Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Препараты, применяемые
для лечения заболеваний
крови, воспаления и подагры
Препараты, применяемые
для лечения анемий; 3
гемопоэтические факторы роста
КуртА. Райс, Даниэль В. Санти
Железо, витамин В)2 и фолиевая кислота — это лось получить их для исследований в достаточном
химически не связанные между собой компоненты количестве. Технология рекомбинантной ДНК поз
питания, которые необходимы для нормального волила решить эту проблему, что кардинально из
кроветворения. Недостаточность любого из этих ве менило подходы к терапии некоторых заболеваний.
ществ приводит к тяжелой анемии. Железо требу
ется для синтеза гемоглобина; при отсутствии не
обходимого количества железа образуются эритро Железо
циты с недостаточным содержанием гемоглобина, Общая фармакология
что и служит причиной развития гипохромной мик-
роцитарной анемии. Витамин В12 и фолиевая кис Железо входит в состав ядра железопорфирино-
лота необходимы для нормального синтеза ДНК. вого кольца гема, который затем, соединяясь с це
Недостаток одного из этих витаминов вызывает на пями глобина, формирует гемоглобин. Гемогло
рушение синтеза и созревания клеток-предшествен- бин — это белок, структура которого позволяет ему
ников эритроцитов. В результате развивается ха обратимо связываться с кислородом, осуществляя
рактерная картина изменений периферической кро важнейшую реакцию организма — перенос кисло
ви и костного мозга, известная под названием ме- рода из легких в другие ткани. Хотя железо при
галобластической анемии. сутствует и в других жизненно важных белках (мио-
Эритропоэтин и колониестимулирующие факто глобин, цитохромы и др.), большая его часть нахо
ры — это гормоны, регулирующие развитие и про дится в гемоглобине, поэтому главным проявлени
лиферацию клеток крови в костном мозге. Они при ем дефицита железа является анемия.
сутствуют в тканях человека в таких минимальных Распределение железа у взрослых представлено
концентрациях, что до недавнего времени не удава в табл. 32-1. Примерно 70 % железа в организме че
10 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ловека входит в состав гемоглобина в эритроцитах, щения продукции НС1 и (что, возможно, еще более
10-20 % депонировано в форме ферритина и гемо- важно) из-за отсутствия места переваривания пищи
сидерина. Женщины репродуктивного возраста с превращением железа в формы, доступные для вса
обычно имеют меньшие запасы железа, чем мужчи сывания в двенадцатиперстной и тощей кишке.
ны, вследствие потерь железа при менструациях и бе Железо активно транспортируется через слизи
ременностях. Примерно 10 % железа включается в стую оболочку кишечника. Абсорбированное трех
гем-содержащий белок мышц миоглобин. Оставша валентное железо в клетках слизистой оболочки
яся часть (< 1 %) определяется в следовых количе переводится в двухвалентное. Вместе с другими
ствах в цитохромах и других железосодержащих фер свободными молекулами двухвалентного железа
ментах, а также в транспортном белке трансферрине. абсорбированное железо либо быстро попадает в
плазму в составе трансферрина, либо связывается
Фармакокинетика с ферритином и хранится в слизистой оболочке.
При снижении запасов железа или повышении по
Железо поступает в организм с пищей в составе требности в нем вновь абсорбированное железо не
гема или в комплексе с органическими соединени медленно транспортируется из слизистой оболоч
ями. Лекарственные же препараты железа обычно ки в костный мозг для синтеза гемоглобина.
являются его солями или комплексами с неоргани Б. Распределение. Транспортной формой желе
ческими соединениями. Такие различия отражают за является Р-глобулин плазмы — трансферрин, спе
ся на абсорбции. цифически связывающий Fe2+. В составе трансфер
А. Абсорбция. Железо всасывается преимуще рина железо попадает из мест хранения в печени
ственно в двенадцатиперстной кишке и в прокси или селезенке к развивающимся клеткам эритроид-
мальной части тощей кишки, хотя всасывание мо ного ростка в костном мозге. Комплекс железа и
жет осуществляться и в более дистальных отделах трансферрина поступает к эритроидным клеткам
кишечника. Обычная диета американцев содержит через особый рецепторный механизм. Рецепторы
примерно 10-15 мг элементарного железа в день. трансферрина, которые являются интегральными
Здоровый человек без дефицита железа абсорбиру мембранными гликопротеинами и присутствуют в
ет 5-10 % этого железа, то есть около 0.5-1 мгв день. больших количествах на пролиферирующих эрит-
Всасывание повышается в случае снижения запа роидных клетках, связываются с комплексом желе
сов железа или повышения потребности в нем. Об за и трансферрина и захватывают железо внутрь
щее всасывание железа достигает 1-2 мг/день у здо клетки. Освободившийся от железа трансферрин и
ровых женщин репродуктивного периода и 3-
4 мг/день у беременных. Потребность в железе по ТАБЛИЦА 32-1. Распределение железа
вышена у новорожденных и подростков в периоды у взрослого здорового человека''2
бурного роста. Железо присутствует в разных пище Железосодержащие Содержание железа (мг)
вых продуктах, но больше всего его в белках мяса.
Это гемическое железо гемоглобина и миоглобина Мужчины Женщины
мяса лучше всасывается, так как в данном случае не Гемоглобин 3050 1700
требуется распада гемина (феррической формы гема) Миоглобин 430 300
до элементарного железа. В других пищевых продук Ферменты 10 8
тах железо часто прочно связано с фитатами или дру Транспорт (трансферрин) 8 6
рецептор трансферрина участвуют в этом процессе ферритина повышается, что подавляет дальнейшее
снова и снова, являясь эффективным механизмом всасывание железа.
попадания железа в гемоглобин развивающихся
эритроцитов.
Клиническая фармакология
В. Хранение. Железо может храниться в двух
формах: в составе белков ферритина и гемосидери- А. Показания к применению железа. Един
на. Более доступной формой депонирования желе ственное показание к применению препаратов же
за является ферритин, представляющий собой во леза — это лечение или профилактика железодефи
дорастворимый комплекс, состоящий из централь цитных анемий. Дефицит железа часто встречает
ного кристалла гидроксида двухвалентного железа, ся у новорожденных, особенно у недоношенных, у
покрытого белковой “скорлупой” из апоферритина. детей в периоды бурного роста, а также у женщин в
Гемосидерин — это твердое вещество, состоящее из периоды беременности и лактации. Все эти ситуа
агрегатов кристаллов двухвалентного железа, кото ции связаны с повышением потребности в железе,
рые совсем или почти совсем не имеют апоферри- и таким пациентам часто назначают пероральные
тинового покрытия. И ферритин, и гемосидерин препараты железа. Дефицит железа возникает так
хранятся в макрофагах печени, селезенки и кост же после гастрэктомии и у пациентов с тяжелыми
ного мозга. Ферритин присутствует также в слизи заболеваниями тонкого кишечника, которые при
стой оболочке кишечника и в плазме. Так как водят к синдрому генерализованной мальабсорб-
существует равновесие между концентрациями ции. Дефицит железа в таких случаях связан с не
ферритина в плазме и в депо (то есть в ретикулоэн- адекватным его всасыванием. Однако самая частая
дотелиальной системе), определение содержания причина дефицита железа у взрослых — кровопо-
ферритина в плазме (сыворотке) можно использо теря. Женщины теряют примерно 30 мг железа во
вать для оценки общего количества железа в депо время каждой менструации, а при обильных мен
организма. струациях — еще больше. Главный источник бес
Г. Выведение. Специального механизма выве симптомной потери крови — это ЖКТ. Поэтому па
дения железа не существует. Небольшие его коли циентов с железодефицитной анемией неясного ге-
чества теряются с эпителиальными клетками сли неза следует обследовать на предмет бессимптом
зистой оболочки кишечника, следовые количества ного кровотечения в ЖКТ, особенно для исключе
выводятся с желчью, мочой и потом. Однако все эти ния рака, который на ранних стадиях, когда опухоль
потери составляют не более 1 мг железа в день. Так еще можно удалить хирургически, может прояв
как способность организма к выведению железа ог ляться только анемией. Истинная алиментарная не
раничена, регуляция уровня железа достигается из достаточность железа, обусловленная плохим пи
менением кишечной абсорбции железа в зависимо танием, у взрослых встречается редко и не должна
сти от потребностей организма. считаться причиной до того, как все другие причи
Д. Регуляция фармакокинетики железа. Аб ны исключены самым тщательным образом.
сорбция железа регулируется количеством железа При подозрении на дефицит железа лечение пре
в депо, особенно количеством ферритина в слизис паратами железа начинают только после подтвер
той кишечника, а также скоростью эритропоэза. ждения диагноза. С развитием дефицита железа его
Усиление эритропоэза приводит к повышению ко количество в депо снижается до нуля, в последую
личества трансферриновых рецепторов на развива щем уменьшается уровень ферритина в сыворотке
ющихся эритроидных клетках, что, в свою очередь, крови. После этого понижается содержание железа
в определенной степени усиливает всасывание же сыворотки и повышается железосвязывающая спо
леза в кишечнике. В слизистой оболочке кишечни собность плазмы (трансферрин), то есть понижа
ка присутствуют и трансферрин, и ферритин, и оба ется насыщение сыворотки железом. В результате
они регулируют всасывание железа. При дефиците развивается анемия. Показатели красной крови
железа количество трансферрина повышается, а ко (средний корпускулярный объем: норма = 80-
личество ферритина понижается, что активизиру 100 фл; средняя корпускулярная концентрация ге
ет всасывание железа. При увеличении количества моглобина: норма = 320-360 г/л) при анемии лег
поступающего железа происходят обратные процес кой степени обычно находятся у нижней границы
сы: уровень трансферрина понижается, а уровень нормы, но по мере прогрессирования заболевания
12 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
чаях доказанного дефицита железа при невозмож 0.5 мл) глубоко в мышцу или медленно внутривен
ности больного переносить или абсорбировать пе- но в виде инфузии сильно разведенного раствора в
роральное железо и у пациентов с хронической кро- течение 30-60 минут. Если появляются признаки
вопотерей, которым недостаточно эффекта прини реакции гиперчувствительности немедленного
маемого перорально железа. Речь идет о пациентах типа, то введение железа прекращают и рассматри
после резекции желудка и тонкой кишки, с воспа вают альтернативные виды терапии. Реакции ги
лительными заболеваниями проксимальной части перчувствительности на парентеральное введение
тонкой кишки, мальабсорбцией, значительной хро декстрана железа чаще возникают у пациентов с
нической кровопотерей из повреждений, которые аллергией в анамнезе, а также у тех, кто ранее по
нельзя резецировать, например при наследственной лучал железо парентерально.
геморрагической тел еаигиэктазии.
Декстран железа — это стабильный комплекс
Токсичность
гидроксида железа и низкомолекулярного декстра-
на, который содержит 50 мг элементарного железа А. Острая токсичность железа. Острые токси
в 1 мл раствора. Его вводят либо путем глубоких ческие реакции на железо возникают почти исклю
внутримышечных инъекций (с введением шприца чительно у детей. Если взрослые переносят большие
по типу буквы “Z”, чтобы не произошло локально дозы перорального железа без серьезных послед
го окрашивания местных тканей), либо внутривен ствий, у детей прием всего десяти таблеток препа
ной инфузией. Побочные эффекты парентерально ратов железа может привести к летальному исходу.
го введения железа включают местную болезнен Поэтому все препараты железа следует хранить в
ность, коричневое окрашивание тканей в месте инъ плотно закрытых контейнерах вдали от детей.
екции, головную боль, головокружение, лихорадку, Большие количества перорального железа могут
артралгии, тошноту, рвоту, боль в спине, покрасне вызвать некротический гастроэнтерит с рвотой,
ние кожи, крапивницу, бронхоспазм и редко — ана болью в животе и кровавой диареей, за которыми
филактическую реакцию и смерть. следуют одышка, нарушение сознания и шок. Час
Общее количество парентерального железа, не то после этого наступает некоторое улучшение, но
обходимого для коррекции железодефицитной ане за ним могут последовать тяжелый метаболический
мии и для восстановления депо железа у взрослого ацидоз, кома и смерть. При острой интоксикации
человека с массой тела 70 кг, можно рассчитать по железом, особенно у маленьких детей, необходимо
следующей формуле: требуемое количество желе принимать неотложные меры. Следует проводить
за (г) = 0.25 х (уровень гемоглобина в норме - уро аспирацию желудочного содержимого и лаваж кар
вень гемоглобина пациента). Большинству взрос бонатными растворами для образования нераство
лых с железодефицитной анемией, таким образом, римых солей железа. Для связывания уже всосав
требуется 1 -2 г заместительного железа, то есть 20- шегося железа и для усиления его выведения с ка
40 мл декстрана железа. Хотя это количество мож лом и мочой вводят эффективное хелатное соеди
но ввести за 10-20 ежедневных внутримышечных нение дефероксамин несколькими внутримышеч
инъекций, большинство врачей предпочитают вво ными инъекциями или продолжительной внутри
дить всю дозу одной внутривенной инфузией в 200- венной инфузией. Некоторые врачи проводят ин
400 мл физраствора в течение 1-2 часов. Внутри стилляцию дефероксамина в желудок для связы
венное введение не дает локальной болезненности вания оставшегося свободного железа в кишечни
и окрашивания тканей, которые часто присутству ке, но эта методика вызывает споры. Дополнитель
ют при внутримышечном введении, кроме того, оно но необходимо соответствующее поддерживающее
позволяет ввести всю дозу железа, необходимую лечение кровотечения из ЖКТ, метаболического
для коррекции анемии, за один раз. Нет сведений о ацидоза и шока (глава 60).
том, что какие-либо из побочных эффектов, в том Б. Хроническая токсичность железа. Хроничес
числе и анафилактические реакции, возникают кая токсичность железа (перегрузка), известная как
чаще при внутривенном введении, чем при внутри гемохроматоз или гемосидероз, характеризуется от
мышечном. ложением избытка железа в сердце, печени, подже
До проведения инъекции полной дозы декстра лудочной железе и в других органах, что может при
на железа вводят небольшую пробную дозу (0.25- вести к органной недостаточности и смерти. Чаще
14 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
такая ситуация возникает при гемохроматозе — на фиците витамина Bi2, но не фолиевой кислоты, мо
следуемом заболевании, при котором повышено гут наблюдаться неврологические нарушения (раз
всасывание железа, а также у больных, получающих дел “Клиническая фармакология”).
многократные переливания эритроцитной массы (в Анемии, вызванные недостатком витамина В)2
каждой трансфузии примерно 250 мг железа) в те или фолиевой кислоты, характеризуются опреде
чение длительного периода времени. Вызывает со ленными изменениями периферической крови и
мнение возможность возникновения перегрузки же костного мозга, которые называются мегалобласти-
лезом у здорового человека при длительном приеме ческой анемией. Так как основным дефектом при
больших количеств железа, так как существуют за этих авитаминозах является нарушение синтеза
щитные механизмы регуляции его абсорбции, а так ДНК, то подавляется деление клетки при сохранен
же вследствие того, что для перегрузки должно на ном синтезе белка и РНК. Это приводит к образо
копиться очень большое количество избыточного ванию крупных (макроцитарных) эритроцитов с
железа. Однако постоянный прием избытка железа высоким показателем РНК: ДНК. Такие эритроци
может привести к проявлениям токсичности у лю ты аномальны и крайне чувствительны к деструк
дей с усиленной абсорбцией железа из-за наличия тивным воздействиям. При морфологическом ис
наследственных факторов (субклинический ге- следовании костного мозга отмечается обилие кле
мохроматоз и т. п.) либо иных, не железодефицит ток, повышение количества аномальных предше
ных видов анемии (анемия при хронических забо ственников эритроцитов (мегалобластов), но край
леваниях, гемолитическая анемия и т. д.). не малое количество клеток, которые созревают до
Хроническая перегрузка железом при отсут нормальных эритроцитов. При мегалобластической
ствии анемии лучше всего лечится периодической анемии на фоне дефектов в процессах созревания
флеботомией: единица объема крови (она содержит ядра и деления клетки нормально протекают созре
250 мг железа) удаляется приблизительно 1 раз в не вание цитоплазмы эритроцитов костного мозга и
делю до полного выведения излишков железа. Же синтез гемоглобина.
лезосвязывающая терапия с использованием парен Теоретически мегалобластическая анемия мо
терального дефероксамина значительно менее эф жет возникнуть вследствие любого нарушения син
фективна и более сложна, дорогостояща и опасна, теза ДНК, на практике же почти все случаи связа
однако она может помочь при тяжелой перегрузке ны с дефицитом витамина В)2 или фолиевой кисло
железом, которую нельзя устранить флеботомией. ты. Биохимические и физиологические основы этих
нарушений сейчас хорошо известны, механизмы
развития этих анемий можно описать на молекуляр
Витамин В12 ном уровне.
и фолиевая кислота
Химия
Общая фармакология
А. Витамин В12. Этот витамин состоит из пор-
Витамин В12 и фолиевая кислота — химически фириноподобного кольца с центральным атомом
различные витамины, необходимые для биосинте кобальта, связанным с нуклеотидом (рис. 32-1).
за ДНК. Их нехватка приводит к нарушению этого С атомом кобальта могут связываться ковалентны
процесса, подавлению нормального митоза и к ано ми связями различные лиганды, формируя разные
мальному созреванию и функционированию обра кобаламины. У человека активными формами ви
зующихся клеток. Эти изменения особенно замет тамина Выявляются дезоксиаденозилкобаламин и
ны в тканях, клетки которых быстро делятся, на метилкобаламин. Цианокобаламин и гидроксико-
пример в костном мозге и эпителии ЖКТ, но в той баламин (оба применяются в клинике) и другие
или иной степени повреждаются все делящиеся кобаламины, которые находятся в пищевых продук
клетки. Главное проявление дефицита витамина В12 тах, могут превращаться в эти активные формы.
или фолиевой кислоты — это тяжелая анемия, но Главный источник витамина Bi2— микробный син
возможны также панцитопения (снижение образо тез; этот витамин не синтезируется растениями или
вания как эритроцитов, так и лейкоцитов и тром животными. В пище витамин В)2, синтезированный
боцитов) и нарушения со стороны ЖКТ. При де микробами, содержится преимущественно в мясе
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста 15
I
окисленное птеридиновое кольцо фолиевой кисло HN сн2
Птеридин 10'
ты может восстанавливаться под действием фер НI
C-N-CH
мента дигидрофолатредуктазы с образованием 7,8-
плс„ II I
дигидрофолиевой кислоты (Н2-фолат), а затем с об ПАБК о COO'
разованием полностью восстановленной 5,6,7,8-тет- Глутаминовая кислота
рагидрофолиевой кислоты (Н„-фолат) (рис. 32-3). Птероил (птероевая кислота)
Нгфолат может затем образовать кофакторы, со
держащие одноуглеродные фрагменты, присоеди
Фолиевая кислота
ненные к атому N 5 (5-СН3-Н*-фолат и 5-СНО—Нг
фолат), атому N 10 (Ю-СНО—Нгфолат) или в оба Рис. 32-2. Структура и нумерация атомов фолиевой кис
положения (5,10-СН2-Н4-фолат и 5,10-СН+=Н4- лоты (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Bio
фолат) (рис. 32-4). Кофакторы не изменяются в chemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)
16 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
-СерИН Глицин
I ЛИЦИН П т+
Н + НАДН НАД*
ПН/ЛП ПМ.Ц |_|
Н20 н2
VNYh2
№ н 9*
Пиридоксаль-
фосфат
СН 2
N•
I
сн2
I
N 10
Ш-^N'0
т N10
Н '' i* ' И''
Н фолат
4
N5, N -метилен-Н4-фолат
10
N -метил-Н4-фолат
5
(5,10-СН -Н -фолат)
2 4 (5-СНз — Нгфолат)
АТФ НАДФ"
Формиат
АДФ + Pj НАДФН
+ Н+
н20 н н
N. н2
v N v H2
№ сн2
X& N* сн
2
№. СН2
С г I 10 ЕЙ
N 10
В Sn N10
2 Is' Н 4 4
Szm
н N5, N -метенил-Н4-фолат
10 N -формил-Н4-фолат
5
(Ю-СНО-Н -фолат)4
Рис. 32-4. Превращения одноуглеродных фрагментов, присоединенных к тетрагидрофолату (Из: Martin D.W. Jr et al.
Harper’s Review of Biochemistry, 20th ed. Lange, 1985.)
Фолат-
редуктаза
N
Н''
N5, N -метилен-Н4-фолат
10 Дигидрофолат
+ О +
-Дезоксиуридилат 2'-Дезокситимидилат
(ДУМФ) (ДТМФ)
тием фолатных кофакторов в этой реакции кофак с неврологическими нарушениями при дефиците
тор окисляется до Н2-фолата, и на каждый моль В,2 при первом же осмотре обнаруживается выра
образованного дТМФ потребляется моль Н4-фола- женная мегалобластическая анемия, у отдельных
та. В быстро пролиферирующих тканях в этой ре больных не выявляются значительные гематологи
акции потребляются значительные количества Н4- ческие нарушения, что затрудняет постановку ди
фолата, и постоянный синтез ДНК требует посто агноза. Особенно важно отличать дефицит витами
янного восстановления Н2-фолата в Н4-фолат (эта на В)2 от других форм мегалобластической анемии,
реакция катализируется дигидрофолатредуктазой). так как лечение витамином В,2 в большинстве слу
Образуемый Н4-фолат может затем снова превра чаев продолжается пожизненно. Коррекция гема
щаться в кофактор СН2—Нгфолат с помощью се- тологических проявлений дефицита витамина В]2
риновых трансгидрометилаз, регулируя таким об может частично проводиться и большими дозами
разом синтез дТМФ. Комплекс реакций, катализи фолиевой кислоты, однако неврологические нару
руемых дТМФ-синтетазой, дигидрофолатредукта шения при этом будут только прогрессировать и
зой и сериновой трансгидрометилазой, часто назы становиться необратимыми.
вают циклом синтеза дТМФ (рис. 32-7). Типичное клиническое проявление мегалобла
стической анемии — это макроцитарная анемия
Клиническая фармакология (средний корпускулярный объем (MCV) обычно
превышает 120 фл), часто с сопутствующими уме
Витамин В,2 и фолиевая кислота должны при ренными лейкопенией или тромбоцитопенией (или
меняться только для лечения или профилактики их их сочетанием) и с характерной гиперцеллюлярно-
недостаточности. Не доказано, что инъекции вита стью костного мозга с мегалобластным созревани
мина В]2 полезны тем, у кого нет недостаточности ем эритроидных и других клеток-предшественни-
этого витамина. Однако прием фолиевой кислоты ков. Как только поставлен диагноз мегалобласти
может помочь предотвратить ее дефицит у пациен ческой анемии, следует определить, связана ли она
тов группы риска с высокими потребностями в фо с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты
лиевой кислоте. (другие причины мегалобластической анемии
Самое характерное проявление дефицита вита встречаются крайне редко). Это можно сделать с
мина В12 и фолиевой кислоты — мегалобластичес- помощью измерения концентраций витаминов в сы
кая анемия. Любого пациента с макроцитозом при воротке, хотя это исследование и дает иногда лож
наличии или отсутствии анемии следует обследо ноположительные или ложноотрицательные ре
вать на предмет недостаточности витамина Bi2 или зультаты. Уровень фолиевой кислоты в эритроци
фолиевой кислоты. Хотя у большинства пациентов тах имеет большее диагностическое значение, чем
сывороточный уровень, так как последний очень ла
билен и не всегда отражает содержание фолиевой
кислоты в тканях. Для дальнейшего определения
механизма мальабсорбции витамина В)2при выяв
лении его дефицита можно использовать тест Шил
линга, который позволяет измерить абсорбцию и
почечную экскрецию меченного радиоактивным
изотопом витамина В)2.
А. Дефицит витамина В12. Дефицит витамина В12
почти всегда вызван его мальабсорбцией либо
вследствие нехватки внутреннего фактора, либо из-
за дефектов абсорбции комплекса внутренний фак
тор-витамин В (2 в дистальной части слепой кишки.
НАДФ НАДФН + Н+ Самые частые причины дефицита витамина В)2 —
это пернициозная анемия, частичная или полная
Рис. 32-7. Цикл синтеза дТМФ. 1 — дТМФ-синтетаза; гастрэктомия, а также заболевания дистальной ча
2 — редуктаза Н2-фолата; 3 — трансгидроксиметилаза се- сти слепой кишки, например синдромы мальабсорб
рина ции, воспалительные заболевания кишечника или
20 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, аоспаления и подагры
резекция тонкой кишки. Алиментарная нехватка ви ями (инвазия широкого лентеца, тропическое спру,
тамина В12 встречается редко, но иногда возникает синдром слепой петли) причину следует устранить,
у строгих вегетарианцев после многих лет исклю проводя соответствующее лечение, после начальной
чения из пищи мяса, яиц или молочных продуктов. парентеральной терапии витамином В)2. Однако
Пернициозная анемия является следствием на большинству пациентов требуется пожизненное
рушения секреции внутреннего фактора клетками лечение витамином Bt2, поскольку причина дефи
слизистой оболочки желудка. Особенно часто она цита у них необратима.
встречается у пожилых людей, живущих в Север Витамин В12 для парентеральных инъекций име
ной Европе, но может возникать у людей любого ется в виде цианокобаламина или гидроксикобала-
возраста и расы. У больных пернициозной анемией мина. Предпочтителен гидроксикобаламин, так как
развивается атрофия слизистой оболочки желудка он лучше связывается с белками и поэтому дольше
с нарушением секреции хлороводородной кислоты циркулирует в организме. Начальная терапия со
(так же, как и внутреннего фактора). Тест Шиллин стоит из 100—1000 мкг витамина В)2 внутримышеч
га показывает снижение всасывания витамина В)2, но ежедневно или через день в течение 1-2 недель
меченного радиоактивным изотопом, которое кор для восстановления его запасов в организме. При
ректируется при введении искусственного внутрен поддерживающей терапии 100-1000 мкг витамина
него фактора. Пернициозная анемия — пожизнен В12 вводят раз в месяц в течение всей жизни. Для
ное заболевание, требующее постоянных инъекций коррекции неврологических нарушений инъекции
витамина В)2. следует назначать один раз в 1-2 недели в течение
При полной или частичной гастрэктомии отсут 6 месяцев с последующим переходом на инъекции
ствует часть желудка, содержащая париетальные один раз в месяц. При дефиците витамина В12 не ре
клетки, секретирующие внутренний фактор, что комендуется использовать пероральные микстуры
приводит к мальабсорбции витамина Bi2, похожей комплекса витамина В]2и внутреннего фактора или
на таковую при пернициозной анемии. Так как за экстрактов печени. Однако для лечения пациентов
пасы витамина В,2 сохраняются еще в течение пяти с пернициозной анемией, которые отказываются от
лет после гастрэктомии, мегалобластная анемия до инъекций или не могут их переносить, обычно дос
этого времени обычно не развивается. Тем не ме таточно 1000 мкг витамина В(2 в день перорально.
нее многие клиницисты сразу после гастрэктомии Гематологическая реакция на витамин В)2 воз
назначают инъекции витамина В)2 во избежание никает очень быстро. Костный мозг нормализует
развития его дефицита в дальнейшем. ся, как правило, в течение 48 часов. Ретикулоцитоз
Дефицит витамина В12 возникает и при повреж возникает на второй или третий день и достигает
дении дистальной части подвздошной кишки, в ко максимума к пятому-десятому дням. Содержание
торой происходит всасывание комплекса внутрен гемоглобина начинает повышаться на первой неде
ний фактор-витамин В12, например при воспали ле приема и достигает нормы к концу первого-вто
тельных заболеваниях кишечника, тропическом рого месяца. Неполная коррекция анемии может
спру, резекции подвздошной кишки. В этих случа быть связана с сохранением дефицита других фак
ях витамин В i2, меченный радиоактивными изото торов (например, при смешанном дефиците вита
пами, не всасывается в тесте Шиллинга даже при мина Bt2 и железа) или с наличием воспалительно
добавлении внутреннего фактора. Другие редкие го или другого заболевания, которое подавляет
причины дефицита витамина В)2 — это рост бакте эритропоэз.
рий в тонкой кишке, синдром слепой петли, инва Б. Дефицит фолиевой кислоты. В отличие от
зия широкого лентеца, хронический панкреатит и дефицита витамина В)2 дефицит фолиевой кислоты
заболевания щитовидной железы. У детей возмож нередко вызывается неадекватным ее потреблени
на врожденная нехватка внутреннего фактора или ем с пищей. Пожилые пациенты, люди с финансо
селективная мальабсорбция витамина В)2 в связи с выми затруднениями и те, у кого в диете отсутству
рецепторными особенностями слепой кишки. ют овощи, яйца и мясо, часто страдают дефицитом
Так как в основном дефицит витамина Bi2 свя фолиевой кислоты. Длительная термообработка
зан с нарушением его всасывания, для лечения не овощей разрушает фолаты и может привести к де
обходимы парентеральные инъекции витамина. фициту фолиевой кислоты при отсутствии других
У людей с потенциально обратимыми заболевани пищевых источников этого витамина. Алкоголики
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста 21
и больные с заболеваниями печени страдают дефи Реакция пациентов с дефицитом фолиевой кис
цитом фолиевой кислоты вследствие плохого пита лоты на ее пероральное введение очень быстрая и
ния и нарушения ее печеночного депонирования. полная и напоминает реакцию на витамин В12 при
Имеющиеся данные подтверждают то, что алкоголь коррекции его дефицита. Уровень гемоглобина на
и поражения печени нарушают всасывание и мета чинает подниматься уже на первой неделе лечения,
болизм фолатов. Беременные и больные с гемоли а полная коррекция анемии достигается в течение
тической анемией имеют повышенную потребность 1-2 месяцев.
в фолатах, и при недостаточном их потреблении у
них может развиться дефицит. В недавних исследо
Клиническая токсикология
ваниях установлена связь дефицита фолиевой кис
лоты у матери и дефекта развития нервной трубки Витамин В12 и фолиевая кислота не вызывают
у новорожденного (например, spina bifida). Паци известных токсических эффектов даже при введе
енты с тропическим спру и другими синдромами нии в очень больших количествах. Эти витамины
мальабсорбции также часто страдают дефицитом легко выводятся с мочой и в меньшей степени —
фолиевой кислоты, может быть, в связи с недоста с калом, то есть длительного повышения их концен
точностью кишечной конъюгазы. Дефицит фолие траций в тканях не возникает. Цианкобаламин даже
вой кислоты иногда наблюдается при онкологичес в огромных дозах не вызывает отравления циани
ких заболеваниях, лейкозе, миелопролиферативных дами.
заболеваниях, некоторых хронических заболевани
ях кожи, а также при других тяжелых хронических
болезнях. Возникает дефицит фолиевой кислоты и Гемопоэтические
у больных, проходящих диализ, так как фолаты ос факторы роста
таются в диализате при каждой процедуре.
Дефицит фолиевой кислоты может быть вызван Гемопоэтические факторы роста — это глико-
препаратами, которые нарушают абсорбцию или протеиновые гормоны, которые регулируют проли
метаболизм фолата. Фенитоин и некоторые другие ферацию и дифференцировку клеток-предшествен-
противосудорожные препараты, оральные контра ников гемопоэза в костном мозге. Первые откры
цептивы и изониазид могут нарушать всасывание тые факторы роста были названы колониестимули
фолиевой кислоты, возможно, путем ингибирова рующими, так как in vitro они стимулировали рост
ния кишечных конъюгаз. Препараты типа мето колоний разных гемопоэтических клеток-предше-
трексата и, в меньшей степени, триметоприма и пе- ственников. За последнее десятилетие многие из
риметамина подавляют дигидрофолатредуктазу и этих факторов роста были выделены и клонирова
могут привести к дефициту фолатных кофакторов ны, а их действие на гемопоэз детально изучено
и в конце концов — к мегалобластической анемии (табл. 32-3). С помощью технологии рекомбинант
(рис. 32-3). ных ДНК были получены достаточные для клини
Парентеральное введение фолиевой кислоты ческого использования количества факторов роста.
требуется редко, так как она хорошо всасывается Из всех известных гемопоэтических факторов
перорально, даже при мальабсорбции. Для лечения роста в клинической практике в настоящее время
мегалобластической анемии и восстановления депо применяются эритропоэтин, колониестимулирую
фолатов почти у всех пациентов достаточно 1 мг щий фактор гранулоцитов (granulocyte-stimulating
препарата перорально в день. Лечение следует про factor — G-CSF) и колониестимулирующий фак
должать до коррекции причинного заболевания. тор гранулоцитов-макрофагов (granulocyte-macro-
Больным с неадекватной диетой или с мальабсорб- phage colony-stimulating factor — GM-CSF). Интер
цией может потребоваться пожизненное лечение. лейкин-3 (IL-3), фактор стволовых клеток (stem cell
Пациентам группы риска, например беременным, factor — SCF) и колониестимулирующий фактор
алкоголикам и пациентам с гемолитической анеми моноцитов-макрофагов (granulocyte-macrophage
ей, заболеваниями печени, некоторыми кожными colony-stimulating factor — M-CSF) сейчас прохо
заболеваниями и находящимся на почечном диали дят клинические испытания и, возможно, будут ис
зе, целесообразно проводить поддерживающую те пользоваться в последующие годы. Другие потен
рапию фолиевой кислотой. циально полезные гемопоэтические факторы, пере
22 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
численные в табл. 32-3, пока находятся в стадии в костном мозге. Эндогенный эритропоэтин выде
доклинического изучения. ляется в почках в ответ на тканевую гипоксию. При
анемии выделяется больше эритропоэтина, что сти
мулирует образование эритроцитов в костном моз
Эритропоэтин ге и приводит к коррекции анемии, если при этом
Химические свойства нет функциональных нарушений эритроцитов, как,
например, при железодефицитной анемии, первич
и фармакокинетика
ных заболеваниях костного мозга и подавлении
Эритропоэтин был выделен первым из всех ге- функции костного мозга лекарственными средства
мопоэтических факторов (впервые получен из мочи ми или при хронических заболеваниях.
больных с тяжелой анемией). Сейчас с использова В норме существует обратная зависимость меж
нием технологии рекомбинантной ДНК в культуре ду гематокритным числом или уровнем гемоглоби
клеток млекопитающих получают рекомбинантный на и содержанием эритропоэтина. У здоровых лю
человеческий эритропоэтин (rHuEpo, эпоэтин аль дей уровень эритропоэтина в сыворотке не превы
фа). Это в значительной степени гликозилирован- шает 20 МЕ/л. С понижением гематокритного чис
ный полипептид, состоящий из 165 аминокислот с ла и уровня гемоглобина концентрация эритропоэ
мол. м. 30 400. При внутривенном введении эритро тина экспоненциально повышается. При умеренно
поэтин обладает периодом полувыведения 4-13 ча тяжелых анемиях уровень эритропоэтина колеблет
сов у пациентов с хронической почечной недостаточ ся в пределах 100-500 МЕ/л, а при тяжелых анеми
ностью. Он не выводится диализом. Количественно ях достигает нескольких тысяч МЕ/л. Исключени
измеряется в международных единицах (ME). ем является анемия при хронической почечной не
достаточности. У пациентов с заболеваниями почек
уровень эритропоэтина обычно низкий, так как в
Фармакодинамика
этих условиях почки не могут его вырабатывать. У
Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и таких больных наблюдается наибольший эффект от
дифференцировку клеток эритроидного ростка, терапии экзогенным эритропоэтином. При боль
действуя на специфичные рецепторы эритропоэти- шинстве первичных заболеваний костного мозга
на, имеющиеся на предшественниках эритроцитов (апластической анемии, лейкозах, миелопролифера-
ЕРО +
G-CSF +
M-CSF +
GM-CSF ++ + + Эозинофилы
IL-3 ++ + + Эозинофилы, базофилы
SCF ++ + + Эозинофилы, базофилы,
лимфоциты
IL-6 + + + Лимфоциты
IL-9,IL-11 + Лимфоциты
Примечание.
ЕРО — эритропоэтин;
G-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов (филграстим);
M-CSF — колониестимулирующий фактор моноцитов-макрофагов;
GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (сарграмостим);
IL — интерлейкин;
SCF - фактор стволовых клеток.
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста 23
Коллаген
Стенка сосуда
Эндотелий
Дефект
Сокращение
гладкой
мышцы
Кровь
Тромбоциты
Активация
тромбоцитов
Рис. 33-1. Образование тромбоцитарного тромба — это быстрый многоэтапный процесс. Тромбоциты прилипают к
обнажившемуся коллагену и активируются на месте повреждения эндотелия сосуда Активированные тромбоцита
высвобождают аденозиндифосфат (АДФ), серотонин (5-НТ) и тромбоксан А2 (ТХА2), которые активируют другие
тромбоциты. Связывание тромбина еще больше активизирует тромбоциты. На рисунке показаны три тромбоцита в
процессе вязкого метаморфоза. Повышение уровня внутриклеточного кальция облегчает связывание фибриногена.
Эти и другие вещества (не показаны на рисунке) оккупируют специфичные рецепторы на поверхности тромбоцитов
1
браны, на которой активированный фактор X (Ха)
Свертывание крови
в присутствии фактора Va превращает его в цир
Кровь коагулируется путем трансформации ра кулирующий тромбин. Некоторые из факторов
створимого фибриногена в нерастворимый фиб свертывания крови являются мишенями для фар
рин. Несколько циркулирующих белков взаимо макотерапии (табл. 33-1).
действуют в каскадной серии протеолитических Детали, каскада коагуляции еще не полностью
реакций. На каждом этапе тромбообразования фак- известны. В соответствии с недавно предложенной
тор-зимоген (например, фактор VII) подвергается теорией свертывания крови система активируется
ограниченному протеолизу и становится активной комплексом тканевого фактора TF и фактора VII
протеазой (в данном случае — фактором Vila). Эта (рис. 33-2). Этот комплекс подавляется и регули
протеаза активирует следующий фактор тромбооб руется тканевым фактором подавления каскада ко
разования (фактор IX), и так продолжается вплоть агуляции (TFPI). Пероральные антикоагулянты
до образования нерастворимого фибрина. Раство подавляют синтез нескольких факторов свертыва
римый предшественник фибрина фибриноген ния в печени. Гепарин ингибирует активность не
(фактор I) является субстратом для фермента которых из этих активированных факторов. Эндо
тромбина (фактор На). Эта протеаза образуется во генные антикоагулянты белки С и S по механизму
время коагуляции путем активации ее зимогена down-регуляции предотвращают усиление сверты
протромбина (фактора II). Протромбин связыва вания крови путем протеолиза факторов Va, Villa
ется кальцием с фосфолипидом поверхности мем и XIa.
28 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ТАБЛИЦА 33-1. Факторы свертываемости крови да они выходят за пределы зоны повреждения со
и препараты, которые на них суда. Самые главные белки этой системы — а,-ан-
действуют' типротеаза, агмакроглобулин, а2-антиплазмин и
антитромбин III. Если эта система перегружена, то
Компонент Используемый Препараты,
возникает диссеминированное внутрисосудистое
или фактор синоним действующие
свертывание (ДВС-синдром), наблюдающееся пос
на этот фактор
ле тяжелого поражения тканей, лизиса клеток при
I Фибриноген Гепарин (Ма); вар- злокачественных новообразованиях, акушерских
фарин (синтез) неотложных состояниях, например при отслоении
II Протромбин плаценты, а также при бактериальном сепсисе.
III Тканевой тромбо- Центральный процесс фибринолиза — это пре
пластин вращение неактивного плазминогена в протеолити-
IV Кальций ческий фермент плазмин. Поврежденные клетки
V Проакцелерин Гепарин (Vila); вар- высвобождают активаторы плазминогена. Плазмин
фарин (синтез) изменяет вид тромба и ограничивает распростране
VII Проконвертин ние тромбоза протеолитическим разрушением фиб
VIII Антигемофильный рина.
глобулин (AHG) Для терапии важна регуляция протеолитичес-
IX Фактор Кристмаса, Гепарин (!Ха); вар- кой системы. Эффективным методом терапш*тром-
компонент плаз- фарин(синтез) ботических поражений является усиление фибри
менного тромбо- нолиза. Фибринолитическую систему активируют
пластина(РТС) тканевые активаторы плазминогена (t-PA), уро-
X Фактор Стюарта- Гепарин (Ха); вар- киназа и стрептокиназа (рис. 33-3). Наоборот, ин
Прауэра фарин(синтез) гибирование фибринолиза защищает тромбы от
XI Предшественник лизиса и уменьшает кровотечение, обусловленное
плазменного тром-
нарушением гемостаза. В клинике применяют та
бопластина(РТА)
кой ингибитор фибринолиза, как аминокапроновая
кислота. Гепарин и пероральные антикоагулянты
XII Фактор Хагемана
XIII Фибринстабилизи-
не влияют на механизм фибринолиза.
рующий фактор
Белки С и S Варфарин (синтез) I. Базисная фармакология
Плазминоген Тромболитичес-
кие ферменты, антикоагулянтов
аминокапроновая
кислота Гепарин
' На рис. 33-2 и в тексте даны дополнительные детали.
Химические свойства
и механизм действия
Регуляция коагуляции и фибринолиза
Гепарин — это гетерогенная смесь сульфатиро-
Коагуляция крови и тромбообразоваиие долж ванных мукополисахаридов. Он связывается с по
ны происходить на минимальной площади, чтобыверхностью эндотелиальных клеток. Его биологи
обеспечить максимальный местный гемостаз в отческая активность зависит от плазменного ингиби
вет на травму или операцию и избежать диссемитора протеаз антитромбина III. Антитромбин ин
нированной коагуляции или нарушения кровото гибирует протеазы факторов свертывания, образуя
ка. Регулируют и ограничивают эти процессы двес ними эквимолярные стабильные комплексы. При
основные системы: ингибирование фибрина и фиб-отсутствии гепарина эти реакции идут медленно, в
ринолиз. присутствии гепарина их скорость возрастает в ты
Плазма содержит ингибиторы протеаз, которыесячу раз. В коммерческом гепарине только одна
быстро инактивируют коагуляционные белки, когтреть молекул дает этот ускоряющий эффект и, еле-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции 29
TFPI
Тромбомодулин
‘Vlf+ TF Эндотелиальные клетки
Vila - TF
БеЛОК Сакт
•у.
-¥
Ингибируется пероральными
5 антикоагулянтами
Регулируется белком Сакт I 1а
(down-регуляция) Фибриноген Фибриновый тромб
Рис. 33-2. Модель системы коагуляции крови. Вместе с тканевым фактором (TF) фактор VII образует активирован
ный комплекс (VIIa-TF), который катализирует превращение фактора IX в активный фактор 1Ха. Эту же реакцию
катализирует активированный фактор Х1а. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) подавляет каталитическое
действие комплекса VIIa-TF. Каскад функционирует по пути, показанному на рисунке, и на конечном этапе закан
чивается превращением фибриногена в фибрин, который является необходимым компонентом тромба. Два основ
ных антикоагулянта, гепарин и варфарин (пероральный антикоагулянт), ингибируют свертывание крови по-разно
му. Гепарин действует в крови и напрямую активирует иротивосвертывающую систему, особенно антитромбии III,
который инактивирует факторы, помещенные на этой схеме в прямоугольники. Варфарин, действуя в печени, подав
ляет синтез факторов, заключенных на схеме в кружочки. Белки С и S дают противосвертывающий эффект, разру
шая активированные факторы Va, Villa и XIa
довательно, обладает антикоагулянтной активнос новой кислоты) (рис. 33-4). Фракции гепарина с
тью. Активные молекулы гепарина прочно связы высокой мол. м. и высокой аффинностью к анти
ваются с антитромбином и вызывают изменения тромбину выраженно подавляют коагуляцию кро
конформации. При этом обнажаются его активные ви. Мол. м. этих фракций варьирует в пределах
участки, которые быстро связываются с протеаза- 5000-30 ООО. Фракции с низкой мол. м. подавляют
ми — активированными факторами свертывания. активированный фактор X, но дают меньший эф
Таким образом, гепарин катализирует антитром фект по отношению к тромбину и коагуляции в це
бин-протеазную реакцию и при этом не расходует лом, чем фракции высокомолекулярного гепарина.
ся в ней. Как только образуется антитромбин-про- Эноксапарин, представляющий собой одну из мно
теазный комплекс, гепарин высвобождается в ин- гих фракций гепарина с низкой мол. м., одобрен
тактной форме и способен снова связываться с но FDA для первичной профилактики тромбоза глу
вой молекулой антитромбина. боких вен после восстановительных операций на
Антитромбинсвязывающая часть коммерческо бедре. Мол. м. эноксапарина находится в пределах
го гепарина состоит из повторяющихся сульфати- 2000-6000. Некоторые из гепаринов с низкой
рованных дисахаридных единиц (Б-глюкозамин-Ь- мол. м. по сравнению с обычным гепарином обла
идуроновой кислоты и Б-глюкозамин-О-глюкуро- дают такой же или большей эффективностью; для
30 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Токсичность
Главный побочный эффект гепарина — крово
Продукты
Продукты
- Фибриноген >-Фибрин ■
течения. Риск можно снизить путем тщательного
•-расщепления
деградации
отбора пациентов, контролем дозы и измерением
фибрина
Рис. 33-4. Структура гепарина. Приведенный отрезок полимера иллюстрирует структурные особенности гепарина,
но последовательность дисахаридных мономеров выбрана произвольно. Кроме представленных здесь мономеров, в
молекулу могут быть включены не О-сульфатированные или З-О-сульфатированные глюкозамины. Гепарин облада
ет свойствами сильной кислоты, так как содержит большое количество анионов сульфата и карбоксильных групп.
GlcN — глюкозамин; IdUA — идуроновая кислота; GlcUA — глюкуроновая кислота (Из: Lindahl U. et al. Structure and
biosynthesis of heparinlike polysaccharides. Fed. Proc. 1977; 36:19.)
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции 31
парином агрегации, а значительное — из-за образо ной болюсной инъекции 5000-10 000 ЕД для под
вания антител к тромбоцитам. Следствием вызван держания ПТВ на необходимом уровне требуегся
ной гепарином агрегации тромбоцитов может быть постоянное введение примерно 900 ЕД/ч, или 10-
парадоксальная тромбоэмболия. При назначении 15 ЕД/кг/ч. Пациентам в острой стадии легочной
гепарина нужно учитывать следующие моменты: эмболии в связи с повышенным клиренсом гепари
необходимо регулярно исследовать количество на в течение первых нескольких суток требуются
тромбоцитов; гепарин может вызвать серьезную большие дозы. При периодическом внутривенном
тромбоцитопению, приводящую к кровотечениям; введении гепарина каждые 4 часа необходимо 75-
образование любого нового тромба может быть свя 100 ЕД/кг. Подкожное введение гепарина для про
зано с использованием гепарина; тромбоэмболичес филактики проводится малыми дозами по 5000 ЕД
кие осложнения, которые предположительно вы каждые восемь или двенадцать часов. Гепарин не
званы применением гепарина, лечатся прекращени следует вводить внутримышечно из-за опасности
ем его введения и назначением при необходимости развития гематомы в месте инъекции. Эноксапарин
оральных антикоагулянтов. назначают в дозе 30 мг два раза в сутки перед опе
рациями на бедре.
Противопоказания
Обратимость действия гепарина
Гепарин противопоказан пациентам с гиперчув
ствительностью к нему, при активных кровотече Избыточное антикоагулянтное действие гепари
ниях, гемофилии, тромбоцитопении, пурпуре, тяже на лечат прекращением введения препарата. При
лой гипертензии, внутричерепном кровоизлиянии, возникновении кровотечения показано введение
инфекционном эндокардите, активном туберкуле антагониста типа протамина сульфата. Протамин —
зе, язвенных поражениях ЖКТ, угрозе прерывания это пептид с сильными основными свойствами, ко
беременности, висцеральной карциноме, тяжелых торый соединяется с гепарином в ионную пару с
заболеваниях печени или почек. Гепарин не следу образованием стабильного комплекса, не обладаю
ет давать пациентам во время или после операции щего антикоагулянтной активностью. На каждые
на головном или спинном мозге или глазах, при 100 ЕД гепарина, которые требуется нейтрализо
люмбальной пункции или региональной анестезии. вать, вводят 1 мг протамина сульфата внутривен
Беременным гепарин следует назначать только по но; скорость введения не должна превышать 50 мг
строгим показаниям, несмотря на незначительное за 10 минут. Не следует вводить избыток протами
прохождение препарата через плаценту. на, так как это тоже может вызвать антикоагулянт-
ный эффект.
Пути введения и дозирование
Гирудин
Показания к применению гепарина приведены
в разделе, посвященном клинической фармаколо В течение ряда лет хирурги использовали меди
гии. Обычно при концентрации гепарина в плазме цинских пиявок (Hirudo medicinalis) для предотвра
0.2 ЕД/мл предотвращается развитие легочных эм- щения тромбоэмболий мелких сосудов при пласти
болов у пациентов с венозным тромбозом. Такая ческих операциях на кисти. Гирудин — это силь
концентрация гепарина продлевает ПТВ в 2-2.5 ный и специфический ингибитор тромбина, полу
раза по сравнению с контролем. Степень антикоа чаемый из пиявок, а в настоящее время и с исполь
гуляции следует поддерживать постоянной на про зованием технологии рекомбинантной ДНК. Его
тяжении курса непрерывной внутривенной терапии действие не зависит от антитромбина III, следова
гепарином. При периодическом назначении гепари тельно, он может инактивировать связанный с фиб
на ПТВ необходимо измерять непосредственно пе рином тромбин в тромбах. Гирудин не дает значи
ред каждым введением гепарина для коррекции тельного эффекта на тромбоциты или время кро
дозы, чтобы показатель в 2-2.5 раза превышал кон вотечения. Как и гепарин, его применяют паренте
трольные значения. рально, мониторируя ПТВ. Гирудин уже прошел
Постоянное внутривенное введение гепарина доклинические испытания на животных и теперь
проводится инфузионным насосом. После началь исследуется в клинических условиях.
32 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
СН2—СО —СНз
0№ LJ~\
СНз
СНз
СН —СН= С —С16Нзз
2
Фитонадион (витамин КО
Рис. 33-5. .Структура некоторых пероральных антикоагулянтов и витамина К. Отмеченный звездочкой атом углеро
да варфарина является асимметричным центром
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции 33
Токсичность
Варфарин легко проникает через плаценту и мо
жет вызывать геморрагические нарушения у плода.
Более того, варфарин может действовать на белки
плода, имеющие у-карбоксиглутаматные остатки;
этот препарат может приводить к серьезным анома
лиям развития плода, обусловленным нарушения
Варфарин ми развития костей. Следовательно, варфарин про
тивопоказан при беременности. Иногда во время
Рис. 33-6. Цикл витамина К — метаболические превра первых недель терапии при снижении активности
щения витамина, связанные с синтезом витамин К-зави- белка С возникает некроз кожи. В редких случаях
симых факторов свертывання крови. Витамины К) или эта же причина приводит к развитию инфарктов
К2 активируются восстановлением до гидрохиноновон
груди, жировых тканей, кишечника и конечностей.
формы (КН2). Ступенчатая активация до эпоксидной
формы витамина К (КО) связана с карбоксилированием Патологические повреждения при геморрагическом
протромбина ферментом карбоксилазой. Реактивация инфаркте связаны с тромбозом вен. Это позволяет
эпоксида витамина К — это варфаринзависимый этап. предположить, что причиной инфаркта является
R в молекуле витамина К является 20-углеродной фи вызванное варфарином снижение синтеза белка С.
тильной боковой цепыо витамина К, и 30—65-углеродной
полипренильной боковой цепыо витамина К2
Введение и дозирование
ческой резистентности к варфарину у человека и, Лечение варфарином следует начинать с малых
особенно, у крыс. доз 2-5 мг, а не с принятых в прошлом больших на
Действие варфарина начинается отсроченно — грузочных доз. Начальная коррекция протромби-
через 8-12 часов после приема. Его антикоагулянт- нового времени занимает примерно одну неделю, что
ный эффект является следствием изменения балан обычно достигается при переходе на поддерживаю
са между частичным подавлением синтеза активно щую дозу 5-7 мг/день. Протромбиновое время сле
го витамина К и неизмененной деградацией четы дует повышать до уровня, который составляет 25 %
рех витамин К-зависимых факторов свертывания. от нормальной активности; на этом уровне обычно
Возникающее подавление коагуляции зависит от проводится поддерживающая терапия. Когда актив
скорости их деградации в кровотоке (рис. 33-7). ность падает ниже 20%, дозу варфарина надо сокра
Периоды полувыведения факторов VII, IX, X и II тить до увеличения активности выше 20 %.
равны, соответственно, 6, 24, 40 и 60 часов. Более Недавно было предложено выражать в единицах
высокие начальные дозы варфарина (почти до международного нормализованного отношения
0.75 мг/кг) ускоряют начало антикоагулянтного (International Normalized Ratio — INR) терапевти
действия. В еще более высоких дозах исчезает за ческий диапазон для пероральных антикоагулян
висимость времени начала действия от дозы. Един тов. INR — это соотношение протромбинового вре
ственный эффект, который при этом достигается,— мени у больного и в контроле, полученном при ис
более длительное повышение концентрации препа пользовании чувствительного тромбопластина моз
рата в плазме выше уровня, требуемого для подав га человека (а не менее чувствительного тромбо-
2. Заказ 3252
34 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Время (часы)
Протромбиновое время ■-#- Фактор II —ж— Фактор VII
(ИНР)
-И- Фактор IX —х— Фактор X
Рис. 33-7. Активность четырех витамин К-зависимых факторов свертывания и протромбиновое время, выраженное
в единицах INR, как функция времени после начала введения варфарина. Истинный протромбин (фактор II) облада
ет периодом полувыведения 60 часов, поэтому для достижения терапевтических концентраций требуется несколько
дней лечения
пластина мозга кролика, применяемого в Северной и снижение связывания ферментов белками плаз
Америке) (Poller, 1992). Рандомизированные про мы. К фармакодинамическим механизмам относят
спективные исследования с использованием систе ся синергизм (нарушение гемостаза, снижение син
мы INR обосновали применение меньших, чем теза факторов свертывания, например при заболе
обычно, доз антикоагулянтов с меньшей частотой вании печени), конкурентный антагонизм (витамин
геморрагических осложнений без проигрыша в эф К) и нарушение механизма физиологического кон
фективности при использовании по многим тера троля уровня витамина К (наследственная резис
певтическим показаниям. Анализ результатов не тентность к пероральным антикоагулянтам).
скольких клинических испытаний позволил дать Самые серьезные взаимодействия с варфари-
рекомендации по коррекции доз препарата для до ном — это те, которые повышают его антикоагулян-
стижения INR 2.5-3.5 (Eckman, 1993). (INR, рав тное действие и риск кровотечений. Наиболее опас
ное 3, соответствует соотношению протромбиново- ными из них являются фармакокинетические реак
го времени 1.6 в лабораториях Северной Америки.) ции с пиразолонами — фенилбутазоном и сульфин-
пиразоном. Эти препараты не только усиливают ги-
попротромбинемию, но и подавляют функцию
Лекарственные взаимодействия
тромбоцитов и могут вызывать образование язв в
Пероральные антикоагулянты часто взаимодей ЖКТ (глава 35). Механизм их гипопротромбине-
ствуют с другими препаратами и изменяют свой мического действия — стереоселективное подавле
эффект при разных заболеваниях. Эти взаимодей ние окислительной метаболической трансформа
ствия можно разделить на фармакокинетические ции 5-варфарина и вытеснение связанного с альбу
и фармакодинамические (табл. 33-2). Механизмы мином варфарина с соответствующим ростом его
фармакокинетического взаимодействия включают свободной фракции. Метронидазол, миконазол и
индукцию ферментов, ингибирование ферментов триметоприм-сульфаметоксазол также стереосе-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции 35
нии t-PA в 2 раза превышала таковую при исполь действующие внутри них, например простагланди-
зовании стрептокиназы. Таким образом, преимуще новые эндоперикиси и тромбоксан Аъ цАМФ и
ство какого-либо препарата пока не является оче цГМФ, а также ион кальция. Из этого списка ве
видным. Однако стрептокиназа в 5-10 раз дешев ществ можно определить две мишени для действия
ле, чем другие препараты. Р-Блокаторы и аспирин средств, ингибирующих тромбоциты: подавление
улучшают результаты тромболитической терапии, метаболизма простагландинов (аспирин) и подав
а подкожное введение гепарина не дает эффекта. ление АДФ-стимулируемой агрегации тромбоци
Стрептокиназа вводится путем внутривенной тов (тиклопидин).
инфузии в нагрузочной дозе 250 ООО ЕД, а затем в
дозе 100 ООО ЕД/ч в течение 24-72 часов. У паци Аспирин
ентов с антистрептококковыми антителами могут
появиться лихорадка, аллергические реакции и Простагландин тромбоксан А2 — это продукт
развиться терапевтическая резистентность. Уро- превращения арахидоновой кислоты, который за
киназу вводят в нагрузочной дозе 300 000 ЕД за ставляет тромбоциты менять форму, высвобождать
10 минут, потом дают поддерживающую дозу гранулы и агрегировать (глава 18). Препараты, ко
300 000 ЕД/ч в течение 12 часов. Нагрузочная доза торые подавляют эти реакции, вмешиваются в про
альтеплазы (t-PA) при внутривенной инфузии со цесс агрегации тромбоцитов in vitro и продлевают
ставляет 60 мг в течение 1 часа, затем вводят 40 мг время кровотечения in vivo. Аспирин является про
со скоростью 20 мг/ч. Анистреплазу дают в виде од тотипом этого класса средств. Те вещества, которые
ной внутривенной инъекции в количестве 30 ЕД за модулируют концентрацию цАМФ в тромбоцитах,
3-5 минут. Курс фибринолитической терапии сто не продлевают время кровотечения. Однако для
ит дорого: сотни долларов при использовании стреп профилактики тромбозов можно использовать кор
токиназы, тысячи — при использовании урокиназы, рекцию диеты. Ненасыщенная жирная эйкозапен-
анистреплазы или t-PA. По окончании фибриноли таеновая кислота, содержание которой высоко в
тической терапии следует вводить гепарин, а затем пище эскимосов, вызывает образование простаглан-
переходить на варфарин. Эффективность тромболи дина 13—антиагреганта, похожего на простациклин.
тической терапии в отношении снижения смертно Аспирин подавляет синтез тромбоксана А2 пу
сти и необходимости в последующей чрескожной ко тем необратимого ацетилирования фермента цик-
ронарной ангиопластике еще не определена. Инт- лоокснгеназы (глава 18). Так как безъядерные тром
ракоронарное введение тромболитических препара боциты не могут синтезировать белки, то в течение
тов задерживает начало терапии, усложняет клини их 10-дневной жизни они не будут образовывать но
ческий анализ и может снизить эффективность. вые ферменты. Другие нестероидные противовос
палительные средства (в том числе другие салици-
латы) также подавляют циклооксигеназу, но их ин
III. Базисная фармакология гибиторное действие короче, так как они не ацети-
антитромбоцитарных лируют фермент, то есть их эффект обратим.
С целью оценки применения аспирина для пер
средств вичной профилактики смертности от сердечно
сосудистых заболеваний (то есть для предотвраще
Функция тромбоцитов регулируется тремя ти ния первого инфаркта миокарда) были проведены
пами веществ. Первая группа состоит из соедине два больших проспективных рандомизированных
ний, образуемых вне тромбоцитов, которые затем исследования на здоровых американских и британ
взаимодействуют с их мембранными рецепторами ских врачах в течение 4-5 лет. В американском ис
(например, катехоламины, коллаген, тромбин и следовании установлено значительное снижение ча
простациклин). Ко второй категории относятся ве стоты несмертельного инфаркта миокарда (и было
щества, образуемые в тромбоците, которые тоже досрочно завершено вследствие этого результата), а
взаимодействуют с рецепторами мембраны, напри британское исследование не выявило значительных
мер АДФ, простагландин D2, простагландин Е2 и изменений. Более того, оно подтвердило имевшиеся
серотонин (рис. 33-1). К третьей категории принад ранее доказательства того, что прием 500 мг в день
лежат агенты, образуемые внутри тромбоцитов и аспирина повышает частоту развития язвенной бо
38 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
па). Раннее начало активных движений после опе Стандартный курс фибринолитической терапии
рации уменьшает венозный застой. Периодическая затем дополняется назначением антикоагулянтов:
наружная пневматическая компрессия ног также гепарина и варфарина. Из-за возможности крово
является эффективным методом послеоперацион течений следует избегать сочетания такого лечения
ной профилактики. В настоящее время эноксапа- с хирургическим. Эти препараты противопоказаны
рин (низкомолекулярный гепарин) одобрен для после недавней операции и пациентам с метастаза
профилактики только у пациентов при протезиро ми рака, инсультом или геморрагическими заболе
вании тазобедренного сустава. Тромбоциты играют ваниями.
меньшую роль при венозном тромбозе, чем при ар
териальном; эффективность антитромбоцитарных
препаратов при венозном тромбозе непостоянна.
Артериальный тромбоз
Б. Лечение имеющегося заболевания. Имею У пациентов с артериальными тромбами проис
щийся венозный тромбоз лечат максимальными до ходит избыточное потребление тромбоцитов. Таким
зами гепарина и варфарина. Гепарин используют в образом, при транзиторных ишемических присту
течение первых 7-10 дней, причем в последние 3-5 пах, инсультах или нестабильной стенокардии и
из этих дней начинают прием варфарина. Лечение остром инфаркте миокарда показано лечение анти-
варфарином продолжается после выписки из боль тромбоцитарными препаратами типа аспирина или
ницы еще от шести недель (после первого эпизода) тиклопидина. При стенокардии или инфаркте эти
до шести месяцев (после повторных эпизодов). средства часто сочетают с Р-блокаторами или бло-
Эмболии легочных сосудов лечат таким же образом. каторами кальциевых каналов и фибринолитичес
Маленькие тромбы в венах голени часто лечат без кой терапией.
антикоагулянтов. Риск, стоимость и неудобство не
нужного антикоагулянтного лечения значительно
превышают таковые при венографии, которая яв V. Антигеморрагические
ляется точным диагностическим тестом. Только
одна треть пациентов с подозрением на тромбоз глу средства
боких вен на самом деле страдает этой патологией.
У пациентов с повторными тромбозами и нали Витамин К
чием такой же патологии в семейном анамнезе сле
дует подозревать дефицит белков С или S. Таким Витамин К действует на протромбин и факторы
больным может быть полезен концентрат антитром VII, IX и X, участвуя в их пострибосомальной мо
бина III. Он помогает преодолеть резистентность к дификации. Тяжелая печеночная недостаточность
гепарину при дефиците антитромбина III. приводит к снижению синтеза белка и геморраги
ческому диатезу, который не реагирует на лечение
витамином К.
Беременность
Витамин К — это жирорастворимое вещество,
Варфарин хорошо проходит через плаценту. Он которое в больших количествах содержится в зеле
может вызывать кровотечения в любом триместре ных листьях овощей. Потребность организма в ви
беременности, а также дефекты развития при вве тамине К низкая, так как он синтезируется еще и
дении в первом триместре. Поэтому тромбоэмболии бактериальной флорой кишечника. Существуют
у беременных следует лечить гепарином, лучше все две естественные формы витамина — К, и К2. Вита
го подкожно. При беременности необходимо лабо мин К| (рис. 33-5) присутствует в пище и называ
раторное мониторирование антикоагулянтного эф ется фитонадионом. Витамин К2 находят в тканях
фекта. человека, он синтезируется бактериями кишечни
ка и называется менахиноном.
Витамины К, и К2 всасываются только с соля
Фибринолитическая терапия
ми желчных кислот. Витамин К, выпускается в таб
Раннее лечение фибринолитиками не очень мас летках по 5 мг и ампулах по 50 мг. Эффект прояв
сивной эмболии легочной артерии может повысить ляется только через 6 часов, но развивается полно
выживаемость и сохранить легочную функцию. стью уже через 24 часа, когда происходит коррек
40 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ных нарушений функций тромбоцитов. Синтезиро плазме на 2 %. Заместительная терапия должна про
ван и успешно прошел клинические испытания ре водиться каждые 12 часов.
комбинантный фактор VIII, хотя он еще не одоб Десмопрессин-ацетат (аргинин-вазопрессин)
рен для клинического применения. Его высокая повышает активность фактора VIII у пациентов с
стоимость может нейтрализовать пользу от сниже легкой формой гемофилии А или болезнью Вилле
ния риска заражения вирусным заболеванием. бранда. Его можно использовать при малых опера
циях, например при удалении зуба, без заместитель
ного введения фактора. Ослабленный андрогенный
1. ФАКТОР VIII
препарат даназол, который также повышает актив
Существуют два препарата концентрирован i toro ность фактора VIII, успешно применяли в экспери
человеческого фактора VIII. Криопреципитат — это ментальном лечении легкой формы гемофилии.
фракция белков плазмы, получаемая из цельной кро Концентраты фактора VII и криопреципитат не
ви. Он используется для коррекции дефицита фак используют для коррекции дефицита витамин К-
тора VIII при гемофилии и болезни Виллебранда, а зависимых факторов.
также иногда как источник фибриногена. Для ин-
фузии замороженный криопреципитат разморажи 2. ФАКТОР IX
вают и растворяют в небольшом объеме цитратно-
Замороженные сухие концентраты плазмы, со
физиологического раствора. Женщины репродук
держащие протромбин, факторы IX, X и разные
тивного возраста с резус-отрицательной кровью дол
количества фактора VII (проплекс и конин), про
жны получать только резус-отрицательный крио
изводятся для лечения дефицита этих факторов
преципитат, чтобы избежать контаминации продук
(табл. 33-3). Каждая ЕД/кг фактора IX повышает
тами с резус-положительными клетками. Лиофиль-
его активность в плазме на 1.5 %. При этом часто
ные концентраты фактора VIII готовят из большо
назначается гепарин для подавления факторов ко
го объема плазмы. Криопреципитат крови от одного
агуляции, активирующихся во время производства.
донора, скорее всего, более безопасен. Риск зараже
Однако добавление гепарина не предотвращает
ния вирусными заболеваниями типа гепатита В, С и
тромбоэмболии. Тем не менее у больных, получаю
СПИДа снижается или полностью снимается пас
щих высокоочищенные препараты фактора IX, ко
теризацией и экстракцией плазмы растворителями
торые были инактивированы на случай присут
и детергентами. Ультрафиолетовое облучение кон
ствия вирусов растворителями и детергентами, воз
центратов фактора VIII уменьшает вероятность за
никает меньше тромбозов после операций.
ражения вирусом СПИДа. Ультраочищенный кон
Некоторые препараты концентрата фактора IX
центрат фактора VIII, приготовленный с помощью
содержат активированные факторы свертывания,
моноклональных антител и технологии рекомбинан
что является обоснованием их использования у па
тной ДНК, стоит очень дорого. Коммерческие замо
циентов, имеющих ингибиторы или антитела к фак
роженные и высушенные концентраты не всегда
торам VIII и IX. Для этой цели применяют два спе
подходят для лечения болезни Виллебранда, так как
циальных препарата: аутоплекс (с коррекцией ак
полимерная структура фактора VIII в белке Вилле
тивности фактора VIII) и фейба (с активностью, не
бранда, которая поддерживает адгезию тромбоцитов,
подавляемой ингибитором фактора VIII). Эти пре
может быть утеряна в процессе приготовления.
параты неодинаково эффективны в остановке кро
Неосложненное суставное кровотечение лечат
вотечения, а титры ингибитора часто повышаются
замещением фактора VIII до, по меньшей мере, 5 %
после их применения.
нормальной концентрации в течение 24 часов. Ге
матомы мягких тканей требуют минимум 10 % ак
3. ФИБРИНОГЕН
тивности в течение семи дней. При гематурии не
обходим минимум 10 % активности в течение трех Фибриноген можно вводить пациентам в виде
дней. Операция или серьезная травма требуют ми плазмы, криопреципитата фактора VIII или лио-
нимум 30 % активности в течение 10 дней после на фильного концентрата фактора VIII. Единица крио
грузочной дозы 50 ЕД/кгдля достижения 100 % ак преципитата содержит 300 мг фибриногена. Бога
тивности фактора VIII (табл. 33-3). Каждая едини ты фибриногеном и лиофильные концентраты фак
ца фактора VIII на 1 кг поднимает его активность в тора VIII.
42 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
В своей центральной части они содержат и некото высокоаффинный рецепторный эндоцитоз. Эфиры
рое количество холестерина, этерифицированного холестерина из центра ЛПНП гидролизуются с об
ацил-КоА:холестерин-ацилтрансферазной (АХАТ) разованием свободного холестерина, используемо
системой. Фосфолипиды и свободный холестерин го для синтеза клеточных мембран. Клетки также
вместе с заново синтезированными АпоВ-486 A-I, получают холестерин синтезом de novo через обра
A-II и другими протеидами образуют поверхност зование мевалоновой кислоты ГМГ-КоА-редукта-
ный монослой. Хиломикроны переходят во внекле зой. Образование этого фермента и рецепторов
точное лимфатическое пространство и по кишеч ЛПНП регулируется на транскрипционном уров
ным лимфатическим протокам и грудному прото не содержанием холестерина в клетке.
ку переносятся в кровоток. Г. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
Триглицериды выводятся из состава хиломик- Аполипопротеиды ЛПВП синтезируются в печени
ронов в тканях (кроме печени) тем же путем, что и и в кишечнике. Большая часть липидов ЛПВП про
из ЛПОНП, то есть гидролизом липопротеидлипаз- исходит из поверхностных монослоев хиломикро-
ной системой (ЛПЛ). Гепарин и АпоС-П являются нов и ЛПОНП посредством липолиза. ЛПВП так
кофакторами этой реакции. При снижении количе же получают холестерин из периферических тка
ства центральных триглицеридов уменьшается раз ней, тем самым регулируя гомеостаз холестерина в
мер частицы. Поверхностные липиды, АпоА-1, клетке. В этом процессе холестерин, абсорбирован
АпоА-П и АпоС переносятся к ЛПВП. Образующи ный из клеточных мембран, попадает в маленькую
еся хиломикроновые “остатки” захватываются ре частицу, пре-Р-ЛПВП. Затем холестерин этерифи-
цепторным эндоцитозом в гепатоциты. Эфиры хо цируется лецитин:холестерин-ацилтрансферазой
лестерина гидролизуются в лизосомах, холестерин (ЛХАТ), приводя к образованию крупных ЛПВП.
затем выводится с желчью, окисляется и выводит Эфиры холестерина переносятся к ЛПОНП,
ся в форме желчных кислот или секретируется в ЛППП, ЛПНП и хиломикроновым остаткам с по
плазму в липопротеидах. мощью белка переноса эфиров холестерина (СЕТР).
Б. Липопротеиды очень низкой плотности Большая часть переносимого таким образом холес
(ЛПОНП). ЛПОНП образуются в печени и несут в терина затем попадает в печень путем эндоцитоза
себе синтезируемые там триглицериды (рис. 34-1). акцепторных липопротеидов (рис. 34-1).
ЛПОНП содержат АпоВ-100 и немного АпоС. Боль
шее количество АпоС затем захватывается из ЛПВП
плазмы. Вне печени триглицериды гидролизуются Г иперлипопротеидемические
липопротеидлипазой, образуя свободные жирные состояния
кислоты, которые в последующем депонируются в
жировой ткани и окисляются в таких тканях, как Наличие гиперлипопротеидемии определяется
сердечная и скелетная мышцы. Это приводит к сни измерением количества липидов сыворотки после
жению количества триглицеридов в ЛПОНП с об голодания в течение вечера и ночи. С повышением
разованием меньших по размеру частиц-остатков, уровня ЛПНП риск атеросклеротического пораже
называемых липопротеидами промежуточной плот ния сердца повышается, на него влияют и другие
ности (ЛППП). Некоторые из этих ЛППП путем эн- факторы риска (табл. 34-2). В идеале уровень три
доцитоза попадают прямо в печень. Другие конвер глицеридов должен быть ниже 150 мг/дл. Диффе-
тируются в ЛПНП путем дальнейшего метаболиз ренцировка требует определения типа липопроте
ма триглицеридов. Этот процесс объясняет клини идов, который вызвал это повышение (табл. 34-3).
ческий феномен “P-сдвига”, то есть повышения уров Для установления диагноза заболевания, связанно
ня ЛПНП (Р-липопротеидов) в сыворотке после за го с первичным специфическим липопротеидом,
вершения гипертриглицеридемической стадии. По обычно требуется сбор дальнейших клинических и
вышение уровня ЛПНП в плазме может быть вы генетических данных, а также исключение заболе
звано увеличением секреции их предшественника ваний, которые могут вызывать вторичную гипер-
ЛПОНП, а также снижением катаболизма ЛПНП. липидемию (табл. 34-4). Различные виды наруше
В. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).ний описаны в следующем подразделе. Препараты,
Главный путь катаболизма ЛПНП в гепатоцитах и приведенные в таблице, описаны в главах по общей
большинстве других ядросодержащих клеток—это и клинической фармакологии.
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии 47
Остаток
Холестерин* ЛПНП-рецептор ЛПОНП (ЛППП)
ЬВЩШОгМ ■ (ОТИС
Лизосома
ФФА
Периферическая клетка
□ КоА
....
Путь биосинтеза
холестерина
Рис. 34-1. Метаболизм липопротеидов печени. Главные реакции выделены. ЛПОНП секретируются аппаратом Голь-
джи. Они получают дополнительные липопротеиды С и АпоЕ из ЛПВП. ЛПОНП конвертируются в остатки Л ПОН П
(ЛППП) путем липолиза липопротеинлипазой в сосудах периферических тканей. В процессе этого С-аполипонроте-
иды и часть АпоЕ отдаются обратно ЛПВП. Некоторые из остатков ЛПОНП переходят в ЛПНП путем дальнейшей
потери триглицеридов и АпоЕ. Основной путь деградации ЛПНП — это эндоцитоз ЛПНП их рецепторами в печени
и периферических тканях, для которых АпоВ-100 является лигандом. (Темным цветом обозначены эфиры холесте
рина; светлым — триглицериды; звездочка — функциональный лиганд для ЛПНП; треугольники — аполипопротеид
Е; кружки и квадраты — С-аполипопротеиды.). (Из: KaneJ., Malloy М. Disorders of lipoproteins. In: The Molecular and
Genetic Basis of Neurological Disease. Rosenberg R. N. et al. (eds). Butterworth-Heinemann, 1993.)
ТАБЛИЦА 34-2. Национальная образовательная желой липемии (2000-25 ООО мг/дл триглицеридов
программа по холестерину: при нормальной диете американца). Часто впервые
указания по лечению взрослых (1993) диагноз ставят после приступа острого панкреати
Уровень Общий Холестерин та. У пациентов наблюдаются вскрывающиеся ксан-
холестерин, мг/дл ЛПНП, мг/дл томы, гепатоспленомегалия, гиперспленизм и выяв
ляются полные липидов “пенистые” клетки в кост
Желательный < 200 < 130 ном мозге, печени и селезенке. Липемия усугубля
Погранично-высокий 200-239
1 130-159 ется эстрогенами, так как они стимулируют продук
Высокий > 240 >160 цию ЛПОНП в печени, а беременность может вы
' Уровень считается высоким, если имеется поражение ко звать значительное повышение уровня триглицери
ронарных артерий или более двух факторов риска. Уровеньдов, несмотря на строгую диету. Хотя в основном у
ЛПВП ниже 35 мг/дл считается значительным фактором рис этих пациентов отмечается хиломикронемия, содер
ка. У пациентов с поражением коронарных артерий жела
жание ЛПОНП также может быть умеренно повы
тельное содержание холестерина ЛПНП меньше или равно
100 мг/дл.
шено, что проявляется как смешанная липемия (хи
ломикронемия после голодания и повышение
ЛПОНП). Дефицит ЛПЛ диагностируется in vitro
гиперхолестеринемии
Семейная сочетанная
Семейная гиперхолестеринемия гиперлипопротеидемия
Это заболевание является аутосомно-доминант- Как уже было описано, в некоторых семьях с
ным. Хотя уровни ЛПНП в детском возрасте имеют этим заболеванием наблюдается только повышение
тенденцию к повышению, диагноз часто можно по уровня ЛПНП. Уровни холестерина сыворотки
ставить на основании повышенной концентрации обычно ниже 350 мг/дл. Часто встречается раннее
холестерина в крови, взятой из пупочного канатика. начало поражения коронарных артерий. Показаны
У большинства гетерозиготных взрослых концент диета и фармакотерапия ниацином или ингибито
рация холестерина в сыворотке колеблется от 280 до ром редуктазы. Для нормализации уровня ЛПНП
500 мг/дл. Уровень триглицеридов обычно нормаль или для снижения концентрации триглицеридов
ный, часто определяются сухожильные ксантомы, на при проведении лечения смолами часто возникает
третьей декаде жизни появляются arcus corneae и необходимость добавлять ниацин.
ксантелазмы. Обычно рано возникает коронарный
атеросклероз. Гомозиготная семейная гиперхолесте Лп(а)-гиперлипопротеидемия
ринемия, которая может приводить к коронарному
атеросклерозу в детском возрасте, характеризуется Семейное заболевание, связанное с повышени
очень высокими уровнями холестерина сыворотки ем атерогенеза, частично определяется генами, ко-
(часто выше 1000 мг/дл) и ранними бугорковыми и
сухожильными ксантомами. У этих пациентов мо
гут возникать приподнятые бляшкоподобные ксан
томы сухожилий пальцев, ягодиц и конечностей.
В основе этого заболевания лежит дефект высо
коаффинных рецепторов ЛПНП. У гетерозигот ко
личество рецепторов в 2 раза меньше нормального,
а у некоторых отмечается смешанная гетерозигот-
ность для аллелей, кодирующих синтез нефункцио
нирующих и плохо функционирующих рецепторов.
Уровни ЛПНП у гетерозиготных пациентов, кото
рые готовы соблюдать назначения врача, могут быть
снижены до нормы комбинациями препаратов
(рис. 34-2).
Пациенты, у которых рецепторы сохраняют хотя
бы минимальную функцию, могут частично прореа
гировать на лечение смолами или ингибиторами ре
дуктазы. Пациентам с нефункциональными рецеп
торами показана терапия ниацином или пробуколом.
торые вызывают повышение образования Лп(а)-ли- дены в табл. 34-4. Аномалии липопротеидов обыч
попротеида. Метаболические дефекты, которые со но проходят после лечения основного заболевания.
провождаются подавлением выведения ЛПНП, по У некоторых людей (часто с легкой липемией)
вышают плазменные уровни Лп(а). В предваритель развивается выраженная гипертриглицеридемия
ных исследованиях установлено, что ниацин может после приема даже небольших доз эстрогенов, на
снижать уровни Лп(а) у некоторых пациентов. пример в составе оральных контрацептивов. Этот
эффект менее выражен, когда малые дозы эстроге
Неклассифицируемая нов комбинируются с прогестинами. Если клини
чески необходима терапия эстрогенами, предпочти
гиперхолестеринемия
тельно их трансдермальное введение, так как оно
Встречаются не определенные до настоящего приводит к менее выраженному гипертриглицери-
времени типы гиперхолестеринемии, которые час демическому эффекту вследствие отсутствия экст
то являются семейными, но менее тяжелыми, чем ракции при первом прохождении через печень.
вышеописанные заболевания. В некоторых семьях При хроническом нефротическом синдроме ле
с повышенным содержанием ЛПНП к очень хоро чение гиперлипидемии обязательно, так как очень
шим результатам приводит диета. часто происходит поражение коронарных артерий.
Диета дает минимальный эффект. С осторожнос
тью необходимо использовать гемфиброзил, по
Дефицит ЛПВП скольку он может обострить миопатию при гипо-
При некоторых редких генетических заболева альбуминемии. В настоящее время препаратами
ниях в сыворотке имеются крайне низкие уровни выбора являются смолы, связывающие желчные
ЛПВП. Это такие заболевания, как болезнь Танже кислоты, в сочетании с ниацином. Могут быть так
ра и дефекты Л ХАТ. Семейная гипоальфалипопро- же эффективны ингибиторы редуктазы. Хорошее
теидемия — нарушение обмена ЛПВП, которое действие на некоторых пациентов с нефротическим
встречается более часто, при нем уровень холесте синдромом, у которых имеется дефицит триптофа
рина ЛПВП обычно ниже 35 мг/дл и очевиден ко- на, оказывают добавки этой аминокислоты.
доминантный механизм наследования. У этих па- Гиперлипидемия, обусловленная холестазом, ха
циетов рано возникает атеросклероз коронарных рактеризуется аномальными липопротеидами, в
артерий, и низкий уровень ЛПВП может быть един том числе ЛП-Х-пузырьками, полными неэтерифи-
ственным определяемым фактором риска. В насто цированного холестерина и фосфолипидов; и ЛП-
ящее время лечение состоит из особых мер по ис Y, который содержит триглицериды и АпоВ. Пока
ключению факторов риска поражения коронарных занием для лечения этой гиперлипидемии являет
артерий. Ниацин повышает уровень холестерина ся нейропатия, вызванная ксантоматозным повреж
ЛПВП у многих из этих пациентов. дением нервов. Хотя наиболее эффективен плазма-
При наличии гипертриглицеридемии уровни ферез, могут быть использованы и смолы, связыва
холестерина ЛПВП низкие вследствие переноса ющие желчные кислоты. Гемфиброзил противопо
эфиров холестерина с ЛПВП на богатые триглице казан, так как он может вызвать у этих пациентов
ридами липопротеиды. Это может оказать допол повышение уровня холестерина.
нительный атерогенный эффект. У большинства
больных лечение гипертриглицеридемии приводит
к нормализации уровней холестерина ЛПВП. Диетотерапия
при гиперлипопротеидемии
Вторичная
гиперлипопротеидемия При принятии решения о лечении гиперлипо
протеидемии диета почти всегда назначается пер
До постановки диагноза первичной шперлипо- вой и этого может оказаться достаточно для тера
протеидемии необходимо исключить вторичные фе пии без назначения лекарств. Исключением явля
нотипические причины. Наиболее частые заболева ются пациенты с семейной гиперхолестеринемией
ния, вызывающие гиперлипопротеидемию, приве или семейной сочетанной гиперлипидемией, у ко
52 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
торых диета и препараты должны назначаться сра ды у некоторых пациентов с эндогенной или сме
зу и вместе. Холестерин и насыщенные жиры явля шанной липемией. В отличие от этого co-6-жирные
ются главными пищевыми факторами, которые вли кислоты растительных масел могут вызывать повы
яют на уровни липопротеидов в плазме. Пищевой шение уровня триглицеридов у этих пациентов.
холестерин и насыщенные жиры повышают концен Пациенты с первичной хиломикронемией и
трацию ЛПНП по независимым механизмам. люди со смешанной липемией должны значитель
Уровни липопротеидов тоже нарушаются, хотя но ограничивать потребление жира: 10-15 г/день,
и в меньшей степени, другими диетическими фак из которых 5 г должны быть в составе раститель
торами. Транзиторные повышения ЛПОНП проис ных масел, богатых незаменимыми жирными кис
ходят при внезапном потреблении большого коли лотами. Следует также назначать жирораствори
чества углеводов. Сахароза и другие простые саха мые витамины.
ра могут повысить уровень ЛПОНП у больного с
периодическими гипертриглицеридемиями. Неко
торые виды пищевой клетчатки, например содер Общая и клиническая
жащейся в овсянке или рисе, могут в некоторой сте
пени снижать уровень ЛПНП. Алкоголь часто вы
фармакология препаратов,
зывает значительную гипертриглицеридемию, по используемых
вышая печеночную секрецию ЛПОНП. Синтез и
секреция ЛПОНП повышаются и при избыточном при гиперлипидемии
питании. Ограничение калорийности питания, осо
бенно при ожирении, снижает уровень триглицери Решение о проведении фармакотерапии гиперли
дов ЛПОНП и ЛПНП. В течение периода умень-. пидемии должно быть основано на специфике мета
шения массы тела ЛПНП и ЛПОНП находятся на болических нарушений и вероятности развития ате
более низком уровне, чем при пищевом балансе. По росклероза или панкреатита. Препараты для лече
этому заключение о том, что диета может быть един ния первичных гиперлипопротеидемий представле
ственным и достаточным методом лечения, можно ны в табл. 34-3. Для достижения наиболее полного
сделать только после стабильного поддержания эффекта фармакотерапии как часть лечения необ
массы тела в течение одного месяца. ходима диета. Препараты не следует назначать жен
Большинство пациентов с гиперлипидемией щинам в период лактации или при планировании бе
можно успешно лечить диетой с ограничением хо ременности. Детям с гетерозиготной семейной ги-
лестерина и насыщенного жира при достаточном перхолестеринемией можно назначать смолы, свя
количестве калорий для достижения и поддержания зывающие жирные кислоты, обычно после 7-8-лет-
идеальной массы тела. Общее число получаемых за него возраста, когда миелинизация нервной систе
счет жира калорий должно быть 20-25 %, при этом мы почти закончена. Решение о лечении ребенка
пациент должен получать с насыщенным жиром ме должно основываться на уровне ЛПНП плазмы, се
нее 8 % всех калорий, а холестерина — менее мейном анамнезе и возрасте ребенка.
200 мг/день. При такой диете холестерин сыворот
ки снижается на 10-20 %. Рекомендуется повыше Ниацин (никотиновая кислота)
ние количества сложных углеводов и клетчатки; если
разрешено применение жира, то следует выбирать Ниацин (но не ниацинамид) снижает уровни
мононенасыщенные жиры. Уменьшение массы тела ЛПОНП и ЛПНП в плазме у пациентов с разными
и ограничение количества потребляемых калорий гиперлипидемиями.
особенно важны для пациентов с повышенным уров
нем ЛПОНП и ЛППП. Пациентам с гипертригли Химические свойства
церид ем ией следует исключить из диеты алкоголь.
и фармакокинетика
Эффект пищевого жира на пациентов с гипер-
триглицеридемией в значительной степени зависит Ниацин — это водорастворимый витамин. В орга
от расположения двойных связей в жирных кисло низме он превращается в амин, который встраива
тах углеродной цепи. В рыбных маслах (o-3-жирные ется в никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Он
кислоты могут значительно снижать триглицери выводится в неизмененной форме с мочой в виде
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии 53
СН 3 Токсичность
СНз
При применении этого препарата могут появ
сн2—сн2—сн2—с—соон
I ляться кожная сыпь, симптомы со стороны ЖКТ и
СНз мышц, аритмии, гипокалиемия и повышение актив
ности трансаминаз или щелочной фосфатазы в кро
Г емфиброзил ви. У некоторых пациентов снижаются показатели
белой крови и гематокритное число. Гемфиброзил
СН30 потенцирует действие кумариновых и индандионо-
\ 1 11
/// Y-O—с—С—О—СН — 2 СН —СН
2 3
вых антикоагулянтов. Дозы этих препаратов следу
I ет корригировать во время лечения гемфиброзилом.
СНз При сочетании гемфиброзила и ловастатина суще
ствует риск миопатии. В редких случаях может воз
Кпофибрат
никнуть рабдомиолиз. Гемфиброзил противопока
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии 55
COO'
ОН
Восстановленная Мевалонат
форма ГМГ-КоА
НзС Н3С
Ловастатин Активная форма ловастатина
Рис. 34-3. Подавление ГМГ-КоА-редуктазы. Вверху. ГМГ-КоА, который является непосредственным предшествен
ником мевалоната, ключевого соединения в синтезе холестерина Внизу. Структура ловастатина и его активной фор
мы, показывающая сходство с восстановленной формой ГМГ-КоА (закрашенные зоны)
дозы ловастатина и правастатина. Все ингибиторы рость катаболизма ЛПНП, так и экстракцию пече
редуктаз имеют эффект первичного прохождения — нью предшественников ЛПНП (остатки ЛПОНП),
экстракцию в печени. Большая часть абсорбирован тем самым снижая в плазме депо ЛПН П (рис. 34-2 ).
ной дозы выделяется с желчью, примерно 5-20 % — Вследствие выраженного эффекта первого прохож
с мочой. дения основное действие эти препараты оказыва
ют на печень. Предпочтительная активность в пе
Механизм действия чени некоторых из них связана с неодинаковой ин
тенсивностью захвата препаратов разными тканя
ГМГ-КоА-редуктаза осуществляет первый шаг ми. Эти препараты также могут значительно пони
в биосинтезе стеролов. Активные формы ловаста жать содержание триглицеридов плазмы и повы
тина и родственных ему соединений представляют шать уровень холестерина ЛПВП.
собой структурные аналоги интермедиата ГМГ-
КоА (рис. 34-3), который образуется ГМГ-КоА-ре- Терапевтическое применение
дуктазой в процессе синтеза мевалоната. Частичное
и дозирование
подавление фермента, вызываемое этими препара
тами, может нарушать синтез изопреноидов типа Ингибиторы редуктазы используются для моно
убихинона и долихола, и пренилацию белков, од терапии или в комбинации со смолами, связываю
нако неизвестно, имеет ли это биологическое зна щими желчные кислоты, или ниацином в лечении
чение. Очевидно, что ингибиторы редуктазы вызы заболеваний, при которых повышается уровень
вают повышение количества высокоаффинных ре ЛПНП в плазме. Беременные, имеющие намерение
цепторов ЛПНП. Этот эффект повышает как ско забеременеть и женщины в период лактации не дол
58 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
жны принимать эти препараты. Более того, их даемые болями в скелетных мышцах. Если прием
нельзя давать детям, кроме тех, кто страдает гомо препарата не прекращен, то может развиться раб-
зиготной семейной гиперхолестеринемией с рези домиолиз и миоглобинурия, которая может приве
дуальной рецепторной активностью. сти даже к почечной недостаточности. Не исклю
Вследствие дневных колебаний биосинтеза хо чена миопатия, хотя при применении флувастати-
лестерина ингибиторы редуктазы следует назначать на она пока не описана. Миопатия может возник
вечером (если препарат назначают в один прием). нуть при монотерапии, но чаще — при сочетании ин
Всасывание облегчается при приеме вместе с едой. гибитора редуктазы с циклоспорином, дериватами
Суточные дозы ловастатина колеблются от 10 до фиброевой кислоты, эритромицином и, возможно,
80 мг. Умеренно повышенный уровень ЛПНП час ниацином. Большинство пациентов, получающих
то поддается лечению при дозе 20 мг препарата в циклоспорин, адекватно реагируют на 10 мг ловас
сутки на один прием вечером. У пациентов с гете татина или правастатина в день. У таких пациен
розиготной семейной гиперхолестеринемией 20 мг тов следует регулярно измерять активность креа
ловастатина 1 или 2 раза в день снижают уровень тинкиназы. Другие препараты, применяемые с ин
холестерина на 19 % и 34 % соответственно. Права гибиторами редуктазы, также способны вызывать
статин так же эффективен, как и ловастатин, вплоть миопатию, поэтому, пока не накопится опыт при
до максимальной рекомендуемой дневой дозы менения этих комбинаций, необходимо быть осто
40 мг. Симвастатин в 2 раза сильнее и назначается рожными. Уровень креатинкиназы следует изме
по 5-40 мг в день. Флувастатин в 2 раза менее эф рять до лечения и затем каждые 4 месяца во время
фективный, чем ловастатин, его назначают по 10- лечения. При появлении значительных болей в
40 мг в день. мышцах или слабости необходимо сразу измерить
активность креатинкиназы и прекратить прием пре
Токсичность парата, если активность превышает норму в 2 раза.
При прекращении терапии миопатия проходит пол
У некоторых пациентов возникает небольшое ностью. Если связь побочного эффекта с примене
повышение активности трансаминаз (максимум в нием препарата неясна, то можно сделать повтор
3 раза). Это повышение наблюдается периодичес ную попытку приема препарата под наблюдением
ки и не связано с печеночной токсичностью. При врача. В редких случаях возникают синдромы ги
таких изменениях лечение можно продолжать, но перчувствительности, которые включают, напри
необходимо регулярно измерять активность транс мер, люпус-синдром. Вследствие структурного и
аминаз. Примерно у 2 % пациентов активность механического сходства эти препараты вызывают
трансаминаз может повышаться в 3 раза, при этом перекрестную чувствительность.
у некоторых из них в анамнезе имеется заболева При серьезных заболеваниях, травме или опера
ние печени или злоупотребление алкоголем. Этот циях лечение этими препаратами следует на время
эффект, который может возникать в любой момент прекращать.
после начала терапии, предвещает серьезное токси
ческое воздействие на печень. Если активность Пробукол
трансаминаз остается на уровне выше трехкратно
го увеличения, то препарат отменяют. У пациентов Химическая структура пробукола не похожа на
с заболеваниями паренхимы печени следует сни таковую других препаратов, используемых для сни
жать дозу ингибиторов редуктазы. В целом актив жения уровня липопротеидов. Механизмы его дей
ность трансаминаз следует измерять до начала ле ствия неясны, но, возможно, он подавляет синтез
чения и затем через каждые 2-4 месяца. стерола и облегчает транспорт холестерина в пе
Небольшие повышения активности креатинки- чень. Пробукол липофилен и распределяется в жи
назы плазмы возникают у 10 % пациентов, они ровую ткань, находясь там в течение длительного
обычно непостоянные. Такие повышения часто свя времени. Он значительно снижает уровни холесте
заны со значительной физической активностью. рина ЛПВП и Апо А-I в плазме. Это может быть от
В редких случаях при приеме ловастатина, симвас- ражением улучшения переноса эфиров холестери
татина или правастатина возникают значительные на с ЛПВП на акцепторные липопротеиды вслед
повышения активности креатинкиназы, сопровож ствие повышения активности белка переноса эфи
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии 59
Некоторые из новых НПВС (индометацин, фенил- ТАБЛИЦА 35-3. Свойства аспирина и некоторых
бутазон и кеторолак) применяются по специальным более новых нестероидных
показаниям. Они рассматриваются отдельно. противовоспалительных средств
Препарат Период Выде- Рекомендуемые
полу- ление в противовоспали-
Аспирин выве- неизме- тельные дозы
дения ненном в сутки
и другие салицилаты (часы) виде с
мочой
Аспирин и все, кроме одного, новые НПВС (ибу-
профен, напроксен и пр.) химически схожи в том, (%)
что являются слабыми органическими кислотами. Аспирин 0.25 <2 1200-1500 мг 3 раза
Исключение составляет набуметон, который пред Салицилат 1 2-19 2-30 Сноска 2
ставляет собой кетон и является предшественником Апазон 15 62 600 мг 2 раза
активного препарата с кислотными свойствами. Все
Диклофенак 1.1 <1 50-75 мг 4 раза
эти средства подавляют синтез простагландинов.
Дифлунизал 13 3-9 500 мг 2 раза
Они также могут снижать продукцию свободных
радикалов и супероксида и взаимодействовать с Этодолак 6.5 <1 200-300 мг 4 раза
аденилатциклазой с последующим изменением Фенопрофен 2.5 30 600 мг 4 раза
внутриклеточной концентрации цАМФ. Хотя эти Флюрбипро- 3.8 <1 300 мг 3 раза
препараты эффективно ингибируют воспалитель фен
ный процесс, нет данных о том, что они (в отличие, Ибупрофен 2 < 15 600 мг 4 раза
например, от метотрексата и пеницилламина) вли Индометацин 4-5 16 50-70 мг 3 раза
яют на течение артрита. Длительная история при
Кетопрофен 1.8 <1 70 мг 3 раза
менения аспирина и возможность получения его без
Кеторолак 4-10 58 10 мг 4 раза 3
рецепта делают его менее “модным”, чем более но
вые препараты. Однако вследствие своей низкой Меклофенамат 3 2-4 100 мг 4 раза
цены и подтвержденной временем безопасности Набуметон 4
26 1 1000-2000 мг 1 раз 5
аспирин остается главным препаратом выбора при Напроксен 14 <1 375 мг 2 раза
лечении большинства суставных и скелетномышеч Оксапрозин 58 1-4 1200-1800 мг 1 раз 6
ден и в других естественных источниках. Ацетил рина выведение соответствует правилам кинетики
салициловая кислота была синтезирована в 1853 г., первого порядка, а период полувыведения равен 3-
но препарат не применяли до 1899 г., когда стало 5 часам. При более высоких дозах преобладает ки
известно, что он эффективен при артрите и хоро нетика нулевого порядка: при приеме в противовос
шо переносится. Тогда и появилось название “ас палительной дозе (> А г/день) период полувыведе
пирин”, от немецкого, acetylspirsaure (Spirea — ро ния препарата возрастает до 15 часов и более. Этот
довое название ивы, и Saure — кислота по-немец эффект возникает примерно через неделю терапии
ки). Аспирин вследствие его большей эффектив и связан с насыщением ферментов печени, которые
ности и дешевизны быстро вытеснил другие ис катализируют образование метаболитов салицила
пользовавшиеся тогда естественные продукты и та: салицилфенилглюкуронидов и салицилуровой
последние 90 лет остается наиболее широко при кислоты.
меняемым препаратом.
Фармакодинамика
Химические свойства
A. Механизм действия. Эффективность аспири
и фармакокинетика
на в основном связана с его способностью подав
Салициловая кислота — это простая органичес лять биосинтез простагландинов (глава 18). Она
кая кислота с рКа3.0. Аспирин (ацетилсалициловая основана на необратимой блокаде фермента цикло-
кислота — АСК) имеет рКа 3.5 (табл. 1-2). Он на оксигеназы (простагландинсинтазы), который ка
50 % сильнее, чем натрия салицилат, который вы тализирует превращение арахидоновой кислоты в
зывает меньшее раздражение слизистой оболочки эндоперекиси. В определенных дозах препарат сни
желудка. жает образование как простагландинов, так и тром-
Салицилаты (рис. 35-1) быстро всасываются в боксана А2, но не ленкотриенов (рис. 35-2). Не су
желудке и верхней части тонкого кишечника, пи ществует данных о том, что аспирин является се
ковая концентрация лекарства в крови достигается лективным ингибитором СОХ II. Большая часть
в течение 1 -2 часов. Кислая среда желудка способ противовоспалительной дозы аспирина быстро де-
ствует сохранению большей части салицилатов в ацетилируется с образованием активного метаболи
неионизированной форме, что повышает всасыва та — салицилата. Салицилат обратимо ингибирует
ние. Однако когда большое количество салицилата синтез простагландинов.
накапливается в клетках слизистой оболочки, пре Б. Противовоспалительные эффекты. Наряду с
парат может повреждать слизистый барьер. Если ингибированием синтеза эйкозаноидных медиаторов
pH желудка повышают с помощью подходящего бу аспирин также вмешивается в медиаторную каллик-
фера до 3.5 или выше, то раздражения слизистой реин-кининовую систему (глава 17). В результате
оболочки почти не происходит. этого препарат подавляет прилипание гранулоцитов
Аспирин всасывается в неизмененном виде и к месту повреждения в сосуде, стабилизирует лизо-
гидролизуется до уксусной кислоты и салицилатов сомы и угнетает миграцию полиморфноядерных лей
эстеразами тканей и крови. Салицилаты связыва коцитов и макрофагов к месту воспаления.
ются с альбуминами, но с повышением концентра B. Аналгетический эффект. Аспирин наиболее
ции салицилатов в сыворотке большая их часть ос эффективно снимает боль легкой и умеренной ин
тается в несвязанной форме, доступной для тканей. тенсивности. Он уменьшает боль, вызванную раз
Потребляемые или полученные гидролизом аспи ными причинами, например мышечную, сосудис
рина салицилаты могут выводиться в неизменен тую, зубную, при послеродовых состояниях, при
ной форме, но большинство из них превращается в артрите и бурсите. Аспирин действует перифери
водорастворимые конъюгаты, которые быстро вы чески, подавляя воспаление, но, возможно, и на под
водятся почками (рис. 35-1). При насыщении этого корковом уровне, ослабляя болевые стимулы.
пути выведения даже небольшое повышение дозы Г. Жаропонижающий эффект. Аспирин снижа
аспирина приводит к значительному возрастанию ет повышенную температуру, в то время как нор
его концентрации в крови. Ощелачивание мочи уве мальная температура тела при его приеме меняется
личивает скорость выведения свободного салици очень мало. Снижение температуры связано с уси
лата. При использовании малых доз (600 мг) аспи лением излучения тепла вследствие вазодилатации
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре 65
а
Medical Pharmacology, 7thed. Lange, 1980.)
-О —С —СНз ОН
II
Аспирин О Натрия салицилат
O
-OH
Салицилуровая Гентизиновая
кислота кислота
поверхностных сосудов кожи. Этот процесс можетрации), прием аспирина следует прекратить за не
сопровождаться значительным потоотделением. делю до операции.
Считается, что лихорадка при инфекциях воз Аспирин дает более длительный эффект, чем
никает по двум причинам. Первая — это активация многие другие соединения, которые угнетают агре
синтеза простагландинов в ЦНС в ответ на бакте гацию тромбоцитов, например тиклопидин, фенил-
риальные пирогены. Вторая — это действие интер- бутазон и дипиридамол.
лейкина-1 на гипоталамус. Интерлейкин-1 проду
цируется макрофагами и выделяется при воспале
Клиническое применение
нии, его основная роль — активация лимфоцитов
(табл. 35-2). Аспирин блокирует как вызванную А. Аналгезия и противовоспалительное дей
пирогеном продукцию простагландинов, так и отствие. Аспирин — это один из наиболее часто ис
вет со стороны ЦНС на интерлейкин-1, то есть “пе
пользуемых препаратов для снятия боли легкой или
рестраивает” температурный контроль в гипотала умеренной интенсивности разного генеза. Его со
мусе, усиливая таким образом излучение тепла чечетают с другими аналгетиками, примерно 200 та
рез вазодилатацию. ких препаратов можно купить без рецепта. Нет ни
Д. Влияние на тромбоциты. Аспирин влияет накаких доказательств, что эти более дорогие комби
гемостаз. Однократный прием вызывает некоторое нированные препараты эффективнее или менее ток
увеличение времени кровотечения, которое повысичны, чем аспирин, кроме того, значительно труд
шается в 2 раза при введении препарата в течениенее лечить передозировку этими средствами. Изве
недели. Причиной этого эффекта является угнетестно также, что фенацетин, содержащийся во мно
ние агрегации тромбоцитов вследствие ингибирогих комбинированных препаратах, может вызвать
вания синтеза тромбоксана (глава 33). Так как дей
интерстициальный нефрит с серьезным нарушени
ствие аспирина необратимо, агрегация тромбоцием функции почек. Аспирин неэффективен для сня
тов подавляется на 8 дней (до образования новыхтия сильной висцеральной боли, например при “ос
тромбоцитов). Если есть основания для беспокойтром животе”, почечной колике, перикардите или
ства по поводу кровотечений (например, при опеинфаркте миокарда.
3. Заказ 3252
66 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
( Стимул )
Ингибиторы фосфолипазы
Кортикостероиды
Рис. 35-2. Медиаторы воспаления — производные арахидоновой кислоты и мишени для действия лекарственных средств
Выбор препарата
Рис. 35-3. Приблизительное соотношение концентраций
Аспирин выпускается многими производителя салицилатов в плазме с их фармакодинамикой и ослож
ми. И хотя он отличается по внешнему виду и кон нениями (Из: Hollander J„ McCarty D. Jr. Arthritis and
систенции, его количество во всех препаратах оди Allied Conditions. Lea & Febiger, 1972.)
наково. Судя по результатам дезинтеграционного
теста, являющегося официальным стандартом, ратов для лечения и профилактики язвенной болез
между разными таблетками нет значительных раз ни не снижает частоту повреждения ЖКТ под дей
личий. Самый популярный забуференный аспирин ствием НПВС. Дериват простагландина Е, мизо-
на самом деле не содержит достаточно щелочи, что простол подавляет вызванное НПВС язвообразо-
бы предотвратить раздражение желудка. Нет све вание, но этот препарат стоит дорого и у многих па
дений о том, что какой-то определенный препарат циентов вызывает диарею.
дает более высокие концентрации аспирина в плаз
ме, более эффективен или дает меньше побочных
Побочные эффекты
эффектов. Аспирин в кишечнорастворимой оболоч
ке, которая не позволяет таблеткам растворяться в А. Действие на ЖКТ. При приеме обычных доз
желудке, может быть полезным для пациентов, у ко аспирина главный побочный эффект — это наруше
торых добавление буфера не помогает контролиро ние функции желудка. Его можно свести до мини
вать развитие гастрита. Терапевтические концент мума, назначая адекватный буфер (например, при
рации, достигаемые при использовании этого пре нимать аспирин после еды совместно с антацидами
парата, сходны с таковыми при применении малых или запивая стаканом воды). Возникающий гастрит
доз обычного аспирина. Кишечнорастворимая обо может быть обусловлем раздражением слизистой
лочка повышает цену аспирина, но все же это ме оболочки желудка под действием нерассосавшейся
нее дорогое средство, чем новые НПВС. Сопутству таблетки, с абсорбцией в желудке неионизирован-
ющее применение Н2-блокаторов и других препа- ного салицилата или с ингибированием синтеза за-
68 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
аномалии кислотно-основного баланса. При тяже (табл. 35-3). Некоторые из этих НПВС рекомендо
лых токсических реакциях может потребоваться ваны для применения по другим показаниям, о чем
искусственная вентиляция легких. Инфузии на еще пойдет речь.
трия бикарбоната способствуют ощелачиванию
мочи, что может повысить экскрецию салицилатов. Химические свойства
НзС'
СНз
jCntt
НзС
СН2СООН CI
1 К-ик)
NH —
o=kf>o
СН2 —СН2-СН2—СНз
Q
Фенилбутазон Диклофенак
а._„ . соон
а1а
СН30
Си
О
II
^СНгСНгССНз
сн3
Меклофенамовая кислота Набуметон
Индометацин, появившийся в 1963 г., является Индометацин с большой частотой вызывает до
производным индола (рис. 35-4). Он более токсичен, зозависимые токсические эффекты. При приеме вы
но при определенных обстоятельствах более эффек соких доз по меньшей мере у одной трети пациен
тивен, чем аспирин или другие НПВС. В лаборатор тов возникают какие-либо побочные эффекты, тре
ных условиях это один из наиболее сильных инги бующие прекращения приема препарата. Желудоч
биторов синтеза простагландинов. Индометацин но-кишечные симптомы могут включать боль в жи
хорошо всасывается после перорального приема и воте, диарею, кровотечение из ЖКТ и панкреатит.
активно связывается с белками плазмы. Метаболи- Тяжелые головные боли возникают у 20-25 % па
зируется в печени; неизмененный препарат и неак циентов и могут сопровождаться головокружени
тивные метаболиты выводятся с желчью и мочой. ем, нарушением мышления и депрессией. В редких
случаях развивается психоз с галлюцинациями. Пе
ченочная симптоматика возникает редко. Отмече
Клиническое применение
но развитие тяжелых гематологических реакций, в
Индометацин не рекомендуется для применения том числе тромбоцитопений и апластических ане
в качестве аналгетика. У детей он должен исполь мий. Зафиксированы случаи коронарного вазоспаз
зоваться только для лечения незаращения боталло- ма. Сообщалось о гиперкалиемии, связанной с на
ва протока. Препарат используют в строго опреде рушением синтеза простагландинов в почках. Воз
ленных ситуациях: при остром подагрическом арт можны взаимодействия индометацина с некоторы
рите, анкилозирующем спондилите и остеоартрите ми препаратами (Приложение II). Его опасно при
бедра, а также в случаях внесуставного воспаления нимать пациентам с полипозом носа или отеком
(перикардите и плеврите при синдроме Барттера). Квинке, у которых может обостриться астма. Пре
При острой подагре индометацин полностью заме парат противопоказан при беременности и должен
нил колхицин как препарат первого выбора (раз осторожно применяться при язвенной болезни или
дел “Препараты, применяемые при подагре”). психических нарушениях.
Особое показание к применению индометаци-
на — лечение незаращения боталлова протока Фенилбутазон
(ductus arteriosus) у недоношенных новорожденных.
Этот проток остается открытым у плода вследствие Фенилбутазон, являющийся дериватом пиразо-
постоянного образования простагландинов, его зак лона, после появления в 1949 г. быстро приобрел
рытие у недоношенного ребенка можно ускорить популярность как средство для лечения ревматоид
74 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ного артрита, анкилозирующего спондилита, остро циентам имеет смысл назначать новые НПВС. Пре
го подагрического артрита и различных скелетно- параты этой новой группы меньше раздражают же
мышечных заболеваний. Он дает очень сильный лудок. Режим приема некоторых из них проще для
противовоспалительный эффект и поэтому часто пациента (одна таблетка 1-2 раза в день). Выбирая
применяется и сейчас, хотя аспирин и новые НПВС препарат, следует помнить, что стоимость лечения
превосходят его во многих отношениях. Оксифен- для пациента составляет 60-200 долл. на 60-днев
бутазон — это активный метаболит фенилбутазона ный прием новых препаратов.или 10 долл. для ге
со сходными свойствами, выпускаемый в виде от нерика аспирина, продающегося без рецепта. Кро
дельного препарата. ме того, для определения терапевтической концен
Фенилбутазон вызывает многие серьезные по трации салицилатов в крови имеется надежный
бочные эффекты. Наиболее опасные из них — агра- метод, а для новых препаратов такого метода нет.
нулоцитоз и апластическая анемия, которые при Перед назначением нужно тщательно взвесить пре
вели к нескольким смертельным исходам. Фенил имущества и недостатки аспирина в сравнении с
бутазон вызывает также гемолитическую анемию, новыми НПВС. Установлено, что большинству па
нефротический синдром, неврит зрительного нерва, циентов с воспалительным артритом назначают но
глухоту, серьезные аллергические реакции, эксфо- вые НПВС без адекватной проверки эффективнос
лиативный дерматит и некроз печени и почечных ти салицилатов, хотя нет достоверных доказа
канальцев. Главное показание к применению фе тельств превосходства новых средств перед аспи
нилбутазона — краткосрочное лечение таких болез рином. Более того, хотя эти препараты и вызывают
ненных состояний, как острый подагрический арт менее выраженное раздражение ЖКТ, многие из
рит и тромбофлебит поверхностных вен. Однако них дают другие токсические эффекты.
при этих состояниях эффективны и более безопас Так как при приеме НПВС часто возникают на
ные препараты типа индометацина. рушения со стороны ЖКТ, были приложены боль
шие усилия для предотвращения развития этого
Кеторолак осложнения и снижения степени его тяжести. Ус
тановлено, что аналог простагландина Ei мизопро-
Кеторолак — это НПВС средней продолжитель стол в определенной дозе подавляет секрецию кис
ности действия. Его предлагают для системного лоты в желудке и, возможно, повышает секрецию
применения, в основном в качестве аналгетика, а не слизистой оболочкой желудка таких защитных фак
противовоспалительного препарата (хотя кеторо торов, как бикарбонат (главы 18 и 64). Мизопрос-
лак дает все типичные эффекты НПВС). Препарат тол зарегистрирован в США как препарат для со
действительно обладает значительными аналгети- четанного применения с НПВС у пациентов со
ческими свойствами и в некоторых случаях исполь склонностью к язвообразованию.
зуется вместо морфина при послеоперационной Новые НПВС во многих случаях приводили к
боли легкой и средней степени тяжести. Наиболее развитию острой почечной недостаточности и не
часто его вводят парентерально, но возможен и пе- фротического синдрома, которые развиваются по
роральный прием. В офтальмологии применяют степенно и не зависят ни от длительности приме
противовоспалительные глазные капли. нения препарата, ни от дозировки. Реакции гипер
чувствительности возникают редко, поэтому нару
шения функции почек могут протекать незаметно.
Клиническая фармакология Если принимается решение использовать но
НПВС вые НПВС, важно учитывать их побочные эффек
ты, стоимость и дозы. Невозможно знать, какой па
Большинство пациентов с воспалительными за циент и каким образом прореагирует на определен
болеваниями суставов получают положительный ное НПВС, так как некоторым людям избиратель
эффект от приема аспирина в дозе 4 г или более при но помогает какой-то определенный препарат.
принятии специальных мер (введение буфера) для Трудно оценить, чем обусловлена такая избира
предупреждения раздражения слизистой оболочки тельность: самим препаратом, индивидуальными
желудка. Приблизительно у 15 % пациентов аспи особенностями метаболизма или эффектом плаце
рин вызывает побочные эффекты; именно этим па бо. Когда соблюдение назначений является про
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре 75
блемой для пациента, выписывают препараты типа могут быть важными мишенями патогенетической
пироксикама, напроксена, сулиндака и оксапрози- терапии.
на, так как их нужно принимать всего 1-2 раза в
сутки. Если пациент одновременно пользуется ги-
погликемическим средством или варфарином,
Метотрексат и другие
можно назначать толметин или ибупрофен, так как иммунодепрессанты
эти НПВС в отличие от сулиндака не потенциру
ют их эффекты. Однако гиперчувствительность к Иммунодепрессанты (глава 57) использова
фенилпропионовой или фенилуксусной кислотам лись в терапии ревматических заболеваний в те
не позволяет использовать их дериваты. Следует чение многих десятилетий, но обычно их назнача
назначать препараты в дозах, предписанных про ли только в очень тяжелой инвалидизирующей
изводителем, однако иногда требуется использо стадии заболевания, когда традиционные средства
вать более высокую дозу, и пациент переносит ее уже не давали эффекта. В качестве одного из пу
хорошо. И все же до появления метода определе тей предотвращения серьезных проявлений ревма
ния уровней этих препаратов в крови безопаснее тоидного артрита было предложено более агрес
придерживаться предписанных доз. сивное раннее лечение метотрексатом на этапе до
развития необратимых изменений. Однако вслед
ствие потенциальной токсичности иммунодепрес
Противоревматические сантов они должны применяться только в том слу
чае, если врач хорошо знаком со всеми аспектами
препараты медленного их действия. Надежных методов правильного вы
действия (ПРПМД) бора препарата не существует, так как не прово
дилось контролируемых исследований эффектив
Тщательные клинические и эпидемиологичес ности для большинства из этих препаратов. Тем
кие исследования показали, что ревматоидный ар не менее в нескольких клинических испытаниях
трит не только вызывает заболевание суставов, ко установлено, что из всех противоревматических
торое снижает подвижность человека и качество препаратов медленного действия (ПРПМД) ме
жизни, но и приводит к выраженным системным тотрексат имеет наилучшее соотношение пользы
изменениям, укорачивающим продолжительность и риска, то есть меньше пациентов прекращают его
жизни. НПВС являются только симптоматически прием вследствие развития токсических эффектов
ми средствами: они подавляют воспаление и вы или отсутствия эффективности (Felson, 1990;
зываемую им боль, но не оказывают значительно Wolfe, 1990).
го действия на прогрессирование деструкции кос Иммунодепрессанты эффективны при волча-
ти и хряща. Поэтому за последние годы вновь воз ночном нефрите, при серопозитивном прогрессиру
рос интерес к препаратам, которые могут остано ющем ревматоидном артрите и иногда — при дру
вить или, по крайней мере, замедлить это прогрес гих ревматических заболеваниях, а также при вас-
сирование, изменяя течение самого заболевания. кулитах, например при гранулематозе Вегенера и
Эффект такой патогенетической терапии обычно панартериите. Вследствие тяжести побочных эф
проявляется не сразу. На это требуется от четы фектов, особенно онкогенных, гепатотоксических,
рех недель до одного года лечения, то есть они дей подавления функции костного мозга, иммунодеп
ствуют медленно по сравнению с НПВС. К препа рессанты следует назначать только тогда, когда дру
ратам этой группы относятся иммунодепрессанты гие препараты оказались неэффективными.
(метотрексат, азатиоприн), хелатные соединения Метотрексат, ингибитор дигидрофолатредукта-
(пеницилламин), антималярийные средства (гид- зы и сильный иммунодепрессант (глава 57), при
роксихлорохин и хлорохин) и другие. Существу ревматоидном артрите дает эффект в малых еже
ет много противоречий относительно оценки дол недельных пероральных дозах (“низкодозная пуль-
госрочной эффективности этих средств. Открытие, стерапия”). Максимальная рекомендуемая с этой
продемонстрировавшее: присутствие многих цито- целью доза равна 7.5 мг в неделю. Но даже в такой
кинов в пораженных суставах (табл. 35-2), позво низкой дозе этот препарат обладает значительной
ляет предположить, что один или многие из них токсичностью. В большом сравнительном исследо
76 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ного введения в терапии ревматоидного артрита неизвестен. Золото изменяет морфологию и функ
(Epstein, 1991). Главный недостаток терапии золо ции макрофагов человека. Возможно, это и есть ос
том — высокая частота прекращения терапии: че новной механизм его действия. Золоту приписыва
рез два года вероятность продолжения лечения бу ют также другие эффекты: ингибирование актив
дет менее 60 %, через семь лет — менее 10 %. В боль ности лизосомальных ферментов и высвобождения
шинстве случаев прекращение лечения связано с гистамина из тучных клеток, инактивация С|-ком-
токсичностью. понента комплемента, подавление фагоцитарной
С появлением пероральных препаратов золота активности полиморфноядерных лейкоцитов и по
(ауранофин) в 1980-е гг. было проведено множество давление феномена Шварцмана. Наряду с этим
клинических испытаний. Оказалось, что ауранофин ауротиомалат снижает количество циркулирующих
дает в лучшем случае незначительный эффект и что лимфоцитов, а ауранофин угнетает высвобождение
его действие при некоторых видах артрита не от простагландина Е2 из синовиальных клеток и вы
личается принципиально от действия НПВС, хотя свобождение лейкотриенов В4 и С4 из полиморф
токсичность значительно выше (Carette et al., 1989; ноядерных лейкоцитов.
Giannini et al., 1990).
Показания и противопоказания
Химические свойства
Терапия золотом показана при активном ревма
Препараты золота — это ауротиомалат и ауро- тоидном артрите пациентам, у которых после 3-4-
тиоглюкоза, которые вводят внутримышечно в виде месячного курса терапии НПВС сохранились при
водорастворимых солей, содержащих 50 % элемен знаки активного синовита. Кандидатами для тера
тарного золота. Пероральный препарат ауранофин пии золотом являются и больные с активным вос
представляет собой производное тиоглюкозы с за палением и эрозивными изменениями костей, на
мещением молекулами золота (29 % золота). ходящиеся на более поздних стадиях заболевания.
Препараты золота назначают также пациенам с рев
матоидным артритом при наличии синдрома Шег-
Фармакокинетика
рена и пациентам с ювенильным ревматоидным
Соли золота связываются с транспортными бел артритом. Роль золота в лечении псориатического
ками плазмы примерно на 95 %. Они концентриру артрита неясна.
ются главным образом в синовиальных мембранах, Основные противопоказания для терапии золо
но попадают в печень, почки, селезенку, надпочеч том — это анамнестические данные о его токсичес
ники, лимфатические узлы и костный мозг. После ком действии, серьезные нарушения функции пе
внутримышечного введения пиковая концентрация чени и почек, болезни крови. Золото не назначают
достигается через 2-6 часов. В течение недели вы вместе с пеницилламином, так как этот хелатный
водится 40 % лекарства: две трети с мочой и одна препарат выводит золото из организма.
треть с калом. Через месяц после внутримышечного
введения 50 мг препарата он на 75-80 % выводится Побочные эффекты
из организма. После перорального приема аурано-
фина всасывается только 25 % дозы. Некоторые тка Приблизительно у одной трети пациентов, по
ни, например эпителий почечных канальцев, имеют лучающих препараты золота, возникают симптомы
особое сродство к золоту и хранят его частицы в те интоксикации. Наиболее частым побочным эффек
чение многих лет после окончания лечения. В боль том, возникающим у 15-20 % больных, является
шинстве исследований не удалось показать корре дерматит, обычно зудящий. Могут наблюдаться по
ляции между концентрацией золота в сыворотке и ражения кожи с предшествующей или сопутству
его терапевтическим эффектом или токсичностью. ющей эозинофилией. У 1—10 % пациентов возни
кают аномалии крови, в том числе тромбоцитопе-
ния, лейкопения и панцитопения. Апластическая
Фармакодинамика
анемия встречается редко, но может быть фаталь
Точный механизм действия солей золота при ной. Примерно у 8-10 % пациентов развивается
ревматоидном артрите и подобных заболеваниях протеинурия, которая в некоторых случаях может
78 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
невысокие дозы и постепенно повышая их до под эффектов и не отмечается улучшения, то дозу уд
держивающих. У 20 % пациентов возникает проте- ваивают. Если эффект не отмечается через 3-4 ме
инурия, у 4% пациентов — иммунокомплексный сяца, дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до
нефрит (он часто бывает обратим при отмене пре 750 мг в день (250 мг 3 раза в день). Больших доз
парата). На любом этапе терапии могут возникнуть обычно не требуется. В случае улучшения терапию
лейкопения и тромбоцитопения, предвещая аплас- прекращают. У большинства пациентов обострение
тическую анемию. Большинство смертей при лече возникает в течение 6 месяцев.
нии пеницилламином связано с апластической ане
мией. Повреждения кожи и слизистых оболочек Сульфасалазин
(как самый частый побочный эффект) также появ
ляются независимо от стадии лечения и ммут ис Сульфасалазин, исходно предложенный для ле
чезать при снижении дозы. Лекарственная лихорад чения язвенного колита, иногда дает эффект и при
ка, являющаяся ранней реакцией на пеницилламин, ревматоидном артрите. Он эффективен в той же
часто сопровождается поражениями кожи. степени, что и пеницилламин, но вызывает меньше
Применение пеницилламина может провоциро побочных эффектов (Felson, 1990). Это показание
вать различные аутоиммунные заболевания, в том к его применению не зарегистрировано.
числе миастению, синдром Гудпасчера, системную Токсические проявления возникают при лече
красную волчанку, гемолитическую анемию и ти- нии ревматоидного артрита чаще, чем у больных с
реоидит. При возникновении любого из этих забо язвенным колитом. Это нарушения ЖКТ, голово
леваний прием препарата следует прекратить. кружение и фоточувствительность. В редких слу
Могут развиваться потеря вкуса или металли чаях может потребоваться прекращение приема
ческий привкус во рту. Притупление вкуса связы препарата из-за нейтропении.
вают с хелатированием цинка. Возможны анорек Обычная доза составляет 2 г в сутки на четыре
сия, тошнота и рвота, а также гиперплазия молоч приема.
ных желез, алопеция и психические нарушения.
Пеницилламин противопоказан при беременно Левамизол
сти и при почечной недостаточности. Его нельзя
назначать в сочетании с препаратами золота, цито- Антигельминтный препарат (особенно эффек
токсическими средствами или фенилбутазоном. тивный в отношении Ascaris lumbricoid.es) левами
Побочные эффекты, требующие прекращения зол обладает иммуностимулирующими свойствами,
лечения, возникают у 40 % пациентов. Необходимо что послужило предпосылкой к его применению
проводить клинический анализ крови (плюс содер при ревматических заболеваниях, при которых по
жание тромбоцитов) и мочи 2 раза в месяц в тече вышение иммунитета, как это ни парадоксально,
ние 4-6 месяцев, затем — один раз в месяц. При считается полезным. Левамизол восстанавливает
уровне тромбоцитов менее 100 ООО в 1 мкл или ко иммунные реакции при артрите, вызванном инъек
личестве лейкоцитов менее 3000 в 1 мкл препарат циями адъюванта у крыс. Препарат активирует хе
следует отменить. Аллергия на пенициллин в анам мотаксис и фагоцитоз макрофагов и полиморфно
незе не является противопоказанием к приему пе ядерных лейкоцитов и повышает функцию Т-лим-
ницилламина. Пациентам с повреждениями почек, фоцитов, особенно при нарушении механизмов ги
лекарственной лихорадкой, аутоиммунными синд перчувствительности замедленного типа.
ромами и нарушениями со стороны крови препарат Эффективность левамизола при ревматоидном
повторно не назначают. артрите была доказана в двойных слепых рандоми
зированных испытаниях, но он не зарегистрирован
для применения по этому показанию.
Дозирование
Самым частым побочным эффектом левамизола
Пеницилламин принимают перорально через является сыпь. Более серьезные реакции включают
полтора часа после еды. Эффект от лечения, как лейкопению, агранулоцитоз и тромбоцитопению.
правило, проявляется не позднее чем через 6 меся Возможны гриппоподобные состояния, язвы рото
цев. Сначала назначают 125 мг или 250 мг в день в вой полости, тошнота и рвота. Описаны случаи об
течение 1-3 месяцев; если не возникает побочных ратимого иммунокомплексного гломерулонефрита.
80 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Обычная дозировка левамизола — 40-50 мг в Может оказаться полезным изменить или до
сутки перорально в течение первой недели, на вто полнить диету пациента для введения в организм
рой неделе дозу повышают до 80-100 мг в сутки, а ненасыщенных жирных кислот (например, эйкоза-
далее — до 120-150 мг в сутки. пентаеновой, которая находится в морской рыбе),
похожих на арахидоновую. Изменение диеты по
зволяет дополнительным жирным кислотам мета-
Глюкокортикоиды болизироваться наряду с арахидоновой кислотой,
изменяя окончательные продукты реакций. На
Фармакология глюкокортикоидов и их приме
пример, эйкозапентаеновая кислота подавляет
нение описаны в главе 38.
захват и встраивание арахидоновой кислоты в
Эффект преднизолона и других глюкокортико
фосфолипиды мембран некоторых клеток и “раз
идов при ревматоидном артрите ярко выражен. Они
водит” свободную арахидоновую кислоту как суб
ингибируют фосфолипазу А2 — фермент, отвечаю
страт для окисления. Продукты окисления эйко-
щий за высвобождение арахидоновой кислоты из
запентаеновой кислоты менее активны, чем меди
мембранных липидов (глава 18). Кроме того, недав
аторы, получаемые при окислении арахидоновой
но было установлено, что глюкокортикоиды подав
кислоты (иногда даже в несколько раз слабее), а
ляют экспрессию СОХ II (Kujubu, 1992; Winn,
активность последних снижается, так как новые
1993). Однако длительное применение этих препа
соединения конкурируют с ними за клетки-ми-
ратов приводит к тяжелым инвалидизирующим по
шени.
бочным эффектам. Кортикостероиды не влияют на
Потребление неочищенной эйкозапентаеновой
общий ход заболевания, то есть, несмотря на угне
кислоты человеком приводит к снижению агрега
тение воспаления, деструкция кости и хряща про
ции тромбоцитов и хемотаксической активности и
должается. Их назначают при серьезных внесустав-
адгезии полиморфноядерных лейкоцитов, вызван
ных воспалительных процессах, например при пе
ной лейкотриеном В^. Результаты первых клини
рикардите или поражениях глаз, а также во время
ческих испытаний показали, что эйкозапентаеновая
обострения ревматоидного артрита. Когда предни-
кислота ослабляет как утреннюю скованность при
золон применяется для долгосрочной терапии, его
ревматоидном артрите, так и эритему, связанную с
доза не должна превышать 10 мг в день, и нужно
псориазом. Эти предварительные результаты и по
стараться постепенно ее снижать. Прием кортико
чти полное отсутствие значительных побочных эф
стероидов через день при ревматоидном артрите не
фектов позволили предположить, что изменение с
эффективен: у пациентов вновь появляются симп
целью диеты потребления 1-4 г/день эйкозапента
томы заболевания в тот день, когда они не прини
еновой кислоты является хорошим дополнением к
мают препарат.
терапии этих заболеваний.
Кортикостероиды, вводимые в суставы, часто
снимают болевой синдром. Если этот метод помо
гает, он предпочтителен в сравнении с системным
введением.
II. Другие аналгетики
Ацетаминофен — один из основных препаратов
Диетотерапия воспаления для лечения боли легкой и средней тяжести в тех
случаях, когда нет необходимости в противовоспа
Арахидоновая кислота представляет собой эй- лительном эффекте. Предшественник ацетамино-
козатетраеновую кислоту, которая метаболизиру- фена фенацетин более токсичен, чем его активный
ется циклооксигеназным и липооксигеназным пу метаболит и не имеет рациональных показаний к
тями. Она высвобождается из фосфолипидов мем применению.
бран стимулированных клеток и после окисления
образует несколько медиаторов, которые оказыва Ацетаминофен
ют сильное влияние на развитие и функцию глад
ких мышц, кровеносных сосудов, эпителия, секре Ацетаминофен является метаболитом фенацети
торных желез, лейкоцитов и элементов нервной на, обуславливающего его аналгетический эффект.
системы (глава 18). Это слабый ингибитор синтеза простагландинов в
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре 81
периферических тканях, не оказывающий значи ациях, при которых и аспирин является эффектив
тельного противовоспалительного действия. ным аналгетиком. Ацетаминофен сам по себе не
может обеспечить адекватную терапию воспали
Фармакокинетика тельных заболеваний типа ревматоидного артрита,
но может быть использован как дополнение к про
Ацетаминофен принимают перорально. Скорость тивовоспалительной терапии с целью аналгезии.
его всасывания связана со скоростью опорожнения При необходимости обезболивания средней силы
желудка; пиковая концентрация в крови обычно до ацетаминофен служит препаратом выбора для боль
стигается через 30-60 минут. Ацетаминофен незна ных с аллергией на аспирин или при плохой пере
чительно связывается с белками плазмы, частично носимости салицилатов. Его применяют вместо ас
метаболизируется микросомальными ферментами пирина при гемофилии, у больных с язвенной бо
печени и конвертируется в соответствующие суль лезнью в анамнезе или с бронхоспастической реак
фат и глюкуронид, которые не обладают фармако цией на аспирин. В отличие от аспирина ацетами
логической активностью (рис.4-4).Толькоменее5 % нофен не является антагонистом урикозурических
лекарства выводится в неизмененном виде. Метабо препаратов: его можно использовать вместе с про-
лит, присутствующий в малых количествах, но об бенецидом в терапии подагры. Препарат назначают
ладающий значительной активностью (Ы-ацетил-р- вместо аспирина детям при вирусных инфекциях.
бензохинон), приобретает значение при приеме боль
ших доз ацетаминофена, так как обладает нефро- и
Побочные эффекты
гепатотоксичностью. Период полувыведения ацета
минофена равен 2-3 часам и почти не зависит от При применении ацетаминофена в терапевти
функции почек. В токсических количествах или при ческих дозах иногда наблюдается небольшое повы
заболеваниях печени период полувыведения может шение активности печеночных ферментов, но без
повышаться в 2 раза и более. развития желтухи. Этот эффект обратим после пре
кращения приема препарата. В больших дозах пре
Показания парат вызывает головокружение, возбуждение и на
рушение ориентации. Прием 15 г ацетаминофена
Хотя по аналгетическим и жаропонижающим может быть фатальным: смерть наступает из-за тя
свойствам ацетаминофен эквивалентен аспирину желого токсического гепатита с цеитролобулярпым
(Styrt, 1990), он отличается маловыраженным про некрозом, иногда сопровождающегося острым не
тивовоспалительным действием. Препарат не вли крозом почечных канальцев (главы 4 и 60). Ранние
яет на уровень мочевой кислоты и не снижает коли симптомы поражения печени — тошнота, рвота, ди
чество тромбоцитов. Препарат эффективен при бо арея и боль в животе. Лечение гораздо менее эф
лях небольшой и средней силы, например при го фективно, чем при передозировке аспирина. Кроме
ловных, мышечных, послеродовых и в других ситу- поддерживающей терапии, эффективным меропри
ятием является введение соединений, содержащих
н о сульфгидрильные группы, для нейтрализации ток
I II сических метаболитов. С этой целью используют
H5C2 — О N —С—СН3
ацетилцистеин (главы 4 и 60).
\/ При приеме ацетаминофена редко возникают ге
молитическая анемия и метгемоглобинемия, обыч
Фенацетин
(ацетофенетидин) ные при применении фенацетина. Несмотря на то,
что 80 % фенацетина быстро метаболизируется в
н о ацетаминофен, такие тяжелые осложнения терапии
I II фенацетином, как интерстициальный нефрит и па
НО N —С—СН3
V/ пиллярный некроз, пока не зарегистрированы при
активном длительном применении ацетаминофена.
Ацетаминофен не провоцирует желудочно-кишеч
N-ацетил-р-аминофенол
(ацетаминофен) ных кровотечений. При заболеваниях печени этот
препарат следует применять с осторожностью.
82 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
III. Препараты,
применяемые при подагре
Подагра — это наследственное метаболическое
заболевание, характеризующееся повторными
эпизодами острого артрита вследствие отложения
урата натрия в суставах и хрящах. При этом воз
можно образование кристаллов мочевой кислоты
в почках. Подагра связана с высоким сывороточ
ным уровнем мочевой кислоты — плохо раствори
мого соединения, которое является главным ко
нечным продуктом метаболизма пуринов. У боль
шинства млекопитающих существует фермент
уриказа, превращающий мочевую кислоту в более Рис. 35-5. Патофизиология подагрического процесса в
растворимый аллантоин; у человека этого фермен суставе. Синовиоциты фагоцитируют кристаллы уратов
та нет. и затем секретируют медиаторы воспаления, которые
Лечение подагры направлено на снятие остро привлекают и активируют полиморфноядерные фагоци
ты (ПМЯЛ) и мононуклеарные фагоциты (МНФ, мак
го приступа и на предотвращение повторных обо
рофаги). Средства, активные при подагре, угнетают фа
стрений и кристаллообразования (уратолитиаза). гоцитоз кристаллов и выделение медиаторов воспаления
Купирование острого приступа подагрического полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами
артрита основано на современном понимании (ПГ- простагландин; ИЛ, — интерлейкин-1; ЛТВ„ —
патофизиологии этого заболевания (рис. 35-5). лейкотриен В,)
Глава 35. НПВС. Нвопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре 83
Колхицин
Колхицин — алкалоид, выделенный из крокуса
осеннего, Colchicum autumnale. Его структура пока
зана на рис. 35-6.
Фармакокинетика
Колхицин легко всасывается после употребле
ния внутрь, его концентрация в плазме достигает
пика в течение 2 часов. Метаболиты препарата вы СН3
деляются желудочно-кишечным трактом и с мочой.
Колхицин
Фармакодинамика Н3С—СН2-СН2 9 /=
Сульфинпиразон
Показания к назначению
Колхицин является традиционным средством, Рис. 35-6. Колхицин и урикозурические средства
применяемым для ограничения воспаления при ос
тром подагрическом артрите. Хотя он более специ Острая интоксикация после перорального при
фичен для подагры, чем НПВС, таким больным час ема больших (нетерапевтических) доз алкалоида
то назначают другие препараты (например, индоме характеризуется жгучей болью в горле, кровавым
тацин), поскольку колхициновая терапия приводит поносом, шоком, гематурией и олигурией. Сообща
к мучительной диарее. Колхицин предпочтителен лось и о фатальной восходящей депрессии цент
для профилактики рецидивов приступов подагри ральной нервной системы. Лечение при передози
ческого артрита, эффективен для предотвращения ровке колхицина — поддерживающее, симптомати
приступов острой средиземноморской лихорадки и ческое.
может оказывать слабое положительное действие
при саркоидном артрите и циррозе печени.
Дозирование
Для прекращения приступа подагры колхицин
Нежелательные эффекты
дают в начальной дозе 0.5 или 1 мг, после чего на
Колхицин часто вызывает диарею, иногда — значают по 0.5 мг каждые 2 часа до облегчения боли
тошноту, рвоту и боль в животе, редко — потерю или появления тошноты и диареи. Если необходи
волос и угнетение костного мозга, а также перифе мо, всю дозу можно ввести внутривенно, но при
рические невриты и миопатию. этом нужно помнить, что введение всего 8 мг в те
84 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагрь
дения тканей почти неизбежны. Терапию нельзя рат назначают отдельными дозами для приема с
начинать ранее чем через 2-3 недели после остро пищей, чтобы уменьшить нежелательное влияние
го приступа. на желудочно-кишечный тракт.
Рис. 35-7. Ингибирование синтеза мочевой кислоты аллопуринолом (Из: Meyers F. Н., Jawetz Е., Goldfien A. Review
of Medical Pharmacology, 7th ed. Lange, 1980.)
86 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
трансмиттеры (серотонин, норадреналин и дофа тей низкого роста, для которых характерен пони
мин) влияют непосредственно на выделение гипо- женный ответ гормона роста на такие стимулы, как
таламических гормонов пептидергическими нейро вызванная инсулином гипогликемия, пероральный
нами срединного возвышения. прием леводопы или внутривенное введение арги
При дальнейшем обсуждении гипоталамические нина. При нормальном ответе на введение СТРГ
контролирующие пептиды рассматриваются вмес можно предположить, что дефицит СТГ вызван
те с соответствующими гипофизарными гормона-: дисфункцией гипоталамуса. Пониженный ответ
ми-мишенями в том же порядке, в котором они при возможен при дисфункции как гипоталамуса, так и
ведены в табл. 36-1. гипофиза. Повышение уровня гормона роста сви
детельствует о способности соматотрофных клеток
синтезировать СТГ и позволяет предсказать благо
Соматотропинрилизинг-гормон приятный результат терапии СТРГ. У больных ак
(СТРГ) (серморелин) ромегалией отсутствие ответа гормона роста на вве
дение СТРГ после хирургического вмешательства
Соматотропинрилизинг-гормон — это гипотала- может свидетельствовать об успехе лечения.
мический гормон, который стимулирует продукцию Б. Использование в экспериментальной тера
гипофизарного гормона роста (СТГ). пии. Вероятно, целесообразно его назначать боль
ным с дефицитом гормона роста, у которых гипо
Химическое строение физарные соматотрофные клетки чувствительны к
и фармакокинетика СТРГ. Потенциальные преимущества применения
СТРГ по сравнению с применением гормона роста
А. Структура. В 1982 г. независимо в несколь
у таких больных с дефицитом СТГ заключаются в
ких лабораториях выделили пептид, состоящий из
сохранении обратной связи с гипофизом, возмож
40 аминокислот, а также более длинную оканчива
ном восстановлении нормальной гипофизарной ре
ющуюся карбоксильной группой последователь
гуляции, приводящей к восстановлению роста даже
ность из 44 аминокислот; оба пептида стимулиро
после окончания лечения, и, по всей видимости, в
вали высвобождение гормона роста. Было обнару
более низкой стоимости синтетического СТРГ, мо
жено, что активной частью молекулы являются пер
лекула которого много меньше молекулы гормона
вые 29 аминокислот. Были исследованы СТРГ,0,
роста. К недостаткам такой терапии по сравнению
СТРГ,„ и аналоги СТРГ®. с использованием гормона роста относятся необ
Б. Абсорбция, метаболизм и выделение. СТРГ
ходимость тщательного отбора детей по чувстви
можно вводить внутривенно, подкожно или интра-
тельности к СТРГ, а также неудобство многократ
назально. Соотношение активности препарата при
ных инъекций СТРГ в течение дня (в то время как
этих путях введения (определяющейся по увеличе
гормон роста вводят один раз в день или через
нию выделения гормона роста) составляет 300:10:1,
день). Данных по сравнению этих двух способов
соответственно. При внутривенном введении пери
лечения пока недостаточно.
од полувыведения гормона составляет 7 минут.
Препараты и дозы
Фармакодинамика
Однократная внутривенная инъекция СТРГ,.29
СТРГ стимулирует секрецию единственного
в дозе 1 мкг/кг с измерением уровня гормона роста
гормона — гормона роста в передней доле гипофи
в точках 0, 15, 30, 45 и 60 минут позволяет опреде
за. Длительность стимуляции СТРГ выделения со-
лить способность соматотрофных клеток синтези
матотропина не ограничивается down-регуляцией
ровать гормон роста. Нормальный ответ не исклю
рецепторов.
чает наличия дефицита гормона, так как этот дефи
цит может быть вызван дисфункцией гипоталаму
Клиническая фармакология
са при сохраненной функциональной способности
А. Использование в диагностических целях. гипофиза. Применение СТРГ в терапии находится
Реакция гормона роста на введение СТРГ может на стадии исследования. Эффективными являют
быть использована с диагностической целью у де ся дозы 2-5 мкг/кг подкожно каждые 3-12 часов.
92 Раздел VII. Гормональные средства
ющих опухолей у больных с акромегалией, карци- отмечается через 2-4 часа, а активность сохраняет
ноидным синдромом, гастриномой, глюкагономой, ся в течение 36 часов.
гиперплазией панкреатических островков, водной
диареей, гипокалиемией и ахлоргидрией (WDHA- Фармакодинамика
синдромом), “диабетической диареей”. Оказалось,
что и пероральный прием октреотида эффективно Гормон роста связывается с рецепторами мемб
снижает уровень гормона роста при акромегалии, раны клетки и вызывает их активацию без явного
однако для этого требуются дозы до 24 мг в день в вовлечения известных в настоящее время вторич
отличие от исчисляемых микрограммами паренте ных посредников (цАМФ, Саг+ и т. д.). Нго действие
ральных доз. включает как прямой (метаболический), так и не
К побочным эффектам терапии относятся тош прямой (анаболический) эффекты. По всем извест
нота с рвотой или без нее, рези в животе, газообра ным показателям соматрем эквипотенциален нату
зование, вспучивание живота, стеаторея с повыше ральному и биосинтетическому гипофизарным гор
нием перистальтики. После 6 месяцев введения у монам. Влияние фармакологических доз гормона
18 % пациентов возникает холестаз и образуются роста на метаболизм заключается в первоначальном
желчные камни. Иногда в начале курса лечения от инсулиноподобном эффекте с повышением захва
мечается преходящее снижение толерантности к та глюкозы и аминокислот тканями и в угнетении
глюкозе. липолиза. Через несколько часов наблюдается пе
риферический инсулинантагонистический эффект
с уменьшением захвата глюкозы и активацией ли
Гормон роста полиза.
(соматотропин, СТГ) Основным анаболическим следствием введения
фармакологических доз гормона роста является
Гормон роста является пептидным гормоном, увеличение роста. Этот эффект опосредован дру
синтезируемым передней долей гипофиза. СТГ ока гим классом пептидных гормонов — соматомедина-
зывает непосредственное метаболическое действие ми, или инсулиноподобными факторами роста
на липолиз в жировой ткани, влияет на действие (ИФР). Гормон роста стимулирует синтез сомато-
инсулина, а также оказывает и непрямое анаболи мединов ИФР-I и ИФР-II (преимущественно в пе
ческое действие, опосредованное другим классом чени), которые повышают захват сульфатов хряща
факторов, известных как соматомедины. ми и, возможно, являются непосредственными ме
диаторами клеточных процессов, связанных с рос
Химическое строение том костей. Этот рост можно проследить на клеточ
и фармакокинетика ном уровне по активации включения тимидина в
структуру ДНК и уридина в РНК (что указывает
А. Структура. Гормон роста — это пептид, со на пролиферацию клеток) одновременно с интен
стоящий из 191 аминокислоты с двумя сульфгид- сификацией превращения пролина в гидроксипро-
рильными мостиками. Его структура напоминает лин (что свидетельствует о синтезе хрящей).
структуру пролактина и плацентарного гормона Давно известно, что дефицит гормона роста при
человека — хорионического соматомаммотропина. водит к недостаточной продукции соматомединов
Для фармакологического использования с помо и к возникновению карликовости. В некоторых слу
щью технологии рекомбинантной ДНК синтезиру чаях карликовости повышенный уровень гормона
ют либо собственно гормон роста (соматотропин), роста в плазме не вызывает адекватной продукции
либо вещество, содержащее в дополнение к 191 ами соматомединов.
нокислоте СТГ метнониновый остаток с N H 2 - k o h -
ца молекулы (соматрем).
Клиническая фармакология
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Эндо
генный гормон роста имеет период полувыведения А. Дефицит гормона роста. Своевременная за
20-25 минут и выводится преимущественно пече местительная терапия гормоном роста у детей с его
нью. Человеческий СТГ можно вводить внутримы дефицитом позволяет достигнуть нормального рос
шечно: его максимальная концентрация в плазме та во взрослом состоянии. Критериями диагноза де
94 Раздел VII. Гормональные средства
фицита СТГ обычно являются увеличение роста ниях, как терапия кортикостероидами, ожоги и не
меньше чем на 4 см за год и отсутствие реакции со достаточное питание.
стороны гормона роста (по его концентрации в плаз Кратковременная терапия взрослых с дефици
ме) на введение двух препаратов, усиливающих его том СТГ и истощением приводит к повышению мас
секрецию. Частота врожденного дефицита гормона сы тела, снижению массы жира и улучшению пси
роста равна приблизительно 1:4000. Дефицит мо хологического состояния. Безопасность длительной
жет быть связан с заболеванием гипоталамо-гипо- гормональной терапии у взрослых еще исследуется.
физарной области (например, краниофарингиома), В 1993 г. FDA рекомендовала вводить реком
но чаще объясняется отсутствием гипоталамическо- бинантный бычий гормон роста (рСТГ) коровам
го СТРГ, что и приводит к гипофизарной карлико для повышения продукции молока. Хотя мясо и
вости. У новорожденных с дефицитом гормона рос молоко от коров, получавших рСТГ, оказалось бе
та Moiyr возникать гипогликемия и даже судороги. зопасным, у них более высока вероятность возник
Кроме изолированного дефицита гормона рос новения мастита, что может привести к повыше
та, приблизительно с такой же частотой, встреча нию использования антибиотиков и большему их
ется врожденный дефицит нескольких гипофизар накоплению в молоке и мясе. Изучается возмож
ных гормонов. Этих пациентов так же, как и боль ное косвенное влияние этого явления на здоровье
ных с приобретенным дефицитом гормона роста, людей.
при котором часто имеет место множественная гор
мональная недостаточность, можно успешно ле Дозирование
чить с помощью заместительной терапии СТГ и при
необходимости — другими гормонами, что позво Препараты гормона роста животного происхож
ляет контролировать процесс, лежащий в основе за дения неэффективны у людей. Ранее лечению детей
болевания. человеческим СТГ препятствовали его малая доступ
Б. Состояния, чувствительные к гормону рос ность и дороговизна. Вплоть до 1985 г. весь имею
та. У некоторых низкорослых детей с задержкой со щийся в коммерческой сети гормон роста (сомато
зревания костной ткани и медленным ростом, но без тропин) экстрагировался из замороженных челове
дефицита соматотропина кратковременная терапия ческих гипофизов. Использование этого препарата
СТГ позволяет увеличить рост. Неизвестно, можно было прекращено в 1985 г. из-за возможности воз
ли увеличить рост таких больных во взрослом со никновения заражений, о которых пойдет речь да
стоянии с помощью длительной терапии. Некото лее. Его заменил биосинтетический гормон роста.
рым детям невысокого роста, который может счи В 1985 г. соматрем стал вторым (после челове
таться вариантом нормы, назначают курс гормона ческого инсулина) биосинтетическим фармацевти
роста после нескольких контрольных измерений, ческим продуктом, рекомендованным FDA к ис
подтверждающих субнормальную скорость роста. пользованию. В 1987 г. FD А утвердила также при
Для продолжения терапии необходимо, чтобы в те менение биосинтетического соматотропина. Его
чение первых шести месяцев назначения препарата рекомендуют назначать в дозах до 0.1 мг/кг
увеличение роста составляло 2 см в год. Нацио (0.26 МЕ/кг) подкожно или внутримышечно
нальный Институт здоровья детей и развития чело 3 раза в неделю. Хотя сравнительных исследова
века проводит 10-летнее исследование (окончание ний двух биосинтетических гормонов не проводи
в 1999 г.), которое позволит оценить отдаленный эф лось, они, по-видимому, обладают одинаковым по
фект и окончательный взрослый рост после терапии тенциалом. Годовая стоимость терапии детей с де
СТГ невысоких детей без классического дефицита фицитом СТГ зависит от массы ребенка и обычно
гормона роста. Хорошо поддаются терапии гормо составляет 10 000-30 000 долл.
ном роста девочки с синдромом Турнера.
В. Экспериментальное использование. В насто
Токсичность и противопоказания
ящее время изучается возможность применения
СТГ для увеличения роста у низкорослых детей с В 1985 г. в рамках Национальной программы по
внутриутробной задержкой роста и хронической изучению гормонов и гипофиза (National Hormone
почечной недостаточностью и для предотвращения and Pituitary Program) было запрещено применение
атрофии мышц при таких катаболических состоя гормона роста, выделяемого из человеческих гипо
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза 95
физов, так как поступили сообщения, что три паци происходит быстрая инактивация в плазме. Период
ента, получавшие препарат за несколько лет до это полувыведения гормона составляет 4-5 минут.
го, умерли от болезни Якоба-Крейтцфельдта (деге
нерация кортикостриоспинальная). Позже в мире Фармакодинамика
было описано тринадцать подобных случаев. Пред
полагают, что больные были заражены нейротокси- ТРГ стимулирует продукцию тиротропина гипо
ческим вирусом, содержавшимся в препаратах СТГ. физом, возможно, посредством активации мембран
При лечении биосинтетическим гормоном роста ного рецептора, связанного через G-белок с инози-
у 30 % пациентов формируются антитела к нему, од толтрифосфатным каскадом (глава 2). Вызванная
нако это практически не влияет на активность гор ТРГ стимуляция секреции тиротропина может уст
мона. В результате быстрого роста под действием раняться предварительным введением тироксина,
гормональной терапии может наблюдаться отстава кортикостероидов и соматостатина, тогда как вы
ние главного феморального эпифиза, что приводит званная им же стимуляция продукции пролактина
к хромоте и болям в нижних конечностях. Обнару не блокируется предварительным введением тирок
жено незначительное увеличение случаев лейкоза сина. ТРГ может также функционировать как ней
при терапии гормоном роста, однако причинно-след ротрансмиттер центральной нервной системы.
ственная связь этих явлений не установлена. Пик уровня тиротропина в крови достигается
Гормон роста противопоказан при закрытых эпи через 20-30 минут после внутривенного введения
физах или при макроцефалии. Пациенты, получаю здоровым индивидам. При гипертиреозе высокий
щие его, должны регулярно проходить обследования уровень тироксина в крови сглаживает ответ тиро
на симптомы гипотиреоза и диабета. Если рост за тропина на введение ТРГ. При первичном гипоти
медляется без повышения титра антител, должна реозе исходный уровень тиротропина высок, и ре
быть исключена гипоактивность гипофиза. Нелече акция гипофиза на введение ТРГ при этом может
ный гипотиреоз и избыточная глюкокортикоидная быть усилена и проявляется особенно мощным вы
заместительная терапия ммут нарушать рост. бросом дополнительного тиротропина. При вторич
ном (гипофизарном) гипотиреозе исходный уро
вень тиротропина низок и не повышается при вве
Тиреотропинрилизинг-гормон дении ТРГ. При третичном (гипоталамическом)
(протирелин, ТРГ) гипотиреозе базовый уровень тиротропина может
быть низким или нормальным, и тиротропиновый
Тиреотропинрилизинг-гормон, или протире ответ на ТРГ может быть замедленным во времени.
лин,— это трипептидный гормон, обнаруженный Введение ТРГ стимулирует выделение пролакти
как в гипоталамусе, так и в других частях мозга. ТРГ на у здоровых испытуемых и не оказывает действия
секретируется в портальную венозную систему и на продукцию гормона роста и АКТГ. Однако нео
стимулирует продукцию тиротропина (ТТГ) гипо пластические клетки некоторых опухолей гипофи
физом, который в свою очередь стимулирует про за могут неадекватно реагировать на введение ТРГ:
дукцию тироксина (ТО щитовидной железой. Вы увеличивать выброс гормона роста при акромегалии,
зываемая ТРГ стимуляция секреции тиротропина высвобождать АКТГ при синдроме Кушинга или не
блокируется тироксином и потенцируется его от вызывать выделения пролактина при пролактино-
сутствием, так что ответ тиротропина на ТРГ-выз- ме. Иногда введение высоких доз ТРГ может вызы
ванную стимуляцию является диагностическим вать ухудшение при поражениях спинного мозга
критерием при использовании ТРГ в качестве ди (Ceylan, 1992). Это свойство гормона исследуется в
агностического препарата для выявления гиперти- настоящее время. Механизм его неизвестен.
реоидных и гипотиреоидных состояний.
Клиническая фармакология
Химическое строение
В настоящее время ТРГ используют только в ди
и фармакокинетика
агностических целях: при гипертиреозе повышение
ТРГ имеет следующую структуру: (pyro)Glu-His- уровня ТТГ после введения ТРГ сглажено, тогда как
Pro-NH,. Его обычно вводят внутривенно, при этом при гипотиреозе имеет место усиленная реакция.
96 Раздел VII. Гормональные средства
Тест на введение ТРГ — это очень чувствительный ческое использование тиротропина при различных
метод диагностики умеренного гипер- и гипотиреоза пограничных состояниях функции щитовидной
у пациентов с минимальной симптоматикой и не железы почти вытеснено измерением базальной
определенными уровнями тироксина или тиротропи- концентрации тиротропина и определением его от
на Несмотря на то, что реакции при гипо- и гиперти- вета на введение ТРГ. В некоторых случаях при
реозе, а также в норме часто совпадают, у определен карциноме щитовидной железы рекомендуется на
ной группы пациентов тест достаточно надежен. ряду с разрушением железы с помощью1311 приме
Методы определения ТТГ, развившиеся от пер нение тиротропина для повышения захвата органом
вого поколения радиоиммунных определений до вто радиоактивного йода.
рого поколения иммунометрических определений в
середине 1980-х гг. до третьего и четвертого поколе Химическое строение
ния иммунохемолюминесцентнометрических иссле
и фармакокинетика
дований (IMCAs) и модифицированные IMCA в
начале 1990-х гг., устранили необходимость в ТРГ- А. Структура. Тиротропин состоит из двух пеп
тестах у некоторых больных с ранее неопределяемым тидов (а и Р), каждый из которых имеет разветв
базовым уровнем ТТГ. Современные тесты позво ленные углеводородные боковые цепи, необходи
ляют отличить гипертиреоидных пациентов с нео мые для проявления гормональной активности.
пределяемым уровнем ТТГ от эутиреоидных паци Для терапевтических целей тиротропин выделяют
ентов с обычно определяемым уровнем ТТГ. из передней доли бычьего гипофиза. У человека и
Сглаженная реакция на введение ТРГ возмож быка а-субъединицы гомологичны на 70 %,
на также при униполярной (в отличие от биполяр а Р — на 90 %. Аминокислотная последователь
ной) депрессии и при других психических заболе ность а-субъединицы ТТГ человека практически
ваниях. Однако у большинства больных психичес идентична последовательностям а-субъединиц
кими заболеваниями эти тесты не являются доста ФСГ, ЛГ и человеческого хорионического гонадо
точно чувствительными, специфичными и досто тропина (чХГ).
верными. Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Тиро
тропин вводится внутримышечно или подкожно.
Дозирование Период его полувыведения составляет приблизи
тельно 1 час, в дальнейшем гормон разрушается в
Дозы протирелина составляют 500 мкг для
почках. Небольшое количество неизмененного ти
взрослого и 7 м кг/кг для ребенка 6 лет и старше (но
ротропина обнаруживается в моче.
не превышая дозы для взрослого). Определяют ис
ходный уровень тиротропина и его концентрацию
в трех последующих пробах: через 15, 30 и 60 ми Фармакодинамика
нут после инъекции. Тиротропин стимулирует активность аденилат-
циклазы клеток щитовидной железы. Повышенная
Токсичность продукция цАМФ усиливает захват йода и соответ
У почти 50 % пациентов наблюдаются побочные ственно увеличивает выработку тиреоидных гормо
эффекты, длящиеся несколько минут: позывы к мо нов. Тиротропин вызывает увеличение размеров и
чеиспусканию, металлический привкус во рту, го васкуляризацию щитовидной железы.
ловокружение. Возможна кратковременная гипер
тензия. Клиническая фармакология
А. Использование в диагностических целях.
Тиреостимулирующий гормон При гипотиреозе введение тиротропина стимули
(тиротропин, ТТГ) рует минимально (при первичном гипотиреозе) или
значительно (при вторичном и третичном гипоти
Тиротропин — гормон передней доли гипофиза, реозе) захват радиоактивного йода. Этот тест сей
который регулирует функцию щитовидной желе час вытеснен более быстрым и дешевым тестом
зы, стимулируя продукцию тироксина. Диагности ТРГ-стимуляции.
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза 97
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ------------------------------------------ -25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
Ser Туг Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val (Человек) Asp Ala Gly Glu Asp Gin Ser Ala Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val (Свинья) Asp Gly Ala Glu Asp Gin Leu Ala Glu
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val (Корова) Asp Gly Glu Ala Glu Asp Ser Ala Gin
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val (Баран) Ala Gly Glu Asp Asp Glu Ala Ser Glu
центрации половых гормонов в течение первых двух рует функцию гонад, повышая продукцию цАМФ
недель лечения. Это может быть вредно при лече в тканях-мишенях. Он состоит из двух связанных
нии некоторых заболеваний, таких как рак предста пептидных цепочек. Основной функцией ФСГ яв
тельной железы. В настоящее время исследуются ляется стимуляция гаметогенеза и развития фол
несколько антагонистов аналогов ГРГ. Эти вещества ликулов у женщин и сперматогенеза у мужчин.
вызывают немедленное подавление гипофизарной ФСГ воздействует на незрелые клетки фолликулов
фуикции через полную блокаду рецепторов. в яичниках и вызывает развитие зрелых фоллику
лов и ооцитов. Как и Л Г, ФСГ необходим для нор
Дозирование мального стероидогенеза в яичниках. ЛГ стимули
рует продукцию андрогенов этими клетками, а
Рекомендуемые для леупролида дозы — 1 мг в ФСГ — превращение андрогенов в эстрогены гра-
день подкожно (Лупрон) или 7.5 мг/месяц внутри нулозными клетками. В яичках ФСГ воздействует
мышечно (Лупрон Депо) при раке предстательной на клетки Сертоли и стимулирует продукцию ими
железы, или 3.75 мг/месяц внутривенно при эндо- андрогенсвязывающего белка.
метриозе. Нафарелин назначается в виде аэрозоля Для терапевтического использования доступны
по одной или две дозы (200 мкг/доза) интраназаль- естественные модифицированные формы ФСГ.
но два раза в день. Госерелин вводят из предвари Моча женщин в постменопаузном периоде содер
тельно заполненного шприца в виде подкожного жит вещество с ФСГ-подобными свойствами (но с
имплантата в дозе 3.6 мг каждые 28 дней. Гистре- активностью только 4 %) и ЛГ-подобное вещество.
лин вводят подкожно в дозе 10 мкг/кг ежедневно. Комбинация ФСГ-ЛГ известна какменотропины.
Гонадорелин назначают внутривенно в дозе 5 мкг Другой препарат человеческого ФСГ, выделенный
каждые 90 минут в течение 14-21 дня до наступле из мочи женщин в период менопаузы, практически
ния овуляции, в противном случае дозу повышают.
не содержит ЛГ и известен как урофоллитропин.
Желтое тело может сохраняться еще 14 дней за счет Использование этих двух гонадотропиновых пре
введения гоиадорелина или серией инъекций чело паратов обсуждается далее.
веческого хорионического гонадотропина (чХГ). Не
обходимо менять места внутривенных введений и ис
следовать ультразвуковым методом тазовую область. Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
Лютеинизирующий гормон — гликопротеино-
Токсичность
вый гормон, состоящий из двух цепей и, так же как
ГРГ, используемый для диагностических целей, и ФСГ, продуцируемый передней долей гипофиза.
редко вызывает головные боли, абдоминальный дис ЛГ в первую очередь отвечает за продукцию поло
комфорт или приливы к лицу. Аналоги ГРГ могут вых стероидных гормонов. ЛГ воздействует на тес
значительно усилить боли в костях у пациентов с тикулярные клетки Левдига, стимулируя синтез те
раком предстательной железы и вызвать горячие стостерона. В яичниках ЛГ совместно с ФСГ акти
приливы у пациентов обоих полов. Их использова вирует развитие фолликулов. ЛГ воздействует на
ние у женщин должно ограничиваться шестью ме зрелые фолликулы, вызывая овуляцию, а также сти
сяцами из-за риска возникновения остеопороза. мулирует желтое тело в лютеиновой фазе менстру
Внутривенное введение ГРГ с целью вызова овуля ального цикла, вызывая продукцию прогестерона
ции реже приводит к гиперстимуляции яичников и и андрогенов.
многоплодной беременности, чем применение чело В настоящее время не существует препаратов
веческого менопаузного гонадотропина. ЛГ, доступных для клинического использования.
Для его замены при многих гонадотропиндефицит-
ных состояниях можно использовать человеческий
Фолликулостимулирующий хорионический гонадотропин, имеющий практичес
гормон (ФСГ) ки идентичную структуру.
ков шока. Возможны кровоизлияния в брюшину чие от 30 минут у Л Г. Эта разница может объяснять
(из-за разрыва кисты яичников), лихорадка и арте ся высоким содержанием сиаловой кислоты в чХГ.
риальные тромбоэмболии. Частота многоплодных До выведения с мочой препарат, очевидно, моди
беременностей близка к 20 %. Обнаруженная у 25 % фицируется в организме, так как период его полу
женщин склонность к самопроизвольным абортам, выведения, измеряемый иммунологическим мето
возможно, объясняется более ранней диагностикой дом, намного превышает соответствующий показа
беременности у пациенток, проходящих лечение, по тель, определяемый по биологической активности.
сравнению с не проходящими его, и распознавани
ем очень ранних абортов. Однако у некоторых па Фармакодинамика
циенток, получающих терапию, существует также
вероятность ненормального развития желтого тела Человеческий хорионический гонадотропин
с последующей его дегенерацией до наступления стимулирует иродугЛдию половых стероидных гор
периода созревания. У мужчин возможна гинеко монов. Клетки интерстиция и желтого тела у жен
мастия. Описана связь между раком яичника и фер щин вырабатывают прогестерон, а клетки Лейдига
тильными препаратами (Spirtas, 1993). Однако при у мужчин продуцируют тестостерон. чХГ может ис
чинная связь между использованием фертильных пользоваться для имитации резкого повышения ЛГ
препаратов и возникновением рака не выявлена. в середине цикла и вызова овуляции у женщин с
Человеческий менопаузный гонадотропин и уро- гипогонадотропией.
фоллитропин может назначать только врач, имею Человеческий хорионический гонадотропин не
щий опыт в лечении бесплодия. До лечения женщи влияет на аппетит или мобилизацию и распределе
на должна пройти полное гинекологическое обсле ние жиров в организме. Предлагавшееся ранее при
дование для исключения заболеваний матки, труб и менение его в качестве дополнения к диетотерапии
яичников, а также беременности. В случае нерегу больных с ожирением необоснованно.
лярных кровотечений нужно исключить рак матки.
Клиническая фармакология
Человеческий хорионический
А. Диагностическое использование. У мальчи
гонадотропин (чХГ) ков с неопугцением яичек в пубертатном периоде
чХГ может быть использован для того, чтобы раз
Человеческий хорионический гонадотропин —
личить истинный крипторхизм от задержки опуще
это гормон, продуцируемый плацентой человека и
ния яичек (псевдокрипторхизм). Положительные
выделяемый в мочу, откуда он может быть экстра
результаты в процессе лечения чХГ позволяют
гирован и очищен. Функцией чХГ является стиму
предсказать постоянное опущение яичек (семенни
ляция выработки прогестерона желтым телом и
ков) в пубертатный период, когда уровень цирку
поддержание развития плаценты. По структуре он
лирующего ЛГ возрастет. Отсутствие эпизодов опу
очень похож наЛГи применяется у мужчин и жен
щения в ходе терапии обычно означает необходи
щин с дефицитом Л Г.
мость орхиопексии в пубертатный период для со
Человеческий хорионический гонадотропин
хранения сперматогенеза.
представляет собой глюкопротеин, состоящий из
Используя повторную чХГ-стимуляцию, можно
а-цепи (92 аминокислоты), которая практически
отграничивать пациентов с конституциональной за
идентична такой же цепи ФСГ, ЛГ и ТТГ, и Р-цепи
держкой начала полового созревания от больных с
(145 аминокислот), которая напоминает таковую у
гипогонадотропическим гипогонадизмом. В первой
ЛГ, за исключением карбоксильной терминальной
группе уровень тестостерона и эстрадиола повыша
последовательности из 30 аминокислот,отсутству
ется после стимуляции, во второй — нет.
ющей улютеинизирующего гормона.
Б. Терапевтическое использование. Как уже
обсуждалось, чХГ можно использовать в комбина
Фармакокинетика
ции с человеческими менотропинами для вызова
Человеческий хорионический гонадотропин хо овуляции у женщин с вторичным гипогонадизмом
рошо всасывается после внутримышечного введе или как часть программы оплодотворения in vitro, а
ния и имеет период полувыведения 8 часов в отли также у мужчин с вторичным гипогонадизмом.
104 Раздел VII. Гормональные средства
нию бромокриптином хорошо поддаются как про- Хотя терапия бромокриптином в первые три
лактинсекретирующие аденомы гипофиза, так и недели беременности не повышает риск спонтан
идиопатическая гиперпролактинемия. После пре ных абортов или врожденных уродств, данных о
кращения терапии гиперпролактинемия и галакто- безопасности приема лекарства во время беремен
рея обычно возобновляются. ности пока мало. Поэтому при установленной бе
В. Физиологическая лактация. Бромокриптинременности бромокриптин желательно не назна
подавляет секрецию пролактина, возникающую чать. Если у женщины, получающей бромокриптин,
после родов и аборта, и используется для предотв наблюдается задержка менструации, то необходи
ращения увеличения молочных желез, когда корм мо провести тест на беременность. Если она стра
ление грудью нежелательно. дает аменореей, тесты на беременность должны про
Г. Акромегалия. При акромегалии можно ис водиться регулярно, так как овуляция может про
пользовать монотерапию бромокриптином, а также изойти до возобновления менструаций.
ее комбинацию с хирургическим вмешательством
и облучением гипофиза. Однако в данном случае
реже наблюдается ослабление выраженности сим Гормоны задней доли
птоматики и клиническая ремиссия, чем у больных гипофиза
с пролактиномой. Роль бромокриптина в лечении
акромегалии все еще не определена. Известны два гормона задней доли гипофиза:
Д. Болезнь Паркинсона. Использование бро ваэопрессин и окситоцин. Их структуры очень схо
мокриптина при болезни Паркинсона обсуждается жи, возможно, они имеют общего предшественни
в главе 27. ка. Секреция вазопрессина и окситоцина не регу
Е. Кокаиновая абстиненция. Симптомы кокаи лируется гипоталамическими рилизинг-гормона-
новой абстиненции, возможно, являются следстви ми, как в случае гормонов передней доли. Гормо
ем гиперчувствительности тормозных рецепторов ны задней доли на самом деле синтезируются в ги
дофаминергических нейронов. В условиях экспери поталамусе и лишь затем транспортируются в ги
мента бромокриптин уменьшает потребность в при пофиз, где они депонируются и далее высвобожда
еме кокаина. ются в кровь.
При ночном энурезе назначают 10-20 мкг (0.1— Гонадорелина гидрохлорид [ГРГ] (Фактрел)
0.2 мл) десмопрессина перед сном. Концентраци Парентерально: порошок для растворения
онную способность почек можно оценить введени 100,500 мкг для инъекций
ем 20 мкг десмопрессина в каждую ноздрю. Нор Гонадорелина ацетат [ГРГ] (Лютрепалс)
мальной реакцией считается поддержание в тече Парентерально: порошок для инъекций через
ние 8 часов осмолярности мочи выше 800 мОсм/кг. помпу Лютрепалс (0.8,3.2 мг во флаконах)
Одобрено применение десмопрессина для кор
рекции коагулопатии при гемофилии типа А и бо Госерелина ацетат (Золадекс)
лезни Виллебранда (глава 33). Парентерально: 3.6 мг имплантируется п/к
Гистрелин (Саппрелин)
Токсичность и противопоказания Парентерально: 120,300,600 мкг в 0.6 мл
для п/к инъекций
К побочным реакциям гормона относятся голов
Леупролид (Лупрон)
ные боли, тошнота, абдоминальные спазмы и аллер
Парентерально: 5 мг/мл для п/к введения
гические реакции. Передозировка может вызвать
Депо-суспензия для парентерального
гипонатриемию.
Вазопрессин применяют с осторожностью у па введения (Лупрон Депо) — лионизированные
микросферы для в/м введения (3.75,7.5 мг)
циентов с нарушениями коронарного кровообраще
ния. Эффект вазопрессина потенцируют хлорпро- Липрессин (Диапид)
памид, клофибрат и карбамазепин. При заложенно Интраназально: спрей 50 ЕД или 0.185 мг/мл
сти носа ингаляции вазопрессина могут быть неэф Менотропины [чМГ] (Пергонал)
фективны. Парентерально: 75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ЛГ,
150 ЕД ФСГ и 150 ЕД ЛГ, каждый
Препараты с растворителем
Бромокриптин (Парлодел) Нафарелин (Синарел )
Перорально: таблетки по 2.5 мг, Интразально: 2 мг/мл; 200 мкг спрей
капсулы по 5 мг
Октреотид (Сандостатин)
Хорионический гонадотропин [чХГ] (генерик, Парентерально: 50,100,500 мкг в ампулах
Профази, A.P.L., Прегнил и др.) по 1 мл и 200,1000 мкг/мл во флаконах
Парентерально: порошок для разведения по 5 мл для в/в и п/к введения;
по 200,500,1000,2000 ЕД/мл для инъекций по 200,1000 мкг в 5 мл мультидозы
Кортикотропин (генерик, АКТГ, Актар, во флаконах для инъекций
Н.Р. Актар гель и др.) Окситоцин (генерик, Питоцин, Синтоцинон)
Парентерально: 25,40 ЕД во флаконе Парентерально: 10 ЕД/мл для инъекций
для п/к, в/в и в/м инъекций Интраназально: 40 ЕД/мл спрей
Пролонгированные препараты: 40,80 ЕД/мл
Протирелин (Типинон, Релефэкт ТРГ)
геля для инъекций:
40 ЕД/мл кортикотропина Парентерально: 500 мкг/мл для инъекций
Периферический метаболизм
тиреоидных гормонов
Рис. 37-1. Синтез тиреоидных гормонов в фолликулах Небольшое количество тироксина биологичес
щитовидной железы (включая клетки щитовидной желе ки инактивируется путем дезаминирования, декар-
зы и просвет фолликулов). (Г — ноны йода; Г — актив боксилирования или конъюгации и экскреции в
ный йод; МИТ — монойодтирозин; ДИТ — дийодтнро- виде глюкуронидов и сульфатов. Но основным пу
зин; Т3 — трийодтиронин; Т* — тироксин; Туг — тирозин.)
тем периферического метаболизма тироксина явля
(Из: Greenspan F. S. In: Basic and Clinical Endocrinology,
4th ed. Greenspan F. S. [ed.]. Appleton & Lange, 1993.) ется дейодирование. Дейодирование Т4 может про
исходить за счет монодейодирования внешнего
кольца, в результате чего образуется ЗДЗ'-трийод-
тиронин (Т3), который в 3-4 раза активнее, чем Т4.
но 5:1, так что большую часть выделяемого гормо Альтернативный путь метаболизма — дейодирова
на составляет тироксин. Основная часть циркули ние внутреннего кольца с образованием метаболи
рующего в крови Т3 образуется в результате пери чески неактивного 3,3',5'-трийодтироннна (ревер
ферического метаболизма тироксина. сивный Т3, или гТ3, рис. 37-2).
ИНАКТИВАЦИЯ
Дезаминирование
НО- Vo-/ Ч CH2—CH Декарбоксилирование
чсоон Конъюгация (глкжуронид
или сульфат)
I
Тироксин
Дейодирование
АКТИВАЦИЯ ИНАКТИВАЦИЯ
НО- Wч xnh2
сн2—сн
чсоон
но- WЧ сн2—сн
/МН2
чсоон
I' I I I'
3,5,3'-Трийодтиронин (Тз) 3,3',5'-Трийодтиронин (реверсивный Тз)
Рис. 37-2. Периферический метаболизм тироксина. (Из: Greenspan F. S. In: Gynecologic Endocrinology, 3rd Gold J. J.,
Josimovich J. B. [eds] Harper & Row, 1980.)
412 Раздел VII. Гэрмональные средства
На рис. 37-3 показано, в каких количествах про ТАБЛИЦА 37-1. Кинетика тиреоидных гормонов
дуцируются и метаболизируются тиреоидные гор Кинетический показатель Т4 Т3
моны в течение одного дня у взрослых. В табл. 37-1
представлены нормальные уровни тиреоидных гор Объем распределения Юл 40 л
Экстрагиреоидный пул 800 мкг 54 мкг
монов (низкий уровень Т3 и гТ3 в крови объясняет
ся высоким метаболическим клиренсом этих двух Суточная продукция 80 мкг 30 мкг
Фракционный 10 % 60 %
соединений).
кругооборот за одни сутки
Метаболический клиренс, 1.1л 24 л
Регуляция функции щитовидной железы в сутки
Тесты, оценивающие функцию щитовидной же Период полувыведения 7 дней 1 день
лезы, представлены в табл. 37-2. Концентрация 5-11 мкг/дл 95-190 нг/дп
А. Взаимоотношения гипофиз-щитовидная жев сыворотке (64- (1.5—
леза. Как известно, клетки гипоталамуса выделя 142 нмоль/л)2.9 нмоль/л)
ют тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ) (рис. 37-4), Связанное количество 99.96 % 99.6 %
который попадает в капилляры портальной веноз Биологическая активность 1 4
ной системы гипофиза и активирует синтез гипо Абсорбция 75-90 % 95 %
физарного тиреостимулирующего, или тиреотроп- при приеме внутрь______________________
ного, гормона (ТТГ). ТТГ в свою очередь стимули
рует аденилатциклазный механизм клеток щито Б. Ауторегуляция щитовидной железы. Щито
видной железы и усиливает синтез и высвобожде видная железа регулирует также захват йодидов и
ние Тл и Т;,. Эти тиреоидные гормоны по механизму синтез тиреоидных гормонов посредством внутрен
отрицательной обратной связи воздействуют на ги них механизмов, не зависящих от ТТГ. Эти механиз
пофиз, блокируя действие ТРГ, и подавляют син мы в первую очередь связаны с концентрацией йода
тез и секрецию ТРГ в гипоталамусе. Регуляция в крови. Большие дозы йода подавляют органифи-
функции щитовидной железы через обратную связь кацию йодида. В определенных состояниях (напри
“щитовидная железа-гипофиз” обсуждается также мер, при тиреоидите Хашимото) этот эффект может
в главе 36. На высвобождение ТРГ и ТТГ MOiyT так проявиться в подавлении синтеза тиреоидного гор
же влиять другие гормоны или лекарства. мона, что в конечном итоге приводит к гипотиреозу.
В. Аномальные стимуляторы щитовидной желе
зы. При болезни Грейвса (о ней еще пойдет речь)
лимфоциты секретируют антитела, стимулирующие
ТТГ-рецепторы (ТТГ-R Ат[стим.]), известные как
тиреоидстимулирующий иммуноглобулин (ТСИ).
Этот иммуноглобулин связывается с ТТГ-рецепто-
рами и воздействует на железу точно так же, как сам
ТТГ, но значительно длительнее, чем гормон.
I. Базисная фармакология
тиреоидных
и антитиреоидных средств
15 мкг
Тиреоидные гормоны
(другие метаболиты)
Химическое строение
Структурные формулы тироксина (Т„), трийод-
Рис. 37-3. Количественные характеристики продукции
тиронина (Т3) и реверсивного трийодтиронина
и метаболизма тиреоидных гормонов у здоровых взрос
лых людей (гТ3) представлены на рис. 37-2. Все эти природные
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства 113
Механизм действия
На рис. 37-5 представлена модель механизма
действия тиреоидного гормона. Согласно этой мо
дели, тиреоидный гормон Т3 связывается с рецеп
торным белком на клеточной мембране, что повы
шает поступление глюкозы и аминокислот в клет
ку. Т3 путем диффузии может проникать также
внутрь клетки. Оказавшись в клетке, Т3 связывает
Рис. 37-4. Система гипоталамус-гипофиз-щитовидная ся с цитозольным связывающим белком (ЦСБ) в
железа. Острый психоз или длительный холод активиру определенной пропорции по отношению к свобод
ют эту систему. Гипоталамическии ТРГ стимулирует вы
ной фракции. Внутри клетки Т3 может взаимодей
свобождение гипофизарного ТТГ, тогда как соматостатин
и дофамин подавляют его. ТТГ стимулирует синтез и вы ствовать с рецепторами, находящимися в митохон
свобождение Т* и Т3 из щитовидной железы, а они в свою дриях или на ядерном хроматине. Ядерный рецеп
очередь подавляют синтез и высвобождение ТТГ и ТРГ. тор тиреоидных гормонов принадлежит к семейству
Небольшое количество йодида необходимо для продукции рецепторов, которые гомологичны c-erb-k онкоге
гормона, но большие количества подавляют продукцию и ну, к другим членам этого семейства относятся ре
высвобождение Т,, и Т3. (Сплошные стрелки - стимулиру цепторы стероидных гормонов и рецепторы для ви
ющее действие; пунктирные - ингибирующее действие.)
таминов А и D. T-j-рецептор существует в двух фор
мах - а и Ь, которые по-разному функционируют в
У больных с гииертиреозом повышен уровень различных тканях, что определяет характер прояв
метаболического клиренса Т4 и Т3, а период полу ления эффектов Т3 в разных тканях.
выведения снижен; противоположное явление на Реакции, следующие за взаимодействием гормо
блюдается при гипотиреозе. Препараты, которые на с рецептором, разнообразны. В ядре активация
вызывают индукцию микросомальных ферментов РНК-полимеразы и транскрипции ДНК приводит
печени (например, рифампин, фенобарбитал, кар- к усилению синтеза иРНК, увеличению синтеза
бамазепин, фенитоин), повышают метаболизм как белков, в том числе различных ферментов, То есть
Т,, так и Т3. Несмотря на эти изменения клиренса, к повышению активности клетки. Взаимодействие
у эутиреоидных пациентов поддерживается нор с рецепторами митохондрий может оказывать пря
мальная концентрация гормона за счет компенса мое влияние на энергетический обмен и непрямое —
торной гиперфункции щитовидной железы. Одна на синтез белков. Тиреоидные гормоны прямо сти
ко больным, получающим заместительную терапию мулируют мембранную Ыа+,К+-АТФазу, повышая
Т|, могут потребоваться повышенные дозы тирок транспорт Na+ и К+ (натриевая помпа) и утилиза
сина для поддержания ее клинической эффектив цию кислорода.
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства 115
ложное сочетание симптомов наблюдается при ги живаемые в некоторых экстрактах щитовидной же
потиреозе (табл. 37-3). лезы и лиотриксе, могут вызвать существенное по
вышение уровня Тз и токсическое действие. 100 мг
(1.5 грана) тиреоглобулина или высушенной щито
Тиреоидные препараты
видной железы эквивалентны 100 мкг левотирокси-
Список имеющихся препаратов представлен в на и 37.5 мкг лиотиронина.
конце данной главы. Они могут быть как синтети Срок годности синтетических препаратов гормо
ческого (левотироксин, лиотиронин, лиотрикс), так на около двух лет, особенно при хранении в темной
и животного происхождения (высушенная ткань посуде для минимизации спонтанного дейодирова
щитовидной железы). ния. Срок годности препаратов высушенной щито
Синтетический левотироксин является препара видной железы точно не определен, но известно, что
том выбора для заместительной или супрессивной при хранении в сухом виде ее активность сохраня
терапии благодаря его стабильности, однороднос ется лучше.
ти, низкой стоимости, отсутствию чужеродных ал
лергенных белков, простоте лабораторного измере
ния его концентрации в сыворотке и длительному Антитиреоидные препараты
периоду полувыведения (7 дней), что позволяет Снижение активности щитовидной железы и
назначать его один раз в сутки. Кроме того, Т4 внут эффектов ее гормонов может быть достигнуто пре
ри клеток превращается в Т3, следовательно, назна паратами, нарушающими их синтез, средствами,
чение Tj позволяет получить оба гормона. Преиму изменяющими реакцию тканей на тиреоидные гор
щества использования препаратов-генериков лево- моны, а также деструкцией железы с помощью ра
тироксина заключаются в их сопоставимой эффек диации или хирургического лечения. “Зобогенны
тивности и более низкой стоимости по сравнению с ми” являются средства, подавляющие секрецию
патентованными средствами. Тз и Т„ до субнормального уровня и тем самым по
Хотя лиотиронин в три или четыре раза актив вышающие секрецию ТТГ, который в свою очередь
нее, чем левотироксин, он не рекомендуется для вызывает увеличение железы (зоб). К антитирео-
обычной заместительной терапии из-за более корот идным средствам, используемым в клинике и рас
кого периода полувыведения (24 часа), что требует сматриваемым в этой главе, относятся тиоамиды,
многоразового назначения в сутки, более высокой йодиды и радиоактивный йод.
цены и более сложного мониторинга адекватности
заместительной терапии обычными лабораторны
ми тестами. Кроме того, из-за более высокой актив 1. ТИОАМИДЫ
ности и, следовательно, большей кардиотоксично Тиоамиды метимазол и пропилтиоурацил — ос
сти необходимо избегать назначения Тз больным с новные средства для лечения тиреотоксикоза.
заболеваниями сердца. Его использование наиболее В Великобритании широко используется карбима-
обосновано в качестве диагностического средства зол, превращающийся in vivo в метимазол. Мети
в тесте супрессии Т3 и для непродолжительного мазол примерно в десять раз активнее, чем пропил
подавления ТТГ. тиоурацил.
Так как нет необходимости принимать внутрь Т3, Химическая структура этих препаратов пока
использовать более дорогой лиотрикс вместо лево- зана на рис. 37-6. Для проявления антитиреоид-
тироксина нецелесообразно. Отметим, что Эутроид ной активности существенна тиокарбамидная
на 20 % активнее, чем Тиролар, если сравнивать их группа:
эффективность в эквивалентных количествах.
Назначение препаратов высушенной щитовид
ной железы вместо синтетических препаратов не S
обоснованно, так как проблемы, связанные с анти-
генностью белков, нестабильностью, вариабельнос I
—N—С—R
тью концентрации гормонов и сложностью лабора
торного мониторинга, перевешивают преимущество
низкой цены. Значительные количества Т3, обнару
118 Раздел VII. Гормональные средства
постоянное наолюденне за нормальным ростом и мерение индекса свооодпспо тироксина для опре
развитием ребенка. Через равные промежутки вре деления, являются ли они следствием повышенно
мени следует измерять уровень ТТГ в крови и ин го уровня тироксина в крови.
декс свободного тироксина, чтобы поддерживать их
на нормальном уровне. Только через 6-8 недель
Особые проблемы терапии гипотиреоза
после начала терапии уровень тироксина в крови
достигает стабильного состояния. Поэтому изме А. Микседема и заболевания коронарных ар
нять дозы необходимо очень медленно. терий. Так как микседема часто возникает у людей
Пожилым людям с длительно существующим пожилого возраста, она нередко сопровождается
гипотиреозом и пациентам с заболеваниями серд коронарной болезнью. В этой ситуации низкий уро
ца настоятельно рекомендуется начинать лечение вень циркулирующих тиреоидных гормонов прак
с пониженных доз. Таким взрослым больным назна тически защищает сердце от повышения потребно
чают 0.0125-0.250 мг/день левотироксина в тече сти в кислороде, которое может приводить к при
ние двух недель и дозу повышают на 0.025 мг каж ступам стенокардии или инфаркту миокарда. Кор
дые 2 недели до достижения эутиреоидного состо рекцию микседемы необходимо проводить осто
яния или появления токсических эффектов. У по рожно для того, чтобы избежать провокации арит
жилых больных сердце очень чувствительно к уров мий, приступов стенокардии или острого инфарк
ню циркулирующего тироксина, поэтому при раз та миокарда. Без проведения коронарного шунти
витии приступов стенокардии или сердечной арит рования, нормализующего коронарное кровообра
мии необходимо срочно снизить дозу или прекра щение, полное восстановление эутиреоидного со
тить прием тироксина. Более молодым пациентам стояния у больных с выраженными заболеваниями
или больным с заболеванием легкой или средней тя коронарных артерий невозможно.
жести можно сразу назначить полную заместитель Б. Кома при микседеме. Нелеченный гипоти
ную терапию. реоз заканчивается комой. Ее проявления включа
Токсичность тироксина находится в прямой за ют прогрессирующую слабость, ступор, гипотер
висимости от уровня гормона. Признаками токси мию, гиповентиляцию, гипогликемию, пшонатри-
ческого действия тироксина у детей может быть емию, водную интоксикацию, шок и смерть. Симп
беспокойство, бессонница и ускоренный рост и со томы обычно развиваются медленно, с постепенным
зревание костей. У взрослых симптомами тиреоток- усилением заторможенности, от ступора к коме.
сичности будут повышенная нервная возбудимость, Патофизиология комы включает три главных
сердечные нарушения, эпизоды трепетаний и тахи аспекта: 1) задержку СОа и гипоксию, обусловлен
кардии или необъяснимое снижение массы тела. ную снижением чувствительности дыхательного
Если эти симптомы наблюдаются, необходимо из центра; 2) водно-электролитные нарушения с гипо-
натриемией; 3) выраженную гипотермию с пониже шое повышение дозы тироксина (около 20 %) для
нием температуры тела до 24 °С. Сывороточные те нормализации уровня ТТГ в сыворотке. Вследствие
сты показывают выраженный гипотиреоз. повышенного уровня материнского ТСГ для мони
Кома при микседеме требует экстренной помо торинга тироксина у матери нужно пользоваться
щи. Терапия должна проводиться в блоке интенсив индексом свободного тироксина (ИСТ4) или опре
ной терапии, так как может потребоваться интуба делять свободный тироксин, используя метод диа
ция трахеи и искусственная вентиляция легких. Та лиза (СТ„Д).
кие сопутствующие заболевания, как сердечная не
достаточность или инфекция, требуют соответству
ющего лечения. Важно все препараты вводить внут
Гипертиреоз
ривенно, так как у больных с микседемой лекарства Гипертиреоз (тиреотоксикоз) — это клиничес
плохо абсорбируются при других способах введения. кий синдром, который проявляется, если ткани дли
Внутривенные жидкости должны вводиться с осто тельно подвергаются воздействию высоких концен
рожностью во избежание чрезмерного поступления траций тиреоидного гормона.
в организм воды. У этих больных имеет место боль
шое количество свободных мест связывания для Т3
1.БОЛЕЗНЬ ГРЕЙВСА
и Т4 в сыворотке, которые должны быть насыщены
до того, как образуется адекватное количество дей Наиболее часто встречающейся формой гипер-
ствующего на метаболизм свободного тироксина. тиреоза является болезнь Грейвса, или диффузный
Согласно этому для лечения комы при микседеме токсический зоб. Основные симптомы болезни
средством выбора является внутривенное введение Грейвса представлены в табл. 37-3.
левотироксина в начальной дозе 300-400 мкг с по
следующим переходом на прием 50 мкг ежедневно. Патофизиология
Можно использовать и внутривенный Т3, однако
Считается, что болезнь Грейвса—это аутоиммун
этот препарат более кардиотоксичен и его труднее
мониторировать. Пациентам с надпочечниковой и ное заболевание, при котором наблюдается генети
ческий дефект Т-супрессоров, а Т-хелперы стимули
гипофизарной недостаточностью показано внутри
венное введение гидрокортизона, но оно не являет руют синтез В-лимфоцитами антител к тиреоидным
антигенам. Одно из этих антител, ТТГ-рецепторсти-
ся необходимым у больных с первичной микседе
мой. Наркотики и седативные препараты должны мулирующее антитело (ТТГ-R Ат[стим.]), называе
использоваться с чрезвычайной осторожностью. мое также тиреоидстимулирующим иммуноглобули
Свидетельством клинического улучшения будет ном (ТСИ), комплементарно рецепторным местам
повышение температуры тела и выход из коматоз связывания ТТГ на мембранах клеток щитовидной
ного состояния. После восстановления самостоя железы и способно стимулировать эти клетки.
тельного дыхания искусственная вентиляция мо
жет быть отключена, за чем следует постепенное Лабораторная диагностика
улучшение. У большинства больных, страдающих гиперти-
В. Гипотиреоз и беременность. Женщины, стра реозом, повышены уровни Т3, Tj, ЗТ3, СТ* Д и
дающие гипотиреозом, часто имеют ановуляторный ИСТ4, а уровень ТТГ понижен (табл. 37-2). Кроме
цикл и поэтому относительно бесплодны до восста того, обычно значительно увеличен захват радио
новления эутиреоидного состояния. Это явление активного йода. Часто присутствуют антитела к
привело к широкому использованию тиреоидного тиреоглобулину, антимикросомальные антитела и
гормона для терапии бесплодия, хотя доказательств ТТГ-R Ат[стим.].
их эффективности у инфертильных больных с эути-
реоидным состоянием нет. Исключительно важно,
Лечение болезни Грейвса
чтобы беременные, страдающие гипотиреозом, по
лучали адекватную ежедневную дозу тироксина, Для лечения гипертиреоза существуют три ос
так как ранние этапы развития мозга плода зависят новных метода: терапия антитиреоидными сред
от тироксина матери. Многим гипотиреоидным ствами, хирургическая тиреоидэктомия и деструк
больным во время беременности требуется неболь ция железы радиоактивным йодом.
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства 123
тимазола или 50-150 мг пропилтиоурацила на вто товидная железа уменьшается в размерах, и у па
ром году терапии. При прекращении приема анти циентов обычно развивается эутиреоидное состоя
тиреоидных средств левотироксин необходимо про ние. Некоторым больным может потребоваться вве
должать принимать еще в течение года. При такой дение повторной дозы. Основным осложнением те
схеме частота рецидивов снижается до 20 %. рапии радиоактивным йодом, возникающим в 80 %
Побочные реакции на антитиреоидные сред случаев, является гипотиреоз. Необходимо опреде
ства уже были описаны. Небольшие кожные вы ление в динамике уровня СТ4 и ТТГ в крови. При
124 Раздел VII. Гормональные средства
быть приготовлена ректальная форма, которая на казанием для хирургической декомпрессии глазной
значается по 400 мг каждые 6 часов в виде клизм. впадины. Для коррекции последствий устранения
Для ректального введения может также использо острого процесса могут потребоваться хирургичес
ваться метимазол в дозе 25 мг каждые 6 часов1. На кие операции на веке или глазных мышцах.
значение гидрокортизона 50 мг внутривенно
каждые 6 часов защитит пациента от развития шока Дермопатия
и блокирует превращение Т* в Т3, быстро снижая
концентрацию тиреоактивных веществ в крови. Дермоиатия или микседема претибиальной об'
Для устранения лихорадки, предупреждения ласти обычно поддается лечению местными корти
развития сердечной недостаточности или обостре костероидами, они наносятся непосредственно на
ния сопутствующих заболеваний, которые могут затронутую поверхность и закрываются давящей
провоцировать острый криз, необходима вспомога повязкой.
тельная терапия. В редких ситуациях, когда описан
ные методы не устраняют возникающих проблем, Тиреотоксикоз при беременности
для понижения уровня циркулирующего тирокси
на используют плазмаферез или перитонеальный В идеале женщинам в детородном возрасте с тя
диализ. желой формой заболевания должна быть проведе
на терапия Ш1 или неполная тиреоидэктомия до
возникновения беременности для предотвращения
Офтальмопатия
обострения заболевания в период вынашивания
Тяжелые формы офтальмопатии достаточно плода и после родов. Если тиреотоксикоз развива
редки, и они трудно поддаются лечению. Для этого ется во время беременности, радиоактивный йод
необходима эффективная терапия заболевания щи противопоказан, так как он проникает через плацен
товидной железы, обычно полное ее удаление хи тарный барьер и может разрушить щитовидную же
рургическим путем или введением 13,1. Кроме того, лезу плода. В течение первого триместра беремен
может понадобиться местная терапия, например ности пациентке может быть проведена подготов
приподнятое положение головы во время сна для ка пропилтиоурацилом и затем, во время второго
минимизации периорбитального отека и искусст триместра, возможна безопасная неполная тнреоид-
венные слезы для снижения сухости роговой обо эктомия. Важно продолжать лечение тиреоидными
лочки. Для предотвращения прогрессирования оф гормонами в оставшийся период беременности. Од
тальмопатии рекомендуется прекращение курения. нако в большинстве случаев больным назначают
При выраженных острых воспалительных реакци пропилтиоурацил в течение беременности, а реше
ях может быть эффективным короткий курс пред- ние относительно дальнейшего лечения отклады
иизолона: 60-100 мг ежедневно внутрь в течение вают на время после родов. Нужно придерживать^
недели, затем 60-100 мг через день, снижая дозу в ся минимальных доз пропилтиоурацила, позволя
течение 6-12 недель. Если стероидная терапия не ющих контролировать заболевание (< 300 мг еже
приносит улучшения или противопоказана, облу дневно), так как этот препарат может оказать влия
чение задней стенки глазницы хорошо сфокусиро ние на щитовидную железу плода. Метимазол не ре
ванными рентгеновскими лучами высокой энергии комендуется из-за риска возникновения дефектов
часто вызывает существенное улучшение при ост у плода.
ром процессе. Угроза потери зрения является по
Болезнь Грейвса у новорожденных
1 Приготовление ректальной формы пропилтиоурацила: для
первой дозы 400 мг растворяют в 60 мл минерального мас Болезнь Грейвса может возникнуть у новорожден
ла Флита, для последующих клизм 400 мг растворяют в 60ныхмл либо в связи с проникновением ТТГ-R Ат| стам. J
фосфосоды Флита. Приготовление метимазола для ректаль через плаценту, что стимулирует щитовидную же
ного введения: метимазол (1200 мг) растворяют в 12 мл
воды, куда добавляют смесь двух капель Span 80 в 52 мл
лезу новорожденного, либо вследствие передачи ге
масла какао, разогретого до 37 "С. Смесь перемешивают донетического дефекта плоду. Лабораторные иссле
состояния водно-масляной эмульсии, рвзливают в формы дования показывают повышение уровня свободно
для свечей по 2.6 мл и охлаждают (Nabil, 1982). го тироксина, значительно увеличенный уровень Т;,
126 Раздел VII. Гормональные средства
и низкую концентрацию ТТГ в сравнении с показа ления и добавлением достаточного количества ти
телем здоровых младенцев, у которых уровень ТТГ роксина для прекращения ТТГ-стимуляции. Ана
повышается при рождении. ТТГ-R Ат[стим.] обыч логично, при тиреоидите Хашимото и дисгормоно-
но обнаруживают в сыворотке и матери, и больно генезе адекватная терапия тироксином, 0.15-
го ребенка. 0.2 мг/день внутрь, будет подавлять выделение ги
Если заболевание вызвано материнскими пофизом ТТГ, что приводит к медленной регрессии
ТТГ-R Ат[стим.], оно обычно имеет самоограничи- зоба и коррекции гипотиреоза.
вающий характер и постепенно затихает в течение
4-12 недель, что совпадает по времени со сниже
нием уровня ТТГ-R Ат[стим.] у ребенка. Однако
Новообразования
лечение необходимо, так как младенец подвергает щитовидной железы
ся сильному метаболическому стрессу. Терапия
включает прием пропилтиоурацила 5-10 мг/кг/день, Новообразования в щитовидной железе могут
разделенный несколько раз с 8-часовыми интерва быть доброкачественными (аденомы) и злокаче
лами, 1 каплю раствора Люголя (8 мг йодида) каж ственными. Тонкоигольная аспирационная биопсия
дые 8 часов и 2 мг/кг/день пропранолола в несколь позволяет достоверно дифференцировать доброка
ко приемов. Необходима осторожная вспомогатель чественное заболевание от злокачественного. Неко
ная терапия. Если состояние ребенка очень тяже торые аденомы могут подвергаться обратному раз
лое, назначают преднизолон внутрь в суточной дозе витию при терапии тироксином; они не требуют по
2 мг/кг/день в несколько приемов, который блоки
вторной биопсии или хирургического удаления. При
рует превращение Tj в Т3. При улучшении клини тиреоидной карциноме необходима почти полная
ческой картины дозу этого препарата постепенно тиреоидэктомия (в отдельных случаях — послеопе
снижают и через 6-12 недель его можно отменить. рационная терапия радиоактивным йодом) и пожиз
ненная заместительная терапия левотироксином.
Рис. 38-1. Схема основных путей биосинтеза гормонов коры надпочечников. Выделены главные секретируемые ве
щества. Прегненолон — основной предшественник кортикостерона и альдостерона, 17-гидроксипрегненолон — пред
шественник кортизола. Ферменты и кофакторы реакций показаны слева и вверху рисунка. При дефиците конкретно
го фермента продукция гормона блокируется в точках, обозначенных заштрихованными полосами. (По: Welikey et
al. Из: Ganong W.F.: Review of Medical Physiology, 15th ed. Appleton & Lange, 1991.)
с циркадным ритмом, который управляется коле зола быстро повышается. Содержание КСГ увели
баниями концентрации АКТГ, достигающей макси чивается при беременности и приеме эстрогенов, ко
мума в ранние утренние часы и после приема пищи. торые активизируют его синтез в печени, а также
Секреция АКТГ зависит от освещенности (рис. 38- при гииертиреозе. Его концентрация снижается при
2). В плазме кортизол связывается с белками. Кор- гипотиреозе, генетических нарушениях синтеза и
тикостероидсвязывающий а^-глобулин (КСГ), син при дефиците белков. Альбумины имеют большую
тезируемый печенью, в норме связывает 75 % гор емкость, но низкий аффинитет к кортизолу. С аль
мона. Оставшаяся часть находится в свободной буминами в основном связываются синтетические
форме (примерно 20 %) или слабо связана с альбу стероиды, например дексаметазон.
минами (примерно 5 %) и способна воздействовать Период полувыведения кортизола из крови обыч
на клетки-мишени. Когда концентрация кортизола но составляет около 60-90 минут, он может увели
в плазме превышает 20-30 мкг/дл, происходит на чиваться при назначении больших доз гидрокорти
сыщение КСГ и концентрация свободного корти зона (фармацевтический препарат кортизола), при
5. Заказ 3252
130 Раздел VII. Гормональные средства
Фармакодинамика
А. Механизм действия. После проникновения
в ткани глюкокортикоиды диффундируют или
транспортируются через клеточные мембраны и
связываются с цитоплазматическим комплексом,
состоящим из глюкокортикоидного рецептора и
белка теплового шока. Белок теплового шока вы
свобождается, и комплекс гормон-рецептор транс
портируется в ядро, где взаимодействует с глюко-
кортикоидными эффекторными элементами (GRE)
на различных генах и с другими регуляторными
белками (специфичными для разных клеток), ко
Рис. 38-2. Колебания концентрации АКТГ и глюкокор торые стимулируют или ингибируют их экспрес
тикоидов в плазме в течение дня у здоровой девочки сию. В отсутствие гормона связывание рецепторно
16 лет. Концентрация АКТГ измерялась иммунологичес го белка с ДНК подавлено; таким образом, гормон
кими методами, а глюкокортикоидов — по содержанию вызывает реактивацию всей системы. Различия в
11-оксистероидов. Обратите внимание на подъем концен действии глюкокортикоидов на разные ткани опре
трации АКТГ и глюкокортикоидов в утренние часы пе деляются другими тканеспецифичными белками,
ред пробуждением (Из: Krieger D.T. et al.: Characterization
которые также должны связаться с геном, чтобы
of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971; 32; 266.) обеспечить экспрессию конкретного GRE.
Кроме того, глюкокортикоиды дают некоторые
стрессе, гипотиреозе или заболеваниях печени. Толь эффекты (например, ингибирование “быстрой об
ко 1% экскретируется с мочой в неизменном виде. ратной связи”), которые развиваются слишком бы
Примерно 20 % кортизола под действием 11-гидро- стро и не могут быть объяснены экспрессией генов.
ксистероиддегидрогеназы в почках и других тканях, Эти эффекты могут быть опосредованы нетранс-
имеющих минералокортикоидные рецепторы, пре крипторными механизмами.
вращается в кортизон до того, как гормон попадает в Б. Физиологические эффекты. Глюкокортико
печень. Большая часть кортизона и оставшегося кор иды дают множество эффектов, так как влияют на
тизола инактивируется в печени за счет восстанов большинство клеток организма. Основные метабо
ления двойной связи 4,5 кольца А и последующего лические последствия секреции глюкокортикоидов
превращения под действием 3-гидроксистероидде- или их введения определяются прямым действием
гидрогеназы в тетрагидрокортизол и тетрагидрокор этих гормонов на клетку. Однако некоторые важ
тизон. Частично происходит превращение в кортол ные эффекты являются результатом гомеостатичес
и кортолон при восстановлении кетона при С20. В ких реакций, опосредованных инсулином и глюка-
небольших количествах обнаруживаются и другие гоном. Хотя многие из этих эффектов дозозависи
метаболиты. У 5-10 % кортизола боковая цепочка мы и становятся весьма выраженными лишь при
(при С20 и С21) отщепляется, а образующиеся со введении в терапевтических целях больших доз,
единения в дальнейшем метаболизируются и выво существуют также и “пермиссивные” эффекты.
дятся в мочу в виде 11-окси-17-кетостероидов. В пе Другими словами, многие нормальные реакции, ко
чени эти метаболиты присоединяют глюкуроновую торые проявляются только в присутствии кортико-
кислоту или сульфат, соответственно к гидроксиль идов, не стимулируются в большей степени при уве
ным группам у СЗ или С21, возвращаются в цирку личении дозы кортикоидов. Например, чувстви-*
ляцию и экскретируются почками. тельность сосудов и бронхов к катехоламинам сни
У некоторых видов животных (например, у жена при отсутствии кортизола и восстанавливает
крыс) основным глюкокортикоидом является кор- ся физиологическим количеством этого глюкокор-
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты 131
мента, в большей степени вовлеченного в реали ствие на систему гемопоэза. Помимо уже описан
зацию воспалительных эффектов эйкозаноидов. ного действия на лейкоциты, они повышают коли
Действие глюкокортикоидов на экспрессию СОХ I чество эритроцитов и тромбоцитов.
намного слабее. При недостатке кортизола нарушается функция
При непосредственной аппликации на сосуды почек (особенно клубочковая фильтрация) и сни
глюкокортикоиды вызывают вазоконстрикцию. жается выведение жидкости.
Подавляя активность кининов и бактериальных Глюкокортикоиды оказывают некоторое дей
токсинов, ограничивая высвобождение гистамина ствие на развитие плода. Они активируют структур
базофилами, они снижают проницаемость капил ные и функциональные изменения в легких в кон
ляров. це беременности, включая продукцию необходимо
Антииммунное действие глюкокортикоидов ос го для дыхания легочного поверхностно-активно-
новано на уже описанных эффектах. У людей не го вещества — сурфактанта.
затрагивается активация комплемента, но его эф
фекты подавляются. Продукция антигенов может
быть снижена высокими дозами стероидов, хотя не Синтетические
изменяется под действием средних доз (20 мг пред- ад ре но ко рти косте ро и д ы
низолона в день). Тем не менее подавление про
дукции и эффектов интерлейкина-2 и блокада АКГГ и стероиды, обладающие глюкокортико-
эффектов фактора, ингибирующего миграцию идной активностью, стали необходимыми для те
макрофагов, ослабляют реакции гиперчувстви рапии различных воспалительных и аллергических
тельности замедленного типа. Эффективность заболеваний препаратами. Это стимулировало соз
этих стероидов для предотвращения отторжения дание большого числа синтетических стероидов с
трансплантатов увеличивается благодаря их спо противовоспалительной активностью.
собности снижать высвобождение антигенов из пе
ресаженной ткани, замедлять реваскуляризацию и
Фармакокинетика
препятствовать сенситизации вырабатывающих
антитела клеток. А. Источник. Хотя естественные кортикосте
Противовоспалительное и иммуносупрессивное роиды можно получать из надпочечников живот
действие этих веществ широко используют в тера ных, их обычно синтезируют из холевой кислоты
пии, хотя оно же является и причиной некоторых (получаемой из крупного рогатого скота) или сте
наиболее серьезных побочных эффектов. роидных сапогенинов, в частности диосгенина, ко
Е. Другие эффекты. Глюкокортикоиды оказы торый найден в растениях семейств Liliaceae и
вают важное действие на нервную систему. Надпо Dioscoreaceae. Дальнейшая модификация этих сте
чечниковая недостаточность значительно замедля роидов привела к появлению на рынке большой
ет a-ритм на ЭЭГ. Повышенное количество гормо группы синтетических стероидов с особыми свой
нов снижает порог вызваемые электрошоком судо ствами, которые важны для фармакологии и тера
рог у крыс и часто провоцирует нарушение поведе пии (табл. 38-1, рис. 38-3).
ния у людей. Большие дозы глюкокортикоидов Б. Метаболизм. Синтетические кортикостеро
иногда могут вызывать повышение внутричерепно иды для приема внутрь (табл. 38-1) в большинстве
го давления (псевдоопухоли мозга). случаев всасываются быстро и полностью. Хотя в
Глюкокортикоиды подавляют высвобождение целом они транспортируются и метаболизируются
гипофизом АКТГ и p-липотропина, но не снижают так же, как и эндогенные стероиды, существуют
уровень циркулирующего p-эндорфина (глава 36). важные отличия. Видоизменения молекул влияют
Они угнетают также секрецию ТТГ и ФСГ. на их сродство к глюкокортикоидным и минерало-
Большие дозы глюкокортикоидов стимулируют кортикоидным рецепторам, а также на способность
избыточную продукцию кислоты и пепсина в же связываться с белками, стабильность боковых це
лудке и способствуют развитию пептической язвы. пей, скорость разрушения и характер продуктов ме
Они усиливают всасывание жиров и, по-видимому, таболизма. Галогенирование в положении 9, нена-
уменьшают влияние витамина D на всасывание сыщенность связи D1-2 кольца А и метилирование
кальция. Глюкокортикоиды оказывают важное дей по С2 или С16 увеличивают период полувыведения
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты 133
Рис. 38-3. Химическая структура некоторых глюкокортикоидов. Ацетонидзамещенные производные (например, три-
амцинолона ацетонид) являются поверхностно-активными веществами и используются в дерматологии
ющимся дефектом является снижение или отсут б. Синдром Кушинга. Синдром Кушинга обыч
ствие активности Р-450с21 (21р-гидроксилазы)*. но является следствием двусторонней гиперплазии
Как показано на рис. 38-1, это приводит к угнете надпочечников, вторичной по отношению к адено
нию синтеза кортизола и вызывает компенсаторное ме гипофиза (болезнь Кушинга), но иногда возни
увеличение высвобождения АКТГ. При достаточ кает в результате опухоли или узелковой гипер
ной активности ферментов в ответ на повышенный плазии надпочечников или эктопической продук
уровень АКТГ продуцировалось бы нормальное ко ции АКТГ другими опухолями. Его проявления свя
личество кортизола, но в данном случае возникает заны с повышением уровня глюкокортикоидов. При
гиперплазия железы и синтезируется ненормально выраженных изменениях у больного наблюдается
большое количество предшественников, в частно круглое, полнокровное лицо, ожирение туловища.
сти 17-гидроксипрогестерона, который может ме- В целом обнаруживаются проявления потери бел
таболизироваться по андрогенному пути, приводя ков: снижение мышечной массы, истончение кожи,
к вирилизации. В результате дальнейших метабо стрии, быстрое возникновение синяков, медленное
лических превращений в печени это вещество кон заживление ран и остеопороз. К другим серьезным
вертируется в прегнанэтриол, экскретируемый в нарушениям относятся расстройства психики, ги
больших количествах с мочой, что используют для пертензия и диабет. Это заболевание лечат путем
диагностики заболевания. хирургического удаления опухоли, продуцирую
При дефекте 11-гидроксилирования продуциру щей гормон, радиационной терапией или удалени
ется большое количество дезоксикортикостерона и ем микроаденомы гипофиза, продуцирующей
возникает выраженная гипертензия. Нарушение в АКТГ, а также резекцией шперпластических над
надпочечниках и гонадах процесса 17-гидроксили- почечников. Такие пациенты должны получать вы
рования приводит к гипогонадизму. В то же время сокие дозы кортизола во время и после операции. В
синтезируется повышенное количество 11 -дезокси день операции 300 мг растворимого гидрокортизо
кортикостерона и обнаруживаются симптомы, свя на вводят в виде длительной внутривенной инфу
занные с избыточной минералокортикоидной актив зии. Дозу необходимо понижать до нормального
ностью, прежде всего гипертензия и гипокалиемия. заместительного уровня медленно, так как быстрое
У детей врожденная гиперплазия надпочечни снижение может вызывать лихорадку и боли в сус
ков впервые может проявиться развитием присту тавах. После удаления надпочечников проводится
па острой надпочечниковой недостаточности. Ее длительная поддерживающая терапия, аналогичная
необходимо купировать уже описанным способом, описанной для лечения надпочечниковой недоста
используя внутривенное введение кортизола, ми- точности.
нералокортикоидов и, если потребуется, соответ в. Альдостеронизм. Первичный альдостеронизм
ствующих электролитных растворов. После стаби обычно является следствием повышенной продук
лизации состояния пациента начинают вводить гид ции альдостерона аденомой надпочечников. Одна
рокортизон в дозе 12-18 мг/м2 в день, разделенной ко это может быть и результатом усиления секре
на три приема. Затем дозу уточняют с целью сохра ции гиперпластической железы или развития зло
нения нормального роста и развития костей и качественной опухоли. Клинические проявления,
предотвращения превышения нормальной концен заключающиеся в гипертензии, полиурии, полидип
трации андрогенов. Используют и чередование гид сии, слабости и тетании, связаны с продолжитель
рокортизона с преднизоном через день. Пациентам ной почечной потерей калия, которая приводит к
с повышенной потерей солей требуется введение гипокалиемии, алкалозу и гипернатриемии. Этот
внутрь 0.05-0.1 мг/день флудрокортизона и добав синдром может быть вызван также нарушением
ление солей для сохранения нормального кровяно биосинтеза стероидов в надпочечниках, а именно
го давления, электролитного баланса и активности повышенной секрецией дезоксикортикостерона,
ренина в плазме. * кортикостерона или 18-гидроксикортикостерона.
В отличие от больных с вторичным альдостеро-
низмом
•Названия ферментов синтеза надпочечниковых стероидов: у этих пациентов имеет место снижение
Р-450Ы1 (11 р-гидроксилаза); концентрации ангиотензина II и активности рени
Р-450с17 (17а-гмдроксилаза); на в плазме. При введении дезоксикортикостерона
Р-450с21 (21р-гидроксилаза). ацетата (20 мг/день внутримышечно в течение 3
136 Раздел VII. Гормональные средства
дней) или флудрокортизона (0.2 мг внутрь два раза Сочетание неизмененной концентрации кортизола
в день в течение 3 дней) у этих больных не отмеча с низкой концентрацией АКТГ свидетельствует о
ется усиления задержки натрия и существенного наличии у больного кортизолпродуцирующей опу
снижения секреции альдостерона. При лечении холи, а с высокой концентрацией АКТГ — об экто
спиронолактоном наблюдается значительное улуч пической продукции АКТГ опухолью.
шение, что имеет диагностическое и терапевтичес Подавление активности надпочечников глюко-
кое значение. кортикоидами и яичников эстрогенами можно ис
3. Использование глюкокортикоидов для диагпользовать для определения источника продукции
ностических целей. Иногда для выяснения источ андрогенов у женщин при гирсутизме, если изме
ника определенного гормона или способности рить концентрацию андрогенов до и во время на
АКТГ влиять на его продукцию необходимо пода значения гормона.
вить секрецию АКТГ. Применение с этой целью Б. Адренокортикостероиды и стимуляция раз
очень активного препарата дексаметазона имеет вития легких у плода. Развитие легких у плода ре
большие преимущества, так как использование ма гулируется фетальной продукцией кортизола. Ле
лых доз снижает вероятность ошибок при интерпре чение матери большими дозами глюкокортикоидов
тации результатов гормональных исследований в снижает частоту возникновения синдрома дыха
моче и крови. Например, если полное подавление тельного дистресса у недоношенных младенцев. При
секреции АКТГ достигается при использовании преждевременных родах в срок до 34 недель бере
50 мг кортизола, то содержание 17-гидроксикорти- менности обычно назначают 12 мг бетаметазона и
костероидов в моче (одна треть от полученной затем дополнительно 12 мг через 18-24 часа. Этот
дозы) составит 15-18 мг/сут. Если применить эк кортикостероид в меньшей степени связывается с
вивалентную дозу дексаметазона (1.5 мг), экскре белками, чем кортизол, что позволяет усилить его
ция с мочой составит только 0.5 мг/сут при низком проникновение через плаценту к плоду. Концент
уровне гормона в крови. рация кортикостероидов у плода достигает уровня,
Дексаметазоновый подавляющий тест исполь эквивалентного наблюдаемому при стрессе плода.
зуют для диагностики синдрома Кушинга, а также В. Адренокортикоиды и ненадпочечниковые
для дифференциальной диагностики депрессивных заболевания. Кортизол и его синтетические анало
состояний в психиатрии. С этой целью дексамета- ги применяют для лечения различных групп забо
зон в дозе 1 мг/кг назначается внутрь в 11 часов леваний, не связанных с какими-либо известными
вечера, а утром забирают пробу плазмы. У здоро нарушениями функции надпочечников (табл. 38-2).
вых испытуемых концентрация кортизола не пре Использование кортикостероидов при этих заболе
вышает 5 мкг/дл, тогда как при синдроме Кушинга ваниях определяется их способностью подавлять
этот уровень обычно выше 10 мкг/дл. При депрес воспалительные и иммунные реакции. Эти веще
сии, тревоге, болезни и других стрессовых состоя ства полезны в том случае, если данные реакции
ниях результаты теста ненадежны. Однако декса- являются основными проявлениями заболевания.
метазоновая проба позволяет отличить больных, Если же воспалительный и иммунный ответ необ
которым диагноз синдрома Кушинга установлен ходимы для подавления патологического процесса,
клинически и подтвержден высоким уровнем сво назначение кортикостероидов может быть опасно,
бодного кортизола в моче, от больных с гормон- однако целесообразно сочетать прием кортико
продуцирующими опухолями коры надпочечников стероидов со специфической терапией заболевания
и с синдромом эктопической продукции АКТГ. Для для предотвращения необратимых нарушений, вы
этого дексаметазон в дозе 2 мг принимают перораль зываемых воспалительным процессом.
но каждые 6 часов в течение двух дней с последую Так как кортикостероиды обычно не устраняют
щим определением уровня кортизола или его мета причину заболевания, патологический процесс мо
болитов в моче. Второй метод заключается в одно жет прогрессировать, хотя его проявления будут
кратном приеме 8 мг дексаметазона в 11 часов ве подавлены. Поэтому длительную терапию этими
чера с определением концентрации кортизола в препаратами нужно применять с большой осторож
плазме крови в 8 часов утра следующего дня. У ностью и только тогда, когда серьезность заболева
больных с болезнью Кушинга дексаметазон обыч ния требует их использования, а все менее опасные
но вызывает снижение содержания гормона на 50 %. методы не дали эффекта.
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты 137
Нарушения Примеры
Аллергические реакции Ангионевротический отек, астма, укусы пчел, контактный дерматит, реак
ции на лекарства, аллергические риниты, сывороточная болезнь, кож
ные высыпания
Коллагенозы Гигантоклеточный артериит, красная волчанка, смешанные синдромы по
ражения соединительной ткани, полимиозиты, ревматическая полими-
алгия, ревматоидный артрит, темпоральный артериит
Заболевания глаз Острый увеит, аллергический конъюнктивит, воспаление сетчатки, неврит
зрительного нерва
Заболевания Воспалительное заболевание кишечника, глютеновая энтеропатия,
желудочно-кишечного тракта подострый некроз печени
Гематологические нарушения Приобретенная гемолитическая анемия, острая аллергическая пурпура,
лейкозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическаятром-
боцитопеническая пурпура, множественная миелома
Инфекции Грамотрицательная септицемия; иногда используются для подавления
сильного воспаления
Воспаление костей и суставов Артриты,бурситы,тендосиновиты
Неврологические заболевания Отек мозга (после операций на мозге назначают большие дозы дексаме
тазона для предотвращения отека мозга в послеоперационном перио
де), множественный склероз
Трансплантация органов Предотвращение отторжения (иммунодепрессия)
Пульмонологические заболевания Аспирационная пневмония, бронхиальная астма, предотвращение мла
денческого синдрома респираторного дистресса, саркоидоз
Заболевания почек Нефротический синдром
Кожные заболевания Атопический дерматит, дерматозы, простой хронический лишай (локали
зованный нейродерматит), грибковые микозы, пузырчатка, себорейные
дерматиты, кератозы
Заболевания щитовидной железы Злокачественный экзофтальм, подострый тиреоидит
Другие состояния Гиперкальциемия, горная болезнь
При необходимости длительного введения боль ников была подавлена, возможно проявление над
ших доз после устранения острых проявлений за почечниковой недостаточности. У этих больных вве
болевания может быть испробована альтернирую дение аэрозольной терапии должно проводиться на
щая (через день) схема введения препарата. При ее фоне медленного, постепенного снижения систем
использовании большое количество препарата (на ных доз и мониторинга функции надпочечников.
пример, 100 мг преднизона) дает минимум отрица Для местной терапии аллергического ринита
тельных эффектов, так как между приемами сохра существуют назальные спреи беклометазона ди-
няется период покоя для восстановления нарушен пропионата, триамцинолона ацетонида и флунизо-
ных функций. Переход на альтернирующую схему лида. Они эффективны в дозах (1-2 ингаляции
возможен только после установления контроля над 2-3 раза в день), которые у большинства больных
процессом заболевания. Он должен происходить не создают концентрации гормонов в плазме, влия
постепенно и с привлечением дополнительных ющей на функцию надпочечников.
вспомогательных мер на время между приемами. Кортикоиды, введенные в состав мазей, кремов,
Типичная схема перехода для больных, получавших лосьонов и спреев, широко используются в дерма
поддерживающее лечение преднизоном в суточной тологии. Более детально эти препараты описывают
дозе 50 мг, имеет следующий вид: ся в главе 63.
После удаления гипофиза и полного выведения Метаболизм альдостерона такой же, как у кор
АКТГ секреция альдостерона постепенно снижает тизола, примерно 50 мкг/24 ч обнаруживается в
ся, но не до нуля, а до половины нормального уров моче в виде его конъюгата тетрагидроальдостеро-
ня. Это означает, что другие факторы (например, на. Приблизительно 5-15 мкг/24 ч экскретируется
ангиотензин) способны поддерживать и, возможно, в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида.
регулировать его секрецию (глава 17). Относитель
ная независимость секреции кортизола и альдосте 2. ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН (ДОКС)
рона может быть продемонстрирована и при раз
личных повреждениях нервной системы, в частно Обычно секретируется примерно 200 мкг/день.
сти децеребрации, которая снижает секрецию гид ДОКС, который является предшественником аль
рокортизона, но повышает секрецию альдостерона. достерона (рис. 38-1). При введении в кровь чело
века период его полусуществования составляет
примерно 70 минут. По предварительной оценке,
Физиологические и фармакологические
его концентрация в плазме равна 0.03 мкг/дл. Ре
эффекты гуляция секреции ДОКС отличается от таковой
Альдостерон и другие стероиды с минералокор- альдостерона тем, что его секреция в первую оче
тикоидными свойствами усиливают реабсорбцию редь находится под контролем АКТГ. Хотя реакция
натрия в дистальных отделах почечных канальцев, на АКТГ усиливается ограничением натрия в дие
слабо связанную с секрецией калия и ионов водо те, низкосолевая диета не повышает секреции
рода. В целом повышается также реабсорбция на ДОКС. Значительное повышение его секреции воз
трия в потовых и слюнных железах, слизистой обо можно при патологических состояниях, таких как
лочке желудочно-кишечного тракта и через клеточ карцинома надпочечников и врожденная гиперпла
ные мембраны. Повышенный уровень альдостеро зия надпочечников со сниженной активностью
на, продуцируемый опухолями, или передозиров Р-450с11и Р-450с17.
ка других минерал окортикоидов приводит к гипер-
натриемии, гипокалиемии, метаболическому алка 3. ФЛУДРОКОРТИЗОН
лозу, повышению объема плазмы и гипертензии.
Действие минералокортикоидов обусловлено Этот сильнодействующий стероид с глюкокор-
связыванием с минералокортикоидными рецепто тикоидными и минералокортикоидными свойства
рами в цитоплазме клеток-мишеней, в первую оче ми является наиболее широко применяемым мине-
редь в клетках собирательных трубочек почек. ралокортикоидом. В дозе 0.1 мг 2-7 раз в неделю
Интересно, что эти рецепторы имеют такой же аф он оказывает сильное солезадерживающее действие
финитет к кортизолу, который в более высоких кон и используется при лечении надпочечниковой не
центрациях присутствует во внеклеточной жидко достаточности. Для проявления выраженного про
сти. Специфичность этих мест связывания для тивовоспалительного эффекта эта доза слишком
минералокортикоидов подтверждается наличием мала.
Нр-гидроксистероиддегидрогеназы, которая пре
вращает кортизол в кортизон, имеющий низкую аф
финность к рецепторам.
Метаболизм
В норме у людей, потребляющих среднее коли
чество соли, секретируется 100-200 мкг альдосте
рона в день. Концентрация в плазме у мужчии (в
состоянии покоя) составляет около 0.007 мкг/дл.
Период полувыведения альдостерона, принятого в
минимальных количествах, составляет около 15-
20 минут; не обнаружено, чтобы он значительно
связывался с белками.
142 Раздел VII. Гормональные средства
Функция надпочечников может быть протестиро снижение синтеза всех гормонально активных сте
вана однократным пероральным приемом 2-3 г ме- роидов (рис. 38-1). Он используется совместно с
тирапона в полночь и измерением уровня АКТГ или дексаметазоном для снижения или полной блока
11 ды продукции эстрогенов и андрогенов у больных
-дезоксикортизола в крови в 8 часов утра или срав
нением экскреции 17-гидроксикортикостероидов с с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день
мочой за 24-часовые периоды до и после назначения препарат хорошо переносится, однако более высо
препарата. Если у пациента выявлено или подозре кие дозы обычно вызывают сонливость. Его можно
вается поражение гипофиза, эта процедура позволит использовать совместно с кетоконазолом для подав
определить его способность продуцировать АКТГ. ления секреции у больных с синдромом Кушинга,
Оральные контрацептивы подавляют этот ответ. вызванным раком коры надпочечников, которые не
поддаются лечению метотаном.
Аминоглютетимид также отчетливо повышает
4. АМИНОГЛЮТЕТИМИД
клиренс некоторых стероидов. Показано, что он
Аминоглютетимид (рис. 38-4) блокирует пре усиливает метаболизм дексаметазона, укорачивая
вращение холестерина в прегненолон и вызывает период его полувыведения с 264 до 120 минут.
144 Раздел VII. Гормональные средства
Антагонисты
минералокортикоидов
Помимо средств, нарушающих синтез альдосте
рона, таких как амфенон В, существуют препара
ты, конкурирующие с альдостероном за места свя
зывания или снижающие его эффекты на перифе
рии. Такой активностью, но слабо выраженной, об
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты 145
I. Яичники Сокращения,
(эстрогены, прогестины, используемые в этой главе
другие гормоны яичников, АКТГ Адренокортикотропный гормон
ACT Аспартатаминотрансфераза
оральные контрацептивы, ГРГ Гонадотропинрилизинг-гормон
ДГЭА Дегидроэпиандростерон
ингибиторы и антагонисты, ДГЭАСДегидроэпиандростерона сульфат
вещества, вызывающие КСГ Кортикостероидсвязывающий
глобулин (транскортин)
овуляцию) ЛГ Лютеинизирующий гормон
ЛГРФ Рилизинг-фактор лютеинизирую-
Яичники выполняют важную гаметогенную щего гормона
функцию, интегрированную с их гормональной ак пгсг Глобулин, связывающий половые
тивностью. У девочек весь период быстрого роста гормоны
и созревания гонады находятся в относительном тег Тироксинсвязывающий глобулин
покое. В пубертатном возрасте яичники начинают ФСГ Фолликулостимулирующий гормон
свой 30-40-летний период циклического функцио чМГ Человеческий менопаузный
нирования, называемый менструальным циклом гонадотропин
из-за регулярных кровотечений, которые являют чХГ Человеческий хорионический
ся наиболее выраженными его проявлениями. Ког гонадотропин
да яичники перестают реагировать на секрецию го
надотропинов передней долей гипофиза, цикличес
кие кровотечения прекращаются — наступает ме
нопауза. высвобождение фолликулостимулирующего
Вероятно, начало функционирования яичников (ФСГ) и лютинизирующего гормонов (ЛГ) (гла
в пубертатном периоде находится под контролем ва 36). Вначале высвобождается небольшое коли
нервной системы, так как уже имеющиеся в этом чество этих двух гормонов, вызывая секрецию не
возрасте в гипоталамусе гонадотропины могут сти значительных порций эстрогена. Это приводит к
мулировать незрелые гонады, а гипофиз способен развитию молочных желез, изменению в распре
реагировать на гипоталамический гонадотропин делении жировой ткани и бурному росту, кульми
рилизинг-гормон. Развитие центров головного нацией которого является закрытие эпифизов
мозга, таких как миндалевидное тело, устраняет длинных костей.
торможение активности клеток срединного возвы Приблизительно через год продукция эстроге
шения гипоталамуса, позволяя им выделять гона- на становится достаточной, чтобы вызывать изме
дотропинрилизинг-гормон (ГРГ) с соответствую нение эндометрия и периодические кровотечения.
щими частотой и количеством, что стимулирует После нескольких первых циклов, которые могут
148 Раздел VII. Гормональные средства
изменениями внешней среды или с эмоциональны Одним из наиболее богатых естественных источ
ми расстройствами и, по-видимому, представляют ников получения эстрогенных веществ являются
собой временные нарушения функции центров го жеребцы, у которых этих гормонов вырабатывает
ловного мозга, которые контролируют секрецию ся больше, чем у беременных кобыл или беремен
гипоталамических рилизинг-факторов. Нормаль ных женщин. Лошадиные эстрогены (эквиленин и
ная функция яичников может изменяться андроге эквилин) и родственные им соединения, имеющие
нами, продуцируемыми корой надпочечников или ненасыщенные кольца А и В, в больших количе
ее опухолями. Андрогенпродуцирующие новообра ствах экскретируются с мочой, из которой их выде
зования могут возникать и в яичниках. К ним отно ляют и используют для медицинских целей.
сятся арренобластомы и опухоли клеток Лейдига. Количество вырабатывающегося у здоровых
Способствуют нарушению нормальной функции женщин эстрадиола изменяется во время менстру
яичников и эстрогенпродуцирующие опухоли гра ального цикла: в ранней фолликулярной фазе его
нулезных клеток. концентрация низкая — 50 пг/мл, а во время пре-
овуляторного пика увеличивается до 350-
850 пг/мл (рис. 39-1).
Эстрогены
Синтетические эстрогены
Эстрогенной активностью обладает большое ко
личество химических веществ. Помимо различных Естественные эстрогены были подвергнуты раз
стероидных эстрогенов животного происхождения личным химическим модификациям. Наиболее
синтезировано большое количество нестероидных важным результатом этих изменений было повы
эстрогенов. Эстрогенная активность характерна для шение эффективности гормонов при пероралыгом
многих фенолов. Она обнаружена у различных био назначении. Структуры некоторых препаратов по
логических образований, найденных в морских от казаны на рис. 39-3. Препараты, применяемые с те
ложениях, а также у отдельных видов клевера. рапевтической целью, перечислены в табл. 39-1.
Помимо стероидных эстрогенов было синтези
Эстрогены, вырабатываемые ровано и использовано в клинике большое количе
организмом ство нестероидных препаратов с эстрогенной актив
ностью. Они включают диенэстрол, диэтилстиль-
Главными эстрогенами, вырабатываемыми орга бэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, метал-
низмом женщины, являются эстрадиол (эстрадиол- ленэстрил и хлоротрианизен (рис. 39-3).
17|3, Е2), эстрон (Е,) и эстриол (Е3) (рис. 39-2). Ос
новной продукт секреции яичников — эстрадиол. Фармакокинетика
Хотя некоторое количество эстрона продуцирует
ся яичниками, большая часть эстрона и эстриола об При попадании в циркуляцию эстрадиол проч
разуется преимущественно в печени из эстрадиола но связывается с а2-глобулином (глобулином, свя
или в периферических тканях из андростендиона и зывающим половые гормоны — ПГСГ) и с меньшей
других андрогенов. Как уже говорилось, в течение аффинностью — с альбумином. Связанный эстро
первой части менструального цикла эстрогены про ген относительно плохо диффундирует в клетку,
дуцируются в фолликулах яичников оболочковы поэтому физиологически активной является толь
ми клетками. После овуляции эстрогены, так же как ко свободная фракция гормона. В печени и других
и прогестерон, синтезируются гранулезными клет тканях эстрадиол превращается в эстрон и эстриол
ками желтого тела; и пути их биосинтеза несколь (они имеют низкую аффинность к эстрогенным ре
ко различаются. цепторам) и их 2-гидроксилированные производ
Во время беременности эстрогены в большом ные и конъюгированные метаболиты (слишком сла
количестве синтезируются фетоплацентарным ком бо растворимые в липидах, чтобы быстро проникать
плексом. Синтезируемый им эстриол высвобожда через клеточную мембрану) и экскретируется в
ется в кровь матери и экскретируется в мочу. По желчь (рис. 39-2). Однако конъюгаты могут гидро
вторные определения содержания эстриола в мате лизоваться в кишечнике с образованием активных
ринской моче позволяют оценить состояние плода. реабсорбируемых соединений. Катехолэстрогены
150 Раздел VII. Гормональные средства
ные рецепторы, найденные в клеточных ядрах, свя фектов, зависящих от факторов роста и цитокинов,
заны с различными белками теплового шока, кото высвобождаемых соседними клетками.
рые отсоединяются от рецепторов, когда с послед Б. Половое созревание женщин. Эстрогены тре
ними связывается эстрадиол. Комплекс рецептор- буются для нормального полового созревания жен
лиганд формирует гомодимер, который связывает щин. Они стимулируют развитие влагалища, мат
ся с эстроген-эффекторными элементами гена и вза ки и маточных труб, а также вторичных половых
имодействует со специфическими клеточными бел признаков. Эстрогены активируют развитие стро-
ками (передающие факторы), что приводит к акти мы и протоков молочных желез, ответственны за
вации транскрипции и регулирует образование спе фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длин
цифической иРНК. Описанные далее эффекты мо ных костей, которые происходят в пубертатном пе
гут быть прямым следствием индукции синтеза бел риоде, влияют на рост подмышечных и лобковых
ка в клетке. Однако некоторые виды активности эс волос и изменяют распределение жира на теле, что
трогенов являются результатом паракринных эф создает женский тип телосложения. Большие коли-
152 Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 39-1. Широко используемые эстрогены продукцию и активность многих белков организма.
Особенно важны метаболические изменения в пе
Препарат Средние заместительные дозы
чени, так как в ней наиболее высока концентрация
Этинилэстрадиол 0.005-0.02 мг/день таких белков, как транскортин (КСГ), тироксин-
Микронизированный 1-2 мг/день связывающий глобулин (ТСГ); глобулин, связы
эстрадиол вающий половые гормоны (ПГСГ), трансферрин,
Эстрадиола ципионат 2-5 мг каждые 3-4 недели субстрат ренина и фибриноген. Эти изменения при
Эстрадиола ваперат 2-20 мг через неделю водят к повышению концентрации циркулирующих
Эстропипат 1.25-2.5 мг/день тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди
Конъюгированные и других веществ.
(этерифицированные) Д. Действие на коагуляцию крови. Эстрогены
или смешанные повышают свертываемость крови. Установлены
эстрогенные препараты: многочисленные изменения факторов свертывае
Пероральные 0.3-1.25 мг/день мости при эстрогенной терапии, включая повыше
Инъекционные 0.2-2 мг/день ние содержания в плазме факторов И, VII, IX и X и
Местные Трансдермальные пластыри снижение содержания антитромбина III частично
Диэтилстильбэстрол 0.1-0.2 мг/день в результате уже упоминавшихся печеночных эф
Квинэстрол 0.1-0.2 мг/неделю фектов. Описано также увеличение уровня плазми
Диенэстрол ногена и угнетение адгезии тромбоцитов (раздел
Хлоротрианизен 12-25 мг/день “Гормональная контрацепция”).
Металленэстрил 3-9 мг/день Эстрогены изменяют состав липидов плазмы:
повышается содержание липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП), несколько снижается содержа
чества эстрогенов стимулируют также развитие ние липопротеидов низкой плотности (ЛПНП),
пигментации кожи, что более выражено в области уменьшается концентрация холестерина, а концен
сосков и половых органов. трация триглицеридов увеличивается.
В. Действие на эндометрий. Помимо действия Е. Другие эффекты. Эстрогены дают множество
на рост мускулатуры матки эстрогены также игра других эффектов. Они индуцируют синтез прогес-
ют важную роль в развитий эндометрия. Постоян тероновых рецепторов. Отвечают за поведение жи
ное и длительное воздействие эстрогенов приводит вотных во время эструса и влияют на либидо у лю
к аномальной гиперплазии эндометрия, которая дей. Способствуют переходу внутрисосудистой
обычно сопровождается аномальными кровотече жидкости во внеклеточное пространство, вызывая
ниями. При нормальном менструальном цикле ког отек. Возникающее снижение объема плазмы при
да продукция эстрогенов правильно скоординиро водит к компенсаторной задержке натрия и воды
вана с продукцией прогестерона, происходят регу почками. Эстрогены оказывают модулирующее
лярные кровотечения и отторжение эпителия эндо действие на регуляцию симпатической нервной си
метрия. стемой тонуса гладкой мускулатуры.
Г. Метаболические эффекты. Эстрогены дают
ряд важных метаболических эффектов. Они частич
Клиническое использование1
но отвечают за поддержание нормальной структу
ры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эти гор А. Первичный гипогонадизм. Эстрогены широ
моны подавляют резорбцию костей, оказывая на ко используются в качестве средства заместитель
них действие, антагонистическое эффекту парати- ной терапии у больных с дефицитом этих средств в
реоидного гормона, но не стимулируют образова результате первичной недостаточности развития
ние костной ткани. Эстрогены существенно влия яичников, кастрации или менопаузы.
ют на абсорбцию веществ в кишечнике, так как сни Лечение первичного шпогонадизма обычно на
жают его перистальтику. чинают в возрасте 11-13 лет для стимуляции раз
Наряду со стимуляцией синтеза ферментов и
факторов роста, приводящих к росту и дифферен 1 Использование эстрогенов для контрацепции обсуждает
ным, и не получающим эстроген пациентам будет казывает атрофию эндометрия. В течение первых
полезно добавление кальция, восполняющее суточ месяцев почти у половины больных возникают кро
ную потребность, которая составляет 1500 мг. вотечения. После четырех месяцев терапии у 70-
Пациентки с низким риском возникновения ос 80 % устанавливается и в дальнейшем сохраняется
теопороза, у которых проявляется только легкий аменорея. Основным недостатком постоянной те
атрофический вагинит, могут получать терапию рапии является необходимость проведения биопсии
местными средствами. Вагинальный путь введения матки, если после нескольких первых месяцев ле
используют и при лечении нарушений мочевого чения возникают кровотечения.
тракта. Важно понимать, что хотя местно назнача Как уже отмечалось, эстрогены можно назначать
емые эстрогены минуют эффект первого прохож интравагинально и трансдермально, что снижает
дения печени (что снижает некоторые нежелатель соотношение печеночных и периферических эф
ные печеночные эффекты), они почти полностью фектов.
всасываются и попадают в кровь. Эти препараты не Если эстрогеновая заместительная терапия про
обходимо назначать циклами. тивопоказана, например при наличии эстрогенчув-
Лечение эстрогенами связано с повышением ствительных опухолей, вазомоторные симптомы
риска возникновения карциномы эндометрия (под могут устраняться назначением прогестинов или
робнее — см. далее). Назначение прогестиновых клонидина.
препаратов совместно с эстрогенами предотвраща В. Использование в других целях. Эстрогены в
ет гиперплазию эндометрия и значительно снижа комбинации с прогестинами могут использоваться
ет риск возникновения рака. Если эстроген вводит для подавления овуляции у больных с резистент
ся первые 25 дней месяца и в течение последних 10- ной дисменореей неясного происхождения или с
14 дней добавляется прогестин медроксипрогесте- целью угнетения функции яичников для лечения
рон (10 мг/день), риск возникновения рака снижа гирсуртизма и аменореи, возникающих в результа
ется в два раза по сравнению с теми случаями, ког те повышенной секреции яичниками андрогенов.
да женщина не получает заместительной гормо В этих условиях необходим более сильный эффект,
нальной терапии. При такой схеме лечения у неко поэтому назначают пероральные контрацептивы,
торых женщин возможно рецидивирование болез содержащие 50-80 мкг эстрогена, или комбиниру
ненных симптомов во время перерыва во введении ют назначение препаратов с низким содержанием
эстрогенов. Таким больным эстрогены можно вво эстрогена и подавление выделения ГРГ.
дить постоянно. Если прогестин вызывает седацию Эстрогены применяют для остановки маточных
или другие нежелательные эффекты, его дозу сни кровотечений вследствие гиперплазии эндометрия.
жают до 2.5-5 мг в последние 10 дней цикла, что, Для этого дают по 20 мкг этинилэстрадиола через
однако, несколько повышает риск возникновения каждые несколько часов или внутривенно вливают
гиперплазии эндометрия. Эта схема лечения обыч 20 мг конъюгированного эстрогена.
но сопровождается кровотечениями в конце каж
дого цикла. Некоторые женщины жалуются на миг-
Побочные эффекты
ренозные боли в течение последних нескольких
дней каждого цикла. Постоянное назначение эст При терапевтическом использовании эстрогенов
рогенов часто избавляет от таких головных болей. описаны побочные эффекты различной степени
Если у женщин, получающих такое лечение, возни тяжести. Большое количество других осложнений,
кают циклические кровотечения, необходимо рас связанных с гормональной контрацепцией, также
смотреть вопрос о проведении постоянной терапии. может быть обусловлено содержащимися в препа
Ежедневное назначение 0.625 мг конъюгированных ратах эстрогенами. Эти осложнения будут рассмот
лошадиных эстрогенов и 2.5-5 мг медроксипроге- рены в соответствующем разделе.
стерона устраняет циклические кровотечения и ва Частой причиной постменопаузных кровотече
зомоторные симптомы, предотвращает атрофию ний является эстрогенная терапия. К сожалению,
половых органов, поддерживает плотность костей в этот период жизни вагинальные кровотечения мо
и улучшает липидный состав плазмы с небольшим гут быть вызваны и карциномой эндометрия. Что
снижением концентрации ЛПНП и повышением бы избежать ошибки в оценке состояния больной,
концентрации ЛПВП. Биопсия у этих женщин по необходимо назначение как можно меньшего коли-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 155
При одинаковом уровне подавления секреции ты. В целом, 21-углеродные соединения (гидрокси-
гонадотропина пероральные препараты эстрона и прогестерон, медроксипрогестерон, мегэстрол и ди-
эстрадиола оказывают более сильное действие на метистерон) наиболее близки к прогестерону и фар
КСГ и ПГСГ, чем синтетические препараты. Этот макологически, и химически. Новая группа синте
путь введения приводит к усилению концентриро тических прогестинов (препараты “третьего поколе
вания гормона в печени, что повышает синтез этих ния”) проходит клинические испытания в качестве
связывающих белков. Для предотвращения данно компонентов оральных контрацептивов. Это 19-нор,
го эффекта были созданы трансдермальные формы. 13-этилстероидные соединения — гестоден, норгес-
Назначение 50-100 мкг эстрадиола трансдермаль- тимат и дезогестрел. Установлено, что они облада
но оказывает на концентрацию гонадотропина, эн ют меньшей андрогенной активностью, чем прогес
дометрий и эпителий влагалища такой же эф тины первых поколений (Bringer, 1992).
фект, что и введение внутрь 0.625-1.25 мг конъю
гированных эстрогенов. С другой стороны, транс Фармакокинетика
дермальные препараты не повышают существенно
концентрацию ренинового субстрата, КСГ и ПГСГ Прогестерон быстро абсорбируется при любом
и не вызывают характерных для эстрогенов изме пути введения. Период его полувыведения из плаз
нений липидного состава крови. мы составляет приблизительно 5 минут, при этом
небольшое количество гормона временно депони
руется в жирах организма. Он практически полно
Прогестины стью метаболизируется во время первого прохож
дения через печень и по этой причине практически
Естественные прогестины: прогестерон не дает эффекта при назначении внутрь.
Прогестерон представляет собой основной про В печени прогестерон метаболизируется до прег-
гестин у человека. Кроме того, что он оказывает нандиола и конъюгирует с глюкуроновой кислотой.
важное гормональное действие, он является пред В виде глюкуронида прегнандиола он экскретиру-
шественником эстрогенов, андрогенов и адренокор- ется в мочу (рис. 39-4). Количество прегнандиола в
тикостероидов. Он синтезируется яичниками, се моче используется как показатель секреции прогес
менниками и корой надпочечников из циркулиру терона. Этот метод весьма полезен, несмотря на то,
ющего в крови холестерина. Большое количество что доля прогестерона, превращающегося в это со
этого гормона синтезируется и высвобождается единение, варьирует день ото дня у одного и того же
плацентой во время беременности. больного и вариабельна у разных индивидуумов.
В яичниках продукция прогестерона в первую Помимо прогестерона у человека обнаружены 20а-
очередь синтезируется желтым телом. Здоровые и 20р-гидроксипрогестерон (20а- и 20Р-гидрокси-4-
мужчины секретируют 1-5 мг прогестерона в сут прегнен-3-он). Эти соединения обладают примерно
ки, что создает концентрацию в плазме 0.03 мкг/дл. % от активности прогестерона у людей и других ви
У женщин во время фолликулярной фазы цикла, дов животных. Об их физиологическом значении
когда секреция прогестерона составляет только не известно мало, но у некоторых видов в больших ко
сколько миллиграммов в день, его уровень лишь не личествах продуцируется 20а-гидроксипрогестерон,
много выше. Во время лютеиновой фазы содержа что может иметь биологическое значение.
ние гормона в плазме повышается с 0.5 мкг/дл до Обычные пути введения и длительность дей
более чем 2 мкг/дл (рис. 39-1). ствия синтетических прогестинов представлены в
табл. 39-2. Большинство из этих веществ быстро
метаболизируется до неактивных продуктов, кото
Синтетические прогестины
рые экскретируются в основном с мочой.
Синтезировано большое количество прогестино-
вых соединений. Некоторые из них активны при при
Физиологические эффекты
еме внутрь. Это неоднородная группа соединений,
каждое из которых отличается от прогестерона в том А. Механизм. Прогестины проникают в клетку
или ином отношении. В табл. 39-2 представлены не и присоединяются к прогестероновым рецепторам,
которые из синтетических прогестинов и их эффек распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс ли
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 157
Рис. 39-4. Пути синтеза и разрушения прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Эти пути идентичны в яичниках,
семенниках и надпочечниках (Из: Greenspan F.S. [ed.]. Basic & Clinical Endocrinology, 3rd ed. Appleton & Lange, 1991.)
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 159
6. Заказ 3252
162 Раздел VII. Гормональные средства
тности к глюкозе, снижением уровня ЛПВП, повы ми стероидами. Наиболее часто она наблюдается в
шением содержания ЛПНП и увеличением агре течение первых трех циклов и особенно характер
гации тромбоцитов. Однако у некоторых больных на для женщин, имеющих в анамнезе холестатичес-
также может играть роль провокация коронарного кую желтуху в период беременности. Через 1-8
спазма. Прогестиновый компонент пероральных недель после прекращения приема препаратов жел
контрацептивов снижает уровень холестерина туха и зуд исчезают.
ЛПВП пропорционально андрогенной активности Эти препараты повышают и частоту симптома
прогестина. Поэтому итоговый эффект будет зави тических заболеваний желчного пузыря, включая
сеть от конкретного состава используемых таблеток холецистит и холангит. Возможно, это результат
и чувствительности к нему пациенток. Недавние ис описанных выше изменений, которые вызывают
следования свидетельствуют, что риск возникнове желтуху.
ния инфаркта вновь снижается после прекращения 3. Депрессия. Депрессия, требующая прекраще
приема пероральных контрацептивов. ния приема гормональных контрацептивов, возни
в. Цереброваскулярные нарушения. Риск воз кает у 6 % пациенток, принимающих некоторые из
никновения инсульта выше у женщин старше 35 этих препаратов.
лет. Он возрастает во время приема у тех, кто впер 4. Рак. Возникновение злокачественных опухо
вые использует пероральные контрацептивы. Од лей у пациентов, пользующихся оральными контра
нако увеличение частоты субарахноидальных кро цептивами, явилось предметом интенсивного изу
воизлияний обнаружено как у принимающих пре чения. В настоящее время установлено, что эти со
параты, так и у принимавших их ранее и может воз единения снижают риск возникновения рака эндо
растать со временем. Риск тромботического или ге метрия и яичников. Пероральные контрацептивы,
моррагического инсульта, связываемый с перораль- по-видимому, не оказывают влияния на возникно
ными контрацептивами (старыми препаратами) вение в течение жизни рака молочной железы у по
составляет 37 случаев на 100 ООО принимающих в пуляции в целом. Тем не менее некоторые исследо
год. Из этих случаев 10 % были фатальны, и боль вания показали повышение риска у более молодых
шинство из них имело характер субарахноидальных женщин; возможно, возникающие у них опухоли
геморрагий. Данных о влиянии курения и других раньше проявляются клинически. Данные о связи
факторов риска недостаточно. между риском возникновения рака шейки матки и
Повышается также риск подъема кровяного дав применением пероральных контрацептивов все еще
ления: у женщин, пользующихся пероральными противоречивы.
контрацептивами, частота выраженной гипертен Помимо указанных эффектов, описывался ряд
зии возрастает в 3-6 раз. других побочных реакций, для которых причинно-
Таким образом, имеющиеся данные свидетель следственная связь не установлена. Они включают
ствуют, что пероральные контрацептивы увеличи алопецию, мультиформную эритему, узелковую
вают вероятность возникновения различных сер эритему и другие заболевания кожи.
дечно-сосудистых заболеваний в любом возрасте
как среди курящих, так и среди некурящих паци
Противопоказания и предостережения
енток. Особенно резко она повышается у много ку
рящих женщин в возрасте 35 лет и старше. Очевид Эти препараты противопоказаны больным, стра
но, необходимо оценивать факторы риска для каж дающим тромбофлебитом, тромбоэмболией и це
дой конкретной пациентки, которой предполагает реброваскулярными нарушениями или имеющим
ся назначение пероральных контрацептивов. эти заболевания в анамнезе. Их нельзя применять
2. Расстройства желудочно-кишечного тракта. при вагинальных кровотечениях неизвестной этио
У женщин, получающих прогестинсодержащие пре логии. Необходимо избегать назначения препара
параты, зарегистрировано большое число случаев тов пациенткам с наличием рака молочной железы
холестатической желтухи. Различия во встречаемо или с подозрением на него, а также имеющим дру
сти этих заболеваний между разными популяция гие эстрогензависимые новообразования. Посколь
ми свидетельствуют о влиянии генетических фак ку эти препараты вызывают обострение уже суще
торов. Желтуха, вызываемая этими препаратами, ствующих заболеваний, их необходимо избегать
сходна с вызываемой другими 17-алкилзамещенны- или назначать с осторожностью женщинам с забо
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 167
Тамоксифен Мифепристон
дине цикла и может предотвращать их компенсатор 400 мг/день, а через два месяца — до 200 мг/день.
ное повышение после кастрации у животных, но су Через 3-12 месяцев у 85 % пациенток наблюдается
щественно не понижает (если вообще подавляет) заметное улучшение.
базальный уровень этих гормонов у здоровых жен Даназол применяют также в терапии фиброкис-
щин. Даназол связывается с андрогенными, прогес- тоза молочных желез и гематологических заболе
тероновыми и глюкокортикоидными рецепторами и ваний, в том числе гемофилии, болезни Кристмаса,
может вызывать транслокацию рецептора андроге идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
нов в ядро и инициировать синтез андрогенспеци- Основными побочными эффектами являются
фнчной РНК. Он не взаимодействует с внутрикле увеличение массы тела, отеки, уменьшение разме
точными эстрогеновыми рецепторами, но образует ра молочных желез, угревая сыпь и усиление сек
комплексы с глобулинами, связывающими половые реции сальных желез, активация роста волос, огруб
гормоны (ПГСГ) и кортикостероиды (КСГ). Препа ление голоса, головная боль, горячие приливы, из
рат подавляет активность P-450scc (фермента, от менения либидо и мышечные спазмы. Несмотря на
щепляющего боковые цепи холестерина), Зр-HSD то, что незначительные нежелательные явления
(3-р-гидроксистероиддегидрогеназы), 17P-HSD (17- встречаются довольно часто, сами по себе они ред
а-гидроксистероиддегидрогеназы), 17,21-лиазы, Р- ко требуют прекращения терапии.
450с17 (17-а-гидроксилазы), Р-450с11 (lip-гидро- Людям с нарушениями функции печени даназол
ксплазы), Р-450с21 (21-гидроксилазы), но не инги надо назначать очень осторожно, так как установ
бирует ароматазу. Даназол увеличивает клиренс про лено, что он иногда вызывает легкое или умерен
гестерона, возможно, за счет конкуренции с гормо ное повреждение клеток печени, о чем свидетель
ном за связывающие белки и может давать анало ствуют изменения активности печеночных фермен
гичный эффект в отношении других активных сте тов. Он противопоказан также во время беремен
роидных гормонов. Основной метаболит даназола ности и кормления грудыо, поскольку может вы
этнсгерон оказывает как прогестиновое, так и сла зывать урогенитальные нарушения у плода.
бое андрогенное действие.
Препарат медленно метаболизируется, период
его полувыведения превышает 15 часов. Поэтому Аналоги
введение два раза в сутки обеспечивает стабильную гонадотропинрилизинг-
концентрацию лекарства в крови. Высокие концен
трации даназола обнаруживаются в печени, надпо гормона (ГРГ)
чечниках и почках; экскреция осуществляется фе
калиями и мочой. Периодическое введение ГРГ стимулирует фун
Препарат используют для подавления функции кцию яичников и вызывает овуляцию у женщин с
гонад, он нашел основное применение в терапии аменореей (подробнее — см. далее). В то же время
эндометриоза. Для этих целей его назначают в дозе продолжительное назначение этого гормона подав
600 мг/день. Через один месяц ее снижают до ляет функцию яичников за счет снижения чувстви
170 Раздел VII. Гормональные средства
10 %. Кломифен не давал побочных эффектов в слу хирургической или радиационной терапии пролак-
чаях ошибочного назначения при беременности. тином.
Производное алкалоидов спорыньи бромокрип
Противопоказания и предосторожности тин (глава 16) связывается с дофаминовыми рецеп
торами гипофиза и подавляет секрецию пролакти
Особую осторожность необходимо соблюдать на. У 90 % и более пациенток лечение приводит к
при назначении препарата больным с увеличенны возникновению менструации в течение 3-5 недель.
ми яичниками. Считается, что такие женщины наи Обычно требуемая доза составляет 2.5 мг 2-3 раза
более чувствительны к нему и должны получать в день. Если лечение адекватно, уровень пролакти
низкие дозы. Любого пациента с жалобами на симп на снижается до нормального. Такая терапия мо
томы в области живота нужно тщательно обследо жет быть показана и некоторым женшинам с поли-
вать. Максимальная степень увеличения яичников кистозом яичников.
наблюдается после окончания 5-дневного курса: у
многих пациенток с седьмого по десятый день паль
пируются увеличенные в размерах яичники. Человеческий менопаузный
Необходимо учитывать, что связываемые с те
рапией кломифеном зрительные симптомы могут гонадотропин
сделать некоторые виды деятельности, например
вождение автомобиля, более опасными.
(чМГ, менотропины)
Человеческий менопаузный гонадотропин в
Дозирование комбинации с человеческим хорионическим гона
дотропином (чХГ) используется для вызова овуля
В начале лечения кломифена цитрат рекомен
ции у тех пациенток, у которых овуляция не проис
дуется вводить в дозе 50 мг/день в течение 5 дней.
ходит, но ткань яичников потенциально способна
Если происходит овуляция, то курс можно повто
функционировать. чМГ с успехом применяется для
рять до достижения беременности. Если овуляция
индукции овуляции у женщин с пониженной функ
не происходит, дозу увеличивают в два раза и дают
цией гипофиза или с другими дефектами секреции
препарат в течение 5 дней. При возникновении ову
гонадотропинов. Его назначают пациенткам с аме
ляции и менструации следующий курс может на
нореей или ановуляторными циклами и больным с
чинаться на пятый день цикла. Практика показала,
нарушениями овуляции, сочетающимися с галакто-
что если овуляция не возникает после трех курсов
реей или гирсуртизмом. Кроме того, с помощью
по 100 мг/день кломифена, вряд ли целесообразно
чМГ инфертильных женщин подготавливают к
продолжать терапию. Однако некоторым женщи
оплодотворению in vitro.
нам могут помочь более высокие дозы лекарства.
Препараты человеческого менопаузного гона
Иногда кломифен используется в комбинации с
менотропинами. дотропина могут стимулировать сперматогенез у
мужчин с изолированным гонадотропиновым дефи
Примерно у 80 % пациенток с ановуляторными
нарушениями или аменореей после терапии возни цитом. У некоторых из них при использовании чМГ
совместно с чХГ могут быть восстановлены эндо
кает овуляционный цикл. Приблизительно полови
на из них беременеет. кринная и гаметогенная функции.
Бромокриптин Гонадотропинрилизинг-
У некоторых женщин, страдающих аменореей, гормон (ГРГ)
причина этого нарушения кроется в повышенном
уровне пролактина. У таких пациенток возможно Периодическое введение ГРГ эффективно вызы
наличие пролактинсекретирующих опухолей или вает овуляцию у больных с гипоталамической аме
синдрома “пустого седла", которые необходимо ис нореей. Это довольно затруднительно, так как тре
ключить до начала лечения. До сих пор не установ буется использование помпы, выпускающей в кро
лено точных критериев выбора фармакологической, веносное русло 1 -10 мкг этого гормона каждые 60-
172 Раздел VII. Гормональные средства
120 минут. Препарат имеет такие важные преиму У мужчин ежедневно продуцируется приблизи
щества, как сохранение нормальной регуляции раз тельно 8 мг тестостерона. Примерно 95 % гормона
вития фолликулов, что позволяет избежать ослож вырабатывается клетками Лейдига и только 5 % —
нений, возникающих при использовании менотро- надпочечниками. Семенники секретируют также
пинов, и снизить количество многоплодных бере небольшое количество другого активного андроге
менностей. на, дигидротестостерона, и, кроме того, андростен-
диона и дигидроэпиандростерона, являющихся сла
быми андрогенами. В небольших количествах вы
II. Семенники (андрогены свобождаются прегненолон, прогестерон и их
17-гидроксилированные производные. После поло
и анаболические стероиды,
вого созревания концентрация тестостерона в плаз
антиандрогены и мужские ме у мужчин составляет примерно 0.6 мкг/дл, с воз
растом она значительно не меняется. Тестостерон
контрацептивы) присутствует также в плазме у женщин в концент
рации, приблизительно равной 0.03 мкг/дл; он в
Семенники, как и яичники, обладают гаметоген равных количествах вырабатывается яичниками и
ной и эндокринной функцией. Гаметогенная функ надпочечниками, а также образуется из других гор
ция семенников контролируется в основном гипо монов в периферических тканях.
физарной секрецией ФСГ. Для продукции спермы Примерно 65 % циркулирующего тестостерона
в семенных канальцах требуется локальная высо ассоциировано с глобулином, связывающим поло
кая концентрация андрогенов. Источником проду вые гормоны (ПГСГ) — специфическим белком,
цируемого семенниками эстрадиола могут быть продуцируемым печенью. Содержание этого бел
выстилающие семенные канальцы клетки Сертоли. ка в плазме повышается под действием эстрогенов,
Андрогены продуцируются в интерстициальных, тиреоидного гормона, а также у людей с циррозом
или Лейдиговых, клетках, располагающихся в про печени. Напротив, оно понижено у полных людей
межуточной ткани. и уменьшается под действием андрогенов и гор
Клетки Сертоли синтезируют, и секретируют мона роста. Большая часть оставшегося тестосте
большое количество активных белков, включая.фак- рона связывается с альбуминами. Однако прибли
тор, ингибирующий мюллеров канал, ингибин и ак- зительно 2 % остается свободным и способным
тивин. Как и пептиды яичников, ингибин и активин проникать в клетки и связываться с внутриклеточ
являются продуктами трех генов, продуцирующих ными рецепторами.
общую для них а-субъединицу и две Р-субъединицы, <
А и В. Активин состоит из двух р-субьединиц (рл, рв).
Существует два ингибина (А и В), каждый из кото Метаболизм
рых содержит а-субъединицу и одну из р-субъеди- Во многих тканях-мишенях тестостерон под дей
ниц. Активин стимулирует высвобождение гипофи ствием фермента 5а-редуктазы превращается в ди
зом ФСГ и структурно напоминает трансформиру гидротестостерон. В этих тканях он и является ос
ющий p-фактор роста, который также повышает выс новным андрогеном. В некоторых тканях, включая
вобождение ФСГ. Ингибины совместно с дигид гипоталамус, происходит превращение тестостеро
ротестостероном отвечают за торможение секреции на в эстрадиол, что может иметь важное значение в
ФСГ гипофизом по принципу обратной связи. регуляции половой функции.
Основной путь разрушения тестостерона у лю
дей представлен на рис. 39-4. В печени характер
Андрогены и анаболические ное и для других стероидов с Д^-кетоновой конфи
стероиды гурацией кольца А восстановление двойной связи
и кетона в кольце А приводит к образованию неак
Тестостерон — наиболее важный андроген, сек- тивных веществ, андростерона и этиохоланолона,
ретируемый семенниками. Пути его синтеза в се которые после конъюгации выводятся с мочой.
менниках аналогичны описанным ранее для надпо У людей в значительном количестве продуци
чечников и яичников (рис. 38-1,39-2). руются также андростендион, дегидроэпиандросте-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 173
распределению этого фермента, что имеет важное валом между введениями от двух до трех недель.
значение в развитии. Несмотря на то, что тестостерона пропионат очень
Тестостерон и дигидротестостерон связывают активен, при длительной терапии он неудобен для
ся с цитозольными андрогенными рецепторами, применения, так как обладает короткой длительно
инициируя ряд событий, приводящих к росту, диф стью действия. Развитие полицитемии и гипертен
ференциации и синтезу различных ферментов и зии может потребовать снижения дозы.
других функциональных белков. Пациентам со снижением функции гипофиза
Б. Эффекты. В период полового созревания у андрогены не вводят в терапию до наступления пу
мужчин андрогены вызывают развитие вторичных бертатного периода, когда их начинают использо
половых признаков. У взрослых мужчин большие вать в постепенно возрастающих дозах для дости
дозы тестостерона или его производных при моно жения ускоренного роста и развития вторичных
терапии подавляют секрецию гонадотропинов и половых признаков.
вызывают некоторую атрофию интерстициальной Б. Гинекологические заболевания. Иногда ан
ткани и семенных канальцев. Так как для подавле дрогены применяют при лечении гинекологических
ния секреции гонадотропинов требуются очень заболеваний, но слишком выраженные побочные
большие дозы андрогенов, было высказано предпо эффекты требуют при назначении большой осто
ложение, что ингибин вместе с андрогенами при рожности. Андрогены используются для подавле
нимает участие в регуляции секреции по принципу ния увеличения молочных желез в послеродовом
обратной связи. У женщин андрогены способны периоде, как правило, вместе с эстрогенами.
вызывать изменения, сходные с теми, которые про Иногда такие комбинации назначают для заме
исходят у мужчин в период полового созревания. стительной терапии в постменопаузном периоде с
Это рост волос на лице и теле, огрубление голоса, целью устранения кровотечений из эндометрия,
увеличение клитора, лобных залысин и скелетной которые возможны при приеме эстрогенов. Их так
мускулатуры. Естественные андрогены увеличива же используют для химиотерапии рака молочных
ют продукцию эритроцитов. желез у женщин в пременопаузном периоде.
Применение андрогенов снижает выделение азо В. Использование в качестве средств с анабо
та с мочой, что свидетельствует о повышении син лическим действием на белковый обмен. Для вос
теза белков или снижении их распада в организме. становления потери белков после травм, хирурги-
Этот эффект значительно более выражен у женщин
и детей, чем у здоровых мужчин. ТАБЛИЦА 39-6. Андрогенные препараты
для заместительной терапии
Подавление секреции
андрогенов
и антиандрогены
Подавление секреции
андрогенов
Терапия далеко зашедшей стадии карциномы
предстательной железы часто требует проведения
орхиэктомии или назначения больших доз эстро
генов для снижения уровня андрогенов. Психоло
гические последствия первого метода терапии и
развития гинекомастии при использовании второ
го делает эти подходы нежелательными. Как уже Экспрессия преобладающих генов
упоминалось, аналоги гонадотропинрилизинг-гор- в андрогенчувствительных клетках
мона (госелерин, нафарелин, бусерелин и леупро-
лида ацетат) при их постоянном, но не изменяю Рис. 39-5. Контроль секреции и действия андрогенов и
щемся уровне в крови вызывают подавление функ некоторые точки приложения действия антиандрогенов.
ции гонад (глава 36 и рис. 39-5). Для лечения кар (1) — конкурентное ингибирование ГРГ-рецепторов;
циномы предстательной железы леупролида аце (2) — стимуляция (+,— импульсное введение) или инги
бирование посредством десенситизации ГРГ-рецепторов
тат вводят подкожно в дозе 1 мг в день. Госелерин
(-,— длительное назначение); (3) — снижение синтеза те
назначают один раз в 4 недели подкожно в виде ле стостерона в семенниках; (4) — снижение синтеза дигид-
карственной формы с медленным высвобождени ротестостерона за счет ингибирования 5а-редуктазы;
ем вещества. Хотя через месяц под действием лю (5) — конкуренция за связывание с цитозольными анд-
бого из этих препаратов содержание тестостерона рогеновыми рецепторами
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 177
тельный). Примерна 40-50 % введенной дозы ме- шая концентрацию тестостерона и андростендио-
таболизируется, более половины экскретируется с на в крови. Препарат используют в дозах 50-
фекалиями. Сообщалось, что препарат умеренно 200 мг/день для лечения гирсутизма у женщин.
эффективен при доброкачественной гипертрофии
предстательной железы, уменьшая размер железы.
В США он одобрен для применения в этих целях. Химическая контрацепция
Доза составляет 5 мг/день. В настоящее время изу у мужчин
чается его использование при далеко зашедших ста
диях карциномы предстательной железы. Препарат Несмотря на большое количество исследований,
не рекомендуется назначать женщинам и детям. до сих пор не найдено эффективных пероральных
контрацептивов для мужчин. Например, различные
Ингибиторы рецепторов андрогены, включая тестостерон и тестостерона
энантат, назначаемые в дозе 400 мг/месяц, вызыва
Ципротерон и ципротерона ацетат — эффектив
ют азооспермию менее чем у половины мужчин,
ные антиандрогены, тормозящие действие андроге получавших препарат. Встречаются незначитель
нов на уровне органов-мишеней. В форме ацетата
ные побочные реакции, такие как гинекомастия и
препарат оказывает прогестиновое действие, за счет угри. Комбинация тестостерона с даназолом хоро
которого подавляется обратная связь, активирую
шо переносится, но не более эффективна, чем один
щая секрецию Л Г и ФСГ, что приводит к более вы тестостерон. Комбинация андрогенов с прогестина-
раженному антиандрогенному действию. Эти со
ми, в частности с медроксипрогестерона ацетатом,
единения используются для лечения гирсутизма тоже не усиливает эффект. Ципротерона ацетат,
у женщин и снижения патологически повышенно
являющийся очень активным прогестином и анти
го полового влечения у мужчин, а также исследу андрогеном, хотя и вызывает олигоспермию, но не
ются в плане возможного применения в других слу
обеспечивает надежной контрацепции.
чаях, когда требуется уменьшение эффекта андро
В настоящее время все возрастающее внимание
генов. Ципротерона ацетат в дозе 2 мг/день, назна привлекают гипофизарные гормоны и мощные анта-
чаемый параллельно с эстрогенами, используется гонисты-аналоги ГРГ. Установлено, что антагонист
для лечения гирсутизма у женщин.
ГРГ в комбинации с тестостероном вызывает обра
Замещенный анилид флутамид — активный ан тимую азооспермию у низших обезьян.
тиандроген, используемый для лечения карциномы
предстательной железы. Несмотря на то, что это не
стероид, он ведет себя как конкурентный антагонист Госсипол
андрогенных рецепторов. Препарат быстро метабо-
лизируется у людей. Он часто вызывает гинекомас Активные исследования этого производного из
тию (возможно, за счет ровышения продукции эст семян хлопчатника были проведены в Китае. Это
рогенов семенниками), иногда — умеренную обрати соединение разрушает эпителий семявыводящих
мую гепатотоксичность. Назначение этого препара путей, но не изменяет эндокринной функции семен
ников.
та несколько улучшает состояние большинства боль
ных, не получавших ранее эндокринную терапию. В китайских исследованиях большая выборка
Конкурентный ингибитор альдостерона спиро- мужчин получали 20 мг/день госсипола или госси-
нолактон также конкурирует с дигидротестостеро пола ацетата в течение двух месяцев, а далее вводи
ном за андрогенные рецепторы в тканях-мишенях.
Он снижает активность 17а-гидроксилазы, умень-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы 179
\
182 Раздел VII. Гормональные средства
Свиной:
В30 —► Аланин
Бычий:
В30 —*■ Аланин
Ав —► Аланин
А —>- Валин
10
симых калиевых каналов. Уменьшение выходяще руемого поджелудочной железой инсулина. При
го тока ионов калия через этот канал вызывает де близительно 35-40 % эндогенного гормона удаля
поляризацию Р-клеток и открытие потенциалзави ется почками. Однако у инсулинзависимых диабе
симых кальциевых каналов. В результате происхо тиков, получающих подкожные инъекции инсули
дит повышение внутриклеточного содержания Са2+, на, это соотношение является обратным: более 60 %
запускающее секрецию гормона. Этот механизм, не экзогенного инсулина удаляется почками и не бо
сомненно, намного сложнее, чем приведенное ко лее 30-40 % — печенью. Период полувыведения ин
роткое описание, так как известны несколько внут сулина из крови составляет 3-5 минут.
риклеточных посредников, модулирующих его
(цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол). Определение концентрации инсулина
Кроме того, инсулиновая реакция на монофазный
в крови
подъем уровня глюкозы является двухфазной. Счи
тается, что пероральные гппогликемические препа Радиоиммунный анализ позволяет обнаружить
раты группы сульфонилмочевины действуют отча инсулин в пикомолярных количествах. Для этого
сти за счет этого механизма. используются антитела, вырабатывающиеся у морс
ких свинок в ответ на введение бычьего или свиного
инсулина. Так как человеческий инсулин достаточ
Деградация инсулина
но сходен с ними, этот метод успешно используется
Печень и почки — два основных органа, выводя для определения содержания гормона у пациентов.
щие инсулин из кровеносного русла, предположи Аналогичные методы разработаны для измерения
тельно за счет гидролиза дисульфидных связей концентрации всех известных гормонов поджелудоч
между цепями А и В под действием глугатион:ин- ной железы (включая С-пептид и проинсулин).
сулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После это Базальный уровень инсулина у здоровых людей,
го расщепления происходит дальнейшее разруше определяемый этим методом, составляет 5-
ние гормона за счет протеолиза. Благодаря распо 15 мкЕД/мл (30-90 пмоль/л) с максимальным уве
ложению в конечной точке кровотока портальных личением до 60-90 мкЕД/мл (360-540 пмоль/л) во
вен печень в норме удаляет из крови 60 % секрети- время приема пищи.
184 Раздел VII. Гормональные средства
Рис. 40-2. Одна из моделей механизма высвобождения инсулина из Р-клеток поджелудочной железы под действием
глюкозы и производных сульфонилмочевины. В покоящейся клетке с нормальным (низким) уровнем АТФ Ю диф
фундирует по градиенту концентрации через АТФ-зависимые калиевые каналы (АТФ закрывает каналы), поддер
живая отрицательный внутриклеточный потенциал на уровне полной поляризации. Высвобождение инсулина ми
нимально. Если повышается концентрация глюкозы, то увеличивается продукция АТФ, калиевый канал закрывает
ся и происходит деполяризация клеточной мембраны. Так же как это происходит в мышцах и нервах, в ответ на депо
ляризацию открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, что увеличивает поступление ионов кальция в
клетку. Повышение содержания Са2+ внутри клеток вызывает увеличение секреции инсулина. Гипогликемические
препараты группы сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, что способствует деполяри
зации мембраны и увеличению секреции инсулина за счет того же механизма. (Из: Basic & Clinical Endocrinology, 3rd
ed. Greenspan F. fed.]. Appleton & Lange, 1994)
Инсулиновый рецептор
стью, и Р-субъединицу, которая “прошивает” мем
Как только инсулин попадает в кровь, он свя брану (рис. 40-3). В состав р-субъединицы входит
зывается со специфичными рецепторами, которые тирозинкиназа. Когда инсулин связывается с а-
обнаружены на клеточных мембранах большин субъединицей на внешней поверхности клетки, по
ства тканей. ОдНако биологические реакции, вышается активность тирозинкиназы Р-субъеди
опосредуемые комплексами инсулин-рецептор, ницы. Хотя а,Р-димерная форма рецептора способ
идентифицированы только в нескольких тканях- на связывать инсулин, аффинность к ней намного
мишенях, например в печени, мышцах и жировой ниже, чем к тетрамерной 2а,2р-форме. Самофос-
ткани. Рецепторы связывают инсулин в пикомо форилирование P-части рецептора вызывает одно
лярных количествах с высокой специфичностью и временно агрегацию а,р-гетеродимеров и стабили
аффинностью. Полный инсулиновый рецептор со зацию активированного состояния рецепторной
стоит из двух гетеродимеров, каждый из которых тирозинкиназы. Это приводит к фосфорилирова-
содержит а-субъединицу, полностью расположен нию других белков внутри клетки, что является по
ную вне клетки и являющуюся распознающей ча сути дела вторичной передачей, так как стимули-
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 185
Рис. 40-3. Схематическое изображение возможной структуры инсулинового рецепторного тетрамера в активирован
ном состоянии
Часы
Рис. 40-5. Выраженность и длительность действия инсулинов различных типов (у голодающих диабетиков). Пред
ставленная на графиках длительность действия соответствует средним терапевтическим дозам; показатель существен
но возрастает при повышении дозы
188 Раздел VII. Гормональные средства
буфере (протамин-цйнк- и НПХ-инсулин), либо инсулин растворяется быстрее, его эффект насту
различные концентрации цинка в ацетатном буфе пает раньше, а длительность действия оказывается
ре (инсулины ультраленте, ленте и семиленте). короче. Поэтому не существует препарата ультра
Производство препаратов протамин-цинк-инсули- ленте, содержащего только свиной инсулин. Ком
на и семиленте недавно было прекращено, посколь пания “Ново Нордиск" для получения инсулина
ку практически не существует клинических пока ультраленте продолжает использовать бычий инсу
заний для их использования. Общепринятая под лин. Компания “Эли Лилли” предлагает на рынке
кожная инсулиновая терапия в настоящее время препарат человеческого инсулина ультраленте, ко
заключается во введении смеси инсулинов корот торый, как утверждается, имеет кривую время-эф-
кой и средней длительности действия (НПХ или фект, сравнимую с кривой для бычьего инсулина,
ленте) или в многократном введении инсулина ко что весьма спорно.
роткого действия перед приемом пищи в сочетании Инсулин ленте является наиболее широко ис
с любой из трех инсулиновых суспензий (НПХ, лен пользуемым препаратом этой серии, особенно в те
те или ультраленте), продолжительное действие рапевтической комбинации с регулярным инсули
которых обеспечивает поддержание базального ном, эффект которого наступает быстрее, чем у
уровня инсулина в течение всей ночи. компонента семиленте. Эффект препаратов ультра
1. Инсулины короткого действия. Регулярный ленте развивается медленно, а время действия дос
инсулин представляет собой короткодействующий таточно продолжительно. Считается, что их назна
растворимый кристаллический цинк-инсулин, эф чение один или два раза в сутки обеспечивает
фект которого развивается в течение 15 минут пос базальный уровень инсулина, сравнимый с уров
ле подкожного введения и обычно продолжается 5- нем, достигаемым при нормальной эндогенной сек
7 часов. Как и у всех других форм инсулина, дли реции или заданной скорости ночной инфузии из
тельность действия и величина эффекта во время инсулиновых помп. Недавно снова начали исполь
пика зависит от вводимой дозы. Короткодействую зовать инсулин ультраленте в комбинации с регу
щий растворимый инсулин является единственным лярным инсулином у больных с инсулинзависимым
типом инсулина, который можно вводить внутри диабетом.
венно или с помощью инфузиоиной помпы. Он осо 3. НПХ (нейтральный протамин Хагедорна, или
бенно удобен для внутривенного введения при ле изофан)-инсулин. НПХ-инсулин — препарат сред
чении диабетического кетоацидоза и в случаях, ког ней длительности действия, задержка начала дей
да потребность в инсулине быстро меняется, напри ствия которого обеспечивается комбинацией опре
мер после операций или во время острых инфекций. деленного количества инсулина и протамина, так
2. Инсулины ленте и ультраленте. Инсулин лен что ни один из компонентов не присутствует в не
те — это смесь 30 % инсулина семиленте (аморф комплексной форме (“изофан”). Протамин, изоли
ный преципитат инсулина с ионами цинка в ацетат рованный из молок радужной форели, представля
ном буфере, эффект которого развивается относи ет собой смесь из шести основных и нескольких
тельно быстро) с 70 % инсулина ультраленте (пло дополнительных компонентов сходной структуры.
хорастворимый кристаллический цинк-инсулин, Это богатые аргинином белки со средней мол. м.
который имеет замедленное начало и пролонгиро примерно 4400. Для образования изофанового ком
ванное действие). Эти два компонента обеспечива плекса (в котором ни один из компонентов не име
ют комбинацию с относительно быстрой абсорбци ет свободных мест связывания) требуется весовое
ей и стабильным длительным действием, делая ин соотношение протамина и инсулина, приблизитель
сулин ленте удобным терапевтическим средством. но равное 1: 10, например 0.3-0.4 мг протамина на
Хотя в фосфатном буфере все инсулины (свиной, 4 мг инсулина (100 ЕД). Это составляет около шес
бычий и человеческий) легко образуют кристаллы ти молекул инсулина на одну молекулу протами
с цинком, только кристаллы бычьего инсулина об на. После подкожного введения протеолитические
ладают достаточной гидрофобностью, чтобы обес ферменты разрушают протамин, позволяя инсули
печить замедленное и стабильное высвобождение ну всасываться.
инсулина, характерное для ультраленте. Несмотря Начало и длительность действия инсулина НПХ
на то, что цинковые кристаллы свиного и бычьего сравнимы с такими же характеристиками для ин
инсулинов внешне практически идентичны, свиной сулина ленте (табл. 40-4). Обычно его смешивают
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 189
до завтрака и ужина. В этих смесях в качестве ком дрожжей, поставляется на рынок фирмой “Ново
понента средней длительности действия предпоч Нордиск” в виде человеческого инсулина для инъ
тительнее применять инсулин НПХ, а не инсулин екций (Новолин R), человеческого инсулина моно-
ленте, потому что повышенная концентрация лен тард (Новолин L) и изофановой суспензии челове
те по сравнению с концентрацией регулярного ин ческого инсулина (Новолин N). Буквы в конце на
сулина может замедлить начало эффекта регуляр званий R, L и N соответствуют формулам: регуляр
ного инсулина, входящего в смесь, особенно если ный, ленте и НПХ, соответственно. Та же фирма
инъекцию делают не сразу после смешивания. Дело производит человеческий инсулин, называемый Ве-
в том, что высокое содержание цинка в инсулинах лосулин (регулярный), который содержит фосфат
ленте и ультраленте может вызывать выпадение в ный буфер. Он снижает агрегацию молекул регу
осадок части растворимого регулярного инсулина лярного инсулина при использовании в инфузион-
при смешивании этих препаратов in vitro (даже в ных помпах, и потому, как и Хумулин BR, рекомен
равной пропорции). Это и объясняет некоторое за дован для такого способа введения. Однако из-за
медление абсорбции и начала биологического эф способности фосфатов осаждать ионы цинка, эти
фекта регулярного инсулина при комбинировании два препарата не должны смешиваться с какими-
с инсулином ленте или ультраленте. либо инсулинами ленте.
Так как НПХ-инсулин не изменяет фармакоки Сейчас доступны готовые комбинированные со
нетический профиль смешиваемого с ним регуляр ставы инсулинов (70 % НПХ и 30 % регулярного
ного инсулина, содержание протамина в НПХ-ин- человеческого инсулина), предназначенные для
сулине было снижено до 0.4 мг или даже ниже на пожилых людей или тех, у кого могут возникнуть
каждые 4 мг инсулина. Поэтому он предпочтитель трудности с самостоятельным смешиванием инсу
нее инсулина ленте в качестве компонента средней линов: Новолин 70/30, Хумулин 70/30 и Челове
длительности действия в терапевтических смесях, ческий Инсулин-Микстард. Существует также сме
содержащих регулярный инсулин. шанный человеческий инсулин в пропорции 50/50.
Б. Виды инсулинов. Человеческие инсулины столь же эффективны, как
1. Бычий и свиной инсулины. Большинство и традиционные инсулины животного происхожде
коммерческих инсулинов в США в качестве основ ния, но менее иммуногенны для больных диабетом,
ного компонента содержит бычий инсулин. Он от чем свиные и особенно — смешанные бычьи или
личается от человеческого тремя аминокислотами, свиные инсулины. Однако в последнее время под
тогда как свиной — только одной (рис. 40-1). Бы нимается вопрос о более высоком риске возникно
чий гормон обладает несколько большей антиген- вения гипогликемии при применении человеческих
ностью для человека, чем свиной. В США наибо препаратов (раздел “Осложнения инсулиновой те
лее часто выписывают препараты, которые явля рапии").
ются стандартными смесями, содержащими 70 % Так как треонин содержит гидроксильную груп
бычьего и 30 % свиного инсулина. Однако при не пу, которая делает его более полярным, и следова
обходимости, связанной с инсулиновой аллергией тельно, более гидрофильным, чем аланин, присут
или инсулиновой резистентностью, больного мож ствие в человеческом инсулине двух треонинов вме
но обеспечить “моновидовым” свиным или бычь сто двух аланинов бычьего инсулина (или одного
им инсулином. треонина вместо одного аланина свиного инсули
2. Человеческие инсулины. В настоящее время на; рис. 40-1) может объяснить, почему человечес
в массовом производстве человеческого инсулина кий инсулин несколько более быстро абсорбирует
используют технологию рекомбинантной ДНК, ся и имеет независимо от формы препарата более
помещая кДНК гена человеческого проинсулина в короткую длительность действия, чем животные
E.coli или дрожжевую клетку и гидролизуя нарабо инсулины.
танный проинсулин до молекулы инсулина. В. Чистота инсулина. Улучшение техники очи
В медицинской практике используют препара стки (использование гелевых колонок) значитель
ты человеческого инсулина из серии Хумулин но снизило содержание в препаратах загрязняющих
(“Лилли”). В продаже имеются регулярный, НПХ, белков с более высокой мол. м., чем у инсулина К та
ленте и ультраленте Хумулины. Человеческий ин ким белкам относятся проинсулин и частично рас
сулин, получаемый биосинтетическим способом из щепленные проинсулины, которые метаболически
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 191
неактивны, однако способны индуцировать выра инсулин 100 ЕД/мл должен быть разведен ткане
ботку антиинсулиновых антител. Дальнейшая очи выми жидкостями более чем в 1000 раз до того, как
стка с помощью хроматографии может практичес он примет мономерную форму, абсорбируемую бо
ки удалить эти большие белки и заметно снизить со лее быстро. В настоящее время Исследовательский
держание более мелких загрязняющих пептидов. институт NOVO работает над созданием аналогов
Отвечающие стандарту препараты инсулина содер инсулина, обладающих способностью оставаться в
жат менее 0.005 % проинсулина. Если препарат со виде мономеров даже при приеме в терапевтичес
держит меньше 0.001 % проинсулина, FDA предпи ких концентрациях. К ним относятся, например,
сывает маркировать инсулин как “очищенный”. инсулин с двумя замещенными аминокислотами
Г. Концентрация. В настоящее время в США (Asp В9, Glu В27). Этот и другие аналоги проходят
и Канаде продается инсулин в концентрации сейчас клинические испытания. Предварительные
100 ЕД/мл, поставляемый во флаконах по 10 мл. результаты обнадеживают: наблюдаются быстрая
В ограниченном количестве выпускается регуляр абсорбция после подкожной инъекции, высокая
ный свиной инсулин с концентрацией 500 ЕД/мл биологическая активность и относительно низкая
дая использования в редких случаях выраженной иммуногенность (Brange et al, 1990; Kang et al,
резистентности к инсулину, когда требуется введе 1991).
ние большого количества препарата.
Д. Человеческий проинсулин. С помощью ре
Системы доставки инсулина
комбинантного синтеза ДНК в настоящее время
стал доступным человеческий проинсулин, биоло Обычным способом инсулиновой терапии явля
гическая активность которого составляет 8-12 % от ются подкожные инъекции с использованием стан
активности человеческого инсулина. Так как пери дартных шприцов и игл. В течение последних двух
од его полувыведения из плазмы в 4-6 раз превы десятилетий было сделано большое количество по
шает показатель для человеческого инсулина, пред пыток разработки других способов введения.
лагается использовать его как альтернативу инсу А. Портативный инъектор в виде авторучки.
линов длительного действия. Проинсулин облада Чтобы облегчить многократное проведение подкож
ет некоторым преимуществом перед НПХ- и лен- ных инъекций, особенно при интенсивной инсули
те-формами человеческого инсулина в том, что обес новой терапии, были созданы портативные инъек-
печивает продолжительное инсулиновое действие, торы размером с авторучку (Novo Pen, Novolin Реп).
не требуя добавления протамина или больших кон Они содержат картриджи с человеческим инсулином
центраций цинка ацетата для преципитации инсу 100 ЕД/мл и выдвижные иглы. Картриджи могут со
лина. Более того, получены данные, что человечес держать регулярный инсулин (Novolin R PenFill),
кий проинсулин менее иммуногенен, чем человечес НПХ-инсулин (Novolin N PenFill), смесь 70 % НПХ
кий инсулин, и имеет более стабильные характери и 30 % регулярного инсулина (Novolin 70/30
стики абсорбции, чем сравнимые с ним по длитель PenFill). Эти портативные инъекторы удобны для па
ности действия преципитированные формы чело циентов, так как нет необходимости все время но
веческого инсулина (НПХ или ленте). Однако кли сить с собой шприцы и флаконы с инсулином.
ническая апробация была приостановлена в связи с Б. Системы с “замкнутым циклом”. Автомати
повышением количества фатальных сердечно-сосу зированное введение растворимого инсулина с по
дистых заболеваний в группе больных диабетом, по мощью систем с “замкнутым циклом” (инсулино
лучавших проинсулин. Однозначно роль проинсу вые инфузионные системы, контролирующие со
лина в лечении диабета пока не определена. держание глюкозы в крови) успешно применяется
Е. Аналоги инсулина. Среди большого числа в острых ситуациях, таких как диабетический ке-
факторов, влияющих на кинетику абсорбции инсу тоацидоз, или для. поддержания баланса инсулина
лина, важным является склонность молекул инсу у больных диабетом во время операций. Хроничес
лина при введении в фармакологических концент кое их использование невозможно из-за необходи
рациях к агрегации в гексамерные формы. Это за мости постоянного забора крови для определения
медляет начало абсорбции инсулина из подкожных содержания глюкозы и размеров компьютеризиро
депо почти на 30 минут и уменьшает длительность ванной системы подачи инсулина, используемой в
абсорбции в целом, так как вводимый регулярный современных моделях.
192 Раздел VII. Гормональные средства
У детей в возрасте до 7 лет развивающийся мозг лучавших человеческий инсулин, не отличается ста
особенно чувствителен к повреждающему действию тистически значимо от таковой у больных, получав
гипогликемии, что делает невозможным использо ших инсулин животного происхождения (Gorden,
вание интенсивной терапии с частым контролем 1990). В настоящий момент пришли к соглашению
концентрации глюкозы, тем более что осложнения продолжать применение человеческого инсулина до
диабета проявляются только через несколько лет тех пор, пока не будут получены более определен
после начала полового созревания. ные данные.
Хотя в этих испытаниях принимали участие У пожилых больных диабетом, а также у тех, кто
больные с ИНЗСД, нет причин предполагать, что применяет инсулины длительного действия или у
им противопоказан более адекватный контроль со кого часто наблюдались гипогликемические состо
держания глюкозы. Нарушения зрения, функции яния при применении метода жесткого контроля за
почек и нервной системы сходны при обеих фор уровнем сахара, вегетативные предвестники гипог
мах диабета и, очевидно, имеют одинаковые меха ликемии встречаются реже, а основными призна
низмы. Однако у больных с ИНЗСД, получающих ками избытка инсулина являются нарушения фун
интенсивную инсулиновую терапию, могут наблю кции центральной нервной системы, например спу
даться более выраженное увеличение массы тела, а танность сознания, странное поведение и, наконец,
у пожилых — более опасное развитие гипогликемии. кома Более быстрое развитие гипогликемии при ис
По этой причине целесообразность назначения ин пользовании регулярного инсулина вызывает появ
тенсивной инсулиновой терапии при ИНЗСД дол ление симптомов как симпатической (тахикардия,
жна определяться индивидуально. потливость, тремор), так и парасимпатической
(тошнота, чувство голода) вегетативной гиперак
тивности с последующим развитием судорожного
Осложнения инсулиновой терапии
состояния и комы при отсутствии лечения.
А. Гипогликемия. Каждый больной диабетом, получающий гипо-
1. Механизмы и диагностика. Гипогликемичес- гликемическую лекарственную терапию, должен
кие состояния являются самым частым осложнени постоянно носить с собой идентификационные
ем инсулиновой терапии. Они могут быть резуль браслеты, кулоны или карточки в бумажнике или
татом несвоевременного приема пищи, необычной кошельке.
физической нагрузки или следствием введения не 2. Лечение. Все проявления гипогликемии бы
обоснованно высокой дозы инсулина. У многих стро купируются назначением глюкозы. В случаях
больных, пытающихся регулировать терапию в за умеренной гипогликемии при сохранении сознания
висимости от своего состояния, но без постоянного и способности глотать можно дать апельсиновый
мониторинга содержания глюкозы в периферичес сок, глюкозу или любой напиток, содержащий са
кой крови, гипогликемия возникает даже более ча хар. При более выраженной гипогликемии, вызвав
сто. Высказывается предположение, что при ис шей потерю сознания или ступор, препаратом вы
пользовании человеческого инсулина выражен бора является внутривенная инфузия 20-50 мл
ность симптомов гипогликемии меньше, чем при 50 % раствора глюкозы в течение 2-3 минут. При
применении инсулинов животного происхождения невозможности проведения внутривенной терапии
(Berger et al., 1989). Если это действительно так, то подкожное или внутримышечное введение 1 мг
существует опасность увеличения частоты потен глюкагона позволяет в течение 15 минут восстано
циально серьезных осложнений гипогликемии вить сознание и дать возможность приема сахара per
вследствие нераспознавания первых насторажива os. Члены семьи или соседи должны быть обучены
ющих симптомов. Это утверждение сомнительно, введению глюкагона в случае необходимости. Если
поскольку некоторые авторы (Heine et al., 1989; пациент находится в ступоре, а глюкагон недосту
Kern et al., 1990) чисто механически поддержива пен, можно поместить небольшое количество меда
ют его, не имея на то достаточных оснований. Бо или сиропа в защечное пространство. Однако в це
лее того, предварительные результаты широких ис лом пероральное кормление больных в бессозна
следований DCCT (в течение более чем 53 ООО че тельном состоянии противопоказано.
ловеко-месяцев) продемонстрировали, что доля Б. Иммунопатологические последствия инсу
больных с асимптоматической гипогликемией, по линовой терапии. В процессе инсулиновой терапии
7. Заказ 3252
194 Раздел VII. Гормональные средства
может вырабатываться, как минимум, пять молеку крайней мере уменьшить длительность иммунной
лярных классов антител к инсулину: IgA, IgD, IgE, резистентности. Другие формы терапии включают
IgG и IgM. Существует два основных типа иммун применение сульфатированного бычьего инсулина
ных нарушений у таких больных: инсулиновая ал (химически модифицированный бычий инсулин,
лергия и иммунная резистентность к инсулину. содержащий в среднем шесть сульфатных групп на
1. Инсулиновая аллергия. Это довольно редкое молекулу) и иммуносупрессию кортикостероидами.
состояние, при котором возникает локальная или У взрослых больных терапию экзогенным инсули
системная сыпь, вызываемая высвобождением гис ном можно полностью прекратить и перейти на ле
тамина из тучных клеток, сенситизированных ан- чение только диетой и пероральными препаратами
тиинсулиновыми антителами IgE (гиперчувстви группы сульфонилмочевины. Это возможно лишь
тельность немедленного типа). В тяжелых случаях в том случае, если циркулирующие антитела не ней
возникают анафилактические реакции. Образова трализуют собственный инсулин больных.
ние через несколько часов подкожных узелков в В. Липодистрофия в месте инъекции. В месте
месте инъекции инсулина, сохраняющихся в тече инъекции инсулина может наблюдаться атрофия
ние суток, относят за счет опосредованной IgG ре подкожной жировой клетчатки. Этот тип иммун
акции Артюса со связыванием комплемента. Так ных осложнений в настоящее время встречается
как наблюдается в основном гиперчувствитель редко в связи с созданием высококонцентрирован
ность к балластным неинсулиновым белкам, появ ных очищенных свиного и человеческого инсули
ление новых высокоочищенных инсулинов значи нов с нейтральным pH. Инъекции этих препаратов
тельно снизило частоту инсулиновой аллергии, осо непосредственно в участок атрофии часто приводят
бенно местных реакций. Использование человечес к восстановлению ткани. Проблема гипертрофии
кого инсулина с самого начала терапии практичес подкожной жировой клетчатки при повторных инъ
ки исключает возникновение аллергических реак екциях в одно и то же место (даже при применении
ций. При возникновении аллергии На бычий инсу очищенных инсулинов) остается нерешенной. Од
лин замена препарата на инсулин другого проис нако она легко корригируется отсасыванием жира.
хождения (например, на очищенный свиной или че
ловеческий инсулин) может изменить ситуацию.
Могут потребоваться антишстаминные препараты, Пероральные
глюкокортикоиды или даже десенсибилизирующая гипогликемические
терапия, особенно при системной гиперчувстви
тельности. Фирма “Эли Лилли” производит специ средства
альный набор для десенсибилизации с серией ра
створов бычьего или свиного инсулина. Секрецию инсулина способно изменять множе
2. Иммунная резистентность к инсулину. ство веществ (табл. 40-5), включая препараты, ис
У большинства больных, получающих инсулин, в пользуемые для терапии диабета Препараты суль
крови отмечается низкий титр антиинсулиновых фонилмочевины, единственно доступные в США в
антител IgG, которые в некоторой степени нейтра настоящее время пероральные препараты для ле
лизуют действие инсулина. Иногда, преимуще чения инсулиннезависимого диабета, повышают
ственно у больных с определенной степенью нечув высвобождение эндогенного инсулина и увеличи
ствительности тканей к инсулину (например, у туч вают эффективность его действия на периферии.
ных диабетиков) или имеющих в анамнезе прерван В других странах выбор препаратов намного боль
ную терапию слабоочищенными бычьими инсули- ше, включая второй класс соединений — бшуани-
нами, в крови наблюдается высокий титр антиин ды, которые снижают уровень глюкозы в крови
сулиновых антител IgG. Это проявляется в потреб даже при отсутствии активности Р-клеток подже
ности чрезвычайно высоких доз инсулина, часто лудочной железы. Бигуаниды были изъяты из об
более 200 ЕД в день. После внедрения высокоочи ращения в США в 1977 г., так как сообщалось, что
щенных инсулинов это осложнение становится бо использование фенформина сопровождается высо
лее редким. Переход на менее антигенные (свиной кой частотой возникновения лактоацидоза. Одна
и человеческий) очищенные инсулины может по ко в настоящее время закончены клинические ис
зволить значительно снизить дозы инсулина или по пытания наименее токсичного бигуанида — метфор-
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 195
Механизм его неясен, однако возможно, что он свя ных количеств собственного инсулина больного, так
зан с непрямым угнетением, обусловленным увели и эффекты экзогенного инсулина. Однако этот на
чением секреции как инсулина, так и соматостати блюдаемый in vivo эффект не обнаруживается in
на, которые подавляют секрецию а-клеток. vitro при нанесении инсулина на ткани-мишени.
С. Потенцирование действия инсулина на тка Кроме того, у инсулинзависимых больных дибетом
ни-мишени. Установлено, что при диабете II типа с полным отсутствием секреции инсулина лечение
введение производных сульфонилмочевины сопро препаратами сульфонилмочевины все же способ
вождается повышением связывания инсулина с тка ствует контролю уровня глюкозы в крови, повыша
невыми рецепторами. Как описано в главе 2, уве ет чувствительность к вводимому инсулину или
личение числа рецепторов может усилить эффект, увеличивает его связывание с рецепторами.
получаемый от той же концентрации агониста; та Эти наблюдения серьезно противоречат утвер
кое действие производных сульфонилмочевины ждению о прямом потенцирующем действии про
должно потенцировать как эффекты незначитель изводных сульфонилмочевины на эффекты инсу
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 197
таболиты толазамида сохраняют гипогликемичес- суток после однократного утреннего приема. Обыч
кую активность. Если суточная потребность в пре ная начальная доза составляет 2.5 мг/день или
парате превышает 500 мг, ежедневную дозу делят менее, а средняя поддерживающая доза — 5-
на два приема. Увеличение дозы выше 1000 мг в 10 мг/день однократно утром. Назначение поддер
день нецелесообразно, так как не улучшает конт живающих доз выше 20 мг/день не рекомендуется.
роля за уровнем глюкозы в крови. В настоящее время на рынке имеется недавно раз
работанная “микронизированная” форма глибури
4. АЦЕТОГЕКСАМИД да (ПресТаб) в таблетках по 1.5,3,4.5 и 6 мг. Одна
ко вопрос о биологической эквивалентности этого
Длительность действия ацетогексамида состав препарата в сравнении с немикронизированными
ляет 10-16 часов (промежуточное значение между формами не вполне ясен, поэтому FDA рекоменду
толбутамидом и хлорпропамидом). Суточная тера ет при переходе с приема обычного глибурида или
певтическая доза составляет 0.25-1.5 г в один или других производных сульфонилмочевины исполь
два приема. Препарат метаболизируется в печени зовать тщательный мониторинг для подбора доз
до активных метаболитов. Побочные эффекты сход ПресТаб.
ны с таковыми для других производных сульфонил Помимо способности вызывать гипогликемию
мочевины. глибурид дает несколько других побочных эффек
тов. После потребления алкоголя изредка возника
5. ПРОИЗВОДНЫЕ ет ощущение жара. В отличие от хлорпропамида
СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ глибурид не вызывает задержку воды, а наоборот,
несколько повышает выведение свободной воды.
ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ
Глибурид противопоказан прежде всего при забо
Ко второму поколению гипогликемических леваниях печени и почечной недостаточности.
средств относятся два высокоактивных препарата Глипизид имеет самый короткий период полу
сульфонилмочевины — глибурид и глипизид. Пер выведения (2-4 часа) в ряду наиболее эффектив
воначальное использование глибурида в других ных средств. Для максимального снижения возни
странах сопровождалось высокой частотой выра кающей после приема пищи гипергликемии этот
женных гипогликемических реакций и даже приве препарат необходимо принимать за 30 минут до зав
ло к нескольким летальным исходам, возможно, трака, так как быстрое его всасывание замедляется
из-за неосведомленности пациентов о его сильном при приеме с пищей. Рекомендуемая начальная доза
действии. Эти препараты должны применяться с ос составляет 5 мг/день с дальнейшим повышением до
торожностью у больных с сердечно-сосудистыми 15 мг/день в один прием. При необходимости на
заболеваниями или у пожилых, для которых гипо значения более высоких доз суточную дозу делят
гликемия особенно опасна. на несколько приемов, принимая препарат перед
Если у больных диабетом не возникает клини едой. Максимальная рекомендуемая доза составля
ческого улучшения при использовании толбутами ет 30 мг/день. Недавно создан препарат с замедлен
да и толазамида, может помочь более активный пре ным высвобождением (Глюкотрол XL), который
парат сульфонилмочевины первого поколения — обеспечивает действие в течение суток после одно
хлорпропамид или какое-либо из производных кратного утреннего приема.
сульфонилмочевины второго поколения. В насто В связи с более коротким периодом полувыве
ящее время достоверно не установлено, что препа дения вероятность возникновения выраженной ги
раты второго поколения более эффективны, чем погликемии при использовании глипизида много
хлорпропамид. меньше, чем при использовании глибурида. Не ме
Глибурид метаболизируется в печени с образо нее 90 % дозы глипизида метаболизируется в пе
ванием продуктов, обладающих очень низкой ги- чени до неактивных продуктов, а 10 % экскрети-
погликемической активностью. Хотя специфичные руется в неизмененном виде с мочой. Вследствие
для неметаболизированного препарата методы оп этого назначение глипизида противопоказано па
ределения свидетельствуют о его коротком перио циентам с нарушениями функции печени или по
де полувыведения, биологические эффекты глибу чек, у которых выше риск возникновения гипог
рида у больных диабетом сохраняются в течение ликемии.
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства 199
Глипизид (Глюкотрол, Глюкотрол XL) the diabetes control and complications trial. Am.
Перорально: таблетки по 5,10 мг; таблетки J. Med. 1991; 90:450.
с замедленным высвобождением по 5,10 мг Diabetes Control and Complications Trial Research
Глибурид (Диабета, Микроназ, Глиназ ПресТаб) Group: The effect of intensive treatment of
Перорально: таблетки по 1.25,2.5,5 мг; diabetes on the development and progression of
таблетки "ПресТаб” по 1.5,3,4.5,6 мг long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329:977.
Толазамид (генерик, Толиназ)
Перорально: таблетки по 100,250,500 мг Galloway J. A. et al. Byosynthetic human proinsulin:
review of chemistry, in vitro and in vivo receptor
Толбутамид (генерик, Ориназ)
binding, animal and human pharmacology studies,
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
and clinical trial experience. Diabetes Care, 1992;
Глюкагон 15: 666.
Глюкагон (генерик) Hermann L. S. Biguanides and sulfonylureas as
Парентерально: лиофилизированные combination therapy in NIDDM. Diabetes Care,
порошки для приготовления инъекционного 1990; 13 (Suppl. 3): 37.
раствора по 1,10 мг
Hofman C. A., Colca J. R. New oral thiazolidinedione
antidiabetic agents act as insulin sensitizers.
Избранная литература Diabetes Care, 1992; 15: 1075.
Bailey С. J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Саге, Lebovitz H. E. (ed.). Therapy for Diabetes Mellitus and
1992; 15:755. Related Disorders. American Diabetes Association,
Brange J. et al. Monomeric insulins and their experi 1991.
mental and clinical implications. Diabetes Care, Nolte M. S. Insulin therapy in insulin-dependent
1990; 13: 923. (type 1) diabetes mellitus. Endocrinol. Metab.
Bressler R., Johnson D. New pharmacological appro North Am. 1992; 21: 281.
aches to therapy of NIDDM. Diabetes Care, 1992; Westermark P. et al. Islet amyloid polypeptide: A novel
15:792. controversy in diabetes research. Diabetologia,
Diabetes Control and Complications Trial Research 1992; 35: 297.
Group: Epidemiology of severe hypoglycemia in
Средства, влияющие
на минеральный гомеостаз 41
костной ткани
Даниель Д. Байкл
Рис. 41-2. Превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3 и метаболизм D3flO 24,25[OH]2D3h l,25[OH]2D3. Послед
ний этап контролируется в основном почками, в которых низкий сывороточный уровень фосфора и кальция и высо
кий уровень паратиреоидного гормона способствуют образованию l,25[OH]2D3. На вставке представлена боковая
цепь эргостерола. Эргостерол подвергается сходным превращениям до витамина D2 (эргокальциферол), который, в
свою очередь, метаболизируется до 250HD2, l,25[OH]2D2 и 24,25[OH]2D2. Соответствующие производные витами
нов Dj и D3 у человека обладают одинаковой активностью и дают сходные эффекты. Ссылки в тексте на них даются
без нижнего индекса
нако в дозах, дающих фармакологический эффект, цАМФ посредником в проявлении его эффектов.
некоторые из этих гормонов оказывают действие на ПТГ также увеличивает содержание цАМФ в этих
минеральный гомеостаз костей, которое может тканях, несмотря на то, что эффекты кальцитони
иметь терапевтическое значение. на и ПТГ противоположны.
Кальцитонин действует не только на кости и
Кальцитонин почки, но и на другие ткани. В фармакологически-
активных количествах кальцитонин снижает секре
Кальцитонин является полипептидным гормо цию гастрина и соляной кислоты в желудке и по
ном, представляющим собой единичную цепь из 32 вышает секрецию натрия, калия, хлора и воды в ки
аминокислот с мол. м. 3600. Он секретируется па- шечнике.
рафолликулярными клетками щитовидной железы Пентагастрин (так же как и гиперкальциемия)
млекопитающих (и ультимобранхиальными тель является мощным стимулятором секреции кальци
цами рыб). Дисульфидная связь между положени тонина, что свидетельствует о физиологической
ями 1 и 7 играет существенную роль в биологичес взаимосвязи между кальцитонином и гастрином.
кой активности гормона. Кальцитонин продуциру У взрослых людей не возникают выраженные про
ется этими железами из предшественника с мол. м. явления дефицита (вследствие тиреоидэктомии)
15 ООО. В крови циркулирует несколько форм каль- или избытка (медуллярная карцинома щитовидной
цитонина, размеры молекул которых варьируют от железы) кальцитонина. Однако способность каль
мономера с мол. м. 3600 до форм, имеющих мол. м. цитонина уменьшать резорбцию костей и снижать
60 000. Неизвестно, входят ли в эту “смесь” формы- концентрацию кальция в сыворотке крови позво
предшественники или олигомеры, соединенные ляет использовать его для лечения болезни Педже-
ковалентными связями. В связи с выраженной ге та (деформирующая остеодистрофия), гиперкаль-
терогенностью активность кальцитонина оценива циемии и остеопороза.
ется биологическим методом на крысах, сравнива
ется со стандартом, утвержденным Британским Глюкокортикоиды
медицинским исследовательским советом (British
Medical Research Council — MRC), и выражается в Глюкокортикоидные гормоны влияют на мине
MRC-единицах. ральный гомеостаз костей, препятствуя активиру
Человеческий мономер кальцитонина имеет пе ющему действию витамина D на всасывание каль
риод полувыведения 10 мин со скоростью метабо ция из кишечника, увеличивая выведение кальция
лического клиренса 8-9 мл/кг/мин. Кальцитонин почками, снижая синтез коллагена в костях и уси
лосося имеет больший период полувыведения и за ливая вызываемую ПТГ резорбцию костей (хотя не
медленный метаболический клиренс (3 мл/кг/мин). все признают наличие этого последнего эффекта).
Большая часть клиренса происходит в почках, хотя Указанные эффекты лежат в основе отрицательно
только небольшое количество неизмененного каль го в целом влияния на минеральный гомеостаз кос
цитонина обнаруживается в моче. тей, но эти гормоны могут быть полезны в двух си
Основным эффектом кальцитонина является туациях, имеющих отношение к минеральному об
снижение концентрации кальция и фосфатов в кро мену костей: в среднем периоде лечения гиперкаль-
ви за счет действия на кости и почки. Кальцитонин циемии и при использовании в диагностических
подавляет резорбцию костей остеокластами. В на целях для выявления причины гиперкальциемии.
чале после введения кальцитонина остеогенез не Длительное лечение глюкокортикоидами является
нарушается, но со временем снижается как остео частой причиной возникновения остеопороза у
генез, так и резорбция костей. Таким образом, на взрослых и нарушения развития скелета у детей.
дежды на то, что кальцитонин можно использовать
для восстановления массы костей, не оправдались. Эстрогены
Кальцитонин подавляет реабсорбцию в почках
кальция и фосфатов, так же как и реабсорбцию дру Эстрогены способны предотвращать быстрое
гих ионов, включая натрий, калий и магний. Каль уменьшение костной массы в начале постменопа-
цитонин увеличивает образование цАМФ как в ко узного периода и даже временно увеличивать ее у
стях, так и в почках, но неизвестно, является ли пациенток во время постменопаузы. Предполага
210 Раздел VII. Гормональные средства
Негормональные вещества,
влияющие на минеральный
гомеостаз костей Рис. 41-3. Структура пирофосфата и двух бисфосфона
тов, этидроната и памидроната, одобренных для приме
Бисфосфонаты нения н США
ставляют примерно одну десятую от цитотоксичес- 0.0001 %. Местная аппликация наиболее эффектив
ких доз. на, если используется сразу же после прорезывания
зубов. Применение фтора после полного формиро
вания постоянных зубов малоэффективно. Избы
Тиазиды ток фтора в питьевой воде (выше 0.0001 %) приво
Химия и фармакология этой группы препаратов дит к появлению пятен на эмали зубов.
описаны в главе 15. Главным эффектом тиазидов В связи с низкой эффективностью других средств
при лечении нарушений минерального гомеостаза в плане стимуляции роста новой костной ткани у
костей является снижение почечной экскреции больных с остеопорозом возобновился интерес к
кальция. Тиазиды усиливают действие паратирео- использованию в этих целях фторидов (раздел “Ос-
идного гормона, проявляющееся увеличением ре теопороз”). Их назначение без дополнительного
абсорбции кальция в почечных канальцах, или ока введения соответствующего количества кальция
зывают опосредованное действие (вторичное) на приводит к развитию остеомаляции. При введении
реабсорбцию кальция, повышая обратное всасыва адекватных количеств кальция наблюдается улуч
ние натрия в проксимальном канальце. В дисталь шение кальциевого баланса, повышение минераль
ном канальце тиазиды нарушают реабсорбцию на ной составляющей костной ткани и увеличение
трия через люминальную мембрану, повышая на- объема костных трабекул. Однако два исследова
трий-кальциевый обмен на базолатеральной мемб ния, посвященные влиянию фтора на частоту пере
ране, усиливая таким образом в данном месте ре ломов, дали противоречивые результаты (Riggs,
абсорбцию кальция в кровь. Тиазиды достаточно 1990; Рак, 1989). Побочные эффекты применения
эффективно снижают гиперкальциурию и предот фтора в дозах, при которых наблюдались эффекты
вращают образование камней у больных идиопати- на кости, включали тошноту, рвоту, желудочно-ки-
ческой гиперкальциурией. Отчасти их способность шечные кровотечения, артралгии и артриты у зна
ограничивать образование камней объясняется сни чительной части больных. Эти эффекты обычно
жением экскреции оксалатов с мочой и повышени исчезали при снижении дозы или при приеме фто
ем концентрации в моче магния и цинка. рида с пищей (или и того и другого вместе). В на
стоящее время фториды не разрешены FDA для ле
чения остеопороза.
Фториды Острые отравления, в основном фторсодержа
щими крысиными ядами, проявляются желудочно-
Хорошо известна эффективность фтора в профи кишечными симптомами и неврологическими на
лактике кариеса зубов. Изучена возможность при рушениями, характерными для гипокальциемии,
менения фторидов для лечения остеопорозов. Оба поскольку фтор способен связывать кальций. Фтор
варианта терапевтического использования основы в токсических дозах может также вызывать сердеч-
ваются на эпидемиологических данных, свидетель но-сосудистый коллапс или дыхательную недоста
ствующих, что у жителей районов, снабжающихся точность. Хроническое вдыхание пыли, содержа
естественной фторированной водой (0.0001- щей фториды, может вызвать злокачественный
0.0002 %), снижена вероятность возникновения ка флюороз, характеризующийся утолщением корко
риеса и компрессионных переломов позвоночника вого вещества длинных костей и костным экзосто
по сравнению с районами с нефторированной водой. зом, особенно на позвоночнике.
Фтор аккумулируется в костях и зубах, где он ста
билизирует кристаллы гидроксиапатита. Этот ме
ханизм лежит в основе способности фтора умень II. Клиническая
шать развитие кариеса зубов, но он не объясняет уве
личение образования новой костной ткани. фармакология
Фторирование питьевой воды оказалось наибо
лее эффективным средством для предотвращения При нарушении минерального гомеостаза кос
кариеса, если такая вода употребляется до проре тей обычно наблюдается аномальный уровень каль
зывания постоянных зубов. Оптимальная концен ция в крови и моче или и то и другое, что часто со
трация фтора в питьевой воде составляет 0.00005- провождается изменением содержания фосфатов в
212 Раздел VII. Гормональные средства
уровень кальция в крови'до такого значения, когда ное количество жидкости и они должны иметь хо
возможна постановка более точного диагноза и про рошую почечную фильтрацию.
ведение лечения, направленного на устранение при
чины возникшего состояния. Если этого не проис
Пликамицин (митрамицин)
ходит или требуется более длительная медикамен
тозная терапия гиперкальциемии, могут приме Пликамицин достаточно токсичный препарат,
няться следующие препараты (обсуждаются в по поэтому он не является средством первого выбора
рядке предпочтения). при лечении гиперкальциемии. Однако при неэф
фективности других методов лечения внутривен
ное введение 25-50 мкг/кг пликамицина обычно
Бисфосфонаты
существенно снижает уровень кальция в сыворот
Выявлена высокая эффективность для лечения ке крови в течение 24-48 часов. Этот эффект мо
гиперкальциемии при злокачественных новообра жет сохраняться несколько дней, при необходимо
зованиях инфузионного введения этиндроната в сти лечение повторяют. Наиболее опасным токси
дозе 7.5 мг/кг в 250-500 мл физиологического ра ческим эффектом является развитие внезапной
створа в течение нескольких часов три дня подряд. тромбоцитопении с последующим кровотечением.
В последнее время по тем же показаниям предлага Также возможно нефро- и гепатотоксическое дей
ется инфузионное введение памидроната в дозе 60— ствие. Появление гипокальциемии, тошноты и рво
90 мг в 500-750 мл изотонического раствора натрия ты может потребовать отмены препарата. В процес
хлорида в течение 4-24 часов. Такой метод лече се лечения необходимо постоянно контролировать
ния практически не вызывает токсических ослож количество тромбоцитов, функцию почек и печени,
нений. Обычно лечебный эффект сохраняется в те уровень кальция в крови.
чение нескольких недель, но при необходимости
лечение можно повторить через 7 дней. фосфаты
Внутривенное введение фосфатов, возможно,
Кальцитонин
является самым быстрым и надёжным методом сни
У многих больных кальцитонин оказался эффек жения уровня кальция в крови, но это опасная
тивным средством вспомогательной терапии. Сам процедура, если она проводится неправильно. Вну
по себе кальцитонин редко нормализует уровень тривенное введение фосфатов необходимо исполь
кальция, к нему часто развивается толерантность. зовать только в том случае, когда всеми другими
Однако поскольку он не токсичен, его можно вво средствами и методами терапии (этиндронат, каль
дить часто и в высоких дозах (200 MRC-единиц или цитонин, увеличение салуреза фуросемидом и пли
более). Максимальный эффект (снижение содержа камицин) не удалось устранить симптоматическую
ния кальция в крови) отмечается через 4-6 часов, гиперкальциемию. Фосфаты нужно вводить мед
длительность действия составляет 6-10 часов. ленно (50 ммоль, или 1.5 г элементарного фосфора,
в течение 6-8 часов и более) и, как только симпто
мы гиперкальциемии исчезнут, пациента необходи
Галлия нитрат
мо перевести на пероральный прием фосфатов (1-
Галлия нитрат разрешен FDA для лечения ги 2 г/день элементарного фосфора в виде одной из
перкальциемии при злокачественных опухолях и указанных ниже солей). Осложнения после внут
проходит клинические испытания для лечения тя ривенного введения фосфатов включают резкую
желой формы болезни Педжета. Препарат подав гипокальциемию, эктопическую кальцификацию,
ляет резорбцию костей. При длительной инфузии острую почечную недостаточность и гипотензию.
в суточной дозе 200 мг/м2 поверхности тела в 5 % Если не следить внимательно за уровнем кальция
растворе глюкозы в течение 5 дней галлия ннтрат и фосфатов в сыворотке крови, пероральное назна
снижает уровень кальция в сыворотке крови более чение фосфатов также может привести к возникно
эффективно, чем кальцитонин. Препарат оказыва вению эктопических очагов кальцификации и по
ет нефротоксическое действие, поэтому перед его чечной недостаточности, но вероятность таких
назначением больным необходимо ввести достаточ осложнений ниже и они возникают намного позже.
214 Раздел VII. Гормональные средства
сти терапии по устранению или предотвращению И кальцитриол, и кальцифедиол могут быть очень
вторичного гиперпаратиреоза необходим постоян полезны в лечении заболеваний костей. Как и при
ный контроль за уровнем ПТГ и активностью ще других заболеваниях, лечение кишечной остеодис
лочной фофатазы. Чрескожная биопсия костей и трофии витамином D и его метаболитами должно
количественная морфогистометрия могут быть по проводиться на фоне поступления достаточного ко
лезны при выборе метода лечения и последующей личества кальция с пищей и мониторинга концент
оценке его эффективности. В отличие от быстрых рации кальция и фосфатов в сыворотке.
изменений в крови для изменения морфологии ко
стей требуются месяцы и годы. Мониторинг уров Остеопороз
ня метаболитов витамина D в крови позволяет оп
ределить адекватность выбора препарата, его вса Остеопороз характеризуется патологическим
сывание и метаболизм. уменьшением массы костей и предрасположеннос
тью к переломам. Наиболее часто он наблюдается у
Кишечная остеодистрофия женщин в менопаузе, но может возникать и у по
жилых мужчин. Остеопороз может быть следстви
Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта ем длительного лечения глюкокортикоидами или
и печени нарушают гомеостаз кальция и фосфатов, другими препаратами, проявлением эндокринных
что обязательно приводит к заболеванию костей. заболеваний, таких как тиреотоксикоз или гипер-
У таких больных наблюдается комбинация остео паратиреоз, составной частью синдрома мальаб
пороза и остеомаляции. Фиброзный остит не воз сорбции, результатом злоупотребления алкоголем
никает (в отличие от почечной остеодистрофии). или возникать без видимых причин (идиопатичес-
Важным общим свойством заболеваний этой груп кий). На рис. 41-4 показана способность некоторых
пы является мальабсорбция кальция и витамина D. веществ компенсировать снижение плотности кос
Кроме того, заболевания печени могут снизить про тей при остеопорозе. Постменопаузная форма
дукцию 25(OH)D из витамина D, хотя нет единого остеопороза сопровождается низким уровнем
мнения о важности для больных этого эффекта, за l,25(OH)2D и сниженным всасыванием кальция в
исключением больных с терминальной недостаточ кишечнике. Эта форма остеопороза возникает в ре
ностью печени. Мальабсорбция витамина D, воз зультате дефицита эстрогенов, и лучшим способом
можно, не ограничивается только экзогенным ви лечения является назначение эстрогенов циклами.
тамином. Печень секретирует в желчь несколько Необходимо отметить, что максимальное снижение
метаболитов и конъюгатов витамина D, которые за массы костей происходит в течение первых 5 лет
тем реабсорбируюгся (преимущественно в дисталь после начала менопаузы, а назначение эстрогенов
ном отделе тощей и подвздошной кишки). Наруше по прошествии этого срока менее эффективно. Кро
ние этого процесса приводит к потере организмом ме того, если эстрогеновая терапия прерывается,
эндогенных метаболитов витамина D наряду с процесс потери костной массы ускоряется. Таким
уменьшением всасывания витамина, поступающе образом, лечение эстрогенами должно начинаться
го с пищей. сразу после наступления менопаузы и продолжать
При легких формах мальабсорбции для дости ся в течение всей жизни. При продолжительном
жения нормального уровня 25(OH)D в плазме до приеме эстрогенов, кроме других побочных эффек
статочным будет вводить витамин D в дозе 25 000- тов, возрастает риск возникновения карциномы эн
50 ООО ЕД 3 раза в неделю. Многие больные с тяже дометрия, поэтому рекомендация лечить эстрогена
лой формой заболевания не поддаются лечению ми всех женщин в постменопаузе многим представ
витамином D. Опыт клинического применения дру ляется необоснованной. С внедрением чувствитель
гих метаболитов ограничен, но как кальцитриол, так ных методов измерения содержания минералов в
и кальцифедиол с успехом использовались в дозах, костях позвоночника (КТ-сканирование, измерение
идентичных тем, которые рекомендованы для ле энергии поглощения рентгеновских лучей) появи
чения остеодистрофии. Теоретически при этих за лась возможность дифференцированного подхода.
болеваниях кальцифедиол должен быть препаратом Эстрогеновая терапия может проводиться только
выбора, так как у больных нарушено превращение женщинам с пониженным содержанием минералов
в почках 25(OH)D в l,25(OH)2D и 24,25(OH)2D. в костях или тем, у кого происходит быстрая поте
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани 219
ря костной массы в течение первого года после на Несмотря на ранее существовавшее мнение, что
чала менопаузы. Недавно установлено, что назна фтор может быть полезным в предотвращении раз
чение эстрогена циклами совместно с прогестина- вития и лечении постменопаузного остеопороза,
ми снижает или исключает этот добавочный риск исследования, проведенные в 1990 г. (Riggs, 1990),
возникновения рака. Таким образом, эстрогены не продемонстрировали противоположный эффект.
обходимо вводить в течение 21 из 28 дней в мини В то же время накапливаются данные, что приме
мально эффективной дозе (например, 0.625 мг нение фтора целесообразно для лечения данного за
конъюгированных эстрогенов или 25-50 мкг эти- болевания костей (Рак, 1989). Фтор является един
нилэстрадиола) с добавлением прогестиновых пре ственным веществом, способным непосредственно
паратов на 14-21-й дни (например, 10 мг медрок- стимулировать формирование костей и приводить
сипрогестерона ацетата). При проведении такой те к прогрессивному повышению их плотности, как
рапии менструальные кровотечения могут возобно минимум в позвоночнике (рис. 41-4).
виться, о чем необходимо заранее проинформиро Недавно одобрено применение кальцитонина
вать пациенток. Начиная лечение, нужно помнить для лечения постменопаузного остеопороза. Оста
и о других осложнениях, возникающих вследствие ется не вполне ясным, будет ли это вещество, кото
эстрогеновой терапии,— гипертонии и тромбофле рое быстро снижает резорбцию костей, оказывать
битах. длительное действие на массу костей. К тому же
Для противодействия снижению кишечной аб кальцитонин дает несколько побочных эффектов.
сорбции кальция при остеопорозе, помимо увели Показано, что короткие прерывистые курсы
чения содержания кальция в пище, часто применя этидроната (цикл 2 недели через 12 недель) восста
ют витамин D. Нет достаточных доказательств того, навливают плотность костей и снижают частоту
что прием витамина D в фармакологических дозах переломов позвоночника (Watts, 1990; Storm, 1990).
что-либо добавляет к эффектам эстрогенов и повы Ряд новых бисфосфонатов проходят клинические
шенному содержанию кальция в пище. Однако в испытания. Этот вид терапии пристально исследу
последних исследованиях выявлено, что кальци ется, в первую очередь потому, что дает относитель
триол и его аналог laOHD3 повышают массу кос но небольшое количество серьезных токсических
тей и снижают частоту возникновения переломов. эффектов.
Рис. 41-4. Динамика типичных изменений минеральной плотности костей после наступления менопаузы при прове
дении лечения и без него. При отсутствии лечения с увеличением возраста костную массу теряют как женщины, так
и мужчины. Фториды стимулируют новое формирование костей и способны повышать их минеральную плотность у
восприимчивых к ним больных в течение всего периода лечения. В отличие от него кальцитонин, эстрогены и бис-
фосфонаты снижают резорбцию костей. Это приводит к временному повышению минеральной плотности, т. к.
формирование костей в первое время не снижается. Однако со временем замедляется как процесс резорбции, так и
формирование костей, и минеральная плотность достигает нового плато
220 Раздел VII. Гормональные средства
Причина идиопатического остеопороза у людей ного дефицита продукции l,25(OH)2D. При этом
неизвестна. Лечение обычно включает назначение типе заболевания можно назначать витамин D
витамина D и повышение количества кальция в (4000 ЕД в день) или кальцитриол (0.25-0.5 мкг в
пище, но об эффективности этих мер информации день). Второй тип витамин D-зависимого рахита
пока недостаточно. Необходимо исключить нали связан с нарушением ответа тканей-мишеней на
чие более чувствительных к лечению форм остео действие l,25(OH)2D. Недавно выявлены несколь
пороза, например вызванных использованием глю ко точковых мутаций в гене, отвечающем за рецеп
кокортикоидов, злоупотреблением алкоголя, тирео тор для l,25(OH)2D. Эти мутации приводят к на
токсикозом, мальабсорбцией и скрытой пищевой рушению функции рецептора и возникновению
остеомаляцией. синдрома (Hughes, 1988). При заболевании типа
II, в отличие от типа I, уровень l,25(OH)2D в сы
воротке очень высок. Считается, что кальцитриол
Рахит, резистентный в больших дозах эффективно нормализует содер
к витамину D жание кальция в крови. Такие пациенты абсолют
но нечувствительны к витамину D. Сообщалось об
Это связанное с Х-хромосомой рецессивное за устранении резистентности к кальцитриолу при
болевание проявляется симптомами рахита и ги назначении 24,25(OH)2D. Эти заболевания встре
пофосфатемии у детей. Заболевание может наблю чаются редко.
даться и во взрослом возрасте, представляя собой
или легкую форму, или не диагностированное в
детстве заболевание. Основной причиной являет Нефротический синдром
ся нарушение почечной реабсорбции фосфатов.
У больных с нефротическим синдромом может
Фосфаты необходимы для нормальной минерали
происходить потеря метаболитов витамина D с мо
зации костей, при дефиците фосфатных депо раз
чой, вероятно, за счет утраты витамин D-связыва
вивается клиническая и патоморфологическая
ющего белка. Уровень 25(OH)D в сыворотке у та
картина, напоминающая рахит, вызываемый дефи
ких пациентов очень низок. У некоторых из них раз
цитом витамина D. Однако такие дети не подда
вивается поражение костей. Пока непонятно, какое
ются лечению обычными дозами витамина D, при
значение для лечения таких больных может иметь
меняемыми для лечения алиментарного рахита.
назначение витамина D, так как данное осложне
Предполагается, что в данном случае нарушена по
ние нефротического синдрома обнаружено недав
чечная продукция l,25(OH)2D, поскольку в сыво
но и клинические исследования с использованием
ротке уровень l,25(OH)2D относительно ниже, чем
витамина D (или других его метаболитов) еще не
степень наблюдаемой гипофосфатемии. Низкий
проводились. При данном заболевании нет наруше
уровень фосфатов в сыворотке вместе с низким
ния метаболизма витамина D, поэтому вряд ли бу
или нормальным уровнем l,25(OH)2D является
дут получены какие-либо преимущества от исполь
основанием для назначения таким больным перо
зования вместо самого витамина D его более доро
ральных фосфатов (1-3 г в день) и больших доз
гостоящих метаболитов.
витамина D (25 000-100 000 ЕД в день). Недавно
сообщено о хорошем эффекте применения каль
цитриола. Предварительные результаты комбини Идиопатическая
рованного лечения этого заболевания обнадежи
вают.
гиперкальциурия
Больные, страдающие этим синдромом, харак
Витамин D-зависимый рахит теризующимся гиперкальциурией и нефролитиа-
зом при сохранении в плазме нормального уровня
Это патологическое состояние включает два кальция и ПТГ, делятся на три группы: 1) гипер
различных заболевания (тип I и II). Обе формы абсорбирующие — больные с повышенной абсорб
возникают в детстве и не чувствительны к обыч цией кальция в кишечнике, что проявляется в вы
ным дозам витамина D. Тип I витамин D-зависи- соком либо нормальном уровне кальция в плазме,
мого рахита возникает в результате изолирован низком либо нормальном уровне ПТГ и вторичном
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани 221
странах используют и другие бисфосфонаты, на ся, это именно то, что необходимо при кишечной
пример памидронат. Рекомендуется пероральное оксалурии. Повышенное количество кальция в ки
назначение натрия этидроната в дозе 5 мг/кг в день. шечнике связывает возросшее количество оксала
У больных, реагирующих на лечение этидронатом тов и предотвращает их всасывание. Можно назна
натрия, может быть длительная ремиссия (от не чать от 1 до 2 г карбоната кальция в день разделен
скольких месяцев до нескольких лет). Продолжи ными дозами, при этом необходимо тщательное
тельность курса лечения не должна превышать наблюдение за уровнем кальция и оксалатов в моче,
6 месяцев, но при необходимости через 6 месяцев для того чтобы убедиться, что снижение концент
его повторяют. При значительном превышении рации оксалата не сопровождается опасным повы
дозы этидроната (более 5 мг/кг) развивается осте шением концентрации кальция.
омаляция и повышается частота возникновения пе
реломов. Другие бисфосфонаты, например памид Препараты
ронат, в этом отношении менее опасны. У некото
рых пациентов, получавших этиндронат, отмечают Витамин D и его метаболиты
ся боли в костях, аналогичные тем, которые имеют Кальцифедиол (Кальдерол)
место при остеомаляции. Они исчезают после пре Внутрь: 20, 50 мкг в капсулах
кращения приема препарата. Кальцитриол
Использование потенциально опасных для жиз Внутрь (Рокалтрол): 0.25,0.5 мкг в капсулах
ни цитотоксических препаратов, таких как плика Парентерально (Кальцижекс): 1, 2 мкг/мл
мицин, при обычно доброкачественных заболевани для инъекций
ях типа болезни Педжета может быть рекомендо
Холекальциферол [D3] (витамин D3, Дельта-D)
вано только в том случае, когда менее токсичные
Внутрь: 400, 1000 ME в таблетках
препараты (кальцитонин, этидронат) оказались не
эффективны, а также если у больного наблюдается Дигидротахистерол [DHT]( DHT, Хитакерол)
тяжелая форма заболевания. Для того чтобы реко Внутрь: 0.125 мг в таблетках и капсулах;
мендовать широкое применение пликамицнна, не 0.2,0.4 мг в таблетках; 0.2 мг/мл интенсоловый
достаточно клинических данных о результатах его раствор; 0.25 мг/мл раствор в масле
длительного использования. Однако короткие кур Эргокальциферол [02] (витамин D2, Кальцифе
сы внутривенного введения 15-25 мкг в день в те рол, Дрисдол)
чение 5-10 дней и далее 15 мкг один раз в неделю Внутрь: 50 000 ME в таблетках и капсулах;
применялись с достаточной эффективностью. 8 000 ME в каплях
Парентерально: 500 000 МЕ/мл
Кишечная оксапурия для инъекций
Кальций
У больных с синдромом короткого кишечника,
характеризующимся мальабсорбцией жиров, могут Кальция ацетат (Фос-Экс, ФосЛо) 250 мг
обнаруживаться почечные камни, состоящие из (62.5 мг кальция), 668 мг (167 мг кальция),
кальция и оксалатов. Характерной особенностью 1000 мг (250 мг кальция) в таблетках;
таких больных является нормальный или низкий 500 мг (125 мг кальция) в капсулах
уровень кальция, но повышенный уровень оксала Кальция карбонат [40 % кальция] (генерик, Тамс,
тов в моче. Считается, что имеется две причины Кал-Суп, Ос-Кал 500 и др.)
возникновения оксалатурии: 1) кальций, который Внутрь: большое количество форм
в данный момент связан с жирами в просвете ки
Кальция хлорид [27 % кальция] (генерик)
шечника не способен связывать оксалаты и не пре
Парентерально: 10 % раствор
пятствует их всасыванию; 2) кишечная флора, вза
для в/в инъекций
имодействуя с повышенным количеством поступа
ющих в толстый кишечник питательных веществ, Кальция цитрат [21 % кальция]
продуцирует большее количество оксалатов. Хотя (генерик, Цитракал)
увеличение потребления кальция у больных с каль- Внутрь: 950 мг (200 мг кальция),
ций-оксалатными камнями обычно не применяет 2376 мг (500 мг кальция)
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани 223
Рис. 42-1. Упрощенная схема строения оболочки клетки грамотрицательной бактерии. Многие компоненты для про
стоты восприятия не указаны. Наружная мембрана, являющаяся липидным бислоем, имеется у грамотрицательных,
но не у грамположительных бактерий. Она пронизана поринами — специальными белками, которые обеспечивают
проникновение гидрофильных веществ к цитоплазматической мембране. Пептидогликановый слой присущ только
бактериям и является более тонким у грамположительных организмов, чем у грамотрицательных. Наружная мембра
на вместе с пептидогликановым слоем составляют клеточную стенку. Пенициллиисвязывающие протеины (ПСП)
являются трансмембранными или поверхностными белками в цитоплазматической мембране и в норме участвуют в
синтетических процессах построения пептидогликанового слоя. Р-Лактамазы, если таковые имеются, локализованы
в периплазматическом пространстве или на внешней поверхности цитоплазматической мембраны, где они могут раз
рушать Р-лактамные антибиотики, проникшие через наружную мембрану
Рис. 42-3. Биосинтез пептидогликана клеточной стенки с указанием точек приложения действия пяти антибиотиков
(показаны затемненными прямоугольниками). ВР — бактопренол; MurNAc—N-ацетилмурамовая кислота; GlcN Ас —
N-ацетилглкжозамнн). А. Синтез УДФ-ацетилмурамоилпентапептида. Б. Синтез пептидогликана из УДФ-ацетил-
мурамоилпентапептида, УДФ-М-ацетилглюкозамина и остатков глицина
Антимикробное действие
посредством угнетения синтеза
белков (аминогликозиды,
тетрациклины, макролиды
[эритромицины],
хлорамфеникол, линкомицины)
Установлено, что аминогликозиды, тетрацикли-
ны, хлорамфеникол, макролиды и линкомицины
могут избирательно тормозить синтез белков, дей
ствуя на бактериальные рибосомы (рис. 42-4).
Бактерии имеют 708-рибосомы, в то время как
млекопитающие — SOS-рибосомы. Субъединицы
каждого типа рибосом, их химический состав и
функциональная специфичность значительно раз
личаются, что позволяет объяснить, почему анти
микробные препараты могут тормозить синтез бел
ков на бактериальных рибосомах, не влияя суще
ственно на рибосомы млекопитающих.
В норме при синтезе белков в микробной клетке.
имеет место одновременное считывание информа
ции иРНК несколькими рибосомами, которые рас
полагаются вдоль иРНК. Эти комплексы называ
ют полисомами. Рис. 42-4. Точки приложения действия препаратов, тор
мозящих синтез микробных нуклеиновых кислот и пеп
тидов
Аминогликозиды
Механизм действия стрептомицина изучен го события имеют место более или менее одновремен
раздо детальнее, чем таковой у других аминогли- но, а конечный эффект является необратимым и
козидов (канамицин, неомицин, гентамицин, тоб- заключается в гибели клетки.
рамицин, нетилмицин, сизомицин, амикацин и т. д.), Хромосомная резистентность микробов к ами-
но, вероятно, эти препараты действуют примерно ногликозидам принципиально может быть связана
одинаково. Первый этап заключается в присоеди с исчезновением специфического рецепторного бел
нении аминогликозида к специфическому рецеп ка на ЗОЗ-субъединице рибосомы. Плазмидзави-
торному протеину (Р12 в случае стрептомицина) на симая резистентность к аминогликозидам объяс
ЗОЗ-субъединице 708-рибосомы бактерии. Далее няется в основном наработкой микроорганизмом
(второй этап) аминогликозид блокирует нормаль аденилирующих, фосфорилирующих или ацетили-
ную активность инициаторного комплекса образо рующих ферментов, которые разрушают препара
вания белка (иРНК + формил-метионил-тРНК). Во ты. Третий тип резистентности связан с нарушени
время третьего этапа происходит нарушение счи ем проникновения препарата, изменением наруж
тывания информации иРНК на распознающей об ной мембраны и снижением активного транспорта
ласти рибосомы, что ведет к включению ошибочных аминогликозида в клетку, что делает невозможным
аминокислот в пептид и к образованию нефункци взаимодействие с рибосомами. По крайней мере в
онального белка. На четвертом этапе присоедине некоторых случаях такой эффект также опосреду
ние аминогликозида приводит к разрушению поли ется плазмидами. Активный транспорт аминогли-
сом и их разделению на моносомы, которые не козидов в клетку требует энергетического обеспе
способны осуществлять синтез белков. Указанные чения и является кислородзависимым. Поэтому
Глава 42. Принципы действия противомикробных средств 231
Новокаиновые и бензатиновые соли являются депо- разрыву клетки. Грамотрицательные кокки рода
препаратами (пролонгированные формы) для внут Neisseriae столь же чувствительны к пенициллину
римышечного введения. G, как и большинство грамположительных организ
В сухой кристаллической форме пенициллино мов.
вые соли достаточно стабильны в течение длитель Активность пенициллина G изначально опреде
ного времени (например, в течение нескольких лет лялась в единицах действия (ЕД). Кристалличес
при температуре 4 °С). Растворы быстро теряют кая натриевая соль пенициллина G содержит при
свою активность (например, в течение 24 часов при близительно 1600 ЕД/мг (1 ЕД = 0.6 мкг, 1 млн ЕД
температуре 20 'С) и должны готовиться непосред пенициллина = 0.6 г). Большинство полусинтети-
ственно перед введением. ческих пенициллинов дозируется в единицах мас
сы, а не в единицах действия.
Антимикробная активность
р-лактамных препаратов Резистентность
Р-Лактамные вещества имеют общий механизм Существует несколько видов резистентности к
антимикробного действия, который заключается в пенициллинам.
повреждении клеточной стенки бактерий (гла 1. Некоторые бактерии (например, многие штам
ва 42). Основными этапами реализации этого мы Staphylococcus aureus, некоторые штаммы
механизма являются: 1) связывание со специфи Haemophilus influenzae и гонококков, большинство
ческими пенициллинсвязывающими протеинами представителей грамотрицательной кишечной
(ПСП), которые служат рецепторами для препа группы) вырабатывают Р-лактамазы, которые ин
рата в бактериях; 2) торможение синтеза клеточ активируют некоторые пенициллины, разрушая
ной стенки в результате угнетения реакции транс- Р-лактамное кольцо. Генетический контроль синте
пептидирования пептидогликана; 3) активация за р-лактамаз (известно примерно 50 видов таких
аутолитических ферментов в клеточной стенке, ферментов) осуществляется передающимися плаз
приводящая к повреждениям и гибели бактерий. мидами (глава 42). Другие пенициллины (нафцил
Пенициллины и цефалоспорины проявляют лин) и цефалоспорины являются устойчивыми к
бактерицидное действие только во время активно Р-лактамазам, так как их Р-лактамное кольцо час
го синтеза пептидогликана. Метаболически неак тично защищено цепочкой бокового радикала R. Та
тивные клетки не повреждаются. кие пенициллины активны в отношении продуци
Различные пенициллины обладают неодинако рующих р-лактамазу организмов.
вой количественной активностью в отношении оп 2. Другие микроорганизмы не вырабатывают
ределенных микроорганизмов. В то время как кон р-лактамазы, но являются нечувствительными к пе
центрации пенициллина G 0.002-0.5 мкг/мл явля нициллинам, что связано с отсутствием специфи
ются летальными для большинства чувствительных ческих рецепторов или с низкой проницаемостью
грамположительных бактерий, нафциллин и дру внешней оболочки, в результате чего препарат не
гие резистентные к Р-лактамазам пенициллины в может достичь рецепторов.
10—100 раз менее активны в отношении тех же са 3. Иные возбудители могут быть невосприим
мых возбудителей. Восприимчивость микроорга чивыми к губительному действию пенициллинов,
низмов к антибиотику частично зависит от их ге так как их аутолитические ферменты в клеточной
нотипа и является индивидуальным свойством от стенке не активируются. Такие “толерантные” мик
дельных штаммов. Различия в чувствительности роорганизмы (например, некоторые стафилококки,
грамположительных и грамотрицательных бакте стрептококки, Listeria) подавляются, но не гибнут.
рий отчасти определяются количеством и типом 4. Микроорганизмы, не имеющие клеточной стен
рецепторов к препарату; относительным содержа ки (Mycoplasma, L-формы), или метаболически не
нием пептидогликана (оно обычно гораздо выше у активные возбудители нечувствительны к пеницил
грамположительных организмов); содержанием ли линам или к другим ингибиторам клеточной стен
пидов в клеточной стенке, а также другими хими ки, поскольку они не синтезируют пептидогликаны.
ческими особенностями, определяющими связыва 5. Некоторые бактерии (например, стафилокок
ние, проникновение и резистентность к лизису или ки) могут быть резистентными к таким р-лактамаз-
240 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
устойчивым пенициллинам, как метнциллнн. Ме примером такого препарата является пенициллин
ханизм этой резистентности, по-видимому, объяс G бензатин. После однократного внутримышечно
няется низким количеством или недоступностью го введения в дозе 0.75 г (1.2 млн ЕД) сывороточ
ПСП-рецепторов, он не связан с выработкой какой- ная концентрация препарата достигает 0.03 ЕД/мл
либо Р-лактамазы, а частота такой резистентности и поддерживается в течение 10 дней, а в дальней
широко варьирует в различных географических шем концентрация до 0.005 ЕД/мл сохраняется в
регионах. течение 3 недель. Последняя концентрация оказы
вается достаточной для предотвращения инфекции
Р-гемолитическим стрептококком, а предыдущая —
Фармакокинетика
для лечения развившегося инфекционного процес
После парентерального введения большинство са, вызванного этим микроорганизмом. Прокаинпе-
пенициллинов всасывается быстро и полностью. нициллин также имеет замедленную абсорбцию и
В связи с раздражающим действием и местными бо поддерживает терапевтическую концентрацию в
левыми ощущениями при внутримышечной инъек течение 12-24 часов после однократного внутримы
ции высоких доз часто предпочтительным являет шечного введения.
ся внутривенное введение (дробное болюсное вве Во многих тканях концентрация пенициллина
дение в дополнение к продолжительному капель равна сывороточной. Более низкие концентрации
ному). Всасывание различных пенициллинов пос отмечаются в тканях глаза, предстательной железе
ле перорального приема существенно различается, и в центральной нервной системе. Тем не менее при
что отчасти зависит от кислотоустойчивости пре воспалении мозговых оболочек, что имеет место при
паратов и связывания с белками. Чтобы миними бактериальном менингите, концентрация пени
зировать связывание препаратов с компонентами циллина в спинномозговой жидкости достигает
пищи пероральные пенициллины необходимо на 0.2 мкг/мл при использовании суточной паренте
значать натощак или не ранее чем через один час ральной дозы 12 г. Таким образом, пневмококковый
после приема пищи. и менингококковый менингиты могут лечиться си
После всасывания в кровь пенициллины распре стемными пенициллинами, а интратекальное вве
деляются в тканях и жидкостях организма. Пени дение не является необходимым. Вероятно, что соз
циллины не являются липотропными соединения дание высоких уровней пенициллинов в спинномоз
ми и поэтому мало проникают в животные клетки. говой жидкости при менингите связано со следую
При парентеральном введении пенициллина G в щими причинами: 1) повышение проницаемости
дозах 3-6 г(5-10 млн ЕД; длительное дробное внут мозговых оболочек; 2) снижение нормального ак
ривенное введение или внутримышечные инъек тивного транспорта пенициллина из цереброспи
ции) сывороточная концентрация препарата дости нальной жидкости; 3) некоторое связывание пени
гает в среднем 1—10 ЕД (0.6-6 мкг/мл). Для про циллина с белками цереброспинальной жидкости.
чих парентеральных пенициллинов используется После всасывания в кровь пенициллины достаточ
близкий режим дозировки — 6 г в сутки, что позво но хорошо проникают в плевральную, перикарди
ляет поддерживать сывороточную концентрацию альную и внутрисуставную жидкости, поэтому
1-6 мкг/мл. Пенициллины, имеющие высокую сте местное инъекционное введение редко является не
пень связывания с белками плазмы (например, ок- обходимым.
сациллин, диклоксациллин), создают более низ Большая часть попавшего в кровь пенициллина
кие концентрации свободного препарата в сыворот быстро экскретируется почками, а оставшаяся часть
ке, чем мало связывающиеся с белками вещества выводится другими путями. Примерно 10 % почеч
(например, пенициллин G, ампициллин). Однако ной экскреции осуществляется клубочковой филь
значение степени связывания препарата с белками трацией, а 90 % — канальцевой секрецией, при этом
плазмы для проявления его клинической эффектив максимальная скорость выведения составляет при
ности не вполе выяснено. близительно 2 г в час у взрослого человека. Время
Специальные лекарственные формы пеницил полувыведения пенициллина G в норме составля
лина были разработаны с целью замедления всасы ет 0.5-1 час, а при почечной недостаточности оно
вания и поддержания низких концентраций в кро может возрастать до 10 часов. Ампициллин экскре
ви и тканях в течение длительного времени. Ярким тируется медленнее, чем пенициллин G. Нафцил-
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины 241
лин на 80 % экскретируетея с желчью и только на гиты, отиты, синуситы) в дневных дозах 1-4 г. На
20 % канальцевой секрецией, поэтому его выведе эффективность антибиотика при пероральном на
ние незначительно изменяется при почечной недо значении могут влиять различные факторы, поэто
статочности. Канальцевая секреция может отчасти му такой путь введения обычно не используется у
уменьшаться пробенецидом, что позволяет дости больных с тяжелыми формами инфекционного про
гать более высокой системной концентрации и со цесса. У многих гонококков выработалась резистен
держания в спинномозговой жидкости. Поскольку тность к пенициллину, поэтому в настоящее время
почечный клиренс наименее активен у новорожден он не является средством выбора при неосложнен
ных, в этих условиях меньшие дозы создают более ных формах гонореи.
высокие системные концентрации, которые сохра Пенициллин G угнетает энтерококки, однако
няются дольше, чем у взрослых часто необходимо одновременное назначение ами-
Пенициллин также экскретируетея со слюной и ногликозида для получения бактерицидного эф
грудным молоком, создавая при этом концентра фекта, например, при энтерококковых эндокарди
ции, составляющие 3-15 % от сывороточной. Это тах.
характерно как для человека, так и для животных. Б. Пенициллин G бензатин — это соль с очень
Присутствие пенициллина в молоке коров, лечен слабой растворимостью в воде, предназначенная
ных по поводу мастита, создает проблему для ал для внутримышечного введения, создающая низ
лергологии человека. кую, но длительно сохраняющуюся концентрацию
в крови. Однократная внутримышечная инъекция
1.2 млн ЕД является достаточной для лечения фа
Клиническое применение
рингита, вызываемого Р-гемолитическим стрепто
Пенициллины являются одними из наиболее эф кокком. Такое же внутримышечное введение один
фективных и широко применяемых антибиотиков. раз каждые 3-4 недели обеспечивает удовлетвори
Все пероральные пенициллины должны применять тельное профилактическое действие против реин
ся не во время приема пищи (за 1 час до или через фекции р-гемолитическим стрептококком. Пени
1-2 часа после), чтобы снизить связывание с ком циллин G бензатин (2.4 млн ЕД внутримышечно
понентами пищи и кислотную инактивацию препа один раз в неделю в течение 1-3 недель) является
ратов. Оксациллин наиболее прочно связывается с эффективным средством для лечения раннего или
пищей (с белками), а диклоксациллин несколько латентного сифилиса. Этот препарат никогда не
менее. Для всех пенициллинов уровень в крови мо должен назначаться перорально. Прокаинпеницил-
жет повышаться при одновременном пероральном лин G (600 000 ЕД внутримышечно два раза в день)
приеме пробенецида в дозе 0.5 г (10 мг/кг для де используется преимущественно при неосложнен
тей) каждые 6 часов, поскольку этот препарат ной пневмококковой пневмонии.
уменьшает канальцевую секрецию слабых кислот. В. Ампициллин, амоксициллин, карбеницил-
А. ПенициллинС. Пенициллин G является прелин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин,
паратом выбора при инфекциях, вызываемых пнев азлоциллин. Эти препараты отличаются от пени
мококками, стрептококками, менингококками, не циллина G более высокой активностью в отноше
продуцирующими Р-лактамазу стафилококками и нии грамотрицательных бактерий, однако они инак
гонококками, Treponema pallidum и многими други тивируются р-лактамазами.
ми спирохетами, Bacillus anthracis и другими грам- Ампициллин и амоксициллин имеют одинако
положительными палочками, клостридиями, Acti вый спектр действия, но амоксициллин лучше вса
nomyces, Listeria, Bacteroides (за исключением сывается в кишечнике. Так, в дозе 250-500 мг амок
Bacteroides fragilis). Большинство из этих инфекций сициллин при приеме 3 раза в день равнозначен
излечиваются пенициллином G при использовании ампициллину в той же дозе, но принимаемой 4 раза
суточной дозы 0.6—10 млн ЕД (0.36-6 г). Обычно в день. Эти препараты применяются перорально
используется дробное внутривенное введение пре для лечения обычных инфекций мочевыводящего
парата. Пероральное введение пенициллина V по тракта, вызываемых грамотрицательными коли-
казано только при малых инфекциях, например при формными бактериями, или при лечении смешан
инфекциях дыхательных путей и прилегающих тка ных вторичных бактериальных инфекций дыха
ней и органов, особенно в детской практике (фарин тельных путей (синуситы, отиты, бронхиты). Ам
242 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
связывает пенициллин, а антитела к антигенам ком стотой среди различных родов возбудителей болез
плекса гаптен-носитель образуют комплекс, с ко ней. Neisseria gonorrhoeae получила таких плазмид,
торым связывается комплемент. Карбенициллин вероятно, от микроорганизмов Haemophilus. Резкое
может вызывать гипокалиемический алкалоз и по увеличение числа продуцирующих р-лактамазу го
вышение активности трансаминазы в сыворотке. Он нококков наблюдается в западной Африке и на
также может быть причиной нарушения свертыва Филиппинах. Местные эндемичные регионы были
емости крови, что приводит к кровотечениям. Ам обнаружены и в США (например, Лос-Анджелес),
пициллин часто вызывает кожные сыпи, некоторые что создает проблему контроля за ними.
из них по природе не являются аллергическими. Пневмококи долго считались примером абсо
лютной чувствительности к пенициллинам, одна
Проблемы, связанные ко в настоящее время это не в полной мере соответ
с использованием и неправильным ствует действительности. В Новой Гвинее и Юж
ной Африке наблюдалось резкое увеличение числа
применением пенициллинов
относительно пенициллинрезистентных пневмо
Пенициллины являются наиболее широко при кокков, вызывающих пневмонию и менингит. Эти
меняемыми антибиотиками. За последние 40 лет пневмококки не вырабатывают р-лактамазу, но для
людям было введено несколько тысяч тонн этих их гибели необходимо более 6 мкг/мл пеницилли
препаратов. Поэтому именно с пенициллинами свя на G. Такие концентрации пенициллина не миут
заны наиболее значимые последствия неправиль быть достигнуты в центральной нервной системе,
ного применения антибиотиков. что определяло высокую смертность. Спорадичес
Значительная часть (возможно, 1-5 %) населе кие случаи подобной резистентности отмечались в
ния многих стран стала гиперчувствительной к Испании и США.
этим препаратам. Несомненно, что во многих слу
чаях сенсибилизация возникла тогда, когда пени
Цефалоспорины
циллины применялись без соответствующих пока
заний. Тем не менее гиперчувствительность может Грибы Cephalosporium вырабатывают несколько
быть временной. антибиотиков, которые напоминают пенициллины,
Насыщение некоторых мест среды обитания (на но устойчивы к р-лактамазе и активны в отноше
пример, больницы) пенициллинами привело к из нии как грамположительных, так и грамотрицатель
бирательному “давлению” на пенициллинчувстви- ных бактерий. Были разработаны методы получе
тельные микроорганизмы и к увеличению количе ния значительных количеств общего ядра этих со
ства пенициллинрезистентных организмов. Так, в единений — 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
1950 г. больницы явились основным местом проли Это сделало возможным синтез большой группы
ферации и селекции продуцирующих Р-лактамазу цефалоспоринов с различающимися свойствами.
стафилококков. Сейчас стафилококки, продуциру Цефамицины (продукты ферментации Strepto-
ющие р-лактамазу, преобладают везде: они дают на myces) и некоторые полностью синтетические пре
чало примерно 80 % вызываемых этим сообществом параты типа моксалактама напоминают цефалоспо
стафилококковых инфекций. рины.
Подавление нормальной флоры создает опреде *
ленное незанятое пространство, которое регуляр
Химическое строение
но заполняется резистентными к препаратам мик
роорганизмами. Значительной части пациентов в Ядро цефалоспоринов (7-аминоцефалоспорано-
госпиталях назначают пенициллины, и эти пациен вая кислота) имеет существенное сходство с 6-ами-
ты становятся избирательно восприимчивыми к нопенициллановой кислотой (рис. 43-1), а также с
суперинфекции микроорганизмами, которые про ядром цефамициновых антибиотиков. Собственная
исходят из госпитального окружения (Proteus, антимикробная активность природных цефалоспо
Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, стафилококки, ринов достаточно низка, однако присоединение раз
дрожжи и т. д.). личных радикалов R* и R2 придает препаратам вы
Плазмиды, контролирующие продукцию Р-лак- сокую противомикробную активность и низкую
тамазы, распространяются с увеличивающейся ча токсичность (рис. 43-3).
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины 245
Цефалоспорины имеют мол. м. примерно 400- отмечается против Pseudomonas aeruginosa, индол-
450. Они растворимы в воде и относительно устой положительного Proteus, Enterobacter, Serratia
чивы при изменениях pH и температуры. Устойчи marcescens, Citobacter, Acinetobacter. Обычно чув
вость к Р-лактамазам в ряду этих препаратов раз ствительны анаэробные кокки (например, Peptococ-
личается. Натриевые соли цефалоспоринов содер cus, Peptostreptococcus), но не В. fragilis.
жат 2.4 мЭкв Na* в одном грамме.
Фармакокинетика и дозировка
Антимикробная активность
A. Пероральное введение. Цефалексин, цефра
Механизм действия цефалоспоринов аналоги дин и цефадроксил всасываются в кишечнике в раз
чен действию пенициллинов: 1) связывание со спе личных количествах. После перорального приема
цифическими пенициллинсвязывающими протеи в дозах 500 мг сывороточная концентрация состав
нами (ПСП), которые служат рецепторами для пре ляет 15-20 мкг/мл. Концентрация в моче обычно
паратов в бактериях; 2) торможение синтеза кле очень высока, но в большинстве тканей уровень ва
точной стенки, связанное с нарушением реакции риабелен и ниже, чем в сыворотке. Цефалексин и
транспептидирования пептидогликана; 3) актива цефрадин назначаются внутрь в дозах 0.25-0.5 г
ция аутолитических ферментов в клеточной стен 4 раза в день (15-30 мг/кг в день), а цефадроксил в
ке, что вызывает ее повреждение и гибель бактерий. дозах 0.5-1 г два раза в день. Выведение в основ
Резистентность к цефалоспоринам может быть ном осуществляется путем клубочковой фильтра
обусловлена следующими причинами: 1) низкое ции и канальцевой секреции в мочу. Препараты,
проникновение препарата в бактерии; 2) отсутствие уменьшающие канальцевую секрецию, например
ПСП для конкретного препарата; 3) разрушение пробенецид, могут существенно повышать сыворо
препарата Р-лактамазами (цефалоспориназы, суще точный уровень. Для пациентов с нарушениями
ствует много видов таких ферментов); 4) появле функции почек необходимо снижать дозировку: при
ние особых р-лактамаз во время лечения инфекций, клиренсе креатинина 20-50 мл/мин используется
вызываемых некоторыми грамотрицательными па половина дозы; при клиренсе креатинина ниже
лочками (Enterobacter, Serratia, штаммы Pseudo- 20 мл/мин используется одна четвертая нормаль
monas); 5) недостаточная активация аутолитичес ной дозы.
ких ферментов в клеточной стенке. Б. Внутривенное введение. После внутривен
Цефалоспорины традиционно делятся на три ного введения 1 г максимальная концентрация
большие группы, или “поколения”, по спектру дей цефазолина составляет 90-120 мкг/мл, в то время
ствия и антимикробной активности. Все они не ак как уровни цефалотина или цефапирина — 40-
тивны в отношении энтерококков и метициллин- 60 мкг/мл. Обычная внутривенная доза цефазоли
резистентных стафилококков. на для взрослых составляет 1-2 г каждые 8 часов
(50-100 мг/кг в день), а для цефалотина или цефа
Цефалоспорины пирина она равна 1-2 г каждые 4-6 часов (50-
200 мг/кг в день). Экскреция осуществляется поч
первого поколения ками и при нарушенной ренальной функции необ
Эта группа включает цефадроксил, цефазолин, ходима такая же корректировка доз, как и для пе
цефалексин, цефалотин, цефапирин и цефрадин. роральных препаратов.
B. Внутримышечное введение. Этот способ вве
дения сопровождается локальной болезненностью,
Антимикробная активность
чаще при использовании цефазолина, чем цефапи
Эти препараты проявляют высокую активность рина, и поэтому используется редко.
в отношении грамположительных кокков, включая
пневмококки, зеленящие стрептококки, гемолити
Клиническое применение
ческие стрептококки группы А и 5. aureus. Среди
грамотрицательных бактерий часто чувствительны Хотя цефалоспорины первого поколения имеют
ми являются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и широкий спектр действия и относительно малоток
Proteus mirabilis, однако весьма низкая активность сичны, они редко являются препаратами выбора
246 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
При любой инфекции. Пероральные препараты мо- Н. influenzae, но не в отношении Serratia или
iyr использоваться для лечения инфекций мочевы В. fragilis. В противоположность им цефокситин,
водящих путей, при негенерализованных стафило цефметазол и цефотетан активны в отношении
кокковых инфекциях или при ограниченных поли- В. fragilis и некоторых Serratia, но не Н. influenzae.
микробных инфекциях, таких как целлюлиты или Все цефалоспорины второго поколения меньше
небольшие абсцессы тканей. При тяжелых систем действуют на грамположительные бактерии, чем
ных инфекциях пероральные цефалоспорины при препараты первого поколения, и ни один не акти
менять не следует. вен в отношении энтерококков или P. aeruginosa.
После внутривенного введения цефалоспорины
первого поколения хорошо проникают в большин Фармакокинетика и дозировка
ство тканей и являются препаратами выбора для
профилактики хирургической инфекции, особенно А. Пероральное введение. Цефаклор, цефурок
цефазолин. Цефалоспорины второго и третьего по сим аксетил, цефпрозил, цефподоксим и лоракар
коления не должны использоваться с этой целыо, беф могут приниматься энтерально. Обычные дозы
так как достаточно дороги и не имеют преимуществ для взрослых составляют 10-15 мг/кг/день в два
с точки зрения профилактики инфекционных ос или четыре приема; детям необходимо назначать
ложнений хирургических операций. 20-40 мг/кг/день в максимальной дозе до 1 г/день.
Внутривенные цефалоспорины первого поколе Б. Внутривенное введение. После внутривенно
ния могут быть препаратами выбора в тех случаях, го введения 1 г сывороточная концентрация обыч
когда они являются наименее токсичными сред но составляет 75-125 мкг/мл, но она достигает 200-
ствами (например, при инфекции, вызванной 250 мкг/мл для цефоницида. Существуют значи
К. pneumoniae), а также у пациентов со слабой пе тельные отличия между препаратами по времени
нициллиновой гиперчувствительностью, но не с полувыведения, связыванию с белками и интерва
анафилактическими реакциями на пенициллины в лу между введениями. Для цефокситина (50-
анамнезе. Цефалоспорины первого поколения не 200 мг/кг в день) или цефамандола (75-200 мг/кг
проникают в центральную нервную систему и по в день) интервал между введениями составляет 4-
этому не используются для лечения менингита. 6 часов. Препараты с большим временем полувы
ведения вводятся менее часто, например цефурок
сим — 0.75-1.5 г каждые 8-12 часов; цефотетан —
Цефалоспорины 1-2 г каждые 8-12 часов; цефоницид или цефора
второго поколения нид— 1-2г(15-30мг/кгвдень) каждые 12-24 часа;
цефпрозил — 500 мг каждые 24 часа.
К группе цефалоспоринов второго поколения Внутримышечное введение не используется из-
относятся цефаклор, цефамандол, цефоницид, це- за выраженной болезненности. При почечной недо
форанид, цефокситин, цефметазол, цефотетан, це статочности необходима специальная дозировка.
фуроксим, цефпрозил, лоракарбеф и цефподоксим.
Клиническое применение
Антимикробная активность
В связи с сильным действием на продуцирую
Это гетерогенная группа препаратов со значи щие р-лактамазу Н. influenzae и Moraxella catarrhalis
тельными индивидуальными особенностями актив цефаклор применяется для лечения синуситов и
ности, фармакокинетики и токсичности. В целом среднего отита у пациентов с аллергией на ампи
они активны в отношении тех же микроорганизмов, циллин и амоксициллин или без нее. Цефуроксим
что и препараты первого поколения, но действуют является единственным препаратом второго поко
на большее число грамотрицательных бактерий. ления, хорошо проходящим через гематоэнцефали-
К цефалоспоринам второго поколения обычно чув ческий барьер, и поэтому может применяться для
ствительны Enterobacter, Klebsiella (включая резис лечения менингита. Необходимо учитывать воз
тентные к цефалотину виды) и индолположитель- можную резистентность Н. influenzae.
ный Proteus. Цефамандол, цефуроксим, цефоницид, Поскольку цефокситин и цефотетан (цефамици-
цефоранид и цефаклор активны в отношении ны) и цефметазол высокоактивны в отношении ана
248 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
эробов (включая В. fragilis), эти препараты могут фоперазон (период полувыведения 2 часа) может
использоваться для лечения смешанных анаэроб вводиться каждые 8-12 часов в дозе 25-100 мг/кг
ных инфекций, при перитонитах и дивертикулитах. в день. Остальные препараты этой группы (время
Цефамандол (или цефуроксим) могут применять полувыведения 1—1.7 часа) метут вводиться каж
ся для лечения пневмонии, но имеют мало других дые 6-8 часов в дозах от 2 до 12 г/день, в зависимо
показаний. сти от тяжести инфекции. Цефиксим может назна
чаться перорально (400 мг два раза в день) для ле
чения инфекций респираторного и мочевого трак
Цефалоспорины тов.
третьего поколения Экскреция цефоперазоиа и цефтриаксона осу
ществляется в основном через желчный тракт, по
К препаратам третьего поколения относятся це- этому при почечной недостаточности необходимо
фоперазон, цефотаксим, цефазидим, цефтизоксин, сти корректировки дозы нет. Другие препараты
цефтриаксон, цефиксим и моксалактам. выводятся почками, поэтому для них необходима
специальная дозировка при почечной недостаточ
ности.
Антимикробная активность
Главными отличительными особенностями пре
Побочные эффекты цефалоспоринов
паратов этого поколения являются расширение их
спектра действия на грамотрицательную флору и А. Аллергические реакции. Цефалоспорины
способность проникать в центральную нервную си вызывают сенсибилизацию и могут вызывать раз
стему. В дополнение к тем грамотрицательным бак личные виды реакции гиперчувствительности,
териям, на которые действуют другие цефалоспори включая анафилаксию, лихорадку, кожные высы
ны, препараты третьего поколения весьма активны пания, нефриты, гранулоцитопению и гемолити
в отношении Enterobacter, Citobacter, S. marcescens и ческую анемию. Химическое ядро цефалоспоринов
Providenda, а также продуцирующих р-лактамазу значительно отличается от такового у пеницилли
видов Haemophilus и Neisseria. Хотя цефтазидим и нов, поэтому пациенты с аллергией к пеницилли
цефоперазон достаточно эффективны в отношении ну в анамнезе метут переносить цефалоспорины.
P. aeruginosa, другие препараты группы угнетают Частота перекрестной аллергогенности между эти
только некоторые разновидности этих микроорга ми двумя группами препаратов точно не опреде
низмов. Только цефтизоксим и моксалактам силь лена — примерно 6-18 %.Тем не менее лица с на
но действуют на В. fragilis. блюдавшимися в прошлом анафилактическими
реакциями на пенициллины не должны получать це
фалоспорины.
Фармакокинетика и дозировка
Б. Токсическое действие. Местное раздражение
После внутривенного введения 1 г препаратов может вызывать сильные болевые ощущения пос
третьего поколения концентрация в плазме дости ле внутримышечного введения и тромбофлебиты
гает 60-140 мкг/мл. Они хорошо проникают в жид после внутривенного вливания. Наблюдавшееся
кости и ткани организма, за исключением цефопе- при использовании цефалоридина нефротоксичес-
разона, создавая такие концентрации в цереброспи кое действие, включая интерстициальный нефрит
нальной жидкости, которые достаточны для угне и даже канальцевый некроз, привело к отказу от
тения большинства возбудйтелей, в том числе грам него.
отрицательных палочек, за исключением, возмож Цефалоспорины, содержащие метилтиотетразо-
но, Pseudomonas. ловую группу (например, цефамандол, моксалак
Время полувыведения этих препаратов и интер там, цефметазол, цефотетан, цефоперазон), часто
вал между приемами значительно варьируют: цеф вызывают гипопротромбинемию и нарушения свер
триаксон (период полувыведения 7-8 часов) может тываемости крови. Введение витамина К в дозе
вводиться каждые 12-24 часа в дозе 15-30 мг/кг в 10 мг два раза в неделю может предотвращать эти
день, однако при менингите необходимо введение явления. Моксалактам тоже нарушает функцию
дозы 30-50 мг/кг в день с интервалом 12 часов. Це тромбоцитов и вызывает сильные кровотечения.
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины 249
сыпи и реакции в местах введения. Высокие уров порошок для приготовления суспензии
ни препарата у больных с почечной недостаточнос 62.5 мг/5 мл
тью могут приводить к судорогам. У больных с ал Метициллин (Стафциллин)
лергией на пенициллины могут возникать аллерги Парентерально: порошок для инъекций (1,4,
ческие реакции на имипенем. 6 г во флаконе для внутривенного введения;
10 г в больших флаконах)
Препараты
Мезлоциллин (Мезлин)
ПЕНИЦИЛЛИНЫ Парентерально: порошок для инъекций (1,2,
3,4 г во флаконе для внутривенного введе
Амоксициллин (генерик, Амоксил, др.)
ния; 20 г в больших флаконах)
Перорально: таблетки для жевания по 125,
250 мг; капсулы по 250,500 мг; порошок Нафциллин (генерик, Унипен, Нафцил, Наллпен)
для приготовления раствора 50 мг/мл Перорально: капсулы по 250 мг; таблетки по
500 мг; порошок для растворения 250 мг/5 мл
Амоксициллин/клавуланат калня (Аугментин)
Парентерально: порошок для растворения
Перорально: таблетки по 250,500 мг; таблет
для внутримышечного и внутривенного
ки для жевания по 125 и 250 мг; порошок для
введения (0.5,1,2 г во флаконе);
приготовления суспензий 125,250 мг/5 мл
10 г в большом флаконе
Ампициллин (генерик, Омнипен, Полициллин, др.) Оксациллин (Бактоцилл, Простафлин)
Перорально: капсулы по 250,500 мг; порошок Перорально: капсулы по 250,500 мг; порошок
для приготовления суспензий 100,125,250, для растворения 250 мг/5 мл
500 мг Парентерально: порошок для инъекций
Парентерально: порошок для приготовления (0.25,0.5,1,2 г во флаконе; 10 г в больших
инъекционных растворов (125, 250,500 мг, флаконах)
1, 2 г во флаконе; 1, 2 г для внутривенного
введения; флаконы по 10 г) Пенициллин G (генерик, Пентидс, Пфицерпен)
Перорально: 0.2,0.25,0.4,0.5, 0.8 млн ЕД
Ампициллин/сульбактам натрия (Унасин) в таблетке; порошок
Парентерально: 1, 2 г порошка для приготовления суспензии
для растворения и внутривенного 400 000 ЕД/5 мл
или внутримышечного введения Парентерально: порошок для приготовления
Азлоциллин(Азлин) инъекционных растворов (0.2,0.5,1,5,10,
Парентерально: порошок для приготовления 20 млн ЕД)
инъекционных растворов (2,3,4 г во флаконе Пенициллин G бензатин (Пермапен, Бициллин)
для внутривенного введения) Перорально: таблетки по 0.2 млн ЕД
Бакампициллин (Спектробид) Парентерально: 0.3, 0.6,1.2,2.4 млн ЕД
Перорально: таблетки по 400 мг (эквивалент на введение
ные 280 мг ампициллина); порошок для Пенициллин G прокаин (генерик)
приготовления суспензии 125 мг/5 мл Парентерально: 0.3, 0.6,1.2, 2.4 млн ЕД
Карбенициллин(Геоциллин) только для внутримышечного
Перорально: таблетки по 382 мг введения
Парентерально: порошок для инъекций (1,2, ПенициллинУ (генерик, V-Циллин, Пен-Ви К, др.)
5, 10 г для внутривенного введения; 10, 20, Перорально: таблетки по 125,250,500 мг;
30 г во флаконах)
порошок для растворения 125,250 мг/5 мл
Клоксациллин (генерик, Тегопен) Пиперациллин (Пипрацил)
Перорально: капсулы по 250, 500 мг; порошок Парентерально: порошок для приготовления
для приготовления раствора 125 мг/5 мл инъекционных растворов (2,3,4 г
Диклоксациллин (генерик, Динапен) для внутривенного введения;
Перорально: капсулы по 125, 250,500 мг; 40 г в больших флаконах)
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины 251
гликозидами (например, с амикацином, 15 мг/кг в 13 раз чаще, чем спонтанные формы заболевания.
день). В связи с хорошим проникновением хлорам Апластическая анемия, вероятно, развивается у од
феникола во все отделы центральной нервной сис ного из 24 000-40 000 пациентов, принимавших
темы он иногда используется для лечения энцефа хлорамфеникол. Вслед за развитием гипопласти-
литов, абсцесса мозга или менингита. При менин ческой анемии может возникать лейкоз.
гите у взрослых доза хлорамфеникола составляет В. Побочные эффекты у новорожденных. Но
50 мг/кг/день в четыре приема. Сепсис, вызванный ворожденные не имеют сформировавшегося меха
некоторыми видами Bacteroid.es, и тяжелые формы низма конъюгации с глюкуроновой кислотой, ко
мелиоидоза также могут успешно лечиться хлорам- торый необходим для процесса деградации и деток
фениколом. сикации хлорамфеникола. Поэтому при введении
новорожденным дозы 75 мг/кг/день или большей
препарат может накапливаться в организме, что
Побочные реакции
приводит к развитию “серого синдрома” младен
А. Желудочно-кишечные расстройства. У цев, характеризующегося рвотой, вялостью, гипо
взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах термией, приобретением кожными покровами серо
1.5—2.5 г ежедневно, иногда через 2-5 дней после го оттенка, шоковым и коллаптоидным состояни
начала лечения возникают тошнота, рвота и понос. ем. Для того чтобы избежать возникновения этого
У детей эти явления наблюдаются редко. Через 5- токсического явления, хлорамфеникол должен ис
10 дней после начала лечения могут возникать на пользоваться в дозе не более 50 мг/кг/день для
рушения микробной флоры с развитием кандидо- младенцев и не более 30 мг/кг/день для подрост
за слизистых оболочек (особенно рта и влага ков.
лища). Г. Взаимодействие с другими препаратами.
Б. Нарушения функций костного мозга. У Хлорамфеникол может увеличивать период полу
взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах выведения и повышать концентрацию в крови фе-
более 50 мг/кг/день в течение 1-2 недель, что со нитоина, толбутамида, хлорпропамида и варфари
здает уровень в крови более 25-30 мкг/мл, часто на. Это обусловлено угнетением хлорамфениколом
нарушается процесс созревания эритроцитов, что микросомальных ферментов печени. Хлорамфени
ведет к появлению заметно вакуолизированных кол может вызывать выпадение в осадок разных
клеток эритроидного ряда в костном мозге, анемии препаратов из растворов. Подобно другим бакте-
и ретикулоцитопении. Эти аномалии обычно исче риостатическим ингибиторам микробного белково
зают после отмены хлорамфеникола. Имеет место го синтеза, хлорамфеникол способен противодей
нарушение процесса созревания эритроцитов с од ствовать бактерицидному действию пенициллинов
новременным повышением сывороточной концен или аминогликозидов (глава 52).
трации железа и снижением уровня фенилаланина
в сыворотке. Подобные явления обычно не связа Медицинское и социальное значение
ны с развитием апластической анемии, которая воз
необоснованного применения
никает достаточно редко.
Апластическая анемия является редким след В связи с широким спектром действия и отсут
ствием применения хлорамфеникола при любых ствием выраженной токсичности хлорамфеникол
путях введения и представляет собой вариант ге- необоснованно часто использовался без специаль
нетически-детерминированной идиосинкразии ин ных показаний в период с 1948 по 1951 гг. По при
дивидуума. Ее возникновение не зависит от дозы близительным оценкам более 8 млн людей приме
или срока применения, однако такое осложнение няли это лекарственное средство для лечения лег
отмечается чаще при более длительном использо ких форм разных заболеваний, респираторных
вании препарата. Апластическая анемия может (обычно вирусных) инфекций и т. д. Такое необос
быть необратимой и даже летальной. Точная час нованное использование сопровождалось значи
тота возникновения фатальной апластической ане тельным возрастанием числа случаев апластичес
мии как токсической реакции на введение хлорам кой анемии, что привело к почти полному отказу
феникола не установлена, но при использовании от применения этого эффективного лекарственно
этого лекарственного средства она отмечается в го средства.
256 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
на через мембрану клетки и не способны концент нии пероральной дозы 500 мг каждые 6 часов тет
рировать тетрациклин в клетках. С другой сторо рациклина гидрохлорида и окситетрациклина эти
ны, устойчивые бактерии могут иметь недостаток препараты создают пиковую концентрацию в кро
пассивной диффузии тетрациклинов. Степень ус ви 4-6 мкг/мл. Для доксициклина и миноцикли
тойчивости вариабельна. Среди грамотрицатель на пиковые уровни несколько ниже (2-4 мкг/мл).
ных видов бактерий (особенно Pseudomonas, Proteus Тетрациклины, введенные внутривенно, создают
и кишечной группы) селекция высокоустойчивых несколько более высокие уровни в течение непро
типов уже произошла, и тетрациклины поэтому должительного времени. Препараты распределе
потеряли многие полезные свойства. Устойчивость ны достаточно широко в тканях и жидкостях орга
к тетрациклинам обычно передается плазмидами. низма, однако в цереброспинальной жидкости их
При широком использовании этих препаратов на концентрации низки. Миноциклин создает очень
блюдается увеличение устойчивости даже среди тех высокие концентрации в секрете слезных желез и,
видов возбудителей, которые были исходно высо особенно, в слюне, что позволяет ликвидировать
кочувствительными к тетрациклинам (например, менингококковое носительство. Тетрациклины
пневмококки, Bacteroides). проникают через плаценту в плод, а также экскре-
Обусловленная плазмидами устойчивость мо тируются с молоком. В результате образования
жет передаваться трансдукцией или конъюгацией. хелатных соединений с кальцием тетрациклины
Гены, которые определяют устойчивость к тетра связываются с растущей костной тканью и тканя
циклинам, тесно связаны с генами, отвечающими ми зуба.
за резистентность к другим препаратам, например Всосавшиеся тетрациклины экскретируются
к аминогликозидам, сульфаниламидам и хлорамфе главным образом с желчью и мочой. Концентрации
николу. Поэтому плазмиды обычно передают ус в желчи в десять раз выше, чем в сыворотке; часть
тойчивость сразу к нескольким типам антибиоти лекарственных средств, экскретируемых с желчью,
ков, а не к одним тетрациклинам. повторно всасывается в кишечнике (энтеропеченоч-
ная циркуляция), что способствует поддержанию
Фармакокинетика концентрации препаратов в сыворотке. От десяти
до пятидесяти процентов количества различных
Тетрациклины неравномерно всасываются из тетрациклинов экскретируется в мочу, главным об
желудочно-кишечного тракта. Часть перорально разом с помощью гломерулярной фильтрации. По
применяемой дозы тетрациклина остается в просве чечный клиренс тетрациклинов составляет от 10 до
те кишечника, изменяя кишечную флору, и экскре- 90 мл/мин. С калом экскретируется 10-40 % пре
тируется с калом. В то время как только 30 % дозы парата.
хлортетрациклина и 60-80 % дозы тетрациклина, Доксициклин и миноциклин почти полностью
окситетрациклина и демеклоциклина всасывается всасываются в кишечнике и экскретируются мед
в кишечнике, кишечная абсорбция доксициклина и леннее, создавая устойчивые концентрации в сыво
миноциклина составляет 90-100 %. Всасывание ротке. Доксициклин не экскретируется почками и
происходит главным образом в верхних отделах поэтому существенно не кумулирует при почечной
тонкого кишечника и лучше при отсутствии пищи. недостаточности.
Всасывание нарушается при образовании хелатов
с двухвалентными катионами (Са2+, Mg2+, Fe2+) или
Клиническое применение
с А13+, особенно с содержащимися в молоке и анта-
цидных препаратах, а также при щелочном pH. Со Тетрациклины исторически являются первыми
держащие буферные системы растворы тетрацик антибиотиками широкого спектра действия. Они
лина специально разработаны для парентерально эффективны в отношении разнообразных микроор
го (обычно внутривенного) введения людям, не спо ганизмов и поэтому часто используются для лече
собным принимать препараты перорально. Парен ния без бактериологического подтверждения диа
теральная дозировка препаратов близка к энтераль гноза.
ным дозам. Тетрациклины — препараты выбора при инфек
В крови 40-80 % всосавшегося количества тет циях, вызываемых Mycoplasma pneumoniae, хлами-
рациклинов связано с белками. При использова диями, риккетсиями и некоторым спирохетами.
9. Заказ 3252
258 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Они эффективны при смешанных бактериальных фатом. Чтобы избежать депонирования в растущих
инфекциях дыхательных путей, например при си костях или зубах, тетрациклины обычно не назна
нусите и бронхите, и могут использоваться при раз чаются беременным или детям в возрасте до 8 лет.
личных инфекциях, вызываемых грамположитель- Тетрациклина гидрохлорид в дозе 250-500 мг в
ными и грамотрицательными микроорганизмами, сутки обычно используется в течение многих меся
включая представителей семейства Vibrio, если мик цев для лечения угревой сыпи у подростков или
роорганизм не является устойчивым. При холере взрослых. Эта низкая доза подавляет липазную ак
тетрациклины быстро останавливают распростра тивность пропионибактерий (глава 63).
нение вибрионов, однако при эпидемиях этого за Б. Парентеральная дозировка. Некоторые тет
болевания отмечено появление случаев резистент рациклины используются для внутривенного вве
ности к тетрациклинам. дения в дозах 0.1—0.5 г каждые 6-12 часов (10-
Тетрациклины эффективны при большинстве 15 мг/кг в день детям). Внутримышечное введение
хламидийных инфекций, включая инфекции, пере обычно не применяется из-за болезненности инъ
дающиеся половым путем. Другие области исполь екции и возможных местных воспалительных ре
зования включают лечение угрей, инфекций моче акций. Имеется очень немного показаний для па
выводящих путей, обострений бронхита, болезни рентерального введения тетрациклинов (например,
Лайма, рецидивирующей лихорадки и лептоспиро- лечение пациента с риккетсиозом при бессознатель
за. Доксициклин эффективен для профилактики ном состоянии).
лептоспироза.
При бруцеллезе, туляремии и чуме тетрацикли
Побочные эффекты
ны можно назначать в комбинации с аминоглико-
зидами. Тетрациклины иногда используются для Аллергические реакции (лихорадка лекарствен
лечения протозойных инфекций, вызываемых, на ного происхождения, высыпания на коже) на тет
пример, Entamoeba histolytica или Plasmodium рациклины возникают редко. Большинство побоч
falciparum. ных эффектов обусловлено прямым токсическим
Хотя миноциклин в дозе 200 мг перорально действием и изменениями микробной флоры.
ежедневно в течение 5 дней может устранять ме- А. Желудочно-кишечные побочные эффекты.
нингококковое носительство, предпочтение отдает Тошнота, рвота и понос являются наиболее часты
ся рифампину. Демеклоциклин тормозит действие ми причинами, по которым необходимо прекратить
АДГ в почечном канальце и может использоваться применение тетрациклинов. В течение первых не
для лечения при повышении секреции АДГ или скольких дней приема препарата эти явления, по-
подобных пептидов некоторыми опухолями (см. видимому, вызваны прямым местным раздражаю
главу 15). щим действием лекарства на кишечник.
А. Пероральная дозировка. Минимальная эф После нескольких дней перорального примене
фективная пероральная доза для быстро экскре- ния тетрациклины могут изменять нормальную
тирующихся тетрациклинов, таких как тетрацик микрофлору. В то время как некоторые бактерии
лина гидрохлорид, составляет 0.25 г 4 раза в день кишечной группы подавляются, Pseudomonas,
для взрослых и 20 мг/кг/день для детей. При тя Proteus, стафилококки, резистентные бактерии ки
желых системных инфекционных заболеваниях шечной группы, клостридии и грибы рода Candida
необходимо использовать дозу в два-три раза усиленно размножаются. Это может приводить
большую, по крайней мере в течение 3-5 дней. При к функциональным расстройствам кишечника,
передающихся половым путем хламидийных ин анальному пруриту, кандидозу влагалища или сли
фекциях рекомендуется лечение в течение 10- зистой оболочки полости рта или даже к развитию
14 дней. энтероколита с шоковым состоянием и летальным
Минимальная эффективная суточная доза де- исходом.
меклоциклина или метациклина составляет 600 мг, Возникновение тошноты, анорексии и поноса
для доксициклина — 100 мг и для миноциклина — можно предотвратить или устранить приемом пре
200 мг. Тетрациклины образуют хелатные соедине паратов вместе с пищей или карбоксиметилцеллю-
ния с металлами и поэтому не должны применять лозой, снижением дозировки препарата или прекра
ся вместе с молоком, антацидами или железа суль щением его приема. Псевдомембранозный энтеро
Глава 44. Хлорамфеникол и тетрациклины 259
кулезе у детей можно отнести за счет стрептоми- используются главным образом при тяжелых ин
цин-устойчивых туберкулезных бацилл. фекциях (например, при сепсисе и пневмонии),
вызываемых грамотрицательными бактериями, ко
Гентамицин торые, вероятно, будут устойчивы к другим анти
биотикам. К таким видам относятся прежде всего
Гентамицин является аминогликозидным ком Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus, Acineto-
плексом (рис. 45-2), выделенным из Micromonospora bacter и Klebsiella. Больные с такими формами ин
purpurea. Он эффективен в отношении инфекций, фекционного процесса часто страдают иммуноде
вызываемых как грамположительными, так и грам- фицитом, поэтому сочетанное применение амино
отрицательными микроорганизмами, и во многом гликозида с цефалоспоринами или с пенициллином
напоминает по свойствам другие аминогликозиды. может спасти их жизни. В таких ситуациях гента
Сизомицин в значительной степени подобен ком мицин в дозе 5-7 мг/кг/день вводится внутримы
поненту С1агентамицина. шечно или внутривенно в три приема в равных до
зах. Гентамицин или тобрамицин назначают также
Антимикробная активность одновременно с пенициллином G для получения
бактерицидного эффекта нри эндокардите, возбу
In vitro гентамицина сульфат в концентрациях 2-
дителями которого являются зеленящий стрепто
10 мкг/мл подавляет многие виды стафилококков,
кокк или Streptococcus faecalis.
представителей кишечной группы и других грамот
При использовании гентамицина необходим по
рицательных бактерий. Одновременное использова
стоянный контроль за функциями почек, органа слу
ние карбенициллина или тикарциллина с гентами-
ха и вестибулярного аппарата, особенно у пациен
цином может приводить к синергизму и развитию
тов с нарушениями функции почек. В настоящее
бактерицидного эффекта в отношении некоторых
время разработаны прямые методы ферментативно
видов Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella и
го или радиоиммунного определения уровня гента
других грамотрицательных палочек, а также зеленя
мицина в сыворотке. При почечной недостаточнос
щего и фекального стрептококков. Однако пеницил
ти дозу нужно значительно уменьшить.
лин и гентамицин не смешиваются in vitro.
Б. Местное применение. Кремы, мази или ра
створы, содержащие 0.1-0.3 % гентамицина суль
Устойчивость
фата, используются для лечения инфицированных
Большинство стрептококков устойчиво к гента- ожогов, ран или других поражений кожи и для
мицину вследствие слабой способности препарата предотвращения инфекционных осложнений при
проникать к рибосомам клеток. Тем не менее такие внутривенной катетеризации. При локальном при
стрептококки могут погибать при одновременном менении гентамицин частично инактивируется
применении аминогликозида с антибиотиком, дей гнойным экссудатом. Такого рода местное исполь
ствующим на клеточную стенку микроорганизма зование в стационарах должно быть ограничено,
(например, пенициллином). Устойчивость в ряду чтобы предотвратить развитие устойчивых бакте
грамотрицательных бактерий увеличивается про рий. Для лечения инфекционных заболеваний глаз
порционально суммарному количеству препарата, можно вводить субконъюнктивально 10 мг препа
которое использовалось в данном стационаре. Эту рата.
устойчивость микроорганизмов чаще всего объяс В. Интратекальное введение. Менингит, вы
няют как распространяемую плазмидами, которые званный грамотрицательными бактериями, можно
отвечают за выработку ферментов, инактивирую лечить, используя интратекальное введение гента
щих гентамицин. Организмы, резистентные к ген- мицина сульфата в дозах 1-10 мг/день. Тем не ме
тамицину, иногда устойчивы и к тобрамицину, но нее при менингите у новорожденных ни интрате
пока еще редко — к амикацину. кальное, ни внутрижелудочковое введение гентами
цина не дает необходимого лечебного эффекта, а
Клиническое применение внутрижелудочковое даже оказывает выраженное
токсическое действие.
А. Внутримышечное или внутривенное введе
ние. В настоящее время гентамицин и тобрамицин
266 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ком. Паромомицин в дозе 1 г каждые 6 часов перо в месте введения, иногда отмечаются лихорадка и
рально в течение двух недель эффективен при ки тошнота. Редко наблюдаются нефротоксическое
шечном амебиазе. Неомицин иногда используют действие и развитие анемии.
для лечения гиперлипидемии (глава 34).
Инфекционные заболевания, вызываемые мико лемы. Эти инфекционные заболевания имеют обыч
бактериями, могут протекать с соответствующей но очень длительное хроническое течение, но мо
симптоматикой или бессимптомно, но обычно име гут вызывать и сверхострые летальные осложнения.
ют отчетливый хронический характер. В связи с Микроорганизмы, как правило, локализуются внут-
этим лечение представляет необычайно сложную риклеточно, имеют длительные периоды метаболи
проблему. В главе описаны препараты, используе ческой инертности и характеризуются высокой ве
мые для лечения туберкулеза (инфекционного за роятностью развития устойчивости к любому из
болевания, вызываемого Mycobacterium tuberculosis), применяемых обычно лекарственных препаратов.
инфекций, вызванных различными “атипичными" Все эти моменты обусловливают трудности проти
микобактериями, и лепры (заболевания, обуслов вотуберкулезной терапии.
ленного инфицированием Mycobacterium leprae). Для предотвращения быстрого появления ус
Наблюдаемое в течение определенного периода тойчивых форм возбудителя в больших микобак-
снижение заболеваемости микобактернальными териальных популяциях, что встречается при актив
инфекциями (благодаря эффективной химиотера ной клинической форме туберкулеза, используют
пии и социальным мерам профилактики) во всем комбинации препаратов первого ряда. Если возбу
мире сменилось увеличением частоты их возникно дители восприимчивы к этим препаратам, бацилло-
вения вследствие эпидемии СПИДа. выделение обычно прекращается в течение 2-3 не
дель. В то время как лечение при туберкулезном ме
нингите или милиарном туберкулезе обычно про
Противотуберкулезные должается в течение 18-24 месяцев, при неослож
ненном легочном туберкулезе, являющемся наибо
средства лее частым клиническим вариантом, в такой дли
тельной терапии нет необходимости. При исполь
Первым антимикробным лекарственным сред зовании наиболее эффективных комбинаций пре
ством, которое показало поразительную активность паратов, которые включают изониазид и рифампин,
в отношении туберкулезных бацилл, был стрепто “короткий курс” лечения длительностью 6-9 меся
мицин. Он остается важным препаратом-для лече цев дает удовлетворительные результаты. Преоб
ния тяжелых форм туберкулеза, но в настоящее ладающему большинству пациентов требуется не
время не относится к средствам выбора для началь продолжительная госпитализация.
ной терапии. Препаратами первого ряда теперь яв
ляются изониазид, рифампин, этамбутол и пиразин- Т----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
териальное действие при прерывистом (1-2 раза в В некоторых регионах мира ГИНК использо
неделю) введении ГИНК. вался как единственное лекарственное средство
ГИНК выводится преимущественно с мочой, для лечения клинически активного туберкулеза
частично в неизмененной, частично — в ацетили- при больших популяциях микобактерий. Как и
рованной форме и в виде других конъюгатов. Ко можно было предполагать, это привело к селекции
личество неизмененного свободного ГИНК в моче устойчивых мутантов. Наличие таких устойчивых
выше у медленных инактиваторов. При почечной мутантов у мигрантов из Юго-Восточной Азии
недостаточности могут использоваться обычные создает большие проблемы. Лечение туберкулеза
дозы ГИНК, но при выраженной печеночной недо у таких мигрантов должно начинаться с примене
статочности дозы необходимо уменьшать. ния ГИНК, рифампина, пиразинамида и этамбу-
тола до определения чувствительности возбуди
Клиническое применение теля.
пример, цитохрома Р-450), поэтому он увеличива ГИНК или рифампином. Максимальная суточная
ет элиминацию антикоагулянтов и контрацептив доза составляет 25 мг/кг/день.
ных средств. Таким же образом введение риф- Аллергические реакции на этамбутол отмечают
ампина с кетоконазолом, циклоспорином или ся редко. Наиболее частыми побочными эффекта
хлорамфениколом значительно снижает уровни ми являются нарушения зрения: снижение остро
этих препаратов в сыворотке. Рифамиин увеличи ты зрения, неврит зрительного нерва и поражения
вает выведение с мочой метадона, снижает его плаз сетчатки. Такие явления могут отмечаться у неко
менную концентрацию и может приводить к появ торых больных, получающих препарат в дозе
лению симптомов метадонового синдрома отмены. 25 мг/кг/день в течение нескольких месяцев. Боль
Предостережение. Необоснованное использо шинство из них обратимо после отмены этамбуто
вание рифампина для лечения “малых инфекций” ла, однако во время лечения необходимы периоди
может способствовать широкой селекции рифам- ческие проверки остроты зрения. При использова
пинустойчивых микобактерий и таким образом нии доз 15 мг/кг/день или меньше нарушения зре
ограничивать применение этого лекарственного ния отмечаются очень редко.
средства.
Пиразинамид
Этамбутол
Это родственное никотинамиду соединение яв
Этамбутол является синтетическим водораство ляется стабильным, малорастворимым в воде и не
римым термостабильным соединением, его «/-изо дорогим. При нейтральных значениях pH оно не
мер, представленный здесь, растворим в виде соли активно in vitro, но при pH 5.0 в концентрации
дигидрохлорида. 15 мкг/мл значительно угнетает рост туберкулез
ных палочек и некоторых других микобактерий.
СН2ОН с2н5 Такие концентрации достигаются при использова
I I нии пероральных суточных доз 1.5-2 г (20-
Н — С — NH — (СН2)2 — NH — С — Н
I I 30 мг/кг). В этой дозе препарат назначают один раз
с2н5 СН2ОН в день, а в дозе 0.75 г — два раза в день. В некото
Этамбутол
рых случаях препарат назначают 3 раза в неделю в
дозе 50-70 мг/кг.
Многие штаммы М. tuberculosis и других мико Пиразинамид хорошо всасывается в желудочно-
бактерий подавляются in vitro этамбутолом в кон кишечном тракте и широко распределяется в тка
центрациях 1-5 мкг/мл. Механизм действия неиз нях организма. Туберкулезные палочки вырабаты
вестен. вают устойчивость к пиразинамиду достаточно лег
Этамбутол хорошо всасывается в кишечнике. ко, но перекрестной устойчивости с изониазидом
После приема 25 мг/кг пиковая концентрация пре или другими антимикобактериальными препарата
парата в крови 2-5 мкг/мл достигается за 2-4 часа. ми не возникает.
Приблизительно 20 % препарата выводится с калом Главными побочными эффектами пиразинами-
и 50 % с мочой в неизмененной форме. Выведение да являются гепатотоксичность (у 1 -5 % пациен
замедляется при почечной недостаточности. При тов), тошнота, рвота, лихорадка лекарственного
менингите концентрация этамбутола в цереброспи происхождения и гииерурикемия.
нальной жидкости составляет 10-40 % от уровня в
сыворотке.
Устойчивость микобактерий к этамбутолу появ
ляется очень быстро, если препарат используется в
качестве единственного лекарственного средства.
Поэтому этамбутол всегда назначается в комбина
ции с другими противотуберкулезными препа
ратами.
Этамбутола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг обыч
но применяется один раз в сутки в комбинации с
276 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
званное этими возбудителями, часто не так серьез ную оценку препаратов. Здесь представлены толь
но и встречается у лиц, не контактировавших с ту ко те препараты, которые имеют самое широкое
беркулезом, но Имеющих кислотоустойчивые мико клиническое применение. В связи с увеличением
бактерии в мазках. Рентгенологическое обследова устойчивости к дапсону в настояшее время обще
ние грудной клетки может давать отрицательные принятым считается лечение леПры с использова
результаты. Представители таких патогенных мик нием комбинаций рассматриваемых ниже препара
роорганизмов, клинические проявления заболева тов.
ний и препараты, к которым они чувствительны,
приведены в табл. 46-1. Некоторые атипичные ми
кобактерии, особенно М. avium, вызывают тяжелое
Дапсон и другие сульфоны
заболевание с диссеминацией при СПИДе. Такие Несколько препаратов, родственных сульфанил
возбудители часто имеют мультилекарственную амидам, с успехом использовались для длительно
устойчивость, а лечение вызываемых ими заболе го лечения лепры. Наиболее широко применяемый
ваний проводится с использованием многочислен препарат “Дапсон” является диаминодифенилсуль-
ных комбинаций лекарственных средств. Они мо фоном. Вероятно, он угнетает синтез фолата. При
гут включать рифампин, этамбутол, клофазимин, использовании очень низких доз возможно появле
амикацин, фторхинолоны (например, ципрофлок- ние устойчивости в больших популяциях М. leprae,
сацин или офлоксацин), азитромицин или кларит- например при лепроматозной лепре. Поэтому при
ромицин и рифабутин. С суммарными побочными начальной терапии часто рекомендуется комбина
эффектами таких комбинаций справиться весьма ция даисона с рифампином. Дапсон может также
трудно. применяться для лечения пневмонии, вызванной
Pneumocystis, у больных СПИДом.
Препараты, используемые
при лепре
Mycobacterium leprae не способны к росту in vitro,
но использование экспериментальных моделей (на
пример, рост возбудителя при введении в подушеч
ки лап мышей) позволило осуществить лаборатор
Сульфоны хорошо всасываются из желудочно- ший эффект. К сожалению, высокая стоимость ри
кишечного тракта и широко распределяются в жид фампина не позволяет использовать его в развива
костях и тканях организма. Период полураспада в ющихся странах, где существует максимальная по
сыворотке составляет 1 -2 дня, лекарственное сред требность в препарате.
ство может длительно сохраняться в коже, мышцах,
печени и почках. Инфицированная М. leprae кожа
может накапливать в несколько раз более высокие
Клофазимин
концентрации препарата, чем здоровая. Сульфоны Клофазимин является феназиновым красите
выводятся с желчью и повторно всасываются в ки лем, который может использоваться в качестве аль
шечнике. Выделение с мочой вариабельно, при этом тернативы дапсону. Его механизм действия неиз
основная масса экскретируемого препарата выво вестен, но может заключаться в связывании с ДНК.
дится в ацетилированной форме. При почечной не Препарат относительно дорог.
достаточности необходим специальный подбор Всасывание клофазимина в кишечнике вариа
дозы. бельно, основная часть препарата выводится с ка
Обычная схема назначения препарата при леп лом. Клофазимин накапливается в ретикулоэндо-
ре начинается с одной или двух таблеток дапсона телиальной ткани и коже, и его кристаллы могут
по 25 мг в неделю с еженедельным увеличением наблюдаться внутри фагоцитирующих ретикулоэн-
количества на одну таблетку вплоть до достижения дотелиальных клеток. Он медленно высвобождает
полной дозы 400-600 мг в неделю. У детей исполь ся из тканей, в связи с чем его период полувыведе
зуется пропорционально более низкая доза. ния из сыворотки составляет приблизительно два
Прием дапсона часто сопровождается неблаго месяца. Лишь незначительная часть каждой дозы
приятными реакциями. У многих больных развива выводится с мочой или желчью.
ется незначительный гемолиз, особенно при дефи Клофазимин показан при сульфонустойчивой
ците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Часто возни лепре или при непереносимости сульфонов. Обыч
кает метгемоглобинемия. Отмечаются явления же ная доза составляет 100-300 мг/день перорально.
лудочно-кишечной непереносимости, лихорадка, При комбинированной терапии удовлетворитель
прурит и различные высыпания. При лечении дап- ные результаты дает доза 50-100 мг/день. Клофа
соном лепроматозной лепры часто развивается узел зимин используется в комбинированной терапии
ковая лепрозная эритема, поэтому иногда трудно от инфекций, вызываемых М. avium-intracellulare, у
личить реакции на препарат от манифестации основ больных СПИДом. Наиболее заметным нежела
ной болезни. Узелковая лепрозная эритема может тельным эффектом является изменение цвета кожи
устраняться кортикостероидами или талидомидом. от красно-коричневого до почти черного. Иногда
Ацедапсон (4,4-диацетамидодифенилсульфон) встречается непереносимость препарата при приеме
является производным дапсона. При его однократ внутрь.
ном внутримышечном введении в дозе 300 мг эф
фективные концентрации дапсона в тканях могут
сохраняться до трех месяцев. Используются также
и несколько других родственных дапсону сульфо-
нов. Если развивается непереносимость, то она рас
пространяется на все сульфоны.
Рифампин
Этот препарат в дозе 600 мг в сутки может быть
исключительно эффективным при лепроматозной
лепре. В связи с вероятным риском появления риф-
ампинрезистентных М. leprae он обычно назнача
ется в комбинации с дапсоном или другими проти-
волепрозными средствами. В этом случае введение
один раз в месяц в дозе 600 мг может давать хоро
Глава 46. Антимикобактериальные препараты 281
Химическое строение
Структура основных сульфаниламидов и ее
сходство с р-аминобензойной кислотой (ПАБК)
показаны на рис. 47-1.
Все препараты имеют общее ядро, к которому Рис. 47-1. Структура некоторых сульфаниламидов и
через аминогруппу (-S02NH-R) присоединены парааминобепзойной кислоты
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм 283
выработке избыточных количеств ПАБК, струк воротке возможно определение свободной (актив
турных изменениях синтезирующего фолиевую ной) фракции сульфаниламида, ацетилированной
кислоту фермента со снижением его аффинитета (неактивной) формы или общего содержания двух
для сульфаниламидов или потере проницаемости форм. Для проявления терапевтического эффекта
бактериальной клетки для этих препаратов. Устой после системного введения концентрация сульфа
чивость к сульфаниламидам чаще всего обуслов ниламида обычно должна достигать уровня 8-12
лена передающимися плазмидами генетическими мг свободного лекарственного вещества в 100 мл
механизмами, которые могут быстро и широко дис крови. Пиковые концентрации в крови обычно со
семинировать. Таким образом, частое использова здаются через 2-6 часов после перорального вве
ние сульфаниламидов в прошлом для лечения кок дения.
ковых инфекций (гонококки, менингококки, стреп Растворимые сульфаниламиды экскретируются
тококки) привело к появлению сульфаниламид- главным образом с помощью гломерулярной филь
устойчивых разновидностей возбудителей во всем трации. Различные препараты характеризуются
мире. Другие виды микроорганизмов, например разной степенью реабсорбции в почечных каналь
многие грамотрицательные палочки кишечной цах, но более активная физиологическая реабсорб
группы, обычно также устойчивы. Необходимо спе ция воды приводит к созданию в моче значитель
циально упомянуть, что сульфаниламиды не толь ной концентрации лекарственного средства. Часть
ко не угнетают, но фактически стимулируют рост препарата в моче представлена ацетилированным
риккетсий. метаболитом, однако там сохраняется и достаточ
ное количество активного лекарственного вещества
для эффективного лечения инфекций мочевого
Фармакокинетика
тракта (обычно в моче концентрация препарата в
Сульфаниламиды по времени полувыведения 10-20 раз выше, чем в крови). При тяжелой почеч
могут быть разделены на три группы (табл. 47-1). ной недостаточности доза сульфаниламида долж
Большинство сульфаниламидов используется пе на быть уменьшена.
рорально, они быстро всасываются в желудке и Натриевые соли сульфаниламидов вследствие
тонком кишечнике и широко распределяются в их хорошей растворимости используются для внут
тканях и жидкостях организма (включая централь ривенного введения. Для них характерны такое же
ную нервную систему и цереброспинальную жид распределение в организме и экскреция, как и для
кость, плаценту и плод). От 20 до 90 % всосавше перорально применяемых препаратов.
гося количества разных сульфаниламидов связы “Нерастворимые” сульфаниламиды (например,
вается с сывороточными белками. Частично пре фталилсульфатиазол) назначаются перорально,
параты также подвергаются ацетилированию или незначительно всасываются в кишечнике и экскре
инактивируются другими метаболическими путя тируются прежде всего с калом. Их действие на
ми. С использованием химических методов в сы правлено в основном на аэробную кишечную фло
Сульфаниламиды
Сульфацитин Нет данных Быстрое (пиковый уровень через 1-4 часа)
Сульфизоксазол Короткое (6 часов) Быстрое
Сульфаметизол Короткое (9 часов) Быстрое
Сульфадиазин Среднее(10-17 часов) Медленное (пиковый уровень через 4-8 часов)
Сульфаметоксазол Среднее(10-12 часов) Медленное
Сульфапиридин Нет данных Медленное
Сульфадоксин Длительное (7-9 дней) Средняя скорость
Пиримидины
Триметоприм Среднее(11 часов) Быстрое
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм 285
ру, что используется приподготовке к хирургичес приводило к увеличению ожоговой инфекции гри
ким операциям на кишечнике. бами и резистентными бактериями. Необходимо
“Длительнодействующие” сульфаниламиды, отметить, что мафенид вызывает сильную боль в
например сульфадоксин и сульфаметоксипирида- месте аппликации. Сульфадиазин серебра при на
зип, хорошо всасываются после перорального при несении на ожоговые раны вызывает относитель
ема й широко распределяются в организме, но экс- но неинтенсивные болевые ощущения. Он медлен
кретируются с мочой очень медленно, особенно в но высвобождается и создает низкие системные
свободной форме. Их концентрация в сыворотке концентрации. Сульфадиазин серебра показал хо
сохраняется длительно. Замедленная почечная экс рошую эффективность в отношении большинства
креция объясняется высокой степенью связывания ожоговых инфекций, особенно при не слишком
с белками сыворотки (более 85 % препарата) и ин глубоких ожогах.
тенсивной реабсорбцией в почечных канальцах сво Пероральное введение “нерастворимых” суль
бодной (неацетилированной) фракции лекарствен фаниламидов в дозе 8-15 г в день приводит к вре
ного вещества. Использование этих препаратов менному местному подавлению кишечной микроб
часто нецелесообразно в связи с имевшими место ной аэробной флоры, что используется для подго
случаями высокой токсичности. За исключением товки кишечника к хирургической операции; при
сульфадоксина (в препарате Фансидар), они зап этом необходимо, чтобы самые низкие микробные
рещены к применению в США, но пока еще исполь уровни по времени совпали с моментом проведе
зуются в других странах. Сульфаниламиды “сред ния операции (четвертый-шестой день введения
ней продолжительности действия”, например препарата).
сульфаметоксазол, не имеют особенных преиму Сульфасалазин (салицилазосульфапиридин)
ществ, кроме удобства дозировки, особенно в ком широко используется для лечения неспецифичес
бинации с триметопримом (80 мг триметоприма и кого язвенного колита, энтерита и других воспали
400 мг сульфаметоксазола в таблетке). тельных заболеваний кишечника. Это лекарствен
ное средство более эффективно, чем растворимые
сульфаниламиды или другие пероральные анти
Бактериальные исследования
микробные препараты, которые используются при
При культивировании возбудителей из проб, воспалительных заболеваниях кишечника. Сульфа
взятых от пациентов, получающих сульфанилами салазин расщепляется кишечной микрофлорой с
ды, введение в питательную среду ПАБК (50 мг/л) высвобождением сульфапиридина и 5-аминосали-
устраняет ингибирующее действие сульфанилами циловой кислоты. Последняя высвобождается в
дов на рост чувствительных микроорганизмов. толстом кишечнике, где создает высокую концен
трацию и оказывает свое главное противовоспали
тельное действие. Сравнительно высокие концен
Клиническое применение
трации салицилата не могут быть достигнуты в
А. Местное введение. В целом, локальная апп толстом кишечнике пероральным введением обыч
ликация сульфаниламидов на кожу, раны или на ных препаратов группы салицилатов из-за их вы
слизистые оболочки нежелательна в связи с их низ сокой токсичности для желудочно-кишечного
кой активностью и высоким риском аллергической тракта (глава 64). Сульфапиридин всасывается и
сенсибилизации. Исключением может являться может вызывать токсические эффекты при дозах
аппликация натрия сульфацетамида в виде раство сульфасалазина более 4 г в день, особенно у лю
ра (30 %) или мази (10 %) на конъюнктиву. дей, являющихся медленными ацетиляторами.
Вторым исключением является мафенида аце Олсалазин, димер салициловой кислоты, расщеп
тат (р-аминометилбензеисульфаниламид) — суль ляется бактериями в толстой кишке и эффективен
фаниламид, использующийся для местного нане при неспецифическом язвенном колите. Он пере
сения (в виде 10 % мази) на обожженные участки носится лучше, чем сульфасалазин (глава 64).
кожи. Вещество абсорбируется из лекарственной Б. Пероральное применение. Хорошо раствори
формы в ткань в течение трех часов. Было установ мые и быстро экскретирующиеся сульфаниламиды
лено, что применение этого препарата эффектив чаще всего используются по приведенным ниже
но предотвращало развитие ожогового сепсиса, но показаниям.
286 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ных кандидозах, не отвечающих на местное лече- рых системных микозах. Однократная суточная
ние нистатином. Его назначали и внутривенно доза 200-400 мг принимается во время еды. Пре-
(30 мг/кг/день) при различных диссеминирован- парат хорошо всасывается и широко распределяет-
ных микозах, что приводило в некоторых случаях к ся в организме, но его концентрации в центральной
длительным ремиссиям. Однако существенные по- нервной системе низки. Суточная доза устраняет
бочные эффекты, включающие рвоту, гиперлипи- кандидоз ротовой полости или влагалища в тече-
демию, гипонатриемию, тромбофлебит, гематоло- ние 1-2 недель и дерматомикоз в течение 3-8 не-
гические и прочие нарушения, весьма ограничили дель. Для лечения кожно-слизистого кандидоза у
использование этого средства. детей с иммунодефицитом требуется 4-10 месяцев.
Производное имидазола кетоконазол является Кетоконазол (200-600 мг/день) эффективно
первым препаратом в этом ряду, который можно устраняет клинические проявления системного па-
назначать перорально; он эффективен при некото- ракокцидиоидомикоза и бластомикоза, иногда ле-
точные, костные или кожные поражения при гис- Побочные эффекты флуконазола, как и других
топлазмозе и кокцидиоидомикозе, но не проявле азолов, включают рвоту, понос, кожные высыпания
ния вызываемого этими грибами менингита. Кето и иногда нарушения функции печени. Очевидно,
коназол является препаратом выбора при диссеми что все азолы должны отменяться при возникнове
нированном бластомикозе. нии прогрессирующих нарушений функции пече
При введении пероральной дозы 200 мг пиковые ни. Как и кетоконазол, флуконазол угнетает цито
концентрации кетоконазола составляют 2-3 мкг/мл хром Р-450 и может увеличивать сывороточные
и сохраняются в течение шести часов и более. К ос концентрации фенитоина, циклоспорина, перораль
новным токсическим эффектам относятся: тошнота, ных антидиабетических средств и антикоагулянтов.
рвота, высыпания на коже и повышение уровня сы Концентрация флуконазола в сыворотке может
вороточной трансаминазы. Очень редко при исполь снижаться рифампином и повышаться тиазидны-
зовании высоких доз отмечалось прогрессирующее ми диуретиками.
гепатотоксическое действие. Кетоконазол ингибиру Итраконазол, еще один пероральный препарат
ет некоторые изоферменты системы цитохрома из группы азолов, дал многообещающие результа
Р-450 млекопитающих. В результате этого угнета ты при лечении распространяющегося аспергилле-
ется синтез стероидов в надпочечниках и андроге за, гистоплазмоза, кокцидиоидозного и криптокок
нов (в котором участвуют изоферменты Р-450 — гла козного менингита и других тяжелых микозов. Как
вы 38 и 39) и может развиваться гинекомастия. Ке и другие азолы, он угнетает изоферменты цитохро
токоназол увеличивает уровни циклоспорина, тер- ма Р-450 и может вызвать значительное повыше
фенадина и астемизола (и, вероятно, других препа ние концентраций в плазме таких препаратов, как
ратов), ингибируя P-450-метаболизм (CYP ЗА4) в циклоспорин и терфенадин.
печени. Его действие на метаболизм антигистамин-
ных препаратов иногда приводит к возникновению Гидроксистильбамидин
тяжелых аритмий. Развитие устойчивости к этому
лекарственному средству отмечается редко. Всасы Гидроксистильбамидина изетионат является
вание кетоконазола после перорального введения на ароматическим диамидином, активным in vitro и in
рушается антацидами, циметидином и рифампином. vivo в отношении Blastomyces dermatitidis. Так как
Производное бистриазолафлуконазол (рис. 48-1) данный препарат может оказывать выраженное ге-
более растворим в воде и лучше всасывается из же пато- и нефротоксическое действие, он был прак
лудочно-кишечного тракта, чем кетоконазол. После тически заменен на амфотерицин В.
перорального приема флуконазола создаются почти
такие же концентрации в плазме, как и после внут Гризеофульвин
ривенного введения. Он широко распределяется в
тканях и жидкостях организма, в том числе цереб Гризеофульвин — вещество, выделенное из Ре-
роспинальной жидкости, где его содержание может nicillium griseo/ulvum в 1939 г.; в 1957 г. он был вне
составлять 50-80 % от сывороточного. Препарат эк дрен в клинику для лечения дерматомикозов.
скретируется главным образом с мочой. Период по
лувыведения флуконазола равняется приблизитель Химическое строение
но 30 часам и значительно увеличивается у больных
Гризеофульвин практически нерастворим в
с почечной недостаточностью.
воде, но весьма стабилен при высокой температу
При приеме внутрь в дозе 100-200 мг/день флу-
ре, в том числе при автоклавировании.
коназол может устранять проявления кандидоза
ротовой полости и пищевода у больных с иммуно
дефицитом, а также может быть эффективным при
системном кандидозе. В дозе 400 мг/день перораль
но препарат может быть эффективным в лечении
криптококкозного менингита у больных СПИДом,
однако при этом часто возникают рецидивы, если
не продолжить лечение поддерживающими дозами
(200 мг/день) в течение нескольких месяцев.
Глава 48. Противогрибковые средства 295
шает проницаемость и транспорт веществ, вероят шает синтез эргостерола. Для лечения дерматоми
но, за счет образования пор. Это приводит к потере козов различной локализации эффективен 1 % крем.
клеткой катионов и макромолекул. Устойчивость
микроорганизмов связана с уменьшением содержа Клотримазол
ния стеролов в мембране или с изменениями их
структуры и степени связывания препарата. и родственные азолы
Клотримазол и миконазол — эффективные мест
Фармакокинетика ные противогрибковые средства, однако они ток
Нистатин существенно не всасывается в кровь сичны при системном использовании. Эти препа
с кожи, слизистых оболочек или из желудочно-ки раты уже были рассмотрены. Сходные местные азо
лы — это эконазол, оксиконазол и сульконазол. Они
шечного тракта. Практически все количество нис
татина при пероральном введении экскретируется используются главным образом при кандидозе сли
с калом. Препарат не создает значительных концен зистой оболочки полости рта, влагалища или кожи
траций в крови или тканях после перорального вве в форме кремов или таблеток. Бутоконазол, терко-
дения и является слишком токсичным для парен назол и тиоконазол применяются только при вуль
вовагинальном кандидозе.
терального использования.
рые угнетают раздевание некоторых миксовиру- назначено в пределах 18 часов после возникнове
сов, например вируса гриппа типа В (но не типа А), ния первых симптомов гриппа.
краснухи и некоторых вызывающих опухоли виру После приема внутрь амантадин почти полнос
сов после проникновения их в клетки хозяина. Эти тью всасывается в кишечнике. Препарат экскрети
препараты нарушают репликацию вирусов in vitro руется в неизмененном виде в основном почками.
и в опытах на экспериментальных животных. Яв У лиц с почечной недостаточностью амантадин мо
ляясь слабыми основаниями, амины, вероятно, дей жет накапливаться в токсических концентрациях,
ствуют отчасти за счет повышения pH эндосом — если доза не корригируется пропорционально
имеющих мембрану вакуолей, которые окружают уменьшению клиренса креатинина. У пожилых
вирусные частицы после их проникновения в клет людей доза должна быть снижена. При нормальной
ку. Предотвращение ацидификации в этих вакуо функции почек период полувыведения составляет
лях блокирует слияние вирусной оболочки с мемб приблизительно 12 часов. Для ремантадина харак
раной эндосомы, предотвращая таким образом пе терна близкая фармакокинетика, однако период
редачу вирусного генетического материала в цито
плазму клетки. Данные препараты могут также уг
нетать выход вирусных частиц из клетки. У людей
назначение любого из этих препаратов в суточной
дозе 200 мг в течение 2-3 дней до и 6-7 дней после
возникновения клинических проявлений гриппа
типа А снижает заболеваемость, выраженность
симптомов заболевания и степень серологической
реакции. Некоторое терапевтическое действие мо
жет также проявиться, если лекарственное средство
300 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
полувыведения у этого препарата более длительный экспериментальных моделях. Этот препарат влия
(приблизительно 30 часов), а скорость элиминации ет на образование гуанозинмонофосфата и после
зависит от функции печени. дующий синтез нуклеиновых кислот. В эксперимен
Химиопрофилактика амантадином может быть тах на животных и при заболевании гриппом типа А
эффективна при контактах с заболевшим дома, при людей рибавирин в дозе 15 мг/кг давал некоторый
распространении инфекции в замкнутых коллекти терапевтический эффект. При использовании это
вах и при высоком риске возникновения заболева го препарата в форме аэрозоля он ограничивает
ния во время эпидемии гриппа. Однако возможно репликацию респираторного синцитиального виру
появление резистентных к препарату вирусных му са у детей и уменьшает выраженность клинических
тантов, которые инфицируют контактирующих проявлений и продолжительность заболевания. Он
лиц. Ремантадин имеет такую же эффективность и также эффективен при лечении гриппа типов А и
не требует корректировки доз при почечной недо В, ускоряет выздоровление и ослабляет клиничес
статочности. кие проявления. Рибавирин использовался для ле
В некоторых случаях амантадин давал лечебный чения респираторных инфекций и гепатита во мно
эффект при болезни Паркинсона (глава 27, том 1). гих странах и одобрен для применения при респи
К наиболее выраженным побочным эффектам раторных синцитиальных вирусных инфекциях в
амантадина относятся бессонница, нарушения речи, США. Медицинские работники должны избегать
головокружения, атаксия и другие нарушения цент вдыхания значительных количеств этого вещества.
ральной нервной системы. Препарат может вызвать Рибавирин является препаратом выбора при
высвобождение катехоламинов из депо. Опыт кли лихорадке Ласса при условии раннего начала лече
нического применения ремантадина в США ог ния. При бешенстве препарат неэффективен.
раничен; частота возникновения побочных эффек Б. Аналоги пиримидина и пурина.
тов со стороны центральной нервной системы у это 1. Фторурацил (5-фторурацил) и 5-бромура-
го препарата ниже, чем у амантадина. цил. Эти препараты эффективно угнетают репли
кацию ДНК-содержащих вирусов в культурах кле
ток, но они относительно неэффективны in vivo.
Торможение внутриклеточного
2. Идоксуридин. Идоксуридин (5-йодо-2'-дез-
синтеза оксиуридин, IDU, IUDR) тормозит репликацию
вируса Herpes simplex в роговице и таким образом
Торможение синтеза ранних белков способствует излечению герпетического кератита
Гуанидин и гидроксибензилбензимидазол спо у людей. Такое действие требует специальных ус
собны ингибировать репликацию некоторых РНК- ловий, поскольку вирус герпеса пролиферирует в
содержащих энтеровирусов. Оба вещества in vitro бессосудистом эпителии роговицы и при локаль
угнетают формирование РНК-полимераз в безопас ной аппликации препарат не всасывается в кровь
ных для клеток хозяина концентрациях. При прие и остается в месте введения. В богатой сосудами
ме этих препаратов достаточно часто и быстро i юяв- конъюнктиве препарат малоэффективен, поэтому
ляются устойчивые мутанты, селекция которых идет аденовирусный конъюнктивит не лечат идоксури-
в присутствии препаратов. Поэтому, как и предпо дином.
лагалось, эти средства не имеют существенной тера Для лечения герпетического кератита идоксури
певтической активности in vivo. Исследования бигу дин апплицируют на роговицу (0.1 % раствор или
анидинов как потенциальных препаратов для 0.5 % мазь). Это способствует ускорению спонтан
лечения инфекций, вызываемых РНК-содержащи- ного выздоровления. Однако синтез ДНК клеток
ми вирусами, не дали положительных результатов. хозяина также нарушается, что при длительном
лечении иногда приводит к токсическому действию
Торможение синтеза нуклеиновых на клетки роговицы. Идоксуридин может вызывать
аллергический контактный дерматит. Для систем
кислот
ного введения он слишком токсичен.
А. Рибавирин. Рибавирин (рибофуранозилтри- Длительная экспозиция вирусов герпеса с идок-
азолокарбоксамид) может ингибировать реплика суридином может приводить к селекции устойчи
цию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов на вых к препарату мутантов.
Глввв 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика 301
При глубоком герпетическом стромальном ке лее эффективно, чем ДНК-полимеразу млекопита
ратите имеет место незначительная репликация ющих. In vivo видарабин быстро метаболизируется
вирусов в строме. Уменьшению воспалительной с образованием гипоксантина арабинозида (кото
реакции способствуют кортикостероиды. Идоксу- рый оказывает слабое противовирусное действие)
ридин назначают одновременно с ними для предот и выводится с мочой. Видарабин-монофосфат ( Ара-
вращения пролиферации вируса герпеса в поверх АМФ; на стадии изучения) намного более раство
ностном эпителии. рим в воде и может вводиться внутривенно.
При поражениях кожи вирусом Herpes simplex Видарабин в форме 3 % мази эффективен при
или при опоясывающем лишае местное применение герпетическом и вакцинальном кератите. Локаль
идоксуридина неэффективно. ное применение видарабина не оказывает лечебно
3. Цитарабин. Цитарабин (арабинофуранозил- го действия при герпетическом (Herpes simplex) по
цитозина гидрохлорид, цитозина арабинозид, ражении кожи или слизистых оболочек.
ара-С; глава 56) также угнетает синтез ДНК и влия Препарат можно также использовать системно
ет на репликацию ДНК-содержащих вирусов. По вследствие его относительно низкой токсичности.
соотношению доз он приблизительно в десять раз Токсичность повышается при почечной недостаточ
более эффективен, чем идоксуридин, однако и в ности. В дозах 10-15 мг/кг/день внутривенно в те
десять раз более токсичен для клеток хозяина. Ци чение 12-часового периода препарат существенно
тарабин в дозах 0.3-2 мг/кг внутривенно при од снижает клинические проявления системной герпе
нократном ежедневном введении в течение 5 дней тической инфекции. При подтвержденном биопси
не дал эффекта при диссеминированном герпесе ей герпетическом энцефалите такое системное лече
или ветряной оспе. ние в течение 10 дней приводило к существенному
4. Трифторидин. Трифторидии (5-трифторме- снижению смертности. Однако только 40 % выжив
тил-2-дезоксиуридин) угнетает синтез вирусной ших людей, прошедших курс лечения видарабином,
ДНК аналогично идоксуридину. При нанесении на были способны возобновить нормальную жизнь, ос
роговицу, инфицированную вирусом герпеса или тальные страдали от тяжелых неврологических рас
вирусом коровьей оспы, 1 % раствор может давать стройств. Наиболее обнадеживающие результаты у
лечебный эффект даже при инфицировании виру больных с герпетическим энцефалитом наблюда
сами, устойчивыми к идоксуридину. Системно он лись, если лечение было начато до развития комы.
не назначается. Системное применение видарабина (15 мг/кг в
5. Видарабин. Видарабин (арабинофуранозил- сутки) может останавливать развитие диссемини
аденин, ара-А, аденина арабинозид) — наименее рованного герпеса (Herpes simplex) у новорожден
токсичный и наиболее эффективный из аналогов ных, герпетического энцефалита и распространение
пурина. опоясывающего лишая у больных с иммунодефи
цитом. Однако видарабин менее эффективен, чем
ацикловир.
6. Ацикловир. Ацикловир (ациклогуанозин)
является производным гуанозина. Вирус герпеса
содержит тимидинкиназу, которая присоединяет
фосфат к гуанозину и дезоксигуанозину. Этот фер
мент фосфорилирует ацикловир в 30-100 раз быст
рее, чем это делает киназа клеток хозяина. Данная
реакция показана на рис. 49-1. Продукт реакции в
дальнейшем фосфорилируется с образованием
ациклогуанозинтрифосфата, который ингибирует
ДНК-полимеразу вирусов герпеса в 10-30 раз силь
нее, чем полимеразу клеток хозяина.
При профилактическом назначении перед
Видарабин фосфорилируется в клетке с образо трансплантацией костного мозга серопозитивным
ванием трифосфатного производного, которое ин больным ацикловира в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ча
гибирует вирусную ДНК-полимеразу намного бо- сов внутривенно в течение 18 дней он оказывает
302 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
исследования
Возникновение саркомы Капоши 10 3
во время исследования
Оппортунистические инфекции, 45 24
возникшие во время исследо
вания
Количество требовавшихся 11 31
трансфузий2(%)
' Данные из Fischl, 1987.
2 Включая больных с родственным СПИДу комплексом (ARC).
304 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
пой и отмечается большее число CD4+ лимфоцитов. цитом тимидинкиназы. Фоскарнет в дозе 50 мг/кг
Однако такая профилактика не предотвращает на при введении внутривенно 3 раза в день подавляет
дежно репликацию ВИЧ даже при раннем ее начале развитие ацикловирустойчивой герпетической ин
после установленного инфицирования. Зидовудин- фекции у больных с иммунодефицитом при СПИДе
устойчивые штаммы ВИЧ могут возникать у мно и может оказывать некоторое действие непосред
гих больных СПИДом, получавших препарат в те ственно на ВИЧ.
чение шести или более месяцев.
Наименее проблематичными побочными эффек
тами применения АЗТ являются: головная боль, воз
буждение, бессонница, диарея, высыпания на коже
и лихорадка. Более серьезные побочные эффекты
включают угнетение костного мозга с тяжелой ане
мией (часто требуется переливание крови), грану-
лоцитопению и иногда тромбоцитопению. Эти яв
ления вынуждают снизить дозу и ограничить дли
тельность лечения. Токсичность АЗТ может возра Фосфоноуксусная кислота также ингибирует
стать при одновременном использовании препара ДНК-полимеразу вируса герпеса. Это вещество
тов, которые также подвергаются деградации в пе эффективно угнетает пролиферацию этого вируса
чени, например ацетаминофена, пестероидных про in vitro и в некоторых экспериментальных системах.
тивовоспалительных средств и сульфаниламидов.
Диданозин (дидезоксиинозин, ddl) изучен недо
Клинический потенциал препарата неизвестен.
статочно. Зидовудинустойчивые штаммы ВИЧ чув
ствительны к этому средству in vitro, а у больных, Интерфероны
инфицированных такими штаммами, при исполь Интерфероны — это группа эндогенных глико
зовании ddl возможно улучшение. Хотя токсич протеидов, которые оказывают неспецифическое
ность ddl ниже таковой АЗТ, при лечении этим пре противовирусное действие, по крайней мере в го
паратом в дозах 125-300 мг внутрь два раза в день мологичных клетках, влияя на клеточные метабо
наблюдались периферические невриты и фаталь лические процессы синтеза РНК и белка. Первона
ные формы панкреатитов. Вероятно, что препарат чально было установлено, что интерфероны выра
эффективен и в более низких дозах и при этом луч батываются клетками, инфицированными вируса
ше переносится. Место ddl в терапии окончатель ми (тип I). В дальнейшем было выявлено, что ин
но не определено. Рекомендуемая в настоящее вре терфероны вырабатываются также лимфоцитами в
мя дозировка составляет 200 мг два раза в день (для ходе иммунной реакции (тип И). Интерфероны
больных с массой тела менее 60 кг — 125 мг два раза проявляют некоторые виды активности как лимфо-
в день). кины и иммуномодуляторы (глава 57). Интерферо
Залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) активен ны I типа, действующие главным образом как ин
in vitro и при клиническом применении, однако в гибиторы репликации вирусов в клетках, реализу
дозе 0.06 мг/кг/день часто вызывает болезненную ют свой эффект, стимулируя выработку рибосома
сенсорную и моторную периферическую нейропа ми клеток хозяина клеточных ферментов. Послед
тию. Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг с од ние в дальнейшем тормозят продукцию вирусов, на
новременным применением зидовудина в дозе рушая трансляцию вирусной иРНК и синтез вирус
200 мг каждые 8 часов. ных белков.
Ставудин (З-дезокситимидин-2-ен) в экспери Интерфероны вырабатываются у большинства
менте подавлял вирус ВИЧ и развитие болезни. видов животных, но проявление их активности ви
В. Другие ингибиторы синтеза нуклеиновых доспецифично, то есть они действуют только у того
кислот. Фоскарнет является производным фосфо- вида животных, в котором вырабатываются. Опи
ноформиата, которое не нуждается в фосфорили- саны три основных человеческих интерферона
ровании для проявления антивирусной активнос (ИФН): ИФН-а представляет собой человеческий
ти. Он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпе лейкоцитарный интерферон типа I; ИФН-0 — это
са даже у ацикловирустойчивых штаммов с дефи человеческий фибробластный интерферон типа I;
ИФН-у — человеческий иммунный интерферон
Глава 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика 305
(тип II). Такая классификация в настоящее время Доза интерферона варьирует от 106 до 10в еди
не является окончательной. Интерфероны, выра ниц в сутки при внутривенном введении. Побочные
батываемые клетками любого типа, могут разли эффекты включают лихорадку, утомляемость, го
чаться по химическому строению и виду актив ловные боли, слабость, миалгии, анемию и желудоч
ности. но-кишечные или сердечно-сосудистые нарушения.
Интерфероны вызывают индукцию трех фер Окончательный лечебный потенциал интерферона
ментов: 1) протеинкиназы, фосфорилирующей фак пока не определен.
тор 2 элонгации, что приводит к нарушению началь
ного этапа построения пептидной цепи; 2) олиго-
Угнетение синтеза поздних белков
изоаденилатсинтетазы, что приводит в конечном
итоге к активации РНКазы и деградации вирусной Некоторые аналоги различных аминокислот
иРНК; 3) фосфодиэстеразы, которая может разру (например, фторфенилаланин) угнетают синтез
шать конечные нуклеотиды тРНК, что ведет к на структурных белков оболочки вирусных частиц.
рушению элонгации пептида. Такое же действие оказывает антибиотик пуроми-
Так как многие вирусы чувствительны к угне цин. Однако эти ингибиторы белкового синтеза не
тающему действию интерферонов, эти препараты обладают избирательностью действия в отноше
должны рассматриваться как потенциально ценные нии синтеза вирусного белка и в значительной сте
противовирусные лекарственные средства. Хотя в пени нарушают белковый синтез в клетках хозяи
настоящее время все еще ведется поиск безопасных на, что придает им высокую токсичность. Поэто
и мощных индукторов эндогенного интерферона, му в настоящее время ни одно из этих веществ не
были проведены широкомасштабные работы по применяется в качестве химиотерапевтических
получению экзогенного человеческого интерферо препаратов.
на из культуры лейкоцитов крови, фибробластов и У многих поксивирусов различные производные
лимфобластов. Сейчас с этой целью используют тиосемикарбазона угнетают процесс репликации,
технологию рекомбинантной ДНК. влияя на синтез “поздних” структурных белков.
Клиническое изучение человеческих интерферо В результате сборка нормальных вирусных частиц
нов выявило их активность при некоторых вирус нарушается. Метисазон (N-метилизатин-р-тиосе-
ных инфекциях и при опухолях. При раннем при микарбазон) может нарушать репликацию вируса
менении интерферон может предотвращать диссе- оспы (variola) у людей при назначении в пределах
минацию опоясывающего лишая у больных со зло 1-2 дней после контакта с больным. Метисазон в
качественными новообразованиями, уменьшать дозе 2-4 г/день перорально (100 мг/кг в сутки для
распространение цитомегаловируса после пересад детей) в течение 3-4 дней оказывает выраженное
ки почки и предотвращать реактивацию простого защитное действие в отношении оспы. Возможность
герпеса после иссечения корня тройничного нерва. использования метисазона явилась важным обстоя
При хроническом гепатите типа В и С интерферо тельством после отмены оспопрививания. Метиса
ны могут временно уменьшать клинические и ла зон может угнетать репликацию вируса вакципии
бораторные проявления заболевания. Введение в после возникновения признаков заболевания, на
области повреждения интерферона при гениталь пример при генерализованной или прогрессирую
ных кондиломах может ускорять их обратное раз щей вакцинии у больных с иммунодефицитными
витие. При одновременном применении с соедине состояниями. Этот препарат является эффектив
ниями пятивалентного мышьяка ИФН-у улучша ным химиотерапевтическим средством только при
ет результаты лечения при тяжелых формах висце инфекциях, вызываемых поксивирусами.
рального лейшманиоза. Некоторые аналоги сахаров могут угнетать син
При некоторых видах рака интерферон может тез специфических вирусных гликопротеидов и
использоваться в качестве вспомогательного сред гликолипидов. Так, 2-дезокси-D-глюкоза встраива
ства. Он одобрен в США для лечения “волосато ется в гликопротеиды вируса простого герпеса и
клеточного” лейкоза, саркомы Капоши, обуслов нарушает синтез в клетке многих вирусных глико
ленной СПИДом, и остроконечных кондилом; вы протеидов. К сожалению, ожидаемый клинический
ясняется возможное место интерферона в терапии эффект не подтвердился в контрольных испыта
других опухолей. ниях.
306 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Hamilton J. D. et al. A controlled trial of early versus Leventhal B. G. et al. Long-term response of recurrent
late treatment with zidovudine in symptomatic respiratory papillomatosis to treatment with
human immunodeficiency virus infection. N. Engl. lymphoblastoid interferon alfa-Nl. N. Engl. J.
J. Med. 1992; 326:432. Med. 1991; 325:613.
Препараты для использования
по специальным показаниям 51
и антисептики мочевыводящих путей
Эрнест Явиц
ки для детей). Иногда при энтерококковом эндокар ствие. Быстрое внутривенное введение препарата
дите его назначают вместе с аминогликозидами. может вызывать диффузное покраснение кожи
Ванкомицин не всегда проникает в центральную (“синдром красного человека”). Это явление, веро
нервную систему, тем не менее для лечения менин ятно, связано с выбросом гистамина и может пред
гита и предотвращения развития инфекции приме отвращаться антигистаминными средствами и за
няется внутривенное введение этого препарата. медлением скорости введения препарата.
Может быть необходимо дополнительное непосред
ственное введение лекарства в центральную нерв Тейкопланин
ную систему. Пероральное назначение ванкомици-
на в дозах 0.125-0.5 г каждые 6 часов используется Тейкопланин является ингибитором построения
для лечения энтероколита, возникшего после при клеточной стенки. Он предложен как заменитель
менения антибиотиков, особенно если он вызван ванкомицина для больных с непереносимостью это
Clostridium difficile. го препарата. Как и ванкомицин, тейкопланин не
всасывается в кишечнике, но в отличие от ванко
Побочные эффекты мицина его можно вводить внутримышечно и внут
ривенно. Тейкопланин имеет длительный период
Побочные реакции отмечаются редко. Ванкоми полувыведения (45-70 часов) и, как было показа
цин раздражает ткани, поэтому в месте введения но, лишен характерного для ванкомицина эффекта
отмечается жжение, возможно развитие флебита и высвобождения гистамина. Это лекарственное
лихорадочного состояния. Иногда отмечается уме средство в настоящее время находится на стадии
ренное ототоксическое и нефротоксическое дей клинического изучения.
310 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Антибактериальная активность
Новобиоцин
Новобиоцин (другие названия — стрептониви-
Бацитрацин наиболее активен в отношении
цин или карделмицин) — это кислый антибиотик,
грамположительных бактерий, в том числе проду
продуцируемый Streptomyces niveus. Он является
цирующих Р-лактамазу стафилококков. Перекрест
бактериостатическим ингибитором синтеза кле
ной устойчивости бактерий к бацитрацину и дру
точной стенки, активным главным образом в отно
гим антимикробным препаратам нет. Бацитрацин
шении грамположительных бактерий.
угнетает построение клеточной стенки: он наруша
До появления резистентных к Р-лактамазе пени
ет заключительное дефосфорилирование в цикле
циллинов и цефалоспоринов новобиоцин исполь
переносчика изопренилфосфата, который переда
зовался при тяжелых стафилококковых инфекци
ет мукопептид в строящуюся клеточную стенку (см.
ях. Для предотвращения быстрого развития устой
рис. 42-3).
чивых штаммов возбудителей новобиоцин назнача
ли в комбинации с другими препаратами, при этом
Фармакокинетика часто возникали побочные эффекты. В настоящее
(табл. 50-1) время новобиоцин практически не имеет показаний
к применению.
Бацитрацин незначительно всасывается из ки
шечника, с поверхности кожи, ран, плевры или из
синовиальной жидкости. Таким образом, локальное Ингибиторы синтеза белков
введение дает лишь местный эффект без существен
ной системной токсичности. Из крови бацитрацин Эритромицины
удаляется посредством гломерулярной фильтра
ции.
(макролиды)
Эритромицины — это группа родственных мак-
Клиническое применение ролидных соединений, имеющих макроцикличес-
кое лактонное кольцо (обычно содержащее 14 или
В связи с системной токсичностью бацитрацин 16 атомов), к которому присоединены сахара. Про
в настоящее время применяют только местно. В ви тотип этого ряда, эритромицин, был получен в
де мази с содержанием 500 ЕД/г (часто в комбина 1952 г. из Streptomyces erythreus. Группа включает
ции с полимиксином или неомицином) его исполь карбомицин, олеандомицин, спирамицин, азитро
зуют для подавления смешанной бактериальной мицин, кларитромицин и много других препаратов.
флоры при поверхностных повреждениях кожи, в
ранах или на слизистых оболочках. Растворы бацит-
Химическое строение
рацина с содержанием 100-200 ЕД/мл в изотони
ческом растворе натрия хлорида можно назначать Структурная формула эритромицина включа
для введения в суставы, для аппликации на раны ет макролидное кольцо и сахара дезозамин и кла-
или для введения в плевральную полость — часто в динозу. Его мол. м. равна 734. Он плохо растворим
сочетании с системным введением других препа в воде (0.1 %), но хорошо растворяется в органи
ратов. ческих растворителях. Растворы достаточно ста-
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей 311
Устойчивость микроорганизмов
В наиболее чувствительных к эритромицину
микробных популяциях возможно появление ус
тойчивых к этому антибиотику микроорганизмов
(например, у стафилококков). Иногда встречают
ся эритромицинрезистентные пневмококки и стреп
тококки.
Устойчивость к эритромицину обычно возника
ет в связи с метилированием рРНК-рецептора на
505-единице рибосомы под контролем плазмид.
Инактивация препарата в механизмы развития ре
зистентности не вовлечена, за исключением бакте
рий кишечной группы, где встречаются трансмис
сивные плазмиды, которые кодируют гидролизую
щую лактонное кольцо макролидов эстеразу, что
ведет к утрате активности препаратов. У возбуди
Эритромицин (R = СНз) телей имеется практически полная перекрестная ус
тойчивость к представителям группы эритромици
бильны при 4 "С, однако быстро теряют активность на. Может возникать частичная перекрестная ус
при 20 °С и в кислой среде. Растворимыми форма тойчивость с линкомицинами.
ми эритромицинов обычно являются их сложные
эфиры и соли. Фармакокинетика
(табл. 50-1)
Антимикробная активность
Так как эритромицин-основание разрушается
Эритромицины при концентрациях в плазме соляной кислотой желудочного сока, препарат дол
0.02-2 мкг/мл активны в отношении грамположи жен применяться в виде лекарственной формы с
тельных микроорганизмов, особенно пневмокок оболочкой, которая растворяется в тонком кишеч
ков, стрептококков, стафилококков и коринебакте- нике. Стеараты и сложные эфиры достаточно кис
рий. К этим антибиотикам чувствительны также лотоустойчивы и относительно хорошо всасыва
Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis, ются. Лауриловая соль пропионилового эфира
Helicobacter и некоторые микобактерии (Mycobacte эритромицина (эритромицина эстолат) при перо
rium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum). ральном введении всасывается в кишечнике лучше
Антибактериальное действие эритромицинов на других препаратов. После энтерального приема
чувствительные к ним микроорганизмы может быть 2 г в день концентрация в сыворотке достигает
как бактериостатическим, так и бактерицидным. 2 мкг/мл. Лекарство в значительных количествах
Активность повышается при щелочных значениях выводится с калом. Препарат широко распределя
pH. Нарушение синтеза белка обусловлено дей ется в организме, за исключением центральной не
ствием на 505-единицу рибосом. Рецептором для рвной системы и спинномозговой жидкости. Он
эритромицинов является 23S рРНК 505-субъеди проникает через плаценту и попадает в плод.
ницы. Этот рецептор расположен рядом с рецепто Эритромицины экскретируются в основном с
ром для хлорамфеникола. В экспериментах было желчью, где их концентрация может быть в 50 раз
установлено, что каждый из этих препаратов может выше, чем в крови. Часть лекарственного средства,
изменять степень связывания другого с рецептором, выводящегося с желчью, повторно всасывается в
однако клиническое значение этого явления не кишечнике. Только 5 % от введенной дозы экскре
определено. Синтез белков угнетается на уровне тируется с мочой. Некоторые из более новых мак
торможения реакции транслокации аминоацильно- ролидов (например, азитромицин, кларитромицин)
го радикала и нарушения образования инициатор- имеют более высокую биодоступность при перо
ных комплексов. ральном введении, чем сложные эфиры эритроми
312 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
но, идентичен рецептору для эритромицинов. Та Колит, возникающий после применения клин
ким образом, эти два класса антибиотиков могут дамицина и других антибиотиков, вызывается ток-
конкурировать за места связывания. Устойчивость сикогенным С. difficile. Этот микроорганизм редко
микроорганизмов к л инкомицинам появляется мед присутствует в нормальной фекальной флоре, но
ленно и, вероятно, обусловлена хромосомной му при применении пероральных антибиотиков воз
тацией. Участие плазмид в развитии устойчивости можна его селекция. Он пролиферирует в большом
достоверно не установлено. Резистентность к лин- количестве в сигмовидной кишке и вырабатывает
комицинам не является редким фактом среди стреп некротизирующий токсин, вызывающий псевдо
тококков, пневмококков и стафилококков. Штам мембранозный колит. Это потенциально фатальное
мы С. difficile постоянно устойчивы. осложнение должно быть быстро распознано. Оно
требует лечения ванкомицином перорально в дозе
Фармакокинетика 0.5 г 4-6 раз в сутки или метронидазолом. Вариа
ции местной распространенности С. difficile опре
(табл. 50-1)
деляют разную частоту встречаемости постанти-
При пероральном введении клиндамицина в до биотического колита.
зах 0.15-0.3 г каждые 6 часов (10-20 мг/кг в сутки
для детей) его концентрация в сыворотке состав
ляет 2-3 мкг/мл. После внутривенного введения Ингибиторы синтеза ДНК
клиндамицина в дозе 600 мг каждые 8 часов его кон
центрация в сыворотке равна 5-15 мкг/мл. Препа Хинолоны
рат хорошо проникает в различные ткани, за исклю
чением центральной нервной системы. Он прибли Важные с точки зрения клинического примене
зительно на 90 % связывается с белками плазмы. ния хинолоны являются синтетическими фториро
Экскретируется преимущественно через печень с ванными аналогами налидиксовой кислоты. Они
желчью, а также с мочой. активны в отношении большого количества грам
положительных и грамотрицательных бактерий.
Хинолоны блокируют синтез бактериальной ДНК,
Клиническое применение
ингибируя ДНК-гиразу, предотвращая таким обра
Вероятно, наиболее важным показанием к при зом раскручивание суперспирали ДНК, что требу
менению клиндамицина является лечение тяжелой ется для нормальной транскрипции и дупликации
анаэробной инфекции, вызванной Bacteroides и дру (рис. 42-4).
гими анаэробами, которые часто присутствуют при Исторически более ранние хинолоны (налидик-
смешанных инфекциях. Клиндамицин (иногда в совая кислота, оксолиновая кислота, циноксацин)
комбинации с аминогликозидом или метронидазо- не создавали системных антибактериальных кон
лом) используют для лечения проникающих ране центраций и, таким образом, использовались толь
ний брюшной полости и кишечника, при инфекци ко в качестве мочевых антисептиков. Более новые
ях женских половых органов, например при септи фторированные производные (норфлоксацин, цип-
ческом аборте и тазовых абсцессах, для лечения ас- рофлоксацин и другие; рис. 50-1 и табл. 50-1) ока
пирационной пневмонии. Линкомицины неэффек зывают намного более сильное антимикробное дей
тивны при менингитах. ствие, создают бактерицидные концентрации в кро
ви и тканях и имеют низкую токсичность.
Побочные эффекты
Антибактериальная активность
Наиболее частыми побочными эффектами явля
ются диарея, тошнота и высыпания на коже. Иног Фторхинолоны при сывороточных концентра
да возникают нарушения функции печени (с жел циях 1-5 мкг/мл угнетают грамотрицательные па
тухой или без нее) и нейтропения. После примене лочки: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Neisseria и
ния клиндамицина отмечались тяжелые формы эн другие. Грамположительные организмы и внутри
тероколита и диарея, что существенно ограничива клеточные возбудители (например, Legionella,
ет возможности его использования. Chlamydia и некоторые микобактерии) угнетаются
314 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 50-1. Структура некоторых фторхинолонов. (По: Brooks G. F., Butel J. S., Ornston L. N. Jawetz, Melnick & Adelberg’s
Medical Microbiology, 19th ed. Appleton & Lange, 1991.)
Антисептики
Препараты с неизвестными
мочевыводящих путей
механизмами действия
Многие системные антимикробные препараты
Метронидазол экскретируются с мочой, где создают высокие кон
центрации, поэтому в более низких дозах, чем тре
Это противопротозойное лекарственное сред бующиеся для создания системных противомикроб-
ство из ряда нитроимидазолов (глава 54) оказыва ных концентраций, они могут давать терапевтичес
ет выраженное антибактериальное действие в от кий эффект при инфекциях мочевыводящих путей.
ношении большинства анаэробов, включая Bacteroi-
Иногда короткие курсы лечения или даже одно
des и клостридии. Препарат хорошо всасывается кратный прием таких препаратов, как сульфанил
после перорального приема (табл. 50-1), широко
амиды, некоторые пенициллины (например, ампи
распределяется в тканях и создает сывороточные циллин, амоксициллин, карбенициллин), амино
концентрации 4-6 мкг/мл после приема перораль
гликозиды или фторхинолоны, могут излечивать
ной дозы 250 мг. Он легко проникает в цереброспи острые инфекции мочевыводящих путей.
нальную жидкость, создавая в ней концентрации,
В противоположность этому мочевые антисеп
близкие к сывороточным. Метронидазол метаболи-
тики — это препараты, которые проявляют проти-
зируется в печени и может кумулировать при пече
вомикробное действие в моче, но не оказывают су
ночной недостаточности, что требует снижения
щественного системного противомикробного дей
дозы. Метронидазол можно также вводить внутри
ствия. Их использование ограничено инфекциями
венно или ректально в суппозиториях. мочевыводящих путей. Весьма желательно дли
Метронидазол используют при анаэробных или
тельное применение мочевых антисептиков с целью
смешанных инфекциях в дозе 500 мг 3 раза в день
подавления бактериурии при хронических инфек
перорально или внутривенно (30 мг/кг в сутки).
циях мочевых путей, где устранение инфекции не
При вагинитах (Trichomonas, Gardnerella, смешанная
возможно кратковременной системной терапией.
инфекция) 250 мг препарата назначают перорально
Зраза в день в течение 7-10 дней; в некоторых слу
чаях вагинит излечивается однократным приемом Нитрофурантоин
2 г. При вызванном лечением антибиотиками энте
Антибактериальная активность
роколите назначают по 500 мг препарата 3 раза в
деньэнтерально или внутривенно в качестве альтер Нитрофураны являются бактериостатическими
нативы ванкомицину. В сочетании с пенициллина и бактерицидными препаратами в отношении мно
ми или цефалоспоринами метронидазол иногда ока гих грамположительных и грамотрицательных бак
зывается эффективным при абсцессе мозга. Метро терий. P. aeruginosa и многие виды Proteus устойчи
нидазол используется и для предоперационной под вы к этим препаратам, но в нитрафурантоинчув-
316 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Эноксацин (Пенетрекс)
Перорально: таблетки по 200, 400 мг
Эритромицин (генерик, Илотицин, Илосон,
Е-Мицин, Эритроцин, др.)
Циклосерин Перорально (основание): таблетки, покрытые
оболочкой, рассасывающиеся в кишечнике,
по 250,333,500 мг;
рий кишечной группы, Proteus и микобактерий. Перорально (основание) с замедленным
Циклосерин нарушает включение D-аланина в пеп- йысвобождением: таблетки по 333,500 мг;
тидогликан клеточной стенки бактерий, ингибируя капсулы по 250 мг
фермент аланинрацемазу. После приема внутрь Перорально (эстолат): таблетки по 500 мг;
циклосерина в дозе 0.25 г каждые 6 часов его кон капсулы по 250 мг;
центрация в крови достигает 20-30 мкг/мл, что 125, 250 мг/5 мл суспензия
является достаточным для подавления многих Перорально (этилсукцинат): таблетки
штаммов микобактерий и грамотрицательных бак с пленочным покрытием по 200,400 мг;
терий. Препарат широко распределяется в тканях. 200,400 мг/5 мл суспензия
Основная его часть выводится в активной форме в Перорально (стеарат): таблетки с пленочным
мочу, где создается достаточно высокая концентра покрытием по 250, 500 мг
ция для подавления многих вызывающих инфекции Парентерально: лактобионат — порошок
мочевыводящих путей микроорганизмов. Доза для для приготовления раствора для внутривен
лечения мочевых инфекций составляет 10-20 мг/кг ного введения (0.5,1 г во флаконе); глуцеп-
в сутки. Циклосерин иногда используется для ле тат — порошок для приготовления раствора
чения рецидивирующего туберкулеза, вызванного для внутривенного введения (1 г во флаконе)
резистентными к другим препаратам микобакте
риями. Пероральная доза составляет 0.25 г два-че- Линкомицин (Линкоцин)
тыре раза в день. Перорально: капсулы по 250, 500 мг
Циклосерин может оказывать выраженное ток Парентерально: 300 мг/мл в 2, 10 мл
сическое действие на центральную нервную систе флаконах для внутримышечного
му, что проявляется головными болями, тремором, или внутривенного введения
острыми психотическими реакциями, судорогами. Ломефлоксацин (Максаквин)
При использовании пероральных доз ниже 0.75 г в Перорально: таблетки по 400 мг
сутки таких побочных явлений можно избежать.
Метенамина гиппурат (Гипрекс, Урекс)
Перорально: таблетки по 0.5 г
Препараты
Метенамина манделат (генерик, Манделамин)
Бацитрацин (генерик) Перорально: таблетки по 0.5,1 г; таблетки
Парентерально: порошок для приготовления в оболочке для рассасывания в кишечнике
раствора для инъекций 50 000 ЕД по 0.25, 0.5, 1 г; 0.25, 0.5 г/5 мл суспензия;
0.5,1 г гранулы (пакеты)
Циноксацин (Цинобак)
Перорально: капсулы по 250,500 мг Метронидазол (генерик, Флагил, др.)
Ципрофлоксацин (Ципро, Ципро I.V.) Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Перорально: таблетки по 250,500, 750 мг Парентерально: 500 мг для инъекций
Парентерально: 2,10 мг/мл Налидиксовая кислота (НегГрам)
Клиндамицин (Клеоцин) Перорально: таблетки по 250, 500,1000 мг;
Перорально: капсулы по 75,150,300 мг; 250 мг/5 мл суспензия
75 мг/5 мл гранулы для приготовления Нитрофурантоин (генерик, Фурадантин, др.)
раствора Перорально: капсулы и таблетки по 50,
Парентерально: 150 мг/мл в 2,4, 6, 60 мл 100 мг; 25 мг/5 мл суспензия; 25, 50,100 мг
флаконах для инъекций макрокристаллы (Макродантин)
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей 319
альной чувствительностью к йоду. Этого явления хлорирования и используется прежде всего для
можно избежать, быстро обработав кожу этиловым обеззараживания нечистот в полевых условиях. Га-
спиртом после нанесения настойки йода. лазон USP представляет собой хлорамин, приме
При присоединении йода к поливинилпирро- няемый в форме растворимых таблеток для стери
лидону образуется йодофор — повидон-йод USP. лизации небольших количеств питьевой воды.
Он представляет собой водорастворимый комп 4-8 мг галазона стерилизуют 1 литр воды в тече
лекс, который в растворе высвобождает свободный ние 15-60 минут при условии, если она не содер
йод (например, 1 % свободного йода в 10 % раство жит большого количества органических веществ.
ре препарата). Это средство широко применяется Однако при этом не уничтожаются цисты Entamo
как антисептик для кожи, особенно при предопе eba histolytica.
рационной подготовке. Повидон-йод является эф Раствор гипохлорита натрия USP (0.5 % раствор
фективным местным противомикробным препара NaOCl, “разбавленный гипохлорит натрия”) содер
том, который вызывает гибель не только вегетатив жит около 0.1 г активного хлора в децилитре и мо
ных форм, но и спор. Аллергические реакции от жет применяться для орошения, очистки и дезин
мечаются редко. Повидон-йод выпускается в раз фекции загрязненных ран. Содержащие хлор быто
личных лекарственных формах: растворы, мази, вые отбеливатели могут использоваться для дезин
аэрозоли, средства для хирургической обработки, фекции предметов.
шампуни, средства для очистки кожи, влагалищ
ный гель, устройство для промывания влагалища,
Окислители
индивидуальные ватные тампоны. Растворы пови-
дон-йода могут загрязняться Pseudomonas и дру Антимикробное действие некоторых антисепти
гими аэробными грамотрицательными бактерия ков обусловлено их окисляющими свойствами.
ми. Для экстренной дезинфекции небольших ко Большинство окислителей не имеет практического
личеств загрязненной питьевой воды иногда ис применения, за исключением перекиси водорода,
пользуют несколько капель спиртовой настойки натрия пербората и калия перманганата.
йода. Раствор перекиси водорода USP содержит 3 %
Б. Хлор. Хлор оказывает противомикробное Н202. При контакте с тканями он выделяет моле
действие в форме недиссоциированной гипохлор- кулярный кислород и оказывает кратковременное
ной кислоты (НОС1), которая образуется при раст антимикробное действие. В ткани не проникает.
ворении хлора в воде при нейтральном или кислом Применяется в основном для полоскания полости
значениях pH. В концентрации 0.25 часть/млн хлор рта и очистки ран. Раствор перекиси водорода мож
бактерициден в отношении многих микроорганиз но использовать для дезинфекции контактных линз.
мов, за исключением микобактерий, которые в 500 Водный раствор бензоилпероксида USP оказывает
раз более устойчивы, чем другие. В присутствии бактерицидное действие. При аппликации на кожу
органических веществ противомикробный эффект в виде лосьона он также оказывает кератолитичес-
хлора значительно уменьшается. Количество хло кое, антисеборейное и раздражающее действие.
ра, которое связывается органическими вещества Этот препарат используется для лечения угрей и
ми (например, в воде) и таким образом не проявля себореи, однако он может вызывать контактный
ет антимикробной активности, называется “хлор- дерматит, а при попадании на одежду — обес
потребностью.” Хлор-потребность относительно цвечивание.
чистой воды низка, добавление 0.5 часть/млн хло Калия перманганат USP представляет собой
ра оказывается достаточным для дезинфекции. фиолетовые кристаллы, которые образуют темно-
Хлор-потребность значительно загрязненной воды фиолетовые водные растворы, способные окраши
может быть очень высокой: для ее обеззараживания вать ткани и одежду в коричневый цвет. Растворы
требуется 20 часть/млн или большее количество перманганата калия в разбавлении 1:10 000 вызы
хлора. вают гибель многих микроорганизмов в течение
Хлорированием в основном дезинфицируют 1 часа. Более высокие концентрации оказывают раз
предметы, а также очищают воду. Хлорная известь дражающее действие на ткани. Основное примене
при растворении образует гипохлорит. Она явля ние калия перманганата — лечение мокнущих дер
ется дешевым (но нестабильным) веществом для матитов.
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики 323
хость нормальной кожи. Входящие в их состав син хлорофен, что сопровождается длительным бакте
тетические ароматизаторы могут раздражать или риостатическим действием. Таким образом, коли
сенсибилизировать кожу. чество бактерий на коже рук хирурга при ежеднев
Большинство обычных видов мыла устраняет ном использовании содержащего гексахлорофен
загрязнение и поверхностные выделения, отшелу мыла будет значительно более низким, чем при ис
шивающийся эпителий и содержащиеся в них бак пользовании обычного мыла. При этом не следует
терии. Мытье рук с мылом удаляет с кожных по пользоваться другими мылами, которые могут уст
кровов бактерии и другие патогенные микроорга ранять осадочную гексахлорофеновую пленку.
низмы. Для усиления противомикробного действия Мыла или детергенты с содержанием 3 % гек-
в некоторые сорта добавляют дезинфицирующие сахлорофена эффективно предотвращают колони
вещества (гексахлорофен, фенолы, карбанилиды и зацию кожи новорожденных патогенными стафи
т. д.). Эти вещества одновременно могут оказывать лококками в детских отделениях больниц. Однако
как полезное, так и вредное действие. повторные купания новорожденных (особенно не
доношенных младенцев) с использованием таких
Фенолы и родственные соединения средств могут приводить к значительному всасы
ванию гексахлорофена, что проявляется токсичес
Фенол вызывает денатурацию белка. Истори ким действием на центральную нервную систему,
чески это был первый антисептик, распыление ко как правило, губчатой дегенерацией белого мозго
торого использовалось во время хирургической опе вого вещества. По этой причине “применение с це
рации Листером в 1867 г. Для получения антимик лью постоянной профилактики” 3 % гексахлорофе-
робного эффекта требуется как минимум концент новых средств было прекращено. К сожалению, от
рация 1-2 %, в то время как в концентрации 5 % он каз от использования гексахлорофенсодержащих
уже существенно раздражает ткани. В связи с этим средств для купания новорожденных сопровождал
фенол используется прежде всего для дезинфекции ся всплеском стафилококковых инфекций в детских
предметов и выделений. Более эффективными (и клиниках.
более дорогими) дезинфицирующими средствами
являются замещенные фенолы. Среди них много
патентованных коммерческих препаратов, содержа
щих крезол и другие алкилзамещенные фенолы.
Иногда противомикробные и противовирусные
свойства некоторых из этих препаратов (например,
лизола) преувеличиваются.
Другие производные фенола, такие как резор
цин, тимол, гексилрезорцин, в прошлом были весь
ма популярными антисептиками. Некоторые хлор К мылам и детергентам теперь добавляют дру
содержащие фенолы являются намного более ак гие антисептики, например карбанилиды или сали-
тивными противомикробными средствами. циланилиды. Трихлорокарбанилид в настоящее
Гексахлорофен USP представляет собой белый время занял место гексахлорофена в качестве до
кристаллический порошок, который нерастворим в бавки в “антисептические мыла”. Регулярное ис
воде, но растворяется в органических растворите пользование таких антисептических мыл может
лях, разбавленных щелочах и мылах и является оказывать дезодорирующий эффект, предотвращая
эффективным бактериостатическим средством. бактериальное разложение органических веществ
Жидкое мыло с гексахлорофеном USP и многие секрета потовых желез. Все антисептические мыла
содержащие это вещество патентованные составы могут вызывать аллергические реакции или фото
широко используются в хирургической практике и сенсибилизацию.
в качестве дезодорирующих средств. После одно Хлоргексидин является бисдигуанидовым анти
кратного применения такие препараты не более септиком, который повреждает эндоплазматичес-
эффективны, чем обычное мыло, но ежедневное их кую мембрану микроорганизмов, особенно грампо-
использование приводит к образованию на коже ложительных. Это вещество применяется для очи
постоянной осадочной пленки, содержащей гекса стки кожи, входит в состав антисептического мыла
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики 325
и является компонентом жидкостей для полоска применять мыла для обработки поверхностей пе
ния рта, которые подавляют рост бактерий, обра ред использованием четвертичных аммониевых дез
зующих зубной налет. Для очистки ран может ис инфицирующих средств. Эти вещества адсорбиру
пользоваться 4 % раствор хлоргексидина глюкона- ются хлопковыми волокнами и удаляются из раст
та. Антисептическое мыло с добавкой этого веще воров. При нанесении на кожу они образуют плен
ства применяется для обработки рук хирурга и под ку, под которой могут остаться живые микроорга
готовки операционного поля. Систематическое ис низмы. Это явление послужило причиной вспыш
пользование хлоргексидинсодержащего мыла при ки тяжелых инфекций, вызванных Pseudomonas и
водит к накоплению этого вещества на коже и к ку другими грамотрицательными бактериями. Таким
муляции противомикробного действия. Хлоргекси- образом, вещества данной группы не могут исполь
дин несколько слабее действует на Pseudomonas и зоваться в качестве антисептиков для обработки
Serratia, чем на бактерии кишечной группы и грам- кожи и редко применяются для дезинфекции инст
положительные организмы. В нескольких исследо рументария.
ваниях с применением метода двойного слепого
контроля было выявлено, что 0.2 % раствор хлор Нитрофураны
гексидина глюконата уменьшает образование зуб
ного налета и дает лечебный эффект при гингиви Нитрофуразон USP используется в качестве
тах. Для профилактики инфекций новорожденных местного противомикробного средства для обработ
предложено промывание влагалища роженицы ки ран или кожных поражений, а также при хирур
раствором хлоргексидина. Хлороксиленол (хлорза- гических перевязках. Его препараты содержат при
мещенное производное ксиленола) при нанесении близительно 0.2 % активного вещества и не нару
на кожу в концентрациях 0.5-4 % оказывает такое шают процесс заживления раны. Однако прибли
же действие. зительно у 2 % больных возникает сенсибилизация,
что может проявляться различными реакциями, в
частности аллергическим пневмонитом. Нитрофу
Катионные поверхностно-активные
рантоин USP является антисептиком мочевыводя
вещества
щих путей (глава 50).
В промышленности и быту в качестве детерген
тов широко используются поверхностно-активные Препараты
соединения. Они изменяют поверхностное натяже
ние. Катионные поверхностно-активные вещества Бензалконий (генерик, Цефиран, др.)
оказывают бактерицидное действие, которое, Местно: 17 % концентрат; 50 % раствор;
вероятно, связано с изменением проницаемости 1:750 раствор
клеточной мембраны. Эффект катионных веществ
Хлоргексидина глюконат (Гибикленс, Гибистат,
уменьшается анионными поверхностно-активными
веществами и, следовательно, они несовместимы с ДР-)
Местно: 2,4 % моющие средства, губка;
мылами. Катионные вещества также в значитель
0.5 % полоскание в 70 % спирте (Перидекс)
ной степени адсорбируются пористыми или волок
Полоскание рта: 0.12 %
нистыми материалами, например каучуком или
хлопковыми волокнами, и эффективно удаляются Гексахлорофен (pHisoHex, Септисол)
такими материалами из растворов. Местно: 3 % жидкость, губка; 0.25 % раствор;
Для дезинфекции инструментов, слизистых обо 0.23 % пена
лочек и кожи применяются разнообразные катион
Водный раствор йода (генерик, раствор Люголя)
ные поверхностно-активные вещества, например
Местно: 2-5 % в воде с 2.4 % раствором натрия
бензалкония хлорид USP и цетилпиридиния хло
йодида или 10 % раствором калия йодида
рид USP. Водные растворы 1:10 000-1:1000 про
являют хорошие противомикробные свойства, но Настойка йода (генерик)
имеют существенные недостатки. Действие этих Местно: 2 % раствор йода или 2.4 % раствор
четвертичных аммониевых дезинфицирующих натрия йодида в 47 % спирте во флаконах
средств ослабляется мылами, поэтому не следует по 15,30,120 мл и более
326 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
при установленной
Руководство по антимикробной
этиологии инфекционного
терапии инфекций
заболевания с установленной этиологией
Интерпретация результатов Определение чувствительности
лабораторных тестов Определение чувствительности возбудителя к
с выделением культуры противомикробным препаратам является широко
применяемой клинической процедурой. В таких
Правильное взятие материала и выделение куль пробах выясняется концентрация препарата, требу
туры часто позволяют получить надежную инфор ющаяся для торможения роста микроорганизма
мацию о причине инфекции. В некоторых случаях (минимальная подавляющая концентрация, МПК),
возбудителя инфекции невозможно вырастить в или концентрация, вызывающая его гибель (мини
культуре. Причинами этого могут стать ошибки при мальная летальная концентрация, MJIK, для бак
взятии и хранении материала для исследования терий часто обозначаемая как минимальная бакте
(например, отсылка ошибочного материала для по рицидная концентрация, МБК). Для определения
лучения культуры), попытки получения культуры лекарственной чувствительности или устойчивос
после начала антимикробной терапии, отсутствие ти микроорганизмов результаты этих испытаний
330 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Грамположительные кокки
(аэробные)
Пневмококк Пенициллин 1 Эритромицин, цефалоспорин 4
группА, В, С, G
Зеленящие стрептококки Пенициллин (? + аминогликозид)
1 Цефалоспорин4, ванкомицин
Staphylococcus, не продуциру Пенициллин' Цефалоспорин4, ванкомицин
ющий пенициллиназу
Staphylococcus, продуцирующий Пенициллины, устойчивые к пени- Ванкомицин, цефалоспорин 4
пенициллиназу циллиназе
Staphylococcus, метициллин- Ванкомицин ТМП-СМЗ или фторхинолон
6
резистентный (? + рифампин)
Enterococcus faecatis Ампициллин или пенициллин + ген Ванкомицин + гентамицин
тамицин
Грамотрицательные палочки
(аэробные)
Колиформные (£. coli, Klebsiela, Аминогликозид7, цефалоспорины ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого
Proteus) третьего поколения 8 спектра действия9, ципрофлокса
цин
Enterobacter, Citobacter, Serratia Имипенем, фторхинолоны ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого
спектра действия9, аминоглико
зид 7
Yersinia pestis (чума), Francisella Тетрациклин 10(? + стрептомицин) Хлорамфеникол, стрептомицин или
tularensis (туляремия) другой аминогликозид
Vibrio sp. Тетрациклин, ТМП-СМЗ
10 6 Ципрофлоксацин
Pseudomonas aeruginosa Аминогликозид7+ пенициллины ши Цефтазидим, азтреонам, имипенем
рокого спектра действия 9
± аминогликозид; ципрофлокса
цин ± Р-лактам
Pseudomonas pseudomallei (мели Тетрациклин (? + стрептомицин)
10 Хлорамфеникол
оидоз), Pseudomonas mallei (can)
Legionella sp. Эритромицин (? + рифампин) ТМП-СМЗ6, фторхинолон
Глава 52. Клиническое использование протиаомикробных средств 331
Анаэробы
Грамположительные (пептококки, Пенициллин' Клиндамицин, тетрвциклин'0, цефа-
пептострептококки, клостридии лоспорин4, цефокситин
и т. п.)
Bacteroides fragilis (некоторые Метронидазол или клиндвмицин Хлорамфеникол, имипенем, ампи-
В. bivius и В. melaninogenicus) циллин/сульбактам, тикарцил-
лин/клавуланат
Грамотрицательные, кроме Пенициллин', метронидазол Клиндамицин, тетрациклин'0, цефа-
В. fragilis (Bacteroides, лоспорин4, цефокситин 3
Fusobacterium)
Микобактерии
Micobacterium tuberculosis Изониазид (ГИНК) + рифампин + Стрептомицин, зтамбутол, др.
пиразинамид
Micobacterium leprae Дапсон + рифампин Клофазимин
Спирохеты
Borrelia (возвратный тиф) Тетрациклин' 0 Пенициллин
Borrelia (болезнь Лайма) Тетрациклин' (ранняя стадия), цеф-
0 Амоксициллин, доксициклин,
триаксон (неврологические фор
3 хлорамфеникол
мы)
Leptospira Пенициллин' Тетрациклин
Treponema (сифилис, другие Пенициллин' Эритромицин, тетрациклин' 0
трепанематозы)
Mycoplasma pneumoniae Тетрациклин' 0 Эритромицин, ципрофлоксацин
Chlamydia trachomatis, Тетрациклин 10 Эритромицин
Chlamydia psittaci
Риккетсии Тетрациклин' 0 Хлорамфеникол
Грибы
Candida sp., Torulopsis Амфотерицин В Флуконазол, кетоконазол'2, флуци
тозин
Criptococcus neo formans Амфотерицин В + флуцитозин Флуконазол
Кокцидиоидомикоз Амфотерицин В Флуконазол, итраконазол
Гистогшазмоз Итраконазол Амфотерицин В, кетоконазол 12
1Пенициллин G является препаратом выбора для парентерального введения, пенициллин V — для перорального. Только
при наличии очень чувствительных микроорганизмов лечение можно проводить пероральным пенициллиновым антибио
тиком.
332 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
2Амоксициллин или ампициллин; эфиры ампициллина (например, гетациллин, бакампициллин) и циклациллин не имеют
преимуществ. Доступен также амоксициллин в комбинации с клавуланатом калия (Аугментин).
3Эффективен в отношении продуцирующих р-лактамазу штаммов.
4 Цефалоспорин первого поколения; цефалотин, цефапирин или цефазолин для парентерального введения; цефалексин
или цефрадин для перорального приема.
5Парентерально: нафциллин, оксациллин или метициллин. Перорально: диклоксациллин, клоксациллин или оксациллин.
6Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМЗ) содержит 1 часть триметоприма и 5 частей сульфаметоксазола.
7 Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин. Канамицин используют против ряда микроорганизмов, кроме
Pseudomonas sp.; стрептомицин эффективен только в отношении лекарственночувствительных штаммов М. tuberculosisи
стрептококков (совместно с пенициллином или ампициллином).
8Цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон или цефтазидим. Цефоперазон неэффективен при менингите.
9Пенициллины широкого спектра действия: тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин.
10Все тетрациклины имеют одинаковую активность в отношении микроорганизмов (за редким исключением), а также сопо
ставимую терапевтическую эффективность и токсичность. Дозы определяются скоростью всасывания и выведения разных
препаратов. Доксициклин легче вводится парентерально и более удобен для перорального приема (хотя и более дорог).
11При пероральном назначении трисульфапиримидины имеют преимущество перед сульфадиазином вследствие высокой
растворимости в моче; натрия сульфадиазин можно вводить внутривенно тяжелобольным.
12Кетоконазол не проникает в центральную нервную систему и неэффективен при менингите.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств 333
Бактериальный
эндокардит
Острый Стафилококки, стрепто ПРП + гентамицин Ванкомицин + гентамицин
кокки, аэробные грамот
рицательные палочки
Подострый Зеленящий стрептококк, Пенициллин + гентамицин Ванкомицин + гентамицин
энтерококки
Гематогенный S. aureus ПРП' Клиндамицин, ванкомицин
остеомиелит
Септический артрит
У детей Н. influenzae, S. aureus, Цефуроксим, цефалоспорин Ампициллин-сульбактам
стрептококки третьего поколения3
У взрослых N. gonorrhoeae, S. aureus, Цефуроксим, цефалоспорин Ампициллин-сульбактам
стрептококки третьего поколения3
Цистит £ coli, P. mirabilis, S. sap- Сульфаниламид, ампициллин ТМП-СМЗ. фторхинолон2
rophyticus
Пиелонефрит Колиформные организмы ТМП-СМЗ Цефалоспорин третьего
поколения3, аминоглико
зид4, фторхинолон2
Средний отит Н. influenzae, стрептококки Амоксициллин, ампициллин Эритромицин + сульфа
и синусит ниламид, ТМП-СМЗ,
амоксициллин-клавула-
новая кислота, перо-
ральный цефалоспорин5
Бронхит(бакте Н. influenzae, пневмококки Эритромицин или более но Ампициллин, ТМП-СМЗ
риальный) вый макролид
Пневмония (бакте
риальная)6
У новорожденных Стрептококки группы В, Ампициллин + аминоглико Хлорамфеникол; ампи
£ coli, Listeria зид4 циллин + цефалоспорин
третьего поколения3
У детей Пневмококки, S. aureus, Цефуроксим, цефотаксим Ампициллин-сульбактам
Н. influenzae
У взрослых Пневмококки, Klebsiella, Цефалоспорин3, цефуроксим Ампициллин-сульбактам
S. aureus
Целлюлит Стрептококки группы A Пенициллин Цефалоспорин
Абсцесс с целлюлиСтафилококки ПРП' или ампициллин-суль- Клиндамицин
том бактам
Менингит
У новорожденныхСтрептококки группы В, Ампициллин + аминоглико Хлорамфеникол; ампи
£ coli, Listeria зид4 циллин + цефалоспорин
третьего поколения3
Удетей Н. influenzae, пневмококки, Цефотаксим, цефтриаксон Цефуроксим, хлорамфе
менингококки никол
334 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ственны для процесса выздоровления при легких лекарствами, что может приводить к нежелатель
формах заболевания, если проводится адекватная ным результатам. Некоторые клинически важные
антимикробная терапия. варианты такого взаимодействия представлены в
Лечение сопутствующих инфекционному про приложении II. В дополнение к типам взаимодей
цессу нарушений является существенным компо ствия, которые рассматриваются в главе 33, прак
нентом терапии инфекционных заболеваний. Необ тически все антимикробные препараты широкого
ходимо поддерживать функции дыхательной и сер спектра действия (кроме рифампина) усиливают
дечно-сосудистой систем, корригировать наруше эффект кумариновых антикоагулянтов. Ингибиро
ния электролитного обмена и кислотно-основного вание биотрансформации бактериальных стеролов
равновесия. В настоящее время изучается роль мо антимикробными средствами может сопровождать
ноклональных антител к ядерному гликолипиду ся одновременным уменьшением концентрации
(эндотоксину) в лечении грамотрицательного сеп гормональных контрацептивов в крови, что снижа
сиса и шока. Для терапии тяжелого сепсиса может ет эффективность последних.
также оказаться полезным антагонист рецептора
интерлейкина-1 — белок, предотвращающий его
связывание с рецептором. В настоящее время раз Комбинации
рабатываются и другие направления фармакологи
ческого воздействия, нацеленные на различные эта
противомикробных
пы воспалительной реакции. препаратов
Факторы, Возможные показания к применению
комбинаций противомикробных
влияющие на действие препаратов (табл. 52-6)
противомикробных препаратов
1. При лечении некоторых тяжелых больных с
Заболевания органов, осуществляющих выведе подозрением на инфекцию неизвестного происхож
ние препаратов, а также такие физиологические дения может возникнуть необходимость эмпиричес
состояния, как детский возраст или беременность, кого назначения больше чем одного противомикроб-
определенным образом изменяют фармакокинети ного препарата для подавления всех наиболее ве
ческие характеристики противомикробных и дру роятных возбудителей. Так, при подозрении на сеп
гих средств. Некоторые из этих изменений приве сис до получения культуры определенного микро
дены в табл. 52-5 и главе 61. Как известно, фарма организма из проб крови можно назначить антиста-
кокинетика противомикробных препаратов изменя филококковый препарат (например, нафциллин)
ется при многих других клинических состояниях одновременно с препаратом, активным в отношении
(послеродовой период, ожоги, муковисцидоз). аэробных грамотрицательных палочек (гентамицин,
Соответственно, при подборе адекватных доз и схем тобрамицин или амикацин) (табл. 52-2).
лечения больных тяжелыми формами инфекций 2. При смешанных инфекциях может потребо
при наличии серьезного основного заболевания ваться одновременное применение двух или трех
весьма желательно определение сывороточных кон препаратов, чтобы “охватить” всех потенциальных
центраций препаратов или бактерицидных титров. или известных возбудителей. Например, при воз
никшем после перфорации толстой кишки перито
ните препарат, эффективный в отношении анаэро
Взаимодействие бов и грамположительных бактерий (клиндами
цин), применяют совместно с препаратом, действу
противомикробных ющим на бактерии кишечной группы (аминоглико-
препаратов зид). Однако такая необходимость может отпадать
при приеме комбинированных препаратов с инги
Как и препараты других классов, противомик- биторами р-лактамаз (ампициллин/сульбактам, пи-
робные средства способны взаимодействовать с перациллин/тазобактам, тикарциллин/клавула-
другими одновременно назначаемыми больному нат) и имипенема.
ТАБЛИЦА 52-5. Фармакокинетика противомикробных препаратов при почечной недостаточности и во время диализа
Выведение Ориентировочное время Схема дозирования1
препарата полувыведения, ч
указанным
путем (%) Анурия2
Препарат Почки Печень В норме Анурия Начальная Поддержи вающая Диализ3
доза
Азитромицин 20 35 120 Без изменений Без изменений
Азтреонам 60-70 10-20 1.7 6 1-2 г 0.5-1 г каждые 6-8 часов 0.25-0.5 г после ГД
Амантадин 90 ... 8-18 Увеличение 100 мг Значительное уменьшение Без изменений
Амикацин 95-98 ... 2.5 60-90 7.5 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5
Ампициллин 75-90 5-10 0.8-1.5 8-12 Зг 1 г каждые 6 часов 0.5 г после ГД
Амфотерицин В 4-5 5-10 360 Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений
Ацикловир 30-75 ... 2-5 Увеличение 5 мг/кг 2.5 мг/кг каждые 24 часа 2.5 мг/кг после ГД
Ванкомицин 95 4-9 200-240 15 мг/кг 7.5 мг/кг один раз в неделю8 Без изменений
Видарабин 40-50 3-4 ... Суточная доза должна быть снижена на 25 %5 мг/кг после ГД
Ганцикловир 90 10 2.5 28-30 5 мг/кг 2.5 мг/кг каждые 24 часа 2.5 мг/кг после ГД
Гентамицин 95-98 ... 2.5 60-80 2 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5
Г ризеофульвин <1 10-20 Без изменений Без изменений Без изменений Нет данных
Доксициклин 20-50 ... 15-24 Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений
Изониазид 3-35 1.5 2.5 Без изменений Без изменений Без изменений
5 (у медлен 10 (у медлен
ных ацетиля- ных ацетилято-
торов) ров)
Имипенем 70 10-20 0.9 3 0.5-1 г 0.25-0.5 г каждые 12 часов 0.25 г после ГД
Итраконазол 20 >50 21 25 Без изменений Без изменений Без изменений
Кетоконазол <5 50 4-8 Без изменений Без изменений Без изменений Нет данных
Кларитромицин 30 >50 3-4 15 500 мг 250 мг Без изменений
Клиндамицин 15 2-4 4-6 Без изменений Без изменений Без изменений
Ломефлоксацин 65 ... 10-12 25 400 мг 200 мг Без изменений
Мезлоциллин 40-70 10-20 1 3.5 Зг 2 г каждые 6 часов 2 г после ГД
Метронидазол 30-40 6-14 8-15 7.5 мг/кг первоначально; затем — 7.5 мг/кг Без изменений
каждые 12-24 часа; может накапливаться
активный метаболит
Миноциклин < 10 ... 14-30 Избегать применения при почечной Без изменений
12-15 недостаточности
Нафциллин 30-50 50-70 1 Без изменений Без изменений Без изменений
Нетилмицин 90-95 0.5 30-40 2.5 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5
Норфлоксацин 30 60 2.5 6 Без изменений Снижение на 50 % Без изменений
Оксациллин 50 50 3.5 1 Без изменений Без изменений Без изменений
340
ТАБЛИЦА 52-5. (Продолжение)
____________________________________________________________________________________________________________________________
Выведение Ориентировочное время Схема дозирования1
препарата полувыведения, ч
указанным
путем (%) Анурия2
Препарат Почки Печень В норме Анурия Начальная Поддерживающая Диализ3
доза
Результаты
Динамика взаимодействия комбинированного применения
противомикробных препаратов противомикробных средств
in vitro
Тип взаимодействия двух антимикробных пре
Проблемы, возникающие паратов можно определить, проанализировав при
при измерении противомикробного веденные на рис. 52-1 кривые лекарственной актив
эффекта препаратов ности. Результаты построения таких кривых (по
лученных любым методом, описанным в парагра
Даже будучи технически несложными, химичес фах А-Г) для различных доз каждого из препара
кие методы определения концентраций противо тов и их сочетания с использованием определенной
микробных средств не могут точно отражать анти популяции микроорганизмов позволяют устано
бактериальное действие. Только методы прямой вить синергизм, суммирование или антагонизм. Эти
оценки бактериостатической или бактерицидной виды взаимодействия могут иметь место при лю
активности позволяют измерить величину эффек бой выраженности бактериостатического или бак
тов этих препаратов. Возможно использование не терицидного эффекта.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств 343
Рис. 52-1. Типы взаимодействия противомикробных препаратов, определяемые по бактерицидному эффекту с по
строением кривой зависимости “время-гибель” микроорганизмов. I — отсутствие взаимодействия (А + Б - Б); II —
синергизм (А + Б » А или Б); III — антагонизм (А + В « А)
ние. Например, для многих стрептококков харак Р-лактамазы Ричмонда-Сикса типа 1, которая мо
терно ограниченное проникновение аминогликози- жет инактивировать даже цефалоспорины третье
дов. Присутствие препарата, влияющего на клеточ го поколения и оказывать антагонистическое дей
ную стенку, увеличивает ее проницаемость для ами- ствие как in vitro, так и in vivo.
ногликозида, который далее действует на рибосо
мы и ускоряет гибель клетки. Комбинированное
применение противомикробных средств позволяет Клинические примеры
излечить сепсис или эндокардит, вызванные зеле проявления синергизма
нящим стрептококком, стрептококками группы В
и энтерококками группы D, в то время как исполь или антагонизма
зование только одного препарата часто оказывает противомикробных препаратов
ся безуспешным.
Несмотря на многочисленные наблюдения си
нергизма и антагонизма противомикробных препа
Антагонизм
ратов in vitro, известно лишь несколько достоверных
Иногда добавление второго препарата уменьша клинических примеров этого явления (табл. 52-6).
ет антибактериальную эффективность первого ле
карственного средства, как показано на примере
Клинические примеры синергизма
взаимодействия препаратов А и В на рис. 52-1. Этот
“антагонизм” может проявляться ослаблением бак- Классическим клиническим примером проявле
териостатического действия или снижением скоро ния синергизма антибиотиков является лечение
сти гибели микроорганизмов при использовании инфекционного эндокардита — заболевания, изле
комбинации ниже уровня, характерного для одно чения которого можно добиться лишь путем унич
го или каждого из компонентов. Явление антагониз тожения вызвавших его микроорганизмов бактери
ма может иметь место только в том случае, если пре цидными препаратами. Эндокардит, вызванный
параты действуют на способные к размножению энтерококками (E. faecalis), обычно нельзя выле
микроорганизмы. Оно наиболее заметно при добав чить одним пенициллином, так как этот препарат
лении незначительного количества активного бак- является бактериостатическим, но не бактерицид
териостатического препарата к минимальному ко ным для энтерококков. Одновременное назначение
личеству второго бактерицидного лекарственного пенициллина или ампициллина и аминогликозид-
средства. Бактериостатические препараты (тетра ного антибиотика приводит к резкому повышению
циклин, хлорамфеникол, эритромицин и т. д.) при бактерицидного действия в отношении многих ви
останавливают рост бактерий; бактерицидные ве дов энтерококков (клинический синергизм). Соче
щества (пенициллины, цефалоспорины или амино тание р-лактамных антибиотиков с аминогликози-
гликозиды) для проявления своего действия требу дами при лечении эндокардита, вызванного стреп
ют роста бактериальной клетки (например, процес тококками и стафилококками, также проявляет си
сов синтеза белков или клеточной стенки). Угнете нергизм, хотя и более слабый. Кроме того, имеются
ние синтеза белка хлорамфениколом Или тетрацик данные о синергическом действии антибиотиков,
лином, действующими на уровне клеточной стен отобранных с учетом опытов in vitro (обычно р-лак-
ки, определенным образом влияет на выработку не тамный антибиотик и аминогликозид), при лечении
которых аутолитиЧеских ферментов, что имеет важ инфекций, вызванных аэробными грамотрицатель-
ное значение для конечного этапа лизиса клетки. ными палочками, особенно у больных с тяжелой
Примером лекарственной) антагонизма, причины гранулоцитопенией.
которого недавно установлены, является сочетан Имеются подтвержденные контрольными испы
ное применение антибиотиков, которые разруша таниями клинические свидетельства того, что соче
ются Р-лактамазой, в том числе медленно гидроли тание амфотерицина В с флуцитозином оказывает
зующихся (например, цефалоспорины третьего по ся гораздо более эффективным, чем каждый из них
коления), и индукторов р-лактамазы, таких как отдельно, при лечении криптококкового менинги
имипенем, цефокситин, ампициллин или клавула- та. Эта комбинация была отобрана на основании
новая кислота. Эти препараты вызывают индукцию подтвержденного in vitro синергизма.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств 345
Инфекция, вызы 1. Имевшая место ранее 1. Бензатин пеницил 1. В случае рев Высокая Не предупреждает разви
ваемая стреп ревматическая лихо лин, 1.2 млн ЕД матизма про (= 95 % тия эндокардита
тококками груп радка или диагности Внутримышечно филактика дол
пы А (пост- рованное ревматичес один раз в месяц жна проводить
стрептококко- кое заболевание сер 2. Пенициллин G, ся пожизненно
вые осложне дца 125 мг два раза 2. В случае импе
ния: ревмати 2. Эпидемия стрептокок вдень тиго — до пре
ческая лихорад кового импетиго 3. Сульфадиазин, 1 г кращения эпи
ка или гломеру- вдень демии
лонефрит)
Менингококковая Лица, находящиеся в 1. Рифампин, 20 мг/кг Рифампин и суль Высокая Возможные проблемы:
инфекция тесном контакте с за один раз в день фаниламид, 2 (=80- 1. Устойчивость к рифампи-
болевшим (семья, сек 2. Миноциклин, 100 мг дня. Миноцик 90%) ну при широком исполь
суальные партнеры, два раза в день лин, 5 дней зовании
обслуживающий пер 3. Сульфизоксазол, 1 г 2. При использовании ми-
сонал и т. п.) два раза в день (при ноциклина возможны го
чувствительности ловокружения
микроорганизма)
Инфекции, вызы Те же, что и при менинго-Рифампин, 20 мг/кг 4 дня Хорошая Нет единого мнения о необ
ваемые Haemo кокковой инфекции, но (максимальная доза ходимости использова
philus influenzae в наиболее восприим 600 мг) один раз ния. Отмечалось появле
чивом к этой инфекции вдень ние лекарственной устой
возрасте (< 5-7 лет) чивости
Туберкулез 1. Лица, находящиеся в Изониазид (ГИНК), 6 месяцев Высокая Определить группу высо
тесном контакте (в до 300 мг/день (около кого риска сложно.
полнение к туберкули 80 %) См. American Thoracic
новой пробе) Society guidelines для
2. Лица с изменившейся уточнений
туберкулиновой про
бой
3. Положительная тубер-
кулиновая проба в
группах высокого рис
ка (дети и др.)
ТАБЛИЦА 52-7. (Продолжение)
Обостряющийся Лица с сезонными обо- Тетрациклин, 0.5 г Во время осенне- Хорошая В целом не рекомендуется,
хронический стрениями хроничес- два раза в день зимнего перио эмпирическое лечение
бронхит кого бронхита в осен- да каждого обострения вы
не-зимний период зывает меньше токсичес-
ких реакций и более эф
фективно
Инфекции у лиц с Больные с тяжелой лей 1. Перорально, невса- Длительность Вариа- Обычно не рекомендуется,
иммунодефи копенией (число гра- сывающиеся проти- лейкопении бельна Требуемые дополнитель
цитом нулоцитов < 500/мкл) вомикробные препа ные меры: ламинарная
раты (различные схе подача воздуха, стериль
мы) ное больничное оборудо
2. Триметоприм- вание, стерилизация пи
сульфаметоксазол щи и т. п.
внутрь
3. Фторхинолон внутрь
По: Conte-J. Е. Jr., Sweet R. W. Infectious Diseases in Clinical Practice. University of California, San Francisco, 1982.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств 351
В общенаучном смысле термин "паразит" рас и паразита для выявления различий в процессах,
пространяется на всех известных возбудителей ин существенных для этих организмов, что позволит
фекционных заболеваний: бактерии, грибы, про избирательно угнетать жизнедеятельность парази
стейшие и гельминты. В данной и двух последую та, но не хозяина. Можно было бы ожидать, что в
щих главах этот термин используется для обозна организме паразита в связи с приспособлением к
чения простейших и гельминтов. Подсчитано, что паразитическому образу жизни отсутствуют мно
в мире паразитарными заболеваниями страдает гие метаболические процессы, присущие организ
три миллиарда человек и гораздо большее количе му хозяина. Действительно, это предположение
ство домашних и диких животных. Несмотря на по оказывается верным для многих возбудителей па
всеместную распространенность этих заболеваний, разитарных заболеваний. Для выживания парази
их лечению не уделяется достаточного внимания. та обычно необходимо наличие сверхупрощенных
Теоретически лечение паразитарных инфекций метаболических путей, что и является его “уязви
должно быть относительно простым, поскольку по мым местом”. Однако это не единственная точка
чти во всех случаях известны этиологические фак приложения лекарственного воздействия. Хотя
торы. Кроме того, недавние достижения в области паразит живет в метаболически комфортных ус
разработки методов клеточных культур сделали ловиях и может стать “ленивым”, его окружение
возможным культивирование in vitro многих распро не вполне дружественно, что вынуждает его иметь
страненных паразитов. Эти методы не только опро механизмы защиты для выживания, например за
вергли традиционные представления о том, что вы щиту против иммунологического нападения, про-
живание паразитов однозначно зависит от жизнедея теолитического переваривания хозяином и т. п.
тельности организма хозяина, но также позволили В некоторых случаях необходимые паразиту пита
изучить возбудителей паразитарных инфекций с ис тельные вещества не поступают от хозяина, хотя
пользованием подходов, которые применяются при последний получает их с пищей. В такой ситуации
исследованиях бактерий, включая биохимические, у паразита вырабатывается необходимая для вы
молекулярно-биологические и иммунофармаколо- живания способность синтезировать эти продук
гические. Однако прежде чем станут доступными эф ты. Наконец, большая эволюционная дистанция
фективные химиотерапевтические средства для ле между хозяином и паразитом часто определяет су
чения большинства паразитарных заболеваний, не щественные индивидуальные различия их фер
обходимо решить еще многие проблемы. ментов и метаболических путей, что делает воз
можным достаточно избирательное угнетающее
Цели химиотерапевтического воздействие на паразита. Итак, имеются три основ
ные мишени для химиотерапии паразитарных за
воздействия
болеваний: 1) уникальные ферменты, найденные
Рациональный подход к противопаразитарной только у паразита; 2) ферменты, имеющиеся как у
химиотерапии требует сравнительных биохими хозяина, так и у паразита, но являющиеся жизнен
ческих и физиологических исследований хозяина но необходимыми только для паразита; 3) общие
12. Заказ 3252
354 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
рибозид действуют как мощные противолейшма- является одним из необходимых ферментов для их
ннозные агенты как in vitro, так и in vivo. Особенно выживания. Мощным ингибитором трипанотион-
интересен аллопуринола рибозид, поскольку он редуктазы является нифуртимокс (производное
практически не оказывает токсического действия на нитрофурана), эффективный при болезни Шагаса,
хозяев паразитарной инфекции — млекопитающих. вызываемой Trypanosoma cruzi. В настоящее время
В настоящее время это вещество проходит клини изучаются и другие ингибиторы (Jockers-Scherubl,
ческие испытания как средство для лечения лейш- 1989). Соединения трехвалентного мышьяка, ока
маниоза (Saenz, 1989). зывающие противотрипаносомное действие, захва
У трихомонад обнаружен недостаток синтеза de тываются возбудителем африканского трипаносо
novo и пуринов, и пиримидинов, поэтому необхо моза Trypanosoma brucei и секвестируют трипано
димы источники пополнения и тех, и других соеди тион, что также эффективно блокирует активность
нений. Для Trichomonas foetus (паразит коров), трипанотионредуктазы.
Т. vaginalis и G. lamblia характерна также недоста
точность дигидрофолатредуктазной и тимидилат-
синтетазной активности, что позволяет им нормаль
Ферменты,
но расти в присутствии 0.5 ммоль/л метотрексата, жизненно необходимые
являющегося наиболее мощным антифолатным только для паразитов
препаратом. Такой метаболический дефицит ком
пенсируется появлением пути получения тимидин- Поскольку для паразитов характерно отсутствие
б'-монофосфата (ТМФ), обособленного от синтеза многих метаболических процессов, у них имеются
остальных пиримидиновых рибонуклеотидов. ферменты, необходимые только для их выживания
ТМФ образуется из экзогенного тимидина при уча и не являющиеся таковыми для хозяина. Наличие
стии тимидинфосфотрансферазы (рис. 53-2). альтернативных метаболических процессов в орга
Активность этого фермента не изменяется ин низме хозяина (множественность путей) открыва
гибиторами тимидинкиназы типа ацикловира, но ет возможности для противопаразитарной химио
снижается под действием гуанозина или 5-фторде- терапии.
зоксиуридина. Оба эти вещества угнетают рост па
разитов in vitro. Таким образом, тимидинфосфо- Пуринфосфорибозилтрансферазы
трансфераза может служить объектом химиотера
певтического воздействия при анаэробных прото- Отсутствие у протозойных паразитов и у трема
зойных инфекциях. Возможно, определенную пер тоды Schistosoma mansoni синтеза пуриновых нук
спективу имеет использование не только ингиби леотидов de novo делает незаменимой гипоксантин-
торов тимидинфосфотрансферазы, но и ложных гуанин-фосфорибозилтрансферазу для их жизне
субстратов; в обоих случаях должно происходить деятельности. У четырех разновидностей Leishmania,
угнетение синтеза ДНК паразитов. Plasmodium berghei, E. tenella, T. foetus, S. mansoni,
Crithidia fasciculata и, возможно, у других организ
мов для синтеза пуриновых нуклеотидов необходим
Трипанотионредуктаза
гипоксантин. Паразитарная гуанин(гипоксантин)-
Необычным свойством некоторых простейших фосфорибозилтрансфераза обладает необычной суб
(кинетопластид) является то обстоятельство, что стратной специфичностью (рис. 53-1). Leishmania
значительная часть их внутриклеточного сперми- donovani и Trypanosoma cruzi MOiyT использовать в
дина и глутатиона представлена в виде уникально качестве субстрата аллопуринол (глава 35) для об
го конъюгата Ы‘-Ы8-(глутатионил)спермидина, ко разования аллопуринола рибозида, который после
торый называется трипанотионом. Кинетопласти аминирования и превращения в трифосфат включа
ды не имеют ни глутатионредуктазы, ни глутатион- ется в состав РНК. Такая аномальная РНК неспо
пероксидазы для поддержания внутриклеточных собна поддерживать нормальный рост паразита
тиолов в восстановленном состоянии и удаления (рис. 53-1). Так как аллопуринол не является под
перекиси водорода, поэтому трипанотион играет ходящим субстратом для гуанин(гипоксантин)-
главную роль в защите этих паразитов от окисли фосфорибозилтрансферазы млекопитающих, in vivo
тельного повреждения, а трипанотионредуктаза он оказывает избирательное противолейшманиоз-
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 357
358 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 53-2. Метаболизм пиримидинов у Trichomonas vaginalis (А) и у человека (Б). Обратите внимание на то, что у
человека имеются множественные источники тимидинмонофосфата (ТМФ) — важного предшественника в синтезе
ДНК. Паразит же имеет только один источник. (УТФ, УДФ, УМФ, ЦТФ и т. п. — соответственно уридинтрифосфат,
уридиндифосфат, уридинмонофосфат, цитидин трифосфат и т. п.; PRPP — фосфорибозилпирофосфат; Pi — неорга
нический фосфат.)
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 359
ное и противотрипаносомное действие. Еще один ресцином, что объясняется характером влияния пре
специфичный для L. donovani фермент, а именно парата на орнитиндекарбоксилазу паразита. Так как
ксантинфосфорибозилтрансфераза, отсутствую в крови млекопитающих полиамины содержатся в
щий у млекопитающих, также может быть мише небольшом количестве (благодаря высокой активно
нью для противолейшманиозной химиотерапии. сти полиаминоксидазы), действие ДФМО на цирку
G. lamblia имеет чрезвычайно простую систему лирующие там трипаносомы необратимо. Таким об
обеспечения пуринами. Этот паразит обладает разом, избирательность токсического эффекта
только двумя основными ферментами — аденин- и Д Ф МО в отношении возбудителя африканского три
гуанинфосфорибозилтрансферазами, которые пре паносомоза определяется прежде всего тем, что он
вращают экзогенные аденин и гуанин в соответству паразитирует в крови млекопитающих. Физиологи
ющие нуклеотиды. У него нет никаких обходных ческим следствием этого действия является измене
путей для использования гипоксантина, ксантина ние формы паразитарной клетки: длинная и тонкая
или пуриновых нуклеозидов, а также возможнос Т. brucei превращается в короткую и толстую, поте
тей взаимной конверсии между адениловыми и гуа- рявшую способость к делению. Эта неделящаяся
ниловыми нуклеотидами. Поэтому для выживания форма, очевидно, не может изменять конфигурацию
и развития G. lamblia весьма существенны функции своей гликопротеидной клеточной оболочки и в ко
двух фосфорибозилтрансфераз (рис. 53-3). Гуанин- нечном счете элиминируется иммунной системой
фосфорибозилтрансфераза настолько специфична, хозяина. Несмотря на более высокий аффинитет пре
что не может использовать гипоксантин, ксантин парата к орнитиндекарбоксилазе млекопитающих, он
или аденин в качестве субстрата. Высокая субстрат менее токсичен для хозяина, что обусловлено более
ная специфичность отличает фермент Giardia от быстрым кругооборотом и восполнением у млекопи
фермента млекопитающих, катализирующего так тающих необратимо ингибированного фермента.
же превращение гипоксантина в ИМФ, и бактериа
льного фермента, который может использовать как Гликолитические ферменты
субстрат ксантин. Это позволяет создать высоко
специфичный ингибитор фермента G. lamblia. У циркулирующей в крови Trypanosoma brucei
brucei единственная митохондрия редуцирована до
так называемого “периферического канала”, не
Орнитиндекарбоксилаза
имеющего ни цитохрома, ни функциональных
Полиамины, имеющиеся почти во всех живых ферментов цикла Кребса. Единственным источни
организмах, необходимы для клеточной пролифе ком АТФ для нее является гликолиз. В аэробных
рации и дифференциации. Орнитиндекарбокси условиях одна молекула глюкозы может образо
лаза — фермент, катализирующий образование по вывать только две молекулы АТФ, выделяя в ка
лиамина путресцина во многих эукариотических честве конечного продукта две молекулы пирува
клетках — характеризуется быстрой индукцией и та в кровоток хозяина. Этот низкий энергетичес
очень коротким временем полусуществования. кий выход обусловливает чрезвычайную актив
У многих видов трипаносом основной пул плиами- ность гликолиза у Т. b. brucei для обеспечения де
нов формируют путресцин и спермидин, которые ления трипаносомы с частотой один раз каждые
быстро синтезируются из орнитина. При инфици 7 часов. Высокая скорость гликоза, которая в 50
ровании животных возбудителем африканского раз превышает скорость этого процесса у млеко
трипаносомоза хороший терапевтический эффект питающих, определяется не только возможностью
давал а-дифторметилорнитин (ДФМО), обладаю избыточной поставки глюкозы из крови хозяина,
щий противоопухолевой активностью и являющий но и концентрированием большинства гликолити-
ся, вероятно, ингибитором орнитиндекарбоксила- ческих ферментов паразита в окруженных мемб
зы. Это соединение в настоящее время стало дос раной микротельцах (органеллах), гликосомах
тупным для клинического применения; выявлено (рис. 53-4). Так как у паразита нет лактатдегидро-
его положительное лечебное действие при инфек геназы, регенерация НАД из НАДН в гликосоме
ции, вызванной Trypanosoma brucei gambiense. при гликолизе зависит от работы челночного ме
ДФМО опустошает внутриклеточные запасы по ханизма дигидроксиацетонфосфат:глицерол-3-
лиаминов у Т. brucei, а его действие устраняется пут- фосфат + глицерол-3-фосфатоксидаза. В анаэроб-
360 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 53-3. Метаболизм пуринов у Giardia lamblia (А) и у человека (Б). G. lamblia не имеет ферментов для синтеза de
novo необходимых пуриновых нуклеотидов и для их взаимного превращения. (АМФ, ГМФ, ИМФ и т. п. — аденозин-
монофосфат, гуанозинмонофосфат, инозинмонофосфат и т. п.; ФРП-фосфат — фосфорибозилпирофосфат)
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 361
Рис. 53-4. Гликолитические пути у циркулирующей в крови формы Tripanosoma brucei brucei (длинной, тонкой).
Главная точка ингибирующего действия трипаноцидных препаратов указана жирной стрелкой. (Из: Fairlamb А.
Biochemistry of trypanosomiasis and rational approaches to chemotherapy. Trends Biochem. Sci. 1982; 7:249.)
ных условиях глицерол-3-фосфат не может снова ких минут и очень эффективно устраняет парази-
окисляться в дигидроксиацетонфосфат и накапли темию у инфицированных животных.
вается внутри гликосомы. Это накопление вместе Мишенями для противотрипаносомной терапии
с накоплением АДФ из-за истощения пула НАД в могут также являться системы, участвующие в гли-
конечном итоге приводит к обращению глицерол- косомном биогенезе. Препарат сурамин (мол. м.
киназной реакции в гликосоме и к наработке гли 1429) содержит шесть отрицательно заряженных
церина и АТФ. Таким образом, при отсутствии сульфонильных групп. Благодаря их наличию пре
кислорода Т. b. brucei производит только одну мо парат легко связывается с некоторыми основными
лекулу АТФ из каждой молекулы глюкозы и в ка аминокислотами, входящими в состав нескольких
честве конечных продуктов выделяет эквимоляр- важных гликосомальных ферментов, что нарушает
ное количество пирувата и глицерина. транспорт ферментов в гликосому и функции гли
Эта сбалансированная и жизненно необходимая косомы.
для паразита гликолитическая система является
привлекательной целью для антитрипаносомной Общие биохимические функции
химиотерапии. Выявлено, что паразитарную глице-
рол-3-фосфатоксидазу может угнетать салицилгид
у паразита и хозяина с разным
роксамовая кислота, переводя Т. b. brucei в анаэроб ответом на фармакологическое
ные условия. Далее гликолиз можно заблокировать воздействие
ингибированием обратимой глицеролкиназной ре
акции при добавлении глицерина. Эта комбинация В паразите эти функции достаточно дифферен
(салицилгидроксамовая кислота + глицерин) вызы цированы, чтобы послужить возможными мишеня
вает лизис циркулирующей в крови формы афри ми противопаразитарной химиотерапии, но не в ре
канской трипаносомы in vitro в пределах несколь зультате самой природы паразитического существо
362 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
вания, а скорее, как следствие длинной эволюцион ванного митохондриального дыхания. С другой сто
ной дистанции, разделяющей паразита и хозяина. роны, аскорбатиндуцированное митохондриальное
Поэтому такие мишени трудно выявить, изучая ме дыхание E. tenella абсолютно нечувствительно к
таболические дефициты паразита или его специфи 4-гидроксихинолинам. Следовательно, точка при
ческие питательные запросы. Они обычно обнару ложения действия этих противококцидиозных
живаются при исследовании механизмов действия средств находится между оксидазами и цито
уже известных противопаразитарных средств. Ми хромом b в цепи транспорта электронов. Какой-то
шенью для таких препаратов, как правило, является из компонентов этого участка цепи, участвующий
не отдельный строго определенный фермент, а спе в передаче электронов, по-видимому, высокочув
цифические процессы, существенные для выжива ствителен к 4-гидроксихинолинам. Этот компонент
ния паразита, например транспортные вещества, ре является потенциальной высокоспецифичной ми
цепторы, структурные компоненты клеток и т. п. шенью химиотерапевтического воздействия у
Eimeria spp., так как 4-гидроксихинолины не влия
Транспортер тиамина ют на печень цыпленка и митохондриальное дыха
ние млекопитающих, а также не действуют ни на
У кокцидий главным источником энергии явля каких других паразитов, кроме Eimeria.
ется обмен углеводов. Недостаточное поступление
тиамина, рибофлавина или никотиновой кислоты
Микротрубочки
(основных кофакторов углеводного обмена) приво
дит к подавлению паразитарной инвазии цыплят Микротрубочки, являющиеся важной частью
E. tenella и E. acervulina. Аналог тиамина ампроли- цитоскелета и митотического веретена, состоят га
ум(1-[(4-амино-2-пропил-5-пиримидинил)метил]- а- и Р-тубулиновых белковых субъединиц. Недав
2-пиколиниум хлорид) длительное время исполь но проведенное сравнение а- и Р-тубулинов не
зуется как эффективное и относительно низкоток скольких видов паразитических нематод выявило
сичное для хозяина противококцидийное средство присутствие множественных изоформ этих белков
у цыплят и рогатого скота. Противопаразитарная с различными изоэлектрическими точками. Эти ва
активность ампролиума, как сейчас установлено, риации интересны не только для установления эво
обусловлена угнетением транспорта тиамина в па люционных отношений между эукариотическими
разите и устраняется тиамином. К сожалению, ам- клетками; их изучение позволяет также классифи
прол иум имеет довольно узкий спектр действия; он цировать тубулины паразитов с целью определения
малоэффективен при родственной паразитарной потенциальных мишеней противопаразитарной хи
инфекции — токсоплазмозе. миотерапии. Долгое время в качестве высокоэффек
тивных противогельминтных средств используется
Митохондриальный транспортер группа производных бензимидазола. Один из пер
вых препаратов этого ряда — мебендазол, который
электронов
действует прежде всего за счет угнетения транспорта
В митохондрии E. tenella в качестве конечной ок- секреторных гранул и нарушения перемещения дру
сидазы выступает не цитохром с, а цитохром о- гих субклеточных органелл в паразитической нема
а-цитохромоксидаза, характерная для бактериаль тоде Ascaris lumbricoides. Эти процессы сопровожда
ной дыхательной цепи. Обнаружено, что такие про ются исчезновением цитоплазматических микро
изводные 4-гидроксихинолина, как бихинолат, де- трубочек из клеток кишечника червя. Микротубу-
кохинат и метилбензокват, которые длительное лярные системы клеток хозяина при лечении не
время рассматривались как относительно малоток страдают. Мебендазол и еще один противогельмин-
сичные и эффективные противококцидиозные тный бензимидазол — фенбендазол конкурируют
средства, угнетают митохондриальное дыхание. также с колхицином за связывание с эмбриональ
Прямое исследование на изолированной интактной ными зародышевыми тубулинами A. lumbricoides в
митохондрии E. tenella показало, что 4-гидроксихи- 250-400 раз более активно, чем с тубулинами мозга
нолины не влияют на активность Н АДН-оксидазы быка. Эти отличия аффинитета по связыванию мо
или сукциноксидазы, но являются очень сильны гут объяснять избирательную токсичность бензими-
ми ингибиторами НАДН- или сукцинатиндуциро- дазолов для паразитических нематод.
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 363
беспозвоночных являются привлекательной мише собой интересный объект изучения для будущих
нью для химиотерапевтического воздействия. разработок в области химиотерапии соответствую
Об особенностях функционирования нервной щих паразитарных заболеваний.
системы у цестод и трематод известно немного, за
исключением того, что милбемицины и авермекти- Препараты с окончательно
ны не парализуют ее. Однако обнаружено, что вы
не выясненным механизмом действия
сокоэффективный противошистосомный и проти-
воцестодный препарат празиквантел (глава 55) Несмотря на значительный прогресс в области
увеличивает вход Са2+ и вызывает мышечное сокра изучения механизмов действия рассмотренных здесь
щение у этих паразитов, но не у нематод или насе препаратов, в понимании механизмов действия дру
комых. Некоторые бензодиазепиновые производ гих важных противопаразитарных средств все еше
ные дают сходные с празиквантелом эффекты, не имеются существенные пробелы. К таким веществам
связанные с механизмом анксиолитического дей относятся препараты, представленные в табл. 53-2.
ствия бензодиазепинов на центральную нервную Оказалось, что многие из них могут связывать ДНК,
систему млекопитающих. Таким образом, нервы и а некоторые — разобщать окислительное фосфори-
мышцы шистосом и плоских червей представляют лирование у млекопитающих. Эти эффекты, которые
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 365
являются токсическими для хозяина, но участвуют Hedstrom L., Cheung K. S., Wang С. C. A novel
в реализации противопаразитарного действия, мо machanism of mechophenolic acid resistance in the
гут служить критериями оценки при скрининговом protozoan parasite Trichomonas foetus. Biochem.
отборе новых противопаразитарных средств. Pharmacol. 1990; 39:151.
Holden-Dye L., Walker R. J. Avermactin and aver-
Избранная литература mactin derivatives and antagonists at the 4-
Blair К. L., Bennett J. L., Pax R. A. Praziquantel: aminobutyric acid (GABA) receptor on the
Physiological evidence for its site(s) of action in somatic muscle cells of Ascaris; is this the site of
magnetism-paralysed Schistosoma mansoni. anthelmintic action? Parasitology, 1990; 101
Parasitology, 1992; 104 (Part 1): 59. (Part 2): 265.
Антипротозойные средства 54
РобертС. Голдсмит
таблетки, 20-30 кг — % таблетки, 31-45 кг — 3Д таблетки, > 45 кг — таблетка. Прием однократной дозы
мефлохина еженедельно, начиная за одну неделю до въезда в эндемичную область, во время пребывания
там и в течение четырех недель после возвращения
Доксициклин (альтернативный метод)5
Доза для взрослых: 100 мг ежедневно; доза для детей: 2 мг/кг (максимальная — 100 мг) ежедневно. Еже
дневный прием в течение двух дней перед отъездом, во время пребывания в эндемичной зоне и в течение
четырех недель после выезда из опасного района
Хлорохин (второй альтернативный метод)
Прием хлорохина еженедельно по вышеуказанной схеме
плюс
ПрогуанилБ (при наличии)
Доза для взрослых: 200 мг один раз в день. Доза для детей: < 2 лет — 50 мг в день, 2-6 лет — 100 мг в день,
7-10 лет — 150 мг в день, >10 лет — 200 мг в день
плюс
Пириметамин-сульфадоксин (Фансидар)7 (для однократного самолечения предполагаемой инфекции)
Только однократный прием. Доза для взрослых: 3 таблетки; доза для детей: 5-10 кг — '/г таблетки, 11-
20 кг — 1 таблетка, 21-30 кг— 1 ’/г таблетки, 31-45 кг — 2 таблетки, > 45 кг — 3 таблетки
ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ P. VIVAX И P. OVALE2
Примахин 8
Примахин показан только тем пациентам, которые с высокой вероятностью могут заразиться Р. vivax или
P. ovale. Прием примахина следует начать только после возвращения домой, принимать в течение двух не
дель в качестве химиопрофилактики. Доза для взрослых: 26.3 мг для соли (15 мг для основания) ежедневно
в течение 14 дней; доза для детей: 0.5 мг для соли/кг (0.3 мг для основания/кг) ежедневно в течение 14 дней
' Дополнительные рекомендации по профилактике можно найти в источниках, приведенных в списке литературы. Кроме
того, можно звонить в Центр по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention [CDC],
Atlanta, GA 30333). Телефон для справок (404) 332-4555 в течение дня, информация по факсу (404) 488-7761.
2 Гематошизонтициды (хлорохин, мефлохин, доксициклин) оказывают действие на чувствительные к ним P. falciparum и
P. malariae при приеме в течение четырех недель после выезда из эндемичной области, однако для уничтожения персисти-
рующей печеночной стадии Р. vivax и P. ovale необходимо принимать примахин.
3 Хлорохин могут принимать беременные и маленькие дети.
* Мефлохин не рекомендуется назначать беременным и детям с массой тела меньше 15 кг или при других обстоятельствах
(см. текст). Принимать после еды, запивая водой.
5 Доксициклин противопоказан беременным и детям до 8 лет. Препарат следует принимать с вечерним приемом пищи. К
ные средства, задерживающие ультрафиолетовые лучи, и максимально избегать прямого попадания солнечных лучей),
желудочно-кишечные симптомы и кандидозные вагиниты.
6 В Восточной Африке и, возможно, в других областях с хлорохинрезистентной формой малярии (кроме Западной Африки)
показан сочетанный прием прогуанила (палудрина) с хлорохином. Прогуанил не разрешен к применению в США, но может
использоваться в других странах.
7 Фансидар не следует использовать для профилактики заболевания. Рекомендуется применять только для самолечения
лихорадки в случае отсутствия квалифицированной врачебной помощи, однако крайне необходимо немедленно показать
ся врачу. Каждая таблетка фансидара содержит 25 мг пириметамина и 500 мг сульфадоксина. Препарат противопоказан
при беременности перед родами, при установленной гиперчувстаительности к сульфаниламидам и детям до 2-месячного
возраста. Он неэффективен в Таиланде и в соседних с ним странах.
вПеред назначением примахина пациент должен обследоааться на предмет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Примахин противопоказан при беременности. В районах, где хлорохин назначают для профилактики, в качестве альтерна
тивного средства можно использовать хлорохина фосфат в дозе 500 мг (соль) + примахина фосфат в дозе 78.9 мг (соль)
еженедельно в течение восьми недель.
Глава 54. Антипротозойные средства 371
I' использовать для подавления персистирующих печеночных стадий развития Р. vivax и Р. о vale. Лечение примахином начи-
Е наютпосле восстановления больного от острой формы заболевания, продолжая терапию хлорохином еженедельно совмест-
| но с приемом примахина. Перед назначением примахина пациенты должны проверяться на дефицит глюкозо-6-фосфатде-
К гидрогеназы. Альтернативный метод лечения примахином — это комбинация примахина 78.9 мг (соль) и хлорохина 0.5 г
I (соль) еженедельно в течение восьми недель.
К 5 26.3 мг примахина фосфата = 15 мг примахина основания.
J ‘Хинина дигидрохлорид назначают в дозе 10 мг/кг (соль) в 500 мл изотонического раствора NaCI или 5% раствора глюкозы
■ в/в медленно в течение 4 часов. Повторять каждые 8 часов, пока не станет аозможной энтеральная терапия (максимум
К 1800 мг/день). Постоянно наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ с целью обнаружения аритмий или гипотензии. Боль-
1 шая начальная ударная доза (20 мг/кг) хинина назначается пациентам, которые заболели в Юго-Восточной Азии, при усло-
К вии, если пациенты не принимали препарат. Особая предосторожность необходима при лечении хинином пациентов, ра-
В нее принимааших для профилактики мефлохин. В США хинина дигидрохлорид больше не поступает из CDC.
К: 7 При невозможности парентерального использования хинина можно применить хинина глюконат в виде продолжительных
■ инфузий. Ударную дозу 10 мг/кг (соль) (максимум 600 мг) растворяют в 300 мл изотонического раствора NaCI и вводят в
В течение 1 -2 часов с последующим введением 0.02 мг/кг/мин (максимум 10 мг/кг каждые 8 часов), пока не будет возможна
В энтеральная терапия хинином. Постоянно следует наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ: при расширении интервала
В QRS или удлинении интервала Q-T требуется прекращение введения препарата. Хинидина глюконат в США поступает че-
В рез Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA 30333. Телефон (404) 639-3670 в течение дня, (404) 639-
У 2888 ночью, по выходным и праздничным дням (в экстренных случаях).
В 1 Хотя хинина сульфат используют обычно в течение 3 дней, терапию можно продолжить до 7 дней у пациентов, заразив-
иммунных расстройствах, в этом случае назначают ным с нарушениями функции сетчатки и измене
большие дозы для ежедневного приема в течение нием полей зрения, если только польза лечения не
нескольких месяцев (глава 35). превысит риск.
Рекомендуется осторожно применять у больных
с поражениями печени, алкоголизмом, неврологи
Побочные эффекты
ческими или гематологическими расстройствами в
Пациенты обычно хорошо переносят хлорохин, анамнезе. На всасывание хлорохина влияют неко
принимаемый для профилактики малярии (в том торые антацидные и антидиарейные средства (као
числе при продолжительном использовании) или лин, кальция карбонат, магния трисиликат), поэто
для лечения. Изредка проявляются желудочно-ки му их принимают за 4 часа до или после приема хло
шечные симптомы, незначительные головные боли, рохина.
зуд (особенно у темнокожих), анорексия, состояние Хотя безопасность применения хлорохина во
дискомфорта, снижение остроты зрения и крапив время беременности полностью не подтверждена,
ница. Прием препарата после еды может сгладить обширный опыт такого назначения, не выявивший
некоторые побочные эффекты. В редких случаях тератогенного эффекта, позволил многим специа
наблюдаются гемолиз у пациентов с дефицитом листам и представителям ВОЗ заключить, что
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ухудшение слуха, польза от приема препарата превышает потенциаль
дезориентация, психозы, судороги, патологическое ный риск для плода. Энтеральный прием хлорохи
изменение крови, кожные реакции и гипотензия. на безопасен для маленьких детей. Раствор хлоро
Общая кумулятивная доза 100 г (основание) тео хина сульфата (нивахин) для детей широко приме
ретически может вызвать необратимую ретинопа няется за пределами США.
тию, поражение слуха и миопатию. Рекомендуется
проводить регулярные обследования зрения и нерв
но-мышечной системы при приеме хлорохина в те
Мефлохин
чение 5 лет и более. Следует прекратить прием пре Мефлохин используется для лечения и профи
парата при появлении изменений в сетчатке, полях лактики малярии, вызываемой хлорохинустойчи-
зрения или при развитии мышечной слабости. На выми или с множественной лекарственной резис
ЭКГ хлорохин может вызвать изменения волны Т тентностью штаммами P. falciparum. Препарат эф
и удлинение комплекса QRS. фективен также как профилактическое средство
Большие дозы при в/м инъекциях (10 мг/кг) или при малярии, вызываемой P. vivax и, вероятно,
быстрые внутривенные инфузии могут привести к P. ovale и P. malariae.
серьезной гипотензии, угнетению дыхания и оста
новке сердца.
Фармакокинетика
дает концентрацию в плазме 290-340 нг/мл, а про шении P. ovale и P. malariae. Для уничтожения
должение ежедневного приема препарата — стацио P. vivax и P. ovale требуется проведение курса при
нарную концентрацию 560-1250 нг/мл. Необходи махина, чтобы подавить печеночную стадию разви
мая концентрация препарата в плазме для подав тия паразитов (подобно использованию в сочетании
ления инфекции P. falciparum составляет 200- с хлорохином при инфекции, вызываемой P. vivax).
300 нг/мл. Препарат хорошо связывается с белка Хотя препарат эффективен и против хлорохин-
ми плазмы, концентрируется в эритроцитах и ши чувствительных форм P. falciparum, его необходи
роко распределяется в тканях, включая централь мо запасать для использования в малярийных об
ную нервную систему. Мефлохин разрушается в ластях, где хлорохин неэффективен.
печени. Его кислые метаболиты медленно выводят Б. Лечение хлорохинустойчивой инфекции,
ся в основном с фекалиями. Период полувыведения, вызываемой P. falciparum. Препарат показан для
варьирующий от 13 до 33 дней, имеет тенденцию к энтеральной терапии слабых и умеренных форм
укорочению у пациентов с острой формой малярии. мефлохинчувствительных инфекций, вызываемых
Препарат можно обнаружить в крови в течение ме P. falciparum. Поскольку мефлохин не действует так
сяцев после прекращения приема. быстро, как хинин или хинидин, и не может вво
диться парентерально, им нельзя заменить эти ле
Антималярийный и другие карства при лечении тяжелобольных. Рекоменду
ется однократная доза 1250 мг; в ближайшем буду
фармакологические эффекты
щем она может быть уменьшена до 15 мг/кг или до
A. Антималярийное действие. Мефлохин обла общей дозы 1000 мг. (Предостережение: перед ис
дает высокой гематошизонтицидной активностью пользованием ознакомьтесь с рекомендациями про
в отношении P. falciparum и P. vivax и не эффекти изводителя.)
вен в отношении гамонтов P. falciparum и печеноч
ных гистошизонтов P. vivax. Информации об эф Побочные реакции
фективности препарата в отношении P. malariae
или P. ovale недостаточно, но теоретически препа Частота и выраженность побочных реакций до
рат может действовать на циркулирующих шизон зозависима. Однако большинство симптомов отно
тов этих видов. Механизм действия мефлохина не сятся к проявлениям самой малярии.
известен. А. Профилактические дозы. Второстепенные и
Б. Резистентность. В Юго-Восточной Азии и преходящие побочные реакции включают желудоч
Африке выявлены отдельные случаи незначитель но-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в
ной устойчивости к действию мефлохина. Резис эпигастральной области, диарея), головную боль,
тентность к препарату может возникать достаточ головокружение, обмороки и экстрасистолии с не
но быстро. Обнаружены резистентные штаммы сколько большей частотой, чем при применении
плазмодиев в областях, где препарат никогда не плацебо или других противомалярийных средств.
применялся. Выявлены временные лейкоцитоз, тромбоцитопе-
B. Фармакологические эффекты. Мефлохин ния и возрастание активности трансаминазы. Со
оказывает хинидиноподобное действие на сердце. общалось также об обратимых нейропсихических*
расстройствах (судороги, депрессии, психозы).
Б. Терапевтические дозы. При приеме терапев
Клиническое использование (табл. 54-1)
тической дозы, превышающей 1000 мг, наиболее
А. Профилактика в отношении хлорохинусгой- вероятны желудочно-кишечные расстройства и
чивых штаммов P. falciparum. Мефлохин эффек быстрая утомляемость. Частота проявления нейро-
тивен для профилактики в отношении большинства психических симптомов (головокружение, голов
хлорохинустойчивых или пириметамин-сульфа- ная боль, расстройство зрения, шум в ушах, бессон
доксинустойчивых штаммов P. falciparum и дает ница, беспокойство, возбуждение, тревожность,
лечебный эффект при еженедельном приеме в те депрессия, дезориентация, острые психозы или при
чение четырех недель после отъезда из эндемичной падки) составляет около 1 %. Реакции мо1ут разви
зоны. Препарат можно использовать и для профи ваться в течение 2-3 недель после последнего при
лактики в отношении P. vivax и, вероятно, в отно ема мефлохина.
374 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
и Р. malariae, но может помочь при хлорохинрезис рийными средствами, прежде всего хлорохином. В
тентной малярии, вызываемой P. falciparum, если результате последующего широкого распростране
тяжесть заболевания не требует быстрого примене ния устойчивости к хлорохину хинин снова приоб
ния такого кровяного шизонтицида, как хинин. рел важное значение как противомалярийное сред
ство. Он в основном используется для энтерально
го лечения хлорохинрезистентной малярии, вызы
Побочные эффекты
ваемой P. falciparum, и, если возможно, для парен
Редкие побочные эффекты от приема однократ терального купирования острых приступов маля
ной дозы фансидара обусловлены аллергией на рии, вызываемых P. falciparum. В США CDC имеет
сульфаниламиды и включают гематологические, для парентеральной терапии в экстренных случаях
желудочно-кишечные проявления, реакции со сто хинидина глюконат.
роны центральной нервной системы, кожные высы
пания и действие на почки.
Фармакокинетика
Фансидар больше не используют для длительной
профилактики вследствие его выраженных побоч Горький на вкус хинин быстро всасывается, до
ных эффектов, в том числе мультиформной эрите стигая максимальной концентрации в крови через
мы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического 1-3 часа, и широко распределяется в тканях орга
эпидермального некролиза, который встречается с низма. Около 80 % препарата связывается с белка
небольшой, но статистически достоверной частотой. ми плазмы. Концентрация хинина в эритроцитах со
ставляет примерно 20 % от таковой в плазме, а в
Противопоказания спинномозговой жидкости — 7%. Период полувы
ведения хинина у здоровых людей в среднем равен
и меры предосторожности
10 часам и более длительный у инфицированных
Фансидар противопоказан пациентам с повы лиц в зависимости от тяжести заболевания. При
шенной чувствительностью к сульфаниламидам. близительно 80 % препарата метаболизируется в пе
Его не следует использовать на поздних сроках бе чени, основная его часть выводится с мочой. Экск
ременности, кормящим женщинам или детям в воз реция ускоряется при подкислении мочи.
расте до двух месяцев. Следует проявлять осторож При постоянном приеме ежедневной дозы кон
ность при использовании препарата у пациентов с центрация препарата в плазме достигает плато на
нарушениями функций почек или печени, с дефи третий день. В норме или при легкой инфекции
цитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (иногда от стандартная энтеральная доза создает в крови кон
мечается гемолиз), а также у пациентов с выражен центрацию около 7 мкг/мл, в случае выраженной
ными аллергическими расстройствами, бронхиа формы малярии она увеличивается. Средняя кон
льной астмой или с недостаточным питанием. центрация препарата в плазме, необходимая для
элиминации в бесполой стадии развития, составля
2. МАЛОПРИМ* (пириметамин-дапсон) ет 5 мкг/мл для вида Р. vivax и немного больше для
P. falciparum. При концентрации менее 2 мкг/мл
Вследствие потенциально высокой токсичности терапевтический эффект незначителен, а более
(летальный агранулоцитоз) препарат не рекоменду- 7 мкг/мл появляются побочные эффекты (“цинхо-
еуся использовать для профилактики заболевания. низм”). Из-за узкого диапазона терапевтических доз
при лечении малярии, вызываемой P. falciparum,
часто возникают побочные реакции.
Хинин и хинидин
Эффективным и безопасным считается внутри
1. хинин мышечное введение хинина. Так как инъекции кон
центрированного (300 мг/мл) раствора довольно
В течение 300 лет при малярии применяли ос болезненны и могут вызвать стерильные абсцессы,
новной алкалоид коры хинного дерева — хинин. то предпочтение отдают разбавленным растворам
К 1959 г. он был вытеснен другими противомаля (50-100 мг/мл). Схема лечения такая же, как при
в/в введении, и максимальная концентрация пре
* Не разрешен к применению в США. парата в плазме наблюдается через 4 часа.
Глава 54. Антипротозойные средства 379
Б. Отравление хинином. Реже встречается цин- ную или выраженную гипотензию, судороги, фиб
хонизм — токсическое состояние, которое обычно рилляцию желудочков и смерть.
развивается при концентрации хинина в плазме,
превышающей 7-10 мкг/мл. У некоторых пациен Противопоказания
тов симптомы отравления могут появиться и при бо и меры предосторожности
лее низкой концентрации хинина. Симптомы сла
При первых признаках гемолиза следует прекра
бого и умеренного цинхонизма включают головную
боль, тошноту, незначительное расстройство зрения, тить прием хинина. При гиперчувствительности к
препарату или других выраженных реакциях так
головокружение и слабый шум в ушах. При продол
же отменяют его прием. Хинин нельзя вводить под
жении лечения они могут ослабевать, и поэтому пре
кожно, назначать во время беременности, пациен
рывать терапию не рекомендуется. Если симптомы
там с шумом в ушах, невритом зрительного нерва
усиливаются, то следует временно прекратить ле
или миастенией в анамнезе. При почечной недоста
чение и измерить концентрацию хинина в плазме.
точности необходимо измерить концентрацию хи
В. Гематологическое действие. При лечении
нина в плазме и немедленно снизить дозу. Пациен
острых форм малярии у 0.05 % пациентов наблю
ты с сердечными аритмиями должны соблюдать те
дается гемолиз, вызываемый непосредственно хи
же предосторожности, что и при приеме хинидина.
нином. Гемолиз может обнаруживаться у пациен
тов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Взаимодействие препаратов
Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеничес-
кая пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха и гипо- Алюминийсодержащие антацидные средства
протромбинемия встречаются редко. замедляют всасывание хинина. Хинин в свою оче
Г. Гипогликемия. Как уже отмечалось, при прие редь может тормозить всасывание дигоксина и ди-
ме терапевтических доз хинина может наблюдаться гитоксина. Сочетанное применение дигоксина и
снижение содержания сахара в крови. Введение глю хинина вызывает увеличение концентрации дигок
козы может усилить дальнейшее высвобождение сина в сыворотке. Под действием хинина возраста
инсулина с последующим развитием гипогликемии. ет эффективность варфарина и других антикоагу
Д. Острая токсичность. Выраженное токсичес лянтов. Он может усилить или рестимулировать
кое действие встречается редко; оно проявляется нервно-мышечную блокаду у пациентов, получаю
лихорадкой, кожными высыпаниями, глухотой, рас щих блокаторы нервно-мышечной передачи. Циме-
стройством зрения, нарушениями со стороны ЦНС тидин замедляет выведение хинина, а увеличение
и хинидиноподобными эффектами. кислотности мочи повышает его клиренс.
Роль хинина в развитии гемоглобинурийной ли
хорадки неясна, но это заболевание чаще возникало 2. ХИНИДИН
в прошлом, когда практиковался более продолжи
Правовращающий стереоизомер хинина хини-
тельный прием препарата. У сенсибилизированных
пациентов даже однократная доза может спровоци дин выпускается в виде хинидина глюконата для
ровать гемолитическую реакцию. Синдром, харак парентеральной терапии сердечных аритмий (гла
теризующийся массивным внутрисосудистым гемо ва 14, том 1). Хинидина глюконат эффективен так
же для лечения тяжелых форм малярии и исполь
лизом, сопровождается гемоглобинурией, потемне
нием мочи, гипертермией, азотемией, повышенной зуется при отсутствии парентеральной формы хи
агрегацией форменных элементов крови в сосудах и нина. В США хинина сульфат больше не произво
коагуляцией, почечной недостаточностью и уреми дится, но хинидина глюконат в экстренных случа
ей. Частота смертельных случаев составляет 25-50 %. ях можно получить в CDC (404-639-3670).
Е. Мутагенность и тератогенность. При безре
зультатном проведении аборта с использованием Препараты других
хинина в высоких дозах у пациенток могут родить
фармакологических групп
ся дети с врожденными пороками развития.
Ж. Другие побочные эффекты. Внутривенное В областях, где преобладают резистентные к
введение хинина и хинидина приводит к тромбо хлорохину и антифолат-сульфаниламидным ком
флебитам. Быстрая в/в инфузия вызывает умерен бинациям формы малярии, вызываемой Р. falci-
Глава 54. Антипротозойные средства 381
Альтернативный способ лечения заключается в рапии кишечного амебиаза, потому что он не дей
комбинировании паромомицина или метронидазо- ствует в просвете кишечника. В диапазоне доз, ис
ла с йодохинолом или дилоксанидом. пользуемом при лечении амебиазов, не возникает
Б. Слабо и умеренно выраженные кишечные ретинопатии, наблюдающейся обычно при длитель
инфекции. На этих стадиях кишечного заболевания ном приеме хлорохина.
необходимо введение и полостных, и тканевых аме-
бицидных средств, поскольку паразиты должны
быть уничтожены в полостях, кишечной стенке и
Эметин и дегидроэметин
печени. Предпочтительна комбинация метронида- Химия и фармакокинетика
зола с полостным амебицидом (дилоксанида фуро-
ат или йодохинол), эффективная в 90 % случаев. Эметин получают из ипекакуаны или синтези
Альтернативной является комбинация полост руют. Субстанцией для синтеза является рацемат
ного амебицида (йодохинола или дилоксанида фу- 2-дегидроэметина дигидрохлорида.
роата) с тетрациклином с последующим коротким Эметин и дегидроэметин вводят парентерально,
курсом лечения хлорохином. потому что при энтеральном приеме они плохо вса
В. Тяжелые кишечные инфекции (дизентерия). сываются, малоэффективны и могут вызвать рво
Амебицидное лечение тяжелой формы амебной ди ту. При парентеральном введении препараты накап
зентерии такое же, как в случае слабой и умерен ливаются в первую очередь в печени, легких, селе
ной инфекции. К необходимым вспомогательным зенке и почках. Для них характерна кумуляция и
мероприятиям относятся восполнение жидкости и медленное выведение почками (следовые количе
электролитов и введение опиоидов для контроля ства определяются в моче в течение 1-2 месяцев
моторики кишечника. по окончании терапии).
Г. Абсцессы печени. Обычно необходима гос
питализация и постельный режим. Препарат выбо Фармакологические эффекты
ра — метронидазол. За 10 дней приема излечивает
Эметин и дегидроэметин действуют почти на
ся 95 % пациентов с неосложненным течением бо
все ткани. Они необратимо блокируют синтез бел
лезни. Однако иногда лечение бывает неэффектив
ка у эукариотов, ингибируя движение рибосом
ным. Следует также принимать полостные амеби-
вдоль иРНК, и вторично — синтез ДНК. При па
циды (дилоксанида фуроат или йодохинол) для
рентеральном введении лабораторным животным
уничтожения кишечной инфекции независимо от
токсических доз эметина наблюдали повреждение
того, были ли паразиты найдены в кале. Преиму
клеток печени, почек, скелетных и сердечной
щество метронидазола определяется его влиянием
мышц. Подавляется сердечная проводимость и со
на анаэробные бактерии, которые являются глав
кратимость, что может вызвать предсердные и же
ной причиной, вызывающей бактериальные абсцес-
лудочковые аритмии, сердечную дилатацию и
сыпечени.
смерть. Эметин блокирует также адрено- и холи-
Д. Амебома и внекишечные формы амебиаза.
норецепторы.
Препарат выбора — метронидазол. Альтернатив
ным средством является дегидроэметин (эметин).
Хлорохин неэффективен из-за низких концентра Антиамебное действие
ций в тканях (за исключением печени). Необходи Данные препараты действуют непосредственно
мо одновременное проведение курса лечения поло на трофозоиты, уничтожая их.
стными амебицидами.
Клиническое применение
Хлорохин
Эметин и дегидроэметин не следует применять
Содержание хлорохина в печени достигает зна для лечения бессимптомных и слабо выраженных
чительного уровня. В сочетании с дегидроэметином кишечных инфекций. По возможности предпочте
(или эметином) он дает хороший терапевтический ние отдают дегидроэметину, так как он не уступает
эффект при лечении или предупреждении амебно эметину по эффективности и менее токсичен. Схе
го абсцесса печени. Хлорохин не применяют в те ма лечения представлена в табл. 54-3.
384 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Амебома или внеки- Так же, как при лечении абсцессов Так же, как при лечении абсцессов печени,
шечная инфекция печени, кроме приема хлорохина кроме приема хлорохина
1 Приобретение в США возможно только через Parasitic Disease Drug Service, Centers for Disease Control and Prevention,
Atlanta 30333. Телефонные заявки принимают по центральному номеру (404) 639-3670 днем; (404) 639-2888 по ночам,
выходным и праздничным дням (только в экстренных случаях).
2 Дилоксанида фуроат по 500 мг 3 раза в день во время еды в течение десяти дней (детям 20 мг/кг тремя дробными дозами
течение первых пяти дней, далее по 250 мг 4 раза в день в течение пяти дней. Тетрациклин не следует применять во время
беременности и у детей до 8 лет; более старшим детям назначают 20 мг/кг в день четырьмя дробными дозами в течение
десяти дней.
Глава 54. Антипротозойные средства 385
А. Тяжелые кишечные заболевания (амебная Goldsmith, Heyneman, 1989). Считают, что изредка
дизентерия). Парентеральное введение эметина и наблюдаемые тошнота и рвота имеют центральное
дегидроэметина быстро подавляет серьезные ки происхождение. У многих пациентов выявляется ге
шечные симптомы, но редко приводит к окончатель нерализованная мышечная слабость (иногда сопро
ному излечению даже после прохождения полного вождающаяся повышенной чувствительностью, ри
курса лечения. По этой причине, а также вследствие гидностью, болевыми ощущениями или тремором).
токсичности препараты назначают на минимально Нередко отмечаются умеренные парезы.
короткий срок, необходимый для снятия выражен
ных симптомов (обычно 3-5 дней). При приеме Противопоказания
менее 7 дней появление признаков острой токсич
и меры предосторожности
ности маловероятно.
Б. Другие паразитарные инфекции. Эметин и Необходима госпитализация и тщательное на
дегидроэметин иногда эффективны в отношении блюдение за пациентами. Следует соблюдать осто
инфекций, вызываемых Balantidium coli, Fasciola рожность при внутривенных инъекциях, чтобы из
hepatica и Paragonimus westermani, однако для на бежать появления побочных эффектов.
чальной терапии рекомендуются более безопасные Эметин и дегидроэметин не следует назначать
средства. пациентам с заболеваниями почек и сердца, с не
давним полиневритом в анамнезе и маленьким де
Побочные эффекты тям, кроме случаев неэффективности альтернатив
ной терапии тяжелых форм дизентерии или абсцес
При приеме препаратов в течение 3-5 дней от сов печени. Препараты нельзя принимать во время
мечаются немногочисленные и обычно слабо вы беременности.
раженные побочные эффекты. С увеличением кур
са лечения до 10 дней усиливаются их проявления,
а прием более 10 дней может привести к серьезным Дилоксанида фуроат
осложнениям. Поэтому противопоказано использо Дилоксанида фуроат — это производное ди-
вание препаратов более 10 дней. хлороацетамида. Препарат оказывает прямое аме-
Часто встречаются боль, повышенная чувстви бицидное действие, механизм которого неизвестен.
тельность и мышечная слабость в месте инъекции. Препарат дает немногочисленные фармакологичес
Иногда развиваются стерильные абсцессы. Через кие эффекты у позвоночных; в очень высоких до
несколько дней после начала терапии у многих зах вызывает выкидыши у экспериментальных жи
больных появляется или обостряется диарея. Час вотных. Тератогенное действие не отмечалось.
то на ЭКГ видны незначительные изменения, но
случаи выраженного токсического действия на
Фармакокинетика
сердце со значительным нарушением проводимос
ти довольно редки. К наиболее серьезным симпто В кишечнике дилоксанида фуроат распадается
мам относятся тахикардия и другие аритмии, пре- на дилоксанид и фуроевую кислоту; 90 % дилокса
кардиальные боли, застойная сердечная недостаточ нида быстро всасывается и переходит в форму глю
ность с одышкой и гипотензией (более подробно — куронида, который сразу же выводится с мочой. Не
'Хлорохин по 500 мг (соль) ежедневно в течение семи дней (детям 16 мг/кг[соль] ежеднеано в течение 7 дней).
8 Метронидазол по 750 мг 3 раза вдень в течение десяти дней (детям 35-50 мг/кг тремя дробными дозами в день в течение
десяти дней).
9 Возможно внутривенное ваедение метронидазола; как можно быстрее переходить к энтеральной терапии. Относительно
попавший в кровь дилоксанид представляет собой человека показано, что период полувыведения пре
активное антиамебное вещество, не подверженное парата составляет 11-14 часов.
действию кишечной флоры. Он может влиять на показатели тиреоидной
функции организма, увеличивая концентрацию бе-
Клиническое применение (табл. 54-3) локсвязанного йода в сыворотке, что приводит к
уменьшению захвата 13,1.
А. Бессимптомные и слабо выраженные кишеч
ные амебиазы. Монотерапия дилоксанидом фуро-
Антиамебное действие
атом применяется для лечения бессимптомных ин
фекций. Для лечения слабо выраженной кишечной Механизм действия йодохинола в отношении
инфекции препарат используется в комбинации с трофозоитов неизвестен.
другими средствами.
Б. Другие формы амебиазов. Дилоксанида фу- Клиническое применение
роат менее эффективен при умеренных и тяжелых
формах кишечного амебиаза. В терапии абсцессов А. Кишечные амебиазы. Йодохинол является
печени его применяют для уничтожения кишечной альтернативным препаратом для лечения бессимп
инфекции. Препарат неэффективен в отношении томных, слабо выраженных и умеренных кишечных
паразитов вне просвета кишечника. амебиазов. Препарат не проявляет достаточного
эффекта при начальной терапии тяжелых кишеч
ных заболеваний, но применяется для последующе
Побочные эффекты и противопоказания
го уничтожения инфекции. Хотя он неэффективен
Дилоксанида фуроат не вызывает серьезных при амебомах или внекишечных формах заболева
побочных эффектов, однако характерным являет ния, в том числе амебиазах печени, его используют
ся развитие метеоризма. Тошнота и спазмы в брюш для подавления сопутствующей кишечной инфек
ной полости встречаются нечасто. Другие токсичес ции.
кие эффекты редки. Б. Другие кишечные паразиты. Монотерапия
Препарат не следует принимать во время бере йодохинолом (650 мг три раза в день в течение 10
менности и детям до двух лет. дней) или его комбинация с тетрациклином (250 мг
4 раза в день в течение 7 дней) применяется для
лечения инфекции, вызываемой Dientamoeba
Йодохинол fragilis. Выявлен терапевтический эффект йодохи
Йодохинол (дийодогидроксихин) — это галоге- нола в лечении некоторых случаев инфекции, вы
нированный гидроксихинолин, эффективный в от зываемой Giardia lamblia и E. coli.
ношении паразитов в просвете кишечника, но не
действующий на трофозоитов в кишечной стенке Побочные эффекты
или в других тканях.
Галогенированные гидроксихинолины, включая
йодохинол, могут вызвать серьезные нейротокси-
ческие эффекты, особенно если они принимаются
в дозах, превышающих рекомендуемые, и в течение
продолжительного времени. К основным признакам
передозировки относят атрофию зрительного нер
ва, потерю зрения и периферические нейропатии.
Хотя, как правило, эти реакции исчезают при пре
кращении приема препарата, у некоторых пациен
тов отмечаются необратимые неврологические по
Химия и фармакокинетика
ражения. Применение аналога йодохинола — клио-
Йодохинол — неточное название 8-гидрокси- хинола — может вызвать нейротоксический синд
5,7-дийодохинолина. Его фармакокинетика изуче ром, называемый подострой миело-оптической
на мало. В работах по исследованию метаболизма у невропатией.
Глава 54. Антипротозойные средства 387
Прием йодохинола по стандартной схеме (650 мг нии Salmonella, как и метронидазол. Метронидазол
3 раза в день в течение 21 дня) не осложняется по необходимо вводить каждые 8 часов из-за быстро
явлением нейротоксических эффектов. Иногда воз го выведения; другие препараты можно принимать
никают слабо выраженные побочные эффекты, та через более продолжительные интервалы времени.
кие как диарея, которая обычно проходит через не Однако, за исключением тинидазола, другие нит
сколько дней, тошнота и рвота, гастриты, диском роимидазолы оказывают более слабое антиамебное
форт в области брюшной полости, незначительное действие, чем метронидазол.
увеличение щитовидной железы. Йодохинол более
токсичен для младенцев и маленьких детей, чем для
взрослых. Паромомицина сульфат
Антибиотик широкого спектра действия паро-
Противопоказания момицина сульфат является альтернативным пре
и меры предосторожности паратом для лечения слабо выраженных и умерен
Йодохинол не используют для профилактики и ных кишечных амебиазов и сейчас проходит ис
лечения диареи путешественников или неспецифи пытания в качестве средства местной терапии
ческой диареи. При лечении амебиаза препарат сле кожного лейшманиоза. Этот аминогликозид, по
дует принимать только в течение указанного срока лучаемый из Streptomyces rimosus, сходен по сво
и в рекомендуемом режиме. Прием необходимо пре им свойствам и структуре с неомицином, канами-
кратить, если появилась стойкая диарея или при цином и стрептомицином. Паромомицин оказыва
знаки йодизма. Йодохинол противопоказан паци ет прямое и косвенное амебицидное действие; не
ентам с непереносимостью йода, заболеваниями прямой эффект связан с подавлением кишечных
почек и щитовидной железы и с тяжелыми заболе бактерий.
ваниями печени, не обусловленными амебиазом. Паромомицин плохо всасывается из желудочно-
При лечении маленьких детей необходимо прово кишечного тракта, поэтому его применяют только
дить тщательное офтальмологическое обследова как полостной амебицид и не используют для лече
ние до и во время курса терапии. ния внекишечных амебных инфекций. Небольшое
количество попавшего в кровь препарата медлен
но выводится в неизмененном виде, прежде всего с
Метронидазол помощью гломерулярной фильтрации; незначи
тельное количество экскретируется с желчью. Не
Метронидазол применяется преимущественно
которое увеличение всасывания наблюдается при
для лечения внекишечных амебиазов. Он эффек
язвенных поражениях в кишечнике и, возможно,
тивно уничтожает тканевые амебные инфекции
при нарушениях желудочно-кишечной перисталь
(абсцессы печени, поражения кишечной стенки и
тики. Почечная недостаточность может привести к
внекишечные инфекции), но только при совмест
ном применении с полостными амебицидами дос накоплению препарата в организме до токсическо
го уровня.
тигается удовлетворительный эффект лечения ин
фекций в просвете кишечника. Метронидазол уби
вает трофозоитов, но не действует на цисты Е. histo
Другие антибиотики
lytica.
Химия, фармакокинетика, побочные эффекты, Несмотря на то, что тетрациклины оказывают
показания и противопоказания представлены в раз очень слабое прямое амебицидное действие, влия
деле “Лечение трихомониазов и лямблиозов”. ние на флору кишечника позволяет использовать
их (особенно окситетрациклин) вместе с полостны
Другие нитроимидазолы ми амебицидами для лечения как слабо выражен
ных, так и тяжелых кишечных инфекций. Однако
К другим производным нитроимидазола отно из-за потенциальной токсичности тетрациклины не
сятся тинидазол, ниморазол, секондизол и орнида- рекомендуется принимать беременным и детям до
зол. Они вызывают сходные побочные эффекты и 8 лет. Их можно заменить эритромицина стеаратом,
оказывают такое же мутагенное действие в отноше хотя он менее эффективен.
388 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
при кумуляции препарата. Чаще всего встречают нингоэнцефалитной стадии инфекции Т. b. gam-
ся желудочно-кишечные расстройства, лихорадка bience одобрено применение эфлорнитина (более
и сыпь. Гемолитическая анемия, поражения пече детально Golgsmith, Heyneman, 1989).
ни, почек и сердца обнаруживаются редко. Рециди
вы заболевания излечивают по той же схеме, но уве Пентамидин
личивают длительность терапии по крайней мере
вдвое. В США препарат можно получить только Химия и фармакокинетика
через CDC, Atlanta 30333 (404-639-3670).
Пентамидин — это ароматический диамидин,
Б. Пентамидина изетионат. Пентамидина изе-
изготовляемый в виде солей: изетионата и метан-
тионат назначают по 2-4 мг/кг внутримышечно
сульфоната. В США используют только изетионат.
(предпочтительно) или внутривенно ежедневно
Пентамидин вводят парентерально, так как он
или через день (до 15 инъекций). Для лечения не
плохо всасывается из желудочно-кишечного трак
которых форм висцеральных лейшманиозов требу
та. Препарат быстро исчезает из кровяного русла и
ется более продолжительный или повторный курс
активно связывается с тканями, особенно с тканя
терапии. Побочные эффекты описаны в разделе,
ми печени, селезенки и почек. Он выводится в не
посвященном пневмоцистозам.
измененном виде, в основном с мочой. Пентамидин
В. Амфотерицин В. Амфотерицин В вводят
не проникает через гематоэнцефалический барьер,
внутривенно медленно в течение 6 часов и более
но может проникать через плаценту. В центральной
через день. Начальную дозу 0.25 мг/кг/день увели
нервной системе появляются только следовые ко
чивают до 0.5 мг/кг/день и далее до 1 мг/кг/день
личества препарата, поэтому на поздних стадиях
до достижения суммарной дозы 30 мг/кг. Пациен
африканских трипаносомозов, протекающих с по
ты должны находиться под тщательным наблюде
ражением центральной нервной системы, должны
нием в стационаре, потому что могут возникнуть
быть использованы другие трипаносомоциды.
тяжелые побочные реакции.
Более детальное описание фармакологических
Антипаразитарное
эффектов, фармакокинетики и побочных эффектов
' этих препаратов можно найти в источниках, поме- и фармакологическое действие
L щенных в списке литературы в конце главы. А. Антипаразитарное действие. Механизм ан-
типаразитарного действия пентамидина недоста
точно хорошо изучен. В опытах in vitro установле
; Лечение пневмонии, но, что препарат может влиять на синтез ДНК, РНК,
i вызываемой Pneumocystis фосфолипидов и белков.
Б. Фармакологические эффекты. Пентамидин
I carinii, и трипаносомозов вызывает высвобождение гистамина тучными клет
ками, которое наряду с периферической симпато-
В Лечение пневмоцистозов плегией является вероятной причиной выраженной
гипотензивной реакции при в/в введении. Кроме
!■ Препарат выбора для лечения пневмоцистозов — того, считают, что пентамидин оказывает селектив
В триметоприм-сульфаметоксазол (глава 47). Его при- ное токсическое действие в отношении островковых
■ нимают 4 раза в день в течение четырех дней. Пре- Р-клеток поджелудочной железы. Первоначально
■ парат для альтернативной терапии — пентамидина это вызывает неподавляемое высвобождение инсу
» изетионат, который недавно начали использовать в лина, приводящее к гипогликемии; спустя несколь
В виде аэрозоля для профилактики заболевания. ко месяцев могут возникнуть гипергликемия и са
харный диабет.
В Лечение трипаносомоза
Клиническое применение
Препарат выбора для лечения американского
В трипаносомоза — нифуртимокс. В терапии афри- А. Лейшманиоз. Пентамидин применяют в ка
В канского трипаносомоза используют сурамин, пен- честве альтернативного средства (по отношению к
В тамидин и меларсопрол. В США для лечения ме- стибоглюконату натрия) для лечения тяжелых
390 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
форм лейшманиоза. Схема лечения: 2-4 мг/кг/день К случайным реакциям относят сыпь, нейтропе-
внутримышечно до получения 15 доз препарата. нию, изменение показателей функции печени,
Б. Трипаносомоз. Пентамидин применяют в уменьшение фолатов в сыворотке, гиперкалиемию
качестве альтернативного средства (по отношению и гипокальциемию. Могут возникать гипогликемия
к сурамину) для лечения ранних стадий инфекций, (часто не проявляющаяся клинически), гипергли
вызываемых Trypanosoma brucei gambiense или кемия, гипонатриемия и отдаленное нейротоксичес-
Trypanosoma brucei rhodesiense. Препарат не исполь кое действие с азотемией.
зуют для лечения заболеваний, протекающих с по Поскольку после введения разовой дозы пента
ражением ЦНС, потому что он не проникает через мидина может развиться серьезная гипотензия, пос
гематоэнцефалический барьер (подробно о схемах ле приема препарата больным следует лежать. Не
лечения и методах применения препарата — Gold обходимо измерять кровяное давление во время и
smith, Неупешап, 1989). после инъекции до его стабилизации. Так как воз
В. Пневмоцистоз. Лечение всегда должно осно можна экстренная ситуация, необходимо наличие
вываться на подтвержденном диагнозе. Тримето- соответствующего оборудования.
прим-сульфаметоксазол и пентомидина изетионат К редким побочным эффектам относятся мега-
являются в равной степени эффективными, но у лобластическая анемия, острый панкреатит, тром-
50 % пациентов, принимающих эти препараты, от боцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, ток
мечаются тяжелые побочные эффекты. У больных сический эпидермальный некролиз, гиперкалиемия
без СПИДа предпочтительней первый препарат, по и токсическое действие на почки. Смертельные ис
тому что он вызывает меньше побочных эффектов. ходы наступают от гипотензии, гипогликемии или
У больных СПИДом побочные эффекты наблюда аритмий.
ются в равной степени и выбор препарата зависит
от других факторов (энтеральной активности пре Противопоказания
парата, предшествующего заболевания почек, необ и меры предосторожности
ходимости в нагрузке жидкостью, чувствительнос
ти к сульфаниламидам в анамнезе). Следует с осторожностью назначать пентамидин
При лечении активных пневмоцистозов препа больным с гипотензией, гипертензией, со скрытым
рат вводят внутривенно или внутримышечно в ра или клиническим диабетом, при недостаточном
зовой дозе 4 мг/кг/день (соль) в течение 14-21 дня. питании, с анемией, тромбоцитопенией, дисфунк
Некоторые врачи рекомендуют дозу 3 мг/кг, кото цией почек или печени.
рая может снизить побочные эффекты без умень
шения эффективности действия. Пентамидин в Атовахон
форме аэрозоля проходит клинические испытания.
Профилактика заболевания рекомендуется CDC Атовахон — новое производное хинона с анти-
для всех ВИЧ-инфицированных больных, которые протозойной активностью, особенно выраженной в
ранее болели пневмоцистозом, и для некоторых дру отношении P. carinii. Препарат одобрен FDA для
гих больных. В США комитетом IND разрешено лечения слабо выраженных и умеренных пневмо
профилактическое применение аэрозоля пентамиди ний, вызванных P. carinii, но еще не прошел испы
на в дозе 300 мг каждые четыре недели с помощью таний при тяжелых формах заболевания и как про
распылителя. Дальнейшую информацию можно по филактическое средство. Предварительное изуче
лучить у производителя по телефону 800-727-7003. ние атовахона выявило, что он может бьггь эффек
Г. Бластомикозы. Пентамидин иногда применя тивен и при церебральном токсоплазмозе у боль
ется для лечения северо-американских бластоми ных СПИДом.
козов. Механизм действия атовахона изучен недоста
точно. Его биодоступность довольно низка, но уве
личивается при приеме во время еды. Препарат свя
Побочные эффекты
зывается с белками более чем на 99 %, время его по
Характерны болевые ощущения в месте инъек лувыведения у больных СПИДом составляет 2.2-2.Э
ции, изредка развиваются асептические абсцессы и дней. Большая часть препарата выводится в неизме
язвы. ненном виде с фекалиями. Принимают по 750 мгтри
Глава 54. Антипротозойные средства 391
раза в день во время еды в течение 21 дня. К часто шении анаэробных бактерий необходим процесс
встречающимся побочным эффектам относятся ли восстановления. In vitro метронидазол активен в
хорадка и сыпь, реже наблюдаются кашель, тошно отношении большинства облигатных анаэробов, но
та, рвота, диарея, головная боль и бессонница. нет достоверных сведений о его влиянии на факуль
тативных анаэробов и облигатных аэробов.
Показательно, что метронидазол радиосенсиби-
Лечение трихомонозов лизирует опухолевые клетки. Так же, как и в слу
и лямблиозов чае антибактериального эффекта, механизм дей
ствия препарата зависит от уровня гипоксии кле
ток-мишеней и может включать взаимодействие со
Метронидазол свободными радикалами.
В случае амебиазов метронидазол убивает тро-
Метронидазол — препарат выбора для лечения
фозоитов Entamoeba histolytica, но не цисты.
мочеполового трихомоноза и альтернативное сред
ство для терапии инфекций, вызываемых Giardia
lamblia, Balantidium coli, Blastocystis hominis, а также Клиническое применение
кишечных и внекишечных амебиазов. Применение
A. Трихомоноз мочеполовой системы. Препа
препарата для лечения инфекций, возбудителями
рат выбора — метронидазол. Принимают энтераль-
которых являются анаэробные бактерии, описано
но по 250 мг 3 раза в день в течение семи дней. Эф
в главах 50 и 52. фективна также разовая доза 2 г (или 2 раза по 1 г).
Необходимо одновременное лечение сексуального
Химия и фармакокинетика партнера в случае обнаружения у него возбудите
лей заболевания, однако многие врачи проводят
При энтеральном приеме метронидазол быстро
курс лечения партнера и при отсутствии у него за
всасывается и диффузно проникает во все ткани,
ражения. Во время первого триместра беременнос
включая спинномозговую жидкость, грудное моло
ти лечение метронидазол ом проводить нежелатель
ко и костную ткань. Внутриклеточная концентра
но. Описаны метронидазолрезистентные штаммы
ция быстро достигает уровня внеклеточной. Период
Trichomonas vaginalis.
полувыведения неизмененного препарата составля
Б. Лямблиоз. Энтеральная доза метронидазола
ет 7.5 часов. Препарат и его метаболиты выводятся
для взрослых составляет 250 мг 3 раза в день в те
с мочой. Клиренс метронидазола в плазме умень
чение пяти дней. Детям назначают по 5 мг/кг 3 раза
шен у пациентов с нарушением функции печени.
в день в течение пяти дней.
B. Амебиаз. См. выше.
Г. Балантидиаз. В случае неэффективности те
рапии тетрациклином назначают метронидазол в
дозе 750 мг 3 раза в день в течение пяти дней.
Д. Gardnerella vaginalis. Используют только в
случае устойчивой инфекции. Метронидазол при
Метронидазол
нимают энтерально по 500 мг 2 раза в день в тече
ние пяти дней.
Механизм действия
Е. Анаэробные инфекции. Метронидазол при
В анаэробных бактериях и чувствительных к меняют для подавления послеоперационных ана
метронидазолу простейших клетках нитрогруппа эробных инфекций после аппендэктомии, операций
препарата химически восстанавливается ферредок- на толстой и прямой кишке и удаления матки. Бо
сином (или в опосредованных ферредоксином ме лее того, по-видимому, отчасти из-за способности
таболических процессах). Продукты восстановле метронидазола проникать в абсцессы и некротичес
ния убивают микроорганизмы, реагируя с различ кие ткани чувствительными к нему могут оказать
ными внутриклеточными макромолекулами. Таким ся серьезные анаэробные инфекции, вызываемые
образом, для реализации бактерицидного (но не Bacteroides fragilis, клостридиями и другими бакте
бактериостатического) действия препарата в отно риями, устойчивыми к другим средствам.
392 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Goldsmith R. S., Heyneman D. (eds). Tropical Medicine Peters W. Chemotherapy and Drug Resistance in Mala -
and Parasitology. Appleton & Lange, 1989. ria, 2nd ed., 2 vols. Academic Press, 1987.
Hoffman S. L. Diagnosis, treatment, and prevention of Rediscovering wormwood: Qinghaosu for malaria.
malaria. Med. North Am. 1992; 76:1327. (Editorial). Lancet, 1992; 339,649.
Keystone J. S. Prevention of malaria. Drugs, 1990; 39: Reed S. Amebiasis: An update. Clin. Infect. Dis. 1992;
337. 14: 385.
Krogstad D. J., Schlesinger P. H., Gluzman I. Y. The Staler A. F. G. Chloroguine: Mechanisms of drug action
specificity of chloroguine. Parasitology Today, and resistance in Plasmodium falciparum. Phar-
1992; 8: 183. macol.Ther. 1993; 57: 203.
McAuley J. B. et al. Diloxanide furoate for treating White N.J. Drug treatment and prevention of malaria.
asymptomatic Entamoeba histolytica cyst passers: Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988; 34:1.
14 years’ experience in the United States. Clin.
Infect. Dis. 1992; 15:464.
Клиническая фармакология —^
противоглистных средств
РобертС. Голдсмит
Дозирование у детей
Химиотерапия глистных
Дозирование у младенцев и детей сложнее, чем
инвазий у взрослых. Если препарат не назначают в милли
граммах на килограмм массы тела (или другим спо
Антигельминтные препараты используются для собом), дозу можно рассчитать по площади поверх
уничтожения или сокращения числа гельминтов, ности тела или как часть взрослой дозы по правилу
паразитирующих в кишечном тракте или тканях Кларка или методом Янга (глава 61).
организма. Как указывалось в главе 53, эти парази
ты имеют множество общих с хозяином биохими Противопоказания
ческих и физиологических процессов, хотя суще
ствуют тонкие различия, являющиеся объектом Большинство антигельминтных препаратов про
фармакологического изучения. Большинство пре тивопоказано при беременности и язвах желудоч
паратов, описанных далее, открыты традиционны но-кишечного тракта. Специальные противопока
ми методами скрининга; механизм их действия стал зания обсуждаются в тексте.
понятен совсем недавно. Эти механизмы (если они
известны) рассмотрены в главе 53. Албендазол
В табл. 55-1 представлен перечень основных
глистных инвазий и дана информация о препара Албендазол относится к энтеральным антигель-
тах выбора и альтернативных средствах для каж минтным средствам широкого спектра действия и
дого вида заражения. Более подробно эти препара применяется при заражении острицами, при аска
ты рассмотрены в тексте. ридозах, трихоцефалезах, стронгилоидозах и инва
Большинство используемых сегодня антигель- зиях обоими видами анкилостом. Албендазол явля
минтных средств специфично по отношению к оп ется препаратом выбора при эхинококкозе и цис-
ределенным паразитам, некоторые из них токсич тицеркозах. Хотя препарат не разрешен к примене
ны. Поэтому до начала лечения необходимо иден нию в США, он может быть предоставлен произво
тифицировать возбудителя заболевания. Обычно дителем (SmithKline Beecham, 800-366-8900).
обнаруживают самих паразитов, их яйца или личин
ки в фекалиях, моче, крови, мокроте или тканях Химия и фармакокинетика
хозяина. Албендазол представляет собой бензимидазола
карбамат.
Прием антигельминтных средств
Если нет других указаний, препараты принима
ют внутрь с водой во время или после еды. После
окончания курса лечения кишечных нематодных
инвазий необходимо проводить повторные иссле
дования кала в течение примерно 2 недель. Албендазол
396 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 397
торозов и трихоцефалезов, можно попробовать на ют курс лечения празиквантелом. Иногда лечение
значить препарат по 400 мг/день в течение 2-3 откладывают на 3 месяца в надежде на спонтанное
дней. исчезновение цист. Лечение следует проводить в
Б. Стронгилоидозы. Задачей терапии при строн- стационаре.
гилоидозе является полное освобождение от пара Прием 15 мг/кг/день албендазола в течение вось
зитов. Схема назначения албендазола для достиже ми дней так же эффективен, как и 30-дневный курс.
ния этого эффекта не установлена. Можно попро В течение нескольких дней после начала терапии
бовать принимать по 400 мг препарата два раза в отмечаются воспалительные реакции, обусловлен
день в течение 7-14 дней (во время еды). Препарат ные смертью паразитов, в виде головной боли (мож
используют в программах массового лечения насе но использовать аналгетики в случае умеренных
ления. симптомов), рвоты (применяют противорвотные
В. Эхинококкоз. Современная схема лечения средства), гипертермии, изменений психики и кон
предусматривает прием препарата по 800 мг/день вульсий; случаи декомпенсации с летальным исхо
во время еды в течение 28 дней; курс терапии по дом очень редки. Нет единого мнения по поводу
вторяют три раза с интервалом в 2 недели между того, назначать ли стероиды для избежания или ос
курсами. Результаты лечения 253 пациентов с пе лабления этого реактивного воспалительного про
ченочными цистами выглядят следующим образом: цесса или только в случае появления (нарастания)
у 33 % больных — полное излечение (исчезновение выраженной симптоматики. Воспалительная реак
или сморщивание), у 44 % — улучшение, у 21 % — ция может наблюдаться, даже если стероиды при
без изменений и у 2 % — ухудшение. У 40 % паци нимались заранее. Одна из применяемых схем ре
ентов с легочными цистами наблюдалось излечение, комендует за 1-2 дня до назначения албендазола
у 37 % — улучшение состояния, у 22 % — без изме начать курс лечения преднизоном (30 мг/день в
нений, у 1 % — ухудшение состояния. Рецидивы у 2-3 приема) и продолжать его прием в меньших до
этих пациентов при наблюдении в последующие зах еще 14 дней. Воспалительная реакция обычно
7 лет были редки. Костные цисты более рефрактер спадает через 48-72 часа, при отсутствии улучше
ны к терапии. В настоящее время оценивается эф ния требуется увеличить дозу стероидов, а также на
фективность пре- и постоперационного использо значить маннитол. У 50 % больных наступает пол
вания албендазола с целью уменьшения риска ре ное излечение (исчезновение цист и симптоматики);
цидива, вызванного диссеминацией вследствие опе у остальных отмечается улучшение, в частности сни
ративного вмешательства. жается внутричерепное давление и урежаются при
Г. Нейроцистицеркозы. Консервативное лече падки.
ние обычно предпочтительнее хирургического вме Д. Другие виды инфекций. В дозе 200 мг два
шательства и наиболее эффективно в отношении раза в день албендазол является препаратом выбо
паренхиматозных цист, менее эффективно против ра для лечения инвазий кожными мигрирующими
внутрижелудочковых, субарахноидальных или личинками (ежедневный прием в течение 3-5 дней)
гроздевидных цист и, вероятно, не оказывает дей и терапии кишечных капилляриозов (10-дневный
ствия на цисты, которые увеличиваются или каль курс). В дозе 400 мг два раза в день препарат эф
цифицируются. В результате непродолжительных фективен при гнатостомозах (21-дневный курс) и
сравнительных испытаний (от 3 до 6 месяцев) было трихинеллезах (15-дневный курс). В случае тяже
выявлено, что албендазол более эффективен, чем лого течения трихинеллеза одновременно назнача
празиквантел, и является препаратом выбора. ют 40 мг/день преднизолона в течение трех дней с
К другим преимуществам албендазола перед пра- последующей постепенной отменой препарата. При
зиквантелом относятся его меньшая стоимость, луч приеме албендазола в дозе 400 мг два раза в день в
шее проникновение в спинномозговую жидкость и течение семи дней уровень излечения клонорхоза
тот факт, что при сопутствующем приеме кортико составляет 99 %, описторхозов — 33 % с заметным
стероидов концентрация албендазола в плазме уве снижением репродуктивной функции у оставших
личивается, тогда как концентрация празикванте- ся паразитов (по показателю числа яиц). Имеются
ла — уменьшается. Рекомендуемый метод лечения отдельные сообщения об эффективности препара
состоит в приеме албендазола в сочетании с корти та в лечении микроспоридиоза (Enterocytozoon
костероидами; при неадекватной реакции назнача bieneusi) и токсокароза, и спорные сообщения о его
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 399
нимать кортикостероиды, а дозы диэтилкарбамази- желание продолжать лечение. Однако введение пре
на временно уменьшить или прервать прием. парата в малых дозах в качестве добавки к соли (он
Через несколько недель после окончания тера стабилен при приготовлении пищи) не вызывает по
пии необходимо сделать анализ крови на наличие бочных эффектов и оказывает микрофилярицидное
микрофилярий. Курс лечения можно повторить и, возможно, макрофилярицидное действие.
через 3-4 недели. Для полного излечения иногда
требуется несколько курсов в течение 1-2 лет.
Побочные реакции
Макрофилярицидный эффект диэтилкарбама-
зина при прерывистом приеме (от еженедельного А. Реакции, вызываемые препаратом. Реакции
до ежемесячного) может быть более выражен, чем на диэтилкарбамазин слабо выражены и преходя
при ежедневном стандартном приеме. Препарат щи и начинаются в пределах 2-4 часов. Часто встре
можно использовать и для профилактики: 300 мг чаются головная боль, недомогание, анорексия и
еженедельно против лоаозов и 50 мг ежемесячно слабость; тошнота, рвота, головокружение и сонли
против филярий видов W. bancrofti, В. malayi. вость наблюдаются реже.
Б. Onchocerca volvulus. Диэтилкарбамазин не Б. Реакции, вызываемые погибающими пара
эффективен в отношении взрослых форм гельмин зитами. У чувствительных пациентов побочные
тов, но уничтожает микрофилярии (при монотера реакции развиваются в результате высвобождения
пии их число временно уменьшается). Для уничто чужеродных белков из погибающих микрофилярий
жения половозрелых гельминтов необходим соче или взрослых гельминтов. Обычно усиливаются
танный прием с сурамином (токсичный препарат). эозинофилия и лейкоцитоз.
Из-за высокой частоты возникновения и тяжести 1. Реакции при онхоцеркозах. При онхоцерко-
протекания побочных реакций во время приема ди- зах у большинства пациентов развиваются дермато
зтилкарбамазина при лечении онхоцеркозов препа логические и офтальмологические побочные реак
рат по этому показанию должен назначаться только ции, могут наблюдаться и системные реакции (Gold
специалистами, а лечение предпочтительнее прово smith, Heyneman, 1989). Побочные эффекты сильно
дить в стационаре. (Goldsmith, Heyneman, 1989.) выражены, особенно в случае тяжелых инфекций,
В. Тропическая эозинофилия. Диэтилкарбамасильного зуда или наличия микрофилярий в облас
зин назначается энтерально в дозе 2 мг/кг 3 раза в ти глаз. Может наступить стойкое нарушение зрения.
день в течение семи дней. 2. Реакции, вызванные инвазиями W. bancrofti,
Г. Другие паразиты. Диэтилкарбамазин эффек В. malayi, L. loa. Реакции на погибающих микрофи
тивен в отношении инвазий Mansonellastreptocerca: лярий обычно слабо выражены (у 25 % пациентов)
препарат уничтожает и взрослых глистов, и микро при инвазиях W. bancrofti, более интенсивны в от
филярии. Имеются ограниченные данные о том, что ношении В. malayi и иногда сильно выражены при
препарат не оказывает действия на половозрелых заражении L. loa. Это лихорадка, недомогание, па
Mansonella ozzardi или М. perstans и лишь незначи пулезная сыпь, головная боль, желудочно-кишечная
тельно действует на микрофилярии этих паразитов. симптоматика, кашель, боли в области груди и мы
Диэтилкарбамазин неэффективен в отношении шечные или суставные боли. Обычен лейкоцитоз,
Dirofilaria immitis. могут наблюдаться эозинофилия и протеинурия.
Можно попробовать использовать диэтилкарба В случае инвазии, вызываемой W. bancrofti, В. malayi,
мазин при токсокарозе, но эффективность такой с наибольшей вероятностью симптомы появляются
терапии не установлена. Препарат применяется для у пациентов с тяжелым заражением микрофилярия-
лечения инвазий, вызываемых Ascaris и кожными ми, но могут возникать и у больных с очевидной
мигрирующими личинками, но предпочтение отда амикрофиляремией. При лоаозе тяжелые реакции
ется другим средствам. наиболее вероятны, если число микрофилярий пре
Д. Массовая терапия. Важным применением ди- вышает 50/мкл крови. Описаны кровоизлияния в
этилкарбамазина является массовое лечение инфек сетчатку и редко — поражения центральной нервной
ции, вызванной W. bancrofti, с целью уменьшения ее системы, которые могут угрожать жизни.
передачи. Общая схема терапии состоит в приеме Между третьим и двенадцатым днями лечения
одной дозы каждую неделю или месяц до получения иногда наблюдаются местные реакции вблизи мес
12 доз. Часто побочные эффекты отбивают у людей та нахождения погибающих взрослых и недоразви
402 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
тых гельминтов. При заражении W. bancrofti и Людям ивермектин назначают только перораль
В. malayi встречаются лимфангиты с локализован но. Препарат быстро всасывается, достигая макси
ными припухлостями или узлами и лимфатические мальной концентрации в плазме (около 50 мкг/л)
абсцессы. Небольшие волдыри появляются на коже через 4 часа после приема дозы 12 мг. Он широко
в области умирающих глистов вида L. loa, а плос распределяется по тканям (объем распределения
кие папулы — при заражении М. streptocerca. составляет около 50 л), но медленно и в ограничен
ном количестве проникает в среды глаза. Период
Противопоказания полувыведения равен 28 часам. Выводится почти
и меры предосторожности исключительно с фекалиями.
щак. Его повторяют с интервалом в 6-12 месяцев, видимому, эффективен и для лечения аскаридоза
основываясь на уровне кожных микрофилярий. Од- и, возможно, для уничтожения мигрирующих кож
j нократный прием приводит к заметному уменьше- ных личинок.
] нию количества кожных микрофилярий, числа
эозинофилов и устранению (через месяцы) микро- Побочные реакции
| филярий из передней камеры глаза; у некоторых па-
t циентов наблюдается улучшение течения заболева Побочный эффект ивермектина напоминает
ния переднего сегмента глаза и дерматитов. Долго реакцию Мазотти. Максимальное ее проявление об
временность эффекта повторного лечения при по наруживается через 2 дня после приема однократ
ражении заднего сегмента не определена. ной энтеральной дозы. Полагают, что реакция вы
При сравнительном изучении выявлено, что зывается массовой гибелью микрофилярий, а не
ивермектин так же эффективно, как и диэтилкар токсичностью препарата, тем более что ее интенсив
бамазин, уменьшает число микрофилярий в коже ность коррелирует с уровнем зараженности кожи
и передней камере, что определяет симптоматику паразитами. У туземного населения побочная реак
заболевания, но имеет достоверно меньше Систем- ция отмечается в 5-30 % случаев, но она обычно
S' ных и глазных побочных реакций. Более того, сни- слабо выражена, непродолжительна и подавляется
| женное число микрофилярий дольше сохраняет- аспирином и антигистаминными средствами. Час
I ся. При сравнительном изучении были выявлены тота осложнения у взрослого эмигрантского насе
'I зрительные изменения (точечные кератиты, хо- ления (а, возможно, и у местных детей) выше. Реак
В риоретиниты и атрофия зрительного нерва) у па- ция Мазотти включает лихорадку (иногда протека
г циентов, получавших диэтилкарбамазин, но не ин- ющую в течение нескольких дней), головную боль,
fe вермектин. головокружение, сонливость, слабость, сыпь, уси
| Б. Филяриатоз, вызванный W. bancrofti. ливающийся зуд, диарею, суставные и мышечные
Б Сравнение ивермектина и диэтилкарбамазина боли, гипотензию, тахикардию, лимфадениты, лим
| показало, что оба препарата одинаково эффектив- фангиты и периферический отек. Более интенсив
i но уменьшают зараженность микрофиляриями. но реакция протекает у 1-3 % людей, а тяжелое те
К В некоторых работах у препаратов обнаружены чение реакции с лихорадкой, гипотензией и брон
В сходные слабо выраженные побочные эффекты хоспазмом — у 0.3 % людей. Может быть необхо
■ (миалгия, головная боль, лихорадка), другие ис- дим прием стероидов в течение нескольких дней.
■: следователи считают ивермектин более безопас- Через 1-3 недели у больных отмечаются припух
■ ным. Ивермектин удобно принимать по схеме од- лости и абсцессы, предположительно в местах скоп
jfc нократной или двукратной дозы (после оценки ления половозрелых гельминтов.
IK очищающего эффекта дозы 20 мкг/кг дают дозу Через несколько дней лечения у некоторых па
В порядка 400 мкг/кг), но он оказывает минималь- циентов развивается точечное помутнение рогови
Я ное макрофилярицидное действие, поэтому для цы. К другим редким офтальмологическим реакци
ж уничтожения половозрелых гельминтов необхо- ям (которые могут быть связаны и с самим заболе
В дим прием диэтилкарбамазина. ванием) относятся отек глазного века, передние
я В. Другие паразиты. Установлено, что ивермек- увеиты, конъюнктивиты, кератиты, неврит глазно
Щ тин эффективен при заражении Mansonella ozzardi, го нерва, хориоретиниты и хориоидиты. Эти реак
В но не дает эффекта при заражениях М. perstans. ции обычно не бывают тяжелыми, не вызывают по
В Однократная доза препарата частично уничтожает тери зрения и не требуют применения кортикосте
В микрофилярий Brugia malayi при минимуме побоч- роидов.
ных эффектов. При лоаозе он может быть полезен
пациентам с высокой степенью заражения микро- Противопоказания
филяриями, у которых начальная терапия диэтил- и меры предосторожности
^В карбамазином вызвала осложнения. Получены мно-
1В гообещающие результаты использования ивермек- Так как ивермектин увеличивает ГАМКергичес-
тина как средства лечения стронгилоидозов: при кую активность, лучше избегать его сочетанного
^В: применении однократной дозы 200 мкг/кг уровень применения с другими препаратами со сходными
^В излечения может превышать 90 %. Препарат, по- эффектами, например барбитуратами, бензодиазе-
404 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Hymenolepis diminuta и Dipylidium caninum. Боль около 2.5 часов. Препарат большей частью метабо-
шинство пациентов излечивается при 7-дневном лизируется до неактивных метаболитов и выводит
курсе терапии, лишь немногим требуется повтор ся главным образом с мочой.
ный курс. Никлосамид не помогает при цистицер- Отмечается существенная индивидуальная из
козах или эхинококкозе. менчивость концентрации оксамнихина в плазме,
Г. Кишечные инвазии трематодами. Никлос что может объяснить некоторые неудачи в лечении.
амид применяют как альтернативное средство при Для уменьшения побочных эффектов препарат при
инвазиях Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes нимают с едой, но это замедляет всасывание препа
и Metagonimusyokogawai. Стандартную дозу назна рата.
чают через день до получения трех доз.
Противоглистное действие
Побочные реакции и другие фармакологические эффекты
Побочные реакции возникают редко, умеренно Оксамнихин активен в отношении обеих стадий
выражены и преходящи. Тошнота, рвота, диарея, развития S. mansoni (зрелой и незрелой), но, по-ви
дискомфорт в абдоминальной области обнаружи димому, не дает церкарицидного эффекта. Хотя точ
ваются менее чем у 4 % пациентов. Наблюдаются ный механизм действия препарата неизвестен, он
головная боль, кожные высыпания, крапивница, зуд может опосредоваться связыванием с ДНК. В ре
заднего прохода и головокружение, которые частич зультате паралича гельминты отрываются от тер
но связаны с высвобождением антигенной субстан минальных венул брыжейки и перемещаются в пе
ции из перевариваемых паразитов. чень, где многие погибают, а выжившие самки пре
кращают откладывать яйца. Препарат не оказыва
Противопоказания ет иммунорегулирующего действия на формирова
и меры предосторожности ние гранулемы вокруг яиц.
Разновидности S. mansoni в различных странах
Следует избегать потребления алкоголя в день света варьируют по чувствительности к дозе лекар
приема препарата и на следующий день. ства. Хотя в эксперименте у мышей можно вызвать
Противопоказаний к приему никлосамида нет. резистентность S. mansoni к оксамнихину, при ле
Безопасность его применения у детей до двух лет чении людей этот феномен не обнаружен.
не оценивалась. Результаты экспериментального
изучения влияния лекарства на репродуктивную
Клиническое применение
функцию отрицательны, но адекватных исследова
ний его действия на течение беременности женщин Оксамнихин, действующий только в отношении
не проводилось. S. mansoni, безопасен и эффективен на всех стадиях
заболевания, включая прогрессирующую гепато-
Оксамнихин спленомегалию. Лечение ослабляет симптоматику
при остром синдроме (Катаяма) и в дальнейшем
Оксамнихин является препаратом выбора для подавляет развитие инфекции.
лечения инвазий S. mansoni. Он широко использу Препарат обычно менее эффективен у детей,
ется и для массовой терапии. Препарат не действу для лечения которых требуются более высокие
ет на S. haematobium или S.japonicum. дозы, чем для взрослых. Он лучше переносится,
если принимается с пищей. Интервалы между
приемами в течение дня должны составлять 6-8
Фармакокинетика
часов.
Оксамнихин — ёто полусинтетический тетрагид- Оптимальная схема лечения варьирует в разных
рохинолин. Он быстро всасывается при приеме регионах мира. В Западном полушарии и Западной
внутрь и не вводится внутримышечно, так как вы Африке доза для взрослых составляет 12-15 мг/кг
зывает интенсивные и продолжительные боли в однократно (детям до 30 кг — 10 мг/кг дважды за
месте инъекции. После приема терапевтических доз один день). В Северной и Южной Африке назнача
время его полувыведения из плазмы составляет ют 15 мг/кг два раза в день в течение двух дней (де
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 409
Препарат быстро всасывается из желудочно-ки ния, атаксия, судороги, хорея и др.). У пациентов с
шечного тракта, максимальная концентрация в эпилепсией могут обостриться припадки. Пипера
плазме достигается через 2-4 часа. Большая его зин является потенциальным аллергеном. В редких
часть выводится в неизмененном виде с мочой че случаях через 2-4 дня после начала терапии наблю
рез 2-6 часов, полное выведение осуществляется в дали синдром, подобный сывороточной болезни
пределах 24 часов. (крапивница, пурпура, лихорадка, экзематозные
кожные реакции, бронхоспазм).
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты Противопоказания
и меры предосторожности
При пероральном приеме в терапевтических до
зах пиперазин почти не оказывает фармакологичес Пиперазиновые соединения не следует назна
кого действия на организм хозяина. У доброволь чать пациентам с нарушениями функций почек и
цев, принимавших терапевтические дозы пиперази- печени, с эпилепсией или хроническим неврологи
на, в содержимом желудка и моче был обнаружен ческим заболеванием в анамнезе. Нельзя сочетать
потенциально канцерогенный нитрозаминовый прием пиперазина и фенотиазинов. Необходимо
метаболит — N-мононитрозопиперазин. Значение соблюдать осторожность при лечении пациентов с
этих данных еще предстоит уточнить. нарушением питания и с анемией. В связи с частич
Пиперазин вызывает паралич у аскарид, блоки ным превращением в нитрозамин беременным жен
руя ацетилхолиновую передачу в нервно-мышеч щинам препарат дают только при наличии четких
ных соединениях. Похожее (но более слабое) бло показаний и недоступности альтернативного сред
кирующее действие на нервно-мышечную переда ства.
чу он оказывает и в скелетных мышцах млекопита
ющих. Парализованные пиперазином аскариды не
Празиквантел
способны удерживаться в организме человека и из
гоняются с помощью нормальной кишечной пери Празиквантел эффективен для лечения всех ви
стальтики. дов шистосомозов и большинства других трематод-
ных и цестодных инвазий, включая цистицеркозы.
Клиническое применение Безопасность и эффективность препарата при од
нократном энтеральном приеме в антигельминтной
Для лечения аскаридозов пиперазин (в виде гек- дозе позволяют проводить массовое лечение раз
сагидрата) принимают внутрь в дозе 75 мг/кг (мак личных инвазий. Празиквантел не эффективен в
симальная доза 3.5 г) 2 дня подряд, до или после отношении Fasciola hepatica и при эхинококкозах.
завтрака. При тяжелых инвазиях лечение следует В США препарат предназначается пока только для
продолжить в течение 3-4 дней или повторить че лечения шистосомозов, но является препаратом
рез неделю. Слабительные средства не применяют выбора (как лекарство, проходящее клинические
ся ни до, ни после лечения. При нехирургических испытания) при многих других инвазиях цестода-
способах лечения кишечной непроходимости, вы ми и трематодами.
званной тяжелым заражением Ascaris, сироп пипе-
разина вводят через кишечную дренажную трубку. Химия и фармакокинетика
Празиквантел — это синтетическое производное
Побочные эффекты
изохинолин-пиразина. Препарат следует хранить
Имеется большая разница между терапевтичес при температуре ниже 30 °С. Он быстро всасывает
кими и токсическими дозами пиперазина. Иногда ся, биодоступность после энтерального приема со
проявляются умеренно выраженные побочные эф ставляет около 80 %. Максимальная концентрация
фекты, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в аб неизмененного препарата в сыворотке 0.2-2 мкг/мл
доминальной области и головная боль. При приеме достигается через 1-3 часа после приема терапевти
в высоких дозах редко, но встречаются нейроток- ческой дозы. Примерно 80 % препарата связывается
сические осложнения (сонливость, головокруже с белками плазмы. Содержание празиквантела в
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 411
спинномозговой жидкости равно 14-20 % от концен ницаемость клеточной мембраны для кальция,
трации препарата в плазме, а в желчи, грудном мо приводя к заметным сокращениям мускулатуры
локе и фекалиях — 10-20 %. Большая часть препа гельминта, за которыми следует паралич. Проис
рата быстро метаболизируется до неактивных моно- ходит вакуолизация и дезинтеграция наружных
и полигидроксилированных продуктов после перво покровов, что приводит к смерти паразита. Хотя
го прохождения через печень; период его полувыве гельминты F. hepatica всасывают препарат, он не
дения составляет 0.8-1.5 часа, а метаболитов — 4-6 оказывает на них никакого действия и инвазия не
часов. Празиквантел выводится преимущественно излечивается.
через почки (60-80 %) и с желчью (15-35 %). На модели экспериментального шистосомоза
показано, что празиквантел эффективен как в от
ношении половозрелых гельминтов, так и незрелых
Фармакологические эффекты
гельминтов. Половозрелые шистомы быстро иммо
У человека не выявлено существенных измене билизируются и затем пассивно перемещаются к пе
ний в биохимических или гематологических тестах. чени. При сочетанном введении животным празик
Иногда наблюдается временное увеличение пока вантела в высокой дозе с церкариями в количестве,
зателей функциональных тестов печени или неко достаточном для инвазии, все незрелые формы гель
торые электрокардиографические изменения, но минтов уничтожаются, следовательно, празикван
значительных поражений жизненно важных орга тел дает профилактический эффект.
нов не обнаруживается. В случае тяжелой дисфунк
ции печени концентрация препарата в плазме воз Клиническое применение
растает.
У животных в эксперименте не отмечалось ни Таблетки празиквантела принимают с жидко
каких эффектов до 100-кратного увеличения тера стью после еды; их необходимо немедленно прогла
певтической дозы, когда начинали проявляться тывать без разжевывания, потому что горький вкус
признаки токсического действия на центральную может вызвать позывы на рвоту. Если предусмот
нервную систему. рен прием препарата более чем один раз в день, ин
Всестороннее изучение мутагенности, канцеро- тервал между дозами должен составлять 4-8 часов.
генности, эмбриотоксичности и тератогенности А. Шистосомоз. Празиквантел является препа
препарата дало отрицательные результаты. Одна ратом выбора при всех формах шистосомоза. Его
ко в единичном исследовании (не подтверждено принимают по 20 мг/кг с интервалами 4 -6 часов до
другими авторами) утверждается, что празикван получения трех доз. В некоторых регионах были
тел и его метаболит, выделенный из мочи, действу эффективны и другие схемы лечения, предусмат
ют как мутаген или комутаген в тестовых системах ривающие уменьшение суммарной дозы: 40 мг/кг
S. typhimurium и клеток млекопитающих. Напротив, однократно в отношении S. haematobium и 40 мг/кг,
по последним данным, празиквантел не представ разделенных на два введения, в отношении S. man
ляет токсической опасности для генетического ап sorii. Высокий уровень излечения достигается, ког
парата. да пациентов наблюдают в течение 3-6 месяцев;
даже у не излечившихся полностью пациентов за
метно уменьшается число яиц гельминтов. Препа
Противоглистное действие
рат эффективен у взрослых и детей и в целом хоро
Пороговая терапевтическая концентрация пра- шо переносится пациентами с гепатоспленальной
зиквантела в сыворотке составляет приблизитель стадией развития заболевания. Однако неясно,
но 0.3 мкг/мл. Несмотря на незначительное время можно ли безопасно использовать препарат во вре
полувыведения, празиквантел является активным мя острой стадии заболевания (лихорадка Катая-
средством, тогда как его метаболиты не проявляют ма), потому что высвобождение антигенов из непо
активности. Однако очевидно, что для уничтоже ловозрелых умирающих гельминтов может приве
ния тканевых паразитов необходимы также анти сти к обострению симптомов. Применение препа
тела к ним, вырабатываемые в организме хозяина. рата в профилактических целях не изучалось. При
Действие празиквантела in vitro на всех плос шистосомозах резистентность к празиквантелу, ви
ких червей одинаково: препарат увеличивает про димо, не развивается.
412 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
особенно при заражении S. mansoni. Интенсивность ния препарата при спинальных нейроцистицерко-
и частота осложнений возрастают с увеличением зах. В эндемичных областях пациенты, лечившие
дозы: они слабо выражены и редко встречаются при ся празиквантелом по иным показаниям, чем цис
однократном приеме 10 мг/кг, но их частота увели тицеркоз, должны тщательно наблюдаться в ста
чивается до 50 % при приеме 25 мг/кг 3 раза в тече ционаре в течение 48 часов после завершения лече
ние дня. ния. Препарат можно назначать больным с наруше
При лечении нейроцистицеркозов описаны два ниями функции печени, но необходимо снизить
типа побочных реакций: 1) реакции, характерные для дозу. Безопасность его применения у детей в воз
применения празиквантела в высоких дозах (уже расте до 4 лет не установлена, хотя никаких специ
описанные в этой главе) и 2) новые неврологичес фических педиатрических проблем не выявлено.
кие реакции или обострение уже имеющихся вслед Так как празиквантел вызывает головокружение
ствие воспаления вокруг погибающих паразитов. и сонливость, пациенты должны быть об этом пре
К наиболее общим побочным эффектам у 90 % па дупреждены, если их работа требует координации
циентов, не принимающих кортикостероиды, отно движений или внимания. После приема препарата
сятся головная боль, менингеальные симптомы, тош не следует управлять автомобилем.
нота, рвота, изменения психики и припадки, часто Желательно не принимать празиквантел во вре
сопровождающиеся усилением плеоцитоза спинно мя беременности: у крыс, получавших 3-кратную
мозговой жидкости. Эти реакции отмечаются во вре человеческую дозу, обнаружили повышение часто
мя или сразу после завершения терапии — продол ты абортов. Хотя содержание лекарства в молоке
жаются в течение 48-72 часов. Они обычно умерен составляет '/* от концентрации в плазме, кормящим
но выражены и миут ослабляться применением женщинам можно принимать его при условии, что
аналгетиков, противорвотных средств, диуретиков они не будут кормить младенца в день лечения и в
или противосудорожных препаратов. Правда, иног течение трех последующих дней.
да возникают арахноидиты, гипертермия и внутри Пациентов следует предостеречь от разжевыва
черепная гипертензия. Многие врачи для уменьше ния горького на вкус препарата; вызываемые им
ния воспалительной реакции параллельно назнача позывы на рвоту метут осложнить лечение инвазий
ют дексаметазон, хотя эта тактика противоречива, Т. solium вследствие возможной регургитации сег
особенно в связи с недавними наблюдениями, пока ментов.
завшими, что стероиды уменьшают концентрацию
празиквантела в плазме. Однако не установлено, что
снижение концентрации препарата в крови при при
Пирантела памоат
менении стероидов уменьшает его эффективность. Пирантела памоат — высокоэффективное анти-
гельминтное средство широкого спектра действия
Взаимодействие препаратов для лечения инвазий острицами, аскаридами,
Trichostrongylus orientalis. Препарат проявляет уме
При сочетанном применении с дексаметазоном ренную активность в отношении обоих видов ан
концентрация празиквантела в плазме понижается килостом и менее эффективен в отношении N.
на 50 %. Биодоступность препарата уменьшается americanus. Он не действует при трихиуриазе (три-
также при комбинации с фенитоином и карбамазе- хоцефалозе) и стронгилоидозе. Оксантела памоат,
пином и увеличивается при приеме циметидина. являющийся аналогом пирантела, успешно приме
В опытах на животных выявлен антагонизм по от няется в терапии трихиуриаза.
ношению к действию наперстянки.
Химия и фармакокинетика
Противопоказания
и меры предосторожности Пирантела памоат относится к производным
тетрагидропиримидина. Он плохо всасывается из
Специфическим противопоказанием является желудочно-кишечного тракта, поэтому активен
только глазной цистицеркоз — уничтожение пара прежде всего в отношении организмов в просвете
зитов в глазу может нанести непоправимый вред. кишечника. Максимальная концентрация препара
Некоторые врачи предостерегают и от использова та в плазме 50-130 нг/мл достигается через 1-
414 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
В. Другие инвазии. Для лечения трихинеллеза симптомы. Реже обнаруживают перианальные вы
назначают стандартную дозу два раза в день в тече сыпания, шум в ушах, парестезии, брадикардию,
ние 2-4 дней, при висцеральных мигрирующих ли гипотензию, гипергликемию, конвульсии, времен
чинках — два раза в день курсом до 7 дней в зави ную лейкопению, гематурию, кристаллурию, рас
симости от ответной реакции пациента. Данные по стройства зрения, внутрипеченочный холестаз и
эффективности препарата при назначении по этим поражения паренхимы печени; могут наблюдаться
показаниям ограничены. В течение первых суток желтуха и нарушения функции печени. У некото
после употребления зараженной трихинеллами сви рых пациентов моча приобретает запах аспараги
нины препарат может подействовать на половозре на, что не имеет клинического значения.
лых гельминтов, уменьшая высвобождение личи Реакции гиперчувствительности редки. Это ли
нок. Прием тиабендазола во время инвазивной ста хорадка, озноб, кожные высыпания, зуд, отек
дии способствует некоторому симптоматическому конъюнктивы, ангионевротический отек, лимфоаде-
облегчению; на основании данных биопсии предпо нопатия, токсический эпидермальный некролиз, ана
лагают, что он разрушает часть личинок в мышцах филаксия и мультиформная эритема. У детей встре
(хотя не все). Кортикостероиды и АКТГ эффектив чается фатальный синдром Стивенса-Джонсона.
но ослабляют воспалительные реакции на личинки
и могут спасти жизнь пациента при тяжелых инва Противопоказания
зиях.
и меры предосторожности
Кишечные капилляриозы успешно излечивают
ся при приеме тиабендазола в дозе 12 мг/кг два раза Опыт применения тиабендазола у детей с мас
в день в течение 30 дней. сой тела менее 15 кг невелик. Препарат не исполь
Прием препарата в дозе 50-75 мг/кг/сут, разде зуют при беременности, кроме случаев опасных для
ленной на два раза, в течение 1-3 дней часто помо жизни стронгилоидозов. Пациентам с дисфункци
гает при драконкулезе. Местное воспаление быст ей печени или почек лучше назначать альтернатив
ро проходит, и затем многие гельминты спонтанно ное средство. Препарат следует применять с осто
изгоняются или могут быть извлечены мануально. рожностью тогда, когда может быть опасна рвота,
Иногда необходимо повторное лечение. вызванная его приемом, а также пациентам с тяже
Некоторые авторы указывают на бесполезность лым нарушением питания или анемией. Существу
местного применения тиабендазола для лечения ет несколько сообщений о приобретении аскарида
чесотки и tinea nigra palmaris. ми гиперподвижности после лечения и появлении
их в носу или во рту.
Побочные реакции Так как препарат вызывает головокружение и
сонливость, его нельзя применять в течение дня
При приеме стандартной дозы 25 мг/кг два раза пациентам, чья работа или образ жизни требуют
в день в течение двух дней побочные эффекты концентрации внимания.
встречаются у 7-50 % пациентов. Они начинают Тиабендазол может конкурировать с теофилли-
обычно проявляться через 3-4 часа после приема ном за пути метаболизма в печени. При появлении
препарата и продолжаются в течение 2-8 часов. симптомов гиперчувствительности прием препара
Более высокие дозы или более длительное лечение та следует немедленно прекратить.
увеличивают частоту и интенсивность нежелатель
ных симптомов. Несмотря на то, что переносимость Препараты
иногда можно улучшить с помощью уменьшения
дозировки до 25 мг один раз в день, эффективность Албендазол (Зентал)
терапии при этом, вероятно, уменьшится. Перорально: таблетки по 200 мг; суспензия
Побочные эффекты, как правило, умеренно вы 100 мг/5 мл
ражены и преходящи, но могут быть и тяжелыми. Примечание: Албендазол не применяется
Обычны головокружение, анорексия, тошнота и в США, но его можно получить от производи
рвота. Иногда отмечаются боль в эпигастральной теля (SmithKline Beecham, 800-366-8900)
области, абдоминальные спазмы, диарея, зуд, голов Битионол (Битин)
ная боль, сонливость и другие нейропсихические Перорально: таблетки по 200 мг
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 417
14.Заказ 3252
Химиотерапия рака 56
Сидни И. Салмон, Алан К. Сарторелли
|
вого роста, могут
рака у человека и животных. Идентификация побыть уничтожены или поврежде
ны, что ведет
тенциальных канцерогенов, находящихся к неопластическим изменениям. Ус
во внеш
тановлено,
ней среде, была значительно упрощена что один ген из этого класса, р53 ген, му
благодаря
тировал
широкому распространению “теста из гена-супрессора
Эймса” для оп опухолевого роста в он
ределения мутагенных средств.коген в большом
На основе этого количестве случаев различных
опухолей
анализа мутагенные свойства были человека,
выявлены у включая опухоли печени, мо
лочной
90 % канцерогенов. Окончательная железы, толстой кишки, легких, шейки мат
идентификация
канцерогенов человека требуетки, мочевого пузыря,
тестирования, по предстательной железы и
кожи. Нормальный “дикий” тип этого гена, по-ви
крайней мере, на двух видах животных.
димому, играет важную роль в подавлении неопла
стических превращений; мутация ставит клетку в
условия высокого риска возникновения трансфор
мации (Harris, 1993).
Рис. 56-3. Схематическая концепция молекулярного Р-гликопротеинового транспорта препарата, отвечающего за мно
жественную лекарственную резистентность опухолевых клеток. АТФ используется для запуска процесса выведения.
Протеин состоит из 12 трансмембранных доменов с двумя местами связывания АТФ, только одно из которых задей
ствуется для транспорта препарата. Верапамил, хинидин, циклоспорин и некоторые другие препараты способны пода
вить транспорт в низких концентрациях (3 мкмоль/л), действуя, по-видимому, как конкурирующие субстраты
лудочно-кишечном тракте и гонадах. После внут промежутками для восстановления числа формен
ривенной инъекции мехлорэтамина, циклофосфа- ных элементов крови. Нарушения функций яичек
мида или BCNU обычно наблюдаются тошнота и и яичников являются обычными поздними ослож
рвота в течение 30-60 минут. Рвотный эффект име нениями терапии алкилирующими средствами, в то
ет центральное происхождение и может быть умень время как острый лейкоз — относительно редкое ос-
шен при предварительном приеме фенотиазина или ложнение при применении этих мутагенных
каннабиноидов (тетрагидроканнабинол, набилон). средств (Boice, 1983).
Подкожные инъекции мехлорэтамина или BCNU Лекарственные формы алкилирующих средств
вызывают некроз ткани и отторжение некротичес для приема внутрь представляют большую цен
ких масс. Циклофосфамид не оказывает прямого ность и были созданы с использованием относи
нарывного действия и должен быть активирован до тельно менее реактивных алкилирующих средств.
цитотоксической формы микросомальными фер Энтеральный прием циклофосфамида, мелфалана,
ментами (рис. 56-6). Микросомальная система ок- хлорамбуцила, бусульфана и CCNU представляет
сидаз смешанной функции печени при участии ци собой наиболее обычный способ введения этих
тохрома Р-450 превращает циклофосфамид в 4-гид- средств и вызывает эффекты, сходные с наблюдае
роксициклофосфамид, который находится в равно мыми при парентеральном введении. В основном,
весном состоянии с альдофосфамидом. Считают, если опухоль устойчива к одному из алкилирующих
что эти активные метаболиты переносятся с кровью средств, она будет относительно резистентна и к
в опухолевые и нормальные ткани, где происходит другим средствам этого класса (хотя это необяза
неферментное расщепление альдофосфамида до ци тельно для нитрозомочевины); однако имеются су
тотоксической формы — азотистого эфира, фосфо- щественные исключения из этого правила в отно
рамида (азотистый иприт) и акролеина. Печень, по- шении специфических типов опухолей. В общем
видимому, защищена посредством ферментативно циклофосфамид является наиболее эффективным
го образования неактивных метаболитов 4-кетоцик- алкилирующим средством, доступным в настоящее
лофосфамида и карбоксифосфамида. Наибольшее время. Бусульфан для энтерального приема обла
токсическое действие алкилирующие средства ока дает большой степенью специфичности для ряда
зывают на костный мозг, приводя к дозозависимо гранулоцитов и поэтому представляет особую цен
му подавлению миелопоэза. Количество белых фор ность в терапии хронического миелогенного лейко
менных элементов крови и абсолютное число гра- за. Достаточную степень абсорбции препаратов для
нулоцитов достигает своей нижней точки через 10- энтерального приема определяют по выраженнос
12 дней после инъекции мехлорэтамина или цик- ти лейкопении. При приеме этих средств необхо
лофосфамида, с последующим восстановлением в димы повторные анализы крови, потому что разви
течение от 21 (циклофосфамид) до 42 (мехлор- тие тяжелой лейкопении или тромбоцитопении тре
этамин) дней. Самое низкое число белых формен бует перерыва в проведении лечения.
ных элементов крови наблюдается через 28 дней
после введения нитрозомочевины, с восстановлени Препараты нитрозомочевины
ем через 42 дня. Действие на мегакариоциты и тром
боциты аналогично влиянию на гранулоциты. Кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и сему-
Вследствие большой продолжительности жизни стин (метил-CCNU), по-видимому, не имеют пере
эритроцита действие на эритропоэз минимально и крестной активности (как и в отношении устойчи
число красных кровяных клеток уменьшается уме вости опухолей) с другими алкилирующими сред
ренно. Побочное действие на костный мозг может ствами. Для них необходима, вероятно, биотранс
428 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
1. ПРОКАРБАЗИН
3. АЛТРЕТАМИН
Средство для энтерального приема прокарба
(гексаметилмеламин)
зин — это производное метилгидразина с химиоте
рапевтической активностью (особенно при болезни Алтретамин имеет сходную структуру с триэти-
Ходжкина). Препарат также обладает лейкемоген- ленмеламином. Он относительно плохо растворим
ными, тератогенными и мутагенными свойствами. в воде и применяется только энтерально. Родствен-
Глава 56. Химиотерапия рака 429
Поддерживающее
средство при применении
всех препаратов
Аллопуринол(Зилоприм) 300-800 мг/день энтерально для Обычно нет. Увеличивает эффекты и
предотвращения или облегчения токсичность меркаптопурина при ис
гиперурикемии пользовании их в комбинации
’ Эти препараты не вызывают острой токсичности.
2 Для применения только по одобренным схемам лечения.
432 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
3.КЛАДРИБИН
Кладрибин (2-хлородезоксиаденозин) достига
ет высокой внутриклеточной концентрации вслед
ствие своей устойчивости к аденозиндезаминазе;
он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой и
встраивается в ДНК. Кладрибин вызывает разрыв
цепочки ДНК (по-видимому, вмешиваясь в восста
новление ДНК) и потерю НАД (посредством ак
тивации поли[АДФ-рибозо]-синтетазы). Кладри
бин рекомендуется для лечения волосато-клеточ
ного лейкоза. Его вводят разовой, продолжающей
ся в течение 7 дней, инфузией. При данном спосо
бе применения токсический эффект, проявляю
щийся в транзиторном подавлении функции кост
ного мозга, меньше.
434 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
2. ЦИТАРАБИН 3. АЗАЦИТИДИН
Цитарабин (цитозинарабинозид, ара-С) — это Азацитидин (5-азацитвдин) вызывает множе
антиметаболит со специфическим действием на ственные эффекты, связанные с его цитотоксичес-
фазу S клеточного цикла, который конвертируется ким действием. Он фосфорилируется до мононук
дезоксицитидинкиназой до 5'-мононуклеотида леотида посредством уридин-цитвдинкиназы. Аза
(АгаСМР). АгаСМР далее метаболизируется до цитидин 5'-фосфат далее ингибирует оротидилат-
трифосфата (АгаСТР), который конкурентно инги декарбоксилазу, что уменьшает продукцию пири
бирует ДНК-полимеразу. Это приводит к блокиро мидиновых нуклеотидов. Дальнейший метаболизм
Глава 56. Химиотерапия рака 435
приводит к встраиванию азацитвдина в ДНК и РНК фом (табл. 56-4). Некоторые родственные средства,
и подавляет синтез ДНК, РНК и белка. включая деацетилвинбластин (виндезин) и винзо-
лидин, в настоящее время проходят клинические
испытания.
Блеомицин До 15 мг/м2 два раза Аллергические реак Отек кистей рук, фиброз лег
(Бленоксан) в неделю до общей дозы ции, лихорадка, ги ких, стоматиты, облысение
200 мг/м2 потензия
Дактиномицин 0.04 мг/кг в/в еженедельно Тошнота и рвота Стоматиты, расстройство же
(актиномицин D, лудочно-кишечного тракта,
Космеген) облысение, подавление
функции костного мозга
Даунорубицин 30-60 мг/м2 ежедневно в/в в Тошнота, лихорадка, Кардиотоксичность, подавле
(дауномицин, течение 3 дней или 30- покраснение мочи ние функции костного мозга,
Керубидин) 60 мг/м2 в/в еженедельно (не гематурия) облысение
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в каждые 3 неде Тошнота, покраснение Кардиотоксичность, облысе
(Адриамицин) ли до максимальной общей мочи(не гематурия) ние, подавление функции
дозы 550 мг/м2 костного мозга, стоматиты
Этопозид 50-100 мг/м 2 ежедневно в Тошнота, рвота, гипо Облысение, подавление функ
(ВеПезид, VP-16) течение 5 дней тензия ции костного мозга
Идарубицин 12 мг/м2 в/в ежедневно в те Тошнота, рвота Подавление функции костного
(Идамицин) чение 3 дней (с цитараби- мозга, воспаление слизис
ном) тых оболочек, кардиотоксич
ность
Паклитаксел 130-170 мг/м2 в/в за 3 или Тошнота, рвота, гипо Подавление функции костного
(Таксол) 24 часа каждые 3-4 недели тензия, аритмии мозга
Пликамицин (митра- 25-50 мкг/кг в/в через день Тошнота, рвота Тромбоцитопения, гепатоток-
мицин, Митрацин) до приема 8 доз сичность
Митомицин 20 мг/м2 каждые 6 недель Тошнота Тромбоцитопения, лейкопения
(Мутамицин)
Винбластин 0.1-0.2 мг/кг в/в ежене Тошнота, рвота Облысение, утрата рефлексов,
(Велбан) дельно подавление функции костно
го мозга
Винкристин 1.5 мг/м2 в/в (максимум: Нет Отсутствие рефлексов, мы
(Онковин) 2 мг еженедельно) шечная слабость, перифери
ческие невриты, паралити
ческая непроходимость ки
шечника, умеренное подав
ление функции костного
мозга, облысение
Этопозид и тенипозид довольно сходны по хи створимого носителя для приготовления формы
мической структуре, по блокирующему действию для клинического применения. После внутривен
на клетки в поздней фазе S-G2 клеточного цикла и ного введения (табл. 56-4) они связываются с бел
по клиническим проявлениям, наблюдаемым при ками и распределяются по всему организму, за ис
приеме. Механизм действия включает подавление ключением мозга. Выводятся преимущественно с
топоизомеразы II, что приводит к повреждению мочой, и в меньшем количестве — с желчью. Кроме
ДНК вследствие разрыва цепочки при формирова тошноты, рвоты и облысения, наблюдаются значи
нии тройного комплекса препарата, ДНК и фермен тельные токсические эффекты в отношении гема-
та. Препараты нерастворимы в воде и требуют ра топоэтической и лимфоидной систем. До настояще-
Глава 56. Химиотерапия рака 437
Паклитаксел
Паклитаксел — эфир алкалоида, получаемого из
Тиса западного (Taxus brevifolia) и Тиса европей
ского (Taxus baccata). Препарат действует как яд
для митотического веретена деления посредством
увеличения полимеризации тубулина. Эта стиму
ляция паклитакселом сбора микротрубочек проис
ходит при отсутствии микротрубочко-ассоцииро-
ванного протеина (MAPs) и гуанозинтрифосфата.
Паклитаксел обладает значительной активнос
тью при лечении рака яичников и поздней стадии Даунорубицин (первое средство из этого класса,
рака молочной железы. Основными дозозависимы которое было выделено) применяется для лечения
ми токсическими эффектами являются: нейтропе- острого лейкоза. Доксорубицин обладает широким
ния, тромбоцитопения и периферические нейропа спектром потенциальной активности в отношении
тии. Родственный препарат таксотер в настоящее многих разных типов рака.
время проходит клинические испытания.
Механизм действия
Антибиотики У антрациклинов выявлены три основных ме
ханизма токсического действия на органы и опухо
Скрининг продуктов жизнедеятельности микро ли: 1) высокоаффинное связывание с ДНК (посред
бов привел к открытию нескольких ингибиторов ством встраивания в структуру с последующей бло
роста, которые оказались эффективными для хи кадой синтеза ДНК и РНК) и разделение цепочки
миотерапии рака. Многие из этих антибиотиков ДНК за счет действия на топоизомеразу II; 2) свя
связываются с ДНК посредством встраивания меж зывание с мембранами клеток с изменением по
ду специфическими основаниями и блокируют син движности их транспорта и ионов и 3) генерация
тез новых ДНК или РНК (или обеих), вызывая раз семихиноновых свободных радикалов и радикалов
деление цепочек ДНК и таким образом влияя на кислорода с помощью ферментрегулируемых вос
репликацию клетки. Все эти клинически эффектив становительных процессов. Последнее действие,
ные антибиотики являются продуктом разных ви возможно, обусловливает кардиотоксический эф
дов почвенных грибов Streptomyces. К ним относят фект вследствие опосредуемого радикалами кисло
ся антрациклины, актиномицин, блеомицин, мито- рода повреждения мембран.
мицин и пликамицин.
Фармакокинетика
Антрациклины
При клиническом использовании антрацикли-
Антрациклиновые антибиотики, выделенные из ны вводятся внутривенно (табл. 56-4). Максималь
Streptomyces peucetius или caesius, относятся к наи ная концентрация в крови уменьшается на 50 % в
более эффективным цитотоксическим противоопу первые 30 минут после инъекции, но значимый уро
холевым средствам. Два родственных соединения, вень сохраняется до 20 часов. Антрациклины мета-
доксорубицин и даунорубицин, разрешены FDA к болизируются в печени с восстановлением и гид
применению и используются чаще других. ролизом заместителей кольца. Спиртовая форма
Другие антрациклины в настоящее время разра-. является активным метаболитом, а агликон — не
батываются, включая полусинтетические средства. активным. Большая часть препарата и его метабо-
438 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
мицин раздражает ткани, поэтому его вводят осто раков, невосприимчивых к стандартному лечению,
рожно, избегая попадания в околососудистые тка но он чаще используется для устранения тяжелой
ни. После введения вены промывают изотоничес гиперкальциемии, обусловленной злокачественным
ким раствором натрия хлорида. заболеванием.
Токсические эффекты пликамицина включают
Клиническое применение тошноту и рвоту, тромбоцитопению, лейкопению,
гипокальциемию, кровотечения и токсическое по
Дактиномицин используют в комбинации с хи вреждение печени. Пликамицин в настоящее вре
рургическим вмешательством и с винкристином мя применяется не только для лечения гиперкаль
(с или без лучевой терапии) для вспомогательного циемии, но и по некоторым другим показаниям.
лечения опухоли Вильмса. Его также применяют
вместе с метотрексатом для проведения потенци
ально излечивающей терапии пациентов с локали Митомицин
зованной или рассеянной хориокарциномой бере Митомицин (митомицин С) — антибиотик, вы
менных. деленный из Streptomyces caespitosus. Он содержит
хинон, карбамат и азиридиновые группы, каждая из
Побочные реакции которых вносит свой вклад в противоопухолевую
Подавление функции костного мозга (основной активность. Препарат относится к “биовосстанови-
дозозависимый токсический эффект препарата) тельным” алкилирующим средствам. Он подверга
обычно выявляется в течение 7-10 дней. Все фор ется метаболической (ферментативной) восстано
менные элементы крови чувствительны, но особен вительной активации с образованием алкилирую-
но тромбоциты и лимфоциты, следствием чего яв щего средства, которое перекрестно связывается с
ляется в ряде случаев тяжелая тромбоцитопения. ДНК. Испытывающие гипоксию стволовые клетки
Также отмечают тошноту и рвоту, диарею, язвы плотных (солидных) опухолей находятся в услови
полости рта и кожные высыпания. Препарат ока ях, благоприятных для течения восстановительных
зывает иммуносупрессорное действие, поэтому па реакций, и являются более чувствительными к ци-
циентам, принимающим дактиномицин, не следу тотоксическому действию митомицина, чем нор
ет назначать вакцины живых вирусов. Иногда на мальные и оксигенированные опухолевые клетки.
блюдаются облысение и различные кожные нару Считают, что митомицин является CCNS-алкили-
шения. Дактиномицин, как и антрациклины, при рующим препаратом. Хотя митомицин — один из
проведении повторной лучевой терапии способ наиболее токсичных препаратов, разрешенных для
ствует рецидивированию поражений кожи, наб клинического использования, он является лучшим
людавшихся в местах предыдущего облучения средством в качестве вспомогательного препарата
(radiation recall). при лучевом воздействии на опухолевые клетки в
состоянии гипоксии. Расширяется его использова
ние в комбинированной химиотерапиии (вместе с
Пликамицин блеомицином и винкристином) для лечения чешуй
чато-клеточной карциномы шейки матки и адено
Пликамицин (генерик — митрамицин) являет
карцином желудка, поджелудочной железы и лег
ся одним из хромомициновых антибиотиков, выде
ких (вместе с доксорубицином и фторурацилом).
ленных из Streptomyces plicatus. Механизм действия
пликамицина, по-видимому, включает связывание
с ДНК, возможно, через комплекс антибиотик-
Mg2+; это взаимодействие прерывает ДНК-зависи-
мый синтез РНК. Кроме того, препарат снижает
концентрацию кальция в плазме, очевидно посред
ством воздействия на остеокласты, которое не за
висит от эффекта на опухолевые клетки (исполь
зуется при гиперкальциемии, глава 41). Пликами
цин слабоэффективен при лечении тестикулярных
440 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Препарат также применяется в качестве средства вы и шеи, шейки матки, кожи, полового члена и пря
второго ряда для лечения метастатического рака мой кишки и для комбинированной химиотерапии
ободочной кишки. Особое положение занимает ми- лимфом. По специальному показанию блеомицин
томицин в местном внутрипузырном лечении ма используют для внутриполостного лечения злока
лых папиллом мочевого пузыря. Препарат вводят чественных выделений при раке яичников и молоч
в мочевой пузырь в дистиллированной воде обыч ной железы. Препарат можно вводить подкожно,
но на 3 часа, курс лечения составляет несколько не внутримышечно или внутривенно, а также внутрь
дель. Системно всасывается очень незначительное полостей (табл. 56-4). Максимальная концентрация
количество препарата, и потому он достаточно эф блеомицина в крови после внутримышечной инъ
фективен в уменьшении частоты появления таких екции наблюдается в течение 30-60 минут. Внут
опухолей мочевого пузыря. ривенные инъекции сходных доз вызывают более
При внутривенном введении митомицин исче высокий пик концентрации, а предельное время по-
зает из сосудистого русла быстро. Вероятно, он эли лусуществования составляет около 2.5 часов.
минируется в основном за счет метаболизма в пе Побочные эффекты включают летальные анафи
чени. Митомицин вызывает тяжелую миелосупрес- лактические реакции и высокую частоту возникно
сию с относительно поздним токсическим действи вения лихорадки, с ознобом или без, особенно у
ем на все три ростковых элемента костного мозга. больных с лимфомой. Лихорадка может привести
Высоковыраженные токсические эффекты наступа к дегидратации и гипотензии у чувствительных па
ют после приема повторных доз. Эта поздняя фор циентов, поэтому обычно применяют пробные ма
ма токсических эффектов проявляется в поражении лые дозы препарата для предупреждения этого по
стволовых клеток гемопоэза Тошноту, рвоту и ано тенциально тяжелого токсического эффекта. Более
рексию обычно отмечают через короткий промежу распространенные токсические эффекты включают
ток времени после инъекции, также иногда выяв анорексию, образование пузырей и гиперкератозы
ляют поражение почек и интерстициальную пнев ладоней. Легочный фиброз, этот смертельный по
монию. бочный эффект, развивается редко, как правило, у
пожилых пациентов. Препарат не дает значимого
Блеомицин миелосупрессивного эффекта поэтому он может
быть включен в некоторые схемы комбинирован
Блеомицины представляют ряд противоопухо ной химиотерапии, поскольку не оказывает допол
левых антибиотиков, продуцируемых Streptomyces нительного токсического действия на костный мозг.
verticillus. В клинике применяется смесь (Бленок-
сан) i i различных гликопептидов с главными ком
понентами — блеомицином А2 и блеомицином В2. Гормональные средства
Блеомицин, по-видимому, действует посредством
связывания с ДНК, что приводит к разрыву одной Стероидные гормоны
или обеих цепочек с последующим образованием и антистероидные препараты
свободных радикалов и подавлением синтеза ДНК.
Полагают, что фрагментация ДНК происходит Взаимодействие между гормонами и гормонза-
вследствие окисления комплекса ДНК-блеоми- висимыми опухолями было впервые выявлено в
UHH-Fe(II) и приводит к хромосомным аберраци 1896 г., когда Битсон (Beatson) продемонстрировал,
ям. Блеомицин является CCS-препаратом, который что овариэктомия вызывает улучшение состояния
вызывает скопление клеток в фазе G2. Этот эффект, у женщин с прогрессирующим раком молочной
по-видимому, доЗозависИм, и хроническое введение железы. Половые гормоны и гормоны надпочечни
низких доз повторными инъекциями или продол ков сейчас применяются для лечения некоторых
жительными инфузиями считается наиболее эф типов онкологических заболеваний. Поскольку по
фективной схемой применения. Препарат действу ловые гормоны имеют отношение к стимуляции и
ет как синергист с другими средствами — винблас контролю пролиферации и функции определенных
тином и цисплатином — в излечивающей терапии тканей, включая молочную железу и предстатель
тестикулярных видов рака. Его также применяют ную железу, рак, возникший в этих тканях, может
для лечения чешуйчато-клеточных карцином голо быть подавлен или стимулирован соответствую
Глава 56. Химиотерапия рака 441
время тамоксифен проходит клинические испыта эффекта на опухолевые клетки, тамоксифен также
ния в качестве химиопрофилактического средства подавляет уровень инсулинподобного фактора
у женщин с высоким риском возникновения рака роста I и регулирует локальную продукцию транс
молочной железы. Тамоксифен действует как кон формирующего фактора роста (3 (TGFp). Эти эндок
курентный парциальный агонист-ингибитор эстро ринные эффекты тамоксифена можно считать ос
генов и связывается с рецепторами эстрогена эст- новой определенного противоопухолевого действия
рогенчувствительных тканей и опухолей. Однако в отношении других типов опухолей — рака яични
тамоксифен обладает константой аффинитета к ER ков и меланомы.
в 10 раз меньшей, чем эстрадиол, что диктует необ Антиандроген флутамид одобрен FDA для ле
ходимость удаления эндогенного эстрогена для до чения рака предстательной железы. Его использу
стижения оптимального эффекта антиэстрогена. ют для устранения остаточных андрогенных эффек
Необходимая концентрация тамоксифена в тов после орхиэктомии или в сочетании с леупро-
плазме достигается после энтерального приема. лидом. Финастерид, нестероидный ингибитор 5а-
Препарат обладает гораздо большим периодом по- тестостеронредуктазы (глава 39), фермента, кото
лувыведения, чем эстрадиол. Обычная дозировка рый превращает тестостерон в дигидротестостерон,
составляет 10 мг два раза в день (табл. 56-5), хотя находится в стадии изучения как средство лечения
дозы до 100 мг/м2 вводили без появления призна рака Он считается многообещающим препаратом,
ков токсичности. Для достижения постоянной кон поскольку способен предотвращать эффекты анд
центрации активного метаболита (моногидроксита- рогенов на опухолевую ткань предстательной же
моксифена) в плазме при схеме приема по лезы без подавления продукции андрогенов или
20 мг/день может потребоваться несколько недель, действия на другие ткани.
поэтому рекомендуют начинать в первый день с “на
грузочного курса” 80 мг.
Побочные реакции в обычном диапазоне доз Агонисты гонадотропин-
умеренные. Наиболее часто наблюдаются “прили рилизинг-гормона
вы” жара. Иногда отмечают тошноту, а также
задержку жидкости. В ряде случаев происходит Леупролид (ацетат) и госерелин являются син
“внезапное обострение” рака груди, которое, как тетическими пептидными аналогами естественно
правило, исчезает при продолжении терапии. го гонадотропинрилизинг-гормона (GnRH, LHRH)
(главы 36 и 39). Эти аналоги более сильны, чем ес
тественный гормон, и действуют как агонисты
GnRH, с парадоксальным результатом действия на
гипофиз при продолжительном приеме (или как
депо-препараты) — сначала стимуляция, за которой
следует подавление высвобождения фолликулости
мулирующего гормона и лютеинизирующего гормо
на, что приводит к снижению тестикулярного син
теза андрогенов. Именно это явление обусловлива
При прогрессирующем раке молочной железы ет эффективность данных средств при лечении ме
клиническое улучшение отмечают у 40-50 % паци тастатической карциномы предстательной железы.
ентов, принимающих тамоксифен. Для этих боль Леупролид сравнивали с диэтилстильбэстролом
ных характерно: 1) отсутствие эндогенных эстро (ДЭС) при стандартной гормональной терапии пос
генов (овариэктомия или состояние постменопау ледним рака предстатательной железы. Подавление
зы) и 2) наличие рака молочной железы, при синтеза андрогена и уменьшение в сыворотке про
котором выявляются ER- или PR-белки. При при статической кислой фосфатазы (маркера метаста
менении в качестве вспомогательной терапии при тического распространения рака) у обоих препара
хирургическом вмешательстве у женщин в состоя тов примерно одинаково. Однако болезненная ги
нии постменопаузы с ER-положительным раком некомастия, тошнота, рвота, отек и тромбоэмболии
молочной железы тамоксифен достоверно увеличи встречаются при применении леупролида со значи
вал срок жизни. Кроме прямого антиэстрогенного тельно меньшей частотой. Леупролид и госерелин
444 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
к пролиферации. ОПЛ связана с t(15;17) хромосом дать список специалистов, которые уполномочены
ной транслокацией, которая разрывает ген для применять эти средства.
ядерного а-рецептора ретиноевой кислоты и вно Такой статус имеют генцитабин, амонафид, аза
сит его в ген, называемый PML. Этот химерный ген, цитидин и амсакрин — средства, применяемые при
который экспрессирует аберрантные формы рецеп остром лейкозе. К другим соединениям, все еще
тора а-ретиноевой кислоты, присутствует факти находящимся в стадии изучения, относятся сура
чески у всех пациентов с геном PML и, по-видимо- мин, таксотер, тенизоламид и 9-амино-20(в)-камп-
му, отвечает за чувствительность ко всем транс-ре- тотецин. Все эти препараты дают значительные ток
тиноевым кислотам. сические эффекты. До тех пор, пока фармакология
13-//ис-ретиноевая кислота (изотретиноин) дает этих средств не будет полностью изучена и не под
значительный эффект как химиопрофилактическое твердится польза их основных эффектов, примене
вспомогательное средство, используемое для пре ние будет ограничиваться клиническими исследо
дотвращения рецидивов первичных опухолей у па ваниями.
циентов с чешуйчато-клеточной карциномой го
ловы и шеи.
Наиболее частые токсические эффекты ретинои- II. Клиническая
дов включают влияния на кожу, слизистые оболоч фармакология
ки, скелет, печень и тератогенные эффекты.
противоопухолевых
Факторы роста костного мозга химиотерапевтических
Применение стимулирующих факторов костно средств
го мозга при химиотерапии может уменьшить час
тоту возникновения и тяжесть нейтропенического (табл. 56-7)
сепсиса и других осложнений. С недавнего време
Знание кинетики пролиферации опухолевых
ни применяют два фактора роста костного мозга,
клеток, а также информация о фармакологии и ме
которые стимулируют рост нейтрофилов: фактор,
ханизме действия противоопухолевых химиотера
стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF),
певтических средств приобретают важное значение
и фактор, стимулирующий гранулоциты-макрофа-
в создании оптимальной схемы химиотерапевтичес
ги (глава 32). Специфические показания к их при
кого лечения пациентов с раковыми заболевания
менению еще уточняются, но ясно, что они могут
ми. Стратегия выработки схемы лечения требует
сократить период госпитализации после трансплан
знания особых характеристик специфических опу
тации костного мозга и уменьшить частоту появле
холей: например, имеется ли быстро растущая фрак
ния инфекций, обусловленных тяжелой нейтропе-
ция? существует ли высокая скорость спонтанной
нией.
смерти клеток? находится ли большая часть клеток
в фазе G0? имеется ли значительная фракция гипок-
Исследуемые средства сических стволовых клеток, образующих опухоль?
находятся ли аналогичные им здоровые клетки под
Некоторые препараты, упомянутые в тексте, в гормональным контролем? Знание фармакологии
США находятся в статусе исследуемых до тех пор, специфических средств необходимо в такой же сте
пока их эффективность и безопасность не будут пени: например, обладает ли препарат особым аф
установлены. В особых случаях, когда лечение од финитетом, чтобы быть захваченным опухолевой
ним из этих средств является оправданным, препа клеткой (стрептозоцин)? являются ли опухолевые
рат может быть взят на испытание в клинику уни клетки чувствительными к препарату? действует ли
верситета или Центр рака или использован после препарат специфически на клеточный цикл?
контакта с Отделом по лечению рака Националь Средства, которые действуют на клеточный
ного института проблем рака (The Division of Cancer цикл, часто могут быть использованы более эффек
Treatment of the National Cancer Institute), который тивно после лечения циклонеспецифическими пре
может предоставить дальнейшую информацию и паратами (например, алкилирующими средствами);
Глава 56. Химиотерапия рака 447
этот принцип проверялся на немногих опухолях лейкоза и применение винбластина или этопозида
человека, но с возрастающим успехом. В создании вместе с цисплатином и блеомицином для лечения
комбинированных химиотерапевтических про тестикулярных опухолей являются хорошим при
грамм важно определение истинного синергизма мером истинного синергизма препаратов в отноше
(опухолевые клетки поражаются в большей степе нии раковых клеток, но не в отношении нормаль
ни при использовании комбинации препаратов, чем ных тканей.
это можно объяснить простой суммацией эффектов Предпочтительнее использовать цитотоксичес-
индивидуальных средств) или антагонизма препа кие химиотерапевтические средства интенсивными
ратов. Использование комбинации цитарабина с ан- “пульсирующими” курсами каждые 3-4 недели, а
трациклином для лечения острого миелобластного не применять схему непрерывного ежедневного
Глава 56. Химиотерапия рака 449
стикулярные (винбластин, блеомицин и циспла ность жизни значительно увеличилась. Далее было
тин), гинекологические новообразования, опухоли обнаружено, что кортикостероиды, меркаптопурин,
головы и шеи (различные препараты). Таким обра винкристин, даунорубицин и аспарагиназа эффек
зом, вспомогательную химиотерапию (имеющую тивны при лечении этого заболевания. Комбинация
цель излечения пациента) следует проводить боль винкристина и преднизона плюс другие средства
ным, которые подверглись первичному хирургичес сейчас применяется, чтобы вызвать начальную ре
кому вмешательству и лучевой терапии и имеют миссию. У более 90 % детей после такой терапии
стадию заболевания и гистологический тип опухо наступает полная ремиссия с минимальными ток
ли с высоким риском образования микрометаста сическими эффектами. Однако циркулирующие
зов. Эти рекомендации относятся к типам опухо стволовые клетки опухоли часто проникают в го
лей, для которых уже разработана паллиативная хи ловной мозг, и их нельзя уничтожить с помощью
миотерапия и при которых наблюдалась полная данных препаратов, потому что они не проникают
ремиссия в далеко зашедших стадиях заболевания. через гематоэнцефалический барьер. Была показа
Для каждого случая должно быть тщательно изу на эффективность “профилактической” интрате-
чено соотношение пользы и риска. кальной терапии метотрексатом для предотвраще
Начальная химиотерапия (до локального хирур ния лейкоза центральной нервной системы (основ
гического вмешательства) сейчас широко применя ной механизм рецидива). Поэтому интратекальную
ется у пациентов с остеогенной саркомой и облег терапию метотрексатом необходимо рассматривать
чает проведение сберегающих конечность опера как стандартный компонент начальной схемы ле
ций. В настоящее время оценивается необходимость чения детей с ОЛЛ. К альтернативным методам
применения начальной химиотерапии для лечения предотвращения лейкоза центральной нервной си
запущенных форм рака молочной железы до про стемы, которые также считаются действенными, от
ведения операции. носятся интратекальное введение цитарабина и кра-
ниоспинальное облучение. Однако лучевая терапия
осевой части ЦНС может привести к задержке рос
Лейкозы та скелета. При единожды достигнутой полной ре
миссии (> трех логарифмов убитых клеток) всегда
1. ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ показана “поддерживающая", или “консолидирую
щая”, терапия. Она обычно состоит из комбинации
Детский лейкоз
энтерального приема метотрексата, меркаптопури-
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) являет на и циклофосфамида, вводимых или ударными до
ся преобладающей формой лейкоза у детей и наи зами время от времени, или в различных последо
более распространенной формой рака у детей. Дети вательностях. Этот метод “полной терапии” следу
с этим заболеванием в настоящее время имеют от ет считать стандартом лечения, так как он суще
носительно хороший прогноз. Некоторые пациен ственно увеличивает показатель излечиваемости
ты с неопластическими лимфоцитами, экспресси детей с острым лейкозом. Считается, что такая те
рующими поверхностные антигенные черты Т-лим- рапия дает большую надежду на полное излечение.
фоцитов, имеют плохой прогноз (глава 57). Цитоп Средняя продолжительность жизни детей с острым
лазматический фермент, экспрессируемый нор лейкозом сейчас приближается к 4 годам. Во мно
мальными тимоцитами — конечная дезоксицити- гих медицинских центрах прекращают интенсив
дилтрансфераза (конечная трансфераза) — экспрес ную химиотерапию у пациентов, у которых не от
сируется во многих случаях ОЛЛ. Т-клетки при мечается признаков рецидива после 3 лет проведе
этой болезни также экспрессируют высокий уро ния интенсивной химиотерапии. Дети, которые вы
вень фермента аденозиндезаминазы (АДА). (В этом жили в течение 5 лет при полной ремиссии, облада
случае интересно применить ингибитор АДА пен- ют более чем 60 % вероятностью постоянной ремис
тостатин [дезоксикоформицин] для лечения таких сии или излечения (Rivera, 1993).
видов заболевания Т-клеток.) До 1948 г. средняя Если лейкоз рецидивирует, применяют те же
продолжительность жизни при остром лимфобла препараты, чтобы вновь вызвать ремиссию. При от
стном лейкозе составляла 3 месяца. С внедрением сутствии эффекта реиндукцию пытаются вызвать
антагонистов фолиевой кислоты продолжитель другими средствами (даунорубицин, винкристин,
Глава 56. Химиотерапия рака 451
аспарагиназа, метотрексат и др.) в различных ком час возросла до 1 года, а некоторые пациенты нахо
бинациях. Возможность излечения этой смертель дятся в состоянии ремиссии более трех лет. Счита
ной детской болезни стимулировала современные ется, что примерно 20 % взрослых пациентов, дос
исследования по разработке метода интенсивной тигших полной ремиссии после проведения совре
комбинированной химиотерапии с использовани менной стандартной химиотерапии, избавлены от
ем уже известных средств плюс аспарагиназа, дау рецидивов лейкоза и, вероятно, излечились.
норубицин и другие экспериментальные препара
ты и повысила интерес к применению комбиниро 2. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕПОБЛАСТНЫЙ
ванной химиотерапии при других видах онкологи ЛЕЙКОЗ
ческих заболеваний.
Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ)
связан с ростом стволовых клеток крови, имеющих
Лейкоз у взрослых
хромосомные нарушения. Нарушения в 22-й хро
У взрослых наблюдается преимущественно ми- мосоме с потерей короткого плеча или его транс
елоцитарный острый лейкоз, хотя были выявлены локацией в длинное плечо хромосомы 9 определя
несколько случаев лимфобластного лейкоза. В от ются в 90 % случаев. Это так называемая Филадель
личие от ОЛЛ, начальная терапия острого миело- фийская хромосома (Ph1). Клинические симптомы
бластного лейкоза (ОМЛ) требует применения пре и течение болезни определяются количеством лей
паратов, токсичных в отношении клеток нормаль коцитов и скоростью его возрастания. Большинство
ного костного мозга. Наиболее активное средство пациентов с числом лейкоцитов более 50 000/мкл
для лечения ОМЛ — цитарабин; однако его лучше нуждаются в лечении. Цель лечения — уменьше
использовать в комбинации. Комбинация антрацик- ние количества гранулоцитов до нормального уров
линов с цитарабином вызывает полную ремиссию ня, увеличение концентрации гемоглобина до нор
у 70 % пациентов. мальной и облегчение симптомов, связанных с ме
Больному часто требуется интенсивная поддер таболическими нарушениями. Наиболее эффек
живающая терапия во время токсического периода тивный метод лечения, вызывающий ремиссию,—
начальной химиотерапии, пока не наступит ремис прием интерферона-а или бусульфана с другими
сия. Такая терапия включает: переливание тромбо алкилирующими средствами (для энтерального
цитов для профилактики кровотечения, G-CSF для приема) или с гидроксимочевиной. Иногда прово
укорочения периода нейтропении и назначение бак дят локальное рентгеновское облучение селезенки.
терицидных антибиотиков и переливание гра На ранней стадии заболевания лечение приводит
нулоцитов для подавления инфекций. Более моло к быстрому уменьшению размера селезенки, сни
дые пациенты (< 55 лет), у которых наступила пол жению числа лейкоцитов и субъективному улуч
ная ремиссия и у которых есть HLA-совместимые шению состояния. Интерферон-а может умень
доноры, являются кандидатами для аллогенной шить или подавить экспрессию Ph' хромосомы в
трансплантации костного мозга. Химиотерапия миелоидных предшественниках в костном мозге, но
высокими дозами и тотальное облучение тела, за ко этот эффект редко отмечается при применении ци-
торым следует иммунодепрессия, предшествуют тотоксических средств. Длительная химиотерапия
процедуре трансплантации. Эта процедура позво облегчает симптомы и проявления хронического
ляет излечить 40 % соответствующих пациентов с миелобластного лейкоза, но не увеличивает про
острым лейкозом. Пациенты в возрасте старше 60 должительность жизни. Основное преимущество,
лет менее восприимчивы к химиотерапии, главным которое имеют молодые пациенты с ОМЛ, состоит
образом вследствие их меньшей резистентности к в возможности аллогенной трансплантации кост
инфекции. Обычно ремиссия поддерживается кур ного мозга, проводимой, когда пациент находится
сами тиогуанина и цитарабина. Митоксантрон, аза в состоянии ремиссии, предпочтительно в течение
цитидин и амсакрин применяются в качестве первого года после постановки диагноза. Транс
средств второго ряда у пациентов с развившейся плантация костного мозга может излечить до 50 %
резистентностью к стандартной терапии. Ожидае таких больных.
мая средняя продолжительность жизни пациентов У пациентов, которым пересадка костного моз
с ОМЛ, у которых наступила полная ремиссия, сей га невозможна (например, старше 55 лет и не име
452 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ющие HLA-совместимого донора), и у тех, кто не мия может быть серьезной реакцией на прием
излечился в течение 3-5 лет после постановки диа преднизона, хотя тромбоцитопения часто более ус
гноза, развивается ускоренная или острая фаза лей тойчива к коррекции.
коза. В этом случае назначение гидроксимочевины Хлорамбуцил, вероятно, является самым удоб
или меркаптопурина может привести к частично ным для энтерального приема алкилирующим пре
му временному улучшению. Комбинированная хи паратом и дает наименьшие побочные эффекты.
миотерапия, включающая цитарабин, аспарагина- Обычно доза составляет 0.1 мг/кг/день, но необхо
зу и винкристин или гидроксимочевину в сочета димо еженедельное определение числа форменных
нии с преднизоном или без него, может дать прехо элементов крови. Циклофосфамид, в качестве аль
дящее облегчение, но прогноз в отношении паци тернативы, можно принимать “ударными кур
ентов с ХМЛ в случае бластнойтрансформации ос сами” по 1 г/м2 энтерально примерно 4 дня каждые
тается неблагоприятным. 4-6 недель. Флударабин в настоящее время стано
вится препаратом выбора в лечении ХЛЛ. Цель те
3. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ рапии состоит в ликвидации системных проявле
ЛЕЙКОЗ ний заболевания; полная нормализация числа лим
фоцитов не является необходимой. Лечение мож
Лечение хронического лимфоцитарного лейко но прекратить сразу же после стабилизации состо
за (ХЛЛ ) в значительной степени отличается от та яния пациента, но поддерживающую терапию сле
кового при хроническом миелобластном лейкозе. дует проводить, если симптомы быстро появятся
Считают, что ХЛЛ является результатом постепен снова. Локальная терапия рентгеновским облуче
ного накопления моноклональных В-лимфоцитов, нием способствует уменьшению увеличенных лим
а не результатом быстрой пролиферации неоплас фатических узлов, но назначается редко. Важно не
тических клеток, в то время как ХМЛ является про- перелечить этих, как правило, пожилых пациентов,
лиферативным новообразованием, требующим сис так как их устойчивость к воздействию понижена.
темного лечения. Диагноз обычно ставится случай
но, задолго до развития симптомов. Хотя средняя
4. ВОЛОСАТО-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ
продолжительность жизни после постановки диаг
ноза составляет всего 3 года, заболевание чаще на Эта редкая форма лейкоза происходит из специ
блюдается у пожилых пациентов, более высокая фической субпопуляции В-клеток и имеет симпто
смертность которых искажает данные по выживае мы и признаки, сходные с ХЛЛ; однако она подда
мости. Многие пациенты, не имеющие симптомов, ется традиционной химиотерапии. Применение
могут жить в течение длительного времени (напри а-интерферона, который сейчас предпочитают для
мер, 5-15 лет) без лечения. Имеет смысл воздер лечения волосато-клеточного лейкоза (ВКЛ), одоб
живаться от лечения пациентов, у которых заболе рено FDA. Почти у 90 % больных достигается гема
вание ограничено лимфоцитозом периферической тологическое улучшение при применении а-интер
крови, до тех пор, пока число лимфоцитов не пре ферона. Ингибиторы аминазиндезаминазы, кладри
высит 150 000/мкл. Лечение показано, если разви бин и пентостатин, являются очень активными в
ваются анемия или тромбоцитопения, иммуноде отношении ВКЛ и могут вызвать полную ремиссию
фицит, уменьшение массы тела, лихорадка или ге (подтвержденную результатами биопсии) даже у
нерализованное поражение органов. пациентов с рецидивами после лечения интерфе
Терапевтические методы, используемые для ле роном.
чения ХЛЛ, включают применение кортикостеро
идов, химиотерапию алкилирующими средствами
или флударабином. Часто довольно эффективен Лимфомы
преднизон. После начального курса лечения пред
1. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА
низоном по 80 мг/день в течение нескольких не
дель дозу препарата можно постепенно уменьшить О причине возникновения болезни Ходжкина
или же перейти на чередующуюся схему дозиров известно мало, но ее терапия претерпела револю
ки (через день), при которой, фактически, не воз ционное улучшение. Болезнь Ходжкина представ
никает побочных эффектов. Гемолитическая ане ляет собой л имфому с определенными уникальны
Глава 56. Химиотерапия рака 453
ми характеристиками ее естественного происхож что более важно, имеет значение при неудачном
дения: 1) у нее явная тенденция распространяться лечении МОРР-методом. Лечение по данным схе
из одного вовлеченного лимфатического узла в ана мам должно проводиться врачом-онкологом, кото
томически смежные узлы каким-то “методичным” рый знаком с индивидуальными и синергичными
способом и 2) она скрыто ограничена только лим- токсическими эффектами и противопоказаниями
фоидой системой в течение длительного промежут для используемых средств. После развития ремис
ка времени. Может происходить также и внеузло- сии при применении по крайней мере 6 курсов
вое поражение, например печени, костного мозга, МОРР или ABVD приблизительно у 50 % пациен
легких и других органов, что является доказатель тов исчезают все признаки болезни Ходжкина бо
ством более “злокачественного” поведения опухо лее чем на 2 года. Комбинация ABVD не сопровож
ли. Для эффективного лечения этого заболевания дается поздним развитием острого лейкоза, возмож
и разработки рационального плана лечения необ но из-за отсутствия в ней алкилирующих средств и
ходимо сначала установить степень (стадию) забо прокарбазина.
левания. Широко распространенное поражение Примерно половина пациентов, достигших пол
проявляется в таких симптомах, как потливость, ной ремиссии при применении МОРР или ABVD,
анорексия, лихорадка и уменьшение массы тела, а излечиваются от болезни Ходжкина.
также инфильтрацией других органов, включая лег Производные нитрозомочевины, такие как ло
кие, печень и костный мозг. мустин, также являются эффективными в отноше
Интенсивная рентгенотерапия аппаратами высо нии болезни Ходжкина и применяются с другими
кого напряжения является излечивающей в боль средствами для того, чтобы вновь вызвать ремис
шинстве случаев ранней стадии болезни Ходжкина, сию у пациентов с рецидивами после лечения по
ограниченной областью одного лимфатического узла стандартной схеме. Предложены новые средства,
или нескольких соседних областей выше диафраг эффективные в лечении болезни Ходжкина, в том
мы (стадии I и II). Лучевая терапия также иногда числе митоксантрон и меченные изотопом антите
применяется у пациентов без симптомов с III стади ла к ферритину.
ей болезни Ходжкина. Как видно из табл. 56-7, в ле
чении болезни Ходжкина применяются разные хи
2. ЛИМФОМЫ “НЕ ХОДЖКИНА”
миотерапевтические средства; однако комбиниро
ванная химиотерапия дает лучшие результаты. Клинические характеристики лимфом не Ходж
Комбинированная химиотерапия показана паци кина (НХЛ) зависят от главных гистопатолошчес-
ентам с III или IV стадиями болезни Ходжкина. Ре ких черт и иммунологического происхождения нео
зультаты лечения IIIА стадии болезни Ходжкина пластических клеток. В основе простейшей приме
тремя циклами химиотерапии с последующей пол няемой классификации лежит определение типа
ной лучевой терапией узлов превосходят результа клеток, а также присутствие или отсутствие узло
ты, достигаемые с помощью одной радиотерапии. ватости в лимфоматозных тканях. Как правило, при
В стандартной химиотерапии используют ком узловатых лимфомах гораздо лучший прогноз
бинацию из 4 препаратов, известную как МОРР (средняя продолжительность жизни больных до
(МОПП), содержащую мехлорэтамин, онковин 7 лет) по сравнению с прогнозом при диффузной
(винкристин), прокарбазин и преднизон. Это лече форме лимфомы (средняя продолжительность жиз
ние проводится повторно в течение по крайней мере ни 1-2 года). Наблюдаемые поражения печени и ко
6 месяцев, а иногда в течение 1 года. У более 80 % стного мозга, желудочно-кишечного тракта и лока
ранее не лечившихся пациентов с прогрессирующей лизованные экстралимфатические поражения более
болезнью Ходжкина (стадии III и IV) наступает обычны для НХЛ, чем для болезни Ходжкина. При
полная ремиссия, включая исчезновение всех сим этом большая часть пациентов (примерно */3) име
птомов и объективных признаков опухоли. ет IV стадию заболевания к моменту обращения к
“Не перекрестно-устойчивая” схема лечения, врачу (15 % пациентов — при болезни Ходжкина).
альтернативная МОРР, предложенная Bonadonna, Комбинированная терапия, несомненно, пред
включает доксорубицин (адриамицин), блеомицин, почтительней монотерапии в случае диффузной, но
винбластин и дакарбазин (ABVD). Считают, что не узловатой лимфомы. Узловатые лимфомы явля
ABVD-схема по эффективности близка к МОРР и, ются медленно развивающимися опухолями и на
454 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
фатического узла) сейчас излечиваются хирурги только хирургического вмешательства (около 35-
ческим вмешательством и имеют 80 % вероятность 50 % за 15 лет), он может быть еще больше снижен
полного излечения. Современный подход предус с помощью вспомогательной терапии. Основная
матривает проведение более консервативной опе польза от лучевой терапии, по-видимому, состоит в
рации. В то время как стандартная хирургическая том, что она замещает радикальную операцию и, та
процедура является по сути модифицированной ра ким образом, позволяет получить лучшие космети
дикальной мастэктомией, сегментарная мастэкто- ческие результаты при ограниченной операции на
мия со взятием на анализ образца подмышечного молочной железе.
лимфатического узла является в равной степени эф
фективной в лечении первичных опухолей с диа
2. Ill И IV СТАДИИ НОВООБРАЗОВАНИЯ
метром менее 4 см.
Женщины с одним или более положительными Мультимодальные программы, которые обсуж
лимфатическими узлами имеют очень высокий дались выше, являются вполне эффективными для
I риск системного рецидива и смерти от рака молоч пациенток группы риска, но лечение женщин с про
ной железы. Таким образом, состояние лимфатичес грессирующим раком молочной железы остается
кого узла прямо указывает на риск скрытых отда главной проблемой. В самом деле, некоторые жен
ленных микрометастазов. В этой ситуации пост- щины обращаются к врачу уже с неоперабельными
оперативное применение системной цитотоксичес- “локальными” поражениями с подозрением на ме
' кой химиотерапии 6-месячными курсами цикло- тастазы (стадия III) или с очевидными отдаленны
фосфамид-метотрексат-фторурацил (CMF) ми метастазами (стадия IV). В настоящее время
уменьшает частоту рецидивов и увеличивает про большинству женщин с локальными или отдален
должительность жизни. Другие комбинации ле ными рецидивами проводят операцию по удалению
карств, такие как фторурацил-доксорубицин(адри- опухоли молочной железы или операцию вместе с
амицин)-циклофосфамид (FAC) также эффектив лучевой терапией.
ны. Все эти схемы химиотерапии оказывались наи Современное лечение прогрессирующего рака
более эффективными у женщин со II стадией рака молочной железы является только паллиативным.
молочной железы и с поражением от 1 до 3 лимфа Комбинированная химиотерапия или гормональ
тических узлов. До сих пор у женщин с 4 поражен ная терапия (или обе) продлевают жизнь большин
ными узлами и более успех вспомогательной химио ства пациенток, а также облегчают течение болез
терапии был ограничен. Химиотерапия высокими ни. Биохимически разные виды рака молочной же
дозами препаратов с защитой аутогенных стволо лезы (на основании определения присутствия ре
вых клеток и при поддержке фактора роста сейчас цепторов к эстрогену или прогестерону) сохраня
изучается для лечения женщин с 10 пораженными ют свойственную нормальной молочной железе
узлами и более. Анализ выявил повышение выжи чувствительность ко многим гормонам, включая
ваемости женщин в доклимактерическом периоде реакцию стимулированного роста на действие гор
с положительными узлами, которых интенсивно ле монов яичников, надпочечников и гипофиза. Ова-
чили многокомпонентной лекарственной комбини риэктомия без или в сочетании с применением та-
рованной химиотерапией. Тамоксифен эффективен моксифена является необходимой у женщин в пре-
у женщин в постклимактерическом периоде в ка климактерическом периоде с ER- или PR- положи
честве монотерапии или совместно с цитотоксичес- тельными опухолями, имеющими метастазы в коже,
кой химиотерапией. В рандомизированных иссле- лимфатических узлах, плевре или в костях. Паци
'ь дованиях результатов химиотерапии рака молочной ентки, у которых наблюдается улучшение, обуслов
железы выявлено, что вспомогательная химиотера ленное иссечением опухоли, также реагируют на те
пия женщин в доклимактерическом периоде и рапию тамоксифеном. При умеренном и тяжелом
вспомогательная монотерапия тамоксифеном жен поражении легких, печени, мозга и других висце
щин в постклимактерическом периоде дают поло ральных органов редко наблюдается улучшение со
жительные результаты при I стадии (с отрицатель стояния от “гормональных манипуляций”. В таких
ными узлами) рака молочной железы. Несмотря на случаях показана начальная системная химиотера
то, что у этих групп пациентов самый низкий об пия. Независимо от мест поражения, если отсут
щий риск возникновения рецидивов после одного ствует рецептор к эстрогену, вероятность появле
456 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ния, используя лапароскопию, ультразвуковое или ния не показано, потому что более чем у половины
компьютерное томографическое сканирование. У пациентов не развивается рецидивов после началь
пациентов с I стадией опухолей, по-видимому, улуч ной операции, которая включает ретроперитониаль-
шается состояние после лучевой терапии тазовой ное иссечение лимфатических узлов, и потому что
области и может наступить дополнительное улуч уровень излечения с использованием химиотерапии
шение после проведения комбинированной хими при рецидиве заболевания довольно высокий.
отерапии. Комбинированная химиотерапия сейчас
является стандартным методом лечения III и IV ста Карцинома
дий заболевания. Наиболее удачная комбинация
включает циклофосфамид и цисплатин или карбо предстательной железы
платин, которые вызывают ремиссию у 70-80 % Карцинома предстательной железы — одна из
больных и полную ремиссию приблизительно у
первых форм рака, у которого обнаружена чувстви
40 %. Паклитаксел недавно одобрен FDA для при
тельность к изменению гормонального статуса. Ор-
менения у женщин с резистентным раком яични
хиэктомия или терапия низкими дозами эстрогена
ков. Он дает ремиссию у '/3 таких пациенток. Сей
(или и то и другое) вызвали продолжительное улуч
час изучается его комбинация с цисплатином. Ра
шение состояния пациентов с повреждением кос
диотерапия (включая полное облучение брюшной тей. Сходные результаты были получены также при
полости) не повышает уровень выживаемости при
применении агониста гонадотропинрилизинг-гор-
высокой стадии поражения и, в основном, не пока
мона. Эти препараты менее токсичны, чем эстроге
зана. В современных клинических исследованиях
ны, но гораздо более дорогие. Применение антиан
выявлены многообещающие признаки эффективно
дрогена флютамида после орхиэктомии или вместе
сти комплексного лечения, использующего хирур
с леупролидом также имеет второстепенное значе
гическое вмешательство, радиотерапию и вспомо ние. Гормональное лечение облегчает течение бо
гательную комбинированную химиотерапию при
лезни у 70-80 % пациентов и вызывает значитель
I и II стадиях новообразований. Определение вида
ное уменьшение количества выявленных метаста
стволовых клеток опухоли все чаще проводится для
зов. Критериями реакции на терапию являются
индивидуализации схемы лечения пациенток с ра
уменьшение болей в костях, объективные призна
ком яичников.
ки нормализации структуры пораженных костей и
уменьшение уровня простатспецифического анти
Тестикулярные гена и щелочной фосфатазы предстательной желе
зы. Противогрибковый препарат кетоконазол по
новообразования давляет синтез андрогенных стероидов и может в
Монохимиотерапия вызывает впечатляющее будущем найти применение в лечении рака пред
уменьшение опухоли в некоторых случаях прогрес стательной железы. Недавно установлено, что ан
сирующих тестикулярных новообразований, не се- тагонист фактора роста (и противопаразитарное
средство) сурамин обладает противоопухолевой ак
мином, но мало полных ремиссий длительностью
более чем 1 год. Внедрение комбинированной хими тивностью у пациентов с метастатическим раком
отерапии цисплатином, винбластином и блеомици- предстательной железы. Полагают, что он также
действует через эндокринные механизмы. Но в це
ном (PVB) произвело значительные изменения в
этой статистике. Чувствительны к химиотерапии лом химиотерапия не является определяющей для
95 % пациентов, и приблизительно у 90 % наступает излечения от этого заболевания.
полная ремиссия. Вероятно, более половины паци
ентов, достигших полной ремиссии, излечиваются с Карцинома
помощью химиотерапии. Замена винбластина наэто- щитовидной железы
позид не уменьшает частоту ремиссий и уровень из
лечения, однако гематологические токсические эф До недавнего времени только радиоактивный
фекты наблюдаются реже. При прогрессирующем йод (|311) обладал терапевтической активностью в
заболевании (пациенты с метастазами в лимфатичес отношении метаболического рака щитовидной же
кие узлы) проведение такого дополнительного лече лезы. При этом его эффекты были ограничены дей
458 Раздел VIII. Химиотерапеатические средства
Рак легких обладает печально известной устой Остеогенная саркома и саркома Эвинга реаги
чивостью ко всем традиционным формам химиоте руют на доксорубицин, а комбинация доксорубици-
рапии, но некоторые новые методы дают многообе на и дакарбазина способна вызвать существенную
щающие результаты. Установлено, что гистологичес регрессию в 40 % случаев рабдомиосаркомы, фиб-
кое исследование опухолевой ткани важно для оп росаркомы, остеогенной саркомы и родственных
ределения подгрупп пациентов, чувствительных к опухолей. Применение вспомогательной химио
химиотерапии. Пациенты с мелкоклеточным (овся терапии, которая включает доксорубицин после
новидные клетки) раком легких (наиболее быстро начальной операции, при остеосаркоме увеличива
растущий тип) наиболее чувствительны к комбини ет среднюю продолжительность жизни при этом
рованной химиотерапии такими препаратами, как практически всегда смертельном новообразовании.
цисплатин, этопозид, доксорубицин, циклофосфа Сходные результаты были получены у пациентов с
мид метотрексат и нитрозомочевина. Пациенты с ог саркомой мягких тканей конечностей, у которых до
раниченными мелкоклеточными карциномами луч полнительная химиотерапия увеличивала продол
ше всего реагируют на такую схему лечения. Им так жительность жизни после излечения. Когда этот
же может быть показано полное облучение головно метод был применен вместе с сохраняющей конеч
го мозга для стерилизации часто присутствующих ность операцией, уменьшилась частота проведения
скрытых метастазов в центральной нервной систе ампутации как части первичного хирургического
ме. Однако профилактическая роль облучения го вмешательства. При сильно метастазирующей сар
ловного мозга остается неопределенной вследствие коме мягких тканей проводят терапию первого ряда
значительного поражения функции мозга, которое с использованием комбинаций на основе доксору-
развивается у таких пациентов. При немелкоклеточ бицина. У пациентов с рецидивами после лечения
ном раке легких комбинация этопозида и цисплати- по данной схеме иногда наступает улучшение со
на дает ограниченный положительный эффект. стояния после использования ифосфамида.
Нормализация функции органов, которая ранее фаланом. Несколько алкилирующих средств (так
была нарушена присутствием опухоли, является по же, как и ионизирующее облучение) рассматрива
лезным индикатором эффективности действия ле ются в качестве лейкозогенных. Известно, что про
карств. Примером такого улучшения служит нор карбазин (компонент комбинации МОРР) являет
мализация функции печени (например, повышение ся мутагенным для бактерий и канцерогенным для
концентрации альбумина плазмы) у пациентов с вы животных. Механизм канцерогенного действия
явленными метастазами в печени, улучшение невро этих и других препаратов остается малопонятным.
логических данных у пациентов с церебральными В то время как риск ОМЛ является относительно
метастазами. Исчезновение признаков и симптомов малым, улучшение от полной ремиссии или изле
паранеопластических синдромов часто попадает в чения болезни Ходжкина или ремиссия при других
эту основную категорию и может быть принято за новообразованиях — выраженные. С дальнейшим
показатель чувствительности опухоли к лечению. развитием метода химического подавления и изле
Ценным признаком является общее улучшение чения рака проблема вторичных злокачественных
состояния пациента. Хотя эта характеристика яв опухолей будет приобретать все большее значение.
ляется комбинацией субъективных и объективных Уже имеются сведения, что определенные алкили
факторов и может быть отнесена к плацебо-эффек рующие средства (например, циклофосфамид) ме
там. Тем не менее очевидные признаки клиничес нее канцерогенны, чем другие. Систематическое
кого улучшения могут послужить поводом для по тестирование канцерогенности противоопухолевых
вторного анализа некоторых объективных показа средств на нескольких видах животных позволяет
телей, перечисленных выше. Факторы, которые выявить менее токсичные средства и заменить ими
учитываются в определении общего состояния па более канцерогенные препараты. В этом случае риск
циента, включают повышение аппетита, увеличение возникновения вторичных опухолей должен умень
массы тела и активизацию режима (например, ам шиться без принесения в жертву эффекта.
булаторный вместо постельного). Оценка статуса
активности обладает преимуществом в подведении Используемые препараты
итогов по полезным и токсическим эффектам от
Новейшую информацию читатель может найти
химиотерапии и позволяет врачу судить, является
в источниках, помещенных в списке литературы.
ли конечный эффект химиотерапии реальным пал
лиативом. Применяются стандартизированные
Избранная литература
шкалы (шкала Карновского, Eastern Cooperative
Oncology Group Scale). Canallos G. P. et al. Chemotherapy of advanced
Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP
alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992;
Вторичные 327: 1478.
злокачественные Chabner B. A., Collins J. M. (eds). Cancer Chemo
therapy: Principles and Practice of Oncology, 4th
образования ed. Lippincott, 1993.
и химиотерапия рака Curtis R. E. et al. Risk of leukemia after chemotherapy
and radiation treatment for breast cancer. N. Engl.
Вторичные злокачественные образования явля J. Med. 1992; 326: 1745.
ются поздними осложнениями некоторых видов хи Dianzani F., Antonelly G., Capobianchi M. R. The
миотерапии рака. Наиболее частым вторичным зло Interferon System. Serono Symposium Publi
качественным образованием является острый мие- cations. Raven Press, 1989.
логенный лейкоз (ОМЛ). Другие вторичные зло
качественные образования редки. ОМЛ отмечают DeVita V. T. Jr., Heilman S., Rosenberg S. A. (eds).
у 15 % пациентов с болезнью Ходжкина, которые Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4th
подверглись лучевой терапии и МОРР; у пациен ed. Lippincott, 1993.
тов с множественной миеломой, карциномой яич Fisher R. I. et al. Comparison of standard regimen
ников или молочной железы, которых лечили мел- (CHOP) with three intensive chemotherapy
Иммунофармакология 57
Хосе А. М. Барбуто, Эван М. Херш, Сидни И. Салмон
Механизмы иммунитета
Сокращения,
Средства, которые подавляют иммунный ответ,
используемые в этой главе
играют важную роль в трансплантологии и при за
болеваниях, связанных с его нарушением. Хотя не АЛГ Антилимфоцитарный глобулин
которые детали механизма иммунитета все еще не АПК Антигенпрезентирующая клетка
ясны, можно вычленить основные этапы развития АТГ Антитимоцитарный глобулин
специфической иммунной реакции (рис. 57-1 и ИФН Интерферон
57-2) для предположительной оценки соразмерно ИЛ Интерлейкин
сти фармакологического эффекта и токсического ФАТ Фактор активации тромбоцитов
действия иммуносупрессоров. CD Кластер дифференциации
Считается, что специфический иммунитет явля CSF Колониестимулирующий фактор
ется результатом взаимодействия антигенов (ве CTLC Цитотоксйческий Т-лимфоцит
ществ, которые организмом хозяина обычно прини FKBP FK-связывающий белок
маются за чужеродные) с мононуклеарными клет HAMA Антимышиные антитела человека
ками, циркулирующими в крови, лимфе и тканях. HLA Антиген лейкоцитов человека
Природа самоузнавания, или “толерантности”, слож IgE, IgG, Иммуноглобулины E, G, М и др.
на, но, видимо, биологические основы этой нечув IgM и др
ствительности закладываются еще в утробе матери мне Главный комплекс гистосовмес
во время развития лимфоидной ткани. Механизмы, тимости
которые обеспечивают толерантность, включают NK Натуральный киллер
уничтожение клонов, блокаду рецептора антигена TNF Фактор некроза опухоли
комплексом антиген-антитело, появление антител
к поверхностному клеточному иммуноглобулину и
активное подавление Т-лимфоцитов. Несмотря на Т-клеток или обоих видов клеток. Моноциты и мак
то, что лимфоидные клетки имеют эмбриональное рофаги секретируют также простагландин Е2, кото
происхождение из тимуса, а костный мозг играет рый угнетает пролиферацию предшественников В- и
главную роль в развитии специфического иммуни Т-клеток. Способность лимфоидных клеток взаимо
тета, решающий первоначальный шаг “процессинга действовать со специфическими антигенами генети
антигена” происходит в антигенпрезентирующих чески детерминирована; различные лимфоидные
клетках (АПК), к которым относятся дендритные клоны имеют индивидуальную специфичность к раз
клетки (считается, что они происходят из моноци ным антигенным детерминантам. Частично генети
тов крови или тканевых макрофагов), клетки Лан- ческая регуляция пролиферации клеток иммунной
герганса, макрофаги и В-лимфоциты. Макрофаги системы, как считают, принадлежит антигенпрезен-
или супернатанты из культуры макрофагов также тирующим клеткам, экспрессирующим основные ан
могут стимулировать или подавлять пролифератив- тигены гистосовместимости, которые предъявляют
ные реакции среди иммунных клеток. Эти реакции чужеродные антигены Т-лимфоцитам.
регулируются фактором роста пептидов. Что каса Индивидуальные типы клеток, вовлеченных в
ется интерлейкинов, то установлено, что они уско иммунный ответ, можно распознать с помощью мо
ряют или подавляют пролиферацию В-клеток, ноклональных антител к специфическим составля
464 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 57-1. Происхождение и взаимодействие клеток иммунной системы. Сплошные стрелки означают стимуляцию
или развитие, прерывистые — подавление. Антигенные маркеры клеточной поверхности (CD) показаны на самой
ранней стадии их появления. Обычно оии появляются на более поздних стадиях дифференциации в данном ряду
клеток
тельно живущие клоны малых лимфоидных клеток, ленных против специфических поверхностных кле
происходящие из тимуса (Т-клетки), видимо, узна точных антигенов, которыми различаются Т-хел-
ют антиген в иммуногенной форме. Считают, что перы и Т-супрессоры. Они взаимодействуют с раз
Т-клетка CD3a+7+ образуется из клеток-предше- личными классами молекул МНС. Так, Т-супрес-
ственников костного мозга под влиянием гормонов соры взаимодействуют с антигенами, связанными
тимуса, которые продуцируются его эпителиоид- с МНС класса I, а Т-хелперы — с антигенами МНС
ным компонентом. Самыми молодыми развиваю класса II (1а). Другим важным подтипом Т-клеток
щимися Т-клетками иммунной системы являются является цитотоксический Т-лимфоцит (CTLC) —
тимоциты CD1+. Пролиферация клонов антиген- обычно клетка CD8+, вовлеченная в отторжение
специфических Т-клеток, которая происходит пос трансплантата. Т-клетки, по-видимому, оказывают
ле контакта с фрагментами антигена, отвечает за прямое цитотоксическое действие (например, на
развитие “клеточного иммунитета", который про опухолевые клетки или трансплантаты) и с помо
является в реакциях гиперчувствительности замед щью высвобождения эффекторных веществ, назы
ленного типа и важен при отторжении пересажен ваемых цитокинами (табл. 57-1). Цитокины про
ных тканей, а также для устойчивости к вирусным, дуцируются и другими клетками лимфоретикуляр
грибковым и микобактериальным инфекциям. ной системы.
Специфичные к антигену рецепторы на повер Специфические антитела (иммуноглобулины)
хности Т-клеток отвечают за иммунологическую продуцируются потомками второго типа лимфоид
специфику. Определенные субпопуляции Т-клеток ных клеток — В-лимфоцитами, имеющими костно
влияют также на синтез антител В-клетками или мозговое происхождение. Первая идентифицируе
модулируют его. Различают Т-клетки С04+-“хел- мая клетка этого ряда — пре-В-лимфоцит, которая
перы” и Т-клетки CD8+-“cynpeccopbi”. Субпопуля обладает неперераспределяемыми генами иммуно
ции Т-клеток можно различить функционально глобулинов и экспрессирует антигены HLA клас
или с помощью моноклональных антител, направ са II: CD19, CD37, CD38, CD40. В-лимфоциты
466 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 57-3. Эффекторы иммунного ответа. Специфические типы клеток, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты и плаз
матические клетки, так же как и секретируемые иммуноглобулины-антитела, имеют места связывания со специфи
ческим антигеном, а также обладают различными генетическими и функциональными характеристиками. В разви
тии иммунного ответа важную роль играют не только выделяемые продукты, но и характерные особенности мембран
и совершенно отдельный ряд лимфоидных клеток. дуктов дезокси-АТФ. Для лечения таких детей при
NK-клетки обладают реактивностью в отношении меняются препараты стабилизированной аденозин-
опухолевых и нормальных клеток и могут играть дезаминазы. Недавно начали использовать генную
важную роль в защите организма хозяина. Однако трансфекцию, чтобы обеспечить устойчивое восста
их место в системе иммунитета in vivo остается не новление активности фермента (“генная терапия”).
определенным. Изучение состава циркулирующих в крови лимфо
Антителообразующие клетки могут увеличить цитов выявило, что у пациентов с синдромом Ди-
свои способности к синтезу путем дальнейшей диф Георге не хватает Т-клеток, а у пациентов с врож
ференциации в плазматические клетки, клоны ко денной агаммаглобулинемией — В-лимфоцитов.
торых синтезируют большие количества антител СПИД также характеризуется значительным
одного из классов иммуноглобулинов — IgG, IgA, снижением иммунитета организма по отношению
IgM, IgD, IgE. Во время дифференциации индиви к инфекциям и раку вследствие истощения пула
дуальные клоны могут “переключить” свой имму клеток CD4+ Т-хелперов. Так как в ходе заболева
нологический тип с IgD на IgA, IgM, IgG, IgE, даже ния этот процесс усиливается, прогрессивно увели
если активный участок секреции антител останет чивается и частота развития инфекционных ослож
ся идентичным по структуре после этого “переклю нений и злокачественных новообразований.
чения”. В результате специфические антитела свя Считают, что сложность иммунной системы
зываются с чужеродными антигенами, вызывая их обеспечивает достаточное количество точек конт
преципитацию, инактивацию (например, вирусов), роля для ответа на появление “запретных клонов",
лизис (например, эритроцитов) или опсонизацию которые обладают активностью против собствен
с последующим фагоцитозом (например, бактерий). ных белков организма (относительно редкое явле
При некоторых обстоятельствах комплемент свя ние). Обычно большая часть компонентов лимфо
зывается с комплексом антиген-антитело и облег идной системы сохраняется в состоянии сильного
чает разрушение или фагоцитоз антигена. Повтор “подавления” до тех пор, пока они избирательно не
ное появление антигена вызывает немедленное хи активируются для специфического иммунного от
мическое соединение антигена и антитела, а также вета. Процесс состоит из большого количества эта
служит в качестве “ускорителя”, запускающего бы пов и можно полагать, что действие иммуносупрес-
струю вторичную волну клеточной пролиферации сивных средств может быть направлено на различ
и синтеза антител. ные участки этого пути (рис. 57-4), включая индук
Двойственная природа иммунитета подтвержда цию специфической толерантности. Иммунная си
ется такими “экспериментами природы”, как гене стема является основным барьером в отношении
тические болезни. Например, синдром ДиГеорге вторгающихся микроорганизмов, в том числе онко-
(DiGeorge), развивающийся вследствие отсутствия генных вирусов, а также в отношении токсинов и
третьей жаберной щели, связан с недоразвитием ти чужеродных клеток, поэтому состояние генерали
муса и нарушением гиперчувствительности замед зованной иммуносупрессии может быть потенци
ленного типа при нормальном образовании анти ально очень опасным для организма-хозяина.
тел. Напротив, гиперчувствительность замедленно Практически все клинически эффективные и
го типа обычно не нарушена при другом врожден доступные сегодня иммуносупрессивные средства
ном иммунодефицитном заболевании — Х-наследу- обладают общими иммуноподавляющими свой
емой агаммаглобулинемии, которая проявляется ствами и должны применяться с осторожностью.
дефицитом антител. У младенцев с синдромом Ди- Исключение составляет КЬо(0)-иммуноглобулин.
Георге или с тяжелым смешанным иммунодефици Генерализованная иммуносупрессия увеличивает
том (с недостатком и клеточного, и гуморального риск заражения инфекцией и развития лимфорети
иммунитета) отсутствует активность циркулирую кулярных и других злокачественных опухолей.
щего гормона тимуса. Некоторые дети с комбини С помощью иммунодепрессивных препаратов, как
рованным иммунодефицитом, по-видимому, обла правило, легче предотвратить или ослабить первич
дают специфическим дефицитом аденозиндез- ный иммунный ответ, чем подавить уже развившу
аминазы, которая играет решающую роль в мета юся иммунную реакцию. Даже принимая во внима
болизме нормальных лимфоцитов и предотвраща ние эти ограничения и предосторожности, иммуно
ет внутриклеточное накопление токсических про супрессия необходима для лечения ряда приобре
Глава 57. Иммунофармакология 469
зываемый NF-AT) вовлечен в синтез интерлейки тот же путь синтеза нуклеотидов, эффективен при
нов активированными Т-лимфоцитами. трансплантации почки. В Японии его применяют
В эквивалентных по массе количествах FK 506 как средство, альтернативное более токсичному аза-
в 10—100 раз сильнее, чем циклоспорин, ингибиру тиоприну. Другой препарат этой группы — брекви-
ет иммунные реакции. Сейчас FK 506 проходит нар натрия. Он ингибирует путь синтеза пирими
клинические испытания при трансплантации пече дина de псюо. Препарат применяют для лечения рака,
ни, сердца, почки и поджелудочной железы. При а с 1992 г. начаты его клинические испытания при
трансплантации почки препарат так же эффекти трансплантации. В эксперименте выявлен сильный
вен, как циклоспорин. В случае пересадки печени иммуносупрессивный эффект бреквинара и синер
FK 506, видимо, более эффективен, судя по показа гизм с циклоспорином.
телям приживаемости трансплантата и продолжи 15-Дезоксиспергуалин был выделен из Bacillus
тельности жизни пациента. Более того, препарат laterosporus. Он оказывает выраженное антимоноци-
подтвердил свою эффективность в случае приме тарное действие, включая подавление экспрессии
нения после неудачи использования стандартной антигена МНС и образования свободных радикалов.
терапии, направленной на снижение риска оттор Препарат дает также антилимфоцитарный эффект:
жения (в том числе с введением анти-Т-лимфоци- он ингибирует продукцию антител после иммуни
тарных антител). зации и образование цитотоксических клеток во вре
Препарат можно применять энтерально или мя смешанных лимфоцитарных реакций. Очевидно,
внутривенно. После приема внутрь максимальная он действует на поздних этапах активации Т- и В-
концентрация достигается через 1-4 часа. Период лимфоцитов и способен даже подавить вторичные
полувыведения внутривенной формы препарата реакции антителообразования. Препарат успешно
составляет приблизительно 9-12 часов. Метаболи применяется для лечения острого отторжения при
зируется FK 506 главным образом с участием ци трансплантации почек. Сейчас проводят экспери
тохрома Р-450 в печени. Токсические эффекты менты для того, чтобы проверить, может ли этот пре
сходны с эффектами циклоспорина. Это нефроток- парат предотвратить образование антимышиных
сическое и нейротоксическое действие, гипергли антител человека (НАМА) после терапии монокло
кемия (требующая терапии инсулином) и желудоч нальными мышиными антителами.
но-кишечные дисфункции. Рапамицин* — это макролидный антибиотик,
выделенный из Streptomyces hygroscopicus, сходный
по структуре с FK 506. Как и FK 506, он связывает
Новые иммуносупрессивные FKBP. Однако препарат не ингибирует продукцию
средства интерлейкина активированными Т-клетками, хотя
блокирует реакцию Т-лимфоцитов на цитокины.
Продолжаются исследования в области разра В условиях in vitro препарат подавляет Т-клеточ-
ботки новых менее токсичных и более специфичных ный ответ на FK 506, но, видимо, является синер-
иммуносупрессивных средств. Микофенолата мо- гистом циклоспорина. В опытах на животных пре
фетил (RS-61433) представляет собой полусинте- парат сам по себе или в комбинации с другими им
тическое производное микофеноловой кислоты, вы мунодепрессантами эффективно предотвращает от
деленной из плесени Penidllium glaucum. In vitro пре торжение аллотрансплантатов почки и сердца.
парат подавляет ряд лимфоцитарных реакций,
включая митогенНкй и смешанный лимфоцитарный
ответ. Механизм действия Зависит от его способно Цитотоксические средства
сти ингибировать синТеЗ Цу£>инов de novo. Недавнее
Азатиоприн
использование препарата у пациентов с трансплан
тацией почки и пёЧени дала многообещающие ре Азатиоприн представляет собой имидазольное
зультаты при терапии рефрактерного отторжения производное меркаптопурина (6-меркаптопурин,
и непереносимости циклоспорина или FK 506. 6-МР) и функционирует как структурный аналог
В последнем случае микофенолата мофетил назна или антиметаболит (глава 56). Хотя действие пред-
чали в комбинации с преднизоном. Известно, что
родственный препарат, мизорибин, ингибирующий * Новое название — сиролимус.
Глава 57. Иммунофармакология 473
Несмотря на то, что лечение циклофосфамидом очисткой фракции у-глобулина. “Гибридомная" тех
в больших дозах значительно увеличивает риск воз нология Мильштейна и Келера совершила револю
никновения панцитопении и геморрагических цис цию в этой области и радикально увеличила чисто
титов, препарат помогает “прижиться” трансплан ту и специфичность антител, применяемых для
татам костного мозга и может проявить эффектив иммунодепрессии и подругам показаниям. Гибри-
ность при других типах трансплантации. Хотя цик домы образуются при слиянии антителообразую
лофосфамид вызывает толерантность к костномоз щих и плазмацитомных клеток. Стабильную гиб
говым или иммуноклеточным трансплантатам, его ридную клетку, продуцирующую требуемые анти
применение не предотвращает в последующем раз тела, можно клонировать, и получить культуру для
вития синдрома “трансплантат против хозяина”, синтеза антител в значительных количествах.
который может привести к смертельному исходу, В фармацевтической промышленности с этой це
если донор плохо подходит по гистосовместимос лью начали применять ферментеры.
ти. Для выживания пациентов в период интенсив
ной терапии необходимы специализированный ме Антилимфоцитарные
дицинский уход и поддерживающие средства. и антитимоцитарные антитела
Начиная со времени первых наблюдений Меч
Другие цитотоксические средства
никова на рубеже нашего века, в единичных случа
Другие цитотоксические средства, в том числе ях приготавливали иммунные сыворотки, действие
винкристин, метотрексат и цитарабин (глава 56), которых направлено против лимфоцитов. С наступ
также обладают иммуносупрессивными свойства лением эры пересадки человеческих органов вне
ми. Метотрексат недавно широко применялся в те запно приобрел новое значение гетерогенный анти-
рапии ревматоидного артрита (глава 35). Хотя мно лимфоцитарный глобулин (АЛГ). В настоящее вре
гие препараты можно использовать для подавления мя АЛГ, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и мо
иммунных реакций, они не получили такого широ ноклональные анти-Т-антитела применяются в
кого распространения, как пуриновые антагонисты, клиниках многих медицинских центров, которые
и показания к их применению с этой целью опреде занимаются трансплантацией органов. Антисыво
лены недостаточно четко. Пациентам с идиосинк ротку обычно получают с помощью иммунизации
разическими реакциями на пуриновые антагонис крупных животных лимфоидными клетками чело
ты, по-видимому, уместно назначать метотрексат века или методом гибридомы для образования мо
(который можно принимать энтерально). В период ноклональных антител.
угрозы отторжения почечного трансплантата с не Антилимфоцитарные антитела изначально дей
которым успехом применялся также антибиотик ствуют на малые долгоживущие периферические
дактиномицин. Считается, что винкристин доволь лимфоциты, которые циркулируют между кровью
но эффективен при идиопатической тромбоцитопе- и лимфой. При продолжительном введении антител
нической пурпуре, устойчивой к преднизону. Род истощается также пул “тимусзависимых” лимфоци
ственный ему алкалоид винбластин, также содер тов из околососудистых скоплений лимфоидных
жащийся в барвинке розовом, in vitro предотвраща фолликулов, так как они обычно участвуют в рецир
ет дегрануляцию тучных клеток и высвобождение куляции. Антилимфоцитарные антитела связывают
из них гистамина и других вазоактивных соедине ся с поверхностью этих Т-клеток (рис. 57-2) и вы
ний посредством связывания с элементами микро зывают иммуносупрессию с помощью различных ме
трубочек в клетке. ханизмов. В печени и селезенке происходят опсони-
зация и фагоцитоз антителсвязанных клеток. При
применении некоторых препаратов поликлональ
Антитела как ных антител может происходить цитотоксическое
иммуносупрессивные средства разрушение клеток, опосредуемое комплементом
сыворотки. Этот эффект не наблюдается в случае ис
До недавнего времени для выделения специфи пользования мышиных моноклональных антител,
ческих антител требовались иммунизация живот так как они не активируют систему комплемента
ных и получение антисыворотки с последующей человека. Другим возможным механизмом действия
Глава 57. Иммунофармакология 475
Изоиммунные
Гемолитическая анемия ЯШо^-иммуноглобулин1 Отличная
новорожденных
Трансплантация органов
Почек Циклоспорин, азатиоприн, преднизон, АЛГ, ОКТЗ Очень хорошая
Сердца Моноклональные антитела, дактиномицин, циклофосфамид Хорошая
Печени Циклоспорин, преднизон Удовлетворительная
Костного мозга Циклоспорин, циклофосфамид, преднизон, метотрексат, Очень хорошая
(HLA-совместимые) АЛГ, общее облучение, костный мозг донора, “очищен
ный” моноклональными анти-Т-клеточными антителами,
иммунотоксины
' Препарат выбора.
2Системная красная волчанка, ревматоидные артриты, гранулематоз Вегенера, хронически активный гепатит, липоидные
нефрозы, воспалительное заболевание кишечника.
478 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
тации с неподобранными по совместимости труп ного мозга. Вместе с более новыми лекарствами его
ными почками. Наиболее успешно трансплантация до сих пор оценивают в качестве альтернативного
проходит у пациентов, подвергшихся до операции средства по отношению к другим более сложным
переливанию крови. Применение циклоспорина иммуносупрессивным схемам лечения.
при ведении пациентов с трансплантацией улучши
ло приживаемость трансплантатов и, что более важ Аутоиммунные расстройства
но, уменьшило уровень заболеваемости и увеличи
ло общую продолжительность жизни пациентов. Эффективность иммуносупрессантов при ауто
В настоящее время более 80 % пациентов с тщатель иммунных расстройствах широко варьирует. Тем
но подобранными, но не родственными пересажен не менее такой способ лечения обеспечивает ре
ными почками живут после трансплантации до двух миссию во многих случаях аутоиммунной гемоли
лет и удлинение продолжительности жизни до пяти тической анемии, идиопатической тромбоцитопе-
лет не является такой уж безнадежной мечтой. Как нической пурпуры, сахарного диабета I типа,
уже обсуждалось, введение моноклональных анти- тиреоидитов Хашимото и височных артериитов.
Т-клеточных антител (муромонаба-СБЗ) значи Очевидное улучшение часто наблюдается и у па
тельно уменьшает вероятность острого отторжения циентов с системной красной волчанкой, острыми
трансплантатов. гломерулонефритами, приобретенными ингибито
Все большие успехи достигаются при пересадке рами (антителами) фактора XIII и при других
костного мозга пациентам с апластической анеми аутоиммунных состояниях. Некоторые случаи
ей, устойчивым острым лейкозом или тяжелым идиопатической апластической анемии также, по-
врожденным комбинированным иммунодефицит- видимому, являются аутоиммунными заболе
ным заболеванием, которым подобрали подходя ваниями. Если в их основе лежит повышение ак
щих по HLA и MLC доноров. Больным с апласти тивности Т-супрессоров CD8+, гуморальным
ческой анемией или лейкозом перед транспланта медиатором подавления гематопоэза может быть
цией необходима интенсивная иммуносупрессия. у-интерферон, продуцируемый этими клетками.
С целью создания аутогенного запаса костного моз Недавно у ряда пациентов с апластической анеми
га для реинфузии после высокодозной химиотера ей наблюдалось значительное клиническое улуч
пии применяют “очистку” костного мозга пациента шение и удлинение продолжительности жизни
моноклональными антителами к маркерным анти после монотерапии АТГ. Несколько ранее было
генам лейкоза, лимфомы и нейробластомы. В этом установлено, что лечение пациентов после транс
отношении, видимо, особенно многообещающим плантации костного мозга циклофосфамидом,
является использование конъюгатов моноклональ циклоспорином или АЛГ увеличивает на длитель
ных антител с иммунотоксинами, что может в зна ное время число форменных элементов крови даже
чительной мере расширить распространение ауто при очевидном отторжении трансплантата и вос
генной трансплантации костного мозга. Пациентам, станавливает функции костного мозга реципиента,
которым пересадили не аутогенный костный мозг снова поддерживающего аутоиммунную основу
или не трансплантат от идентичного близнеца, не апластической анемии. Установлено, что примене
обходима посттрансплантационная иммуносупрес- ние больших доз нормального у-иммуноглобулина
сивная терапия для того, чтобы ослабить синдром (при внутривенном введении) оказывает благо
“трансплантат против хозяина”, который приписы приятное действие при устойчивой идиопатичес
вают действию иммуноцитов донора костномозго кой тромбоцитопенической пурпуре. Более того,
вого трансплантата. Последние исследования ука оказалось, что внутривенное введение больших доз
зывают на то, что введение анти-Т-клеточной им иммуноглобулина (2 г/кг) безопасно и эффектив
мунной сыворотки или циклоспорина в значитель но при синдроме Кавасаки, так как уменьшает си
ной части случаев может модифицировать или об стемное воспаление и предотвращает аневризмы
ратить развившийся синдром “трансплантат против коронарных артерий. Возможный механизм дей
хозяина”. ствия иммуноглобулина при внутривенном введе
Циклоспорин подтвердил свою эффективность нии включает уменьшение числа Т-хелперов,
как иммуносупрессивное средство для применения увеличение числа Т-супрессоров, ограничение
при трансплантациях почки, сердца, печени и кост спонтанной продукции иммуноглобулина и идио-
Глава 57. Иммунофармакология 479
цирована как интерлейкины и пронумерована в по рующего фактора гранулоцитов (G-CSF). GM-CSF
рядке их обнаружения. Развитие методов клониро (сарграмостим) и G-CSF (филграстим) одобрены
вания генов в значительной мере облегчило иден для клинического применения при нейтропении,
тификацию большинства интерлейкинов и продук обусловленной последствиями применения химио
цию высокоочищенных цитокинов всех типов. терапии. Лечение начинают через день после окон
Благодаря этим достижениям цитокины играют чания химиотерапии с ежедневными инъекциями
все более важную роль в иммунофармакологии и, цитокина, что значительно укорачивает продолжи
возможно, найдут разнообразное применение в ле тельность и уменьшает тяжесть нейтропении. Под
чении инфекций и воспалительных, аутоиммунных тверждена эффективность CSF в поддерживающей
и неопластических расстройств. В настоящее вре терапии больных с ожогами и пациентов с различ
мя для клинического применения при разнообраз ными инфекционными заболеваниями. Их, видимо,
ных новообразованиях, включая волосато-клеточ целесообразно вводить вместе с антибиотиками па
ный лейкоз и саркому Капоши, FDA одобрен циентам со слабой лейкоцитарной реакцией на ин
ИФН-а. Он активен также в качестве противоопу фекцию. Важно подчеркнуть, что в случае нормаль
холевого средства при злокачественной меланоме, ной иммунофизиологии эффект экзогенных цито
раке почек, карциноидном синдроме и Т-клеточном кинов в отношении клеток-мишеней часто опосре
лейкозе. Интерферон Р-lb одобрен FDA для лече дуется каскадом различных цитокинов, осуществ
ния рецидивирующего типа множественного скле ляющих свое действие последовательно или одно
роза. Считают, что этот цитокин уменьшает число временно. Например, первоначальный контакт с
умеренных и тяжелых обострений заболевания в те ИФН-уувеличивает число рецепторов для TNF на
чение 2-летнего периода, хотя он не снижает общий поверхности клеток-мишеней.
уровень нетрудоспособности пациентов. ИФН-у Самый новый метод иммуномодуляции включа
разрешен для лечения хронических гранулематоз ет применение ингибиторов цитокинов для лечения
ных заболеваний, а ИЛ-2 — для лечения метаста воспалений и септического шока, т. е. заболеваний,
тического рака почки. ИФН-а применяется и при где цитокины (ИЛ-1 и TNF) вовлечены в патогене
гепатитах. В настоящее время развивается большое тические механизмы. Сейчас изучаются антицито-
количество клинических исследований других ци киновые моноклональные антитела, находящиеся
токинов, включая ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6. Ши в цитозоле цитокиновые рецепторы (связывающие
рокое использование фактора некроза опухоли ИЛ-1 и TNF, характерные для человека) и ИЛ-lRa
(TNF) в терапии различных злокачественных но — антагонист рецептора ИЛ-1 (также естественно
вообразований дала разочаровывающие результа встречающиеся молекулы, которые связываются с
ты. Даже в высокотоксичных дозах TNF почти не рецепторами ИЛ-1, но не вызывают биологическо
давал положительных результатов, за исключени го ответа). На различных моделях показано, что эти
ем случаев внутриартериального применения вы вещества эффективны в лечении ряда заболеваний,
соких доз TNF для лечения злокачественной мела включая септический шок, экспериментальные ар
номы конечностей. триты, колиты, опосредованные образованием им
Недавно цитокины проходили клинические ис мунных комплексов, и диабет. В I фазе клиничес
следования в качестве вспомогательных средств ких испытаний установлена безопасность примене
при вакцинациях. Выявлены некоторые положи ния анти-TNF и ИЛ-lRa моноклональных антител
тельные эффекты интерферона и ИЛ-2 при вакци на добровольцах. Предварительные данные III
нации против гепатита В. Однако рекомбинантные фазы исследований моноклональных анти-TNF-
цитокины пока слишком дорогостоящие препара антител подтверждают, что они могут быть эффек
ты для того, чтобы широко применять их в качестве тивны в лечении септического шока при наличии
вспомогательных средств при вакцинации. . бактериемии. Результаты III фазы испытаний
Одна из самых многообещающих новых облас ИЛ-lRa, проведенных на 893 пациентах, указыва
тей исследования заключается в попытках обратить ют на то, что среди пациентов группы высокого рис
лейкопению и неадекватный резерв гранулоцитов, ка (595 пациентов с риском смерти > 24 %) лечение
возникшие в результате болезни или терапии рака с с применением ИЛ-lRa достоверно улучшило вы
помощью колониестимулирующего фактора грану- живаемость (р < 0.03). В других клинических ис
лоцитов-макрофагов (GM-CSF) и колониестимули пытаниях ИЛ-lRa изучали их действие при язвен
Глава 57. Иммунофармакология 481
ных колитах, ревматоидных артритах и миелоген- зуют как неспецифическое вспомогательное сред
ном лейкозе. ство или иммуностимулятор в противораковой те
рапии, но это дает результаты только в случае
Синтетические средства внутрипузырной терапии поверхностного рака
мочевого пузыря. Считается, что БЦЖ прежде все
Иммуномодулирующие свойства были выявлены го активирует макрофаги, делая их более эффек
у нескольких синтетических химических средств. тивными киллерами вместе с лимфоидными клет
Оказалось, что левамизол, используемый в первую ками в эфферентной части иммунного ответа.
очередь для лечения паразитарных инфекций, акти Сходными неспецифическими иммуностимули
визирует у человека гиперчувствительность замед рующими свойствами, возможно, обладают липид
ленного типа, регулируемую Т-клетками. Установ ные экстракты из БЦЖ (например, метанолэкст-
лено, что левамизол увеличивает число Т-лимфоци- рагируемый осадок), а также нежизнеспособные
тов in vitro и усиливает реактивность кожных тестов препараты Cory neb acterium parvum. Химически
in vivo при иммунодефиците, связанном с болезнью идентифицированное производное клеточной
Ходжкина. Широко изучалась возможность приме стенки БЦЖ — [Ьу5|8]мурамоилдипептид — раз
нения левамизола при ревматоидных артритах. Од решен в Японии в качестве средства для стимуля
нако вызываемый им тяжелый агранулоцитоз (глав ции восстановления костного мозга после химио
ным образом у НЬА-В27-позитивных пациентов) не терапии рака. Эти препараты стимулируют выс
сопоставим с пользой от приема препарата, что по вобождение макрофагами различных цитокинов,
служило причиной исключения ревматоидного арт включая ИЛ-1, колониестимулирующие факторы
рита из показаний к применению левамизола. Пре и TNF. Показано, что TNF высвобождается в кровь
парат потенцирует действие фторурацила при вспо животных, получавших БЦЖ, после провокации
могательной терапии колоректального рака, и пото эндотоксином. TNF рассматривают как важный
му комбинация левамизола и фторурацила одобре медиатор гипотензивной реакции, наблюдаемой у
на FDA для клинического использования по этому пациентов с эндотоксическим шоком, обусловлен
показанию после операции. Применение левамизо ным грамотрицательной бактериемией.
ла в данном случае заметно уменьшает вероятность
рецидива. Механизм его действия скорее всего свя
зан с активацией макрофагов и уничтожением с их Иммунологические реакции
помощью остаточных опухолевых клеток.
Препарат инозиплекс (изопринозин) также об
на препараты
ладает иммуномодулирующей активностью. В раз и лекарственная аллергия
личных доклинических и клинических исследова
ниях выявлено, что он увеличивает цитотоксич В этой части главы обсуждаются основные им
ность естественных клеток-киллеров, а также фун мунные механизмы и способы их подавления или
кциональную активность Т-клеток и моноцитов. стимуляции с помощью лекарственных средств.
При использовании препарата у больных СПИДом Препараты могут активировать иммунную систе
отмечены некоторые благоприятные изменения им му в нежелательном направлении, что расценива
мунного статуса. Сейчас изучаются другие синте ется как побочные реакции организма на лекар
тические препараты, в том числе цианоазиридино- ственные средства. Эти реакции, как правило, клас
вые соединения (азимексон, циамексон и имексон) сифицируются как “лекарственная аллергия”. В са
и метилинозинмонофосфат, с целью возможного мом деле, многие из нежелательных эффектов на
включения в терапию СПИДа и неоплазий. прием таких препаратов, как пенициллин, йодиды,
фенитоин и сульфаниламиды,— аллергические по
БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) своей природе. Они проявляются в виде кожных
и другие вспомогательные средства высыпаний, отека, анафилактических реакций, ли
хорадки и эозинофилии. Механизм, лежащий в ос
БЦЖ является жизнеспособным штаммом нове аллергической сенсибилизации к препаратам,
Mycobacterium bovis, который применяют для им прояснился после открытия иммуноглобулинов
мунизации против туберкулеза. Его также исполь класса Е и понимания сущности процесса сенсити-
зации и активации базофилов прови и тканевых побочные реакции на препараты могут быть оши
тучных клеток. бочно классифицированы как аллергические или
Реакции на лекарственные препараты, опосре иммунные, тогда как в действительности они явля
дуемые иммунными процессами, могут иметь раз ются генетическими нарушениями или идиосинк
личные механизмы. Выделяют 4 основные типа ги разией и не регулируются иммунными механизма
перчувствительности, которые могут вызывать ал ми (например, гемолиз при применении примахи
лергию на лекарства. на в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидроге-
I тип. IgE-опосредуемые острые аллергические назы или апластическая анемия при применении
реакции на укусы, пыльцу и препараты: анафилак хлорамфеникола).
сия, крапивница и сосудистый отек. IgE фиксиро
ван на тканевых тучных клетках и базофилах
крови. Лекарственная аллергия
II тип. Комплементзависимые аллергические немедленного типа (тип I)
реакции, опосредуемые IgG или IgM. Антитела
фиксируются на циркулирующих кровяных клет Механизмы иммунной активации, которые дей
ках, подлежащих комплементзависимому лизису. ствуют при лекарственной аллергии, сходны с нор
III тип. Реакции на препараты, примером котомальным гуморальным ответом человека на чуже
рых может служить сывороточная болезнь. В ее раз родные макромолекулы. Эти механизмы можно
витии участвуют иммунные комплексы, содержа рассматривать в рамках теоретической схемы, ко
щие IgG. Она является по существу мультисистем- торая описывает афферентную дугу иммунного
ным комплементзависимым васкулитом. ответа (рис. 57-6) и эфферентную дугу, включаю
IV тип. Опосредуемая иммунными клетками ал щую фармакологические медиаторы аллергии
лергия, которая служит механизмом развития ал (рис. 57-7). Ландштейнер и его сотрудники впер
лергического контактного дерматита при местном вые продемонстрировали, что животных можно
применении препарата. сенситизировать к таким простым химическим со
Иногда различные типы гиперчувствительнос единениям, как пикриновая кислота (гаптен), если
ти могут присутствовать одновременно. Некоторые вещество связывается с белком-переносчиком.
В таком связывании могут принимать участие бел рой аллергической реакции. Среди мест распреде
ки-переносчики нормальных тканей или крови. ления тучных клеток и IgE-сенсибилизации наибо
Последующий иммунный ответ будет специфичес лее важными являются кожа, легкие и желудочно-
ким для гаптена, хотя для иммунного узнавания и кишечный тракт. Когда провоцирующий препарат
необходима связь с белком. Удивительно, что узна снова вводится в организм, комплексы IgE-FceR на
вание белка-переносчика генетически детермини поверхности сенситизированных базофильных лей
ровано, даже если организм продуцирует антите коцитов и тучных клеток связываются с антиген
ло против него. Когда гаптеном является лекар ной формой препарата (рис. 57-7). В результате,
ственный препарат, на него часто реагируют ан когда молекулы IgE на двух соседних FceR образу
тителообразующие клетки, относящиеся к предше ют мост при связывании специфического антиге
ственникам клеток-продуцентов антител класса на, происходит стимуляция и высвобождение ме
IgE. IgE-специфический иммунный ответ очень диаторов (например, гистамина, лейкотриенов; см.
зависим от Т-хелперов, которые секретируют главы 16 и 18) из гранул. Высвобождение медиато
ИЛ-4 и ускоряют дифференциацию В-клеток в ров опосредуется падением содержания цАМФ в
IgE-образующие клетки. Т-супрессоры секретиру тучной клетке. Считают, что многие препараты, ко
ют ИФН-у, который может блокировать этот про торые блокируют дегрануляцию тучных клеток
цесс и подавлять иммунный ответ. В норме уро (например, катехоламины, кортикостероиды, тео-
вень IgE является самым низким из всех иммуно филлин), воздействуют на различные этапы синте
глобулинов (< 1 мкг/мл), но в случае аллергии он за или распада цАМФ. Высвобождение гистамина
может возрасти в 10 раз и более. Антитела IgE об может сопровождаться выявлением других вазоак
ладают интересным свойством фиксироваться на тивных вешеств, в частности цитокинов. Эти меди
базофилах крови и тучных клетках тканей и явля аторы вызывают немедленные реакции со стороны
ются кожносенситизирующими (или атопически кожи и гладких мышц, что приводит к поврежде
ми) антителами. нию ткани и развитию воспаления. В случае воз
Фиксация IgE на высокоаффинных Fc-рецепто- никновения ларингоспазма, бронхоспазма или ги
рах (Fc£R) базофилов крови или их тканевом экви потензии пациентам может грозить смертельная
валенте (тучных клетках) определяет стадию ост опасность.
484 Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Человечество живет в окружении химических действию этих средств во время синтеза, производ
веществ. Подсчитано, что более чем 60 ООО хими ства или упаковки этих веществ или при их ис
ческих соединений находится в постоянном упот пользовании в процессе работы. Сельскохозяй
реблении и примерно 500 новых веществ ежегодно ственные рабочие могут подвергнуться вредному
поступают на коммерческий рынок. Технический воздействию пестицидов во время обработки по
прогресс сопровождается загрязнением окружаю лей. Основная задача профессиональной токсико
щей среды. Индустриализация и образование круп логии состоит в идентификации потенциально
ных урбанистических центров приводят к загряз опасных химических соединений, определении
нению воздуха, воды и почвы. Основные причины условий для безопасного их применения и предуп
этого связаны с производством и потреблением реждении их поступления в организм в угрожаю
энергии, изготовлением и использованием промыш щих здоровью количествах. Разработаны инструк
ленных химикатов и с интенсификацией сельско ции, устанавливающие безопасные концентрации
хозяйственной деятельности. для многих химических веществ в окружающем ра
бочее место воздухе. The American Conference of
Govermental Industrial Hygienists периодически
Токсикология и ее подразделы подготавливает списки рекомендуемых предель
Токсикология изучает вредные воздействия хи но допустимых концентраций (ПДК) почти для
мических и физических агентов на все живые сис 600 таких веществ (Lu, 1991). Три различных ка
темы. В биомедицинской области токсикология из тегории концентраций в воздухе (выраженные в
начально занимается исследованием нежелатель частях на миллион [ч/млн] или в миллиграммах
ных эффектов лекарств или других веществ у че на метр кубический [ мг/м3 ]) были разработаны,
ловека, а также оценкой безопасности или риска, чтобы охватить различные условия вредных воз
связанных с их применением. действий: 1) среднесменная величина ПДК в воз
духе рабочей зоны (threshold limit value-time-
weighted average, TLV-TWA) — концентрация,
Профессиональная токсикология
рассчитанная для 8-часового рабочего дня или
Профессиональная токсикология имеет дело с 40-часовой рабочей недели, во время которых ра
химическими веществами, встречающимися в ботник может подвергаться воздействию без вред
промышленности. Работники могут подвергаться ных для него последствий; 2) ПДК для коротких
488 Раздел IX. Токсикология
щью данных доза-эффект и экстраполяции наблю периода времени; этот тип хронического воздей
даемой зависимости на ожидаемые реакции от ре ствия называется низкоуровневое продолжитель
ально воздействовавших доз. Качество и стабиль ное воздействие. Токсический эффект после ост
ность биологических данных, используемых для рого воздействия может наступить сразу, а может
такой оценки, являются основным лимитирующим выявляться через различные промежутки времени;
фактором. Был разработан ряд математических мо последний феномен называется поздняя (отсро
делей, и они часто применяются для расчета рис ченная) токсичность. При хроническом воздей
ка, например, канцерогенности (Ecobichon, 1992); ствии токсический эффект может не проявляться
они также могут применяться для оценки риска, в течение нескольких месяцев (и даже лет). Вред
связанного с другими видами токсического дей ный эффект, являющийся результатом острого
ствия. или хронического воздействия химического веще
ства, может быть обратимым и необратимым. От
Пути вредного воздействия носительная обратимость токсического эффекта
зависит в том числе и от способности пораженно
Способ поступления химических веществ в го органа к восстановлению.
организм различен при неодинаковых ситуациях
воздействия. В промышленных условиях основной
Присутствие смесей
путь попадания химического вещества в орга
низм — ингаляционный. Трансдермальный путь Обычно люди контактируют одновременно или
также является важным, а вероятность энтераль последовательно с несколькими (или многими) хи
ного пути минимальна. Следовательно, меры пре мическими веществами. Это осложняет оценку по
дупреждения интоксикаций, в основном, направ тенциально опасных ситуаций, встречающихся на
лены на уменьшение поглощения веществ при ды рабочем месте или в окружающей среде. Результи
хании или при местном контакте. Атмосферные рующий биологический эффект комбинированно
загрязнители попадают в организм при дыхании, го воздействия нескольких средств может быть оха
в то время как воздействие соединений, находя рактеризован, как добавочный (аддитивный),
щихся в воде и почве, происходит энтеральным сверхдобавочный (синергетический) или субдо-
путем. бавочный (антагонистический). Существует и дру
гой тип взаимодействия — потенциация (особая
Продолжительность форма синергизма). В случае потенциации одно из
двух веществ не дает токсического эффекта само по
вредного воздействия
себе (или эффект минимален), но при одновремен
Токсические реакции могут различаться каче ном воздействии двух средств эффект активного
ственно в зависимости от продолжительности вещества усиливается. Все эти типы воздействия
вредного воздействия. Разовое воздействие или наблюдаются и у человека. При отсутствии проти
многократное токсическое воздействие в течение воположных данных обычно считается, что токси
1 или 2 дней представляет собой острое токсичес ческие эффекты химических веществ в смеси явля
кое воздействие. Многократные воздействия в те ются аддитивными.
чение продолжительного времени являются хро
ническим токсическим воздействием. В профес
сиональных условиях труда человек может подвер Данные о влиянии
гаться как острому (например, случайный выброс), внешней среды
так и хроническому (постоянная работа с химичес
кими веществами) вредному воздействию, хотя с Известны определенные химические и физичес
большей вероятностью люди могут подвергаться кие характеристики, важные для оценки потенци
хроническим вредным воздействиям химических альной опасности токсических веществ, присут
веществ из окружающей среды (например, загряз ствующих в окружающей среде. Кроме информа
нения грунтовых вод). Принимаются во внимание ции относительно воздействия на различные орга
возможные последствия контакта с малыми кон низмы, для предвидения эффекта загрязнения
центрациями химикатов в течение длительного внешней среды необходимы первичные знания о
490 Раздел IX. Токсикология
следующих свойствах веществ: способность к рас гресса достигло наше понимание химии загрязне
паду; их распространяемость (распределение) в ния воздуха вследствие урбанизации (Seinfeld,
воздухе, воде и почве; происходит или нет биоак 1989). “Восстановительный тип" загрязнения (сер
кумуляция; и их перемещение и бионакопление в нистым диоксидом и дымом вследствие неполного
процессе перемещения по пищевым цепям. Хими сгорания угля) вызывает острые токсические эф
ческие вещества, которые плохо распадаются (абио фекты, особенно у пожилых людей и у лиц, пред
тическим или биометаболическим путем), сохраня расположенных к сердечным и респираторным за
ются в окружающей среде и, таким образом, могут болеваниям. Группа эффектов, отличающихся от
накапливаться. Липофильные вещества имеют тен тяжелого раздражения глаз, является менее выра
денцию биоаккумулировать в жировой ткани орга женной в случае “окислительного или фотохими
низма. Когда токсичное вещество внедряется в пи ческого типа” загрязнения (углеводороды, оксиды
щевую цепь, может происходить его биоконцентра азота и фотохимические окислители). Загрязнение
ция, когда один биологический вид питается дру окружающего воздуха относится к факторам, вно
гим и концентрирует в себе химическое вещество. сящим свой вклад в развитие бронхитов, бронхооб-
Загрязнители, которые наиболее широко распрос структивных заболеваний, эмфиземы легких, брон
транены в окружающей среде, плохо распадаются, хиальной астмы и рака легких (Sarnet, 1991).
относительно подвижны в воздухе, воде и почве,
биоаккумулируют, а также обладают способностью 1. ОКСИД УГЛЕРОДА
к биоконцентрации. Были сделаны попытки оце
(МОНООКСИД УГЛЕРОДА)
нить у человека потенциал биоаккумуляции орга
нических химикатов, обнаруживаемых в окружаю Оксид углерода (СО) — это газ без цвета, вкуса
щей среде (Geyer, 1986). и запаха, не вызывающий раздражения, являющий
В экотоксикологии имеется 3 взаимодейству ся продуктом неполного сгорания. Средняя концен
ющих компонента: токсичное вещество, окружаю трация СО в атмосфере составляет 0.1 ppm (ч/млн);
щая среда и организмы (сообщества, популяции и при интенсивных транспортных потоках она может
экосистемы). Экотоксикологические исследова превысить 100 ч/млн. Значения предельно допус
ния имеют целью определение распространения и тимых концентраций (TLV-TWA и TLV-STEL)
способов попадания токсичных веществ в нежи представлены в табл. 58-1.
вую окружающую среду, включая распределение
и превращения; поступления и превращения ток
ТАБЛИЦА 58-1. Значения предельно допустимых
сичных веществ в биосфере; качественных и коли
концентраций (TLV) некоторых
чественных токсических последствий для экоси
обычных загрязнителей воздуха
стемы.
и растворителей.
(Н.О. - не определено)
Специфические Вещество TLV (ppm) ч/млн
рации 0.1 ч/млн в течение 10-30 минут вызывает обычный токсический эффект, который может раз
раздражение и сухость гортани; при более высоких виться у человека после острого или хроническо
концентрациях изменяется острота зрения, появля го воздействия, а его тяжесть зависит от количе
ются загрудинные боли и одышка. Функции легких ства поглощенного вещества. Тетрахлорид углеро
поражаются при воздействии в концентрациях, пре да — наиболее сильный гепатотропный яд. Нефро-
вышающих 0.8 ч/млн. У людей наблюдаются гипер токсические эффекты могут наблюдаться у челове
чувствительность и воспалениедыхательных путей ка после воздействия тетрахлорида углерода, хло
(Folinsbee, 1992). Морфологические и биохимичес роформа и трихлорэтилена. При изучении послед
кие изменения в легких являются как результатом ствий воздействия хлороформа, тетрахлорида уг
прямого поражения, так и вторичной реакцией на лерода, трихлорэтилена и тетрахлорэтилена в те
исходное поражение (Wright, 1990). Продолжи чение всей жизни у мышей и крыс была обнаруже
тельное воздействие на животных приводит к мор на канцерогенная активность. Последствия про
фологическим и функциональным легочным изме должительного воздействия на человека низких
нениям. Хронические бронхиты, бронхиолиты, концентраций указанных веществ изучены еще не
фиброзы и эмфизематозные изменения наблюдают полностью.
ся у различных видов животных при воздействии
концентраций Оэ свыше 1 ч/млн. Не существует Лечение
специфического лечения острой интоксикации 03.
Лечение проводят средствами, применяемыми при Не существует специфического лечения острой
глубоко проникающем поражении легких и некар- интоксикации галогенированными углеводорода
диогенном отеке легких. ми. Способы лечения зависят от поражения тех или
иных систем организма (Arena, 1979).
Растворители
2. АРОМАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ
1. ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ
Бензол широко применяется как растворитель
АЛИФАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ и как промежуточное звено в синтезе других хи
Эти вещества широко применяются в качестве микатов. Значения TLV-TWA и TLV-STEL на
растворителей, обезжиривающих и чистящих 1993 г. представлены в табл. 58-1. Острым токси
средств. К ним относятся четыреххлористый угле ческим эффектом бензола является угнетение цен
род, хлороформ, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен тральной нервной системы. Воздействие в концен
(перхлорэтилен) и 1,1,1-трихлорэтан (метилхлоро- трации 7500 ч/млн в течение 30 мин может быть
форм). Значения предельно допустимых концент смертельным. Воздействие в концентрациях более
раций представлены в табл. 58-1. 3000 ч/млн сопровождается эйфорией, тошнотой,
нарушением координации движений и комой. При
Механизм действия более низких концентрациях (250-500 ч/млн) при
знаками отравления являются сонливость, голов
и клинические эффекты
ная боль и тошнота. Не существует специфическо
У лабораторных животных галогенированные го лечения острой интоксикации бензолом.
углеводороды вызывают угнетение центральной Хроническое воздействие бензолом может вы
нервной системы, поражение печени и почек. Они звать очень тяжелые токсические поражения. Наи
также оказывают кардиотоксическое действие. Эти более значительным действием является коварное
вещества являются депрессантами центральной и непредсказуемое повреждение костного мозга,
нервной системы человека, хотя выраженность следствием которого являются апластическая ане
действия варьирует в значительной степени; хло мия, лейкопения, панцитопения или тромбоцито
роформ является наиболее мощным депрессантом пения. Клетки костного мозга на ранней стадии раз
и широко применялся в качестве средства для об вития наиболее чувствительны к действию бензо
щей анестезии. Хроническое воздействие тетрахло- ла. Начальные проявления хронической интокси
рэтилена может вызвать нарушение памяти и пе кации бензолом могут быть неопределенными (го
риферические нейропатии. Гепатотоксичность — ловная боль, усталость и потеря аппетита). Эпиде
494 Раздел IX. Токсикология
Хлордан 4 0.001
Гептахлор 4 0.0005
1. ХЛОРИРОВАННЫЕ УГЛЕВОДОРОДНЫЕ Токсафены Токсафен 4
ИНСЕКТИЦИДЫ (камфехлор)
Эти средства включают 4 группы веществ: ДДТ ' Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза
для человека у веществ 3 класса = 500-5000 мг/кг; 4 класса
(хлорофенотан) и его аналоги, гексахлориды бен
= 50-500 мг/кг; 5 класса = 5-50 мг/кг (Gosselin, 1984).
зола, циклодиены и токсафены (табл. 58-2). Они 2 ADI = допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела/
являются арильными, карбоциклическими или ге /сутки)(или МДДсут—максимально допустимая доза в сутки).
тероциклическими соединениями, содержащими в
качестве заместителей хлор. Соединения широко зация и увеличивается возбудимость нейронов.
различаются по характеру биотрансформации и Главный эффект — стимуляция центральной нерв
способности к накоплению; токсические свойства ной системы. Первым проявлением отравления
и величина накопления в организме не всегда кор ДДТ может быть тремор, переходящий в судороги.
релируют. Вещества могут всасываться через кожу, Для других соединений судороги часто являются
а также попадать в организм при дыхании и энте первым признаком интоксикации. Не существует
рально. Однако существуют выраженные количе специфического лечения острой интоксикации, ле
ственные отличия между различными производны чение обычно симптоматическое. Хроническое вве
ми: раствор ДДТ плохо проникает через кожу, в то дение некоторых из этих средств лабораторным
время как диелдрин абсорбируется кожей очень эф животным вызывало увеличение частоты опухоле
фективно. вого роста; но единая точка зрения относительно
потенциальных канцерогенных свойств этих ве
Токсическое действие на человека ществ отсутствует (Ames, 1987,1992). Однозначных
свидетельств наличия канцерогенных эффектов
Острые токсические эффекты действия хлори у человека не получено.
рованных углеводородных инсектицидов на чело
века качественно сходные. Эти средства инактиви
Токсикология окружающей среды
руют натриевый насос в возбудимых мембранах и
вызывают быстрые повторные разряды в большин Хлорированные углеводородные инсектициды
стве нейронов. Ингибируется также транспорт относятся к “постоянно присутствующим” химика
ионов кальция. В результате нарушается реполяри- там. Их распад происходит довольно медленно по
Глава 58. Введение в токсикологию: профессиональная токсикология и токсикология окружающей среды 495
ПиретринI
бициды, применяемые для уничтожения сорняков лимфомы; данные о развитии саркомы мягких тка
(рис. 58-1). Эти вещества относятся к 4-му или ней считаются сомнительными (Morrison, 1992).
3-му классу токсичности, с вероятной летальной Токсикологический профиль этих средств, осо
дозой для человека в диапазоне 50-500 или 500- бенно 2,4,5-Т, был неясным вследствие присутствия
5000 мг/кг соответственно (Gosselin, 1984). химических примесей (диоксинов), образующихся
У человека 2,4-D в больших дозах может вызвать во время процесса производства. Считают, что при
кому и генерализованную мышечную гипотонию. сутствие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина
В редких случаях мышечная слабость и выраженная (TCDD) является причиной тератогенного дей
миотония могут длиться в течение нескольких не ствия, выявленного у некоторых видов животных,
дель. При отравлении 2,4,5-Т кома тоже может на а также контактных дерматитов и хлоракне, наблю
блюдаться, но нарушение мышечных функций ма даемых у рабочих, участвующих в производстве
ловероятно. У лабораторных животных была выяв 2,4,5-Т. Несмотря на обширные исследования, было
лена дисфункция печени и почек. Существуют очень трудно выявить отдаленные токсические эф
ограниченные данные, что производственное воздей фекты TCDD у человека (Bertai, 1989).
ствие феноксильными гербицидами сопровождает TCDD, как примесь в гербицидах, вызывает ин
ся увеличением риска появления неходжкинской терес из-за своего возможного канцерогенного дей
498 Раздел IX. Токсикология
Некоторые металлы, например железо, являют более стабилен металл-хелатный комплекс. В зави
ся необходимыми для жизни, другие же, например симости от числа связей комплекс металл-лиганд
свинец, присутствуют во всех организмах, но не может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам.
выполняют биологических функций. Более того, Хелатные соединения содержат в своем составе та
тяжелые металлы, находящиеся в окружающей кие функциональные группы, как —ОН, —SH и
среде, несут опасность для большинства живых —NH, которые могут отдавать электроны для свя
организмов. Возможно, наиболее древние болезни зи с металлами. Такое связывание эффективно
человека отчасти были обусловлены отравления предотвращает взаимодействие металлов с подоб
ми тяжелыми металлами при добыче, переработке ными группами ферментов, коферментов, клеточ
и использовании их. Даже при современном уров ных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комп
не знаний об этой опасности частота интоксика лексоны действуют неизбирательно и могут
ций тяжелыми металлами и необходимость эффек связывать такие ионы, как Са2+ и Zn2+, которые не
тивной терапии в случае отравления ими остается обходимы организму. Результат взаимодействия
высокой. определяется относительным аффинитетом токсич
ных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким об
разом, токсические эффекты при назначении неко
Фармакология торых комплексонов могут быть вызваны
связыванием необходимых организму металлов.
хелатных соединений Проблему можно решить разумным назначением
препаратов эссенциальных металлов одновремен
Хелатирующие агенты (комплексоны) — наибо но с хелатными соединениями.
лее гибкие и эффективные антидоты при отравле Относительная эффективность различных хе
нии металлами. Эти соединения обычно представ латных соединений по облегчению выведения ме
ляют собой высокореактивные молекулы с двумя таллов из организма частично определяется и фар
или более электроотрицательными группами, кото макокинетикой хелатов. Чтобы произошло сколь-
рые образуют стойкие координационно-ковалент ко-нибудь значимое снижение уровня металлов, их
ные связи с катионами металлов. Формирующиеся аффинитет к комплексонам должен быть выше,
таким образом комплексы выводятся затем из орга чем аффинитет к эндогенным лигандам, а отно
низма. Действие этих средств является прекрасной сительная скорость обмена металла между эндо
демонстрацией использования принципа химичес генными лигандами и хелатными соединениями
кого антагонизма. Классический пример — эдетат должна быть выше, чем скорость элиминации ком
(этилендиаминтетраацетат — ЭДТА; рис. 59-1). плексонов. Если комплексон элиминируется быс
Эффективность хелатного соединения частич трее, чем диссоциирует комплекс металл—эндоген
но определяется числом лигандов в его составе, спо ный лиганд, он может не достигнуть концентрации,
собных связываться с металлом. Чем их больше, тем необходимой для эффективной конкуренции с эн-
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами 501
Бидентаты
1. ДИМЕРКАПРОЛ
(2,3-димеркаптопропанол)
Димеркапрол (БАЛ — британский антилюизит)
(рис. 59-2) представляет собой бесцветную масля
нистую жидкость с неприятным запахом тухлых
яиц. Он растворим в воде, но водные растворы не
стабильны и быстро окисляются. Поэтому димер
капрол выпускают в виде 10 % раствора в арахисо
вом масле. Его вводят внутримышечно (инъекции
болезненны).Препарат прямо взаимодействует с
Рис. 59-1. Солевая и хелатная формы этилендиаминтет- металлами в крови и тканевой жидкости и реакти
раацетата (ЭДТА). А. В растворе динатриевой соли ЭДТА
вирует сульфгидрилсодержащие ферменты клетки.
ионы натрия и водорода химически и биологически ак
тивны. Б. В растворе кальций-двунатрий эдетата кальцийОднако он наиболее эффективен при назначении
связан координационно-ковалентными связями с атома немедленно вслед за воздействием металлов. Это
ми азота так же, как и обычными ионными связями. Ионыозначает, что лечебные эффекты БАЛ обусловле
кальция эффективно выводятся из раствора. В. В хелат- ны скорее предотвращением связывания металлов
ном комплексе свинец-ЭДТА металл включен в пять ге с компонентами клетки, чем удалением уже связан
тероциклических колец (По: Meyers F.H., Jawetz E., ного металла.
Goldfien A. Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Lange,
1980.)
Показания и побочные эффекты
догенными местами связывания. Этот фактор мо Димеркапрол считается эффективным антидо
жет стать особенно значимым, если выведение осу том при отравлениях мышьяком, ртутью и, возмож
ществляется через образование тройного комплек но, при отравлениях свинцом у детей. Он также ис
са (эндогенный лиганд-металл-экзогенный комп- пользуется в случаях отравления кадмием. При
502 Раздел IX. Токсикология
мозг при длительном приеме пеницилламина иног кращением терапии. К другим (редким) осложне
да выражается в апластической анемии. Имеют ме ниям относятся озноб, лихорадка, тошнота, рвота,
сто и аутоиммунные заболевания, включая систем миалгии, аллергические реакции и глюкозурия.
ную красную волчанку и гемолитическую анемию.
2. ТРИЕНТИН
Полидентаты Триентин (триэтилентетрамин HCI) является
полвдентатным хелатирующим агентом, обладаю
1. КАЛЬЦИЙ-ДВУНАТРИЙ ЭДЕТАТ
щим сродством к меди и эффективным при болез
Этилендиаминтетрауксусная кислота (этилен- ни Вильсона (лентикулярной дегенерации печени).
диаминтетраацетат — ЭДТА) (рис. 59-1) in vitro яв Триентин одобрен в США для применения по это
ляется эффективным комплексоном для многих му показанию. Первые сообщения подтвердили, что
двух- и трехвалентных металлов. Однако связыва в этом качестве препарат, возможно, менее токси
ние эссенциального кальция in vivo, обусловленное чен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый
высоким сродством, ограничивает клиническое ис эффект при отравлении никелем. Между тем в хро
пользование препарата. Это ограничение частично нических экспериментах, выполненных на крысах,
снимается назначением кальций-двунатриевой была обнаружена тератогенность триентина. Сей
соли ЭДТА. час исследуется еще один комплексон для меди,
ЭДТА относительно плохо проникает через кле тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, ве
точные мембраны и поэтому более эффективно хе- роятно, менее токсичный (продемонстрировано на
латирует внеклеточные ионы металла, чем внутри овцах). В будущем он может заменить триентин.
клеточные. Высокополярные ионные свойства
ЭДТА исключают его сколько-нибудь значимое эн сн2—сн2 сн2—сн2 сн2—сн2
/ч/\ /\
теральное всасывание и, следовательно, комплек- H2N NH NH Nhfe
сон (кальций-двунатриевая соль) назначается или Триентин
путем медленного внутривенного введения, или
внутримышечно. Препарат выводится посредством
клубочковой фильтрации за 24 часа при нормаль
3. ДЕФЕРОКСАМИН
ной функции почек. Его эффекты, включая Нефро-
токсический, могут пролонгироваться у пациентов Дефероксамина мезилат выделяют из Strepto
с почечной недостаточностью. myces pilosus. Он активно связывает железо и незна
чительно — металлы, необходимые организму в сле
Показания и побочные эффекты довых количествах. Более того, конкурируя за сла
бо связанное в железосодержащих белках (гемоси
Такие тяжелые металлы, как свинец и некото дерин и ферритин) железо, он не в состоянии кон
рые другие, способны связываться с ЭДТА и, вы курировать за железо, включенное в биологические
тесняя Са2+, эффективно захватываться им. Исполь хелатные комплексы, такие как микросомальные и
зование ЭДТА для мобилизации ртути, напротив, митохондриальные цитохромы и гемопротеины.
неэффективно, вероятно, из-за незначительного Цо- Следовательно, этот препарат является средством
ступления препарата в те ткани, где концентриру выбора при отравлениях железом. Он может быть
ется ртуть, а также вследствие менее успешной кон полезен и в терапии интоксикаций алюминием при
куренции ртути со связанным кальцием. ЭДТА не почечной недостаточности (Jones, 1991).
пригоден для лечения атеросклеротических заболе Дефероксамин слабо всасывается при энтераль
ваний сердечно-сосудистой системы. ном приеме. Для получения эффекта он должен
В высоких дозах ЭДТА нефротоксичен: почеч назначаться внутримышечно или внутривенно.
ные канальцы относительно чувствительны к его Предполагают, что он метаболизируется, но пути
токсическим эффектам, в том числе гидропической метаболизма неизвестны. Продукты почти полнос
дегенерации, затрагивающей проксимальные ка тью выделяются с мочой, придавая ей темно-крас
нальцы и прогрессирующей до их полной деструк ный цвет, если количество свободного железа пре
ции. Слабо выраженные эффекты исчезают с пре восходит объем связанного. Внутривенное введение
504 Раздел IX. Токсикология
может привести к гипотоническому шоку вслед чиной промышленных отравлений служит абсорб
ствие выброса гистамина, особенно при быстром ция свинцовой пыли в респираторном тракте. Ос
введении. Описано нейротоксическое действие пре новным путем проникновения при бытовых отрав
парата при длительной терапии передозировки же лениях является желудочно-кишечный тракт
леза. (табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зави
Иногда наблюдаются нежелательные идиосинк симости от природы соединений свинца, в среднем
разические реакции: покраснение, узловатая эрите всасывается примерно 10 % поступившего в желу
ма, раздражение кишечника и крапивница. Кроме док неорганического свинца. Кальций, железо и
того, осложнения при терапии дефероксамином фосфор пищи изменяют степень всасывания свин
включают тяжелую коагулопатию, печеночную и ца в кишечнике. Исследования на лабораторных
почечную недостаточность и инфаркт кишечника. животных показали, что диета с низким содержа
Использование дефероксамина при отравлении нием кальция и железа увеличивает захват свинца,
железом описано в главе 32. что сопровождается биохимическими и морфоло
гическими признаками нарастания токсичности.
Всосавшись из респираторного или желудочно-
Токсикология кишечного тракта, свинец связывается с эритроци
тяжелых металлов тами и сначала широко распространяется в мягких
тканях, таких как костный мозг, головной мозг, поч
ки и яички. Период его полувыведения из этих тка
Свинец ней составляет приблизительно 30 дней. Свинец
Токсические эффекты свинца составляют, веро проникает через плаценту и несет потенциальную
ятно, старейшее профессиональное заболевание в угрозу для плода. Наибольшее количество посту
мире. Свинец в настоящее время широко распрост пившего в организм свинца окончательно накапли
ранен в воздухе, пище и воде, так что полного осво вается в скелете; период полувыведения из костной
бождения окружающей среды от свинца добиться ткани составляет более 20 лет. Костное депо может
практически невозможно. Благодаря хорошему зна служить источником свинца в случае разрушения
нию кинетики и токсикологии свинца и програм кости (например, при почечной недостаточности).
мам скрининга свинца у детей, частота острых свин Содержание свинца в кости определяется с исполь
цовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, зованием рентген-флюоресцентного метода
чем в прошлом. Условия труда улучшаются, умень (Kosnett, 1994). Свинец накапливается также в ног
шается опасное воздействие на детей свинецсодер тях и волосах, которые теоретически могли бы быть
жащих красок, взрослые реже сталкиваются с полезным материалом для оценки его содержания
некачественными виски и корпусами батарей в организме. Однако наружное загрязнение созда
(Schneitzer, 1990). Однако по-прежнему актуальны ет проблемы в интерпретации этих данных. Посту
такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение пивший через кишечник свинец выводится с фека
окружающей среды и угроза для почечной, репро лиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всо
дуктивной, гемопоэтической и неврологической савшегося свинца выводится путем почечной эли
функций, которую несет хроническое воздействие минации. Незначительные его количества экскре-
свинца в малых дозах (Landrigan, 1989). Выявлено тируются с потом и материнским молоком.
отсутствие безопасного порога для действия свин
ца на эти системы h органы. Свинец не выполняет Фармакодинамика
полезных функЦйй в организме человека.
Свинец способен образовывать комплексные
Фармакокинё^Ика связи со многими соединениями. Он нарушает
функцию ферментов и поражает различные орга
Металлический свинец медленно, но постоянно ны и системы.
всасывается ингаляционнс) h из желудочно-кишеч А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная
ного тракта. Неорганический свинец слабо всасыва гипохромная анемия, но не все пациенты со свин
ется через кожу, а его органические соединения хо цовым отравлением страдают анемией. Свинец вы
рошо проникают Этим путем. Наиболее общей при зывает серьезные расстройства в биосинтезе гема,
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
ТАБЛИЦА 59-1. Токсикология мышьяка, свинца и ртути
Вещес Форма Путь Распределение Органы-мишени Метаболизм Пути
тво поступления всасывания для токсинов выведения
в организм
Мышьяк Неорганические Желудочно-ки Эритроциты (95- Повышение проница Активно связывается с П р е и м у щ е -
соли мышьяка шечный, кож 99% связывается емости капилляров, сульфгидрильными ственно почка
ный, респира с глобином) (24 ч); приводящее к вазо- группами различных ми. Второсте
торный (через затем поступает в дилатации и сосудис ключевых ферментов пенный путь - с
все слизистые печень,легкие, тому коллапсу. Разоб клетки с образованием потом и фека
поверхности) почки, стенку ки щение окислительно стабильных циклических лиями
шечника, селезен го фосфорилирова тиоарсинов. Замещает
ку, мышцы, нервную ния, приводящее к неорганический фос
ткань (2 недели); нарушению клеточ фор в синтезе макроэр-
далее — в кожу, во ного метаболизма гических фосфатов
лосы и кости (годы)
Свинец Неорганические Желудочно-ки Кости (90%), зубы, Кроветворные ткани и Диссоциация и связыва- С мочой и фека
оксиды свинца шечный, респи волосы,кровь(эри печень, ЦНС, почки, ние свинца сульфгид- лиями (основ
и его соли раторный, кож троциты), печень, нервно-мышечная рильными группами в ной); с потом
ный (второсте почки передача чувствительных тканях (второстепен
пенный) ный)
Органический Кожный (основ- Печень ЦНС Деалкилизация в печени С мочой и фека
(тетраэтил ной), желудоч (быстро)->триалкиль- лиями (основ
свинец) но-кишечный ные метаболиты; (мед- ной); с потом
ленно)-»диссоциация (второстепен
до свинца ный)
Ртуть Элементарная Респираторный ЦНС (где она захва ЦНС (нейропсихичес- Элементарная Hg пре С мочой
ртуть тракт тывается какНд2+), кие нарушения, выз вращается в Hg2* (основной);
почки (сопровож ванные элементар с фекалиями
даясь превраще ной Hg и его Нд2+ ме (второстепен- •
нием элементар таболитом), почки ный)
ной Hg в Нд2+) (тесно связанный с
превращением эле
ментарной Нд в Нд2+)
Неорганическая: Желудочно-ки- Почки (преобладаю Почки, желудочно- Нд2* +R-SH превращает- С мочой
Нд+ (мапотоксич- шечный, кожный щее), кровь, мозг кишечный тракт ся в Hg+-S-R, Hg(S-R)
2
вого отравления неврологическим признаком явля 8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, от
ется слабость мышц запястья. равившимся свинцом, внутримышечно ввести ди
Диагноз подтверждается определением уровня меркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан де
свинца в крови и выявлением нарушений порфи- тям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-
ринового обмена. Если исключена железодефицит цимера. Как руководство для терапии необходим
ная анемия, для диагностики хронического свинцо мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступ
вого отравления может быть полезна цинк-эрнтро- ность сукцимера делает ненужным использование
цит-протопорфириновая проба. В мазках перифе пеницилламина. Не рекомендуется лечение паци
рической крови нередко обнаруживается базофиль- ентов, не имеющих симптомов, хелатирующими со
ная зернистость. Отложения свинца в длинных ко единениями. Противопоказано и профилактическое
стях не так характерны для отравления, как свин назначение хелатирующих агентов рабочим, под
цовая кайма на деснах. В сложных случаях для под вергающимся воздействию свинца, так как оно мо
тверждения сомнительного диагноза свинцового жет повысить всасывание металла из желудочно-
отравления используется проба связывания с ЭДТА кишечного тракта. После прекращения терапии хе-
или К-рентгено-флюоресцентный тест костей. латами необходимо периодически оценивать уро
Б. Отравления органическим свинцом. Эти от вень свинца в крови и состояние порфиринового
равления обычно вызываются тетраэтил- или тет- обмена для выявления возможного рикошетного
раметилсвинцом, которые входят в состав бензина повышения содержания металла, если он начинает
как антидетонирующие агенты. Органический сви высвобождаться из костной ткани.
нец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он бы Б. Отравления органическим свинцом. Первая
стро всасывается через кожу и респираторный помощь в этом случае состоит в обеззараживании
тракт. Тяжелые отравления происходят из-за наме кожи и предупреждении дальнейшего воздействия
ренного “нюхания” бензина. В итоге развиваются органического свинца. Лечение судорожных при
острые расстройства центральной нервной системы. падков требует разумного использования антикон-
Они могут быстро прогрессировать, вызывая гал вульсантов.
люцинации, нарушения сна, головную боль и раз
дражительность (как при тяжелой алкогольной аб Мышьяк
стиненции). Гематологические нарушения при от
равлении органическим свинцом незначительны. Элементарный мышьяк и его соединения широ
Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют- ко распространены в природе. Мышьяк — это рас
ся в печени до триалкилсвинца и неорганического пространенный загрязнитель каменного угля и руд
свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в многих металлов, особенно меди, свинца и цинка.
развитии острого отравления. Хроническое отрав В промышленности источниками мышьяка являют
ление органическим свинцом, к счастью, является ся преимущественно угольные электростанции и
редкой патологией. Большей частью его вредное плавильные печи. В США приблизительно 1.5 мил
действие наблюдается при очистке бензиновых ци лиона работающих потенциально подвергаются
стерн или из-за нюхания этилированного бензина. воздействию соединений мышьяка.
При массированном воздействии органического Токсикологическое значение имеют такие хими
свинца судорожные припадки могут окончиться ческие формы мышьяка, как элементарный мышь
комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче як, неорганический мышьяк, органические соеди
(иногда он повышен) трудно судить о тяжести от нения мышьяка и газ арсин (AsH3). Наиболее ток
равления органическим свинцом. сичными являются трехвалентный мышьяк и арсин.
Мышьяк использовали в античной Греции и в
Лечение Древнем Риме как терапевтическое средство и как
яд. Не так давно (вплоть до появления пеницилли
А. Отравления неорганическим свинцом. Их на) мышьяк применяли в терапии сифилиса и как
лечат, немедленно прекращая вредное воздействие тонизирующее средство в растворе Фоулера. Сегод
и используя хелатирующую терапию. При тяжелых ня его терапевтическое применение ограничивает
интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву- ся лечением трипаносомоза, поражающего цент
натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно ральную нервную систему. Наиболее часто с неме
508 Раздел IX. Токсикология
фейерверков, электробатарейки, термометры, баро третий или четвертый день появляются тяжелый
метры, измерительные приборы, а также производ гингивит и гастроэнтерит. В наиболее тяжелых слу
ство хлора и гидрооксида натрия. Органические со чаях возникают сильный мышечный тремор и на
единения ртути применяют как фунгициды для об рушения психики.
работки зерна и для предупреждения развития пле Б. Хроническая. Хроническое отравление рту
сени. тью иногда сложно диагностировать. Часто предъ
являются жалобы на заболевания полости рта и
желудочно-кишечные расстройства, могут наблю
Фармакокинетика
даться признаки почечной недостаточности. При
Всасывание ртути значительно варьирует в за отравлении обычны гингивит, обесцвечивание де
висимости от химической формы металла. Элемен сен и расшатанность зубов. Могут быть увеличены
тарная ртуть умеренно летуча и способна абсорби слюнные железы. Нередко возникает тремор, охва
роваться из легких (табл. 59-1). Она слабо всасы тывающий пальцы, руки и ноги. Хроническое от
вается из желудочно-кишечного тракта. Основным равление ртутью может напоминать лекарственную
источником развивающегося отравления является интоксикацию, дисфункцию мозжечка или болезнь
вдыхаемая ртуть. Потенциально угрожают здоро Вильсона. Часто наблюдается изменение почерка.
вью и летучие короткоцепочечные органические Описаны офтальмологические симптомы, в том
алкилртутные соединения. После всасывания ртуть числе отложение ртути в хрусталике. Указывают на
распределяется в тканях за несколько часов с обра изменения личности с необычайно сильными стра
зованием наибольших концентраций в проксималь хами, невозможностью сконцентрироваться и раз
ных почечных канальцах. Она быстро связывается дражительностью. Это психологическое расстрой
с сульфгидрильными группами. Выводится ртуть ство известно как эретизм.
в основном с мочой, хотя некоторое количество уда Для постановки диагноза хронического ртутно
ляется через желудочно-кишечный тракт и потовые го отравления в первую очередь должен быть уста
железы. Большая часть попавшей в организм неор новлен источник воздействия, так как концентра
ганической ртути выводится в течение одной неде ции ртути в организме широко варьируют, очевид
ли, но головной мозг и почки удерживают ртуть на но благодаря фармакокинетическим факторам. Для
более длительный период. диагностики может быть полезен анализ волос.
Синдромы острого и хронического отравления
ртутью зависят от формы соединения. Принятая Лечение
внутрь металлическая ртуть дает незначительный
токсический эффект. Очень токсичен хлорид рту А. Острое. Лечение острого ртутного отравле
ти, вызывающий острые почечные нарушения. ния состоит в устранении источника загрязнения
Органические меркуриаты, особенно метилртуть, и применении хелатирующей терапии. В течение
более полно всасываются из желудочно-кишечно первых 48 часов внутримышечно каждые 4 часа
го тракта. Короткоцепочечные органические соеди вводят димеркапрол в дозе 3-5 мг/кг. В последу
нения ртути обычно концентрируются в цент ющие 10 дней интервал между инъекциями уве
ральной нервной системе и поэтому не обладают не- личивают до 12 часов. Есть сведения, что сукци
фротоксичностью. Не существует неоспоримых мер более эффективен и менее токсичен, чем ди
свидетельств того, что ртутная амальгама в стома меркапрол (Jones, 1991). Если развивается почеч
тологических наполнителях опасна для пациента. ная патология, потребуется гемодиализ. Активи
рованный уголь не связывает ртуть в желудочно-
кишечном тракте.
Основные формы ртутной интоксикации
Б. Хроническое. В этом случае полезным может
А. Острая. Острые отравления ртутью наиболее оказаться сукцимер. Для наблюдения за эффектив
часто происходят из-за вдыхания высоких концен ностью повышающегося выведения нужно монито
траций ее паров. Симптомы включают боль в гру рировать уровень ртути в моче. Лечение отравле
ди, поверхностное дыхание, металлический привкус ний органической ртутью разработано недостаточ
во рту, тошноту и рвоту. Позднее развивается ост но. Назначение хелатирующих соединений требу
рое поражение почек. Если пациент выживает, на ет дальнейшего изучения.
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами 511
Каждый год в США происходит более милли ного действия этих веществ на жизненные функции.
она случаев острых отравлений. Большинство смер Хотя между фармакокинетикой и токсикокинети-
тей является следствием намеренной суицидной кой большинства веществ имеется много общего,
передозировки лекарственных средств или токсич существуют и важные различия.
ных соединений. В последние 20 лет в результате
разработки безопасной упаковки и эффективного
обучения предупреждению отравления детская
Специальные аспекты
смертность из-за случайного потребления токсич токсикокинетики
ных продуктов значительно снизилась.
Несмотря на относительно высокую частоту от Объем распределения
равлений, они редко оканчиваются смертью, если Объем распределения (V,i) определяется как
жертва быстро получает медицинскую помощь и действительный объем, в котором распределяется
хорошую поддерживающую терапию. Тщательное вещество в организме. Он рассчитывается исходя
лечение обструкции дыхательных путей, дыхатель из введенной дозы и конечной концентрации в плаз
ной недостаточности, гипотонии, судорожных при ме: Vj = доза/концентрация (глава 3). Если веще
падков и терморегуляторных расстройств способ ство легко связывается тканями или иным спосо
ствует росту выживаемости больных с передозиров бом удаляется из плазмы, то его концентрация в
кой, достигших госпитального этапа. плазме будет низкой, a Vj очень большим. При боль
В этой главе дается обзор механизмов развития шом Vj препарат труднодоступен для мероприятий,
отравлений, первой помощи при передозировке, нацеленных на очищение крови, в частности для
диагностики токсических синдромов и специализи гемодиализа. К препаратам с большим объемом рас
рованного лечения отравлений, включая методы ус пределения (> 5-10 л/кг) относятся антидепрес
корения элиминации препаратов и токсинов. санты, фенотиазины, линдан и фенциклидин
(РСР), с относительно малым объемом распреде
Токсикокинетика ления (< 1 л/кг) — теофиллин, салицилаты, фено
барбитал, литий и фенитоин (табл. 3-1).
и токсикодинамика
Клиренс
Токсикологические проблемы лучше всего вид
ны на классической фармакологической модели. Клиренс — это величина объема плазмы, кото
Эта модель основывается на фармакологических рый очищается от вещества за единицу времени.
свойствах химических агентов и эффектах “нор Для большинства лекарств общее количество пре
мальных” доз у “нормального” человека. Токсико парата, удаляемого за единицу времени, так же как
логия расширяет эту информацию применительно и клиренс, зависит от его концентрации в плазме.
к чрезмерным дозам. Организм имеет внутренние механизмы очищения
Термин “токсикокинетика” подразумевает аб от препарата, и общий клиренс является суммой
сорбцию, распределение, экскрецию и метаболизм клиренсов, определяемых экскрецией почками, ме
токсинов, терапевтических средств, принятых в ток таболизмом в печени и удалением с потом, фекали
сических дозах, и их метаболитов. Термин “токси ями и выдыхаемым воздухом (глава 3). При плани
кодинамика” используется для обозначения вред ровании стратегии детоксикации важно знать долю
Глава 60. Лечение больных с отравлением 513
го мозга, т. е. картине типичного теплового удара. lation) должна определяться измерением частоты
Препараты и токсины, которые могут вызвать су пульса, кровяного давления, объема мочи и оцен
дороги, — это трициклические антидепрессанты, кой периферической перфузии. Необходимо поста
теофиллин, изониазид, фенотиазины, кокаин, ли вить внутривенный катетер для забора крови и оп
тий, стрихнин и хлорированные углеводороды ределения уровня глюкозы в плазме и других обыч
(камфора и линдан). но определяемых показателей.
Поражение других органов и систем после от С этого момента каждый больной с нарушением
равления нередко отсрочено. Так, паракват специ психического статуса должен получать помощь в
фически атакует легочную ткань, приводя к пнев виде концентрированной декстрозы (глюкозы)
мофиброзу через несколько дней после потребле (D — dextrose). Взрослым назначают 25 г (50 мл
ния. Массивный некроз печени после отравления 50 % раствора глюкозы) внутривенно. Это необхо
ацетаминофеном или некоторыми грибами вызы: димое рутинное мероприятие, так как пациенты с
вает печеночную энцефалопатию и смерть через 24- гипогликемической комой стремительно и необра
48 часов после приема. тимо теряют нейроны головного мозга. Пока нет бы
Наконец, некоторые пациенты умирают до гос стрых и достоверных способов отличить больных с
питализации в результате травматических повреж гипогликемией от больных с отравлением. В этих
дений, обусловленных поведенческими эффектами случаях назначение глюкозы до получения резуль
принятых препаратов. Интоксикация алкоголем и татов анализа содержания сахара в крови в общем
другими гипно-седативными средствами является безопасно. Алкоголики и истощенные больные дол
фактором, часто содействующим дорожно-транс жны также получить 100 мг тиамина внутримышеч
портным инцидентам. Находясь под действием гал но для предупреждения синдрома Вернике.
люциногенов (например, фенциклидина), человек Антагонист наркотических аналгетиков налок-
может погибнуть из-за неадекватных поступков или сон назначают внутривенно в дозе 0.4-2 мг. Он ус
от падения с высоты. траняет угнетение дыхания и центральной нервной
системы, вызванное любыми наркотическими сред
ствами. Полезно помнить, что наркотики вызыва
Первая помощь ют смерть в первую очередь за счет угнетения ды
хания, следовательно, если проходимость дыхатель
больным с отравлением ных путей и поддержка дыхания уже обеспечены,
налоксон может и не понадобиться. Пациентам с по
Первая помощь больным с комой, судорожны дозрением на передозировку бензодиазепинов по
ми припадками и другими нарушениями нервного лезен антагонист бензодиазепинов флумазенил
статуса имеет общие черты, независимо от приня (глава 21), но его нельзя использовать при наличии
того яда. Попытки поставить точный токсикологи в анамнезе судорожных припадков или передози
ческий диагноз только отсрочивают проведение ровки антидепрессантов и в качестве замены пол
поддерживающих мероприятий, составляющих ос ноценной поддержки проходимости дыхательных
нову (азбуку — “ABCD”) лечения отравлений. Ка путей.
ковы же эти основы? Помощь при отравлении требует основательно
Во-первых, воздушные пути (А — airway) дол го знания методов лечения гиповентиляции, комы,
жны быть очищены от рвотных масс и всего, что шока, судорог и психозов. Умозрительные токсико-
затрудняет дыхание; при необходимости вводится кинетические рассуждения принесут мало пользы,
ротовой воздуховод или эндотрахеальная трубка. если не поддерживаются жизненно важные функ
Многим пациентам для выведения запавшего язы ции. Особое внимание к обеспечению проходимос
ка из воздушных путей достаточно простого пере ти дыхательных путей требуется при гиповентиля
мещения в положение лежа на боку. Адекватность ции и коме. Необходимо часто проверять содержа
дыхания (В — breathing) должна оцениваться пу ние газов в артериальной крови и предупреждать
тем наблюдения и измерения газов в артериальной аспирацию содержимого желудка. Контроль жид
крови. Больных с дыхательной недостаточностью кости и электролитов иногда сложен. Для обеспече
нужно интубировать и проводить искусственную ния адекватного, но не чрезмерного поступления
вентиляцию. Адекватность циркуляции (С — circu жидкости необходим мониторинг массы тела, цент
516 Раздел IX. Токсикология
При отсутствии значимого уровня осмотичес лудочковые аритмии обычны при отравлении на
ки активных молекул токсина осмолярная разни перстянкой. ЭКГ может выявить типичные нару
ца равна нулю. Табл. 60-3 отражает ожидаемую шения, когда передозировку сопровождают гипо
прибавку осмоляльности при отравлениях этано термия и дисбаланс электролитов. Гипоксемия при
лом, метанолом, этиленгликолем и изопропа- отравлении оксидом углерода может вылиться в
нолом. ишемические изменения на ЭКГ.
Д. Электрокардиограмма. Увеличение дли Е. Рентгенологическое исследование. Простой
тельности комплекса QRS до значений, превыша снимок полости живота может оказаться полезным,
ющих 0.1 с, является типичным для передозиров поскольку некоторые таблетки, особенно железа и
ки трициклических антидепрессантов и хинидина калия, могут быть рентгеноконтрастными. Рентген
(рис. 60-3). Интервал QT может удлиняться при грудной клетки может выявить аспирационную
отравлениях хинидином, фенотиазином и трицик- пневмонию или отек легких. При подозрении на
лическими антидепрессантами. Разнообразные черепно-мозговую травму рекомендуется компью
атриовентрикулярные блоки и множественные же- терное томографическое сканирование.
520 Раздел IX. Токсикология
Рис. 60-3. Изменения на ЭКГ при передозировке трициклических антидепрессантов. А. Замедленная внутрижелу-
дочковая проводимость отражается в удлинении интервала QRS (0.18 с, по сравнению с нормой 0.08 с). Б и В. Супра-
вентрикулярная тахикардия с прогрессивным расширением комплекса QRS имитирует желудочковую тахикардию.
(По: Benowitz N. L., Goldschlager N. Cardiac disturbances in the toxicologic patient. In: Clinical Management of Poisoning
and Drug Overdose. Haddad L. М., Winchester J. F. [eds]. Saunders, 1983.)
ТАБЛИЦА 60-4. Показания для гемодиализа (ГД) новение токсинов через кожу исследовано мало, но
и гемоперфузии (ГП) такую возможность необходимо предупредить. Для
отмывания пользуются обильным количеством
Показания Токсин Процедура
воды с мылом.
Показаны немед Этиленгликоль ГД Б. Желудочно-кишечный тракт. Существуют
ленно в случае Метанол ГД противоположные мнения относительно эффектив
серьезной ин Салицилаты ГД ности очищения кишечника, особенно когда лече
токсикации Теофиллин ГП или ГД ние лачато более чем через 1 час после приема яда.
Прокаинамид ГД или ГП Некоторые авторитетные специалисты рекоменду
Показаны при не Мепробамат ГП ют простое назначение активированного угля без
достаточности Этхлорвинол ГП предварительного освобождения кишечника.
поддерживаю Фенобарбитал ГП Предостережение. Необходимо защитить ды
щих мер или Литий ГД хательные пути. Все нужное для неотложных ме
при опасности Карбамазепин ГП роприятий оборудование (отсос и т. п.) должно быть
длительной ко готово для немедленного использования. Судоро
мы ги, отсутствие рвотного рефлекса и изъязвление
Не показаны Амфетамины, РСР, слизистых оболочек полости рта служат противо
кокаин показанием для стимуляции рвоты. Промывание
Бензодиазепины желудка противопоказано, если дыхательные пути
Хлорпромазин, дру находятся под угрозой (например, пациенту без со
гие антипсихотики знания с отсутствием рвотного рефлекса). Едкие
Дигоксин кислоты и щелочи нужно разбавлять, но не нейтра-
Глютетимид лизовывать. Врачи не должны вводить свои паль
Наркотики цы в глотку пациента. Нельзя использовать в каче
Хинидин стве рвотного средства соленую воду или горчицу.
Трициклические ан 1. Рвота. Рвоту вызывают назначением внутрь
тидепрессанты сиропа ипекакуаны, 30 мл взрослым и 10-15 мл
детям, при необходимости повторяют процедуру
вить на основании клинической симптоматики, но однократно через 15 мин. (Следует избегать жид
он должен быть подтвержден токсикологической кого экстракта ипекакуаны из-за высокой концен
лабораторией. Количественный анализ содержания трации в нем рвотных и кардиотоксичных алкало
в крови и моче гипно-седативных средств выпол идов.) Доказано, что домашнее использование ипе
няют, когда рутинные поддерживающие процеду какуаны безопасно и эффективно и должно быть
ры оказываются неадекватными и, особенно, когда частью домашнего лечения детей в случаях отрав
рассматривается вопрос о диализе, например при лений. Ипекакуана помогает даже тогда, когда были
отравлении фенобарбиталом. Обширный количе приняты высокие дозы противорвотных медика
ственный скрининг необходим также в случаях ментов. Ипекакуану не используют, если предпола
предполагаемой смерти мозга. В табл. 60-5 перечис гаемый интоксикант является конвульсантом (как,
лены гипно-седативные средства, их кинетические например, трициклические антидепрессанты), так
параметры и методы лечения. как судорожные припадки могут случиться внезап
но и в случае рвоты во время припадка весьма ве
роятна аспирация. Апоморфин намного более ток
Обеззараживание
сичен, чем ипекакуана, особенно для детей, посколь
После первичной диагностической оценки и ку он вызывает упорный рвотный рефлекс и угне
лабораторного исследования должны предприни тает центральную нервную систему. Апоморфин не
маться процедуры обеззараживания. Они включа следует использовать.
ют в себя удаление токсинов с кожи или из желу 2. Промывание желудка. Если пациент в созна
дочно-кишечного тракта. нии или его воздушные пути защищены эндотра-
А. Кожа. Загрязненная одежда должна быть хеальной трубкой, может быть выполнено промы
полностью снята и сохранена для анализа. Проник вание желудка (рис. 60-4). По возможности долж
522 Раздел IX. Токсикология
на быть использована трубка наибольшего диамет тенциально опасны. В табл. 60-6 перечислены не
ра. Раствор для промывания (обычно 0.9 % солевой которые обычно употребляемые слабительные.
раствор) нужно нагреть до температуры тела для 4. Активированный уголь. Назначение активи
предупреждения гипотермии. рованного угля в достаточном количестве являет
3. Послабление. Предполагается, что назначе ся полезной детоксицирующей процедурой, по
ние слабительных средств ускоряет удаление ток скольку он связывает многие токсины. Лучше все
синов из желудочно-кишечного тракта, хотя изуче го давать его в соотношении по крайней мере 10:1
ние этого вопроса в контролируемых клинических активированного угля к предполагаемой дозе ток
исследованиях не проводилось. Педиатрами описа сина. Активированный уголь не связывает железо,
ны случаи обнаружения целых таблеток (особенно литий, калий и лишь слабо связывает алкоголь и
в кишечнорастворимых оболочках) в стуле после цианиды. Он бесполезен при отравлениях, вызван
введения слабительных средств. Если назначается ных едкими щелочами или кислотами, борной кис
также активированный уголь, при этой процедуре лотой, этанолом или другим спиртом, железом, ли
отмечается стул с активированным углем, что по тием, метилкарбаматом или толбутамидом.
могает оценить общее время прохождения через Обычно активированный уголь назначают в не
желудочно-кишечный тракт. Предпочтительным достаточных для детоксикации дозах. В большин
слабительным средством является сорбитол (70 %). стве клинических исследований активированный
Если не нарушена функция почек, можно исполь уголь давали после приема нормальных терапевти
зовать и магния сульфат. Слабительные средства ческих доз лекарств, в то время как контролируе
на масляной основе не имеют преимуществ и по мые испытания использования активированного
Глава 60. Лечение больных с отравлением 523
ТАБЛИЦА 60-6. Обычные дозы слабительных угля после передозировки немногочисленны. Тем
при обеззараживании1 не менее недавние исследования подтвердили, что
активированный уголь, назначаемый без предвари
Магния цитрат (10%) Взрослые: 100-150 мл
тельного опорожнения желудка, может быть также
(магний =1.6 мЭкв/мл) Дети: 1 мл/кг
эффективен, как традиционное опорожнение с по
Магния сульфат ( 1 0 % ) Взрослые:150-250 мл
следующим введением активированного угля. В
(магний = 0.8 мЭкв/мл) Дети: 1-2 мл/кг
других исследованиях было продемонстрировано,
Натрия сульфат ( 1 0 % ) Взрослые:150-250 мл
что повторные дозы активированного угля каждые
(натрий = 1.4 мЭкв/мл) Дети: 1-2 мл/кг
4 часа помогают при отравлениях, вызванных кар-
Сорбитол(70 %) Взрослые: 50-100 мл
Дети: 1 мл/кг
бамазепином, хлордеконом, дапсоном, дигитокси-
(не содержит натрия
ном, надололом, фенобарбиталом и теофиллином.
или магния)
1 По: Reigel J. М., Becker С. Е. Use of cathartics in toxic inges
Димеркапрол Мышьяк, свинец, ртуть Вводить 3-5 мг/кг каждые 4 часа внутримышечно в течение
(БАЛ) двух дней, затем 2.5-3 мг/кг каждые 6 часов в течение
семи дней. Не эффективен при отравлении арсином. Пы
таться ощелачивать мочу. Следить за давлением крови. Не
дает эффекта, если начало лечения задерживается до
24 часов
Пеницилламин Свинец, золото, мышьяк Вводить 1 г в сутки, разделив на 4 дозы, внутрь перед едой
Налоксон Наркотические средства, Специфический антагонист опиоидов; начальная доза 1-2 мг
(Наркан) другие опиоидные про внутривенно, внутримышечно или подкожно. Могут понадо
изводные биться большие дозы для обращения эффектов передози
ровки пропоксифена, кодеина или производных фентани-
ла. Длительность действия (2-3 ч) может быть значительно
короче, чем у антагонизируемых опиоидов
Кислород Оксид углерода Чистый кислород вводится через маску с сильным потоком;
использование гипербарической камеры спорно
Физостигмина "Рекомендован" для Дозы для взрослых составляют 0.5-1 мг внутривенно медлен
салицилат м-холинолитических но. Эффекты преходящи (30-60 минут); минимальные эф
средств, но не для фективные дозы можно повторить, если симптомы воз
трициклических вращаются. Может вызвать брадикардию, повышение брон
антидепрессантов хиальной секреции, судороги. Иметь наготове атропин для
устранения чрезмерных эффектов. Не использовать при
передозировке трициклических антидепрессантов
Пралидоксим Антихолинэстеразные Доза для взрослого составляет 1 г внутривенно. Можно по
(2-РАМ) фосфорорганические вторять каждые 3-4 часа, если необходимо, или лучше пу
соединения тем постоянной инфузии 250-400 мг/ч. Педиатрическая
доза составляет приблизительно 250 мг. Не доказана польза
при отравлении карбаматами
Гидроксокоба- Цианиды Препарат-"сирота". Доступен только в некоторых центрах по
ламин мощи при отравлениях
Лечение укусов змей, пауков еще до прибытия в госпиталь или во время диагно
стических процедур в кабинете неотложной помо
и скорпионов
щи. Клинический опыт, особенно в педиатрии, под
Яды некоторых змей и скорпионов, а для очень тверждает, что ипекакуану может назначать лицо
маленьких детей и яд паука “черная вдова” пред без медицинского образования, особенно если его
ставляют собой серьезную токсикологическую инструктирует по телефону врач.
опасность. Для США весьма актуальны укусы гре В прошлом принятые внутрь кислоты или ще
мучей змеи из-за значительного количества посту лочи нейтрализовывали, однако это приводит к
пающего яда, его высокой токсичности и того фак выделению тепла и увеличивает разрушение тка
та, что жертва в момент укуса может находиться да ней. Поэтому предпочтительной является проце
леко от медицинского учреждения. дура разбавления. Для этой цели можно исполь
А. Укус гремучей змеи. Признаки укуса грему зовать обильные количества молока или воды (до
чей змеи включают локальное кровотечение, силь 15 мл/кг). Стимуляция рвоты раздражением паль
ную боль, быстро начинающийся и прогрессирую цами глотки, солями меди или гипертоническим
щий поверхностный отек, формирование гематомы, раствором соли может повредить рот и пищевод.
лимфаденит и явные следы зубов. Многие иссле Использование слабительных средств на масляной
дования показали, что обычно применяемые на ме основе может вызвать липидную пневмонию. Жид
сте экстренные средства (надрез и отсасывание, кости для промывания желудка, содержащие боль
пережатие и прикладывание льда) являются скорее шие количества натрия и фосфата, способны спро
вредными, чем полезными. С другой стороны, из воцировать тяжелый дисбаланс электролитов.
бегание ненужных движений помогает ограничить Чрезмерная гидратация ухудшает функцию лег
распространение яда. Действенная терапия вклю ких. Большие количества глюкозы могут понижать
чает введение противоядия и должна начинаться уровень фосфатов и калия. Стимуляторы дыхания
как можно скорее. и аналептические средства бесполезны и даже
Перед назначением противоядия должна быть опасны при отравлениях.
определена группа крови и ее перекрестная совме Необходим мониторинг функций почек и печени.
стимость. Необходимо следить за временем сверты Мышечная деструкция (рабдомиолиз) может при
вания и кровотечения. Дозу противоядия устанав вести к острой почечной недостаточности. Не
ливают в соответствии с наличием и скоростью про обдуманное подкисление мочи повышает вероят
грессирования признаков системной интоксикации: ность почечной недостаточности, вызванной де
тошноты, рвоты, парестезии, геморрагических рас струкцией мышц и экскрецией многлобина. Катете
стройств, шока, аритмии, почечной недостаточнос ры в вене, артерии или мочевом пузыре могут стать
ти и отека легких. При тяжелом состоянии после источником инфекции. Большие количества жидко
укуса гремучей змеи необходимо назначить по сти комнатной температуры или процедура диали
крайней мере пять флаконов противоядия; могут за могут понизить температуру тела и ухудшить сер-
потребоваться и 10-20 флаконов. Через 10-12 дней дечно-сосудистую функцию. Соответствующая под
после лечения с использованием больших доз про держивающая терапия иногда приводит к физиоло
тивоядия часто развиваются признаки сывороточ гическому выживанию больного с неврологически
ной болезни. Для определения чувствительности к ми нарушениями. В любом случае, особенно при пе
лошадиной сыворотке обычно делается кожная про редозировке гипно-седативных средств, необходи
ба, но негативный тест не гарантирует от анафилак ма крайняя осторожность в диагностике смерти моз
сии. При тяжелой сывороточной болезни эффек га: такие пациенты могут пробудиться после многих
тивны только стероиды. дней отсутствия ЭЭГ-активности.
Б. Размер молекул. Молекулярная масса так ственно плацента играет роль не только полупро
же влияет на скорость переноса и количество пре ницаемого барьера, но и места метаболизма неко
парата, проходящего через плаценту. Средства с торых средств, проходящих через нее. Установле
мол. м. 250-500 могут легко пересекать плаценту в но, что в ткани плаценты происходят отдельные ре
зависимости от их жирорастворимости и степени акции различных видов ароматического окисления
ионизации. Препараты с мол. м. 500-1000 пересе (например, гидроксилирования, N-деалкилирова-
кают плаценту с большим трудом, а лекарства с мол. ния, деметилирования). Этим путем окисляются
м. более 1000 — очень плохо. Важным клиническим этанол и пентобарбитал. Возможно, метаболичес
приложением этих свойств является выбор гепари кая активность плаценты приводит к образованию
на как антикоагулянта у беременных. Поскольку он токсичных метаболитов, и следовательно, плацен
представляет собой очень большую (и полярную) та может увеличивать токсичность (например, эта
молекулу, гепарин не способен пересекать плацен нола, бензпиренов). Во-вторых, препараты, которые
ту. В отличие от варфарина, который тератогенен и проникли через плаценту, поступают в систему кро
не должен назначаться в течение первого тримест вообращения плода через пупочную вену. Пример
ра, гепарин можно без опасения вводить беремен но 40-60 % кровотока пупочной вены поступает в
ным, нуждающимся в снижении свертываемости печень плода; остаток минует печень и поступает в
крови. Очевидными исключениями из “правила системное кровообращение. Препарат, который по
размера” являются материнские глобулины-анти ступает в печень, может частично метаболизиро-
тела и определенные полипептиды, которые прони ваться здесь до его поступления в кровообращение
кают через плаценту каким-то пока не идентифи плода. Кроме того, большое количество препарата,
цированным селективным механизмом. присутствующего в пупочной артерии (возвраща
В. Связывание с белками. Степень связывания ющегося в плаценту), может переводиться через
лекарства с белками плазмы (особенно с альбуми плаценту обратно в пупочную вену и снова в печень.
нами) может также влиять на скорость переноса и Еще раз отметим, что метаболиты некоторых пре
количество перенесенного вещества. Однако, если паратов могут быть более активны, чем исходное
соединение является высоко жирорастворимым соединение, и негативно воздействовать на плод.
(например, некоторые газообразные анестетики),
эти показатели не будут сильно зависеть от связы
Фармакодинамика
вания с белками. Перенос таких более жирораство
римых средств и скорость выравнивания концент А. Действие препаратов на организм матери.
раций больше зависят от плацентарного кровотока Эффекты препаратов в отношении репродуктив
(и пропорциональны ему). Это обусловлено тем, что ных органов (молочная железа, матка и др.) иног
жирорастворимые препараты диффундируют через да изменяются эндокринными условиями, соответ
плацентарный барьер так быстро, что скорость вы ствующими стадии беременности. Эффекты ле
равнивания концентраций не зависит от уровней карств в отношении других тканей матери (серд
свободного препарата, ставших равными по обе сто це, легкие, почки, центральная нервная система и
роны. Если препарат слабо растворим в жирах и пр.) при беременности значительно не изменяют
ионизирован, его перенос идет медленно и, очевид ся, хотя изменившиеся физиологические условия
но, будет задерживаться связыванием препарата с (сердечный выброс, почечный кровоток) могут
белками плазмы матери. Имеет значение также раз потребовать применения препаратов, в которых та
личная степень связывания с протеинами, посколь же женщина не нуждается вне беременности. На
ку некоторые препараты связываются с белками пример, при застойной сердечной недостаточности,
плазмы матери сильнее, чем в плазме плода, из-за вызванной повышением нагрузки на сердце при бе
пониженной связывающей активности фетальных ременности, могут быть необходимы сердечные
протеинов. Это характерно для сульфаниламидов, гликозиды и диуретики, а при диабете беременных
барбитуратов, фенитоина и местноанестезирующих для контроля концентрации глюкозы в крови мо
средств. жет понадобиться инсулин.
Г. Плацентарный и плодный метаболизм пре Б. Терапевтическое действие средств на плод.
паратов. Защитить плод от лекарств, принимаемых Терапия плода является развивающейся областью
матерью, помогают два механизма. Во-первых, соб перинатальной фармакологии. Она состоит в на
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии 531
значении препарата беременной, когда плод явля му влиять на наиболее быстро метаболизирующие
ется лекарственной мишенью. В настоящее время, ткани плода. Наконец, препараты могут оказывать
если ожидаются преждевременные роды, для сти выраженное прямое действие на процессы диффе
муляции созревания легких плода применяются ренциации в развивающихся тканях. Например,
кортикостероиды. Фенобарбитал при назначении установлено, что витамин А (ретинол) имеет зна
беременным перед родами может индуцировать чительное направленное на дифференциацию в
ферменты печени плода, ответственные за глюку- нормальных тканях действие. Некоторые аналоги
ронизацию билирубина, что снижает вероятность витамина А (изотретиноин, этретинат) являются
желтухи у новорожденных. Недавно было выявле мощными тератогенами, что подтверждает их спо
но, что применение фенобарбитала матерью пони собность изменять процессы дифференцировки.
жает риск внутричерепного кровотечения плода у Наконец, при некоторых видах нарушений играет
недоношенных детей. Для лечения сердечных роль, вероятно, дефицит ключевого вещества. Так,
аритмий у плода матерям назначают противоарит- добавление фолиевой кислоты во время беремен
мические средства. ности способствует снижению риска появления де
В. Предсказуемое токсическое влияние препа фектов нервной трубки, например spina bifida.
ратов на плод. Хроническое использование мате Продолжительное воздействие тератогена мо
рью опиоидов может вызвать зависимость у плода жет привести к кумуляции эффекта или поражению
и новорожденного. Эта зависимость обычно прояв многих органов, проходящих через различные ста
ляется после родов как неонатальный абстинент дии развития. Хроническое потребление высоких
ный синдром. Менее изучена лекарственная токсич доз этанола в течение беременности, особенно в те
ность для плода, вызванная использованием инги чение первого и второго триместров, может вызвать
биторов ангиотензинпревращающего фермента в алкогольный синдром плода (глава 22). При этом
течение беременности. Эти препараты могут при синдроме поражаются центральная нервная систе
вести к значительному и необратимому поврежде ма, рост и развитие лица.
нию почек у плода и поэтому противопоказаны бе Для заключения о тератогенности предполагае
ременным. Побочные эффекты могут быть и отсро мого вещества или процесса необходимо, чтобы оно:
ченными, как в случае воздействия диэтилстильбэ- 1) приводило к характерному набору уродств, ука
строла (ДЭС) на плод-девочку, у которой повыша зывающему на селективность для определенных
ется риск возникновения аденокарциномы влагали органов-мишеней; 2) давало свои эффекты на оп
ща после полового созревания. ределенной стадии развития плода, то есть в тече
Г. Тератогенное действие препаратов. Одно ние ограниченного временного периода органоге
кратное внутриматочное воздействие препарата неза органов-мишеней (рис. 61-1); 3) имело дозо-
способно затронуть структуры плода, претерпева зависимость. В табл. 61-1 перечислены некоторые
ющие в это время быстрое развитие. Талидомид препараты, известные кактератогены или имеющие
является примером препарата, который может другие побочные эффекты в период беременности.
сильно поражать развитие конечностей после крат
ковременного воздействия, если оно происходит на
решающей стадии развития конечностей. Риск та- Лекарственная терапия
лидомидной фокомелии приходится на период с у младенцев и детей
четвертой по седьмую недели беременности, по
скольку в течение этого времени развиваются руки Физиологические процессы, которые влияют на
и ноги (рис. 61-1). фармакокинетические переменные младенцев, зна
Механизмы, посредством которых различные чительно изменяются в первый год жизни, особен
препараты вызывают тератогенные эффекты, мало но в первые несколько месяцев. Поэтому особое
понятны и, по-видимому, являются многофактор внимание должно быть оказано фармакокинетике
ными. Например, препараты могут оказывать пря данной возрастной группы. Фармакодинамические
мое действие на материнские ткани с развитием вто различия между педиатрическими и другими паци
ричного (непрямого) действия на ткани плода. Ле ентами детально не исследованы и, вероятно, незна
карства могут нарушать проникновение кислорода чительны, исключая касающихся специфических
или питательных веществ через плаценту и поэто тканей-мишеней, которые созревают к рождению
532
__________________________________________________________________________________________________________________________
Рис. 61-1. Схематическая диаграмма критических периодов развития человека (По: Мооге К. L. The Developing Human, Clinically Oriented
Embriology, 4th ed. Saunders, 1988.)
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии 533
defects (аномалии позвоночника, атрезия ануса, сердечно-сосудистые аномалии, трахеально-пищеводная фистула, ано
малии почек, дефекты конечностей).
или вскоре после него (например, закрытие арте мышце и всасываться более медленно, чем ожида
риального протока). лось. Если вдруг перфузия улучшается, возможно
быстрое и неожиданное повышение количества пре
парата, поступающего в циркуляцию, приводящее
Всасывание лекарств
к высоким и потенциально токсическим концент
Всасывание препаратов у младенцев происхо- рациям лекарства. Примерами препаратов, особен
доит по тем же общим принципам, что и у взрос но опасных в таких ситуациях, являются сердечные
лых. К основным факторам, влияющим на всасы гликозиды, аминогликозидные антибиотики и ан-
вание препарата, относятся кровоток в месте вве тиконвульсанты.
дения, который определяется физиологическим Б. Желудочно-кишечная функция. В короткий
статусом младенца или ребенка, а для назначаемых период после рождения в желудочно-кишечном
внутрь препаратов — желудочно-кишечная функ тракте новорожденного происходят значительные
ция, которая быстро изменяется в течение первых биохимические и физиологические изменения.
нескольких дней после рождения. Возраст от мо У доношенных детей вскоре после рождения в те
мента рождения тоже влияет на регуляцию всасы чение нескольких часов увеличивается кислотная
вания препаратов. секреция в желудке. У недоношенных младенцев
А. Кровоток в месте введения. Всасывание пос секреция кислоты в желудке происходит более мед
ле внутримышечной или подкожной инъекции у ленно, достигая наиболее высоких концентраций на
новорожденных, как и у взрослых, зависит в основ четвертый день жизни. Поэтому препараты, кото
ном от скорости кровотока в мышце или в подкож рые частично или полностью инактивируются при
ной области введения. Физиологические состояния, низком pH желудочного содержимого, не должны
которые могут снизить кровоток в данных облас назначаться внутрь.
тях,— это сердечно-сосудистый шок, сужение сосу Время освобождения желудка в первый день или
дов, вызванное симпатомиметическими средствами, первые несколько дней жизни увеличено до 6-8
и сердечная недостаточность. Обычно больные не часов. Поэтому препараты, которые абсорбируют
доношенные дети, нуждающиеся во внутримышеч ся преимущественно в желудке, всасываются более
ных инъекциях, имеют очень малую мышечную полно, чем предполагается. В случае, если препа
массу. Это еще более осложняется уменьшением пе раты абсорбируются в тонком кишечнике, терапев
риферической перфузии в данных областях. В та тический эффект может запаздывать. Перистальти
ких случаях всасывание становится труднопредс ка у новорожденных нерегулярная и может быть ос
казуемым, поскольку препарат может оставаться в лаблена. Количество препарата, всасывающегося в
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии 535
щади поверхности). Поэтому препараты, элимина ка у 6 из 74 младенцев, получавших его (Peled et al.,
ция которых зависит от функции почек, выводятся 1992). Этот феномен, по-видимому, дозозависим.
из организма в первые недели жизни очень мед
ленно.
Пенициллины, например, выводятся недоношен
Лекарственные формы
ными младенцами на уровне 17 % от значений у и соблюдение режима приема
взрослых, если учитывать площади поверхности, и
в педиатрии
на уровне 34 % при сравнении по массетела. Дозы ам
пициллина для новорожденных в возрасте до 7 дней Лекарственные формы, в которых выпускаются
составляют 50-100 мг/кг/сут в два приема с 12-ча препараты, и способ, которым родители дают пре
совыми интервалами. Дозы для младенцев старше парат детям, определяют действительно вводимую
7 дней составляет 100-200мг/кг/сутвтриприемас дозу. Многие препараты готовят для детей в форме
8-часовыми интервалами. Пониженная скорость эликсиров или суспензий. Эликсиры представляют
почечной элиминации у новорожденных наблюда собой спиртовые растворы, в которых растворены
ется также при назначении аминогликозидных ан и равномерно распределены молекулы препарата.
тибиотиков (канамицина, гентамицина, неомицина, Встряхивания перед употреблением не требуется и,
стрептомицина). Дозировка гентамицина для мла если часть средства не испаряется, первая и после
денцев в возрасте до 7 дней составляет 5 мг/кг/сут дняя дозы из бутылки должны содержать равные
в два приема с 12-часовыми интервалами, для мла количества препарата.
денцев старше 7 дней — 7.5 мг/кг/сут в три приема с Суспензии содержат нерастворимые частицы
8-часовыми интервалами. Общий клиренс для ди препарата, которые распределяются равномерно по
гоксина прямо зависит от адекватности почечной всему объему после взбалтывания. Если встряхи
функции; при снижении почечной фильтрации воз вание производится не строго каждый раз при при
можна кумуляция препарата. У больных младенцев еме лекарства, первая доза из бутылки может со
почечная функция может не повышаться до предска держать меньше препарата, чем последние дозы, в
занной величины в течение первых недель и месяцев результате чего в начале курса терапии достигает
жизни, поэтому соответствующая коррекциядозы и ся меньшая, чем предполагалось, концентрация в
схемы назначения бывает затруднительной. В этой плазме и наблюдается меньший эффект лекарства.
ситуации коррекцию следует производить на осно- Напротив, в конце курса терапии, когда это не ожи
везамеров концентрации препарата в плазме, прово дается, может развиться токсичность. Такое нерав
димых в ходе терапии. ное распределение является возможной причиной
неэффективности или токсичности суспензии фе-
Особенности фармакодинамики нитоина у детей. По этой причине врач, выписыва
ющий лекарство, должен знать форму, в которой от
у новорожденных
пускается препарат, и дать соответствующую инст
Адекватное применение препаратов позволяет рукцию фармацевту и пациенту или родителям.
выживать новорожденным с тяжелыми нарушени Соблюдения дозировки, возможно, более труд
ями, которые в противном случае умерли бы в пре но достигнуть в педиатрической практике, чем в
делах нескольких дней или недель после рождения. какой-либо другой, поскольку оно зависит не толь
Например, назначение индометацина (глава 35) ко от добросовестных усилий родителей следовать
вызывает быстрое закрытие просвета артериально предписаниям, но и от ошибок измерений, проли
го протока у младенцев с нормальным сердцем, для вания и выплевывания. Например, измеренный
чего в противном случае потребовалось бы хирур объем “чайной ложки” колеблется от 2.5 до 7.8 мл.
гическое вмешательство. Напротив, инфузия про- Родители должны получить калиброванную меди
сгагландина Ei оставляет открытым проток, что цинскую ложку или шприц из аптеки. Это улучша
может сохранить жизнь младенцам с транспозици ет точность измерения дозы и упрощает назначе
ей главных сосудов или тетрадой Фалло (глава 18). ние препаратов детям.
Недавно описан неожиданный эффект такой инфу- При оценке соблюдения дозирования часто по
зии ПГЕ). Препарат вызвал антральную гиперпла лезно спросить, делалась ли попытка дать другую
зию с нарушением эвакуации содержимого желуд дозу после того, как ребенок пролил половину от
538 Раздел X. Специальные темы
того, что было предложено. Родители не всегда спо ливаемого младенца (табл. 61-4). Большинство ле
собны сказать с уверенностью, какую дозу ребенок карств, назначаемых лактирующим женщинам, об
получил в действительности. Необходимо рассказать наруживается в грудном молоке. К счастью, концен
родителям, будить или нет ребенка днем или ночью трация препаратов в грудном молоке обычно низ
для получения очередной 6-часовой дозы. Эти воп ка. В связи с этим общее количество, которое мо
росы нужно обсудить и прояснить, не должно остать жет получить младенец в день, значительно ниже,
ся сомнений в том, что родители могут или не могут чем то, которое можно принять за “терапевтичес
делать. Несоблюдение предписаний часто случает кую дозу”. Если кормящей матери назначен отно
ся, когда для лечения среднего отита или инфекций сительно безопасный препарат, оптимально следу
мочевого тракта выписывают антибиотики и дети ет принимать его через 30-60 минут после кормле
начинают чувствовать себя хорошо после четырех ния и за 3-4 часа до следующего кормления. Это
или пяти дней терапии. Родители могут не понимать дает время для выведения многих препаратов из
необходимости продолжения приема лекарства, материнской крови; их концентрация в материнс
даже если был назначен курс на 10 или 14 дней. Это ком молоке будет относительно низкой. Необходи
недопустимо, родителям необходимо рассказать, по мо избегать лекарств, о которых неизвестно, безо
чему важно продолжить лечение на предписанный пасны ли они при лактации. В противном случае на
период, даже если ребенок кажется излеченным. время приема препарата прекращают грудное
В пределах возможного должны выбираться вскармливание.
практичные и удобные формы дозирования и схе В грудном молоке обнаруживается большинство
мы введения. Чем легче давать ребенку лекарство антибиотиков, принимаемых кормящими матеря
и следовать схеме приема, тем аккуратнее будут ми. Концентрация тетрациклина составляет при
соблюдаться предписания. близительно 70 % от концентрации в плазме мате
Детям (с учетом их возможностей к пониманию и ри, что представляет опасность устойчивого окра
сотрудничеству) при приеме лекарств необходимо шивания зубов у младенцев. Концентрации хлорам
внушать мысль об ответственности за их собственное феникола в грудном молоке недостаточны, чтобы
здоровье. Это должно обсуждаться в доступных тер вызвать синдром серого младенца, но в дальнейшем
минах как с детьми, так и с родителями. Необходимо имеется вероятность угнетения костного мозга.
также объяснить возможные побочные эффекты и Поэтому во время лактации следует избегать при
взаимодействие препаратов с лекарствами безрецеп ема хлорамфеникола. Концентрации изониазида в
турного отпуска или с пищей. Когда терапия не обес- грудном молоке и в крови матери быстро уравни
печивает необходимого эффекта, должна принимать ваются. Его уровень в материнском молоке доста
ся во внимание возможность несоблюдения дозиров точно высок, чтобы у младенца развился дефицит
ки. Имеются многочисленные свидетельстватого,^что пиридоксина, если мать не получает пиридоксин до
в таких случаях сообщения родителей или детей мо полнительно.
гут быть весьма неточными. Незапланированное из Обычно концентрации седативных и снотвор
мерение концентрации в плазме и числатаблетокмо- ных средств в грудном молоке достаточны, чтобы
жет помочь раскрыть несоблюдение предписаний. вызвать фармакологические эффекты у некоторых
Очень эффективным для оценки адекватности дози младенцев. Барбитураты, принятые матерью в снот
рования оказалось использование компьютеризиро ворных дозах, способны вызвать летаргию, седацию
ванных контейнеров таблеток, которые регистриру и ослабление сосательного рефлекса у младенца.
ют каждое открытие крышки. Хлоралгидрат может привести к седации, если ре
бенка кормить во время пика концентрации в мо
локе. Диазепам также имеет седативный эффект у
Использование лекарств вскармливаемого младенца, но, что еще важнее,
в период лактации вследствие длительного периода его полувыведе
(табл. 61-4) ния возможна значительная кумуляция препарата.
Опиоиды, такие как героин, метадон и морфин,
Во время лактации лекарства необходимо ис поступают в грудное молоко в количествах, потен
пользовать с осторожностью. Врач должен знать, ка циально достаточных для продления состояния
кие препараты потенциально опасны для вскарм неонатальной наркотической зависимости, если
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии 539
Ампициллин Минимальное Незначительные побочные эффекты; возможны случаи диареи или ал
лергической сенситизации
Аспирин Минимальное Случайный прием, вероятно, безопасен; в высоких дозах создает зна
чительную концентрацию в грудном молоке
Вврфарин Минимальное В грудном молоке находятся очень малые количества
Героин Значительное Поступает в грудное молоко и способен продлевать неонатальную нар
котическую зависимость
Диазепам Значительное Вызывает седацию у вскармливаемых грудью младенцев; у новорож
денных может произойти кумуляция
Дигоксин Минимальное В грудное молоко поступают незначительные количества
Дикумарол Минимальное Побочные эффекты не описаны; полезно следить за протромбиновым
временем младенца
Изониазид Минимальное Концентрация в молоке равна концентрации в плазме матери. Возмож
но развитие дефицита пиридоксина у младенца
Йод (радиоактивный)Значительное Поступает в грудное молоко в количествах, вызывающих тиреоидную
супрессию у ребенка
Канамицин Минимальное Побочные эффекты не описаны
Кодеин Минимальное Побочные эффекты не описвны
Кофеин Минимальное Умеренный прием кофеина безопасен; концентрация в грудном мо
локе составляет примерно 1 % от общей дозы, принятой матерью
Литий Значительное Избегать кормления грудью
Метадон Значительное (См. героин.) Под постоянным врачебным наблюдением грудное вскар
мливание может быть продолжено. У младенца могут развиться при
знаки опиатной абстиненции, если мать внезапно прекратит прием
метадона или грудное вскармливание
Оральные Минимальное В высоких дозах могут подавить лактацию
контрацептивы
Пенициллин Минимальное Очень низкие концентрации в грудном молоке
Преднизон Умеренное Низкие дозы, принимаемые матерью (5 мг/сут), вероятно, безопасны.
Доз, в 2 раза или более превышающих физиологические количества
( > 1 5 мг/сут), необходимо по возможности избегать
Пропилтиоурацил Значительное Может подавить тиреоидную функцию у младенца
Пропранолол Минимальное В грудное молоко поступают очень малые количества
Спиронолактон Минимальное В грудное молоко поступают очень малые количества
Теофиллин Умеренное Может поступать в грудное молоко в умеренных количествах, но раз
витие значительных эффектов маловероятно
Тетрациклин Умеренное Возможность стойкого окрашивания развивающихся зубов у младен
ца. Необходимо избегать в период лактации
Тироксин Минимальное В терапевтических дозах побочных эффектов не дает
Толбутамид Минимальное Низкие концентрации в грудном молоке
Фенитоин Умеренное Количества, поступающие в грудное молоко, могут быть достаточны
ми, чтобы вызвать побочные эффекты у младенца
Фенобарбитал Умеренное Снотворные дозы могут вызвать седацию у младенца
540 Раздел X. Специальные темы
Хлоралгидрат Значительное Может вызвать сонливость, если кормление происходит при макси
мальной концентрации в молоке
Хлорамфеникол Значительное Концентрации слишком малы, чтобы вызвать синдром серого младен
ца; существует опасность угнетения костного мозга; рекомендуется
не принимать хлорамфеникол при грудном вскармливании
Хпоротиазид Минимальное Побочные эффекты не описаны
Хлорпромазин Минимальное По-видимому, незначительные
Этанол Умеренное Умеренное потребление матерью редко оказывает влияние на младен
ца; большие количества, принятые матерью, способны вызвать ал
коголизацию младенца
мать постоянно принимала препарат в период бе ле малых доз от него необходимо воздержаться в те
ременности. В условиях достаточного контроля и чение нескольких дней или недель. Подобным же
хороших взаимоотношений между матерью и вра образом грудного вскармливания следует избегать
чом ребенка можно вскармливать грудью, пока мать матерям, получающим противоопухолевую химио
принимает метадон. Она, однако, не должна резко терапию или лечащимся цитостатиками при колла-
прекращать прием препарата; ребенок может быть геновых заболеваниях (например, при красной вол
отучен от метадона, если мать будет снижать дозы. чанке) или после трансплантации органов.
Необходимо следить за признаками наркотической
абстиненции у ребенка.
Сообщений о том, что минимальное употребле Дозирование лекарств
ние алкоголя матерью вредит вскармливаемому в педиатрии
младенцу, нет. Чрезмерные же количества алкого
ля способны вызвать алкогольные эффекты у ре Из-за различий в фармакокинетике у младенцев
бенка. Уровень никотина в грудном молоке куря и детей, простое пропорциональное уменьшение
щих матерей низок и не вредит младенцу. У пью взрослой дозы лекарства может быть недостаточ
щих кофе матерей в грудное молоко экскретируют- ным для расчета безопасной и эффективной педи
ся очень небольшие количества кофеина. атрической дозы. Наиболее надежна обычно та ин
Литий поступает в молоко в концентрациях, рав формация о педиатрических дозах, которая разме
ных концентрациям в плазме матери. Клиренс это щена производителем на вкладыше в упаковке.
го препарата почти полностью зависит от почечной Если такой информации для назначаемого лекар
элиминации, и женщины, получающие литий, мо ства нет в наличии, перерасчет может быть сделан
гут подвергнуть малыша воздействию относитель с помощью любого из нескольких методов, прини
но больших количеств препарата. мающих во внимание возраст, массу или площадь
Такие препараты, как пропилтиоурацил и толбу- поверхности тела. Эти правила не точны и не дол
тамид, поступают в грудное молоко в количествах, жны использоваться, если производитель пред
достаточных, чтобы повлиять на эндокринную функ усмотрел педиатрическую дозу. Большинство ле
цию младенца. Их необходимо по возможности из карств, разрешенных к применению у детей, имеют
бегать или прекращать грудное вскармливание. рекомендуемые педиатрические дозы, установлен
Радиоактивные вещества (иодированный ные в основном в миллиграммах на килограмм или
1251-альбумин и радиойодин) способны подавлять на фунт массы тела. При любом способе расчета (по
тиреоидную функцию у младенцев и могут десяти одному из четырех методов, приведенных далее, или
кратно повысить риск последующего развития рака в соответствии с рекомендациями производителя)
щитовидной железы. Грудное вскармливание в этих педиатрическая доза никогда не должна превышать
случаях противопоказано после больших доз, а пос взрослую дозу.
Пива 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии 541
Специальные аспекты
гериатрической фармакологии
Бертрам Г. Катцунг
Общество часто относит каждого, кто старше 65 раста. Приблизительно одна треть здоровых людей
лет, к “пожилым”, но большинство авторов полага не имеет возрастного снижения, например, в кли
ет, что область гериатрии охватывает лиц старше ренсе креатинина. Таким образом, пожилые люди
75 лет, хотя и это определение слишком произволь не теряют с повышенной скоростью специфических
но. Кроме того, хронологический возраст является функций по сравнению с молодыми, а, видимо, на
только одной детерминантой специфических эф капливают с течением времени больше дефектов.
фектов лекарственной терапии, которые наблюда Некоторые из них приводят в результате к наруше
ются у пожилых. У большинства индивидуумов по нию фармакокинетики. Для фармакологов и кли
мере старения происходят важные изменения в ре ницистов наиболее важным является снижение
акции на некоторые препараты. С возрастом изме функции почек. Другие изменения и сопутствую
няется также характер использования лекарств как щие заболевания могут нарушать фармакодинами-
в результате повышения заболеваемости, так и ческие характеристики больного.
вследствие тенденции к назначению многих лекар
ственных средств. Общие изменения в жизни по
жилого человека значительно влияют на действие
используемых препаратов. Среди этих перемен —
увеличение частоты сочетанных заболеваний, про
блемы с питанием, ограничение финансовых воз
можностей, а у некоторых пациентов — и несоблю
дение режима приема лекарств.
Таким образом, практикующий врач должен
быть осведомлен о модификациях фармакологи
ческих реакций, которые могут произойти у пожи
лого человека, и о том, как поступать в этих слу
чаях.
Возрастные
фармакологические изменения
Функциональные способности большинства ос
новных систем и органов постепенно снижаются,
начиная с наступления зрелости, в течение всей
жизни. Как показано на рис. 62-1, имеется не “сред
невозрастное плато”, а скорее — линейное сниже
ние функций, начинающееся не позднее 45 лет. Рис. 62-1. Влияние возраста на некоторые физиологичес
Однако это лишь усредненные данные, не прило кие функции. (По: Kohn R. R. Principles of Mammalian
жимые к каждому лицу выше определенного воз Aging, Prentice-Hall, 1978.)
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии 543
изменения происходят в фазе I реакций, осуществ чении концентрации креатинина в плазме, потому
ляемых микросомальной системой оксидаз смешан что продукция креатинина тоже уменьшается из-
ной функции. Значительно меньше изменяется спо за снижения по мере старения мышечной массы.
собность печени осуществлять реакции конъюгации Практическим результатом этого изменения явля
(фаза II; глава 4). Некоторые из этих изменений ется значительное удлинение периода полувыведе
могут быть обусловлены снижением кровотока в ния многих средств (рис. 62-2) и возможность их
печени (табл. 62-1) — важной переменной в клирен кумуляции до токсического уровня, если не умень
се препаратов, имеющих высокий коэффициент шить дозу или частоту приема. Рекомендации по до
экстракции печенью. К тому же в старости снижа зированию у пожилых часто учитывают снижение
ется способность печени восстанавливаться после почечного клиренса. Если для препарата, выводя
повреждений, вызванных, в частности, алкоголем щегося почками, известна только доза для взрослых
или вирусным гепатитом. Поэтому наличие в анам людей молодого возраста, ориентировочная коррек
незе недавнего заболевания печени в пожилом воз ция может быть сделана с использованием форму
расте должно вести к осторожности в дозировании лы Кокрофта-Гаульта (Cockcroft, 1976), примени
препаратов, которые выводятся в основном пече мой к пациентам в возрасте от 40 до 80 лет:
нью, даже после очевидного полного восстановле
Клиренс креатинина (мл/мин) =
ния организма. Наконец, у пожилых чаще встреча
ются болезни, влияющие на функции печени, на _ (140 - возраст) х (масса тела в кг)
пример застойная сердечная недостаточность. Это 72 х уровень креатинина плазмы в мг/100 мл
может серьезно нарушать способность печени ме-
таболизировать препараты, а также уменьшать пе Для женщин результат нужно умножить на 0.85.
ченочный кровоток. Функции печени может нару Если больной обладает нормальной почечной функ
шить и серьезный дефицит питания, часто встреча цией (до одной трети пациентов), доза, скорректи
ющийся в старости. рованная таким образом, будет слишком низкой.
Г. Элиминация. Поскольку почки — это главные Если состояние почечной функции пациента неиз
органы, очищающие организм от лекарств, очень вестно, желательно первоначально назначать малую
важным является уже упомянутое “естественное” дозу. При необходимости точного измерения опре
снижение их функциональных возможностей. Как деляют стандартный 12- или 24-часовой клиренс
показано в табл. 62-3, имеется возрастное сниже креатинина. Как уже указывалось, фармакокинети
ние клиренса креатинина, наблюдаемое примерно ческие параметры изменяются при нарушении пи
у двух третей населения. Важно отметить, что это тания. Пациенты с тяжелой дегидратацией (часто у
понижение не отражается в эквивалентном увели- парализованных больных или при других двигатель
ных нарушениях) могут иметь дополнительное зна
ТАБЛИЦА 62-3. Влияние возраста на клиренс
чительное снижение почечного клиренса препаратов,
креатинина, концентрацию
в плазме и общую продукцию
которое полностью обратимо при регидратации.
Для экскреции летучих препаратов важно состо
креатинина в организме1
яние легких. В связи с понижением респираторных
Возраст Клиренс Концентрация Продукция
возможностей (рис. 62-1) и учащением случаев ак
(лет) креатинина креатинина креатинина
тивных легочных заболеваний у пожилых в этой
(мл/мин)2 в плазме (мг/24ч)
возрастной группе не показана ингаляционная ане
(мг/100 мл)
стезия и более приемлемым является использова
17-24 140 0.81 1790 ние парентеральных средств (глава 24).
25-34 140 0.81 1862
35-44 133 0.81 1746
Фармакодинамические изменения
45-54 127 0.83 1689
55-64 120 0.84 1580 Издавна предполагали, что гериатрические паци
65-74 110 0.83 1409 енты намного более “чувствительны” кдействиюмно-
75-84 97 0.84 1259 гих препаратов, подразумевая изменения в фармако-
’По: Rowe J. W. et al. J. Gerontol. 1976; 311:155. динамическом взаимодействии лекарств с их рецеп
2Приведен к 1.73 м2 площади поверхности тела. торами. В настоящее время признано, что многие (воз-
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии 545
Рис. 62-2. Возрастное увеличение периода полувыведения некоторых препаратов. Препараты сгруппированы на ос
нове периода полувыведения. А: 0.5-3 часа; Б: 1-10 часов; В: 5-25 часов; Г: 20-370 часов. Линии соединяют крайние
точки возрастного ряда; они не подразумевают линейного взаимоотношения между возрастом и периодом полувыве
дения. (По: Ritschel W. A. Pharmacokinetics in the aged. In: Pharmacologic Aspects of Aging. Pagliaro L. A., Pagliaro A. M.
[eds], Mosby, 1983.)
можно, большинство) из этих явных изменений про ки активны как исходные молекулы, так и их мета
исходят вследствие нарушения фармакокинетики болиты, образующиеся в печени (глава 21). Возра
или замедления гомеостатических реакций. Клини- стное снижение почечной функции и болезни пе
ческиеисследования подтвердили, что пожилыелюди чени, если они есть, способствуют замедлению
более чувствительны кнетсоторъшгипно-седативным элиминации этих соединений. Кроме того, для не
средствам и аналгетикам. Крометого, имеются экспе которых из этих препаратов описано увеличение
риментальные данные, которые подтверждают нали объема распределения. Лоразепам и оксазепам, воз
чие существенных изменений с возрастом в характе можно, меньше, чем другие бензодиазепины, под
ристиках или числе определенных типов рецепторов. вержены подобным изменениям. Сложилось общее
Наиболее четко показано снижение выраженности мнение, что изменение чувствительности пожилых
реакции на стимуляторы и блокаторы Р-адренорецеп- к гипно-седативным препаратам зависит не только
торов. Другие примеры еще будут рассмотрены. от фармакокинетических, но и от фармакодинами-
У пожилых, по-видимому, притупляются неко ческих факторов. Чтобы избежать осложнений, не
торые механизмы гомеостатического контроля. Го обходимо прежде всего отслеживать такие токси
меостатические реакции часто являются важными ческие эффекты этих средств, как атаксия и другие
компонентами общей реакции на лекарство, эти фи виды двигательных нарушений (Ray, 1987,1992).
зиологические нарушения могут менять характер
или интенсивность ответа на введение препарата. Аналгетики
В сердечно-сосудистой системе приращение сердеч
ного выброса, необходимое при слабой или умерен С увеличением возраста изменяется фармакоки
ной физической нагрузке, успешно достигается, по нетика опиоидов (наркотических аналгетиков).
меньшей мере, до 75-летнего возраста (у лиц без Пожилые часто значительно более чувствительны
явных сердечных заболеваний), но это повышение к действию этих средств на дыхание из-за возраст
у пожилых является результатом, в первую очередь, ных изменений респираторной функции. Поэтому
увеличения ударного объема, а не тахикардии, как данную группу препаратов нужно использовать с
в молодом возрасте. В старости повышается сред осторожностью, учитывая чувствительность конк
нее кровяное давление (у большинства населения ретного больного, при назначении дозы лекарства,
стран Запада), но значительно учащаются случаи необходимой для получения полного эффекта. Ис
симптоматической ортостатической гипотензии. следования показывают, что опиоиды часто недо
Подобно этому средний 2-часовой послеобеденный дают больным, которые нуждаются в сильных
уровень сахара в крови увеличивается примерно на аналгетиках при хронических болевых синдромах
1 мг/100 мл с каждым годом после 50 лет. Наруше в онкологии (Portenoy, 1992). Нет оправданий для
на также температурная регуляция, поэтому пожи недостаточного применения этих препаратов, осо
лые люди плохо переносят гипотермию. бенно в лечении пожилых больных, тем более что
хорошие схемы терапии боли легкодоступны
(Ashburn, 1993; Schug, 1992).
Основные группы
Антипсихотические средства
лекарственных препаратов
и антидепрессанты
Средства, влияющие При лечении различных психических заболева
ний у пожилых широко используются (и, вероят
на центральную нервную систему но, слишком активно) антипсихотические средства
Гипно-седативные средства (фенотиазины и галоперидол). Нет сомнений, что
они полезны при шизофрении в старческом возра
В возрасте между 30 и 70 годами период полу сте и, вероятно, при лечении симптомов, связанных
выведения многих бензодиазепинов и барбитуратов с делирием или деменцией, ажитацией, агрессивно
увеличивается на 50-150 %. Наиболее значитель стью и параноидным синдромом, которые проявля
ные изменения происходят за десятилетие от 60 до ются у некоторых гериатрических больных. Тем не
70 лет. У многих бензодиазепинов фармакологичес менее они недостаточно эффективны при этих за
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии 547
болеваниях пожилых людей, и их дозы не следует циклические, так и ингибиторы МАО) так же, как
повышать, исходя из иллюзии о возможности пол и более молодые пациенты, но более чувствитель
ного контроля состояния пациента. Нет свиде ны к их токсическим эффектам (Preskorn, 1993).
тельств того, что эти препараты дают какие-либо Этот фактор, наряду со сниженным клиренсом не
благоприятные эффекты при деменции Альцгейме которых из этих препаратов, подчеркивает важ
ра. Теоретически можно ожидать, что антимуска- ность осторожного дозирования и повышенного
риновые эффекты фенотиазинов усугубят наруше внимания к проявлениям токсических эффектов.
ния памяти и интеллектуальную дисфункцию у Если используются трициклические антидепрес
пожилых. Улучшение состояния у ажитированных санты, необходимо выбирать препараты со снижен
и агрессивных больных может просто отражать се ным антимускариновым действием, т. е. нортрип-
дативные эффекты препаратов. Когда желательны тилин или дезипрамин (табл. 29-2).
седативные антипсихотики, приемлемы фенотиази-
ны, например тиоридазин. Если седации необходи Препараты, используемые
мо избежать, наиболее подходящим является гало-
при болезни Альцгеймера
перидол. Последний препарат обладает повышен
ной экстрапирамидной токсичностью, и его назна Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрес
чения необходимо избегать у больных с экстрапи- сирующим нарушением памяти и когнитивных ре
рамидными расстройствами в анамнезе. Фенотиа- акций и может привести к сведению жизненных
зины, особенно старые препараты (хлорпромазин), функций человека до исключительно вегетативных.
и у людей в молодом возрасте часто вызывают ор Биохимические дефекты, ответственные за эти из
тостатическую гипотензию вследствие их бло менения, не идентифицированы, но имеется много
кирующего действия на а-адренорецепторы. Они свидетельств заметного снижения активности аце-
тем более склонны к проявлению такого действия тилхолинтрансферазы и других признаков подав
у пожилых (глава 28). ления холинергической нейрональной активности
Из-за большей чувствительности пожилых па и уменьшения активности дофамина, норадренали-
циентов к этим препаратам их начальная доза обыч на, серотонина и соматостатина в головном мозге.
но меньше той, которая применяется в молодом воз Холинергические и, возможно, другие нейроны по
расте. Период полувыведения некоторых фенотиа гибают или разрушаются. Пациенты с болезнью
зинов в гериатрической популяции повышен (рис. Альцгеймера часто более чувствительны к токси
62-2): для тиоридазина, например, он увеличивает ческому действию на центральную нервную систе
ся более чем в 2 раза. Связывание флуфеназина с му препаратов с антимускариновыми эффектами.
белками плазмы уменьшается, что приводит к по Существует много методов лечения болезни Альц
вышению соотношения свободной и общей фрак геймера (Gottlieb, 1993). Наибольшее внимание со
ций препарата. средоточено на применении холиномиметических
Для лечения мании у пожилых часто применя препаратов из-за свидетельств в пользу потери хо-
ется литий. Поскольку он выводится почками, дозы линергических нейронов. Полагают, что ингибиро
должны быть соответственно скорректированы. вание МАО типа В селегилином (L-депренил) дает
Сопутствующее применение тиазидных диурети некоторый полезный эффект (Tariot, 1987). Так на
ков снижает клиренс лития и должно сопровож зываемые церебральные вазодилататоры неэффек
даться дополнительным уменьшением дозы и бо тивны (Thompson, 1990).
лее частым измерением уровня лития в крови. Такрин (тетрагидроаминоакридин) — широко
Полагают, что у пожилых недостаточно диагно исследованный длительнодействующий ингибитор
стируют и лечат психическую депрессию. Это мне холинэстеразы и мускариновый модулятор (Free
ние подтверждает высокий уровень суицидов в воз man, 1991; Schneider, 1993), представляющий собой
растной группе старше 65 лет (вдвое выше средне активный при приеме внутрь амин. Он быстро по
го уровня в США). К сожалению, апатия, вялый аф ступает в центральную нервную систему и имеет
фект и асоциабельность при большой депрессии длительность действия 6-8 часов. (В противопо
могут быть ошибочно приняты за сенильную демен- ложность этому физостигмин действует 1-2 часа.)
цию. Судя по ограниченным свидетельствам, пожи Такрин блокирует как ацетилхолинэстеразу, так и
лые люди реагируют на антидепрессанты (как три бутирилхолинэстеразу и обладает сложным инги
548 Раздел X. Специальные темы
шение почечной функции которых уже превышает ленностью врача о несовместимости препаратов,
средний для их возраста уровень. Легко замыкает назначенных другими врачами тому же пациенту.
ся порочный круг, в котором кумуляция НПВС уси Например, циметидин, нередко выписываемый по
ливает повреждение почек, что вызывает еще боль жилым, чаще вызывает нежелательные эффекты
шую кумуляцию и так далее. Беноксапрофен, очень (спутанность сознания, затрудненная речь) в гери
активное НПВС, был запрещен вскоре после его атрической популяции, чем у более молодых паци
выпуска, потому что несколько пожилых пациен ентов. Он также ингибирует печеночный метабо
тов умерло от почечной недостаточности в резуль лизм многих препаратов, включая фенитоин, вар
тате ошибочной дозировки. За изменениями почеч фарин, Р-блокаторы и другие средства. У больного,
ной функции пожилых, получающих высокие дозы который принимал одно из названных средств без
НПВС, необходимо внимательно наблюдать. побочных эффектов, может заметно повыситься его
В старческом возрасте при непереносимости уровень в крови и могут развиться тяжелые токси
полных доз НПВС чрезвычайно полезны кортико ческие реакции, если циметидин добавляется в схе
стероиды. Однако они последовательно вызывают му лечения без коррекции дозирования других пре
дозо- и времязависимый остеопороз — особенно паратов. Дополнительный перечень препаратов, ко
опасный для пожилых токсический эффект. Нет торые ингибируют микросомальные ферменты пе
уверенности, что этот эффект, вызываемый препа чени и приводят к возникновению побочных эффек
ратами, может быть предотвращен повышением тов, описаны в приложении II.
потребления кальция и витамина D, но, по-види Ошибки пациентов мо1ут происходить из-за не
мому, благоразумно применять эти средства и по соблюдения предписания по причинам, описанным
ощрять регулярную гимнастику у любого пациен в следующем разделе. Кроме того, они часто случа
та, принимающего кортикостероиды. ются из-за применения препаратов без ведома вра
ча. Как отмечено в главе 65, многие препараты без
рецептурного отпуска содержат “скрытые ингреди
Побочные эффекты енты” с сильными фармакологическими эффекта
ми. Например, многие антигистаминные средства
препаратов у пожилых оказывают значительное седативное действие и су
щественно более опасны для пациентов с наруше
Связь между количеством принимаемых препа нием когнитивных функций. Кроме того, их анти-
ратов и частотой побочных реакций на них хорошо мускариновое действие может вызывать задержку
документирована. В специализированных лечебных мочи у пожилых мужчин или глаукому у пациен
учреждениях для пожилых среднее число лекар тов с сужением передней камеры глаза. Если паци
ственных назначений на одного пациента колеблет ент принимает также ингибитор метаболизма (на
ся между 6.6 и 7.7. Исследования показали, что ко пример, циметидин), вероятность побочных реак
личество больных с побочными реакциями повыша ций значительно возрастает.
ется от 10 %, когда принимается один препарат, при
мерно до 100 %, когда принимаются 10 препаратов.
Таким образом, можно ожидать, что приблизитель Практические аспекты
но половина пациентов при длительном лечении бу
дут иметь распознанные или нераспознанные ослож
гериатрической
нения. Побочные реакции на препараты у гериатри фармакологии
ческих пациентов случаются по крайней мере вдвое
чаще, чем у лиц более молодого возраста. Причины Разумное использование лекарственных средств
такого высокого числа инцидентов, несомненно, свя может значительно продлить жизнь пожилых па
заны с ошибками в назначениях врачей и ошибками циентов и улучшить ее качество. Тем не менее су
в применении препаратов больными. ществуют определенные практические препятствия
Врачебные ошибки иногда случаются потому, выполнению предписаний, которые врач должен
что врач не оценивает серьезность старческих из распознавать.
менений в фармакокинетике и роль врзрастных бо Стоимость препаратов может быть важным пре
лезней. Некоторые ошибки связаны с неосведом пятствием при лечении пациентов с низким доходом,
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии 551
который не покрывается страховкой. Врач должен на гериатрических пациентов. Баланс может сме
быть осведомлен о стоимости выписываемого препа щаться в правильном направлении при следовании
рата и наличии более дешевой альтернативной тера перечисленным ниже принципам.
пии. Например, месячная стоимость лечения артри 1. Владеть полной информацией о препарате.
та новыми НПВС превышает 75 долл., тогда как для Болезнь может быть вызвана препаратом. Уже при
генерикааспирина она составляет примерно 2 долл., нимаемые препараты могут взаимодействовать с
адля старого НПВС ибупрофена— примерно 15долл. выписываемыми средствами.
Несоблюдение предписаний может происходить 2. Выписывать лекарства только по специфичес
из-за забывчивости или спутанности сознания, осо ким и рациональным показаниям. Не выписывать
бенно если пациент имеет несколько назначений с циметидин при “диспепсии”.
разными интервалами между приемами препаратов. 3. Определить цельлекарственнойтерапии. Затем
Показано, что в 1986 г. в США на популяцию в воз начать с малых доз и увеличивать до получения же
расте свыше 65 лет приходилось до 25 % всех визи лательного эффекта. Ждать по крайней мере три ха
тов к врачам и 32 % выписываемых лекарств, хотя рактерных для возраста периода полувыведения пре
она составляет только 11-12 % всего населения парата перед повышением дозы. Если при нормаль
(Food and drug administration, 1989). Так как рецеп ных для взрослых дозах ожидаемого действия не про
ты часто выписываются несколькими врачами, исходит, проверить уровень препарата в крови. Если
обычно нет попыток сформировать “интегрирован эффект не наблюдается при соответствующем уров
ный” режим, при котором применяются препараты не в крови, следует перейти на другой препарат.
с близкими интервалами между приемами. Больные 4. Поддерживать высокий уровень бдительнос
могут забыть инструкции о необходимости соблю ти в отношении реакций на препараты и их взаимо
дения установленного времени лечения, например действия. Знать, какие другие препараты принима
при инфекциях. Исчезновение симптомов часто ста ет больной.
новится причиной прекращения приема препарата, 5. Насколько возможно, упростить режим дози
особенно если он дорогой. рования. При выписывании нескольких средств
Несоблюдение предписаний может быть и наме стараться применять лекарства, которые можно
ренным. Решение не принимать препарат может принимать в одно время суток. Когда это возмож
основываться на предыдущем опыте лечения им. но, снизить число принимаемых препаратов.
Врач должен попытаться выявить причины для та
кого “разумного” несоблюдения предписаний. На Избранная литература
значение альтернативных средств, как правило,
улучшает соблюдение предписаний, потому что Abrams W. В. Cardiovascular drugs in the elderly.
привлеченный как участник в лечебный процесс па Chest, 1990; 98:980.
циент больше стремится выполнять назначения. Ashburn M. A., Lipman A. G. Management of pain in
Некоторые ошибки в приеме препаратов вызы the cancer patient. Anesth. Analg. 1993; 76:402.
ваются физической неспособностью. Артрит, тре
мор и проблемы зрения способствуют этому. Жид Avorn J. et al. A randomized trial of a program to reduce
кие медикаменты, которые отмеряются “чайной the use of psychoactive drugs in nursing homes.
ложкой”, особенно неподходящи для пациентов с N. Engl. J. Med. 1992; 31:101.
любым видом тремора или двигательных наруше Blazer D. Depression in the eldery. N. Engl. J. Med.
ний. “Недоступные детям” упаковки часто “недо 1989; 320: 164.
ступны пациенту”, если у него артрит. Многие па /
циенты старше 70 лет страдают катарактой и маку Chatellier G., Lacomblez L., Groupe Franqais d’Etude
лярной дегенерацией, поэтому надписи на этикет de la Tetrahydroaminoacridine: Tacrine (tetra-
ках должны быть достаточно крупными для прочте hydroaminoacridine; THA) and lecithin in senile
ния больными с пониженным зрением или иметь dementia of the Alzheimer type: A multicentre
цветовую кодировку, если пациент видит, но не спо trial. Br. Med. J. 1990; 300:495.
собен читать. Cody R. J. Physiologic changes due to age: Implications
Лекарственная терапия имеет значительный for drug therapy of congestive heart failure. Drugs
потенциал как полезного, так и вредного действия Aging, 1993; 3:320.
Дерматологическая
фармакология* 63
Дирк Б. Робертсон, Говард И. Майбах
Кожа является источником ряда специальных 3. Режим дозирования. Вследствие своих фи
проблем и возможностей для терапевта. При болез зических свойств кожа действует как резервуар для
нях кожи особенно показана местная терапия, хотя многих лекарственных средств. В результате “ло
некоторые дерматологические заболевания в той же кальный период полувыведения” может быть дос
степени или даже лучше реагируют на препараты, таточно большим, что позволяет апплицировать
назначаемые системно. препараты с коротким системным периодом полу
Основные фармакокинетические принципы, ре выведения один раз в день. Например, при многих
гулирующие применение препаратов, наносимых заболеваниях аппликация кортикостероидов один
на кожу, те же, что и при других путях введения раз в сутки, по-видимому, столь же эффективна, как
препаратов (главы 1 и 3). Тем не менее кожа чело и многократное нанесение.
века, хотя она часто изображается как простая трех 4. Основа препарата и прижатие повязкой. Со
слойная структура, представляет собой сложный ответствующая основа препарата максимизирует
ряд диффузионных барьеров. Количественный учет способность препаратов проникать через внешние
движения препарата и несущей его основы через эти слои кожи. Кроме того, благодаря своим физичес
барьеры составляет базис фармакокинетического ким свойствам (увлажняющим или подсушиваю
анализа дерматологической терапии; число методов щим), основы препаратов могут сами давать зна
для таких измерений быстро растет, увеличивает чительный терапевтический эффект. Для увеличе
ся их чувствительность. ния абсорбции многих средств высокоэффективно
Остановимся на главных переменных, которые прижатие (наложение пластичного бинта для удер
определяют фармакологический ответ на препара жания препарата и его основы в тесном контакте
ты, наносимые на кожу: с кожей).
1. Региональные различия проницаемости для
препаратов. Например, мошонка, лицо, подмышки
и скальп проницаемы гораздо больше, чем предпле Основы дерматологических
чье, и требуют меньше препарата для развития эф
фекта. препаратов
2. Концентрационный градиент. Повышение
Лекарственные препараты для местного приме
концентрационного градиента повышает массу пе
реносимого за единицу времени препарата так же, нения обычно состоят из активных ингредиентов,
добавленных к основе, которая упрощает кожную
как в случае диффузии через другие барьеры (гла
аппликацию. При выборе лекарственной основы
ва 1). Так, резистентность к местным кортикосте
роидам иногда можно преодолеть, используя более важно учитывать растворимость в ней действующе
высокие концентрации препарата. го начала, скорость его освобождения, способность
основы гидратировать роговой слой, увеличивая
таким образом проницаемость, стабильность тера
* Из-за большого числа и разнообразия дерматологических
препаратов, наиболее важные лекарственные формы опи
певтического агента в основе, а также физические
сываются на протяжении этой главы, а не в разделах, посвя и химические взаимодействия основы, рогового
щенных конкретным препаратам. слоя и действующего средства. Основы традицион
Глава 63. Дерматологическая фармакология 553
менении активны против инфекций, вызванных применение нистатина ограничено местным лечени
дерматофитами Epidermophyton, Microsporum и ем Сая^й/а-инфекций кожи и слизистой оболочки.
Trichophyton. Он действует также на P. orbiculare, но Амфотерицин В имеет широкий противогрибковый
не на Candida. спектр и используется внутривенно для лечения мно
Толнафтат (афтат, тинактин) продается в виде гих системных микозов (глава 48) и менее широко —
крема, раствора, порошка или порошкового аэрозо для лечения кожных инфекций, вызываемых Candida.
ля для нанесения два раза в день на инфицирован Местнодействующие препараты нистатина при
ные области. Часто вслед за прекращением терапии лечении паронихиального и интертригинозного кан-
развиваются рецидивы, а инфекции ладоней, по дидозов рекомендуют назначать в виде аппликации
дошв и ногтей обычно не реагируют на монотера два или три раза в день. Кандидоз полости рта (мо
пию толнафтатом. Порошок или порошковый лочница) лечат, помещая 5 мл (2 мл для детей) ораль
аэрозоль можно длительно использовать после на ной суспензии нистатина в рот на несколько минут
чальной терапии у пациентов, восприимчивых к ин перед проглатыванием четыре раза в день. Альтер
фекционному лишаю. Толнафтат обычно хорошо нативной терапией для молочницы является расса
переносится и редко вызывает раздражение или сывание во рту до полного растворения вагинальной
контактную аллергическую сенситизацию. таблетки четыре раза в день. Возвратный или устой
чивый кандидозы перианальной, вульвовагинальной
и “пеленочной” (diaper) областей могут реагировать
6. ГАЛОПРОДЖИН
на назначение нистатина внутрь в дозе 0.5-1 млн Е Д
Галопроджин является синтетическим галогени- у взрослых (100 ООО ЕД у детей) четыре раза в день
рованным феноловым эфиром, активным в отноше в дополнение к местной терапии. Вульвовагиналь
нии Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton, а ный кандидоз можно лечить введением 1 вагиналь
также P. orbiculare. Хотя данное соединение актив ной таблетки два раза в день в течение 14 дней и за
но in vitro в отношении Candida, его применение тем на ночь в течение еще 14-21 дня.
ограничено лечением инфекций, вызванных дерма Амфотерицин В (фунгизон) для местного при
тофитами, и разноцветного лишая. менения имеется в форме крема, мази и лосьона.
Галопроджин (галотекс) используется в виде Для лечения паронихиального и интертригинозно
крема или раствора. Через интактную кожу прони го кандидоза рекомендованы аппликации от 2 до 4
кает незначительно, Поэтому системной токсично раз в день на пораженную область.
сти вследствие местной аппликации не наблюдает Побочные эффекты, связанные с применением
ся. Малые количества абсорбируемого препарата нистатина внутрь, включают слабую тошноту, диа
превращаются в трихлорофенол, который экскре рею и иногда — рвоту. Местные аппликации не вы
тируется преимущественно с мочой. Аппликации зывают раздражения, аллергическая контактная ги
два раза в день на пораженную область обычно при перчувствительность является чрезвычайно ред
водят к очищению за 2-3 недели. Инфекции ладо кой. Назначаемый местно амфотерицин В хорошо
ней, стоп и ногтей часто резистентны к местной те переносится и только иногда вызывает локальное
рапии. Побочные реакции выражаются в локальном раздражение. Гиперчувствительность проявляется
раздражении, ощущении жжения, везикуляции, по исключительно редко. Препараты могут вызвать
вышенной мацерации и усилении предшествующих временное желтое окрашивание кожи, особенно
повреждений. Необходимо избегать контакта с гла когда используются в форме крема.
зами. Аллергическая контактная гиперчувствитель
ность проявляется редко. Противогрибковые средства
для приема внутрь
7. НИСТАТИН И АМФОТЕРИЦИН В
1. ГРИЗЕОФУЛЬВИН
Нистатин и амфотерицин В полезны в местной
терапии инфекций, вызванных С. albicans, но неэф Гризеофульвин эффективен при введении
фективны против дерматофитов. Из-за узкого спек- внутрь против дерматофитной инфекции, вызван
традействия и незначительного всасывания из желу ной Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton. Он
дочно-кишечного тракта после назначения внутрь неэффективен против Candida и P. orbiculare.
558 Раздел X. Специальные темы
ствителен к коротким курсам с дозой 200 мг один энтеральное и парентеральное использование ацик
раз в день. ловира при лечении кожных инфекций рассматри
Тошнота или кожный зуд отмечаются прибли ваются в главе 49.
зительно у 3 % пациентов, принимающих кетоко Местная форма ацикловира (зовиракс) пред
назол. Более значительные побочные эффекты — ставляет собой мазь для аппликаций при преиму
это гинекомастия, повышение активности фермен щественно кожных инфекциях простого герпеса и
тов печени и гепатит. Рекомендуют осторожно ис для ограничения кожных и слизистых герпетичес
пользовать кетоконазол у больных с гепатитом в ких инфекций у пациентов с пониженным иммуни
анамнезе. При длительной терапии целесообразно тетом. При первичных инфекциях местное приме
проводить стандартное исследование функций пе нение ацикловира сокращает длительность вирус
чени пациентов. ных высыпаний и может сократить время излече
К более новым производным азола для перораль- ния. При локализованной, ограниченной инфекции
ной терапии относятся флуконазол и итраконазол. кожи и слизистых оболочек у иммунодефицитных
Флуконазол хорошо абсорбируется после приема больных его использование может сопровождаться
внутрь и имеет 30-часовой период полувыведения из снижением длительности вирусных высыпаний.
плазмы. В свете этого, суточной дозы в 100 мг доста Нет свидетельств того, что местное применение
точно для лечения кандидоза кожи и слизистых обо ацикловира приносит какую-либо пользу при лече
лочек; при дерматофитных инфекциях достаточно нии рекуррентной болезни у пациентов без имму
приема через день. Период полувыведения итрако- нодефицита Неразборчивое применение ациклови
назола близок к показателю для флуконазола. До 28 ра может привести к селекции резистентных штам
дней после окончания терапии в роговом слое сохра мов вируса простого герпеса, у которых имеется де
няется терапевтическая концентрация. Рекоменду фицит тимидинкиназы. Это необходимо принять во
емая доза итраконазола составляет 200 мг в сутки. внимание при рассмотрении возможности местно
Для обеспечения максимальной абсорбции лекар го использования ацикловира у больных с первич
ства принимают во время еды. ной инфекцией простого герпеса, но без иммуноде
Одновременное назначение внутрь производ фицита.
ных азола и терфенадина или астемизола может Местные побочные реакции на ацикловир могут
повысить концентрацию последних в плазме из-за включать кожный зуд и слабую боль с преходящим
ингибирования их метаболизма. Это может приве покалыванием или жжением.
сти к серьезным нарушениям сердечного ритма, в
том числе к желудочковой тахикардии и смерти.
Поэтому совместное назначение внутрь произ Антиэкзопаразитарные
водных азола с терфенадином или астемизолом
абсолютно противопоказаноI (антидерматозоонозные)
средства
Противовирусные средства
Линдан
Ацикловир (гексахлороциклогексан)
Ацикловир является синтетическим аналогом у-Изомер гексахлороциклогексана обычно назы
гуанина с ингибирующей активностью в отношении вался у-бензолгексахлорид, что ошибочно, посколь
членов семейства вирусов герпеса, включая типы I ку в данном соединении отсутствует бензольное
и II простого герпеса. Как объясняется в главе 49, кольцо. Линдан является эффективным педикуло-
ацикловир фосфорилируется преимущественно цидным и скабицидным средством.
тимидинкиназой вируса простого герпеса и мета Исследование чрескожной абсорбции раствора
болит, образующийся в процессе фосфорилирова линдана в ацетоне показало, что всасывается почти
ния,— ацикловира трифосфат, вмешивается в дей 10 % дозы, нанесенной на предплечье, которые впо
ствие ДНК-полимеразы вируса герпеса и в репли следствии экскретируются с мочой за период свы
кацию вирусной ДНК. Показания к применению и ше 5 дней. Уровень в плазме после аппликации ком
560 Раздел X. Специальные темы
мерческого лосьона линдана достигает максимума статочно эффективен, чтобы быть альтернативой
через 6 часов и после этого снижается с периодом линдану. Могут развиться аллергическая контакт
полувыведения 24 часа. После абсорбции линдан ная гиперчувствительность и изначальное раздра
концентрируется в тканях, богатых жирами, вклю жение, вынуждающие прекратить терапию. Необ
чая головной мозг. ходимо избегать попадания на остро воспаленную
Линдан (квелл, скабене) имеется в продаже в кожу, в глаза или на слизистые оболочки.
виде шампуня, лосьона или крема. При педикулезе
головы или лобка порция в 30 мл шампуня взбива
ется в мыльную пену и оставляется на области Бензилбензоат
скальпа или половых органов на 5 минут и затем Бензилбензоат эффективен как педикулоцид и
смывается. Дополнительная аппликация не пока скабицид, но в основном вытеснен линданом. Ме
зана, разве только если живые вши присутствуют ханизм действия бензилбензоата неизвестен. Хотя
через 1 неделю после лечения. Тогда может потре он, по-видимому, относительно нетоксичен при
боваться повторное применение. Недавнее беспо местном применении, его токсический потенциал
койство по поводу токсичности линдана изменило при лечении чесотки не исследован.
режим его использования при чесотке: сейчас пред
лагают однократное нанесение препарата на 8-12
часов на все тело от шеи и ниже с последующим об Сера
мыванием. Повторная обработка необходима, толь
ко если будут обнаружены активные клещи, но не Сера имеет длительную историю использования
ранее, чем через 1 неделю после первичной обра в качестве скабицидного средства. Хотя она не раз
ботки. дражает кожу, но обладает неприятным запахом,
Существует много противоречий в вопросе о является пачкающей и неприятной для использо
возможной системной токсичности линдана, при вания. В последние годы сера вытеснена более эс
тетичными и эффективными скабицидами, но ос
меняемого местно в медицинских целях. Беспокой
ство о нейротоксичности и гематотоксичности при тается потенциальным альтернативным средством
вело к ограничению применения линдана у младен для применения у младенцев и беременных. Обыч
цев, детей и беременных. Современные упаковки ной формой является 5 % осажденная сера в керо
сине.
препарата в США содержат предостережение о не
возможности его использования как скабицида у
недоношенных младенцев и больных с судорожны Малатион
ми расстройствами. Опасность системных побоч
ных реакций на линдан у взрослых пациентов при Малатион — это фосфорорганический ингиби
использовании согласно предписаниям минималь тор холинэстеразы (глава 7), который эффективен
на. Тем не менее может развиться локальное раз как педикулоцидное средство и показан для лече
дражение, и потому необходимо избегать контакта ния головного педикулеза. В исследованиях in vitro
с глазами и слизистыми оболочками. выявлено, что малатион оказывает подавляющее
действие в отношении как вшей, так и гнид в кон
Кротам итон центрации 0.5 %.
Малатион (приодерм) выпускается в виде 0.5 %
Кротамитон, N-этил-о-кротонотолуидид, явля лосьона на спиртовой основе. При педикулезе го
ется скабицидным средством с некоторыми проти- ловы одна аппликация (30 мл) наносится на сухие
возудными свойствами. Механизм его действия волосы и скальп и оставляется на 8-12 часов перед
неизвестен, исследования особенностей всасывания мытьем головы. Пациент должен быть повторно
через кожу не проводились. обработан, только если активные вши обнаружива
Кротамитон (эуракс) выпускается в виде крема ются через 7-10 дней после начальной обработки.
или лосьона. Для лечения чесотки рекомендуют две Примерно 8 % применяемого средства на ацетоно
обработки всего тела от подбородка и ниже с 24- вой основе абсорбируется через кожу. Хотя экспе
часовым интервалом и очищающей ванной через 48 риментальные исследования не выявили канцеро
часов после последней обработки. Кротамитон до генное™ у малатиона, его мутагенность не опреде
Глава 63. Дерматологическая фармакология 561
ноин повышает онкогенный потенциал ультрафио ность изотретиноина, поэтому женщины в детород
летового излучения. В свете этого пациентам, ис ном периоде должны использовать эффективные
пользующим ретиноевую кислоту, нужно посовето формы контрацепции минимум за 1 месяц до, в те
вать избегать или Минимизировать пребывание на чение всего курса лечения и в течение одного мен
солнце и использовать солнцезащитные средства. струального цикла или более после окончания те
Аллергическйй контактный дерматит на местные рапии. Плазменный тест на беременность должен
препараты ретиноевой кислоты развивается редко. быть выполнен в течение двух недель до начала те
рапии у этих пациенток, и лечение можно начать
только на второй или третий день следующего нор
Изотретиноин мального менструального периода.
Изотретиноин (аккутан) является синтетичес
ким ретиноидом, применение которого в настоящее
Этретинат
время ограничено лечением тяжелых пустулезных
угрей, резистентных к стандартной терапии. Точ Этретинат (тигазон) является ароматическим
ный механизм действия изотретиноина при пусту ретиноидом, который высокоэффективен в лечении
лезных угрях неизвестен, хотя он, очевидно, умень псориаза, особенно пустулезных форм. Он назна
шает размеры и снижает функцию сальных желез. чается внутрь в дозе 1-5 мг/кг/сут, начиная с 0.5
Препарат хорошо абсорбируется, в значительной мг/кг/сут у пациентов с псориатической эритродер-
степени связывается с альбуминами плазмы и име мией. При хроническом приеме препарата выявле
ет период полуэлиминации 10-20 часов. на медленная терминальная фаза его элиминации
длительностью в несколько месяцев. Побочные
эффекты, характерные для терапии этретинатом,
подобны осложнениям при приеме изотретиноина
и напоминают гипервитаминоз А. Нарушения об
мена липидов наблюдаются не часто, тем не менее
сообщалось о преходящем повышении активности
печеночных ферментов. У животных этретинат бо
лее тератогенен, чем изотретиноин, что вызывает
особое беспокойство в виду его пролонгированно
Большинство пациентов с пустулезными угря го периода элиминации после хронического назна
ми положительно реагирует на дозу 1-2 мг/кг, раз чения. Препарат нельзя принимать женщинам де
деленную на два приема, вводимую ежедневно в те тородного возраста.
чение 4-5 месяцев. Если тяжелые пустулезные угри
не пропадают в течение этой начальной терапии, Бензоилпероксид
после 2-месячного перерыва можно провести вто
рой курс терапии. Обычные побочные эффекты Бензоилпероксид является эффективным мест
сходны с гипервитаминозом А: сухость и зуд кожи ным средством лечения обыкновенных угрей. Он
и слизистых оболочек. Реже появляются головная проникает через роговой слой или неизмененные
боль, потемнение роговицы, псевдоопухоль мозга, фолликулярные отверстия и метаболическим пу
воспалительные заболевания кишечника, анорек тем превращается в бензойную кислоту в преде
сия, алопеция, мышечные и суставные боли. Все эти лах эпидермиса и дермы. Менее чем 5 % применя
эффекты обратимы при прекращении терапии. У емой дозы абсорбируется из кожи за 8-часовон
пациентов, получавших изотретиноин, наблюдался период.
гиперостоз скелета, у детей — преждевременное зак Считается, что механизм действия бензоилпе-
рытие эпифизов. Часто нарушается жировой обмен роксида при угрях связан с его антимикробной ак
(триглицеридов); клиническое значение этого фе тивностью в отношении P. acnes и его очищающим
номена в настоящее время неизвестно. и комедолитическим действием.
Для пациенток, принимающих изотретиноин, Чтобы снизить вероятность раздражения, для
значительную опасность представляет тератоген- аппликаций должны применяться низкие концен
564 Раздел X. Специальные темы
трации (2.5 %) препарата 1 раз в день на первой не но, но солезадерживающие свойства делают неже
деле терапии с повышением частоты применения и лательным даже их местное применение. 9а-Фто-
концентрации препарата в дальнейшем, если он рированные стероиды дексаметазон и бетаметазон,
хорошо переносится. Недавно появилась лекар разработанные впоследствии, не имеют каких-либо
ственная форма со стандартной комбинацией бен- преимуществ перед гидрокортизоном. Однако аце-
зоилпероксида (5 %) и эритромицина-основания тонидные производные фторированных стероидов
(3 %) (бензамицин). триамцинолон и флюоцинолон имеют отчетливые
Бензоилпероксид в экспериментальных исследо преимущества при местной терапии. Подобно это
ваниях оказывает сильное контактное сенситизиру- му бетаметазон не очень активен местно, но присо
ющее действие, этот побочный эффект может раз единение пятиуглеродной валератной цепочки к
виваться в среднем у 1 % пациентов с угрями. Необ гидроксилу в 17-м положении превращает его в со
ходимо соблюдать осторожность во избежание кон единение, которое более чем в 300 раз активнее гид
такта с глазами и слизистыми оболочками. Бензо рокортизона при местном применении. Флюоцино-
илпероксид является оксидантом и иногда может нид является 21-ацетатным производным фторхи-
вызывать отбеливание волос или цветных тканей. нолона ацетонида; добавление 21-ацетата увеличи
ло местную активность почти в пять раз. Фториро
вание стероидов не требуется для высокой актив
Противовоспалительные ности: гидрокортизона валерат и бутират облада
ют активностью, близкой к таковой у триамцино-
средства лона ацетонида.
При аппликации на здоровую кожу кортикосте
Местные кортикостероиды роиды абсорбируются очень незначительно. Так,
всасывается приблизительно 1 % дозы раствора гид
Замечательная эффективность местных корти рокортизона, наносимого на переднюю поверхность
костероидов при лечении воспалительных дерма предплечья. Наложение на обработанную поверх
тозов была отмечена много позже введения в прак ность непроницаемой пленки (пластичного бинта)
тику в 1952 г. гидрокортизона. Впоследствии был является эффективным методом увеличения про
разработан целый ряд аналогов, различающихся по ницаемости, десятикратно повышающим абсорб
активности, концентрации и основам, используе цию. В проницаемости для кортикостероидов име
мым для приготовления лекарственных форм. Те ются заметные региональные анатомические отли
рапевтическая эффективность местных кортико чия. По сравнению с абсорбцией в районе предпле
стероидов базируется в первую очередь на их про чья всасывание гидрокортизона через кожу подо
тивовоспалительной активности. Окончательное швы равно 0.14, ладоней — 0.83, скальпа — 3.5, лба —
объяснение действия этих лекарств на эндогенные 6, вульвы — 9 и мошонки — 42. Проницаемость вос
медиаторы воспаления, такие как гистамин, кини- паленной кожи при атопическом дерматите повы
ны, лизосомальные ферменты, простагландины и шается в несколько раз; и при таких тяжелых экс-
лейкотриены, требует дальнейшего эксперимен фолиативных заболеваниях, как псориатическая
тального обоснования. Антимитотический эффект эритродермия, барьер для пенетрации, очевидно,
кортикостероидов в отношении эпидермиса чело незначителен.
века можно считать дополнительным механизмом Экспериментальные исследования чрескожной
действия при псориазе и других дерматологических абсорбции гидрокортизона не выявили значитель
заболеваниях, связанных с ускорением жизненно ного повышения абсорбции при повторном приме
го цикла клеток. Общая фармакология этих гормо нении в сравнении с однократной дозой; в большин
нальных средств рассматривается в главе 38. стве случаев одна аппликация в день достаточно
Первым местным глюкокортикостероидом был эффективна. Кортикостероиды в виде мази не
гидрокортизон, являющийся естественным стеро сколько менее активны, чем крем или лосьон. По
идным гормоном коры надпочечников. Преднизо- вышение концентрации кортикостероидов увели
лон и метилпреднизолон также активны при мест чивает проницаемость, но не в прямой зависимос
ном применении, как и гидрокортизон. 9а-Фтор- ти. Например, приблизительно 1 % гидрокортизо
производные гидрокортизона были активны мест на от 0.25 % раствора абсорбируется с кожи пред-
Глава 63. Дерматологическая фармакология 565
плечья. Десятикратное увеличение концентрации вании оптимальной основы, что видно на примере
лекарства вызывает только четырехкратное повы- более новых форм бетаметазона дипропионата и
шение всасывания. Растворимость кортикостерои- дифлорасона диацетата.
дов в основе является важным фактором, опреде- В табл. 63-1 сгруппированы местные формы кор-
ляющим их чрескожную абсорбцию. Заметное по- тикостероидов в соответствии с их относительной
вышение эффективности отмечается при использо- активностью. В табл. 63-2 перечислены основные
ТАБЛИЦА 63-1. Относительная активность некоторых местных кортикостероидов в различных формах
Кератолитические
Смолистые соединения
и деструктивные средства
Каменноугольная смола (деготь) является ос
новным побочным продуктом разделительной воз
гонки битумной смолы и представляет собой чрез
Салициловая кислота
вычайно сложную смесь, содержащую около 10 ООО Салициловая кислота была химически синтези
соединений. Это нафталин, фенантрен, фторантрен, рована в 1860 г. и широко используется с тех пор в
бензол, ксилол, толуол, фенол, крезолы, другие аро дерматологической терапии как кератолитическое
матические соединения, пиридиновые основания, средство. Она представляет собой белый порошок,
аммиак и перекиси. Деготь входит во многие пре хорошо растворимый в спирте, но мало раствори
параты безрецептурного отпуска в форме добавок мый в воде.
для ванн, шампуней и водно-спиртовых гелей. В со
ответствии с Фармакопеей США, Национальным
Формуляром и другими прописями деготь в концен
трациях от 2 до 10 % может быть также составной
частью лекарств.
Жидкий углеродный детергент (liquor carbonis
detergents, LCD) является раствором каменно
угольной смолы, приготовленным путем экстрак Салициловая кислота
ции со спиртом и эмульгирующим агентом, напри
мер полисорбатом 80. Этот раствор содержит 20 г Салициловая кислота всасывается через кожу и
каменноугольной смолы на 100 мл и может быть до распределяется во внеклеточном пространстве, до
бавлен в концентрации 2-10 % в кремы, мази или стигая максимального уровня в плазме через 6-12
шампуни. часов после аппликации. Поскольку 50-80 % сали
Смолистые препараты используются в основном цилата связывается с альбуминами, у пациентов с
при лечении псориаза, дерматита и хронического гипоальбуминемией обнаруживается временное
простого лишая. Фенольные составляющие наделя- повышение уровня свободных салицилатов в плаз
ютэти соединения противозудными свойствами, де ме. Мочевые метаболиты применяемой местно са
лая их особенно ценными в терапии хронических л и- лициловой кислоты — это салицилуровая кислота
шайныхдерматитов. Течение острого дерматитасве- и ацильные и фенольные глюкурониды салицило
зикуляцией и намоканием может ухудшаться даже вой кислоты; только 6 % от общего количества вы
слабыми смолистыми препаратами, которые необхо водимого препарата является неизмененной сали
димо отменить. Тем не менее при подострых и хро циловой кислотой. Приблизительно 95 % единич
нических стадиях дерматита и псориаза эти препара ной дозы салицилата экскретируется с мочой в те
ты весьма полезны и представляют собой альтерна чение 24 часов после его всасывания.
тиву применению местных кортикостероидов. Механизм кератолитического и других терапев
Обычной побочной реакцией на соединения дре тических эффектов салициловой кислоты малопо
весной смолы является ирритантный фолликулит, нятен. Препарат может растворять поверхностные
требующий прекращения терапии пораженных об клеточные белки, которые поддерживают целост
ластей на период 3-5 дней. Могут развиться также ность рогового слоя, тем самым приводя к десква-
фототоксичность и аллергический контактный дер мации роговых частиц. Салициловая кислота явля
матит. Смолистых препаратов следует избегать па ется кератолитической в концентрациях 3-6 %.
циентам, у которых ранее наблюдалась повышен В концентрациях более 6 % она разрушает ткани.
ная чувствительность к ним. Осторожность долж При местном применении могут развиваться
на соблюдаться при использовании смолистых со салицилизм и смерть. У взрослых 1 г наносимого
единений у больных с эритродермальным или ге местно препарата салициловой кислоты повышает
568 Раздел X. Специальные темы
вается непористая повязка. Образуется пузырь, раз Реакция на лечение начинается с эритемы и про
решающийся через 7-14 дней, за которые участок грессирует через везикуляцию, эрозию, поверхнос
очищается. Оставшиеся бородавки обрабатывают тное изъязвление и, наконец, реэпителизацию. Ле
ся вновь. Для излечения может понадобиться не чение фторурацилом должно продолжаться до тех
сколько аппликаций. Подошвенные бородавки об пор, пока воспалительная реакция не достигнет ста
рабатывают путем срезания и наложения на это дии изъязвления и некроза (обычно в течение 3-4
место нескольких слоев кантаридина. Затем накла недель); к этому времени лечение должно быть за
дывается прижимающая пластичная повязка. Об кончено. Процессы заживления продолжаются в
разующийся пузырь удаляется через 10-14 дней. течение 1-2 месяцев после прекращения терапии.
Оставшиеся бородавки обрабатываются повторно. Местные побочные реакции могут включать боль,
Контагиозный моллюск часто реагирует на единич зуд, ощущение жжения, чувствительность и оста
ную аппликацию без прижимающей повязки. Без точную поствоспалительную гиперпигментацию.
болезненная аппликация и отсутствие остаточного Чрезмерное пребывание на солнце во время лече
рубцевания делают кантаридин идеально подходя ния может повышать интенсивность реакции, по
щим для лечения детей. этому его необходимо избегать. Сообщалось о кон
По периферии обработанной кантаридином бо тактном аллергическом дерматите при лечении
родавки может образоваться кольцо бородавок как фторурацилом, следовательно его применение про
результат внутриэпидермальной инвазии. Их мож тивопоказано больным с соответствующей гипер
но повторно обработать кантаридином или приме чувствительностью. Недавно доказана эффектив
нить альтернативный метод. Системные токсичес ность инъекций 5 % водного раствора фторурацила
кие эффекты при местной терапии не наблюдают в место поражения кератоакантозом. Еженедельные
ся, хотя употребление внутрь такого небольшого инъекции по 25-50 мг делают до тех пор, пока не
количества, как 10 мг, приводит к болям в животе, отмечается инволюция патологии на 70-80 %. Если
тошноте, рвоте и шоку. поражение не регрессирует после пяти инъекций,
выполняется иссекающая операция. К местным ре
Фторурацил акциям относят эритему, воспаление и последую
щий некроз опухоли. Системные побочные эффек
Фторурацил является фторированным пири ты не наблюдались и не предвидятся ввиду срав
мидиновым антиметаболитом, который представ нительно малых количеств фторурацила, назнача
ляет собой урацил с атомом фтора, замещающим емого еженедельно. Недавние испытания показали
5-метильную группу. Фармакология этого сред подобную эффективность у 10 % крема мазопроко-
ства при системном применении описывается в ла (актинекс).
главе 56. Местно фторурацил используется для
лечения множественного лучевого кератоза. При
кератоакантозе назначают также инъекции в мес Миноксидил
то поражения.
Фармакокинетика препарата при местной инъек Применяемый местно миноксидил эффективен
ционной терапии не определена. Абсорбируется в обращении прогрессивного уменьшения волос на
приблизительно 6 % наносимой местно дозы — ко темени, связанного с андрогенной алопецией. Об
личество, недостаточное для провоцирования сис лысение макушки более чувствительно к терапии,
темных побочных эффектов. Большая часть абсор чем облысение лобной области. Механизм действия
бируемого препарата метаболизируется и экскрети миноксидила на волосяные фолликулы неизвестен.
руется в виде двуокиси углерода, мочевины и Исследования влияния длительного назначения
а-фтор-р-аланина. Небольшое количество элимини препарата продемонстрировали, что эффект у ми
руется с мочой неизмененным. Фторурацил инги ноксидила недолговременный и прекращение тера
бирует активность тимидилатсинтетазы, вмешива пии может привести к потере волос за 4-6 месяцев.
ясь в синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, и в Абсорбция через нормальную кожу скальпа мини
меньшей степени — рибонуклеиновой кислоты. Эти мальна, но возможные системные влияния на кро
эффекты наиболее заметны в атипичных, быстро вяное давление (глава 11) должны отслеживаться
пролиферирующих клетках. у больных с сердечными заболеваниями.
Глава 63. Дерматологическая фармакология 571
Препарат Заболевания
или группа
Антигистаминные Кожный зуд (любого происхождения) Глава 16
Противомалярийные Красная волчанка, фотосенсибилизация Глава 35
Антиметаболиты Псориаз, пузырчатка, пемфигоид Глава 56
Дапсон Герпетиформный дерматит, возвышающаяся эритема, пузырчатка, пемфи Глава 46
гоид, буллезная красная волчанка
Кортикостероиды Пузырчатка, пемфигоид, красная волчанка, аллергические контактные дер Глава 38
матозы и некоторые другие дерматозы
Guy R. H. et al. Kinetics of drug absorbtion across Thompson S. C. et al. Reduction of solar keratoses by
human skin in vivo. Developments in methodo regular sunscreen use. N. Engl. J. Med. 1993; 329:
logy. Pharmacol. Skin, 1987; 1:70. 1147.
Многие препараты, рассматриваемые в других персекреторные состояния, такие как синдром Зол-
разделах этой книги, находят применение для ле лингера-Эллисона. Патогенез пептической язвы не
чения желудочно-кишечных заболеваний. Антимус- до конца понятен. Ясно, что для ее развития необ
кариновые средства ингибируют стимулированную ходима желудочная секреция кислоты и пепсина.
поступлением пиши секрецию кислоты в желудке, Однако столь же важными могут быть факторы, ка
а также влияют на гладкую мускулатуру кишечни сающиеся устойчивости слизистой оболочки к кис
ка; эти препараты полезны при некоторых формах лоте, особенно продукция желудочно-кишечной
функциональных кишечных заболеваний. Мускари- слизи и секреция бикарбонатов эпителиальными
новые агонисты стимулируют гладкую мускулату клетками. Широко признается роль бактерий
ру и используются для возбуждения двигательной Helicobacter pylori в патогенезе язвы. Салицилаты и
активности кишечника. Никотин табачного дыма другие нестероидные противовоспалительные сред
является одним из сильнейших факторов риска ре ства могут не только вызывать диспепсию, но спо
цидива язвы; наоборот, никотин из никотиновой же собны также провоцировать или обострять пепти
вательной резинки или пластыря может иметь бла ческую язву и ее осложнения. Имеющиеся в насто
гоприятный эффект при язвенном колите. Некото ящее время препараты могут нейтрализовывать
рые фенотиазины обладают превосходными проти- желудочную кислоту, уменьшать желудочную сек
ворвотными свойствами, а наркотические аналгети рецию кислоты или повышать защитные силы сли
ки и некоторые из их производных являются эффек зистой оболочки за счет “цитопротекторной” или
тивными противодиарейными средствами благода возможной антимикробной активности. Большин
ря способности угнетать двигательную активность ство клиницистов лечат пациентов с рецидивирую
кишечника. Некоторые другие группы лекарствен щими язвами антимикробными препаратами для ис
ных средств используются почти исключительно коренения колонизации H. pylori.
при желудочно-кишечных заболеваниях; они груп
пируются и описываются в этой главе в соответ
ствии с их терапевтическим применением.
Антациды
Антациды являются слабыми основаниями, ко
торые реагируют с желудочной соляной кислотой с
Препараты, используемые образованием соли и воды. Их польза при пептичес
кой язвенной болезни, очевидно, основана на спо
при кислотно-пептических
собности уменьшать кислотность в желудке и, по
заболеваниях скольку пепсин неактивен в растворах с pH выше
4.0, снижать пептическую активность. Однако не
К кислотно-пептическим заболеваниям относят давние испытания, показавшие заживление язвы
пептическую язву (желудка и дуоденальную), при назначении относительно низких суточных доз
гастроэзофагеальный рефлюкс и патологические ги- антацидов, подтверждают, что эти факторы могут
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях 573
1 Стоимость лекарства на 1 месяц лечения в режиме высоких доз (пояснения в тексте), основывающаяся на прейскурантах
лизации кислоты в желудке. Возможно, что благо ствие обезболивающего эффекта у однократной
приятные эффекты антацидов отражают нечто “эффективной” дозы антацида при любом из этих
иное, нежели простую нейтрализацию кислоты в состояний.
желудке. Соединения алюминия, например, могут
действовать посредством прямого цитопротектив-
ного эффекта или путем связывания повреждаю Антисекреторн ые
щих субстанций. желудочные средства
Побочные реакции на антациды часто касаются
изменений в состоянии кишечника. Как указыва Секреция кислоты в желудке находится под кон
ется в табл. 64-1, соли магния часто имеют послаб тролем трех основных агонистов: гистамина, аце-
ляющий эффект, а гидроксид алюминия — запира тилхолина и гастрина (рис. 64-1). Общим конечным
ющий. Эти проблемы могут быть отрегулированы направлением действия является действие через
сочетанием или чередованием приема соединений протонную помпу, Н+,К+-АТФазу. Разработаны ин
с противоположными эффектами. Другие потенци гибиторы активности двух первых стимуляторов
альные проблемы при применении антацидов свя секреции и протонной помпы.
заны с абсорбцией катионов (натрия, магния, алю
миния, кальция) и системным алкалозом. К счас Антагонисты Н2-гистаминорецепторов
тью, это становится клинической проблемой толь
ко у пациентов с почечной патологией. К серьезным Со времени внедрения антагонистов Н2-гиста-
осложнениям у больных с застойной сердечной не минорецепторов в середине 1970-х гг. они приоб
достаточностью может привести прием антацидов рели широкое признание. В США применяют че
с высоким содержанием натрия. Антациды давно тыре препарата: циметидин, ранитидин, фамотидин
являются главным средством терапии гастроэзо и низатидин (глава 16). Эти средства способны на
фагеального рефлюкса. Однако они, по-видимому, 90 % угнетать базальную, стимулированную пищей
обладают слабым влиянием на течение болезни. и ночную секрецию желудочной кислоты после од
Антациды в комбинации с алгиновой кислотой (га- нократной дозы. Многие испытания продемонстри
вискон) приводят к уменьшению кислотного реф ровали их эффективность в ускорении заживления
люкса и симптоматическому улучшению. Антаци дуоденальных и желудочных язв и предупреждении
ды используются для облегчения боли при эзофа их рецидива. Очевидно также, что все они равно
гитах, язве желудка и дуоденальной язве, хотя пла- эффективны при этих заболеваниях. Кроме того,
цебо-контролируемые испытания показали отсут эти препараты помогают при синдроме Золлинге-
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях 575
Цизаприд
Клиническое применение этих препаратов соот альном рефлюксе (“изжоге”), рекомендуемая доза
ветствует их фармакологическим эффектам. Мето составляет 10 мг 4 раза в день. В клинических ис
клопрамид облегчает интубацию тонкого кишечни пытаниях у пациентов с диабетическим гастропа
ка. Кроме того, метоклопрамид и цизаприд способны резом прием 5-10 мгцизаприда значительно облег
вызвать значительное симптоматическое облегче чал освобождение желудка.
ние у пациентов с двигательной недостаточностью Макролидный антибиотик эритромицин как
желудка, особенно с диабетическим гастропарезом, агонист мотилина обладает прокинетической актив
но, возможно, и после ваготомии и других рас ностью. Он проявляет клиническую эффективность
стройств освобождения желудка (Drenth, 1992). при диабетическом гастропарезе и псевдонепрохо
У больных с хроническим гастроэзофагеальным димости кишечника.
рефлюксом оба средства эффективно снижают из
жогу, хотя их долговременное действие не изучено.
Наконец, метоклопрамид является эффективным Противорвотные средства
противорвотным средством, особенно полезным в
сочетании с противораковой химиотерапией, в не Тошнота и рвота могут появляться в различных
отложной хирургии или во время родов для предуп условиях, в том числе при беременности, укачива
реждения аспирации желудочного содержимого. нии, желудочно-кишечной непроходимости, пепти
Оба препарата быстро абсорбируются, пик концен ческой язве, лекарственной токсичности, инфарк
трации наблюдается через 40-120 минут после при те миокарда, почечной недостаточности и гепати
ема однократной дозы. Период их полувыведения те. При противоопухолевой химиотерапии вызван
из плазмы составляет 2-4 часа. ные препаратами тошнота и рвота часто возникают
Обычная доза метоклопрамида составляет 10 мг столь регулярно, что при повторном курсе лечения
4 раза в день во время приема пищи и на ночь. В может развиться условнорефлекторная рвота “ожи
сочетании с противоопухолевой химиотерапией ис дания” — до приема химиотерапевтического сред
пользуются большие дозы (до 1-2 мг/кг). При ин ства. Если ее не подавить, больной может отказать
тубации тонкого кишечника 20 мг препарата мед ся от дальнейшей химиотерапии.
ленно вводят внутривенно. Основные побочные эф Физиологические механизмы, ответствен! гые за
фекты метоклопрамида — сонливость, нервозность тошноту и рвоту, до конца не понятны. Координа
и дистонические реакции. Сообщалось также о пар ция комплекса двигательной активности желудка
кинсонизме и поздней дискинезии. Препарат может и абдоминальной мускулатуры происходит в “рвот
вызывать повышенное выделение пролактина ги ном центре”, который локализуется в ретикулярной
пофизом, описаны менструальные расстройства и формации среднего мозга. Рвотный центр получа
галакторея. Цизаприд в настоящее время утверж ет вход от хемочувствительной триггерной зоны,
ден только для использования при гастроэзофаге расположенной в дне четвертого желудочка, вести
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях 579
булярного аппарата и других областей. Триггерная нец, такие гипно-седативные средства, как бензо-
зона реагирует на химические стимулы, в частно диазепины, часто используют для подавления ус
сти противоопухолевые химиотерапевтические ловно-рефлекторной тошноты и рвоты.
средства, очевидно, через активацию дофаминовых
или серотониновых рецепторов.
Основными противорвотными средствами явля Препараты
ются Н(-антигистаминные препараты, фенотиази-
ны, метоклопрамид и ондансетрон. панкреатических
Антигистаминные средства с хорошим противо-
рвотным действием (например, дифенгидрамин,
ферментов, используемые
гидроксизин) дают значительные антимускарино- для замести тельной
вые и седативные эффекты (глава 16). Вероятно,
что оба они наряду с Неблокирующим эффектом терапии
содействуют противорвотной активности. Они осо
бенно эффективны при тошноте и рвоте, связанной При недостаточности поджелудочной железы,
с укачиванием, возможно, из-за специфического когда выработка липазы падает ниже 10 % от нор
подавления передачи по вестибулярно-мозжечко- мальной, возникает стеаторея. Известно, что после
вому пути. Для предупреждения укачивания ис приема пищи в просвет кишечника освобождается
пользуются также антихолинергические средства, приблизительно 100 ООО ЕД липазы в час. Таким об
прежде всего скополамин (глава 8). разом, призаместительнойтерапии панкреатически
Фенотиазины блокируют дофаминовые рецеп ми ферментами должно освобождаться по меньшей
торы в хемочувствительной триггерной зоне так же, мере 10000 Е Д за час. Однако из-за инактивации фер
как и в других областях головного мозга (глава 28). ментов при pH ниже 4.0 только примерно 8 % актив
Как противорвотные средства часто используются ной липазы достигает дистальных отделов двенадца
прохлорперазин и прометазин. Хотя почти все фе типерстной кишки. Различные препараты панкреа
нотиазины обладают некоторой противорвотной тических ферментов значительно отличаются по
активностью, их применение ограничено степенью ферментативной активности. Указание производи
седации, сопровождающей противорвотное дей телей о содержании ферментов может не всегда со
ствие. При использовании больших доз для борьбы ответствовать хорошо стандартизированным in vitro
с тошнотой и рвотой, сопровождающих химиотера лабораторным исследованиям. Два основных вида
пию, могут возникать тяжелые экстрапирамидные используемых препаратов — это панкреатин (спир
расстройства, особенно нарушение тонуса. Наруше товой экстракт из поджелудочной железы свиней) и
ние тонуса обычно устраняется внутривенным вве панкрелипаза (обогащенный липазой препарат сви
дением 50 мг дифенгидрамина. ной поджелудочной железы). Содержание фермен
Метоклопрамид также действует как дофамино тов в различных препаратах панкреатических фер
вый антагонист и используется для предупрежде ментов по результатам исследований in vitro пред
ния и лечения тошноты и рвоты. Для предотвраще ставлено в табл. 64-3. Как указано в таблице, колеба
ния индуцированной химиотерапией и послеопера ния в содержании ферментов можно частично ком
ционной тошноты и рвоты разрешен ингибитор пенсировать увеличением дозы. Реакцию на терапию
5-НТ3 рецепторов ондансетрон (глава 16). Произ определяют по снижению количества жиров и азота
водные марихуаны, включая собственно тетрагид- в кале. Для заместительной терапии панкреатичес
роканнабинол (дронабинол), являются эффектив кими ферментами рекомендуют различные схемы
ными противорвотными средствами для некоторых применения препаратов, но, по-видимому, имеется
пациентов, в том числе для тех, кому не помогают мало различий между назначением медикамента с
другие препараты. Дронабинол разрешен для при едой и назначением его каждые 2 часа в течение все
менения по этому показанию. Механизм его дей го дня. Так как потребность в дозе индивидуальна,
ствия неизвестен, но, по-видимому, опосредован ре необходимо следить за результатом терапии—суточ
цепторами хемочувствительной триггерной зоны. ной экскрецией жиров в стуле — и повышать коли
Противорвотные свойства присущи кортикостеро чество капсул или таблеток до тех пор, пока не будет
идам, но механизм их действия неизвестен. Нако наблюдаться терапевтический эффект. Добавление
580 Раздел X. Специальные темы
1 Генерик — панкрелипаза.
в схему циметидина увеличивает эффективность перистальтику. Начало его действия быстрое и про
ферментов, ограничивая, вероятно, их кислотную должается, пока соединение не выводится через
инактивацию. Поскольку препараты ферментов име толстый кишечник. Крушина, сенна и алоэ содер
ют высокое содержание пуринов, может наблюдать жат эмодиновые алкалоиды, которые освобождают
ся образование мочекислых почечных камней. В таб ся после всасывания из кишечника и экскретиру-
летках также может быть достаточно лактозы, чтобы ются в толстый кишечник, где стимулируют пери
вызвать неприятные симптомы у лактозо-чувстви- стальтику. Таким образом, начало их действия за
тельных пациентов. Наконец, заместительная тера держивается на 6-8 часов. Считается, что хроничес
пия панкреатическими ферментами является доро кая стимуляция толстого кишечника ведет к его
гой, стоимость ее может достигать 1500 долл. в год. хроническому растяжению и закрепляет необходи
Имеются сообщения о неэффективности фермента мость в слабительных. Близкие по структуре фе
тивных препаратов-генериков, так как для этих ле нолфталеин и бисакодил также являются мощны
карств исследование биоэквивалентности неявляет- ми стимуляторами толстого кишечника. Их дей
ся обязательным (Hendeles, 1990). ствие может быть пролонгировано из-за энтеропе-
ченочной циркуляции.
Слабительные
Слабительные,
Слабительные различных типов широко назнача
ются и еще чаще приобретаются без рецепта, что ука увеличивающие объем стула
зывает на сложившееся предубеждение о “регуляр
ности” стула. Эти препарата в целом классифици Гидрофильные коллоиды, приготовленные из
неперевариваемых частей фруктов, овощей и семян,
руются по упрощенному механизму действия на раз
образуют в пределах толстого кишечника гели, ра
дражающие (или стимуляторы); средства, увеличи
вающие объем; и средства, размягчающие стул. Од стягивающие его и тем самым стимулирующие пе
нако слабительные оказывают более сложные влия ристальтическую активность. Агар, семя psyllium
ния, включающие взаимодействие осмотических эф (метамуцил) и метилцеллюлоза действуют таким
фектов с эпителиальным транспортом, изменения в же образом. Сходный эффект имеют отруби и дру
нервной системе кишечника и выделение внеклеточ гие виды растительных волокон. Солевые слаби
ных регуляторов, таких как простагландины. тельные, такие как магния цитрат и магния гидр
оксид, тоже растягивают кишечник и стимулиру
ют его сокращения. Эти невсасываемые соли за счет
Раздражающие, осмотического действия удерживают в кишечнике
или стимулирующие, воду и вызывают его растяжение. Изоосмотические
слабительные электролитные растворы, содержащие полиэтилен-
гликоль, применяют для промывания толстого ки
Касторовое масло гидролизуется в верхних от шечника, прежде всего при подготовке к радиоло
делах тонкого кишечника до рицинолевой кисло гическим или эндоскопическим процедурам, и для
ты — местного ирританта, повышающего кишечную удаления принятых внутрь токсинов. Лактулоза
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях 581
Применение хенодиола ограничено его побоч чение нескольких часов. Точная терапевтическая
ными эффектами. Примерно у 30 % пациентов на роль метил-£ег£-бутилового эфира пока не опреде
блюдается дозозависимая диарея, приблизительно лена, и похоже, что он будет зарезервирован для
столько же больных имеет повышенный уровень отдельных больных, которым противопоказано хи
трансаминаз или холестерина в плазме. Урсодиол рургическое лечение. Моноктаноин (глицерил-1-
обладает существенно меньшими побочными эф монооктаноат) — еще одно средство, которое инфу-
фектами, но он очень дорогой. В настоящее время зируют в общий желчный проток через катетер или
исследуют вопрос, поможет ли сочетание урсодио- Т-образную трубку для растворения закупориваю
ла с хенодиолом снизить стоимость и токсичность щих желчные протоки камней. С его помощью кам
терапии. ни полностью растворяются или существенно
Эти средства наиболее эффективны при раство уменьшаются в размерах для ускорения их после
рении небольших (< 5 мм) плавающих камней в дующего удаления.
функционирующем желчном пузыре. Они не могут
растворить камни, в которых более 4 % по массе
составляет кальций (к несчастью, камни с низкой Препараты, используемые
концентрацией кальция часто радионеконтрастны
и не могут быть обнаружены). Таким образом, для
при лечении хронических
многих пациентов такое лечение неэффективно, у воспалительных
них не будет полного растворения камней даже пос
ле двухлетней терапии. Кроме того, уровень реци заболеваний кишечника
дивов достаточно высок, так что для больных, ко
торые хорошо реагируют на начальный курс тера Основными препаратами, используемыми при
пии, это лечение может рассматриваться как пожиз лечении хронических воспалительных заболеваний
ненное. Сопутствующее назначение хенодиола или кишечника (язвенный колит, болезнь Крона ), яв
урсодиола может усилить эффективность раздроб ляются кортикостероиды и другие иммунодепрес-
ления камней ударной волной. Эта комбинация сивные средства, а также производные салицилатов.
исследуется.
Другие состояния, при которых испытаны эти Салицилаты
средства, включают холестатические расстройства
печени и билиарного дерева. Недавние исследова Установлено, что неабсорбируемая 5-аминоса-
ния показали, что урсодиол эффективен при пер лициловая кислота (5-ASA) является активным
вичном билиарном циррозе и склерозирующем хо- противовоспалительным средством при воспали
лангите. Точный механизм неизвестен, но предпо тельных заболеваниях кишечника. 5-ASA (мезала-
лагается, что, изменяя эндогенный пул желчных мин) может влиять на многие этапы метаболизма
кислот, урсодиол устраняет внутриклеточную ку арахидоновой кислоты, решающие для патогенеза
муляцию токсичных желчных кислот. Терапевти воспаления. В недавних исследованиях показано,
ческие испытания выявляют улучшение как на био что наряду с подавлением циклооксигеназного
химическом (активность печеночных ферментов), пути, снижающим продукцию простагландинов,
так и на гистологическом уровнях. препарат ингибирует образование лейкотриенов,
что может быть более важным. 5-AS А может также
действовать как акцептор свободных радикалов.
Другие средства
Для расшифровки механизмов его действия необ
Метил-&г£-бутиловый эфир может растворять ходимы дальнейшие исследования.
холестериновые камни в желчном пузыре и желч К несчастью, 5-ASA нельзя принять перорально
ных протоках при инфузии через катетер непосред в достаточной дозе для получения полезного эффек
ственно в желчный пузырь или просвет желчных та в толстом кишечнике без чрезмерного раздраже
протоков. Эфир имеет точку кипения в 52.2 "С и, ния верхних отделов желудочно-кишечного тракта
таким образом, остается жидким при температуре и развития системного токсического действия.
тела. Эфиры являются прекрасными растворителя Сульфасалазин представляет собой сульфапири-
ми для липидов, и камни Moiyr раствориться в те дин и 5-аминосалициловую кислоту, соединенные
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях 583
азо-связью. Препарат слабо всасывается из кишеч поддержания ремиссии. Все эти препараты хорошо
ника, и азо-связь разрывается при участии бакте переносятся. Наиболее частым нежелательным эф
риальной флоры в дистальной части тонкого ки фектом является водянистый стул, который наблю
шечника и толстом кишечнике с освобождением дается у 15-35 % пациентов, получающих олсала
5-ASA. Сульфасалазин был сначала внедрен для ле зин, и предположительно вызван секретогонными
чения ревматоидного артрита в 1940-х гг. Впослед свойствами препарата. Возможно, 5-ASA провоци
ствии было показано, что он эффективен при слабо рует наблюдаемое изредка усиление язвенного ко
или умеренно активном язвенном колите и колите лита при приеме сульфасалазина. Все новые пре
Крона, но менее эффективен при болезни Крона параты являются более дорогими, чем сульфасала
тонкого кишечника. При язвенном колите он более зин, а их клиническая эффективность еще не впол
эффективен как поддерживающее средство, чем для не доказана. 5-AS А для местного применения в виде
достижения клинической ремиссии. клизмы или ректальных свечей эффективна при ле
Обычные терапевтические дозы сульфасалази- чении активного дистального колита и разрешена
на составляют 3-4 г/сут, разделенных на несколь к применению по этому показанию. Однако для из
ко приемов. Для поддержания ремиссии при лечения могут потребоваться месяцы, кроме того,
язвенном колите требуются меньшие дозы, обычно препарат из клизмы достигает в лучшем случае се
2 г/сут. Примерно у 20 % пациентов, получающих лезеночного изгиба. К счастью, местная терапия
4 г/сут, встречаются дозозависимые побочные эф оказалась достаточно эффективной в качестве сред
фекты: недомогание, тошнота, абдоминальный дис ства профилактики рецидивов у пациентов, достиг
комфорт или головная боль. Некоторых из них ших ремиссии.
можно избежать, начиная терапию с низких доз и
медленно повышая их до желаемого уровня, а так
Иммунодепрессивные средства
же используя кишечнорастворимые препараты или
жидкие суспензии. Сообщалось об угнетении суль- К иммунодепрессивным средствам, применяе
фасалазином всасывания фолиевой кислоты, поэто мым при воспалительных заболеваниях кишечни
му целесообразно дополнительное назначение ка, относятся кортикостероиды, которые много лет
фолата. Наконец, как и при приеме других сульфа используются для подавления острых эпизодов, и
ниламидов, иногда наблюдаются реакции, подоб цитотоксические средства. Как АКТГ, так и стандар
ные сывороточной болезни, и тяжелое угнетение тные кортикостероиды, такие как гидрокортизон и
костного мозга. преднизон, сравнимы по клинической эффективно
Разработаны и другие пероральные формы сти. Местные кортикостероиды, вводимые в виде
5-аминосалицилата, которые освобождают актив клизмы, эффективны у пациентов с дистальным
ный компонент лекарства в дистальном отделе ки колитом, но при длительном их применении возни
шечника, что позволяет избежать токсичности суль- кают побочные эффекты, подобные тем, что наблю
фапиридина и чрезмерного системного всасывания даются при системном введении кортикостероидов.
5-ASA. В олсалазине две молекулы 5-ASA соеди Обнадеживают исследования более новых местных
нены диазо-связью, которая разрушается бактери препаратов с тем же противовоспалительным эф
ями в толстой кишке, освобождая действующее ве фектом, но без системного действия, напримертик-
щество. В балсалазиде (находится на стадии иссле сокортола пивалат. Однако ни одно из этих соеди
дования) 5-AS А соединена посредством диазо-свя- нений еще не применяют в США. При лечении вос
зи с инертным переносчиком. Этот комплекс так палительных кишечных заболеваний стали чаще
же разрушается в толстой кишке. Собственно использоваться цитотоксические средства, особен
5-ASA имеется в наличии (как мезаламин) в двух но азатиоприн и меркаптопурин. Их свойство сни
формах: в виде клизмы и в медленноосвобождаю- жать потребность в стероидах благоприятно для
щих микросферах для перорального назначения. пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.
Контролируемые исследования этих средств дали Особенно полезными они могут быть в терапии сви
обнадеживающие результаты при легком и умерен щевых осложнений болезни Крона. Оба препарата,
ном язвенном колите и болезни Крона. В настоя по-видимому, более эффективны, чем кортикосте
щее время мезаламин разрешен только для лечения роиды, в качестве профилактических у пациентов с
активного колита, а олсалазин разрешен только для болезнью Крона. Используемые дозы являются от
584 Раздел X. Специальные темы
ся в них, эффективны при лечении обычных забо дополнение к тому, что содержится в противопро-
леваний, и важно суметь помочь больному выбрать студных препаратах.
безопасный и эффективный препарат (табл. 65-2). 2. Выбирать препарат, который содержит тера
Во-вторых, многие из активных ингредиентов, со певтически эффективную дозу.
держащихся в ОТС-препаратах, могут усу1ублять 3. Выбирать препарат, на упаковке которого пе
существующие заболевания или взаимодейство речислены его ингредиенты и их количества. Сиг
вать с прописываемыми лекарственными средства натуру препарата необходимо всегда внимательно
ми (приложение II “Взаимодействие препаратов”). читать, поскольку ингредиенты могут быть изме
Наконец, неправильное употребление или зло нены без публичного извещения или изменения
употребление препаратами ОТС может вызвать фирменного названия.
значительные медицинские осложнения. Напри 4. Рекомендовать генерик (родоначальный про
мер, подростки злоупотребляют симпатомимети- дукт), если он доступен.
ком фенилпропаноламином, включенным во мно 5. Быть осторожным в отношении рекламных
гие противопростудные, противоаллергические и заявлений относительно особого превосходства над
понижающие массу тела препараты и часто прода аналогичными препаратами.
ющимся на черном рынке как заменитель кокаина 6. Для детей в первую очередь должны учиты
или амфетамина. Даже в двух- или трехкратных ваться доза, лекарственная форма и вкус препарата.
терапевтических дозах это средство может вызвать Приема некоторых ингредиентов безрецептур
тяжелую гипертензию, судороги и внутричерепное ных препаратов необходимо избегать или исполь
кровотечение. Общая осведомленность о безрецеп зовать их с осторожностью у отдельных пациентов
турных препаратах и их составе дает возможность по причине того, что они могут ухудшать существу
клиницистам более полно оценивать вероятность ющие медицинские проблемы или взаимодейство
возникновения проблем, связанных с их примене вать с уже принимаемыми лекарствами. Многие из
нием. наиболее сильных ингредиентов “скрыты” в препа
В табл. 65-2 перечислены препараты ОТС, ко ратах, где их присутствие не ожидается (табл. 65-3).
торые могут быть эффективно использованы для Такая неосведомленность о составе безрецептурных
решения медицинских проблем, обычно встречаю средств и убеждение многих врачей в том, что они
щихся у амбулаторных больных. Выбор одного, а “неэффективны и безвредны”, могут вызвать диаг
не другого средства важен для больных с опреде ностические ошибки и, возможно, искажать ре
ленными медицинскими проблемами или прини зультаты терапии.
мающих некоторые рецептурные препараты. Это Например, неисчислимое количество ОТС-пре-
подробно описывается в других главах. Рекоменда паратов, включая противокашлевые и противопро
ции, перечисленные в табл. 65-2, основаны на эф студные средства, лекарства от насморка и препа
фективности ингредиентов и на следующих прин раты, понижающие аппетит, содержат симпатоми-
ципах. метики. Их применения нужно избегать или ис
1. Выбирать препарат, который является про пользовать с осторожностью при инсулинзависи
стейшим по рецептуре в отношении ингредиентов мом диабете и у больных с гипертензией, ангиной
и формы дозировки. В целом предпочтительны мо- или гипертиреоидизмом. Лицам с активной пепти
ноингредиентные препараты. Некоторые комбини ческой язвенной болезнью, некоторыми нарушени
рованные средства содержат эффективные дозы ями в системе тромбоцитов или пациентам, прини
всех ингредиентов, другие же — терапевтические мающим пероральные антикоа1улянты, не следует
дозы некоторых ингредиентов и субтерапевтичес- употреблять аспирин.
кие дозы других. Более того, вероятны различия в Наконец, избыточ ное ил и неправильное исполь
длительности действия между ингредиентами и зование безрецептурных препаратов может вызвать
всегда существует возможность, что врач или па значительные медицинские проблемы. Примером
циент будет неосведомлен о присутствии опреде является рикошетная гиперемия вследствие регу
ленного активного ингредиента в препарате. Аспи лярного применения назальных спреев в течение
рин, например, представлен во многих противопро- 3-4 дней ил и более. Неправильное и длительное ис
студных препаратах; пациент, не знающий об этом, пользование некоторых антацидов (например, алю
может принимать отдельные дозы аналгетиков в миния гидроксида) можетвызвать запор у пожилых
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска 589
людей, а также гипофосфатемию. Злоупотребление ства могут приводить к седации или сонливости, осо
слабительными (преимущественно пожилыми бенно когда принимаются одновременно с гипно-се-
людьми) может привести кабдоминальным спазмам дативными препаратами, транквилизаторами,
и водно-электролитным расстройствам. Нарушения алкоголем или другими средствами, угнетающими
сна, нервозность и тревожность могут развиться из- центральную нервную систему. Наконец, антигиста
за применения симпатомиметиков или кофеина, минные средства, местныеанестетики, антибиотики,
скрытых во многих препаратах ОТС (табл. 65-3). антибактериальные средства, средства против раз
Хроническое системное применение некоторых дражения кожи.р-аминобензойная кислота, консер
аналгетиков, содержащих большое количество ко ванты и дезодоранты, содержащиеся во множестве
феина, может вызвать рикошетные головные боли. местных и вагинальных безрецептурных препара
Длительный прием аналгетиков, особенно содержа тов, могут вызывать аллергические реакции.
щих фенацетин, провоцирует развитие интерсти Существует три главных информационных ис
циального нефрита. Аспирин и ацетаминофен в точника об ОТС-препаратах. Наиболее содержа
больших количествах вызывает серьезную интокси тельным является Handbook of Nonprescription
кацию у взрослых и детей. Антигистаминные сред Drugs-, там дана оценка ингредиентов, содержащих
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска 597
Решение врачом вопроса о лечении больного 1. Поставьте точный диагноз. Назначения, ос
предполагает, что пациент обследован и ему постав нованные только на желании удовлетворить пси
лен диагноз. Вслед за этим врач может сделать вы хологическую потребность больного в лечении, ча
бор из ряда возможных направлений лечения. Ле сто являются неудовлетворительными и могут при
карственная терапия, хирургия, психиатрическая вести к побочным эффектам. Для совершения сле
помощь, лучевая терапия, физиотерапия, обучение дующего шага необходим точный диагноз, даже
здоровому образу жизни, советы, дальнейшие кон если он является “предположительным”. Тридцати
сультации или отказ от терапии предоставляют пятилетней женщине с симметричной скованнос
широкие возможности выбора. Из них чаще всего тью, болью и воспалением суставов, которые уси
выбирают лекарственную терапию. В большинстве ливаются утром и не связаны в анамнезе с инфек
случаев она требует выписывания рецепта. Рецепт цией, может быть поставлен диагноз ревматоидно
является предписанием врача по приготовлению го артрита. Этим диагнозом и его обоснованием не
или отпуску специфического лечения (обычно ле обходимо поделиться с больным.
карственного) для конкретного больного. Когда 2. Обдумайте патофизиологические основы
пациент приходит с визитом в лечебное учрежде установленного диагноза. Если патология ясна,
ние, врач или другой специалист в сфере здравоох врач находится в гораздо лучшей позиции для вы
ранения в 67 % случаев выписывает лекарства, в бора эффективной терапии. Например, новые зна
среднем один рецепт за визит (может быть выписа ния о медиаторах воспаления делают возможным
но более одного рецепта за одно посещение). более эффективное использование НПВС и других
В этой главе представлен план назначения ле средств, используемых при ревматоидном артрите.
карств, обсуждаются врачебная форма рецепта, Пациент должен быть обеспечен информацией о
обычные ошибки в рецептах и официальные тре патофизиологии на доступном уровне и в соответ
бования, которые регламентируют процесс выпи ствующем количестве. Многие общественные и ча
сывания лекарств. Наконец, рассматриваются не стные агентства по изучению болезней (например,
которые социальные и экономические факторы, American Heart Association, American Cancer Society,
влияющие на выписывание и использование пре Arthritis Foundation) подготавливают информа
паратов. ционные брошюры, адаптированные для больных.
3. Выберите точную цель терапии. Необходи
мо выбрать цель лечения для каждого из патофи
Рациональное назначение зиологических процессов, определенных на преды
лекарственных препаратов дущем этапе. У пациента с ревматоидным артритом
облегчение боли путем подавления воспалительно
Подобно другим процедурам в медицине, выпи го процесса является одной из главных терапевти
сывание рецептов должно основываться на ряде ческих целей, которая определяет рассматриваемые
рациональных шагов. Эти операции могут быть группы лекарственных средств. Замедление хода
описаны следующим образом. патологического процесса при ревматоидном арт
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов 599
рите — другая терапевтическая цель, которая мо бы больной не прекратил прием препарата преж
жет дать повод для рассмотрения иных групп пре девременно и понял, почему рецепт, возможно, не
паратов и предписаний. требуется возобновлять. Больному с ревматоидным
4. Определите препарат выбора. Одна или бо артритом нужно объяснить необходимость дли
лее групп препаратов определяются терапевтичес тельной (возможно, неопределенно долгой) тера
кими целями, поставленными на предыдущем эта пии. Врач должен уметь точно определить любые
пе. Назначение препарата выбора из общего числа изменения в состоянии пациента, которые потре
этих групп следует из анализа особенностей паци буют коррекции терапии. Например, при желудоч
ента и клинической картины. В некоторых случа но-кишечном кровотечении больному с ревматоид
ях такие характеристики, как возраст, раса, сопут ным артритом необходимо немедленно изменить
ствующие заболевания и прием других лекарств, лекарственную терапию и быстро выяснить причи
чрезвычайно важны для определения наиболее ны кровотечения. Основные токсические реакции,
подходящего препарата для терапии данного забо при которых требуется немедленное вмешатель
левания. В случае с вероятным ревматоидным ар ство, нужно четко описать пациенту.
тритом важно знать, имеет ли больная в анамнезе 7. Планируйте программу обучения пациента.
непереносимость аспирина или язвенную болезнь, Предписывающий лекарственное лечение и другие
является ли стоимость лекарств существенным участники лечебного процесса должны быть гото
фактором и есть ли необходимость в приеме ле вы к повторению, расширению и закреплению пе
карств один раз в день. Основываясь на этой ин редаваемой пациенту информации так часто, как это
формации, будет выбран, вероятно, препарат из необходимо. Чем более токсичен выписываемый
группы нестероидных противовоспалительных препарат, тем важнее эта программа обучения. Как
средств. Если больная не переносит аспирин и не показал опыт с тератогенными средствами (Shul-
страдает язвенной болезнью, но нуждается в не man, 1989), должна быть осознана важность инфор
дорогом лечении, рациональным выбором был бы мирования и вовлечения пациента в каждый из при
ибупрофен. веденных здесь этапов.
5. Определите соответствующий режим при
ема. Режим дозирования определяется в первую Рецепт
очередь фармакокинетикой препарата у данного
пациента. Если известно, что у него имеется забо Хотя рецепт может быть выписан на любом ли
левание основных органов, необходимых для эли сте бумаги (если там будут все необходимые его
минации выбранного препарата, потребуется кор составляющие), он обычно имеет специальную фор
рекция “усредненного” режима. Для такого препа му. Типичная печатная форма рецепта для амбула
рата, как ибупрофен, который элиминируется в ос торного больного показана на рис. 66-1.
новном почками, должна быть оценена почечная В условиях стационара препараты выписывают
функция. Если почки функционируют нормально, ся на особой странице больничной истории болез
период полувыведения ибупрофена (примерно ни пациента, называемой врачебным листом назна
2 часа) требует назначения его 3 или 4 раза в день. чений, или картой назначений. Содержание этого
Доза, рекомендуемая лекарственными справочни предписания подробно описано в правилах для ме
ками и литературой производителей, составляет дицинского персонала госпитального Комитета по
400-800 мг 4 раза в день. фармации и терапии (Pharmacy and Therapeutics
6. Продумайте план наблюдения за действием Committee). На форме печатается или пишется имя
препарата и определите конечную цель терапии. пациента, ниже следуют назначения, состоящие из
Врач должен описать пациенту виды эффектов пре названия и концентрации лекарственного средства,
парата, за которыми следует наблюдать, и каким об дозы, пути введения и частоты применения, даты,
разом это нужно делать, включая лабораторные ис другой необходимой информации и подписи выпи
следования (если необходимо) и признаки и симп сывающего. Часто длительность терапии или коли
томы, о которых пациент должен сообщать. Для чество доз не обозначены, следовательно, прием
состояний, которые требуют ограниченного курса лекарств продолжается до тех пор, пока врач не
терапии (например, большинство инфекций), дли прекратит назначение или пока не окончится дей
тельность лечения необходимо обосновать так, что ствие страхового полиса.
600 Раздел X. Специальные темы
Типичная карта назначений может выглядеть телефона амбулатории. Перед отпуском рецепта
следующим образом: фармацевт должен убедиться в добросовестности
выписавшего рецепт лица и иметь возможность
связаться с автором рецепта по телефону при воз
никновении каких-либо вопросов. Элемент 5 яв
ляется датой выписки рецепта. Она должна рас
полагаться у верхней границы рецептурной фор
мы или в начале (левый край) предписаний. По
скольку бланк имеет юридическое значение и су
Таким образом, элементы госпитальной карты ществует определенная временная связь между
назначений эквивалентны центральным элементам датой беседы больного и врача и датой посещения
(8-11) рецепта длй амбулаторных больных. аптеки, фармацевт должен отказаться выполнять
В клинической или амбулаторной практике каж предписание без проверки по телефону, если с тех
пор, как выписан рецепт, прошло очень много вре
мени.
дый из элементов реЦеПта должен быть понятным.
Элементы 6 и 7 обозначают имя и адрес пациен
Элементы рецепта та. Они должны быть написаны четко.
Первые четыре элемента рецепта для амбула Основная часть рецепта содержит элементы с 8
торного больного — это данные о личности выпи по 11, которые указывают лекарственное средство,
сывающего: имя, лицензионная классификация отпускаемое количество, дозу и полные рекоменда
(т. е. профессиональная категория), адрес и номер
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов 601
ции по применению. При выписывании названия ния хронического заболевания, назначают неболь
препарата (элемент 8) может использоваться или шое начальное количество препарата с повторным
фирменное название (патентованное, коммерческое выполнением предписания в больших количествах.
наименование), или родовое (генерическое) назва Целью начального предписания небольшого коли
ние препарата (некоммерческое наименование). До чества препарата является снижение затрат паци
воды в пользу применения того или другого еще ента, если окажется, что он не переносит данное
будут обсуждаться. Концентрация препарата (эле средство. Как только проблема непереносимости
мент 9) должна быть представлена в метрических решена, больной может закупать большее количе
единицах. Тем не менее врач должен быть хорошо ство лекарства не столь часто, что обычно обходит
знаком с обеими используемыми в настоящее вре ся дешевле.
мя системами: аптекарской и метрической. Для Указания по применению (элемент 11) должны
практических целей может быть полезен следую отражать специфику препарата и особенности па
щий приблизительный перевод: циента. Чем проще указания и чем меньше число
приемов (и препаратов) в день, тем лучше. Главной
1 гран = 0.065 г, часто округляется до 60 мг
причиной неэффективности лечения является не
15 гран = 1 г
соблюдение пациентом предписаний (неаккуратное
1 унция = 30 мл
выполнение режима приема средств). Чтобы паци
1 чайная ложка = 5 мл
ент помнил о приеме лекарства, часто рекоменду
1 столовая ложка = 15 мл
ют принимать препарат во время приема пищи или
1 кварта - 1000 мл
близко к нему, а также на ночь. Однако важно спра
20 капель = 1 мл
виться об образе питания больного и других харак
2.2 фунта = 1 кг
теристиках образа жизни, поскольку многие не едят
1 minim = 1 капля
три раза в день с равными промежутками между
Концентрация раствора обычно выражается как приемами пищи, особенно если чувствуют тошно
количество вещества, растворенного в 100 мл ра ту или соблюдают диету.
створа: например, в 20 % растворе калия хлорида Врач и фармацевт должны объяснить каждому
содержится 20 г вещества на 1 дл (г/100 мл). Необ пациенту, как и когда принимать лекарства, какова
ходимо отчетливо выписывать как концентрацию, длительность терапии и цель медикаментозного
так и объем. лечения. (Нельзя предполагать, что это сделает кто-
Количество выписываемого лекарства должно то другой.) Более того, название препарата, цель его
отражать предположительную длительность лече назначения и длительность терапии должны быть
ния, стоимость, необходимость продолжительного написаны на каждой этикетке так, чтобы препарат
контакта с клиникой* или врачом, возможность зло мог быть легко идентифицирован в случае передо
употребления и вероятность токсических реакций зировки. Инструкция “принимать как указано” мо
или передозировки. Необходимо также принимать жет сэкономить время, которое занимает выписы
во внимание стандартные дозы, в которых препа вание назначений, но часто ведет к нарушению ре
рат доступен, и является ли рецепт на препарат пер жима приема, запутыванию пациента и ошибкам в
вичным, повторным или возобновляемым. Если для лекарственной терапии. Чтобы избежать токсичес
эффективного лечения стрептококковой инфекции ких реакций и получить максимально полезный
необходимо 10 дней терапии, должно быть выписа эффект от терапии, указания по применению дол
но соответствующее количество препарата на пол жны быть ясными и краткими.
ный курс. Контрацептивные средства часто выпи Забота FDA и различных профессиональных
сываются на год или до проведения следующего медицинских групп об образовании населения в
обследования. Однако некоторые пациентки не спо области фармации отразилась в создании ряда про
собны приобрести годовой запас за один раз, поэто грамм. Фармакопейное Собрание Соединенных
му может быть назначено количество лекарства, Штатов (United States Pharmacopeial Convention,
необходимое на 3 месяца, с указаниями по повтор USP) ежегодно публикует трехтомник, озаглавлен
ному выполнению или возобновлению три раза или ный “Информация о лекарственных средствах”
втечение 1 года (элемент 12). Наконец, при первом (“Drug Information” - USP DI). Первый том содер
выписывании лекарства, используемого для лече жит информацию для профессионалов (выгшсыва-
602 Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 66-1. Аббревиатуры, используемые в рецептах и картах назначений. (Отметим, что некоторые
аббревиатуры имеют более одного значения. Всегда безопаснее выписывать назначения
без сокращений) ' _________
сая линия (“/”) традиционно использовалась как и фосфатов в растворах для общего парентераль
заменитель десятичной точки. От нее следует от ного питания чрезмерно высока, может произойти
казаться, поскольку она похожа на цифру “1”. По выпадение осадка. Подобно этому одновременное
добно этому никогда не должно использоваться со назначение антацидов или продуктов с высоким
кращение “U” для единиц (units), потому что “ 10U” содержанием металлов может нарушить всасыва
легко принимаются за “100”; необходимо всегда ние в кишечнике многих препаратов, в частности
писать слово “units”. При дозировании в микрограм тетрациклинов. Хорошим источником такой ин
мах необходимо всегда полностью писать эти еди формации является упаковочный вкладыш и руко
ницы, потому что сокращенная форма (“|ig”) очень водство по инъекционным средствам (Handbook of
легко принимается за “mg”, а это 1000-кратное пре Injectable Drugs).
вышение дозы! Если существует несколько типов
дозирования препарата, нельзя выполнять назначе Соблюдение предписаний
ния, указывающие только число единиц дозировоч
ных форм без общей требуемой дозы. Например, Соблюдение предписаний — это те пределы, в
назначение “одна ампула фуросемида” неприемле которых пациент следует инструкциям. Существу
мо, потому что фуросемид имеется в ампулах, со ет четыре вида несоблюдения назначений, ведущих
держащих 20, 40 или 100 мг препарата. Неясный к ошибкам в лекарственной терапии:
почерк может таить смертельную опасность, когда 1. Пациент не получает медикаментов. Ряд ис
имеются препараты со сходным названием, но очень следований подтверждает, что одна треть пациен
разными эффектами, например ацетазоламид и аце- тов не получает прописанные лекарства. Некоторые
тогексамид, метотрексат и метолазон (Huseby, больные покидают стационар без назначенных ле
1991). В этой ситуации ошибки легче всего избе карств, тогда как другие выписываются из клини
жать путем обозначения показания к применению ки без возобновления их догоспитального медика
препарата в основной части рецепта, например “аце ментозного лечения. Часть пациентов не может поз
тазоламид, при глаукоме”. волить себе приобрести выписанные препараты.
2. Пациент не принимает лекарства так, как
Выписывание препаратов, предписано. Примерами являются неправильная
дозировка, частота назначения, ошибочное время
не подходящих больному
или последовательность приема, неправильный
Выписывание несоответствующего препарата способ введения или цель приема препарата.
конкретному больному происходит из-за незнания 3. Пациент преждевременно прекращает прием
противопоказаний, налагаемых другими заболева препаратов. Это может случиться, например, если
ниями, которые могут быть у пациента, недостаточ больной ошибочно предполагает, что лекарствен
ной информации о других средствах, принимаемых ная терапия более не нужна, поскольку флакон опу
им (включая препараты безрецептурного отпуска), стел или произошло симптоматическое улучшение.
или недостаточных знаний о физико-химической 4. Пациент (или другое лицо) принимает меди
несовместимости между препаратами, которые мо каменты несоответствующим образом. Например,
гут взаимодействовать один с другим. Противопо больной по какой-либо причине может делиться
казания для препаратов при наличии сопутствую лекарством с другими.
щих заболеваний и их фармакокинетические Несоблюдению предписаний способствуют ряд
характеристики перечисляются в комментариях к факторов. Некоторые заболевания протекают бес
препаратам, описанным в данной книге. Вкладыш симптомно (например, гипертензия), и у паци
производителя, находящийся в упаковке, обычно ентов нет неприятных ощущений, которые напоми
содержит сходную информацию. Некоторые из наи нали бы им о приеме препаратов. Пациенты с очень
более важных лекарственных взаимодействий пе сильными болями, например при артритах, могут
речислены в приложении II и в соответствующих беспрерывно менять препараты в надежде найти ка
упаковочных вкладышах. кой-то лучший. Степень соблюдения назначений
Вероятность физико-химического взаимодей зависит от схемы приема: пациентам, принимаю
ствия особенно опасна при парентеральном введе щим препараты один раз в день, легче следовать
нии. Например, когда концентрация ионов кальция предписаниям, чем принимающим препарат четы
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов 605
ре раза в день. Играют также роль особенности без рецепта”) имеют право врачи, дантисты, педи
больного. Мужчина, живущий один, с меньшей ве атры и ветеринары (в ряде штатов некоторые фар
роятностью будет соблюдать назначения предписа мацевты, медсестры, фельдшеры и оптометристы),
ния, чем женатый мужчина того же возраста. Иног обученные диагностике и лечению. Фармацевты
да выполнению предписаний мешает упаковка. Так, уполномочены отпускать предписанные средства
пожилым больным артритом часто бывает трудно соответственно инструкции выписывающего лица,
открыть контейнер с лекарством. Различные обще при условии, что указание по фармакотерапии яв
ственные или личные предубеждения к примене ляется уместным и рациональным для пациента.
нию препаратов тоже являются барьером для ус Медсестры уполномочены вводить препараты па
пешного лечения. циентам в соответствии с назначением выписыва
Стратегия улучшения следования предписани ющего лица.
ям врача включает расширение связей между паци Выписываемые препараты контролируются Уп
ентом и службой здравоохранения; оценку личных, равлением по пищевым продуктам и лекарствен
общественных и экономических условий, отража ным средствам Соединенных Штатов (FDA). Эти
ющихся на образе жизни больного; формирование кетка о рецептурном статусе и вкладыш в упаковку
привычки приема препаратов (например, во время являются частью требований к упаковке для всех
еды, если пациент питается регулярно); обеспече выписываемых препаратов. Вкладыш в упаковке —
ние системами, облегчающими прием медикамен это официальная брошюра, сообщающая о показа
тов (т. е. устройствами, которые разделяют дозы ниях, противопоказаниях, предостережениях и до
препаратов по дням недели, или часами с сигналом зировании препарата.
для оповещения о времени приема лекарств); рас Выписывающее лицо определяет на рецепте, кто
сылку фармацевтом по почте напоминаний по вы может получать предписанные препараты. Фарма
полнению предписаний пациентам, хронически цевт может приобретать эти препараты, но отпуще
принимающим препараты. Больному, для которо ны они могут быть только по рецепту уполномочен
го существует вероятность прекращения приема ного законом лица. Таким образом, понятие “ре
лекарства из-за возможной непереносимости или цепт” означает в действительности три вещи: инст
неэффективности, необходимо дать разъяснение, рукцию врача в карте больного, выписанное требо
как отслеживать и оценивать эффекты лекарствен вание, к которому адресуется фармацевт при отпус
ной терапии. Соблюдение предписаний часто улуч ке препарата, и сигнатура, прикрепленная к флако
шается путем активного вовлечения пациента в ле ну с лекарством для пациента.
чебный процесс. Тогда как федеральное правительство контро
лирует препараты и их маркировку и распростра
нение, законодательные власти штатов через их
Законодательные факторы лицензионные комиссии, например Комиссию ме
(США) дицинских экспертов (Board of Medical Examiners),
определяют, кто может выписывать препараты.
Правительство США различает два класса пре Выписывающие рецепты лица должны пройти эк
паратов: препараты безрецептурного отпуска замен, уплатить сбор, а в ряде штатов представите
(ОТС) и те, которые требуют рецепта от лицензи ли некоторых профессий должны соответствовать
рованного выписывающего лица (прописываемые и другим требованиям для возобновления лицен
препараты). Препаратами ОТС являются те, кото зии, таким как продолженное образование. Если эти
рые могут безопасно самостоятельно приниматься требования удовлетворены, выписывающему раз
человеком без медицинского образования при им решается назначать отпуск препаратов.
самим диагностированных состояниях, и для кото Федеральное правительство и штаты налагают
рых соответствующие сигнатуры могут быть напи особые ограничения на препараты с потенциалом
саны языком, понятным для населения. Половину зависимости: опиоиды, галлюциногены, психости
всего количества потребляемых американцами пре муляторы и депрессанты (глава 31). При выписы
паратов составляют препараты ОТС. вании этих средств должны соблюдаться особые
Выписывать опасные препараты (которые име требования. Закон о контролируемых лекарствах
ют этикетку “Федеральный закон запрещает отпуск (Controlled Drug Act) требует от выписывающих и
606 Раздел X. Специальные темы
ного средства для выполнения назначений и воз кой эквивалентности (Approved Drug Products With
можной экономии для пациента, если имеется це Therapeutic Equivalence Evaluations) с ежемесячны
новая конкуренция. Например, фирменное назва ми приложениями, так называемую “Оранжевую
ние популярного седативного средства компании Книгу”. Она содержит перечни продуктов из мно
“Рош” звучит как Валиум. Родовым названием того гих источников, относя препараты к одной из двух
же химического вещества, принятым списком категорий. Препараты, обозначенные шифром "А”,
USAN (United States Adopted Names) и одобренным считаются биоэквивалентными всем разновиднос
FDA, является диазепам. Все лекарственные пре тям этого препарата с подобным шифром “А”. Про
параты диазепама в США соответствуют фармацев дукты, не считающиеся биоэквивалентными, обо
тическим стандартам, изложенным в Фармакопее значены шифром “В.” Из приблизительно 8000 пе
Соединенных Штатов, но различаются производи речисленных лекарственных препаратов 90 % ко
телями и ценами многократно. Для других препа дированы шифром “А”. Эта информация публику
ратов разница в цене между продуктом с фирмен ется также в 3-м томе USP DI.
ным наименованием и генериком варьирует от дву Выбор предписанного лекарства на основании
кратной или менее до стократной и даже более. цены стал широко практиковаться в США, так как
В некоторых штатах и многих клиниках страны третья сторона плательщиков (страховые компании
фармацевты имеют право на замену генерически и пр.) усиливают регулирование, экономящее день
эквивалентного лекарственного препарата, даже ги. Врач может преодолеть эти влияния путем за
если в назначении указано патентованное наимено писи “отпустить как написано” на рецепте с обозна
вание. В этом случае, если врач хочет использовать чением фирменного наименования продукта. Одна
конкретный фирменный препарат, требуется пись ко в таких случаях пациент обязан оплатить разни
менное указание “отпустить как написано”. Неко цу в цене между отпускаемым препаратом и более
торые субсидируемые правительством программы дешевым средством.
по охране здоровья требуют, чтобы фармацевт от
пускал самый дешевый в реестре генерически эк Другие ценовые факторы
вивалентный продукт. Однако правила выбора фар
мацевтом лекарственного препарата не разрешают Частный фармацевт обосновывает свои издер
замену одного терапевтического средства на другое, жки стоимостью препарата и своих профессиональ
т. е. не разрешен отпуск трихлорметиазида вместо ных услуг. Плата осуществляется каждый раз, ког
гидрохлортиазида без санкции врача, даже если эти да отпускается предписанный препарат. Предписы
два диуретика считаются фармакодинамически эк вающее лицо регулирует частоту выполнения ре
вивалентными. цептов путем подтверждения повторного выполне
Нельзя считать, что все генерики сравнимы по ния и определения отпускаемого количества. Таким
качеству с фирменными лекарствами, хотя для образом, выписывающий может сэкономить день
большинства средств это справедливо. Препараты ги пациента, выписывая стандартные количества
разных производителей, а иногда и различные (так что препараты не нужно будет переупаковы
партии препарата, выпущенного одним производи вать), и, когда осуществляется длительное лечение,
телем, могут отличаться по биодоступности. Для назначением наибольших количеств, сообразных с
очень немногих препаратов, имеющих обычно низ безопасностью и расходами. Таким образом, опти
кий терапевтический индекс, низкую раствори мальное выписывание препарата часто включает
мость или высокую долю инертных ингредиентов консультации между выписывающим лицом и фар
по отношению к содержанию активного препарата, мацевтом.
фирменный препарат может быть более эффектив
ным. При угрожающих жизни заболеваниях выго Избранная литература
ды генерической замены перевешиваются клини
ческой необходимостью, так что рецепт должен California Business and Professions Code, Chapter 9,
быть выполнен как написано. Division 2, Pharmacy Law. Department of
Чтобы кодифицировать информацию о биоэкви Consumer Affairs, Sacramento, Calif., 1985.
валентности, FDA публикует Сгшсокутвержденпых Do we pay too much for prescriptions? Consumer
лекарственных продуктов с оценкой терапевтичес Reports, 1993; 58:668.
Приложение I.
Вакцины, иммуноглобулины
и другие сложные
биологические продукты
Стивен Л. Барриер
Приложение I.
цию, при опасности зара
жения могут принять еди
ничную ревакцинирую
щую дозу
ТАБЛИЦА I-1. (Продолжение) 03
ш
*
л
s
Возбуди Препарат (источник) Вид агента Путь Первичная Длитель Комментарии i
тель или введения иммунизация ность z
заболева эффекта
s
2
ние
I0
Полиомие Вакцина против поли Убитые ви Внутримы Три дозы с перерывом в 2-5 лет, Вакцина убитых вирусов 3
лит омиелита (по возмож русы типа шечно 1-2 месяца,четвертая возможно одобрена к применению, §>
(продол ности используйте I, II и III доза через 6-12 меся дольше но малодоступна и более зS
1
0-
жение) вакцину более высо цев и пятая — перед не рекомендуется, за ис
кой активности) поступлением в шко ключением использова
лу3 ния у пациентов с имму
■Q
нодефицитом или, воз S
ф
можно, у неиммунизиро- 3
0
ванных взрослых, риску *
1
ющих заразиться полио Е
ф
миелитом во время путе СЛ
S
шествия, или для имму §
о
низации их детей
Бешенство Антирабическая вакци Убитый ви Внутримы До инфицирования: Неизвест- Профилактическая имму- (D
О
на (из диплоидных рус шечно две дозы с перерывом на; веро- низация только при про- *S
О
клетокчеловека). Вне в одну неделю, третья ятно, бо- фессиональном риске □
США еще используют доза через 2-3 неде ■о
лее двух или присутствии в опас-
ё
вакцины, приготов ли. После инфициро лет ном эндемическом райо 3
ленные из утиных эм вания: пять дней по не. Для обеспечения эф
брионов или мозга дням: 0, 3, 7, 14 и 28. фективной иммунизации
мышей, но они более Вводят антирабичес- через 3-4 недели после
токсичны ким иммуноглобули последней инъекции не
ном (табл. II-3) обходимо определить
титр антител и при отсут
ствии реакции повторить
инъекцию
Рану обильно промывают
тампоном и ополаскивают
водой с мылом. (Приме
нение гипериммунной сы
воротки и иммуноглобули
на описано в табл. И-З.)
При укусах животных прово
дят также противостолб
СП
нячные мероприятия
со
ТАБЛИЦА 1-1. (Продолжение)
точном кровотечении 0
g
Желтая ли Вакцина против Живой Подкожно Однократная доза 10 лет2 Рекомендуется при прожи 1
хорадка желтой лихорадки вирус вании в эндемических и-
CD
(куриный эмбрион, районах Африки и Южной OV
S
штамм 17-D) Америки или путешестви §0
ях в эти регионы 1
S
X
CD
' Дозировки для конкретных препаратов, включая возрастные различия, лучше всего брать из упаковочных вкладышей производителя. Иммуниза 0
*
ция должна производится путем, предложенным для данного препарата. CD
2 Интервал ревакцинации, требуемый по международным правилам. □
3
тз
Для реактивации иммунитета достаточно единичной дозы через любое время после окончания срока эффективной первичной иммунизации.
4 При загрязненных или тяжелых ранениях вводить реиммунизирующую дозу, если прошло более 5 лет после полной иммунизации или последней 1
реиммунизации. (Г
5 Проба на вираж реакции на PPD (очищенный дериват белка) через 2 месяца и реиммунизация в случае отрицательной реакции.
616 Приложение I.
ванные с бактериальным антигеном коклюша. Подходит для детей младшего возраста. Три дозы по 0.5 мл внутримышечно
с интервалами 4-8 недель. Четвертая инъекция 0.5 мл внутримышечно вводится примерно год спустя.
4 Пероральная вакцина живого вируса полиомиелита. Трехвалентная (сочетание типов 1,2 и 3) вводится 3 раза с интерва
лами 6-8 недель и затем в качестве реиммунизации через 1 год. Моновалентная вакцина в настоящее время используется
редко: ее вводят с 6-недельными интервалами, с последующей ревакцинирующей дозой трехвалентной вакцины через 1
год. Инактивированная (типа Salk) трехвалентная вакцина доступна, но не рекомендуется. Примечание, одна из последо
вательностей моновалентных вакцин (тип 2, затем 1, затем 3) соответствует рекомендациям Совещательного Комитета по
иммунизации Службы здравоохранения США (US Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices). Аме
риканская Академия Педиатрии рекомендует последовательность 1,3, 2.
5 Вакцина живого вируса кори, 0.5 мл внутримышечно. При использовании ослабленного штамма (Edmonston) одновре
менно вводится 0.01 мл/фунт человеческого у-глобулина в противоположную руку для уменьшения реакции на вакцину.
Такая процедура не предусматривается для вакцины “более ослабленного" штамма (Schwarz). Не должна использоваться
инактивированная противокоревая вакцина.
6 Вакцина живого вируса эпидемического паротита (ослабленная), 0.5 мл внутримышечно.
7 Частота назначения туберкулиновых проб зависит от опасности инфицирования, т. е. от распространенности туберкулеза
которые врачи рекомендуют вакцину против краснухи только для девочек препубертатного возраста. Все содержимое фла
кона с разовой дозой вакцины, восстановленной из лиофилизированной формы, вводится подкожно. Вакцина не должна
вводиться беременным женщинам или планирующим беременность в течение трех месяцев после вакцинации. Женщина
должна быть предупреждена о возможности развития артралгий или артритов после вакцинации. Вакцина вируса красну
хи, выращенного в клеточной культуре RA 27/3, одобрена в США в 1979 г. Живую вакцина не используют у пациентов с
иммунодефицитом, кроме детей с ВИЧ-инфекцией.
9 Вакцина полисахарида Н. influenzae или полисахарид-белкового конъюгата (последняя предпочтительнее).
10 Анатоксин столбняка и анатоксин дифтерии, очищенные, адаптированные для взрослых, вводятся каждые 7-10 лет.
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты
ТАБЛИЦА 1-3. Средства для пассивной иммунизации
Укус паука “Черная вдова” Лошадиная антитоксическая Один флакон (6000 ЕД) внутри Применение ограничено у детей мас
иммунная сыворотка (про мышечно или внутривенно сой тела менее 15 кг (только в груп
тивоядие) против яда пау пе с высокой заболеваемостью или
ка "Черная вдова” смертностью). Выпускается фир
мой Merck Sharp & Dohme
Ботулизм Поливалентный лошадиный Один флакон внутривенно и Для лечения ботулизма. Имеется в
антитоксин АВЕ (имеются один флакон внутримышечно; CDC.’ В 20 % случаев развиваются
также шестивалентный повторить через 2-4 часа, сывороточные реакции. Только для
ABCDEF, двухвалентный АВ если симптомы усиливаются, антитоксина типа Е показано карди
и моновалентный Е анти и через 12-24 часа нальное изменение исхода заболе
токсины) вания. Профилактика обычно не ре
комендуется, может вводиться ли
цам без признаков болезни при оп
ределенном инфицировании
Дифтерия Дифтерийный лошадиный 20 ООО (1 флакон) — 120 000 ЕД Для лечения дифтерии. При контактах
антитоксин внутримышечно в зависимос неиммунизированныхс заболевши
ти от тяжести и длительности ми должно отдаваться предпочте
заболевания. Одинаковая ние активной иммунизации и, воз
доза для детей и взрослых можно, профилактике эритромици
ном, а не профилактике антитокси
ном. Контактные лица должны быть
обследованы на наличие признаков
заболевания; при необходимости
вводят антитоксин. Имеется в CDC.1
Гепатит А (инфекционный) Иммуноглобулин (ISG) Для постинвазивной профилак Смягчает, но не предупреждает ин
тики 0.02 мл/кг внутримышеч фекцию. Рекомендуется при до
но как можно раньше после за машних контактах и других контак
ражения (до двух недель) тах такой же интенсивности, а так
же перед поездкой в эндемические
районы. Не рекомендуется при слу
жебных и школьных контактах, если
нет признаков развития эпидемии
При хронической инфекции доза В постоянном риске заражения гепа
0.06 мл/кг рекомендуется каж титом А находится персонал психи
дые 6 месяцев. (0.02 мл/кг эф атрических учреждений, учрежде
фективны в течение 2-3 меся ний для умственно отсталых детей
цев.) и тюрем, а также те, кто работает с
01
низшими приматами
ТАБЛИЦА 1-3. (Продолжение)
О)
со
ТАБЛИЦА 1-3. (Продолжение)
Приложение L
или контакт с заболевшим товари
щем по играм (> 1 часа комнатных
игр). Назначают новорожденным, у
матерей которых развилась ветря-
1
Рекомендуемая
иммунизация для взрослых
перед путешествием
Каждый взрослый, путешествующий или нет,
должен быть иммунизирован противостолбнячным
анатоксином, а также полностью иммунизирован
против полиомиелита и дифтерии. В дополнение к
Приложение II.
Важнейшие взаимодействия
лекарственных средств
Ф. Д. Ханстен
чаться, как только будет достигнута достаточная ствия лекарственных средств относительно часто
концентрация ингибитора в печени. Однако, если у встречаются в клинической практике, но их побоч
препарата длительный период полувыведения, мо ные эффекты можно минимизировать, если пред
жет пройти неделя или более до достижения ново видеть такое взаимодействие и принять соответ
го постоянного уровня в плазме. В список лекарств, ствующие контрмеры.
которые могут ингибировать микросомальный ме
таболизм в печени других средств, включены алло Сочетанная токсичность
пуринол, хлорамфеникол, циметидин, ципрофлок
сацин, кларитромицин, дилтиазем, дисульфирам, Сочетанное применение двух или более средств,
эноксацин, эритромицин, флуконазол, изониазид, каждое из которых оказывает токсическое действие
итраконазол, кетоконазол, метронидазол, микона на один и тот же орган, может значительно повы
зол, омепразол, фенилбутазон, пропоксифен, суль сить вероятность его повреждения. Например, од
фаниламиды и верапамил. новременное назначение двух нефротоксичных пре
Сопутствующая лекарственная терапия также паратов может вызвать повреждение почек, даже
может нарушать почечную экскрецию активного если доза каждого из них в отдельности недостаточ
препарата. На почечную экскрецию лекарств, явля на для развития токсического эффекта. Более того,
ющихся слабыми кислотами или слабыми основа органотоксичность препарата может быть усилена
ниями, могут повлиять другие средства, которые другим средством, не оказывающим собственное
изменяют pH мочи. Это происходит вследствие из токсическое действие на этот орган.
менения ионизации препарата, приводящего к
нарушению его жирорастворимости и, следователь
но, его способности реабсорбироваться обратно в
Предсказуемость
кровь из почечных канальцев. Для некоторых пре лекарственного
паратов важным путем элиминации является актив
ная секреция в просвет почечных канальцев. Нару взаимодействия
шение этого процесса при сопутствующей лекар
ственной терапии изменяет уровень препарата в Сведения, приведенные в табл. II-1, использо
плазме и фармакологический ответ на его введение. ваны здесь для оценки предсказуемости лекарствен
ного взаимодействия. Эти оценки помогут опреде
лить, произойдет или нет взаимодействие, но не
Фармакодинамические механизмы
всегда означают, что это взаимодействие вызовет
При одновременном введении двух препаратов побочный эффект. Вызовет ли вероятное взаимо
со сходными фармакологическими эффектами действие побочный эффект, зависит, во-первых, от
обычно наблюдается аддитивный или синергичный наличия факторов, которые предрасполагают к не
ответ. При этом препараты могут действовать на желательным проявлениям лекарственного взаимо
один и тот же рецептор или на разные рецепторы. действия (заболевания, особенности функциониро
Напротив, одновременно принимаемые средства с вания органов, доза препаратов и пр.), и, во-вторых,
противоположными фармакологическими эффек понимания со стороны врача необходимости про
тами могут снизить ответ на один из них или на оба ведения соответствующих наблюдений или приня
этих препарата. Фармакодинамические взаимодей тия предупредительных мер.
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств 625
Антациды Антациды могут адсорбировать препа- Дигоксин [НП]: пониженное всасывание дигоксина
раты в желудочно-кишечном тракте, в желудочно-кишечном тракте
уменьшая таким образом их всасы- Железо [П]: пониженное всасывание железа в желу-
вание. Антациды ускоряют эвакуа- дочно-кишечном тракте при сочетании с некоторы-
цию из желудка, более быстро пере- ми антацидами
626 Приложение II.
Хлорамфени- Ингибирует ферменты печени, мета- Фенитоин: [П] пониженный метаболизм фенитоина
кол болизирующие лекарства Гипогликемические средства — производные
сульфанилмочевины [П]: пониженный уровень
метаболизма производных сульфанилмочевины
См. также Пероральные антикоагулянты
Литий Почечная экскреция лития чувстви Ингибиторы АПФ [НУ]: возможно снижение почеч
тельна к изменениям натриевого ного клиренса лития; усиление эффекта лития
баланса (снижение содержания на Диуретики (особенно тиазиды) [П]: пониженная
трия может вызывать задержку ли экскреция лития; фуросемид вызывает этот эффект
тия). Чувствителен к препаратам, с меньшей вероятностью, чем тиазидные диуретики
повышающим токсическое действие Галоперидол [НП]: описаны редкие случаи нейро
лития на центральную нервную сис токсичности у маниакальных больных, особенно
тему получающих большие дозы одного или обоих пре
паратов
Метилдопа [НУ]: повышенная вероятность токсичес
кого действия лития на центральную нервную сис
тему
636 Приложение II.
Калийсберега- Аддитивный эффект при сочетании с Ингибиторы АПФ [НУ]: дополнительный гиперкали-
ющие другими средствами, повышающи емический эффект
диуретики ми концентрацию калия в плазме. Препараты калия [П]: дополнительный гиперкали-
(амилорид, Могут нарушать почечную экскре емический эффект; проблема возникает прежде
спиронолак- цию не только калия, но и других ве всего при нарушениях функции почек
тон, три- ществ (например, дигоксина, ионов См. также Гликозиды наперстянки, нестероидные про
амтерен) водорода) тивовоспалительные средства
Пробенецид Нарушает почечную экскрецию препа Клофибрат [П]: угнетение образования глюкурони-
ратов, которые активно секретиру- дов клофибриновой кислоты
ются в канальцах, особенно слабых Метотрексат [П]: пониженная почечная экскреция
кислот. Подавляет конъюгацию дру метотрексата; возможна токсическая реакция на
гих средств с глюкуроновой кисло метотрексат
той Пенициллин [П]: пониженная почечная экскреция
пенициллина
Салицилаты [П]: пониженный урикозурический эф
фект пробенецида (взаимодействие маловероятно
при дозах менее 1.5 г салицилатов в сутки)
Теофиллин Чувствителен к снижению уровня ме- Бензодиазепины [НУ]: снижение седативного эф-
таболизма в печени. Лабильный ме- фекта бензодиазепинов
таболизм Дилтиазем [П]: пониженный уровень метаболизма
теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Кларитромицин [НУ]: пониженный уровень метабо
лизма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Эритромицин [П]: пониженный уровень метаболиз
ма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Курение [ВП]: повышенный уровень метаболизма
теофиллина;’ослабление эффекта теофиллина
Такрин [П]: пониженный уровень метаболизма тео
филлина; усиление эффекта теофиллина
Тролеандомицин [П]: пониженный уровень метабо
лизма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Верапамил [П]: пониженный уровень метаболизма
теофиллина; усиление эффекта теофиллина
См. также Барбитураты, карбамазепин, циметидин,
литий, фенитоин, хинолоны, рифампин
Лейкотриены (ЛТ) 1:366-367,393- Лодин II: 87. См. также Этодолак Магния гидроксид II: 573-574,
394 Лодозин 1:430. 585-586
Лейцин-эн кефалин 1:563 См. также Карбидопа Магния салицилат, препараты II: 87
Лейшманиоз И: 288,387-389 Лозартан 1:280 Магиия сульфат II: 523
Лекарства-основания 1:18-19 Лозол 1:247. См. также Индапамид Магния хлорид, препараты 1:288,
Лекарства-кислоты 1:18-19,328- ЛокортенН: 565 292
330 Локсапин 1:434,438,446 Магния цитрат И: 523
Лекарственные рецепторы 1:22-25, Локситан 1:446. Макроглобулинемия, химиотерапия
27-32 См. также Локсапин II: 447-448
Лептоспироз И: 59-60 Ломефлоксацин II: 309-310,313, Макролиды II: 231-233,310-312
Лептофос II: 496 317-318,341 Максаир 1:396
ЛесколН: 534 ЛомотилП: 585. Максаквин II: 318.
Леупролид И: 99-100,176,443 См. также Дифеноксилат См. также Ломефлоксацин
Леустатин II: 433. Ломустин II: 426-429 Максимальная эффективность 1:46
См. также Кладрибин Лонил-ТП: 572 МаксифлорП: 565
Лецитин II: 381 Лонитен 1:168. Малаоксон 1:131
Либрий 1:428. См. также Миноксидил Малатион II: 496,560-561
См. также Хлордиазепоксид Лоперамид 1:474; II: 581 Малоприм II: 393.
Лиганд(ы) 1:36-37 ЛопидП: 59-60. См. также Пириметамин/дапсон
Лидокаин 1:282-289,292,485,492 См. также Гемфиброзил Малярия II: 348,354,370-371
Лизинвазопрессин, дозировка И: Лопрессор 1:145,168,185. Манделамин II: 317-318.
107 См. также Метопролол См. также Метенамина манделат
Лизиноприл 1:214 ЛопроксП: 556 Мандол II: 251.
Лизодрен II: 145. ЛорабидП: 252. См. также Цефамандол
См. также Митотан См. также Лоракарбеф Маннитол 1:310-311,316
Ликваемин И: 42 Лоразепам 1:337,347,374,379,393 МАО ингибиторы 1:516,548,555-
Лимфоцитарный иммуноглобулин, Лоракарбеф II: 247-248 556
препараты II: 486 Лоратидин 1:257,272 Мапротилин 1:547-548,552,556
Линдан И: 495,559-560 Лортаб 1:476 Марезин 1:344.
Линестренол, активность И: 157 Лотензин 1:168. См. также Циклизин
Линкозамины II: 312 См. также Беназеприл МаринолП: 585.
Линкомицин II: 232,312 Лотризон II: 556 См. также Дронабинол
Линкоции И: 317-318. Лотримин II: 292-297,556. Марихуана 1:591-594
См. также Линкомицин См. также Клотримазол Маркаин 1:492.
Лиорезал 1:508. Логузат 1:347 См. также Бупивакаин
См. также Баклофен Лудиомил 1:458. Марплан 1:556.
Лиотиронин И: 115-117 См. также Мапротилин См. также Изокарбоксазид
Лиотрикс И: 115-117 Лупрон II: 108-109,179. МатуланП: 428.
ЛипемияИ: 49-50 См. также Леупролид См. также Прокарбазин
Липидил И: 59-60. Люголя раствор II: 127,325 Мафенид, препараты II: 289
См. также Фенофибрат Люминал натрия 1:347,379. Мафенида ацетат И: 284-285
Липоксины 1:361-362 См. также Фенобарбитал Мебарал 1:429,442
Липооксигеназы 1:366,393-394 Лютеинизирующий гормон (ЛГ) И: Мебеквин II: 393.
Липопротеиды высокой плотности 101,147 См. также Йодохинол
(ЛПВП) 11:44 Лютрепалс II: 108 Мебендазол II: 361-363,404
Липрессин, препараты II: 108 Мевакор II: 50-60.
Литий 1:311,536-542; II: 534,539- См. также Ловастатин
540,634-635 м Мегестрол, препараты II: 25
Лишай II: 567 Мегестрола ацетат II: 156-157,442
Лобелин 1:91 МаалоксП: 573-574 Медицинская фармакология,
Ловастатин II: 56-60 МаалоксТСИ: 573-574 определение 1:12
Ловенокс II: 42. Маган II: 87 Медроксипрогестерона ацетат II:
См. также Эноксапарин Магний 1:195,224-225 156-157,178-179
654 Указатель
Указатель..................................................................................................................................................641