Подробнее

БиблиографияФизиология и патология гемостаза [Электронный ресурс] : учеб. пособие / под ред. Н.И. Стуклова. - М. :
ГЭОТАР-Медиа, 2016. - (Серия "Библиотека врача-специалиста").
Авторыпод ред. Н.И. Стуклова
ИздательствоГЭОТАР-Медиа
Год издания2016
ПрототипЭлектронное издание на основе: Физиология и патология гемостаза : учеб. пособие / под ред. Н. И. Стуклова.
- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 112 с. - (Серия "Библиотека врача-специалиста"). - ISBN 978-5-9704-3625-7.

ОГЛАВЛЕНИЕ
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
Глава I. Система свертывания крови
Глава II. Методы исследования гемостаза
Глава III. Геморрагические диатезы 1
Глава IV. Тромбозы, тромбофилии 1
Глава V. Нарушение системы гемостаза при заболеваниях печени
Глава VI. Компоненты и препараты крови, используемые в лечении
нарушений гемостаза
ПРИЛОЖЕНИЕ
Дополнительные иллюстрации

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Стуклов Николай Игоревич - доктор медицинских наук, профессор кафедры
госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики
РУДН, руководитель курса гематологии.
Кобелевская Наталья Викторовна - кандидат медицинских наук, доцент
кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной
диагностики РУДН.
Поликарпова Татьяна Сергеевна - кандидат медицинских наук, ассистент
кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной
диагностики РУДН.
Чистякова Анастасия Валерьевна - учебный мастер, аспирант кафедры
госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики
РУДН.
Огурцов Павел Петрович - доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической
лабораторной диагностики РУДН, директор Центра изучения печени РУДН,
декан факультета последипломного образования медицинских работников
РУДН.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат
АТIII - антитромбин III
АФС - антифосфолипидный синдром
АЧТВ - активизированное частичное тромбопластиновое время
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание
МНО - международное нормализованное отношение
НМГ - низкомолекулярный гепарин
ПДФ - продукт деградации фибрина
ПТВ - протромбинововое время
СЗП - свежезамороженная плазма
ТВ - тромбиновое время
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии
PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена
VWF - фактор Виллебранда

ГЛАВА 1. СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

 Гемостаз, или система свертывания крови, представляет собой
физиологический процесс, предотвращающий кровопотерю, который
обеспечивает жидкое состояние крови внутри сосудистого русла как
постоянный баланс между кровотечением и тромбозом.
Система свертывания крови - это сложная, постоянно
взаимодействующая, разделенная во времени система различных клеточных
и плазменных элементов, которая состоит из нескольких связанных
физиологических процессов: сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного
гемостаза, ингибиторов свертывания и системы фибринолиза. Выделяют
несколько этапов гемостаза: первичный гемостаз (формирование белого
тромбоцитарного тромба), вторичный гемостаз (формирование красного
кровяного тромба, в основе которого лежит фибриновый сгусток) и
фибринолиз (растворение сгустка).

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз является инициирующим звеном,

предотвращающим развитие кровотечения при повреждении сосудистой
стенки (первичный гемостаз). С одной стороны, нарушение целостности
сосудов мелкого калибра приводит к болевому синдрому и активации
симпатической нервной системы, в результате чего развивается
вазоконстрикция - рефлекторный спазм, снижающий просвет артериол и
уменьшающий скорость и объем кровопотери. С другой стороны, при
повреждении клеток эндотелия, которое может происходить как извне, так и
быть следствием эндогенной деструкции без разрыва сосуда, в кровь
попадает большое количество вазоактивных веществ, таких как
эндотелиальный релаксирующий фактор, ангиотензин-превращающий
фермент и простациклин (ингибитор агрегации и вазоконстрикции),
изменяющих сосудистый тонус. Таким образом, в области повреждения
образуется временный стаз крови, позволяющий сформировать сгусток,
останавливающий кровотечение.
Вторым этапом сосудисто-тромбоцитарного гемостаза является
активация кровяных пластинок - тромбоцитов. Их основные функции - это
адгезия (прилипание к поврежденному участку) и агрегация (склеивание
между собой с образованием первичного сгустка).
Адгезия обеспечивается активными элементами сосудистой стенки,
которые образуются при ее разрушении. Это прежде всего структурные
элементы самого сосуда, а именно коллаген базальной мембраны,
соприкасающийся с кровью только при исчезновении эндотелиального слоя.
Связь тромбоцитарных рецепторов к коллагену (рецепторы Ia) с базальной
мембраной сосудов приводит к так называемой медленной адгезии
тромбоцитов, формирующей на внутренней поверхности сосуда монослой,
закрывающий поврежденный участок. Другой механизм, приводящий к
быстрой адгезии, связан с активацией тромбоцитов веществами,
образующимися при повреждении клеток эндотелия. Эндотелиальный
фактор Виллебранда (VWF), взаимодействуя со специфическими
рецепторами на мембране тромбоцитов (рецепторы Ib), обеспечивает их
адгезию даже при высокой скорости кровотока и позволяет образовывать
тромб в крупных венозных и артериальных сосудах. Помимо активации
системы свертывания, сосудистая стенка обеспечивает и локальное
ограничение роста тромба, инициирует его разрушение. Если бы не было
этого механизма, рост тромба продолжался бы и вне зоны повреждения, что
могло бы привести к тотальному тромбированию крупных сосудов и некрозу
окружающих тканей. Эндотелий сосудистой стенки обладает функцией
биосинтеза таких веществ, как тромбомодулин (антикоагулянт), тканевой
активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена, регулирущих
активность фибринолиза (обратного тромбообразованию механизма
запрограммированного разрушения сгустка).
 При адгезии к поврежденному участку происходит активация
тромбоцитов, они образуют псевдоподии, позволяющие взаимодействовать
между собой. Процесс «склеивания» тромбоцитов называется агрегацией,
которая направлена на формирование пространственной объемной
структуры, закрывающей просвет поврежденного сосуда (первичный тромб).
Агрегация тромбоцитов бывает обратимой и необратимой (обеспечивается
тромбином и тромбоспондином, который вырабатывается моноцитами-
макрофагами). Помимо связи через псевдоподии, тромбоциты с помощью
специфических мембранных рецепторов (рецепторы IIb-IIIa) образуют
комплексы между собой и с другими клеточными элементами через
связующие молекулы, такие как аденозиндифосфат (АДФ), фибриноген, что
обеспечивает пространственный рост сгустка и формирование вторичного
тромба (рис. 1). Помимо рецепторов адгезии и агрегации на тромбоцитах
присутствуют молекулы, связывающие VIIIа, IХа, Ха, XIa факторы, а фактор
Vа синтезируется самими тромбоцитами при их активации в месте
образования первичного тромба. Все эти свойства тромбоцитов
обеспечивают локализацию коагуляционного гемостаза в условиях in vivo
только на их поверхности и только в рамках имеющегося сосудистого
повреждения.
Рис 1. Строение тромбоцита

На этом роль тромбоцитарного звена гемостаза не ограничивается. В

процессе образования первичного тромба кровяные пластинки выбрасывают
большое количество веществ, содержащихся в гранулах.
В тромбоцитах есть плотные гранулы, α-гранулы I и II типов. В плотных
гранулах находятся АДФ, серотонин, норадреналин и адреналин, кальций.
Эти молекулы участвуют в поддержании скорости агрегации кровяных
пластинок, регулируют сосудистый тонус, активируют плазменный гемостаз.
Альфа-гранулы I типа содержат антигепариновый фактор, фактор роста
тромбоцитов (стимулирующий репарацию сосудов), тромбоспондин
(образует комплекс с фибриногеном на поверхности активированных
тромбоцитов, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов).
Альфа-гранулы II типа содержат в основном лизосомальные энзимы,
ограничивающие рост тромба и разрушающие его (высвобождаются
медленнее, чем α-гранулы I типа и плотные гранулы).
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ
Коагуляционный гемостаз представлен каскадом плазменных факторов
свертывания (табл. 1, рис. 2). В классической схеме коагуляционного
гемостаза выделяют внутренний, внешний и общий пути свертывания,
состоящие из определенных ферментов, и фибриногена (единственного
субстрата каскада энзимов, образующего полимерные молекулы фибрина),
который и является основной структурной частью вторичного тромба.

Таблица 1. Международная номенклатура факторов свертывания крови

Рис. 2. Схема коагуляционного звена гемостаза и образования вторичного
тромба

Все факторы свертывания вырабатываются в печени, часть V фактора

также синтезируется в мегакариоцитах и поэтому содержится в тромбоцитах,
откуда дополнительно высвобождается при их активации. Отдельно
выделяют К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX, X).
В систему внутреннего пути свертывания входят последовательно
активирующие друг друга XII, XI, IX факторы свертывания и VIII фактор,
активизируемый тромбином.
Внутренний путь необходим для формирования тромба при
повреждении или разрыве сосуда, не связанном с внешним воздействием.
Активация этого пути происходит при контакте с кровью коллагена
базальной мембраны поврежденного сосуда, а также высокомолекулярного
кининогена и прекалликреина, абсорбирующихся на отрицательно
заряженной поверхности клеток вместе с XII фактором.
Внешний путь свертывания запускается при попадании в кровоток
тканевого фактора в результате травмы, что активирует VII фактор.
 Внутренний и внешний пути свертывания приводят к появлению Xa
фактора. При участии высвобождаемого из активированных тромбоцитов в
месте повреждения сосудистой стенки Va фактора происходит образование
протромбиназного комплекса (Xa + Va), который в присутствии ионов
кальция, также поступающих из тромбоцитов, трансформирует протромбин в
тромбин.
Как только появляются минимальные количества тромбина, они
непосредственно активируют VIII фактор внутреннего пути и V фактор
внешнего пути, что приводит к резкому увеличению образования Xa фактора,
а затем тромбина и лавинообразной активации системы свертывания. В
присутствии тромбина образуется большое количество фибрина, который
полимеризуется в фибриновые нити. Последние реакции объединяют в
понятие общего пути свертывания.
Финальной частью плазменного гемостаза является полимеризация
фибрина, сшивание и стабилизация нитей между собой под воздействием
активированного XIII фактора. В результате образуются нерастворимые нити
фибрин-полимерного комплекса, который, связываясь с клетками крови,
образует вторичный тромб.
Такая система взаимодействия внешнего, внутреннего и общего путей
свертывания помогает определять количество и активность факторов in vitro,
однако не объясняет реального положения вещей, которое связано с
пространственной локализацией и функционированием плазменных
факторов in vivo.
ИНТЕГРАЛЬНАЯ СХЕМА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ГЕМОСТАЗА IN
VIVO
Современное понимание функционирования системы свертывания крови
подразумевает разделение ее на несколько последовательных этапов,
которые описывают одновременное функционирование клеточно-
молекулярных механизмов в зависимости от пространственной локализации.
Помимо непосредственного воздействия на фибриноген, стимуляции
плазменного гемостаза (активация V, VIII и XI факторов), тромбин
инициирует работу XIII фактора, стабилизирующего сгусток, противо-
свертывающую систему (тромбомодулин, протеин С).
Таким образом, процесс тромбообразования задействует сосудистую стенку,
на которой локализуется центр активности, тромбоциты, образующие
первичный тромб, плазменный или коагуляционный гемостаз, проходящий,
как правило, на мембране поврежденных эндотелиоцитов или
активированных тромбоцитов, которые вместе с другими клетками крови
образуют вторичный тромб. Процесс формирования сгустка носит
лавинообразный характер, молниеносно заполняя весь просвет
поврежденного сосуда, однако при этом четко локализуется, не повреждая
здоровые кровеносные пути. Это свойство обеспечивается
функционированием мощной системы антикоагулянтов, блокирующих
каскад свертывания, системы фибринолиза, разрушающей сгусток,
элиминацией не задействованных активированных факторов из
циркулирующей крови гепатоцитами и системой макрофагов.

СИСТЕМА АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Выделяют первичные антикоагулянты, которые выделяются в кровоток с
постоянной скоростью и находятся там независимо от активности
свертывающей системы. Они действуют преимущественно на
активированные факторы. К первичным (табл. 2, рис. 3) антикоагулянтам
относятся ингибитор пути тканевого фактора, АТIII), гепарин, α2-
макроглобулин, протеин С, протеин S, тромбомодулин и другие.

Рис. 3. Функции антикоагулянтов (TFPI - ингибитор пути тканевого фактора;

АТIII - антитромбин III; протеин Са - активированный протеин С;
блокирование активированных факторов свертывания)

Ингибитор пути тканевого фактора избирательно блокирует внешний путь

свертывания крови. АТIII является самым сильным физиологическим
антикоагулянтом. Он содержится в плазме крови, относится к α2-
глобулинам, представляет собой основной кофактор гепарина, с помощью
которого ингибирует факторы Xa, IXa, VIIa, XIIa. Помимо этого, АТIII,
связываясь с тромбином, образует его неактивный комплекс, останавливая
избыточную активацию коагуляционного гемостаза. К α2-глобулинам
относится также α2-макроглобулин, с помощью специальных центров
связывания подавляющий многие протеолитические ферменты, в том числе
тромбин. Другим плазменным антикоагулянтом является α1-антитрипсин,
который инактивирует и тромбин, и комплекс XIa + IXa.
Следующей важнейшей системой плазменных антикоагулянтов считается
система протеина С. Активная форма протеина С образуется при участии
тромбина и взаимодействии с тромбомодулином и протеином S, основная ее
функция связана с подавлением VIIIa и Va факторов свертывания крови.
Другая группа противосвертывающих элементов образуется в процессе
гемокоагуляции и фибринолиза (вторичные антикоагулянты, табл. 3). К ним
относят антитромбин I (фибрин), продукты деградации фибрина (ПДФ),
антитромбин IX, дезактивированные факторы Vа и и другие. Такая система
взаимодействующих первичных и вторичных антикоагулянтов позволяет
обеспечивать непрерывную профилактику избыточного тромбообразования,
резко увеличивая свое воздействие при росте массы сгустка.

D-димер - это продукт распада фибрина, содержит два соединяющихся D-

фрагмента белка фибриногена, отражает процесс фибринолиза. Тест
необходим при подозрении на тромботические нарушения: отсутствие
высоких цифр содержания этого маркера практически исключает тромбоз,
повышение может свидетельствовать как о тромбозе [используется для
исключения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)], так и о других
возможных причинах [синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС)]. Количество D-димеров может быть повышено при
беременности, обычно оно постепенно нарастает к III триместру. До
недавнего времени высокие показатели считались признаком угрозы
развития тромботических осложнений при беременности, однако
исследования последних лет показали, что четкой связи между уровнем D-
димера и патологией беременности нет. D-димер в норме в III триместре
может быть в несколько раз выше, чем до беременности.
ПДФ сами по себе являются мощным противосвертывающим фактором, они
блокируют активацию фибриногена, препятствуют полимеризации фибрина,
нарушают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА
По мере локализации патологического очага, механического восстановления
целостности стенки сосуда возникает необходимость в разрушении
избыточной массы тромба для формирования нормального кровотока. Этот
этап гемостаза называется фибринолизом, который проходит с участием
системы плазмина. Схема регуляции фибринолиза представлена на рис. 4.
Активация плазминогена происходит одновременно с образованием
фибрина, аналогично механизмам коагуляционного гемостаза. Разрушение
тромба может инициироваться как по внешнему контактному пути (при
повреждении тканей и попадании детрита в кровь, выходе тканевого
активатора плазминогена), по внутреннему пути (за счет урокиназы), так и за
счет фактора XIIa, находящегося в контакте с фибрином.
Основным механизмом фибринолиза является образование плазмина,
который расщепляет фибрин, фибриноген, VIII и V факторы свертывания.
Этот процесс ингибируется α2-антиплазмином и системой ингибиторов
активации плазминогена-1 и -2 (PAI-1, PAI-2), ингибитором фибринолиза
(TAFI), активируемым тромбином.
После остановки кровотечения, формирования ограниченного в пространстве
оптимального по размерам сгустка активируется система репарации стенки
сосуда, которая связана с выбросом из тромбоцитов фактора роста.

Рис. 4. Схема функционирования системы фибринолиза

Таким образом, гемостаз является сложным адаптационным механизмом,
представленным множеством вазоактивных, про- и антикоагулянтных
факторов, сосудистых, клеточных и плазменных молекул, постоянно
взаимодействующих между собой и обеспечивающих по мере
необходимости строго локализованный в пространстве и времени процесс
тромбообразования (рис. 5).
 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
Выберите один или несколько правильных ответов.
1. Спазм сосудов при их повреждении происходит:
1) рефлекторно;
2) при выходе из клеток эндотелия вазоактивных веществ;
3) путем выброса вещества плотных гранул тромбоцитов;
4) при высвобождении содержимого из α-гранул II типа.
2. VWF - это фактор:
1) внешнего пути свертывания;
2) адгезии тромбоцитов;
3) активирующий VIII фактор свертывания;
4) стабилизирующий VIII фактор.
3. Агрегация тромбоцитов осуществляется в основном за счет:
1) псевдоподий;
2) рецепторов Iа;
3) рецепторов IIb;
4) рецепторов IIb-IIIa.
4. Фибриновый сгусток укрепляется посредством действия:
1) плазминогена;
2) растворимых фибрин-мономерных комплексов;
3) XIII фактора;
4) D-димера.
5. Витамин K-зависимые факторы системы свертывания крови - это:
1) протромбин;
2) фактор Лейдена (V фактор);
3) протеин S;
4) тканевой фактор.
6. Действие гепарина осуществляется путем активирования:
1) плазминогена;
2) АТШ;
3) протеина С;
4) тромбомодулина.
7. Активация внутреннего пути свертывания происходит за счет:
1) попадания в кровь тканевого фактора в результате травмы сосуда;
2) контакта коллагена базальной мембраны с кровью;
3) активации тромбоцитов;
4) спазма сосудистой стенки.
8. Фактор, инициирующий внешний путь свертывания крови:
1) I;
2) XII;
3) VII;
4) IX.
9. Функции тромбина:
1) прокоагулянтная активность;
2) инициация работы XIII фактора;
3) воздействует на I фактор;
4) активация противосвертывающей системы.
10. Тромбомодулин относится к:
1) прокоагулянтам;
2) антикоагулянтам;
3) антиагрегантам;
4) ингибиторам тканевого фактора.
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -
М.: Hbюдиамед-АО, 1999. - 224 с.
2. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений
гемостаза. - М: Триада-X, 2005. - 227 с.
3. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И.
Козинца и В.А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.
4. Папаян Л.П., Капустин С.И., Шмелева В.М., Кобилянская В.А. Общие
представления о системе гемостаза. Гемофилии. ДВС. Тромбофилии // Глава
в национальном руководстве «Гематология» под ред. О.А. Рукавицына. - М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 90-132.
5. Козинец Г.И., Высоцкий В.В. Кровь. - М.: Практ. медицина, 2014. - 208 с.
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕМОСТАЗА
Для оценки физиологических параметров системы свертывания крови и
выявления патологии различных клеточных и плазменных элементов
необходимо использовать современные методы исследования гемостаза. Для
лучшего понимания диагностических возможностей клинических и
лабораторных тестов их лучше рассматривать относительно описанных выше
физиологических элементов системы свертывания крови. Отдельно
рассмотрим методы оценки сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного
гемостаза, ингибиторов свертывания и системы фибринолиза.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО
ГЕМОСТАЗА
Наиболее употребляемые функциональные пробы для исследования
сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза - это время кровотечения по
Дуке, проба щипка по Юргенсу (натягивание и вращение складки кожи),
проба Кончаловского-Румпеля-Лееде, за счет наложения давящей повязки с
давлением порядка 10-20 мм рт.ст. на плечо в течение 5 мин. Время
кровотечения по Дуке используется для оценки способности сосудов к
вазоконстрикции и свойств тромбоцитов образовывать первичный тромб при
повреждении кожи скарификатором, нормальные значения составляют 1-4
мин. Удлинение времени свидетельствует о снижении тонуса сосудистой
стенки, тромбоцитопении или тромбоцитопатии. Проба щипка по Юргенсу и
проба Кончаловского-Румпеля-Лееде используются для оценки прочности
сосудистой стенки, которая клинически значимо снижается при различных
васкулитах и тяжелой тромбоцитопении.
Основными лабораторными методами исследования сосудисто-
тромбоцитарного гемостаза являются ретракция сгустка, подсчет количества
тромбоцитов, исследование адгезии и агрегации тромбоцитов. Ретракция
(сокращение и уплотнение сгустка) связана с синтезом тромбоцитами
определенных веществ, под влиянием которых фибриновые волокна
структурируются, образуют складки. Вследствие ретракции тромб
становится компактным и не пропускает даже сыворотку крови. Сокращение
объема сгустка в норме составляет 40-60% и завершается в течение 2-3 ч.
Ретракция позволяет оценить количественные и качественные свойства
тромбоцитов, при тромбоцитопении она может отсутствовать. Помимо этого,
тест позволяет оценить функциональные свойства фибрина. Другим самым
распространенным лабораторным методом оценки сосудисто-
тромбоцитарного звена гемостаза является количественная оценка
тромбоцитов. Нормальное их содержание в крови составляет 150-
450х103/мкл, срок жизни кровяных пластинок - в среднем 10 дней. Выделяют
два пула тромбоцитов: циркулирующий и пристеночный. Первые 3 дня
жизни тромбоциты свободно плавают в кровеносном русле, затем
прикрепляются к сосудистой стенке, где в течение недели выполняют свою
основную трофическую функцию, направленную на поддержание
жизнедеятельности эндотелия. При подозрении на количественную
патологию тромбоцитов целесообразно повторять анализ не чаще, чем раз в 3
дня, когда полностью обновляется их циркулирующий пул, так как подсчет
пристеночного пула невозможен. Для измерения числа циркулирующих
тромбоцитов в настоящее время применяют как гематологические
анализаторы, так и микроскопический метод. Гематологические
анализаторы, наиболее доступные по цене, применяющиеся в большинстве
медицинских учреждений, используют импедансный метод детекции. Он
основан на том, что, проходя через тонкий капилляр, каждая клетка по-
разному изменяет электрическое сопротивление внутри его просвета. Чем
больше диаметр клетки, тем сопротивление больше, при наличии ядра в
клетке электропроводные свойства также изменяются.
Современная компьютерная технология позволила усовершенствовать
метод световой микроскопии и сделать его автоматическим. В настоящее
время разработаны приборы автоматического приготовления и окрашивания
мазков. Сами микроскопы могут оснащаться электрическими приводами,
позволяющими проводить автоматическую фокусировку изображения,
автоматически сканировать микропрепарат, делать фото- и видеосъемку и,
самое главное, проводить анализ изображения и автоматический подсчет
всех параметров клеток, в том числе и тромбоцитов. В России благодаря
трудам таких ученых, как профессор Козинец Г.И. и профессор Погорелов
В.М., существуют собственные уникальные разработки автоматической
компьютерной морфометрии клеток крови и костного мозга, которые
используются в ведущих научных лабораториях страны.
Основными свойствами тромбоцитов, которые можно измерить в
клинической практике, являются адгезия и агрегация. Адгезия кровяных
пластинок связана с их способностью прилипать к различным субстратам. In
vivo, как описано выше, чаще всего эта функция реализуется посредством
рецепторов Ia к коллагену и Ib к VWF. Для оценки способности тромбоцитов
к формированию первичного монослоя используются (как правило, в
фундаментальных исследованиях) адгезиометры - приборы, измеряющие
количество тромбоцитов до и после прохождения крови через субстрат.
Изменение их количества и является оценкой адгезионной способности. В
клинической практике в настоящее время широко применяются агрегометры,
позволяющие оценивать способность тромбоцитов к образованию
первичного сгустка. Для определения уровня агрегации используется
оптический метод, измеряющий способность плазмы, обогащенной
тромбоцитами, поглощать свет. В нее добавляют различные реактивы, такие
как АДФ, адреналин, арахидоновую кислоту, тромбин, коллаген, ристоцетин,
воздействующие на различные мембранные рецепторы тромбоцитов, и
исследуют скорость помутнения, которая и является началом агрегации.
Использование некоторых реагентов позволяет выявлять две волны
агрегации, когда первое появление сгустков в плазме через некоторое время
стимулирует выброс содержимого гранул тромбоцитов и повторное, более
выраженное, склеивание кровяных пластин. Временная оценка изменения
прозрачности и интенсивности светопоглощения позволяет выстраивать
графики - агрегатограммы и оценивать функциональную активность
различных мембранных рецепторов и гранул (при наличии второй волны
агрегации) тромбоцитов.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ

СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

В настоящее время исследования гемостаза не ограничиваются

изолированным измерением сосудистого, тромбоцитарного, плазменного
звеньев системы свертывания и антикоагулянтов. В современных условиях
все большее значение приобретают интегральные (комплексные) методы
диагностики. Они используют или цельную кровь, или плазму и позволяют
определять не только время начала, но и скорость формирования сгустка, его
плотность и структуру. Такие методы доказали свою эффективность в
условиях реанимационных отделений, родильных домов, где требуется
быстрое принятие решения о тактике и объеме коррекции нарушений
гемостаза.
Один из наиболее известных интегральных методов исследования -
тромбоэластография, который связан с длительным мониторингом вязкости
цельной крови пациента. Измерение происходит путем погружения в
пробирку чувствительной нити, которая начинает подвергаться деформации
при сгущении крови в колеблющейся пробирке. Интенсивность скручивания
анализируется чувствительным датчиком, который позволяет выстраивать
график, отображающий время начала образования сгустка, интенсивность его
роста и плотность, время его разрушения. Полученные параметры позволяют
сделать заключение об эффективности плазменного гемостаза, количестве
тромбоцитов и фибриногена, активности факторов, стабилизирующих
сгусток, фибринолитической активности. Достоинствами метода являются
простота (необходима только цельная теплая кровь, которую набирают в
пробирку и помещают в анализатор), скорость и постоянство получения
информации о процессе свертывания (результаты считываются в режиме
реального времени, анализ проводится в течение нескольких часов и
фиксирует все динамические изменения вязкости), дешевизна (расходуются
только пробирки). Противоположным способом детекции, когда вращается
штифт, а колебания передаются на пробирку и считываются параметры
перемещения пробирки вокруг своей оси, называется тромбоэластометрия.
Эти методы схожи по методике пробоподготовки, получаемым данным,
клиническому использованию. Однозначным их преимуществом является
возможность измерения активности гемостаза, исключая влияние
лекарственных препаратов, вводимых больному. Так, при проведении
гепаринотерапии можно использовать пробирки с гепариназой,
разрушающей антикоагулянт, и получать данные о реальной работе системы
свертывания крови.
Быстро развивается глобальный тест оценки свертывающей системы
крови - тромбодинамика. Этот современный отечественный интегральный
метод исследования плазмы разработан и запатентован в России под
руководством профессора Ф.И. Атауллаханова. Он использует метод
оптической видеофиксации пространственного роста сгустка в плоской
прозрачной пробирке при внесении в нее различных реагентов, схожего с
процессами, происходящими in vivo. Основными достоинствами теста
тромбодинамики являются возможность детекции пространственно
неоднородных процессов, происходящих при свертывании крови, и высокая
чувствительность к различным нарушениям системы свертывания.
Таким образом, современное понимание процессов свертывания крови,
механизмов, ограничивающих пространственный рост тромба, а также
владение современными методами исследования гемостаза в настоящее
время позволяют достаточно точно выявлять патологические факторы,
своевременно устранять причины и адекватно оказывать необходимую
медицинскую помощь всем пациентам с тромботическими и
геморрагическими состояниями.
 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
Выберите один или несколько правильных ответов.
1. С использованием цельной крови могут проводиться следующие
исследования:
1) коагулограмма;
2) определение МНО;
3) исследование тромбоцитов;
4) тромбодинамика.
2. Количество тромбоцитов можно измерить:
1) гематологическим анализатором;
2) микроскопией окрашенных препаратов периферической крови;
3) тромбоэластографией;
4) с использованием агрегометра.
3. Время кровотечения отражает:
1) эффективность терапии гепарином;
2) функцию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;
3) активность коагуляционного гемостаза;
4) количество фибриногена.
4. Стандартная коагулограмма включает в себя:
1) АЧТВ, ПТВ, протромбиновый индекс, МНО;
2) АЧТВ, ПТВ, ТВ, растворимые фибрин-мономерные комплексы, D-димер,
фибриноген;
3) АЧТВ, ПТВ, ТВ, количественное определение фибриногена;
4) АЧТВ, ПТВ, ТВ, АТIII.
5. Измерение активированного частичного тромбопластинового времени
показывает:
1) активность факторов внутреннего пути свертывания;
2) количественное содержание фибриногена;
3) эффективность использования гепарина;
4) нарушение функции печени.
6. Клоттинговые тесты коагулограммы используются для:
1) оценки фибринолиза;
2) количественного определения фибриногена;
3) определения активности К-зависимых факторов свертывания;
4) определения активности факторов внутреннего пути свертывания.
7. Проба щипка по Юргенсу:
1) положительна при тромбоцитопениях;
2) положительна при васкулитах;
3) используется для оценки прочности сосудистой стенки;
4) отражает нарушение функции печени.
8. Ретракция сгустка - это:
1) размягчение сгустка;
2) миграция сгустка вдоль сосудистой стенки;
3) сокращение и уплотнение сгустка;
4) растворение сгустка.
9. Тромбоциты пристеночного пула:
1) поддерживают жизнедеятельность эндотелия;
2) выполняют свою функцию 7 дней;
3) выполняют свою функцию 3 дня;
4) могут быть определены количественно в мазке крови.
10. При изолированной патологии активированного частичного
тромбопластинового времени исследуют активность факторов:
1) VII, II, V, X;
2) XII, VIII, VII, II;
3) XII, IX, VIII, VII;
4) XII, XI, IX, VIII.
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -
М.: Hbюдиамед-АО, 1999. - 224 с.
2. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-
лабораторной диагностики. - СПб.: Форма-Т, 2006. - 208 с.
3. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Шапошников С.А. Диагностика и
коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей. - М.:
Практ. медицина, 2008. - 333 с.
4. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И.
Козинца и В.А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ К ГЛАВЕ II
ГЛАВА 3. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ1
Геморрагические диатезы - это клинико-гематологический синдром,
характеризующийся кровоточивостью.
По этиологии выделяют наследственные (семейные) формы с
многолетней, начинающейся с детского возраста, кровоточивостью и
приобретенные формы, в большинстве своем вторичные (часто
симптоматические).
Патогенез развития геморрагического синдрома связан с нарушением
сосудистого гемостаза (такие заболевания называются вазопатии),
количественными и качественными изменениями тромбоцитов
(тромбоцитопении, тромбоцитопатии), нарушениями плазменных факторов
свертывания (коагулопатии), наконец, может быть обусловлен нарушениями
как коагуляционного, так и тромбоцитарного гемостаза: болезнь
Виллебранда; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
(ДВС-синдром, тромбогеморрагический синдром); при парапротеинемиях,
гемобластозах, лучевой болезни и др.
В зависимости от характера геморрагического синдрома выделяют
несколько типов кровоточивости, которые соответствуют различным
патогенетическим вариантам нарушения системы свертывания и позволяют с
высокой долей достоверности определить необходимый объем обследования
и лечения.
Клинические типы кровоточивости:
• ангиоматозный тип (локальная сосудистая патология);
• васкулитно-пурпурный тип (патология микрососудистого русла);
• петехиально-пятнистый тип (микроциркуляторный - нарушение
тромбоцитарного звена гемостаза, внешнего пути свертывания
коагуляционного гемостаза, фибриногена);
• гематомный тип (патология внутреннего пути свертывания
коагуляционного гемостаза);
• емешанный тип (синячково-гематомный - сочетанное нарушение и
тромбоцитарного, и коагуляционного звена гемостаза).
1
Глава создана при участии В.К. Альпидовского.

ПАТОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА (АНГИОМАТОЗНЫЙ

ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ)
Патология сосудистого гемостаза (ангиоматозный тип
кровоточивости), как правило, выявляется при изменениях сосудов
небольшого диаметра и характеризуется локальной кровоточивостью
(носовые, желудочно-кишечные, легочные кровотечения). При этом часто не
выявляется системных нарушений тромбоцитарного и плазменного
гемостаза. Наиболее частые заболевания, характеризующиеся данным типом
кровоточивости, - это наследственная геморрагическая телеангиэктазия
(болезнь Рендю-Ослера); синдром Элерса-Данлоса; синдром Казабаха-
Меррита; артериовенозные шунты.
Болезнь Рендю-Ослера (наследственная геморрагическая
телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз) имеет семейный характер
заболевания, в основе которого лежит неполноценность сосудистого
эндотелия, в результате чего на разных участках кожи и слизистых
оболочках губ, рта, во внутренних органах образуются множественные
ангиомы и телеангиэктазии. Передается по аутосомно-доминантному типу,
частота встречаемости 1 на 5000 человек. Клиническая картина
характеризуется локальными кровотечениями (в 60% носовыми), которые
наступают самостоятельно или при незначительных повреждениях,
видимыми при специальном обследовании (бронхоскопия, риноскопия)
изменениями сосудов и отсутствием изменений в системе гемостаза. Лечение
связано с обеспечением местного гемостаза (тампонада, сосудосуживающие
средства), препаратами, улучшающими свертываемость крови
(транексамовая кислота, этамзилат, аминокапроновая кислота, викасол),
местными эпителизирующими и регенерирующими препаратами. При
тяжелом течении заболевания (частые обильные кровотечения,
сопровождающиеся системными нарушениями гемостаза и развитием
анемии) используются лазерная или криодеструкция и хирургическое
удаление локального очага.
Синдром Элерса-Данлоса - гетерогенная группа наследственных
заболеваний соединительной ткани, в основе которых лежит недостаточное
развитие коллагеновых структур в различных системах организма,
характеризующееся растяжимостью кожи, разболтанностью суставов,
плохим заживлением ран, разрывами слизистых и кожи (частые раны),
геморрагическим диатезом. У больных легко возникают экхимозы,
кровоподтеки, гематомы различной локализации. Возможны кровотечения из
десен, желудочно-кишечные и маточные кровотечения, при этом показатели
свертываемости крови, как правило, не изменены. Диагноз устанавливают на
основании анамнестических сведений (задержка моторного развития, плохая
заживляемость ран, вывихи суставов), характерной клинической картины
(гиперэластичносгь и хрупкость кожи, гипермобильность суставов в
сочетании с патологией сердца, склонность к кровотечениям и экхимозам и
др.). Специфические методы лечения не разработаны, используются
симптоматическая терапия, местный гемостаз, хирургическое лечение.
Синдром Казабаха-Меррита - солитарная гемангиома с
тромбоцитопенией и нарушением коагуляционного гемостаза. Чаще всего
проявляется у детей грудного возраста, при этом наблюдается одна или
несколько ангиом (сосудистых опухолей) на коже или внутренних органах.
Кровоточивость может проявляться в виде кровоизлияний под кожу,
кровотечений из слизистых, желудочно-кишечного кровотечения,
кровоизлияния в головной мозг или системного геморрагического синдрома,
связанного с ДВС-синдромом. Диагностика основана на наличии локальной
гемангиомы в сочетании с тромбоцитопенией, нарушением плазменного
гемостаза и характерной клинической картиной (дебютирует у детей
грудного возраста, имеет волнообразное течение). Патогенетическое лечение
связано с хирургическим удалением сосудистой опухоли, при невозможности
которого можно провести эмболизацию или лучевую терапию в сочетании с
глюкокортикостероидами.

ПАТОЛОГИЯ МИКРОСОСУДИСТОГО РУСЛА (ВАСКУЛИТНО-

ПУРПУРНЫЙ ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ)
Патология микрососудистого русла (васкулитно-пурпурный тип
кровоточивости) характеризуется петехиальной сыпью с эксудативно-
воспалительными явлениями, очагами некроза, гематурией, артралгией,
кровоточивостью слизистых. Васкулиты разделяют на инфекционные,
иммунные, системные, и отдельно выделяется болезнь Шенлейна-Геноха.
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - асептическое
воспаление стенок микрососудов, множественное микротромбообразование,
поражающее сосуды кожи и внутренних органов (чаще всего почек и
кишечника).
Этиология - инфекции, прививки, хроническая инфекция,
аллергические реакции, укусы насекомых, паразитарные инфекции,
переохлаждение, физические и эмоциональные перегрузки.
Патогенез связан с появлением циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК), воздействующих на эндотелий, тромбоцитарный и плазменный
гемостаз, в результате чего развивается повреждение стенки мелких сосудов
с формированием микротромбозов и микронекрозов тканей в пораженных
участках с развитием нарушения всех звеньев гемостаза вплоть до ДВС-
синдрома (рис. 6).

Рис. 6. Патогенез развития геморрагического васкулита

Клинические формы геморрагического васкулита:
• кожная (кожный геморрагический синдром, рис. 1, см. цветную вклейку);
• кожно-абдоминальная (кожный геморрагический синдром +
абдоминальный синдром: приходящие нелокализованные боли, лихорадка,
лейкоцитоз);
• кожно-суставная (кожный геморрагический синдром + суставной синдром:
мигрирующие боли, субфебрилитет);
• кожно-почечная, почечная (кожный геморрагический синдром + почечный
синдром: гематурия, цилиндрурия, иногда нефротический синдром);
• полиорганные, смешанные формы (кожный геморрагический синдром с
вовлечением сосудов легких, центральной нервной системы, менингиальных
оболочек, сердца).
Классификация геморрагического васкулита по степени тяжести:
• легкая (минимальная): общее состояние мало нарушено, температура тела
нормальная или субфебрильная, геморрагические высыпания на коже
конечностей, летучие боли в суставах, иногда в мышцах; абдоминальный и
почечный синдромы отсутствуют;
• средняя степень тяжести: общее состояние средней тяжести, температура
тела повышена до 38 °С, выражен кожный и/или суставной синдром со всеми
признаками воспаления; абдоминальный синдром (тошнота, рвота, боли в
животе, учащение стула); изолированный мочевой синдром;
• тяжелая степень: состояние тяжелое, жалобы на головную боль, слабость,
тошноту, может быть многократная рвота с кровью, частый стул; выражены
суставной, абдоминальный и почечный синдромы; кожный синдром носит
сливной, некротический характер; возможны сердечно-сосудистые
расстройства, поражение центральной и периферической нервной системы.
Классификация геморрагического васкулита по течению:
• острое течение (до 2 мес);
• подострое (от 2 до 6 мес);
• хроническое (свыше 6 мес): редко рецидивирующее течение (1 раз в год),
часто рецидивирующее (3 раза в год), непрерывно рецидивирующее
(ежемесячно).
Болезнь Шенлейна-Геноха является диагнозом исключения, который
основан на характерной клинической картине в сочетании с лабораторными
изменениями, коррелирующими с тяжестью течения заболевания.
Необходимо помнить, что в обязательном порядке надо проводить
дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как аутоиммунные
и иммунокомплексные заболевания, гемосидерозы кожи, наследственные и
приобретенные вазопатии, инфекционные и опухолевые заболевания.
Лечение геморрагического васкулита зависит от клинической формы,
тяжести и течения заболевания.
В стандартное лечение входят в обязательном порядке постельный
режим, диета (ограничение жирного, жареного, приправ, сахара...) и
фармакологические препараты. Стартовая лекарственная терапия включает
применение дезагрегантов, направленных на предотвращение
тромбообразования [курантил (дипиридамол) per os 25-75 мг 2-3 раза в сутки,
трентал (пентоксифиллин) в/в или per os 200-400 мг 2-3 раза в сутки или
клопидогрел (плавикс) 75 мг 1 раз в сутки - длительно], нестероидных
противовоспалительных препаратов [диклофенак натрия (вольтарен,
ортофен) от 50 до 150 мг в сутки, разделенных на 2-3 отдельных приема, per
os или парентерально, ибупрофен 400-600 мг 3-4 раза в сутки per os в течение
14 дней].
Дополнительное лечение используется при тяжелых острых и
рецидивирующих формах болезни Шенлейна-Геноха. Основная тактика
направлена на профилактику и лечение ДВС-синдрома, улучшение
микроциркуляции, профилактику почечной недостаточности и сепсиса, для
этого используют гепарин (1000 Ед/ч в/в с помощью инфузомата под
контролем АЧТВ), инфузионную терапию, антибактериальные и
противовирусные препараты (эмпирически), антигистаминные препараты.
При резистентном и прогрессирующем течении заболевания разработан
алгоритм альтернативного лечения, в который входят глюкокортикоиды
[преднизолон per os 1 мг/кг/сут в течение 14-21 дня с постепенной отменой;
пульс-терапия метилпреднизолоном или солюмедролом 500-1500 мг/сут (не
более 2 г) в/в 3 дня]. В качестве следующего этапа терапии при
неэффективности гормональной терапии применяют цитостатические
препараты (винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю №3-5, циклофосфан 200
мг/м2 1 раз в неделю в/в или per os №3-5, 6-меркаптопурин 20 мг/м2/сут per
os 3-5 нед). Для удаления циркулирующих иммунных комплексов из
циркуляции при рецидивирующих формах геморрагического васкулита
оправданно использование плазмафереза (замена 30-70% объема
циркулирующей плазмы), первые 3-4 сеанса ежедневно, далее с перерывом 1-
3 дня.

НАРУШЕНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА,

ВНЕШНЕГО ПУТИ СВЕРТЫВАНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО
ГЕМОСТАЗА, ФИБРИНОГЕНА (ПЕТЕХИАЛЬНО-ПЯТНИСТЫЙ ТИП
КРОВОТОЧИВОСТИ)

Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, внешнего пути

свертывания коагуляционного гемостаза, фибриногена (петехиально-
пятнистый тип кровоточивости). При данной патологии характерно
снижение резистентности сосудистой стенки к внешним воздействиям,
активности первичного (тромбоцитарного) гемостаза и пути тканевого
фактора, которые необходимы для остановки кровотечения при травме, что
приводит к кровоточивости кожи и слизистых оболочек (маточные,
желудочно-кишечные кровотечения, кровохарканье, геморрагический
цистит).
Патология тромбоцитарного звена гемостаза может быть связана как с
качественным дефектом тромбоцитов (тромбоцитопатии), так и со
снижением их количества (тромбоцитопении).
Тромбоцитопатии
Тромбоцитопатии могут быть как наследственные, так и приобретенные (при
дефиците витамина В12, цинге, уремии, болезнях печени, ДВС-синдроме,
массивных трансфузиях, нарушении образования при миелодиспластическом
синдроме, миелопролиферативных заболеваниях, блокаде парапротеинами и
др.). Диагноз тромбоцитопатии ставится на основании петехиально-
пятнистого типа кровоточивости при нормальных показателях ПТВ, АЧТВ,
ТВ, фибриногена, нормальном или незначительно сниженном количестве
тромбоцитов (>20х103/мкл) и нарушении агрегации тромбоцитов.
Дифференциальный диагноз тромбоцитопатий проводится по разнице в
реакции агрегации тромбоцитов с различными активаторами (табл. 4), по
наличию или отсутствию второй волны агрегации. Для понимания
диагностических возможностей метода агрегатограммы необходимо знать
строение мембраны тромбоцита (см. рис. 1).

Лечение тромбоцитопатий в основном симптоматическое: организация

режима, диета, местная терапия (тампонада с раствором ε-аминокапроновой
кислоты, средства, усиливающие сократительную способность матки, и др.),
заместительная терапия донорскими тромбоцитами (при геморрагическом
синдроме), назначение препаратов, стабилизирующих сгусток [ингибиторов
протеаз (ε-аминокапроновая кислота, гордокс, контрикал), ингибиторов
фибринолиза (транексамовая кислота, трансамча), этамзилата (дицинона),
который обладает антигиалуронидазной активностью и увеличивает скорость
образования первичного тромба].
Тромбоцитопении
Тромбоцитопении - стойкое снижение тромбоцитов ниже нормальных
значений. Изолированная тромбоцитопения, не связанная с нарушением
плазменного гемостаза, характеризуется удлинением времени кровотечения,
нормальными показателями коагулограммы, снижением или отсутствием
ретракции сгустка. Единой классификации тромбоцитопений не существует,
основные, используемые в онкологии и гематологии, представлены в табл. 5.

В гематологии принято называть тромбоцитопенией состояния, связанные со

стойким снижением тромбоцитов ниже 100х103/мкл. При количестве
тромбоцитов выше 50х103/мкл имеет место легкая форма, при которой
никакой угрозы здоровью нет, однако такое состояние требует обязательной
консультации гематолога для исключения системного заболевания крови.
Количество тромбоцитов (20-50)х103/мкл не может самостоятельно быть
причиной геморрагического синдрома и локальной кровоточивости, однако
является грозным симптомом, также требующим обследования у гематолога.
Надо помнить, что при средней степени тяжести тромбоцитопении
противопоказаны инвазивные манипуляции (хирургическое лечение,
эндоскопические методы исследования, трепанобиопсия, раздельное
диагностическое выскабливание, экстракция зубов, естественные роды) в
связи с высоким риском кровотечений из места повреждения тканей. При
необходимости оказания указанной помощи необходима консультация
гематолога, после этого трансфузия тромбоцитарной массы (при отсутствии
противопоказаний), после чего в стационарных условиях с адекватной
трансфузионной поддержкой возможно выполнение необходимого объема
лечения.
Тяжелая тромбоцитопения (менее 20х103/мкл) характеризуется
высоким риском спонтанных кровотечений, поэтому относится к
угрожающим жизни состояниям. При выявлении столь низкого количества
тромбоцитов необходима экстренная госпитализация в гематологический
стационар. Такие больные нуждаются в строгом постельном режиме,
специализированном обследовании с обязательным проведением
стернальной пункции.
В зависимости от степени проявления геморрагического синдрома
определяются показания к трансфузии тромбоцитарной массы. При наличии
даже выраженных петехиальных и синячковых высыпаний на ногах
возможна выжидательная тактика. Если же есть любое количество, даже
единичных, петехий на верхней половине туловища, кровоизлияния в
склеры, слизистую ротовой полости, десневые, носовые кровотечения,
требуется немедленная трансфузия тромбоцитарной массы. Аналогичная
медицинская помощь, даже при отсутствии геморрагического синдрома,
требуется при крайне тяжелой степени тромбоцитопении, когда количество
тромбоцитов в крови менее 10х103/мкл. Такая лечебная тактика связана с
доказанным высоким риском развития фатальных геморрагических
осложнений: профузных кровотечений в желудочно-кишечном тракте, в
легких, массивная гематурия, маточное кровотечение и кровоизлияние
(головной мозг). Минимальным адекватным количеством, необходимым для
профилактики тяжелых кровотечений, являются 4 дозы тромбоцитарной
массы или 1 тромбоконцентрат. Причем после трансфузии не следует всегда
ожидать прироста количества тромбоцитов, так как они сразу после
попадания в сосудистое русло реципиента формируют пристеночный пул,
что помогает достигать клинического улучшения геморрагического
синдрома.
 Дифференциальная диагностика изолированных тромбоцитопений (без
выраженного нарушения коагуляционного гемостаза) представлена на рис. 7.
Тромбоцитопения при нарушении продукции тромбоцитов диагностируется
при обнаружении патологического костного мозга, в котором снижено
количество мегакариоцитов. Дальнейшее обследование в этом случае
необходимо проводить под наблюдением гематолога, тактика коррекции
тромбоцитопении полностью совпадает с описанными рекомендациями.

Рис. 7. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений

 Тромбоцитопения вследствие гиперспленизма устанавливается при
наличии увеличенной в размерах селезенки, отсутствии поражения костного
мозга, сочетается с анемией, часто гемолитического характера, лейкопенией
(такое состояние называется панцитопенией). Лечение тромбоцитопении
симптоматическое, малоэффективное без устранения причины
гиперспленизма, при тяжелой тромбоцитопении требующее проведения
спленэктомии (требует взвешенного решения при заболеваниях печени,
приводящих к портальной гипертензии, см. главу «Нарушение системы
гемостаза при заболеваниях печени»).
Гаптеновая тромбоцитопения может развиваться при приеме многих
лекарственных препаратов, как правило, длительно и в больших дозах. Для
установления диагноза необходимо исключить другие причины
тромбоцитопении.
Лечение связано с устранением причины заболевания, требуется
пожизненный отказ от препаратов, связанных с развитием тромбоцитопении
(эмпирически).
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения связана с применением
нефракционированных гепаринов. Выделяют два типа тромбоцитопении:
неиммунная (легкой степени, не требующая отмены гепарина, развивается
через 3-5 дней после начала терапии); иммунная - антитела к комплексам
гепарина (тяжелая тромбоцитопения, развивается через 7-10 дней после
начала лечения, характеризуется выраженной гиперкоагуляцией, требует
отмены гепарина и обязательного назначения пентасахаридов - аналогов
гепарина без полисахаридной цепи).
Симптоматическая (вторичная) тромбоцитопения является следствием
системных воспалительных заболеваний (системная красная волчанка,
ревматоидный артрит и др.). Диагностика связана с обнаружением
клинических и лабораторных маркеров коллагенозов, лечение направлено на
устранение причины тромбоцитопении (противовоспалительная терапия).
 Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица)
- тромбоцитопения с характерным геморрагическим синдромом в связи с
резким повышением агрегации тромбоцитов с образованием
тромбоцитарных тромбов, состоящих из тромбоцитов и VWF, в мелких
сосудах большинства органов. Патогенез заболевания связан с
недостаточностью фермента ADAMTS-13, уменьшающего размеры
мультимеров VWF посредством их расщепления, в результате чего
массивные молекулы резко активируют адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Выделяют наследственную и приобретенную форму тромботической
тромбоцитопенической пурпуры. При наследственной форме дефицит
ADAMTS-13 вызван мутацией гена. Приобретенная форма (идиопатическая,
при аутоиммунных заболеваниях, при злокачественных опухолях, связанная
с беременностью, лекарственная, после трансплантации костного мозга,
другие формы) тромботической тромбоцитопенической пурпуры
характеризуется образованием антител к этому ферменту. Во всех случаях
характерным признаком заболевания является снижение уровня активности
ADAMTS-13 ≤5%.
Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры сложна
в связи с отсутствием у пациентов специфических клинических симптомов.
Заболевание развивается, как правило, внезапно на фоне полного здоровья,
часто после гриппоподобного синдрома. Выделяют характерную пентаду
признаков:
• тромбоцитопения (100%), часто менее 30х103/мкл с классическим
тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом;
• микроангиопатическая гемолитическая анемия (100%): ретикулоцитоз,
шистоцитоз, непрямая гипербилирубинемия, повышение активности
лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина сыворотки, отрицательная
проба Кумбса;
• неврологические нарушения (60-90%): нарушение сознания, головная боль,
судороги, психические нарушения, очаговая симптоматика;
• поражение почек (40-95%): микрогематурия, протеинурия, повышение
креатинина, цилиндрурия;
• лихорадка (25-60%).
Базисная терапия тромботической тромбоцитопенической пурпуры
(необходимо начать лечение в первые сутки болезни):
• плазмаферез в объеме 40-60 мл/кг/в сут (2-4 л);
• плазмаобмен с замещением свежезамороженной плазмой (СЗП) (или
криосупернатантной) 25-30 мл/кг/в сут;
• глюкокортикостероиды (преднизолон 1-2 мг/кг 3 нед с постепенной
отменой или пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г в/в - 3 дня);
• антитромбоцитарные агенты (дезагреганты) только per os: низкие дозы
ацетилсалициловой кислоты (75-375 мг/сут), дипиридамол (курантил) (25-75
мг 3-6 раз в день), пентоксифилин (трентал) (100-400 мг 2 раза в день), если
количество тромбоцитов больше 50х103/мкл.
Лечение резистентного течения заболевания требует назначения
иммуносупрессивной или цитостатической терапии [винкристин 1 мг в/в
струйно в неделю №4, циклофосфамид 200 мг/сут (per os или в/в) ежедневно
длительно до развития цитопении, циклоспорин А (в капсулах по 25 мг) по 3-
6 мг/кг/сут длительно, ритуксимаб (мабтера) по 375 мг/м2 в/в медленно
инфузоматом за 6-8 ч с премедикацией преднизолоном или
антигистаминными препаратами однократно].
Прогноз заболевания зависит от своевременности и адекватности
терапии, при отсутствии таковой летальность приближается к 100%.
Применение указанного алгоритма лечения позволяет добиться
выздоровления у 70-90% больных.
Иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая
пурпура, болезнь Верльгофа) - иммуноопосредованное заболевание,
характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции
тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим
снижением количества тромбоцитов менее 100х103/мкл. Термин
«идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура» рекомендовано исключить
из употребления, а аббревиатуру ИТП следует применять для обозначения
иммунной тромбоцитопении.
Клинические формы иммунной тромбоцитопении: острая (<3 мес),
подострая (3-12 мес), хроническая (>12 мес).
Степени тяжести иммунной тромбоцитопении:
• легкая форма: тромбоцитопения более 20х103/мкл, отсутствие
кровоточивости;
• средней тяжести: тромбоцитопения более 20х103/мкл, петехиальные
высыпания (нижняя половина тела);
• тяжелая форма (рис. 2, см. цветную вклейку): тромбоцитопения менее
20х103/мкл, петехиальные высыпания (верхняя половина тела),
кровоизлияния в жизненно важные органы или кровотечения (хронические
персистирующие, острые массивные).
Диагностика иммунной тромбоцитопении: тромбоцитопения менее
100х103/мкл; нормальные размеры селезенки; исключение системных
заболеваний крови; исключение вирусных инфекций (гепатиты В, С, вирус
иммунодефицита человека), системных заболеваний соединительной ткани;
наличие мегакариоцитоза в костном мозге (рис. 3, см. цветную вклейку),
реже мегакариоцитопении, наличие мелких, одноядерных форм
мегакариоцитов с нарушением отшнуровки тромбоцитов (рис. 4, см. цветную
вклейку); исследование антитромбоцитарных антител (>200%).
Лечение иммунной тромбоцитопении симптоматическое (при легкой форме);
при стойком снижении тромбоцитов ниже 50х10з/мкл, при наличии
клинических проявлений заболевания последовательно применяют
следующие методы:
• гормонотерапия (преднизолон): длительная терапия (3 нед) 1 мг/кг в день
per os с постепенной отменой на 5 мг раз в 3 дня; пульс-терапия (метипред,
солумедрол) 5-10 мг/кг в день 3-5 дней в/в кап;
• спленэктомия или ритуксимаб (мабтера) 375 мг/м2 в/в медленно
инфузоматом за 6-8 ч с премедикацией преднизолоном или
антигистаминными препаратами раз в неделю №4;
• иммуноглобулин человеческий 400-1000 мг/кг 3-5 дней в/в капельно с
последующей спленэктомией (при тяжелой тромбоцитопении и
геморрагическом синдроме);
• синтетические аналоги тромбопоэтина (длительно, мониторинг
тромбоцитов раз в неделю с коррекцией дозы, отмена при тромбоцитах более
400х103/мкл): ромиплостим (энплейт) 1 мкг/кг п/к раз в неделю; элтромбопаг
(револейд) 50 мг/сут per os ежедневно (25-100 мг/сут).
Прогноз заболевания при острой форме хороший (длительная полная
ремиссия), хронические формы нуждаются в пожизненной
симптоматической терапии, профилактике снижения количества
тромбоцитов менее 50х103/мкл.
Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза
Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза -
дефицит II, V, VII, X факторов свертывания. Выделяют врожденные и
приобретенные [дефицит витамина K (энтеропатии, нарушение поступления
с пищей), нарушение функции печени, передозировка непрямых
антикоагулянтов] формы заболевания.
Диагностика связана с наличием характерного геморрагического синдрома
(кожный петехиально-пятнистый тип кровоточивости, кровотечения из
слизистых оболочек, такие как носовые, десневые, желудочно-кишечные,
маточные, легочные кровотечения, макрогематурия), резкого изолированного
удлинения параметров внешнего пути свертывания в коагулограмме
(увеличение ПТВ, МНО, снижение протромбинового индекса)
количественного снижения одного или нескольких факторов в плазме, при
отсутствии тромбоцитопении и тромбоцитопатии.
Врожденная форма комбинированного дефицита К-зависимых факторов
связана с мутацией гена VKORC1, расположенного на коротком плече 16-й
хромосомы, в результате чего снижается возможность метаболизма
неактивной (окисленной) формы витамина K в активную (редуцированную)
форму, участвующую в пространственной модификации белков. Диагностика
этого заболевания, помимо общих клинических и лабораторных критериев
недостаточности витамин K-зависимых факторов, требует генетического
исследования.
Лечение: витамин K - викасол (menadione) по 10-15 мг 2-3 раза в день
per os или в/м или в/в медленно до нормализации ПТВ; симптоматическая,
патогенетическая терапия (в зависимости от причины развития заболевания),
введение препаратов протромбинового комплекса (при гемаррогическом
синдроме).
Концентраты протромбинового комплекса являются наиболее
перспективными гемостатическими средствами из-за близости их состава к
плазме крови - они содержат в своем составе комплекс витамин K-зависимых
факторов свертывания (II, VII, IX, X). По составу они подразделяются на
четырех- и трехкомпонентные, последние не содержат в своем составе VII
фактора свертывания. Учитывая высокую тромбогенность указанного
комплекса факторов в чистом виде, в большинство препаратов введены
антикоагулянтные компоненты (в зависимости от конкретного препарата это
может быть гепарин, АТIII или протеин С).
Препарат активированного протромбинового комплекса представляет
собой антиингибиторный коагулянтный комплекс, который содержит
факторы II, IX и X преимущественно в неактивированной форме и
активированный фактор VII. Ведущая роль в механизме его действия
отводится специфичным компонентам активированного протромбинового
комплекса - протромбину (фактор II) и активированному фактору X (фактор
Xa).
Патология фибриногена
Патология фибриногена: врожденные (фибриногенопатии); приобретенные
(потребление (ДВС-синдром), заболевания печени), повышенный
фибринолиз.
Диагностика связана с клиническими проявлениями в виде кровоточивости
при нормальном количестве тромбоцитов, удлинением всех тестов
коагулограммы (ПТВ, АЧТВ, ТВ), резким снижением фибриногена по
Клаусу (менее 1 г/л).
Лечение: препараты фибриногена (донорский лиофилизат для приготовления
раствора для инфузий различного количества), трансфузии криопреципитата
(при продолжающихся кровотечениях), который является источником
фибриногена и содержит, кроме того, комплекс VIII фактора свертывания и
XIII фактор, симптоматическая, патогенетическая терапия (в зависимости от
причины развития заболевания).
Повышенный фибринолиз требует назначения ингибиторов фибринолиза.
В настоящее время в клинической практике используются два основных типа
ингибиторов фибринолиза:
• апротинин и его аналоги;
• ε-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота и аминометилбензойная
кислота.
Апротинин является поливалентным ингибитором протеиназ плазмы и
помимо торможения фибринолиза снижает активность коагуляционного
каскада, системы комплемента, ингибирует плазмин, понижает
фибринолитическую активность крови. Существенный недостаток
апротинина - его высокая аллергогенность. Применяется при вторичном
гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц).
Гемостатический эффект ε-аминокапроновой кислоты связан с
ингибированием активаторов профибринолизина и торможением его
превращения в фибринолизин. В меньшей степени препарат оказывает
прямое угнетающее действие на фибринолизин, тормозит активирующее
действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз,
нейтрализует эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшает
проницаемость капилляров, стимулирует образование тромбоцитов,
сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и
другим эндогенным агрегантам.
Транексамовая кислота конкурентно ингибирует активатор плазминогена, а в
более высоких концентрациях связывает плазмин.
Аминометилбензойная кислота ингибирует активаторы плазминогена и
плазмина, тормозит фибринолиз. Способствует стабилизации фибрина и его
отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцирует агрегацию и
адгезию тромбоцитов и эритроцитов.

НАРУШЕНИЕ ВНУТРЕННЕГО ПУТИ СВЕРТЫВАНИЯ

КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА (ГЕМАТОМНЫЙ ТИП
КРОВОТОЧИВОСТИ)
• Врожденные: гемофилии А, В, С (наследственный дефект факторов
свертывания VIII, IX, XI).
• Приобретенные: дефицит факторов VIII, IX, XI вследствие появления
ингибиторов [лечение факторами VIII, IX, системные воспалительные
заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка),
инфекционные заболевания, пожилой возраст].
• Дефицит XII фактора (редкое состояние, связанное с риском кровотечений
в раннем послеоперационном периоде).
Гемофилии А, В, С - чаще наследственные нарушения свертывания,
связанные с патологией гена, кодирующего факторы внутреннего пути
плазменного гемостаза. Эпидемиология: частота гемофилии А - 1 на 10 000
чел. (7500 больных в России), гемофилии В - 1 на 50 000 чел. Среди всех
гемофилий гемофилия С составляет менее 5%. Этиология гемофилии А и В -
нарушение гена длинного плеча Х-хромосомы (болеют лица мужского пола).
Гемофилия С связана с различными аномалиями гена, который локализован в
4-й хромосоме (болеют и мужчины, и женщины, заболевание распространено
среди евреев-ашкенази).
Клинические проявления гемофилии А и В связаны с тяжестью заболевания,
при тяжелой форме дебютируют в интранатальный период, когда во время
прохождения через естественные половые пути развивается кефалогематома.
Яркая манифестация гемофилии наблюдается при увеличении подвижности
после полугода жизни, когда ребенок начинает сидеть, вставать, падать и
ударяться. Гемофилия С чаще всего протекает бессимптомно и выявляется
случайно при анализе свертываемости крови. Спонтанные кровотечения
отсутствуют или незначительны, часто проявляется в виде повышенной
кровоточивости во время операций и в послеродовый период.
Клиническая картина характеризуется гематомным типом кровоточивости -
мягкотканые гематомы [межмышечные (рис. 5, см. цветную вклейку),
забрюшинные], гемартрозы (рис. 6, см. цветную вклейку), экхимозы,
носовые, десневые кровотечения, реже желудочно-кишечные кровотечения,
характерны отсроченные кровотечения из раневой области. Классификация
гемофилии по степени тяжести указана в табл. 6.

Диагностика связана с выявлением описанных выше анамнестических

данных, наличием заболеваний у предков мужского пола (для гемофилии А и
В) или национальной принадлежностью (для гемофилии С), характерной
клинической картиной заболевания, лабораторными данными
(изолированное резкое увеличение АЧТВ, снижение активности факторов
VIII, IX, XI выявление ингибиторов к факторам VIII, IX и очень редко к
фактору XI), проведением генетического анализа.
Лечение гемофилии А и В. В настоящее время в мировой практике
используются два основных подхода к терапии: в режиме demand (при
состоявшемся кровотечении) и профилактический.
Режим demand существенно экономит средства и время, однако не
профилактирует развитие тяжелых осложнений, что со временем приводит к
инвалидизации больных и требует больших затрат на восстановление
утерянных функций.
Профилактика (средство выбора по рекомендации Всемирной организации
здравоохранения) бывает первичная, которая применяется до появления
симптомов, и вторичная - после частых осложнений. Этот подход более
трудоемкий и дорогой, требует постоянного наблюдения за пациентом,
регулярного введения недостающего фактора. При этом сохраняется
минимальный уровень фактора, не развиваются кровотечения, что позволяет
больным вести нормальный образ жизни, оставаться полноценными членами
общества.
В развитых странах, в том числе в Российской Федерации, в настоящее время
используется профилактический подход к ведению больных гемофилией.
Такое лечение необходимо начинать до клинической манифестации
гемофилии в возрасте от 6 до 30 мес. Современное лечение гемофилии - это
патогенетическая терапия, направленная на устранение причины
повышенной кровоточивости. Для этого используются донорские
концентраты факторов или рекомбинантные факторы VIII, IX c клиническим
и лабораторным контролем. В настоящее время наиболее часто
предлагаемым протоколом профилактики является инфузия 25-40 МЕ/кг
фактора 3 раза в неделю пациентам с гемофилией А и 2 раза в неделю с
гемофилией В. При лечении геморрагического синдрома при
продолжающемся кровотечении в качестве экстренной помощи возможно
введение криопреципитата (при гемофилии А) и препаратов
протромбинового комплекса (при гемофилии В) в расчетной дозе.
Введение криопреципитата или СЗП и препаратов протромбинового
комплекса при плановой подготовке к оперативному вмешательству
неоправданно в связи с низкой эффективностью, требующимися большими
объемами, риском аллергических реакций и заражения трансмиссивными
инфекциями. При необходимости хирургического лечения необходимо
использовать только факторы свертывания, причем их дозировка и
продолжительность применения зависят от типа выполняемой операции.
Примерно у 10-30% больных гемофилией А и у 1-5% больных гемофилией В
могут появиться ингибиторы к факторам свертывания крови. У пациентов с
ингибиторами при гемофилии А возможна ликвидация ингибиторов
посредством индукции иммунной толерантности, до начала которой следует
избегать препаратов VIII фактора, например, используя ФЕЙБА или
препараты VII фактора. Общего мнения по вопросу оптимального
проведения индукции иммунной толерантности не существует,
рекомендуется использовать высокие дозы факторов свертывания от 50
МЕ/кг 3 раза в неделю и до 200 МЕ/кг ежедневно, часто в сочетании с
глюкокортикоидами.
Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) относится к
препаратам, обеспечивающим прямую активацию фактора X на
тромбоцитарной поверхности. Препарат в терапевтических дозах работает
независимо от тканевого фактора на поверхности активированных
тромбоцитов, находящихся в зоне повреждения. Это вызывает превращение
большого количества протромбина в тромбин. Соответственно
фармакодинамическое действие фактора VIIа заключается в локальном
увеличении образования фактора Ха, тромбина и фибрина. Препарат
активирует тромбообразование только в зоне повреждения сосуда и не носит
системного характера, что уменьшает риск тромботических осложнений. Для
эффективного применения данного препарата необходимы достаточная
концентрация фибриногена и уровень тромбоцитов, а также устранение
гиперфибринолиза.
Лечение гемофилии С связано с введением адекватного количества СЗП до,
во время или после операции и родов (в зависимости от изменений
лабораторных маркеров (АЧТВ) и клинической картины заболевания).

CОЧЕТАННОЕ НАРУШЕНИЕ И ТРОМБОЦИТАРНОГО, И

КОАГУЛЯЦИОННОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА [СМЕШАННЫЙ
(СИНЯЧКОВО-ГЕМАТОМНЫЙ) ТИП КРОВОТОЧИВОСТИ]
Сочетанное нарушение и тромбоцитарного, и коагуляционного звена
гемостаза [смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости]
проявляется петехиальной сыпью, экхимозами, кровотечениями из слизистых
(носовые, десневые), послеоперационными, послеродовыми кровотечениями
(рис. 7, 8, см. цветную вклейку).
Этиология:
• болезнь Виллебранда (коагулопатия - нарушение функции VIII фактора,
тромбоцитопатия - нарушение агрегации тромбоцитов);
• ДВС-синдром (коагулопатия потребления - снижение всех факторов
свертывания, гипофибриногенемия, активация или истощение фибринолиза,
тромбоцитопения, тромбоцитопатия потребления).
Болезнь Виллебранда - наследственное заболевание крови,
характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных
кровотечений в связи с нарушением количественной или качественной
функции VWF.
Этиология - нарушение функционирования генов 12-й, 22-й пар хромосом.
Эпидемиология: распространенность болезни Виллебранда составляет 1 на
800-1000 человек, частота клинической формы - 1 на 10 000 человек, частота
мутаций гена - 1-2% населения.
Клинические формы:
• I тип - количественный дефект VWF (частота 75-80%);
• II тип - качественный дефект VWF (частота 15%), разделяется на подтипы:
2A, 2B, 2M, 2N;
• III тип - сочетанный дефицит в плазме, тромбоцитах, эндотелии (частота
5%), самая тяжелая форма заболевания;
• синдром Виллебранда - повышение чувствительности тромбоцитов к VWF
вследствие мутации рецептора на мембране тробмоцитов;
• приобретенная болезнь Виллебранда - при аутоиммунных,
лимфопролиферативных заболеваниях, аортальном стенозе.
Клиническое проявление кровоточивости (по частоте встречаемости):
• кожный геморрагический синдром;
• меноррагии;
• десневые кровотечения;
• носовые кровотечения;
• длительные кровотечения после ран и операций;
• массивное кровотечение после экстракции зуба;
• желудочные кровотечения;
• послеродовые кровотечения.
Диагностика болезни Виллебранда.
• Этап 1: определение количества тромбоцитов, времени кровотечения,
протромбинового индекса, АЧТВ.
• Этап 2: исследование количества фактора VIII, VWF, ристоцетин-
кофакторной активности.
• Этап 3: тест на ристоцетин-индуцированную агрегацию тромбоцитов,
исследование структуры и функции VWF.
Лечение болезни Виллебранда:
• десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), одним из эффектов
которого является выброс VIII фактора свертывания и VWF из сосудистой
стенки; по 0,3 мкг/кг п/к, в/м, в/в медленно;
• транексамовая кислота 10-20 мг/кг в/в, затем per os 2-4 раза в день;
• этамзилат (дицинон) 125-250 мг в/м, в/в или 500-750 мг per os, 3-4 р/день;
• концентрат фактора VIII, содержащий VWF (1 МЕ - 2% фактора VIII, 1,5%
VWF). Расчет дозы по формуле:
X = M х (L - P) х 0,5 (рекомендации ГНЦ МЗ РФ),
где X - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M
- масса тела пациента, кг; L - процент желаемого уровня фактора в плазме
пациента; P - исходный уровень фактора у пациента до введения препарата;
• фактор VIII рекомбинантный (при ингибиторной форме).
ДВС-синдром (коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром)
- это клинически выраженное системное нарушение свертывания крови с
массивным потреблением факторов свертывания и развитием полиорганной
патологии.
Причины ДВС-синдрома: инфекции, опухоли, заболевания системы крови
(острые лейкозы, эссенциальная тромбоцитемия, гемолитические анемии,
серповидноклеточная анемия), акушерские осложнения, патология
сосудистой стенки, шок любой этиологии, синдром массивного повреждения
тканей (краш-синдром), интоксикации, другие состояния.
Патогенетически выделяют гиперкоагуляционную и гипокоагуляционную
фазы ДВС-синдрома, однако эти стадии могут не только сменять друг друга,
но и протекать практически одновременно, рецидивировать
(гипокоагуляционная фаза), поэтому клинически они не выделяются.
Клинические формы ДВС-синдрома:
• острый ДВС-синдром;
• подострый ДВС-синдром;
• хронический ДВС-синдром.
Клиническая картина острого ДВС-синдрома наиболее точно описана
академиком А.И. Воробьевым. Она связана с гиперкоагуляционным
синдромом или кровоточивостью с обязательным развитием полиорганной
недостаточности: энцефалопатия; бронхиальное дыхание как признак
интерстициального отека легких; гепатоспленомегалия; анурия, переходящая
в полиурию; парез кишечника. Наиболее частые клинико-лабораторные
характеристики ДВС-синдрома представлены на рис. 8.
Рис. 8. Частота встречаемости (в %) наиболее распространенных
клинических и лабораторных признаков синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свертывания при септическом шоке: 1 - органная
недостаточность; 2 - депрессия фибринолиза; 3 - удлинение протромбинового
времени; 4 - геморрагический синдром; 5 - недостаточность двух и более
органов; 6 - растворимый фибрин; 7 - снижение антитромбина III

Лабораторная диагностика острого ДВС-синдрома:

• укорочение или удлинение времени свертывания;
• отсутствие ретракции сгустка;
• истощение фибринолиза;
• тромбоцитопения <100 тыс;
• увеличение растворимых фибрин-мономерных комплексов, ПДФ, D-
димера;
• увеличение АЧТВ или ПТВ;
• уменьшение фибриногена <1 г/л, АТIII.
Лечение острого ДВС-синдрома:
• трансфузионная терапия - СЗП не менее 10-20 мл/кг ежедневно под
контролем коагулограммы, количества тромбоцитов (при наличии
геморрагического синдрома);
• гепарин 300-1000 ЕД/кг/сут, постоянная инфузия под контролем АЧТВ
(табл. П-1, см. приложение);
• трансфузия тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 20 тыс./мкл или
резистентном к СЗП геморрагическом синдроме при любом уровне
тромбоцитопении;
• устранение причины ДВС.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.
1. Наличие выраженного геморрагического синдрома при значительном
удлинении АЧТВ, ПТВ и ТВ может быть связано с:
1) передозировкой гепарина;
2) тяжелым поражением печени;
3) патологическим фибринолизом;
4) ДВС-синдромом.
2. Ангиоматозный тип кровоточивости связан с:
1) патологией внешнего пути свертывания;
2) патологией внутреннего пути свертывания;
3) локальной сосудистой патологией;
4) патологией микрососудистого русла.
3. Болезнь Рендю-Ослера характеризуется:
1) гематомным типом кровоточивости;
2) ангиоматозным типом кровоточивости;
3) локальными кровотечениями;
4) недостаточным развитием коллагеновых структур, разболтанностью
суставов, растяжимостью кожи.
4. Болезнь Шенлейна-Геноха характеризуется:
1) асептическим воспалением стенок микрососудов;
2) патологией тромбоцитарного звена;
3) поражением кожи и внутренних органов;
4) наследованием, связанным с полом.
5. Тромбоцитопения 18х103/мкл относится к:
1) легкой степени тяжести;
2) средней степени тяжести;
3) тяжелой степени;
4) крайне тяжелой степени.
6. Лечение идиопатической тромбоцитопении:
1) показано при хронической легкой форме заболевания;
2) показано при острой легкой форме заболевания;
3) начинается со спленэктомии;
4) проводится глюкокортикостероидами.
7. Наиболее распространенные виды геморрагии при гемофилии:
1) кровоизлияние в суставы, под кожу и в мышцы;
2) маркогематурия;
3) кровоизлияние в головной мозг;
4) кровоизлияние по типу пурпуры.
8. Для лечения тяжелых кровотечений у больных гемофилией В лучше
использовать:
1) СЗП;
2) криопреципитат;
3) концентрат фактора VIII;
4) концентрат фактора IX.
9. Осложнения гемофилии, связаные с гемостатической терапией, - это:
1) гемартрозы;
2) вторичный ревматоидный синдром;
3) появление иммунных ингибиторов фактора VIII;
4) хронический гепатит.
10. Наиболее вероятные изменения лабораторных показателей при болезни
Виллебранда:
1) ускорение активированного частичного тромбопластинового времени;
2) удлинение ПТВ;
3) удлинение времени кровотечения;
4) ускорение фибринолиза.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. - М.:
Hbюдиамед, 1998. - 56 с.
2. Гематология: национальное руководство / Под ред. О.А. Рукавицына. - М:
ГЭОТАР - Медиа, 2015. - 776 с.
3. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая
массивная кровопотеря. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 178 с.
4. Неотложные состояния в клинике внутренних болезней: Учебное пособие /
авт. кол. В.Е. Дворников, Г.Г. Иванов, Н.Д. Кислый, П.П. Огурцов, И.В.
Жиров, М.Р. Алксандрова, В.К. Альпидовский, Л.В. Бычкова, А.Д. Джапуев,
А.Ю. Мартынов, Н.В. Мазурчик, Н.М. Юшкова, Т.С. Поликарпова, В.В.
Тришина, Р.Р. Пролитидис; под ред. П.П. Огурцова, В.Е. Дворникова. - М.:
РУДН, 2013. - 571 с.
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ К ГЛАВЕ III
ГЛАВА IV. ТРОМБОЗЫ, ТРОМБОФИЛИИ

Тромбофилии - патологические сдвиги в системе гемостаза, приводящие к

развитию тромбозов, ишемий, инфарктов органов.
Тромбофилии бывают врожденные (генетические детерминированные) и
приобретенные. Наиболее частые наследственные тромбофилии:
резистентность Va к протеину С; дефицит АТIII; дефицит протеина С;
дефицит протеина S; наследственная гипергомоцистеинемия; тромбогенные
дисфибриногенемии; мутация гена протромбина G20210А; формы, связанные
с нарушением фибринолиза; комбинированные тромбофилии.
Классификация тромбофилии:
• гематогенные:
◊ формы, обусловленные нарушением сосудисто-тромбоцитарного
гемостаза;
◊ формы, обусловленные дефицитом или аномалией физиологических
антикоагулянтов;
◊ формы, связанные с отсутствием, гиперпродукцией или аномалией
плазменных факторов свертывания крови (прокоагулянтов);
◊ формы, связанные с нарушением фибринолиза;
◊ метаболические формы;
• негематогенные:
◊ гемореологические формы;
◊ аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы;
◊ паранеопластический тромбоэмболический синдром;
◊ ятрогенные (в том числе медикаментозные) формы.
Клинические проявления тромбозов и тромбофилии: артериальные и
венозные тромбозы с ишемией органов; привычное невынашивание
беременности (до 40%); «метастазирование» тромбов; тромбозы при
длительной неподвижности; тромбозы при приеме контрацептивов.
• Тромбозы поверхностных вен:
 ◊ острый тромбоз (температура, болезненность, уплотнение подкожной
клетчатки, покраснение кожи, образование плотного тяжа);
◊ подострый тромбоз;
◊ рецидивирующие тромбозы.
• Тромбозы глубоких вен (боли, цианоз, отек конечности, трофические
расстройства, флегмоны, ТЭЛА).
• ТЭЛА (немотивированная одышка в покое, боли в грудной клетке, кашель,
кровохарканье, повышение температуры, падение артериального давления,
коллапс, церебральные нарушения).
• Артериальные тромбозы (боль, симптомы зависят от локализации):
◊ ишемия I степени: онемение, похолодание конечности, парестезии, боль;
◊ ишемия II степени: нарушение чувствительности, активных движений в
суставах;
◊ ишемия III степени: субфасциальный отек, гангрена.
Диагностика тромбофилии:
• анамнез (семейный анамнез при наследственных тромбофилиях,
сопутствующие заболевания при приобретенных);
• клиническая картина;
• данные лабораторных исследований (развернутая коагулограмма с
определением уровня факторов свертывания и физиологических
антикоагулянтов, агрегатограмма, диагностика полиморфизма генов
тромбогенности методом полимеразной цепной реакции, которая не может
использоваться в качестве единственного диагностического критерия);
• инструментальные методы (ультразвуковое исследование сосудов,
дуплексное сканирование сосудов, ангиография, эхокардиография,
сцинтиграфия легких, компьютерная томография, магнито-резонансная
томография и др.).
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗОВ (ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ)
Используют разные группы препаратов: антиагреганты (угнетают
тромбоцитарное звено гемостаза), антикоагулянты (действуют на
коагуляционные факторы) и активаторы фибринолиза. Основные точки
приложения противосвертывающих препаратов отражены на рис. 9.

Рис. 9. Действие противосвертывающих препаратов: НФГ -

нефракционированные гепарины; НАК - неприятие антикоагулянтов; НМГ -
низкомолекулярные гепарины
Дозы НМГ подбираются индивидуально в зависимости от массы тела
пациента и анализа анти-Ха активности. Дозировка НМГ не изучалась в
зависимости от массы тела больных массой тела свыше 100 кг или ниже 40
кг. У больных с массой тела более 100 кг эффективность НМГ может быть
снижена. С другой стороны, у больных с массой тела менее 40 кг риск
кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный
клинический контроль;
• при стабилизации состояния - варфарин. Учитывая, что
гипокоагуляционный эффект варфарина развивается постепенно,
рекомендуется начало его приема параллельно с продолжением применения
гепаринов не менее 3-5 дней. Период подбора дозы в среднем занимает от 1
до 2 нед. Антикоагулянтную терапию продолжают не менее 3 мес, при
высоком риске повторного тромбоза - продолжают длительное время;
• альтернатива - прямые ингибиторы активированных факторов
свертывания: дабигатран (прадакса) 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки или
ривароксабан (ксарелто) 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед с
последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для дальнейшего лечения
и профилактики рецидивов. Пероральные антикоагулянты нельзя назначать
при планируемых инвазивных вмешательствах;
• при неэффективности НМГ или ривароксабана (ксарелто) - дабигатран
(прадакса), так как он действует на другую точку приложения, не на Xa-
фактор, а на IIa-фактор (см. рис. 9);
• при ТЭЛА лечение проводится с помощью или тромболизиса, или
тромбэктомии (показанием для тромболитической терапии являются
признаки массивной ТЭЛА, острый инфаркт миокарда (в течение первых 12
ч), артериальный тромбоз).
Тромболизис проводится:
• активаторами фибринолиза I поколения:
◊ стрептокиназа (дозировка зависит от вида тромбоза и пораженного
органа); для профилактики аллергических реакций вводится 90-120 мг
преднизолона;
◊ урокиназа - средняя доза 1000-2000 МЕ/кг/ч;
• или активаторами фибринолиза II поколения:
◊ тканевой активатор плазминогена (ТАП, t-ра, алтеплаза, актилизе) может
вводиться двумя методами: первый - болюсная инъекция 10 мг, затем
капельно в течение первого часа - 50 мг, в последующие 2 ч - 40 мг; второй -
внутривенная инфузия 100 мг в течение двух часов.
Лечение артериального тромбоза:
• тромбэктомия или тромболизис;
• гепарин или НМГ + антиагреганты: ацетилсалициловая кислота внутрь
100-300 мг/сут или клопидогрел (плавикс) внутрь 300 мг в первые сутки,
затем 75 мг/сут;
• поддерживающая терапия (1/2 дозы).
Контроль лечения антикоагулянтами и антиагрегантами:
• монотерапия варфарином: МНО 2-3,5 (табл. П-2, см. приложение) в
сочетании с антиагрегантами - МНО 2;
• нефракционированные гепарины (гепарин) - АЧТВ 1,5-2 нормы (табл. П-1,
см. приложение);
• НМГ (фраксипарин) - анти-Xa активность в плазме 0,3-0,7 ЕД;
• антиагреганты - индуцированная агрегация тромбоцитов.

ГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ
Тромбофилии вследствие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза
Тромбофилии вследствие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:
тромбоцитозы; повышенная агрегабельность тромбоцитов (синдром вязких
или липких тромбоцитов); повышенная продукция VWF сосудистым
эндотелием (дефицит или аномалия фактора ADAMTS-13).
Тромбоцитоз
Тромбоцитоз - состояние, связанное со стойким повышением количества
тромбоцитов (>450х103/мкл).
Степени тяжести:
• легкая степень (450-600)х103/мкл;
• средняя степень тяжести (600-1500)х103/мкл;
• тяжелая степень >1500х10з/мкл (гипертромбоцитоз).
Тромбоцитоз до 600х103/мкл является, как правило, вторичным, связанным с
активацией кроветворения при инфекции, опухолях, кровотечении. Такой
тромбоцитоз не требует лечения, обязательными являются поиск причины и
динамическое наблюдение.
Количество тромбоцитов от 600-700 до 1500х103/мкл предполагает помимо
указанного алгоритма действий обязательную консультацию гематолога для
исключения миелопролиферативного заболевания, симптоматического
назначения антиагрегантной терапии, так как оно часто может являться
причиной тромбозов, в том числе в жизненно важных органах.
Антиагреганты, которые можно использовать у таких пациентов, - это
ацетилсалициловая кислота (аспирин - ингибитор циклооксигеназы-1),
дипиридамол (курантил), пентоксифилин (трентал) - ингибиторы
фосфодиэстеразы тромбоцитов, тиклопидин (тиклид - ингибитор
фосфолипазы С, приводит к обратимому торможению связывания
тромбоцитов с фибриногеном), клопидогрел (плавикс - ингибитор АДФ) и
другие препараты. Наиболее эффективно назначение малых доз аспирина
(тромбо асс, кардиомагнил и др.) по 50-300 мг per os на ночь на весь период
тромбоцитоза. Есть работы, доказывающие лучшую эффективность малых
доз аспирина, которые применяются дважды в сутки.
Тяжелый тромбоцитоз, или гипертромбоцитоз, констатируется при
количестве тромбоцитов выше 1500х103/мкл. Такие состояния часто
характерны для миелопролиферативных заболеваний, наиболее часто - для
эссенциальной тромбоцитемии, реже - для истинной полицитемии. Они
приводят к тяжелым нарушениям мозгового кровообращения, инфарктам
миокарда, тромбозам сосудов внутренних органов, летальным
тромбоэмболическим осложнениям, однако часто могут сопровождаться
геморрагическим синдромом в связи с неполноценностью тромбоцитов.
Гипертромбоцитозы требуют, помимо антиагрегантной терапии,
циторедуктивного химиотерапевтического лечения (при доказанном
миелопролиферативном заболевании), тромбоцитафереза (при вторичном
тромбоцитозе).
СИНДРОМ ВЯЗКИХ ИЛИ ЛИПКИХ ТРОМБОЦИТОВ
Синдром вязких или липких тромбоцитов - повышенная агрегабельность
тромбоцитов. Принципиально разделяется на первичный, или
наследственный, - форма заболевания, которая характеризуется
гиперагрегацией тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме в присутствии
АДФ и адреналина, и приобретенный. Существуют три типа наследственной
формы: тип I, когда в качестве индукторов агрегации используются АДФ и
адреналин, тип II - только адреналин и тип III - только АДФ. Чаще всего
протекает без каких-либо клинических проявлений, но при прогрессировании
может приводить к развитию спонтанных тромбозов, имеет значение в
диагностике патологии беременности. Как правило, выявляется случайно при
плановом обследовании. Характерным лабораторным признаком является
тромбоцитопения (от легкой до тяжелой степени). Как правило, такая
тромбоцитопения устанавливается при использовании гематологических
анализаторов, однако при микроскопии мазка врач отмечает не истинную, а
ложную тромбоцитопению, связанную с наличием агрегатов тромбоцитов,
которые прибором определяются как единичные тромбоциты.
При выявлении повышенной липкости тромбоцитов необходимо исследовать
агрегацию тромбоцитов. При установлении повышенной спонтанной
агрегации речь может идти об индуцированном состоянии, связанном с
активацией системы свертывания, - гиперкоагуляционном синдроме,
хроническом ДВС-синдроме, эндотелиите и других состояниях, что требует
исследования коагулограммы, исключения инфекции, патологии почек,
бактериального эндокардита, злокачественной опухоли и т.д.
При отсутствии причины гиперагрегации, изолированном увеличении
агрегации с АДФ и адреналином необходимо исследование полиморфизмов
гена А1/А2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину IIb/ IIIa, обнаружение
которых будет доказывать наследственную форму заболевания -
полиморфизма L33P тромбоцитарного рецептора фибриногена. Частота
встречаемости мутации в европейской популяции при исследовании
пациентов с ишемической болезнью сердца составляет 10-15% и является
показанием для начала профилактической терапии аспирином.
При нормальной агрегации тромбоцитов наиболее вероятно наличие на
мембране тромбоцитов специфических белков, характерных для системных
воспалительных, эндокринных и других заболеваний, для исключения
которых следует обязательно пройти обследование у ревматолога,
эндокринолога.
Таким образом, синдром липких тромбоцитов - это состояние, обусловленное
множеством системных патологических процессов, требующее детального
обследования пациента, назначения, несмотря на наличие ложной
тромбоцитопении, антиагрегантной терапии с целью профилактики
тромбозов.
Повышенная продукция VWF сосудистым эндотелием (дефицит или
аномалия фактора ADAMTS-13) - тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура, болезнь Мошковица (см. геморрагические диатезы).
Тромбофилии вследствие дефицита естественных антикоагулянтов
Тромбофилии вследствие дефицита естественных антикоагулянтов: дефицит
АТIII; дефицит протеина С; дефицит протеина S; дефицит кофактора II
гепарина; дефекты тромбомодулина; гиперпродукция богатого гистидином
гликопротеина. Места приложения функции отдельных антикоагулянтов
указаны на рис. 3.
Дефицит АТIII: наследственный и приобретенный.
Наследственный дефицит - вторая по частоте среди наследственных
тромбофилий (3-4% всех тромбозов). Характер наследования - аутосомно-
доминантный. Учитывая, что АТIII- самый сильный антикоагулянт c
многофакторным действием (ингибирует факторы свертывания внешнего
пути, тромбин) (см. рис. 3), то для клинической картины характерны как
венозные, так и артериальные тромбозы. Пик заболеваемости составляет 15-
35 лет.
Приобретенный дефицит - снижение синтеза при заболеваниях печени,
повышение расхода при ДВС, оперативном вмешательстве, преэклампсии,
кровотечении, лекарственной терапии гепарином, L-аспарагиназой,
оральными контрацептивами.
Диагностика: снижение активности АТIIIменее 60% в двух исследованиях.
Лечение осложнений дефицита АТIII:
• в острый период: концентрат АТIIIв/в 1000-1500 ЕД/сут в первые 3-4 дня,
далее 1 раз в 3 дня (содержание АТIIIподдерживается выше 70%);
• в подострый период: варфарин внутрь 2,5-5 мг/сут per os в одно и то же
время суток под контролем МНО (2,0-3,5 еженедельно) (табл. П-2, см.
приложение) длительно в качестве монотерапии или в сочетании с
ацетилсалициловой кислотой внутрь после еды 75-150 мг/сут [или с
клопидогрелом (плавиксом) внутрь по 37,5 мг/сут], МНО в таком случае не
должно быть более 2.
Дефицит протеина С. Протеин С активируется комплексом тромбин-
тромбомодулин, синтезируется в печени, является витамин K-зависимым
фактором. Выделяют врожденные (наследственная тромбофилия) и
приобретенные формы заболевания (дефицит витамина К, заболевания
печени). Тип наследования - аутосомно-рецессивный; при гомозиготном
носительстве - смерть в период новорожденности; частота гетерозиготного
носительства 1 на 16 000 человек. Патогенез тромбообразования связан с
нарушением функции блокирования факторов Va и VIIIa (см. рис. 3).
Клиническая картина проявляется привычным невынашиванием
беременности (до 30%), рецидивирующими венозными тромбозами и
тромбоэмболиями, характерны некрозы кожи при лечении непрямыми
антикоагулянтами.
Наследственный дефицит протеина С может быть двух типов: I тип -
снижение количества протеина С; II тип - снижение активности протеина С
при его нормальном уровне.
Диагноз основан на определении антигена протеина С (норма - 60-140%) и
функциональных исследований плазменной коагуляции (степени увеличения
АЧТВ нормальной плазмы и плазмы без протеина С с добавлением плазмы
больного и змеиного яда).
Профилактика тромбозов при дефиците протеина С: сулодексид внутрь 250
мг 2 раза в сутки 2-3 мес; при привычном невынашивании беременности -
НМГ. Противопоказано использование непрямых антикоагулянтов
(варфарин).
Лечение тромбозов при дефиците протеина С:
• в острый период: дротрекогин альфа (рекомбинантный активированный
протеин С) в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч;
• в подострый период: терапия сулодексидом с антиагрегантами [сулодексид
(Вессел Дуэ Ф) внутрь 250 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес +
ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 75-150 мг/сут длительно или
клопидогрел (плавикс) внутрь 37,5 мг/сут (1/2 таблетки) длительно].
Дефицит протеина S - наследственный или приобретенный недостаток
антикоагулянта системы протеина С. Врожденный дефицит типа I - снижение
уровня общего и свободного протеина S, снижение функциональной
активности, тип II - снижение функциональной активности при нормальном
уровне общего и свободного протеина S, тип III - селективное снижение
уровня свободной формы. Протеин S является витамин K-зависимым
фактором, синтезируется в печени, присутствует в двух формах - свободной
и связанной. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом
комплемента - регулятором классического пути системы комплемента.
Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет
содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S
служит кофактором активированного протеина С. Наследование
(врожденный дефицит протеина S) по аутосомно-доминантному типу с
неполной пенентрантностью, гомозиготные варианты и сочетания с другими
тромбофилиями обычно проявляются в период новорожденности с
летальным исходом. Приобретенный дефицит можно наблюдать во время
беременности, на фоне приема оральных антикоагулянтов, у пациентов с
патологией печени, у новорожденных.
Клиника манифестирует во взрослом возрасте в виде рецидивирующих
венозных тромбозов и тромбоэмболий, характерны некрозы кожи при
лечении непрямыми антикоагулянтами.
Диагноз: активность протеина S ниже 60% от нормальной контрольной
плазмы (норма - 60-140%).
Профилактика и лечение тромбозов аналогично дефициту протеина С.
Тромбофилии, связанные с отсутствием, аномалией или гиперпродукцией
свертывающих факторов (прокоагулянтов)
Тромбофилии, связанные с отсутствием, аномалией или гиперпродукцией
свертывающих факторов (прокоагулянтов): повышение резистентности
фактора V к активированному протеину С; аномалия фактора II
(протромбина); повышение уровня и активности фактора VII
(проконвертина); гиперпродукция фактора VIII; дефицит фактора XII
(нарушение фибринолиза).
Резистентность фактора Va к протеину С - точечная мутация гена [G1691A -
замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691], в результате чего
происходит замена аргинина Arg на глутамин Gln (позиция 506) в
образуемом факторе Лейдена и формируется устойчивость Va и VIIIa к
протеину С (наследственная тромбофилия). Клиническая картина связана с
рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Частота
данной мутации больше, чем дефицита АТIII, протеина С и S в совокупности,
в популяции составляет 5-15%. При гетерозиготном носительстве (А/G)
вероятность клинических проявлений в 7 раз больше, чем в нормальной
популяции, при гомозиготном (А/А) - в 80 раз.
Также существует приобретенная форма резистентности фактора Va к
протеину С, обусловленная наличием волчаночного антикоагулянта.
Диагностика: генетическое исследование аномалии методом полимеразной
цепной реакции; отсутствие удлинения АЧТВ при добавлении протеина Са
по сравнению с контролем (отличия более чем в 2 раза).
Профилактика: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75-375 мг/сут),
дипиридамол (курантил) (25-75 мг 3-6 раз в день), пентоксифилин (трентал)
(100-400 мг 2 раза в день), клопидогрел (плавикс) по 75 мг 1 раз в сутки. При
беременности препаратами выбора антикоагулянтной терапии являются НМГ
в связи с их достаточно высокой эффективностью и меньшим риском
нежелательных реакций. Дозы: 0,2-0,6 мл для надропарина (фраксипарина)
или 0,2-0,4 мл для эноксапарина (клексана), п/к 1 раз в сутки, подбирать с
учетом массы тела. Они не требуют лабораторного мониторирования, не
поступают трансплацентарно в организм плода, редко осложняются
геморрагиями и почти не вызывают гепарин-индуцированной
тромботической тромбоцитопении.
Лечение тромбозов при резистентности фактора Va к протеину С:
• в острый период артериального или венозного тромбоза и ТЭЛА проводят
трансфузии СЗП (800-1000 мл/сут) + гепарин под контролем АЧТВ (табл. П-
1, см. приложение);
• в подострый период - терапия сулодексидом и антиагрегантами
(сулодексид внутрь 250 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес +
ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 75-150 мг/сут или клопидогрел
(плавикс) внутрь 37,5 мг/сут (1/2 таблетки) длительно).
Полиморфизм гена протромбина. Ген протромбина располагается в 11-й
хромосоме. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой
нуклеотида гуанина нуклеотидом аденин в позиции 20210. Мутация
наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому тромбофилия
возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A).
Нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в
кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина.
Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии
данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются
повышенные количества нормального протромбина. Уровень протромбина
может быть в 1,5-2 раза выше, чем в норме.
Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой.
Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей
европейской расы. Среди африканцев и представителей монголоидной расы
данная мутация встречается очень редко. Генотип G/A является показателем
риска развития тромбозов, инфаркта миокарда, ТЭЛА.
Профилактика и лечение тромбозов при наличии клинической картины
заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводятся
по стандартной схеме + плазмаферез (при высоком уровне фактора).
Полиморфизм гена VII, УШ факторов характеризуется выраженным
увеличением количества определенного фактора свертывания,
подтверждается при наличии аномалии гена, кодирующего данный фактор,
выявленной методом полимеразной цепной реакции. Распространенность
данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.
Клиническая картина связана с повышенным риском смерти при развитии
инфаркта миокарда, венозной тромбоэмболии.
Профилактика и лечение тромбозов при наличии клинической картины
заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводятся
по стандартной схеме + плазмаферез (при высоком уровне фактора).
Патология фибриногена
Патология фибриногена: тромбогенная дисфибриногенемия; атипичный
фибриноген (гепатома); гиперфибриногенемия.
Гиперфибриногенемия - состояние, связанное с повышением содержания
фибриногена в крови. Чаще встречается при системных воспалительных и
инфекционных заболеваниях, беременности - вторичная
гиперфибриногенемия.
Реже выявляют самостоятельную первичную форму, патогенез которой
связан с наследственной мутацией гена фибриногена (полиморфизм G455A
фибриногена). Замена гуанина на аденин в 455-м положении приводит к
повышенной производительности патологического А-аллеля, результатом
чего становятся гиперфибриногенемия и высокий риск образования тромбов.
Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет
5-10%.
Клинические и лабораторные проявления: повышенный уровень
фибриногена плазмы крови, повышенное артериальное давление, венозная
тромбоэмболия, инсульт.
Профилактика и лечение тромбозов при наличии клинической картины
заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводятся
по стандартной схеме.
Тромбофилии, обусловленные нарушением фибринолиза
Тромбофилии, обусловленные нарушением фибринолиза: дефицит или
аномалия плазминогена; вторичные гипоплазминогенемии; нарушение
продукции тканевого активатора плазминогена; повышение содержания в
плазме ингибитора активатора плазминогена-1 и α2-антиплазмина;
нарушения фибринолиза, связанные с наследственным дефицитом фактора
XII и калликреин-кининовой системы; гипофибринолиз с наследственным
дефицитом протеинов С и S.
Повышение содержания в плазме ингибитора активатора плазминогена-1
(PAI-1). PAI-1 ингибирует активность тканевого активатора плазминогена,
отвечающего за образование плазмина, что подавляет фибринолиз кровяных
сгустков. Частота встречаемости мутантного варианта гена SERPINE1
(изменение количества повторов гуанина) в гетерозиготном состоянии 4G/5G
в популяции - 50%, гомозиготы 4G/4G - 5-25%. Гомозиготный вариант 4G
полиморфизма - 4G/4G - является фактором риска развития тромбозов и
инфаркта миокарда, а также невынашивания беременности.
Диагностика - определение полиморфизма гена SERPINE1 при наличии
клинической картины заболевания.
С целью профилактики ТЭЛА и невынашивания беременности показано
использование препаратов НМГ в стандартных дозах. Использование
антиагрегантов малоэффективно.
Лечение тромбозов и тромбоэмболий по стандартной схеме.
Дефицит плазминогена - состояние, связанное с нарушением генерации
плазмина, что приводит к блоку фибринолиза; клинические проявления
схожи с дефицитом АТIII. Гомозиготное носительство не совместимо с
жизнью, гетерозиготное носительство проявляется во взрослом возрасте.
Диагностика - определение активности плазмина, оценка фибринолиза.
Лечение: положительный эффект вызывает назначение стероидов (даназол
100-400 мг/день per os, стенолон по 10-20 мг/день per os) - длительно.
Метаболические тромбофилии
Метаболические тромбофилии: при гиперлипидемиях и атеросклерозе; при
диабете и диабетической ангиопатии; при гипергомоцистеинемии.
Гипергомоцистеинемия - дефект метилтетрагидрофолатредуктазы или
цистатион-Ь-синтетазы. Наиболее изученной мутацией является вариант, в
котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что
приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина
(позиция 222). Такой полиморфизм обозначается как мутация C677T. У лиц,
гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечаются
термолабильность метилтетрагидрофолатредуктазы и снижение активности
фермента примерно до 35% от среднего значения.
Гомоцистеин метаболизируется двумя путями: за счет переноса сульфатной
группы, происходящего в присутствии витамина B6, или реметилирования,
осуществляемого в присутствии витамина B12 и фолиевой кислоты.
Нормальным считают уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне от
5 до 15 мкмоль/л. Концентрация гомоцистеина в плазме крови в пределах 15-
30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, от 30 до
100 мкмоль/л - о промежуточной, а более 100 мкмоль/л - о тяжелой. Тяжелая
гипергомоцистеинемия чаще развивается при гомозиготной форме
заболевания. Наличие гомозиготы Т/Т выявляется у 10-16% европейцев и
10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого
гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц.
Клинически данный синдром характеризуется гомоцистеинурией, эктопией
хрусталика глаза, аномалиями развития скелета, сосудистыми заболеваниями
в молодом возрасте, тромбоэмболией и когнитивными расстройствами.
Тяжелая гипергомоцистеинемия является причиной более половины всех
случаев ишемического инсульта, инфаркта миокарда и ТЭЛА у больных в
возрасте до 30 лет.
Механизм тромбообразования - прямое и опосредованное действие на
эндотелий, что обусловливает снижение активации тромбомодулина и
протеина С, увеличение содержания тканевого тромбопластина и приводит к
повышению агрегации тромбоцитов. Основные клинические симптомы:
раннее развитие атеросклероза, заболевания сердечно-сосудистой системы
(ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), нарушение мозгового
кровообращения, привычное невынашивание беременности, артериальные и
венозные тромбозы.
Диагностика гипергомоцистеинемии:
• определение содержания гомоцистеина в крови;
• определение методом полимеразной цепной реакции мутации с заменой
нуклеотида цитозина на тимин в положении 677 (С677Т) в гене
метилтетрагидрофолатредуктазы;
• определение методом полимеразной цепной реакции мутаций других генов
фолатного цикла.
Профилактика тромбообразования при гипергомоцистеинемии: внутрь
большие дозы фолиевой кислоты по 5 мг/сут (фолацин) или комплекс
витаминов В6, В12, В9 (ангиовит) в течение 2 месяцев 3 раза в год под
контролем содержания гомоцистеина в крови.
Лечение тромбозов и тромбоэмболий по общим принципам в сочетании с
препаратами витаминов группы В в высоких дозах, лечение основного
заболевания. Для лечения лучше использовать зарегистрированый в России
парентеральный препарат медивитан (комплекс витаминов: пиридоксина
гидрохлорид 5 мг, цианокобаламин 1 мг; фолиевая кислота 1,05 мг) в виде
раствора (4 мл + 1 мл) в/в или в/м 2 раза в неделю, курс лечения - 4 нед (всего
8 инъекций).
 НЕГЕМАТОГЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ
Гемореологические тромбофилии
Гемореологические тромбофилии: замедление тока крови; шок (любого
генеза); ускорение тока крови в местах сужения сосудов; турбулентное
течение крови (фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия); обширные
хирургические вмешательства, особенно в тазовом регионе, ортопедические
операции (см. раздел профилактики тромбозов).
Аутоиммунные и инфекционно-иммунные тромбофилии
Аутоиммунные и инфекционно-иммунные тромбофилии:
антифосфолипидный синдром (АФС); вирусные тромбоваскулиты;
бактериальный эндокардит и другие виды сепсиса.
АФС - приобретенная тромбофилия иммунного генеза. Под АФС понимают
симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и
лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител в сочетании с
артериальными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной
тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. АФС занимает
первое место среди всех причин приобретенных тромбозов, выявляется в
25% среди больных с тромбозами.
Выделяют собственно АФС и катастрофический АФС. При наличии
лабораторных маркеров диагностируется серопозитивный АФС (с наличием
волчаночного антикоагулянта; без волчаночного антикоагулянта), при
отсутствии - серонегативный АФС. Этиология: аутоиммунные заболевания
(системная красная волчанка, системный васкулит, узелковый периартериит),
аллергические заболевания, инфекции, опухоли, лимфопролиферативные
заболевания, заболевания печени, хроническая почечная недостаточность,
заболевания клапанов сердца, асимптоматическая циркуляция
антифосфолипидных антител. Патогенез тромбообразования связан с
выработкой антифосфолипидных антител и/или волчаночного
антикоагулянта (IgG, IgM), которые ингибируют отрицательно заряженные
фосфолипиды, связываются с эндотелием, подавляют синтез простациклина
(наиболее мощного естественного ингибитора агрегации), стимулируют
синтез VWF, тканевого фактора, помимо этого происходят связывание с
гепарином и блок активации АТIII, при образовании антител к протеину С -
блок протеина С, при образовании антител к факторам V, VIII -
приобретенная резистентность Va к протеину С, связь антител с рецепторами
тромбоцитов, образование анти-ADAMTS-13 может привести к развитию
тромботической тромбоцитопении. Для клинической картины характерно
поражение сосудов малого и среднего калибра - нарушение
микроциркуляции в коже и органах; развитие тромбозов вен и артерий;
привычное невынашивание беременности. Диагноз АФС устанавливается на
основании наличия волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых
антител, антител к β2-гликопротеину I, антинуклеарного фактора, антител к
дезоксирибонуклеиновой кислоте (редко) (средние и высокие титры должны
быть выявлены 2 и более раз с интервалом в 12 нед).
Профилактика тромбообразования. При высоком уровне
антифосфолипидных антител без клинических признаков АФС, в том числе у
беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе, показаны прием
ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (75-100 мг/сут) и динамическое
наблюдение.
У пациентов с высоким риском тромбозов (возраст, артериальная
гипертензия, сахарный диабет, повышение холестерина, курение,
наследственные тромбофилии, опухоли, прием оральных контрацептивов,
нефротический синдром, иммобилизация, хирургические вмешательства,
клубочковая фильтрация менее 60 в 1 мл) медикаментозная коррекция
включает прием варфарина под контролем МНО, которое поддерживается на
уровне менее 2, в сочетании с гидроксихлорохином (200 мг/сут).
Лечение тромбозов - прием варфарина. При венозном тромбозе доза
варфарина должна обеспечивать уровень МНО от 2 до 3 (в среднем 2,5); при
артериальном - МНО необходимо поддерживать на уровне более 3, а у лиц
молодого возраста без факторов риска развития кровотечений (вторичный
АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с
присутствием волчаночного антикоагулянта, дефекты протромбина)
возможно проведение комбинированной терапии непрямыми
антикоагулянтами и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (50-100
мг/сут).
Применение глюкокортикоидов оправданно, только если АФС развивается на
фоне какого-то заболевания (системной красной волчанки, болезни Шегрена
и др.). Использование глюкокортикоидов в этих случаях направлено на
лечение не АФС, а основного заболевания.
Оптимальным для профилактики рецидивирующих потерь плода в течение
всей беременности, а также венозных и артериальных тромбозов в
послеродовом периоде является сочетанное применение низких доз
ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
Катастрофический АФС - редкий, но в 50% фатальный вариант АФС, в
основе которого лежит генерализованная тромботическая окклюзия сосудов
малого калибра, ассоциированная, как правило, с высоким титром антител к
фосфолипидам. Катастрофический АФС чаще развивается у больных
системной красной волчанкой, реже - при других аутоиммунных
заболеваниях (ревматоидном артрите, системной склеродермии, синдроме
Шегрена, неспецифическом язвенном колите и др.).
Диагностика связана с выявлением 4 критериев: поражения ≥3 органов,
систем и/или тканей; появление симптомов одновременно или в срок до 1
нед; гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней
мере в одном органе или ткани; лабораторное выявление
антифосфолипидных антител: антикардиолипиновых антител и/или
волчаночного антикоагулянта и/или антител к β2-гликопротеину I.
Клиническая картина катастрофического АФС определяется локализацией и
массивностью микроциркуляторных тромбозов. Катастрофический АФС в
большинстве случаев манифестирует признаками полиорганной
недостаточности, поражением сердца и легких, центральной нервной
системы, органов желудочно-кишечного тракта и почек; венозные и
артериальные тромбозы сосудов большого диаметра развиваются реже.
Лечение направлено на подавление активации свертывающей системы крови,
избыточной продукции медиаторов воспаления, удаление
антифосфолипидных антител. Наиболее удобная схема лечения - комбинация
антикоагулянтов, кортикостероидов и плазмообмена.
Паранеопластические тромбоэмболические синдромы (синдром Труссо)
Паранеопластические тромбоэмболические синдромы (синдром Труссо) -
тромбозы и тромбоэмболии, развивающиеся на фоне злокачественных
опухолей.
Основной механизм связан с образованием большого количества тканевого
тромбопластина, активирующего коагуляционный гемостаз, что приводит к
развитию гиперкоагуляционного синдрома. Другие наиболее вероятные
механизмы повышенного тромбообразования - это турбулентное течение
крови в сосудах опухоли, медиаторы воспаления (гиперфибриногенемия),
синтез опухолью большого количества фактора, индуцированного гипоксией,
который приводит к увеличению выработки эндогенного эритропоэтина и
вторичному эритроцитозу, рост синтеза тромбопоэтина с развитием
вторичного тромбоцитоза (при раке печени), гормонопродуцирующие
опухоли.
Диагноз рака повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.
Учитывая высокий риск венозной тромбоэмболии, Американским обществом
клинической онкологии в 2007 г. сформулированы рекомендации по
профилактике возможных осложнений:
• профилактика в группе больных, получающих оперативное лечение, -
противотромботическая терапия низкими дозами нефракционированных
гепаринов или НМГ, которые следует применять перед оперативным
вмешательством или сразу после него в течение 7-10 дней, на операциях в
тазовом регионе показано продление до 3-4 нед;
• профилактика в группе госпитализированных больных - антикоагулянтная
терапия при отсутствии кровотечения или противопоказаний;
• в группе больных, получающих системную химиотерапию, рутинная
профилактика не показана, она необходима при использовании сочетанной
терапии талидомидом, леналидомидом или дексаметазоном - НМГ или
низкие дозы варфарина (МНО 1,5);
• лечение и профилактика тромбоэмболических осложнений - НМГ или
непрямые антикоагулянты (МНО 2-3,0).
Ятрогенная (в том числе медикаментозная) тромбофилия
Ятрогенная (в том числе медикаментозная) тромбофилия: гормональные
эстрогеновые и прогестиновые препараты; дексаметазон; леналидомид; L-
аспарагиназа и другие цитостатики; операции на органах малого таза.

КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЙ МОНИТОРИНГ ТЕРАПИИ

ВАРФАРИНОМ В УСЛОВИЯХ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ КЛИНИКИ
Антикоагулянтная терапия во многих ситуациях должна проводиться
длительно. Нефракционированные гепарины для этого мало подходят, так
как они требуют постоянного круглосуточного введения и лабораторного
контроля, поэтому используются только в стационаре в основном в остром
периоде тромбозов. Клинические свойства НМГ или оральных
антикоагулянтов прямого действия позволяют применять их как на ранних
стадиях лечения, так и использовать длительное время, в том числе для
профилактики венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА), так
как они не требуют (в профилактических дозах) рутинного лабораторного
контроля. Так, лечение привычного невынашивания беременности с
использованием НМГ при доказанной тромбофилии может назначаться
заблаговременно при планировании и продолжаться в течение всего периода
беременности.
В других ситуациях, когда речь идет о ведении пациентов с хроническими
или рецидивирующими тромбозами, высоком риске жизнеугрожающих
состояний, связанных с развитием венозной тромбоэмболии, которым
требуется многолетняя, даже пожизненная, терапия, как правило,
используются непрямые оральные антикоагулянты.
Клиническая эффективность и безопасность такого лечения напрямую
зависит от правильно подобранной дозы варфарина, что требует постоянного
пожизненного лабораторного и медицинского контроля.
Современный международный опыт показывает необходимость создания
системы антикоагулянтных клиник для этой категории больных. Такие
клиники в обязательном порядке оснащаются специализированными
компьютерными программами, позволяющими мониторировать результаты
исследований МНО всех включенных пациентов с учетом их
индивидуальных клинических особенностей. Они помогают врачу рассчитать
дозу препарата, дату следующего контрольного визита, контролировать
лечение пациента дистанционно, находясь отдаленно, например в другом
городе, через глобальную сеть Интернет. Такое программное обеспечение
уже несколько десятилетий широко применяется в системах здравоохранения
целого ряда стран.
Организационная структура антикоагулянтных кабинетов
Основная цель антикоагулянтных кабинетов - совершенствование
мероприятий по профилактике развития тромботических и геморрагических
осложнений у пациентов, получающих пролонгированную терапию
непрямыми антикоагулянтами.
Основные задачи
• Своевременное назначение пероральных антикоагулянтов в соответствии с
показаниями и степенью риска тромбоэмболических осложнений.
• Динамическое наблюдение за пациентами, получающими
антикоагулянтную терапию.
• Создание единого протокола ведения пациентов, получающих
пролонгированную терапию непрямыми антикоагулянтами, основанного на
последних международных рекомендациях.
• Создание единого регистра пациентов, получающих пролонгированную
терапию непрямыми антикоагулянтами (по больнице, району, городу, округу
и т.д.).
Структура антикоагулянтных кабинетов. Антикоагулянтная клиника должна
состоять из двух структурных единиц:
• кабинет контроля МНО на базе фельдшерско-акушерского пункта,
районной поликлиники, других лечебно-профилактических учреждений;
• экспертный центр на базе кардиологического диспансера, городской,
областной больницы, федерального учреждения, имеющего
кардиологические, кардиохирургические, сосудистые и другие клинические
отделения, специализирующиеся на проведении антикоагулянтной терапии.
В кабинете контроля МНО осуществляется наблюдение за пациентами с уже
подобранной дозой и режимом приема антикоагулянта. Фельдшер-лаборант
проводит забор крови для определения МНО (возможно использование
портативных коагулометров), вводит дополнительную информацию о
лечении (жалобы, другая информация) в программу. Второй функцией
кабинетов контроля МНО является просмотр в компьютерной программе
данных, полученных из экспертного центра (информация о смене схемы
лечения, вызов в экспертный центр), а также выдача больным новых схем
лечения и другой информации по текущим пациентам (полученной из
экспертного центра через программу).
В экспертном центре концентрируются первичные пациенты, которым
проводится подбор антикоагулянтной терапии, консультируются больные,
которым по каким-либо причинам (планируемое оперативное вмешательство,
осложнения на фоне лечения и т.д.) необходимо изменить проводимое
лечение. Когда доза и режим терапии подобраны, пациент отправляется под
наблюдение в кабинет контроля МНО, расположенный на базе районной
поликлиники или фельдшерско-акушерского пункта по месту жительства.
Второй ключевой функцией экспертного центра является анализ данных о
пациентах, полученных из кабинетов контроля МНО. Данные МНО,
полученные с приборов этих кабинетов, автоматически или вручную
вводятся в специализированную компьютерную программу. Программа
анализирует введенные данные, автоматически выделяет группу пациентов с
потенциально высоким риском развития осложнений, требующих более
внимательного наблюдения, и с учетом предыдущих значений МНО и ряда
других факторов рассчитывает дозы препарата и даты последующего анализа
МНО. Врач экспертного центра просматривает полученные данные и
принимает решения о возможности продолжения наблюдения за пациентами
в кабинете контроля МНО или необходимости его визита в экспертный
центр.
Группы пациентов, которым необходимо наблюдение в антикоагулянтной
клинике
• Первичные больные, которым показана антикоагулянтная терапия, но она
еще не начата. Цель - подбор адекватной дозы варфарина:
◊ пациенты кардиологического профиля с опасными по развитию
венозной тромбоэмболии формами аритмий;
◊ пациенты неврологического профиля, перенесшие кардиоэмболический
тип инфаркта мозга;
◊ пациенты после протезирования клапанного аппарата сердца.
• Пациенты, у которых доза уже подобрана, а лабораторные исследования
проводятся в ближайшем по месту жительства кабинете контроля МНО. Цель
- контроль адекватности лечения:
◊ пациенты кардиологического профиля с опасными по развитию
венозной тромбоэмболии формами аритмий;
◊ пациенты неврологического профиля, перенесшие кардиоэмболический
тип инфаркта мозга;
◊ пациенты, перенесшие венозную тромбоэмболию;
◊ пациенты очень высокого тромботического риска после хирургических
вмешательств, получающие пролонгированную первичную профилактику.
• Пациенты, у которых в связи с объективными обстоятельствами
необходимо изменить ранее подобранную дозу препарата. Цель - контроль
адекватности изменения дозировки или лечения осложнений терапии:
◊ планируемое оперативное вмешательство;
◊ признаки передозировки.
• Пациенты на этапе отмены варфарина:
◊ больные, получавшие вторичную профилактику венозной
тромбоэмболии;
◊ больные очень высокого тромботического риска после хирургических
вмешательств, получавших пролонгированную первичную профилактику.
Основные результаты работы антикоагулянтной клиники
• Значимое увеличение среднего количества дней между двумя
последовательными визитами в кабинет контроля МНО.
• Более высокая доля больных, получающих варфарин в необходимом
терапевтическом диапазоне, чем без компьютерного мониторинга.
• Резкое снижение количества больных с опасно высоким (более 5,5) и
низким (менее 1,5) значением МНО.
Таким образом, мониторинг терапии варфарином в условиях
антикоагулянтной клиники при помощи современного компьютерного
обеспечения безопасен, эффективен и позволяет улучшить как
непосредственные, так и отдаленные результаты оральной антикоагулянтной
терапии.
 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
Выберите один или несколько правильных ответов. 1. Удлинение ПТВ при
нормальном АЧТВ и нормальном ТВ может наблюдаться:
1) в начале терапии антикоагулянтами непрямого действия;
2) при дефиците фактора VIII;
3) при дефиците фактора X;
4) при дефиците фибриногена.
2. Дефицит протеина S:
1) характеризуется венозными тромбозами с детства;
2) гомозиготная форма наследственной тромбофилии не совместима с
жизнью;
3) определяется содержанием протеина S менее 60%;
4) является противопоказанием для назначения непрямых антикоагулянтов.
3. Повышение содержания в плазме ингибитора активатора плазминогена-1
при беременности:
1) может являться наследственной тромбофилией;
2) доказывается наличием гетерозиготной мутации гена SERPINE1 4G/5G;
3) является фактором риска привычного невынашивания беременности в
гомозиготной форме 4G/4G;
4) требует назначения НМГ при наличии клинической картины заболевания.
4. Тромбоцитоз легкой степени тяжести:
1) устанавливается при однократном повышении количества тромбоцитов
более 600х103/мкл;
2) характеризуется стойким тромбоцитозом более 450х103/мкл;
3) требует назначения антиагрегантов;
4) требует поиска источника кровотечения.
5. АФС:
1) устанавливается при изолированном увеличении в крови волчаночного
антикоагулянта;
2) устанавливается при наличии аутоиммунных заболеваний;
3) требует обязательного наличия клинической картины, определения
маркеров АФС в крови и поиска причины заболевания;
4) требует использования глюкокортикостероидов.
6. При привычном невынашивании беременности необходимо:
1) в дальнейшем использовать НМГ;
2) исключить АФС;
3) обследовать пациента на генетические маркеры тромбофилии;
4) исключить гинекологические заболевания.
7. Синдром вязких (липких) тромбоцитов:
1) бывает только наследственным;
2) чаще протекает без клинических проявлений;
3) имеет значение в диагностике патологии беременности;
4) лабораторно проявляется тромбоцитопенией, несмотря на которую
необходимо назначить антиагрегантную терапию.
8. Дефицит протеина С:
1) бывает приобретенным;
2) характеризуется некрозами кожи при приеме непрямых антикоагулянтов;
3) часто проявляется привычным невынашиванием беременности;
4) проявляется как артериальными, так и венозными тромбозами.
9. Гипергомоцистеинемия:
1) легкой степени диагностируется при значении гомоцистеина крови >5
мкмоль/л;
2) тяжелой степени диагностируется при значении гомоцистеина крови >100
мкмоль/л;
3) сочетается с эктопией хрусталика глаза, аномалиями развития скелета,
сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте;
4) для лечения используются витамины группы В.
10. К критериям диагноза катастрофического АФС относятся:
1) признаки поражения >3 органов, систем или тканей;
2) появление всех симптомов в срок до 3 недель;
3) гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов;
4) выявление антифосфолипидных антител.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и
терапии. - М.: Hbюдиамед, 2000. - 148 с.
2. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И.
Козинца и В.А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.
3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая
терапия в акушерской практике. - М: Триада-Х, 2003. - 904 с.
4. Вавилова Т.В., Болотин М.В., Иванов А.В. Компьютеризированный
мониторинг антикоагулянтной терапии // Лабораторная медицина. - 2015. -
№1(12). - С. 95-100.
ГЛАВА V. НАРУШЕНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
У пациентов с заболеваниями печени часто встречаются нарушения системы
гемостаза.
Измерение количества тромбоцитов, исследование протромбинового индекса
и его производных (МНО и ПТВ) используют в клинической практике для
диагностики стадии болезни и назначения терапии пациентам с
заболеваниями печени. Однако эти показатели не всегда точно отражают
состояние системы гемостаза.
Наиболее часто при болезнях печени встречаются геморрагические
состояния. При этом не всегда у пациентов с измененными параметрами
системы свертывания крови, характерными для геморрагического синдрома
(тромбоцитопения, низкий протромбиновый индекс), происходят
кровотечения (например, у пациентов с циррозом печени при лапароцентезе
по поводу развития напряженного асцита риск кровотечения минимален).
Также иногда наблюдаются тромбозы (тромбоз печеночной вены, тромбоз
воротной вены, тромбоз печеночных артерий).
Таким образом, согласно заключению 3-го Международного симпозиума,
посвященного нарушениям свертывающей системы крови при заболеваниях
печени (Гронинген, Нидерланды, 2009), система гемостаза в этих случаях
подвержена дисбалансу, при котором про- и антисвертывающие механизмы
гемостаза уравновешивают друг друга. Это положение называется
концепцией повторно уравновешенного гемостаза, согласно которой в ответ
на развитие антисвертывающих процессов усиливается действие
свертывающих механизмов (табл. 7), что искусственно и нестойко
уравновешивает состояние системы гемостаза.
Особый случай представляют пациенты с неалкогольным стеатогепатитом,
так как изначально у них наблюдается развитие тромбофилии. Но при
возникновении цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита по
мере его прогрессирования развивается гипокоагуляция.
Однако при малейших колебаниях ситуация может повернуться как в
сторону геморрагического синдрома (как при гемофилии), так и в сторону
тромботического состояния (как при тромбофилиях) (рис. 10).

Рис. 10. Система гемостаза при различных состояниях (Lisman Т., 2010)
В настоящее время предикторы геморрагического или тромботического
состояния у пациентов с заболеваниями печени остаются мало изученными.
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ И ГИПОКОАГУЛЯЦИОННЫЕ СОСТОЯНИЯ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
Геморрагические осложнения у пациентов с циррозом печени
Цирроз печени представляет собой образование узлов в печени в результате
процесса фиброзирования и является конечной стадией большого количества
заболеваний печени различной этиологии:
• алкоголь;
• вирусные гепатиты (В, С, В + D);
• остальные (встречаются реже):
◊ лекарства, химикаты;
◊ болезни обмена веществ: гемохроматоз, болезнь Вильсона;
◊ нарушение обмена углеводов и липидов;
◊ наследственные нарушения обмена веществ;
◊ недостаточность α1-антитрипсина;
◊ аутоиммунные нарушения (аутоиммунный гепатит, болезни с
синдромом холестаза: первичный билиарный цирроз, первичный
склерозирующий холангит);
◊ длительно существующая билиарная обструкция (вторичный билиарный
цирроз).
При циррозе печени можно зафиксировать следующие геморрагические
осложнения:
• кровоточивость десен;
• гематомы от незначительных ушибов, гематомы в местах внутривенных
инъекций;
• кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода;
• кровотечения из варикозно-расширенных прямокишечных вен;
• желудочные кровотечения в результате портальной гастропатии;
• носовые кровотечения;
• кровотечения как осложнения инвазивных манипуляций (например, при
биопсии печени).

Причинами развития геморрагических осложнений у пациентов с циррозом

печени являются два ключевых синдрома: портальная гипертензия и
печеночно-клеточная недостаточность, появляющиеся и нарастающие по
мере прогрессирования заболевания.
В результате портальной гипертензии формируется спленомегалия и
развивается гиперспленизм, основным проявлением которого является
панцитопения (прежде всего тромбоцитопения).
В результате печеночной недостаточности снижаются синтез протромбина и
протромбиновый индекс.
Кроме того, в патогенезе кровотечений из варикозно-расширенных вен
пищевода, желудка, кишечника основную роль играет прогрессирующая
печеночная портальная гипертензия, которая вместе с вышеуказанными
изменениями в системе свертывания крови зачастую приводит к летальным
последствиям.
Таким образом, основная цель терапии заболеваний печени - остановить или
замедлить фиброзирование печени, воздействуя на этиологию и патогенез
цирроза печени (см. табл. 8).
Тромбоцитопения в результате гиперспленизма у пациентов с циррозом
печени
Цирроз печени является наиболее частой причиной спленомегалии (в
результате портальной гипертензии) и сопутствующего ей синдрома
гиперспленизма. Эти изменения указывают на декомпенсацию цирроза
печени.
Гиперспленизм - нарушение нормальной функции селезенки в виде
чрезмерного разрушения клеточных элементов крови, нарушения регуляции
кроветворной функции костного мозга, повышения антителообразующей
функции.
Развернутая картина гиперспленизма характеризуется панцитопенией:
• анемия, чаще нормоцитарная или макроцитарная (после повторных
кровотечений - гипохромная микроцитарная);
• лейкопения с нейтропенией и лимфомоноцитопенией;
• тромбоцитопения.
В костном мозге выявляется компенсаторная гиперплазия костного мозга с
преобладанием клеток - незрелых предшественников эритроцитов и
тромбоцитов, которые появляются в результате задержки созревания
кроветворных клеток костного мозга.
Тромбоцитопенией называют состояние с уровнем тромбоцитов менее
150х103/мкл. Тромбоцитопения при циррозе печени считается тяжелой при
уровне тромбоцитов менее 50х103/мкл в связи с потенциально повышенным
риском кровотечения: выраженной кровоточивостью десен, носовыми,
маточными и почечными кровотечениями, постинъекционными,
посттравматическими и спонтанными кровоизлияниями в кожу и слизистые
оболочки. Могут иметь место кровоизлияния в глазное дно, которые часто
предшествуют внутричерепным. Однако обычно такие кровотечения
возникают при тромбоцитопении (10-20)х103/мкл.
Интенсивность гиперспленизма при циррозе печени коррелирует со
степенью портальной гипертензии. В некоторых исследованиях показано, что
по снижению уровня тромбоцитов у пациентов можно прогнозировать
возникновение кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.
При тромбоцитопении с геморрагическим синдромом или перед
хирургическим вмешательством с заместительной целью показано
переливание тромбоцитарного концентрата.
Тем не менее достигнуть нормализации параметров свертывания крови путем
переливания тромбоцитарного концентрата у больных с циррозом печени
удается редко. Во-первых, этот метод не в состоянии обеспечить
нормализации таких тестов гемостаза, как образование тромбина и
тромбоэластография. Во-вторых, при повторных переливаниях
тромбоцитного концентрата может наблюдаться рефрактерность, связанная с
развитием аллоиммунизации. Аллоиммунизация вызывается
сенсибилизацией реципиента аллоантигенами тромбоцитов донора и
характеризуется появлением у реципиента иммунных антитромбоцитарных и
анти-HLA антител. В этих случаях трансфузия тромбоцитного концентрата
сопровождается температурной реакцией, ознобом, отсутствием прироста
числа тромбоцитов в циркуляции и гемостатического эффекта.
Поэтому метод переливания тромбоцитарного концентрата оправдан только
с профилактической целью перед проведением инвазивных диагностических
и лечебных манипуляций (эндоскопия, гинекологические и
стоматологические вмешательства) или при выраженном геморрагическом
синдроме.
Агонист рецептора тромбопоэтина (элтромбопак) заметно увеличивает
количество тромбоцитов при циррозе, нежели переливание массы, но оценка
эффективности этого препарата при заболеваниях печени была прервана
возникновением тромботических осложнений. Препараты, воздействующие
на рецепторы тромбопоэтина (интерлейкины-3, -6, -11) при гиперспленизме в
результате декомпенсации цирроза печени так же неэффективны, что
объясняется, вероятно, истощением процесса тромбопоэза у терминальных
пациентов. Поэтому вышеуказанные препараты в практике не используются.
При выраженном гиперспленизме с геморрагическим синдромом
применяются хирургические методы лечения, среди которых наиболее
распространена спленэктомия.
Спленэктомия у большинства больных эффективна и приводит к устранению
цитопении. Обычно количество тромбоцитов нормализуется через 2-3 нед
после операции.
При циррозе печени спленэктомия является серьезным вмешательством, так
как в 5% случаев сопровождается летальным исходом. Кроме этого,
спленэктомия может приводить к развитию постспленэктомического
гипоспленизма, который характеризуется выраженным тромбоцитозом и
снижением резистентности организма к возбудителям инфекций, что
клинически проявляется тромбозами и гнойно-септическими осложнениями,
респираторными инфекционными заболеваниями, сепсисом.
Поэтому этот метод лечения при гиперспленизме на фоне цирроза является
альтернативным. Щадящими и менее опасными являются малоинвазивные
эндоваскулярные методики, например эмболизация селезеночной артерии
желатиновой губкой.
Повышенная кровоточивость десен и других слизистых оболочек,
возникновение гематом у пациентов с циррозом печени в основном связаны с
нарушением коагуляционных механизмов, в связи с чем целесообразнее
переливание СЗП, а не тромбомассы.
Гипопротромбинемия вследствие снижения синтетической функции печени у
пациентов с циррозом печени
В рутинной практике для диагностики печеночной недостаточности
используется ряд маркеров: исследование альбумина, холестерина сыворотки
крови, активности холинэстеразы. Однако самым ранним показателем
сформированного цирроза печени является снижение протромбинового
индекса. Нормальное значение протромбинового индекса - 80-120%.
Протромбин, в отличие от других рутинных кровяных параметров, имеет
самый короткий период полураспада (4 сут). В связи с этим протромбиновый
индекс и его производные (ПТВ и МНО) используют в различных
прогностических шкалах (например, шкала Лилля, шкала MELD), а также в
шкалах оценки тяжести цирроза печени (например, шкала Чайлда-Таркотта-
Пью, табл. 9).

Примечание: класс A: 5-6 баллов (компенсация); класс B: 7-9 баллов

(субкомпенсация); класс C: 10 баллов (декомпенсация).

При снижении протромбинового индекса показан аналог витамина K

(викасол) 3,0 мл/сут внутримышечно, который способствует синтезу витамин
K-зависимых плазменных факторов, в том числе протромбина.
При снижении протромбинового индекса и наличии геморрагического
синдрома показано введение СЗП. При ежедневных инфузиях СЗП
необходимо контролировать центральное венозное давление в связи с тем,
что СЗП влияет на объем циркулирующей крови и может усилить
портальную гипертензию.
Перспективными фармакологическими средствами для терапии
геморрагического синдрома у пациентов с заболеваниями печени являются
такие препараты, как рекомбинантный фактор VIIa, концентрат
протромбинового комплекса, ингибиторы фибринолиза.
Кровотечение из вен пищевода при циррозе печени
Около 50% пациентов с циррозом печени имеют варикозно-расширенные
вены пищевода и кардиального отдела желудка. Первое кровотечение из
варикозно-расширенных вен пищевода сопровождается 50% летальностью.
Клинически кровотечение из вен пищевода сопровождается рвотой
«кофейной гущей» или черным стулом. Косвенно на желудочно-кишечное
кровотечение может указывать нарастание энцефалопатии, гипотония,
снижение уровня гемоглобина в динамике. Всем пациентам необходимо
выполнение ректального исследования.
Количество пациентов с варикозно-расширенными венами пищевода
увеличивается по мере декомпенсации цирроза печени: так, варикозно-
расширенные вены пищевода имеются у 40% больных с циррозом печени
класса А и у 85% - с циррозом печени класса С. Поэтому всем пациентам с
циррозом печени должна проводиться эзофагогастродуоденоскопия в
динамике. Кроме высокого балла по шкале Чайлда-Таркотта-Пью, также
важным фактором, предсказывающим кровотечения, является наличие
красных пятен в пищеводе при эндоскопии. Красные точки и пятна
слизистой желудка свидетельствуют о формировании портальной
гастропатии.
Расширение вен пищевода, диагностируемое при
эзофагогастродуоденоскопии, делится на выраженное (более 5 мм) и
невыраженное.
При невыраженном варикозном расширении вен пищевода для
профилактики кровотечения должны быть назначены β-блокаторы
(анаприлин). При выраженном варикозном расширении вен пищевода
рекомендованы β-блокаторы или лигирование вен пищевода.
Минимальная доза анаприлина составляет 20 мг 2 раза в день, доза титруется
до максимально переносимой. Критерий адекватности дозы β-блокаторов -
урежение частоты сердечных сокращений на 25% от исходной.
При состоявшемся кровотечении из вен пищевода необходим перевод
пациента в реанимационное отделение.
Методы ведения пациентов с кровотечением из варикозно-расширенных вен
пищевода в реанимационном отделении.
• Интубация трахеи.
• Восстановление объема циркулирующей крови (раствор альбумина, СЗП,
инфузионная терапия 5% глюкозой).
• Переливание эритроцитарной массы (целевой уровень гемоглобина не
менее 80 г/л).
• Фармакологическое снижение портального давления (терлипрессин,
соматостатин, октреотид).
• Эндоскопические методы остановки кровотечения (склеротерапия или
лигирование вен пищевода).
• Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование - при
неэффективности эндоскопических и фармакологических методов (побочный
эффект - резкое нарастание энцефалопатии).
• Постановка зонда Блэкмора (не более чем на сутки) при продолжающемся
кровотечении.
• Омепразол 40 мг/сут для терапии портальной гастропатии. Одновременно с
этим важно проводить терапию, направленную на компенсирование цирроза
печени и перевод пациента в более легкий класс по системе Чайлда-
Таркотта-Пью (табл. 10).
Значительно реже встречаются кровотечения из геморроидальных вен,
желудочные кровотечения, кровотечения при выполнении диагностических
манипуляций. В таких случаях необходимо хирургическое вмешательство.
Бактериальная инфекция - фактор риска кровотечения у пациентов с
циррозом печени
Установлено, что 2/3 пациентов с желудочно-кишечным кровотечением
имеют какую-либо бактериальную инфекцию. Частым осложнением цирроза
печени является проникновение бактерий в асцитическую жидкость из
кишечника и развитие спонтанного бактериального перитонита. Любая
бактериальная инфекция ассоциирована с риском желудочно-кишечного
кровотечения. Кроме того, патогенная микрофлора желудочно-кишечного
тракта является продуцентом аммиака и других токсинов, что является
причиной печеночной энцефалопатии. Это означает, что всем пациентам с
декомпенсированным циррозом печени необходимо назначать антибиотики.
Антибиотики при циррозе печени назначаются для:
• коррекции печеночной энцефалопатии (препарат выбора - рифаксимин -
антимикробный препарат широкого спектра бактерицидного действия;
препарат не всасывается при приеме внутрь, поэтому создает высокие
концентрации в просвете кишечника, где снижает образование бактериями
аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого
заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса
детоксикации, участвуют в патогенезе и симптоматике печеночной
энцефалопатии);
• терапии бактериальной инфекции, в том числе спонтанного бактериального
перитонита (препараты выбора - парентеральные лекарственные формы
амоксициллин/клавуланата, цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов,
метронидазола);
• профилактики спонтанного бактериального перитонита, особенно
пациентам с состоявшимся желудочно-кишечным кровотечением (для
снижения риска повторного кровотечения) и/или симптомами системного
воспаления, такими как лейкоцитоз, повышение скорости оседания
эритроцитов, повышение температуры тела (препараты выбора:
цефалоспорины III поколения, фторхинолоны).
Гипокоагуляционные состояния у пациентов с синдромом холестаза
Гипокоагуляционный механизм при заболеваниях, сопровождающихся
синдромом холестаза, отличается от вышеописанного механизма.
Синдром холестаза является ведущим синдромом при заболеваниях печени,
связанных с:
• большинством лекарственных поражений печени (андрогены, эстрогены,
анаболики, антибиотики);
• аутоиммунными болезнями печени (первичным билиарным циррозом,
первичным склерозирующим холангитом);
• опухолями печени;
• вторичным билиарным циррозом.
Одним из проявлений холестаза является снижение всасывания
жирорастворимых витаминов, в частности витамина К, при участии которого
происходит синтез протромбина. Таким образом, механизм
гипопротромбинемии при холестазе отличается от такового при нарушении
синтетики в печени при печеночной недостаточности. Клинически дефицит
витамина K сопровождается повышенной кровоточивостью. Условие
снижения всасывания витамина K - длительный холестаз (месяцы, годы).
Основным препаратом, назначаемым при холестазе, является
урсодезоксихолевая кислота, которая обладает холелитолитическим,
желчегонным, гепатопротективным и гипохолестеринемическим действием.
При длительном приеме в дозе 13-15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки
препарат, улучшая реологию желчи, косвенно способствует всасываемости
витамина K и повышению протромбинового индекса.
Необходимо помнить, что ионообменные смолы (холестирамин, колестипол),
которые назначают для терапии кожного зуда, беспокоящего пациентов с
холестазом, также уменьшают всасывание витамина K за счет
адсорбционного эффекта.
Дефицит витамина K восполняется парентерально 3мл(30 мг) в сутки по
потребности, длительность введения препарата определяется индивидуально.
Гипокоагуляционные состояния при острой печеночной недостаточности
Особый случай представляет геморрагический синдром в результате острой
печеночной недостаточности.
Как было отмечено выше, геморрагический синдром развивается на стадии
цирроза печени. Однако при острых гепатитах (чаще всего это острый
алкогольный гепатит, реже - острые вирусные гепатиты) может возникнуть
функциональная неполноценность клеток печени за счет массивного
воспаления, что сопровождается печеночной недостаточностью
(гипопротромбинемией), более выраженной, чем при циррозах печени в
исходе хронических гепатитов.
В связи с этим протромбиновый индекс и ПТВ также используют в
различных оценочных и прогностических шкалах у пациентов с острым
гепатитом. Например, самая известная шкала для прогноза пациентов с
острым алкогольным гепатитом - индекс Маддрея:
Индекс Маддрея = 4,6 х (ПТВ пациента, с-ПТВ в контроле, с) + уровень
билирубина сыворотки, мкмоль/л ÷ 17.
При значении индекса Маддрея более 32 (острый алкогольный гепатит
тяжелого течения) риск летального исхода высок и составляет более 50% в
короткие сроки - в течение 30 дней. Индекс Маддрея менее 32 характерен для
острого алкогольного гепатита легкого течения, сопровождающегося
небольшой летальностью.
Примечательно, что терапия острого алкогольного гепатита тяжелого
течения преднизолоном не увеличивает риск развития желудочно-кишечного
кровотечения - одного из самых ожидаемых побочных эффектов
стероидотерапии.
Тромбоцитопения у пациентов с острой печеночной недостаточностью за
счет гиперспленизма возможна, однако возникает крайне редко, так как
гиперспленизм не успевает сформироваться. Также не успевают
активироваться антисвертывающие и фибринолитические системы. По этой
причине в случае летального исхода пациенты реже умирают от
кровотечения. Причиной смерти, как правило, являются печеночная
недостаточность и отек головного мозга.
Гипопротромбинемия корригируется внутривенным введением препаратов
витамина К. В России в настоящее время зарегистрирован препарат викасол
(действующее вещество - менадиона натрия бисульфит), который
представляет собой синтетический водорастворимый аналог витамина К3.
Его высшие дозы (в/м): разовая - 15 мг, суточная - 30 мг.
Следует помнить, что при острой печеночной недостаточности существует
опасность коррекции нарушений свертывания крови введением СЗП, так как
она увеличивает объем циркулирующей крови и может спровоцировать отек
головного мозга у этой группы пациентов.
Тромбоцитопения у пациентов с хроническим гепатитом С
Одно из ведущих мест в структуре этиологических причин поражения печени
занимает хронический гепатит С. Часто именно у пациентов с хроническим
гепатитом С наблюдается тромбоцитопения.
Клиническое значение тромбоцитопении при хроническом гепатите С
определяется повышенным риском развития кровотечений при проведении
инвазивных диагностических и лечебных манипуляций (пункционная
биопсия печени, эндоскопия, трансплантация печени). Даже при
тромбоцитопении менее 50х103/мкл спонтанные кровотечения и
кровоточивость встречаются крайне редко. Однако у пациентов со
сформированным циррозом печени в исходе гепатита С риск кровотечений
при тяжелой тромбоцитопении выше, чем у пациентов с небольшим уровнем
фиброза. Уровень тромбоцитов оценивается врачом для решения вопроса о
назначении интерферонотерапии.
Тромбоцитопения у пациентов с хроническим гепатитом С возникает
вследствие нарушенной продукции и повышенного разрушения
тромбоцитов. При гиперспленизме происходит избыточный распад
тромбоцитов в гипертрофированной селезенке. Аутоиммунный процесс
поломки тромбоцитов связан с образованием антитромбоцитарных антител,
которые связывают поверхностные антигены тромбоцитов и образованные
иммунные комплексы разрушаются в печени и селезенке. Нарушение
выработки тромбоцитов вызвано подавлением костномозгового
кроветворения вследствие прямого цитотоксического действия. Кроме того,
печень является основным органом, в котором происходит синтез
тромбопоэтина, который регулирует созревание и дифференцировку
мегакариоцитов в тромбоциты в костном мозге. С развитием фиброза в
печени снижается выработка тромбопоэтина. Также нарушается синтез
тромбоцитов вследствие действия на процесс кроветворения интерферона-α -
основного препарата, который в комбинации с рибавирином используется
для лечения вирусного гепатита С. Снижение уровня тромбоцитов
происходит у 20-30% пациентов, получающих комбинированную
противовирусную терапию. Обычно тромбоциты снижаются на 10-50% от
исходного уровня.
Пороговым безопасным исходным значением уровня тромбоцитов для
комбинированной противовирусной терапии пегилированными
интерферонами и рибавирином является уровень тромбоцитов более
90х103/мкл для Пег-интерферонов более 100х103/мкл. На практике такая
выраженная исходная тромбоцитопения встречается преимущественно у
пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс С по системе
Чайлда-Таркотта-Пью), при котором нельзя проводить противовирусную
терапию в связи с риском осложнений.
Инфузии тромбомассы не приводят к желаемому уровню тромбоцитов,
имеют высокую стоимость, в связи с чем их введение не используется для
подготовки пациентов к противовирусной терапии.
Около 3-6% пациентов требуется модификация терапии пегилированным
интерфероном. В соответствии с инструкциями к лекарственным препаратам
(Пег-интерферон-α 2а и Пег-интерферон-α 2b) рекомендуется снижение дозы
интерферона до половины терапевтической, если число тромбоцитов менее
50х103/мкл и прекращение приема интерферона, если число тромбоцитов
менее 25х10з/мкл. Есть данные о том, что такое снижение дозы
сопровождается снижением вероятности излечения гепатита С.
Для коррекции начальной и интерферон-индуцированной тромбоцитопении у
пациентов с гепатитом С для проведения противовирусной терапии
Федеральным агентством по контролю качества пищевых продуктов и
лекарственных препаратов США одобрено применение фактора роста
тромбоцитов - элтромбопага, который стимулирует пролиферацию и
дифференцировку мегакариоцитов. Начальная дозировка элтромбопага - 25
мг перорально ежедневно, максимальная дозировка - 100 мг/сут.
Рекомендуемый уровень тромбоцитов на фоне терапии элтромбопагом - (50-
150)х10з/мкл. Прием препарата прекращается при прекращении
противовирусной терапии.
ТРОМБОЗЫ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ
Анатомия сосудов печени
Печень снабжается кровью из двух сосудов: венозного - воротной вены и
артериального - печеночной артерии. Воротная (или портальная) вена несет
кровь от селезенки, желудка, поджелудочной железы, кишечника.
Печеночная артерия ответвляется от чревного ствола, который является
одной из основных ветвей аорты. Эти сосуды входят в печень в области ее
ворот, где оба сосуда дают ветви к левой и правой долям печени. Венозная
кровь от печени оттекает по печеночным венам от левой и правой долей
печени, печеночные вены впадают в нижнюю полую вену (рис. 11).

Тромбозы при декомпенсированных заболеваниях печени

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллюлярной
карциномой склонность к венозным тромбозам повышена по сравнению со
здоровыми пациентами. Однако в структуре венозных тромбозов
непосредственно сосудов печени (воротной вены и печеночных вен) цирроз
печени занимает всего 5%, тогда как при гепатоцеллюлярной карциноме
тромбоз вен печени происходит в 30% случаев.
Артериальные тромбозы для пациентов с циррозом печени не характерны.
Исключение составляют пациенты с неалкогольной жировой болезнью
печени, у которых высок риск артериальных тромбозов в рамках
метаболического синдрома (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового
кровообращения). Тромбоз печеночной артерии может являться
осложнением оперативных вмешательств на печени.
При декомпенсированных заболеваниях печени микроскопически часто
выявляют тромбозы мелких сосудов печени. Микротромбозы паренхимы
печени являются фактором, усугубляющим процесс фиброзирования путем
местной ишемии.
Не разработаны эффективные рекомендации по ведению пациентов с
тромбозами при декомпенсированных заболеваниях печени.
Тромбоз воротной вены
Тромбоз воротной вены возникает вследствие:
• инфекции;
• спленэктомии и других хирургических вмешательств;
• трансплантации печени;
• травмы печени;
• миелопролиферативных заболеваний;
• гепатоцеллюлярной карциномы, реже - цирроза печени;
• беременности, длительного приема оральных контрацептивов.
Клинически хронический тромбоз портальной вены сопровождается
предпеченочной портальной гипертензией. Первым клиническим
проявлением может быть кровотечение из варикозно-расширенных вен
пищевода или желудка. Также частым симптомом является спленомегалия.
При остром тромбозе портальная гипертензия резко нарастает и может
осложниться ишемией кишечника, что сопровождается болью в животе,
лихорад