Адаптивный иммунный ответ на ВИЧ.

Факторы клеточного иммунитета.

Иммунодефицит

Нугманова Ж.С., дмн, проф., курс ВИЧ – инфекция

(по материалам из открытых источников)
 Адаптивная иммунная система (АИС) при ВИЧ
Адаптивный иммунный ответ развивается медленнее, чем врожденный, но он
специфичен и способен лучше воздействовать на определенные патогены.
В этом ответе задействованы 2 основных типа клеток: T клетки и B клетки.
• После контакта с патогеном некоторые Т- и В-клетки превращаются в клетки памяти,
эти клетки запоминают патоген, чтобы быть готовыми к следующей инфекции.
• Клетки памяти в основном остаются в лимфоузлах и селезенке.
• Если человек снова заразился этим же патогеном, эти клетки могут быстро и
энергично начать борьбу с инфекцией.
ВИЧ – инфекция обычно характеризуется снижением количества CD4 Т- лимфоцитов
Инфицирование макрофагов и клеток микроглии приводит к вастинг синдрому и
неврологическим проявлениям на стадии СПИД
Adaptive immune response
 Течение ВИЧ - инфекции
В отсутствие АРТ естественное течение болезни следующее:
• Во время первичной ВИЧ-инфекции (стадия 1) количество CD4
лимфоцитов быстро падает на короткий период, прежде чем
восстановится до почти нормального уровня; вирус легко
выделить, в основном это CCR5 вирусы (прикрепляются к CCR5 R)
• Затем наступает бессимптомная фаза, когда вирусы
эволюционируют в более гетерогенную популяцию, и их труднее
изолировать.
• В течение этого периода, который может длиться от 2 до 15 лет,
количество CD4 неуклонно снижается, приводя к
иммунодефициту; при СД4 ниже 200 кл/мкл крови ВИЧ –
инфекция переходит в стадию СПИД -терминальную стадию
заболевания.
Источники ВИЧ в крови
Нелеченая ВИЧ-инфекция — это постоянная битва между вирусом и иммунной системой хозяина, при этом
МИЛЛИАРДЫ новых инфицированных клеток и вирусных частиц образуются и удаляются КАЖДЫЙ ДЕНЬ у
каждого инфицированного человека

http://www.healthhype.com/cd4-count-dropping-viral-load-stable-in-hiv-infection-graph.html
http://www.niaid.nih.gov/topics/HIVAIDS/Understanding/Biology/pages/clinicalcourse.aspx
 ВИЧ — это вирус, который инфицирует и разрушает клетки иммунной системы
(клетки CD4+).

http://aids.gov/hiv-aids-basics/hiv-aids-101/what-is-hiv-aids/

Приблизительно 8-10 лет

Начало инфекции
Часто (но не всегда) сопровождается
гриппоподобными симптомами:
Бессимптомный период
(клинически латентная стадия)
СПИД
Оппортунистические инфекции, рак:

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) является поздней стадией ВИЧ-

инфекции. Это происходит, когда иммунная система настолько повреждена, что не может
бороться с болезнями и некоторыми видами рака.
 CD4 + Т-клетки
• Количество CD4 + Т-клеток в норме – 500 - 1 200 кл/мкл, около 40%.
29%, примерно, соответствует более 500 CD 4/мкл, диапазон - от 25% до
65%.
• Функции CD4 + Т-клеток: активации клеток ВИС, В-лимфоцитов,
цитотоксических Т-клеток, неиммунных клеток, регуляция иммунной
реакции.
• CD4 + Т-клетки распознают пептиды вируса, представленные на
молекулах MHC класса II, которые обнаруживаются на
антигенпрезентирующих клетках.
• У нас миллионы различных субпопуляций CD4 Т-клеток: Th1, Th2, Th17,
фолликулярные T-хелперы (Tfh), T-регуляторные (Treg) и др. с высоко
специализированными иммунологическими функциями
CD4 Т-хэлпер – центральная клетка иммунитета
Субпопуляции СД4
CD4 T-хэлперы 1(Th1) и CD4 T-хэлперы 2(Th2)
• Th1 отвечают за контроль над внутриклеточными патогенами (вирусы,
некоторые бактерии), секретируют IFN-γ (IFN-гамма), IL-2, IL-10 и TNF-альфа /
бета.
• Эти цитокины способствуют активации макрофагов, пролиферации
цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к фагоцитозу и разрушению
патогенов. Th1 являются важными активаторами макрофагов
• Иммунный ответ Th2 с продуцированием интерлейкина-4 (IL-4), IL-5 и IL-13
является важным иммунным ответом против вне клеточных патогенов,
гельминтов.
• Th2 играют важную роль в патофизиологии аллергических заболеваний,
способствуя эозинофилии, образованию тучных клеток и гиперплазии
бокаловидных клеток.
• Th2 являются наиболее эффективными активаторами В-клеток, особенно при
первичных иммунных ответах.
 CD4 T-хэлперы 17 (Th17)
• Клетки CD4 + Th17 являются важными медиаторами в защите хозяев от
внеклеточных патогенов, таких как бактерии и грибы,
• Продуцируют IL-17 и IL-22
• TH17 в слизистой оболочке кишечника поддерживают целостность
эпителиальных барьеров кишечника
• Th17 клетки, по-видимому, играют центральную роль в патогенезе ВИЧ [1].
Они восприимчивы к прямой вирусной инфекции in vitro и in vivo, а массивная
потеря CD4 +Т4 клеток памяти из кишечника сразу после заражения приводит к
значительным изменениям гомеостаза CD4 + Th17.

1. Elhed A, Unutmaz D. CurrOpin HIV AIDS. 2010; 5:146–150.

https://www.aspeneducationgroup.com/molecular-immunology/differentiation-of-cd4-t-cells-into-th1-
th2-and-th17-effector-cells.html
 CD4 T-хэлперы -фолликулярные хелперные клетки (Тfh)
• Tfh клетки взаимодействуют с АГ- специфическими В-клетками в
зародышевых центрах вторичных лимфоидных тканей.
• Усиливают дифференцировку фолликулярных В-клеток в долгоживущие В-
клетки памяти и / или плазматические клетки, поддерживают
образование АТ, они секретируют IL-21
• CD4 Tfh в ЛУ - резервуар персистирующего ВИЧ [1], их много при
хронической ВИЧ - инфекции [2,3]
• Функции TFh связаны с формированием нейтрализующих антител широкого
спектра действия к ВИЧ
• ВИЧ-инфекция нарушает функции TFh

1. Connick E et al, J Immunol, 2014.

2. Fukazawa Y et al, Nat Med 2015.
3. Banga R et al, Nat Med, 2016;
 CD4 T-хэлперы регуляторные (Tregs)
• Treg участвуют в подавлении активации, пролиферации и продуцировании
цитокинов эффекторными Т-клетками.
• Они важны для поддержания иммунной толерантности и контроля иммунной
активации.
• Т-рег быстро истощаются в кишечнике во время острой ВИЧ-инфекции, что
приводит к снижению супрессорной активности Treg [1].
• Повышение Treg может приводить к задержке или снижению вирус-
специфических иммунных реакций, что потенциально нарушает способность
хозяина ограничивать репликацию ВИЧ, а также эффективно реагировать на
развивающиеся оппортунистические инфекции.

1. Chase AJ, et al. J Virol. 2007; 81:12748–12757

 Иммунодефицит при ВИЧ
• Истощение ВИЧ-инфицированных CD4-T хэлперов происходит
за счет нескольких механизмов, а именно:
• (а) прямое цитопатическое действие ВИЧ
• (б) иммунное разрушение ВИЧ-инфицированных клеток
цитотоксическими CD8 Т-лимфоцитами, которые распознают
антигены ВИЧ, представленные на молекулах MHC
• (c) апоптоз из-за активации лимфоцитов в присутствии
специфических цитокинов.
• После продолжительной ВИЧ-инфекции постоянная потеря Т-
хелперных лимфоцитов приводит к иммунодефициту.
ВИЧ-1 ИНФЕКЦИЯ ВЕДЕТ К ИММУНОДЕФИЦИТУ (ПОТЕРЕ CD4+ T-КЛ)

Abbas AK et al. Cellular & Molecular Immunology

ИО на ВИЧ
 Почему иммунная система не может «уничтожить» ВИЧ?
• Существуют различные причины неспособности иммунной системы
контролировать ВИЧ-инфекцию и предотвращать развитие СПИДа.
• Заражая CD4 + Т-клетки, ВИЧ может реплицироваться преимущественно в
активированных Т-клетках и парализует один из основных компонентов
адаптивной иммунной системы.
• ВИЧ также может установить латентную инфекцию в клетках памяти и оставаться
невидимым для CD8 + Т-клеток, репликация вируса может возобновиться позже.
• Антигенная мутация в эпитопах Т-клеток может влиять на способность молекул
MHC связываться с вирусными пептидами, что приводит к неспособности TCR
распознавать комплекс MHC-пептид.
• ВИЧ способен прятаться от антител против ВИЧ, экспрессируя неиммуногенные
гликаны на ключевых эпитопах антител.
 Парадоксы иммунного ответа на ВИЧ:
• ВИЧ вызывает разносторонний иммунный ответ, который НЕ является
протективным
• T хэлперы: Слабый или отсутствие ВИЧ-специфического ответа у
большинства пациентов.
• Причины: Быстрое удаление клона активированных, делящихся ВИЧ
специфических CD4 T-хелперов
• Индуцирование анергии Т-клеток из-за высокой антигенной нагрузки,
АГ-индуцированного апоптоза или дефекта в представлении АГ,
приводящее к нефункциональным ВИЧ-1-специфическим T-хелперам,
экспрессии PD-1
• Качественный дефект клеток предшествует их количественной потере
Спасибо!