминационный анализ в соответствии с современными требованиями к
научно-исследовательской работе.
 10

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных с хронической ишемией головного мозга (ХИГМ)
наблюдается трансформация клинической феноменологии когнитивных
нарушений с превалированием смешанного характера, что определяет
необходимость динамического подхода в ведении больных с ХИГМ
(систематическая переоценка когнитивного статуса, оценка коморбидности и
изменение тактики лекарственной терапии).
2. Наиболее значимыми модифицируемыми и немодифицируемыми
факторами риска развития деменции при ХИГМ является возраст, курение,
социальная активность, стаж ведущего сосудистого процесса, состояние
церебрального перфузионного резерва, присоединение депрессии, а также
ассоциативность с генетически заданной высокой скоростью пассивного
трансмембранного ионотранспорта. Воздействие на модифицируемые факторы
риска может влиять на течение заболевания, отдаляя или предотвращая развитие
когнитивных нарушений, а скорость пассивного трансмембранного
ионотранспорта может быть фактором прогнозирования характера когнитивных
нарушений.
3. Разделение пациентов с ХИГМ по степени риска прогрессирования
когнитивных нарушений является основой патогенетического алгоритма лечения
больных.
Степень достоверности и апробация работы
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на
Российской конференции с международным участием «Когнитивные
расстройства: современные аспекты лечения» (Казань, 2005), на
IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на XIV Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на Российской
научно-практической конференции с международным участием «Головная боль
2007» (Москва, 2007), на I Национальном конгрессе «Кардионеврология»
(Москва, 2008), на Республиканской научно-практической конференции с
всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания
 11

экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и

лечении» (Казань, 2009), на 6-й Межрегиональной научно-практической
конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2009), на
Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009),
на Республиканской научно-практической конференции «Когнитивные
нарушения в клинике нервных болезней» (Казань, 2010), на Республиканской
научно-практической конференции «Актуальные вопросы инсультологии. Школа
инсульта» (Казань, 2011), на Российско-французской научно-практической
конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва,
2011), на Seventh International Congression Vascular Dementia (Рига, Латвия, 2011),
на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний
Новгород, 2012), на Республиканской научно-практической конференции «Жизнь
после инсульта» (Казань, 2012), на IV Международном конгрессе
«Нейрореабилитация – 2012» (Москва, 2012), на VII Международном конгрессе
«Нейрореабилитация – 2015» (Москва, 2015), на VIII Российской научно-
практической конференции «Здоровье человека в 21 веке» (Казань, 2016), на
IX Международном конгрессе «Нейрореабилитация – 2017» (Москва, 2017), на
I Российском конгрессе с международным участием «Физическая и
реабилитационная медицина» (Москва, 2017), на Региональной научно-
практической конференции «Головная боль – междисциплинарная проблема»
(Нижний Новгород, 2017), на Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Фундаментальная и клиническая электрофизиология
сердца. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2017), на Республиканском
межрайонном семинаре-совещании «Медицинская реабилитация лиц, перенесших
острое нарушение мозгового кровообращения» (Казань, 2017), на
Республиканском межрайонном семинаре-совещании «Медицинская
реабилитация лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения»
(Набережные Челны, 2017), на IV съезде терапевтов (Казань, 2017), на
Межрегиональной научно-практической конференции «Особенности оказания
медицинской помощи пациентам пожилого возраста» (Чебоксары, 2017), на
 12

городской научно-практической конференции «Жизнь после инсульта» (Казань,

2017), на X Международном конгрессе «Нейрореабилитация – 2018» (Москва,
2018), на Региональной научно-практической конференции «Головная боль –
междисциплинарная проблема» (Нижний Новгород, 2018), на научно-
практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы
санаторно-курортной помощи в гериатрии» (Набережные Челны, 2018), на
Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы
неврологии» (Чебоксары, 2018), на Областной научно-практической конференции
«Актуальные вопросы неврологии» (Киров, 2018).
Личное участие автора в получении результатов
Автором разработан дизайн исследования, сформулированы цель и задачи
работы, самостоятельно выполнен обзор литературы по теме исследования,
определены объем и методы исследований, всем пациентам лично диссертантом
проведено нейропсихологическое обследование, выполнены планирование,
организация и проведение клинико-неврологических, нейрофизиологических,
нейровизуализационных и генетических исследований по всем разделам
диссертационной работы на клиническом материале 499 пациентов. Весь
материал получен, обобщен, проанализирован и изложен в публикациях
диссертантом.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них 16 – в
научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.
Внедрение результатов исследования
Основные результаты исследования внедрены в работу неврологического
отделения и «кабинета памяти» ГАУЗ «Межрегиональный клинико-
диагностический центр», а также используются в учебном процессе на кафедре
неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Казанский ГМУ
Минздрава России.
 13

Глава 1
АКТУАЛЬНОСТЬ ИЗУЧЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
И ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Мозговой кровоток в норме и патологии

1.1.1. Нормальная гемодинамика мозга: анатомо-функциональные
аспекты, понятие цереброваскулярного резерва и нейроваскулярной
единицы, предпосылки для развития патологии

В последние десятилетия особую популярность в области нейронаук

получило новое направление – ангионеврология, изучающее особенности
мозгового кровообращения в норме и патологии, его теоретические и
клинические аспекты. Мозговой кровоток, являясь основой адекватного
церебрального метаболизма, рассматривается как ключевая характеристика,
определяющая возможность функционирования нервной системы в целом [14, 24,
69]. С позиции системно-функционального подхода, применяющегося сегодня в
ангионеврологии [14], мозговое кровообращение представляет собой
самостоятельно функционирующую систему, деятельность которой, по
П.К. Анохину [4], направлена на получение «полезного результата», а именно: на
поддержание адекватной скорости кровотока и обеспечение непрерывного и
своевременного пополнения энергетических затрат мозга в процессе
жизнедеятельности и, что не менее важно, удаление продуктов обмена. Исходя из
анатомических и функциональных характеристик, а также роли в развитии
патологии выделяют три структурно-функциональных уровня артериальной
системы мозга [14, 69]. К первому и второму уровням относятся магистральные
сосуды головы, или сосуды крупного калибра (сонные и позвоночные артерии), и
интрацеребральные артерии, связанные между собой посредством многих
анастомозов, важнейшим из которых является виллизиев круг [555].
 14

Функциональное значение анастомозов заключается в том, что все они в условиях

патологии магистральных артерий головы являются анатомическим источником
компенсации мозгового кровотока, предотвращающим развитие очагов
размягчения в мозге [14, 52, 69]. В связи с этим аномалии строения виллизиева
круга, частота которых, особенно в задних его отделах, достигает 82%, становятся
неблагоприятным фактором, который при заболевании сердечно-сосудистой
системы способствует нарушению мозгового кровообращения [18, 52]. К
третьему структурно-функциональному уровню (метаболическому, или
тканевому) относится микроциркуляторное русло, или пенетрирующие артерии
мелкого калибра, кровоснабжающие глубинные структуры мозга, функцией
которых является осуществление обменных процессов.
Регуляция мозгового кровотока представляет собой сложную
многофакторную систему, реагирующую на малейшие изменения постоянства
внешней и внутренней среды и способную поддерживать кровообращение
головного мозга в соответствии с его функциональной и метаболической
потребностью. Гомеостатические регуляторные механизмы делятся на
нейрогуморальные, метаболические и миогенные [17, 18, 52, 69], первые из
которых активируются общими воздействиями на организм (изменением
системного артериального давления, химических характеристик крови,
воздействием физических и эмоциональных факторов), вторые – локальными
изменениями метаболизма мозга, меняющими химический состав
интерстициальной жидкости, на который реагирует гладкая мускулатура
артериол, а третьи – сдвигами уровня внутрисосудистого давления с
последующим изменением тонуса сосудов [17, 52, 90]. Основой
ауторегуляторного ответа, благодаря которому мозговой кровоток
поддерживается на одном уровне и не зависит от колебаний системного
артериального давления, является реакция мышечных волокон на изменение
внутрисосудистого давления, впервые описанная А. Остроумовым (1876), а затем
детально изученная Bayliss (1902, 1923), получившая название «феномен
Остроумова – Бейлиса» [164, 303, 319, 565]. Именно механизмами ауторегуляции
 15

поддерживается нормальная церебральная перфузия – отношение объемного

мозгового кровотока к массе мозгового вещества. Однако адекватность
церебральной перфузии определяется не столько общей перфузией крови через
мозг, сколько кровоснабжением отдельных участков мозга, имеющих в данный
момент времени наибольшую нейрональную активность. Поэтому
кровоснабжение вещества головного мозга отличается мозаичностью и
осуществляется по принципу «рабочей» гиперемии, когда в большей степени
кровоснабжаются функционально активные в настоящий момент участки.
Реализация феномена «рабочей» гиперемии происходит за счет сопряженной
работы анатомических структур, включающих нейрон, глиальную клетку
(астроцит) и эндотелиоцит, имеющих тесную функциональную связь и
получивших название «нейроваскулярной единицы» [300, 336, 500]. Адекватная
работа нейроваскулярной единицы оптимизирует функционирование целых групп
нейронов, что на уровне целостного мозга позволяет решать сложные
информационные задачи, в том числе и обеспечение когнитивного
функционирования [37, 46, 300]. Своевременный и адекватный сосудистый ответ
осуществляется благодаря прямому контакту элементов нейрососудистой
единицы в специализированных зонах контакта, опосредованному сложными
электрическими и химическими стимулами, вовлекающими множество
нейромедиаторов, в том числе допамин, норадреналин, ионы кальция и калия,
соматостатин и др. [300]. Основным механизмом изменения просвета сосуда
является сократительная активность перицита сосудистой стенки, которая может
меняться под влиянием различных факторов, а также состояния структур,
составляющих нейроваскулярную единицу [37, 243, 336]. Например,
активированные глутаматом нейрон и астроцит могут снижать активность
перицита [160, 243, 391]. В последние годы представления об исключительно
опорной и разграничительной роли астроцитов были пересмотрены под влиянием
работ, доказывающих их функциональную активность и, в частности, роль в
регуляции вазомоторных функций [160, 391, 567]. Нарушение работы
нейроваскулярной единицы лежит в основе патогенеза многих патологий, в
 16

частности цереброваскулярного заболевания [37, 46, 170, 300], болезни

Альцгеймера [170, 249, 255, 315, 336, 567], рассеянного склероза [224, 423],
эпилепсии [28, 440], и может наблюдаться уже на ранних стадиях
патофизиологической цепочки. Тем не менее инициирующие патогенетические
механизмы, приводящие к нарушению нейрон-глиально-перицитарного
взаимодействия, до сих пор не понятны и требуют дальнейшего изучения,
поскольку возможность управлять этими механизмами позволило бы решить
вопросы профилактики множества тяжелых неврологических заболеваний.
Наряду с сосудистой системой одним из важнейших факторов,
определяющих особенности кровообращения в мозге, является система гемостаза,
которая в нормальных условиях находится в состоянии динамического
равновесия, обеспечивающего синхронное функционирование механизмов
свертывания крови и фибринолиза. Совокупность процессов активации
коагуляционного звена гемостаза, которая по принципу обратной связи приводит
к повышению активности фибринолитической системы и атромбогенной
активности сосудистой стенки, носит название «гемостатическая активация».
Выраженность гемостатической активации существенно различается в здоровом и
больном организме и в условиях патологии приводит к повышению вероятности
тромботических осложнений [20, 69, 79, 85, 327, 429]. При этом способность
свертывающих и противосвертывающих механизмов гемостаза компенсировать
патологические процессы характеризуется как гемостатический потенциал [69,
79].
Таким образом, возможность развития нарушений мозгового
кровообращения во многом зависит от сочетанного функционирования
анатомических коллатералей (анатомических источников компенсации),
деятельности ауторегуляторных механизмов (функциональных источников
компенсации) и гемостатического потенциала, регулирующих работу
нейроваскулярной единицы, что в совокупности определяет понятие
«цереброваскулярный резерв» – способность системы мозгового кровообращения
компенсировать гемодинамический дефицит [52]. Способность
 17

цереброваскулярного резерва к саморегуляции под воздействием составляющих

его факторов является важнейшим моментом в понимании условий нарушения
мозгового кровообращения.

1.1.2. Цереброваскулярное заболевание и хроническая ишемия

головного мозга: дефиниция, этиология, патогенез

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) составляют обширную группу

заболеваний, обусловленных патологическими изменениями церебральных
сосудов, приводящих к нарушению мозгового кровообращения. Наиболее
частым клиническим вариантом ЦВЗ является ишемическое поражение головного
мозга (церебральная ишемия), или снижение мозгового кровотока до уровня, при
котором он не в состоянии обеспечить метаболические потребности головного
мозга, что приводит к гипоксии, апоптозу и некрозу мозговой ткани [25, 402, 523].
По скорости развития клинической симптоматики различают хроническое и
острое течение церебральной ишемии [инсульт или транзиторная ишемическая
атака (ТИА)]. Наибольший удельный вес в структуре ЦВЗ занимает хроническая
церебральная ишемия, которая в отечественной литературе обозначается как
хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) или дисциркуляторная
энцефалопатия (ДЭП) и отражает прогрессирующий комплекс неврологических и
нейропсихологических синдромов с постепенным началом, развивающийся на
фоне сосудистого повреждения вещества головного мозга [46, 51, 61, 76]. ХИГМ
входит в раздел «Другие цереброваскулярные болезни» Международной
классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), однако за рубежом этот
термин практически не используется, также как и во многом соответствующее
ему состояние ДЭП, отсутствующая в МКБ-10 [55]. Термин «дисциркуляторная
энцефалопатия» предложен Г.А. Максудовым и В.М. Коганом в 1958 г., и для
отражения прогрессирующего характера заболевания принято деление ДЭП по
степеням тяжести в соответствии с клинической выраженностью ключевого
синдрома – когнитивных нарушений. В зарубежной литературе для обозначения
сопоставимой по клинической картине патологии используется термин
 18

«сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) (англ. – vascular cognitive

impairment, VCI), впервые сформулированный В. Хачинским в 1994 г., который
подчеркивает значимость когнитивных нарушений как главного клинического
синдрома ЦВЗ [326]. В отличие от термина «сосудистая деменция», которым
пользовались ранее, СКН включают в себя весь спектр когнитивных нарушений –
от умеренного когнитивного расстройства до деменции, развившихся вследствие
ЦВЗ. Таким образом, хотя и имеют место терминологические несоответствия,
диагноз ЦВЗ базируется на выявлении типичной клинической картины
нейровизуализационного подтверждения сосудистого повреждения вещества
мозга, установления временной связи между ними и исключении других
заболеваний, проявляющихся когнитивными нарушениями [51, 73, 76]. В
отечественной практике долгое время наблюдалась тенденция к гипердиагностике
ЦВЗ и его главного клинического проявления – когнитивных нарушений, в то
время как за рубежом наблюдались обратные тенденции [22, 33, 51, 61, 72, 74, 76,
424].
Несмотря на то что причины ЦВЗ, такие как артериальная гипертензия (АГ),
атеросклероз, сахарный диабет, заболевания сердца и системы кроветворения,
хорошо известны, достаточно изучены и во многих случаях могут быть
модифицированы и длительно контролироваться, проблема ЦВЗ на сегодняшний
день не решена и продолжает активно изучаться [9, 35, 69, 76, 195]. Как для
инсульта, так и для хронического ЦВЗ характерно развитие функционального
дефицита, в том числе когнитивного. Считается, что клиническая картина ЦВЗ во
многом зависит от того, сосуды какого уровня пострадают наиболее всего. При
инсульте чаще всего поражаются артерии первого и второго структурно-
функционального уровня с развитием очагов инфаркта (макроангиопатии),
поражение сосудов третьего структурно-функционального уровня, мелких
пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные структуры головного
мозга с развитием микроангиопатии, наиболее характерно для хронической
церебральной ишемии [46, 51, 69]. В дальнейшем наше внимание более всего
 19

будет фокусироваться на хроническом ЦВЗ как на самом распространенном и

менее изученном.
Ведущим фактором риска развития хронического ЦВЗ признана
артериальная гипертензия (АГ). Длительное воздействие высокого
артериального давления (АД) на стенку мелких пенетрирующих артерий
приводит к комплексу изменений деструктивного и адаптивного характера:
геморрагиям, плазморрагиям, некрозу миоцитов средней оболочки, гипертрофии
сосудистой стенки, липогиалинозу (артериолосклерозу) [51, 69], что
способствует дисфункции структур нейроваскулярной единицы. АГ в сочетании
с дислипидемией является фактором риска другого распространенного
сосудистого процесса – атеросклероза, однако на инициирующие механизмы
атеросклероза до сих пор нет единой точки зрения [52, 69]. Несмотря на то что
атеросклеротический стеноокклюзирующий процесс чаще поражает
брахиоцефальные артерии первого и второго уровня, патологические изменения
и перестройка сосудов развиваются дистальнее места стеноза, что приводит к
нарушению не только локальной, но и системной гемодинамики. Эти изменения
развиваются постепенно, проходя стадии первичного, вторичного и третичного
эффектов стеноза [52, 69]. Под первичным эффектом стеноза понимают
локальное возрастание скорости кровотока в зоне стеноза, вторичный эффект
стеноза выражается в изменении скорости и типа кровотока, пульсовых
колебаний давления проксимальнее и дистальнее стеноза, о третичном эффекте
стеноза говорят при коллатеральной перестройке дистальной гемодинамики и
изменении реактивности сосудистой стенки [52, 568]. Отсюда вытекает понятие
«гемодинамическая значимость стеноза», которое является индивидуальным и
зависит от уровня коллатеральной и функциональной компенсации кровотока, а
не от степени нарушения проходимости сосуда. Таким образом, стеноз (обычно
более 60%), при котором в ответ на локальный дефицит кровотока активируется
система компенсации, можно считать системно гемодинамически значимым
[52].
 20

В последнее время хроническую церебральную ишемию, развивающуюся у

пожилых людей, стали называть «болезнь мелких сосудов». Это многофакторная
патология, в развитии которой имеет значение возраст, сосудистые факторы
риска, а по некоторым данным, и генетическая предрасположенность [203, 339,
439, 480, 503]. «Болезнь мелких сосудов» отличается чрезвычайным клиническим
разнообразием, включая клинику инсульта (обычно лакунарного), но чаще всего
наблюдается хроническое течение, сочетающее в себе когнитивные, двигательные
нарушения и нарушение настроения. Кроме того, симптомокомплекс, состоящий
из прогрессирующих когнитивных нарушений, постуральной неустойчивости и
нарушения мочеиспускания, в основе которого лежит диффузное поражение
белого вещества, называют «болезнь Бинсвангера», хотя она не является
отдельной нозологической формой [46].
Таким образом, вне зависимости от этиологии ЦВЗ развивается комплекс
морфологических изменений вещества мозга, основными из которых являются
диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия, лейкоараиоз),
множественные перивентрикулярные лакунарные инфаркты, микрогеморрагии и
атрофия коры больших полушарий и гиппокампа [35, 46, 51, 74]. Патологические
изменения в сосудистой стенке церебральных артериол и капилляров при
хроническом ЦВЗ сводятся к развитию эндотелиальной дисфункции, под которой
сегодня понимают нарушение равновесия между образованием
вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, а также
вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных веществ, которые
синтезирует эндотелий [56]. Это, в свою очередь, приводит к нарушению работы
нейроваскулярной единицы и феномена функциональной гиперемии, истощению
цереброваскулярного резерва и развитию перфузионного дефицита. Считается,
что перфузионный дефицит является самым ранним патогенетическим звеном, с
развитием которого начинается клиническая симптоматика ЦВЗ [46, 49, 51, 71, 73,
74]. Однако при общих звеньях патогенеза мультифакториальность ЦВЗ
обусловливает гетерогенность клинической картины, в том числе и основного
 21

синдрома – когнитивных нарушений, что является предметом дальнейшего

изучения.

1.2. Когнитивные нарушения как ключевой клинический синдром

хронической ишемии головного мозга. Понятия «сосудистые»
и «смешанные» когнитивные нарушения. Роль сосудистого фактора
в развитии «смешанных» когнитивных нарушений

Когнитивные нарушения по современным представлениям являются

облигатным клиническим синдромом хронической церебральной ишемии, а
перенесенный инсульт повышает вероятность развития когнитивных нарушений в
несколько раз [46, 71, 76, 99, 124]. Когнитивные нарушения подразумевают
нарушения когнитивных функций, которые обозначаются как познавательные
способности, с помощью которых осуществляется взаимодействие человека с
окружающим миром. По классификации Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders 5th edition (DSM-V) когнитивные функции включают в себя память,
внимание, праксис, гнозис, речь, мышление и социальный интеллект [132],
которые при различных заболеваниях могут нарушаться по-разному и в разной
степени. Самой привлекательной с точки зрения перспективы терапевтических
воздействий является стадия умеренных когнитивных нарушений (УКН), при
которой показатели когнитивных функций ниже возрастной нормы, что
подтверждается нейропсихологическим обследованием, однако это существенно
не влияет на повседневное функционирование. Как показали исследования,
переход от УКН к нормальному когнитивному уровню возможен только в очень
незначительном проценте случаев, и это не исключает развитие и
прогрессирование когнитивных нарушений в дальнейшем [128]. Клиническая
значимость УКН заключается в том, что они рассматриваются как возможный
продром дементирующего процесса, что требует от врача как можно более
раннего проведения мероприятий по выявлению возможных причин их развития и
лечению, на что и нацелены все современные рекомендации. Относительно
недавно была выделена еще одна категория – субъективные когнитивные
 22

нарушения, при которых жалобы на ухудшение умственной работоспособности

по сравнению с недавним прошлым, возникшие без видимой причины, не находят
объективного подтверждения, даже с использованием достаточно чувствительных
нейропсихологических тестов. В то же время субъективные когнитивные
нарушения носят устойчивый характер и не связаны с диагнозом
неврологического, психиатрического заболевания или интоксикацией [109].
Мнение о том, что пациенты с субъективными когнитивными нарушениями не
подвержены прогрессированию когнитивных нарушений в дальнейшем, было
опровергнуто рядом исследований, показавших, что появление субъективных
когнитивных нарушений в большинстве случаев прогнозирует развитие
деменции, поскольку за счет компенсаторных возможностей мозга на ранних
стадиях болезни жалобы могут опережать объективное подтверждение [109].
Также была показана ассоциация субъективных когнитивных нарушений с
биомаркерами церебрального амилоидоза [109, 313, 338, 428]. Тяжелая степень
когнитивных нарушений или деменция (лат. dementia – слабоумие) лишает
человека возможности самостоятельно функционировать в повседневной жизни и
является основной причиной инвалидизации. Учитывая также широкую
распространенность деменций, на сегодняшний день эта проблема признана ВОЗ
приоритетной в здравоохранении, а ее профилактике и лечению уделяется
большое внимание. Ассоциированная с ЦВЗ, или «сосудистая», деменция
считается второй по частоте в мире после болезни Альцгеймера [46, 74, 76, 495,
558, 559, 561]. Однако до сих пор дискутабельным остается вопрос о том, какие
когнитивные нарушения следует считать сосудистыми.
Примерно до 60-х годов атеросклероз и АГ считались основными
причинами деменции пожилого возраста [357], пока не было доказано, что самой
частой причиной деменции у пожилых является альцгеймеровская патология
[174]. Этот сдвиг парадигмы привел к развитию концепции мультиинфарктной
деменции, которая в дальнейшем была использована в нескольких
международных системах классификации, таких как Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders 4th edition (DSM-IV) [131] и Международной
 23

классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [352]. Однако дальнейшие

исследования показали, что в большинстве случаев деменции были вызваны не
большими кортикальными инфарктами, а подкорковыми сосудистыми
изменениями [174, 352]. В результате этих противоречий были разработаны
различные критерии сосудистой деменции, такие как Criteria of the National
Institute of Neurological Disorders and Stroke – Association International e pour la
Recherche et l’ Enseignementen Neurosciences (NINDS-AIREN) [238, 246], the State
of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers criteria (ADDTC)
[238, 246], а также критерии для определенных подтипов сосудистой деменции,
таких как подкорковая сосудистая деменция [238, 246]. Вскоре серьезной критике
подверглось игнорирование предшествующих развитию деменции додементных
когнитивных расстройств, что препятствовало ранней диагностике, а также само
определение сосудистой деменции, предполагающее обязательное нарушение
памяти, что для когнитивных нарушений сосудистой природы не является
облигатным и ведет к «альцгеймеризации» когнитивного дефекта [42, 65, 168,
237, 437, 461, 490, 558]. Однако, несмотря на то что использование термина
«сосудистые когнитивные нарушения» вместо термина «сосудистая деменция»
было шагом в правильном направлении, различные классификации до сих пор
используются. В последние годы были достигнуты значительные успехи в
понимании нейробиологических механизмов, лежащих в основе когнитивных
нарушений различного генеза, в том числе при ЦВЗ, что привело к появлению
новых диагностических критериев СКН, изложенных в DSM-V [132], тем не
менее единые диагностические критерии СКН до сих пор отсутствуют [153, 250,
352]. Появление консенсусных критериев диагноза СКН могло бы помочь обмену
и сопоставлению данных клинических исследований, преодолению разногласий и
улучшению интерпретации данных внутри исследовательского сообщества [188,
321, 556]. В этой связи недавно были опубликованы обобщенные
усовершенствованные рекомендательные подходы к диагнозу СКН,
разработанные большой международной рабочей группой ученых [545]. Важность
появления единых критериев определяется также необходимостью отбора
 24

целевой популяции пациентов для нефармакологического и фармакологического

вмешательства, особенно если будут разработаны четкие стратегии лечения,
воздействующие на специфические цереброваскулярные патогенетические
механизмы, приводящие к когнитивным нарушениям [151, 422]. Все это
направляет на поиск ключевых патогенетических механизмов ЦВЗ, реализующих
клиническую картину когнитивных нарушений.
В современном руководстве, регламентирующем диагноз когнитивных
нарушений, DSM-V [132], выпущенном в 2013 г., произошел ряд изменений, в
первую очередь касающихся используемой номенклатуры. Например, термин
«деменция» был заменен термином «большое нейрокогнитивное расстройство»,
во-первых, потому, что деменция ошибочно ассоциируется с патологией
пожилого возраста, тогда как может развиваться и у молодых, во-вторых,
потому, что определение большого нейрокогнитивного расстройства является
более широким, чем определение деменции, и не требует обязательного
страдания памяти. Для постановки диагноза большого нейрокогнитивного
расстройства достаточно существенного снижения в любом когнитивном
домене, возможно только в одном, но приводящем к значительным
ограничениям в повседневной жизни [352]. Другим существенным изменением
явилось включение категории «малое нейрокогнитивное расстройство», что
полностью соответствует текущим представлениям об оптимизации ранней
диагностики и терапевтических вмешательств на самом раннем доклиническом
уровне. Вторым этапом диагностики когнитивных нарушений после
установления синдромального диагноза является определение этиологического
подтипа, которые в DSM-V также предложены. Диагноз СКН по DSM-V
предполагает, что ЦВЗ является доминирующей (или единственной) патологией,
приводящей к когнитивному дефициту. В случае неполного соответствия
диагностическим критериям DSM-V предлагает использовать термины
«возможные» или «вероятные» СКН. В МКБ-11, которая планируется к выпуску
в ближайшем будущем, в основу диагноза СКН будет положен тот же
диагностический алгоритм.
 25

Однако в последние годы появилось множество доказательств того, что

ЦВЗ редко становится непосредственной причиной когнитивных нарушений, а
лишь способствует манифестации скрыто протекающей нейродегенеративной
патологии [46, 63, 167, 218, 227, 354, 437, 448, 486, 490]. В этой связи широкое
признание получила концепция смешанной деменции, согласно которой многие
случаи деменции, особенно в пожилом возрасте, обусловлены сочетанием двух
или более независимых патологических процессов, среди которых наиболее
частой комбинацией является болезнь Альцгеймера и ЦВЗ и/или болезнь с
тельцами Леви [63, 163, 408, 532, 538, 550]. Посмертные исследования мозга
больных деменцией показали, что сочетание различных патологий, способных
вызвать развитие деменции, встречается намного чаще, чем это диагностируется
при жизни, и частота смешанных форм деменций увеличивается с возрастом [63,
108, 241, 352, 408, 538]. Несоответствие клинического и патоморфологического
диагнозов объясняется множеством пробелов в понимании патофизиологии
когнитивных нарушений. В частности, мнение о том, что гиперинтенсивность
белого вещества на магнитно-резонансной томографии (МРТ) является
результатом «болезни мелких сосудов», широко распространено, в то время как
исследования последних лет показывают ее связь с альцгеймеровской патологией
[166] и отложениями депозитов амилоида [451]. Альтернативные процессы, такие
как синаптическая потеря, глиоз, спонгиоз, расширение периваскулярных
пространств, также могут способствовать повреждению белого вещества [585]. В
других исследованиях, проведенных на популяции когнитивно нормальных
пожилых пациентов, не выявлена связь гиперинтенсивности белого вещества с
амилоидной нагрузкой [213, 232, 297, 580]. По мнению авторов,
гиперинтенсивность белого вещества представляет отдельный
нейропатологический каскад, связанный с ЦВЗ [232, 322, 355, 467, 585]. Кроме
того, была показана связь отложения амилоида с состоянием эпизодической
памяти, а гиперинтенсивности белого вещества – с состоянием исполнительных
функций, в частности, скоростью переключения внимания. Тем не менее
субъектов, у которых имеется сочетание этих патологий, авторы предлагают
 26

относить к потенциальной группе риска по развитию когнитивных нарушений и

не исключают патофизиологическую связь между данными процессами на более
поздних стадиях заболевания [232]. Точные механизмы взаимоотношения
различных патологий до конца не выяснены, однако предполагается, что
различные патологические процессы могут по-разному взаимодействовать между
собой, усиливая или «маскируя» клинические проявления друг друга, но всегда
имеют взаимоотягощающий эффект [51]. Несомненно, что сосудистый фактор
значительно повышает вероятность развития когнитивных нарушений, приводя к
структурному и функциональному разобщению нейронов и их связей и,
следовательно, к нарушению работы функциональных нейрональных сетей мозга,
тем самым снижая порог для клинических проявлений нейродегенеративного
процесса [321, 490, 532]. По мнению разных авторов, есть несколько механизмов,
объясняющих, как повреждение белого вещества может влиять на когнитивные
функции: это может быть разобщение отдельных областей коры головного мозга,
нарушение эфферентных проекций от базального ядра Мейнерта, приводящее к
холинергической денервации коры, а также лобно-подкорковое разобщение [172,
398, 469, 572, 574]. Очевидно, что каждый из этих механизмов предполагает
разный нейропсихологический фенотип когнитивного дефекта. Однако на
практике наблюдалось значительное совпадение нейропсихологического
фенотипа у пациентов с патоморфологически идентифицированной болезнью
Альцгеймера и подкорковой лейкоэнцефалопатией [572], а посмертные
исследования демонстрировали перекрытие между сосудистой и
альцгеймеровской патологией. Примером тому послужило широко известное
исследование nun-study, проведенное на пожилых монахинях, в котором 88%
участниц, при жизни страдающих деменцией, имели смешанную сосудистую и
альцгеймеровскую патологию, а 57% – чисто альцгеймеровские изменения [184].
В связи с возрастающим числом подобных открытий некоторыми авторами
оспаривалась сама концепция сосудистой деменции, поскольку, как оказалось,
большинство деменций имеют смешанную природу [364]. Однако, по данным
некоторых популяционных исследований, примерно в 1/3 случаев когнитивных
 27

нарушений ЦВЗ является либо причиной, либо важным дополнительным

фактором их развития, поэтому диагноз СКН по-прежнему актуален [46, 462].
Важным звеном патогенеза спорадической формы болезни Альцгеймера,
составляющей 95% от всех случаев, считается нарушение типичных механизмов
клиренса катаболитов в головном мозге: растворимых протеинов, небольших
липофильных молекул, в том числе амилоида и таупротеина [337, 491]. Как
известно, основным путем элиминации продуктов жизнедеятельности
центральной нервной системы является глимфатическая система, впервые
описанная у мышей группой ученых Рочестерского университета [113].
Глимфатические каналы состоят из глиальных клеток, функционируют только во
время медленного сна, а поток тканевой жидкости приводится в движение
пульсацией пенетрирующих артерий [113, 337]. Одной из доказанных причин
нарушения работы глимфатической системы мозга являются сердечно-
сосудистые факторы риска и перенесенный инсульт [341, 491]. Снижение
давления в периваскулярном пространстве, вызванное сосудистой патологией,
приводит к нарушению дренажных функций в интерстиции, нарушению
селективности диффузии липидов, внутриклеточному накоплению липидов и
нарушению кальциевой сигнализации астроцитов [435]. Накопление катаболитов
в мозговой паренхиме обнаружено после субарахноидального кровоизлияния и в
острой фазе ишемического инсульта у мышей, что способствует дальнейшему
повреждению вещества мозга и, возможно, объясняет появление отсроченной
ишемии после субарахноидального кровоизлияния [341]. При этом
внутрижелудочковое введение фибринолитического препарата восстанавливало
глимфатическую перфузию и улучшало исходы субарахноиального
кровоизлияния [341]. Предположительные механизмы блокады глимфатической
системы в острой фазе ишемического инсульта связывают с уменьшением
артериальной пульсации из-за окклюзии сосуда и периваскулярного пространства
в результате сдавления внутрисосудистым тромбом. Проведение внутривенного
тромболизиса в первые часы развития ишемии также восстанавливало
глимфатическую перфузию [341]. В эксперименте на мышах с фармакологически
 28

и механически индуцированной хронической АГ показано отложение

амилоидных агрегатов и нарушение памяти при выполнении конкретных задач, а
также повышенная экспрессия рецептора конечного продукта гликолизирования
RAGE, принимающего участие в образовании амилоида β и, возможно,
транспортировке амилоида β из плазмы через гематоэнцефалический барьер в
центральной нервной системе [254]. Таким образом, постепенно накапливались
данные о влиянии сосудистых факторов, в частности АГ, на развитие
нейродегенеративного процесса. В балтиморском исследовании 8-летнее
наблюдение за пожилыми пациентами с АГ показало повышенную скорость
истончения ряда регионов мозга: краевой лобной извилины левого полушария,
верхней височной извилины, орбитофронтальной коры правого полушария, по
сравнению с группой контроля [373]. Также установлены ассоциация между
продолжительностью АГ и уровнем разрежения вещества мозга и влияние
изменчивости только систолического (но не диастолического) АД на
выраженность атрофии мозга [373]. В то же время ряд исследований показали, что
своевременная и рациональная терапия антигипертензивными препаратами
значительно снижает риск болезни Альцгеймера и восстанавливает нормальную
активность капилляров [137, 138, 144]. В пилотном исследовании было показано,
что телмисартан способен временно блокировать гипометаболизм глюкозы в
обонятельных трактах пациентов с болезнью Альцгеймера [444], кроме того, он
действует как агонист гамма-рецепторов, активируемых пероксисомным
пролифератором (PPARγ) и может сенсибилизировать головной мозг к инсулину,
а также повышать клиренс Аβ1-42, тем самым улучшая познавательные
способности [368, 425, 457, 529].
Другим значимым сосудистым фактором риска, который тесно связан с
процессом образования амилоида, является уровень холестерина в мозге.
Транспорт и гомеостаз холестерина ЦНС отделен от периферической
циркуляции гематоэнцефалическим барьером и опосредуется липопротеинами
высокой плотности и АпоЕ липопротеинами, которые синтезируются и
секретируются глиальными клетками, преимущественно астроцитами.
 29

Генетическая связь между АпоЕ4 изоформой аполипопротеина и повышенным

риском болезни Альцгеймера вызвала интерес к нейробиологии АпоЕ и
возможной взаимосвязи между метаболизмом липопротеинов в головном мозге
и нейродегенеративным заболеванием [235, 274, 296, 333]. Это инициировало
исследования, изучающие эффективность статинов в профилактике и лечении
болезни Альцгеймера [135, 502]. В противоположность этому другие работы
показали, что снижение уровня эндогенно синтезированного холестерина до
критических значений является предпосылкой для гибели нейронов и может
спровоцировать развитие нейродегенеративного процесса [403]. Одновременно
стали поступать сообщения о ятрогенной, индуцированной статинами
когнитивной дисфункции, что послужило основанием для включения нарушения
памяти в инструкцию к статинам в качестве очень редкого побочного явления.
Потенциальные когнитивные побочные эффекты статинов потребовали
согласования с высокой распространенностью когнитивных нарушений от
других причин, поэтому было проведено несколько крупных метаанализов,
которые не выявили увеличения риска деменции на фоне лечения статинами
[311, 515]. В целом, с учетом текущего уровня доказательности, статины не
могут быть рекомендованы для профилактики и лечения деменции, но
значительно снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта,
которые сами по себе способствуют развитию СКН [311, 515]. Все эти факты
заставили пересмотреть отношение к сосудистой патологии с точки зрения
возможности развития когнитивных нарушений, в том числе и
нейродегенеративной природы, и нацелили на коррекцию сосудистых факторов
как на эффективную меру по снижению риска СКН [11, 80, 149, 335, 540]. И, как
оказалось, в странах с высоким уровнем дохода наметилась тенденция к
снижению заболеваемости деменцией, что отчасти связывают с лучшим
качеством оказываемой помощи пациентам с сердечно-сосудистой патологией
[344]. Однако, несмотря на то что возможности профилактики и лечения
сердечно-сосудистых заболеваний значительно улучшились, профилактический
 30

потенциал деменций существенно не изменился за последние два десятилетия

[540]. Это делает актуальным дальнейшее изучение патофизиологических
механизмов СКН.

1.3. Фенотип когнитивных нарушений и его прогностическое значение

для когнитивного функционирования. Современные представления о
влиянии различных факторов на развитие когнитивных нарушений при
хронической ишемии головного мозга

Несмотря на достижения в области нейронаук, сохраняется проблема

поздней и неадекватной диагностики когнитивных нарушений, одной из причин
которой является большое число смешанных деменций, критерии диагноза
которых несколько неопределенны и основаны на клинических данных, в первую
очередь, на определении нейропсихологического профиля или фенотипа
когнитивного дефекта, а также данных нейровизуализации и других
биологических маркеров, характерных для той или иной патологии. Как
сосудистое поражение головного мозга, так и нейродегенеративный процесс
имеют уникальную последовательность развития когнитивных симптомов,
связанных с избирательностью повреждения отдельных структур головного
мозга: при ЦВЗ это в первую очередь лобно-подкорковые структуры с
нарушением функционирования дорсолатеральных нейрональных кругов, для
болезни Альцгеймера – страдание височной и теменной долей, лимбической
системы. Патогномоничным признаком ранней клинической стадии болезни
Альцгеймера является снижение краткосрочной памяти, часто сочетающееся с
нарушением настроения и поведения. Первичный характер страдания памяти,
связанный с нарушением консолидации следа памяти и процесса перевода
информации из краткосрочной памяти в долгосрочную, составляет ядро
клинической картины амнестического или гиппокампального фенотипа
когнитивного дефекта, характерного для болезни Альцгеймера. Отличительной
особенностью СКН является превалирование нейродинамического и
регуляторного типа когнитивных нарушений, таких как нарушение переключения
 31

внимания, трудности инициации, планирования и контроля результата

произвольной деятельности, замедление и быстрое истощение когнитивных
процессов [74, 76]. Сравнение данных двух масштабных популяционных
исследований Oxford Vascular Study (OXVASC) [430, 431], в котором
наблюдались пациенты с перенесенным инсультом или ТИА, и Oxford Project to
Investigate Memory and Ageing (OPTIMA) [3025 535], включающего пациентов 60
лет и старше с субъективными жалобами на память, наблюдавшимися врачами
общей практики, подтверждают эти фенотипические различия [262]. Поскольку
основной причиной неуклонного прогрессирования когнитивных нарушений
является нейродегенеративный процесс, выявление амнестического фенотипа
когнитивных нарушений – всегда свидетельство неблагоприятного прогноза.
Сосудистый фактор, как было сказано выше, способствует появлению
регуляторных нарушений, но может также способствовать клинической
манифестации нейродегенерации и ускорить темпы когнитивного снижения. По
данным G.B. Frisoni et al. (2007) [534], «чистые» СКН относительно медленно
прогрессируют и при достижении адекватного контроля сосудистых факторов
риска могут принимать и стационарный характер течения, либо прогрессирование
носит ступенеобразный характер, где периоды ремиссии могут быть достаточно
продолжительными [11]. Однако длительные «плато» не исключают наличие
коморбидной нейродегенеративной патологии, особенно у пожилых [59, 236].
Динамическое наблюдение за пациентами с ЦВЗ показало, что в некоторых
случаях когнитивный дефицит может эволюционировать во времени с развитием
вторичных нарушений памяти и «кортикализацией» когнитивного дефекта [45,
104, 267, 372], что связывают с разными причинами: прогрессированием ЦВЗ,
появлением корковых микроинфарктов, вторичной атрофией коры, возрастом
пациентов и, самое главное, присоединением болезни Альцгеймера [29, 50, 104,
106, 267]. Безусловно, целостная клиническая картина при ЦВЗ, в том числе и
характер когнитивного дефекта, формируется под влиянием целого ряда
факторов, поэтому успешность терапии, уровень когнитивного
функционирования и прогноз зависят не только от раннего определения фенотипа
 32

когнитивных нарушений, но и от знания и раннего выявления факторов,

провоцирующих манифестацию нейродегенеративного процесса, которая
проявляется изменением фенотипа когнитивного дефекта. Множество
исследований последних лет посвящено изучению предикторов развития и
прогнозированию характера течения СКН, в каждом из которых позиционируется
комплексный подход, учитывающий различные факторы патогенеза [29, 43, 54].
Однако проблема ранней диагностики и лечения СКН до сих пор не решена и
требует дальнейшего изучения значимости различных факторов патогенеза в
долгосрочной проспективной оценке.
Анализ современной базы данных показал, что при наличии огромного
количества исследований, изучающих влияние тех или иных факторов
клинической манифестации СКН, имеет место неоднородность выборки
пациентов, различия в наборе анализируемых факторов риска,
продолжительности периода наблюдения, а фенотипическая оценка на
додементной стадии учитывается в ограниченном количестве публикаций. Самые
разнообразные клинические и инструментальные маркеры предлагались в
качестве предикторов развития дементирующих заболеваний. Например,
предпринимались попытки доклинической диагностики болезни Альцгеймера по
нарушению саккадических движений глаз, которое связали с ранней дисфункцией
лобных долей и нарушением тормозного контроля [293]. В другом небольшом
исследовании отдельные показатели одноканальной электроэнцефалографии,
выполненной в остром периоде инсульта, ассоциировались с когнитивным
снижением в восстановительном периоде инсульта [122]. Однако адекватная
прогностическая оценка СКН может строиться только на совокупном изучении
различных факторов риска, учитывающем множественный патогенетический
механизм.
Одним из наиболее важных и активно изучаемых факторов развития СКН
являются данные нейровизуализации, полученные при структурной и
функциональной МРТ. В то время как высокая стоимость и неоднозначность
интерпретации данных функциональной МРТ ограничивает ее использование в
 33

рутинной клинической практике, структурная нейровизуализация широко

распространена, доступна и рекомендована в рамках клинической оценки всех
пациентов с подозрением на когнитивные нарушения. Хорошо известно, что
возможность развития СКН зависит, в частности, от локализации сосудистого
поражения вещества мозга. В этой связи возникло понятие «стратегическая зона»,
к которой относятся в первую очередь гиппокамп, таламус, базальные ганглии,
лобные доли, повреждение которых может привести к клинике когнитивных
нарушений [46]. О поражении стратегической зоны мозга чаще всего говорят в
связи с инсультом, при котором когнитивный дефицит развивается остро, без
преморбидного когнитивного снижения, а при нейровизуализации очаг инсульта
имеет соответствующую локализацию.
В развитии СКН при хроническом течении ЦВЗ наибольшее значение имеет
диффузное поражение белого вещества, или лейкоараиоз, при котором
развивается разобщение функциональных нейрональных кругов [46, 73]. Однако
аномальные сигналы белого вещества, связанные с цереброваскулярной
дисфункцией, часто являются случайной находкой на МРТ здоровых пожилых
людей, не показывающих в проспективной оценке когнитивного снижения [110,
571]. В общей популяции гиперинтенсивность белого вещества (ГБВ) на МРТ
обнаруживалась в 11–21% случаев у субъектов старше 64 лет и в 94% случаев у
лиц старше 82 лет [478, 576], что способствовало отношению к ГБВ как к
неизбежному признаку нормального старения. Однако метаанализ 22
лонгитудинальных клинических исследований выявил связь ГБВ с 2-кратным
увеличением риска деменции и 3-кратным увеличением риска инсульта [252].
Изменения белого вещества на МРТ бывают более выражены у лиц с сердечно-
сосудистой патологией и сосудистыми факторами риска, такими как АГ, курение,
сахарный диабет [219, 229, 280, 370, 374, 520], влияют на развитие депрессии
[330], нарушение равновесия [157] и формирование аномальной походки [378] и
часто наследуются [78, 329]. ГБВ в пожилом возрасте имеет обратную
коррелляцию с уровнем образования и интеллектом в среднем возрасте [187, 270].
 34

Все это заставляет рассматривать ГБВ как нейровизуализационный маркер

«хрупкости» мозга, предрасполагающий к развитию клиники ЦВЗ [111].
Исследования, изучающие патоморфологические изменения в зоне
гиперинтенсивности, показали, что они включают демиелинизацию, разрежение
белого вещества, связанное с потерей миелина и аксонов, слабо выраженный
глиоз [29, 432, 436]. Эти изменения обычно затрагивают глубинное подкорковое
белое вещество и часто сочетаются с патологическими изменениями мелких
сосудов [379, 441]. Однако в исследованиях in vivo показано, что нарушение
распределения и содержания внеклеточной жидкости являются более ранними и,
главное, потенциально обратимыми патологическими изменениями, которые
предшествуют аксональной дегенерации и демиелинизации, являющимися
поздними и необратимыми признаками поражения белого вещества [571].
Предполагается, что именно изменения в мелких сосудах через хроническую
гипоперфузию и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера,
приводящее к постоянной утечке плазмы в белое вещество, индуцируют его
повреждение [179, 432, 438]. Возможно добавление диффузионно-тензорного
режима (diffusion tensor imaging, DTI) МРТ к рутинной клинической оценке
позволит выявлять самые ранние патологические изменения [571].
Однако точные механизмы, посредством которых ГБВ приводит к развитию
когнитивной дисфункции, до сих пор не известны. Предполагается два
патофизиологических механизма: первый связан с индуцированной ГБВ
регионарной атрофией коры, вероятно вызванной антероградной дегенерацией в
результате разрыва анатомических связей [579], второй – с нарушением
поврежденным белым веществом кортикальных сетей и функциональным
корково-подкорковым разобщением [159, 339, 345, 547, 577, 578]. В недавнем
моноцентровом исследовании была изучена связь между ГБВ и морфологией
коры (на регионарном и сетевом уровнях) и когнитивными способностями у
пожилых пациентов с поражением мелких церебральных сосудов без деменции
[479]. Результаты данного исследования показали корреляцию между
распространенностью ГБВ общей и в отдельных проводящих путях, толщиной
 35

коры и состоянием когнитивных функций [479]. Полученные данные важны для

понимания потенциальных рисков развития когнитивной дисфункции и ее
прогрессирования в деменцию у пациентов с ГБВ, однако какой объем поражения
белого вещества является «пороговым» для появления клинической
симптоматики, еще предстоит выяснить. В другом недавнем исследовании было
показано, что большее влияние на когнитивные функции пожилых оказывает не
общий объем сосудистого поражения, а глубина сосудистого повреждения
конкретных регионов мозга [477]. На этом основании было выделено семь
наиболее уязвимых регионов, включающих верхнюю и нижнюю теменную
области, надкраевую извилину, предклинье, перивентрикулярную область и
каудальные и ростральные отделы лобной доли. Характерно, что эти регионы
находятся на границе зон кровоснабжения различных артерий и, соответственно,
более восприимчивы к гипоперфузии, а также расположены в непосредственной
близости к коре головного мозга, в которой мозговой кровоток уменьшается с
возрастом [216, 477]. Данные этой работы согласуются с актуальной на
сегодняшний день теорией «стратегических зон» мозга и раскрывают влияние
глубины повреждения белого вещества на функциональные свойства мозга,
когнитивные и поведенческие изменения здоровых пожилых людей [477].
Множество исследований демонстрируют, что тяжесть когнитивных
нарушений при ЦВЗ в большей степени коррелирует не с поражением вещества
мозга, а со степенью кортикальной атрофии и снижением кортикальной перфузии
на функциональной МРТ [29, 50, 126, 433, 559]. Заслуживает внимания
исследование, проведенное на пожилых пациентах (средний возраст 59,7 года) с
метаболическим синдромом, показавшее специфическое воздействие на серое
вещество отдельных факторов риска, а именно: уровня диастолического АД,
глюкозы крови, триглицеридов, окружности талии и низкого уровня
липопротеидов высокой плотности, которые значительно коррелировали с
толщиной коры отдельных регионов мозга [219]. При этом диастолическое АД
имело положительную корреляцию с толщиной коры, а остальные перечисленные
выше факторы – отрицательную корреляцию. Примечательно, что ни возраст
 36

пациентов, ни систолическое АД не показали взаимосвязи с толщиной коры.

Возможно определенная комбинация факторов риска оказывает влияние на
целостность серого вещества и повышает уязвимость мозга к развитию СКН,
однако оценка когнитивных функций в данном исследовании не проводилась
[219].
Несмотря на то что церебральная атрофия не является специфическим
процессом ни для болезни Альцгеймера, ни для ЦВЗ, исследования последних лет
установили специфичность топографии атрофии, выявляемой уже на ранних
стадиях болезни. Например, морфометрический анализ при болезни Альцгеймера
показывает атрофию медиобазальных отделов височной доли (энторинальная
кора, головка, тело, хвост гиппокампа, височные рога боковых желудочков,
цистерны основания мозга), которая коррелирует с когнитивным снижением по
шкале MMSE [386]. При смешанной деменции (сосудистой +
нейродегенеративной) обнаруживалась диффузная атрофия с преобладанием в
височно-теменных и лобных долях [54]. В другой работе показана связь
выраженности атрофии височно-теменных отделов мозга у больных со
смешанной деменцией с тяжестью когнитивного дефекта, а выраженность
лейкоараиоза коррелировала с клиникой аффективных нарушений [89]. И хотя
сложные методы морфометрического анализа МРТ для оценки глобальной и
региональной атрофии недостаточно широко используются в силу специальных
требований к оборудованию, времени обработки изображений и т.п., тем не менее
основным методом извлечения диагностически полезной информации является
визуальная оценка, и знания этих особенностей могут помочь в
дифференциальном диагнозе деменций [416].
В исследовании, использовавшем функциональную МРТ, в качестве
раннего маркера развития СКН при субкортикальной ДЭП названо нарушение
перфузии в области подкорковых структур, а билатеральное снижение
метаболизма в гиппокампах и теменных долях явилось признаком присоединения
альцгеймеровской патологии [29]. Другое исследование показало, что
патогномоничным признаком смешанной природы деменции (ЦВЗ + болезнь
 37

Альцгеймера) является гипометаболизм глюкозы в передних отделах поясной

извилины, а также снижение уровня N-ацетиласпартата, глутамина/глутамата и
повышение лактата во всех отделах поясной извилины [54]. Однако в силу
методологических и экономических трудностей, неоднозначности трактовки
результатов данные методики используются в основном в исследовательских
проектах, и основным диагностическим методом по-прежнему является
клиническая оценка и структурная МРТ.
Вторым важным и доказанным фактором риска развития СКН является АГ,
для которой головной мозг является органом-мишенью [9, 11, 12, 34, 64, 527].
Степень пагубного воздействия АГ на когнитивные функции связывают с двумя
параметрами: уровнем АД и продолжительностью АГ. Большинство работ
показывает, что наибольший вред когнитивному здоровью наносит длительно
существующая неконтролируемая АГ [9, 11, 13, 34, 40, 64, 77, 175, 470, 485, 505,
531]. В противоположность исследованию на пациентах с метаболическим
синдромом, приведенному ранее [266], множество авторов сходятся во мнении,
что высокое систолическое АД является более значимым прогностическим
фактором и хуже влияет на когнитивные функции по сравнению с высоким
диастолическим АД [31, 38, 73, 531]. Есть мнение, что наиболее опасно в плане
будущей деменции сочетание высокого систолического с низким диастолическим
АД [471]. Однако эти выводы в большей степени касаются лиц среднего возраста.
В недавнем исследовании, проведенном на пациентах молодого трудоспособного
возраста с неконтролируемой АГ, было показано, что состояние когнитивных
функций отрицательно коррелирует с возрастом пациентов и стажем АГ. У
пациентов старше 56 лет с нелеченной АГ продолжительностью более 10 лет
когнитивный прогноз значительно ухудшался [80]. У пожилых связь АГ с
развитием деменции подвергается сомнению, и даже высказывается мнение о
нейропротективной роли повышенного АД [9, 177]. В основе этого
предположения лежит артериальная ригидность, которая наблюдается в пожилом
возрасте и является результатом артериолосклероза с нарушением
демпфирующей функции артериол и вазореактивности. Генерация повышенного
 38

систолического и низкого диастолического АД в результате уменьшения

диастолической отдачи у пожилых пациентов является адаптивным механизмом,
направленным на поддержание адекватной церебральной перфузии [21, 427, 498].
По-видимому, общие факторы риска могут по-разному воздействовать на людей
разных возрастов.
В то же время даже адекватный контроль факторов риска не гарантирует
отсутствие когнитивных нарушений. При наблюдении в течение пяти с
половиной лет за 350 пациентами, перенесшими ишемический инсульт, регулярно
получавшими нелекарственную и адекватную лекарственную терапию в качестве
вторичной профилактики, было установлено, что проводимые мероприятия
эффективно снижают риск инсульта, но не позволяют остановить
прогрессирование когнитивных нарушений, что, вероятно, связано с появлением
«немых» инфарктов либо с прогрессированием нейродегенеративного процесса
[71]. Данная работа подчеркивает значимость раннего выявления предикторов
СКН, а также роль инсульта как мощного фактора прогрессирования когнитивных
нарушений.
Морфологическим субстратом, к которому приводит действие АГ, является
диффузное изменение белого вещества и лакунарные инфаркты с нарушением
работы нейроваскулярной единицы и развитием гипоперфузии [125, 263, 472,
492]. Было показано снижение реактивного усиления кровотока в задней
теменной области и таламусе при выполнении когнитивной задачи (тест на
память) у пациентов с нелеченой АГ по сравнению с пациентами без таковой
[472, 492]. Однако лишь немногочисленные авторы в своих исследованиях
изучали перфузионные характеристики у пациентов с АГ, в том числе до и после
коррекции АД [185, 206, 212, 275, 350, 476]. Наблюдение за пациентами среднего
возраста с некорригированной АГ и стажем заболевания (9,2±5,8) года показало,
что даже в отсутствии фокальной неврологической симптоматики у всех
пациентов имеется выраженная гипоперфузия на SPECT и снижение когнитивных
функций, таких как скорость психомоторных процессов, внимание, память. При
этом 24 недели терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или
 39

диуретиками приводили к улучшению перфузионных и когнитивных показателей

[185]. Позднее этой же группой исследователей были получены сходные данные
при лечении комбинированной антигипертензивной терапией пациентов с
метаболическим синдромом [287]. Тем не менее данные исследований о том, что
адекватная коррекция АД предотвращает развитие СКН, противоречивы и в
настоящее время такая взаимосвязь не доказана [70, 176, 328, 548].
При атеросклеротическом стенозирующем поражении крупных артерий
головы и шеи, помимо инсульта, основными механизмами развития СКН
являются хроническая микроэмболизация и эпизоды артериальной гипотензии,
приводящие к развитию «немых» инфарктов, в том числе в зонах водораздела, и
церебральной атрофии. Однако в результатах исследований, изучающих влияние
атеросклеротического стеноокклюзирующего процесса на когнитивные функции,
имеется множество противоречий. В одних исследованиях обнаруживается
положительная связь между толщиной интима-медиа и повышенным риском
когнитивного снижения [197, 200, 542] и конкретно болезни Альцгеймера [162,
256], в других – такой ассоциации не обнаруживается [306]. В двух исследованиях
выраженный каротидный стеноз был независимым фактором риска когнитивного
снижения [197, 230], другие проспективные исследования не обнаружили
повышенного риска деменции или болезни Альцгеймера у лиц с каротидным
стенозом [162, 256]. В масштабном проспективном исследовании, в котором в
течение 7 лет наблюдали за 4371 пациентом среднего возраста, не имеющего
диагноза инсульта в анамнезе, установлено, что субклинический атеросклероз
является долгосрочным и независимым предиктором когнитивного снижения
[198]. Показана связь выраженности атеросклероза, а именно: толщины интима-
медиа, степени стеноза, количества и площади бляшек, с показателями
когнитивных функций. Трехлетнее наблюдение за пациентами с cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)
установило связь между степенью когнитивного снижения и тяжестью
атеросклероза, что, вероятно, связано с выраженностью микроструктурного
поражения мозгового вещества [199]. В целом большинство исследований
 40

показывает, что выраженность атеросклеротического процесса является

предиктором множества заболеваний, связанных с атеросклерозом [513]. Тем не
менее в двух больших когортах пациентов с выраженным каротидным
атеросклерозом ≥ 50% и ≥ 70% по шкале the North American Symptomatic Carotid
Endarterectomy Trial (NASCET) [133] не выявлено взаимосвязи между степенью
стеноза и выраженностью ипсилатерального повреждения белого вещества [366].
По-видимому, имеет место диффузное поражение, связанное с системным
эффектом гемодинамически значимого стеноза. Были работы, показывающие
положительный эффект каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ) на
нейропсихологические (когнитивные и аффективные) функции, стойко
сохранявшиеся в течение года наблюдения [23, 48], а исследование, в котором
учитывался нейропсихологический профиль УКН, показало, что положительный
эффект от операции в отношении когнитивных и статолокомоторных функций
наблюдался только у пациентов с нейродинамическим типом когнитивных
нарушений, у пациентов же с дисмнестическим (альцгеймеровским) типом
когнитивных нарушений, напротив, проведение КЭАЭ усугубляло когнитивный
дефицит [92]. Установлено также, что когнитивное улучшение было более
выражено у пациентов с асимптомными стенозами [92]. Изучение отдаленных
результатов реконструктивных операций на сонных артериях показало, что через
9 месяцев после операции существенной динамики когнитивных функций не
происходит, при этом проведено сравнение когнитивного статуса пациентов с
образованием новых «немых» ишемических очагов на DWI МРТ после
хирургического лечения и без таковых [39]. Другое исследование, в которое
вошли 97 пациентов [средний возраст (62,78±8,7) года] с гемодинамически
значимыми каротидными стенозами, большинство из которых были
симптомными, показало положительный эффект в отношении когнитивных
функций после проведения КЭАЭ [41]. Несмотря на то что в раннем
послеоперационном периоде у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение
высших психических функций, что авторы предположительно связывают с
перестройкой церебрального кровотока, субклинической ишемией зон
 41

терминального кровообращения и действием наркоза, в целом наблюдалась

положительная динамика когнитивных функций, прежде всего регулируемых
структурами, кровоснабжаемыми пораженным сосудистым бассейном.
Примечательно, что в когнитивной оценке авторы использовали
нейропсихологический анализ по методу А.Р. Лурия, что позволило соотнести
топику выявленных расстройств с бассейном пораженного сосуда [41]. Однако у
пациентов с симптомными интракраниальными стенозами реваскуляризирующие
вмешательства в сочетании с медикаментозной терапией не показали
преимуществ в сравнении с чисто лекарственной терапией в плане улучшения
когнитивных функций. Следовательно, применение реваскуляризирующих
вмешательств с этой целью является необоснованным [353]. Вероятно, различные
результаты исследований связаны с неоднородностью выборки: возраста
пациентов, используемых нейропсихологических шкал, сроков проведения
когнитивной оценки в послеоперационном периоде, а в некоторых
исследованиях – игнорирования фенотипа когнитивных нарушений.
Таким образом, локализация и объем структурного повреждения вещества
мозга при ЦВЗ имеет значение в развитии СКН, однако, по-видимому, решающую
роль здесь играют функциональные изменения в мозге. Конечным и общим для
всех сосудистых факторов риска звеном патогенеза, с появлением которого
начинается клиническая симптоматика СКН, считается снижение церебральной
перфузии. Количественным показателем состояния церебральной перфузии
является показатель цереброваскулярной реактивности (ЦВР), являющийся
отражением нейроваскулярной дисфункции, которая имеет связь не только с
сосудистым, но и с нейродегенеративным процессом. Как показали исследования,
оценка ЦВР может быть применена в качестве маркера ранней стадии болезни
Альцгеймера [239, 409], а также быстро прогрессирующей болезни Альцгеймера
[504]. S. Suri et al. [473] показали снижение ЦВР у здоровых молодых носителей
АпоЕ4-генотипа по отношению к неносителям, что может отражать сосудистый
вклад в уязвимость когнитивных функций у носителей АпоЕ4 в конце жизни.
Таким образом, оценка показателя ЦВР имеет клиническую значимость как для
 42

ЦВЗ, так и для нейродегенеративного процесса, однако влияет ли характер

перфузионных нарушений на фенотип когнитивного дефекта и его динамику, еще
предстоит выяснить.
Перспективным инструментом ранней диагностики болезни Альцгеймера
явилось появление лабораторных и нейровизуализационных биомаркеров,
использование которых было включено в диагностические рекомендации для
повышения вероятности диагноза. Однако со временем стало понятно, что их
функциональное значение весьма относительно. Например, бессимптомный
амилоидоз на ПЭТ и снижение амилоида Аβ1-42 в ликворе обнаруживаются у
здоровых пожилых людей и не прогнозируют доклиническую болезнь
Альцгеймера [228, 247, 248, 421]. В большей степени с когнитивным снижением
коррелирует накопление депозитов белка tau в мозге, а у лиц с УКН
амнестического типа происходит повышение общего и фосфорилированного
белка tau в ликворе [228, 247]. При этом индикатором прогрессирования УКН в
болезнь Альцгеймера может служить не просто количественная оценка этого
белка, а обнаружение олигомерного tau и его отношение к общему белку tau [528].
Кроме того, как оказалось, эти биологические маркеры не являются
специфичными и обнаруживаются также и при других нейродегенерациях [421].
Низкая ферментативная активность гликолитических ферментов и белка
GLUT-3, транспортирующего глюкозу в нейроны у пациентов с болезнью
Альцгеймера, явилась основанием назвать болезнь Альцгеймера сахарным
диабетом 3-го типа [251], а гипометаболизм fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) на
ПЭТ стал очередным биомаркером заболевания. Однако аналогичные изменения
метаболизма FDG обнаруживались у здоровых носителей АпоЕ4-генотипа [454], а
также у когнитивно здоровых лиц, родители которых болели болезнью
Альцгеймера [253, 384]. Тем не менее связь гипометаболизма FDG с
прогрессированием болезни Альцгеймера хорошо доказана [332, 455, 586], и в
настоящее время этот биомаркер используется как предиктор трансформации
УКН в болезнь Альцгеймера.
 43

Также хорошо известны генетические основы болезни Альцгеймера, однако

для ранней диагностики самой распространенной спорадической формы болезни
исследования отдельных, связанных с болезнью локусов бывает недостаточно,
информативной является только полигенная оценка рисков совместных эффектов
нескольких установленных ранее генетических вариантов, проводимая с учетом
расовой принадлежности [312, 554, 557]. Некоторыми авторами в структуре
комплексного обследования больного с СКН предлагается обязательное
определение АпоЕ-генотипа для более прицельной курации лиц с одним или
двумя аллелями Е4 с проведением нейропсихологического обследования 1 раз в 3
месяца [54]. Это, безусловно, может помочь в ранней диагностике
дементирующего процесса, однако наличие АпоЕ4-генотипа не является
специфичным только для альцгеймеровской патологии и повышает риск любой
деменции, в том числе сосудистой [147, 148, 152, 171, 399, 530].
Таким образом, на сегодняшний день международные рекомендательные
позиции предлагают использовать биомаркеры нейродегенеративных заболеваний
опционально, с целью облегчения диагностики в спорных случаях с необычной
клинической манифестацией.
Что касается биомаркеров для диагностики СКН, в настоящее время этот
вопрос находится на стадии изучения, и время от времени появляются сообщения
о выявлении ассоциаций различных лабораторных показателей с развитием СКН.
Например, у 747 пациентов старше 50 лет (средний возраст – 66 лет; 34,1%
женщин) без истории инсульта и коронарной ишемии, имеющих умеренные или
высокие риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, были изучены
различные лабораторные параметры, такие как потенциальные биомаркеры
раннего риска развития СКН [231]. Получены ассоциации с некоторыми
маркерами воспаления и эндотелиальной дисфункции, обнаружение которых
может сыграть предопределяющую роль. Так, С-реактивный белок имел
отрицательную обратную связь с беглостью речи, а асимметричный
диметиларгинин (ADMA, маркер эндотелиальной дисфункции) отрицательно
коррелировал с показателями речевой памяти. В другом исследовании
 44

оценивалось значение лабораторных маркеров кардиальной дисфункции, таких

как натрийуретический пептид и высокочувствительный тропонин в способности
предсказывать развитие когнитивной дисфункции у пациентов с ЦВЗ [384]. В
исследование вошли 78 пациентов с додементными когнитивными нарушениями
(средний возраст – 70,2 года), 80 пациентов с деменцией (средний возраст – 75,6
года) и 35 когнитивно здоровых пациентов группы контроля (средний возраст –
65,9 года). Все испытуемые, помимо лабораторного обследования, прошли
нейропсихологическое обследование и нейровизуализацию. Клинически
значимыми нейровизуализационными признаками ЦВЗ считали наличие
кортикальных инфарктов и/или более чем двух лакун, и/или наличие сливных
очагов повреждения белого вещества более чем в двух регионах по шкале
Age-Related White Matter Changes Scale (ARWMCS). Установлено, что
повышенные концентрации в плазме указанных маркеров независимо от других
сосудистых факторов риска прогнозируют когнитивное снижение, но только у
пациентов с четко очерченной клинической и нейровизуализационной картиной
ЦВЗ. Таким образом, можно заключить, что на сегодняшний день специфические
лабораторные маркеры, доказанно предсказывающие развитие СКН, отсутствуют.
Очевидно, что возраст и наличие фоновой сосудистой церебральной
патологии являются мощными, но не единственными факторами риска
манифестации нейродегенеративного процесса. Самой успешной гипотезой
патологического старения и развития болезни Альцгеймера является теория
структурно-функциональной патологии митохондрий [399]. Согласно этой
гипотезе возрастные изменения в сигнальных путях митохондрий приводят к
деполяризации клеточных мембран и нарушению кальциевого сигналинга.
Неэффективная динамика кальция дезорганизует высвобождение
нейропередатчиков, что, в свою очередь, вызывает нейротрансмиттерный
дисбаланс, энергетический дефицит клетки и окислительный стресс, активацию
каскада образования бета-амилоида, синаптическую потерю и апоптоз. Однако
механизмы, определяющие инициацию нейродегенерации, остаются
неизученными и, вероятно, носят мультимодальный характер. В связи с этим
 45

представляет интерес изучение генетически детерминированных

ионотранспортных характеристик клеточных мембран. Структурно-
функциональное состояние клеточной мембраны затрагивает такие
фундаментальные характеристики, как транспорт одновалентных ионов и
связанный с этим процесс генерации и передачи возбуждения, обусловленного
модификацией метаболизма кальция [78]. В многочисленных экспериментах
установлено, что скорость пассивного транспорта ионов через клеточную
мембрану является постоянной величиной и касается всех типов (возбудимого и
невозбудимого) клеток индивида [78]. В настоящее время накоплено множество
данных о связи структурно-функциональной патологии мембран клеток
возбудимого и невозбудимого типов с различными заболеваниями. В частности,
установлена связь высоких скоростей пассивного трансмембранного
ионотранспорта с развитием первичной АГ, нарушением липидного обмена и
атеросклероза, выраженностью ишемического повреждения при инсульте, а также
с реакцией на лечение гипотензивными препаратами [36, 58, 93]. Принимая во
внимание указанную выше митохондриальную гипотезу, интересно было бы
изучить значение мембранных характеристик в развитии СКН.
Неотъемлемой частью любого нейропсихологического исследования
является также оценка эмоциональной сферы. Депрессия и когнитивные
нарушения при ЦВЗ являются частью единого патогенетического континуума и,
безусловно, взаимно влияют друг на друга. Однако характер и степень
взаимоотношений этих двух синдромом еще подлежит изучению. Помимо
снижения настроения, базовыми симптомами самого синдрома депрессии
являются также и когнитивные нарушения, представленные трудностями
концентрации внимания и сосредоточения, нерешительностью, замедленностью
мышления, сложностью воспроизведения информации и планирования [298], что
для пациентов с ЦВЗ особенно значимо. В то же время связанные с депрессией
когнитивные симптомы не только мешают функциональному восстановлению
пациентов [551], но и являются самыми устойчивыми, склонными к персистенции
в период ремиссии симптомами, что повышает риск рецидива депрессии в три
 46

раза [240, 317, 362, 385, 420, 434, 481]. По современным представлениям, в основе
патогенеза депрессии, как и многих других нейропсихиатрических заболеваний,
лежит нарушение процессов нейрональной пластичности, а присоединение
ишемического фактора усугубляет эти нарушения за счет реорганизации
межнейрональных связей и изменения эффективности функционирующих
синапсов [8, 82]. Многочисленными исследованиями доказаны структурные
изменения вещества мозга у больных с депрессией, преимущественно
гиппокампа, поясной извилины, височной доли, дорсолатеральной лобной коры,
орбито-фронтальной коры, коррелирующие со стажем, тяжестью симптомов и
возрастом начала заболевания [1, 169, 186, 214, 244, 309, 334, 400, 407, 456, 474,
483, 487, 519, 562, 571]. Характерно, что все перечисленные области являются
«стратегическими» в когнитивном плане. Крупномасштабное исследование
ENIGMA, проведенное в 20 странах мира на пациентах с большим депрессивным
расстройством, подтвердило предположение об истончении серого вещества
различных областей коры головного мозга у больных с депрессией,
прогрессирующее по мере повторения эпизодов депрессии и ее стажа [244].
Одним из возможных объяснений структурных изменений различных областей
мозга при депрессии является стресс-индуцированное стойкое повышение
глюкокортикоидов, рецепторы к которым широко представлены в гиппокампе
[445, 482, 501], а гиппокамп по механизму отрицательной обратной связи
контролирует выделение глюкокортикоидов в кровоток [351]. Длительная
гиперкортизолемия угнетает выделение нейротрофических факторов, прежде
всего BDNF, что способствует клеточной атрофии и гибели клеток внутри
гиппокампа [351]. Существует две формы BDNF: зрелая форма белка (mBDNF),
регулирующая деление нейронов, их миграцию, дифференцировку и
установление межклеточных контактов, и незрелая форма белка (proBDNF),
регулирующая запуск апоптоза [81, 182]. Длительное угнетение выработки BDNF
может привести к нарушению контроля над процессами пролиферации и
дифференцировки нейронов, нейротрансмиссии и спровоцировать развитие
нейродегенерации [81, 259, 584]. В одном исследовании была показана связь
 47

снижения содержания BDNF в сыворотке больных с постинсультной депрессией с

полиморфизмом гена BDNFVal66Met [225]. В другом исследовании было изучено
влияние полиморфизма Val66Met и 5-HTTLPR (транспортер серотонина) на
объем паралимбических и лимбических регионов при большой депрессии.
Результаты показали связь полиморфизма 5-HTTLPR с морфометрическими
изменениями в данных регионах [536]. Кроме того, в недавнем исследовании,
проведенном на женщинах-китаянках, страдающих большим депрессивным
расстройством, обнаружено два генетических локуса SIRT1 и LHPP, связанных с
развитием тяжелой депрессии, и, вероятно, эти гены имеют связь с
жизнедеятельностью митохондрий [510], что приобретает наибольшую
актуальность в свете митохондриальной теории старения и развития болезни
Альцгеймера, которая в последние годы получает все большую доказательность
[7, 90, 134, 191, 258]. В то же время длительная гиперкортизолемия при депрессии
активирует симпатоадреналовую систему, способствует развитию АГ, нарушению
ритма сердца и тромбообразованию. Таким образом, на сегодняшний день
депрессия признана независимым фактором риска не только
нейродегенеративного процесса, но и сердечно-сосудистых событий [158, 161,
189, 190, 201, 260, 262, 293, 417, 419, 450, 517, 586]. Многочисленные
свидетельства положительного влияния антидепрессантов на процессы
нейрогенеза [123, 142, 181, 277, 475] и собственный антиагрегантный эффект
антидепрессантов [146, 356, 446] подтверждают эти предположения. Тем не менее
влияние депрессии при ЦВЗ на фенотип когнитивных нарушений остается не
выясненным.
Таким образом, систематизация знаний о механизмах развития когнитивных
нарушений при ЦВЗ и их феноменологии, показывает необходимость
дальнейшего изучения этого вопроса в комплексной проспективной оценке всех
возможных факторов риска.
 48

1.4. Современные подходы к лечению когнитивных нарушений при

хронической ишемии головного мозга
В настоящее время, несмотря на появление большого количества
лекарственных препаратов, которые позиционируются как средства для лечения
когнитивных нарушений, отсутствует единый системный подход к лечению СКН.
Отсутствие стандартов лечения объясняется мультифакториальностью ЦВЗ и
разнообразием клинических проявлений, наличием множества «пробелов» в
знаниях патогенеза СКН. Современный целостный подход к лечению СКН
состоит из коррекции модифицируемых факторов риска, нелекарственного
когнитивного воздействия и лекарственной терапии, которую условно можно
разделить на мероприятия, влияющие на базовые биологические процессы и
патофизиологические механизмы СКН. Значение адекватной коррекции факторов
риска уже обсуждалось выше, и хотя эти меры не позволяют предотвратить
прогрессирование СКН, они эффективно профилактируют сосудистые события,
тем самым снижая риски когнитивного ухудшения. Поэтому коррекция
сосудистых факторов риска является первоочередной задачей, обеспечивающей
успешность остальной терапии.
Наряду с лекарственной терапией сегодня во всем мире применяются и
нелекарственные методы для лечения людей с когнитивными нарушениями
разного уровня и модальности, которые делятся на когнитивный тренинг,
представляющий из себя набор практических задач, направленных на тренировку
конкретных когнитивных функций или навыков, и когнитивное стимулирование,
в котором акцент делается не на улучшение конкретной когнитивной функции, а
на адаптацию больного и повышение уровня когнитивного функционирования,
что в большей степени соответствует понятию когнитивной реабилитации. Обе
методики являются научно обоснованными и, по некоторым данным,
сопоставимыми по эффективности с антидементной лекарственной терапией [114,
234, 283, 512]. Однако данные об эффективности использования конкретной
методики у лиц с болезнью Альцгеймера и СКН противоречивы. В недавнем
рандомизированном исследовании, проведенном на пациентах с легкой
 49

деменцией при болезни Альцгеймера, показано значительное преимущество

когнитивного тренинга по сравнению с когнитивным стимулированием и группой
контроля, не получающей нелекарственной терапии, хотя траектория
когнитивного снижения статистически значимо различалась в пользу группы
когнитивного стимулирования по сравнению с контролем [552]. Метаанализ
11 рандомизированных клинических исследований, в котором сравнивалась
эффективность когнитивного тренинга и когнитвного стимулирования у
пациентов с легкой и умеренной стадией болезни Альцгеймера и СКН,
продемонстрировал наибольшую эффективность метода когнитивного
стимулирования, при котором достигалась лучшая удовлетворенность и
самооценка пациентов при постановке конкретных целей и их достижении, что
более значимо в повседневной жизни [165]. В другом метаанализе
14 рандомизированных клинических исследований использования когнитивного
стимулирования у пациентов с деменцией, не учитывающем нозологическую
принадлежность деменции, была показана незначительная или умеренная
эффективность когнитивного стимулирования [233]. В то время как исследование,
проведенное на популяции пациентов с сосудистой деменцией, учитывающее
специфику нейропсихологического профиля СКН, наличие нарушения
настроения, использующее методы нейропсихологической оценки и конечные
точки, отличные от таковых для пациентов с болезнью Альцгеймера, подтвердило
эффективность когнитивного стимулирования как метода, содействующего
лекарственной терапии для поддержания когнитивного функционирования
пациентов с СКН [284]. В целом большинство ученых сходятся во мнении, что
применение различных нелекарственных технологий, в том числе и у пациентов с
СКН, требует дальнейшего изучения.
Данные рандомизированных клинических исследований, изучающих
эффективность фармакотерапии у пациентов с СКН, в основном показывают
некоторое улучшение когнитивных функций, однако эти эффекты значительно
скромнее, чем таковые у пациентов с болезнью Альцгеймера [369]. Учитывая
доказанный вклад нарушения центральной холинергической передачи в развитие
 50

СКН, проводились исследования, изучающие эффективность применения

ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ). В двух рандомизированных
плацебоконтролируемых исследованиях 1219 пациентов с вероятными или
возможными СКН в течение 6 месяцев, получавших 5 или 10 мг донепезила,
продемонстрировали значительное улучшение глобальных познавательных
функций и повседневного функционирования в сравнении с плацебо [268, 494].
Лечение ривастигмином (3–12 мг в сутки) в течение 6 месяцев пациентов с
сосудистой деменцией не показало убедительной эффективности в сравнении с
плацебо [286], однако в другом исследовании применение ривастигмина (9 мг в
сутки) на протяжении 6 месяцев у пациентов с сосудистыми УКН достоверно
улучшало исполнительные функции по сравнению с плацебо [117]. На популяции
пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией была показана
эффективность галантамина и его положительное влияние на вазомоторную
реактивность, что подчеркивает важность сосудистой патологии в развитии
болезни Альцгеймера [348]. У пациентов с «чистой» сосудистой и смешанной
деменцией лечение галантамином 24 мг в сутки в течение 6 месяцев привело к
улучшению глобальных познавательных функций, поведенческих симптомов и
повседневного функционирования [285], а лечение пациентов с «чистой»
сосудистой деменцией дозой 24 мг в сутки в течение 26 недель – к улучшению
глобального когнитивного функционирования и исполнительных функций [310,
493].
Воздействие на процесс эксайтотоксичности, являющийся универсальным
для многих патологий ЦНС, явилось основой для использования мемантина в
лечении СКН. Применение мемантина (20 мг в сутки) в сравнении с плацебо у
пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией улучшало показатели
когнитивных функций, но не глобальное клиническое впечатление и
повседневную активность [281, 581]. Однако нейротрофическое действие
мемантина, установленное в клинических исследованиях, в частности, влияние на
речевые функции пациентов с постинсультной афазией [395], уменьшение объема
изолированного микроинфаркта и сохранение пенумбры [544], предотвращение
 51

нейротоксического действия фибринолитической терапии [396] и улучшение

неврологического статуса у пациентов с инсультом [9, 520], дает больше
оснований его использования у пациентов с ЦВЗ. Отдельные клинические
исследования продемонстрировали эффективность мемантина при УКН [47, 91,
100, 397]. Тем не менее, несмотря на имеющуюся доказательную базу,
применение иАХЭ и мемантина во многом ограничено тяжестью и нозологией
когнитивных нарушений, поскольку большинство самых эффективных на
сегодняшний день препаратов зарегистрированы как средства для лечения
деменции при болезни Альцгеймера [560].
Особые надежды в лечении СКН связывали с препаратами с сосудистым
эффектом, зарекомендовавшими себя как средства, улучшающие когнитивные
функции. На додементной стадии может быть использован нимодипин, который
через модуляцию кальциевых каналов оказывает сосудорасширяющий эффект на
артериолы и инициирует кальцийзависимое высвобождение ацетилхолина.
Однако данные клинических исследований нимодипина противоречивы. В обзоре
Cochrane проанализированы три исследования, применявших нимодипин (90 мг в
сутки) у пациентов с сосудистой деменцией, показавшие улучшение глобальных
когнитивных функций на фоне терапии [377], а другое, схожее по дизайну
исследование, не показало отличий в сравнении с плацебо [282]. Кроме того,
следует учитывать возможность развития артериальной гипотензии у пожилых
вследствие ригидности артериол и нарушения их реактивности. Экстракт гинкго
билоба EGB 761 в масштабном клиническом исследовании показал себя как
эффективное средство в высоких дозах (240 мг в сутки), способное
предотвращать когнитивное ухудшение у пациентов с легкой сосудистой и
альцгеймеровской деменцией [314]. Эффективность экстракта гинкго билоба EGB
761 в лечении когнитивных нарушений, а также его многомерный (сосудистый,
антиоксидантный, нейротрофический, антитревожный и антиамилоидный)
эффект были подтверждены огромным числом менее масштабных исследований
[27, 75, 87, 88, 102, 105], что в сочетании с хорошей переносимостью сделало
экстракт гинкго билоба EGB 761 одним из самых часто назначаемых препаратов.
 52

Широкое применение в лечении СКН на додементной стадии, а также в

качестве вспомогательной терапии на стадии деменции получили средства,
влияющие на процессы нейрональной пластичности, нейрогенеза, ангиогенеза и
нейротрофической регуляции. Метанализ 14 клинических исследований,
изучивший эффекты цитиколина на когнитивный, поведенческий и
эмоциональный дефицит у пожилых людей с ЦВЗ, несмотря на неоднородность
выборки, показал достоверное улучшение памяти и общего клинического
впечатления [301]. Имеется множество доказательств эффективности цитиколина
по предотвращению постинсультного когнитивного снижения [10, 30, 70, 83, 376,
406]. В двухлетнем исследовании, опубликованном в 2016 году, применение
цитиколина у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями
продемонстрировало улучшение качества жизни и когнитивного статуса как у
пожилых, так и у молодых пациентов [375]. Нейрорегенераторные эффекты
цитиколина связаны с усилением постишемического нейрогенеза [222],
увеличением многокомпонентности дендритов и плотности шипиков нейронов
[107], усилением ангиогенеза, в том числе и функции г-лимфатической системы
[204, 205], увеличением экспрессии ключевых сигнальных белков, играющих
важную роль в ангиогенезе и выживаемости эндотелиальных клеток [223].
Мультимодальным действием обладает препарат актовегин, доказавший в
исследованиях способность редуцировать апоптоз, увеличивая количество
синаптических контактов [289], а благодаря повышению утилизации глюкозы
головным мозгом, увеличению потребления кислорода и синтеза АТФ в
митохондриях актовегин влияет на патогенетические звенья как сосудистого, так
и нейродегенеративного процесса [16, 96, 447]. В мультицентровом
рандомизированном исследовании A Randomized Trialof Efficacy,
12 MonthsInternational Double-blind Actovegin (ARTEMIDA) актовегин показал
способность предотвращать развитие когнитивных нарушений после инсульта
[116]. Множество исследований, проведенных на разных популяциях больных,
подтвердили эффективность актовегина в отношении лечения когнитивных
нарушений [66, 68, 94, 101, 103, 273].
 53

Доказанным нейротрофическим и нейропротективным потенциалом

обладает также препарат церебролизин, имеющий также достаточно высокую
степень доказательности в лечении когнитивных нарушений различного генеза.
Церебролизин оказывает плейотропный эффект на нейротрофические механизмы
мозга, антиапоптоидную активность, модуляцию провоспалительного ответа,
снижение свободных радикалов, модуляцию активности цитокинов, процессы
нейропластичности и нейрогенеза [5, 15, 84, 95, 98]. В рандомизированном
двойном слепом клиническом проспективном исследовании 242 пациента с
легкой и умеренной сосудистой деменцией получали церебролизин внутривенно
20 мл в сутки на протяжении 24 недель. В группе церебролизина по сравнению с
плацебо значительно улучшились глобальные когнитивные функции,
исполнительные функции, повседневная активность [210, 278]. Позднее в обзоре
Cochrane было проанализировано 6 исследований, в которых пожилые пациенты с
легкой и умеренной сосудистой деменцией получали церебролизин 10–30 мл в
сутки с разной продолжительностью курса. Анализ данных работ выявил
эффективность церебролизина как препарата, улучшающего глобальные
когнитивные функции [208].
Отдельного внимания заслуживает антидепрессантная терапия, которая
сегодня рассматривается не просто как средство улучшения настроения, а как
мера по улучшению когнитивного потенциала, функционального статуса
пациента и предотвращению сердечно-сосудистых событий. Самыми
эффективными и безопасными в лечении синдрома депрессии у пациентов с ЦВЗ
на сегодняшний день считаются антидепрессанты группы селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов
обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), что подтверждается
большим количеством публикаций [140]. Сравнительно недавно появился
антидепрессант с мультимодальным действием – вортиоксетин, разнонаправленно
влияющий на множество медиаторных систем, в том числе на ацетилхолиновую и
глутаматную системы, в результате чего, помимо основного антидепрессантного
эффекта, вортиоксетин оказывает прямое прокогнитивное действие [118, 119, 360,
 54

380, 381, 387, 541]. В настоящее время и у отечественных неврологов

накапливается положительный опыт работы с вортиоксетином, включая лечение
депрессии у пациентов с ЦВЗ [2, 32].
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что при наличии в арсенале
врача лекарственных препаратов с доказанной эффективностью в отношении
когнитивных нарушений различного генеза и разной степени тяжести лечение
когнитивных нарушений, особенно СКН, остается большой проблемой.
Отсутствуют лекарственные средства, с помощью которых было бы возможно
радикальное излечение, но и имеющиеся на сегодняшний день лекарства не
всегда используются рационально. Усилия ученых последних лет направлены на
выработку единых рекомендательных позиций, основанных на совокупном
анализе клинических, лабораторных и инструментальных данных, знании
патофизиологии СКН, факторов, модифицирующих клиническую картину.
Однако с учетом текущего уровня доказательности имеется объективная
необходимость дальнейшего изучения клинических и патогенетических
особенностей когнитивных нарушений при хронической ишемии головного
мозга.
 55

Глава 2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

В группу наблюдения включались пациенты с синдромом УКН,

манифестировавшем на фоне актуальной, верифицированной клиническими и
нейровизуализационными методами, ХИГМ.
Критериями включения в группу наблюдения явились:
1. Наличие синдрома УКН, подтвержденного при нейропсихологическом
обследовании и соответствующего диагностическим критериям NIA-AA (National
Institute on Aging and – Alzheimer's Association criteria) [533], а также критериям
малого когнитивного расстройства DSM-V [132].
2. Наличие текущего сосудистого процесса (АГ, атеросклероз) с
убедительной клинической картиной: диагноз АГ, выставленный в соответствии с
критериями ESH/ESC (2013 г.) [292], атеросклеротический процесс
брахиоцефальных артерий, подтвержденный ультразвуковыми методами
обследования.
3. Нейровизуализационное подтверждение структурного повреждения
вещества мозга сосудистой природы.
4. Установление временной причинно-следственной связи развития
синдрома УКН и ХИГМ на основании совокупных рекомендательных позиций и
критериев [49, 60, 76, 97].
Критерии невключения в группу наблюдения:
1. Установленный при нейропсихологическом исследовании синдром
деменции.
2. Установленный при нейропсихологическом исследовании синдром
депрессии (наличие клинически определяемой депрессии более 7 баллов по шкале
Гамильтона).
 56

3. Наличие клинических, анамнестических или нейровизуализационных

данных о других неврологических заболеваниях, в том числе
нейродегенеративных: критерии соответствия болезни диффузных телец Леви,
лобно-височной дегенерации, болезни Паркинсона, кортико-базальной
дегенерации, «чистой» болезни Альцгеймера, а также симптомокомплекса,
характерного для нормотензивной гидроцефалии.
4. Перенесенный инсульт в анамнезе.
5. Диагноз ХИГМ, вызванной верифицированным системным васкулитом,
вероятной церебральной амилоидной ангиопатией (согласно Международным
бостонским критериям) [215, 226] или CADASIL.
6. Наличие декомпенсированного соматического, эндокринологического
заболевания, а также диагноз онкологического, инфекционного или
дисметаболического заболевания.
7. Диагноз подтвержденного сахарного диабета.
8. Нарушение системы гемостаза.
9. Патология сердца и легких, сопровождающаяся нарушением системной
гемодинамики.
10. Диагноз электрокардиографически верифицированной фибрилляции
предсердий, синдрома слабости синусового узла и хирургические вмешательства
на сердце в анамнезе.
11. Реваскуляризирующие операции на сосудах головы и шеи в анамнезе.
Обследование проводилось в условиях неврологического отделения ГАУЗ
МКДЦ г. Казани и «кабинета памяти» ГАУЗ МКДЦ с 2005 по 2016 год.
В исследование изначально было включено 582 пациента в возрасте от 43 до
80 лет (315 мужчин и 267 женщин) с синдромом УКН на фоне ХИГМ. В течение
первых 8 месяцев наблюдения у 83 пациентов развился инсульт, что привело к
значительному когнитивному ухудшению и исключению этих пациентов из
этапного интегративного анализа. Из них у 71 пациента с деменцией, развившейся
в раннем восстановительном периоде инсульта, было проанализировано сотояние
когнитивных функций c учетом принимаемой терапии.
 57

Таким образом, в проспективное 10-летнее наблюдение с глобальной этапной

оценкой нейроспихологических и неврологических функций было включено 499
пациентов (260 мужчин и 239 женщин) с синдромом УКН на фоне ХИГМ. Из всех
пациентов у 178 (35% от всех обследованных) было высшее образование, а у
321 пациента (65% от всех обследованных) – среднее и среднее специальное
образование, 217 пациентов (43% от всех обследованных) продолжали работать по
специальности и вели активную социальную жизнь, 375 пациентов (75% от всех
обследованных) проживали с семьей и 124 пациента (25% от всех обследованных)
были одиноки и не имели родственников. Несмотря на рекомендации отказа от
курения, 125 пациентов (25% от всех обследованных, 110 мужчин и 15 женщин)
продолжали регулярно курить на протяжении всего периода наблюдения.
Все пациенты в зависимости от ведущего верифицированного сосудистого
процесса были поделены на две группы. В первую группу вошли 376 пациентов
от 43 до 78 лет (188 мужчин и 188 женщин) с АГ без клинически актуального
атеросклеротического стеноокклюзирующего процесса. Допускалось включение в
данную группу пациентов с начальными явлениями атеросклероза
брахиоцефальных артерий по данным дуплексного сканирования (утолщение
комплекса интима-медиа) или единичными неэмбологенными (по шкале Gray-
Weale) [196] атеросклеротическими бляшками, стенозирующими просвет сосуда
не более 40% по NASCET. Вторую группу составили 123 пациента от 50 до 80 лет
(72 мужчины и 51 женщина) со стенозирующим атеросклерозом
брахиоцефальных артерий не менее 40% по NASCET без АГ или с
медикаментозно контролируемой АГ. Исходя из гемодинамических эффектов
стеноза, пациенты с атеросклерозом брахиоцефальных артерий были поделены на
две группы: пациенты со стенозами 40–60%, у которых уже развился первичный и
вторичный эффект стеноза (локальное возрастание скорости кровотока в зоне
стеноза, изменение скорости и типа кровотока, пульсовых колебаний давления
проксимальнее и дистальнее стеноза), и пациенты со стенозами более 60%, у
которых развился третичный эффект стеноза (коллатеральная перестройка
дистальной гемодинамики и изменение реактивности сосудистой стенки).
 58

Учитывалась длительность ведущего сосудистого процесса: для пациентов с

АГ началом заболевания считали время впервые зафиксированных стойких
подъемов АД, для пациентов с атеросклерозом – время первой ультразвуковой
верификации стеноза.
За всеми пациентами с момента включения их в исследование было
установлено долгосрочное наблюдение на базе «кабинета памяти» ГАУЗ МКДЦ.
Все пациенты посещали «кабинет памяти» ГАУЗ МКДЦ с частотой 2–4 раза в
год, где им проводилась промежуточная оценка когнитивных функций и
назначалась разрешенная терапия. Кроме того, часть пациентов дополнительно
посещали участкового невролога, по назначению которого также принимали
разрешенную терапию, наиболее часто назначаемую в реальной клинической
практике для лечения ХИГМ. Для стандартизации лечения учитывался спектр
принимаемых препаратов, длительность курса и комплаентность пациентов к
назначаемой терапии. В качестве разрешенной терапии допускалось применение
короткими курсами (не более 3 месяцев в год) сосудистых препаратов без
эффекта обкрадывания, а также препаратов метаболического свойства, таких как
экстракт гинкго билоба EGB 761, этилметилгидроксипиридина сукцинат,
цитиколин, холина альфосцерат, бетагистин, актовегин, церебролизин, магния
сульфат, инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота (цитофлавин),
кортексин, бенциклан (галидор), диметилоксобутилфосфонилметилат
(димефосфон). Состояние когнитивных функций было изучено в зависимости от
фактора комплаентности к лечению. Приверженность пациентов к принимаемой
терапии оценивалась по шкале Мориски – Грина [414].
Длительное применение препаратов, улучшающих когнитивные функции на
додементной стадии (например, пиребидил, нимодипин), длительное (более
3 месяцев в год) применение препаратов с сосудистым и метаболическим
эффектом, а также средств, угнетающих когнитивные функции (нейролептики,
бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, барбитураты, миорелаксанты
и др.), было запрещено.
 59

Всем пациентам проводилась профилактика сосудистых событий. Пациенты

с АГ получали антигипертензивную терапию. Об эффективности
медикаментозной компенсации АГ судили по данным среднего систолического
АД, полученного при трехкратном измерении после 5-минутной адаптации в
положении сидя, а также по дневнику домашних измерений АД пациентом.
Компенсированной АГ считали при достижении целевых значений АД с учетом
индивидуализированных норм в соответствии с рекомендациями по контролю
сосудистых факторов риска для первичной профилактики инсульта ESO, 2008 г.,
ESH/ESC, 2013 г., AHA/ASA, 2014 г. и Хельсинборгской декларации, 2006 г. [289,
320, 322, 360]. Среди всех пациентов с клинически актуальной АГ без стенозов у
207 пациентов (55% от всех пациентов в группе) АГ была компенсирована на
фоне регулярной антигипертензивной терапии, а 169 пациентов (45% от всех
пациентов в группе) были некомплаентны к принимаемой терапии, и целевой
уровень АД не был достигнут. В соответствии с показаниями, определяемыми
руководством ESC/EAS по диагностике и лечению дислипидемий 2016 г. [324],
300 пациентов (60% от всех обследованных) регулярно принимали статины.
Регулярную антитромботическую терапию в качестве первичной профилактики
сосудистых событий в соответствии с современными кардиологическими
рекомендациями [130, 305, 466] и учетом индивидуального риска по шкале
CHA2DS2-VASc [272, 292], а также вторичной профилактики после
перенесенного инфаркта миокарда получали 392 пациента (78%). Из них 315
пациентов (80%) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–100 мг в сутки,
51 пациент (13%) в связи с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты
получал клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, и 26 пациентов (7%) по рекомендации
кардиолога получали оральные антикоагулянты.
Ключевыми этапами интегративного системного анализа
нейропсихологического, неврологического статуса пациентов были выбраны
сроки 1 год, 5 лет и 10 лет наблюдения. Первичной конечной точкой считали
развитие синдрома деменции. В качестве вторичных конечных точек были
выбраны развитие синдрома депрессии и развитие инсульта.
 60

За 1 год наблюдения синдром депрессии развился у 126 пациентов

(возраст от 51 до 78 лет; 67 мужчин и 59 женщин). По степени тяжести
регистрировались только легкие и среднетяжелые депрессии: средний балл по
шкале Гамильтона в целом в группе больных с депрессией составил 22,1±2,1,
средний балл по шкале Montgomery – Asberg Depression Rating Scale
(MADRS) – 28,3±2,2. С момента постановки диагноза депрессии все пациенты
получали антидепрессантную терапию. В целом при лечении наблюдалось
клинически значимое устранение симптомов депрессии, что позволило
оставить пациентов, перенесших депрессивный эпизод, в группе дальнейшего
наблюдения. Два пациента со среднетяжелой депрессией, плохо отвечающие на
терапию, для предотвращения влияния на вектор развития когнитивных
нарушений и соблюдения однородности группы были исключены из
исследования и не вошли в этапный анализ через 5 лет.
За весь период наблюдения из этапного анализа по различным причинам
выбыло 225 пациентов. Схематично причины выбывания пациентов отражены на
рисунке 1.
Несмотря на выбытие большого числа пациентов из проспективного
наблюдения, возрастной и гендерный состав группы на каждом из этапов
наблюдения статистически не различался (р>0,05).
Из 170 пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения,
развившемся за весь период наблюдения у пациентов с ХИГМ, 161 пациент
[85 мужчин и 76 женщин, средний возраст – (65±4,2) года] с инсультом был
включен в субанализ по изучению дальнейшей динамики когнитивного
статуса с учетом проводимой терапии. Учитывая высокую частоту развития
депрессии после инсульта и ее тяжелые последствия, мы использовали
превентивное назначение антидепрессантов в остром периоде инсульта
(эсциталопрам, агомелатин), согласно данным метаанализа
рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, оценивающих
профилактические эффекты антидепрессантов у пациентов без депрессии с
инсультом [141].
 61

Включено:

499 пациентов (260 мужчин и

239 женщин от 43 до 80 лет)

Инфаркт миокарда – 2 пациента.

Смерть от геморрагического инсульта –

2391женщин 239
год наблюдения: 1 пациент.

Выбыло 5 Немедицинские события (переезд, отказ

494 пациента (257 мужчин пациентов от посещения «кабинета памяти» ГАУЗ
и 237 женщин от 43 до МКДЦ – 2 пациента
80 лет)

Плохо курабельная депрессия –

2 пациента.
Проведенная каротидная
эндартерэктомия – 2 пациента.
Острое нарушение мозгового
5 лет наблюдения: кровообращения – 95 пациентов:
Выбыло 99
395 пациентов (189 мужчин ТИА (2 пациента) + инсульт
пациентов
(93 пациента).
и 206 женщин от 51 до
78 лет) У 14 пациентов с инсультом
впоследствии был также выявлен
сахарный диабет и у 7 пациентов –
фибрилляция предсердий

Острое нарушение мозгового кровообращения –

75 пациентов: ТИА (3 пациента) + инсульт
(72 пациента) (у 17 из них – сахарный диабет
и у 8 – фибрилляция предсердий).

Инфаркт миокарда – 5 пациентов (у 2 из них –

сахарный диабет).
10 лет наблюдения:
Проведенная каротидная эндартерэктомия –
Выбыл 121
274 пациента (127 мужчин 5 пациентов.
пациент
и 147 женщин от 56 до Онкопатология, потребовавшая хирургического
79 лет) лечения и специфической терапии – 7 пациентов.

Декомпенсация сопутствующей соматической

патологии (гипотиреоз, гастроэнтерологическая
патология) – 6 пациентов.

Отказ посещения центра из-за плохой

мобильности, отсутствия сопровождающего,
переезд – 17 пациентов.

Смерть 6 пациентов: 3 от инфаркта миокарда,

2 от геморрагического инсульта,
1 от несчастного случая

Не
Рисунок 1 – Причины выбывания пациентов из исследования
 62

Группу контроля без лечения антидепрессантами составили отобранные

методом случайной выборки 120 пациентов [66 мужчин и 54 женщины, средний
возраст – (62±5,3) года], сопоставимых по возрасту и тяжести неврологического
дефицита, находящихся на лечении в отделении неврологии ГАУЗ МКДЦ по
поводу острого инсульта, развившегося на фоне ХИГМ. Все пациенты группы
лечения и контрольной группы также получали стандартную раннюю
реабилитацию и лечение, направленные на профилактику повторного инсульта.
80 пациентов с развившейся в раннем восстановительном периоде инсульта
деменцией получали различные лекарственные и нелекарственные методы
стимуляции нейрональной пластичности. В качестве нелекарственного метода
использовали когнитивное стимулирование по методике A. Spector [192, 283, 511,
512]. При отборе пациентов в группу когнитивного стимулирования учитывали
барьеры коммуникации, связанные, например, с излишним волнением,
культуральными особенностями, уровнем образования, гендерным составом
группы. Занятия по когнитивному стимулированию проводились 1 раз в неделю в
течение 14 дней.
Критериями включения в субанализ пациентов с инсультом, развившемся
на фоне ХИГМ, явились:
1) острый период ишемического инсульта (до 21-го дня от развития
инсульта включительно);
2) отсутствие депрессии, другой аффективной симптоматики и клинически
манифестных когнитивных нарушений до инсульта;
3) стабильное состояние витальных функций, отсутствие отрицательной
динамики в неврологическом статусе, очаговый неврологический дефицит, не
превышающий 15 баллов по шкале тяжести инсульта National Institutes of Health
Stroke Scale (NIHSS) на момент включения в субанализ;
4) способность пациентов самостоятельно контролировать прием
препаратов и сотрудничать с исследователем или наличие лица,
осуществляющего уход, которое имеет возможность поддерживать связь с
сотрудниками исследовательского центра.
 63

Критериями невключения в субанализ явились:

1) преморбидная депрессия, деменция;
2) грубые афатические нарушения, затрудняющие объективную оценку
аффективных и других когнитивных функций;
3) оценка по NIHSS >15 баллов на момент включения в субанализ;
4) нарушение способности проглатывания целиком препаратов для
перорального применения;
5) прием других психотропных препаратов, снотворных,
антиконвульсантов, анальгетиков или препаратов, влияющих на
серотонинергические, дофаминергические и норадреналинергические системы.
Для выявления актуальных преморбидных когнитивных и аффективных
нарушений были разработаны и применены специальные опросники для
информантов (Приложение 1). За время наблюдения при помощи набора
нейропсихологических шкал в динамике оценивались показатели когнитивного и
аффективного статусов, выраженность сопутствующих синдромов (нарушение сна,
астенический и болевой синдромы), тяжесть фокального неврологического дефицита,
функциональных исходов и мобильность пациентов, учитывалась связь клинической
симптоматики с локализацией очага инсульта. Общая продолжительность периода
наблюдения пациентов с инсультом составила 12 месяцев.

2.2. Методы исследования

Диагностика включала в себя анализ клинической картины с данными

нейропсихологического исследования и комплекс лабораторно-
инструментальных исследований.

2.2.1. Клинический метод

2.2.1.1. Оценка неврологического статуса

Всем пациентам на этапе включения в исследование и на всех ключевых

оценочных этапах проводился сбор жалоб и стандартный неврологический
 64

осмотр. В динамике у части пациентов мы наблюдали нарастание очаговых

неврологических симптомов и расстройств движения. Однако проспективный
анализ двигательных синдромов и их связи с когнитивными функциями не
входили в задачи исследования. Нарушение равновесия и ходьбы оценивали с
помощью шкалы Тинетти (Приложение 2) [546]. Для классификации головной
боли использовали Международную классификацию головных болей, 3-е
издание, 2013 г. На основании исходного анализа жалоб и объективного
осмотра пациентов были выделены следующие синдромы: пирамидный,
экстрапирамидный, мозжечковый, псевдобульбарный, синдромы поражения
черепных нервов, цефалгический. Частота различных синдромов в исследуемой
популяции в целом представлена на рисунке 2.

100
86%
90
74% 77%
80
70
60
44%
50
%

40
30
20
12% 5%
10
0

Рисунок 2 – Частота неврологических синдромов в исследуемой популяции

Поскольку все системы, участвующие в регуляции движений (пирамидная,

экстрапирамидная и мозжечковая), функционально тесно связаны между собой,
сложно говорить об изолированном поражении одной из них. Однако на
основании семиотики поражения выделены и дифференцированы клинические
 65

синдромы, характерные для преимущественного страдания конкретной

двигательной системы. Пирамидный синдром проявлялся, как правило, в виде
различной степени гиперрефлексии и появления патологических рефлексов с
верхних и/или нижних конечностей, а также симптомов орального автоматизма.
Выраженность пирамидных знаков у большинства пациентов была
симметричной, отмечалась минимальная анизорефлексия. Экстрапирамидный
синдром был представлен симметрично олиго- и брадикинезией в сочетании с
ригидностью. У 60 пациентов (12% от всех обследованных) наблюдался
псевдобульбарный синдром или его элементы. У 48% всех обследованных (239
пациентов) имелись жалобы на головокружение и нарушение равновесия. Из них
у 19% пациентов (45 пациентов) головокружение по феноменологии и на основе
тестирования расценено как доброкачественное позиционное. У остальных 81%
пациентов (193 пациента) субъективное ощущение неустойчивости и жалобы на
головокружение по описанию системного характера сочетались с другими
проявлениями недостаточности кровообращения в вертебробазилярной системе:
нарушением выполнения координаторных проб, падениями, появлением
асинергий, стволового нистагма и мышечной гипотонии, а также элементами
бульбарного синдрома. У этих пациентов был констатирован мозжечковый
синдром, и их рассматривали отдельно от пациентов с лобно-подкорковой
дисбазией, для которых также были характерны нарушение равновесия с
падениями [(16,1±1,3) балла по шкале Тинетти]. Большим разнообразием
отличался цефалгический синдром, в структуре которого чаще всего
регистрировались головная боль напряжения (68%). Реже встречались головная
боль, связанная с подъемами АД (29%), кластерная головная боль (16%) и
мигренозная головная боль (18%). Цервикогенная головная боль (на фоне
клинических проявлений шейного вертебрального синдрома) имелась в 23%
случаев. Нередко отмечалось сочетание различных клинических вариантов
головной боли у одного пациента. Наблюдалось поражение черепных нервов:
центральное поражение лицевого (VII), подъязычного (IX) и преддверно-
улиткового (VIII) нервов. В большинстве случаев (98%) страдание преддверно-
 66

улиткового нерва было подтверждено данными аудиометрии в рамках

сенсоневральной тугоухости.

2.2.1.2. Нейропсихологическое обследование

Нейропсихологическое обследование явилось основным методом

клинической оценки. Проведение нейропсихологического обследования
осуществлялось по стандартной методике и согласно принятым требованиям: в
отдельном кабинете, где все внешние помехи, отвлекающие и смущающие
пациента, были исключены, с использованием, при необходимости, средств,
улучшающих коммуникацию (очки для чтения, слуховой аппарат). Для сбора
информации по шкалам, оценивающим повседневную активность, привлекался
информант (родственник или лицо, способное предоставить объективную
информацию о пациенте).
Использовался следующий набор нейропсихологических шкал.
1. Шкалы, оценивающие когнитивные функции:
 Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), или Mini-mental
State Examination – MMSE (Folstein M. et al., 1975) [304] (Приложение 3),
представляет из себя короткий структурированный тест для глобальной оценки
когнитивных функций, позволяющий выявить синдром деменции или более
легкие додементные УКН, в основном альцгеймеровского типа. КШОПС
является рутинным инструментом стандартного нейроспихологического
осмотра.
 Тест на выявление лобной дисфункции (ЛДТ), или Frontal Assessment
Battery – FAB (Dubous B. et al., 1999) (Приложение 4), также входит в рутинное
нейропсихологическое обследование, позволяет диагностировать нарушение
исполнительных функций.
 Тест на запоминание 16 слов, или Free and Cued Selective Reminding Test –
Immediate Recall – FCSRT-IR (Buschke H., 1984) (Приложение 5), признан
наиболее чувствительным тестом для диагностики амнестического варианта УКН
и используется для ранней диагностики болезни Альцгеймера. В отличие от
 67

многих других тестов «на память», использует контролируемое обучение,

позволяющее отличить амнестические нарушения гиппокампального типа от
умеренного дефицита свободного воспроизведения, часто встречающегося у
здоровых пожилых людей, и вторичных расстройств памяти вследствие
нейродинамических нарушений. При интерпретации результатов теста
клинически значимым считали показатель свободного воспроизведения < 17 слов
или сочетание свободного воспроизведения < 21 слова с суммарным
воспроизведением < 42 слов, а также сочетание свободного воспроизведения ≤ 27
слов и индекса эффективности подсказки (отношение свободного
воспроизведения к суммарному воспроизведению) ≤ 0,67.
 Тест самостоятельного рисования и копирования часов (ТРЧ), или Clock
Drawing Test – CDT (Head H., 1920) (Приложение 6), позволяет выявить и
дифференцировать нарушение регуляции и контроля произвольной деятельности,
внимания и зрительно-пространственные нарушения.
 Таблицы Шульте (W. Schulte) были использованы как дополнительный
тест для оценки устойчивости внимания. Испытуемому поочередно предлагалось
пять таблиц, на которых в произвольном порядке расположены числа от 1 до 25.
Испытуемый отыскивает, показывает и называет числа в порядке их возрастания.
Проба повторяется с пятью разными таблицами. Основной показатель
эффективности работы с таблицами – это время выполнения задания, а также
количество ошибок по каждой таблице.
 Тест на литеральные (фонетические) ассоциации, оценивающий беглость
речи, позволяет выявить дисфункцию лобных долей. Пациента просят закрыть
глаза и называть как можно больше слов (существительных), которые начинаются
на букву «л». В норме число слов должно быть не менее 20 за минуту (за каждое
слово начисляется по баллу, но не более 20). Имена собственные не
засчитываются.
 Тест на категориальные (семантические) ассоциации выявляет нарушение
семантической памяти, характерное для дисфункции теменной доли. Пациента
просят закрыть глаза и назвать как можно больше животных (предметы мебели).
 68

В норме число слов должно быть не менее 20 за минуту (за каждое слово
начисляется по баллу, но не более 20).
 Монреальская шкала оценки когнитивных функций, или Montreal
Cognitive Assessment – MoCa (Nasreddine Z., 2004) (Приложение 7), оценивает
различные аспекты когнитивной деятельности, но в большей мере ценна для
выявления додементных дизрегуляторных нарушений. При формализованной
оценке результат менее 26 баллов по данной шкале считается нарушением
когнитивных функций, если у пациента 12 и менее лет образования, добавляется
еще 1 балл.
 Digit Symbol Substitution Test (DSST) (Приложение 8) является субтестом
шкалы Векслера и оценивает в основном скорость обработки информации,
исполнительные функции и внимание.
 Тест Рея на слухоречевое заучивание, или Rey Auditory Verbal Learning
Test – RAVLT, применяется для изучения вербальной памяти, заучивания и
процесса удержания информации, а также субъективной организации памяти.
 Опросник самооценки памяти McNair и Kahn (1973) [388] позволяет
провести количественную самооценку когнитивных функций.
2. Шкалы, оценивающие эмоциональный статус и поведение:
 Шкала Гамильтона, или Hamilton psychiatric rating scale for depression –
HAM-D-21 (Hamilton M., 1960), предназначена для оценки тяжести депрессии в
динамике. Состоит из групп симптомов, оцениваемых врачом по 3-балльной
системе (Приложение 9). В настоящем исследовании использован вариант шкалы,
состоящий из 21 пункта.
 Госпитальная шкала тревоги и депрессии, или Hospital anxiety and
depression scale – HADS (Zigmond A.S., Snaith R.P., 1983) (Приложение 10), –
опросник для субъективной оценки симптомов самим пациентом, содержащий
2 шкалы (соответственно выявляющие тревогу и депрессию), включает в себя
14 вопросов — по 7 на каждую из шкал. Суммарный показатель по указанным
шкалам для случаев с отсутствием патологии составляет 7 баллов, для
 69

сомнительных случаев – 8–10 баллов и для достоверного диагноза – 11 баллов и

более.
 Шкала депрессии Бэка – Beck Depression Inventory (Beck A., 1961)
(Приложение 11), представляет из себя опросник для оценки симптомов
депрессии самим пациентом. Суммарный балл по шкале 14–19 соответствует
легкой депрессии.
 Шкала Montgomery – Asberg Depression Rating Scale – MADRS
(Montgomery S.A., Asberg M., 1979), предназначена для оперативной оценки
тяжести депрессии и ее изменения в процессе терапии. Пригодна для работы с
малыми выборками.
 Шкала Корнелла, или Cornell Scalefor Depressionin Dementia – CSDD
(Alexopoulous G.S. et al., 1988), используется для выявления депрессии у
пожилых больных с деменцией. Она состоит из 19 признаков, которые
составлены таким образом, что могут оцениваться на основе наблюдения не
только врача, но и лица, оказывающего помощь больному. Выраженность
каждого из признаков оценивается 3 градациями (отсутствие, легкая/умеренная
и тяжелая). Если сумма баллов по шкале превышает 10, есть основания
подозревать у пациента депрессию. Оценка более 18 баллов свидетельствует о
выраженной депрессии.
 Нейропсихиатрическое исследование, или Neuropsychiatric inventory – NPI
(Cummings J. et al., 1994), предназначено для оценки поведения пациента с
деменцией на основании опроса ухаживающих лиц. Оцениваются различные
поведенческие симптомы по 12 пунктам с учетом их выраженности и частоты
проявлений. Уменьшение баллов по шкале свидетельствует о клиническом
улучшении.
3. Шкалы для оценки повседневной активности:
 Шкала для оценки повседневной активности М. Lawton и Е. Brody (1969).
 Опросник функциональной активности (Functional activities questionnaire,
FAQ) [389].
 70

4. Прочие шкалы:
 Шкала психологического благополучия К. Рифф в адаптации
Н.Н. Лепешинского [53] применялась для оценки социальной активности и таких
параметров, как положительные отношения с окружением, автономия, управление
окружением, личностный рост, цель в жизни, самопринятие. Согласно общему
баллу по шкале за низкий уровень социальной активности был принят общий
балл менее 414, а за высокий уровень социальной активности – 414 и более
баллов.
 Шкала для оценки общего клинического впечатления о тяжести
заболевания (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S, 1979).
 Шкала для оценки эффективности лечения (Clinical Global Impression –
Improved, CGI-I) является субшкалой CGI-S.
 Для оценки потенциального риска суицида использована Колумбийская
шкала серьезности суицидальных намерений, или Columbia Suicide Severity Rating
Scale – C-SSRS (Posner K. et al., 2007).
 Шкала оценки побочного действия лекарственных препаратов, или Udvald
for Kliniske Undersogelser Scale – UKU (Lingjaerde O. et al., 1987), разработана для
оценки переносимости лекарств при их клиническом испытании. Широко
используются ее модифицированные версии для исследования отдельных классов
психотропных средств. Наличие и степень выраженности каждого побочного
эффекта оценивается в баллах от 0 до 3.
Для пациентов с безинсультным течением ХИГМ на всех этапах оценки
использовался одинаковый набор нейропсихологических шкал. Для пациентов с
инсультом в связи с когнитивным ухудшением и постинсультной усталостью
использованы более простые шкалы. Во избежание ложных результатов и
формализованной оценки заключение о наличии синдрома когнитивных и
аффективных нарушений и их тяжести делалось на основании общего
впечатления, с учетом жалоб пациента, сведений от информанта, результатов
нейропсихологического обследования, проводимого с учетом возрастных норм и
уровня повседневного функционирования. Фенотип когнитивных нарушений
 71

определялся на основании выявления у пациентов преимущественно

амнестических или неамнестических (регуляторных) нарушений по результатам
нейропсихологического обследования. Для УКН, в зависимости от количества
затронутых когнитивных доменов, также определялся моно- либо
мультифункциональный тип нарушений. Выделяли 4 типа УКН:
1) монофункциональный амнестический – изолированное нарушение памяти;
2) мультифункциональный амнестический – нарушение памяти и других
когнитивных доменов; 3) монофункциональный неамнестический – нарушение в
одном когнитивном домене при сохранности памяти; 4) мультифункциональный
неамнестический – нарушение в нескольких когнитивных доменах при
сохранности памяти. Под нарушением памяти понималось первичное нарушение
запоминания с неэффективностью семантических подсказок. Для пациентов с
деменцией выделяли регуляторный фенотип когнитивных нарушений –
множественное когнитивное расстройство без первичного нарушения памяти, и
смешанный фенотип – сочетание нарушения памяти и нарушений в других
когнитивных сферах, приводящие к значимому нарушению повседневного
функционирования. Клиническое определение фенотипа позволило установить
топическое поражение определенных структур мозга, наиболее характерное для
альцгеймеровского (амнестический тип) или сосудистого (неамнестический тип)
процессов.

2.2.2. Инструментальные методы

2.2.2.1. Лучевые методы диагностики

Для оценки структурных изменений белого вещества мозга всем пациентам

проводили МРТ головного мозга на аппаратах «Signa Horison» с напряженностью
1 Тесла и «Signa DHXt» с напряженностью 1,5 Тесла с использованием
стандартных фирменных программ указанных томографов. Применялись
стандартные режимы визуализации: Т1, Т2, Fluid attenuation inversion recovery
(FLAIR), Diffusion Weighted Imaging (DWI) с применением МР-ангиографии для
оценки состояния виллизиева круга. Для устранения влияния жидкости в
 72

получаемом изображении и повышения контрастности использовался режим

FLAIR, позволяющий оптимально визуализировать сосудистое повреждение
белого вещества. Участки измененной интенсивности сигнала вещества головного
мозга размерами более 5 мм расценивались как сосудистые очаги (снижение в
Т1-режиме и повышение в Т2- и FLAIR-режимах). Использование DWI
(диффузно-взвешенного изображения) выявляло очаги острого инсульта.
Локализация патологических изменений определялась соответственно
анатомическим ориентирам, предложенным в атласе МРТ и КТ под ред.
Z. Rumboldt (2012) [496]. Количественная оценка изменений белого вещества
проводилась с помощью визуальных шкал Fazekas [415] и ARWMC [112],
отражающих также возрастные изменения (таблицы 1, 2).

Таблица 1 – Шкала Fazekas

Повреждение перивентрикулярной Повреждение глубокого

области белого вещества
0 Нет повреждений 0 Нет повреждений
1 По типу «шапочек» или 1 Точечные очаги
линейные «карандашные» очаги
2 По типу «облачка» 2 Очаги, имеющие тенденцию
к слиянию
3 Распространение повреждения в 3 Большие сливающиеся очаги
глубокое белое вещество

Примечание: максимальное количество – 6 баллов.

Таблица 2 – Шкала ARWMC

Повреждение перивентрикулярной
области
0 Нет повреждений
1 Фокальное поражение
Повреждение глубокого
белого вещества
0 Нет повреждений
1 1 фокальное поражение
(≥ 5 мм)
 73

Продолжение таблицы 2
Повреждение перивентрикулярной Повреждение глубокого
области белого вещества
2 Области поражения, имеющие 2 Более одного фокального
тенденцию к слиянию поражения
3 Диффузное поражение области 3 Сливающиеся области
мозга поражения
Примечание: максимальное количество – 30 баллов.

Вещество головного мозга было разделено в соответствии со шкалой

Fazekas на перивентрикулярные отделы (1 см от боковых желудочков) и глубокое
белое вещество (рисунок 3).

а б в

Рисунок 3 – МРТ головного мозга пациентов с различной оценкой по шкале

Fazekas: 0 баллов (а); 2 балла (б), 5 баллов (в)

По визуальной шкале ARWMC оценивали 5 регионов головного мозга в

каждом полушарии: лобная область до центральной извилины; теменно-
затылочная область; височная область; мозжечок и ствол мозга; базальные
ганглии (рисунок 4).

а б в г

Рисунок 4 – МРТ головного мозга пациентов с различной оценкой по шкале

ARWMC: 0 баллов (а); 10 баллов (б); 15 баллов (в); 30 баллов (г)
 74

2.2.2.2. Экстракраниальное и транскраниальное дуплексное

сканирование

Локализация, степень, уровень стеноза у обследованных пациентов

определялись при помощи дуплексного сканирования эстракраниального и
интракраниального отдела сосудов головы на ультразвуковых аппаратах General
Electric (GE, США) – Vivid 7, Vivid I, Valison Expert, Phillips HDI. Локализацию и
степень стеноза оценивали методом экстракраниального дуплексного
сканирования (ЭКДС). Для оценки степени стеноза использовали критерии
NASCET. Эмбологенность атеросклеротической бляшки оценивалась по шкале
Gray–Weale [196]. При транскраниальном дуплексном сканировании (ТКДС)
определяли показатель цереброваскулярной реактивности (ЦВР), являющийся
количественной характеристикой, отражающей возможность мозговых сосудов
изменять свой диаметр в ответ на воздействие различного рода специфических
стимулов. Для этого использовались функциональные нагрузочные пробы,
последовательно активирующие метаболический и миогенный механизмы
ауторегуляции. Состояние ЦВР в вертебробазилярном бассейне (ВББ)
оценивалось при помощи функциональной нагрузочной пробы фотостимуляцией
стробоскопической лампой (с частотой блика 3–5 в секунду с расстояния
0,5 метра в течение 5–8 секунд) с вычислением индекса фотореактивности по
динамике скоростных показателей кровотока в задней мозговой артерии. Для
оценки показателя ЦВР в системе каротид (СК) использовалась гиперкапническая
проба с задержкой дыхания на 30 секунд и оценкой кровотока по средней
мозговой артерии до и после стимула [52, 57]. В норме в обеих нагрузочных
пробах кровоток должен ускоряться на 25–50% от исходного.

2.2.2.3. Определение скорости пассивного трансмембранного

ионотранспорта клеток

Для оценки катионтранспортной функции клеточной мембраны всем

обследуемым определяли максимальную скорость Na+-Li+ countertransport
(NLC) – Na+-Li+ противотранспорта в эритроцитах (Постнов Ю.В., Орлов С.Н.,
 75

1987; Canessa M.L., Adragna N.C., Solomon H.S., 1980). Метод определения
скорости NLC заключался в измерении обмена внутриклеточного лития в
загруженных этим ионом клетках на внеклеточный натрий из среды инкубации.
Для этого Na+ замещали в эритроцитах на Li+ путем прединкубации (в течение
3 часов) в среде, содержащей изоосмотическую смесь концентрации LiCl при
блокированной уабаином Na+-K+ АТФазе. О скорости Na+-Li+ обмена судили по
разности выхода Li+ (через 60 минут инкубации) в среду, содержащую
изоосмотическую концентрацию NaCl, и среду, содержащую изоосмотическую
смесь MgCl2 и сахарозы. Кинетику выхода лития из клеток регистрировали
методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии в эмиссионном режиме.
Ход определения: 3 мл гепаринизированной венозной крови забирали в
пластиковые пробирки и немедленно помещали в контейнер с тающим льдом.
Эритроциты осаждали путем центрифугирования при 3000 g в течение 5 минут и
температуре 0–20°С. Плазму и лейкоциты удаляли путем отсасывания.
Эритроциты дважды промывали при температуре тающего льда средой А (среда
промывки) следующего состава (мМ): 75 – MgCl2; 85 – сахароза; 10 – HEPES-трис
(pH 7,4), при тех же условиях осаждения. Нагрузку эритроцитов литием
производили помещением 0,25 мл среды Г следующего состава (мМ): 150 – LiCl;
10 – глюкоза; 10 – HEPES-трис (pH 7,4), при 37°С и прединкубировали 3 часа при
той же температуре с периодическим встряхиванием (автоматически каждые
15 минут по 15 секунд). После этого суспензию осаждали и эритроциты
промывали (для удаления наружного лития) 4 раза 4-кратным объемом среды А
при температуре 0–20°С. Далее отмытые упакованные эритроциты (по 0,1 мл)
переносили в среду Б (1 мл) и в среду В (1 мл) на 60 минут при температуре 37°С
с периодическим встряхиванием. Среда Б – это фактически среда А, содержащая
изоосмотическую смесь MgCl2 и сахарозы, но с добавлением 0,1 уабаина. Среда В
богата Na+ и содержит (мМ): 150 – NaCl; 10 – глюкозы; 10 – HEPES-трис (pH 7,4);
0,1 мМ – уабаина. На 60-й минуте инкубации отбирали 0,45 мл суспензии
эритроцитов из обеих сред, центрифугировали при 3000 g в течение 2 минут, а
затем надосадочную жидкость (супернатант) в количестве 0,3 мл осторожно
 76

отбирали и разбавляли в 3 раза тридистиллированной водой. Измерение

содержания лития в средах Б и В проводили методом атомно-абсорбционной
спектрофотометрии в режиме эмиссии на спектрофотометре СА-455 (ПО КОМЗ,
г. Казань). Использовались параметры аппаратуры: длина волны – 670,6 нм,
состав пламени: ацетилен – воздух, стехиометрия пламени – окисляющая,
чувствительность – 1×10-7 моль/л. Программа измерения концентрации элемента в
исследуемом растворе состояла в сравнении интенсивности светового потока
эталонного раствора известной концентрации с интенсивностью потока
исследуемого раствора. Информация со спектрафотометра поступала на
специализированное вычислительное устройство «Электроника ДЗ-28», которое
вычисляло концентрацию исследуемого элемента, а результаты выдавало на
цифровое табло. Максимальная скорость NLC (V) в микромолях Li на 1 литр
клеток в час определялась как разность между концентрациями лития в среде,
богатой натрием (Аna), и в среде, свободной от натрия (Amg), через 60 минут
инкубации по формуле:

V = (Ana – Amg)×k, (1)

где k (коэффициент) = 33.

Все растворы готовили на тридистиллированной воде; калибровочные

растворы готовили на средах инкубации с учетом разведения пробы. Были
использованы рефрижераторная центрифуга и лабораторный комплекс
«Labsystems» (Финляндия), реактивы фирм «Serva», «Sigma», «BDH».
Исследования проводились на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней и
кардиологии, а также на кафедре физики Казанского государственного
медицинского университета.
По диапазонам определения скоростей NLC методом квантильного анализа
больные группировались в квартили, так как исследование только средних
величин NLC выявляет лишь общие тенденции (Ослопов В.И., 1995). Квантили –
это абсциссы вертикальных линий, которые рассекают площадь под кривой
плотности распределения всех возможных событий, в данном случае
 77

индивидуальных величин NLC, на равные части, что предполагает одинаковую

вероятность попадания случайных величин в каждую из этих равных частей.
Деление на квартили (кв.) производилось по результатам проведенных ранее
популяционных исследований (мужчины: I кв. – 0–206 мкМ Li; II кв. – 207–
276 мкМ Li; III кв. – 277–347 мкМ Li; IV кв. – 348–660 мкМ Li; женщины: I кв. –
0–165 мкМ Li; II кв. – 166–208 мкМ Li; III кв. – 209–267 мкМ Li; IV кв. – 268–
361 мкМ Li) [67].

2.2.3. Статистические методы

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью

пакета программ SPSS (v.18.0).
В соответствии с целями и задачами исследования, исходные данные,
зарегистрированные в ходе оценки состояния пациентов, были представлены в
качественном виде. Поэтому для анализа связи между этими показателями
формировались таблицы сопряженности. Для статистического анализа таких
таблиц использовался критерий χ2. Этот критерий используется в случае таблиц
сопряженности произвольной размерности. Если получалась таблица размерности
2×2, использовался точный критерий Фишера. Отличия полагались статистически
значимыми при р<0,05.
Был проведен многофакторный дискриминантный анализ полученных в
ходе исследования данных. Использовалась процедура пошагового включения
факторов в дискриминантное уравнение. При таком подходе в результирующее
уравнение включаются только те факторы, которые статистически значимо
влияют на состояние пациентов из групп сравнения. Тест на то, значимо ли
отличаются друг от друга средние значения дискриминантной функции в группах
сравнения, т.е. можно ли использовать уравнение на практике для
дифференцировки пациентов по группам, проводился при помощи статистики
лямбда Уилкса. Отличия полагались статистически значимыми при р<0,05.
Для количественной оценки связи между фактором и исходом было
рассчитано отношение шансов (ОШ) со сведением данных в таблицу 2×2. Для
 78

оценки значимости ОШ рассчитывались границы 95% доверительного интервала

(ДИ). Если ДИ не включал 1 (т.е. значения границ были выше или ниже 1),
делался вывод о статистической значимости между фактором и исходом при
уровне значимости р<0,05.
Для оценки статистической значимости различий количественных
признаков при нормальном распределении сравнительный анализ между
группами проводился с помощью критериев Стьюдента. Различия считались
достоверными при p<0,05. Рассчитывали среднее значение и стандартное
отклонение, а также ошибку средних. При отсутствии нормального
распределения рассчитывали медианы 1-го и 3-го процентилей. Сравнение
между группами осуществлялось при помощи критериев Манна – Уитни.
 79

Глава 3
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

за весь период наблюдения

В этапный интегративный анализ, проведенный через 1 год, 5 лет и 10 лет

наблюдения, вошло 499 пациентов в возрасте от 43 до 80 лет (260 мужчин и 239
женщин) с синдромом УКН без депрессии на фоне безинсультного течения
ХИГМ. Разделение по нейропсихологическому профилю УКН показало, что
исходно преобладали мультифункциональные варианты УКН, затрагивающие
сразу несколько когнитивных доменов, по сравнению с монофункциональными,
имеющими нарушение в одном когнитивном домене – 78,4% (391 пациент) и
21,6% (108 пациентов) соответственно; р=0,02 (рисунок 5).

60

50 8,4%

40
13,2%
%

30

47,1%
20
31,3%

10

0
УКН амнестический УКН неамнестический

Мультифункциональный тип Монофункциональный тип

Рисунок 5 – Исходное распределение фенотипов УКН в основной группе

пациентов
 80

Отмечалось незначительное преобладание неамнестического

(дизрегуляторного) варианта над амнестическим (гиппокампальным), однако без
статистических различий (p>0,05). Амнестический вариант УКН, топически
соответствующий поражению височной и теменной долей, выявлялся у 44,5%
обследованных (222 пациента), а неамнестический тип УКН, отражающий
страдание преимущественно лобно-подкорковых структур, наблюдался у 55,5%
обследованных (277 пациентов). Повседневное функционирование по шкале М.
Lawton и Е. Brody (1969) не было существенно снижено, что исключало наличие
деменции: базисная активность – (23,0±1,0) балла (максимально – 24 балла);
инструментальная активность – (19,0±1,0) балла (максимально – 21 балл).
Развитие отдельных неврологических синдромов, также, как и различных
фенотипов когнитивных нарушений, может отражать преимущественное
страдание определенных структур мозга. Например, оценка неврологического
статуса у пациентов с различным нейропсихологическим профилем УКН
показала, что экстрапирамидный синдром значимо чаще встречался у пациентов с
неамнестическим типом УКН и нередко являлся частью комплекса
неврологических дефектов, включающих псевдобульбарный синдром и
нарушение функции ходьбы и равновесия, так называемой апраксии нижней
половины тела, или сосудистого паркинсонизма. Такое сочетание, вероятно,
свидетельствует о преимущественном вовлечении в патологический процесс
глубинных лобно-подкорковых структур. У пациентов с амнестическим типом
УКН этот симптомокомплекс наблюдался достоверно реже (таблица 3).

Таблица 3 – Структура неврологических синдромов при различном

фенотипе УКН
Неамнестические Амнестические
Показатель
УКН УКН
Псевдобульбарный синдром 41* 22
Нарушение равновесия 38* 19
Нарушение функции ходьбы 41* 21
 81

Продолжение таблицы 3
Показатель Неамнестические Амнестические
УКН УКН
Общий балл по шкале Тинетти 16±2* 22±2
Тремор 2 1
Олиго- и брадикинезия 44* 20
Ригидность или паратония 38* 15

Примечание: *р≤0,005 при сравнении групп.

Представленность пирамидного и мозжечкового синдромов, а также

встречаемость поражения черепных нервов не имела статистических различий в
исследуемых группах (p>0,05). В то же время имелись статистические различия
между группами в представленности различных вариантов головной боли.
Мигренозная и кластерная головная боль чаще наблюдалась у пациентов с
неамнестическим типом УКН (69% пациентов; р=0,02), головная боль
напряжения – у больных с амнестическим типом УКН (43% пациентов; р=0,03).
Через 1 год в наблюдаемой группе осталось 494 пациента, 257 мужчин и
237 женщин от 43 до 80 лет. Данные нейропсихологического обследования
показали усугубление тяжести когнитивного дефекта в целом в группе: у
104 пациентов (21% от всех обследованных) был диагностирован синдром
деменции, у 390 пациентов (79%) когнитивный дефект по-прежнему не достигал
степени деменции. В структуре всех деменций по клинической феноменологии
преобладал смешанный (дизрегуляторный + амнестический) вариант у
73 пациентов (14,7% от всех обследованных, или 70,2% от всех пациентов с
деменцией) над «чисто» дизрегуляторным вариантом у 31 пациента (6,3% от всех
обследованных, или 29,8% от всех пациентов с деменцией; р<0,001).
При этом 69,2% деменций (72 пациента) сформировалось из амнестических
вариантов УКН (преимущественно мультифункциональный амнестический тип
УКН) и 33,8% (32 пациента) – из неамнестического варианта УКН (р<0,002). В то же
время за 1 год наблюдения у 65 пациентов с неамнестическим профилем УКН
(16,6% от всех пациентов с УКН) и у 31 пациента с монофункциональным
 82

амнестическим клиническим профилем УКН (7,9% от всех пациентов с УКН)

произошла трансформация УКН в мультифункциональный амнестический вариант.
Например, в случае с неамнестическим типом УКН присоединилось первичное
нарушение памяти, а у пациентов с монофункциональным амнестическим типом
УКН добавились нарушения в других когнитивных доменах. Поэтому через 1 год
общее количество пациентов с мультифункциональным амнестическим вариантом
УКН увеличилось с 31,3 до 40,9% (рисунок 6).

50

45
5,8%
40

35

30 3,6%

25
%

20 40,9%
6,3%
15 28,7%
10
14,7%
5

0
Деменции УКН амнестический УКН неамнестический

Мультифункциональный тип Монофункциональный тип Смешанный тип Дизрегуляторный тип

Рисунок 6 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 1 год наблюдения

Через 5 лет в исследовании осталось 395 пациентов: 189 мужчин и

206 женщин от 51 до 78 лет. Общее количество деменций в группе к этому периоду
наблюдения возросло до 44,8% (177 пациентов). Разделение деменций по
клинической феноменологии по-прежнему выявило преобладание смешанных
деменций над дизрегуляторными расстройствами: 128 пациентов со смешанной
деменцией (32,4% от всех обследованных пациентов, или 72,3% от всех пациентов с
деменцией) и 49 пациентов с дизрегуляторной деменцией (12,4% от всех
обследованных пациентов, или 27,7% от всех пациентов с деменцией) (р<0,001). При
этом вновь большинство деменций (62%, или 109 пациентов) развилось из
 83

амнестического типа УКН (р<0,001 при сравнении с неамнестическим УКН). Общее

количество пациентов с УКН составило 218 человек (55,2% от всех обследованных),
среди них 145 пациентов (36,7% от всех пациентов в группе) были пациенты с
мультифункциональным амнестическим типом УКН и 73 пациента (18,5% от всех
пациентов в группе) были пациенты с мультифункциональным неамнестическим
типом УКН (рисунок 7). Таким образом, к данному периоду наблюдения остались
только мультифункциональные варианты УКН, а монофункциональные УКН
перешли в мультифункциональные УКН либо в деменцию. Кроме того, у 67
пациентов (30,7% от всех пациентов с УКН) вновь был отмечен переход
неамнестического фенотипа УКН в амнестический мультифункциональный.
50

45

40
12,4%
35

30
%

25

20
36,7%
15 32,4%

10 18,5%
5

0
Деменции УКН амнестический УКН неамнестический

Мультифункциональный тип Смешанный тип Дизрегуляторный тип

Рисунок 7 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 5 лет наблюдения
В заключительный этап анализа через 10 лет наблюдения вошло
274 пациента: 127 мужчин и 147 женщин от 55 до 79 лет [121 пациент
(62 мужчины и 59 женщин) выбыл из исследования, что не повлияло на
репрезентативность данных]. Проведение нейропсихологического обследования
показало значительное усугубление тяжести когнитивного дефекта в группе в
целом: количество деменций составило 84,7% (232 пациента), и только у 15,3%
пациентов (42 пациента) когнитивный дефект по-прежнему не достигал степени
 84

деменции (пациенты сохраняли относительно независимое когнитивное

функционирование). У 141 пациента (51,5% от всех пациентов в группе, или
60,7% от всех пациентов с деменцией) развился смешанный тип деменции, и у
91 пациента (33,2% от всех пациентов в группе, или 39,3% от всех пациентов с
деменцией) развился дизрегуляторный тип деменции (р<0,002). Из всех
пациентов с УКН у 28 пациентов (10,2% от всех пациентов в группе) определялся
мультифункциональный амнестический тип УКН, а у 14 пациентов (5,1% от всех
пациентов в группе) – мультифункциональный неамнестический фенотип УКН
(рисунок 8). Согласно полученным данным, у 36 пациентов с неамнестическим
УКН произошло изменение нейропсихологического профиля на амнестический, а
у 13 пациентов с неамнестическим УКН произошла конверсия в деменцию.

90

80

70
33,2%

60

50
%

40

30
51,5%
20

10
10,2%
5,1%
0
Деменции УКН амнестический УКН неамнестический

Мультифункциональный тип Смешанный тип Дизрегуляторный тип

Рисунок 8 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 10 лет наблюдения
 85

Таким образом, за 10-летний период наблюдения за пациентами с УКН,

развившимися на фоне ХИГМ, установлено неуклонное нарастание
выраженности когнитивного дефицита до стадии деменции (рисунки 9, 10).
100
100
90
79 84,7
80

70

60
55,2
50
%

44,8
40

30
21
20
15,3
10

0
Исходно 1 год 5 лет 10 лет

УКН Деменция

Рисунок 9 – Динамика когнитивных нарушений по степени тяжести

за весь период наблюдения

44
45 42

40
36
35
29
30
26
25
23
Баллы

25 24
22 20
19
20
16
15 15
15 13
10
10

0
Исходно 1 год 5 лет 10 лет

MMSE FAB MoCA FCSRT-IR суммарное воспроизведение

Рисунок 10 – Динамика средних показателей по основным когнитивным

шкалам за 10 лет
 86

Среди всех обследованных пациентов отмечено преобладание смешанного

(амнестического + дизрегуляторного) фенотипа деменций, а также в большинстве
случаев переход неамнестических клинических вариантов УКН в
мультифункциональный амнестический тип УКН за счет присоединения
первичного нарушения памяти.

3.2. Особенности клинической картины когнитивных нарушений

при хронической ишемии головного мозга

3.2.1. Влияние модифицируемых факторов на клиническую картину

когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга

Влияние социальных связей, семейных отношений и уровня

образования на клиническую картину когнитивных нарушений
при хронической ишемии головного мозга

Одним из факторов, поддерживающих когнитивное функционирование,

являются прочные социальные связи и общение. Нами было изучено влияние
активных социальных контактов, наличие работы и теплых отношений с
родственниками на динамику когнитивных функций при ХИГМ. На момент
включения в исследование 217 пациентов (43% от всех обследованных) имели
постоянную работу или вели активную социальную деятельность (посещали
занятия и кружки в «институте третьего возраста», районном отделении Союза
пенсионеров России, лекции в «кабинете памяти» ГАУЗ МКДЦ, работали
волонтерами на Универсиаде-2013 и других общественных мероприятиях). 375
пациентов (75% от всех обследованных) проживали с семьей или поддерживали
теплые и регулярные контакты с родственниками и знакомыми. 124 пациента
(25% от всех обследованных) были одиноки и не имели родственников. Подсчет
баллов по шкале психологического балгополучия К. Рифф позволил на каждом
этапе анализа выделить две группы пациентов: исходно социально активных –
334 человека, социально не активных – 165 человек; через 1 год социально
 87

активных – 331 человек, социально не активных – 163 человека, через 5 лет

социально активных – 206 человек, социально не активных – 189 человек, через
10 лет социально активных – 144 человека и социально не активных –
130 человек. Результаты проведенного анализа показали, что при общем
неуклонном когнитивном снижении в группе у пациентов, поддерживающих
прочные социальные связи и проживающих с семьей, темпы когнитивного
снижения статистически различались от одиноких пациентов с низкой
социальной активностью. Наиболее наглядно эти различия демонстрирует шкала
MMSE (рисунок 11).

30

25
р=0,04

20

р=0,03
15

р=0,03
10

0
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Высокая социальная активность Низкая социальная активность

Рисунок 11 – Динамика по шкале MMSE (средний балл) у пациентов

с высокой и низкой социальной активностью

В то же время у пациентов с низкой социальной активностью чаще

развивался смешанный фенотип деменций, наиболее характерный для
альцгеймеровской патологии (р<0,05 при сравнении групп; таблица 4).
 88

Таблица 4 – Распределение деменций по фенотипу среди пациентов

с высокой и низкой социальной активностью

1 год 5 лет 10 лет

Пациенты с высокой социальной активностью
Деменция Абс. ч. 20 28 56
дизрегуляторного типа % 54,1 35,9 53,9
Деменция смешанного типа Абс. ч. 17 50 48
% 45,9 64,1 46,1
Всего Абс. ч. 37 78 104
% 100,0 100,0 100,0
Пациенты с низкой социальной активностью
Деменция Абс. ч. 11 21 35
дизрегуляторного типа % 16,5 21,3 27,4
Деменция смешанного типа Абс. ч. 56 78 93
% 83,5 78,7 72,6
Всего Абс. ч. 67 99 128
% 100,0 100,0 100,0

Также было исследовано влияние уровня образования на развитие синдрома

когнитивных нарушений. Из всех пациентов у 178 (35% от всех обследованных)
было высшее образование, а у 321 пациента (65% от всех обследованных) –
среднее и среднее специальное образование. Статистическая разница по общему
количеству деменций среди пациентов с высшим образованием и без такового
была получена только на первом году наблюдения (р=0,05). Дальнейший анализ
не показал влияния уровня образования на частоту развития деменций (р>0,05;
таблица 5).

Таблица 5 – Динамика тяжести когнитивных нарушений в зависимости

от уровня образования
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Пациенты с высшим образованием
УКН Абс. ч. 178 167 95 19
% 100,0 93,8 54,0 13,9
Деменция Абс. ч. 0 11 81 118
% 0,0 6,2 46,0 86,1
Всего Абс. ч. 178 178 176 137
% 100,0 100,0 100,0% 100,0
 89

Продолжение таблицы 5
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Пациенты без высшего образования
УКН Абс. ч. 321 223 123 23
% 100,0 70,6 56,2 16,8
Деменция Абс. ч. 0 93 96 114
% 0,0 29,4 43,8 83,2
Всего Абс. ч. 321 316 219 137
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Влияние курения и регулярной гиполипидемической терапии

на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии
головного мозга

Из всех обследованных 223 пациента имели в анамнезе указание на курение:

98 из них (мужчин) бросили курить и не курили более 1 года на момент включения в
исследование, 125 пациентов (25% от всех обследованных, 110 мужчин и
15 женщин), несмотря на рекомендации отказа от курения, продолжали регулярно
курить на протяжении всего периода наблюдения. У активно курящих пациентов
установлено более частое развитие деменций в сравнении с некурящими (р<0,05),
количество деменций у отказавшихся от курения было сопоставимо с таковым у
некурящих (таблица 6).

Таблица 6 – Динамика тяжести когнитивных нарушений у курящих

и некурящих пациентов
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Активно курящие
УКН Абс. ч. 125 73 17 0
% 100,0 58,4 15,2 0,0
Деменция Абс. ч. 0 52 95 52
% 0,0 41,6 84,8 100,0
Всего Абс. ч. 125 125 112 52
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Отказавшиеся от курения
УКН Абс. ч. 98 68 73 18
% 100,0 70,8 76,1 18,8
Деменция Абс. ч. 0 28 23 78
% 0,0 29,2 23,9 81,2
 90

Продолжение таблицы 6
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Всего Абс. ч. 98 96 96 96
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Некурящие
УКН Абс. ч. 276 249 128 24
% 100,0 91,2 68,5 19,1
Деменция Абс. ч. 0 24 59 102
% 0,0 8,8 31,5 80,9
Всего Абс. ч. 276 273 187 126
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Влияние курения на фенотип когнитивных нарушений не было установлено

(р>0,05).
300 пациентов (60% от всех обследованных) с дислипидемией регулярно
принимали статины. Влияния приема статинов на состояние когнитивных
функций пациентов установлено не было (р>0,05; таблица 7).

Таблица 7 – Динамика состояния когнитивных функций в зависимости

от приема статинов
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Пациенты, принимающие статины
УКН Абс. ч. 300 238 130 21
% 100,0 80,2 58,6 17,1
Деменция Абс. ч. 0 59 92 102
% 0,0 19,8 41,4 82,9
Всего Абс. ч. 300 297 222 123
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Пациенты, не принимающие статины
УКН Абс. ч. 199 152 88 21
% 100,0 77,2 50,9 14,0
Деменция Абс. ч. 0 45 85 130
% 0,0 22,8 49,1 86,0
Всего Абс. ч. 199 197 173 151
% 100,0 100,0 100,0 100,0
 91

Влияние фактора комплаентности к лечению на развитие синдрома

когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного
мозга

На протяжении всего исследования в качестве разрешенной терапии

применялись метаболические и сосудистые препараты без эффекта обкрадывания,
наиболее часто назначаемые при ХИГМ в реальной клинической практике, такие
как экстракт гинкго билоба EGB 761, этилметилгидроксипиридина сукцинат,
цитиколин, холина альфосцерат, бетагистин, актовегин, церебролизин, магния
сульфат, инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота (цитофлавин),
кортексин, бенциклан (галидор), диметилоксобутилфосфонилметилат
(димефосфон). Лечение назначалось участковыми неврологами и терапевтами, а
также при плановом посещении «кабинета памяти» ГАУЗ МКДЦ. Использовались
стандартные терапевтические дозировки короткими курсами общей
продолжительностью не более 3 месяцев в год. Однако не все пациенты были
одинаково привержены лечению. Часть пациентов игнорировала назначения или
выполняла их нерегулярно в силу различных причин: отсутствия веры в
эффективность лечения, страх перед побочными эффектами от лечения,
трудности самостоятельного контроля за лечением по причине забывчивости и
недостаточного присмотра ухаживающих лиц, нежелания частого посещения
поликлиники для приема инъекционных форм лечения, убежденности в
отсутствии необходимости данной терапии при хорошем самочувствии. Было
проведено сравнение состояния когнитивных функций у комплаентных и
некомплаентных к такой терапии пациентов. Комплаентность оценивалась по
шкале Мориски – Грина, предназначенной для выявления недостаточно
комплаентных больных в рутинной врачебной практике.
Из всех наблюдаемых пациентов 286 были отнесены к комплаентным
(4 балла по шкале Мориски – Грина) и 213 пациентов были оценены как
недостаточно комплаентные или некомплаентные (0–3 балла по шкале Мориски –
Грина).
 92

При общей тенденции к когнитивному снижению в группе наблюдаемых

пациентов в динамике за 10 лет темпы снижения когнитивных функций у
комплаентных и некомплаентных к лечению пациентов достоверно различались.
Так, при оценке в ключевых временных точках этапного интегративного анализа
общее количество деменций у комплаентных пациентов было значимо меньше по
сравнению с некомплаентными пациентами (рисунок 12).

70

58 59
60
52
48
50
* *
42 41
40
%

30

20

10

0
1 год 5 лет 10 лет

Комплаентные пациенты Некомплаентные пациенты

Рисунок 12 – Распределение общего количества деменций среди

комплаентных и некомплаентных пациентов.
Примечание: *р≤0,05

Приверженность к лечению не оказывала влияния на фенотипологию

деменций (р>0,05).
Промежуточное обследование комплаентных пациентов
продемонстрировало улучшение показателей церебральной гемодинамики и
отдельных показателей когнитивных функций. Например, 30 пациентам со
стенозами в различных бассейнах более 40% оценивался показатель ЦВР до и
после курса экстракта гинкго билоба EGB 761 в суточной дозе 120 мг в течение
3 месяцев. До лечения при каротидном стенозе ЦВР составила в пробе на
 93

гиперкапнию (22,3±2,4)%, а в пробе на фотостимуляцию – (15,6±2,8)%. При

стенозе в ВББ значения ЦВР в пробах на гиперкапнию и фотостимуляцию
составляли (16,1±7,0)% и (14,0±6,4)% соответственно. На фоне лечения отмечено
синергичное повышение показателей ЦВР в обеих пробах, независимо от
локализации стеноза. При каротидном стенозе ЦВР достигла к концу 1-го месяца
терапии в пробе на гиперкапнию (25,4± 2,3)% (р≤0,05) и на фотостимуляцию –
(16,0± 2,0)% (р>0,05), к концу 3-го месяца – (25,6±1,6)% (р≤0,05) и (21,5±2,4)%
(р≤0,05) соответственно при сравнении с показателями до лечения. При стенозах
в ВББ ЦВР уже к концу 1-го месяца лечения увеличилась до (30,1±1,8)% (р≤0,05)
в пробе на гиперкапнию и до (24,4±2,4)% (р≤0,05) в пробе на фотостимуляцию, к
концу лечения она составила (29,3±2,0)% (р≤0,05) и (29,9±2,9)% (р≤0,05)
соответственно. Таким образом, на фоне терапии экстрактом гинкго билоба
EGB 761 у пациентов с ХИГМ на фоне стенозирующего процесса установлено
повышение показателей церебральной перфузии без эффекта «обкрадывания».
У 30 пациентов с АГ без стенозов, пролеченных бетагистином в суточной
дозе 48 мг курсом 28 дней, также наблюдался положительный эффект в
отношении гемодинамических показателей. Исходно у 23 пациентов имелось
значительное снижение показателей ЦВР в ВББ [(15,1±1,9)%], сочетающееся с
клиническими признаками недостаточности кровотока в этом бассейне, а у 25
пациентов из общего числа обследованных также имелось снижение ЦВР в СК
[(20,0±2,2)%]. На 28-й день лечения бетагистином у 29 пациентов отмечено
достоверное увеличение ЦВР в ВББ [(23,6±1,6)%] (p<0,05) и клиническое
улучшение. Наблюдалась четкая тенденция к увеличению ЦВР и в СК
[(22,1±2,3)%] (p>0,05), однако она не достигла степени статистической
достоверности.
У 20 пациентов, принимавших холина альфосцерат в дозе 1200 мг в сутки в
течение 1 месяца, отмечено улучшение когнитивных функций, более выраженное
у пациентов без стенозов брахиоцефальных артерий. У 12 пациентов со стенозами
до и после лечения соответственно средний балл по шкале MMSE составил
27,4±1,6 и 27,9±2,2 (p>0,05), в пробе Шульте – 53,2±2,5 и 52,7±3,6 (p>0,05), по
 94

тесту литеральных ассоциаций – 13,2±2,2 и 14,5±4,8 (p>0,05), по тесту

категориальных ассоциаций – 17,3±3,8 и 17,6±4,3 (p>0,05), по тесту на заучивание
двух конкурентных групп слов – 4,2±1,2 и 4,3±1,5 (p>0,05). У 8 пациентов без
стенозов до и после лечения соответственно средний балл по шкале MMSE
составил 28,2±1,9 и 28,9±1,7 (p>0,05), в пробе Шульте – 50,6±4,5 и 48,1±4,6
(p<0,05), по тесту литеральных ассоциаций – 13,6±3,3 и 15,7±2,5 (p>0,05), по тесту
категориальных ассоциаций – 17,0±2,5 и 17,5±2,7 (p>0,05), по тесту на заучивание
двух конкурентных групп слов – 4,9±2,7 и 5,2±1,5 (p>0,05). Таким образом,
применение холина альфосцерата у больных с УКН при ХИГМ способствовало
улучшению когнитивных функции, особенно внимания, в большей степени у
пациентов без стенозов брахиоцефальных артерий.
Для 30 пациентов со стенозами более 40% в различных сосудистых
бассейнах, пролеченных бенцикланом (галидор) в суточной дозе 400 мг в течение
3 месяцев, проводилась оценка клинической картины и показателей ЦВР через 1 и
3 месяца лечения. Исходно односторонний стеноз в СК диагностировался в 45%, в
ВББ – в 15% наблюдений, у остальных отмечалась заинтересованность
нескольких бассейнов.
На фоне лечения отмечено клиническое улучшение в виде уменьшения
количества жалоб (таблица 8).

Таблица 8 – Динамика жалоб на фоне терапии бенцикланом (галидор)

Число пациентов (в %)
Жалобы До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца
Головная боль 100,0 93,5 71,5*
Головокружение 93,5 66,0* 60,5*
Шум в голове 82,5 66,0* 55,0*
Шум в ушах 88,0 71,5* 60,5*
Снижение слуха 55,0 38,5 27,5
Пошатывание при ходьбе 60,5 27,5* 27,5*
Метеолабильность 100,0 93,5 55,0*
Боли в области сердца 33,0 33,0 33,0
Раздражительность 60,5 33,0 22,0**
Страх, тревога 38,5 22,0 11,0**
 95

Продолжение таблицы 8
Число пациентов (в %)
Жалобы До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца
Снижение внимания 77,0 77,0 60,5
Быстрая утомляемость 71,5 38,5 33,0*
Снижение памяти 71,5 66,0 33,0*
Снижение работоспособности 82,5 60,5 33,0**
Слабодушие 11,0 5,5 5,5
Нарушение сна 55,0 33,0 27,5
Примечание: *р<0,05; **р<0,001 при сравнении показателей до лечения и на
фоне лечения.
Субъективное уменьшение жалоб на память находило объективное
подтверждение при оценке по шкале MMSE (таблица 9).

Таблица 9 – Динамика по шкале MMSE на фоне терапии бенцикланом

(галидор)
Степень когнитивных расстройств (в баллах)
До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца
25,7±1,1 25,4±1,2 27,3±1,0

У всех пациентов, принимавших бенциклан (галидор), исходно имелись

признаки снижения цереброваскулярной реактивности, у 13 больных установлено
снижение показателей одновременно на пробу с гиперкапнией и на
фотостимуляцию. На фоне лечения у 60% больных отмечалась положительная
динамика после месячного курса лечения, а через 3 месяца улучшение
наблюдалось у 85% обследованных. У 2 больных установлено ухудшение
показателей цереброваскулярной реактивности, несмотря на проводимую
терапию. Особенности динамики состояния ЦВР на фоне лечения бенцикланом
(галидор) зависели от локализации стеноза, бассейна и сочетанности поражения
сосудов головы. Наибольший эффект наблюдался у больных с изолированным
стенозом позвоночных артерий, увеличение индекса фотореактивности на
(11,3±2,5)%. Меньший эффект установлен у обследованных со стенозированием
внутренних сонных артерий – нарастание индекса фотореактивности до
 96

(7,5±1,8)% в пробе на гиперкапнию. Тенденция к нормализации показателей ЦВР

с переходом парадоксальной реакции на положительную определена у
обследованных с интракраниальными моностенозами. Негативная динамика
установлена у больных со стенозом сифона внутренней сонной артерии в
сочетании со стенозированием или патологической извитостью позвоночной
артерии. Усредненные значения индексов реактивности на гиперкапнию и
фотостимуляцию до и в процессе лечения представлены в таблице 10
(нормальные значения цереброваскулярной реактивности выше 25%).

Таблица 10 – Динамика показателей ЦВР на фоне терапии бенцикланом

(галидор)
Функциональные пробы
Индекс реактивности Индекс фотореактивности
на гиперкапнию (в %) (в %)
Справа Слева Справа Слева
До лече- 23,36±2,69 22,14±3,54 До лече- 17,43±3,14 16,50±2,04
ния ния
Через 30,43±2,21* 26,71±2,85 Через 18,57±3,27 23,00±2,89*
1 месяц 1 месяц
Через 36,55±2,16* 33,56±2,75* Через 25,36±2,87* 31,52±2,88*
3 месяца 3 месяца
Примечание: *р<0,05 при сравнении показателей до лечения и на фоне
лечения.

Таким образом, при неуклонном снижении когнитивных функций в целом у

пациентов с ХИГМ фактор комплаентности к традиционно используемой в
лечении ХИГМ терапии способствовал улучшению церебральной гемодинамики
и снижению темпа прогрессирования когнитивного дефекта.

Влияние депрессии как фактора, отягощающего когнитивные

нарушения при хронической ишемии головного мозга

Также, как и когнитивные нарушения, депрессия является

высококоморбидным ХИГМ-синдромом и негативным фактором,
способствующим прогрессированию когнитивных нарушений. В связи с этим
 97

изучение влияния депрессии на динамику клинической картины когнитивных

нарушений при ХИГМ представляет особый интерес.
На этапе скрининга наличие депрессии явилось критерием не отбора в
исследование. Через 1 год наблюдения у 126 пациентов от 51 до 78 лет
(67 мужчин и 59 женщин), составивших 25% от всех пациентов, был
диагностирован синдром депрессии. По степени тяжести все депрессии
находились в диапазоне от легкой до среднетяжелой депрессии: средний балл по
шкале Гамильтона в целом в группе больных с депрессией составил 22,1±2,1,
средний балл по шкале MADRS – 28,3±2,2. По своей феноменологии выявляемые
депрессии имели тревожные черты: оценка тревожной симптоматики по шкале
HADS составила 13,2±2,5.
С момента постановки диагноза депрессии все пациенты получали лечение
антидепрессантами (72 пациента принимали эсциталопрам, 54 пациента –
вортиоксетин). Выбор антидепрессантов основывался на многочисленных
данных об эффективности лечения депрессии, сопутствующих симптомов, таких
как тревога и нарушение сна [180, 217, 221, 276, 380, 392, 393, 394, 496], данных
об усилении клеточной пролиферации и нейрогенеза в гиппокампе и устранении
связанной с депрессией когнитивной дисфункции [127, 139, 290, 349, 361, 381,
383, 390, 443, 475, 497, 582], в том числе прямой прокогнитивной активности
[118, 119, 360, 380, 381, 387, 573], а также хорошей противорецидивной
активности [120, 183, 316], безопасности применения у пациентов с сердечно-
сосудистой патологией [380, 381, 570] и пожилых [143, 291, 360, 359, 410].
Лечение проводилось в стандартных дозировках, курсом 6 месяцев. На сроках
1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев терапии и через 6 месяцев после окончания лечения
проводилась нейропсихологическая оценка. На фоне лечения отмечен быстрый
регресс симптомов депрессии и это позволило оставить пациентов с депрессией
для продолженного наблюдения (рисунок 13).
 98

35

29
30

25

20
16
*
16

15 *
13
* *
14 10 10
10
10

5
6 6

0
Исходно 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

MADRS HADS

Рисунок 13 – Динамика симптомов депрессии по шкалам MADRS

и HADS на фоне лечения антидепрессантами.
Примечание: *р < 0,05 при сравнении с исходным уровнем

Только 2 пациента со среднетяжелой депрессией оказались ригидны к

терапии были исключены из глобальной этапной интегративной оценки для
предотвращения влияния на вектор развития когнитивных нарушений в группе в
целом. Остальные пациенты с депрессией после завершения терапии
антидепрессантами продолжили участие в проспективном исследовании.
Однако основным предметом исследования явились когнитивные
функции пациентов с депрессивным эпизодом. На момент включения в
исследование среди пациентов, у которых в последующем была
диагностирована депрессия, не было статистических различий в
феноменологии УКН: количество амнестических вариантов УКН составило
48%, 52% имели неамнестический вариант УКН (р>0,05). Через 1 год эти же
пациенты с уже развившимся синдромом депрессии активно предъявляли
 99

жалобы на когнитивное снижение, представленное нарушением внимания,

трудностями концентрации и сосредоточения, нарушением планирования и
решения повседневных задач, затрудняющих бытовую и профессиональную
деятельность, но тяжесть когнитивного дефекта продолжала соответствовать
синдрому УКН, а представленность амнестического и неамнестического
вариантов УКН среди таких пациентов также статистически не различалась
(р>0,05). До начала антидепрессантной терапии у всех пациентов выявлялось
снижение скорости мышления по шкале DSST, процессов заучивания и
запоминания информации по шкале RAVLT, а также снижение внимания и
запоминания по шкале MMSE, исполнительных функций по шкале FAB.
Однако на терапии антидепрессантами когнитивные функции пациентов с
депрессивным эпизодом имели положительную динамику, что подтверждено
нейропсихологическими оценочными шкалами, в том числе и шкалой для
субъективной оценки когнитивных функций McNair и Kahn (рисунок 14).

80 77

* *
70 * 66
65 65
60 *
52 *46
50 *
43 45
Баллы

40
25 *
27 * *
27 27
30
* *
17
17 17
20 15

10

0
Исходно 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

MMSE FAB DSST McNair и Kahn

Рисунок 14 – Динамика когнитивных функций у пациентов

с депрессивным эпизодом на фоне терапии антидепрессантами.
Примечание: *р < 0,05 при сравнении с исходным уровнем
 100

Согласно опроснику функциональной активности FAQ (учитывались только

ограничения повседневной активности, связанные с когнитивным дефицитом) и
шкале Lawton & Brody у всех пациентов с депрессией до начала лечения
антидепрессантами наблюдалось нарушение когнитивного функционирования,
проявляющееся в основном трудностями в выполнении финансовых операций,
контролировании поступления денег и расходов, заполнении финансовых
документов, трудностями контроля за приемом лекарств: средний балл по шкале
FAQ составил 10,4±3,7, по шкале Lawton & Brody отмечалось только снижение
инструментальной повседневной активности [(17,1±0,3) балла; максимальный
балл по шкале – 21]. Более простая базисная повседневная активность не страдала
(максимальный балл по шкале – 24).
К концу лечения антидепрессантами и через полгода после окончания
лечения повседневное функционирование пациентов, перенесших депрессию,
страдало незначительно: несмотря на то что они, как и на момент включения в
исследование, совершали больше ошибок по сравнению с недавним прошлым,
регулярная посторонняя помощь не требовалась даже в сложных видах
когнитивной деятельности (финансовые операции, контроль приема лекарств,
глобальные закупки в магазине и т.п.), но требовалось использование
компенсационных стратегий (записи, напоминания, маркеры). Средний балл по
шкале FAQ к концу лечения и через полгода после окончания лечения составил
5,4±2,5 и 5,3±2,2 соответственно, инструментальная активность по шкале Lawton
& Brody улучшилась до (19,2±0,5) балла.
В дальнейшам глобальная оценка за 10-летний период наблюдения общей
популяции изученных пациентов с УКН на фоне безинсультного течения ХИГМ
показала неуклонное снижение количества депрессий, что имело обратную
корреляцию с тяжестью когнитивных нарушений через 1 год (r = -0,21; p=0,01), 5
лет (r= -0,45; p=0,006) и 10 лет наблюдения (r = -0,56; p=0,002). Новых случаев
депрессии через 5 и 10 лет выявлено не было, а клинически актуальная депрессия
через 5 лет наблюдалась только у 9% обследованных, через 10 лет – у 5%
обследованных (рисунок 15).
 101

100
84,7
90

80

70

60
44,8
21,0
50
%

40

30
25,0
20
9,0
10
0 5,0
0
Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Депрессия Деменция

Рисунок 15 – Представленность деменций и депрессий в основной группе

пациентов в динамике за 10 лет

Однако у пациентов, переживших депрессивный эпизод, несмотря на

клиническое улучшение на фоне лечения, в отдаленном периоде наблюдения
(через 5 лет) деменции развивались чаще, чем у пациентов, не страдавших
депрессией, что также имело связь с тяжестью синдрома депрессии. Например,
через 5 лет количество деменций в группе пациентов, не страдающих депрессией,
составило 24,1%, а у пациентов с легкой и среднетяжелой депрессией – 86,4 и
93,7% соответственно (р<0,001; таблица 11). Через 10 лет количество деменций в
группе пациентов с депрессией было относительно больше, но статистических
различий не достигало (р>0,05).

Таблица 11 – Тяжесть когнитивных нарушений через 5 и 10 лет наблюдения

у пациентов, переживших депрессивный эпизод
Нет Легкая Среднетяжелая
Всего
депрессии депрессия депрессия
Через 5 лет наблюдения
УКН Абс. ч. 205 9 4 218
% 75,9 13,6 6,3 55,2
 102

Продолжение таблицы 11
Нет Легкая Среднетяжелая
Всего
депрессии депрессия депрессия
Деменция Абс. ч. 64 59 54 177
% 24,1 86,4 93,7 44,8
Всего Абс. ч. 270 68 58 395
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Через 10 лет наблюдения
УКН Абс. ч. 35 7 0 42
% 23,7 10,3 0,0 15,3
Деменция Абс. ч. 113 61 58 232
% 76,3 89,7 100 84,7
Всего Абс. ч. 148 68 58 274
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Изучение фенотипа когнитивных нарушений показало значительное

преобладание смешанных деменций через 5 и 10 лет у пациентов с
депрессивным эпизодом в анамнезе по сравнению с пациентами без депрессии.
Через 5 лет количество смешанных деменций у пациентов с легкой депрессией в
анамнезе составило 72,0%, а у пациентов с депрессией средней тяжести – 83,3%
по сравнению с 11,8% пациентов без депрессии (р<0,001). В динамике через 10
лет сохранялась статистически значимая разница между количеством
смешанных деменций у пациентов с легкой (66,5%) и среднетяжелой депрессией
(66,7%) по сравнению с пациентами без депрессии в анамнезе (38,5%) (р<0,001;
таблица 12).

Таблица 12 – Представленность когнитивных нарушений по фенотипу и

тяжести у пациентов с депрессией в анамнезе и без через 5 и 10 лет наблюдения

Средне-
Нет Легкая
тяжелая Всего
депрессии депрессия
депрессия
Через 5 лет наблюдения
УКН – Абс. ч. 72 1 0 73
мультифунк-
циональный % 26,6 0,8 0,0 18,5
неамнести-
ческий тип
 103

Продолжение таблицы 12
Средне-
Нет Легкая
тяжелая Всего
депрессии депрессия
депрессия
УКН – Абс. ч. 133 8 4 145
мультифунк- % 49,4 12,8 6,3 36,7
циональный
амнестический
тип
Деменция Абс. ч. 33 10 6 49
дизрегулятор- % 12,2 14,4 10,4 12,4
ного типа
Деменция Абс. ч. 32 48 48 128
смешанного % 11,8 72,0 83,3 32,4
типа
Всего Абс. ч. 270 68 58 395
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Через 10 лет наблюдения
УКН – Абс. ч. 12 2 0 14
мультифунк- % 8,2 2,5 0,0 5,1
циональный
неамнестичес-
кий тип
УКН – Абс. ч. 23 5 0 28
мультифунк- % 15,5 7,3 0,0 10,2
циональный
амнестический
тип
Деменция Абс. ч. 56 16 19 91
дизрегулятор- % 37,8 23,7 33,3 33,2
ного типа
Деменция Абс. ч. 57 45 39 141
смешанного % 38,5 66,5 66,7 51,5
типа
Всего Абс. ч. 148 68 58 274
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Таким образом, несмотря на клиническое улучшение в отношении

симптомов депрессии и когнитивного функционирования, достигнутого на фоне
терапии антидепрессантами, при долгосрочном наблюдении (5 лет и более) сам по
себе депрессивный эпизод в анамнезе ускоряет развитие тяжелых когнитивных
 104

нарушений, а также способствует развитию наиболее тяжелых смешанных по

нейропсихологическому профилю деменций у пациентов с ХИГМ.

Влияние продолжительности сосудистого процесса на клиническую

картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
Еще одним важным фактором риска, оказывающим влияние на
особенности течения когнитивных нарушений, который также был изучен в
настоящей работе, является продолжительность (стаж) сосудистого заболевания.
Как было сказано выше, у каждого из пациентов был определен ведущий
клинически актуальный сосудистый процесс – АГ или атеросклероз
брахиоцефальных артерий, имеющие различный патогенез, но ставшие
причиной развития ХИГМ. В проспективной оценке было изучено влияние
продолжительности сосудистого заболевания на тяжесть и фенотипологию
когнитивных нарушений. Временем начала сосудистого заболевания для
пациентов с АГ считали момент впервые зафиксированного стойкого подъема
АД, для пациентов с атеросклерозом – время первой ультразвуковой
верификации стеноза. Условной временной границей был выбран 5-летний стаж
сосудистого процесса. На этапе включения в исследование количество
пациентов с АГ продолжительностью менее 5 лет составило 173 пациента (46%
от всех пациентов с АГ), количество пациентов с АГ продолжительностью более
5 лет составило 203 пациента (54% от всех пациентов с АГ). Среди пациентов с
атеросклерозом количество больных со стажем заболевания менее 5 лет
составило 48 человек (39%), количество пациентов со стажем заболевания более
5 лет составило 75 человек (61%).
Тяжесть когнитивных нарушений через 1 год наблюдения статистически не
различалась между группами (р>0,05). Однако через 5 лет общее количество
деменций в группе пациентов с большей продолжительностью сосудистого
процесса достоверно превышало количество деменций у пациентов с его меньшей
продолжительностью. Эта зависимость подтвердилась и при
нейропсихологической оценке через 10 лет (р5 лет = 0,003, р10 лет = 0,002; таблица 13).
 105

Таблица 13 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

у пациентов с различным стажем сосудистого процесса за весь период
наблюдения

Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Исходный стаж сосудистого процесса более 5 лет
УКН Абс. ч. 278 253 102 36
% 100,0 91,0 52,1 25,5
Деменция Абс. ч. 0 24 93 103
% 0,0 9,0 47,9 74,5
Всего Абс. ч. 278 277 195 139
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Исходный стаж сосудистого процесса менее 5 лет
УКН Абс. ч. 221 202 161 91
% 100,0 92,9 80,5 67,4
Деменция Абс. ч. 0 15 39 44
% 0,0 7,1 19,5 32,6
Всего Абс. ч. 221 217 200 135
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Было установлено также влияние стажа сосудистого заболевания на

нейропсихологический профиль когнитивных нарушений: большая
продолжительность сосудистого процесса ассоциировалась с развитием смешанной
деменции (таблица 14).
Таблица 14 – Распределение когнитивных нарушений по фенотипу
у пациентов с различным стажем сосудистого процесса за весь период
наблюдения

1 год 5 лет 10 лет

Исходный стаж сосудистого процесса более 5 лет
Деменция Абс. ч. 18 63 71
смешанная % 75,0 67,7 68,9
Деменция Абс. ч. 6 30 32
дизрегуляторная % 25,0 32,3 31,1
Всего Абс. ч. 24 93 103
% 100,0 100,0 100,0
Исходный стаж сосудистого процесса менее 5 лет
Деменция Абс. ч. 6 13 16
смешанная % 40,0 33,3 36,4
 106

Продолжение таблицы 14
1 год 5 лет 10 лет
Деменция 1 год 9 26 28
дизрегуляторная 1 год 60,0 66,7 63,6
Всего 1 год 15 39 44
1 год 100,0 100,0 100,0

Таким образом, выявлена ассоциативность общей продолжительности

сосудистого процесса с тяжестью и с нейропсихологическим профилем
когнитивных нарушений.

Влияние уровня артериального давления у пациентов с артериальной

гипертензией на клиническую картину когнитивных нарушений
при хронической ишемии головного мозга

Другим изучаемым фактором явился характер ведущего сосудистого

процесса. Для пациентов с АГ клинически значимым признаком считали целевые
значения АД. У 207 пациентов (55% от всех пациентов с АГ) АГ была
компенсирована на регулярной антигипертензивной терапии, а у 169 пациентов
(45% от всех пациентов с АГ) не был достигнут целевой уровень АД. Через 1 год
в группе пациентов с АГ остался 371 пациент (205 пациентов с компенсированной
АГ и 166 пациентов с некомпенсированной АГ), через 5 лет осталось
262 пациента (146 пациентов с компенсированной АГ и 116 с
некомпенсированной АГ) и через 10 лет – 196 пациентов (123 пациента с
компенсированной АГ и 73 пациента с некомпенсированной АГ).
Как и в обследуемой группе в целом, у всех пациентов с АГ установлено
неуклонное нарастание тяжести когнитивного дефекта, а также постепенное
изменение соотношения фенотипов когнитивных нарушений с присоединением
первичного нарушения памяти и сдвигом в сторону преобладания фенотипа с
амнестической составляющей (рисунок 16).
 107
100
* * *
90
30,2%
80 40,2% 43,4%
70 56,9%
60
%

50
40
69,8%
30 59,8% 56,6%
20 43,1%
10
0
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Амнестический тип КН Неамнестический тип КН

Рисунок 16 – Динамика фенотипа когнитивных нарушений в группе

пациентов с АГ за 10 лет.
Примечание: *р≤0,05 при сравнении с исходным уровнем

За весь период наблюдения нарастание общего количества деменций

установлено как среди пациентов с компенсированной, так и с
некомпенсированной АГ, однако у пациентов с некомпенсированной АГ общее
количество деменций было больше по сравнению с пациентами с
компенсированной АГ. Так, через 1 год количество деменций среди пациентов с
некомпенсированной АГ составило 47% (р1 год=0,002) при сравнении с пациентами
с компенсированной АГ (17%), а через 5 и 10 лет – 83,6% при сравнении с
пациентами с компенсированной АГ (47,3 и 42,3% соответственно) (р5 лет= 0,001;
р10 лет = 0,001; таблица 15).

Таблица 15 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

у пациентов с компенсированной и некомпенсированной АГ за весь период
наблюдения
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Некомпенсированная АГ
УКН Абс. ч. 169 88 19 12
% 100,0 53,0 16,4 16,4
 108

Продолжение таблицы 15
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Деменция Абс. ч. 0 78 97 61
% 0,0 47,0 83,6 83,6
Всего Абс. ч. 169 166 116 73
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Компенсированная АГ
УКН Абс. ч. 207 170 77 71
% 100,0 83,0 52,7 57,7
Деменция Абс. ч. 0 35 69 52
% 0,0 17,0 47,3 42,3
Всего Абс. ч. 207 205 146 123
% 100,0 100,0 100,0 100,0

В начале наблюдения в целом у пациентов с АГ превалировал

неамнестический нейропсихологический тип УКН (214 пациентов, или 56,9%;
р=0,02, при сравнении с амнестическим типом УКН). Однако при оценке
фенотипа УКН с учетом уровня АД оказалось, что неамнестический тип УКН
достоверно чаще наблюдался у пациентов с компенсированной АГ (168
пациентов, или 81,2%; р=0,001) в сравнении с пациентами с некомпенсированной
АГ, а амнестический тип УКН чаще встречался у пациентов с
некомпенсированной АГ (123 пациента, или 72,7%; р=0,001) при сравнении с
пациентами с компенсированной АГ (таблица 16).

Таблица 16 – Исходное распределение фенотипа УКН среди пациентов с

компенсированной и некомпенсированной АГ

АД
компенси- некомпенси- Всего
рованное рованное
УКН – Абс. ч. 36 24 60
монофункциональный % 17,4 14,3 15,9
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 9 32 41
монофункциональный % 4,3 18,9 10,9
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 132 22 154
мультифункциональный % 63,8 13,0 41,0
неамнестический тип
 109

Продолжение таблицы 16
АД
компенси- некомпенси- Всего
рованное рованное
УКН – Абс. ч. 30 91 121
мультифункциональный % 14,5 53,8 32,2
амнестический тип
Всего Абс. ч. 207 169 376
% 100 100 100

На протяжении всего периода наблюдения более тяжелые смешанные

деменции достоверно превалировали у пациентов с некомпенсированной АГ
(р<0,001) при сравнении с пациентами с компенсированной АГ (таблица 17).

Таблица 17 – Представленность когнитивных нарушений по фенотипу

и тяжести у пациентов с компенсированной и некомпенсированной АГ за весь
период наблюдения
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Некомпенсированная АГ
УКН – Абс. ч. 24 3 0 0
монофункциональный % 14,3 1,8 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 32 9 0 0
монофункциональный % 18,9 5,5 0,0 0,0
амнестический
УКН – Абс. ч. 22 11 7 2
мультифункциональный % 13,0 6,6 6,0 2,7
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 91 65 12 10
мультифункциональный % 53,8 39,2 10,3 13,7
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 18 11 13
дизрегуляторного типа % 0,0 10,8 9,5 17,8
Деменция Абс. ч. 0 60 86 48
смешанного типа % 0,0 36,1 74,2 65,8
Всего Абс. ч. 169 166 116 73
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Компенсированная АГ
УКН – Абс. ч. 36 18 0 0
монофункциональный % 17,4 8,8 0,0 0,0
неамнестический тип
 110

Продолжение таблицы 17
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
УКН – Абс. ч. 9 13 0 0
монофункциональный % 4,3 6,4 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 132 76 41 33
мультифункциональный % 63,8 37,0 28,0 26,9
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 30 63 36 38
мультифункциональный % 14,5 30,7 24,7 30,8
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 23 20 37
дизрегуляторного типа % 0,0 11,3 13,7 30,1
Деменция смешанного Абс. ч. 0 12 49 15
типа % 0,0 5,8 33,6 12,2
Всего Абс. ч. 207 205 146 123
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Таким образом, АГ сама по себе является фактором риска развития

деменции, однако некомпенсированная АГ ассоциируется с более быстрым
развитием тяжелых когнитивных нарушений и амнестическим фенотипом, а
компенсированная АГ – с развитием неамнестического фенотипа когнитивных
нарушений.

Влияние степени стенозирующего процесса у пациентов

с атеросклерозом на клиническую картину когнитивных нарушений
при хронической ишемии головного мозга

Влияние характера стенозирующего процесса на развитие когнитивных

нарушений оценивалось с двух позиций: влияние степени стеноза и локализации
стеноза в конкретном сосудистом бассейне. Исходно и через 1 год наблюдения
группу пациентов с атеросклерозом составили 123 пациента от 50 до 80 лет
(72 мужчины и 51 женщина), через 5 лет в наблюдаемой группе осталось
114 пациентов от 56 до 77 лет (68 мужчин и 46 женщин), а через 10 лет данную
группу составили 106 пациентов от 62 до 79 лет (64 мужчины и 42 женщины).
 111

При разделении пациентов с атеросклерозом по степени стеноза группу со

стенозом 40–60% составили 52 пациента (42% от всех пациентов с
атеросклерозом), а в группу со стенозом более 60% вошел 71 пациент (58% от
всех пациентов с атеросклерозом). Через 1 год состав групп не изменился, через
5 лет количество пациентов в группах составило 47 и 67 пациентов
соответственно, а через 10 лет количество пациентов в группах было 45 и 61
соответственно.
У пациентов со стенозами более 60% через 1 год, 5 и 10 лет показано более
быстрое и значительное ухудшение когнитивных функций, однако статистическая
достоверность была получена только через 5 и 10 лет наблюдения (р=0,001)
(таблица 18).

Таблица 18 – Представленность тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от степени стеноза за весь период наблюдения

Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Стенозы более 60%
УКН Абс. ч. 71 46 17 13
% 100,0 64,0 25,3 21,4
Деменция Абс. ч. 0 25 50 48
% 0,0 36,0 74,7 78,6
Всего Абс. ч. 71 71 67 61
Стенозы 40–60%
УКН Абс. ч. 52 37 26 21
% 100,0 71,7 54,4 47,5
Деменция Абс. ч. 0 15 21 24
% 0,0 28,3 45,6 52,5
Всего Абс. ч. 52 52 47 45

Фенотипическая оценка когнитивных нарушений в ассоциации со степенью

стеноза при исходном обследовании выявила взаимосвязь амнестического
фенотипа УКН с более выраженной степенью стенозов, а неамнестического
фенотипа УКН, соответственно, с менее выраженной степенью стенозирующего
процесса (р=0,002). В дальнейшем через 1 год у пациентов со стенозами более
60% достоверно чаще встречался смешанный фенотип деменций (р=0,001), такая
 112

же взаимосвязь установлена через 5 лет (р=0,002) и 10 лет наблюдения (р=0,04;

таблица 19).

Таблица 19 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

у пациентов с различной степенью стеноза за весь период наблюдения

Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Стенозы 40–60%
УКН – Абс. ч. 9 6 0 0
монофункциональный % 17,4 11,2 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 2 5 0 0
монофункциональный % 4,3 9,9 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 33 12 14 14
мультифункциональный % 63,8 23,0 30,6 32,2
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 8 14 11 7
мультифункциональный % 14,5 27,6 23,7 15,3
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 7 6 8
дизрегуляторного типа % 0,0 12,5 13,2 16,9
Деменция Абс. ч. 0 8 16 16
смешанного типа % 0,0 15,8 32,5 35,6
Всего Абс. ч. 52 52 47 45
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Стенозы более 60%
УКН – Абс. ч. 10 2 0 0
монофункциональный % 14,3 2,4 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 13 3 0 0
монофункциональный % 18,9 4,0 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 9 13 7 17
мультифункциональный % 13,0 18,4 10,8 28,6
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 39 27 10 7
мультифункциональный % 53,8 39,2 14,4 9,5
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 5 8 14
дизрегуляторного типа % 0,0 6,4 12,0 23,8
 113

Продолжение таблицы 19
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Деменция Абс. ч. 0 21 42 23
смешанного типа % 0,0 29,6 62,7 38,1
Всего Абс. ч. 71 71 67 61
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Влияние локализации стеноза у пациентов с атеросклерозом

на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии
головного мозга

По локализации стенозирующего процесса выделены следующие группы

пациентов: пациенты с одним стенозом в СК (53 пациента) или в ВББ
(32 пациента), либо с комбинированными стенозами в СК и ВББ (26 пациентов).
Тандемный стеноз в СК диагностирован в 12 наблюдениях.
Выявлены ассоциации тяжести и фенотипа когнитивных нарушений со
стенозами различной локализации. Так, наиболее тяжелые когнитивные нарушения
развивались у пациентов с сочетанными стенозами в различных сосудистых
бассейнах по сравнению с пациентами со стенозами в одном сосудистом бассейне, а
также у пациентов со стенозами в СК по сравнению с пациентами со стенозами в
ВББ. Через 1 год наблюдения общее количество деменций в группе пациентов с
сочетанными стенозами было достоверно больше, чем у пациентов со стенозами в
одном сосудистом бассейне (рСК+ВББ-СК=0,04, рСК+ВББ-ВББ=0,04), эта же зависимость
подтвердилась через 5 лет (рСК+ВББ-СК=0,000, рСК+ВББ-ВББ=0,04) и 10 лет (рСК+ВББ=0,008,
рСК+ВББ-ВББ=0,04). Больший процент деменций также наблюдался у пациентов с
локализацией стенозов в СК по сравнению с пациентами со стенозами в ВББ при
наблюдении через 5 лет (рСК-ВББ=0,03) и 10 лет (рСК-ВББ=0,02). Пациенты
с тандемными стенозами были оценены в динамике только через 1 год
(ртандем-СК=0,001, ртандем-ВББ=0,001), поскольку в дальнейшем 6 пациентов из этой
группы выбыли из исследования, и в связи с малочисленностью группы
наблюдения статистических различий не было получено (таблица 20).
 114

Таблица 20 – Распределение пациентов по тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от локализации стеноза в динамике за 10 лет
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Стенозы в СК
УКН Абс. ч. 53 39 24 15
% 100,0 73,8 47,3 39,0
Деменция Абс. ч. 0 14 27 24
% 0,0 26,2 52,7 61,0
Всего Абс. ч. 53 53 51 39
Стенозы в СК + ВББ
УКН Абс. ч. 26 15 5 2
% 100,0 56,2 19,6 8,3
Деменция Абс. ч. 0 11 19 17
% 0,0 43,8 80,4 91,7
Всего Абс. ч. 26 26 24 19
Стенозы в ВББ
УКН Абс. ч. 32 23 17 11
% 100,0 71,4 57,1 45,5
Деменция Абс. ч. 0 9 12 13
% 0,0 28,6 42,9 54,5
Всего Абс. ч. 32 32 29 24
Тандемные стенозы
УКН Абс. ч. 12 5 – –
% 100,0 47,9 – –
Деменция Абс. ч. 0 7 – –
% 0,0 52,1 – –
Всего Абс. ч. 12 12 – –

Распределение когнитивных нарушений по фенотипу показало исходное

преобладание амнестического типа УКН среди пациентов с сочетанными
стенозами по сравнению с пациентами с изолированными стенозами в одном
сосудистом бассейне (рСК+ВББ-СК<0,001, рСК+ВББ-ВББ<0,001). В динамике через 1
год у пациентов с сочетанными стенозами значительно преобладало количество
смешанных деменций (рСК+ВББ-СК<0,001, рСК+ВББ-ВББ<0,001), а у пациентов с
изолированными стенозами в СК смешанные деменции значимо преобладали в
сравнении с пациентами с изолированными стенозами в ВББ (рСК-ВББ=0,000, рСК-
ВББ<0,001; таблица 21).
 115

Таблица 21 – Распределение фенотипа и тяжести когнитивных нарушений в

зависимости от локализации стеноза в динамике за 10 лет

Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Стенозы в СК
УКН – Абс. ч. 10 6 0 0
монофункциональный % 18,0 11,1 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 7 0 0
монофункциональный % 28,1 12,7 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 12 6 8 10
мультифункциональный % 24,2 11,1 15,1 24,4
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 16 21 16 10
мультифункциональный % 29,7 38,9 31,9 24,4
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 3 2 2
дизрегуляторного типа % 0,0 4,8 3,2 4,9
Деменция Абс. ч. 0 11 25 17
смешанного типа % 0,0 21,4 49,8 46,3
Всего Абс. ч. 53 53 51 39
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Стенозы в СК + ВББ
УКН – Абс. ч. 1 0 0 0
монофункциональный % 2,2 0,0 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 3 1 0 0
монофункциональный % 11,2 2,2 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 7 3 1 0
мультифункциональный % 27,0 10,1 3,6 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 11 4 2
мультифункциональный % 59,6 43,8 16,1 8,3
амнестический тип
 116

Продолжение таблицы 21
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Деменция Абс. ч. 0 2 2 2
дизрегуляторного типа % 0,0 5,6 7,1 8,3
Деменция Абс. ч. 0 9 17 15
смешанного типа % 0,0 38,3 73,2 83,4
Всего Абс. ч. 26 26 24 19
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Стенозы в ВББ
УКН – Абс. ч. 6 3 0 0
монофункциональный % 17,9 10,7 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 2 1 0 0
монофункциональный % 3,6 1,8 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 18 16 10
мультифункциональный % 48,8 57,1 54,8 40,9
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 9 1 1 1
мультифункциональный % 29,7 1,8 2,4 4,5
амнестический тип
Деменция Абс ч. 0 9 11 12
дизрегуляторного типа % 0,0 28,6 40,4 50,0
Деменция Абс. ч. 0 0 1 1
смешанного типа % 0,0 0,0 2,4 4,6
Всего Абс. ч. 32 32 29 24
% 100 100 100 100

Таким образом, в развитии синдрома когнитивных нарушений у пациентов с

атеросклерозом как ведущим сосудистым патологическим процессом имеет
значение выраженность стенозирующего процесса, а также его локализация.
Наличие стенозирующего процесса более 60% и сочетанная локализация стенозов в
СК и ВББ связаны с более ранним развитием деменций и амнестическим
фенотипом когнитивных нарушений у пациентов с ХИГМ. Кроме того,
 117

локализация стенозирующего процесса в СК ассоциируется с более ранним

развитием тяжелых когнитивных нарушений смешанного типа по сравнению с
изолированными стенозами в ВББ.

Влияние состояния цереброваскулярной реактивности на клиническую

картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга

В данном исследовании для оценки церебрального перфузионного резерва

использовался показатель ЦВР, отражающий резервную емкость церебрального
кровотока и являющийся общим фактором патогенеза когнитивных нарушений
при ХИГМ и нейродегенеративном процессе. Исходно у всех пациентов основной
группы показатель ЦВР был снижен хотя бы в одном сосудистом бассейне. При
исходной оценке и динамическом наблюдении была установлена взаимосвязь
тяжести когнитивных нарушений, а также формирования различных фенотипов
когнитивных нарушений со снижением показателя ЦВР в конкретном сосудистом
бассейне. При этом наиболее тяжелые когнитивные нарушения и более быстрые
темпы их прогрессирования наблюдались у пациентов с сочетанным снижением
ЦВР в СК и ВББ по сравнению с пациентами со снижением ЦВР только в одном
сосудистом бассейне (р<0,002).
В то же время у пациентов с изолированным снижением ЦВР в СК
общее количество деменций за весь период наблюдения было достоверно
больше, чем у пациентов с изолированным снижением ЦВР в ВББ
(р1 год СК-ВББ=0,002, р5лет СК-ВББ=0,001, р10лет СК-ВББ=0,001; таблица 22).

Таблица 22 – Распределение тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от снижения ЦВР в конкретном сосудистом бассейне
в динамике за 10 лет

Исходно 1 год 5 лет 10 лет

Снижение ЦВР в СК
УКН Абс. ч. 203 147 64 54
% 100,0 73,5 41,3 44,0
 118

Продолжение таблицы 22
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Деменция Абс. ч. 0 53 91 69
% 0,0 26,5 58,7 56,0
Всего Абс. ч. 203 200 155 123
Снижение ЦВР в СК + ВББ
УКН Абс. ч. 134 72 9 0
% 100,0 54,0 8,3 0,0
Деменция Абс. ч. 0 61 96 86
% 0,0 46,0 91,7 100,0
Всего Абс. ч. 134 133 105 86
Снижение ЦВР в ВББ
УКН Абс. ч. 162 130 101 49
% 100,0 80,4 75,1 74,8
Деменция Абс. ч. 0 31 34 16
% 0,0 19,6 24,9 25,2
Всего Абс. ч. 162 161 135 65

При разделении пациентов по нейропсихологическому профилю

когнитивных нарушений на момент включения в исследование амнестический
фенотип УКН превалировал у пациентов с сочетанным снижением ЦВР в СК и
ВББ (69,9% пациентов) и у пациентов со снижением ЦВР в СК (65,9% пациентов)
по сравнению с пациентами с изолированным снижением ЦВР в ВББ (12,7%
пациентов; рСК+ВББ-ВББ<0,001, рСК-ВББ<0,001). При этом амнестический фенотип
УКН в основном был представлен наиболее прогностически неблагоприятным
мультифункциональным типом нарушений: 58,4% (из 69,9%) у пациентов со
снижением ЦВР в СК и ВББ и 40,9% (из 65,9%) у пациентов со снижением ЦВР в
СК. У пациентов со снижением ЦВР в ВББ достоверно преобладали
неамнестические варианты УКН (87,3%) по сравнению с амнестическими (12,7%;
р<0,001). Через 1 год у пациентов со снижением ЦВР в СК и ВББ и со снижением
ЦВР в СК количество смешанных деменций было значимо больше, чем у
пациентов с изолированным снижением ЦВР в ВББ (рСК+ВББ-ВББ<0,001, рСК-
ВББ=0,002). Количество смешанных деменций среди пациентов с сочетанным
снижением ЦВР через 5 лет наблюдения составило 88,8%, а через 10 лет – 100%,
что статистически отличалось от числа смешанных вариантов деменций у
 119

пациентов с изолированным снижением ЦВР в СК и ВББ (р<0,001). В то же время

на протяжении всего периода наблюдения у пациентов с изолированным
снижением ЦВР в ВББ дизрегуляторные деменции преобладали над смешанными
(р<0,002; таблица 23).

Таблица 23 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

и фенотипу в зависимости от снижения ЦВР в конкретном сосудистом бассейне в
динамике за 10 лет
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Снижение ЦВР в СК
УКН – Абс. ч. 21 11 0 0
монофункциональный % 10,4 5,6 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 51 22 0 0
монофункциональный % 25,0 11,1 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 48 21 14 17
мультифункциональный % 23,7 10,5 9,1 14,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 83 92 50 52
мультифункциональный % 40,9 46,3 32,2 42,0
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 0 3 12
дизрегуляторного типа % 0,0 0,0 1,7 10,0
Деменция Абс. ч. 0 54 88 42
смешанного типа % 0,0 26,5 57,0 34,0
Всего Абс. ч. 203 200 155 123
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Снижение ЦВР в СК + ВББ
УКН – Абс. ч. 8 4 0 0
монофункциональный % 5,3 2,7 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 1 0 0
монофункциональный % 11,5 0,9 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 33 5 4 0
мультифункциональный % 24,8 3,5 4,2 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 78 62 4 0
мультифункциональный % 58,4 46,9 4,2 0,0
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 0 8 3 0
дизрегуляторного типа % 0,0 6,2 2,8 0,0
 120

Продолжение таблицы 22
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Деменция Абс. ч. 0 53 94 86
смешанного типа % 0,0 39,8 88,8 100,0
Всего Абс. ч. 134 133 105 86
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Снижение ЦВР в ВББ
УКН – Абс. ч. 23 17 0 0
монофункциональный % 14,0 10,5 0,0 0,0
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 6 2 0 0
монофункциональный % 3,5 1,2 0,0 0,0
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 118 100 88 45
мультифункциональный % 73,3 62,1 65,2 69,2
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 11 13 4
мультифункциональный % 9,2 7,0 9,6 6,2
амнестический тип
Деменция абс 0 23 32 14
дизрегуляторного типа % 0,0 14,3 23,7 21,5
Деменция смешанного Абс. ч. 0 8 2 2
типа % 0,0 4,9 1,5 3,1
Всего Абс. ч. 162 161 135 65
% 100 100 100 100

Влияние характера нейровизуализационных изменений вещества мозга

на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии
головного мозга
Помимо особенностей течения сосудистого процесса, приводящего к ХИГМ,
в развитии синдрома когнитивных нарушений имеет значение локализация и объем
поражения вещества мозга на фоне перфузионной недостаточности.
Нейровизуализационные находки у изучаемой группы пациентов оценивались по
шкалам Fazekas и ARWMC, отражающим характер структурного повреждения
вещества мозга. У всех пациентов поражение вещества головного мозга по шкале
Fazekas составило от 3 до 5 баллов, по шкале ARWMC – от 6 до 16 баллов. Проведен
анализ взаимосвязи нейропсихологического профиля УКН и локализации
структурного повреждения вещества мозга. У пациентов с моно- и
мультифункциональным амнестическим типом УКН в сравнении с пациентами с
 121

моно- и мультифункциональным неамнестическим типом УКН ишемические очаги

локализовались преимущественно в теменно-затылочных, височной, лобной
областях, а у пациентов с неамнестическим типом УКН – в базальных ганглиях и
стволе (рисунок 17). Однако статистические различия получены только у пациентов,
имеющих большой объем ишемического повреждения: 5 баллов по шкале Fazekas и
≥10 баллов по шкале ARWMC.

Мозжечок и ствол 20*

45

Базальные ганглии 49*

67

Височная область 52*

21

Теменно-затылочная область 64*

32

Лобная область 48*

20

0 10 20 30 40 50 60 70 80
%
УКН амнестические УКН неамнестические

Рисунок 17 – Распределение клинических вариантов УКН в зависимости

от локализации ишемического повреждения по шкале ARWMC.
Примечание: *р<0,05 при сравнении УКН неамнестического и
амнестического типа в пределах одной области

В динамике нейровизуализационное обследование было выполнено у

102 пациентов через 5 лет и у 99 пациентов через 10 лет. В целом за весь период
наблюдения отмечено прогрессирование ишемического процесса: оценка по
шкале Fazekas через 5 и 10 лет составила 3–6 баллов, по шкале ARWMC – 10–
20 баллов и 15–30 баллов соответственно. Установлена взаимосвязь между
тяжестью когнитивных нарушений и объемом ишемического повреждения
вещества, например, через 5 лет среди пациентов с оценкой по шкале Fazekas 3–
4 балла было 57% пациентов с деменцией, а среди пациентов с оценкой по шкале
 122

Fazekas 5–6 баллов – до 85% пациентов с деменцией (р<0,05); при оценке по

шкале ARWMC от 10 до 15 баллов деменции развивались в 49% случаев, а при
оценке от 16 до 30 баллов – в 71% случаев (р<0,05). Также выявлена ассоциация
между объемом ишемического повреждения вещества и развитием смешанного
клинического варианта деменции: 42% смешанных деменций у пациентов с
оценкой по шкале Fazekas 3–4 балла vs 67% смешанных деменций среди
пациентов с оценкой по шкале Fazekas 5–6 баллов (р<0,05); 51% смешанных
деменций среди пациентов с оценкой по шкале ARWMC от 10 до 15 баллов vs
83% смешанных деменций среди пациентов, оцененных по шкале ARWMC от 16
до 30 баллов (р<0,05). У части пациентов было отмечено прогрессирование
нейровизуализационных признаков атрофии вещества – вентрикуломегалии и
кортикальной атрофии, однако в данном исследовании мы не использовали
волюметрические методы оценки. Тем не менее связь объема ишемического
повреждения с клиническими особенностями когнитивных нарушений
представляется логичной, поскольку имеющиеся нейровизуализационные
изменения являются отражением церебральной перфузионной недостаточности,
связанной с истощением церебрального перфузионного резерва как у пациентов
со стенозирующими изменениями магистральных артерий головы, так и с
артериальной гипертензией.
Поиск ассоциаций локализации ишемического повреждения вещества мозга
с общей представленностью деменций не показало статистических различий
(р>0,05). Однако при преимущественном повреждении височной и теменно-
затылочной областей фиксировался значимо больший процент деменций
смешанного фенотипа: височная область 67% и теменно-затылочная область 62%
(р=0,02 при сравнении с другими регионами по шкале ARWMC).
Среди других паталогических находок у 12 пациентов с артериальной
гипертензией зафиксированы единичные микрогеморрагии в базальных ганглиях
и мосту, у одного пациента с деменцией дизрегуляторного типа на повторном
МРТ через 10 лет выявлена менингеома 5/10 мм в проекции теменной доли
 123

справа, без признаков компрессии вещества, по мнению исследователей,

клинически не значимая.
Таким образом, на клиническую картину когнитивных нарушений при
ХИГМ показали влияние различные факторы риска: продолжительность и
характер актуального сосудистого процесса, социальная активность,
комплаентность пациентов к терапии. Однако наиболее значимым фактором,
определяющим тяжесть и нейропсихологический профиль когнитивных
нарушений при ХИГМ, явилось состояние ЦВР в конкретном сосудистом
бассейне, причем сочетанное снижение ЦВР в СК и ВББ и изолированное
снижение ЦВР в СК, кровоснабжающих височно-теменные области и
гипоталамус, как правило, в сочетании с нейровизуализационными
особенностями, ассоциировано с более быстрым развитием деменций и с более
тяжелым смешанным клиническим вариантом деменций.

3.2.2. Влияние немодифицируемых факторов на клиническую картину

когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга

Влияние возраста на клиническую картину когнитивных нарушений

при хронической ишемии головного мозга

Согласно современным представлениям, одним из доказанных факторов

риска развития когнитивных нарушений является пожилой возраст. В настоящем
исследовании в оценке когнитивных функций также принимались во внимание
возрастные различия. С учетом литературных данных о наибольшей
распространенности деменций в популяции лиц после 65 лет [466] нами было
проведено сравнение общего числа деменций, а также представленности
когнитивных нарушений по нейропсихологическому профилю в зависимости
от возраста. В исследуемой группе исходное количество пациентов старше
65 лет составило 264 пациента (53%), а 235 пациентов (47%) были моложе
65 лет. При динамическом наблюдении учитывался не текущий возраст
пациента, а возраст на момент включения в исследование. Через 1 год
 124

количество пациентов в группе старше 65 лет составило 261 пациент (53%), а в

группе до 65 лет – 233 пациента (47%). Через 5 и 10 лет наблюдения
количество пациентов в группе старше 65 лет было 185 (47%) и 124 (45%)
соответственно, а в группе моложе 65 лет количество пациентов составило 210
(53%) и 150 (55%) соответственно.
Оценка тяжести когнитивного дефицита за весь период наблюдения
показала, что общее количество деменций через 1 год и 5 лет достоверно
преобладало среди пациентов на этапе включения в исследование, достигших
возраста 65 лет и старше (р1 год < 0,001; р5 лет = 0,01). При оценке через 10 лет
общее количество деменций в более старшей группе пациентов составило 100%
(р=0,02 при сравнении возрастных групп), но и в группе более молодых
пациентов также наблюдался значительный процент деменций, что, вероятно,
связано с постарением исходно более молодой популяции пациентов (таблица 24).

Таблица 24 – Представленность когнитивных нарушений по тяжести

в зависимости от возраста за весь период наблюдения
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Возраст 65 лет и старше
УКН Абс. ч. 264 172 48 0
% 100,0 66,0 25,6 0,0
Деменция Абс. ч. 0 89 137 124
% 0,0 34,0 74,4 100,0
Всего Абс. ч. 264 261 185 124
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Возраст до 65 лет
УКН Абс. ч. 235 218 170 42
% 100,0 93,6 81,0 28,0
Деменция Абс. ч. 0 15 40 108
% 0,0 6,4 19,0 72,0
Всего Абс. ч. 235 233 210 150
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Также были изучены различия в фенотипологии когнитивных нарушений у

пациентов различных возрастных групп. На момент включения в исследование
амнестический тип УКН был достоверно больше представлен среди пациентов
 125

старше 65 лет, а неамнестический тип УКН – среди пациентов моложе 65 лет

(р=0,01; таблица 25).

Таблица 25 – Представленность фенотипа УКН в различных возрастных

группах на этапе включения в исследование
Возраст
Всего
до 65 лет 65 лет и старше
УКН – Абс. ч. 30 12 42
монофункциональный % 12,8 4,5 8,4
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 37 29 66
монофункциональный % 15,8 11,0 13,2
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 150 85 235
мультифункциональный % 63,8 32,2 47,1
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 18 138 156
мультифункциональный % 7,6 52,3 31,3
амнестический тип
Всего Абс. ч. 235 264 499
% 100 100 100

В динамической оценке через 1 год наблюдения, по мере нарастания

тяжести когнитивных нарушений в группе в целом, количество смешанных
деменций и УКН амнестического типа достоверно преобладали у пациентов
старше 65 лет (р=0,01; таблица 26).

Таблица 26 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 1 год наблюдения
Возраст
Всего
до 65 лет 65 лет и старше
УКН – Абс. ч. 16 2 18
монофункциональный % 6,9 0,8 3,6
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 16 12 28
монофункциональный % 6,9 4,6 5,8
амнестический тип
УКН – Абс. ч. 111 31 142
мультифункциональный % 47,6 11,9 28,7
неамнестический тип
 126

Продолжение таблицы 26
Возраст
Всего
до 65 лет 65 лет и старше
УКН – Абс. ч. 63 139 202
мультифункциональный % 27,0 53,3 40,9
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 19 12 31
дизрегуляторного типа % 8,2 4,6 6,3
Деменция смешанного Абс. ч. 8 65 73
типа % 3,4 24,8 14,7
Всего Абс. ч. 233 261 494
% 100 100 100

При нейропсихологической оценке, проведенной через 5 лет, смешанные

деменции также достоверно чаще встречались среди пациентов 65 лет и старше
(р=0,007; таблица 27). Количество амнестических и неамнестических вариантов
УКН между возрастными группами статистически не различалось (р>0,05).

Таблица 27 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 5 лет наблюдения
Возраст
Всего
до 65 лет 65 лет и старше
УКН – Абс. ч. 59 14 73
мультифункциональный % 28,1 7,6 18,5
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 76 69 145
мультифункциональный % 36,2 37,3 36,7
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 34 15 49
дизрегуляторного типа % 16,2 8,1 12,4
Деменция смешанного Абс. ч. 41 87 128
типа % 19,5 47,0 32,4
Всего Абс. ч. 210 185 395
% 100 100 100

Через 10 лет количество смешанных деменций также достоверно

преобладало у пациентов старшей возрастной группы, а у более молодых –
дизрегуляторный тип деменции (р=0,008; таблица 28).
 127

Таблица 28 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 10 лет наблюдения
Возраст
Всего
До 65 лет 65 лет и старше
УКН – Абс. ч. 8 6 14
мультифункциональный % 5,3 4,8 5,1
неамнестический тип
УКН – Абс. ч. 15 13 28
мультифункциональный % 10,0 10,4 10,2
амнестический тип
Деменция Абс. ч. 74 17 91
дизрегуляторного типа % 49,3 13,8 33,2
Деменция смешанного Абс. ч. 53 88 141
типа % 35,4 71,0 51,5
Всего Абс. ч. 150 124 274
% 100 100 100

Таким образом, установлена сопряженность амнестического типа УКН, а

также смешанного фенотипа деменций с более старшей возрастной категорией
пациентов.

Влияние гендерного фактора на клиническую картину когнитивных

нарушений при хронической ишемии головного мозга

По имеющимся на сегодняшний день литературным данным,

распространенность дегенеративных деменций (в частности, болезни
Альцгеймера) среди женщин выше, чем среди мужчин [467]. Однако данные о
межполовых различиях в эпидемиологии различных видов деменций
противоречивы. По гендерному признаку состав изучаемой группы пациентов
менялся от исходного преобладания мужчин в сторону преобладания женщин,
однако статистических различий ни на этапе включения в исследование, ни на
ключевых этапах интегративного анализа не было: состав группы на момент
включения – 260 мужчин (52%) и 239 женщин (48%), 1 год наблюдения –
257 мужчин (52%) и 237 женщин (48%), 5 лет наблюдения – 189 мужчин (48%) и
206 женщин (52%) и 10 лет наблюдения – 127 мужчин (46%) и 147 женщин
(54%). За весь период наблюдения достоверных различий в состоянии
 128

когнитивных функций, в зависимости от гендерного фактора, не установлено

(р>0,05; таблица 29).

Таблица 29 – Динамика когнитивных нарушений в зависимости

от гендерной принадлежности
Исходно 1 год 5 лет 10 лет
Мужчины
УКН Абс. ч. 260 200 101 19
% 100,0 77,9 53,5 15,0
Деменция Абс. ч. 0 57 88 108
% 0,0 22,1 46,5 85,0
Всего Абс. ч. 260 257 189 127
% 100,0 100,0 100,0 100,0
Женщины
УКН Абс. ч. 239 190 117 23
% 100,0 80,0 56,8 15,7
Деменция Абс. ч. 0 47 89 124
% 0,0 20,0 43,2 84,3
Всего Абс. ч. 239 237 206 147
% 100,0 100,0 100,0 100,0

Влияние скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта на

развитие когнитивных нарушений при хронической ишемии головного
мозга

Возраст, особенности течения фоновой сосудистой церебральной патологии

и нейровизуализационные находки являются бесспорными, но не единственными
факторами риска манифестации нейродегенеративного процесса у пациентов с
ХИГМ, поскольку, даже у пожилых больных с ХИГМ, могут наблюдаться
существенные различия в нейропсихологическом профиле когнитивного дефекта,
темпах его прогрессирования, в сочетании с другими неврологическими
симптомами. Согласно популярной на сегодняшний день гипотезе наиболее
ранними изменениями при патологическом старении и развитии болезни
Альцгеймера является структурно-функциональная патология митохондрий и
изменения в их сигнальных путях, приводящие к деполяризации клеточных
мембран, нарушению обмена кальция, дезорганизации высвобождения
нейропередатчиков и патологическому каскаду образования бета-амилоида [134].
 129

Однако процессы, инициирующие нейродегенерацию, до сих пор не изучены. В

этой связи представляет интерес изучение генетически детерминированных
ионотранспортных характеристик клеточных мембран и их значение в развитии
когнитивных нарушений при ХИГМ.
Структурно-функциональное состояние клеточной мембраны, в частности
скорость пассивного транспорта ионов через клеточную мембрану, является
постоянной величиной и касается всех типов (возбудимого и невозбудимого)
клеток индивида [78].
У всех пациентов была исследована скорость пассивного трансмембранного
ионотранспорта с помощью метода M. Canessa et al. [346], заключающегося в
определении скорости пассивного натрий-литиевого противотранспорта (Na+-Li+
countertransport, NLC) в мембране эритроцита. В данном случае эритроцит
является легкодоступным для исследования объектом, при этом простота метода
позволяет изучать функциональные свойства плазматической мембраны без
помех, накладываемых внутриклеточными органеллами и сократительной
активностью клеток.
Как уже было сказано выше, оценка нейропсихологического профиля УКН,
проведенная на этапе включения в исследование, показала преобладание
мультифункциональных вариантов УКН, затрагивающих различные когнитивные
домены. При этом количество пациентов, у которых исходно имелся
амнестический дефект, и пациентов, у которых когнитивный дефект был
преимущественно неамнестическим, достоверно не различалось (р>0,05). Однако
сравнительная оценка по клинической феноменологии после разделения
пациентов на квартили в зависимости от скорости NLC оказалась различной.
Значительное преобладание количества пациентов с мультифункциональным
амнестическим типом УКН отмечено в IV квартиле (61,0% пациентов,
отнесенных к этому квартилю). В III квартиле пациенты с
мультифункциональным неамнестическим и мультифункциональным
амнестическим типами УКН распределились равномерно – 49,2 и 37,0%.
У пациентов с низкой скоростью NLC, отнесенных к I и II квартилям, преобладал
 130

мультифункциональный неамнестический вариант УКН – соответственно 48,0 и

57,8% (таблица 30).

Таблица 30 – Распределение пациентов исходно по скорости NCL

на квартили в соответствии с типом УКН
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 28 13 1 0 42
монофункциональ-
ный неамнестичес- % 20,6 10,2 1,0 0 8,4
кий тип
УКН – Абс. ч. 19 20 17 10 66
монофункциональ- % 13,8 15,6 12,8 9,8 13,2
ный амнестический
тип
УКН – Абс. ч. 66 74 65 30 235
мультифункциональ-
ный неамнестический % 48,0 57,8 49,2 29,2 47,1
тип
УКН – Абс. ч. 24 21 49 62 156
мультифункциональ-
% 17,6 16,4 37,0 61,0 31,3
ный амнестический
тип
Всего Абс. ч. 137 128 132 102 499
% 100 100 100 100 100

Через 1 год наблюдений деменция развилась у 104 пациентов (21,0% от всех

пациентов). По клинической феноменологии отмечено преобладание смешанного
(дизрегуляторный + амнестический) клинического варианта деменции (14,7% от
всех обследованных) над только дизрегуляторным вариантом (6,3% всех
обследованных; р<0,001; см. рисунок 6). При этом значительно больше конверсии
в деменцию был подвержен амнестический мультифункциональный тип УКН:
69,2% деменций (72 пациента) сформировалось из амнестических вариантов УКН
(преимущественно мультифункциональный амнестический тип УКН) и 33,8%
(32 пациента) – из неамнестического варианта УКН. Кроме того, за 1 год
наблюдения у 65 пациентов с неамнестическим профилем УКН (16,6% от всех
 131

пациентов с УКН) и у 31 пациента с монофункциональным амнестическим

клиническим профилем УКН (7,9% от всех пациентов с УКН) произошел переход
УКН в мультифункциональный амнестический тип. В результате этого общее
количество пациентов с амнестическим мультифункциональным УКН
увеличилось (см. рисунок 6).
Оценка клинической феноменологии когнитивных нарушений при
поквартильном разделении пациентов в зависимости от скорости NLC показала,
что больше всего пациентов с деменцией зарегистрировано в IV квартиле – 75,5%
(рIV–I<0,001, рIV–II<0,001, рIV–III<0,001), в III квартиле их было 14,7% (рIII–I<0,001,
рIII–II<0,004). Среди пациентов, отнесенных к I квартилю, страдали деменцией
3,0%, среди отнесенных ко II квартилю – 3,3% (рI–II=0,089). При этом в
IV квартиле количество пациентов со смешанным вариантом деменций составило
65,7% (рIV–I<0,001, рIV–II<0,001, рIV–III<0,001) от количества всех пациентов внутри
соответствующего квартиля против 1,5 и 1,0% в I и II квартилях и 2,3% в
III квартиле соответственно (р>0,05; таблица 31).

Таблица 31 – Распределение пациентов через 1 год наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных нарушений

NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 6 12 0 0 18
монофункцио- % 4,5 9,3 0 0 3,6
нальный неам-
нестический тип
УКН – Абс. ч. 11 11 7 0 29
монофункцио- % 8,2 8,6 5,4 0 5,8
нальный амнес-
тический тип
УКН – Абс. ч. 65 44 32 0 141
мультифункцио- % 48,5 34,3 24,6 0 28,7
нальный неам-
нестический тип
 132

Продолжение таблицы 31
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 48 57 72 25 202
мультифункцио- % 35,8 44,5 55,3 24,5 40,9
нальный амнес-
тический тип
Деменция Абс. ч. 2 3 16 10 31
дизрегулятор- % 1,5 2,3 12,4 9,8 6,3
ного типа
Деменция сме- Абс. ч. 2 1 3 67 73
шанного типа % 1,5 1,0 2,3 65,7 14,7
Всего Абс. ч. 134 128 130 102 494
% 100 100 100 100 100

На фоне общего нарастания количества деменций через 5 лет и

преобладания смешанных деменций над дизрегуляторными (см. рисунок 7)
распределение пациентов на квартили в зависимости от скорости NLC вновь
показало связь тяжелых когнитивных нарушений с высоким диапазоном скорости
пассивного трансмембранного ионотранспорта. Общее количество деменций (без
учета нейропсихологического профиля) составило в IV квартиле 100%
(рIV–I=0,002, рIV–II<0,001, рIV–III=0,01), в III – 42,4% (рIII–I=0,004, рIII–II=0,004). При
этом во II квартиле количество пациентов с деменцией достигало 27,4%, в
I квартиле – 28,7% (рI–II>0,05; таблица 32).

Таблица 32 – Поквартильное распределение когнитивных нарушений по

тяжести через 5 лет наблюдения
NLC
I II III IV Всего
квартиль квартиль квартиль квартиль
УКН Абс. ч. 72 93 53 0 218
% 71,3 72,6 57,6 0 55,2
Деменция Абс. ч. 29 35 39 74 177
% 28,7 27,4 42,4 100 44,8
Всего Абс. ч. 101 128 92 74 395
% 100 100 100 100 100
 133

Анализ клинических вариантов деменций показал, что в III и IV квартилях

смешанный вариант деменций встречался достоверно чаще, чем I и II квартилях:
100% в IV квартиле (рIV–I<0,001, рIV–II<0,001, рIV–III=0,111) и 39,1% в III квартиле
(рIII–I=0,002, рIII–II=0,002) по сравнению с 10,9% в I квартиле и 5,6% во II квартиле
(рI–II=0,03; таблица 33).

Таблица 33 – Распределение пациентов через 5 лет наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных нарушений
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 0 0 0 0 0
монофункцио- % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
нальный неам-
нестический тип
УКН – Абс. ч. 0 0 0 0 0
монофункцио- % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
нальный амнес-
тический тип
УКН – Абс. ч. 29 44 0 0 73
мультифункцио- % 28,8 34,3 0,0 0,0 18,5
нальный неамнес-
тический тип
УКН – Абс. ч. 43 49 53 0 145
мультифункцио- % 42,5 38,3 57,6 0,0 36,7
нальный амнес-
тический тип
Деменция Абс. ч. 18 28 3 0 49
дизрегулятор- % 17,8 21,8 3,3 0 12,4
ного типа
Деменция Абс. ч. 11 7 36 74 128
смешанного типа % 10,9 5,6 39,1 100 32,4
Всего Абс. ч. 101 128 92 74 395
% 100 100 100 100 100

Несмотря на большое количество выбывших из исследования пациентов на

10-м году наблюдения, была получена достоверная разница при сравнении групп.
Согласно полученным данным, сохранялись прослеживавшиеся ранее тенденции
 134

к преобладанию общего количества деменций в IV и III квартилях –

соответственно 100% (рIV–I=0,03, рIV–II=0,01, рIV–III=0,504) и 90% (рIII–I=0,004,
рIII–II=0,02) пациентов при 79,0 и 66,6% в I и II квартилях (рI–II=0,09; таблица 34).

Таблица 34 – Поквартильное распределение когнитивных нарушений по

тяжести через 10 лет наблюдения
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН Абс. ч. 13 21 8 0 42
% 21,0 33,4 10,0 0,0 15,3
Деменция Абс. ч. 49 42 72 69 232
% 79,0 66,6 90,0 100 84,7
Всего Абс. ч. 62 63 80 69 274
% 100 100 100 100 100

Как и при предыдущем обследовании, количество смешанных деменций в

IV квартиле составило 100% (рIV–I=0,002, рIV–II=0,001, рIV–III=0,004). В III квартиле
количество смешанных деменций составило 47,5% (рIII–I=0,03, рIII–II=0,004)
пациентов по сравнению с I и II квартилями – 30,7 и 23,9% (рI–II=0,127) пациентов
(таблица 35).

Таблица 35 – Распределение пациентов через 10 лет наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных нарушений
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 0 0 0 0 0
монофункцио- % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
нальный неам-
нестический тип
УКН – Абс. ч. 0 0 0 0 0
монофункцио- % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
нальный амнести-
ческий тип
УКН – Абс. ч. 6 8 0 0 14
мультифункцио- % 9,7 12,7 0,0 0,0 5,1
нальный неамнес-
тический тип
 135

Продолжение таблицы 35
NLC
I квар- II квар- III квар- IV квар- Всего
тиль тиль тиль тиль
УКН – Абс. ч. 7 13 8 0 28
мультифункцио- % 11,2 20,6 10,0 0,0 10,2
нальный амнес-
тический тип
Деменция Абс. ч. 30 27 34 0 91
дизрегулятор- % 48,4 42,8 42,5 0,0 33,2
ного типа
Деменция Абс. ч. 19 15 38 69 141
смешанного типа % 30,7 23,9 47,5 100 51,5
Всего Абс. ч. 62 63 80 69 274
% 100 100 100 100 100

Таким образом, полученные данные характеризуют высокую скорость

пассивного трансмембранного ионотранспорта как наиболее дезадаптивную,
ассоциирующуюся с большим процентом трансформации УКН в деменцию с
преобладанием клинических вариантов, характерных для нейродегенеративного
процесса.

3.2.3. Многофакторный дискриминантный анализ особенностей

развития когнитивного дефекта при хронической ишемии головного мозга

Согласно полученным в настоящем исследовании данным, выявлено

множество факторов, оказывающих влияние на течение синдрома когнитивных
нарушений при ХИГМ. Однако, какие именно из выявленных ранее факторов
лучше предсказывают фенотипологию и темпы трансформации УКН в
деменцию, остается не выясненным. Для изучения силы связи отдельных
факторов с особенностями течения когнитивных нарушений у пациентов с
ХИГМ был проведен многофакторный дискриминантный анализ. Было изучено
влияние следующих независимых модифицируемых и немодифицируемых
факторов, таких как возраст моложе 65 лет и 65 и старше, пол, уровень
образования (наличие или отсутствие высшего образования), социальная
 136

активность, курение на момент обследования, регулярный прием статинов,

фактор присоединения депрессии, уровень скорости пассивного
трансмембранного ионотранспорта, фактор комплаентности к терапии,
назначаемой при ХИГМ, фактор достижения целевых уровней АД, степень и
локализация стенозирующего процесса, стаж ведущего сосудистого процесса,
показатель цереброваскулярной реактивности, нейровизуализационные
признаки потери белого вещества. По особенностям течения актуального
верифицированного сосудистого процесса пациенты были поделены
следующим образом: для компенсированной (согласно целевому уровню) АГ
принимались во внимание значения среднего систолического АД ниже 120 мм
рт.ст., 120–140 мм рт.ст. и выше 140–160 мм рт.ст.; некомпенсированной
считалась АГ при уровне среднего систолического АД выше 160 мм рт.ст., для
пациентов с атеросклерозом принималась во внимание степень стеноза от 40 до
60% и более 60%, а также локализация стенозирующего процесса в СК, в ВББ и
сочетание стенозов в СК и ВББ. По продолжительности ведущего сосудистого
процесса были выбраны следующие временные интервалы: стаж более или
менее 1 года и более или менее 5 лет. Для нейровизуализационных
характеристик учитывалось количество баллов по визуальным шкалам Fazekas
и ARWMC, отражающее объем сосудистого повреждения. Для изучения
влияния значений ЦВР принималась во внимание степень снижения ЦВР на 10,
20, 30, 40 и 50% от нормы, а также локализация снижения ЦВР в системе
передней, в системе задней циркуляции и сочетанное снижение ЦВР в системе
передней и задней циркуляции. Для изучения влияния скорости натрий-
литиевого противотранспорта использовано деление пациентов на квартили
согласно проведенным ранее популяционным исследованиям. Влияние
депрессии на когнитивный статус учитывалось по факту ее выявления.
Для уточнения силы связи перечисленных выше факторов с развитием
синдрома деменции у пациентов с УКН при ХИГМ было составлено
дискриминантное уравнение. Средние значения дискриминантной функции
статистически значимо отличались в обеих группах друг от друга (р<0,001),
 137

коэффициент канонической корреляции составил 0,529. Совпадение количества

наблюдаемых (исходных) и вычисленных с помощью уравнения объектов в
группах – 73,5%.
Проведенный многофакторный дискриминантный анализ показал
прогностическую значимость некоторых модифицируемых и немодифицируемых
факторов в отношении риска конверсии УКН в деменцию в ближайшие 5 лет у
пациентов с ХИГМ. В таблице 36 представлены стандартизированные
коэффициенты дискриминантной функции, позволяющие оценить силу влияния
факторов на результат.

Таблица 36 – Стандартизированные коэффициенты дискриминантной

функции, показывающие влияние на развитие синдрома деменции
Центроиды
УКН -0,679
Деменция 0,568
Стандартизированные коэффициенты
дискриминантной функции
Возраст 65 лет и старше 0,539
Активное курение 0,517
Низкая социальная активность 0,527
Уровень среднего систол. АД выше 160 мм рт.ст. 0,451
Уровень среднего систол. АД ниже 120 мм рт.ст. 0,430
Стаж сосудистого процесса более 5 лет 0,419
Высокая скорость NLC (принадлежность к III или 0,537
IV квартилям)
Снижение ЦВР на 50% 0,411
Снижение ЦВР на 40% 0,409
Снижение ЦВР на 30% 0,387
Снижение ЦВР в СК+ВББ 0,512
Снижение ЦВР в СК 0,368
Синдром депрессии 0,521
Большой объем потери белого вещества на МРТ 0,264

Наиболее значимыми факторами в развитии деменции как синдрома

признаны возраст пациентов старше 65 лет, курение, низкий уровень социальных
контактов и общения, поддержание слишком низкого (ниже 120 мм рт.ст.) или
 138

слишком высокого среднего систолического АД, стаж текущего сосудистого

процесса более 5 лет, наличие высокой скорости пассивного трансмембранного
ионотранспорта (принадлежность к III или IV квартилю NLC), присоединение
депрессии, а также снижение ЦВР на 30% и более от нормы, особенно в системе
передней циркуляции или при сочетании снижения ЦВР в системе передней и
задней циркуляции.
Также была изучена значимость отдельных перечисленных выше факторов в
развитии определенного фенотипа деменции. Качество составленного уравнения –
р<0,001, коэффициент канонической корреляции – 0,636. Совпадение количества
наблюдаемых (исходных) и вычисленных с помощью уравнения объектов в
группах – 86,1% (таблица 37).

Таблица 37 – Стандартизированные коэффициенты дискриминантной

функции, показывающие влияние на фенотипологию деменции
Центроиды
Деменция смешанная 0,386
Деменция дизрегуляторная -1,737
Стандартизированные коэффициенты
дискриминантной функции
Возраст 65 лет и старше 0,569
Возраст младше 65 лет -0,671
Низкая социальная активность 0,552
Уровень среднего систол. АД выше 160 мм рт.ст. 0,437
Уровень среднего систол. АД ниже 120 мм рт.ст. -0,469
Стаж сосудистого процесса более 5 лет 0,484
Стаж сосудистого процесса более 1 года -0,298
Высокая скорость NLC (принадлежность к III 0,657
или IV квартилям)
Снижение ЦВР на 50% 0,497
Снижение ЦВР на 40% 0,488
Снижение ЦВР на 30% 0,375
Снижение ЦВР на 20% -0,328
Снижение ЦВР в СК+ВББ 0,582
Снижение ЦВР в СК 0,329
Снижение ЦВР в ВББ -0,435
Синдром депрессии 0,660
Большой объем потери белого вещества на МРТ 0,430
 139

Результаты анализа показали, что различные комбинации признаков по-

разному сказывались на развитии нейропсихологического профиля деменции.
Например, смешанные деменции чаще всего развивались у лиц старше 65 лет, с
ограниченным общением с родственниками и социальными контактами,
отсутствием работы, высокой скоростью пассивного трансмембранного
ионотранспорта, депрессией, продолжительностью сосудистого заболевания,
приведшего к развитию ХИГМ более 5 лет, некомпенсированной АГ, но более
всего имело значение снижение ЦВР на 30% и более в системе передней
циркуляции или при сочетанном снижении ЦВР в системе передней и задней
циркуляции. Более молодой возраст пациентов (до 65 лет), наличие
компенсированной АГ на слишком низком уровне среднего систолического АД
(120 мм рт. ст. и ниже) продолжительностью более 1 года или наличие
атеросклеротического стенозирующего процесса со стажем более 5 лет, а также
снижение ЦВР в системе задней циркуляции наиболее вероятно приведут к
развитию дизрегуляторного фенотипа деменции. Фактор комплаентности к
коротким курсам сосудистой и метаболической терапии в проспективной
оценке за 10 лет не показал влияния на общую тенденцию развития синдрома
когнитивных нарушений при ХИГМ.
Для количественной оценки силы связи наиболее значимых (по
результатам многофакторного анализа) факторов с развитием деменции у
пациентов с ХИГМ было рассчитано ОШ и 95% ДИ. По диапазону
распределения показателя ОШ были выделены группы умеренного, высокого и
очень высокого риска развития деменции как синдрома и смешанной деменции.
Например, сочетание факторов, отражающих состояние церебральной
перфузии у пациентов с ХИГМ, таких как поддержание среднего
систолического АД выше 160 мм рт. ст. или ниже 120 мм рт. ст., снижение
показателя ЦВР на 30% и более как в СК, так и в ВББ значимо повышает риск
развития синдрома деменции без учета фенотипа уже через 1 год (рисунок 18).
Сочетание перечисленных выше факторов с возрастом более 65 лет и активным
 140

курением делает риск развития деменции высоким, а принадлежность к III или

IV квартилям по скорости NLC – очень высоким.

Возраст 65 лет и старше ОШ 7,5; ДИ 4,2-13,4

Низкая соц. активность

ОШ 0,89; ДИ 0,57-1,38

ОШ 4,3; ДИ 2,6-6,9
АД сист>160 мм рт.ст.
ОШ 3,2; ДИ 2,1-4,2
АД сист<120 мм рт.ст.

Стаж сосуд. процесса ОШ 1,2; ДИ 0,65-2,49

> 5 лет
Высокая скорость NLC ОШ 14,8; ДИ 10,8-17,1

ОШ 4,1; ДИ 1,1-5,5
Снижение ЦВР от 30%
ОШ 2,7; ДИ 1,8-4,2
Снижение ЦВР в
СК+ВББ
ОШ 1,5; ДИ 0,9-2,4
Снижение ЦВР в СК
Курение ОШ 7,3; ДИ 4,2-12,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Рисунок 18 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов

с ХИГМ в перспективе через 1 год

В перспективе через 5 лет к пациентам с умеренным риском развития

деменции можно отнести пациентов с высокой скоростью NLC, стажем
сосудистого процесса более 5 лет, у которых среднее систолическое АД
находится в диапазоне выше 160 или ниже 120 мм рт.ст., показатель ЦВР в СК
снижен на 30% и более (рисунок 19). Добавление к факторам риска возраста
старше 65 лет, сочетанного снижения ЦВР в СК и ВББ, активного курения
повышает шанс развития деменции до высокого, а перенесенный депрессивный
эпизод делает риск деменции очень высоким.
 141

Возраст 65 лет и старше ОШ 12,1; ДИ 7,5-19,5

Низкая соц. активность ОШ 1,8; ДИ 1,2-2,7

ОШ 5,6; ДИ 3,1-10,2
АД сист > 160 мм рт.ст.
АД сист < 120 мм рт.ст. ОШ 4,4; ДИ 2,6-5,3
Стаж сосудистого
процесса > 5 лет ОШ 3,7; ДИ 2,4-5,9

Высокая скорость NLC ОШ 5,4; ДИ 3,5-8,4

Cнижение ЦВР от 30% ОШ 5,5; ДИ 3,6-7,2
Снижение ЦВР в СК+ВББ ОШ 14,0; ДИ 6,8-28,0

Снижение ЦВР в СК ОШ 4,2; ДИ 2,5-6,9

Курение ОШ 12,1; ДИ 6,6-22,1
Депрессия ОШ 17,8; ДИ 14,6-20.2

Большой объем поражения ОШ 1,5; ДИ 1,2-2,6

белого вещества на МРТ

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Рисунок 19 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов с

ХИГМ в перспективе через 5 лет

Снижение показателя ЦВР в СК при большом объеме поражения белого

вещества создает умеренный риск развития деменции у пациентов с ХИГМ в 10-
летней перспективе, а сочетание этих факторов с высокой скоростью NLC,
стажем сосудистого процесса более 5 лет при поддержании среднего
систолического АД выше 160 или ниже 120 мм рт.ст., снижением ЦВР на 30% и
более, депрессией в анамнезе создает высокий риск развития деменции (рисунок
20). Сочетание вышеперечисленных факторов риска с низкой социальной
активностью делает риск развития деменции очень высоким.
 142

Низкая соц. активность ОШ 12,6; ДИ 5,8-18,2

ОШ 6,9; ДИ 3,4-14,1
АД сист > 160 мм рт.ст.
ОШ 5,2; ДИ 2,8-6,7
АД сист < 120 мм рт.ст.
ОШ 5,9; ДИ 3,5-10,0
Стаж сосудистого процесса
> 5 лет
ОШ 6,5; 2,9-9,8
Высокая скорость NLC

ОШ 6,2; ДИ 4,4-8,5
Снижение ЦВР от 30%

ОШ 3,9; ДИ 2,0-7,6
Снижение ЦВР в СК
ОШ 5,2; ДИ 2,2-12,3
Депрессия

Большой объем поражения ОШ 2,8; ДИ 1,4-3,8

белого вещества на МРТ

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Рисунок 20 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов с

ХИГМ в перспективе через 10 лет

Риск развития деменции смешанного фенотипа повышается уже через

1 год при сочетанном снижении ЦВР одновременно в СК и ВББ. Высокий риск
развития смешанной деменции у пациентов с ХИГМ в перспективе через 1 год
создает сочетание высоких значений скорости NLC при стаже сосудистого
процесса более 5 лет, снижении показателя ЦВР на 30% и более и поддержании
среднего систолического АД выше 160 мм рт.ст. Однако возраст старше 65 лет
является самым значительным фактором риска развития деменции смешанного
фенотипа у пациентов с ХИГМ (рисунок 21).
 143

Возраст 65 лет и старше ОШ 9,3; ДИ 4,4-13,4

АД сист > 160 мм рт.ст. ОШ 6,3; ДИ 2,6-10,3

Стаж сосудистого
ОШ 4,5; ДИ 3,1-7,9
процесса > 5 лет

Высокая скорость NLC ОШ 5,6; ДИ 3,7-10,0

Снижение ЦВР от 30% ОШ 5,2; ДИ 2,6-7,8

Снижение ЦВР в СК + ВББ ОШ 3,7; ДИ 2,2-5,9

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Рисунок 21 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 1 год

Сочетание низкой социальной активности с большим объемом поражения

белого вещества на МРТ головного мозга, поддержания среднего систолического
АД выше 160 мм рт.ст. при снижении ЦВР в СК в перспективе через 5 лет
ассоциируется с умеренным риском развития смешанной деменции у пациентов с
ХИГМ (рисунок 22). Высокий риск развития смешанной деменции через 5 лет
связан с возрастом старше 65 лет, стажем сосудистого процесса более 5 лет,
снижением ЦВР на 30% и более и присоединением депрессии, а высокие значения
скорости NLC и присоединение депрессии обеспечивает очень высокий риск
развития смешанного фенотипа деменции.
 144

ОШ 4,8; ДИ 2,3-9,8
Возраст > 65 лет

Низкая соц. активность ОШ 2,6; ДИ 1,8-4,0

АД сист > 160 мм рт.ст. ОШ 3,1; ДИ 1,4-7,2

ОШ 4,2; ДИ 1,8-9,3
Стаж сосудистого
процесса > 5 лет Высокая скорость NLC ОШ 12,7; ДИ 6,3-18,2

ОШ 6,4; ДИ 3,3-9,2
Снижение ЦВР от 30%
Снижение ЦВР в СК+ВББ ОШ 12,1; ДИ 3,6-21,0

Снижение ЦВР в СК ОШ 2,0; ДИ 1,5-3,0

Большой объем поражения ОШ 2,5; ДИ 2,0-3,8

белого вещества на МРТ Депрессия ОШ 6,1; ДИ 3,0-12,6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Рисунок 22 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 5 лет

В 10-летней перспективе умеренный риск развития смешанного фенотипа

деменции связан с низкой социальной активностью, стажем сосудистого
процесса более 5 лет, большим объемом поражения белого вещества на МРТ,
снижением ЦВР в СК и перенесенной депрессией (рисунок 23). Высокий риск
смешанной деменции связан с высокой скоростью NLC и снижением ЦВР на
30% и более, а очень высокий риск – с возрастом более 65 лет и средним
систолическим АД более 160 мм рт.ст.
 145

Возраст 65 лет и старше ОШ 7,2; ДИ 3,9-12,5

ОШ 3,1; ДИ 1,8-5,4
Низкая соц. активность

АД сист > 160 мм рт ст ОШ 9,1; ДИ 3,8-12,4

ОШ 3,8; ДИ 1,8-8,1
Стаж сосудистого процесса
> 5 лет
ОШ 5,2; ДИ 2,9-9,3
Высокая скорость NLC
ОШ 6,7; ДИ 3,3-9,8
Cнижение ЦВР от 30%
ОШ 3,2; ДИ 2,8-5,7
Снижение ЦВР в СК
ОШ 3,9; ДИ 2,3-5,6
Большой объем поражения
белого вещества на МРТ
Депрессия ОШ 2,3; ДИ 1,3-4,0

0 2 4 6 8 10 12 14

Рисунок 23 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 10 лет

Таким образом, в результате проспективного 10-летнего наблюдения за

больными с УКН на фоне ХИГМ выявлено неуклонное изменение тяжести и
фенотипа когнитивных нарушений в сторону «альцгеймеризации» когнитивных
нарушений с присоединением первичного нарушения памяти, а также связь этого
процесса с отдельными факторами риска, которая на каждом из этапов
наблюдения является неравнозначной. С учетом установленной силы влияния
отдельных факторов разработан динамический подход к ведению больных и
стратификация пациентов с УКН на фоне ХИГМ по риску развития тяжелых
когнитивных нарушений. Среди значимых факторов риска были выделены
факторы, по данным подсчета отношения шансов показавшие наибольшую силу
связи, наличие хотя бы одного из которых делает риск развития тяжелых
когнитивных нарушений высоким, остальные факторы создают умеренный риск
развития деменции (таблица 38).
 146

Таблица 38 – Стратификация пациентов с ХИГМ в зависимости от риска

«малигнизации» когнитивных нарушений
Коэффи- Факторы
циенты высокого
Значимые факторы риска дискрими- риска
нантной развития
функции деменции
Возраст 65 лет и старше 0,539 +
Высокая скорость NLC (принадлежность к III 0,537 +
или IV квартилям)
Низкая социальная активность 0,527 +
Синдром депрессии 0,521 +
Активное курение 0,517 +
Снижение ЦВР в СК + ВББ 0,512 +
Уровень среднего систол. АД выше 160 мм рт.ст. 0,451
Уровень среднего систол. АД ниже 120 мм рт.ст. 0,430
Стаж сосудистого процесса более 5 лет 0,419
Снижение ЦВР на 50% 0,411
Снижение ЦВР на 40% 0,409
Снижение ЦВР на 30% 0,387
Снижение ЦВР в СК 0,368
Большой объем потери белого вещества на МРТ 0,264
Примечание: + фактор, наличие которого соответствует высокому риску
развития деменции.
В соответствии с риском развития тяжелых когнитивных нарушений был
разработан алгоритм ведения пациентов с ХИГМ (таблица 39).

Таблица 39 – Алгоритм ведения пациентов с когнитивными нарушениями при

ХИГМ
Пациенты умеренного риска
Динамическая оценка когнитивных
(с определением фенотипа) наруше-
ний и когнитивного функционирова-
ния не реже 1 раза в год
Пациенты высокого риска
Динамическая оценка когнитивных
(с определением фенотипа) наруше-
ний и когнитивного функционирова-
ния не реже 1 раза в 6 месяцев
 147

Продолжение таблицы 39
Пациенты умеренного риска
Динамическая оценка аффективных
нарушений не реже 1 раза в год
Коррекция управляемых факторов риска
Рекомендации по образу жизни
и участии в жизни социума
Достижение целевых уровней АД с
учетом перфузионных характеристик
Достижение комплаентности
к лечению
Оценка перфузионного резерва 1 раз
в год
Проведение ЭКДС и ТКДС 1 раз в год Проведение ЭКДС и ТКДС 1 раз
У пациентов со стенозами 60%
и более решение вопроса о
реваскуляризирующих операциях
и исключение сосудистых препаратов и исключение сосудистых препаратов
с эффектом «обкрадывания»
Раннее назначение препаратов с
мультимодальным эффектом курсом
не менее 6 месяцев
Пациенты высокого риска
Динамическая оценка аффективных
нарушений не реже 1 раза в 6 месяцев
Рекомендации по образу жизни
и участии в жизни социума
Достижение целевых уровней АД с
учетом перфузионных характеристик
Достижение комплаентности
к лечению
Оценка перфузионного резерва 1 раз
в 6 месяцев
в 6 месяцев
У пациентов со стенозами 60% и
более решение вопроса о
реваскуляризирующих операциях
с эффектом «обкрадывания»
Раннее назначение препаратов с
мультимодальным эффектом курсом
не менее 6 месяцев
Отказ откурения
Занятия когнитивным
стимулированием

3.3. Субанализ дальнейшего исследования когнитивных функций

у пациентов с развившимся на фоне ХИГМ инсультом

В нашем исследовании у 170 пациентов с УКН на фоне ХИГМ (через 5 лет

наблюдения у 95 пациентов, а через 10 лет у 75 пациентов) развился ишемический
 148

инсульт, который явился вторичной конечной точкой как событие, неминуемо

вызывающее когнитивное снижение. И в нашем исследовании у всех пациентов в
острейшем периоде инсульта наблюдалось значительное снижение когнитивных
показателей, в связи с чем они были исключены из продолженного наблюдения и
этапного интегративного анализа. Тем не менее дальнейшее развитие
когнитивных нарушений у этих пациентов было изучено в отдельном субанализе,
в который включили 161 пациента [85 мужчин и 76 женщин, средний возраст
(65±4,2) года] с нетяжелым фокальным неврологическим дефицитом [(10±4)
балла по шкале NIHSS], без грубого преморбидного когнитивного дефицита и
клиники аффективных нарушений.
Ишемия и церебральный перфузионный дефицит представляют собой
главный фактор в реализации клинических проявлений как когнитивных
нарушений, так и постинсультной депрессии, которая сама по себе является
фактором риска усугубления когнитивных нарушений. Опираясь на данные
литературы об успешном превентивном применении антидепрессантов у
пациентов с инсультом для снижения риска развития депрессии и ее
последствий [141], мы назначали нашим пациентам антидепрессантную
терапию в остром периоде инсульта и наблюдали за развитием когнитивных
нарушений в восстановительном периоде инсульта. Согласно имеющимся
данным о стимуляции гиппокампального нейрогенеза, нейрональной
пластичности и улучшении когнитивных функций [127, 139, 290, 349, 361, 381,
383, 390, 443, 475, 497, 582] пациенты принимали эсциталопрам или
агомелатин в стандартных терапевтических дозах курсом 6 месяцев. Лечение
начинали в остром периоде инсульта с 6-го по 21-й день включительно. В
группу контроля методом случайной выборки включено 120 пациентов в
остром периоде инсульта [66 мужчин и 54 женщины, средний возраст –
(62±5,3) года, неврологический дефицит – (11±2) балла по NIHSS] из отделения
неврологии ГАУЗ МКДЦ.
 149

Клиническая манифестация депрессии отмечена в 1-й месяц наблюдения у

8% пациентов, в группе контроля – у 10% пациентов с достоверной разницей
между группами (р=0,05 при сравнении групп). На 3-м месяце наблюдения
количество случаев депрессии в группах лечения и контроля составило
соответственно 5 и 13% (р=0,03 при сравнении групп), а на 6-м месяце в группе
лечения не выявлено ни одного случая клинически определяемой депрессии
(средний балл по шкале Гамильтона составил 8,2±3,0), в группе контроля
депрессия диагностирована у 25% пациентов. Тяжесть депрессии была
достоверно выше в группе контроля. Так, тенденция к более выраженной
депрессии в этой группе намечалась уже в 1-й месяц наблюдения, хотя не
достигла статистически достоверных различий: (13,2±3,5) балла по шкале
Гамильтона в группе лечения по сравнению с (15,1±2,4) балла в группе контроля
(р=0,08; рисунок 24).

18

16
*
14 * 16,4
16,3
12 15,1
10 13,2
Баллы

8
10,3
8,2
6

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 24 – Динамика симптомов депрессии в группе лечения

и в группе контроля.
Примечание: *р≤0,05 при сравнении между группами за один период
времени
 150

Дальнейшее наблюдение показало, что к 3-му месяцу терапии тяжесть

депрессии в группе лечения оценивалась в среднем в (10,3±3,1) балла по шкале
Гамильтона, а в группе контроля – в (16,3±2,5) балла (р=0,02). На 6-м месяце
тяжесть депрессии в группе лечения составила (8,2±3,0) балла по шкале
Гамильтона, в группе контроля – (16,4±2,8) балла (р=0,008; см. рисунок 16).
Таким образом, среди пациентов с инсультом, принимающих
антидепрессанты, за весь период наблюдения не выявлено случаев тяжелой
депрессии (≥17 баллов по шкале Гамильтона), а через полгода депрессия стала
субсиндромальной, в то время как в группе контроля наблюдалась устойчивая
тенденция к нарастанию количества случаев депрессии и ее тяжести.
Установлено, что чаще депрессия наблюдалась при поражении передних
отделов левого полушария: (11,2±1,2) балла по шкале Гамильтона по сравнению с
(8,9±1,1) балла при локализации очага в задних отделах левого полушария (р=0,05);
(7,8±2,0) балла при его локализации в передних отделах правого полушария
(р=0,03); (7,3±1,1) балла – в задних отделах правого полушария (р=0,004) и (7,2±2,4)
балла – в ВББ (р=0,02). Наибольшая устойчивость симптомов депрессии к лечению
также отмечена у пациентов с очагом инсульта в передних отделах левого
полушария: (11,2±1,2) балла по шкале Гамильтона в 1-й месяц лечения по
сравнению с (10,3±2,3) балла на 3-м месяце (р=0,07) и с (7,7±1,9) балла на 6-м месяце
(р=0,06). Разница в клинической выраженности депрессии между 1-м и 6-м месяцем
лечения при другой локализации очага инсульта была статистически достоверна и
подтверждает выдвинутую R.G. Robinson теорию «левой лобной доли» [317, 413,
481] (рисунок 25).
 151

Рисунок 25 – Динамика симптомов депрессии по шкале Гамильтона при

различной локализации очага инсульта у пациентов в группе лечения
эсциталопрамом.
Примечание: ПП – правое полушарие; ЛП – левое полушарие; ВББ –
вертебробазилярный бассейн;
*р≤0,05 при сравнении пациентов с очагами различной локализации за один
период;
#р≤0,05 при динамической оценке пациентов с одной локализацией очага в
различные периоды

Оценка по подпунктам шкалы Гамильтона показала, что в группе контроля

чаще встречались нарушения сна, проявлявшиеся уже на 3-м месяце
наблюдения, при этом получены достоверные отличия от группы лечения:
в 1-й месяц наблюдения нарушения сна имелись у 42% пациентов группы
лечения по сравнению с 39% пациентов группы контроля (р=0,6), на
3-м месяце – у 45% пациентов группы лечения и 67% группы контроля (р=0,01),
на 6-м месяце – у 44% пациентов группы лечения и у 73% группы контроля
(р=0,002; рисунок 26). В структуре нарушений сна в группе контроля
 152

преобладала ранняя и средняя бессонница (нарушение засыпания и беспокойный

сон в течение всей ночи): 82 и 95% пациентов соответственно.

80
*
* 73
67
70

60

50
45 44
42
39
40
%

30

20

10

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 26 – Динамика нарушений сна в группе лечения и в группе

контроля (в % от общего числа пациентов в группе).
Примечание: *р ≤0,05 при сравнении между группами за один период

Это сочеталось с наличием тревоги при максимальной разнице между

группами контроля и лечения к концу периода наблюдения: (8,4±0,1) балла по
Госпитальной шкале тревоги и депрессии в группе лечения в сравнении с
(16,3±0,4) балла в группе контроля на 3-м месяце наблюдения (р=0,03) и (4,5±0,3)
балла в группе лечения в сравнении с (16,4±0,1) балла в группе контроля на 6-м
месяце (р=0,01; рисунок 27).
 153

18 *# *#
16,3 16,4
16

14

12

10
Баллы

8,4
8
6,2 5,9
6
*
4,5
4

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 27 – Динамика состояния тревоги в группе лечения и в группе

контроля по шкале HADS.
Примечание: # р≤0,05 при сравнении с первом месяцем лечения в пределах
одной группы

В группе лечения отмечены более быстрые темпы регресса очагового

неврологического дефицита (рисунки 28, 29): по NIHSS на 3-м месяце
наблюдения (10±1,9) балла в группе лечения и (5±2,1) балла в группе контроля
(р=0,002); на 6-м месяце (7±2,2) балла в группе лечения и (4±1,5) балла в группе
контроля (р=0,003). Высокий уровень повседневной активности пациентов,
принимавших антидепрессанты, подтвержден ее оценкой в динамике по шкале
Ривермид (рисунок 30): на 3-м месяце наблюдения (11±0,5) балла в группе
лечения и (7±0,9) балла в группе контроля (р=0,01); на 6-м месяце (14±0,8) балла
в группе лечения и (12±0,2) балла в группе контроля (р=0,02). У всех
обследованных выявлено снижение ЦВР в том или ином сосудистом бассейне.
 154

14
13±1,8

12
12±2,3
10
10±1,9
8
Баллы

7±2,2
6
5±2,1
4±1,5
4
*
*
2

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 28 – Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS

в группе лечения и в группе контроля.
Примечание: *р≤0,05 при сравнении с группой контроля

2,5

2 2
2

1,5
Баллы

1 1
1

*
0,5

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 29 – Функциональные исходы в группе лечения и группе контроля

по шкале Рэнкина.
Примечание: *р≤0,05 при сравнении с группой контроля
 155

16

*
14

12
*
10
Баллы

14±0,8
8

12±0,2
6 11±0,5

4 7±0,3 7±0,9
6±0,6

0
1 мес 3 мес 6 мес

Группа лечения Контроль

Рисунок 30 – Уровни мобильности пациентов по шкале Ривермид.

Примечание: *р≤0,05 при сравнении с группой контроля

Болевая симптоматика также преобладала в группе контроля и включала в

себя в основном синдром «болевого плеча», связанный с первичными
артропатиями, у одного пациента – нейропатический таламический болевой
синдром (р=0,02 при сравнении группы пациентов, принимавших
антидепрессанты, и группы контроля). При этом развивающиеся на фоне лечения
болевые синдромы были менее интенсивными и быстрее нивелировались
(рисунок 31).
 156

7 7
7

6
6

5
5

4
Баллы

3 3 3
3

2
2

0
0
неделя 2 неделя 5 неделя 9 неделя 13 неделя19 неделя 26

Лечение Контроль

Рисунок 31 – Динамика средней интенсивности боли в течение суток по

BPI.
Примечание: *р<0,05 при сравнении групп

Однако основным изучаемым показателем были когнитивные функции

пациентов с развившимся на фоне ХИГМ инсультом. После резкого снижения
в связи с инсультом глобальных когнитивных функций и развиия фокальных
когнитивных нарушений (афазия, апраксия, неглект) наблюдалось постепенное
разрешение обратимых нарушений, связанных с церебральной гипоперфузией.
В динамике оценивалось только состояние глобальных когнитивных функций.
Учитывая данные литературы о преимущественной манифестации устойчивых
когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде инсульта,
мы изучили представленность деменций в восстановительном периоде
инсульта у пациентов, получавших и не получавших лечение
антидепрессантами (рисунок 32).
 157

8
7

6
%

*
4
3
2 *
2
1

0
3 мес 6 мес
Контроль Лечение

Рисунок 32 – Представленность деменций в восстановительном периоде

инсульта у пациентов, получавших лечение антидепрессантами, и в группе
контроля.
Примечание: *р<0,05 при сравнениии с контролем

У пациентов, получавших лечение антидепрессантами, процент тяжелых

когнитивных нарушений в восстановительном периоде инсульта был значимо
меньше, чем в группе контроля. Это подтверждено и данными
нейропсихологических шкал (рисунок 33).

25
24,1 *
*
24 23,4 23,4
23,5
23

22
Баллы

21
20,2 20,2
20

19

18
1 мес 3 мес 6 мес

Контроль Лечение

Рисунок 33 – Динамика по шкале MoCA у пациентов с инсультом,

получавших лечение антидепрессантами, и в группе контроля.
Примечание: *р<0,05 при сравнениии с контролем
 158

Полученные данные подтверждают влияние депрессии как фактора,

способствующего манифестации тяжелых когнитивных нарушений у пациентов с
ишемией головного мозга. У пациентов, получавших антидепрессанты,
зарегистрированы более благоприятные функциональные исходы инсульта и
показатели мобильности, ассоциирующиеся с уменьшением инвалидизации, а
также более быстрое восстановление нарушенных неврологических функций.
Возможно, тактика превентивного применения антидепрессантов у пациентов с
инсультом без депрессии может быть успешной стратегией не только для
предотвращения развития депрессии и связанных с ней сопутствующих
синдромов (болевых, нарушения сна и т.д.), но и для снижения риска развития
тяжелых когнитивых нарушений восстановительного периода.
Для 80 пациентов с развившимся на фоне ХИГМ инсультом, у которых в
восстановительном периоде инсульта была диагностирована деменция, мы
использовали различные схемы лечения, включающие лекарственные и
нелекарственные методы стимуляции нейрональной пластичности. Все
пациенты исходно были оценены по шкале MMSE ≥17, без грубого
неврологического дефицита [балл по шкале тяжести инсульта (NIHSS) ≤15], без
грубых нарушений зрения и слуха, без психотических и аффективных
нарушений. Пациенты с деменцией были распределены на следующие группы:
19 пациентам (11 женщин и 8 мужчин в возрасте 57–78 лет) проводили только
вторичную профилактику инсульта (группа сравнения без лечения); в
дополнение к этому 23 пациента (10 женщин и 13 мужчин в возрасте 60–79 лет)
получали терапию актовегином в дозе 200 мл/сут внутривенно, курсом 20 дней;
28 пациентов (15 женщин и 13 мужчин в возрасте 62–77 лет) – церебролизин в
дозе 20 мл/сут внутривенно, курсом 20 дней; 10 пациентов (6 женщин и
4 мужчины в возрасте 58–80 лет) – один из указанных выше препаратов по той
же схеме и когнитивный тренинг. Выбор лекарственных средств основан на
данных проведенных ранее исследований, посвященных эффективности
указанных препаратов в лечении когнитивных нарушений при
цереброваскулярном заболевании, и данных о воздействии на
 159

нейропластичность [5, 15, 84, 95, 98, 121, 207, 209, 210, 264, 331, 358, 367, 401,
499, 549]. Для когнитивного стимулирования отбирали пациентов, не имеющих
барьера коммуникации, связанного с излишним волнением; например,
учитывали культуральные особенности, уровень образования, гендерный
состав группы согласно индивидуальным предпочтениям. Программа
когнитивного стимулирования состояла из 14 занятий по методике A. Spector
[192, 283, 511, 512], которые проводили с интервалом в 1 неделю (рисунок 34).
Наблюдение и нейропсихологическую оценку проводили до лечения, а также
через 3 и 6 месяцев после начала лечения. Когнитивные функции оценивали по
шкалам MMSE и FAB. Повседневное функционирование – с помощью
опросника Lawton и Brody (1969) с привлечением ухаживающих лиц. Для
исключения психотической и аффективной симптоматики использовали
сокращенный вариант нейропсихиатрического опросника – NPI (Kaufer D.I. et al.,
1994).
Исходно средний показатель по MMSE в различных группах не имел
статистических различий и составил (19±2) балла в группе сравнения, (19±2)
балла в группе лечения актовегином, (20±1) балл в группе лечения
церебролизином и (19±2) балла в группе получающих лекарственную и
когнитивную стимуляцию. Уже к 3-му месяцу наблюдения отмечена
статистически значимая разница в состоянии когнитивных функций у
пациентов группы сравнения и пациентов, получавших какой-либо вид
стимуляции нейрональной пластичности: средний балл по шкале MMSE в
группе сравнения составил 20±1, в группе лечения актовегином – 22±2
(р=0,04), в группе лечения церебролизином – 22±2 (р=0,04), в группе
получавших лекарственную и нелекарственную стимуляцию – 23±2 (р=0,02).
 160

а).

б).

Рисунок 34 (а, б) – Занятия когнитивным стимулированием по методике

A. Spector пациентов с постинсультной деменцией
 161

На этом этапе наблюдения не было достоверных различий между группами

пациентов, получавших только фармакологическую стимуляцию нейрональной
пластичности, и группой пациентов с дополнительным нелекарственным
тренингом (рисунок 35).
30
#

25
27
* 25
25
20
22 23 22
22
20 20
19 19 19
Баллы

15

10

0
Исходный уровень 3 месяца лечения 6 месяцев лечения

Без терапии (группа сравнения) Актовегин Церебролизин Нейропротекция + КС

Рисунок 35 – Динамика когнитивных функций по MMSE.

Примечание: КС – когнитивное стимулирование;
*p≤0,05 при сопоставлении с группой сравнения; #p≤0,05 при
сопоставлении групп
Однако к 6-му месяцу наблюдения имелись достоверно более высокие
показатели по MMSE у пациентов с дополнительным нелекарственным тренингом
по сравнению с группами пациентов, которым проводили только лекарственную
стимуляцию когнитивных функций: средний балл по MMSE в группе актовегина
составил 25±1 (р=0,01), в группе церебролизина – 25±1 (р=0,01) и в группе
лекарственной и нелекарственной стимуляции – 27±1. В группе сравнения
средний балл по шкале MMSE на 6-м месяце наблюдения составил 22±1, что
значимо отличалось от состояния когнитивных функций у пациентов,
получавших изолированную фармакологическую стимуляцию (р=0,007) и
особенно комбинированную стимуляцию нейрональной пластичности (р=0,003).
Те же тенденции наблюдались при оценке по FAB. Исходный балл по FAB в
 162

разных группах не отличался статистически и составил в группе сравнения 12±2,

в группе актовегина – 13±1, в группе церебролизина – 12±3, в группе с
комбинированной когнитивной стимуляции – 12±3 (рисунок 36).
18

*#
16

* * * * * 16
14

14 14 14 14 14
12
13 13
12 12 12 12
10
Баллы

0
Исходный уровень 3 месяца лечения 6 месяцев лечения

Без терапии (группа сравнения) Актовегин Церебролизин Нейропротекция + КС

Рисунок 36 – Динамика показателей по шкале FAB.

Примечание: *p≤0,05 при сопоставлении с группой сравнения, #p≤0,05 при
сопоставлении групп

На 3-м месяце наблюдения выявлены статистические различия между

группой сравнения и группами, получавшими лечение: средний балл по FAB в
группе сравнения – 12±3, в группе актовегина – 14±2 (р=0,03), в группе
церебролизина – 14±1 (р=0,03), в группе комбинированной стимуляции – 14±3
(р=0,02). Значимых различий в состоянии когнитивных функций по FAB
у пациентов, получавших лекарственную и комбинированную терапию, на
3-м месяце наблюдения не выявлено. Однако на 6-м месяце наблюдения
отмечена достоверная разница в состоянии когнитивных функций у пациентов,
которым проводили комбинированную стимуляцию, и у пациентов,
получавших изолированную лекарственную терапию: средний балл по FAB в
группе актовегина составил 14±2 (р=0,02), в группе церебролизина – 14±1
(р=0,02) по сравнению с 16±2 в группе пациентов с комбинированной
 163

стимуляцией когнитивных функций. В группе сравнения на данном этапе

наблюдения средний балл по FAB достигал 13±1, что также значимо
отличалось от показателей у пациентов, получавших лекарственную (р=0,01) и
комбинированную (р=0,008) терапию. Однако главной задачей когнитивной
стимуляции является снижение влияния поражения головного мозга на
повседневную активность и улучшение независимого функционирования
пациента. В связи с этим наибольший интерес представляет динамика
повседневной активности пациентов по шкале Lawton и Brody. На протяжении
всего периода наблюдения отмечалось улучшение повседневного
функционирования во всех группах. Но темпы этого улучшения были значимо
выше в группах, в которых проводилось лечение. При этом более простые виды
деятельности, связанные с самообслуживанием (базисная активность),
восстанавливались одинаково хорошо как в группе с комбинированной, так и с
изолированной лекарственной когнитивной стимуляцией. Статистические
различия имелись только при сопоставлении групп, получавших и не
получавших (группа сравнения) лечение: на 3-м месяце наблюдения в группе
сравнения оценка по шкале Lawton и Brody составляла 20 баллов, в группе
актовегина – 21 балл (р=0,03), в группе церебролизина – 21 балл (р=0,03), в
группе комбинированного лечения – 22 балла (р=0,02); на 6-м месяце
наблюдения соответственно 20, 23 (р=0,01); 23 (р=0,01) и 23 балла (р=0,01;
рисунок 37).
 164

24
* * *
* *
22 * 23 23 23
20 22
21 21 20
18 20
19 18 19
16 18

14

12

10

0
Исходный уровень 3 месяца лечения 6 месяцев лечения

Без терапии (группа сравнения) Актовегин Церебролизин Нейропротекция + КС

Рисунок 37 – Динамика базисной повседневной активности по шкале

Lawton и Brody.
Примечание: *p≤0,05 при сопоставлении с группой сравнения

В то же время более сложные инструментальные виды повседневной

активности достоверно лучше восстанавливались у пациентов с комбинированной
стимуляцией когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими
только фармакологическое стимулирование: на 3-м месяце наблюдения в группе
актовегина оценка составляла 14 баллов (р=0,02), в группе церебролизина –
15 баллов (р=0,03) по сравнению с группой комбинированного лечения –
16 баллов; на 6-м месяце наблюдения в группе актовегина – 16 баллов (р=0,02),
в группе церебролизина – 15 баллов (р=0,01) по сравнению с группой
комбинированного лечения – 19 баллов. В группе сравнения на 3-м месяце
наблюдения показатели инструментальной повседневной активности составили
11 баллов, в то время как в группе лечения актовегином – 14 баллов (р=0,03),
в группе лечения церебролизином – 15 баллов (р=0,02), в группе
комбинированного лечения – 16 баллов (р=0,01); на 6-м месяце наблюдения
в группе сравнения показатели достигали 12 баллов, а в группе актовегина –
 165

16 баллов (р=0,01), в группе церебролизина – 15 баллов (p=0,01), в группе

комбинированного лечения – 9 баллов (р=0,008; рисунок 38).

20
*#
18
19
*# * *
16
*
16 16 16
14 * 15

12 14
12
10 12 12
11 11 11

0
Исходный уровень 3 месяца лечения 6 месяцев лечения

Без терапии (группа сравнения) Актовегин Церебролизин Нейропротекция + КС

Рисунок 38 – Динамика инструментальной повседневной активности

по шкале Lawton и Brody.
Примечание: *p≤0,05 при сопоставлении с группой сравнения; #p≤0,05 при
сопоставлении групп

Учитывая малую выборку и недостаточную продолжительность

наблюдения за пациентами с постинсультной деменцией на фоне ХИГМ,
эффективность комбинированной лекарственной и нелекарственной стратегии
в лечении постинсультных когнитивных нарушений нельзя считать доказанной,
однако, принимая во внимание высокую актуальность и социальную
значимость проблемы деменций, полученные данные вызывают интерес и
создают предпосылки для дальнейшей разработки темы.

Клинический пример 1. Пациент К., 72 года, обратился в «кабинет

памяти» ГАУЗ МКДЦ с жалобами на появившуюся в течение последних 2 лет
забывчивость приема лекарств, периодически забывает про поручения жены,
 166

запланированные покупки или мероприятия. Стал пользоваться записями,

напоминаниями, однако в повседневной жизни обходится без посторонней
помощи. Прогрессирования когнитивного дефекта не отмечает. Периодически
беспокоит тяжесть в голове, головокружения в виде неустойчивости своего тела
при ходьбе, изредка нарушение засыпания. Со слов супруги, в последние 2 года
также появилась замедленность темпа движений.
Образование высшее, инженер на пенсии. Проживает с семьей, гуляет с
внуками, играет с внуками в шахматы, помогает супруге выполнять работу по
дому, любит читать газеты, смотреть телепередачи политического характера,
ездит за рулем, свободно перемещается по знакомым маршрутам. В анамнезе
более 20 лет артериальная гипертензия, компенсированная на фоне регулярной
терапии антигипертензивными препаратами. Среднее АД по дневнику
самоизмерений и при посещении «кабинета памяти» ГАУЗ МКДЦ составляет
130-140/70-80 мм рт. ст.
По данным ЭКДС: атеросклероз брахиоцефальных артерий: стеноз устья
правой ВСА 20%, ОСА – 25%, слева стеноз ВСА 20%, ПА – 20%.
По данным ТКДС: ЦВР в пробе на гиперкапнию 22,3%, в пробе на
фотостимуляцию – 25,2%.
Антитромботическую терапию, статины не принимает.
Сопутствующие заболевания: аденома простаты, регулярно принимает
омник; хроническая двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени (не
мешающая проведению нейропсихологического обследования), терапии нет.
Вредные привычки: курил до 40 лет, затем бросил. Алкоголь употребляет
редко, по праздникам 200–250 мл водки.
По данным МРТ головного мозга, визуализируются множественные
ишемические очажки по Fazekas 4 балла, по ARWMC 15 баллов
(рисунок 39).
 167

Рисунок 39 – МРТ Т2 FLAIR пациента К.

Нейропсихологическое обследование на момент включения в исследование:

MMSE – 28 баллов, FAB – 17 баллов, MoCA – 25 баллов, FCSRT-IR – свободное
воспроизведение 28 слов, суммарное воспроизведение 46 слов, ИП – 0,60, тест
рисования часов – 9 баллов, тест на фонетическую речевую активность – 22 слова,
тест на семантическую речевую активность – 20 слов, время выполнения пробы
Шульте – 123 секунды, HADS – 7 баллов, HAM-21 – 6 баллов, по шкале Lowton
Brody инструментальная активность – 21 балл, базисная активность – 24 балла.
Заключение по нейропсихологическому статусу. Выявляются нарушения по
всем трем функциональным когнитивным блокам (по А.Р. Лурия):
нейродинамические нарушения, связанные со снижением внимания и скорости
реакции; амнестический дефект, связанный со снижением свободного
отсроченного воспроизведения и низкой эффективностью семантических
подсказок; выраженный в меньшей степени регуляторный дефект, связанный со
сниженной функцией контроля произвольной деятельности и планирования.
Когнитивные нарушения не достигают степени деменции. Синдром депрессии и
тревоги не выявляется.
В неврологическом статусе. Сознание ясное. Черепные нервы:
недостаточность конвергенции с 2 сторон. Гипоакузия с 2 сторон. Чувствительная
сфера сохранна. Тонус мышц пластичный, равномерный. Сила мышц составляет
5 баллов по всем группам. Равномерное повышение проприоцептивных
 168

рефлексов. Рефлекс Маринеску – Радовича с 2 сторон, справа аналог Россолимо.

Координаторные пробы выполняет удовлетворительно с 2 сторон. По показателю
скорости Na+-Li противотранспорта пациент соответствует IV квартилю.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней микроорганической симптоматики, синдрома умеренных
когнитивных нарушений мультифункционального амнестического.
Назначенная терапия: цитиколин 1000 мг в сутки курсом 2 месяца,
этилметилгидроксипиридина сукцинат по 375 мг в сутки курсом 2 месяца. После
курса лечения пациент отмечал уменьшение тяжести в голове и головокружений.
Через 1 год наблюдения. Посетил «кабинет памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении супруги. В течение последних 4 месяцев отмечает снижение
энергии и активности, «бессилие» в течение дня, с трудом заставляет себя
заниматься повседневными делами, снизился интерес к хобби, «радости нет»,
усугубились головокружения в виде неустойчивости своего тела при ходьбе,
тяжесть в голове стала ежедневной, усугубились нарушения сна в виде нарушения
инициации и поддержания сна. В том числе супруга пациента отмечает
прогрессирование забывчивости: забывает за чем идет, что хотел сказать или
сделать только что, но потом, как правило, вспоминает, трудно усваивает новую
информацию. По-прежнему сохраняет независимое повседневное
функционирование с использованием компенсационных стратегий.
В неврологическом статусе без динамики.
Нейропсихологическое обследование через 1 год наблюдения: MMSE –
27 баллов, FAB – 16 баллов, MoCA – 24 балла, FCSRT-IR – свободное
воспроизведение 26 слов, суммарное воспроизведение – 46 слов, ИП – 0,56, тест
рисования часов – 9 баллов, тест на фонетическую речевую активность – 20 слов,
тест на семантическую речевую активность – 19 слов, время выполнения пробы
Шульте – 167 секунд, HADS – 11 баллов, HAM-21 – 12 баллов, по шкале Lowton
Brody инструментальная активность – 21 балл, базисная активность – 24 балла.
 169

Заключение по нейропсихологическому статусу. Отмечается усугубление

выраженности выявляемого ранее когнитивного дефекта, особенно
нейродинамической составляющей, однако уровень повседневного
функционирования соответствует додементному когнитивному расстройству.
Выявляется синдром депрессии с тревожными чертами.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней микроорганической симптоматики, синдрома умеренных
когнитивных нарушений мультифункционального амнестического, синдром
депрессии.
Назначена терапия эсциталопрамом в терапевтической дозе 10 мг в сутки в
течение 6 месяцев. На фоне терапии отмечено значительное клиническое
улучшение: нивелированы симптомы депрессии, тяжесть в голове,
головокружения, общая слабость, наладился сон.
Нейропсихологическая оценка через 8 месяцев от начала лечения
(промежуточная оценка в рамках субанализа): MMSE – 28 баллов, FAB –
17 баллов, MoCA – 25 баллов, FCSRT-IR – свободное воспроизведение 26 слов,
суммарное воспроизведение – 46 слов, ИП – 0,56, время выполнения пробы
Шульте – 132 секунды, HADS – 7 баллов, HAM-21 – 9 баллов, по шкале Lowton
Brody инструментальная активность – 21 балл, базисная активность – 24 балла.
Заключение: после терапии эсциталопрамом отмечено улучшение
когнитивных функций, в основном за счет повышения внимания и скорости
реакции, симптомы депрессии и тревоги клинически не значимые.
После завершения лечения эсциталопрамом получал метаболическую,
сосудистую терапию цитиколином, гинкго билоба EGB 761,
этилметилгидроксипиридина сукцинатом курсами не более 3 месяцев в год. После
проводимой терапии субъективно отмечал улучшение самочувствия.
Через 5 лет наблюдения. На приеме в «кабинете памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении супруги. Со слов супруги, отмечается значительное ухудшение
сообразительности, замеченное в течение последних полгода: появились частые
 170

переспрашивания, повторяющиеся действия, проблемы с выбором маршрута при

поездках за рулем, в связи с чем вынужден был отказаться от вождения
автомобиля. Стал пропускать и путать принимаемые лекарства, меньше выходить
из дома и интересоваться внуками, стал плохо ориентироваться в календаре и
времени суток. Появилась необходимость в присмотре, побуждениях в
повседневной жизни.
Сам пациент активных жалоб не предъявляет, при расспросе соглашается с
тем, что «память стала подводить», отмечает практически ежедневную тяжесть в
голове.
В неврологическом статусе без динамики.
Нейропсихологическое обследование через 5 лет наблюдения: MMSE –
25 баллов, FAB – 15 баллов, MoCA – 20 баллов, FCSRT-IR – свободное
воспроизведение 20 слов, суммарное воспроизведение – 42 слова, ИП – 0,47, тест
рисования часов – 6 баллов, нарушено копирование часов, тест на фонетическую
речевую активность – 12 слов, тест на семантическую речевую активность –
10 слов, время выполнения пробы Шульте – 134 секунды, HADS – 5 баллов,
HAM-21 – 4 балла, шкала Корнелла – 7 баллов, по NPI – 3 балла, по шкале Lowton
Brody инструментальная активность – 19 баллов, базисная активность – 23 балла.
Заключение по нейропсихологическому статусу. В динамике по сравнению
с исходным уровнем отмечается значительное ухудшение когнитивных функций,
в большей степени за счет прогрессирования амнестического дефекта:
усугубления страдания краткосрочной памяти, появления зрительно-
пространственных нарушений. Когнитивные нарушения достигают легкой
степени деменции. Аффективных и значимых поведенческих нарушений не
выявляется.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней микроорганической симптоматики. Нейродегенеративное
заболевание ЦНС, вероятно болезнь Альцгеймера, поздняя форма (по NIA-AA).
 171

Синдром деменции смешанного типа или большое нейрокогнитивное

расстройство (по DSM-V).
Назначена терапия донепезилом в стартовой дозе 5 мг и терапевтической
дозе 10 мг в сутки, а через 2 года наблюдения к лечению добавлен мемантин в
дозе 20 мг в сутки.
Через 10 лет наблюдения. На приеме в «кабинете памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении супруги. В динамике существенное когнитивное ухудшение:
прогрессирование снижения краткосрочной памяти, нарушение ориентировки в
пространстве и во времени, утрата навыков повседневной жизни, требующих
присмотра, подсказок и минимальной физической помощи. Значительное
нарастание апатии. Периодические вспышки агрессии, исчезающие после
переключения внимания.
В неврологическом статусе без динамики.
Нейропсихологическое обследование через 10 лет наблюдения: MMSE –
22 балла, FAB – 13 баллов, FCSRT-IR – свободное воспроизведение 10 слов,
суммарное воспроизведение – 24 слова, ИП – 0,41, время выполнения пробы
Шульте – 185 секунд, HADS – 2 балла, HAM-21 – 3 балла, шкала Корнелла –
6 баллов, по NPI – 5 баллов, по шкале Lowton Brody инструментальная
активность – 16 баллов, базисная активность – 19 баллов.
Заключение по нейропсихологическому статусу. В динамике по сравнению
с предыдущим этапом оценки 5 лет назад имеется ухудшение когнитивных
функций, выявляется множественный когнитивный дефект, соответствующий
умеренной степени деменции. Аффективных и значимых поведенческих
нарушений не выявляется.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней микроорганической симптоматики. Нейродегенеративное
заболевание ЦНС, вероятно, болезнь Альцгеймера, поздняя форма (по NIA-AA).
Синдром деменции смешанного типа, или большое нейрокогнитивное
расстройство (по DSM-V).
 172

Клинический пример 2. Пациент Ю., 65 лет, включен в исследование во

время плановой госпитализации в отделение неврологии ГАУЗ МКДЦ. Жалобы
на снижение памяти не предъявляет, однако отмечает, что «память хуже, чем
раньше». Со слов супруги, в течение последнего года стал «медленнее
соображать», приходится составлять список покупок при походах в магазин, в
чем раньше не было необходимости. Всю жизнь пациент был малоинициативный,
«ленивый», увлекался только рыбалкой, на которую за последний год ни разу не
ездил, ссылаясь на физически плохое самочувствие. В основном целый день
смотрит различные телепередачи, содержание которых не обсуждает с
домочадцами. По просьбе жены и иногда по своей инициативе выполняет
повседневную работу по дому.
Пациент активно жалуется на вращательное кратковременное
головокружение, развивающееся при наклонах туловища и головы,
периодическое появление неустойчивости своего тела при ходьбе. Других жалоб
нет.
Образование среднее специальное, работал токарем на заводе, на пенсии по
возрасту. Проживает с женой и взрослым младшим сыном, отношения с которым
практически не поддерживает.
Артериальной гипертензии нет. По данным ЭКДС: атеросклероз
брахиоцефальных артерий с мультифокальным стенозированием: справа ВСА –
60%, ОСА – 50%, ПкА – 40%, ПА – 70%; слева ВСА – 50%, НСА – 60%, ОСА –
40%, ПА – 60%. По данным ТКДС, ЦВР в пробе на гиперкапнию – 19,6%, в пробе
на фотостимуляцию – 16,0%.
Принимаемая терапия: ацетилсалициловая кислота 100 мг в сутки,
аторвастатин 20 мг в сутки. Прием лекарств контролирует самостоятельно,
однако приверженность к лечению низкая в связи с нежеланием «принимать
много лекарств» – делает продолжительные пропуски в приеме препаратов для
«разгрузки желудка». Других сопутствующих заболеваний не выявлено. «Не
 173

любитель» посещать врачей. Курит более 40 лет по 1 пачке в сутки. Алкоголь

практически не употребляет: по праздникам 500 мл водки.
По данным МРТ головного мозга, множественные ишемические очажки по
Fazekas 6 баллов, по ARWMC – 30 баллов (рисунок 40).

Рисунок 40 – МРТ Т2 FLAIR пациента Ю.

Нейропсихологическое обследование на момент включения в исследование:

MMSE – 29 баллов, FAB – 16 баллов, MoCA – 25 баллов (+1 балл за стаж
образования менее 12 лет), FCSRT-IR – свободное воспроизведение 34 слова,
суммарное воспроизведение – 48 слов, ИП – 0,70, тест рисования часов –
8 баллов, копирование часов не нарушено, тест на фонетическую речевую
активность – 15 слов, тест на семантическую речевую активность – 16 слов,
время выполнения пробы Шульте – 129 секунд, HADS – 4 балла, HAM-21 –
4 балла, по шкале Lowton Brody инструментальная активность – 21 балл,
базисная активность – 24 балла.
Заключение по нейропсихологическому статусу. Выявляются когнитивные
нарушения регуляторного характера, связанные с нарушением планирования и
контроля произвольной деятельности, и нейродинамические нарушения –
снижение внимания и скорости реакции. Когнитивные нарушения не достигают
степени деменции. Синдром депрессии и тревоги не выявляется.
 174

В неврологическом статусе. Сознание ясное. Черепные нервы –

недостаточность конвергенции с 2 сторон. Чувствительная сфера сохранна. Тонус
мышц повышен по экстрапирамидному типу – равномерный. Паратония. Сила
мышц – 5 баллов по всем группам. Проприоцептивные рефлексы живые,
равномерные. Рефлекс Маринеску – Радовича, аналог Россолимо, Янишевского с
2 сторон, координаторные пробы выполняет с легкой дисметрией и
интенционным дрожанием с 2 сторон.
По показателю скорости Na+-Li противотранспорта пациент соответствует
III квартилю.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней пирамидной, экстрапирамидно-мозжечковой симптоматики,
синдрома умеренных когнитивных нарушений мультифункционального
неамнестического, доброкачественного позиционного головокружения.
За время наблюдения неоднократно была рекомендована курсовая терапия
бетагистином, метаболическими и сосудистыми препаратами, которую пациент в
основном не соблюдал.
Через 1 год наблюдения. Посетил «кабинет памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении жены. Пациент активно жалоб не предъявляет. Со слов супруги,
за последний год усугубилась забывчивость: стал переспрашивать, повторяться.
Однако по-прежнему выполняет всю необходимую работу по дому, иногда
проявляет инициативу в домашних делах. Планирует покупки совместно с женой,
при походах в магазин эффективно пользуется списком, который составляет сам.
В неврологическом статусе без динамики.
Нейропсихологическое обследование через 1 год наблюдения: MMSE –
28 баллов, FAB – 16 баллов, MoCA – 25 балла (+1 балл за стаж образования менее
12 лет), FCSRT-IR – свободное воспроизведение 31 слова, суммарное
воспроизведение – 48 слов, ИП – 0,64, тест рисования часов – 8 баллов, при
хорошем копировании часов, тест на фонетическую речевую активность –
13 слов, тест на семантическую речевую активность – 15 слов, время выполнения
 175

пробы Шульте – 130 секунд, HADS – 2 балла, HAM-21 – 4 балла, по шкале

Lowton Brody инструментальная активность – 21 балл, базисная активность –
24 балла.
Заключение по нейропсихологическому статусу. В динамике отмечается
появление амнестического когнитивного дефекта наряду с регуляторным и
нейродинамическим когнитивным дефектом. Когнитивные нарушения не
достигают степени деменции. Аффективных нарушений нет.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней пирамидной, экстрапирамидно-мозжечковой симптоматики,
синдрома умеренных когнитивных нарушений мультифункционального
амнестического. Продром нейродегенеративного заболевания (?).
Рекомендованную курсовую метаболическую, сосудистую терапию не
принимал.
Через 5 лет наблюдения. Посетил «кабинет памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении жены. Пациент активно жалоб не предъявляет. Со слов супруги, в
течение нескольких месяцев изменилась походка: стал ходить медленнее,
расставлять ноги при ходьбе, периодически «чуть не падал». Имеется
постепенное ухудшение сообразительности, порой, не может сообразить, как
сделать ту или иную простую работу по дому или делает ее с ненадлежащим
качеством, может забросить дело, не завершив его. Значительно усугубилась
апатия: равнодушен к делам семьи, совершенно забросил рыбалку и даже не
вспоминает про нее, с трудом поддается уговорам для помощи по дому,
инициативы не проявляет, стал неряшлив, пренебрегает вопросами личной
гигиены (хотя никогда особенной аккуратностью не отличался), для совершения
гигиенических мероприятий стал требовать побуждений, требуется присмотр за
сменой белья и одежды.
В неврологическом статусе отмечается появление нарушения функции
ходьбы по типу лобно-подкорковой дисбазии, усугубление паратонии,
хватательных рефлексов Янишевского, появление упускания мочи после позыва.
 176

Нейропсихологическое обследование через 5 лет наблюдения: MMSE –

26 баллов, FAB – 14 баллов, MoCA – 22 балла (+1 балл за стаж образования менее
12 лет), FCSRT-IR – свободное воспроизведение 26 слов, суммарное
воспроизведение – 39 слов, ИП – 0,66, тест рисования часов – 6 баллов, при
относительно хорошем копировании часов, тест на фонетическую речевую
активность – 10 слов, тест на семантическую речевую активность – 9 слов, время
выполнения пробы Шульте – 240 секунд, HADS – 1 балл, HAM-21 – 4 балла,
шкала Корнелла – 4 балла, NPI – 4 балла, по шкале Lowton Brody
инструментальная активность – 19 баллов, базисная активность – 22 балла.
Заключение по нейропсихологическому статусу. В динамике отмечается
конверсия в деменцию смешанного (амнестического + регуляторного) типа.
Значимых аффективных и поведенческих нарушений нет.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней пирамидной, экстрапирамидно-мозжечковой симптоматики,
синдрома деменции смешанного типа с развитием апраксии нижней половины
тела в виде лобно-подкорковой дисбазии и нарушения контроля за
мочеиспусканием.
Назначен галантамин в суточной дозе 16 мг и мемантин в суточной дозе
20 мг, которые пациент периодически отказывался принимать, не считая это
необходимым для себя.
Через 10 лет наблюдения. Посетил «кабинет памяти» ГАУЗ МКДЦ в
сопровождении жены. Пациент активно жалоб не предъявляет. В динамике
значительное усугубление нарушения умственных функций, нарушение ходьбы.
Самостоятельное перемещение с поддержкой только по дому, вне дома
перемещение на кресле-каталке. Неоднократные падения из-за неустойчивости в
анамнезе. Никакую работу по дому не выполняет, ничем не интересуется. Целыми
днями смотрит телепередачи без разбора. Не может удержать мочу после позыва.
Дефекацию контролирует, страдает запорами, стул 1 раз в 3–4 дня со
слабительным.
 177

В неврологическом статусе. Усугубление двигательных нарушений –

самостоятельная ходьба с поддержкой из-за постуральной неустойчивости,
паттерн ходьбы соответствует лобно-подкорковой дисбазии. В остальном
неврологический статус без динамики.
Нейропсихологическое обследование через 10 лет наблюдения: MMSE –
20 баллов, FAB – 11 баллов, FCSRT-IR – свободное воспроизведение 19 слов,
суммарное воспроизведение – 28 слов, ИП – 0,67, тест рисования часов – 4 балла,
копирование часов также нарушено, тест на фонетическую речевую активность –
5 слов, тест на семантическую речевую активность – 6 слов, время выполнения
пробы Шульте – 300 секунд, HADS – 1 балл, HAM-21 – 2 балла, шкала Корнелла –
2 балла, NPI – 6 баллов, по шкале Lowton Brody инструментальная активность –
16 баллов, базисная активность –17 баллов.
Заключение по нейропсихологическому статусу. В динамике отмечается
усугубление тяжести деменции. Аффективных и поведенческих нарушений нет.
Клинический диагноз. Хроническая ишемия головного мозга в форме
двусторонней пирамидной, экстрапирамидно-мозжечковой симптоматики,
синдрома деменции смешанного типа (преимущественно дисрегуляторного) с
развитием апраксии нижней половины тела в виде лобно-подкорковой дисбазии и
нарушения контроля за мочеиспусканием.
 178

Глава 4
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Когнитивные нарушения являются самым тягостным и инвалидизирующим

синдромом, сопровождающим многие неврологические заболевания. Одним из
таких заболеваний, для которых синдром когнитивных нарушений является
облигатным и часто доминирует в клинической картине, является ХИГМ,
наиболее часто встречающаяся в повседневной практике невролога. Однако,
несмотря на высокую распространенность ХИГМ [76, 86], на сегодняшний день
имеется недостаточно знаний об особенностях ее патогенеза, в том числе и
ведущего синдрома – когнитивных нарушений.
Современный диагностический алгоритм ХИГМ, принятый в отечественной
медицине, основан на выявлении причинного сосудистого заболевания,
подтверждении многоочагового поражения мозга при неврологическом осмотре и
нейровизуализации и установлении связи между сосудистым заболеванием и
поражением головного мозга [62], однако при этом не исключается
коморбидность с болезнью Альцгеймера и другими несосудистыми
заболеваниями. Взаимосвязь между цереброваскулярным и нейродегенеративным
процессами, имеющими общие звенья патогенеза, на сегодняшний день доказана
многими исследователями [48, 108, 167, 241, 352, 408, 437, 490, 537]. Сосудистые
факторы, приводящие к хронической ишемии головного мозга, способны
инициировать также типичные изменения механизмов клиренса амилоида β в
головном мозге и связанную с этим спорадическую форму болезни Альцгеймера,
составляющую 90% случаев болезни [254, 373]. В связи с этим смешанная теория
происхождения большинства деменций получила сегодня наибольшую
популярность [51, 74, 184, 344, 357, 364, 408]. Мультифакторность ХИГМ,
многоочаговость поражения, локализация и скорость развития ишемического
повреждения вещества мозга определяют чрезвычайное разнообразие
клинических проявлений, в том числе и синдрома когнитивных нарушений. С
 179

этим связаны основные диагностические трудности, поскольку не всегда понятно,

в каких случаях клинические симптомы являются следствием ишемического
повреждения вещества мозга и сосудистый процесс следует считать
этиологическим, а в каких симптоматика имеет другой генез.
Одним из ключевых дифференциально-диагностических критериев,
позволяющих различить проявления цереброваскулярного заболевания и
нейродегнеративного процесса, являются фенотипические особенности
когнитивного дефекта. Тем не менее, как показали наблюдения за пациентами с
ХИГМ, часто встречается смешанный фенотип когнитивных нарушений либо его
трансформация во времени [49, 51]. Предположительно, в основе этого лежит
присоединение болезни Альцгеймера, однако причины такой трансформации и
предрасполагающие к ней факторы на сегодняшний день не вполне понятны.
Имеются работы, в которых предпринимались попытки связать особенности
клинической картины ХИГМ с рентгенологическими и гистопатологическими
признаками поражения мелких сосудов головного мозга [26, 194, 269, 521]. S.T.
Pendlebury, A. Markwick, C.A. de Jager et al. (2012) показали различия
когнитивного профиля пациентов с транзиторной ишемической атакой,
инсультом и возрастным когнитивным снижением c использованием различных
оценочных систем. Однако эти данные касаются в большей степени клинических
синдромов, связанных с острым инсультом, и требуют дальнейшего изучения.
Клинические синдромы при ХИГМ хорошо известны, тем не менее вопрос о том,
какие факторы в конечном счете определяют развитие клинической картины при
ХИГМ, остается открытым.
В то же время внимание привлекают ранние додементные стадии
когнитивных нарушений при ХИГМ как наиболее перспективные в плане
применяемой терапии. Однако на сегодняшний день по причине отсутствия
качественных долгосрочных исследований нет ни одного модифицирующего
болезнь лекарственного средства, одобренного FDA, для лечения когнитивных
нарушений на стадии УКН, а имеющиеся антидементные препараты недостаточно
эффективны в плане предотвращения прогрессирования УКН в деменцию [452].
 180

Приоритетным направлением в лечении когнитивных нарушений, в том числе и

при ХИГМ, сегодня является индивидуализированная комбинированная терапия,
охватывающая различные терапевтические мишени, однако терапевтический
ответ может сильно различаться у разных больных, поэтому обоснованное
применение конкретных схем лечения на разных стадиях болезни с учетом
клинических особенностей требует дальнейшего изучения и более глубоких
знаний патогенеза ХИГМ. Изучению этого вопроса посвящено множество работ
последних лет, в которых убедительно показана эффективность различных
препаратов как средств, улучшающих нейрональную пластичность, нейрогенез,
ангиогенез и в конечном счете предотвращающих или замедляющих развитие
когнитивных нарушений у больных с ХИГМ. Например, одним из крупных
проектов явилось исследование ARTEMIDA, продемонстрировавшее
эффективность актовегина в лечении постинсультных когнитивных нарушений
[116]. Поиск новых лекарств для лечения когнитивных нарушений и
доказательства значительного вклада сосудистых заболеваний в развитие
нейродегенеративного процесса привели к попытке перепрофилирования в
антидементные некоторых запатентованных и одобренных FDA для иных
показаний лекарственных препаратов. В публикации A.G. Elkahloun, R. Hafko,
J.M. Saavedra (2016) показана способность кандесартана предотвращать
митохондриальную дисфункцию и связанные с ней нейровоспаление и
амилоидный каскад [288]. Позднее N. Torika, K. Asraf, R.N. Apte et al. (2018)
подтвердили нейропротективную роль кандесартана, которую связали с его
способностью модулировать активацию микроглии [193]. В эксперименте на
грызунах Y. Yang, J. Zhang, D. Ma et al. (2013) и H. Xiong, C. Zheng, J. Wang et al.
(2013) показали эффективность лираглутида, зарегистрированного для лечения
сахарного диабета, в снижении процесса гиперфосфорилирования белка tau и
нейрофиламентов [522, 539], а затем M. Gejl, A. Gjedde, L. Egefjord et al. (2016) в
26-недельном клиническом исследовании на пациентах с болезнью Альцгеймера
продемонстрировали предотвращение когнитивного снижения в сравнении с
плацебо [342]. Тем не менее на сегодняшний день отсутствует единая, основанная
 181

на особенностях патогенеза лечебная тактика. Знание патофизиологических

механизмов и факторов риска, лежащих в основе развития клинических
синдромов при ХИГМ, позволит разработать эффективные ранние
терапевтические стратегии и значительно облегчить бремя болезни.
С целью изучения значения отдельных факторов и их комбинации в
развитии особенностей клинической картины когнитивных нарушений при
ХИГМ в проспективной оценке было инициировано настоящее исследование. В
группу для долгосрочного наблюдения было включено 582 пациента с ХИГМ,
диагностированной согласно принятым на сегодняшний день критериям и
рекомендациям [46, 55, 74, 76], из которых 83 пациента выбыли из исследования в
течение 1-го года наблюдения по причине развития инсульта. В этапный
интегративный анализ вошли 499 пациентов в возрасте от 43 до 80 лет
(260 мужчин и 239 женщин). Состояние когнитивных функций всех участников
исследования на этапе включения соответствовало по тяжести УКН. По
многочисленным данным литературы, синдром УКН широко распространен в
популяции пожилых людей и имеет разный прогноз. Девять исследований класса
I продемонстрировали повышенный риск развития деменций любого типа для
пациентов с УКН по сравнению с их сверстниками без УКН [115, 220, 245, 343,
404, 405, 442, 453, 458]. По данным метаанализа кумулятивная заболеваемость
деменцией в течение 2 лет у лиц с УКН старше 65 лет составила 14,9% (95% ДИ –
11,6–19,1%, I2 = 0), относительный риск развития деменции любого типа в
течение 2–5 лет составил 3,3 (95% ДИ 2,5–4,5, I2 = 4,9); относительный риск
диагноза болезни Альцгеймера – 3,0 (95% ДИ 2,1–4,8, I2 = 17,3) [452]. Между тем
четыре исследования класса I [343, 404, 405, 453] продемонстрировали
нормализацию когнитивного статуса у 14,4% [405], 33,3% [404], 19% [343] и 38%
[453] пациентов с УКН. Однако в двух исследованиях у 65% [453] и у 55% [129]
пациентов с УКН, у которых когнитивный статус временно улучшался до нормы,
зафиксирован повышенный риск перехода в деменцию. Таким образом, у
пациентов с УКН даже после нормализации когнитивных способностей
сохраняется повышенный риск возврата к синдрому УКН или развития деменции
 182

по сравнению с лицами без УКН. Следовательно, синдром УКН следует

рассматривать как потенциальный продром развивающейся деменции, особенно
мультифункциональный амнестический тип УКН, при котором одно или
несколько неамнестических когнитивных нарушений сочетаются с первичным
страданием памяти, по сравнению с неамнестическим типом УКН, протекающим
без нарушения памяти [452].
В нашем исследовании по представленности амнестических и
неамнестических вариантов нейропсихологического профиля УКН среди
обследованных пациентов статистической разницы не отмечалось. Наличие
синдрома депрессии, как значимо влияющего на состояние когнитивных функций
[242, 583], явилось критерием невключения в исследование. Обследование
проводилось в условиях неврологического отделения ГАУЗ МКДЦ. За всеми
пациентами было установлено долгосрочное наблюдение на базе «кабинета
памяти» ГАУЗ МКДЦ с оценкой различных факторов риска и динамической
оценкой состояния когнитивных функций. Период наблюдения составил 10 лет.
Учитывались различные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска,
по литературным данным, влияющие на состояние когнитивных функций. В
процессе наблюдения по различным причинам из исследования выбыло 225
пациентов и к концу наблюдения группу составили 274 пациента. Несмотря на
большое количество выбывших из исследования, гендерный состав к концу
исследования статистически не различался. Из числа выбывших из группы
пациентов 161 пациент с острым инсультом был включен в субанализ по
дальнейшему изучению динамики развития когнитивных нарушений.
Состояние когнитивных функций у обследованных пациентов явилось
главным оцениваемым в динамике параметром, и конверсия синдрома УКН в
деменцию была принята первичной конечной точкой в нашем исследовании.
Развитие синдрома депрессии или инсульта как события, значимо влияющие на
когнитивные функциии, были выбраны в качестве вторичных конечных точек.
Наблюдение за пациентами в течение 10 лет показало неуклонное
нарастание тяжести когнитивного дефицита в целом в группе. В проведенном
 183

ранее проспективном исследовании G.B. Frisoni, S. Galluzzi, L. Pantoni et al. (2007)

было показано, что самые высокие темпы когнитивного снижения наблюдаются
при болезни Альцгеймера (2–4 балла по шкале MMSE в год), «чистая» сосудистая
деменция характеризуется не столь быстрым когнитивным снижением (0,5–1 балл
по шкале MMSE в год), а смешанные варианты деменций занимают
промежуточное положение [534]. Иногда в клинической картине сосудистых
когнитивных нарушений могут наблюдаться «плато» [11], наличие которых не
исключает присоединение нейродегенеративного процесса в дальнейшем [59,
236]. В исследуемой нами группе пациентов сроки когнитивного снижения
сильно различались у отдельных больных. Через 1 год наблюдения деменция
развилась у 104 пациентов (61 мужчина и 43 женщины от 57 до 80 лет,
составившие 21% от всех обследуемых). Через 5 лет первичной конечной точки
достигли 177 пациентов (92 мужчины и 85 женщин от 59 до 79 лет, составившие
44,8% от всех обследованных), через 10 лет наблюдения деменция развилась у
232 пациентов (84,7% от всех обследованных) и только у 42 пациентов (15,3% от
всех обследованных) когнитивный дефицит оставался на стадии УКН. Улучшения
когнитивных функций за весь период наблюдения зафиксировано не было. В
общей структуре деменций преобладал фенотипически смешанный
(амнестический + дизрегуляторный) тип над «чисто» дизрегуляторным: через
1 год наблюдения 70,2% vs 29,8% от всех пациентов с деменцией (р<0,001), через
5 лет 72,3% vs 27,7% и через 10 лет 60,7% vs 39,3% соответственно (р<0,002). При
этом самым неблагоприятным в плане конверсии в деменцию явился
мультифункциональный амнестический тип УКН: через 1 год 69,2% всех
деменций сформировалось из амнестического варианта УКН, а из
неамнестического – всего лишь 33,8% деменций (р<0,002), а через 5 лет 62% всех
деменций образовалось из амнестического варианта УКН (р<0,001 при сравнении
с неамнестическим УКН), что подтверждают современные представления о
потенциальном риске амнестического типа УКН [516].
Кроме того, за время наблюдения установлено изменение
нейропсихологического профиля когнитивных нарушений с переходом
 184

монофункциональных вариантов в мультифункциональные и неамнестических

вариантов в амнестические за счет присоединения первичных нарушений памяти.
Так, через 1 год наблюдения у 65 пациентов с неамнестическим профилем УКН
(16,6% от всех пациентов с УКН) и у 31 пациента с монофункциональным
амнестическим клиническим профилем УКН (7,9% от всех пациентов с УКН)
перешли в мультифункциональный амнестический вариант УКН, а через 5 лет
наблюдались только мультифункциональные типы УКН у 67 пациентов (30,7% от
всех пациентов с УКН), вновь был отмечен переход неамнестического фенотипа
УКН в амнестический мультифункциональный. Полученные нами данные,
вероятно, свидетельствуют о присоединении нейродегенеративного процесса, что
согласуется с данными литературы о постепенной «кортикализации»
дизрегуляторного когнитивного дефекта у большинства пациентов с хронической
ишемией головного мозга [49, 51]. Однако влияние отдельных факторов риска на
«малигнизацию» когнитивного дефекта в нашем исследовании было не
равнозначно.
Как уже говорилось выше, риск развития синдрома УКН повышается с
возрастом [426]. По данным метаанализа исследований класса I и II,
заболеваемость для пациентов в возрасте 60–64 года составила 6,7% (95% ДИ 3,4–
12,7, I2 11,0); для возраста 65–69 лет – 8,4% (95% ДИ 5,2–13,4, I2 0); для возраста
70–74 года – 10,1% (95% ДИ 7,5–13,5, I2 5,2); для возраста 75–79 лет – 14,8% (95%
ДИ 10,1–21,1, I2 60,7) и для возраста 80–84 года – 25,2% (95% ДИ 16,5–36,5, I2 0)
[452]. Изменения в головном мозге, связанные со старением, способствуют
инициации нейродегенеративного заболевания, главным образом, болезни
Альцгеймера [134]. Возрастной диапазон участников нашего исследования на
этапе включения составил от 43 до 80 лет. С учетом данных популяционных
исследований о наибольшей частоте деменций среди лиц старше 65 лет [426]
была проанализирована динамика тяжести и нейропсихологического профиля
когнитивного дефицита у пациентов моложе 65 лет (47% от всех обследованных)
и старше 65 лет (53% от всех обследованных). Изначально амнестический тип
УКН был достоверно больше представлен среди пациентов старше 65 лет (63,3%
 185

vs 23,4%; р=0,01), а неамнестический тип – среди пациентов моложе 65 лет (76,6%

vs 36,7%; р=0,01). При динамической оценке когнитивных функций через 1 год,
5 лет и 10 лет наибольшее число деменций, а также большая часть фенотипически
смешанных деменций, отличающихся наиболее тяжелым течением, наблюдалось
среди пациентов старшей возрастной группы. Влияние возраста на развитие
синдрома деменции и связь с амнестическим фенотипом когнитивного дефекта
были подтверждены в проведенном нами в дальнейшем многофакторном анализе.
Другим изучаемым фактором риска развития деменций в нашем
исследовании явился гендерный признак. По данным литературы, два
исследования класса I указывают, что принадлежность к мужскому полу
ассоциирована с УКР [220, 464], однако другие исследования различий по
половой принадлежности пациентов не выявили [155, 458, 465]. В популяционном
исследовании A. Lobo et al. (2000) [462] показана связь нейродегенеративных
деменций с женским полом, а деменций сосудистого генеза – с мужским полом.
В нашем исследовании гендерный фактор не влиял на развитие деменции как
синдрома, а также на нейропсихологический профиль когнитивных нарушений
(р>0,05).
Также нами было исследовано влияние уровня образования, наличие
постоянной работы, семьи и прочных социальных контактов как факторов,
влияющих на частоту развития когнитивных нарушений и деменции в частности.
По данным проведенных ранее восьми исследований класса I, более низкий
уровень образования статистически значимо ассоциирован с более высокой
заболеваемостью УКН [136, 404, 458, 459, 460, 464, 465, 484]. Группа
исследователей под руководством Amanda Cook Maher (2017) в рамках
программы Super Aging Program Северо-Западного университета в Чикаго
провели исследование [468], демонстрирующее значение прочных социальных
контактов, отношения к самому себе и окружающему миру, целей в жизни и
теплых отношений со своими знакомыми для состояния когнитивной сферы у
здоровых лиц от 80 лет и старше. Для пациентов с ХИГМ это представляет
наибольшую актуальность. В нашем исследовании наличие высшего образования
 186

у пациентов с УКН при ХИГМ не предотвращало развития деменции (р>0,05).

Между тем, по нашим данным, полученным при проведении многофакторного
анализа, недостаточные социальные контакты и общение с родственниками,
отсутствие постоянной работы явились факторами риска, значимо влияющими на
развитие синдрома деменции, а именно, на развитие наиболее неблагоприятного
смешанного варианта деменций, сочетающего в себе первичное расстройство
памяти и различные регуляторные нарушения (р<0,001).
В качестве модифицируемого фактора риска развития деменции нами было
рассмотрено влияние курения. До определенного момента преобладали
убеждения о якобы протективной роли курения в отношении развития болезни
Альцгеймера [156, 294, 307, 318, 371, 507]. Однако данные последних
независимых (не спонсируемых табачной промышленностью) исследований
указывают на высокий риск развития болезни Альцгеймера и других деменций у
курящих [202, 271, 340, 509]. Так, метаанализ 14 когортных исследований показал
высокий относительный риск развития болезни Альцгеймера у курильщиков –
1,45 (95% ДИ 1,16–1,80) [202]. При 10-летнем наблюдении S. Sabia, A. Elbaz,
A. Dugravot et al. (2012) продемонстрировали более значимое снижение
познавательных функций у курящих мужчин по сравнению с некурящими:
разница между группами в уровне глобальных познавательных функций
составила -0,09 (95% ДИ -0,15–0,03), но еще большая разница была выявлена в
исполнительных (регуляторных) когнитивных функциях: -0,11 (95% ДИ -0,17–
0,05) [340]. При этом у бывших курильщиков исполнительные когнитивные
функции отличались от некурящих не так значительно: -0,08 (95% ДИ -0,14–0,02),
но уровень глобальных когнитивных функций статистически не отличался от
продолжающих курить [340]. В нашем исследовании 125 пациентов (110 мужчин
и 15 женщин, составившие 25% от всех обследованных), несмотря на полученные
рекомендации отказа от курения, продолжали регулярно курить. Проведенный
нами многофакторный анализ показал значительное влияние курения на риск
развития деменции в ближайшие 5 лет 12,1 (95% ДИ 6,6 – 22,1), однако связи
курения с конкретным фенотипом деменции выявлено не было.
 187

Среди прочих факторов риска мы изучили влияние приема статинов на риск

развития деменции в долгосрочной перспективе. Мотивацией к этому послужило
наличие отдельных несистематизированных данных постмаркетинговых
исследований о негативном влиянии приема статинов на когнитивные функции
[279, 514], которое оказалось обратимым после отмены лечения, и ни одного
случая прогрессирования в деменцию зафиксировано не было. Однако эти
публикации привели к внесению FDA нарушения памяти в качестве очень
редкого побочного явления в инструкцию к применению статинов [299]. В нашем
исследовании 60% всех обследованных регулярно принимали статины в качестве
первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. По данным
многофакторного анализа, влияния статинов на когнитивные функции и риск
развития деменции в исследуемой популяции выявлено не было (р>0,05).
Полученные нами данные согласуются с данными многочисленных современных
исследований, не подтверждающими негативное влияние статинов на
познавательные способности и даже изучающими потенциал статинов в качестве
средства профилактики деменции, а также доказывающими полезность
применения статинов для снижения риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний и инсульта [135, 173, 310, 508, 515, 553].
Тем не менее главным причинным фактором развития ишемии мозга как
таковой является сосудистый процесс. В настоящее исследование включались
пациенты с наиболее часто встречающимися в реальной клинической практике
сосудистыми заболеваниями, приводящими к ишемии головного мозга: АГ и
атеросклерозом. В свою очередь, для каждого пациента был определен ведущий
сосудистый процесс, наиболее вероятно явившийся причиной развития ХИГМ.
Учитывался стаж и характер течения ведущего сосудистого процесса. В
опубликованных за последние годы работах подчеркивается значение длительно
существующего высокого АД в развитии когнитивных нарушений не только
сосудистого, но и альцгеймеровского генеза [9, 11, 12, 13, 34, 40, 64, 77, 80, 175,
254, 373, 470, 485, 505, 531]. В этой связи все пациенты с АГ были поделены
по уровню АД, пациенты с атеросклерозом были разделены на группы
 188

по выраженности стенозирующего процесса, согласно данным о первичном,

вторичном и третичном гемодинамическим эффектам стеноза [52]. АГ считалась
компенсированной, если поддержание целевого АД, согласно принятым
международным рекомендациям [323, 325, 363], было достигнуто.
В проведенном нами корреляционном анализе по продолжительности
ведущего сосудистого заболевания обследуемые пациенты были разделены на
группы со стажем заболевания более и менее 5 лет. При динамической оценке
учитывался только исходный стаж сосудистого процесса. В проспективной
оценке через 1 год общее количество деменций среди пациентов со стажем
сосудистого заболевания более 5 лет и менее 5 лет не различалось статистически.
Однако через 5 и 10 лет наблюдения число деменций в группе пациентов с
сосудистым процессом большей продолжительности было достоверно выше
(р5 лет = 0,003, р10 лет = 0,002; см. таблицу 13). В дальнейшем эта взаимосвязь
подтвердилась в многофакторном анализе, показавшем влияние стажа
сосудистого процесса более 5 лет на развитие большего количества деменций, а
также прогностически более неблагориятного смешанного варианта деменций
(р<0,001). В то же время, по данным многофакторного анализа, у пациентов со
стажем сосудистого процесса более 1 года чаще развивались дизрегуляторные
клинические варианты деменций (р<0,001).
Также нами было исследовано влияние некомпенсированной и
компенсированной АГ на развитие тяжелых когнитивных нарушений и на их
фенотип в долгосрочной перспективе. Исходно среди всех пациентов с АГ
преобладал неамнестический фенотип УКН (214 пациентов, или 56,9%, р=0,02,
при сравнении с амнестическим типом УКН), но при разделении пациентов по
уровню АД оказалось, что амнестический тип УКН достоверно чаще встречался у
пациентов с некомпенсированной АГ (123 пациента, или 72,7%, р=0,001, при
сравнении с пациентами с компенсированной АГ; см. таблицу 16). В дальнейшем
нарастание общего количество деменций наблюдалось у всех пациентов с АГ,
однако у пациентов с некомпенсированной АГ количество деменций было
достоверно больше(р1 год=0,002, р5 лет= 0,001, р10 лет = 0,001, при сравнении с
 189

пациентами с компенсированной АГ, см. таблицу 15). При этом у пациентов с

некомпенсированной АГ отмечено преобладание наиболее тяжелого
фенотипически смешанного варианта деменций (см. таблицу 17). В
многофакторном анализе также подтвердилась связь некомпенсированной АГ с
развитием большего числа деменций смешанного типа (р<0,001). Таким образом,
некомпенсированная АГ с большим стажем, вероятно, способствует не только
более быстрому когнитивному снижению, но и манифестации сопутствующего
нейродегенеративного процесса у пациентов с хронической ишемией головного
мозга.
Для пациентов с атеросклерозом как ведущим сосудистым процессом,
несмотря на противоречивость литературных данных, наибольшее влияние на
когнитивные функции оказывают связанные со стенозом эпизоды артериальной
гипотензии и артерио-артериальной микроэмболии, способствующие развитию
церебральной гипоперфузии и структурных изменений вещества мозга [162, 197,
198, 200, 256, 542]. Нами было изучено влияние выраженности стенозирующего
процесса и его локализации в конкретном сосудистом бассейне на клинику
когнитивных нарушений пациентов с ХИГМ. Первоначально проведенный нами
корреляционный анализ показал ассоциацию стенозирующего процесса более
60%, при котором уже развивается третичный системный эффект стеноза,
локализованный в системе каротид или сочетанно в системе каротид и
вертебробазилярной системе с развитием большего числа деменций и деменций
большей тяжести (см. таблицы 18–21). Однако, по данным многофакторного
анализа, показывающего силу влияния этих факторов на развитие деменций в
проспективной оценке, эта зависимость не подтвердилась. Вероятно, степень и
локализация стенозов сами по себе не являются факторами риска, влияющими на
когнитивные функции, но способствуют истощению церебрального
перфузионного резерва, что и является ключевым фактором развития
когнитивной дисфункции.
По современным представлениям в реализации клинической картины
когнитивных нарушений имеет значение не столько снижение общей
 190

церебральной перфузии, сколько снижение перфузии в конкретных, важных в

когнитивном плане участках мозга, обусловленное нарушением работы
«нейроваскулярной единицы» и феномена «рабочей» гиперемии [37, 46, 300, 336,
500]. Этот механизм является ранним и общим звеном патогенеза как для
хронической ишемии [37, 46, 170, 300], так и для нейродегенеративного процесса
[170, 249, 255, 315, 336, 567]. Отражением состояния церебральной перфузии и
резервной емкости кровотока является показатель цереброваскулярной
реактивности (ЦВР), который был исследован нами в зависимости от сосудистого
бассейна. Исходно у всех пациентов показатель ЦВР был снижен хотя бы в одном
сосудистом бассейне. В динамике наиболее тяжелые когнитивные нарушения и
более быстрые темпы их прогрессирования наблюдались у пациентов с
сочетанным снижением ЦВР в СК и ВББ по сравнению с пациентами со
снижением ЦВР только в одном сосудистом бассейне (р<0,002, см. таблицу 22).
При этом у пациентов с изолированным снижением ЦВР в СК общее количество
деменций за весь период наблюдения было достоверно больше, чем у пациентов с
изолированным снижением ЦВР в ВББ (р1 год СК-ВББ = 0,002, р5 лет СК-ВББ = 0,001,
р10 лет СК-ВББ = 0,001, см. таблицу 22). Оценка нейропсихологического профиля
показала, что амнестический фенотип УКН исходно превалировал у пациентов с
сочетанным снижением ЦВР в СК и ВББ (69,9% пациентов) и у пациентов со
снижением ЦВР в СК (65,9% пациентов) по сравнению с пациентами с
изолированным снижением ЦВР в ВББ (12,7% пациентов, рСК+ВББ-ВББ< 0,001,
рСК-ВББ< 0,001, см. таблицу 23). При динамическом наблюдении смешанный
фенотип деменций также достоверно чаще регистрировался у пациентов с
сочетанным снижением ЦВР в СК+ВББ (через 1 год – 39,8%, через 5 лет – 88,8%,
через 10 лет – 100%), а также у пациентов со снижением ЦВР в СК (через 1 год –
26,5%, через 5 лет – 57,0%, через 10 лет – 34%) по сравнению с пациентами со
снижением ЦВР в ВББ (через 1 год – 4,9%, через 5 лет – 1,5%, через 10 лет –
3,1%). Полученные данные были подтверждены в проведенном нами в
дальнейшем многофакторном анализе, показавшем статистически значимую
взаимосвязь снижения показателя ЦВР более чем на 30% от нормы в системе
 191

передней и задней циркуляции и изолированном снижении в системе передней

циркуляции с развитием деменции как синдрома и более частым развитием
смешанных вариантов деменций.
Учитывая многочисленные данные литературы о влиянии локализации
сосудистого поражения вещества мозга, а также общего объема и глубины
поражения конкретных регионов мозга на клиническую картину когнитивных
нарушений [46, 72, 111, 159, 187, 252, 270, 339, 345, 547, 567, 573, 574, 575], нами
была исследована взаимосвязь тяжести и фенотипа когнитивного дефекта с
локализацией и выраженностью сосудистых повреждений по данным
нейровизуализации. В нашем исследовании была установлена связь развития
амнестического фенотипа УКН с преимущественной локализацией сосудистых
очагов в теменно-затылочных, височной и лобной областях, а неамнестического
типа УКН – в базальных ганглиях (см. рисунок 17). Однако статистические
различия установлены только у пациентов с большим общим объемом
сосудистого поражения (5 баллов по шкале Fazekas и ≥10 баллов по шкале
ARWMC). В динамике через 5 и 10 лет отмечено прогрессирование ишемического
повреждения вещества мозга и установлена связь между тяжестью и
клиническими особенностями когнитивных нарушений и объемом ишемического
поражения, например, при оценке по шкале Fazekas 3–4 балла синдром деменции
развивался у 57% пациентов, из них 42% деменции смешанного фенотипа, а при
5–6 баллах по Fazekas у 85% пациентов, среди них 67% смешанных деменций.
Такая связь представляется логичной, поскольку потеря белого вещества и
лейкоараиоз являются отражением церебральной перфузионной недостаточности.
Преимущественное поражение височной и теменно-затылочной областей
ассоциировалось с развитием смешанных деменций (р=0,02 при сравнении с
другими регионами по шкале ARWMC), однако общая представленность
синдрома деменции не показала связи с локализацией поражения (р>0,05).
Таким образом, наши данные согласуются с современным представлением о
ключевой роли церебральной перфузии в клинической картине когнитивных
нарушений у пациентов с ХИГМ. Определение показателя ЦВР в различных
 192

сосудистых бассейнах может быть использовано в качестве предиктора характера

течения когнитивных нарушений при ХИГМ.
Объективная необходимость в появлении таких предикторов привела к
поиску критических биомаркеров, способных предсказывать развитие
когнитивных нарушений, в том числе и развивающуюся болезнь Альцгеймера.
Однако широкое применение имеющихся на сегодняшний день биомаркеров
ограничивается их прогностической неоднозначностью, а также
методологическими сложностями и финансовыми затратами [211, 228, 247, 248,
421, 528]. Поэтому в настоящее время продолжается изучение новых
биомаркеров, пригодных для использования в рутинной клинической практике.
Структурно-функциональная патология клеточных мембран митохондрий сегодня
рассматривается как прогрессивная теория патологического старения и развития
болезни Альцгеймера [7, 134, 320, 365, 499, 506, 516, 526, 527, 543]. В этой связи
представляет интерес изучение генетически детерминированных
ионотранспортных характеристик клеточных мембран, являющихся отражением
их структурно-функционального состояния. В настоящее время имеется
множество данных об ассоциативности структурно-функциональной патологии
клеточных мембран клеток возбудимого и невозбудимого типа с различными
заболеваниями. В частности, установлена связь высоких скоростей пассивного
трансмембранного ионотранспорта с развитием первичной артериальной
гипертензии [78], нарушением липидного обмена и атеросклероза [36],
выраженностью ишемического повреждения при инсульте [58], а также с
реакцией на лечение гипотензивными препаратами [93]. Простым и недорогим
лабораторным методом, позволяющим оценить скорость пассивного
трансмембранного ионотранспорта, является предложенный M. Canessa (1980)
[346] метод оценки скорости натрий-литиевого противотранспорта (Na+-Li+
countertransport, NLC) в мембране эритроцита. Эритроцит в данном случае
является легкодоступным исследованию объектом, простота организации
которого позволяет изучать функциональные свойства плазматической мембраны
без помех, накладываемых внутриклеточными органеллами и сократительной
 193

активностью клеток. По данным ранее проведенных исследований, наиболее

оптимальным оказалось изучение различных заболеваний и признаков в
ассоциации с диапазонами скорости NLC в квартилях, полученных методом
квантильного анализа [67]. В нашем исследовании высокие скорости NLC
(принадлежность к IV квартилю) в начале наблюдения ассоциировались с
развитием прогностически неблагоприятного мультифункционального
амнестического синдрома умеренных когнитивных нарушений, а при
динамическом обследовании уже через 1 год было показано статистически
значимое превосходство по общему количеству деменций среди пациентов IV
квартиля, в частности фенотипически смешанных деменций, включающих
гиппокампальный и дизрегуляторный нейропсихологический профиль
когнитивных нарушений. В дальнейшем, через 5 лет и 10 лет наблюдения, у всех
пациентов (100% случаев), отнесенных по скорости NLC к IV квартилю,
произошла трансформация когнитивного дефекта в смешанную деменцию по
нейропсихологическому профилю. При этом умеренно высокие скорости NLC
(III квартиль) по риску развития смешанной деменции и деменции как синдрома
занимали промежуточное значение. Полученные нами данные подтверждают
данные других исследований, характеризующие высокие и умеренно высокие
скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта как наиболее
дезадаптивные и предрасполагающие к неблагоприятному течению и исходу
различных патологий и реакции на лечение [36, 58, 78, 93].
Отдельно было изучено влияние фактора комплаентности к лечению
метаболическими и сосудистыми препаратами, наиболее часто используемыми в
реальной клинической практике для лечения ХИГМ. Допускалось лечение
короткими курсами (не более 3 месяцев в год) в стандартных терапевтических
дозировках. По данным промежуточной оценки отмечалось достоверное
клиническое улучшение, а также улучшение показателей ЦВР сразу после
завершения лечения. По данным оценки во временных точках этапного
интегративного анализа количество деменций у комплаентных пациентов было
достоверно меньше по сравнению с некомплаентными (р<0,05; см. рисунок 12).
 194

Однако проведенный позднее многофакторный анализ не показал влияния

фактора комплаентности к коротким курсам метаболической и сосудистой
терапии на общую тенденцию развития синдрома когнитивных нарушений при
ХИГМ. Возможно, для получения статистических различий требуются более
продолжительные курсы лечения.
Еще одним изученным нами признаком явилось присоединение синдрома
депрессии как фактора, отягощающего течение когнитивных нарушений у
пациентов с ХИГМ. В последние годы роль депрессии в развитии когнитивных
нарушений, в том числе и при хронической ишемии, активно обсуждается
многими исследователями. В одних исследованиях депрессия рассматривается
как фактор риска [242], а в других – как продромальный период [583]
развивающейся деменции. В любом случае развитие депрессии и тревоги
ассоциировано с длительной гиперкортизолемией и нарушением
нейротрофического обеспечения головного мозга, что может привести к
инициации альцгеймеровской патологии [1, 81, 169, 182, 186, 214, 244, 259, 309,
334, 400, 445, 456, 474, 482, 483, 501, 519, 566, 575, 584]. По данным H.J. Conradi,
J. Ormel, de P. Jonge (2011); S.M. McClintock, M.M. Husain, S.R. Wisniewski (2011);
G.I. Papakostas (2014); J. Jaeger, S. Berns, S. Uzelac et al. (2006); E.S. Paykel,
R. Ramana, Z. Cooper et al. (1995); I.H. Gotlib, J. Joormann (2010); L.V. Kessing
(2001), когнитивные нарушения при депрессии являются также самым
устойчивым к лечению симптомом [240, 317, 362, 385, 420, 434, 481], часто
персистирующим в период ремиссии, что может привести и к рецидиву депрессии
[481]. Кроме того, по признанию American Heart Association (AHA), депрессия
является фактором, усугубляющим течение коронарного синдрома и сосудистой
патологии в целом [261]. В нашем исследовании депрессия явилась критерием не
включения в исследование, а ее развитие – вторичной конечной точкой. Через
1 год наблюдения у 126 пациентов (от 51 до 78 лет, 67 мужчин и 59 женщин)
развилась вторичная конечная точка – синдром депрессии. С момента постановки
диагноза депрессии все пациенты получали антидепрессантную терапию.
Поскольку лечение антидепрессантами приводило к быстрому устранению
 195

симптомов депрессии и к улучшению когнитивного функционирования,

большинство пациентов с развившимся синдромом депрессии остались в группе
продолженного наблюдения. Только 2 пациента с депрессией средней тяжести,
ригидные к терапии, были исключены из продолженного наблюдения для
предотвращения влияния на клиническую картину когнитивных нарушений в
группе. В дальнейшем новых случаев развития синдрома депрессии не было
зафиксировано, при этом только у 35 пациентов (9% от всех обследованных)
через 5 лет и у 14 пациентов (5% от всех обследованных) через 10 лет имелась
клинически актуальная депрессия, что является логичным на фоне общего
усугубления тяжести когнитивного дефицита и снижения критичного отношения
к себе и к окружающему в исследуемой популяции. Между представленностью
синдрома депрессии и тяжестью когнитивного дефекта установлена обратная
корреляция: через 1 год (r = -0,21; p=0,01), 5 лет (r =-0,45; p=0,006) и 10 лет
наблюдения (r =-0,56; p=0,002; см. рисунок 15).
Однако, несмотря на успех антидепрессантной терапии, нам представлялось
интересным оценить влияние перенесенного синдрома депрессии на состояние
когнитивных функций пациентов с ХИГМ в долгосрочной перспективе. Для этого
мы сравнили состояние когнитивных функций у пациентов с депрессией и без
депрессии на всех этапах наблюдения. Количество амнестических и
неамнестических вариантов УКН на момент включения в исследование у
пациентов, у которых в последующем был диагностирован синдром депрессии,
статистически не различалось (р>0,05). На момент выявления депрессии через
1 год наблюдения тяжесть когнитивных нарушений у этих пациентов продолжала
соответствовать критериям УКН, и количество амнестических и неамнестических
типов УКН также не имело достоверных различий (р>0,05). Однако в
проспективном наблюдении пациенты, пережившие депрессию, показали
повышенный риск развития деменций через 5 лет, в том числе смешанного типа
(р<0,001; см. таблицы 11 и 12). В многофактором анализе синдром депрессии
значимо повышал риск развития деменций в 5-летней перспективе (ОШ 17,8; 95%
 196

ДИ 14,6 – 20,2), в том числе фенотипически смешанного варианта. Полученные

данные подтверждают роль депрессии как фактора риска развития деменции.
На основании проведенного многофакторного дискриминантного анализа и
подсчета отношения шансов выделены модифицируемые и немодифицируемые
факторы риска, в проспективной оценке оказывающие влияние на развитие
деменции как синдрома и смешанного фенотипа деменции. Определение
значимости влияния каждого из факторов на исход позволило выделить факторы,
наличие хотя бы одного из которых делает риск развития деменции высоким.
Остальные факторы отнесены к факторам умеренного риска развития деменции у
пациентов с ХИГМ. На основании оценки набора конкретных факторов пациенты
могут быть стратифицированы по степени риска развития тяжелых когнитивных
нарушений в перспективе от 1 года до 10 лет. В зависимости от принадлежности
пациентов к группе умеренного или высокого риска разработан
дифференцированный алгоритм ведения пациентов с когнитивными
нарушениями при ХИГМ.
Помимо депрессии за вторичную конечную точку в нашем исследовании
был принят инсульт, который развился у 170 пациентов (через 5 лет наблюдения у
95 пациентов, а через 10 лет – у 75 пациентов). Роль инсульта как фактора,
значительно повышающего риски развития деменции и депрессии, на
сегодняшний день убедительно доказана множеством работ [150, 411, 448, 462,
463, 488, 489, 559]. По мнению M. Lesniak, T. Bak, W. Czepiel et al. (2008), частота
когнитивных нарушений в остром периоде инсульта достигает 70% [308]. Однако
большинство исследований указывают на наибольшую частоту развития
деменции и депрессии в раннем восстановительном периоде инсульта [150, 257,
412, 448, 449, 462, 463, 489, 559]. Это объясняется постепенно нарастающим в
головном мозге нейровоспалением, которое, по-видимому, именно в эти сроки
достигает пороговых для клинической симптоматики величин, и в настоящее
время эта взаимосвязь активно изучается [145, 154, 179, 347, 524].
У наблюдаемых нами пациентов в острейшем периоде инсульта отмечено
значительное снижение когнитивных показателей, в связи с чем они были
 197

исключены из продолженного наблюдения. Тем не менее 161 пациент из 170

(в остром периоде инсульта с нетяжелым фокальным неврологическим
дефицитом без грубого преморбидного когнитивного дефицита и клиники
аффективных нарушений) был включен в субанализ для оценки дальнейшей
динамики когнитивных нарушений. Опираясь на данные метаанализа об
эффективности превентивного назначения антидепрессантов больным с
инсультом для предотвращения развития депрессии и связанных с ней
последствий [141], наши пациенты, начиная с острого периода инсульта, в
течение 6 месяцев получали антидепрессантную терапию. Мы сравнили
состояние когнитивных функций и других исходов инсульта в восстановительном
периоде у пациентов, принимавших антидепрессантную терапию, и в
контрольной группе без лечения. В группе лечения развивалось не только
достоверно меньше депрессий, но и регистрировалось меньше случаев тяжелых
когнитивных нарушений. Кроме того, у пациентов, принимавших
антидепрессанты, зарегистрированы более благоприятные функциональные
исходы инсульта, лучшая мобильность, связанная с регрессом фокального
неврологического дефицита, а также более быстрое устранение симптомов
тревоги и нарушения сна. По-видимому, превентивное применение
антидепрессантной терапии в остром периоде инсульта у больных с фоновой
ХИГМ способствует не только устранению депрессии, но и благоприятно
сказывается на состоянии когнитивных функций в восстановительном периоде
инсульта.
Кроме лекарственной терапии сегодня активно применяется и
нелекарственный метод стимуляции нейрональной пластичности – когнитивное
стимулирование, доказавшее свою эффективность в клинических исследованиях
[192, 283, 511]. 80 пациентов с постинсультной деменцией, диагностированной в
раннем восстановительном периоде инсульта, находились на разных схемах
терапии. Это были пациенты с легким и умеренным когнитивным дефицитом
(балл по шкале MMSE ≥17) и негрубым неврологическим дефицитом (балл по
шкале тяжести инсульта – NIHSS ≤15), без грубых нарушений зрения и слуха, без
 198

психотических и аффективных нарушений. Из них 19 пациентам (11 женщин и

8 мужчин в возрасте 57–78 лет) проводили только вторичную профилактику
инсульта (группа сравнения – без лечения); в дополнение к этому 23 пациента
(10 женщин и 13 мужчин в возрасте 60–79 лет) получали терапию актовегином в
дозе 200 мл/сут внутривенно, курсом 20 дней; 28 пациентов (15 женщин и
13 мужчин в возрасте 62–77 лет) – церебролизин в дозе 20 мл/сут внутривенно,
курсом 20 дней; 10 пациентов (6 женщин и 4 мужчины в возрасте 58–80 лет) –
один из указанных выше препаратов по той же схеме и когнитивное
стимулирование по методике A. Spector [192, 283, 511, 512]. К концу наблюдения
(через 6 месяцев) была получена достоверная разница в состоянии когнитивных
функций между группами, получающими изолированную лекарственную и
комбинированную стимуляцию: средний балл по MMSE в группе актовегина
составил 25±1 (р=0,01), в группе церебролизина – 25±1 (р=0,01) и в группе
лекарственной и нелекарственной стимуляции – 27±1. Еще более значительная
разница получена между группой сравнения, получающей только вторичную
профилактику инсульта, и группами, получающими изолированную
лекарственную терапию (р=0,007) и комбинированную лекарственную и
нелекарственную терапию (р=0,003). Сходные результаты получены при оценке
по шкале FAB, а также показателям когнитивного функционирования по шкале
Lawton и Brody (р>0,05). Полученные нами данные требуют дальнейшего
подтверждения на более многочисленных выборках, однако они дают основание
предполагать, что в профилактике когнитивного снижения и повышении уровня
когнитивного функционирования пациентов с постинсультными когнитивными
нарушениями наиболее эффективным является мультимодальный подход,
включающий лекарственные и нелекарственные методы стимуляции
нейрональной пластичности. Кроме того, полученные результаты могут быть
экстраполированы и на пациентов с безинсультным вариантом течения ХИГМ.
 199

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проспективного 10-летнего исследования изучены

особенности течения когнитивных нарушений у пациентов с хронической
ишемией головного мозга и получены данные о различном влиянии
модифицируемых и немодифицируемых факторов на характер течения и
клиническую феноменологию когнитивных нарушений у пациентов с
хронической ишемией головного мозга.
В исследуемой популяции установлено постепенное прогрессирование
тяжести когнитивных нарушений в целом в группе, а также еще на додементной
стадии за счет присоединения первичного нарушения памяти переход
неамнестического фенотипа когнитивных нарушений в амнестический, более
характерный для альцгеймеровской патологии и, соответственно, прогностически
неблагоприятный. Исследуемые нами факторы по-разному ассоциировались с тем
или иным фенотипом когнитивных нарушений.
Одним из факторов, значительно отягощающих клинику когнитивных
нарушений при хронической ишемии головного мозга, явился пожилой возраст.
Еще на этапе включения в исследование амнестический фенотип был больше
представлен у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми участниками
исследования (63,3% vs 23,4%; р=0,01). В дальнейшем деменции чаще
развивались у более пожилых пациентов как в целом, так и при фенотипически
смешанном (с чертами альцгеймеровской патологии) варианте деменций,
имеющих плохой прогноз. Таким образом, в нашем исследовании возраст 65 лет и
старше явился фактором, достоверно определяющим неблагоприятное течение
когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга.
Гендерный фактор и наличие высшего образования не оказывали влияния
на тяжесть и нейропсихологический профиль когнитивного дефекта в
исследуемой популяции пациентов (р>0,05). Однако наличие постоянной работы,
 200

прочные социальные связи, наличие семьи и регулярное общение благоприятно

сказывались на характере течения когнитивных нарушений. У лиц, обладающих
этими признаками, смешанные (c признаками альцгеймеровской патологии)
деменции развивались значимо реже (р<0,001).
В числе модифицируемых факторов было отмечено влияние курения,
повышающий общий риск развития деменций в ближайшие 5 лет (р<0,001), но не
влияющий на фенотип деменций.
Установлено, что регулярный прием статинов не влиял на частоту развития
деменций и их фенотип (р>0,05).
Особенности течения ведущего сосудистого процесса также оказывали
влияние на характер когнитивных нарушений. Для этого у каждого пациента был
определен сосудистый процесс, наиболее вероятно явившийся причиной развития
хронической ишемии головного мозга. Продолжительность сосудистого
заболевания более 5 лет ассоциировалась с большим развитием деменций и
большим числом смешанных деменций, особенно у пациентов с
некомпенсированной артериальной гипертензией, у которых целевые значения
АД не были достигнуты.
Для пациентов с атеросклерозом в корреляционном анализе прослеживалось
влияние степени и локализации стеноза: стенозы более 60%, одновременно
локализованные в вертебробазилярной системе и системе каротид, достоверно
ассоциировались с худшим прогнозом по развитию когнитивного дефекта.
Наименьшее число деменций было зарегистрировано у лиц со стенозами в
вертебробазилярной системе, а лица с изолированными стенозами в системе
каротид по числу деменций в целом и числу смешанных деменций занимали
промежуточное значение. Однако в многофакторном анализе, показывающем
силу связи конкретных признаков, достоверного влияния степени и локализации
стенозирующего процесса на частоту развития деменций и ее фенотипологию
выявлено не было. Вероятно, наибольшее значение в формировании клиники
когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга
 201

имеет истощение перфузионного резерва, отражением состояния которого может

служить показатель цереброваскулярной реактивности.
У пациентов с сочетанным снижением цереброваскулярной реактивности в
системе каротид и вертебробазилярной системе наблюдались достоверно более
тяжелые когнитивные нарушения с большим числом деменций в целом и
смешанных деменций в частности по сравнению со снижением ЦВР только в
одном сосудистом бассейне (р<0,002). При снижении цереброваскулярной
реактивности изолированно в системе каротид также наблюдались когнитивные
нарушения большей тяжести при сравнении с пациентами с изолированным
снижением цереброваскулярной реактивности в вертебровазилярной системе
(р1 год СК-ВББ = 0,002; р5 лет СК-ВББ = 0,001; р10 лет СК-ВББ = 0,001). Таким образом,
истощение перфузионного резерва в системе каротид, кровоснабжающей
стратегические в когнитивном плане отделы мозга (структуры теменной и
височной долей), верифицированные нейровизуализационными данными,
приводит к развитию более тяжелых когнитивных нарушений альцгеймеровского
типа, а состояние перфузионного резерва в вертебробазилярной системе,
кровоснабжающей задние отделы таламуса, по-видимому, играет демпфирующую
роль.
Соответственно, большой объем сосудистого поражения по шкалам Fazekas
и ARWMC ассоциировался с тяжелым течением когнитивных нарушений при
ХИГМ, а преимущественная локализация поражения в височной и теменно-
затылочной областях – с развитием смешанного фенотипа деменции (р<0,05).
Поскольку объем сосудистого повреждения вещества является отражением
состояния цереброваскулярного резерва, полученные данные также указывают на
роль церебральной перфузии как ключевого фактора, реализующего клиническую
картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга.
Согласно современной теории патологического старения и развития
болезни Альцгеймера, первичным звеном патогенеза является изменение
структурно-функционального состояния мембран митохондрий с нарушением
транспорта различных веществ, прежде всего кальция. Как показали проведенные
 202

ранее исследования, значение скорости пассивного трансмембранного

ионотранспорта генетически детерминировано и является отражением
структурно-функционального состояния клеточных мембран клеток любого типа
(возбудимого и невозбудимого) индивидуума. Методом квантильного анализа по
диапазону скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта пациенты
были поделены на квартили по результатам проведенных ранее популяционных
исследований. Нами установлена ассоциация высокой скорости пассивного
трансмембранного ионотранспорта, измеренного методом определения скорости
натрий-литиевого противотранспорта (Canessa M., 1980), с развитием деменции
смешанного типа. Высокая скорость натрий-литиевого противотранспорта
(принадлежность к IV квартилю) в начале наблюдения ассоциировалась с
развитием прогностически неблагоприятного мультифункционального
амнестического синдрома умеренных когнитивных нарушений, а при
динамическом наблюдении через 5 и 10 лет наблюдения у всех пациентов (100%
случаев), отнесенных по скорости натрий-литиевого противотранспорта к IV
квартилю, произошла трансформация когнитивного дефекта в смешанную по
нейропсихологическому профилю деменцию. Промежуточное значение по
общему риску развития деменций и, в частности, смешанных деменций занимали
пациенты с умеренно высоким диапазоном значений натрий-литиевого
противотранспорта, отнесенные к III квартилю. Учитывая простоту и доступность
метода натрий-литиевого противотранспорта, он может быть использован для
прогнозирования характера течения когнитивных нарушений при хронической
ишемии головного мозга.
Среди прочих факторов риска было изучено влияние синдрома депрессии
на клинику когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга.
На фоне терапии антидепрессантами не только устранялись симптомы депрессии,
но и улучшался когнитивный статус пациентов. Тем не менее в проспективной
оценке в ключевых временных точках интегративного анализа у пациентов с
перенесенным ранее депрессивным эпизодом развивалось достоверно больше
деменций, в том числе смешанного фенотипа. В многофакторном анализе
 203

подтверждено значительное влияние депрессии как фактора риска развития

тяжелых когнитивных нарушений у больных с хронической ишемией головного
мозга.
Было изучено влияние комплаентности к терапии, часто используемой в
повседневной практике для лечения ХИГМ, как фактора, влияющего на течение
синдрома когнитивных нарушений. Промежуточная оценка когнитивных
функций и показателей цереброваскулярной реактивности показала клиническое
улучшение, также установлено более медленное когнитивное снижение у
комплаентных к лечению пациентов. Однако многофакторный анализ не показал
значимого влияния комплаентности к коротким курсам метаболической и
сосудистой терапии на состояние когнитивных функций в наблюдаемой группе в
целом. Возможно, для достижения значимых улучшений в когнитивной сфере,
помимо приверженности к лечению, необходимы более продолжительные курсы
терапии.
У части пациентов в нашем исследовании в процессе наблюдения развился
инсульт, сопровождавшийся резким когнитивным снижением, что привело к
исключению их из группы наблюдения. 161 пациент в остром периоде инсульта с
нетяжелым фокальным неврологическим дефицитом без грубого преморбидного
когнитивного дефицита и клиники аффективных нарушений был включен в
субанализ для дальнейшего изучения динамики когнитивных функций.
Основываясь на многочисленных данных об эффективности применения
антидепрессантов у пациентов с инсультом без депрессии для профилактики ее
развития и связанных с ней последствий, в лечении пациентов с острым
инсультом на фоне хронической ишемии головного мозга мы применили
антидепрессантную терапию. У пациентов, получавших такое лечение, значимо
реже развивалась не только депрессия, но и тяжелые когнитивные нарушения в
раннем восстановительном периоде инсульта, быстрее восстанавливались
нарушенные функции и нивелировали другие сопутствующие синдромы
(болевые, нарушения сна).
 204

Пациентам с развившейся постинсультной деменцией в восстановительном

периоде инсульта проведено сравнение лекарственного и комбинированного
лекарственного и нелекарственного методов лечения, влияющего на
нейрональную пластичность. Комбинирование лекарственного и
нелекарственного методов лечения, отражающего мультимодальный подход,
показало лучшее влияние на состояние когнитивных функций в сравнении с чисто
лекарственной терапией, что создает предпосылки для дальнейшего изучения
возможностей такого подхода к лечению на большей выборке пациентов. Кроме
того, на основании данных субанализа подтверждена значимость инсульта как
мощного фактора риска развития когнитивных и аффективных нарушений,
подтверждена необходимость исследования всем пациентам с острым инсультом
когнитивных функций и эмоционального статуса.
Для установления силы связи различных модифицируемых и
немодифицируемых факторов на развитие деменций и формирование фенотипа
деменций и подтверждения полученных ранее результатов проведен
многофакторный дискриминантный анализ и подсчитано отношение шансов с
вычислением 95% доверительного интервала. Наиболее значимыми факторами в
развитии деменции как синдрома на различных этапах развития хронической
ишемии головного мозга признаны возраст пациентов 65 лет и старше, активное
курение, низкий уровень социальных контактов и общения, отсутствие семьи и
работы, наличие высокой скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта
(принадлежность к III или IV квартилю по скорости натрий-литиевого
противотранспорта), присоединение депрессии, а также снижение показателя
цереброваскулярной реактивности одновременно в системе передней и задней
циркуляции.
Различные комбинации признаков также по-разному сказывались на
развитии нейропсихологического профиля деменции. Например, смешанные
деменции чаще всего развивались у лиц старше 65 лет с ограниченным общением
с родственниками и социальными контактами, отсутствием работы, высокой
скоростью пассивного трансмембранного ионотранспорта, депрессией,
 205

продолжительностью сосудистого заболевания, приведшего к развитию

хронической ишемии головного мозга, более 5 лет, некомпенсированной
артериальной гипертензии, но более всего имело значение снижение
цереброваскулярной реактивности на 30% и более в системе передней
циркуляции или при сочетанном снижении цереброваскулярной реактивности в
системе передней и задней циркуляции. Более молодой возраст пациентов (до 65
лет), наличие компенсированной артериальной гипертензии на слишком низком
уровне среднего систолического артериального давления (120 мм рт. ст. и ниже)
продолжительностью более 1 года или наличие атеросклеротического
стенозирующего процесса со стажем более 5 лет, а также снижение
церброваскулярной реактивности в системе задней циркуляции наиболее
вероятно приведут к развитию дизрегуляторного фенотипа деменции.
Таким образом, раннее выявление определенной комбинации признаков
позволило стратифицировать пациентов в группы умеренного и высокого риска
по развитию деменции, а также сформировать алгоритм дифференцированного
ведения пациентов с когнитивными нарушениями при хронической ишемии
головного мозга.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Результаты настоящего исследования мотивируют для дальнейшего изучения

факторов риска, определяющих течение когнитивных нарушений при ХИГМ,
знание которых и воздействие на модифицируемые факторы определяет развитие
тяжелых когнитивных нарушений и прогноз заболевания. Полученные данные
открывают перспективы стратификации пациентов с ХИГМ в группы риска
развития деменции и изучения эффективности различных схем терапии для
предотвращения ее развития и снижения бремени, связанного с дезадаптацией
пациента.
 206

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с хронической ишемией головного мозга на додементной

стадии превалируют мультифункциональные варианты умеренных когнитивных
нарушений с равной степенью представленности дизрегуляторного и
амнестического фенотипов. Проспективное 10-летнее исследование показало
нарастание количества деменций (от 0 до 84,7%) как дизрегуляторного, так и
смешанного (дизрегуляторного + амнестического) нейропсихологического
профиля, с преобладанием смешанного фенотипа деменций в группе в целом за
счет присоединения первичного нарушения памяти к неамнестическим вариантам
когнитивных нарушений (16,6% пациентов в течение 1 года, 30,7% пациентов
через 5 лет, 85,7% – через 10 лет наблюдения).
2. В развитии синдрома деменции и его фенотипа у больных с ХИГМ
имеет значение возраст от 65 лет и старше и высокие скорости пассивного
трансмембранного ионотранспорта (> 276 мкМ Li).
3. Анализ модифицируемых факторов установил влияние на развитие
когнитивных нарушений следующих наиболее значимых факторов, значимость
которых зависит от этапа развития ХИГМ: активное курение (ОШ 12,1; 95% ДИ
6,6–22,1), состояние перфузионного резерва, отраженного в снижении
цереброваскулярной реактивности, сочетанно в каротидном и
вертебробазилярном бассейнах (ОШ 14,0; 95% ДИ 6,8–28,0), синдром депрессии
(ОШ 17,8; 95% ДИ 14,6–20,2), низкая социальная активность (ОШ 12,6; 95% ДИ
5,8–18,2).
4. Пациенты с УКН, развившимися на фоне ХИГМ, имеющие хотя бы один
из следующих факторов риска: возраст от 65 лет и старше, высокие показатели
скорости трансмембранного ионотранспорта, низкую социальную активность,
синдром депрессии, активное курение, снижение показателя цереброваскулярной
реактивности одновременно в каротидном и вертебробазилярном бассейнах
 207

относятся к группе высокого риска по развитию деменции. Пациенты с УКН при

ХИГМ с высоким (более 160 мм рт.ст.) или низким (ниже 120 мм рт.ст.) средним
систолическим АД, продолжительностью сосудистого процесса более 5 лет,
снижением показателя цереброваскулярной реактивности на 30% и более в
каротидном бассейне, большим объемом потери белого вещества по МРТ
головного мозга составляют группу умеренного риска конверсии в деменцию.
5. На основе стратификации больных с ХИГМ по степени риска, характера
и скорости дементизации для пациентов с повышенным риском необходимо
использовать особый алгоритм ведения с более частой оценкой когнитивного и
эмоционального статуса, а также достижение оптимального уровня целевого
систолического АД с учетом перфузионных характеристик, отказ от курения,
повышение уровня социальной активности, применение метода когнитивного
стимулирования.
 208

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все пациенты с хронической ишемией головного мозга должны быть

стратифицированы в группы риска по прогрессированию когнитивных
нарушений с помощью проведения комплексного обследования, включающего
выяснение особенностей повседневного функционирования, социальной
активности пациента, а также клинические, нейропсихологические,
нейровизуализационные, нейрофизиологические и лабораторные методы.
2. Нейропсихологическое обследование пациентов с хронической ишемией
головного мозга следует проводить как можно раньше, на додементной стадии и с
определением фенотипа когнитивных нарушений.
3. Нейропсихологическая оценка в обязательном порядке должна включать
шкалы для выявления депрессии.
4. Всем пациентам с хронической ишемией головного мозга должен быть
определен ведущий причинный сосудистый процесс и проведена его адекватная
коррекция согласно имеющимся на сегодняшний день международным
рекомендациям.
5. Для прогнозирования течения синдрома когнитивных нарушений в
комплексное обследование пациентов с хронической ишемией головного мозга
целесообразно включать определение скорости пассивного трансмембранного
ионотранспорта методом натрий-литиевого противотранспорта.
6. При проведении ультразвукового обследования мозговых сосудов
необходимо использовать функциональные нагрузочные пробы для определения
показателя цереброваскулярной реактивности в различных сосудистых бассейнах
как фактора прогнозирования дальнейшего развития когнитивных нарушений.
7. Пациентами высокого риска развития деменции при хронической
ишемии головного мозга следует считать лиц от 65 лет и старше с ограниченным
общением и социальными контактами, не работающих, с амнестическим
 209

фенотипом когнитивных нарушений, высокой скоростью пассивного

трансмембранного ионотранспорта, депрессией и снижением показателя
цереброваскулярной реактивности на 30% и более в системе передней и задней
циркуляции.
8. Повторное нейропсихологическое обследование всем пациентам с
хронической ишемией головного мозга должно проводиться не реже 1 раза в год,
а пациентам высокого риска, вероятно, – 1 раз в полгода.
9. В лечебной стратегии пациентов с хронической ишемией головного
мозга должен быть использован мультимодальный подход как можно с более
ранним применением нелекарственной и лекарственной методик с
использованием препаратов с доказанной на данной стадии развития когнитивных
нарушений эффективностью.
 210

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

абс. ч. – абсолютное число

АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
ВББ – вертебробазилярный бассейн
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГАУЗ МКДЦ – государственное автономное учреждение
здравоохранения «Межрегиональный клинико-диагнос-
тический центр»
ГБВ – гиперинтенсивность белого вещества
ДИ – доверительный интенвал
ДЭП – дисциркуляторная энцефалопатия
Иахэ – ингибиторы ацетилхолинэстеразы
КЭАЭ – каротидная эндартерэктомия
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОШ – отношение шансов
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗСН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
и норадреналина
СК – система каротид
СКН – сосудистые когнитивные нарушения
ТКДС – транскраниальное дупплексное сканирование
ТРЧ – тест рисования часов
УКН – умеренные когнитивные нарушения
ХИГМ – хроническая ишемия головного мозга
ЦВЗ – цереброваскулярное заболевание
ЦВР – цереброваскулярная реактивность
ЭКДС – экстракраниальное дупплексное сканирование
 211

АRWMC – Age-related white matter changes (возрастные изменения

белого вещества)
BDNF – brain-derived neurotrophic factor (нейротрофический
фактор мозга)
BPI – Bief Pain Inventory (опросник интенсивности боли)
CADASIL – cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leukoencephalopathy (артериопатия цереб-
ральная аутосомно-доминантная с субкортикальными
инфарктами и лейкоэнцефалопатией)
CGI-I – Clinical Global Impression – Improved (шкала для оценки
эффективности лечения)
CGI-S – Clinical Global Impression – Severity (шкала для оценки
общего клинического впечатления о тяжести
заболевания)
CSDD – Cornell Scale for Depression in Dementia (шкала
Корнелла для выявления симптомов депрессии
при деменции)
C-SSRS – Columbia Suicide Severity Rating Scale (Колумбийская
шкала серьезности суицидальных намерений)
DSST – Digit Symbol Substitution Test (тест замены символов)
DWI – Diffusion Weighted Imaging (диффузионно-взвешенный
режим МРТ)
FAQ – Functional activities questionnaire (опросник функ-
циональной активности)
FAB – Frontal Assessment Battery (тест на выявление лобной
дисфункции)
FCSRT-IR – Free and Cued Selective Reminding Test Immediate Recall
(тест свободного и ассоциированного селективного
распознавания)
 212

FLAIR – Fluid attenuation inversion recovery (режим инверсии-

восстановления спинного эха на МРТ)
HADS – Hospital anxiety and depression scale (Госпитальная шкала
тревоги и депрессии)
HAM-D-21 – Hamilton psychiatric rating scale for depression
(реутинговая шкала Гамильтона для оценки тяжести
депрессии)
MADRS – Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (шкала
Монтгомери – Асберга для оценки симптомов
депрессии)
MMSE – Mini-mental State Examination (краткая шкала оценки
психического статуса)
MoCa – Montreal Cognitive Assessment (Монреальская шкала
оценки когнитивного статуса)
NASCET – the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy
Trial (Североамериканское исследование о роли
каротидной эндартерэктомии у симптомных пациентов)
NIA–AA – National Institute on Aging and Alzheimer's Association
criteria (критерии Национального института старения
и болезни Альцгеймера)
NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale (шкала тяжести
инсульта Национальных институтов здоровья США)
NLC – Na+-Li + countertransport (натрий-литиевый
противотранспорт)
NPI – Neuropsychiatric inventory (нейропсихиатрический
опросник)
RAVLT – Rey Auditory Verbal Learning Test (тест на слухоречевое
заучивание Рея)
UKU – Udvald for Kliniske Undersogelser Scale (шкала оценки
побочного действия лекарственных препаратов)
 213

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные /

А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия.–2004.–№ 6.–С.6.
2. Азимова, Ю.Э. Депрессия и когнитивные нарушения: опыт использования
вортиоксетина в неврологической практике / Ю.Э. Азимова // Медицинский
совет.–2017.–№ 11.–С.36–39.
3. Анисимова, А.В. Прогностическое значение гемореологических и
морфоденситометрических параметров клеток крови для оценки
прогрессирования цереброваскулярной недостаточности / А.В. Анисимова //
Журнал неврологии и психиатрии.–2011.–№ 11.–С.46–48.
4. Анохин, П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы /
П.К. Анохин.–М.: Наука, 1980.–195 с.
5. АроЕ-генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии
при болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова, И.В. Колыхалов, Г.И. Коровайцева [и др.]
// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.–2005.–Т. 105, № 4.–С.27–34.
6. Атаян, А.С. Идиопатическая артериальная гипотензия: неврологические
нарушения, церебральная и центральная гемодинамика / А.С. Атаян,
А.В. Фонякин, В.В. Машин // Анналы клинической неврологии.–2011.–№ 5.–С.4–
7.
7. Безпрозванный, И.Б. Система кальциевой сигнализации при
нейродегенерации / И.Б. Безпрозванный // Actanaturae.–2010.–Т. 2, № 1.–С.80–88.
8. Боголепов, Н.Н. Закономерности реализации механизмов синаптогенеза в
коре большого мозга взрослых крыс после кратковременной тотальной остановки
системного кровотока / Н.Н. Боголепов, В.В. Семченко, С.С. Степанов //
Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и
пластичности мозга.–М., 2005.–С.51–54.
9. Боголепова, А.Н. Модифицируемые факторы риска и современные подходы
к терапии деменции / А.Н. Боголепова // Медицинский совет.–2015.–№ 10.–С.28–
32.
 214

10. Боголепова, А.Н. Постинсультные когнитивные нарушения и возможности

их коррекции / А.Н. Боголепова // Медицинский совет.–2015.–№ 5.–С.24–27.
11. Вахнина, Н.В. Когнитивные нарушения при артериальной гипертензии /
Н.В. Вахнина // Медицинский совет.–2015.–№ 5.–С.34–39.
12. Вахнина, Н.В. Неврологические расстройства у больных артериальной
гипертензией / Н.В. Вахнина, О.В. Милованова, В.В. Гринюк // Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика.–2015.–№ 7.–С.57–64.
13. Вахнина, Н.В. Неврологические расстройства у пациентов с артериальной
гипертензией и их коррекция / Н.В. Вахнина, О.В. Милованова // Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика.–2016.–№ 8.–С.32–37.
14. Верещагин, Н.В. Системный подход в изучении мозгового кровообращения
при атеросклерозе и артериальной гипертонии: результаты и перспективы /
Н.В. Верещагин // Мозг. Теоретические и клинические аспекты.–М.: Медицина,
2003.–С.521–533.
15. Виленский, Б.С. Новое направление применения церебролизина –
повторное курсовое введение препарата больным, перенесшим полушарный
ишемический инсульт / Б.С. Виленский, А.Н. Кузнецов, О.И. Виноградов //
Неврологический журнал.–2007.–№ 12.–С.44–46.
16. Влияние актовегина на фагоциты крови при оксидативном стрессе у
пациентов с сердечной недостаточностью / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер,
Н.С. Орехова [и др.] // Фарматека.–2014.–№ 9.–С.14–19.
17. Ганнушкина, И.В. Коллатеральное кровообращение в мозге /
И.В. Ганнушкина.–М.: Медицина, 1973.–255 с.
18. Ганнушкина, И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга /
И.В. Ганнушкина, В.П. Шафранова, Т.В. Рясина.–М.: Наука, 1977.–240 с.
19. Гафаров, В.В. Влияние депрессии на риск возникновения инсульта у
мужчин в возрасте 25–64 лет / В.В. Гафаров // Неврологический журнал.–2006.–
№ 3.–С.26–29.
20. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом при
различной степени поражения магистральных артерий головы / М.М. Танашян,
 215

З.А. Суслина, В.Г. Ионова [и др.] // Неврологический журнал.–2001.–№ 6.–С.17–

21.
21. Гераскина, Л.А. Артериальная ригидность и цереброваскулярные
нарушения / Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин, А.Р. Магомедова // Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика.–2011.–№ 3.–С.4–8.
22. Головачева, В.А. Хроническая ежедневная головная боль под маской
дисциркуляторной энцефалопатии / В.А. Головачева, В.А. Парфенов //
Медицинский совет.–2015.–№ 2.–С.72–76.
23. Голубева, Л.В. Влияние каротидной эндартерэктомии на неврологические и
нейропсихологические функции: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.13 /
Голубева Людмила Викторовна. – М., 2006.–21 с.
24. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова.–М.:
Медицина, 2001.–327 с.
25. Гусев, Е.И. Современные представления о лечении острого церебрального
инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // Consilium Medicum.–2000.–Т. 2, № 2.–
С.60–66.
26. Дамулин, И.В. Деменция вследствие поражения мелких церебральных
сосудов: современные представления о патогенезе и терапии / И.В. Дамулин,
Е.В. Екушева // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.–2014.–№ 6.–С.94–
100.
27. Дамулин, И.В. Применение Танакана (EGb 761) в неврологической практике
/ И.В. Дамулин // Русский медицинский журнал.–2009.–№ 5.–С.335.
28. Данилова, Т.В. Церебральная ишемия и эпилепсия: автореф. дис. … д-ра
мед. наук: 14.01.11 / Данилова Татьяна Валерьевна. – Казань, 2016.–45 с.
29. Емелин, А.Ю. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни
(патогенез, клиника, дифференциальная диагностика): автореф. дис. … д-ра мед.
наук: 14.01.11 / Емелин Андрей Юрьевич.– СПб., 2010.–37 с.
30. Емелин, А.Ю. Терапия постинсультных когнитивных нарушений /
А.Ю. Емелин // Медицинский совет.–2016.–№ 17.–С.38–41.
 216

31. Еремина, О.В. Когнитивные нарушения у больных артериальной

гипертензией: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.13 / Еремина Оксана
Васильевна. – Иркутск, 2007.–21 с.
32. Житкова, Ю.В. Когнитивная дисфункция при депрессии у пожилых
пациентов с хронической ишемией головного мозга: опыт применения
Вортиоксетина (Бринтелликс) / Ю.В. Житкова, Д.Р. Хасанова // Обозрение
психиатрии и медицинской психологии.–2017.–№ 4.–С.81–88.
33. Замерград, М.В. Головокружение у пациентов с диагнозом
дисциркуляторной энцефалопатии / М.В. Замерград // Медицинский совет.–2014.–
№ 5.–С.22–26.
34. Захаров, В.В. Когнитивные нарушения и их лечение при артериальной
гипертензии / В.В. Захаров, Н.В. Вахнина, В.А. Парфенов // Медицинский совет.–
2017.–№ 15.–С.6–12.
35. Захарова, Н.И. Когнитивные нарушения сосудистого генеза у мужчин
среднего возраста с хронической ишемией головного мозга (клинико-
лабораторно-инструментальное сопоставление): автореф. дис. … канд. мед. наук:
14.03.10 / Захарова Наталия Ивановна.–СПб., 2013.–20 с.
36. Ионотранспортная функция клеточных мембран и показатели липидного
профиля у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц / Х.М. Биллах,
Н.Р. Хасанов, В.Н. Ослопов [и др.] // Практическая медицина.–2013.–№ 4.–С.113–
116.
37. Касаткин, Д.С. Нейроваскулярная единица как точка приложения действия
некоторых вазоактивных и нейропротективных препаратов / Д.С. Касаткин //
Журнал неврологии и психиатрии.–2012.–Т. 112, № 9.–С.103–107.
38. Когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией /
Ю.А. Старчина, В.А. Парфенов, И.Е. Чазова [и др.] // Журнал неврологии и
психиатрии им. С.С. Корсакова.–2008.–№ 4.–С.19–23.
39. Когнитивные функции в отдаленные сроки после реконструктивных
операций на каротидных артериях / Т.П. Евдокимова, Н.М. Лобова,
 217

Л.А. Гераскина [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.–2011.–

№ 3.–С.38–46.
40. Когнитивные функции и состояние нейродинамики у пациентов с
артериальной гипертонией молодого и зрелого возраста / С.А. Смакотина,
О.А. Трубникова, Ю.В. Ананько [и др.] // Артериальная гипертензия.–2007.–№ 2.–
С.145–148.
41. Когнитивные функции у больных со стенозирующими поражениями
магистральных артерий головы до и после каротидной эндартерэктомии /
О.В. Гаврилова, Л.В. Стаховская, С.Б. Буклина [и др.] // Неврология,
нейропсихиатрия, психосоматика.–2011.–Т. 3, № 4.–С.18–22.
42. Котов, А.С. Сосудистая деменция / А.С. Котов, Ю.В. Елисеев, Е.В. Мухина
// Медицинский совет.–2016.–№ 5.–С.39–41.
43. Кулеш, А.А. Клинико-патогенетическая характеристика и прогнозирование
исхода когнитивных нарушений при ишемическом инсульте в контексте
взаимодействия процессов нейровоспаления, нейродегенерации, нейропротекции,
макро- и микроструктурных церебральных факторов: автореф. дис. … д-ра мед.
наук: 14.01.11 / Кулеш Алексей Александрович.–Пермь, 2017.–50 c.
44. Кулеш, С.Д. Пятилетняя выживаемость после мозгового инсульта /
С.Д. Кулеш, С.А. Лихачев, Н.А. Филина // Анналы клинической и
экспериментальной неврологии.–2012.–№ 6.–С.14–19.
45. Левин, О.С. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства:
диагностические и терапевтические аспекты / О.С. Левин, Л.В. Голубева //
Consilium Medicum.–2006.–№ 2.–С.106–110.
46. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике /
О.С. Левин.–М.: Медпресс-информ, 2009.–255 с.
47. Левин, О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитивных
нарушений в пожилом возрасте / О.С. Левин // Журнал неврологии и
психиатрии.–2006.–№ 8.–С.42–49.
48. Левин, О.С. Динамика когнитивных функций у больных с
атеросклеротическим стенозом сонных артерий после каротидной
 218

эндартерэктомии / О.С. Левин, В.В. Ахметов, Л.В. Голубева // Неврологический

журнал.–2006.–Т. 11, № 4.–С.14–19.
49. Левин, О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления
о механизмах развития и лечении / О.С. Левин // Consilium medicum.–2006.–№ 8.–
С.72–79.
50. Левин, О.С. Клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование
диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями: автореф. дис.
… канд. мед. наук: 14.00.13 / Левин Олег Семенович.–М., 1996.–21 с.
51. Левин, О.С. Современные подходы к диагностике и лечению смешанной
деменции / О.С. Левин // Трудный пациент.–2014.–Т.12, № 5.–С.40–46.
52. Лелюк, В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк.–М.:
Реальное время, 2003.–324 с.
53. Лепешинский, Н.Н. Адаптация опросника «Шкалы психологического
благополучия» К. Рифф / Н.Н. Лепешинский // Психологический журнал. –2007. –
№3. – С.24–37.
54. Лобзин, В.Ю. Сосудисто-нейродегенеративные когнитивные нарушения
(патогенез, клинические проявления, ранняя и дифференциальная диагностика):
автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.11 / Лобзин Владимир Юрьевич.–СПб.,
2016.–44 с.
55. Междунаpодная статистическая класcификация болезней и пpоблем,
связанных со здоpовьем. Десятый пеpесмотp (МКБ-10) [Электронный ресурс].–
Женева,1995.–Режим доступа: https://www.who.int/classifications/icd/en/
56. Мельникова, Ю.С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено
патогенеза хронических болезней / Ю.С. Мельникова, Т.П. Макарова // Казанский
медицинский журнал.–2015.–Т. 96, № 4.–С.659–665.
57. Микрохирургическая реваскуляризация каротидного бассейна /
А.А. Спиридонов, А.Б. Лаврентьев, К.М. Морозов [и др.].–М., 2000.–265 с.
58. Мухутдинова, Э.М. Особенности течения острого периода ишемического
инсульта у пациентов с различным уровнем трансмембранного ионотранспорта:
 219

автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.11 / Мухутдинова Эльвира Маратовна.–

Казань, 2011.–20 с.
59. Мхитарян, Э.А. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства /
Э.А. Мхитарян, И.С. Преображенская // Неврологический журнал.–2006.–№ 1,
прил.–С.4–12.
60. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге / И.В. Дамулин,
В.А. Парфенов, А.А. Скоромец, Н.Н. Яхно // Болезни нервной системы:
руководство для врачей; под ред. Н.Н. Яхно.–М.: Медицина, 2005.–С.231–302.
61. Неверовский, Д.В. Дифференциальный диагноз дисциркуляторной
энцефалопатии в амбулаторной практике / Д.В. Неверовский, С.Ф. Случевская,
В.А. Парфенов // Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика.–2013.–№ 2.–
С.38–42.
62. Неврология: национальное руководство / ред.: Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов,
В.И. Скворцова, А.Б. Гехт.–М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.–1054 с.
63. Нейродегенеративные заболевания. От генома до целостного организма /
под ред. М.В. Угрюмова.–М.: Научный мир, 2014.–520 с.
64. Нестерова, М.В. Когнитивные расстройства при артериальной гипертензии /
М.В. Нестерова // Медицинский совет.–2015.–№ 10.–С.34–38.
65. Одинак, М.М. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной
патологии / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин.–СПб.: ВМедА, 2006.–
158 с.
66. Опыт применения актовегина при лечении больных с когнитивными
расстройствами в остром периоде инсульта / Е.А. Деревянных, Г.Н. Бельская,
Е.В. Кноль [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.–2007.–
№ 20, прил. Инсульт.–С.55–57.
67. Ослопов, В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии
гипертонической болезни: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06 / Ослопов
Владимир Николаевич.–Казань, 1995.–58 с.
 220

68. Остроумова, О.Д. Коррекция когнитивных нарушений Актовегином у

больных гипертонической болезнью / О.Д. Остроумова, Н.Ю. Галеева,
Е.И. Первичко // Медицинский алфавит.–2012.–Т. 4, № 24.–С.3–6.
69. Очерки ангионеврологии / под ред. З.А. Суслиной.–М.: Атмосфера, 2005.–
368 с.
70. Парфенов, В.А. Ведение больного, перенесшего ишемический инсульт.
Применение цитиколина / В.А. Парфенов // Медицинский совет.–2014.–№ 10.–
С.6–11.
71. Парфенов, В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта и
когнитивных нарушений / В.А. Парфенов // Медицинский совет.–2016.–№ 11.–
С.18–24.
72. Парфенов, В.А. Диагностика и лечение пациентов с диагнозом
«вертебрально-базилярная недостаточность» / В.А. Парфенов, Л.М. Антоненко //
Медицинский совет.–2014.–№ 17.–С.81–85.
73. Парфенов, В.А. Когнитивные нарушения у пациентов с артериальной
гипертензией – начальные проявления сосудистой патологии головного мозга /
В.А. Парфенов, Ю.А. Старчина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.–
2011.–№ 3.–С.27–33.
74. Парфенов, В.А. Когнитивные расстройства / В.А. Парфенов, В.В. Захаров,
И.С. Преображенская.–М.: ООО «Группа ремедиум», 2014.–187 с.
75. Парфенов, В.А. Лечение танаканом неврологических расстройств у больных
артериальной гипертензией / В.А. Парфенов, Ю.А. Старчина // Русский
медицинский журнал.–2005.–№ 22.–С.1462–1465.
76. Парфенов, В.А. Современные аспекты диагностики и лечения хронической
ишемии головного мозга (применение нафтидрофурила) / В.А. Парфенов //
Медицинский совет.–2015.–№ 18.–С.11–16.
77. Пилипович, А.А. Умеренные когнитивные расстройства / А.А. Пилипович //
Consilium Medicum.–2016.–Т. 18, № 2.–С.44–49.
78. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран /
Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов.–М., 1987.–190 с.
 221

79. Профилактика тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Деянов, М.В. Балуда [и др.];
под ред. В.П. Балуды.–Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1992. – 176с.
80. Роль длительности артериальной гипертензии и возраста в развитии
когнитивных нарушений у больных гипертонической болезнью / Н.Я. Доценко,
Л.В. Герасименко, С.С. Боев, И.А. Шехунова // Артериальная гипертензия.–2016.–
№ 3.–С.25–30.
81. Рудницкая, Е.А. Анализ вклада изменения нейротрофического обеспечения
в развитие признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS / Е.А. Рудницкая,
Н.Г. Колосова, Н.А. Стефанова // Биохимия.–2017.–Т. 82, вып. 3.–С.460–469.
82. Семченко, В.В. Синаптическая пластичность головного мозга /
В.В. Семченко, С.С. Степанов, Н.Н. Боголепов.–Омск, 2008.–449 с.
83. Сергеев, Д.В. Цитиколин при ишемическом инсульте: от острого периода к
реабилитации / Д.В. Сергеев, М.А. Домашенко, М.А. Пирадов // Медицинский
совет.–2015.–№ 18.–С.6–9.
84. Сравнительная эффективность и безопасность антидепрессивной моно-
и мультимодальной терапии у пожилых больных депрессией (опыт клинического
применения в геронтопсихиатрическом стационаре) / Я.Б. Калын, Т.П. Сафарова,
В.С. Шешенин, С.И. Гаврилова // Журнал неврологии и психиатрии
им. С.С. Корсакова.–2014.–Т. 114, № 6.–С.20–29.
85. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка,
антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова.–М.:
Мед. книга, 2004.–248 с.
86. Суслина, З.А. Сосудистая патология головного мозга: итоги и перспективы /
З.А. Суслина // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.–2007.–
№ 1.–С.10–16.
87. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений
(мультицентровое исследование) / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина [и др.]
// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.–2006.–Т. 106, № 12.–
С.41–46.
 222

88. Топчий, Н.В. Междисциплинарный подход к лечению пациентов с

цереброваскулярными расстройствами в условиях общей врачебной практики /
Н.В. Топчий, Н.Н. Кузенкова, Н.В. Денисова // Медицинский совет.–2017.–№ 15.–
С.122–127.
89. Трусова, Н.А. Клинико-нейропсихологические особенности больных
болезнью Альцгеймера при ее сочетании с цереброваскулярным заболеванием:
автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.11 / Трусова Наталья Александровна.–М.,
2017.–24 с.
90. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / В.М. Угрюмов,
С.И. Теплов, Г.С. Тиглиев.–Л.: Медицина, 1984.–136 с.
91. Успенская, О.В. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с
амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств
(клинико-психологическое и нейрохимическое исследование) / О.В. Успенская,
Н.Н. Яхно // Неврологический журнал.–2009.–Т. 14, № 3.–С.37–40.
92. Федорова, Т.С. Влияние каротидной эндартерэктомии на когнитивные и
статолокомоторные функции у больных с атеросклеротическими стенозами
сонных артерий: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.11 / Федорова Татьяна
Сергеевна.–М., 2010.–23 с.
93. Хасанов, Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к
антигипертензивной терапии: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.05 / Хасанов
Нияз Рустемович.–Казань, 2012.–41 c.
94. Херман, В.М. Инфузионная терапия актовегином у пациентов с первичной
дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией
(результаты проспективного плацебоконтролируемого двойного слепого
исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара) / В.М. Херман,
В.Дж. Бон-Щлчевский, Г. Кунту // Русский медицинский журнал.–2002.–№ 10.–
С.658–663.
95. Чуканова, Е.И. Сравнительный анализ эффективности церебролизина при
лечении пациентов с хронической ишемией мозга / Е.И. Чуканова //
Фармакоэкономические аспекты. Трудный пациент.–2011.–№ 9.–С.1–7.
 223

96. Шахпаронова, Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга

(дисциркуляторные энцефалопатии) / Н.В. Шахпаронова, А.С. Кадыков //
Медицинский совет.–2013.–№ 3.–С.74–80.
97. Шмидт, Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного
мозга / Е.В. Шмидт // Журнал невропатологии и психиатрии.–1985.–№ 9.–С.1281–
1288.
98. Шпрах, В.В. Эффективность длительной терапии сосудистой деменции /
В.В. Шпрах, И.А. Суворова // Клиническая медицина.–2011.–№ 89, № 5.–С.57–60.
99. Щукин, И.А. Хронические цереброваскулярные заболевания
(патогенетическая коррекция) / И.А. Щукин, А.В. Лебедева, М.С. Фидлер //
Медицинский совет.–2016.–№ 8.–С.68–75.
100. Эффективность акатинола мемантина у пациентов с недементными
когнитивными расстройствами. Результаты многоцентрового клинического
наблюдения / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская, В.В. Захаров [и др.] //
Неврологический журнал.–2010.–№ 15.–С.52–58.
101. Эффективность лечения актовегином больных пожилого возраста с
синдромом мягкого когнитивного снижения сосудистого генеза /
Н.М. Михайлова, Н.Д. Селезнева, Я.Б. Калын [и др.] // Журнал неврологии и
психиатрии им. С.С. Корсакова.–2013.–№ 7.–С.69–76.
102. Эффективность препарата танакан в лечении больных с начальными
формами дисциркуляторной энцефалопатии / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин,
Л.Г. Ерохина [и др.] // Открытое мультицентровое исследование: науч.-практ.
симпозиум: тезисы.–М., 1996. –С.60.
103. Янсен, В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с
использованием драже актовегин-форте (двойное слепое плацебо-контролируемое
исследование) / В. Янсен, Г.В. Брукнер // Русский медицинский журнал.–2002.–
№ 10.–С.543–546.
104. Яхно, Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии / Н.Н. Яхно // Достижения
в нейрогериатрии.–М., 1995.–С.9–27.
 224

105. Яхно, Н.Н. Сосудистые когнитивные расстройства / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров
// Русский медицинский журнал.–2005.–№ 13.–С.2–7.
106. Яхно, Н.Н. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной
энцефалопатии. Когнитивные нарушения / Н.Н. Яхно, О.С. Левин, И.В. Дамулин //
Неврологический журнал.–2001.–№ 3.–С.10–18.
107. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and
increases neuronal plasticity after experimental stroke / O. Hurtado, A. Cárdenas,
J.M. Pradillo [et al.] // Neurobiology of disease.–2007.–№ 26.–Р.105–111.
108. A clinico-pathological study of heart and brain lesions in vascular dementia /
U. Andin, L. Gustafson, U. Passant, A. Brun // Dementia.–2005.–Vol. 19.–P.222–228.
109. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in
preclinical Alzheimer’s disease / F. Jessen, R.E. Amarigliod, B. van Martin [et al.] //
Alzheimers Dement.–2014.–Vol. 10, № 6.–Р.844–852.
110. A follow-up study of blood pressure and cerebral white matter lesions /
F.E. de Leeuw, J.C. de Groot, M. Oudkerk [et al.] // Ann. Neurol.–1999.–Vol. 46.–
P.827–833.
111. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people / K. Rockwood,
X. Song, C. MacKnight [et al.] // CMAJ.–2005.–Vol. 173.–P.489–495.
112. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and
CT / L.O. Wahlund, F. Barkhof, F. Fazekas [et al.] // Stroke.–2001.–Vol. 32(6).–
P.1318–1322.
113. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and
the clearance of interstitial solutes, including amyloid β / J.J. Iliff, M. Wang, Y. Liao
[et al.] // Sci. Transl. Med.–2012.–№ 4.–Р.147.
114. A pilot study examining the effectiveness of maintenance Cognitive Stimulation
Therapy (MCST) for people with dementia / M. Orrell, A. Spector, L. Thorgrimsen,
B. Woods // Int. J. Geriatr. Psychiatry.–2005.–Vol. 20, № 5.–P.446–451.
115. A population-based study of the prevalence of neuropsychiatric disturbances in
dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study /
C.G. Lyketsos, O.L. Lopez, B. Jones [et al.] // JAMA.–2002.–Vol. 288.–P.1425–1483.
 225

116. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of Actovegin in patients

with post-stroke cognitive impairment: ARTEMIDA Study Design / A. Guekht,
I. Skoog, A.D. Korczyn [et al.] // Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra.–2013.–Vol. 14,
№ 3.–Р.459–467.
117. A randomized controlled trial ofrivastigmine in patients with cognitive impairment
no dementia because of cerebrovascular disease / K. Narasimhalu, S. Effendy, C.H. Sim
[et al.] // Acta. Neurol. Scand.–2010.–Vol. 121.–P.217–224.
118. A randomized trial on the acute and steady-state effects of a new antidepressant,
vortioxetine (Lu AA21004), on actual driving and cognition / E.L. Theunissen,
D. Street, A.M. Hojer [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther.–2013.–Vol. 93, № 6.–P.493–
501.
119. A randomized, placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose
study of the efficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder /
A. Mahableshwarkar, J. Zajecka, W. Jacobson [et al.] // Neuropsychopharmacology.–
2015.–Vol. 40, № 8.–Р.2025–2037.
120. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of
discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-
controlled discontinuation study / S.A. Montgomery, S.H. Kennedy, G.D. Burrows
[et al.] // Int. Clin. Psychopharmacol.–2004.–Vol. 19.–P.271–280.
121. Actovegin: a biological drug for more than 5 decades / F. Buchmayer, J. Pleiner,
M.W. Elmlinger [et al.] // Wien. Med. Wochenschr.–2011.–Vol. 161, № 3–4. –Р. 80–
88.
122. Acute single channel EEG predictors of cognitive function after stroke /
A. Aminov, J.M. Rogers, S.J. Johnstone [et al.] [Электронный ресурс]. // PLoS One.–
2017.–Vol. 12, № 10.–P.e0185841.–Режим доступа:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28968458
123. Adult hippocampal neurogenesis: an actor in the antidepressant-like action /
I. Mendez-Davida, R. Henb, A.M. Gardier, D.J. David // Annales Pharmaceutiques
Françaises.–2013.–Vol. 71.–P.143–149.
 226

124. Adverse influence of pre-stroke Dementia on short-term functional outcomes in

patients with acute ischemic stroke: the Fukuoka stroke registry / Y. Wakisaka,
R. Matsuo, J. Hata [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2017.–Vol. 43.–P.82–89.
125. Age, hypertension and lacunar strokes are the major determinants of the severity
of age-related white matter changes. The LADIS study / A.M. Basile, L. Pantoni,
G. Pracucci [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2006.–Vol. 21, № 5/6.–Р.315–322.
126. Age-associated leukoaraiosis and cortical cholinergic deafferentation /
N.I. Bohnen, M.L. Mueller, H. Kuwabara [et al.] // Neurology.–2009.–Vol. 72.–P.1411–
1416.
127. Agomelatine suppresses locomotor hyperactivity in olfactory bulbectomised rats:
a comparison to melatonin and to the 5-HT(2c) antagonist, S32006 / T.R. Norman,
I. Cranston, J.A. Irons // Int. J. Neuropsychopharmacol.–2004.–Vol. 674, № 1.–Р.27–
32.
128. Alzheimer’s disease neuroimaging I. Comparing predictors of conversion and
decline in mild cognitive impairment / S.M. Landau, D. Harvey, C.M. Madison [et al.]
// Neurology.–2010.–Vol. 75.–P.230–238.
129. American academy of neurology. Clinical practice guideline process manual
[Электронный ресурс]. –2011.–Режим доступа:
http://tools.aan.com/globals/axon/assets/9023.pdf
130. American Heart Association, American Stroke Association. Heart disease, stroke
and research statistics at-a-glance [Электронный ресурс]. –2016.–Режим доступа:
https://www.heart.org/en/about-us/heart-and-stroke-association-statistics
131. American psychiatric association. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders.–4th ed.–APA, 1994.–886p.
132. American psychiatric association. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders.–5th ed.–Arlington: American psychiatric publishing, 2013.–992p.
133. American symptomatic carotid endarterectomy trial. Methods, patient
characteristics, and progress // Stroke.–1991.–Vol. 22, № 6.–Р.711–720.
 227

134. An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of

Alzheimer's disease-like pathology / N.A. Stefanova, N.A. Muraleva, K.Y. Maksimova
[et al.] // Aging (Albany NY).–2016.–Vol. 8, № 11.–P.2713–2733.
135. An assessment by the statin cognitive safety task force: 2014 update / C.H. Rojas-
Fernandez, L.B. Goldstein, A.I. Levey [et al.] // J. Clin. Lipidol.–2004.–Vol. 8.–P.5–16.
136. An epidemiologic study of mild cognitive impairment in Kolkata, India / S.K. Das,
P. Bose, A. Biswas [et al.] // Neurology.–2007.–Vol. 68.–P.2019–2026.
137. Angiotensin II attenuates functional hyperemia in the mouse somatosensory
cortex / K. Kazama, G. Wang, K. Frys [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.–
2003.–Vol. 285.–P.1890–1899.
138. Angiotension receptor blockers reduce the risk of dementia / Wei-Che Chiu,
Wen-Chao Ho, Meng-Hung Lin [et al.] // Journal of Hypertension.–2014.–Vol. 32.–
P.938–947.
139. Antidepressant action of agomelatine (S20098) in a transgenic mouse model /
N. Barden, E. Shink, M. Labbé [et al.] // Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.–
2005.–Vol. 29.–P.908–916.
140. Antidepressant medications and other treatments of depressive disorders: a CINP
Task Force report based on a review of evidence / N. Sartorius, T.C. Aghai,
D.S. Baldwin [et al.] // International Journal of Neuropsychopharmacology.–2007.–Vol.
10.–P.1–20.
141. Antidepressant prophylaxis for poststroke depression: a meta-analysis / Y. Chen,
N.C. Patel, J.J. Guo, S. Zhan // International Clinical Psychopharmacology.–2007. –
Vol. 22, issue 3. – P.159–166.
142. Antidepressants increase neural progenitor cells in the human hippocampus / M.
Boldrini, M.D. Underwood, R. Hen [et al.] // Neuropsychopharmacology.–2009.–
Vol. 34.–P.2376–2389.
143. Antidepressive therapy with escitalopram improves mood, cognitive symptoms,
and identity memory for angry faces in elderly depressed patients / E. Savaskan,
S.E. Müller, A. Böhringer [et al.] // International Journal of
Neuropsychopharmacology.–2008.–Vol. 11.–P.381–388.
 228

144. Antihypertensive medication use and incident Alzheimer disease: the Cache
County Study / A.S. Khachaturian, P.P. Zandi, C.G. Lyketsos [et al.] // Arch. Neurol.–
2006.–Vol. 63, № 5.–Р.686–692.
145. Anti-inflammatory treatment and risk for depression after first-time stroke in a
cohort of 147 487 Danish patients / I.K. Wium-Andersen, M.K. Wium-Andersen,
M.B. Orgensen, M. Osler // J. Psychiatry. Neurosci.–2017.–Vol. 42(5).–P.320–330.
146. Antiplatelet effects of antidepressant treatment: a randomized comparison
between escitalopram and nortriptyline / A. Flöck, A. Zobel, G. Bauriedel [et al.] //
Thromb. Res.–2010.–Vol. 126, № 2.–Р.83–87.
147. APOE genotype and extent of bleeding and outcome in lobar intracerebral
haemorrhage: a genetic association study / A. Biffi, C.D. Anderson, J.M. Jagiella [et al.]
// Lancet Neurol.–2011.–№ 10.–Р.702–709.
148. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms, and therapy /
С.С. Liu, T. Kanekiyo, H. Xu [et al.] // Nat. Rev. Neurol.–2013.–Vol. 9, № 2.–Р.106–
118.
149. Arboix, A. Arterial hypertension, cerebrovascular diseases and dementia /
A. Arboix // World J. Hypertens.–2011.–Vol. 23, № 1.–Р.7–9.
150. Are depressive symptoms non-specific in patients with acute stroke? /
J.P. Fedoroff, S.E. Starkstein, R.M. Parikh [et al.] // Am. J. Psychiatry.–1991.–Vol. 148,
№ 9.–Р.1172–1176.
151. ASPIS Study Group. Multidomain lifestyle interventions for the prevention of
cognitive decline after ischemic stroke: randomized trial / K. Matz, Y. Teuschl,
B. Firlinger [et al.] // Stroke.–2015.–Vol.46, № 10.–Р.2874–2880.
152. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and the risk of
vascular dementia: a meta-analysis / Y.W. Yin, J.C. Li, J.Z. Wang [et al.] // Neurosci
Lett.–2012.–Vol. 514.–P.6–11.
153. Association between atrial fibrillation and dementia in the general population /
R.F. de Bruijn, J. Heeringa, F.J. Wolters [et al.] // JAMA Neurol.–2015.–Vol. 72,
№ 11.–Р.1288–1294.
 229

154. Association between inflammatory cytokines and the risk of post-stroke

depression, and the effect of depression on outcomes of patients with ischemic stroke in
a 2-year prospective study / Jiao Jian-Tong, Cheng Chao, Ma Ying-Jun [et al.] // Exp.
Ther. Med.–2016.–Vol. 12, № 3.–Р.1591–1598.
155. Association between mild parkinsonian signs and mild cognitive impairment in a
community / E.D. Louis, N. Schupf, J. Manly [et al.] // Neurology.–2005.–Vol. 64.–
P.1157–1161.
156. Association of amyloid precursor protein-binding protein, family B, member 1
with nicotine dependence in African and European American smokers / G.B. Chen,
T.J. Payne, X.Y. Lou [et al.] // Hum. Genet.–2008.–Vol. 124, № 4.–Р.393–398.
157. Association of gait and balance disorders with age-related white matter changes:
the LADIS study / H. Baezner, C. Blahak, A. Poggesi [et al.] // Neurology.–2008.–
Vol. 70.–P.935–942.
158. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction
in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-
control study / A. Rosengren, S. Hawken, S. Ôunpuu [et al.] // Lancet.–2004.–
Vol. 364.–P.953–962.
159. Association of white-matter lesions with brain atrophy markers: the three-city
Dijon MRI study / O. Godin, P. Maillard, F. Crivello [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–
2009.–Vol. 28.–P.177–184.
160. Astrocyte mediated control of cerebral blood f low / T. Takano, T. Guo-Feng,
P. Weiguo [et al.] // Nature. Neurosci.–2006.–№ 9.–P.260–267.
161. Aström, M. Major depression in stroke patients: a 3-year longitudinal study /
M. Aström, R. Adolfsson, K. Asplund // Stroke.–1993.–Vol. 24.–P.976–982.
162. Atherosclerosis and risk for dementia / M. van Oijen, F.J. de Jong, J.C. Witteman
[et al.] // Ann. Neurol.–2007.–Vol. 61.–P.403–410.
163. Attems, J. Neuropathological correlates of cerebral multimorbidity / J. Attems,
K. Jellinger // Curr. Alzheimer. Res.–2013.–Vol. 10, № 6.–Р.569–577.
 230

164. Autoregulation of cerebral blood flow electromagnetic flow measurement during

acute hypertension in the monkey / K. Yoshida, J. Meyer, K. Sakamoto [et al.] //
Circulat. Res.–1966.–Vol. 19.–P.762.
165. Bahar-Fuchs, A. Cognitive training and cognitive rehabilitation for mild to
moderate Alzheimer’s disease and vascular dementia (Review) / A. Bahar-Fuchs,
L. Clare, B. Woods // Cochrane Database of Systematic Reviews.–2013.–Issue 6.–DOI:
10.1002/14651858.CD003260.pub2.
166. Barnes, D.E. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease
prevalence / D.E. Barnes, K. Yaffe // Lancet Neurol.–2011.–Vol. 10, № 9.–Р.819–828.
167. Battistin, L. Vascular cognitive disorder. A biological and clinical overview /
L. Battistin, A. Cagnin // Neurochem. Res.–2010.–Vol. 35.–P.1933–1938.
168. Bayona, H. Demencia vascular: un reto para el clнnico / H. Bayona // Acta.
Neurol. Colomb.–2010.–Vol. 26, suppl. 3, № 1.–Р.69–77.
169. Belmaker, R.H. Major depressive disorder / R.H. Belmaker, G.N. Agam // Engl.
J. Med.–2008.–Vol. 358.–Р.55–68.
170. Benarroch, E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of
Alzheimer disease / E. Benarroch // Neurology.–2007.–Vol. 68.–P.1730–1732.
171. Bender, A.R. Age-related differences in memory and executive functions in
healthy APOE varepsilon4 carriers: the contribution of individual differences in
prefrontal volumes and systolic blood pressure / A.R. Bender, N. Raz //
Neuropsychologia.–2012.–Vol. 50.–Р.704–714.
172. Binswanger's disease and quantitative fractional anisotropy / E. Engelhardt,
D.M. Moreira, G.S. Alves [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. Jun.–2009.–Vol. 67(2A).–
P.179–184.
173. Bitzur, R. Remembering statins: do statins have adverse cognitive effects? /
R. Bitzur // Diabetes. Care.–2016.–Vol. 39, suppl. 2.–P.253–259.
174. Blessed, G. The association between quantitative measures of dementia and of senile
change in the cerebral grey matter of elderly subjects / G. Blessed, B.E. Tomlinson,
M. Roth // Br. J. Psychiatry.–1968.–Vol. 114, № 512.–Р.797–811.
 231

175. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the
Gothenburg H-70 study / A. Ruitenberg, I. Skoog, A. Ott [et al.] // Dementia. Geriatr.
Cogn. Disorders.–2001.–Vol. 12, № 1.–Р.33–39.
176. Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementias in older patients
with hypertension / W.H. Birkenhäger, F. Forette, M.-L. Seux [et al.] // Arch. Intern.
Med.–2001.–Vol. 161.–P.152–156.
177. Blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for
prevention of cognitive impairment and dementia / B. McGuinness, S. Todd,
P. Passmore, R. Bullock [Электронный ресурс]. // Cochrane Database of Systematic
Reviews.–2009.–Issue 4.–Режим доступа:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19821318
178. Blood-brain barrier permeability is increased in normal-appearing white matter in
patients with lacunar stroke and leucoaraiosis / R. Topakian, T.R. Barrick, F.A. Howe,
H.S. Markus // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.–2010.–Vol. 81.–P.192–197.
179. B-lymphocyte-mediated delayed cognitive impairment following stroke /
K.P. Doyle, L.N. Quach, M. Sole [et al.] // J. Neuroscience.–2015.–Vol. 35, № 5.–
Р.2133–2145.
180. Boivin, D.B. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbance in
psychiatric disorders / D.B. Boivin // J. Psychiatry. Neurosci.–2000.–Vol. 25.–P.446–
458.
181. Boldrini, M. Antidepressants, age, and neuroprogenitors / M. Boldrini, V. Arango
// Neuropsychopharmacology Reviews.–2010.–Vol. 35.–P.350–351.
182. Bothwell, M. NGF, BDNF, NT3 and NT4 / M. Bothwell // Neurotrophic Factors /
eds: G.R. Lewin, B.D. Carter.–Berlin: Springer, 2014.–P.3–15.
183. Boulengera, J.-P. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and
20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced
study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder /
J.-P. Boulengera, H. Loftb, C.K. Olsen // International. Clinical. Psychopharmacology.–
2014.–Vol. 29.–P.138–149.
 232

184. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The nun study /
D.A. Snowdon, L.H. Greiner, J.A. Mortimer [et al.] // JAMA.–1997.–Vol. 277, № 10.–
P.813–817.
185. Brain perfusion and cognitive function changes in hypertensive patients /
I.Y. Efimova, N.Y. Efimova, S.V. Triss [et al.] // Hypertens. Res.–2008.–Vol. 31, № 4.–
Р.673–678.
186. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of
magnetic resonance imaging studies / P.C. Koolschijn, N.E. van Haren, G.J. Lensvelt-
Mulders [et al.] // Hum. Brain. Mapp.–2009.–Vol. 30.–P.3719–3735.
187. Brain white matter damage in aging and cognitive ability in youth and older age /
M. Valdes Hernandez, T. Booth, C. Murray [et al.] // Neurobiol Aging.–2013.–
Vol. 34.–P.2740–2747.
188. Brayne, C. Making Alzheimer’s and dementia research fit for populations /
C. Brayne, D. Davis // Lancet.–2012.–Vol. 380.–P.1441–1443.
189. Brott, T. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale /
T. Brott, H.P. Adams, C.P. Olinger // Stroke.–1989.–№ 29.–Р.864–870.
190. Brown, A.D. Cardiovascular abnormalities in patients with major depressive
disorder / A.D. Brown, D.A. Barton, G.W. Lambert // CNS Drugs.–2009.–Vol. 23.–
P.583–602.
191. Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic
mechanism of soluble amyloid oligomers / A. Demuro, E. Min, R. Kayed [et al.] //
J. Biological Chemistry.–2005.–Vol. 280, № 17.–Р.17294–17300.
192. Can reality orientation be rehabilitated? Development and piloting of an evidence
based programme of cognition-based therapies for people with dementia / A. Spector,
M. Orrell, S. Davies, B. Woods // Neuropsychological Rehabilitation.–2001.–Vol. 11,
№ 3/4.–P.377–397.
193. Candesartan ameliorates brain inflammation associated with Alzheimer's disease /
N. Torika, K. Asraf, R.N. Apte [et al.] // CNS Neurosci. Ther.–2018.–Vol. 24, № 3.–
P.231–242.
 233

194. Caplan, L.R. The intracranial vertebral artery: a neglected species / L.R. Caplan //
Cerebrovasc. Dis.–2012.–Vol. 34, № 1.–Р.20–30.
195. Cardiac output and cerebral blood flow. The integrated regulation of brain
perfusion in adult humans / L. Meng, W. Hou, J. Chui [et al.] // Anesthesiology.–2015.–
Vol. 123.–P.1198–1208.
196. Carotid artery atheroma: comparison of preoperative B-mode ultrasound
appearance with carotid endarterectomy specimen pathology / A.C. Gray-Weale,
J.C. Graham, J.R. Burnett [et al.] // J. Cardiovasc. Surg. (Torino).–1988.–Vol. 29, № 6.–
Р.676–681.
197. Carotid artery atherosclerosis, MRI indices of brain ischemia, aging, and
cognitive impairment: the Framingham study / J.R. Romero, A. Beiser, S. Seshadri
[et al.] // Stroke.–2009.–Vol. 40.–P.1590–1596.
198. Carotid atherosclerosis predicts lower cognitive test results: a 7-year follow-up
study of 4,371 stroke-free subjects – the Troms III study / K.A. Arntzen, H. Schirmer,
S.H. Johnsen [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2012.–Vol. 33.–P.159–165.
199. Carotid atherosclerotic markers in CADASIL / J. Mawet, K. Vahedi, M. Aout
[et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2011.–Vol. 31.–P.246–252.
200. Carotid-intima media thickness is independently associated with cognitive
decline. The INVADE study / K. Sander, H. Bickel, H. Forstl [et al.] // Int. J. Geriatr.
Psychiatry.–2010.–Vol. 25.–P.389–394.
201. Cassano, P. Depression and public health: an overview / P. Cassano, M. Fava // J.
Psychosom. Res.–2002.–Vol. 53.–P.849–857.
202. Cataldo, J.K. Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer’s disease: an
analysis controlling for tobacco industry affiliation / J.K. Cataldo, J.J. Prochaska,
S.A. Glantz // J. Alzheimers. Dis.–2010.–Vol. 19, № 2.–Р.465–480.
203. Causes and consequences of cerebral small vessel disease. The RUN DMC study:
a prospective cohort study. Study rationale and protocol / A.G. van Norden,
K.F. de Laat, R.A. Gons [et al.] // BMC Neurology.–2011.–Vol. 11.–P.29.
 234

204. CDP-choline treatment increases circulating endothelial progenitor cells in acute

ischemic stroke / T. Sobrino, R. Rodríguez-González, M. Blanco [et al.] // Neurol. Res.–
2011.–Vol. 33, № 6.–Р.572–577.
205. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in
experimental animal stroke / M. Gutierrez-Fernandez, B. Rodríguez-Frutos, B. Fuentes
[et al.] // Neurochemistry International.–2012.–Vol. 60, № 3.–Р.310–317.
206. Cerebral perfusion in patients with arterial hypertension and chronic forms of
brain vascular pathology / L.A. Geraskina, Z.A. Suslina, A.V. Foniakin,
T.N. Sharypova // Ter. Arkh.–2003.–Vol. 75, № 12.–Р.32–36.
207. Cerebrolysin enhances cognitive recovery of mild traumatic brain injury patients:
doubleblind, placeboontrolled, randomized study / C.C. Chen, S.T. Wei, S.C. Tsaia
[et al.] // Br. J. Neurosurg.–2013.–Vol. 27, № 6.–Р.803–807.
208. Cerebrolysin for vascular dementia / N. Chen, M. Yang, J. Guo [et al.]
[Электронный ресурс]. // Cochrane Database Syst. Rev.–2013.–Режим доступа:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23440834
209. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-
blind, placebo-controlled randomized trial / W.D. Heiss, M. Brainin, N.M. Bornstein
[et al.] // Stroke.–2012.–Vol. 43, № 3.–Р.630–636.
210. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a
randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial / A.B. Guekht,
H. Moessler, P.H. Novak, I.E. Gusev // J. Stroke. Cerebrovasc. Dis.–2011.–Vol. 20.–
Р.310–318.
211. Cerebrospinal fluid tau and amyloid-β1-42 in patients with dementia /
Т. Skillbäck, B.Y. Farahmand, С. Rosén [et al.] // Brain.–2015.–Vol. 138 (pt. 9).–
P.2716–2731.
212. Cerebrovascular complication in patients with arterial hypertension: primary and
secondary prophylaxis / I.E. Chazova, V.B. Mychka, V.V. Gornostaev [et al.] //
Consilium Medicum.–2003.–Vol. 5, № 2.–Р.3–6.
213. Cerebrovascular disease, beta-amyloid, and cognition in aging / N.L. Marchant,
B.R. Reed, C.S. DeCarli [et al.] // Neurobiol. Aging.–2012.–Vol. 33.–P.1102–1036.
 235

214. Changes of grey matter volume in first-episode drug-naive adult major depressive
disorder patients with different age-onset / Z. Shen, Y. Cheng, S. Yang [et al.] //
NeuroImage. Clinical.–2016.–Vol. 12.–P.492–498.
215. Charidimou, A. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights
into pathophysiology and clinical spectrum / A. Charidimou, Q. Gang, D.J. J. Werring //
Neurol. Neurosurg. Psychiatry.–2012.–Vol. 83.–P.124–137.
216. Chen, J.J. Age-associated reductions in cerebral blood flow are independent from
regional atrophy / J.J. Chen, H.D. Rosas, D.H. Salat // Neuroimage.–2011.–Vol. 55,
№ 2.–Р.468–478.
217. Chronotherapeutics (light and wake therapy) in affective disorders / A. Wirz-
Justice, F. Benedetti, M. Berger [et al.] // Psychol. Med.–2005.–Vol. 35.–P.939–944.
218. Chui, H.C. Vascular cognitive impairment / H.C. Chui, N.N. Brown // Continuum
Lifelong Learning Neurol.–2007.–№ 13.–Р.109–143.
219. Cigarette smoking is associated with reduced microstructural integrity of cerebral
white matter / R.A.R. Gons, A.G.W. van Norden, K.F. de Laat [et al.] // Brain.–2011.–
Vol. 134.–P.2116–2124.
220. CIND and MCI in the Italian elderly: frequency, vascular risk factors, progression
to dementia / A. Di Carlo, M. Lamassa, M. Baldereschi [et al.] // Neurology.–2007.–
Vol. 68.–P.1909–1916.
221. Circadian misalignment in major depressive disorder / J. Emens, A. Lewy,
J.M. Kinzie [et al.] // J. Psychiatry Res.–2009.–Vol. 168.–P.259–261.
222. Citicoline enhances neuroregenerative processes after experimental stroke in rats
/ K. Diederich, K. Frauenknecht, J. Minnerup [et al.] // Stroke.–2012.–Vol. 43, № 7.–
Р.1931–1940.
223. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular/human brain
microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor
substrate-1 / J. Krupinski, M. Abudawood, S. Matou-Nasri [et al.] // Vasc. Cell.–2012.–
Vol. 10, № 4.–Р.20.
 236

224. Claudio, L. Evidence of persistent blood-brain barrier abnormalities in chronic-

progressive multiple sclerosis / L. Claudio, C.S. Raine, C.F. Brosnan // Acta.
Neuropathol.–1995.–Vol. 90.–P.228–238.
225. Clinical chemistry and laboratory / Z. Zhou, T. Lu, G. Xu [et al.] // Medicine.–
2011.–Vol. 49.–P.185–189.
226. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: validation of the Boston
criteria / K.A. Knudsen, J. Rosand, D. Karluk, S.M. Greenberg // Neurology.–2001.–
Vol. 56.–Р.537–539.
227. Clinical diagnosis of vascular dementia / K. Nagata, H. Saito, T. Ueno [et al.] // J.
Neurol. Sci.–2007.–Vol. 257.–P.44–48.
228. Clinical validity of cerebrospinal fluid Ab42, tau, and phospho-tau as biomarkers
for Alzheimer’s disease in the context of a structured 5-phase development framework /
N. Mattsson, A. Lönneborg, M. Boccardi [et al.] // Neurobiology of Aging.–2017.–
Vol. 52.–P.196–213.
229. Cognitive ability and brain structure in type 1 diabetes: relation to
microangiopathy and preceding severe hypoglycaemia / S.C. Ferguson, A. Blane,
P. Perros [et al.] // Diabetes.–2003.–Vol. 52.–P.149–156.
230. Cognitive impairment and decline are associated with carotid artery disease in
patients without clinically evident cerebrovascular disease / S.C. Johnston,
E.S. O’Meara, T.A. Manolio [et al.] // Ann. Intern. Med.–2004.–Vol. 140.–P.237–247.
231. Cognitive patterns in relation to biomarkers of cerebrovascular disease and
vascular risk factors / J. Miralbell, E. Lуpez-Cancio, J. Lуpez-Oloriz [et al.] //
Cerebrovasc. Dis.–2013.–Vol. 36.–P.98–105.
232. Cognitive profile of amyloid burden and white matter hyperintensities in
cognitively normal older adults / T. Hedden, E.C. Mormino, R.E. Amariglio [et al.] //
The Journal of Neuroscience.–2012.–Vol. 32, № 46.–Р.16233–16242.
233. Cognitive stimulation as a therapeutic modality for dementia: a meta-analysis /
K. Kim, J.W. Han, Y. So [et al.] // Psychiatry Investig.–2017.–Vol. 14, № 5.–Р.626–
639.
 237

234. Cognitive stimulation therapy for people with dementia: cost effectiveness
analysis / M. Knapp, L. Thorgrimsen, A. Patel [et al.] // Br. J. Psychiatry.–2006.–
Vol. 188.–P.574–580.
235. Cole, G.M. Influence of lipoproteins on microglial degradation of Alzheimer's
amyloid beta-protein / G.M. Cole, M.D. Ard // Microscopy research & technique.–
2000.–Vol. 50, issue 4.–P.316–324.
236. Comorbidity n dementia: an autopsy study / C. Fu, D.J. Chute, E.S. Farag [et. al.]
// Arch. Pathol. Lab. Med.–2004.–Vol. 128, № 1.–Р.32–38.
237. Comparability of the clinical diagnostic criteria for vascular dementia: a critical
review. Part I / S. Wiederkehr, M. Simard, C. Fortin, R. van Reekum //
J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.–2008.–Vol. 20.–P.150–161.
238. Comparison of different clinical criteria for the vascular cause of vascular
dementia (ADDTC, DSM-III, DSM-IV, ICD-10, NINDS-AIREN) / T. Pohjasvaara,
R. Mentyl, R. Ylikoski [et al.] // Stroke.–2000.–№ 31.–P.403–407.
239. Comparison of model-based indices of cerebral autoregulation and vasomotor
reactivity using transcranial doppler versus near-infrared spectroscopy in patients with
amnestic mild cognitive impairment / V.Z. Marmarelis, D.C. Shin, T. Tarumi, R. Zhang
// J. Alzheimers. Dis.–2016.–Vol. 56.–Р.89–105.
240. Conradi, H.J. Presence of individual (residual) symptoms during depressive
episodes and periods of remission: a 3-year prospective study / H.J. Conradi, J. Ormel,
P. de Jonge // Psychol. Med.–2011.–Vol. 41.–P.1165–1174.
241. Contribution of vascular pathology to the clinical expression of dementia /
D. Strozyk, D.W. Dickson, R.B. Lipton [et al.] //. Neurobiol. Aging.–2008.–Vol. 31,
№ 10.–Р.1710–1720.
242. Co-occurring anxiety and depression as a risk factor for dementia / J. Flatt,
P. Gilsanz, C.P. Quesenberry [et al.] // Alzheimer’s & Dementia.–2006.–Vol. 13,
№ 17.–P.1183–1184.
243. Gordon, G.R.J. Brain metabolism dictates the polarity of astrocyte control over
arterioles / G.R.J. Gordon, B.C. Hyun, L. Ravi // Nature.–2008.–Vol. 456.–Р.745–749.
 238

244. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on
brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA major depressive disorder
working group / L. Schmaal, D.P. Hibar, P.G. Sämann [et al.] // Mol. Psychiatry.–
2016.–Vol. 21.–P.806–812.
245. Course and etiology of dysexecutive MCI in a community sample / E.D. Huey,
J.J. Manly, M.X. Tang [et al.] // Alzheimers. Dement.–2013.–№ 9.–Р.632–639.
246. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the state of
California Alzheimer’s disease Diagnostic and treatment centers / H.C. Chui,
J.I. Victoroff, D. Margolin [et al.] // Neurology.–1992.–Vol. 42 (3. Pt. 1).–P.473–480.
247. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic
review and meta-analysis / B. Olsson, R. Lautner, U. Andreasson [et al.] // Lancet
Neurol.–2016.–№ 15.–Р.673–684.
248. CSF biomarkers for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease: A large-
scale international multicenter study / M. Ewers, N. Mattsson, L. Minthond [et al.] //
Alzheimer’s & Dementia.–2015.–№ 11.–Р.1306–1315.
249. D’Esposito, M. Alterations in the BOLD fMRI signal with ageing and disease: a
challenge for neuroimaging / M. D’Esposito, L.Y. Deouell, A. Gazzaley // Nature
reviews.–2003.–№ 4.–Р.863–872.
250. De Bruijn, R.F. Cardiovascular risk factors and future risk of Alzheimer’s disease
/ R.F. de Bruijn, M.A. Ikram // BMC Med.–2014.–№ 12.–Р.130.
251. De la Monte, S.M. Type 3 Diabetes is Sporadic Alzheimer’s disease: Mini-
Review / S.M. de la Monte // Eur. Neuropsychopharmacol.–2014.–Vol. 24, № 12.–
Р.1954–1960.
252. Debette, S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain
magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis / S. Debette,
H.S. Markus [Электронный ресурс]. // BMJ.–2010.–Vol. 341.–Режим доступа:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660506
253. Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal
history of Alzheimer disease / L. Mosconi, R. Mistur, R. Switalski [et al.] //
Neurology.–2009.–Vol. 72, № 6.–Р.513–520.
 239

254. Deconstructing racial differences: the effects of quality of education and

cerebrovascular risk factors / J.O. Carvalho, D. Tommet, P. Crane [et al.] // J.
Gerontology Series B: psychological Sciences and Social Sciences.–2015.–Vol. 70.–
P.545–556.
255. Decrease in parietal cerebral hemoglobin oxygenation during performance of a
verbal fluency task in patients with Alzheimer’s disease monitored by means of near-
infrared spectroscopy (NIRS) – correlation with simultaneous rCBF-PET measurements /
C. Hock, K. Villringer, F. Muller-Spahn [et al.] // Brain. Res.–1997.–Vol. 755.–P.293–303.
256. Dementia and Alzheimer’s disease incidence in relationship to cardiovascular
disease in the cardiovascular health study cohort / A.B. Newman, A.L. Fitzpatrick,
O. Lopez [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc.–2005.–Vol. 53.–P.1101–1107.
257. Dementia three months after stroke. Baseline frequency and effect of different
definitions of dementia in the Helsinki stroke aging memory study (SAM) cohort /
T. Pohjasvaara, T. Erkinjuntti, R. Vataja, M. Kaste // Stroke.–1997.–Vol. 28.–P.785–
792.
258. Demuro, A. Single-channel Ca2+ imaging implicates Aβ1–42 amyloid pores in
Alzheimer’s disease pathology / A. Demuro, M. Smith, I. Parker // J. Cell Biol.–2011.–
Vol. 195, № 3.–Р.515–524.
259. Depression and brain-derived neurotrophic factor levels in Alzheimer’s disease /
J.R. Hall, S.E. O’Bryant, L. Johnson, R.C. Barber // Neuroscience & Medicine.–2011.–
№ 2.–Р.43–47.
260. Depression and late mortality after myocardial infarction in the enhancing
recovery in coronary heart disease (ENRICHD) study / R.M. Carney, J.A. Blumenthal,
K.E. Freedland [et al.] // Psychosom. Med.–2004.–Vol. 66.–P.466–474.
261. Depression as a risk factor for poor prognosis among patients with acute coronary
syndrome: systematic review and recommendations: a scientific statement from the
American heart association / J.H. Lichtman, E.S. Froelicher, J.A. Blumenthal [et al.] //
Circulation.–2014.–Vol. 129.–P.1350–1369.
262. Dhar, А.К. Depression and the link with cardiovascular disease / А.К. Dhar,
D.A. Barton // Front. Psychiatry.–2016.–№ 7.–Р.33.
 240

263. Dickinson, C.J. Why are strokes related to hypertension? Classic studies and
hypotheses revisited / C.J. Dickinson // J. Hypertens.–2001.–Vol. 19.–P.1515–1521.
264. Die Verbesserungfluider kognitiver leistunger al indicator fuer die klinische
Wirksamkeit einer nootropen Substanz. Eine Placebo-kontrollierte Doppelblind-Studie
mit Actovegin / W.D. Oswald, W. Steiger, B. Oswald, G. Kuntz // Zeitschrifft
Gerontopsychologie und psychiatrie.–1991.–№ 4.–Р.209–220.
265. Differences in cognitive profile between TIA, stroke and elderly memory research
subjects: a comparison of the MMSE and MoCA / S.T. Pendlebury, A. Markwick,
C.A. de Jager [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2012.–Vol. 34.–P.48–54.
266. Differential associations of metabolic risk factors on cortical thickness in
metabolic syndrome / N.F. Schwarz, L.K. Nordstrom, L.H.G. Pagen [et al.] //
NeuroImage. Clinical.–2018.–Vol. 17.–P.98–108.
267. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical
cerebrovascular disease / S. Galluzzi, C.F. Sheu, O. Zanetti [et al.] // Dement. Geriatr.
Cogn. Disord.–2005.–Vol. 19.–P.196–203.
268. Donepezil in vascular dementia: combined analysis of two large-scale clinical
trials / G.C. Román, D.G. Wilkinson, R.S. Doody [et al.] // Dement. Geriatr. Cogn.
Disord.–2005.–Vol. 20.–P.338–344.
269. Donnan, G.A. Lacunes and lacunar syndromes / G.A. Donnan, B. Norrving //
Handb. Clin. Neurol.–2009.–Vol. 93.–P.559–575.
270. Dufouil, C. Influence of education on the relationship between white matter
lesions and cognition / C. Dufouil, A. Alperovitch, C. Tzourio // Neurology.–2003.–
Vol. 60.–P.831–836.
271. Durazzo, T.C. Smoking and increased Alzheimer’s disease risk: A review of
potential mechanisms / T.C. Durazzo, N. Mattsson, M.W. Weiner // Alzheimers.
Dement.–2014.–Vol. 10, № 3.–Р.122–145.
272. ECS Guideline for the management of atrial fibrillation developed in
collaboration with EACTS / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha [et al.] // Eur. Heart.
J.–2016.–Vol. 37, № 38.–Р.2893–2962.
 241

273. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after
acute and 2 weeks infusions with the hemoderivativeActovegin: double blind placebo
controlled trials / B. Saletu, J. Grunberger, L. Linzmayer [et al.] // Neuropsychobiol.–
1990.–Vol. 24.–P.135–145.
274. Effect of apolipoprotein AII on the interaction of apolipoprotein E with
β-amyloid: Some apo(E–AII) complexes inhibit the internalization of β-amyloid in
cultures of neuroblastoma cells / K. Yamauchi, M. Tozuka, H. Hida [et al.] // Journal of
Neuroscience research.–2000.–Vol. 62, issue 4.–P.608–614.
275. Effect of the ACE inhibitor ceronapril on сerebral blood flow in hypertensive
patients / N.R. Cutler, J.J. Sramek, A. Luna [et al.] // Ann. Pharmacother.–1996.–
Vol. 30.–P.578–582.
276. Effects of a novel melatonin analog on circadian rhythms of body temperature
and activity in young, middleaged, and old rats / G.C. Kostervan Hoffen, M. Mirmiran,
N.P. Bos [et al.] // Neurobiol. Aging.–1993.–Vol. 14.–P.565–569.
277. Effects of chronic fluoxetine treatment on neurogenesis and tryptophan hydroxylase
expression in adolescent and adult rats / A. Klomp, L. Vaclavu, G.F. Meerhoff1 [et al.]
[Электронный ресурс]. // PLoS One.–2015.–Vol. 10, № 8.–P.e0135876.–Режим
доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24827731
278. Effects of long-term blood pressure lowering and dual antiplatelet treatment on
cognitive function in patients with recent lacunar stroke: A secondary analysis from the
SPS3 randomised trial / L.A. Pearce, L.A. McClure, D.C. Anderson [et al.] // Lancet
Neurol.–2014.–Vol. 13.–P.1177–1185.
279. Effects of statins on cognitive function in patients with Alzheimer's disease in
galantamine clinical trials / B. Winblad, V. Jelic, P. Kershaw, J. Amatniek // Drugs.
Aging.–2007.–Vol. 24, № 1.–P.57–61.
280. Effects of systolic blood pressure on white-matter integrity in young adults in the
Framingham heart study: a cross-sectional study / P. Maillard, S. Seshadri, A. Beiser
[et al.] // Lancet Neurol.–2012.–№ 11.–Р.1039–1047.
 242

281. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular
dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300) / J.M. Orgogozo,
A.S. Rigaud, A. Stoffler [et al.] // Stroke.–2002.–Vol. 33.–P.1834–1839.
282. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia: a randomized
placebo-controlled trial / L. Pantoni, T. Del Ser, A.G. Soglian [et al.] // Stroke.–2005.–
Vol. 36.–P.619–624.
283. Efficacy of an evidence-based cognitive stimulation therapy programme for
people with dementia: randomised controlled trial / A. Spector, L. Thorgrimsen,
B. Woods [et al.] // Br. J. Psychiatry.–2003.–Vol. 183.–P.248–254.
284. Efficacy of cognitive stimulation therapy for older adults with vascular dementia /
F. Piras, E. Carbone, S. Faggian [et al.] // Dement. Neuropsychol.–2017.–Vol. 11,
№ 4.–Р.434–441.
285. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease
combined with cerebrovascular disease: a randomised trial / T. Erkinjuntti, A. Kurz,
S. Gauthier [et al.] // Lancet.–2002.–Vol. 359.–P.1283–1290.
286. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable
vascular dementia: the Vantag E study / C. Ballard, M. Sauter, P. Scheltens [et al.] //
Curr. Med. Res. Opin.–2008.–Vol. 24.–P.2561–2574.
287. Efimova, I.Y. Cerebral blood flow and cognitive function in patients with
metabolic syndrome: effect of antihypertensive therapy // I.Y. Efimova, N.Y. Efimova,
Y. Lishmanov // J. Clinical Hypertension.–2014.–Vol. 16, № 12.–Р.900–906.
288. Elkahloun, A.G. An integrative genome-wide transcriptome reveals that
candesartan is neuroprotective and a candidate therapeutic for Alzheimer’s disease /
A.G. Elkahloun, R. Hafko, J.M. Saavedra // Alzheimer's Research & Therapy.–2016.–
Vol. 28, № 1.–Р.8.
289. Elmlinger, M.W. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate
actovegin on primary rat neurons in vitro / M.W. Elmlinger, M. Kriebel, D. Ziegler //
Neuromolecular Med.–2011.–Vol. 13, № 4.–Р.266–274.
 243

290. Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke /

R.E. Jorge, L. Acion, D. Moser [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry.–2010.–Vol. 67, № 2.–
Р.187–196.
291. Escitalopram for comorbid depression and anxiety in elderly patients:
a 12-Week, Open-Label, Flexible-Dose, Pilot Trial / S. Mohamed, K. Osatuke,
M. Aslam, J. Kasckow // The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy.–2006.–
Vol. 4, № 3.–Р.201–209.
292. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension / G. Mancia,
R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // Journal of Hypertension.–2013.–Vol. 31, № 7.–
Р.1281–1357.
293. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of
cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries /
K. Kotseva, D. Wood, G. De Backer [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil.–2009.–
Vol. 16.–P.121–137.
294. EURODEM risk factors research group. Interaction between genetic and
environmental risk factors for Alzheimer's disease: a reanalysis of case-control studies /
C.M. van Duijn, D.G. Clayton, V. Chandra [et al.] // Genet. Epidemiol.–1994.–
Vol. 11.–P.539–551.
295. Executive deficits detected in mild Alzheimer’s disease using the antisaccade task
/ L.D. Kaufman, J. Pratt, B. Levine [et al.] // Brain. Behavior.–2011.–Vol. 2, № 1.–
P.15–21.
296. Fagan, A.M. Astrocyte lipoproteins, effects of apoE on neuronal function, and
role of apoE in amyloid-β deposition in vivo / A.M. Fagan, D.M. Holtzman //
Microscopy research & Technique.–2000.–Vol. 50, issue 4.–P.297–304.
297. Failure to modulate attentional control in advanced aging linked to white matter
pathology / T. Hedden, K.R. Van Dijk, E.H. Shire [et al.] // Cereb. Cortex.–2012.–
Vol. 22.–P.1038–1051.
298. Fava, M. Pharmacological approaches to the treatment of residual symptoms /
M. Fava // J. Clin. Psychiatry.–2006.–Vol. 20, suppl. 3.–Р.29–34.
 244

299. FDA Drug Safety Communication: important safety label changes to cholesterol-
lowering statin drugs. [Электронный ресурс].–2012. –Режим доступа:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
300. Filosa, J. Neurovascular coupling in the mammalian brain / J. Filosa, V. Blanco
// Exp. Physiol.–2007.–Vol. 92.–P.641–646.
301. Fioravanti, M. Cytidinediphosphocholine (CDPcholine) for cognitive and
behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly /
M. Fioravanti, M. Yanagi [Электронный ресурс]. // Cochrane Database Syst Rev.–
2005.–Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15106147
302. Folate, vitamin B12 and serum homocysteine as candidate risk factors for
confirmed Alzheimer’s disease / R. Clarke, A.D. Smith, K.A. Jobst [et al.] // Arch.
Neurol.–1998.–Vol. 55.–P.1449–1455.
303. Folkow, B. Description of the myogenic hypothesis / B. Folkow // Autoregulation
of blood flow.–New York, 1964.–279 p.
304. Folstein, M.F. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive
state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // J. Psyc.
Res.–1975.–Vol. 12, № 3.–Р.189–198.
305. For the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the
American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger [et al.] //
Circulation.–2014.–Vol. 129, № 3.–Р.399–410.
306. Fourteen-year longitudinal study of vascular risk factors, APOE genotype and
cognition: The ARIC MRI study / D.S. Knopman, T.H. Mosley, D.J. Catellier [et al.] //
Alzheimers Dement.–2009.–№ 5.–Р.207–214.
307. Fratiglioni, L. Smoking and Parkinson’s and Alzheimer’s disease: review of the
epidemiological studies / L. Fratiglioni, H.X. Wang // Behav. Brain. Res.–2000.–
Vol. 113.–Р.117–120.
308. Frequency and prognostic value of cognitive disorders in stroke patients /
M. Lesniak, T. Bak, W. Czepiel [et al.] // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.–2008.–
Vol. 26, № 4.–Р.356–363.
 245

309. Frodl, T. How does the brain deal with cumulative stress? A review with focus on
developmental stress, HPA axis function and hippocampal structure in humans /
T. Frodl, V. O'Keane // Neurobiol. Dis.–2013.–Vol. 52.–Р.24–37.
310. GAL-INT-26 Study Group. Galantamine treatment of vascular dementia: a
randomized trial / A.P. Auchus, H.R. Brashear, S. Salloway [et al.] // Neurology.–
2007.–Vol. 69.–P.448–458.
311. Gauthier, J.M. Statins and their effect on cognition: let’s clear up the confusion /
J.M. Gauthier, A. Massicotte // Can. Pharm. J. (Ott).–2015.–Vol. 148, № 3.–P.150–155.
312. Genetic variants associated with neurodegenerative Alzheimer disease in natural
models / C. Salazar, G. Valdivia, Á.O. Ardiles [et al.] // Biol. Res.–2016.–№ 49.–P.14.
313. German study on aging, cognition and dementia in primary care patients study
group. Prediction of dementia by subjective memory impairment: effects of severity and
temporal association with cognitive impairment / F. Jessen, B. Wiese, C. Bachmann
[et al.] // Arch. Gen. Psychiatry.–2010.–Vol. 67.–P.414–422.
314. Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a
randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of
240 mg / H. Herrschaft, A. Nacu, S. Likhachev [et al.] // J. Psychiatr. Res.–2012.–
Vol. 46.–P.716–723.
315. Girouard, H. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension.
Stroke and Alzheimer disease / H. Girouard, C. Iadecola // J. Appl. Physiol.–2006.–
Vol. 100.–P.328–335.
316. Goodwin, G. Long-term treatment with agomelatine: prevention of relapse in
patients with major depressive disorder over 10 months / G. Goodwin, F. Rouillon,
R. Emsley // Eur. Neuropsychopharmacol.–2009.–Vol. 18.–P.338.
317. Gotlib, I.H. Cognition and depression: current status and future directions /
I.H. Gotlib, J. Joormann // Annu. Rev. Clin. Psychol.–2010.–Vol. 27, № 6.–Р.285–312.
318. Graves, A.B. EURODEM risk factors research group. Alcohol and tobacco
consumption as risk factors for Alzheimer's disease: a collaborative re-analysis of case-
control studies / A.B. Graves // Int. J. Epidemiol.–1991.–Vol. 20.–Р.48–57.
 246

319. Green, H.D. Blood flow in passiv vascular beds / H.D. Green, C.E. Rapela //
Circul. Res.–1964.–Vol. 15, suppl. 1.–Р.11.
320. Grimm, A. Mitochondrial dys-function: the missing link between aging and
sporadic Alzheimer's disease / A. Grimm, K. Friedland, A. Eckert // Biogerontology.–
2016.–Vol. 17.–Р.281–296.
321. Grinberg, L.Т. Toward a pathological definition of vascular dementia /
L.Т. Grinberg, H. Heinsen // J. Neurol. Sci.–2010.–Vol. 299.–Р.136–138.
322. Grinberg, L.T. Vascular pathology in the aged human brain / L.T. Grinberg //
Thal. Acta. Neuropathol.–2010.–Vol. 119, № 3.–Р.277–290.
323. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack //
Cerebrovasc. Dis.–2008.–Vol. 25, № 5.–Р.457–507.
324. Guidelines for the management of dyslipidaemias. The task force for the
management of dyslipidaemias of the European society of cardiology (ESC) and
European atherosclerosis society (EAS) / A.L. Catapano, I. Graham, G. De Backer
[et al.] // Eur. Heart. J.–2016.–Vol. 37.–P.2999–3058.
325. Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare
professionals from the American Heart Association/American Stroke Association /
J. Meschia, C. Bushnell, B. Boden-Albala [et al.] // Stroke.–2014.–Vol. 45, № 12.–
Р.3754–3832.
326. Hachinski, V. Vascular dementia: radical redefinition / V. Hachinski // Vascular
dementia: ethiology, pathogenesis and clinical aspects / V. Hachinski, L.A. Carlson,
S.G. Gottfries, B. Winblad; ed. E.T.C. Basel, S. Karger.–1994.–P.2–4.
327. Handin, R.I. Hemostasis, thrombosis, fibrinolysis and cardiovascular disease /
R.I. Handin, J. Loscalzo // Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine / ed.
by E. Braunwald.–Philadelphia, 1992.–P.1767–1789.
328. Hansson, L. Hypertension of dementia: can antihypertensive treatment preserve
cognitive function? / L. Hansson, A. Himmelmann, T. Hedner // Blood Press.–1999.–
№ 8.–Р.196–197.
329. Heritability of leukoaraiosis in hypertensive sibships / S.T. Turner, C.R. Jack,
M. Fornage [et al.] // Hypertension.–2004.–Vol. 43.–P.483–487.
 247

330. Herrmann, L.L. White matter hyperintensities in late life depression: a systematic
review / L.L. Herrmann, M. Le Masurier, K.P. Ebmeier // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry.–2008.–Vol. 79.–Р.619–624.
331. Herrmann, W.M. Actovegin infusion treatment in patients with primarily
degenerative dementia of the Alzheimer type and multiinfarct dementia / W.M. Herrmann,
W.J. Bohn-Olszewsky, G. Kuntz // Z. Geriatr.–1992.–№ 5.–Р.46–55.
332. Heterogeneity of brain glucose metabolism in mild cognitive impairment and
clinical progression to Alzheimer disease / D. Anchisi, B. Borroni, M. Franceschi
[et al.] // Arch. Neurol.–2005.–Vol. 62.–P.1728–1733.
333. Higher avidity binding of apolipoprotein (E–AII) complex than of apolipoprotein
E monomer to β-amyloid / K. Yamauchi, M. Tozuka, T. Nakabayashi [et al.] // Journal
of Neuroscience research.–1999.–Vol. 58, issue 2.–P.301–307.
334. Hippocampal morphology and distinguishing late-onset from early-onset elderly
depression / M. Ballmaier, K.L. Narr, A.W. Toga [et al.] // Am. J. Psychiatry.–2008.–
Vol. 165.–P.229–237.
335. A. Hofman for the CASCADE Consortium. The association between blood
pressure, hypertension, and cerebral white matter lesions: cardiovascular determinants
of dementia study / E.J. van Dijk, M.M.B. Breteler, R. Schmidt [et al.] // Hypertension.–
2004.–Vol. 44.–P.625–630.
336. Iadecola, C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s
disease / C. Iadecola // Nat. Rev. Neurosci.–2004.–№ 5.–Р.347–360.
337. Iliff, J.J. Is there a cerebral lymphatic system? / J.J. Iliff, M. Nedergaard //
Stroke.–2013.–Vol. 44, suppl. 1.–Р.93–95.
338. Iliffe, S. Subjective memory problems / S. Iliffe, L. Pealing // BMJ.–2010.–
Vol. 340.–P.1425.
339. Impact of regional cortical and subcortical changes on processing speed in
cerebral small vessel disease / R. Righart, M. Duering, M. Gonik [et al.] // Neuroimage:
Clinical.–2013.–№ 2.–P.854–861.
 248

340. Impact of smoking on cognitive decline in early old age: the Whitehall II cohort
study / S. Sabia, A. Elbaz, A. Dugravot [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry.–2012.–Vol. 69,
№ 6.–Р.627–635.
341. Impaired glymphatic perfusion after strokes revealed by contrast-enhanced MRI.
A new target for fibrinolysis? / T. Gaberel, C. Gakuba, R. Goulay [et al.] // Stroke.–
2014.–Vol. 45.–P.3092–3096.
342. In Alzheimer’s disease, 6-month treatment with GLP-1 analog prevents decline of
brain glucose metabolism: randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial /
M. Gejl, A. Gjedde, L. Egefjord [et al.] // Front. Aging. Neurosci.–2016.–Vol. 24,
№ 8.–Р.108.
343. Incidence of dementia in mild cognitive impairment in the cardiovascular health
study cognition study / O.L. Lopez, L.H. Kuller, J.T. Becker [et al.] // Arch. Neurol.–
2007.–Vol. 64.–P.416–420.
344. Incidence of dementia over three decades in the Framingham heart study /
C.L. Satizabal, A.S. Beiser, V. Chouraki [et al.] // N. Engl. J. Med.–2016.–Vol. 374.–
P.523–532.
345. Incident subcortical infarcts induce focal thinning in connected cortical regions /
M. Duering, R. Righart, E. Csanadi [et al.] // Neurology.–2012.–Vol. 79.–P.2025–2028.
346. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential
hypertension / M. Canessa, N. Adragna, H.S. Solomon [et al.] // N. Engl. J. Med.–
1980.–Vol. 302, № 14.–Р.772–776.
347. Inflammation and post-stroke depression: preliminary progress / S.A. Norton,
R. Sher-Glass, S. Mann [et al.] // Brain. Behavior.–2014.–Vol. 40, № 9.–Р.47.
348. Influence of Galantarnine on vasomotor reactivity in Alzheimer’s disease and
vascular DFmentia due- to cerebral microangiopathy / K.J. Bar, M.K. Boettger,
N. Seidler [et al.] // Stroke.–2007.–Vol. 38.–P.3186–3192.
349. Influence of the novel antidepressant and melatonin agonist/serotonin-2C-
receptor antagonist, agomelatine, on the rat sleep-wake cycle architecture /
A. Descamps, C. Rousset, M.J. Millan [et al.] // Psychopharmacology.–2009.–
Vol. 205.–P.93–106.
 249

350. Inpact of bisoprolol therapy on brain perfusion in patients with metabolic

syndrome / V.B. Mychka, V.B. Sergienko, V.V. Gornostaev [et al.] // Arterial
Hypertens (Moscow).–2003.–Vol. 9, № 5.–Р.151–154.
351. Interface between hypothalamic-pituitary-adrenal axis and brain-derived
neurotrophic factor in depression / H. Kunugi, H. Hori, N. Adachi, T. Numakawa //
Psychiatry. Clin. Neurosci.–2010.–Vol. 64, № 5.–Р.447–459.
352. Is the time ripe for new diagnostic criteria of cognitive impairment due to
cerebrovascular disease? Consensus report of the international congress on vascular
dementia working group / R. Perneczky, O. Tene, J. Attems [et al.] // BMC Medicine.–
2016.–Vol. 14.–P.162.
353. Is there benefit from stenting on cognitive function in intracranial atherosclerosis?
/ T.N. Turan, A.S. Smock, G. Cotsonis [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2017.–Vol. 43.–
P.31–35.
354. Jellinger, K.A. Morphologic diagnosis of «vascular dementia» – a critical update /
K.A. Jellinger // J. Neurol. Sci.–2008.–Vol. 270.–Р.1–12.
355. Jellinger, K.A. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia /
K.A. Jellinger // Acta. Neuropathol.–2007.–Vol. 113.–Р.349–388.
356. Juurlink, D.N. Antidepressants, antiplatelets and bleeding: One more thing to
worry about? / D.N. Juurlink // CMAJ.–2011.–Vol. 183, № 8.–Р. 1819–1820.
357. Kalaria, R.N. Stroke injury, cognitive impairment andvascular dementia /
R.N. Kalaria, R. Akinyemi, M. Ihara // Biochim Biophys Acta.–2016.–Vol. 1862, № 5.–
Р.915–925.
358. Kanowski, S. Confirmed clinical efficacy of Actovegin in elderly patients with
organic brain syndrome / S. Kanowski // Pharmacopsychiatry.–1995.–№ 4.–Р.125–133.
359. Kasper, S. Escitalopram in the long-term treatment of major depressive disorder
in elderly patients / S. Kasper, O.M. Lemming, H. de Swart // Neuropsychobiology.–
2006.–Vol. 54.–Р.152–159.
360. Katona, C. A randomized, double-blind, placebocontrolled, duloxetine-
referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in
 250

elderly patients with major depressive disorder / C. Katona, T. Hansen, C.K. Olsen //
Int. Clin. Psychopharmacol.–2012.–Vol. 27, № 4.–P.215–223.
361. Kennedy, S.J. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder:
potential for clinical effectiveness / S.J. Kennedy, S.J. Rizvi // CNS Drugs.–2010.–
Vol. 24.–P.479–499.
362. Kessing, L.V. Course and cognitive outcome in major affective disorders:
doctoral thesis [Электронный ресурс]. / L.V. Kessing.–Lægeforeningens Forlag,
Copenhagen, 2001.–Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26522485
363. Kjellström, T. Helsingborg Declaration 2006 on European stroke strategies /
T. Kjellström, B. Norrving, A. Shatchkute // Cerebrovasc Dis.–2007.–Vol. 23, № 2/3.–
Р.231–241.
364. Korczyn, A.D. Is vascular cognitive impairment a useful concept? /
A.D. Korczyn, V. Vakhapova // Journal of the Neurological Sciences.–2010.–
Vol. 299.–P.2–4.
365. Krstic, D. Deciphering the mechanism un-derlying late-onset Alzheimer disease /
D. Krstic, I. Knuesel // Nat. Rev. Neurol.–2013.–№ 9.–Р.25–34.
366. Lack of association of white matter lesions with ipsilateral carotid artery stenosis
/ G.M. Potter, F.N. Doubal, C.A. Jackson [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2012.–Vol. 33.–
P.378–384.
367. Ladurner, G. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute
stroke: a randomized controlled trial / G. Ladurner, P. Kalvach, H. Moessler // J. Neural.
Transm.–2005.–Vol. 112, № 3.–Р.415–428.
368. Landreth, G. Therapeutic use of agonists of the nuclear receptor PPARgamma in
Alzheimer’s disease / G. Landreth // Curr. Alzheimer Res.–2007.–№ 4.–Р.159–164.
369. Latin American Delphi consensus on vascular cognitive impairment: definitions,
clinical features, pathophysiology, prevention and treatment / A.J.M. Alvarado,
C.G.C. Brito, G.C. Roman [et al.] // J. Neurology and Neuroscience.–2017.–Vol. 8,
№ 5.–Р.224.
370. Launer, L.J. Epidemiology of white matter lesions / L.J. Launer // Top. Magn.
Reson. Imaging.–2004.–№ 15.–Р.365–367.
 251

371. Lee, P.N. Smoking and Alzheimer's disease: a review of the epidemiological
evidence / P.N. Lee // Environ. Tech. Lett.–1994.–№ 13.–Р.131–144.
372. Loi, J. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests
/ J. Loi, P. Sachdev // Neurology.–1999.–Vol. 53.–P.630–678.
373. Longitudinal changes in cortical thinning associated with hypertension /
E.Ch. Gonzalez, J. Pachec, L. Lori [et al.] // J. Hypertension.–2015.–Vol. 33.–P.1242–
1248.
374. Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities: the EVA
MRI Cohort / C. Dufouil, A. De Kersaint-Gilly, V. Besancon [et al.] // Neurology.–
2001.–Vol. 56.–P.921–926.
375. Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive
impairment / J. Alvarez-Sabín, G. Ortega, C. Jacas [et al.] // Cerebrovasc. Dis.–2013.–
Vol. 35.–P.146–154.
376. Long-term treatment with citicoline prevents cognitive decline and predicts a
better quality of life after a first ischemic stroke / J. Alvarez-Sabín, E. Santamarina,
O. Maisterra [et al.] // Int. J. Mol. Sci.–2016.–Vol. 17.–P.390.
377. López-Arrieta, J.M. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular
dementia / J.M. López-Arrieta, J. Birks [Электронный ресурс]. // Cochrane Database
Syst. Rev.–2001.–Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12137606
378. Loss of white matter integrity is associated with gait disorders in cerebral small
vessel disease / K.F. de Laat, A.M. Tuladhar, A.G.W. van Norden [et al.] // Brain.–
2011.–Vol. 134.–P.73–83.
379. Lower susceptibility to cerebral small vessel disease in human familial longevity:
the Leiden Longevity Study / I. Altmann-Schneider, J. van der Grond, P.E. Slagboom
[et al.] // Stroke.–2013.–Vol. 44.–P.9–14.
380. Luo, A.H. Circuit projection from suprachiasmatic nucleus to ventral tegmental
area: a novel circadian output pathway / A.H. Luo, G. Aston-Jones // Eur. J. Neurosci.–
2009.–Vol. 29.–P.748–760.
 252

381. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study /
M.A. Quera-Salva, B. Vanier, J. Laredo [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol.–
2007.–№ 10.–Р.691–696.
382. Markers of cardiac dysfunction in cognitive impairment and dementia / S. Hilal,
Y.L. Chai, M.K. Ikram [et al.] // Medicine.–2015.–Vol. 94, № 1.–Р.297.
383. Martinowich, K. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood
disorders / K. Martinowich, B. Lu // Neuropsychopharmacology.–2007.–Vol. 33, № 1.–
Р.73–83.
384. Maternal age affect brain metabolism in adult children of mothers affected by
Alzheimer’s disease / L. Mosconi, W. Tsui, J. Murray [et al.] // Neurobiol. Aging.–
2012.–Vol. 33, № 3.–Р.1–9.
385. McClintock, S.M. Residual symptoms in depressed outpatients who respond by
50% but do not remit to antidepressant medication / S.M. McClintock, M.M. Husain,
S.R. Wisniewski // J. Clin. Psychopharmacol.–2011.–Vol. 31.–P.180–186.
386. McEvoy, L.K. Quantitative structural MRI for early detection of Alzheimer's
disease / L.K. McEvoy, J.B. Brewer // Expert. Rev. Neurother.–2010.–Vol. 10, № 11.–
Р.1675–1688.
387. McIntyre, R.S. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of
vortioxetine on cognitive function in depressed adults / R.S. McIntyre, S. Lophaven,
C.K. Olsen // Int. J. Neuropsychopharmacol.–2014.–Vol. 17, № 10.–Р.1557–1567.
388. McNair, D. Self-assessment of cognitive deficit in geriatric psychopharmacology
/ D. McNair, R.J. Khan.–New Canaan, CT: Mark Powley Associaters Inc., 1983.–
P.137–143.
389. Measuremеnt of functional activities in older adults in the community /
R.I. Pfeffer, T.T. Kurosaki, C.H. Harrah [et al.] // J. Gerontol.–1982.–Vol. 37.–P.323–
329.
390. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation of neurogenesis by
the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus / A. Soumier,
M. Banasr, S. Lortet [et al.] // Neuropsycho-pharmacology.–2009.–Vol. 34.–P.2390–
2403.
 253

391. Mechanisms involved in the cerebrovascular dilator effects of N-methyl-D-

asparta te in cerebral cortex / D.W. Busija, F. Bari, F. Domoki [et al.] // Brain. Res.
Rev.–2007.–Vol. 56.–P.89–100.
392. Melatonin and its new agonist, S20098 restore synchronised sleep fragmented by
experimental trypanosome infection in the rat / G. Grassi-Zucconi, M. Semprevivo,
E. Mocaer [et al.] // Brain. Res. Bull.–1996.–Vol. 39.–P.63–68.
393. Melatonin in mood disorders / V. Srinivasan, M. Smits, W. Spence [et al.] //
World J. Biol. Psychiatry.–2006.–Vol. 7, № 3.–P.138–151.
394. Melatonin or a melatonin agonist corrects agerelated changes in circadian
response to an environmental stimulus / O. Van Reeth, L. Weibel, E. Olivares [et al.] //
Am. J. Physiol.–2001.–Vol. 280.–P.1582–1591.
395. Memantine and constaint induced therapy in chronic poststroke aphasia /
M.L. Green Berthier, J.P. Lara, C. Higueras [et al.] // Ann. Neurol.–2009.–Vol. 65,
№ 5.–Р.577–585.
396. Memantine improves safety of thrombolysis for stroke / A. Montagne, M. Hebert,
A. Jullienne [et al.] // Stroke.–2012.–Vol. 43.–P.2774–2781.
397. Memantine improves semantic memory in patients with amnestic mild cognitive
impairment: A single-photon emission computed tomography study / I.D. Algin,
D.S. Atalay, S. Ozkan [et al.] // J. Int. Med. Res.–2017.–Vol. 45, № 6.–Р.2053–2064.
398. Mesulam, M. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations
on CADASIL / M. Mesulam, T. Siddique, B. Cohen // Neurology.–2003.–Vol. 60,
№ 7.–Р.1183–1185.
399. Meta-analysis of APOE genotype and subarachnoid hemorrhage / L.A. Lanterna,
Y. Ruigrok, S. Alexander [et al.] // Neurology.–2007.–Vol. 69.–P.766–775.
400. Meta-analysis of volumetric abnormalities in cortico-striatal-pallidal-thalamic
circuits in major depressive disorder / E. Bora, B.J. Harrison, C.G. Davey [et al.] //
Psychol. Med.–2012.–Vol. 42.–P.671–681.
401. Metaanalysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of
Alzheimer's disease / Z.-H. Wei, Q.-B. He, H. Wang [et al.] // J. Neural. Transm.–
2007.–Vol. 114(5).–P.629–634.
 254

402. Metabolic crisis without brain ischemia is common after traumatic brain injury: a
combined microdialysis and positron emission tomography study / P. Vespa,
M. Bergsneider, N. Hattori [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.–
2005.–Vol. 25(6).–P.763–774.
403. Michikawa, M. Apolipoprotein E4 induces neuronal cell death under conditions
of suppressed de novo cholesterol synthesis / M. Michikawa, K. Yanagisawa // Journal
of Neuroscience research.–1998.–Vol. 54, issue 1.–P.58–67.
404. Mild cognitive impairment, amnestic type: an epidemiologic study / M. Ganguli,
H.H. Dodge, C. Shen [et al.] // Neurology.–2004.–Vol. 63.–P.115–121.
405. Mild cognitive impairment: risk of Alzheimer disease and rate of cognitive
decline [see comment] / P.A. Boyle, R.S. Wilson, N.T. Aggarwal [et al.] // Neurology.–
2006.–Vol. 67.–P.441–445.
406. Mimenza-Alvarado, A. Guía Práctica de Demencias para diagnóstico y
tratamiento / A. Mimenza-Alvarado, S. Aguilar-Navarro.–Ávila-Funes, México:
Corporativo intermédica (editorial corinter), 2013.–Р.61–92.
407. Miskowiakn, K.W. Systematic review of randomized controlled trials of
candidate treatments for cognitive impairment in depression and methodological
challenges in the field / K.W. Miskowiakn, C.V. Ott, J.Z. Petersen // European
Neuropsychopharmacology.–2016.–Vol. 26.–P.1845–1867.
408. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling
older persons / J.A. Schneider, Z. Arvanitakis, W. Bang, D.A. Bennett // Neurology.–
2007.–Vol. 69.–P.2197–2204.
409. Model-based quantification of cerebral hemodynamics as a physiomarker for
Alzheimer’s disease? / V.Z. Marmarelis, D.C. Shin, M.E. Orme, R. Zhang // Annals of
Biomedical Engineering.–2013.–Vol. 41, № 11.–Р.2296–2317.
410. Möller, H.-J. Factors associated with response in depressed elderly outpatients
treated with Escitalopram in a naturalistic setting in Germany / H.-J. Möller,
J. Schnitker, W. Flürenbrock // Pharmacopsychiatry.–2010.–Vol. 43.–P.210–215.
411. Mood changes in stroke patients: relation to lesion location / R.G. Robinson,
K.L. Kubos, L.B. Srarr, T.R. Price // Brain.–1984.–Vol. 107.–P.81–93.
 255

412. Mood disorder following cerebrovascular assident / M.R. Eastwood, S.L. Rifat,
H. Nobbs, J. Ruderman // Br. J. Psychiatry.–1989.–Vol. 154.–Р.195–200.
413. Mood disorders in stroke patients. Importance of location of lesion /
R.G. Robinson, K.L. Kubos, L.B. Starr [et al.] // Brain.–1984.–Vol. 107.–P.81–93.
414. Morisky, D.E. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of
medication adherence / D.E. Morisky, L.W. Green, D.M. Levine // Med. Care.–1986.–
Vol. 24, № 1.–Р.67–74.
415. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging /
F. Fazekas, J.B. Chawluk, A. Alavi [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol.–1987.–Vol. 149,
№ 2.–Р.351–356.
416. MRI visual rating scales in the diagnosis of dementia: evaluation in 184 post-
mortem confirmed cases / L. Harper, G.G. Fumagalli, F. Barkhof [et al.] // Brain.–
2016.–Vol. 139.–P.1211–1225.
417. Musselman, D.L. The relationship of depression to cardiovascular disease:
epidemiology, biology, and treatment / D.L. Musselman, D.L. Evans, C.B. Nemeroff //
Arch. Gen. Psychiatry.–1998.–Vol. 55.–Р.580–592.
418. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract /
T. Kuninaka, Y. Senga, H. Senga, M. Weiner // J. Cell. Physiol.–1991. –Vol. 146, № 1.
–Р.148–155.
419. Neuroanatomic localization of magnetic resonance imaging signal
hyperintensities in geriatric depression / B.S. Greenwald, E. Kramer-Ginsberg,
K.R.R. Krishnan [et al.] // Stroke.–1998.–Vol. 29.–Р.613–617.
420. Neurocognitive deficits and disability in major depressive disorder / J. Jaeger,
S. Berns, S. Uzelac [et al.] // Psychiatry. Res.–2006.–Vol. 145, № 1.–Р.39–48.
421. Neuroimaging in dementia: an update for the general clinician / D. Rayment,
M. Biju, R. Zheng [et al.] // Progress in Neurology and Psychiatry.–2016.–№ 3/4.–
P.16–20.
422. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution
to ageing and neurodegeneration / J.M. Wardlaw, E.E. Smith, G.J. Biessels [et al.] //
Lancet Neurol.–2013.–Vol. 12(8).–P.822–838.
 256

423. Neurovascular unit breakdown in EAE cerebral cortex / M. Errede, M. Rizzi,

G. Ferrara [et al.] // Italian J. Anatomy and Embryology.–2010.–Vol. 115.–№ 1/2.–Р.60.
424. NINDS and Canadian stroke network vascular cognitive impairment
harmonization standards / V. Hachinski, C. Iadecola, R.C. Peterson [et al.] // Stroke.–
2006.–Vol. 37.–P.2220–2241.
425. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs repress beta-secretase gene promoter
activity by the activation of PPARgamma / M. Sastre, I. Dewachter, S. Rossner [et al.] //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA.–2006.–Vol. 10.–P.443–448.
426. O’Connor, D. Epidemiology / D. O’Connor // Dementia / eds. A. Burns [et al.].–
3d edn.–New York: Holder Arnold, 2005.–P.16–23.
427. O’Rourke, M.F. Relationship between aortic stiffness and microvascular disease
in brain and kidney: cause and logic of therapy / M.F. O’Rourke, M.E. Safar //
Hypertension.–2005.–Vol. 46.–P.200–204.
428. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive
impairment / B. Reisberg, M.B. Shulman, C. Torossian [et al.] // Alzheimers. Dement.–
2010.–№ 6.–P.11–24.
429. Overview of hemostasis / R.W. Colman, V.J. Marder, E.W. Salzman, J. Hirsh //
Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / ed. by
R.W. Colman.–Philadelphia, 1987.–P.3–17.
430. Oxford vascular study: change in stroke incidence, mortality, case-fatality,
severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular
Study) / P.M. Rothwell, A.J. Coull, M.F. Giles [et al.] // Lancet.–2004.–Vol. 363.–
P.1925–1933.
431. Oxford vascular study: population-based study of event-rate, incidence, case
fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford
Vascular Study) / P.M. Rothwell, A.J. Coull, L.E. Silver [et al.] // Lancet.–2005.–
Vol. 19.–P.1773–1783.
432. Pantoni, L. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review / L. Pantoni, J.H. Garcia //
Stroke.–1997.–Vol. 28.–Р.652–659.
 257

433. Pantoni, L. The relation between white matter lesions and cognition / L. Pantoni,
A. Poggesi, D. Inzitari // Curr. Opin. Neurol.–2007.–Vol. 20.–P.390–397.
434. Papakostas, G.I. Cognitive symptoms in patients with major depressive disorder
and their implications for clinical practice / G.I. Papakostas // J. Clin. Psychiatry.–
2014.–Vol. 75, № 1.–Р.8–14.
435. Paravascular microcirculation facilitates rapid lipid transport and astrocyte
signaling in the brain / V.R. Thrane, A.S. Thrane, B.A. Plog [et al.] // Translational
Stroke Research.–2015.–№ 6.–Р.107–115.
436. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities /
F. Fazekas, R. Kleinert, H. Offenbacher [et al.] // Neurology.–1993.–Vol. 43.–P.1683–
1689.
437. Pathophysiology of vascular dementia / F. Iemolo, G. Duro, C. Rizzo [et al.] //
Immun. Ageing.–2009.–№ 6.–Р.13.
438. Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis /
M. O’Sullivan, D.J. Lythgoe, A.C. Pereira [et al.] // Neurology.–2002.–Vol. 59.–P.321–
326.
439. Patterns of cortical degeneration in an elderly cohort with cerebral small vessel
disease / A.T. Reid, G.W. van Norden Anouk, F. de Laat Karlijn [et al.] // Human.
Brain. Mapping.–2010.–Vol. 31, № 12.–Р.1983–1992.
440. Pericyte degeneration and thickening of basement membranes of cerebral
microvessels in complex partial seizures: electron microscopic study of surgically
removed tissue / B.H. Liwnicz, J.L. Leach, H.S. Yeh [et al.] // Neurosurgery.–1990.–
Vol. 26.–P.409–420.
441. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the
elderly. A morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular
spaces / J.C. van Swieten, J.H. van den Hout, B.A. van Ketel [et al.] // Brain.–1991.–
Vol. 114.–P.761–774.
442. Petersen, R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity / R.C. Petersen //
J. Intern. Med.–2004.–Vol. 256.–P.183–194.
 258

443. Phase-shifts of 24h rhythms of hormonal release and body temperature following
early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men
/ R. Leproult, A. Van Onderbergen, M. L'Hermite-Baleriaux [et al.] // Clin.
Endocrinol.–2005.–Vol. 63.–P.298–304.
444. Pilot data on telmisartan short-term effects on glucose metabolism in the
olfactory tract in Alzheimer’s disease / E. Imabayashi, H. Matsuda, K. Yoshimaru
[et al.] // Brain. behavior.–2011.–Vol. 1, № 2.–Р.63–69.
445. Pittenger, C. Disorders of memory and plasticity in psychiatric disease /
C. Pittenger // Dialogues. Clin. Neurosci.–2013.–Vol. 15, № 4.–P.455–463.
446. Platelet count alterations associated with escitalopram, venlafaxine and bupropion
in depressive patients / Hoo Rim Song, Young-Eun Jung, Hee-Ryung Wang [et al.] //
Psychiatry and Clinical Neurosciences.–2012.–Vol. 66.–P.457–459.
447. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action /
F. Machicao, D.F. Muresanu, H. Hundsberger [et al.] // J. Neurol. Sci.–2012.–Vol. 322,
№ 1.–Р.222–227.
448. Poststroke dementia / D. Leys, H. Hénon, M. Mackowiak-Cordoliani, F. Pasquier
// Lancet Neurol.–2005.–№ 4.–Р.752–759.
449. Poststroke dementia: clinical features and risk factors / R. Barba, S. Martínez-
Espinosa, E. Rodríguez-García [et al.] // Stroke.–2000.–Vol. 31, № 7.–Р.1494–1501.
450. Post-stroke depression and apathy: interactions between functional recovery,
lesion location, and emotional response / S. Hama, H. Yamashita, S. Yamawaki [et al.]
// Phychogeriatrics.–2011.–№ 11.–Р.68–76.
451. Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of
population-based data / S. Norton, F.E. Matthews, D.E. Barnes [et al.] // Lancet
Neurol.–2014.–Vol. 13, № 8.–Р.788–794.
452. Practice guideline update summary: mild cognitive impairment. Report of the
guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the
American academy of neurology / R.C. Petersen, O. Lopez, M.J. Armstrong [et al.] //
Neurology.–2018.–Vol. 90, № 3.–Р.126–135.
 259

453. Practice parameter: Early detection of dementia: mild cognitive impairment (an
evidence-based review) – report of the quality standards subcommittee of the American
academy of neurology / R.C. Petersen, J.C. Stevens, M. Ganguli [et al.] // Neurology.–
2001.–Vol. 56.–P.1133–1142.
454. Preclinical evidence of Alzheimer's disease in persons homozygous for the ε4
allele for apolipoprotein E / E.M. Reiman, R.J. Caselli, L.S. Yun [et al.] // N. Engl. J.
Med.–1996.–Vol. 334.–P.752–758.
455. Prediction of individual clinical outcome in MCI by means of genetic assessment
and (18) F-FDG PET / A. Drzezga, T. Grimmer, M. Riemenschneider [et al.] // J. Nucl.
Med.–2005.–Vol. 46.–P.1625–1632.
456. Prefrontal white matter abnormalities in young adult with major depressive
disorder: a diffusion tensor imaging study / L. Li, N. Ma, Z. Li [et al.] // Brain. Res.–
2007.–Vol. 1168.–P.124–128.
457. Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild
cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a preliminary study /
G.S.Watson, B.A. Cholerton, M.A. Reger [et al.] // Am. J. Geriatr. Psychiatry.–2005.–
Vol. 13.–P.950–958.
458. Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the cardiovascular
health study cognition study: part 1 / O.L. Lopez, W.J. Jagust, S.T. DeKosky [et al.] //
Arch. Neurol.–2003.–Vol. 60.–P.1385–1389.
459. Prevalence and clinical predictors of cognitive impairment in individuals aged
80 years and older in rural China / Z. Shi, Y. Zhang, W. Yue [et al.] // Dement. Geriatr.
Cogn. Disord.–2013.–Vol. 36.–P.171–178.
460. Prevalence and distribution of cognitive impairment no dementia (CIND) among
the aged population and the analysis of socio-demographic characteristics: the
community-based cross-sectional study / M. Fei, Y.C. Qu, T. Wang [et al.] //
Alzheimer. Dis. Assoc. Disord.–2009.–Vol. 23.–P.130–138.
461. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment / K. Rocckwood,
C. Wentzel, V. Hachinski [et al.] // Neurology.–2000.–№ 54.–P.447.
 260

462. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe / A. Lobo, L. Launer,

L. Fratiglioni [et al.] // Neurology.–2000.–Vol. 4, suppl. 5.–P.4–9.
463. Prevalence of depression after stroke: the Perth community stroke study /
P.W. Burvill, G.A. Johnson, K.D. Jamrozik [et al.] // Br. J. Psychiatry.–1995.–Vol. 166,
№ 3.–Р.320.
464. Prevalence of mild cognitive impairment is higher in men: the mayo clinic study
of aging / R.C. Petersen, R.O. Roberts, D.S. Knopman [et al.] // Neurology.–2010.–
Vol. 75.–P.889–897.
465. Prevalence of mild cognitive impairment: a population-based study in elderly
subjects / T. Hanninen, M. Hallikainen, S. Tuomainen [et al.] // Acta Neurol. Scand.–
2002.–Vol. 106.–P.148–154.
466. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antithrombotic
therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians
evidence-based clinical practice guidelines / P.O. Vandvik, A.M. Lincoff, J.M. Gore
[et al.] // Chest.–2012.–Vol. 141, suppl. 2.–P.6375–6685.
467. Profiles of neuropsychological impairment in autopsydefined Alzheimer’s disease
and cerebrovascular disease / B.R. Reed, D.M. Mungas, J.H. Kramer [et al.] // Brain.–
2007.–Vol. 130.–P.731–739.
468. Psychological well-being in elderly adults with extraordinary episodic memory /
A.C. Maher, S. Kielb, E. Loyer [et al.] [Электронный ресурс]. // PloS One.–2017.–
Vol. 12, № 10.–Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29059208
469. Pugh, K.G. The microvascular frontal–subcortical syndrome of aging /
K.G. Pugh, L.A. Lipsitz // Neurobiol. Aging.–2002.–Vol. 23, № 3.–Р.421–431.
470. 15-yearlongitudinal study of blood pressure and dementia / I. Skoog, B. Lernfelt,
S. Landahl [et al.] // Lancet.–1996.–Vol. 347.–P.1141–1145.
471. Qiu, C. The agedependent relation of blood pressure to cognitive function and
dementia / С. Qiu, B. Winblad, L. Fratiglioni // Lancet Neurol.–2005.–Vol. 4, № 8.–
Р.487–499.
 261

472. Reduced cerebral blood flow response and compensation among patients with
untreated hypertension / J.R. Jennings, M.F. Muldoon, C. Ryan [et al.] // Neurology.–
2005.–Vol. 64.–P.1358–1365.
473. Reduced cerebrovascular reactivity in young adults carrying the APOE ε4 allele /
S. Suri, C.E. Mackay, M.E. Kelly [et al.] // Alzheimers. Dement.–2015.–Vol. 11, № 6.–
P.648–657.
474. Reduced hippocampal volumes and memory loss in patients with early and
late-onset depression / I. Hickie, S. Naismith, P.B. Ward [et al.] // Br. J. Psychiatry.–
2005.–Vol. 186.–Р.197–202.
475. Reduced peripheral brain-derived neurotropgic factor mRNA levels are normalized
by antidepressant treatment / A. Cattaneo, L. Bocchio-Chivetto, R. Zanardini [et al.] //
Int. J. Neuropsychopharmacol.–2010.–Vol. 13.–P.103–108.
476. Regional cerebral blood flow in chronic hypertension. A correlative study /
F. Nobili, G. Rodriguez, S. Marenco [et al.] // Stroke.–1993.–Vol. 24.–P.1148–1153.
477. Regional staging of white matter signal abnormalities in aging and Alzheimer's
disease / E.R. Lindemer, D.N. Greve, B.R. Fischl [et al.] // NeuroImage. Clinical.–
2017.–№ 14.–Р.156–165.
478. Relation between age-related decline in intelligence and cerebral whitematter
hyperintensities in healthy octogenarians: a longitudinal study / E. Garde,
E.L. Mortensen, K. Krabbe [et al.] // Lancet.–2000.–Vol. 356.–P.628–634.
479. Relationship between white matter hyperintensities, cortical thickness and
cognition / A.M. Tuladhar, A.T. Reid, E. Shumskaya [et al.] // Stroke.– 2015.–Vol. 46,
№ 2.–P.425–432.
480. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials /
T. Erkinjuntti, D. Inzitari, L. Pantoni [et al.] // J. Neural. Transm. Suppl.–2000.–
Vol. 59.–P.23–30.
481. Residual symptoms after partial remission – an important outcome in depression /
E.S. Paykel, R. Ramana, Z. Cooper [et al.] // Psychological. Medicine.–1995.–Vol. 25.–
P.1171–1180.
 262

482. Resting-state functional MRI in depression unmasks increased connectivity

between networks via the dorsal nexus / Y.I. Sheline, J.L. Price, Z. Yan, M.A. Mintun //
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.–2010.–Vol. 107.–P.11020–11025.
483. Ries, M.L. Posterior cingulate and lateral parietal gray matter volume in older
adults with depressive symptoms / M.L. Ries // Brain. Imaging. Behav.–2009.–№ 3.–
P.233–239.
484. Risk profiles for mild cognitive impairment and progression to dementia are
gender specific / S. Artero, M.L. Ancelin, F. Portet [et al.] // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry.–2008.–Vol. 79.–P.979–984.
485. Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged
people: a longitudinal, population-based study / M. Kivipelto, T. Ngandu,
T. Laatikainen [et al.] // Lancet Neurol.–2006.–Vol. 5, № 9.–Р.735–741.
486. Robillard, A. Clinical diagnosis of dementia / А. Robillard // Alzheimers.
Dement.–2007.–№ 3.–P.292–398.
487. Robinson, R.G. Mood changes following left hemisphere brain injury /
R.G. Robinson, B. Szetela // Ann. Neurol.–1981.–Vol. 9, № 5.–Р.447–453.
488. Robinson, R.G. Poststroke depression: prevalence, diagnosis, treatment and
disease progression / R.G. Robinson // Biol. Psychiatry.–2003.–Vol. 54, № 3.–Р.376–
387.
489. Robinson, R.G. The clinical neuropsychiatry of stroke / R.G. Robinson.–
Cambridge: University Press, 2006.–470 p.
490. Rodriguez-Garcia, P.L. Diagnosis of vascular cognitive impairment and its main
categories / P.L. Rodriguez-Garcia, D. Rodriguez-Garcia // Neurologia.–2015.–Vol. 30,
№ 4.–Р.223–239.
491. Rogaeva, E. The genetic profile of Alzheimer’s disease / Е. Rogaeva // Geriatrics
& Aging.–2008.–Vol. 1.–P.577–581.
492. Roman, G.C. Brain hypoperfusion: a critical factor in vascular dementia /
G.C. Roman // Neurol. Res.–2004.–Vol. 26.–P.454–458.
 263

493. Roman, G.С. Demencia vascular y deterioro cognitivo de origen vascular /

G.C. Roman, B. Pascual // Revista Neuropsicología, Neuropsiquiatría y Neurociencias.–
2012.–№ 12.–P.203–213.
494. Roman, G.C. Vascular cognitive disorders / G.C. Román // Gabbard’s treatments
of psychiatric disorders. DSM-5 Edition.–2014.–P.977–985.
495. Roman, G.C. Vascular dementia may be the most common form of dementia in
the elderly / G.C. Roman // J. Neurol. Sci.–2002.–Vol. 203.–P.7–10.
496. Rumboldt, Z. Brain imaging with MRI and CT / Z. Rumboldt, M. Castillo,
B. Huang.–Cambridge University Press, 2012.–428 р.
497. S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonist displaying broad-based
antidepressant and anxiolytic properties in rodent models / A. Dekeyne, C. Mannoury
la Cour, A. Gobert [et al.] // Psychopharmacology.–2008.–Vol. 199.–P.549–568.
498. Safar, M.E. The arterial system in human hypertension / M.E. Safar,
G.M. London // Textbook of Hypertension / ed. J.D. Swales.–London: Blackwell
Scientific, 1994.–P.85–102.
499. Schon, E.A. Mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease /
E.A. Schon, E. Area-Gomez // Mol. Cell. Neurosci.–2013.–Vol. 55.–P.26–36.
500. Segal, S.S. Regulation of blood flow in the microcirculation / S.S. Segal //
Microcirculation.–2005.–Vol. 12.–P.33–45.
501. Sheline, Y.I. Depression and the hippocampus: cause or effect? / Y.I. Sheline //
Biol. Psychiatry.–2011.–Vol. 70.–P.308–309.
502. Shepardson, N.E. Cholesterol and statins in Alzheimer’s disease: II. Review of
human trials and recommendations / N.E. Shepardson, G.M. Shankar, D.J. Selkoe //
Arch. Neurol.–2011.–Vol. 68, № 11.–P.1385–1392.
503. Shi, Y. Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease /
Y. Shi, J.M. Wardlaw // Stroke and Vascular Neurology.–2016.–№ 3.–Р.83–92.
504. Silvestrini, M. The role of carotid atherosclerosis in Alzheimer’s disease
progression / М. Silvestrini // J. Alzheimers. Dis.–2011.–Vol. 25.–P.719–726.
 264

505. Skoog, I. The assotiation between midlife blood pressure levels and late-life
cognitive function / I. Skoog // Biomed Pharmacotther.–1997.–Vol. 51, № 9.–P.367–
375.
506. Skulachev, V.P. Mitochondria-targeted antioxidants as promising drugs for
treatment of age-related brain diseases / V.P. Skulachev // J. Alzheimers. Dis.–2012.–
Vol. 28.–P.283–289.
507. Smith, C.J. Nicotine, Parkinson's and Alzheimer's disease / C.J. Smith,
E. Giacobini // Rev. Neurosci.–1992.–№ 3.–P.25–43.
508. Smith, K.B. The effect of statins on rate of cognitive decline in mild cognitive
impairment / K.B. Smith, P. Kang, M.N. Sabbagh // Alzheimers Dement.–2017.–Vol. 3,
№ 2.–P.149–156.
509. Smoking Is Associated with an Increased Risk of Dementia: A Meta-Analysis of
Prospective Cohort Studies with Investigation of Potential Effect Modifiers / G. Zhong,
Y. Wang, Y. Zhang [et al.] [Электронный ресурс]. // PLoS ONE.–2015.–Vol. 10, № 3.
–Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25763939
510. Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive
disorder // Nature.–2015.–Vol. 523.–P.588–591.
511. Spector, A. The impact of cognitive stimulation therapy groups on people with
dementia: views from participants, their carers and group facilitators / А. Spector,
C. Gardner, M. Orrell // Aging. Ment. Health.–2011.– Vol. 15, № 8.–P.945–949.
512. Spector, A. Translating research into practice: a pilot study examining the use of
cognitive stimulation therapy (CST) after a one-day training course / A. Spector,
E. Aguirre, M. Orrell // Non-pharmacological Therapies in Dementia Journal.–2010.–
№ 1.–P.61–70.
513. Spence, J.D. Treating arteries instead of risk factors: a paradigm change in
management of atherosclerosis / J.D. Spence, D.G. Hackam // Stroke.–2010.–Vol. 41.–
P.1193–1199.
514. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the
literature / L.R. Wagstaff, M.W. Mitton, B.M. Arvik, P.M. Doraiswamy //
Pharmacotherapy.–2003.–№ 23.–P.871–880.
 265

515. Statins and cognition: a systematic review and meta-analysis of short and long-
term cognitive effects / K.J. Swiger, R.J. Manalac, R.S. Blumenthal [et al.] // Mayo.
Clinic. Proc.–2013.–Vol. 88.–P.1213–1221.
516. Stefanova, N.A. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant
SkQ1 in Wistar and senescence-accelerated OXYS rats / N.A. Stefanova, A.Z. Fursova,
N.G. Kolosova // J. Alzheimers. Dis.–2010.–Vol. 21.–P.479–491.
517. «Stress» and coronary heart disease: psychosocial risk factors / S.J. Bunker,
D.M. Colquhoun, M.D. Esler [et al.] // Med. J. Aust.–2003.–Vol. 178.–P.272–276.
518. Stroke subtype, vascular risk factors and total MRI brain small vessel disease
burden / J. Staals, S.D.J. Makin, F. Doubal [et al.] // Neurology.–2014.–Vol. 83.–
P.1228–1234.
519. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder: meta-analysis and
comparison with bipolar disorder / M.J. Kempton, Z. Salvador, M.R. Munafò [et al.] //
Arch. Gen. Psychiatry.–2011.–Vol. 68.–P.675–690.
520. Study of the neuroprotective effects of memantine in patients with mild to
moderate ischemic stroke / H. Kafia, J. Salamzadeha, N. Beladimoghadamb [et al.] //
Iranian Journal of Pharm aceutical Research.–2014.–Vol. 13, № 2.–Р.591–598.
521. Subcortical Stroke / eds. G. Donnan [et al.].–2nd ed.–New York: Oxford
University Press, 2002.
522. Subcutaneous administration of liraglutide ameliorates Alzheimer-associated tau
hyperphosphorylation in rats with type 2 diabetes / Y. Yang, J. Zhang, D. Ma [et al.] //
J. Alzheimers Dis.–2013.–Vol. 37(3).–P.637–648.
523. Sullivan, J. «What is brain ischemia?». WSU emergency medicine cerebral
resuscitation laboratory / J. Sullivan // Retrieved.–2008.–№ 11.–P.11.
524. Sustained inflammation 1,5 years post-stroke is not associated with depression in
elderly stroke survivors / K. Noonan, S.G. Crewther, L.M. Carey [et al.] // Clin. Interv.
Aging.–2013.–№ 8.–Р.69–74.
525. Swerdlow, R.H. A «mitochondrial cascade hypothesis» for sporadic Alzheimer's
disease / R.H. Swerdlow, S.M. Khan // Med. Hypotheses.–2004.–Vol. 63.–P.8–20.
 266

526. Swerdlow. R.H. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis:

progress and perspectives / R.H. Swerdlow, J.M. Burns, S.M. Khan // Biochim.
Biophys. Acta.–2014.–Vol. 1842.–P.1219–1231.
527. Target risk factors for dementia prevention: asystematic review and Delphi
consensus study on the evidence from observational studies / K. Deckers,
M.P. van Boxtel, O.J. Schiepers [et al.] // Int. J. Geriatr. Psychiatry.–2015.–Vol. 30,
№ 3.–Р.234–246.
528. Tau oligomers in cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease / U. Sengupta,
E. Portelius, O. Hansson [et al.] // Annals of Clinical and Translational Neurology.–
2017.–№ 4.–P.226–235.
529. Telmisartan prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation /
M. Mogi, J. M. Li, K. Tsukuda [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun.–2008.–
Vol. 24.–P.446–449.
530. The association between APOE and dementia does not seem to be mediated by
vascular factors / M. Prince, S. Lovestone, J. Cervilla [et al.] // Neurology.–2000.–
Vol. 54.–P.397–402.
531. The association between midlife blood pressure level and late-life cognitive
function. The Honolulu-Asia aging study / L. Launer, K. Masaki, H. Petrovich [et al.] //
JAMA.–1995.–Vol. 274, № 23.–Р.1846–1851.
532. The contribution of medial temporal lobe atrophy and vascular pathology to
cognitive impairment in vascular dementia / A.J. Bastos-Leite, W.M. van der Flier,
E.C. van Straaten [et al.] // Shock.–2007.–Vol. 38.–P.3182–3185.
533. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:
recommendations from the National institute on Aging-Alzheimer's association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease / M.S. Albert,
S.T. DeKosky, D. Dickson [et al.] // Alzheimers Dement.–2011.–Vol. 7, № 3.–Р.270–
279.
534. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly / G.B. Frisoni,
S. Galluzzi, L. Pantoni [et al.] // Nat. Clin. Pract. Neurol.–2007.–Vol. 3, № 11.–Р.620–
627.
 267

535. The Hopkins verbal learning test and screening for dementia / E. Hogervorst,
M. Combrinck, P. Lapuerta [et al.] // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.–2002.–№ 13.–
Р.13–20.
536. The influence of 5-HTTLPR and Val66Met polymorphisms on cortical thickness
and volume in limbic and paralimbic regions in depression: a preliminary study /
N. Jaworska, F.P. MacMaster, J. Foster, R. Ramasubbu // BMC Psychiatry.–2016.–
Vol. 16, № 3.–Р.61.
537. The neuropathology of older persons with and without dementia from community
versus clinic cohorts / J.A. Schneider, N.T. Aggarwal, L. Barnes [et al.] // J.
Alzheimers. Dis.–2009.–Vol. 18.–P.691–701.
538. The neuropathology of probable Alzheimer disease and mild cognitive
impairment / J.A. Schneider, Z. Arvanitakis, S.E. Leurgans, D.A. Bennett // Ann.
Neurol. Aug.–2009.–Vol. 66, № 2.–P.200–208.
539. The neuroprotection of liraglutide on Alzheimer-like learning and memory
impairment by modulating the hyperphosphorylation of tau and neurofilament proteins
and insulin signaling pathways in mice / Н. Xiong, С. Zheng, J. Wang [et al.] // J.
Alzheimers Dis.–2013.–Vol. 37(3).–P.623–635.
540. The potential for prevention of dementia across two decades: the prospective,
population-based Rotterdam Study / R.F. de Bruijn, M.J. Bos, M.L. Portegies [et al.] //
BMC Med.–2015.–№ 13.–Р.132.
541. The prevalence, measurement, and treatment of the cognitive dimension/domain
in major depressive disorder / R.S. McIntyre, H.X. Xiao, K. Syeda [et al.] // CNS
Drugs.–2015.–Vol. 29, issue 7.–Р.577–589.
542. The role of APOE 4 in modulating effects of other risk factors for cognitive
decline in elderly persons / M.N. Haan, L. Shemanski, W.J. Jagust [et al.] // JAMA.–
1999.–Vol. 282.–P.40–46.
543. The senescence accelerated mouse (SAMP8) as a model for oxidative stress and
Alzheimer's disease / J.E. Morley, H.J. Armbrecht, S.A. Farr, V.B. Kumar // Biochimica
et Biophysica Acta.–2012.–Vol. 1822, № 5.–Р.650–656.
 268

544. The smallest stroke: occlusion of one penetrating vessel leads to infarction and a
cognitive deficit / A.Y. Shih, P. Blinder, S.Ph. Tsai [et al.] // Nat. Neurosci.–2013.–
Vol. 16, № 1.–P.55–63.
545. The vascular impairment of cognition classification consensus study /
O.A. Skrobot, J. O’Brien, S. Black [et al.] // Alzheimers Dement.–2017.–Vol. 13, № 6.–
Р.624–633.
546. Tinetti, M.E. Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly
patients / M.E. Tinetti // J. Am. Geriatr. Soc.–1986.–Vol. 34.–P.119–126.
547. Topographic correspondence between white matter hyperintensities and brain
atrophy / R. Rossi, M. Boccardi, F. Sabattoli [et al.] // J. Neurol.–2006.–Vol. 253.–
P.919–927.
548. Treatment of hypertension in the elderly: II. Cognitive and behavioral function.
Results of a department of veterans affairs cooperative study / G. Goldstein, B.J. Materson,
W.C. Cushman [et al.] // Hypertension.–1990.–Vol. 15.–P.361–369.
549. Treatment with Actovegin improves sensory nerve function and pathology in
streptozotocin - diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation /
A. Dieckmann, M. Kriebel, E. Andriambeloson [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. –2011. –Vol.120, № 3. –Р.132–138.
550. Trends in the incidence and prevalence of Alzheimer’s disease, dementia, and
cognitive impairment in the United States / W.A. Rocca, R.C. Petersen, D.S. Knopman
[et al.] // Alzheimers. Dement.–2011.–Vol. 7, № 1.–P.80–93.
551. Trivedi, M.H. Cognitive dysfunction in unipolar depression: Implications for
treatment / M.H. Trivedi, T.L. Greer // J. of Affective Disorders.–2014.–Vol. 152–154.–
P.19–27.
552. Tsantali, E. Testing the benefits of cognitive training vs. Cognitive stimulation in
mild Alzheimer's disease: a randomised controlled trial / E. Tsantali, D. Economidis,
S. Rigopoulou // J. of the Australasian Society for the Study of Brain Impairment
(ASSBI).–2017.–Vol. 18.–P.188–196.
553. Use of statins and the risk of dementia and mild cognitive impairment: A
systematic review and meta-analysis / C.-S. Chu, P.-T. Tseng, B. Stubbs [et al.]
 269

[Электронный ресурс]. // Scientific Reports.–2018.–№ 8.–5804.–Режим доступа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29643479
554. Using an Alzheimer’s Disease polygenic risk score to predict memory decline in
black and white Americans over 14 years of follow-up Running head: AD polygenic
risk score predicting memory decline / J.R. Marden, E.R. Mayeda, S. Walter [et al.] //
Alzheimer. Dis. Assoc. Disord.–2016.–Vol. 30, № 3.–Р.195–202.
555. Üstun, Ç. Dr. Thomas Willis’ Famous Eponym: The Circle of Willis / Ç. Üstun //
Turk. J. Med. Sci.–2004.–№ 34.–P.271–274.
556. Validity of the clinical diagnostic criteria for vascular dementia: a critical review.
Part II / S. Wiederkehr, M. Simard, C. Fortin, R. van Reekum // J. Neuropsychiatry
Clin. Neurosci.–2008.–Vol. 20.–P.162–177.
557. Van Cauwenberghe, C. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical
implications and perspectives / C. Van Cauwenberghe, C. Van Broeckhoven,
K. Sleegers // Genetics in Medicine.–2016.–Vol. 18, № 5.–P.421–430.
558. Vascular cognitive disorder: a new diagnostic category updating vascular
cognitive impairment and dementia / G.C. Roman, P. Sachdev, D.R. Royall [et al.] // J.
of the Neurol. Sci.–2004.–№ 226.–P.81–87.
559. Vascular cognitive impairment / J.T. O’Brien, T. Erkinjuntti, B. Reisberg [et al.]
// Lancet Neurology.–2003.–№ 2.–Р.89–98.
560. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for
healthcare professionals from the American heart association /american stroke
association / P.B. Gorelick, A. Scuteri, S.E. Black [et al.] // Stroke.–2011.–Vol. 42,
№ 9.–Р.2672–2713.
561. Vascular dementia – diagnostic-criteria for research studies – report of the
NINDS-AIREN International workshop / G.C. Roman, T.K. Tatemichi, T. Erkinjuntti
[et al.] // Neurology.–1993.–Vol. 43.–P.250–260.
562. Videbech, P. Hippocampal volume and depression: ameta-analysis of MRI
studies / P. Videbech, B. Ravnkilde // Am. J. Psychiatry.–2004.–Vol. 161, № 11.–
Р.1957–1966.
 270

563. Visual cortical dysfunction in Alzheimer’s disease evaluated with a temporally

grad ed «stress test» during PET / M.J. Mentis, B. Horwitz, C.L. Grady [et al.] // Am. J.
Psychiatry.–1996.–Vol. 153.–P.32–40.
564. Von Reutern, G.M. Ultrasound diagnosis of cerebrovascular disease. Doppler
sonography of the extra- and intracranial arteries, duplex scanning / G.M. Von Reutern,
Y.J. Von Budingen.–Georg. Thieme Verlag Stuttgart; New York; Thieme Medical
Publishers. Inc. New York, 1992.–P.53–70.
565. Vortioxetine hydrobromide tablets: US prescribing information
[Электронный ресурс].–2013.–Режим доступа:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204447s013lbl.pdf
566. Vortioxetine tablets: EU summary of product characteristics [Электронный
ресурс]. – Режим доступа:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/brintellix-epar-product-
information_en.pdf
567. Wachholder, K. Haben die rhythmischen Spontankontraktionen der Gefässe einen
nach wiesbaren Einfluss auf den Blutstrom? Pflüg / K. Wachholder // Arch. ges.
Physiol.–1921.–Vol. 190.–Р.222.
568. Wang, Y. Effect of vortioxetine on cardiac repolarization in healthy adult male
subjects: results of a thorough QT/QTC study / Y. Wang, G.G. Nomikos, A. Karim //
Clin. Pharmacol. Drug Dev.–2013.–Vol. 2, № 4.–P.298–309.
569. Wardlaw, J.M. What are White Matter Hyperintensities Made of? Relevance to
Vascular Cognitive Impairment / J.M. Wardlaw, M.C.Valdés-Hermández, S. Munoz-
Maniega [Электронный ресурс]. // J. Am. Heart. Assoc.–2015.–№ 4.–Режим доступа:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26104658
570. Wetzel, M.E. Chapter 30. The neuropsychology of vascular dementia /
M.E. Wetzel, J.H. Kramer // Handb. Clin. Neurol.–2008.–Vol. 88.–P.567–583.
571. Which cognitive domains are improved by treatment with vortioxetine? /
J.E. Harrison, S. Lophaven, C.K. Olsen [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol.–2016.–
№ 8.–DOI: 10.1093/ijnp/pyw054.
 271

572. White matter diffusion is higher in Binswanger disease than in idiopathic normal
pressure hydrocephalus / M. Tullberg, D Ziegelitz, S Ribbelin, S. Ekholm // Acta.
Neurol. Scand. Oct.–2009.–Vol. 120, № 4.–P.226–234.
573. White matter hyperintensities and chronicity of depression / A. Heiden,
J. Kettenbach, P. Fischer [et al.] // J. Psychiatr. Res.–2005.–Vol. 39.–P.285–293.
574. White matter hyperintensities on MRI in the neurologically nondiseased elderly.
Analysis of cohorts of consecutive subjects aged 55 to 85 years living at home /
A. Ylikoski, T. Erkinjuntti, R. Raininko [et al.] // Stroke.–1995.–Vol. 26.–P.1171–1177.
575. White matter lesions and brain atrophy: more than shared risk factors?
A systematic review / A.P. Appelman, L.G. Exalto, Y. van der Graaf [et al.] //
Cerebrovasc. Dis.–2009.–Vol. 28.–P.227–242.
576. White matter lesions and brain gray matter volume in cognitively normal elders /
С.А. Raji, O.L. Lopez, L.H. Kuller [et al.] // Neurobiol. Aging.–2012.–Vol. 33.–P.834–
834.
577. White matter lesions are associated with cortical atrophy more than entorhinal
and hippocampal atrophy / A.T. Du, N. Schuff, L.L. Chao [et al.] // Neurobiol. Aging.–
2005.–Vol. 26.–P.553–559.
578. White matter lesions are not related to beta-amyloid deposition in an autopsy-
based study / L.C. Rutten-Jacobs, F.E. de Leeuw, L. Geurts-van Bon [et al.] // Curr.
Gerontol. Geriatr Res.–2011.–Р.826–862.
579. Wilcock, G. MMM 500 group A doubleblind, placebo-controlled multicentre
study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500) / G. Wilcock,
H.J. Mobius, A. Stoffler // Int. Clin. Psychopharmacol.–2002.–Vol. 17.–P.297–305.
580. Wilson, S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature /
S. Wilson, S. Argyropoulos // Drugs.–2005.–Vol. 65.–Р.927–947.
581. Wise, J. Depression is not a risk factor for dementia, large cohort study concludes
/ J. Wise // BMJ.–2017.–Vol. 357.–P.2409.
582. Yoshii, A. Postsynaptic BDNF–TrkB signaling in synapse maturation, plasticity
and disease / A. Yoshii, M. Constantine-Paton // Dev. Neurobiol.–2010.–Vol. 70.–
P.304–322.
 272

583. Young, V.G. Neuropathologic correlates of white matter hyperintensities /

V.G. Young, G.M. Halliday, J.J. Kril // Neurology.–2008.–Vol. 71(11).–
P.804–811.
584. Yuan, Y. Fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography, single-photon
emission tomography, and structural MR imaging for prediction of rapid conversion to
Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment: a meta-analysis /
Y. Yuan, Z.X. Gu, W.S. Wei // AJNR Am. J. Neuroradiol.–2009.–Vol. 30, № 2.–P.404–
410.
585. Zekry, D. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment / D. Zekry,
J.J. Hauw, G. Gold // J. Am. Geriatr. Soc.–2002.–Vol. 50.–P.1431–1438.
586. Ziegelstein, R.C. Depression in patients recovering from a myocardial infarction /
R.C. Ziegelstein // JAMA.–2001.–Vol. 286.–P.1621–1627.
 273

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 – Причины выбывания пациентов из исследования ...........................61

Рисунок 2 – Частота неврологических синдромов в исследуемой

популяции ..................................................................................................................64

Рисунок 3 – МРТ головного мозга пациентов с различной оценкой по шкале

Fazekas ............................................................................................................................. 73

Рисунок 4 – МРТ головного мозга пациентов с различной оценкой по шкале

ARWMC ............................................................................................................. 73

Рисунок 5 – Исходное распределение фенотипов УКН в основной группе

пациентов ...................................................................................................................79

Рисунок 6 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 1 год наблюдения .......................................................................82

Рисунок 7 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 5 лет наблюдения .......................................................................83

Рисунок 8 – Структура когнитивных нарушений по степени тяжести

и фенотипу через 10 лет наблюдения .....................................................................84

Рисунок 9 – Динамика когнитивных нарушений по степени тяжести

за весь период наблюдения ......................................................................................85

Рисунок 10 – Динамика средних показателей по основным когнитивным

шкалам за 10 лет ........................................................................................................85

Рисунок 11 – Динамика по шкале MMSE (средний балл) у пациентов

с высокой и низкой социальной активностью .......................................................87

Рисунок 12 – Распределение общего количества деменций среди

комплаентных и некомплаентных пациентов ........................................................92
 274

Рисунок 13 – Динамика симптомов депрессии по шкалам MADRS

и HADS на фоне лечения антидепрессантами .......................................................98

Рисунок 14 – Динамика когнитивных функций у пациентов

с депрессивным эпизодом на фоне терапии антидепрессантами ........................99

Рисунок 15 – Представленность деменций и депрессий в основной группе

пациентов в динамике за 10 лет .............................................................................101

Рисунок 16 – Динамика фенотипа когнитивных нарушений в группе

пациентов с АГ за 10 лет ........................................................................................107

Рисунок 17 – Распределение клинических вариантов УКН в зависимости

от локализации ишемического повреждения по шкале ARWMC .......................... 121

Рисунок 18 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов

с ХИГМ в перспективе через 1 год .......................................................................140

Рисунок 19 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов

с ХИГМ в перспективе через 5 лет ........................................................................141

Рисунок 20 – Факторы риска развития синдрома деменции у пациентов

с ХИГМ в перспективе через 10 лет ......................................................................142

Рисунок 21 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 1 год ................................................143

Рисунок 22 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 5 лет ..................................................144

Рисунок 23 – Факторы риска развития деменции смешанного типа

у пациентов с ХИГМ в перспективе через 10 лет ................................................145

Рисунок 24 – Динамика симптомов депрессии в группе лечения

и в группе контроля ................................................................................................149
 275

Рисунок 25 – Динамика симптомов депрессии по шкале Гамильтона при

различной локализации очага инсульта у пациентов в группе лечения
эсциталопрамом .......................................................................................................151

Рисунок 26 – Динамика нарушений сна в группе лечения и в группе

контроля (в % от общего числа пациентов в группе) ..........................................152

Рисунок 27 – Динамика состояния тревоги в группе лечения и в группе

контроля по шкале HADS ......................................................................................153

Рисунок 28 – Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS

в группе лечения и в группе контроля ..................................................................154

Рисунок 29 – Функциональные исходы в группе лечения и группе

контроля по шкале Рэнкина ...................................................................................154

Рисунок 30 – Уровни мобильности пациентов по шкале Ривермид ..................155

Рисунок 31 – Динамика средней интенсивности боли в течение суток

по BPI ........................................................................................................................156

Рисунок 32 – Представленность деменций в восстановительном периоде

инсульта у пациентов, получавших лечение антидепрессантами, и в группе
контроля ...................................................................................................................157

Рисунок 33 – Динамика по шкале MoCA у пациентов с инсультом,

получавших лечение антидепрессантами, и в группе контроля ........................157

Рисунок 34 а,б – Занятия когнитивным стимулированием по методике A. Spector

пациентов с постинсультной деменцией ..............................................................160

Рисунок 35 – Динамика когнитивных функций по MMSE ................................161

Рисунок 36 – Динамика показателей по шкале FAB ...........................................162

Рисунок 37 – Динамика базисной повседневной активности по шкале Lawton

и Brody ......................................................................................................................164
 276

Рисунок 38 – Динамика инструментальной повседневной активности

по шкале Lawton и Brody ........................................................................................165

Рисунок 39 – МРТ Т2 FLAIR пациента К. ............................................................167

Рисунок 40 – МРТ Т2 FLAIR пациента Ю. ..........................................................173

Таблица 1 – Шкала Fazekas .......................................................................................72

Таблица 2 – Шкала ARWMC ...................................................................................72

Таблица 3 – Структура неврологических синдромов при различном фенотипе

УКН .............................................................................................................................80

Таблица 4 – Распределение деменций по фенотипу среди пациентов

с высокой и низкой социальной активностью .......................................................88

Таблица 5 – Динамика тяжести когнитивных нарушений в зависимости

от уровня образования ..............................................................................................88

Таблица 6 – Динамика тяжести когнитивных нарушений у курящих

и некурящих пациентов ............................................................................................89

Таблица 7 – Динамика состояния когнитивных функций в зависимости

от приема статинов ...................................................................................................90

Таблица 8 – Динамика жалоб на фоне терапии бенцикланом (галидор) ............94

Таблица 9 – Динамика по шкале MMSE на фоне терапии бенцикланом

(галидор) .....................................................................................................................95

Таблица 10 – Динамика показателей ЦВР на фоне терапии бенцикланом

(галидор) .....................................................................................................................96

Таблица 11 – Тяжесть когнитивных нарушений через 5 и 10 лет наблюдения

у пациентов, переживших депрессивный эпизод ................................................101
 277

Таблица 12 – Представленность когнитивных нарушений по фенотипу

и тяжести у пациентов с депрессией в анамнезе и без через 5 и 10 лет
наблюдения ..............................................................................................................102

Таблица 13 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

у пациентов с различным стажем сосудистого процесса за весь период
наблюдения ..............................................................................................................105

Таблица 14 – Распределение когнитивных нарушений по фенотипу

у пациентов с различным стажем сосудистого процесса за весь период
наблюдения ..............................................................................................................105

Таблица 15 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

у пациентов с компенсированной и некомпенсированной АГ за весь период
наблюдения ..............................................................................................................107

Таблица 16 – Исходное распределение фенотипа УКН среди пациентов

с компенсированной и некомпенсированной АГ ................................................108

Таблица 17 – Представленность когнитивных нарушений по фенотипу

и тяжести у пациентов с компенсированной и некомпенсированной АГ
за весь период наблюдения ....................................................................................109

Таблица 18 – Представленность тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от степени стеноза за весь период наблюдения .........................111

Таблица 19 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

у пациентов с различной степенью стеноза за весь период наблюдения .........112

Таблица 20 – Распределение пациентов по тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от локализации стеноза в динамике за 10 лет .............................114

Таблица 21 – Распределение фенотипа и тяжести когнитивных нарушений в

зависимости от локализации стеноза в динамике за 10 лет ...............................115
 278

Таблица 22 – Распределение тяжести когнитивных нарушений

в зависимости от снижения ЦВР в конкретном сосудистом бассейне
в динамике за 10 лет ................................................................................................117

Таблица 23 – Распределение когнитивных нарушений по тяжести

и фенотипу в зависимости от снижения ЦВР в конкретном сосудистом
бассейне в динамике за 10 лет ...............................................................................119

Таблица 24 – Представленность когнитивных нарушений по тяжести

в зависимости от возраста за весь период наблюдения ......................................124

Таблица 25 – Представленность фенотипа УКН в различных возрастных

группах на этапе включения в исследование .......................................................125

Таблица 26 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 1 год наблюдения ................................125

Таблица 27 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 5 лет наблюдения ................................126

Таблица 28 – Представленность фенотипа когнитивных нарушений

в различных возрастных группах через 10 лет наблюдения ..............................127

Таблица 29 – Динамика когнитивных нарушений в зависимости от гендерной

принадлежности ......................................................................................................128

Таблица 30 – Распределение пациентов исходно по скорости NCL

на квартили в соответствии с типом УКН ............................................................130

Таблица 31 – Распределение пациентов через 1 год наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных
нарушений ................................................................................................................131

Таблица 32 – Поквартильное распределение когнитивных нарушений

по тяжести через 5 лет наблюдения ......................................................................132
 279

Таблица 33 – Распределение пациентов через 5 лет наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных
нарушений ................................................................................................................133

Таблица 34 – Поквартильное распределение когнитивных нарушений

по тяжести через 10 лет наблюдения ....................................................................134

Таблица 35 – Распределение пациентов через 10 лет наблюдения

по скорости NCL на квартили в соответствии с типом когнитивных
нарушений ................................................................................................................135

Таблица 36 – Стандартизированные коэффициенты дискриминантной

функции, показывающие влияние на развитие синдрома деменции ................137

Таблица 37 – Стандартизированные коэффициенты дискриминантной

функции, показывающие влияние на фенотипологию деменции ......................138

Таблица 38 – Стратификация пациентов с ХИГМ в зависимости от риска

«малигнизации» когнитивных нарушений ...........................................................146

Таблица 39 – Алгоритм ведения пациентов с когнитивными нарушениями

при ХИГМ ................................................................................................................146
 280

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Стандартизированный опросник информантов для выявления

доинсультных когнитивных и аффективных расстройств
Я буду задавать вам вопросы относительно самочувствия и поведения
вашего супруга (супруги, родственника) за последние 6 месяцев до инсульта.
1. Как он(а) чувствовал(а) себя в последние полгода?
2. Не было ли у него(нее) проблем с памятью?
3. Он(а) часто переспрашивал(а)?
4. Если да, то это повторялось каждый день, по нескольку раз в день?
5. Чем он(а) занимался(лась) целый день?
6. Сколько часов он(а) спит?
7. Не было ли проблем с засыпанием или ранних пробуждений?
8. А в перерывах между тем, когда он(а) спит или ложится вздремнуть, он(а)
чем-нибудь увлекается?
9. А телевизор он(а) смотрит?
10. И может следить за программой или сюжетом?
11. Его(ее) не отвлекает реклама?
12. Может ли он(а) потом обсудить передачу с вами?
13. А газеты или книги он(а) читает?
14. Запоминает прочитанное? Может рассказать об этом вам или
пересказать прочитанное?
15. Интересует ли его(ее) происходящее вокруг? Например, когда вы идете
куда-нибудь вместе со своими родственниками или родные приходят к вам в
гости?
16. Участвует ли он(а) в разговоре, интересует ли его(ее) происходящее
вокруг?
17. Бывают ли у него(нее) необычные убеждения или странные идеи?
 281

18. Бывает ли, что он(а) слышит или видит нечто, чего не слышат и не
видят другие?
19. Как обстоят дела с гигиеной? Вы должны ему(ей) напоминать? Не
требуется ли физическая помощь в этих вещах?
20. А как с работой по дому? Может он(а) сделать это без посторонней
помощи? Всегда ли раньше эта работа выполнялась также, как сейчас?
21. Как бы он(а) поступил(а), если бы в доме что-то случилось? Например,
если бы в квартире был небольшой пожар, он(а) знал(а) бы, что нужно делать?
22. Он(а) остается дома один(а)?
23. Как у него(нее) в последнее время с аппетитом?
24. А вообще его(ее) аппетит изменился? Повысился или снизился?
25. Он(а) не похудел(а) и не поправился(лась)?
26. Какое у него(нее) обычно настроение?
27. Бывает ли он(а) плаксивым(ой)? Раздражительным(ой)? Как часто это
происходит?
 282

Приложение 2

Шкала оценки двигательной активности у пожилых

Functional Mobility Assessment in Eldery Patients
(Tinetti M.E., 1986)
Шкала оценки ходьбы и равновесия предназначена для выявления пожилых
с высоким риском падения в течение последующего года.
Выполнение тестов требует не более 8–10 минут. Исследователю
необходимо ознакомиться с вопросами перед проведением оценки пациента,
уяснить все непонятные моменты.
Часть теста, оценивающая ходьбу, проводится врачом, находящимся в
непосредственной близости от пациента, чтобы выявить отклонение от прямой и
«степпаж». Раздел, оценивающий равновесие, также выполняется врачом,
находящимся в непосредственной близости от пациента (справа или спереди).
Оценка выставляется за наилучшее выполнение задания. Использована
трехбалльная шкала, для большинства заданий – наихудшая оценка 0.
Полученные оценки затем суммируются в общую оценку ходьбы, равновесия и
общую оценку по результатам всего теста.
Максимальная оценка для ходьбы – 12 баллов, для равновесия – 16 баллов,
максимальная оценка всего теста – 28 баллов.
Интерпретация оценок:
< 24 баллов – риск падений;
< 19 баллов – высокий риск падений.

Тест на двигательную активность пожилых пациентов

РАВНОВЕСИЕ (0–16)
Инструкция
Пациент сидит на жестком стуле без подлокотников. Оцениваются
следующие показатели:
1. Сидя:
а) прислоняется или соскальзывает со стула (0);
b) уверенно сидит, устойчив (1).
 283

2. Вставание:
а) невозможно без посторонней помощи (0);
b) возможно с помощью рук (1);
с) возможно без помощи рук (2).
3. Попытки встать:
а) безуспешны без посторонней помощи (0);
b) успешны, но необходимо более 1 попытки (1);
с) может встать с первой попытки (2).
4. Устойчивость сразу после вставания в течение 5 секунд:
а) неустойчив (шатание, движения ногами, качание туловищем) (0);
b) стоит с помощью постороннего или другой опоры (1);
с) стоит без опоры или посторонней помощи (2).
5. Равновесие стоя (длительное стояние в течение 1 минуты):
а) не устойчив (0);

b) устойчив, но широко расставляет ноги [>4 дюймов (10, 16 см)],

использует трость или другую опору (1);
с) устойчив с близко поставленными ногами или без опоры (2).
6. Устойчивость при толчке в грудь:
а) падает (0);
b) шатается, хватается за опору (1);
с) устойчив (2).
7. Стояние с закрытыми глазами:
а) неустойчив (0);
b) устойчив (1).
8. Поворот на 360 градусов:
а) переступает, прерывающиеся шаги (0);
б) непрерывные шаги (1);
с) неустойчив (0);
d) устойчив (1).
 284

9. Присаживание на стул:
а) неуверенно (промахивается, падает на стул) (0);
b) использует руки, движения неплавные (1);
с) уверенно, плавно (2).
Общая оценка равновесия ____ /16 баллов.

ХОДЬБА (0–12)
Инструкция
Пациент встает рядом с врачом, оценивается ходьба по холлу или кабинету
сначала в обычном для пациента темпе, затем в быстром, но не представляющем
опасности темпе (используются привычные для пациента вспомогательные
средства – трость или ходунки).
1. Инициация ходьбы:
a) застывания или повторные попытки сделать первый шаг (0);
b) не нарушена (1).
2. Длина и высота шага.
2.1. Левая нога:
a) не переносит стопу далее правой стопы (0);
b) переносит стопу далее правой стопы (1);
c) нет промежутка между стопой и полом (0);
d) имеется явное расстояние между стопой и полом (1).
2.2. Правая нога:
a) не переносит стопу далее левой стопы (0);
b) переносит стопу далее левой стопы (1);
c) нет промежутка между стопой и полом (0);
d) имеется явное расстояние между стопой и полом (1).
3. Симметричность шага:
a) шаги правой и левой ноги неодинаковы (0);
b) шаги правой и левой ноги одинаковы (1).
 285

4. Непрерывность ходьбы:
a) остановки и паузы между шагами (0);
b) непрерывные шаги (1).
5. Отклонение от линии движения (оценивается с помощью линейки на
полу длиной 12 дюймов (30, 48 см), имеет значение отклонение на расстояние
более одной стопы при прохождении расстояния в 5 м):
a) выраженное отклонение от линии движения (0);
b) незначительное или средней величины отклонение или ходьба
с посторонней помощью (1);
c) идет по прямой линии без посторонней помощи (2).
6. Степень покачивания туловища:
a) выраженное раскачивание туловища или необходимость
в посторонней помощи (0);
b) отсутствие раскачивание туловища, но сгибает ноги в коленях
или размахивает руками (1);
c) отсутствие раскачивания и сгибания туловища, не использует руки
при ходьбе, не требует посторонней помощи (2).
7. Оценка походки:
а) пятки порознь (0);
b) пятки почти соприкасаются во время ходьбы (1).
Общая оценка ходьбы ____ /12 баллов.
Общая оценка ____ /28 баллов.
 286

Приложение 3

Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС)

Mini-Mental State Examination (MMSE)
(Folstein M.F. et al., 1975)

Оценка
Когнитивная сфера
(баллы)
1. Ориентировка во времени: назовите год, время года, 0–5
месяц, число, день недели
2. Ориентировка в месте: где мы находимся? (страна, 0–5
область, город, клиника, этаж)
3. Восприятие: повторите три слова: яблоко, стол, 0–3
монета
4. Концентрация внимания:
серийный счет (от 100 отнять 7 пять раз), 0–5
либо произнесите слово «земля» наоборот
5. Память: припомните 3 слова (см. п.3) 0–3
6. Речевые функции:
называть предметы (ручка и часы) 0–2
повторить предложение: «никаких если, никаких но» 0–1
3-этапная команда: «Возьмите правой рукой лист 0–3
бумаги, сложите его вдвое и положите на стол» по 1 баллу за
каждое верное
действие
Прочтите и выполните:
«Закройте глаза» 0–1
Напишите предложение 0–1
Срисуйте рисунок 0–1
Общий балл 0 – 30
 287

ИНСТРУКЦИЯ
1. Ориентировка во времени. Максимальный балл (5) дается, если
больной самостоятельно и правильно называет число, день недели, месяц, год и
время года. Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на 1 балл.
2. Ориентировка в месте. Задается вопрос: «Где мы находимся?». Если
больной отвечает неполностью, задаются дополнительные вопросы. Больной
должен назвать страну, область, город, учреждение, в котором происходит
обследование, этаж. Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на
1 балл.
3. Восприятие. Дается инструкция: «Повторите и постарайтесь запомнить
три слова: яблоко, стол, монета». Слова должны произноситься максимально
разборчиво со скоростью одно слово в секунду. За каждое правильно
воспроизведенное слово начисляется 1 балл. Следует предъявлять слова столько,
сколько это необходимо, чтобы испытуемый правильно их повторил, однако
оценивается в баллах лишь первое повторение.
4. Концентрация внимания. Просят последовательно вычитать из 100 по
7. Достаточно пяти вычитаний. Каждая ошибка снижает оценку на 1 балл. Если
пациент не способен выполнить это задание, его просят произнести слово «земля»
наоборот. Каждая ошибка снижает оценку на 1 балл.
5. Память. Больного просят вспомнить слова, которые заучивались
в п. 3. Каждое правильно названное слово оценивается в 1 балл.
6. Речевые функции. Показывают ручку и спрашивают: «Что это такое?»,
аналогично – часы. Каждый правильный ответ оценивается в 1 балл.
Просят больного повторить фразу: «никаких если, никаких но». Правильное
повторение оценивается в 1 балл.
Устно дается команда, которая предусматривает последовательное
выполнение трех вышеуказанных действий. Каждое действие оценивается
в 1 балл.
 288

Дается письменная инструкция (например, закройте глаза), больного просят

прочитать ее и выполнить. Инструкция должна быть написана достаточно
крупными печатными буквами на чистом листе бумаги.
Больной должен самостоятельно написать осмысленное и грамматически
законченное предложение.
Больному дается образец (два перекрещенных пятиугольника с равными
углами), который он должен перерисовать на чистой нелинованной бумаге. Если
при перерисовке возникают пространственные искажения или нет соединения
линий, выполнение команды считается неправильным. При этом не учитываются
искажения фигур, обусловленные тремором.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует
наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем
более выражен когнитивный дефицит. По данным разных исследователей,
результаты теста могут иметь следующее значение:
28 – 30 баллов – нет нарушений когнитивных функций;
25 – 27 баллов – недементные когнитивные нарушения;
20 – 24 балла – деменция легкой степени выраженности;
11 – 19 баллов – деменция умеренной степени выраженности;
0 – 10 баллов – тяжелая деменция.
 289

Приложение 4

Батарея тестов для оценки лобной дисфунции (БТЛД)

Frontal Assesment Battery (FAB)
(Dubois B. et al., 2000)

1. Концептуализация (функция обобщения). Пациента спрашивают: «Что

общего между яблоком и грушей?». Правильным считают ответ, который
содержит категориальное обобщение («Это фрукты»). Если больной затрудняется
или дает иной ответ, ему говорят правильный ответ. Потом спрашивают: «Что
общего между столом и стулом?», «Что общего между пальто и курткой?».
Каждое категориальное обобщение (т.е. мебель, одежда) оценивается в 1 балл.
Максимальный балл в данном субтесте – 3, минимальный – 0.
2. Беглость речи. Просят закрыть глаза и в течение минуты называть слова
на букву «с». При этом имена собственные не засчитываются. Результат: более 9
слов за минуту – 3 балла, от 6 до 9 – 2 балла, от 3 до 5 – 1 балл, менее 3 –
0 баллов.
3. Динамический праксис. Больному предлагается повторить за врачом
одной рукой серию из трех движений: кулак (ставится горизонтально,
параллельно поверхности стола), ребро (кисть ставится вертикально на
медиальный край), ладонь (кисть ставится горизонтально ладонью вниз). При
первых трех предъявлениях серии больной только следит за врачом, при вторых
трех предъявлениях – повторяет движения врача, наконец последующие два раза
по три серии делает самостоятельно. При самостоятельном выполнении
подсказки больному недопустимы. Результат: правильное самостоятельное
выполнение шести серий движений – 3 балла, трех серий – 2 балла; если сам
пациент не справляется, но выполняет три серии совместно с врачом, – 1 балл.
4. Простая реакция выбора. Дается инструкция: «Сейчас я проверю ваше
внимание. Мы будет выстукивать ритм. Если я ударю один раз, вы должны
ударить два раза подряд. Если я ударю два раза подряд, вы должны ударить
 290

только один раз». Выстукивается ритм 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Оценка результата:

правильное выполнение – 3 балла, не более 2 ошибок – 2 балла, много ошибок – 1
балл, персеверативное повторение ритма за врачом – 0 баллов.
5. Усложненная реакция выбора. Дается инструкция: «Теперь, если я ударю
один раз, то вы тоже должны ударить один раз. Если я ударю два раза подряд, вы
ничего не должны делать». Выстукивается ритм 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Оценка
результата – аналогично п.4.
6. Исследование хватательных рефлексов. Больной сидит, его просят
положить руки на колени ладонями вверх и проверяют хватательный рефлекс.
Отсутствие хватательного рефлекса оценивается в 3 балла. Если больной
спрашивает, должен ли он схватить, ставится оценка 2. Если больной хватает, ему
дается инструкция не делать этого и хватательный рефлекс проверяется повторно.
Если при повторном исследовании рефлекс отсутствует ставится 1 балл, в
противном случае – 0 баллов.
Максимальный показатель данного теста – 18 баллов.
 291

Батарея тестов на лобную дисфункцию

1 Сходство (концептуализация)
Что общего между:
– бананом и апельсином (если не понимает вообще и отвечает:
«они не похожи» или частично не понимает и отвечает: «оба имеют
кожуру», подскажите: «банан и апельсин являются…»; поставьте 0
за ответ и не подсказывайте в следующих 2 заданиях);
– столом и стулом;
– тюльпаном, розой и маргариткой
Оценка (правильны только категориальные ответы,
т.е. фрукты, мебель, цветы):
3 правильных ответа 3
2 правильных ответа 2
1 правильный ответ 1
0 правильных ответов 0
2 Беглость речи (ментальная гибкость)
Назвать как можно больше слов, начинающихся с буквы с
(кроме фамилий и имен собственных) за одну минуту. Если пациент
не дает ответа в течение 5 секунд, скажите: «Например, стол». Если
пациент не дает ответа в течение 10 секунд, стимулируйте его,
говоря: «Любое слово, начинающееся с буквы с»
Оценка (повторяющиеся слова или вариации,
например, сапоги – сапожник; фамилии и имена
собственные не учитываются):
больше 9 слов 3
6–9 слов 2
3–5 слов 1
меньше 3 слов 0
 292

3 Моторные тесты (программирование)

«Внимательно смотрите, что я делаю». Экзаменатор, сидящий
перед пациентом, проводит отдельно 3 раза левой рукой серию Лурия
«кулак – ребро – ладонь». «А теперь сделайте то же самое правой
рукой, сначала со мной, потом самостоятельно». Экзаменатор 3 раза
делает упражнение вместе с пациентом, затем говорит:
«Продолжайте самостоятельно»
Оценка:
правильно самостоятельно делает 6 раз 3
правильно самостоятельно делает 3 раза 2
один не справляется, но вместе с экзаменатором
делает 3 раза правильно 1
0
не может сделать 3 раза правильно с экзаменатором
4 Неоднозначные задания (чувствительность к интерференции)
«Ударьте 2 раза, когда я ударю 1 раз». Чтобы убедиться в
понимании пациентом инструкции, стучит 1-1-1 (3 раза). Затем:
«Ударяйте 1 раз, когда я ударю 2 раза», стучит 2-2-2 (3 раза).
Наконец, 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2
Оценка:
нет ошибок 3
1–2 ошибки 2
более 2 ошибок 1
стучит как экзаменатор в 4 пробах 0

5 GO-NO-GO (контроль торможения)

«Ударяйте 1 раз, когда я ударю 1 раз». Чтобы убедиться в
понимании пациентом инструкции, стучит 1-1-1 (3 раза). «Не
стучите, когда я ударяю 2 раза», стучит 2-2-2 (3 раза). Наконец, 1-1-2-
1-2-2-2-1-1-2
Оценка:
нет ошибок 3
1–2 ошибки 2
более 2 ошибок 1
стучит как экзаменатор в 4 пробах 0
 293

6 Осмысленное поведение
Экзаменатор сидит перед пациентом. Кладет ладони пациента на
свои колени. Ничего не говоря и не глядя на пациента, подносит свои
ладони к рукам пациента и касается их для того, чтобы посмотреть,
схватит ли тот спонтанно его руки. Если пациент хватает их,
экзаменатор делает новую попытку после того, как просит пациента:
«Теперь не трогайте мои руки»
Оценка:
не хватает руки экзаменатора 3
колеблется и спрашивает, что должен делать 2
хватает руки без колебаний 1
хватает руки после того, как получил инструкцию не 0
делать этого
7 Всего /18
 294

Приложение 5

Тест свободного и ассоциированного селективного распознавания

Free and Cued Selective Reminding Test-Immediate Recall (FCSRT-IR)
(Busсhke H., 1984)
ПРОВЕДЕНИЕ ТЕСТА
Вступление
Скажите пациенту: «Вы выучите 16 слов. Все слова относятся к разным
категориям. Чтобы помочь вам запомнить слова, я дам вам подсказки по
категориям и попрошу вас сказать мне, к какому слову относится каждая
подсказка. Затем вы назовете мне все слова, которые сможете запомнить, в любом
порядке. После того, как вы назовете слова, которые вам удалось запомнить, я
дам вам подсказки по категориям, чтобы вы могли вспомнить больше слов. Затем
я назову вам все слова, которые вы не смогли воспроизвести, чтобы помочь вам
запомнить больше слов в ходе следующей попытки. У вас будет 3 попытки для
того, чтобы запомнить слова».
Контролируемое обучение
Положите перед испытуемым первый учебный листок с 4 первыми словами.
Скажите пациенту: «На каждом учебном листке 4 слова. Когда я буду читать вам
каждую подсказку по категории, укажите на слово, к которому относится эта
подсказка, и прочитайте его». Прочитайте пациенту каждую подсказку по
категории вслух в порядке, соответствующем листку с ответами. Дайте пациенту
достаточно времени, чтобы указать на каждое слово и прочитать его. Повторяйте
эту процедуру контролируемого обучения до тех пор, пока все 4 слова на первом
учебном листке не будут названы правильно. После того как пациент назовет все
4 слова, уберите учебный листок.
Непосредственное воспроизведение с подсказкой
После того как пациент назовет все 4 слова, уберите учебный листок и
перейдите к непосредственному воспроизведению с подсказкой. Скажите
пациенту: «Когда я назову подсказку по категории, скажите мне, к какому из слов
 295

эта подсказка по категории относится». Повторите процедуру непосредственного

воспроизведения с подсказкой для всех 4 слов на учебном листке. Если пациент
не может вспомнить слово в ходе процедуры непосредственного воспроизведения
с подсказкой, напомните ему(ей) это слово, например: «Это животное было слон
… Какое это было животное?». Затем, прежде чем перейти к следующему
учебному листку, покажите пациенту учебный листок с пропущенным словом,
чтобы пациент назвал его, когда вы назовете подсказку по категории.
Продолжайте проведение процедуры контролируемого обучения с
оставшимися учебными листками до тех пор, пока пациент не назовет все 16 слов
при получении соответствующих подсказок по категории и не вспомнит все
16 слов в ходе непосредственного воспроизведения с подсказкой.
Отсроченное воспроизведение
Чтобы проверить извлечение информации из долговременной памяти, не
допуская повторения и воспроизведения из кратковременной памяти, необходима
интерференция. В качестве интерференции следует использовать счет в обратном
порядке.
Попытка 1.
Сразу же после усвоения слов попросите пациента: «От 97 отнимите 3 и
назовите мне ответ, далее от полученного ответа отнимайте по 3 и т.д., называйте
мне только ответы». Пациент должен считать в обратном порядке в течение
20 секунд. Если пациент не может считать в обратном порядке, вычитая по 3,
попросите его(ее) считать в обратном порядке, вычитая 2 или 1. Интерференция
посредством счета в обратном порядке делается перед всеми попытками
воспроизведения.
Свободное воспроизведение
Чтобы проверить свободное воспроизведение, попросите пациента:
«Назовите мне все слова, которые вы можете вспомнить, в любом порядке».
Дайте пациенту 90 секунд для свободного воспроизведения всех слов. Остановите
процесс, если в течение 15 секунд пациент не может вспомнить больше ни одного
слова. Запишите результаты свободного воспроизведения для попытки 1 на
 296

листке с ответами, поставив «С» для каждого слова, воспроизведенного при

свободном вспоминании.
Воспроизведение с подсказкой
Сразу же после проведения процедуры свободного воспроизведения
протестируйте воспроизведение с подсказкой любых слов, которые не были
воспроизведены при свободном вспоминании. Для каждого слова, не названного
при свободном воспроизведении, прочитайте пациенту соответствующую
подсказку по категории в порядке, соответствующем листку с ответами, и
попросите испытуемого вспомнить слова, выученные с подсказкой, например:
«Какое это было животное?». Протестируйте воспроизведение с подсказкой
только для слов, не воспроизведенных при этой попытке в ходе свободного
воспроизведения. Дайте пациенту до 10 секунд для воспроизведения с подсказкой
каждого проверяемого слова. Запишите результаты воспроизведения с подсказкой
для попытки 1, поставив «П» для каждого слова, названного при воспроизведении
с подсказкой. Запишите слова, названные неправильно, поставив «Н».
Выборочное напоминание
Если пациент не может воспроизвести слово при воспроизведении с
подсказкой, напомните ему(ей) это слово, например: «Это животное было слон …
Какое это было животное?». Делайте выборочное напоминание сразу после
неудачной попытки воспроизведения данного слова с подсказкой, а после
переходите к воспроизведению с подсказкой следующего слова. Делайте
выборочное напоминание, только если и свободное воспроизведение, и
воспроизведение с подсказкой не дали результатов или воспроизведение слова
было ошибочным. Не делайте выборочное напоминание, если свободное
воспроизведение или воспроизведение с подсказкой оказались успешными.
Делайте выборочное напоминание только при попытке 1 и попытке 2. Не делайте
выборочное напоминание при попытке 3.
Попытка 2.
Перед тем как начать попытку 2, используйте счет в обратном порядке в
качестве интерференции. После проведения попытки 1 попросите испытуемого:
 297

«От 96 отнимите 3 и назовите мне ответ, далее от полученного ответа отнимайте по

3 и т.д., называйте мне только ответы». Затем протестируйте свободное
воспроизведение и воспроизведение с подсказкой в соответствии с инструкциями,
приведенными выше. Если воспроизведение с подсказкой не дало желаемых
результатов, проведите процедуру выборочного напоминания в соответствии с
инструкциями, приведенными выше.
Попытка 3.
Перед тем как начать попытку 3, используйте счет в обратном порядке в
качестве интерференции. После проведения попытки 2 попросите пациента: «От
95 отнимите 3 и назовите мне ответ, далее от полученного ответа отнимайте по 3
и т.д., называйте мне только ответы». Затем протестируйте свободное
воспроизведение и воспроизведение с подсказкой в соответствии с инструкциями,
приведенными выше. Не делайте выборочное напоминание при попытке 3.
Регистрация ответов испытуемого
На этапах контролируемого обучения (КО) и непосредственного
воспроизведения с подсказкой (НВП) регистрируйте ответы испытуемого,
поставив «X» для каждого слова, правильно воспроизведенного при попытке 1 и
«–» для каждого неправильного ответа (включая отсутствие ответа).
Запишите результаты свободного воспроизведения для каждой попытки на
листке с ответами, поставив «С» для каждого слова, названного при свободном
воспроизведении. Запишите результаты воспроизведения с подсказкой для
каждой попытки на листке с ответами, поставив «П» для каждого слова,
воспроизведенного при воспроизведении с подсказкой. Запишите отсутствие
ответа, поставив 0.
Подсчет баллов
Тест дает два основных показателя памяти и обучения: свободное
воспроизведение и суммарное воспроизведение. Суммарное воспроизведение
рассчитывают как сумму баллов, полученных при каждой попытке за
воспроизведение с подсказкой и свободное воспроизведение.
 298

1. Свободное воспроизведение: внесите количество слов, названных при

каждой попытке свободного воспроизведения. Внесите общую сумму названных
слов свободного вспоминания при попытках 1, 2, 3.
2. Воспроизведение с подсказкой: внесите количество слов, названных при
каждой попытке воспроизведения с подсказкой. Внесите общую сумму названных
слов воспроизведения с подсказкой при попытках 1, 2, 3.
3. Суммарное вспоминание: добавьте баллы, полученные для
воспроизведения с подсказкой к баллам для свободного воспроизведения,
полученным при каждой попытке. Внесите общую сумму баллов для суммарного
воспроизведения при попытках 1, 2, 3.
 299

Free and Cued Selective Reminding Test-Immediate Recall (FCSRT-IR)

Подсказка
Попытка Попытка Попытка
по Слово КО НВП
1 2 3
категории
Инструмент Долото
Город Рим
Преступ-
Поджог
ление
Имя
Марфа
девочки
Металл Медь
Цветок Гвоздика
Родствен-
Дочь
ник
Танец Фокстрот
Животное Слон
Одежда Куртка
Вкус пищи Корица
Мебель Кровать
Музыкаль-
ный Флейта
инструмент
Часть тела Мизинец
Овощ Свекла
Духовный
Пастор
сан

Свободное воспроизведение 1a 1b 1c
Воспроизведение с подсказкой 2a 2b 2c
Суммарное воспроизведение 3a 3b 3c
 300

Приложение 6
Тест рисования часов (ТРЧ)
(Lovenstone S., Gauthier S., 2001)

Пациенту предлагается нарисовать на чистом листе круглые часы с

цифрами на циферблате и указать на них стрелками заданное время.
Интерпретация результатов:
5 баллов дается за рисование циферблата:
– замкнутый круг правильной формы – 1 балл;
– указаны все цифры от 1 до 12 – 1 балл;
– цифры нарисованы внутри круга – 1 балл;
– цифры нарисованы с равными интервалами – 1 балл;
– правильное местоположение основных 4 цифр (12, 3, 6, 9) – 1 балл;
5 баллов за расположение стрелок:
– по 1 баллу за правильное местоположение начала (центр круга) и конца
стрелок (всего 4 балла);
– правильная длина часовой и минутной стрелок – 1 балл.
 301

Приложение 7
Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА)
 302

Инструкция по применению и оценка

Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА) была
разработана как средство быстрой оценки при умеренной когнитивной
дисфункции. Она оценивает различные когнитивные сферы: внимание и
концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-
конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Время для
проведения МоСА составляет примерно 10 минут. Максимально возможное
количество баллов – 30; 26 баллов и более считается нормальным.
1. Создание альтернирующего пути.
Применение: исследователь инструктирует испытуемого: «Пожалуйста,
нарисуйте линию, идущую от цифры к букве в возрастающем порядке. Начните
здесь [указать на (1)] и нарисуйте линию от 1 к букве А, затем к 2 и т.д. Закончите
здесь [точка (Д)]».
Оценка: присваивается 1 балл, если испытуемый успешно нарисует линию
следующим образом: 1-А-2-Б-3-В-4-Г-5-Д, без пересечения линий. Любая ошибка,
которая немедленно не исправлена самим испытуемым, приносит 0 баллов.
2. Зрительно-конструктивные навыки (куб).
Применение: исследователь дает следующие инструкции, указывая на куб:
«Скопируйте этот рисунок так точно, как можете, на свободном месте под
рисунком».
Оценка: 1 балл присваивается при точно выполненном рисунке:
– рисунок должен быть трехмерным;
– все линии нарисованы;
– нет лишних линий;
– линии относительно параллельны и их длина одинакова (прямоугольная
призма допускается).
Балл не дается, если любой из вышеперечисленных критериев не
соблюдается.
3. Зрительно-конструктивные навыки (часы).
 303

Применение: укажите на правую треть свободного пространства на бланке и

дайте следующие инструкции: «Нарисуйте часы. Расставьте все цифры и укажите
время 10 минут 12-го».
Оценка: 1 балл присваивается для каждого из трех следующих пунктов:
– контур (1 балл): циферблат должен быть круглым, допускается лишь
незначительное искривление (т.е. легкое несовершенство при замыкании круга);
– цифры (1 балл): все цифры на часах должны быть представлены без
дополнительных чисел; цифры должны стоять в правильном порядке и быть
размещены в соответствующих квадрантах на циферблате; римские цифры
допускаются; цифры могут быть расположены вне контура циферблата;
– стрелки (1 балл): должно быть две стрелки, совместно показывающие
правильное время; часовая стрелка должна быть очевидно короче, чем минутная
стрелка; стрелки должны быть расположены в центре циферблата и соединены в
центре. Балл не присваивается для данного пункта, если любой из
вышеперечисленных критериев не соблюдается.
4. Называние.
Применение: начиная слева, указать на каждую фигуру и сказать: «Назовите
это животное».
Оценка: 1 балл присваивается для каждого из следующих ответов: (1)
верблюд или одногорбый верблюд, (2) лев, (3) носорог.
5. Память.
Применение: исследователь читает список из 5 слов с частотой одно слово в
секунду, следует дать следующие инструкции: «Это тест на память. Я буду вам
читать список слов, которые вы должны будете запомнить. Слушайте
внимательно. Когда я закончу, назовите мне все слова, которые вы запомнили. Не
важно, в каком порядке вы их назовете». Делайте отметку в отведенном месте для
каждого слова, когда испытуемый его называет при первой попытке. Когда
испытуемый укажет, что он закончил (назвал все слова), или не может вспомнить
больше слов, прочтите список во второй раз со следующими инструкциями: «Я
прочту те же самые слова во второй раз. Попытайтесь запомнить и повторить
 304

столько слов, сколько сможете, включая те слова, которые вы повторили в первый

раз». Поставьте отметку в отведенном месте для каждого слова, которое
испытуемый повторит при второй попытке.
В конце второй попытки проинформируйте испытуемого, что его(ее)
попросят повторить данные слова: «Я попрошу вас повторить эти слова снова в
конце теста».
Оценка: баллов не дается ни для первой, ни для второй попыток.
6. Внимание.
Прямой цифровой ряд.
Применение: дайте следующие инструкции: «Я назову несколько чисел, и
когда я закончу, повторите их в точности, как я их назвал». Прочтите пять чисел
последовательно с частотой одно число в секунду.
Обратный цифровой ряд.
Применение: дайте следующие инструкции: «Я назову несколько чисел, но
когда я закончу, вам будет необходимо повторить их в обратном порядке».
Прочтите последовательность из трех чисел с частотой одно число в секунду.
Оценка: присвоить 1 балл за каждую точно повторенную
последовательность (N.B.: точный ответ для обратного счета 2-4-7).
6.1. Бдительность.
Применение: исследователь читает список букв с частотой одна буква в
секунду после следующих инструкций: «Я прочту вам ряд букв. Каждый раз,
когда я назову букву А, хлопните рукой один раз. Если я называю другую букву,
рукой хлопать не нужно».
Оценка: 1 балл присваивается, если нет ни одной ошибки, либо есть лишь
одна ошибка (ошибкой считается, если пациент хлопает рукой при назывании
другой буквы или не хлопает при назывании буквы А).
6.2. Серийное вычитание по 7.
Применение: исследователь дает следующие инструкции: «Теперь я
попрошу вас из 100 вычесть 7, а затем продолжать вычитание по 7 из вашего
ответа, пока я не скажу стоп». При необходимости повторите инструкцию.
 305

Оценка: данный пункт оценивается в 3 балла. Присваивается 0 баллов при

отсутствии правильного счета, 1 балл за один правильный ответ, 2 балла за два-
три правильных ответа и 3 балла, если испытуемый дает четыре или пять
правильных ответов. Считайте каждое правильное вычитание по 7, начиная со
100. Каждое вычитание оценивается независимо; так, если участник дает
неправильный ответ, но затем продолжает точно вычитать по 7 из него, дайте
балл за каждое точное вычитание. Например, участник может ответить «92, 85,
78, 71, 64», где «92» является неверным, но все последующие значения
вычитаются правильно. Это одна ошибка, и в данном пункте присваивается 3
балла.
7. Повторение фразы.
Применение: исследователь дает следующие инструкции: «Я прочту вам
предложение. Повторите его в точности, как я скажу (пауза): “Я знаю то, что Иван
единственный, кто может сегодня помочь”». Вслед за ответом скажите: «Теперь я
прочту вам другое предложение. Повторите его в точности, как я скажу (пауза):
“Кошка всегда пряталась под диваном, когда собаки были в комнате”».
Оценка: присвойте 1 балл за каждое правильно повторенное предложение.
Повторение должно быть точным. Внимательно слушайте в поиске ошибок
вследствие пропусков слов (например, пропуск «лишь», «всегда») и
замены/добавления (например, «Иван один, кто помог сегодня»; замещение
«прячется» вместо «пряталась», употребление множественного числа и т.д.).
8. Беглость речи.
Применение: исследователь дает следующие инструкции: «Назовите мне
как можно больше слов, начинающихся на определенную букву алфавита,
которую я вам сейчас скажу. Вы можете называть любой вид слова, за
исключением имен собственных (таких, как Петр или Москва), чисел или слов,
которые начинаются с одинакового звука, но имеют различные суффиксы,
например любовь, любовник, любить. Я остановлю вас через одну минуту. Вы
готовы? (Пауза). Теперь назовите мне столько слов, сколько сможете придумать,
начинающихся на букву С (время 60 секунд). Стоп».
 306

Оценка: присваивается 1 балл, если испытуемый назовет 11 слов или более

за 60 секунд.
Запишите ответы внизу или сбоку страницы.
9. Абстракция.
Применение: исследователь просит испытуемого объяснить, что общего
имеется у каждой пары слов, начиная с примера: «Скажите, что общего имеется
между апельсином и яблоком». Если пациент отвечает конкретным образом,
скажите еще лишь один раз: «Назовите, чем еще они похожи». Если испытуемый
не дает правильный ответ (фрукт), скажите: «Да, а еще они оба – фрукты». Не
давайте никаких других инструкций или пояснений. После пробной попытки
скажите: «А теперь скажите, что общего между поездом и велосипедом». После
ответа, дайте второе задание, спросив: «Теперь скажите, что общего между
линейкой и часами». Не давайте никаких других инструкций или подсказок.
Оценка: учитываются только две последние пары слов. Дается 1 балл за
каждый правильный ответ. Правильными считаются следующие ответы: поезд-
велосипед = средства передвижения, средства для путешествия, на обоих можно
ездить; линейка-часы = измерительные инструменты, используются для
измерения.
Следующие ответы не считаются правильными: поезд-велосипед = у них
есть колеса; линейка-часы = на них есть числа.
10. Отсроченное воспроизведение.
Применение: исследователь дает следующие инструкции: «Я вам ранее
читал ряд слов и просил вас их запомнить. Назовите мне столько слов, сколько
можете вспомнить». Делайте пометку за каждое правильно названное без
подсказки слово в специально отведенном месте.
Оценка: присваивается 1 балл за каждое названное слово без каких-либо
подсказок.
По желанию. После отсроченной попытки вспомнить слова без подсказки
дайте испытуемому подсказку в виде семантического категориального ключа для
каждого не названного слова. Сделайте отметку в специально отведенном месте,
 307

если испытуемый вспомнил слово с помощью категориальной подсказки или

подсказки множественного выбора. Подскажите таким образом все слова, которые
испытуемый не назвал. Если испытуемый не назвал слово после категориальной
подсказки, следует дать ему(ей) подсказку в форме множественного выбора,
используя следующие инструкции: «Какое из слов, по вашему мнению, было
названо – НОС, ЛИЦО или РУКА?».
Используйте следующие категориальные подсказки и/или подсказки
множественного выбора для каждого слова:
ЛИЦО – категориальная подсказка: часть тела; множественный выбор: нос,
лицо, рука.
БАРХАТ – категориальная подсказка: тип ткани; множественный выбор:
джинса, хлопок, бархат.
ЦЕРКОВЬ – категориальная подсказка: тип здания; множественный выбор:
церковь, школа, больница.
ФИАЛКА – категориальная подсказка: тип цветка; множественный выбор:
роза, тюльпан, фиалка.
КРАСНЫЙ – категориальная подсказка: цвет; множественный выбор:
красный, синий, зеленый.
Оценка: за воспроизведение слов с подсказкой баллы не даются. Подсказки
используются лишь для информационных клинических целей и могут дать
интерпретатору теста дополнительную информацию о типе нарушения памяти.
При нарушении памяти вследствие нарушения извлечения, выполнение
улучшается при помощи подсказки. При нарушениях памяти вследствие
нарушения кодирования, выполнение теста после подсказки не улучшается.
11. Ориентация.
Применение: исследователь дает следующие инструкции: «Назовите мне
сегодняшнюю дату». Если испытуемый не дает полный ответ, то дайте
соответствующую подсказку: «Назовите год, месяц, точную дату и день недели».
Затем скажите: «А теперь назовите мне данное место, город, в котором мы
находимся».
 308

Оценка: присваивается 1 балл за каждый правильно названный пункт.

Испытуемый должен назвать точную дату и точное место (название больницы,
клиники, поликлиники).
Не присваивается балл, если пациент делает ошибку в дне недели или дате.
Общий балл: суммируются все баллы в правой колонке. Добавить
1 балл, если у пациента 12 лет образования или менее, до возможного максимума
30 баллов.
Окончательный общий балл 26 и более считается нормальным.
 309

Приложение 8

Субтест шкалы Векслера

Digit Symbol Substitution Test (DSST)
(Wechsler D., 1946)
Перед испытуемым кладут лист протокола и говорят: «Посмотрите на
задание. Вы видите двойные клетки. В каждой клетке написана цифра, а под ней
знак. Для каждой цифры свой знак. Теперь внизу, где под цифрами пустые
клетки, надо расставить соответствующие знаки по образцу». Дайте возможность
потренироваться до жирной линии, а затем испытуемый работает самостоятельно
в течение 90 секунд.

Стимульный материал

Субтест «Шифровка» требует сохранности визуальной перцепции и

праксиса, зрительно-моторной координации, скорости образования навыка. Он
чувствителен к психомоторной недостаточности, характеризует зрительную
память, обучаемость, двигательную активность.
 310

Феномены:
• соблюдение последовательности соответственно цифрам наблюдается в
норме. В случае нарушения концентрации внимания, торопливости, испытуемый
начинает заполнять коды, следуя порядку счета (1, 2 и т.д.), а не их
последовательности;
• темп работы – быстрый или медленный – указывает на эмоциональное
состояние личности – гипертимность или гипотимность.
Количественные характеристики:
• низкие оценки «Шифровки» (порой значительно ниже «Словарного»)
говорят о депрессивных тенденциях, недостатке побуждения к активной
деятельности; оценки выше «Словарного» – уровень притязаний слишком высок,
не соответствует интеллектуальным способностям;
• важно соотношение «Шифровки» и «Повторения» – снижение
«Повторения» (тревога) и повышение «Шифровки» (энергичность) говорят о
глушении и контроле над тревожностью путем повышения активности;
• повышение «Повторения» и снижение «Шифровки» может отмечаться у
депрессивных личностей, стремящихся к отрицанию депрессивного синдрома
через гиперактивность;
• с этим субтестом хорошо справляются шизоиды, поскольку тест носит
нейтральный и бессодержательный характер.
 311

Приложение 9

Шкала Гамильтона
Hamilton psychiatric rating scale for depression (HAM-D-21)
(Hamilton M., 1960)

№ Признаки Баллы

1 Пониженное настроение  4 – больной при общении

(переживания печали,
безнадежности, беспомощности,
малоценности)
вербальным и невербальным образом
спонтанно выражает только эти чувства;
 3 – больной выражает свои
аффективные переживания
невербальным образом (мимикой,
голосом, готовностью к плачу и т.д.);
 2 – спонтанно сообщает о своих
переживаниях вербальным образом
(рассказывает о них);
 1 – сообщает о своих
переживаниях только при расспросе;
 0 – отсутствует

2 Чувство вины  4 – слышит голоса обвиняющего

или унижающего содержания,
испытывает угрожающие зрительные
галлюцинации;
 3 – свое болезненное состояние
расценивает как наказание, имеют место
бредовые идеи преследования;
 2 – идеи вины и наказания
за ошибки и грехоподобные поступки
в прошлом;
 312

№ Признаки Баллы

 1 – идеи самоуничижения,
самоупреки, испытывает ощущение, что
является причиной страдания других
людей;
 0 – отсутствует

3 Суицидальные тенденции  4 – суицидальная попытка (любая

серьезная суицидальная попытка
оценивается в 4 балла);
 3 – суицидальные мысли или
жесты;
 2 – высказывает мысли о своей
смерти или любые другие идеи
о нежелании жить;
 1 – высказывает мысли о
бессмысленности, малоценности жизни;
 0 – отсутствуют

4 Трудности при засыпании  2 – ежедневные жалобы

на трудности при засыпании;

 1 – периодические жалобы
на трудности при засыпании;

 0 – отсутствуют

5 Бессоница  2 – не спит в течение ночи (любое

вставание с постели ночью,
за исключением посещения туалета,
оценивается в 2 балла);
 1 – жалуется на возбуждение
и беспокойство в течение ночи;
 0 – отсутствует

№ Признаки
6 Ранние пробуждения
7 Работа и деятельность
8 Заторможенность (замедленность
мышления
и речи, трудности при
концентрации внимания,
снижение двигательной
активности)
9 Возбуждение
313
Баллы
 2 – при пробуждении заснуть
повторно не удается;
 1 – просыпается рано, но снова
засыпает;
 0 – отсутствуют
 4 – неработоспособен по причине
настоящего заболевания;
 3 – существенное понижение
активности и продуктивности;
 2 – потеря интереса к профес-
сиональной деятельности, работе
и развлечениям;
 1 – мысли и ощущения усталости,
слабости и неспособности к
деятельности;
 0 – трудностей не испытывает
 4 – неработоспособен по причине
настоящего заболевания;
 3 – существенное понижение
активности и продуктивности;
 2 – потеря интереса к профес-
сиональной деятельности, работе
и развлечениям;
 1 – мысли и ощущения усталости,
слабости и неспособности к
деятельности;
 0 – трудностей не испытывает
 2 – заламывает руки, кусает ногти,
губы, рвет волосы;
 1 – двигательное беспокойство,
«игра руками, волосами»;

№ Признаки
10 Тревога психическая
11 Тревога соматическая
(физиологические признаки)
12 Желудочно-кишечные
соматические нарушения
13 Общесоматические симптомы
314
Баллы
 0 – отсутствует
 4 – спонтанно излагает свои
тревожные опасения;
 3 – признаки особого беспокой-
ства обнаруживаются в мимике и речи;
 2 – беспокоится по незначитель-
ным поводам;
 1 – мысли и ощущения усталости,
слабости и неспособности к
деятельности;
 0 – отсутствует
 3 – очень тяжелая, вплоть
до функциональной недостаточности;
 2 – тяжелая;
 1 – средняя;
 0 – отсутствует
 2 – испытывает трудности в еде
без помощи персонала, нуждается
в назначении слабительных и других
лекарственных средств, способствую-
щих нормальному пищеварению;
 1 – жалуется на отсутствие
аппетита, но ест самостоятельно без
принуждения, испытывает ощущение
тяжести в желудке;
 0 – отсутствуют
 2 – отчетливая выраженность
какого-либо соматического симптома
оценивается в 2 балла;
 315

№ Признаки Баллы

 1 – ощущение тяжести и усталости

в конечностях, спине, голове, боли в
спине, мышечные боли;
 0 – отсутствуют

14 Расстройства сексуальной сферы  2 – отчетливая выраженность

снижения полового влечения;
 1 – легкая степень снижения
полового влечения;
 0 – отсутствуют

15 Ипохондрические расстройства  4 – бредовые ипохондрические

идеи;

 3 – частые жалобы, призывы

о помощи;

 2 – особая озабоченность своим

здоровьем;

 1 – повышенный интерес
к собственному телу;

 0 – отсутствуют

16 Потеря веса (по пунктам А и Б) А. Оценка производится по

анамнестическим данным:

 2 – потеря веса составила 3 кг или

более;

 1 – потеря веса составила от 1 до

2,5 кг;

 0 – потери веса не наблюдалось.

Б. Оценка производится ежене-
дельно по показаниям взвешиваний:

№ Признаки
17 Отношение к своему заболеванию
18 Суточные колебания состояния
(по пунктам А и Б)
19 Деперсонализация
и дереализация
316
Баллы
 1 – потеря веса составляет менее
0,5 кг в неделю;
 0 – потеря веса составляет более
0,5 кг в неделю
 2 – больным себя не считает;
 1 – признает, что болен,
но связывает причины заболевания
с пищей, климатом, перегрузками
на работе, вирусной инфекцией и т.д.;
 0 – считает себя больным
депрессией
А. Отметить, когда наблюдается
ухудшение состояния:
 2 – вечером;
 1 – утром;
 0 – состояние не меняется.
Б. Если колебания имеются,
уточнить их выраженность:
 2 – выраженные;
 1 – слабые;
 0 – состояние не меняется
 4 – полностью охватывают
сознание больного;
 3 – сильно выражены;
 2 – умеренно выражены;
 1 – повышенный интерес
к собственному телу;
 0 – отсутствуют
 317

№ Признаки Баллы

20 Бредовые расстройства  3 – бредовые идеи отношения

и преследования;

 2 – идеи отношения;

 1 – повышенная подозри-
тельность;

 0 – отсутствуют

21 Обсессивно-компульсивные  2 – сильно выражены;

расстройства
 1 – слабо выражены;

 0 – отсутствуют

Легкая депрессия – 7–16 баллов, средней тяжести – 17–27 баллов, тяжелая

депрессия – более 27 баллов.
 318

Приложение 10

Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)

1т. Я испытываю внутренне напряжение или дрожь:

0 – совсем не испытываю;
1 – иногда;
2 – часто;
3 – очень часто.
2т. Я испытываю неусидчивость, словно мне постоянно нужно двигаться:
0 – совсем не испытываю;
1 – лишь в некоторой степени это так;
2 – наверное, это так;
3 – определенно это так.
3т. У меня бывает внезапное чувство паники:
0 – совсем не бывает;
1 – не так уж часто;
2 – довольно часто;
3 – очень часто.
4д. Я не слежу за своей внешностью:
0 – я слежу за собой так же, как и раньше;
1 – может быть, я стал меньше уделять этому внимания;
2 – я не уделяю этому столько времени, сколько нужно;
3 – определенно это так.
5д. Я считаю, что мои дела (занятия, увлечения) могут принести мне
чувство удовлетворения:
0 – точно так же, как обычно;
1 – да, но не в такой степени, как раньше;
 319

2 – значительно меньше, чем обычно;

3 – совсем так не считаю.
6д. Я могу получить удовольствие от хорошей книги, радио- или
телепрограммы:
0 – часто;
1 – иногда;
2 – редко;
3 – очень редко.
Итого________________ баллов

0–7 баллов – норма;

8–10 баллов – субклиническая тревога, депрессия;
11 и более баллов – клинически выраженная тревога, депрессия.
 320

Приложение 11

Шкала депрессии Бэка

Beck Depression Inventory
(Beck A., 1961)

Суммируйте баллы вопросов, на которые вы отвечаете утвердительно.

А
0 – у меня нет плохого настроения;
1 – я испытываю подавленность или тоску;
2А – я постоянно испытываю подавленность или тоску и не могу от них
избавиться;
2Б – я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что доставляет мне
мучение;
3 – я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что я не могу этого
вынести.

Б
0 – я не испытываю особого пессимизма или растерянности по поводу
будущего;
1А – я испытываю растерянность по поводу будущего;
2А – я чувствую, что у меня впереди ничего нет;
2Б – я чувствую, что никогда не смогу преодолеть свои трудности;
3 – я чувствую, что будущее безнадежно и что уже ничего нельзя исправить.

В
0 – я не испытываю ничего похожего на несостоятельность;
1 – я считаю, что у меня больше неудач, чем у обычного человека;
2А – я чувствую, что слишком мало сделал что-либо стоящего или
заслуживающего внимания;
2Б – оглядываясь на свою жизнь, я вижу лишь череду неудач;
3 – я чувствую, что я полностью несостоятелен как личность (отец, мать,
муж, жена и т.д.).
 321

Г
0 – я впервые удовлетворен собой;
1А – я скучаю большую часть времени;
1Б – я не получаю такого удовлетворения, как раньше;
2 – я вообще не получаю удовлетворения;
3 – любое событие вызывает во мне недовольство.

Д
0 – я не чувствую за собой никакой вины;
1 – я кажусь себе плохим, недостойным значительную часть дня;
2А – я испытываю чувство вины;
2Б – я кажусь себе плохим, недостойным практически все время;
3 – мне постоянно кажется, что я очень плохой и никчемный человек.

Е
0 – мне неоткуда ждать наказания;
1 – я чувствую, что со мной может что-нибудь случиться;
2 – я чувствую, что меня наказывают или что вот-вот буду наказан;
3А – я чувствую, что заслуживаю наказания;
3Б – я хочу, чтобы меня наказали.

Ж
0 – я в себе не разочарован;
1А – я разочарован в себе;
1Б – я себе не нравлюсь;
2 – я испытываю отвращение к самому себе;
4 – я самого себя ненавижу.

З
0 – я не считаю, что я чем-то хуже других;
1 – я слишком критично воспринимаю свои слабости и ошибки;
2А – я виню себя за то, что все идет не так;
 322

2Б – я знаю за собой очень много серьезнейших недостатков.

И
0 – у меня нет даже мысли нанести себе вред;
1 – у меня возникают мысли о самоубийстве, но я не буду этого делать;
2А – мне было бы лучше умереть;
2Б – у меня есть план, как покончить с собой;
2В – я чувствую, что моей семье было бы легче, если бы я умер;
3 – я бы убил себя сам, если бы смог.

К
0 – я плачу не чаще обычного;
1 – сейчас я плачу чаще, чем обычно;
2 – я все время плачу и не могу остановиться;
3 – раньше я мог заплакать, но теперь этого не получается, даже когда я
хочу.

Л
0 – сейчас я не более раздражен, чем обычно;
1 – я раздражаюсь и досадую больше, чем обычно;
2 – я все время испытываю раздражительность;
3 – меня уже не раздражают вещи, которые должны были бы раздражать.

М
0 – я не утратил интереса к людям;
1 – я теперь меньше интересуюсь людьми;
2 – я утратил почти весь интерес к людям, и они не вызывают у меня каких-
либо чувств;
3 – я утратил интерес к людям, их существование меня не заботит.

Н
0 – я столь же решителен, как раньше;
1 – я не так, как раньше, уверен в себе и стараюсь отложить принятие
решения на потом;
 323

2 – я не решаюсь на что-либо без посторонней помощи;

3 – я вообще больше не могу принимать решения.

О
0 – я выгляжу не хуже, чем раньше;
1 – я обеспокоен тем, что выгляжу постаревшим и непривлекательным;
2 – я замечаю в своей внешности устойчивые изменения, которые делают
меня непривлекательным;
3 – я чувствую, что моя внешность стала безобразной, отталкивающей.

П
0 – я могу работать также хорошо, как раньше;
1А – мне требуются дополнительные усилия, чтобы начать что-либо делать;
1Б – я не работаю так же хорошо, как раньше;
2 – мне нужно приложить значительные усилия, чтобы заставить себя что-
нибудь делать;
3 – я совсем не могу работать.

Р
0 – я сплю как обычно;
1– утром я просыпаюсь непривычно усталым;
2 – я просыпаюсь на 2–3 часа раньше обычного и мне тяжело засыпать;
3 – я просыпаюсь раньше обычного и сплю не более 5 часов.

С
0 – я утомляюсь не больше обычного;
1 – я утомляюсь легче, чем раньше;
2 – я утомляюсь от любого дела;
3 – я утомляюсь настолько, что не могу ничего делать.

Т
0 – мой аппетит не хуже, чем раньше;
1 – мой аппетит не так хорош, как раньше;
2 – мой аппетит сильно ухудшился;
3 – у меня вообще больше нет аппетита.
 324

У
0 – если я потерял в весе за последнее время, то немного;
1 – я потерял больше 2 кг веса;
2 – я потерял больше 4 кг веса;
3 – я потерял больше 6 кг веса.
Ф
0 – я думаю о своем здоровье не чаще, чем обычно;
1 – я обеспокоен из-за болей или других ощущений в теле, или из-за
расстройства желудка, или из-за запоров;
2 – я настолько сконцентрирован на том, что чувствую и как я чувствую,
что думать о чем-то другом трудно;
3 – я полностью погружен в свои ощущения.

Х
0 – я не заметил никаких изменений в моей половой жизни;
1 – моя половая активность меньше, чем раньше;
2 – моя половая активность значительно снизилась;
3 – я утратил половую активность.

Диагноз депрессии по шкале Бэка считается установленным, если общий

балл > 19.