Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

ГЛАВА 18. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

18.1. НАРУШЕНИЯ И РЕАКТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ

Таблица 18.1.
Лабораторные показатели, характеризующие красную кровь.
показатель Мужчина Женщина
гемоглобин (Hb) 130-160г/л 120-150г/л
12
количество эритроцитов (периферическая кровь) 4,3-5,9x10 /л 3,5-5,0x1012/л
гематокрит 39-49% 35-45%
количество ретикулоцитов 0,5-1,5%
эритроцитарные индексы:
- средний объем эритроцитов (mean cell volume (MCV))1 80-100мкм3
- среднее содержание гемоглобина в эритроците (mean cell hemoglobin (MCH))2 27-32 пикограмм
- средняя концентрация гемоглобина в эритроците (mean cell hemoglobin
concentration (MCHC))3,4 320-360г/л
- ширина эритроцитометрической кривой (индекс вариации объема эритроцитов
– red cell distribution widht))5 11-15%

Морфологию эритроцитов, как и других форменных элементов крови, исследуют в мазке крови (форма,
размер эритроцитов, наличие включений) (рис. 18.1).

Рис. 18.1. Мазок периферической крови в норме: 1) тромбоциты, 2) лимфоциты, 3) эритроциты. Диаметр
эритроцитов примерно равен диаметру ядра лимфоцита. Диаметр центрального просветления эритроцита
составляет 1/3 диаметра эритроцита (https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-child-with-anemia).

1 Заменяет применяемое ранее, основанное только на измерении диаметра.

2 Средний обьем гемоглобина в одном эритроците выражается в пикограммах (1 пикограмм=1012 грамм).
3 Концентрация гемоглобина в единице объема крови выражается в г/л.

4 MCH и MCHC заменяют ранее применяемый цветовой индекс (Fi – farb index), который выражал соотношение количества

гемоглобина и количества эритроцитов, примерно отражая количество гемоглобина, приходящееся на эритроцит, не

принимая во внимание размер эритроцитов. По цветовому показателю, возможны гипо-, нормо- и гиперхромные состояния,
что в случае расчета с ныне применяемым индексом MCHC резко ограничивает возможность гиперхромных состояний.
5 RDW или проще - показатель анизоцитоза: то есть в данном образце крови разница между наибольшим и наименьшим

значениями размера клеток по сравнению со средним индексом MCV.

1
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

Количественные изменения в системе эритроцитов проявляются уменьшением их количества в единице

объема крови – эритропенией, и увеличением - эритроцитозом. Эритропения обычно сопровождается
снижением содержания гемоглобина (анемией).

18.1.1. ЭРИТРОЦИТОЗЫ

Эритроцитозы - это состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема

крови. Различают абсолютные и относительные эритроцитозы.
Абсолютные эритроцитозы обусловлены стимуляцией эритропоэза. Следовательно, в периферической
крови наблюдается ретикулоцитоз. Различают первичные и вторичные абсолютные эритроцитозы.
Первичные эритроцитозы являются самостоятельной нозологической единицей. При первичном
эритроцитозе происходит первичное повреждение эритроидных клеток, стимулирующее их пролиферацию. При
этом продукция эритропоэтина посредством отрицательной обратной связи понижается. Самым
распространенным из первичных эритроцитозов является истинная полицитемия (также называемая эритремией
или болезнью Вакеза). Истинная полицитемия - это миелопролиферативное заболевание, которое развивается в
результате точечной мутации, активирующей тирозинкиназу JAK2 (вторичный медиатор сигнализации
различных гемопоэтических факторов роста, в том числе и эритропоэтина). В результате происходит
эритропоэтин-независимое размножение эритроидных стволовых клеток. Подробнее об этом заболевании мы
поговорим в подглаве, посвященном опухолям кроветворной системы.
Семейные наследственные эритроцитозы также характеризуются стимуляцией пролиферации клеток,
которая является следствием наследственной гиперактивации рецепторов (gain-of-function мутация)
эритропоэтина. Они не являются опухолевыми заболеваниями.
Вторичные эритроцитозы обусловлены избыточной продукцией эритропоэтина. Основными причинами
являются:
1. Любая длительная гипоксия общего характера. Гипоксия стимулирует выработку эритропоэтина почками
посредством HIF-зависимого механизма, рассмотренного в разделе «Гипоксия». В этом случае эритроцитоз носит
компенсаторный характер.
2. Некоторые заболевания почек, такие как поликистоз, гидронефроз. Наблюдается также при трансплантации
почек.
3. Избыточная продукция эритропоэтина некоторыми опухолями (почек, печени).
4. Наследственные нарушения разрушения HIF.
При относительных эритроцитозах стимуляции эритропоэза не происходит и абсолютное количество
эритроцитов не увеличивается. Для относительных эритроцитозов характерно только увеличение количества
эритроцитов в единице объема крови. Они обусловлены:
а) уменьшением объема плазмы крови (гемоконцентрации) вследствие обезвоживания организма. Может
развиться в результате неукратимой рвоты, диареи, чрезмерного потоотделения, плазморагии и лимфорагии;
б) перераспределением крови. Например, при стресс-реакции развитие относительного эритроцитоза
происходит за счет депонированной крови.

18.1.2. АНЕМИИ

Анемия - это патологическое состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина в единице

объема крови, обычно сопровождающееся также эритропенией. Исключение составляют некоторые
железодефицитные состояния и талассемия, при которых количество эритроцитов в норме. Анемия может быть
2
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

самостоятельным заболеванием, однако чаще является проявлением или осложнением других заболеваний
(синдромов). Анемии характеризуются снижением гематокрита6 (отношения объема форменных элементов к
общему объему крови).
Основным патогенетическим механизмом, характеризующим анемию, является снижение эффективной
кислородной емкости крови и развитие гемической гипоксии. Вследствие гипоксии головного мозга
наблюдаются головокружение, головная боль, обмороки, нарушения сна, нарушения концентрации внимания.
Развивается бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Также проявляются признаки компенсации,
запускаемые при гипоксии, такие, как учащенное сердцебиение, одышка, которые особенно выражены при
физических нагрузках. Помимо указанных неспецифических проявлений, для некоторых видов анемии
характерны и специфические признаки, которые мы рассмотрим ниже.
Классификация анемий. Существуют различные классификации анемии. Наиболее распространенными
являются классификации анемий по следующим критериям (таблица 18.2).
Таблица 18.2.
Классификация анемий.
Показатели Виды анемии Пределы колебания показателей

I. по этиологии 1. наследственные
2. приобретенные

II. по патогенезу 1. постгеморрагические

2. гемолитические
3. дисэритропоэтические

III. по типу кроветворения 1. нормобластные

2. мегалобластные

IV. по реакции костного мозга 1. регенераторные Оценивается по количеству

2. гипорегенераторные ретикулоцитов.

V. по содержанию гемоглобина в эритроците 1. нормохромная нормальные MCH, MCHC

2. гипохромная низкие MCH, MCHC

VI. по размеру эритроцитов 1. нормоцитарная MCV 80-100 мкм3

2. микроцитарная MCV<80 мкм3
3. макроцитарная MCV>100 мкм3

VII. по течению 1. острая

2. хроническая

18.1.2.1. Механизмы развития анемий

Ежедневно в организме человека разрушается около 1% эритроцитов, и столько же образуется.

Соответственно, анемия будет развиваться либо вследствие избыточной потери эритроцитов, либо уменьшения
их образования. Чрезмерная потеря эритроцитов может быть вызвана кровотечением (постгеморрагическая
анемия) или усиленным их разрушением (гемолитическая анемия). Нарушение же образования эритроцитов –
эритропоэза, приводит к развитию дизэритропоэтических анемий.

6 Поскольку на показатели концентрации гемоглобина и гематокрита влияет количество плазмы, поэтому увеличение
объема плазмы может вызвать ложную картину анемии, а уменьшение объема плазмы может скрыть анемию.
3
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

Таким образом, по механизму развития различают три типа анемии: постгеморрагическую, гемолитическую
и дизэритропоэтическую.
При избыточной потере эритроцитов в костном мозге происходит компенсаторная стимуляция
эритропоэза, которая приводит к увеличению количества молодых эритроцитов - ретикулоцитов, в крови
(ретикулоцитоз) (рис. 18.2). Следовательно, для постгеморрагических и гемолитических анемий характерна
регенераторная реакция костного мозга. При дизэритропоэтической анемии угнетается реакция костного мозга
(гипорегенераторная реакция), поэтому увеличения количества ретикулоцитов в крови не наблюдается,
наоборот, отмечается снижение из содержания (ретикулопения).

18.2.а. В мазке периферической крови выявляется 18.2.б. В цитоплазме ретикулоцитов при окрашивании
ретикулоцитоз. В отличие от зрелых эритроцитов метиленовым синим выявляются скопления РНК.
(показаны тонкой стрелкой) ретикулоциты (показаны
толстой стрелкой) имеют больший размер, не имеют Поскольку при анемии количество эритроцитов
центрального просветления, цитоплазма окрашена в понижено, процентное содержание ретикулоцитов может
фиолетовый цвет за счет наличия РНК.
увеличиваться, создавая ложную картину увеличения
количества ретикулоцитов. Следовательно, необходимо рассчитать абсолютное количество ретикулоцитов,
умножив процент ретикулоцитов на количество эритроцитов, разделив на 100. В норме оно составляет в среднем
около 50.000/мм3 (абсолютное количество ретикулоцитов=1х x5x106/100=50000/мм3). Поскольку при избыточной
потере эритроцитов в костном мозге происходит компенсаторная стимуляция эритропоэза, количество
ретикулоцитов увеличивается до 100.000/мм3 и более. Отсутствие ретикулоцитоза при анемии свидетельствует о
неадекватном ответе костного мозга, т.е. о наличии дизэритропоэтической анемии. Например, если количество
ретикулоцитов у пациента составляет 1%, а количество эритроцитов составляет 2млн/мм3, то абсолютное
количество ретикулоцитов составляет 1x2x106/100=20.000/мм3. Следовательно, анемия является
гипорегенераторной и дизэритропоэтической.

18.1.2.2. Постгеморрагические анемии

Как уже упоминалось, в основе развития постгеморрагической анемии лежит избыточная потеря
эритроцитов. Различают острые или хронические постгеморрагические анемии. Причинами
постгеморрагических анемий являются внешние или внутренние кровотечения.
Острая постгеморрагическая анемия. Развивается в результате одновременной потери большого количества
крови, например, при повреждении крупных кровеносных сосудов, кровотечениях из желудка, кишечника или
матки.
В течение первых часов после острого кровотечения несмотря на уменьшение объема циркулирующей
крови, концентрация гемоглобина и гематокрит не изменяются, так как происходит пропорциональная потеря
форменных элементов крови и плазмы. В течение 2-3 дней после кровопотери объем циркулирующей крови
восстанавливается за счет снижения диуреза, перехода тканевой жидкости в сосудистое русло (гидремическая

4
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

компенсация). При этом концентрация гемоглобина и показатель гематокрита понижаются. Эритроциты имеют
нормальный размер и цвет (нормоцитарная, нормохромная анемия). Вследствие стимуляции эритропоэза
(костномозговая фаза компенсации) спустя 4-5 дней после кровотечения увеличивается количество
ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитоз).
Хроническая постгеморрагическая анемия развивается в результате многократных повторяющихся
кровопотерь (язва желудка, кишечника, опухоли, кровотечения из легких, носа и др.). Хроническая
постгеморрагическая анемия протекает по типу железодефицитной анемии.

18.1.2.3. Гемолитические анемии

В основе развития гемолитических анемий лежит преобладание усиленного разрушения эритроцитов

(гемолиза) над эритропоэзом. Гемолиз может быть как внутриклеточным (в макрофагах селезенки, печени и др.),
так и внеклеточным (внутрисосудистым в просвете сосудов). При внутриклеточном гемолизе развивается
увеличение селезенки и печени (соответственно развиваются спленомегалия и гепатомегалия), а при
внутрисосудистом - гемоглобинурия (таблица 18.3). Гемолитические анемии являются регенераторными и
характеризуются нормобластным типом кровообразования. Вследствие гемолиза в крови увеличивается
количество билирубина, образующегося в результате распада гемоглобина, что может вызвать развитие желтухи.
Таблица18.3.

Показатель или характеристика Внутрисосудистый гемолиз Внесосудистый гемолиз

место гемолиза в циркулирующей крови большей частью в макрофагах

селезенки

билирубин ↑ ↑

ретикулоцитоз ↑ ↑

лактатдегидрогеназа7 ↑↑ ↑

свободный гаптоглобин8 ↓↓ =/↓

свободный гемоглобин в плазме ↑↑ обычно =

гемосидерин и гемоглобин в моче + -

в мазке периферической крови шистоциты сфероциты

могут обнаруживатся

причины механическое повреждение, внутриклеточные нарушение пластичности,

паразиты, токсины, фиксация комплемента фиксация IgG

Гемолитические анемии могут быть наследственными или первичными, и приобретенными или

вторичными.

7В эритроцитах содержатся две изоформы лактатдегидрогеназы (LDH) LDH-1 и LDH-2. В результате гемолиза их
концентрация в плазме крови увеличивается, причем незначительно при внесосудистом гемолизе, а при внутрисосудистом
гемолизе в 4-5 раз превышает верхнюю границу нормы.
8 Гаптоглобин - белок плазмы, который связывает гемоглобин в плазме крови, предотвращая его выведение почками. Захват

комплекса гаптоглобин-гемоглобин осуществляется клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

5
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

Наследственные (первичные) гемолитические анемии. В основном характеризуются внесосудистым

гемолизом (за исключением дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при котором гемолиз –
внутрисосудистый). Различают 3 большие группы наследственных гемолитических анемий:
1. мембранопатии,
2. ферментопатии,
3. гемоглобинопатии.
1. Мембранопатии. В основе их развития лежат наследственные дефекты мембраны эритроцитов. Различают
белковозависимые и липидозависимые мембранопатии.
К белковозависимым
мембранопатиям относится
наследственный сфероцитоз
(микросфероцитарная анемия
или болезнь Минковского-
Шоффара). Последний
является следствием дефекта
цитоскелета эритроцитов.
Рис. 18.3. Процесс гемолиза в селезенке (по Robbins and Cotran, Pathologic Basis Of Наследуется по аутосомно-
Disease, Ninth Edition).
доминантному типу.
Некоторые мутации могут привести к дефекту или дефициту белков, стабилизирующих мембрану (α-спектрин,
β-спектрин, анкирин и др.), в результате чего эритроциты начинают терять отдельные участки мембраны (рис.
18.3). Изменение соотношения поверхность/объем клетки «заставляет» эритроцит приобрести сферическую
форму, которая обеспечивает наименьшую поверхность при данном объеме клетки. А сферический эритроцит в
меньшей степени подвергается деформации в сосудах микроциркуляторного русла. Особенно «тяжелым»
испытаниям эритроцит подвергается в узких синусах селезенки, где их, в конечном итоге, разрушают фагоциты.
Продолжительность жизни эритроцитов сокращается до 7-15 дней. В этом случае, эритропоэз может усилиться в
7 раз, однако развитие хронической анемии все равно произойдет, если продолжительность жизни эритроцитов
сократится до 18 дней. Центральное место в клинической картине занимает триада Шоффара - желтуха,
побледнение кожи, слизистых и спленомегалия (у 75-80% пациентов).
Липидозависимые мембранопатии характеризуются уменьшением количества высших ненасыщенных
жирных кислот в мембранах эритроцитов, структурными нарушениями
фосфолипидов и накоплением холестерина. Меняется форма
эритроцитов, они приобретают звездчатую форму, становятся
«колючими» (акантоцитоз, рис. 18.4). У таких эритроцитов снижена
пластичность - они легко подвергаются гемолизу.
2. Ферментопатии (энзимопатии). Развиваются вследствие
наследственной недостаточности некоторых ферментов в эритроцитах.
Наиболее распространенными ферментопатиями являются:
а) дефицит ферментов гликолиза,
Рис. 18.4. Акантоцитоз. б) дефицит ферментов пентозофосфатного цикла,
в) дефицит ферментов системы глутатиона.
а) Основным путем энергообразования в эритроцитах является гликолиз. Вследствие наследственного дефицита
ферментов гликолиза (пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др.) происходит угнетение синтеза

6
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

AТФ, нарушение трансмембранного транспорта ионов, нарушение ионного баланса в эритроцитах (накопление
ионов Na+, Ca2+, Cl-), гипергидратация (набухание) и, как следствие, гемолиз.
б) Наиболее распространенным является дефицит ферментов пентозофосфатного цикла. У 5% людей
выявляется наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), при котором нарушается
восстановление НАДФ, который необходим для восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион
является важным компонентом антиоксидантной системы эритроцитов: SH-группы глобина и мембраны
защищают от воздействия различных окислителей, обеспечивают нейтрализацию органических и
неорганических пероксидов и препятствуют свободно-
радикальному окислению липидов, повышению проницаемости
мембран эритроцитов. При дефиците Г6ФД употребление в пищу
некоторых видов бобовых (фавизм), прием некоторых
препаратов, обладающих окислительным эффектом (хинина,
салицилатов) в эритроцитах развивается оксидативный стресс.
Окисленный гемоглобин образует преципитаты, расположенные
под мембраной, называемые тельцами Хейнца (в верхнем левом
углу рис. 18.5). Тельца Хайнца удаляются макрофагами
селезенки путем частичного фагоцитоза, в результате чего
Рис. 18.5. Тельца Хейнца и «надкушенные» образуются «надкушенные» эритроциты (рис. 18.5), которые
эритроциты (Robbins and Cotran, Pathologic basis
of disease, Ninth Edition. легко подвергаются и внутрисосудистому гемолизу. Этому
заболеванию подвержены в основном мужчины, поскольку
наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой.
в) Дефицит ферментов системы глутатиона, например, глутатион-синтетазы, глутатионредуктазы и
глутатионпероксидазы, встречается редко. При этом снижается антиоксидантная защита эритроцитов, что
приводит к их свободнорадикальному повреждению.
3. Гемоглобинопатии. В основе их развития лежат наследственные нарушения синтеза гемоглобина.
В эритроцитах здорового человека присутствуют 3 типа гемоглобина: HbA, HbA2, HbF (таблица 18.4).
Таблица 18.4.
Виды гемоглобина и состав в норме и при различных заболеваниях.
Вид гемоглобина Компоненты гемоглобина
нормальные виды HbA (95%) 2 2
HbA2 (3,5-4,5%) 2 2δ
HbF (1-1,5%) 2 2
серповидно-клеточная анемия HbS 2 2* (6GluVal)
-талассемия HbH β4
Hb Барт γ4 (сродство к кислороду у обоих видов
высокое)
-талассемия HbA (уменьшен) в зависимости от типа мутации различная
HbA2 (в норме или повышен) степень снижения синтеза -цепей
HbF (повышен) и агрегаты -глобина

Гемоглобинопатии характеризуются синтезом патологических видов гемоглобина, и отличаются друг от

друга в основном строением глобина. Наиболее распространеннными являются:
а) серповидноклеточная анемия,
б) талассемия.
7
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

а) Серповидно-клеточная анемия или S-гемоглобиноз характеризуется точечной мутацией гена, приводящей к

синтезу аномального HbS. В HbS глутаминовая кислота в 6-ом положении -цепи заменена гидрофобным
валином (рис. 18.6). Образовавшийся аномальный HbS отличается от HbA физико-химическими свойствами.
Феномен серповидности является следствием снижения растворимости деоксигенированного гемоглобина.
Растворимость деоксигенированного HbA в два раза меньше, чем у оксигенированного HbA. А растворимость
HbS после деоксигенации снижается в 100 раз. Критическим считается понижение paO2 до 60 мм рт. ст., что
приводит к полимеризации гемоглобина и образованию агрегатов, что приводит к серповидной деформации
эритроцитов (рис. 18.6). Преципитаты патологического гемоглобина - тактоиды, образуются при содержании 10-
20% HbS и исчезают после оксигенации крови. Если 45% гемоглобина является аномальным, то формируются
необратимо измененные серповидные эритроциты для которых характерны высокая вязкость цитоплазмы,
низкое содержание АТФ, высокая концентрация ионов кальция, ригидность и снижение стабильности мембран.
Перечисленное препятствует циркуляции эритроцитов в микроциркуляторном русле. Продолжительность
жизни таких эритроцитов укорачивается (30 дней). Гемолиз серповидных эритроцитов осуществляется в
селезенке и печени (внесосудистый гемолиз), частично осуществляется также и внутрисосудистый гемолиз.
Серповидные эритроциты закупоривают микрососуды, вызывая развитие циркуляторной гипоксии и инфарктов
(вазоокклюзивный криз). Некоторые авторы называют это заболевание серповидно-клеточной болезнью,
подчеркивая важность не только анемии, но и вазоокклюзивных кризов, с характерным для них болевым
синдромом, а также поражения селезенки и т.д.

Рис. 18.6. Патогенез серповидно-клеточной анемии и картина периферической крови.

Серповидно-клеточная анемия наследуется с неполным доминированием. Гомозиготы без специального

ухода или лечения умирают на первом году жизни.
б) Талассемии (thalass - море9) - группа наследственных заболеваний, развитие которых обусловлено нонсенс
мутацией, делецией гена, кодирующего цепи глобина, мутацией интронов, вызывающей нарушение сплайсинга
и т.д. Напомним, что молекула HbA состоит из двух α- и двух β-цепей глобина. При -талассемии нарушен
синтез -цепей глобина, при -талассемии - синтез -цепей глобина.
При -талассемии не осуществляется синтез -цепей глобина, следовательно невозможен синтез HbA,
HbA2 и HbF. При этом происходит избыточный синтез -цепей, соответственно образуется HbH (-4), который

9В данном случае, вероятно, речь идет о Средиземном море, т.к. талассемия распространена в странах Средиземного моря, где и
малярия. У гетерозигот анемия проявлялась в легкой форме, а защита от малярии была сильной.
8
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

накапливается в эритроцитах в виде базофильных гранул. При -талассемии у плода происходит избыточный
синтез -цепей и образование в эритроцитах Барт (-4) гемоглобина, который имеет высокое сродство к
кислороду, что приводит к развитию гипоксии: слишком жадный гемоглобин не расстается с кислородом.
При -талассемии прекращается синтез -цепей и образовние HbA, вместо этого увеличивается синтез HbF
и HbA2. Нарушение синтеза отдельных цепей гемоглобина приводит к нарушению их баланса,
несбалансированные цепи выпадают в осадок. Такие эритроциты имеют небольшие размеры, мишенеподобные,
характеризуются центральным скоплением гемоглобина. Продолжительность их жизни сокращается, они быстро
разрушаются в костном мозге (неэффективный эритропоэз), в системе мононуклеарных фагоцитов селезенки,
других органов (внесосудистый гемолиз). Анемия имеет тяжелое течение у гомозигот (большая талассемия), а у
гетерозигот клинические симптомы менее выражены (малая и минимальная талассемии). Эритроциты
гипохромные, маленьких размеров (микроцитарные).
Талласемия и серповидно-клеточная анемия чаще встречаются в странах, где распростанена малярия.
Считается, что наличие соответствующих аномальных гемоглобинов в эритрицитах повышает их устойчивость к
малярийному плазмодиуму.
Приобретенные гемолитические анемии. Характеризуются в основном внутрисосудистым гемолизом (при
IgG-опосредованных иммунных гемолитических анемиях гемолиз также внесосудистый). По характеру
вызывающего патогенного фактора различают следующие причины приобретенных гемолитических анемий:
а) физические,
б) химические,
в) биологические.
а) Физическими факторами, имеющими важное значение в развитии гемолитических анемий, являются
снижение осмотического давления крови и механическое повреждение эритроцитов. Снижение осмотического
давления крови может развиться, например, при введении большого количества гипотонических растворов. В
результате происходит перераспределение воды из плазмы крови в относительно гиперосмолярную клетку, что
приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Механическое повреждение эритроцитов может развиться:
- при протезировании клапанов сердца (в случае изготовления протезов из твердого материала),
- при ДВС-синдроме, осевшими волокнами фибрина в сосудах микроциркуляторного русла,
- при длительном маршировании или беге по твердому грунту.
б) Развитие гемолитической анемии может быть вызвано химическими факторами, например соединениями
свинца, меди, фосфора.
в) Биологическими факторами являются различные организмы и продукты их жизнедятельности: яды змей,
скорпионов, бактериальные токсины (гемолитический стрептококк, стафилококк, анаэробные бактерии),
простейшие (возбудители малярии, бабезиоза10 и др.).
В группу приобретенных гемолитических анемий входят иммунные гемолитические анемии. Их развитие
может быть обусловлено образованием аутоантител к антигенам эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая
анемия). Диагноз иммунной гемолитической анемии устанавливается с помощью антиглобулинового теста
Кумбса11. Классификация анемий по характеру антител представлена в таблице 18.5.

10 Бабезиоз – это вид паразитарной инфекции, поражающий людей и животных. Бабезии поражают эритроциты, вызывают
гемолиз. Проявлениями являются желтуха и лихорадка.
11 Эритроциты больного инкубируют с антителами к иммуноглобулинам или комплементу. Если на мебране эритроцитов

присутствуют иммуноглобулины и/или компоненты комплемента, происходит агглютинация эритроцитов.

9
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

Таблица 18.5.
Классификация иммунных гемолитических анемий.
I. Тепловые антитела (в основном IgG, реже IgA, активны при 37°C):
1. первичные (идиопатический)
2. вторичные:
• аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка),
• лекарственные,
• опухоли лимфоидного происхождения.
II. Холодовые агглютининовые виды антител (антитела IgM, активны при температуре ниже 37°C):
1. острые (микоплазменная инфекция, инфекционный мононуклеоз)
2. хронические:
• идиопатические,
• опухоли лимфоидного происхождения.
III. Холодовые гемолизиновые антитела (антитела IgG, активные при температуре ниже 37°C): встречаются реже,
преимущественно у детей после острых вирусных инфекций.

Антитела, связываясь с мембраной эритроцита:

- играют роль опсонина, способствуя захвату эритроцитов фагоцитами селезенки;
- активируют систему комплемента, что приводит к разрушению эритроцитов.
Некоторые из этих эритроцитов, оставляя часть мембраны, превращаются в сфероциты (как при
наследственном сфероцитозе). Холодовые иммуноглобулины, в основном IgM, вызывают агглютинацию на
периферии тела (пальцы, уши) и могут вызывать закупорку микрососудов (феномен Рейно).
Иммуно-опосредованный гемолиз может развиваться вследствие переливания несовместимой крови или
при резус-несовместимости матери и плода.
При пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) гемолиз комплемент-опосредованый, антитела при
этом не участвуют. Дело в том, что в норме на поверхности клеток крови присутствуют белки (CD55 и CD59),
которые подавляют активность системы комплемента, защищают клетки от разрушения. При этом заболевании в
стволовых клетках происходит мутация, которая нарушает прикрепление CD55 и CD59 к клеточной мембране. В
результате развивается комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурия. Таким
образом, ПНГ развивается вследствие приобретенной мембранопатии.

18.1.2.2. Дисэритропоэтические анемии

В основе развития дизэитропоэтических анемий лежит угнетение эритропоэза. Различают следующие

механизмы развития дизэритропоэтических анемий:
1. дефицитные:
а) обусловленные подавлением синтеза нуклеиновых кислот (витамин B12-дефицитные анемии, фолиево-
дефицитные анемии),
б) анемии, возникающие в результате нарушений синтеза гема, например, железодефицитные анемии,
в) анемии, развивающиеся в результате нарушения синтеза глобина (см. гемоглобинопатии12),
2. повреждение стволовых клеток (апластическая анемия),
3. снижение образования эритропоэтина (хроническая почечная недостаточность, анемия хронической
болезни),

12 Талассемию можно рассматривать и как гемолитическую, и как дизэритропоэтическую анемию.

10
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

4. нарушение доступности депонированного железа при воспалении (анемия хронической болезни),

5. повреждение костного мозга (при лейкозах, метастазах опухолей),
6. эндокринные нарушения (гипотиреоз).
Рассмотрим самые распространенные виды дизэритропоэтических анемий.

18.1.2.4.1. Витамин В12-дефицитные и фолиево-дефицитные анемии

Витамин B12 (цианокобаламин) поступает в организм с пищей животного происхождения. В кишечнике он

связывается с внутренним фактором Кастла, продуцируемым пристеночными клетками желудка, в виде
комплекса связывается с рецепторами клеток слизистой дистальной части подвздошной кишки, а затем
всасывается в кровь. Депонируется в печени, запасы депонированного витамина B12 составляют 2-5г, поэтому при
недостаточном поступлении с пищей признаки авитаминоза проявляются только через 3-6 лет.
Фолиевая кислота (витамин B9) содержится в основном в растительной пище (в основном в зеленых частях
овощей). Всасывание происходит в проксимальном отделе тощей кишки. Резервы фолиевой кислоты в печени
скромнее, при недостаточном поступлении с пищей дефицит развивается через несколько месяцев.
Этиология. Причины развития витамин B12-дефицитной анемии и фолиево-дефицитной анемии:
а) при длительном недостаточном поступлении с пищей (алиментарный), например, при абсолютном
вегетарианстве развивается дефицит витамина B12,
б) аутоиммунный атрофический гастрит, лежащий в основе развития болезни Аддисона-Бирмера
(злокачественная пернициозная анемия). Развитие этого заболевания обусловлено аутоиммунным повреждением
париетальных клеток. Особенно важное значение имеет клеточное звено иммунитета, в дальнейшем
вырабатываются и антитела к пристеночным клеткам слизистой оболочки желудка и/или к внутреннему фактору
Кастла.
в) Резекция желудка может вызвать развитие дефицита витамина B12 вследствие недостаточности внутреннего
фактора Кастла.
г) Хронический энтерит, другие заболевания, приводящие к развитию синдрома малябсорбции, резекция
дистальной части подвздошной кишки сопровождаются нарушением всасывания этих витаминов и приводят к
развитию их дефицита.
д) Дифиллоботриоз: широкий лентец поглощает большое количество витамина B12.
е) Повышенная потребность в витамине B12 и фолиевой кислоте (у беременных женщин и кормящих матерей).
ж) Диффузное повреждение печени, например цирроз, гепатит, когда нарушается метаболизм и
депонирование витамина B12 и фолиевой кислоты.
з) Действие лекарств. Некоторые препараты могут подавлять всасывание или метаболизм этих витаминов
(например, противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат метотрексат подавляет метаболизм фолиевой
кислоты).
Патогенез. Витамин B12 имеет две коферментные формы: метилкобаламин и аденозилкобаламин. Метилко-
баламин обеспечивает нормобластный гемопоэз. Под его влиянием из фолиевой кислоты образуется кофермент -
тетрагидрофолиевая кислота, которая участвует в синтезе тимидинфосфата и его вовлечении в состав ДНК деля-
щихся клеток (рис. 18.7). При дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК, что приводит
к угнетению деления клеток, и прежде всего к подавлению гемопоэза. Гемопоэз становится мегалобластным, при
этом клетки лишь частично реплицируют свою ДНК, зачастую будучи не в состоянии завешить S стадию
митотического цикла. Это приводит к образованию крупных клеток с избытком ядерного материала.

11
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

Образующиеся мегалобласты и мегалоциты обладают низкой резистентностью, короткой продолжительностью

жизни, до 50% из них погибают уже в костном мозге – так называемый неэффективный эритропоэз.
Картина периферической крови. Уменьшается
количество эритроцитов в периферической крови,
однако количество гемоглобина в эритроцитах не
уменьшается, поскольку тимидинфосфат не участвует в
синтезе РНК и синтез белка в клетке не нарушается.
Эритроциты увеличены в размере, средний объем
эритроцитов (MCV) превышает 100 мкм3. По типу
кроветворения анемия мегалобластная, наблюдается
анизоцитоз, в эритроцитах могут присутствовать остатки
ядерного вещества (тельца Хауэлла-Джоли, рис. 18.8).
Важное диагностическое значение имеет
гиперсегментация ядер нейтрофилов (наличие 5 и более
сегментов, рис. 18.8). На поздних стадиях болезни
развивается панцитопения (уменьшение количества всех
Рис. 18.7. Роль кобаламина и фолата в метаболизме.
форменных элементов крови).

Рис. 18.8. Тельца Хауэлла-Джоли и нейтрофил с гиперсегментированным ядром

(http://imagebank.hematology.org/image/60400/hypersegmented-neutrophil?type=atlas).

Следует отметить, что картина крови при дефиците фолиевой кислоты такая же, как и при дефиците
витамина B12, поскольку они оба участвуют в синтезе ДНК. В обоих случаях наблюдается повышение уровня
гомоцистеина в крови, что приводит к повреждению эндотелия. Однако другая коферментная форма витамина
B12 - аденозилкобаламин, участвует в еще одном процессе, а именно в образовании сукцината из метилмалоната
(рис. 18.7). При дефиците витамина B12 угнетение этого процесса приводит к нарушению синтеза миелина в
нервной ткани, и как следствие, развивается повреждение нервов, проводящих путей с соответствующей
неврологической клинической картиной (парестезии конечностей, нарушения проприоцептивной
чувствительности и т.д.). Одновременно в крови повышается уровень метилмалоната. Эти нарушения
отсутствуют при дефиците фолиевой кислоты.
Нарушения митоза, вызванные дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты, повреждают не только
костный мозг, а также кожу и слизистые оболочки, вызывая типичные проявления в полости рта, например,
атрофию сосочков на поверхности языка («лакированный язык»).

12
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

18.1.2.4.2. Железодефицитные анемии

Это наиболее распро–

страненный вид анемий (80-95%).
Железо поступает в организм с
пищей. Под действием соляной
кислоты в желудке негемовое
железо становится более
растворимым и, следовательно,
более доступным для всасывания.
Всасывание происходит в
двенадцатиперстной кишке, причем
гемовое железо усваивается лучше,
чем негемовое железо. Железо в
крови связывается с транспортным
белком трансферрином. Развиваю-
Рис. 18.9. Круговорот Fe. Примечание: DMT1 является транспортером двухвалентных щиеся клетки эритроидного ряда
металлов.
костного мозга поглощают
связанное с трансферрином железо, используя его для синтеза гема. Избыток железа депонируется в печени,
костном мозге, в селезенке в виде ферритина, а частично и гемосидерина. Однако, когда запасы железа в печени
насыщаются, она, «вспоминая» реакцию Фентона, принимает меры для подавления дальнейшего всасывания
железа в кишечнике, а именно, печень вырабатывает белок гепсидин, угнетающий ферропортин на
базолатеральной поверхности энтероцитов (рис. 18.9).
Этиология. Железодефицитные анемии являются следствием отрицательного баланса железа. Причины их
возникновения различны:
а) алиментарная недостаточность, в особенности дефицит красного мяса в рационе (так как в нем содержится
легкоусвояемое гемовое железо),
б) гипоацидные, анацидные состояния, резекция желудка,
в) нарушения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке (энтерит, резекция),
г) повышенная потеря железа вследствие
хронических кровотечениий - более 2 мг в сутки,
д) увеличение потребности в железе при
беременности, у кормящих матерей, в период
интенсивного роста детей и т. д.
Патогенез. Вследствие отрицательного
баланса железа, причины развития которого
были рассмотрены выше, происходит
недостаточный синтез гема. В эритроидных
клетках нормальное соотношение гема, α-глобина
Рис. 18.10. Картина периферической крови при железодефицитной и β-глобина равно 4:2:2, что жизненно важно, т.к.
анемии. Эритроциты меньше, чем ядро лимфоцита (в центре рисун-
ка), центральное просветление превышает 1/3 диаметра эритроцита. 13
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

избыток кааждого из них токсичен. Это соотношение поддерживает белок HRI (heme-regulated inhibitor of
translation), который активируется при недостатке гема и фосфорилирует важный регуляторный белок
трансляции – так называемый эукариотический фактор инициации 2 (eIF2), тем самым угнетая его. В результате
подавляется синтез цепей глобина. В результате эритроциты становятся гипохромными и микроцитарными.
Картина периферической крови (рис. 18.10). Тип кроветворения при железодефицитных анемиях -
нормобластный. Количество эритроцитов в периферической крови понижено (в некоторых случаях -
нормальное, даже немного увеличено), однако особенно снижено содержание гемоглобина. Анемия
гипохромная. Наблюдается микроцитоз (средний объем эритроцитов менее 80 мкм3), пойкилоцитоз (наличие
клеток различных форм, например, в форме карандаша или сигары), «тени» эритроцитов (рис. 18.10). В плазме
крови снижается содержание железа (сидеропения) и ферритина, а железосвязывающая емкость плазмы13
увеличивается.
Поскольку железо также необходимо для активности железозависимых ферментов, например цитохромов,
его дефицит приводит к нарушению окислительного фосфорилирования в тканях. Развивается повреждение
эпителия, приводящее к выпадению волос, деформации ногтей, изменениям слизистой оболочки полости рта,
желудка, кишечника. Нарушается также синтез миоглобина, что вызывает мышечную слабость.
18.1.2.4.3. Анемия хронической болезни
Анемия хронической болезни (АХБ) является анемией дизэритропоэтического типа. По
распространенности она занимает второе место после железодефицитной анемии (а среди госпитализированных
пациентов - самая распространенная). В последние годы ее стали называть также воспалительной анемией,
подчеркивая главный патогенетический фактор ее развития - провоспалительную хроническую сигнализацию.
Основными причинами АХБ являются хронические инфекции (гепатит, СПИД), хронические
воспалительные заболевания, особенно с аутоиммунным компонентом (ревматоидный артрит, системная
волчанка, гепатит), новообразования, хроническая почечная недостаточность.
В основе патогенеза АХБ лежит подавляющее действие цитокинов на эритропоэз. Различают следующие
отдельные патогенетические звенья:
Таблица 18.6.
Дифференциальная диагностика микроцитарных анемий.
Тест Анемия хронической Железодефицитная Талассемия
болезни анемия

Железо сыворотки ↓ ↓ ↑ или нормальный

Трансферрин сыворотки и ↓ ↑ нормальный

общая железосвязывающая
способность сыворотки (TIBC
- Total iron-binding capacity)

Ферритин сыворотки ↑ или нормальный ↓ ↑ или нормальный

Мазок периферической крови нормоцитарная или микро- микроцитарная микроцитарная, гипохромная,

цитарная (нормохромная /гипохромная пойкилоцитоз, иногда
или гипохромная) мишенивидные клетки

13Железосвязывающая емкость плазмы - это лабораторный тест, который определяет количество железа, связываемого с
плазмой крови. Поскольку основным железосвязывающим белком плазмы крови является трансферрин, этот тест является
непрямым (доступным) способом измерения.
14
 Кафедра Патофизиологии, Патофизиология ситемы крови, ФОМ, 2024г.

• Нарушение обмена железа. Уровень трансферрина в крови при этой анемии обычно понижен, следовательно
снижена и железосвязывающая емкость плазмы крови. В отличие от железодефицитной анемии, уровень насыщения
трансферрина железом при АХБ в норме, а уровень ферритина в крови повышен (таблица 18.6). Уровни трансферрина
и ферритина изменяются в соответствии с цитокиновой сигнализацией ООФ (ответ острой фазы). Кроме того, белок
острой фазы гепсидин (уровень которого повышается при АХБ) ингибирует всасывание железа в двенадцатиперстной
кишке, а также ингибирует мобилизацию железа макрофагов, ограничивая доступность железа для эритропоэза.
• Низкий уровень эритропоэтина,
• снижение чувствительности костного мозга к эритропоэтину,
• подавление пролиферации и дифференциации стволовых клеток цитокинами: Инф-γ, ИЛ-1β, ФНО-α,
• сокращение продолжительности жизни эритроцитов.
АХБ является гипорегенеративной, нормохромной, нормоцитарной анемией (при прогрессировании болезни
возможны гипохромный, микроцитарный вариант анемии).
18.1.2.4.4. Апластические анемии
Апластические анемии характеризуются гипоплазией и аплазией стволовых клеток. Важную роль в патогенезе
апластических анемий могут играть нарушения синтеза нуклеиновых кислот и белков в стволовых клетках,
повреждение стволовых клеток вследствие иммунных и аутоиммунных процессов.
По происхождению различают наследственные и приобретенные апластические анемии.
Наследственные апластические анемии развиваются в результате наследственных нарушений кроветворения. В
эту группу входит анемия Фанкони, при которой нарушена деятельность системы репарации ДНК.
Причинами приобретенных апластических анемий являются:
• химические факторы: бензол, левомицетин, индометацин, химиопрепараты,
• ионизирующее излучение,
• некоторые вирусы (EBV, парвовирус B19, ВИЧ),
• аутоиммунное повреждение клеток-предшественников эритроцитов или реакция «трансплантат против хозяина»,
• идиопатический (по неустановленным причинам).
Картина периферической крови и костного мозга (рис. 18.11). Уменьшается количество стволовых клеток в
костном мозге, подавляется их пролиферация, вследствие чего развивается дефицит всех форменных элементов крови
- панцитопения. Кроветворение нормобластного типа. В периферической крови уменьшается содержание
эритроцитов и гемоглобина, характерна нормохромия. Наблюдаются ретикулоцитопения (гипорегенераторная или
арегенераторная анемия), анизоцитоз (макроцитоз), абсолютная нейтропения, относительный лимфоцитоз.

Рис. 18.11. А) картина здорового костного мозга, Б) костный мозг при апластической анемии. У здоровых людей
соотношение гемопоэтической и жировой тканей в костном мозге составляет 1:1 (рисунок A). При гипопластических
состояниях костного мозга (например, при апластической анемии, рис. Б) преобладает жировая ткань.
15