Вы находитесь на странице: 1из 16

Перевод осуществлен

группой компаний «ВИАЛЕК»


[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера
обязательных нормативных требований

Руководство для отрасли


Порошковые смеси и готовые
лекарственные формы —
стратифицированный
внутрипроцессный отбор проб и оценка
единиц дозирования (дозированных
единиц)
ПРОЕКТ РУКОВОДСТВА

Данное руководство распространяется только для обсуждения.

Департамент США по здравоохранению и сфере услуг


Центр оценки и исследования лекарственных
средств (CDER) Управления по контролю за
продуктами питания и лекарственными
средствами

Октябрь 2003 г.

Фармацевтические сGMP

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 1


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера
обязательных нормативных требований

Руководство для отрасли


Порошковые смеси и готовые
лекарственные формы —
стратифицированный
внутрипроцессный отбор проб и
оценка единиц дозирования
(дозированных единиц)
За дополнительными экземплярами обращаться:
Office of Training and Communication
Division of Drug Information, HFD-240
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville,MD 20857
(Tel) 301-827-4573

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Департамент США по здравоохранению и сфере услуг

Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами


Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER)
Офис фармацевтической науки (OPS)
Офис соответствия (OC)

Октябрь 2003 г.

Фармацевтические сGMP

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 2


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований

ОГЛАВЛЕНИЕ
I. ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................... 4
II. ИСТОРИЯ ВОПРОСА .......................................................................................... 4
III. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ .................................................................................... 5
IV. КОРРЕЛЯЦИЯ ВНУТРИПРОЦЕССНОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА
ПРОБ С ПОРОШКОВОЙ СМЕСЬЮ И ГОТОВЫМ ПРОДУКТОМ ........................... 6
А. Оценка однородности порошковой смеси ....................................................................... 7
В. Соотнесение однородности порошковой смеси с данными по стратифицированным
образцам незавершенных единиц дозирования .................................................................... 7
С. Соотнесение стратифицированных образцов незавершенных единиц дозирования с
готовым продуктом .............................................................................................................. 8
V. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ/ВАЛИДАЦИОННЫХ
СЕРИЙ ......................................................................................................................... 8
VI. ПРОВЕРКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КРИТЕРИЕВ ............................................ 9
А. Отбор проб и анализ незавершенных единиц дозирования ........................................... 9
В. Критерии для отнесения к «явно приемлемым» .......................................................... 10
С. Критерии для отнесения к категории «на грани допустимого» ............................... 10
D. Точки отбора проб при регулярном производстве ...................................................... 10
VII. МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ РЕГУЛЯРНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ СЕРИЙ11
А. Метод стандартных критериев (МСК) ....................................................................... 11
В. Метод предельных критериев ........................................................................................ 12
С. Переход с метода предельных критериев на метод стандартных критериев ....... 12
VIII. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА ПРОБ ........................................................ 12
А. Еще не одобренные заявки .............................................................................................. 12
В. Пострегистрационное изменение .................................................................................. 13
ГЛОССАРИЙ ............................................................................................................. 13

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 3


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований

Руководство для отрасли1


Порошковые смеси и готовые лекарственные формы —
стратифицированный внутрипроцессный отбор проб и оценка единиц
дозирования

Данный проект руководства в окончательной редакции будет отражать современные


взгляды Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) на этот вопрос. Оно не
создает каких-либо прав и не наделяет ими кого бы то ни было и не налагает на FDA или
общество каких-либо обязательств. Вы можете использовать альтернативный подход, если он
отвечает требованиям действующих законов и нормативных актов. Если вы хотите обсудить
альтернативный подход, свяжитесь с сотрудниками FDA, отвечающими за внедрение данного
руководства. Если вы не знаете, кто эти сотрудники, позвоните по телефону, указанному на
титульном листе данного руководства.

I. ВВЕДЕНИЕ
Данное руководство призвано помочь производителям лекарственных средств в выполнении
требований 21 CFR 211.110 в плане демонстрации соответствия смешивания для обеспечения
однородности промежуточных порошковых смесей и готовых единиц дозирования. Данное
руководство описывает процедуры оценки соответствия смешивания порошков, соотнесения
результатов внутрипроцессных испытаний единиц дозирования с результатами тестирования
порошковых смесей и установления исходных критериев для используемых при повседневном
производстве процедур контроля.
Методические документы FDA, включая данное руководство, не устанавливают имеющих
юридическую силу требований. Они описывают современные взгляды FDA по определенному
вопросу, и их следует рассматривать только как рекомендации, за исключением ссылок на
конкретные нормативные или законодательные требования. Использование в руководствах FDA
слова ―should‖ означает, что что-либо предлагается или рекомендуется, но не является
требованием.
II. ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Данное руководство является результатом работы FDA по выработке научной политики и
регуляторных механизмов. Эксперты, представляющие промышленность, науку и FDA, после
широкого открытого обсуждения выработали принципы, лежащие в основе данного руководства.
В нижеследующих абзацах кратко изложена история эволюции данного руководства.
В ответ на озабоченность промышленности относительно требований доказательства
соответствия внутрипроцессного смешивания порошков, в августе 1999 г. FDA опубликовало
1
Данное руководство разработано Офисом фармацевтической науки и Офисом соответствия Центра оценки и
исследования лекарственных средств (CDER) FDA в сотрудничестве с Исследовательским институтом качества
продукции (НИИКП) (см. сноску 3). Данное руководство отражает современные взгляды FDA на оценку
однородности порошковых смесей и готовых единиц дозирования в отсутствие разработки или внедрения новой
технологии.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 4


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
проект руководства для отрасли по анализу однородности смесей.2 В результате полученных
комментариев Научно-исследовательским институтом качества продукции (BUWG)3 была
образована Рабочая группа по однородности смесей (PQRI). PQRI BUWG 7–8 сентября 2000 г.
провела открытый семинар BUWG по однородности смесей.
Опираясь на достигнутый участниками этого семинара консенсус, BUWG PQRI разработала
проект рекомендаций «Использование стратифицированного отбора проб смеси и единиц
дозирования для демонстрации соответствия перемешивания порошковых смесей», который
прошел рассмотрение и независимую экспертизу на различных научных и открытых
мероприятиях. Кроме того, проект рекомендаций прошел экспертизу Консультативного комитета
по фармацевтическим наукам (ACPS), и на него были даны комментарии на заседаниях
Комитета.4 По итогам рассмотрения в проект рекомендаций были включены результаты
независимой экспертизы и открытого обсуждения, и 30 декабря 2002 г. его окончательный
вариант был представлен Директору CDER. Затем рекомендации были опубликованы в PDA
Journal of Pharmaceutical Science and Technology.5 Данный проект руководства отражает работу
CDER по включению проекта рекомендаций в регуляторную политику.
III. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Стратифицированный отбор проб — это процесс отбора образцов единиц дозирования через
заданные промежутки времени и сбора репрезентативных проб из определенных целевых точек
операций прессования / наполнения, в которых наиболее высока вероятность получения
чрезвычайно высоких или чрезвычайно низких результатов при испытаниях. Эти результаты
испытаний используются для мониторинга выхода производственного процесса, который в
наибольшей степени определяет вариабельность готового продукта. Результаты испытаний
можно использовать для разработки одной процедуры контроля, гарантирующей соответствие
перемешивания порошка и однородность состава готовых продуктов.
Не предполагается, что методы, описанные в данном руководстве, являются единственными
методами выполнения требований FDA по демонстрации соответствия перемешивания
порошков. Для выполнения требований сGMP можно использовать традиционный отбор проб
порошковой смеси в сочетании с испытаниями на однородность состава готового продукта.
Также может быть уместным использование систем измерения в реальном или практически
реальном времени, описанное в других методических документах.6
Данное руководство содержит рекомендации о том, как:
• Проводить отбор проб и анализ порошковой смеси.
• Установить исходные критерии для стратифицированного отбора проб единиц дозирования,
находящихся в процессе производства,7 и оценки результатов испытаний.
2
17 мая 2002 г. FDA отменило руководство для отрасли «Заявки на сокращенную процедуру регистрации: Анализ однородности
смесей»
3
BUWG является совместным органом Центра оценки и исследования лекарственных средств (CDER) FDA, промышленных
компаний и научных кругов. С момента основания в январе 1996 г. Миссией НИИКП являются научные исследования с целью
создания научной информации для обоснования регуляторной политики. Дополнительную информацию о НИИКП см. на сайте
www.pqri.org.
4
Рекомендации PQRI BUWG были включены в повестку дня заседания ACPS 28 ноября 2001 г. (презентация), 8 мая 2002
г. (распространение и комментарии) и 22 октября 2002 г. (окончательные комментарии)
5
G Boehm, J Clark, J Dietrick, L Foust, T Garcia, M Gavini, L Gelber, J Geoffry, J Hoblitzell, P Jimenez, G Mergen, F Muzzio, J
Planchard, J Prescott, J Timmermens, and N Takiar, "The Use of Stratified Sampling of Blend and Dosage Units to Demonstrate
Adequacy of Mix for Powder Blends” (Использование стратифицированного отбора проб смеси и единиц дозирования для
демонстрации адекватности перемешивания порошковых смесей), PDA J. Pharm. Sci Technol,. 5759-7 4, 2003.
6
В августе 2003 г. FDA выпустило проект руководства «РАТ — концепция инновационного фармацевтического производства и
обеспечения качества» (PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance). В
окончательной редакции оно будет отражать взгляды FDA по этому вопросу.
7
Единица дозирования, находящаяся в процессе производства, — это уже сформированная таблетка или капсула до

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 5


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
• Анализировать стратифицированные пробы и оценивать данные.
• Соотносить данные по стратифицированным образцам с данными по порошковой смеси.
• Оценивать однородность перемешивания порошков.
• Соотносить данные по стратифицированным пробам с данными по готовым единицам
дозирования и оценивать однородность состава.
• Испытывать предъявляемые и валидационные серии на адекватность перемешивания
порошков.
• Испытывать и оценивать промышленные серии.
• Отражать использование стратифицированного отбора проб в заявке.
Описанные в данном руководстве методы можно использовать для мониторинга однородности
содержания активного действующего вещества в порошковой смеси для обеспечения
однородности состава готовых твердых пероральных форм. Эти методы являются всего лишь
одним из способов выполнения требований сGMP и регистрационных требований к
внутрипроцессным испытаниям для демонстрации соответствия перемешивания порошков и
однородности состава готового продукта. Метод предполагает надлежащий мониторинг всех
производственных этапов в соответствии с нормативными требованиями или обязательствами,
содержащимися в заявке. В данном руководстве не рассматривается оценка активности или иных
показателей, могущих влиять на готовые единицы дозирования или однородности
вспомогательных веществ. В случае очень низкодозовых и/или высокоактивных препаратов для
оценки однородности порошковых смесей или однородности состава готовых единиц
дозирования может потребоваться более жесткий отбор проб, чем описано в данном руководстве.
При использовании описанных в данном руководстве методов могут наблюдаться некоторые
закономерности или тенденции. Мы рекомендуем производителям научно оценивать такого рода
исследовательские данные, чтобы определить, могут ли они влиять на качество продукта и, если
могут, то каким образом. FDA не предполагает рассматривать исследовательские данные по
существующему продукту с целью оценки пригодности предлагаемых методов. Любое решение
FDA о рассмотрении исследовательских данных основывается на исключительных ситуациях,
аналогичных оговоренным в разделе 130.300 Руководства по политике соответствия. 8 Данные,
используемые для обоснования валидации или представления в регуляторные органы, будут
рассматриваться в обычном порядке.
IV. КОРРЕЛЯЦИЯ ВНУТРИПРОЦЕССНОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО
ОТБОРА ПРОБ С ПОРОШКОВОЙ СМЕСЬЮ И ГОТОВЫМ ПРОДУКТОМ
Если вы планируете следовать описанным в данном документе процедурам, мы рекомендуем
сначала завершить процедуры разработки процесса, описанные в данном разделе, прежде чем
использовать методы, описанные в разделах V, VI, VII. В следующих подразделах описывается,
как оценивать соответствие перемешивания порошка, однородность состава незавершенных и
готовых единиц дозирования путем соотнесения и оценки данных по сериям для разработки,
валидационным и промышленным сериям. Эти процедуры могут выявить незамеченные ранее
недостатки в операции смешивания. Мы рекомендуем производителям устранить недостатки в
операции смешивания до внедрения описанных в данном руководстве методов повседневного
производственного контроля.

нанесения покрытия или фасовки.


8
FDA/ORA Руководство по политике соответствия (Compliance Policy Guide), раздел 130.300, FWA доступ к результатам
аудитов и инспекций программ обеспечения качества (FWA Access to Results of Quality Assurance Program Audits and Inspections
(CPG7151.02)

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 6


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
А. Оценка однородности порошковой смеси
Мы рекомендуем оценивать однородность порошковой смеси с использованием следующих
процедур:
• Проведите анализ смеси в сериях путем усиленного выборочного контроля смеси в смесителе
и/или в контейнерах для промежуточного хранения балка (IBCs).
• Определите необходимое время и скорость перемешивания, мертвые зоны в смесителе и места
разделения в IBCs. Определите ошибки (погрешности) отбора пробы.
• Разрабатывая методику измерения непосредственно однородности смеси, определите влияние
размера пробы (например, диапазон 1–10Х единиц дозирования). При соответствующем научном
обосновании можно использовать количества проб более 3Х. Для каждого продукта следует
разработать подходящие методики отбора проб смеси, учитывающие различные схемы отбора
проб порошковой смеси, а также физические и химические свойства компонентов смеси.
• Разработайте планы отбора проб смеси и оцените их, используя соответствующие
статистические методы.
• Количественно измерьте различия (вариабельность) между пробами. Установите,
объясняется вариабельность проб неоднородностью смеси или ошибкой отбора пробы.
Значительные расхождения данных по смеси для одной точки могут указывать на один или
несколько факторов, таких как несоответствующий состав смеси, ошибку отбора пробы9 или
агломерацию.10,11
В. Соотнесение однородности порошковой смеси с данными по стратифицированным образцам
единиц в процессе дозирования
Для соотнесения мы рекомендуем следующие этапы:
• Периодически тестируйте образцы единиц в процессе дозирования, отбирая образцы с
установленной периодичностью из точек, расположенных по всему процессу прессования или
наполнения. Используйте не менее 20 разнесенных точек отбора образцов единиц дозирования.
Из каждой из этих точек следует брать не менее 7 образцов, т.е., всего не менее 140 образцов.
• Отбирайте по 7 образцов из каждой дополнительной точки для дальнейшей оценки каждого
существенного события,12 например, наполнения или опорожнения бункеров и IBCs, начала и
конца процесса прессования или наполнения и остановки оборудования. Для этого можно
использовать серии, произведенные в процессе разработки, валидационные серии или обычные
промышленные серии зарегистрированных препаратов.
• К существенным событиям также могут относиться наблюдения или изменения от серии к
серии (например, масштабирование серии и наблюдение нежелательных тенденций в данных по
предыдущим сериям).
• Подготовьте краткое изложение данных и анализа, использованного для соотнесения

9
При выявлении ошибок в отборе проб смеси для оценки ситуации следует использовать более сложные, статистические методы
анализа, например, описанные в статье J Berman, DE Elinski, CR Gonzales, JD Hofer, PJ Jimenez, JA Ranchard, RJ Tlachac, PF
Vogel, "Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing." (Анализ однородности смеси: валидация и
внутрипроцессные анализы) Technical Report No. 25, PDA J Pharm. Sci. Technol. 5l(Suppl 3i-iii), S1-99, 1997.
10
OS Sudah, PE Arratia, D. Coffin-Beach, FJ Muzzio, "Mixing of Cohesive Pharmaceutical Formulations in Tote (Bin)-Blenders,"
(Смешивание когезионных фармацевтических композиций в бункерных смесителях) Drug Dev. Ind. Pharm, 28(8): 905-918, 2002.
11
V Swaminathan, DO Kildsig, "Polydisperse powder mixtures: effect of particle size and shape on mixture stability,"
(Полидисперсные порошковые смеси: влияние размера и формы частиц на стабильность смеси) Drug Dev. Ind. Pharm.,
28(1):41-48, 2002.
12
Существенное событие — это любая операция во время процесса производства твердых дозированных форм, которая может
повлиять на целостность материалов, находящихся в процессе производства – см. раздел IX «Глоссарий».

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 7


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
стратифицированных точек отбора проб с существенными событиями в процессе смешивания.
Мы рекомендуем приложить такое краткое описание к заявке, как описано в разделе VIII данного
руководства.
• Сравните однородность порошковой смеси с описанными выше данными по единицам в
процессе дозирования.
Расследуйте любые выявленные расхождения между данными по порошковой смеси и единицам
дозирования и установите их первопричины. Существует, по меньшей мере, одно полезное для
выполнения этой задачи руководство по диагностике проблем.13 Возможные корректировки
могут быть разными – от возврата к разработке состава (формулы) до оптимизации технологии.
Проблемы с отбором проб также можно исключить, используя другие современные методы
отбора и анализа проб in situ в реальном времени.
С. Соотнесение стратифицированных образцов незавершенных единиц дозирования с готовым
продуктом
Мы рекомендуем следующие этапы:
• Проанализируйте однородность состава готового продукта по процедуре, указанной в заявке
на сокращенную процедуру регистрации нового ЛС (ANDA) или заявке на регистрацию нового
ЛС (NDA) для уже зарегистрированных препаратов.
• Сравните результаты стратифицированного анализа незавершенных единиц дозирования с
полученной на предыдущем этапе однородностью состава единиц дозирования. Этот анализ
следует делать без корректировки массы.14
• Подготовьте краткое изложение данных и анализа, использованного для подтверждения того,
что стратифицированный внутрипроцессный отбор проб обеспечивает однородность состава
готового продукта. Мы рекомендуем приложить такое краткое описание к заявке, как описано в
разделе VIII данного руководства.
V. ОДНОРОДНОСТЬ ПОРОШКОВОЙ СМЕСИ
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ/ВАЛИДАЦИОННЫХ СЕРИЙ
В данном разделе описывается отбор проб и испытания порошковой смеси предъявляемых и
валидационных серий для обоснования использования описанного в данном руководстве метода
стратифицированного отбора проб.
Мы рекомендуем во время производства предъявляемых и валидационных серий независимо
оценивать однородность порошковых смесей, незавершенных единиц дозирования и готового
продукта. Мы рекомендуем использовать следующие этапы для определения точек отбора проб и
критериев приемлемости до производства пробных и/или валидационных серий.15
1. Тщательно идентифицируйте не менее 10 точек отбора проб из смесителя,
соответствующих потенциальным зонам плохого смешивания. Например, из гравитационных
смесителей (таких как V-образные, двухконусные или барабанные) пробы следует отбирать, по
меньшей мере, с двух глубин по оси миксера. В случае конвективных смесителей (таких как
ленточные) следует осуществлять равномерный волюметрический отбор проб, чтобы
охватывались углы и зона выгрузки (для соответствующей валидации конвективных миксеров
рекомендуется использовать не менее 20 точек).

13
JK Prescott, TJ Garcia, "A Solid Dosage and Blend Content Uniformity Troubleshooting Diagram," (Схема диагностики проблем в
однородности состава твердых дозированных форм и смеси), Pharm. Technol., 25 (3):68-88, 2001.
14
Корректировка массы — это математическая поправка, устраняющая влияние потенциально неодинаковой массы
таблетки на измерение адекватности смеси — см. раздел IX «Глоссарий»
15
Это описано в разделе IV данного руководства.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 8


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
2. Отберите из каждой точки не менее 3 повторных проб. Пробы должны соответствовать
следующим критериям:
• Количественный анализ одной пробы на точку (число проб (n) ≥ 10) (n = 20 для ленточного
смесителя).
• RSD (относительное стандартное отклонение) всех индивидуальных результатов ≤ 5,0%
• Все индивидуальные результаты в пределах 10,0% (абсолютных) от среднего результата.
Если пробы не соответствуют этим критериям, мы рекомендуем расследовать несоответствие по
схеме, приведенной в Приложении 1. Мы также рекомендуем не продолжать работы по
внедрению описанных в данном руководстве методов, пока не будут выполняться все критерии.
В некоторых порошковых смесях, пробоотборных устройствах и при некоторых способах отбора
проб возможны ошибки отбора проб, делающие невозможным оценку соответствия смеси с
использованием только данных по смеси. В таких случаях мы рекомендуем использовать для
оценки смеси данные по незавершенным единицам дозирования в сочетании с данными по пробе
смеси.
Некоторые порошковые смеси при прямом отборе проб могут представлять неприемлемый риск
для безопасности. Описанный риск для безопасности может являться обоснованием
альтернативной процедуры. В таких случаях для демонстрации соответствия порошковой смеси
может быть достаточно знаний о процессе и данных косвенной выборки (отбора проб) в
сочетании с дополнительными данными по незавершенным единицам дозирования. Анализ
данных, использованных для обоснования использования этих альтернативных процедур, следует
описать в кратком отчете, хранящемся на предприятии-производителе.
В качестве альтернативы для подтверждения однородности смеси и того, что метод, как
минимум, соответствует вышеописанным критериям, можно использовать процедуры, описанные
в Техническом отчете PDA №25 (см. ссылку в сноске 8).
VI. ПРОВЕРКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КРИТЕРИЕВ
Прежде чем устанавливать критерии и контроли для повседневного производства, следует
завершить процедуры оценки однородности порошковой смеси и корреляции разработки
стратифицированного отбора проб незавершенных единиц дозирования. Мы также рекомендуем
оценить нормальность и RSD от результатов разработанного стратифицированного отбора проб
незавершенных единиц дозирования и их испытаний. Величину RSD следует использовать для
классификации результатов испытаний либо как «явно приемлемых» (RSD ≤4,0%), «на грани
допустимости» (RSD ≤4,0%) или «недопустимых» для демонстрации однородности серии (RSD
>6,0%). Эти процедуры рассматриваются в нижеследующих разделах.
А. Отбор проб и анализ единиц в процессе дозирования
Мы рекомендуем следующие этапы :
• Тщательно определите точки отбора проб незавершенных единиц дозирования по всему
процессу таблетирования или наполнения капсул. Точки отбора проб должны также включать
существенные технологические события, такие как смена или заполнение бункера или остановка
машины, а также начало и конец таблетирования или наполнения капсул. 16 Число точек должно
быть не менее 20, из точки берется по 7 проб, т.е., всего не менее 140 проб. Сюда входят точки
периодического отбора проб и точки существенных событий.
• Из каждой точки отбора проб возьмите не менее 7 незавершенных единиц дозирования.

16
Начальные и конечные образцы отбираются из единиц дозирования, которые в обычной ситуации включаются в серию.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 9


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
• Количественно проанализируйте не менее 3 из 7 образцов и внесите в результаты поправку на
массу. (Следует специфицировать и обосновать число образцов для конкретного продукта и
процесса.)
• Проведите анализ данных стратифицированного отбора проб единиц дозирования, чтобы
продемонстрировать нормальное распределение действующего вещества в серии. При признаках
тенденций, бимодального (двухвершинного) или иных форм распределения, отличающихся от
нормального, следует провести расследование. Если эти проявления существенно влияют на
вашу способность гарантировать однородность серии, их следует скорректировать.
• Подготовьте отчет анализа. В резюме наряду с описанием нормальности серии следует
включать результаты возможного расследования. Приложите отчет к заявке, как описано в
разделе VIII данного руководства.
В дополнение к этому анализу нормальности серии мы рекомендуем классифицировать
результаты испытаний как «явно приемлемые» или «на грани допустимого» по следующей
процедуре:
В. Критерии для отнесения к «явно приемлемым»
Сравните результаты испытаний каждой отдельной серии со следующими критериями:
• Для каждого отдельного результата (для каждой серии n ≥ 60) RSD ≤ 4,0%.
• Среднее по каждой точке среднее находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевой дозы.
• Все отдельные результаты находятся в диапазоне от 75,0% до 125,0% от заданной дозы.
Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, они считаются «явно приемлемыми»,
и можно начинать испытания регулярных производственных серий, используя описанный в
разделе VII метод стандартной проверки. Если результаты не соответствуют этим критериям, мы
рекомендуем сравнить результаты с приведенными ниже критериями продукта «на грани
допустимого».
С. Критерии для отнесения к категории «на грани допустимого»
Если результаты испытаний единиц дозирования не соответствуют критериям «явно
приемлемых», следует провести количественный анализ оставшихся единиц дозирования (все 7
единиц на точку) и сравнить результаты со следующими критериями:
• Для каждого отдельного результата (для каждой серии n ≥ 140) RSD ≤ 6,0%.
• Среднее по каждой точке среднее находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от заданной
дозы.
• Все отдельные результаты находятся в диапазоне от 75,0% до 125,0% от заданной дозы.
Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, они находятся «на грани
допустимого». Если образцы не соответствуют этим критериям, мы рекомендуем расследовать
несоответствие, установить обоснованные причины, устранить недостатки и повторить
процедуры оценки однородности порошковой смеси, корреляции отбора проб незавершенных
единиц дозирования и определения исходных критериев. В данном руководстве не
рассматривается вопрос о дальнейшей судьбе серий, не соответствующих критериям «на грани
допустимого».
D. Точки отбора проб при регулярном производстве
Мы рекомендуем подготовить резюме анализа данных, полученных при оценке порошковой
смеси и стратифицированных проб. На основании анализа данных следует установить точки

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 10


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
стратифицированного отбора проб при регулярном производстве, учитывая существенные
технологические события и их влияние на показатели качества незавершенных и готовых единиц
дозирования. Следует идентифицировать не менее 10 точек отбора проб во время наполнения
капсул или прессования таблеток, чтобы они представляли всю регулярную производственную
серию.
VII. МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ РЕГУЛЯРНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ СЕРИЙ
После завершения описанных выше процедур мы рекомендуем оценивать регулярные
производственные серии по нижеследующим критериям для оценки адекватности порошковой
смеси и однородности содержания готовых лекарственных форм.
Методы испытаний регулярных производственных серий включают метод стандартных
критериев (МСК) и метод предельных критериев (МПК). МСК включает два этапа с
одинаковыми критериями соответствия/несоответствия. На втором из двух этапов рекомендуется
использовать больший размер пробы для определения соответствия этим критериям. При МПК
критерии соответствия/несоответствия отличаются от используемых при МСК.
Если данные по серии не соответствуют критериям МСК, мы рекомендуем продолжение отбора
проб и испытаний по усугубленным критериям (МПК). И методы проверки, и процедуры
перехода с одного метода на другой описаны ниже и на схеме, приведенной в Приложении 2.
А. Метод стандартных критериев (МСК)
Мы рекомендуем использовать для проверки МСК при соблюдении одного из следующих
условий:
• Результаты установления исходных критериев классифицированы как «явно приемлемые».
• Результаты испытаний по МПК соответствуют критериям перехода на МСК (см. раздел С
ниже).
МСК должен соответствовать тем же критериям при использовании другого числа результатов
испытаний проб, как описано ниже.
1. Испытание этапа 1
Для проведения испытания этапа 1 мы рекомендуем (1) отобрать из каждой точки отбора проб не
менее 3 единиц дозирования, (2) провести количественный анализ 1 единицы дозирования из
каждой точки отбора проб, (3) внести в результаты весовую поправку и (4) сравнить результаты
со следующими критериями:
• RSD всех отдельных результатов (n ≥10) ≤5,0%.
• Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от заданного количества.
Если результаты соответствуют этим критериям, и соответствие смеси и однородность
содержания в единице дозирования в серии удовлетворительны, можно использовать для
следующей серии МСК. Если результаты испытания не соответствуют критериям этапа 1,
следует провести расширенное испытание по критериям этапа 2.
2. Испытание этапа 2
Для проведения испытания этапа 2 мы рекомендуем провести количественный анализ двух
единиц дозирования (с этапа 1) из каждой точки отбора проб и рассчитать среднее и RSD
объединенных данных этапов 1 и 2. Сравните эти результаты со следующими критериями:
• RSD всех отдельных результатов (n ≥30) ≤5,0%.
• Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевого количества.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 11


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
Если результаты соответствуют этим критериям, и соответствие смеси и однородность
содержания в единице дозирования в серии удовлетворительны, можно использовать для
следующей серии этап 1 МСК. Если результаты испытания не соответствуют критериям,
используйте описанный в следующем разделе МПК.
В. Метод предельных критериев
После оценки порошковой смеси, корреляции стратифицированных проб незавершенных единиц
дозирования и установления исходных критериев, мы рекомендуем использовать МПК при
соблюдении одного из следующих условий:
• При установлении исходных критериев получены результаты «на грани допустимого».
• При установлении исходных критериев получены «явно приемлемые» результаты или при
испытании серии в соответствии с МСК результаты не соответствовали критериям как этапа 1,
так и этапа 2.
В этом случае мы рекомендуем использовать результаты с весовой поправкой, полученные на
этапе 2 анализа МСК, и сравнить их с критериями метода стандартной проверки:
• Для всех отдельных результатов (n ≥ 30) RSD ≤ 6,0%.
• Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевого количества.
Мы рекомендуем включать в расчеты вместе с данными этапа 2 МСК все результаты анализа
оставшихся образцов из точек отбора проб. Не следует исключать из анализа какие-либо
результаты испытаний. Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, соответствие
смеси и однородность содержания в серии удовлетворительны. Мы рекомендуем продолжать
испытания регулярных производственных серий, используя критерии МСК. Если результаты
испытаний не соответствуют критериям, не следует продолжать использование методов
проверочных испытаний для подтверждения соответствия смешивания или однородности
содержания, пока не будет проведено расследование несоответствия (в соответствии с 21 CFR
211.192) для установления оправданных причин, принятия корректирующих мер, после чего
необходимо повторить процедуры оценки порошковой смеси, корреляции стратифицированных
образцов и установления исходных критериев.
С. Переход с метода предельных критериев на метод стандартных критериев
Переход на МСК уместен при соблюдении следующего критерия:
• Пять серий подряд соответствуют критериям МСК, при этом RSD ≤ 5,0%.
VIII. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА ПРОБ
А. Еще не одобренные заявки
Данный раздел посвящен научному анализу данных и другой информации, которую следует
предоставлять с заявкой на регистрацию или ускоренную регистрацию нового ЛС. Включаемая в
заявку информация должна содержать сводные отчеты и научный анализ или констатацию
используемых методов. Производителю следует хранить на производственной площадке
первичные данные, обосновывающие использование этих методов. Мы рекомендуем включать в
раздел «Процесс производства и производственные контроли» заявки (CTD17 3.2.Р.3.3)
следующую информацию:
• Констатацию того, что для демонстрации соответствия порошковой смеси используются
17
M4Q: The CTD - Quality (Качество) – одно из серии руководств, содержащих рекомендации для заявителей, готовящих Общий
технический документ для регистрации лекарственных средств для сдачи в FDA

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 12


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
методы, описанные в данном руководстве, или описание альтернативных методов,
демонстрирующих соответствие порошковой смеси.
• Обобщенный анализ данных по оценке порошковой смеси и испытаний стратифицированных
образцов.
• Обобщенный анализ данных по стратифицированному отбору проб незавершенных единиц
дозирования, демонстрирующих нормальное распределение действующего вещества в серии.
• Обобщенный анализ данных по отбору проб порошковой смеси, демонстрирующих, что она
соответствовала минимальным критериям для валидации и установления исходных критериев.
Мы рекомендуем включать в раздел «Спецификация лекарственного средства» заявки (CTD
3.2.Р.4.1) следующую информацию:
• Указание в спецификации продукта, что для демонстрации однородности содержания
готового продукта используются методы, описанные в данном руководстве, или описание
альтернативных методов, использованных для демонстрации однородности содержания готового
продукта.
Мы также рекомендуем включать в раздел «Информация по фармацевтической разработке»
заявки (CTD 3.2.Р.2.2) следующую информацию:
• Обобщенный анализ данных по корреляции (соотнесению) стратифицированного отбора проб
незавершенных единиц дозирования с однородностью содержания готового продукта.
• Обобщенный анализ данных по корреляции (соотнесению) однородности порошковой смеси
со стратифицированным отбором проб незавершенных единиц дозирования.
В. Пострегистрационное изменение
Если вы планируете перейти с существующих контролей соответствия смеси и однородности
содержания на методы, описанные в данном руководстве, это изменение следует считать
несущественным по классификации, приведенной в руководстве по пострегистрационным
изменениям.18. Мы рекомендуем включать в очередной годовой отчет уведомление об изменении
и информацию, указанную выше в разделе А. Первичные данные, обосновывающие изменения,
могут храниться на производственной площадке.
ГЛОССАРИЙ
Абсолютная величина используется для определения приемлемого диапазона (+/-10%), в
который должны попадать показатели индивидуальных проб смеси и который не зависит от
величины среднего. Например, если среднее по всем пробам смеси составляет 95,0%,
абсолютный диапазон составляет от 85,0% до 105,0% (а не 95,0% +/- 9,5%).
Предъявляемые серии относится к любой серии, представленной для обоснования
регистрационной заявки. Сюда входят серии, использованные для биоэквивалентности, пробные
и коммерческие промышленные серии препарата.
Незавершенная единица дозирования — капсула или таблетка, образующаяся в процессе
производства, до нанесения покрытия или упаковки.
RSD — относительное стандартное отклонение; RSD = [(стандартное отклонение)/(среднее)] ×
100%.
Существенное событие — любая операция во время процесса производства твердых
дозированных форм, которая может повлиять на целостность материалов, находящихся в

18
Руководство FDA для отрасли по изменениям в одобренных заявках на регистрацию или сокращенную регистрацию ЛС.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 13


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
процессе производства, и, следовательно, на показатели их качества. Примерами существенных
событий в процессе смешивания и таблетирования является перемещение порошка из смесителя
в емкость или из емкости в бункер.
Стратифицированный отбор проб — процесс сбора репрезентативной выборки (образца) путем
выбора единиц, берущихся преднамеренно из различных идентифицированных точек серии или
партии, или с различных этапов или периодов процесса для получения выборочной (образцовой)
единицы дозирования, который нацелен на те точки на протяжении всей операции
прессования/наполнения, в которых выше риск получения несоответствующих результатов в
плане однородности состава готового продукта.

Целевое количество — заданная доза или заданное количество действующего вещества в


единице дозирования.
Валидационная серия — серия, произведенная и испытанная для проверки соответствия
предлагаемых контролей регулярного производственного процесса.
Весовая поправка — математическая поправка, устраняющая влияние потенциально
переменного веса таблетки на измерение адекватности смеси. Например, в случае таблетки с
дозой 19,4 мг и массой 98 мг = 19,4 ÷ 98 = 0,198 мг/мг. Заявленное содержание составляет
20 мг в таблетке массой 100 мг, таким образом, результат с весовой поправкой составляет
is 0,198 ÷ 0,20 * 100 = 99% от целевого количества в смеси.

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 14


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
ПРИЛОЖЕНИЕ 1: ПРОВЕРКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КРИТЕРИЕВ

Отберите пробы смеси не менее чем в 10


точках, не менее 3 повторов на точку

Проведите количественный анализ 1 пробы из


каждой точки

Критерии пробы смеси:


RSD ≤ 5,0% и все отдельные результаты в
пределах +/- 10% от среднего (абсолютного)1

Проведите количественный Нет Да


анализ 2ой и 3ей пробы смеси Соответствует
из каждой точки критериям?
Единицы дозирования
Во время наполнения или таблетирования
возьмите по 7 образцов единиц дозирования из
каждой из не менее 20 точек
Расследуйте первоначальное
несоответствие критериям
Количественно проанализируйте не менее 3
единиц дозирования на точку, внесите весовую
поправку в каждый результат

Нет Выявлена Да
Критерии явной приемлемости единиц дозирования:
проблема со RSD всех отдельных образцов ≤4,0%, среднее для каждой
смешиванием? точки в пределах 90,0% - 110,0% от целевой дозы, все
отдельные результаты в пределах от 75,0% до 125,0% от
Расследование целевой дозы2
Смесь
указывает на ошибку
неоднородна
отбора пробы или
иную причину
Соответствует
критериям?
Да
Количественно Нет
проанализируйте не
менее 7 единиц
дозирования на точку, Количественно проанализируйте Соответствующая
внесите весовую оставшиеся единицы дозирования из порошковая смесь
поправку в каждый каждой точки (всего 7 на точку), внесите
результат весовую поправку в каждый результат

Критерии единиц дозирования на грани допустимого:


RSD всех отдельных образцов ≤6,0%, среднее для каждой точки в
пределах 90,0% - 110,0% от целевой дозы, все отдельные результаты
в пределах от 75,0% до 125,0% от целевой дозы2

Вернитесь к Смесь неоднородна, или Нет Да


разработке манипуляции после Соответствует
смешивания приводят к критериям?
разделению
1
Примеры «среднего +/-10% (абсолютно)»: Если средняя доза = 95% +/- 10%; то интервал составляет 95% +/- 10%; таким образом, все отдельные
результаты должны быть в пределах от 85,0% до 105,0%. Если средняя доза = 103,0%, то интервал составляет 103,0% +/- 10,0%; таким образом,
все отдельные результаты должны быть в пределах от 93,0% до 113,0%.
2
При сравнении отдельных единиц дозирования с диапазоном 75,0% - 125,0% от целевой дозы, используйте действительные результаты (без
весовой поправки).

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 15


Перевод осуществлен
группой компаний «ВИАЛЕК»
[www.vialek.ru]
Документ содержит рекомендации, которые не носят характера обязательных
нормативных требований
ПРИЛОЖЕНИЕ 2: ИСПЫТАНИЕ СЕРИЙ ПРИ РЕГУЛЯРНОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
Прежде чем использовать эту схему для демонстрации соответствия смеси и однородности содержимого при
регулярном производстве, проведите оценку порошковой смеси, корреляцию стратифицированных проб и
установите исходные критерии. Идентифицируйте не менее 10 точек отбора проб во время наполнения капсул или
таблетирования, отражающих всю серию. Из каждой точки возьмите 3 или более единиц дозирования.

Начало регулярных испытаний по методу Продолжение регулярного использования метода стандартных


стандартных критериев (МСК): критериев (МСК):
С момента завершения разработки метода не Последняя серия соответствовала критериям приемлемости МСК,
проводилось регулярного тестирования, или
и последние 5 серий испытывались с использованием метода
результаты при разработке метода были явно предельных критериев (МПК) и соответствовали критериям
приемлемыми приемлемости с RSD ≤ 5,0%

Стандартные критерии Предельные критерии


Соответствует Нет
Да
критериям
использования
критериев МСК?
Этап 1: Количественно
проанализируйте 1 единицу
дозирования на точку и внесите в Используйте результаты Количественно
результаты весовую поправку этапов 1 и 2. Можно проанализируйте 4 оставшиеся
добавить результаты единицы дозирования на точку
анализа оставшихся и внесите в результаты весовую
Критерии приемлемости этапа 1 образцов из точек поправку
стандартного испытания:
Среднее в пределах от 90,0% до 110,0% от
целевого и RDS ≤ 5,0%

Критерии приемлемости метода предельных


критериев (МПК):
Среднее в пределах от 90,0% до 110,0% от
Да Соответствует Нет целевого и RDS ≤ 6,0%
критериям?

Да Нет
Адекватность Этап 2: Количественно Соответствует
смеси показана проанализируйте 2 оставшиеся критериям?
единицы дозирования на точку и
внесите в результаты весовую
поправку
Смесь Смесь НЕ
соответствует соответствует

Рассчитайте среднее и RSD всех


образцов с этапов 1 и 2

Критерии приемлемости этапа 2: Если МПК используется из-за неудачи МСК, то


Среднее в пределах от 90,0% до тестирование по МПК продолжается для всех
110,0% от целевого последующих серий, пока 5 серий подряд не
и будут соответствовать критерию RSD ≤ 5,0%
RDS ≤ 5,0%

Да
Соответствует
критериям?

VIALEK KNOWLEDGE BOOK - Страница | 16

Оценить