Лекция

Мультифакториальные
заболевания
 Классификация патологии человека
в зависимости от значимости
генетических и средовых факторов
• Заболевания, связанные с изменением генетического
материала: моногенные менделирующие заболевания,
хромосомные синдромы, моногенные заболевания с
нетрадиционным типом наследования;

• Мультифакториальные заболевания (многофакторные) –

развитие определяется взаимодействием генотипа и
факторов окружающей среды: хронические
неинфекционные и инфекционные заболевания и ВПР.

• Заболевания, обусловленные действием внешнесредовых

факторов: травмы, ожоги, острые инфекционные болезни;
 Классификация МФЗ
• Врожденные пороки развития – возникают внутриутробно в
результате взаимодействия многочисленных генетических,
неблагоприятных материнских факторов или факторов
среды (тератогены) в период развития плода: расщелина
губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость,
вывих бедра, изолированные пороки развития органов и
др.;

• Болезни с наследственным предрасположеннием –

возникают в любом периоде постнатального развития:
сердечно-сосудистые, бронхолегочные, психические, ЖКТ,
хронические инфекционные заболевания и
злокачественные новообразования и др.
Концептуальная модель причин МФЗ

Факторы

Генетические Гены предрасположенности

Генетический фон

Эпигенетические

Семейные
Средовые
Популяционные

Стахостические
(случайные)
 Семейное накопление МФЗ
• Метод случай-контроль: сравнивают частоту, с которой болезнь
обнаруживают в родословной больных, с таковой в специально
подобранных контрольных группах или с заболеваемостью в общей
популяции;
• Общее свойство МФЗ – склонность к более ранней манифестации
первых признаков болезни, более тяжелому течению и исходам у
пациентов с отягощенной наследственностью по конкретному
заболеванию в сравнении с людьми с благоприятной
наследственностью.
Клиническая характеристика ИБС у больных с отягощенным (I) и
неотягощенным анамнезом (II)
 Семейное накопление МФЗ
• 
 Соотношение влияния генетических и
средовых факторов
на развитие МФЗ
• Чем более родственны индивидуумы в семье, тем
больше они имеют одинаковых аллелей,
унаследованных от общих предков;
• Если ген (гены) играют важную роль в развитии
болезни, то частота конкордантности возрастает со
степенью близости родства;
 Критерии МФЗ
• Различия популяционной и семейной частоты;
• Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния
здоровья родителей;
• Если в популяции МФЗ среди людей разного пола (половой
диморфизм) регистрируют с разной частотой, то риск
заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого
пола, и наоборот;
• Если в двух сравниваемых популяциях МФЗ регистрируют с
разной частотой, то риск для родственников выше, если
семья принадлежит к более поражаемой популяции;
• Риск заболевания у родственников зависит от степени
тяжести болезни у пробанда;
• Изменение повторного риска в зависимости от числа
больных в семье;
• Роль кровного родства.
 Генетика количественных признаков МФЗ
• Корреляция (r) – степень сходства между родственниками по количественному
признаку;
• Если корреляция между родственниками соответствует пропорции общих генов –
признак полностью детерминирован наследственностью;
• Для количественных признаков r редко совпадает с теоретически ожидаемыми
величинами;
• Корреляция конкретного физиологического показателя между родственниками
отражает влияние как наследственности, так и общих внешнесредовых факторов;

• Наследуемость (h2) – доля общей фенотипической изменчивости количественного

признака, обусловленной вкладом генетических факторов:
h2 = 2r – для родственников I степени родства
h2 = 4r – для родственников II степени родства

Фенотипы
МФЗ

Качественные Количественные
(существовани (физиологические
е/отсутствие и биохимические
заболевания) параметры)
 Модели мультифакториального
наследования
• Характер распределения величин количественного признака в
популяции – кривая нормального распределения;

• Общая изменчивость величины признака в популяции – общая

фенотипическая изменчивость;
• Изменчивость определяется действием многочисленных
внешнесредовых и генетических факторов, каждый из которых
вносит в нее относительно небольшой вклад, обе группы факторов
независимы друг от друга, а взаимодействие внутри них
аддитивно.
 Модели мультифакториального
наследования
• Предрасположенность зависит от действия большого числа генов и
факторов внешней среды;
• Для возникновения болезни необходимо, чтобы количественное
значение предрасположенности должно превысить некий порог;
• Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к
заболеванию определяется частотой заболевания в популяции;
• Кривые распределения показателей предрасположенности для
отдельных групп населения отличаются от таковых для популяции в
целом.
 Генетическая гетерогенность МФЗ
• Генетическая гетерогенность МФЗ – существование внутри
клинического континуума болезни двух и более форм,
наследуемых независимо друг от друга;

• r = 0 между разными клиническими формами одного и того

же МФЗ;

• Сахарный диабет 1-го и 2-го типа – генетическая

самостоятельность форм.
Генетические ассоциации и МФЗ
Подходы

Сканирование генома с
Генетический маркер –
плотным набором
аллельный вариант гена,
однонуклеотидных
белковый продукт
полиморфизмов в одном
которого участвует в
исследовании для поиска
патогенезе исследуемого
функциональных вариантов
заболевания
генов

OR – отношение шансов
OR= 0 - ∞,
OR = 1 – при отсутствии влияния
одного показателя маркера на
другой
 Генетические ассоциации и МФЗ
Особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций:
1)Большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты
небольшой величины (риск 1,1–1,5, т.е. 10–15% увеличения
вероятности развития заболевания). Любой отдельный
полиморфизм гена обычно объясняет только 1–8% общего риска
заболевания в популяции, т.е. добавочный предсказательный
эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой;

2)У индивидуумов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных

вариантов генов отмечают заметное увеличение риска
возникновения заболеваний и вероятности их осложненного
течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких
таких полиморфизмов может составлять до 20–70% общего риска,
обусловленного генетическими факторами;

3)Установлено, что некоторые полиморфизмы генов оказываются

общими для совершенно разных по патогенезу МФЗ, а тем более
для болезней, демонстрирующих тенденцию к возникновению у
пациента и его ближайших родственников.
Генетические ассоциации и МФЗ
 Генетика коморбидных состояний
• Полипатии – множественность болезней у одного пациента (коморбидность);
• Коморбидность составляет 17%, для метаболических синдромов – 31%;
Соседство болезней – случайный характер сочетания
болезней
Полипатии Синтропия (семейство болезней) – природно-
видовое сочетание двух и более патологических
состояний (нозологий, синдромов) у индивидуума и
его ближайших родственников, неслучайное и имею-
щее эволюционно-генетическую основу
• Дистропия – патологические явления, которые редко сочетаются у одного
человека, упорно не ассоциируются и взаимно отталкиваются;
• Синтропные гены — набор функционально взаимодействующих
корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома
человека и вовлеченных в общий для конкретной синтропии биохимический
или иной путь;
• В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их
особенностью служат альтернативные отношения, объясняющие
взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии),
гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.
 Генетика коморбидных состояний
Взаимоотношения между семью болезнями, основанные на
результатах полногеномных ассоциативных исследований
 Идентификация генов
предрасположенности к МФЗ
• Характеристика структуры генов и их многочисленных аллельных
вариантов;
• Определение точной локализации генов на определенной
хромосоме.
 Идентификация генов
предрасположенности к МФЗ
• Анализ сцепления - метод генетического картирования,
основанный на прослеживании косегрегации генов при
передаче от родителей к потомкам в ряду поколений. Он
состоит в проверке сегрегации признаков и генетических
маркеров в родословной на соответствие определенной
модели наследования;

• При этом рассчитывают шансы (вероятности) за и против

сцепления в конкретной семье;
• Анализ картирования простых моногенных признаков;

• Зависит от: размера родословной, типа наследования,

уровня пенетрантности, распределения генотипов в
популяции;
Идентификация генов предрасположенности
к МФЗ
• Метод идентичных по происхождению
аллелей (IBD – identical by descent) –
информация о сцеплении только на
основе наследования маркеров в
парах больных родственников без
предположения о типе наследования
и других параметрах;
Оценивают, насколько чаще по
сравнению со случайной сегрегацией
пара больных родственников наследует
одну и ту же (идентичную по
происхождению) копию участка генома;

• Тест на неравновесие при передаче (TDT – transmission disequilibrium test)

– если какой-то аллель изучаемого локуса ассоциирован с заболеванием,
то его должны чаще обнаруживать у больных людей по сравнению с
другими аллелями того же локуса;
Для проверки этого в TDT применяют сравнение частот аллелей,
наследуемых и ненаследуемых больными потомками от своих родителей;
Особенность TDT состоит в том, что в расчет принимают аллели,
полученные только от гетерозиготных по изучаемому локусу родителей.
 Гипотезы рисковых аллелей
• CD/CV (common disease/common variant — распространенная
болезнь/распространенный вариант гена) —значительную часть аллелей
подверженности МФЗ составляют аллели, существовавшие до начала глобального
расселения человечества, или те из них, которые прошли положительный отбор;

• CD/RA (common disease/rare allele — распро-страненная болезнь/редкий аллель) —

основана на том, что в основном предрасположенность к МФЗ определяет избыток у
индивидуума редких рисковых аллелей генов метаболических и сигнальных путей,
ответственных за формирование соответствующего болезненного фенотипа.
 Идентификация генетических вариантов в
соответствии с частотой рисковых аллелей
и силой генетических эффектов
• Частота генетического варианта (мутация,
полиморфизм) находится в обратной зависимости от
эффектов гена: частые генетические вари- анты в
популяции обладают малыми эффектами по сравнению
с редкими.
 Гены предрасположенности к
• Атеросклероз — атеросклерозу
многофакторное заболевание
артерий крупного и среднего
диаметра, развивающееся в
результате сложного
взаимодействия различных
генетических и
внешнесредовых факторов;
• В целом наследственная
компонента подверженности к
атеросклерозу в большинстве
популяций варьирует в
пределах 40–60% .
Гены предрасположенности к АГ
 Изучение генетики МФЗ
• Понимание патогенетических путей развития
заболевания
• Разработка генетических тестов, которые существенно
улучшат качество медицинской помощи населению,
обусловленное своевременной диагностикой,
прогнозированием течения и лечением.
Спасибо за внимание!